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特許7579402癌治療用ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）阻害剤としての６－（４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体及び関連化合物

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-29

(45)【発行日】2024-11-07

(54)【発明の名称】癌治療用ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）阻害剤としての６－（４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体及び関連化合物

(51)【国際特許分類】

C07D 401/04 20060101AFI20241030BHJP

C07D 491/107 20060101ALI20241030BHJP

A61K 31/513 20060101ALI20241030BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20241030BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20241030BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20241030BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20241030BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04 CSP

C07D491/107

A61K31/513

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 111

A61K45/00

A61P43/00 105

【請求項の数】 46

(21)【出願番号】P 2023132960

(22)【出願日】2023-08-17

(62)【分割の表示】P 2021506929の分割

【原出願日】2019-08-09

(65)【公開番号】P2023144075

(43)【公開日】2023-10-06

【審査請求日】2023-09-15

(31)【優先権主張番号】62/717,588

(32)【優先日】2018-08-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/773,921

(32)【優先日】2018-11-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】520427136

【氏名又は名称】ナビールファーマ，インコーポレイティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100166165

【弁理士】

【氏名又は名称】津田英直

(72)【発明者】

【氏名】フィリップジョーンズ

(72)【発明者】

【氏名】バーバラチャコ

(72)【発明者】

【氏名】クリストファーエル．キャロル

(72)【発明者】

【氏名】ピジャスマンダル

(72)【発明者】

【氏名】ジェイソンクロス

【審査官】奥谷暢子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１８－５１７７４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１２／０１１５９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／１３６２６４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１７／２１１３０３（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｐ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

によって表される化合物であって、式中、
下付き文字のａが０又は１であり、
下付き文字のｂが０又は１であり、
Ｙ₁が直接的結合又はＣＲ₁₇Ｒ₁₈であり、
Ｙ₂がＣ_1~4アルキル、アミノ、Ｃ_1~4アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より選択され、
Ｒ₁がＣ_6~10アリール、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_3~8シクロアルケニル、並びにＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する５～１０員のヘテロアリール基からなる群より選択され、前記Ｒ₁のアリール又はヘテロアリールが場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_3~8シクロアルケニル、ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_14、ＯＲ₁₄、ＳＲ₁₄、Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₄、及びＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₄からなる群より独立して選択される１～５個のＲ₁₂基で置換されており、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁₀、及びＲ₁₁が水素、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_3~8シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、及びＲ₉が水素、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_3~8シクロアルキル、ハロ、及びＣ_1~4アルキルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ₆がアミノ、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＣ_1~4アルキルアミノからなる群より選択され、
Ｒ₇が水素、アミド、シアノ、ハロ、及びヒドロキシからなる群より選択され、又はＲ₇がＣ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_3~6シクロアルキル、フェニル、及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちのいずれも場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１～５個の基で置換されており、
又はＲ₆及びＲ₇が両方とも結合している炭素原子と一緒になってＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳ（Ｏ）_mから独立して選択される０～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する３～７員の飽和環又は不飽和環を形成し、
下付き文字のｍが０、１、又は２であり、
Ｒ₆及びＲ₇によって形成される前記飽和環又は不飽和環が非置換型であるか、又はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、及びＲ₁₁のうちのいずれか２個の基がＮ、Ｏ、及びＳから選択される０～２個のヘテロ原子を環員として有する５～６員の環を形成してよく、
Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈、及びＲ₁₀のうちのいずれか２個の基が直接的結合、又は１原子若しくは２原子の炭素架橋を形成してよく、
Ｒ₁₃が水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~6ジヒドロキシアルキル、－ＮＨ－ＮＨＲ₁₉、－ＮＨＲ₁₉、－ＯＲ₁₉、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₉、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ₁₉、－ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨＲ₁₉、－ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₉、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₉、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₉Ｒ₂₀、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_qＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_qＲ₂₁、－Ｃ（Ｏ）Ｒ₂₁、－ＮＨ₂、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₉Ｒ₂₀、Ｃ_3~8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される１～５個のヘテロ原子を環員として有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される１～５個のヘテロ原子を環員として有するヘテロアリールからなる群より選択され、前記下付き文字のｑが０～６までの整数であり、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルがＣ_1~4アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＯＲ₂₁、ハロ、シアノ、及びオキソからなる群より独立して選択される０～３個の基で置換されており、
Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、及びＲ₁₆が水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_6~10アリール、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらのうちの各々が場合によってはアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されており、
Ｒ₁₇及びＲ₁₈が水素、Ｃ_1~4アルキル、及びＣＦ₃からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ₁₉及びＲ₂₀が水素、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2~6アルケニル、Ｃ_2~6アルキニル、及びＣ_3~6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、且つ
各Ｒ₂₁が水素、－ＯＨ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2~6アルケニル、Ｃ_2~6アルキニル、及びＣ_3~6シクロアルキルからなる群より独立して選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

下付き文字のａが０又は１であり、
下付き文字のｂが０又は１であり、
Ｙ₁が直接的結合又はＣＲ₁₇Ｒ₁₈であり、
Ｙ₂がＣ_1~4アルキル、アミノ、Ｃ_1~4アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より選択され、
Ｒ₁がＣ_6~10アリール、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_3~8シクロアルケニル、並びにＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する５～１０員のヘテロアリール基からなる群より選択され、前記Ｒ₁のアリール又はヘテロアリールが場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_3~8シクロアルケニル、ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＯＲ₁₄、ＳＲ₁₄、Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₄、及びＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₄からなる群より独立して選択される１～５個のＲ₁₂基で置換されており、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁₀、及びＲ₁₁が水素、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_3~8シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、及びＲ₉が水素、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_3~8シクロアルキル、ハロ、及びＣ_1~4アルキルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ₆がアミノ、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＣ_1~4アルキルアミノからなる群より選択され、
Ｒ₇が水素、ハロ、及びヒドロキシからなる群より選択され、又はＲ₇がアミド、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_3~6シクロアルキル、フェニル、及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちのいずれも場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１～５個の基で置換されており、
又はＲ₆及びＲ₇が両方とも結合している炭素原子と一緒になってＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳ（Ｏ）_mから独立して選択される０～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する３～７員の飽和環又は不飽和環を形成し、
下付き文字のｍが０、１、又は２であり、
Ｒ₆及びＲ₇によって形成される前記飽和環が非置換型であるか、又はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、及びＲ₁₁のうちのいずれか２個の基がＮ、Ｏ、及びＳから選択される０～２個のヘテロ原子を環員として有する５～６員の環を形成してよく、
Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈、及びＲ₁₀のうちのいずれか２個の基が直接的結合、又は１原子若しくは２原子の炭素架橋を形成してよく、
Ｒ₁₃が水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~6ジヒドロキシアルキル、－ＮＨ－ＮＨＲ₁₉、－ＮＨＲ₁₉、－ＯＲ₁₉、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₉、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ₁₉、－ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨＲ₁₉、－ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₉、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₉、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₉Ｒ₂₀、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_qＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_qＲ₂₁、－Ｃ（Ｏ）Ｒ₂₁、－ＮＨ₂、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₉Ｒ₂₀、Ｃ_3~8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される１～５個のヘテロ原子を環員として有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される１～５個のヘテロ原子を環員として有するヘテロアリールからなる群より選択され、前記下付き文字のｑが０～６までの整数であり、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルがＣ_1~4アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＯＲ₂₁、ハロ、シアノ、及びオキソからなる群より独立して選択される０～３個の基で置換されており、
Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、及びＲ₁₆が水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_6~10アリール、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらのうちの各々が場合によってはハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されており、
Ｒ₁₇及びＲ₁₈が水素、Ｃ_1~4アルキル、及びＣＦ₃からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ₁₉及びＲ₂₀が水素、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2~6アルケニル、Ｃ_2~6アルキニル、及びＣ_3~6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、且つ
各Ｒ₂₁が水素、－ＯＨ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2~6アルケニル、Ｃ_2~6アルキニル、及びＣ_3~6シクロアルキルからなる群より独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

下付き文字のａとｂがそれぞれ１である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｙ₁が直接的結合である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｙ₂がＣ_1~4アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｙ₂がメチルである、請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ₁₃が水素、ハロ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~6ジヒドロキシアルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を環員として有する３員又は６員のヘテロシクリルからなる群より選択され、ヘテロシクリル及びシクロアルキルがＣ_1~4アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＯＲ₂₁、ハロ、シアノ、及びオキソからなる群より独立して選択される０～３個の基で置換されている、
請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ₁₃が水素、ハロ、Ｃ_1~6アルキル、及びＣ_1~6ハロアルキルからなる群より選択される、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ₁₃が水素、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、又はＣＦ₃である、請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ₁がＣ_6~10アリール並びにＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～９員のヘテロアリール基からなる群より選択され、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_3~8シクロアルケニル、ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＯＲ₁₄、ＳＲ₁₄、Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₄、及びＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₄からなる群より独立して選択される１～５個のＲ₁₂基で置換されている、
請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ₁がフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリール基であり、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂基で置換されている、
請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、及びＲ₁₁が水素である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ₆がアミノ、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＣ_1~4アルキルアミノからなる群より選択され、且つ
Ｒ₇が水素、アミド、シアノ、ハロ、及びヒドロキシからなる群より選択され、又はＲ₇がＣ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_3~6シクロアルキル、フェニル、及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちのいずれも場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より選択される１個又は２個の基で置換されている、
請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ₆がアミノ又はアミノメチルであり、且つ
Ｒ₇がヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4ヒドロキシアルキルからなる群より選択される、
請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ₆及びＲ₇が両方とも結合している炭素原子と一緒になってＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳ（Ｏ）_mから独立して選択される１～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する３～７員の飽和環又は不飽和環を形成し、場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基で置換されている前記飽和環又は不飽和環を形成する、
請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｒ₆及びＲ₇が両方とも結合している炭素原子と一緒になってＮ及びＯから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を環員として有する４～６員の飽和環を形成し、場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基で置換されている前記飽和環を形成する、
請求項１５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ｒ₆及びＲ₇が両方とも結合している炭素原子と一緒になって場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基で置換されている３～７員のシクロアルキル環を形成する、
請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

Ｒ₁がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及び１，２，４－トリアジニルからなる群より選択され、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂で置換されている、
請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

Ｒ₁がフェニル又はピリジルであり、それらの各々が１～３個のＲ₁₂で置換されている、請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

Ｒ₁が

【化2】

からなる群より選択され、
各Ｒ₁₂がハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される、
請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

Ｒ₁が

【化3】

からなる群より選択される、請求項２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

Ｒ₁₄がＣ_6~10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちの各々が場合によってはハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されている、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項23】

Ｒ₁₄がフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリールであり、これらのうちの各々が場合によってはハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されている、請求項２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項24】

Ｒ₁₄がＣ_6~10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されている、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

Ｒ₁が

【化4】

であり、
各Ｒ₁₂がハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択され、且つ
Ｒ₁₄がフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリールであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されている、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

各Ｒ₁₂がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、

【化5】

からなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

からなる群より選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項28】

以下の式：

【化10】

により表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

以下の式：

【化11】

により表される、化合物。

【請求項30】

以下の式：

【化12】

により表される化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項31】

以下の式：

【化13】

により表される、化合物。

【請求項32】

以下の式：

【化14】

により表される化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項33】

以下の式：

【化15】

により表される、化合物又は薬学的に許容される塩。

【請求項34】

ＰＴＰＮ１１を、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＰＴＰＮ１１のｉｎｖｉｔｒｏ阻害方法。

【請求項35】

治療有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＰＴＰＮ１１介在性疾患を治療するための医薬組成物。

【請求項36】

ＰＴＰＮ１１介在性疾患が、ヌーナン症候群、ＬＥＯＰＡＲＤ症候群、または癌である、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項37】

前記癌が、乳癌、結腸癌、肺癌、食道癌、胃癌、白血病および黒色腫からなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。

【請求項38】

ＰＴＰＮ１１介在性疾患を治療するための医薬組成物であって、以下の：
ａ．治療有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩；および
ｂ．別の治療薬
を含み、ここで前記組成物は、治療を必要とする患者に投与される、前記医薬組成物。

【請求項39】

ＰＴＰＮ１１介在性疾患が、ヌーナン症候群、ＬＥＯＰＡＲＤ症候群、または癌である、請求項３８に記載の医薬組成物。

【請求項40】

前記癌が、乳癌、結腸癌、肺癌、食道癌、胃癌、白血病、および黒色腫からなる群より選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。

【請求項41】

前記化合物が、以下の式：

【化16】

により表される化合物、又は薬物的に許容されるその塩である、請求項３５又は３８に記載の医薬組成物。

【請求項42】

前記化合物が、以下の式：

【化17】

により表される化合物、又は医薬として許容される塩である、請求項３５又は３８に記載の医薬組成物。

【請求項43】

前記化合物が、以下の式：

【化18】

により表される、請求項３５又は３８に記載の医薬組成物。

【請求項44】

前記化合物が、以下の式：

【化19】

により表される化合物、又は薬学的に許容される塩である、請求項３５又は３８に記載の医薬組成物。

【請求項45】

前記化合物が、以下の式：

【化20】

により表される、請求項３５又は３８に記載の医薬組成物。

【請求項46】

前記化合物が、以下の式：

【化21】

により表される化合物、又は薬学的に許容される塩である、請求項３５又は３８に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は２０１８年８月１０日に出願された米国特許仮出願第６２／７１７５８８号、及び２０１８年１１月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／７７３９２１号に対する優先権を主張するものであり、これらの米国特許仮出願のそれぞれ全体を全ての目的のために参照により本明細書に援用する。

【0002】

米国連邦政府による資金提供を受けた研究開発で行われた発明に対する権利についての説明
適用不可

【0003】

コンパクトディスク上に収められている「配列表」、表、又はコンピュータープログラムリストの参照
適用不可

【背景技術】

【0004】

本明細書は疾患治療用の新規化合物及びピリミジノン系化合物、及び医薬品としてのこれらの化合物の利用を開示する。白血病及び黒色腫を含む癌、並びに乳癌、肺癌、及び大腸癌などの疾患の治療のためにヒト対象又は動物対象におけるＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）活性の阻害方法も提供する。

【0005】

チロシンリン酸化はヒトの細胞分化から細胞増殖及びアポトーシスまでの細胞過程、及びその他を制御する。チロシンリン酸化はタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）及びタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）によって制御される。ＰＴＫとＰＴＰの活性により管理されるこの制御が機能不全を起こすことにより癌が生じると考えられており、ＰＴＫ阻害剤が有望な癌治療薬として開発されてきた。細胞制御におけるＰＴＰの役割も近年の研究から明らかにされている（ＡＪＢａｒｒら著、Ｃｅｌｌ誌、２００９年、第１３６巻、３５２～３６３頁；ＪＮＡｎｄｅｒｓｅｎら著、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．誌、２００１年、第２１巻、７１１７～７１３６頁）。

【0006】

非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ１１（ＰＴＰＮ１１、Ｓｒｃホモロジー２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）としても知られる）はＰＴＰＮ１１遺伝子によりコードされる非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼである。このＰＴＰはリン酸化チロシン結合ドメインとして機能する２つの縦列Ｓｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメイン、触媒ドメイン、及びＣ末端テールを含有する。基本状態ではこのタンパク質はＮ末端ＳＨ２ドメインにより活性部位がブロックされている不活性自己抑制構造で存在することが典型的である。サイトカイン及び増殖因子が介在するシグナル伝達に刺激されてリン酸化タンパク質がこれらのＳＨ２ドメインに結合するとこの自己抑制が解除され、これにより活性部位がＰＴＰＮ１１の基質の脱リン酸化に利用可能な状態になる（ＭＧＭｏｈｌ，ＢＧＮｅｅｌ著、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＧｅｎｅｔｉｃｓＤｅｖ．誌、２００７年、第１７巻、２３～３０頁；ＫＳＧｒｏｓｓｍａｎｎ著、Ａｄｖ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．誌、２０１０年、第１０６巻、５３～８９頁；Ｗ．Ｑ．Ｈｕａｎｇら著、Ｃｕｒｒ．ＣａｎｃｅｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ誌、２０１４年、第１４巻、５６７～５８８頁．Ｃ．Ｇｏｒｄｏｎら著、ＣａｎｃｅｒＭｅｔａｓｔａｓｉｓＲｅｖ．誌、２００８年、第２７巻、１７９～１９２頁）。

【0007】

ＰＴＰＮ１１の生殖細胞変異と体細胞変異がその触媒活性の機能獲得を引き起こす幾つかの疾患に関して報告されており、それらの疾患にはヌーナン症候群及びレオパード症候群、並びに若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、骨髄異型性症候群、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病／リンパ腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、肺癌、及び大腸癌などの複数の癌が含まれる（ＭＧＭｏｈｌ，ＢＧＮｅｅｌ著、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＧｅｎｅｔｉｃｓＤｅｖ．誌、２００７年、第１７巻、２３～３０頁）。単一のＰＴＰＮ１１変異によりマウスでヌーナン症候群、ＪＭＭＬ様骨髄増殖性疾患、及び急性白血病を引き起こせることが近年の研究によって示されている。これらの変異はＮ末端ＳＨ２ドメインと触媒部位との間の自己抑制を妨害し、基質がこの酵素の触媒部位へ構成的にアクセスできるようになる（Ｅ．Ｄａｒｉａｎら著、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ誌、２０１１年、第７９巻、１５７３～１５８８頁；Ｚ－ＨＹｕら著、ＪＢＣ誌、２０１３年、第２８８巻、１０４７２頁；ＷＱｉｕら著、ＢＭＣＳｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．誌、２０１４年、第１４巻、１０頁）。

【0008】

ＰＴＰＮ１１は大半の組織において広範に発現しており、細胞増殖、分化、細胞周期維持、ＥＭＴ移行、細胞分裂活性化、代謝制御、転写制御、及び細胞移動を含む多様な細胞機能にとって重要である、Ｒａｓ－ＭＡＰＫ経路、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路、又はＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路を含む複数のシグナル伝達経路を介した様々な細胞シグナル伝達事象の制御に関わる（Ｔａｊａｎ，Ｍ．ら著、Ｅｕｒ．Ｊ．ＭｅｄｉｃａｌＧｅｎｅｔｉｃｓ誌、２０１５年、第５８巻、５０９～５２５頁；Ｐｒａｈａｌｌａｄ，Ａ．ら著、ＣｅｌｌＲｅｐｏｒｔｓ誌、２０１５年、第１２巻、１９７８～１９８５頁）。

【0009】

また、ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２が腫瘍形成時の免疫回避に関係することを示す証拠が増えており、したがって癌患者の免疫応答がＳＨＰ２阻害剤によって刺激される可能性がある（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．誌、２０１５年２月１日、第７５巻（第３号）：５０８～１８頁；ＴＹｏｋｏｓｕｋａＴ著、ＪＥｘｐＭｅｄ．誌、２０１２年、第２０９巻（第６号）、１２０１頁；ＳＡｍａｒｎａｔｈ著、ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄ．誌、２０１１年、第３巻、１１１ｒａ１２０頁；ＴＯｋａｚａｋｉ著、ＰＮＡＳ誌、２００１年、第９８巻：第２４号、１３８６６～７１頁）。

【0010】

あるものはＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）を阻害することが見つかっている新規化合物及び医薬組成物、並びにこれらの化合物の合成方法、及びこれらの化合物の投与による患者のＰＴＰ介在性疾患の治療方法を含むこれらの化合物の使用方法。

【発明の概要】

【0011】

本発明のある特定の実施形態では化合物又はその塩若しくは互変異性体は式Ｉ

【化1】

によって表され、下付き文字のａとｂ、Ｙ₁、Ｙ₂、及びＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、及びＲ₁₃は本明細書において提示される通りである。

【0012】

ある特定の実施形態では本発明は式Ｉの化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物を提供する。

【0013】

ある特定の実施形態では本発明は、白血病及び黒色腫を含む癌、並びに乳癌、肺癌、及び大腸癌などの疾患の治療のためのヒト対象又は動物対象におけるＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）活性の阻害方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】ＫＹＳＥ５２０異種移植モデルにおける６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２ｂ）による用量依存的腫瘍増殖阻害を示す図である。

【図2】ＫＹＳＥ５２０異種移植モデルにおける６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１０ｂ）による用量依存的腫瘍増殖阻害を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

Ｉ．概要
本明細書において開示される式Ｉのある特定の化合物は有用なＰＴＰＮ１１阻害活性を有する場合があり、且つ、ＰＴＰＮ１１が能動的な役割を果たす疾患又は症状の治療又は予防に使用される場合がある。したがって、様々な態様においてある特定の実施形態は本明細書において開示される１種類以上の化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物、並びに前記化合物及び組成物の作製方法及び使用方法も提供する。ある特定の実施形態はＰＴＰＮ１１を阻害するための方法を提供する。他の実施形態は、ＰＴＰＮ１１介在性障害の治療を必要とする患者を治療するための方法であって、本発明の化合物又は組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含む前記方法を提供する。ＰＴＰＮ１１の阻害により改善される疾患又は症状の治療のための医薬品の製造に使用される本明細書において開示されるある特定の化合物の使用についても提供される。具体的には前記ＰＴＰＮ１１介在性疾患は癌である。

【0016】

ＩＩ．定義
本明細書において使用される場合、以下の用語は表示される意味を有する。

【0017】

値の範囲が開示されており、「ｎ₁～ｎ₂まで」又は「ｎ₁とｎ₂の間」という表記が使用され、ｎ₁とｎ₂が数値である場合、別段の定めが無い限りこの表記はこれらの数値自体とこれらの数値の間の範囲を含むものとする。この範囲はこれらの終値の間で、且つ、これらの終値を含んで完全又は連続的であってよい。例えば、「２～６個までの炭素」という範囲は、炭素は整数の単位で存在するため、２個、３個、４個、５個、及び６個の炭素を含むものとする。例えば、１μＭ、３μＭ、及びそれらの間の全ての濃度を含むものとされている「１～３μＭ（マイクロモーラー）」という範囲をいずれかの有効数字の数（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭ等）に対して比較されたい。

【0018】

本明細書において使用される場合、「約」という用語はこの用語が修飾する数値の意味を修飾するものとされ、この様な値が誤差範囲内で変化し得ることを意味する。データの図表に見られる平均値に対する標準偏差などの特定の誤差範囲が挙げられていない場合、「約」という用語は挙げられた値を包含する範囲を意味し、同様に有効数字を考慮に入れてその数字を四捨五入することにより含まれることになる範囲も意味することを理解されたい。

【0019】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「アシル」という用語はアルケニルに結合しているカルボニル、アルキルに結合しているカルボニル、アリールに結合しているカルボニル、シクロアルキルに結合しているカルボニル、ヘテロアリールに結合しているカルボニル、ヘテロ環に結合しているカルボニル、又は他のいずれかの部分に結合しているカルボニルであって、このカルボニルに結合している原子が炭素であるものを指す。「アセチル」基は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃基のことである。「アルキルカルボニル」基又は「アルカノイル」基はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。このような基の例にはメチルカルボニル及びエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例にはホルミル、アルカノイル、及びアロイルが挙げられる。

【0020】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有し、且つ、２～２０個までの炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。ある特定の実施形態では前記アルケニルは２～６個までの炭素原子を含む。「アルケニレン」という用語はエテニレン［（－ＣＨ＝ＣＨ－）、（－Ｃ：：Ｃ－）］など、２か所以上の位置で結合している炭素間二重結合系を指す。適切なアルケニルラジカルの例にはエテニル、プロペニル、２－メチルプロペニル、１，４－ブタジエニル等が挙げられる。別段の定めが無い限り、「アルケニル」という用語には「アルケニレン」基が含まれてよい。

【0021】

「アルキニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を有し、且つ、表示されている数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_2~6は２～６個の炭素を意味する）直鎖又は分岐鎖のどちらかの炭化水素を指す。アルキニルは、Ｃ₂、Ｃ_2~3、Ｃ_2~4、Ｃ_2~5、Ｃ_2~6、Ｃ_2~7、Ｃ_2~8、Ｃ_2~9、Ｃ_2~10、Ｃ₃、Ｃ_3~4、Ｃ_3~5、Ｃ_3~6、Ｃ₄、Ｃ_4~5、Ｃ_4~6、Ｃ₅、Ｃ_5~6、及びＣ₆など、いずれかの数の炭素を含むことができる。アルキニル基の例にはアセチレニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、ブタジニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、イソペンチニル、１，３－ペンタジニル、１，４－ペンタジニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、１，３－ヘキサジニル、１，４－ヘキサジニル、１，５－ヘキサジニル、２，４－ヘキサジニル、又は１，３，５－ヘキサトリニルが挙げられるがこれらに限定されない。

【0022】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「アルコキシ」という用語はアルキルエーテルラジカルを指し、この中でアルキルという用語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例にはメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられる。

【0023】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「アルキル」という用語は１～２０個までの炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖のアルキルラジカルを指す。ある特定の実施形態では前記アルキルは１～１０個までの炭素原子を含む。その他の実施形態では前記アルキルは１～８個までの炭素原子を含む。アルキル基は場合によっては本明細書において規定されるように置換されている。アルキルラジカルの例にはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ノニル等が挙げられる。本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「アルキレン」という用語はメチレン（－ＣＨ₂－）など、２か所以上の位置で結合している直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素に由来する直鎖脂肪族基を指す。別段の定めが無い限り、「アルキル」という用語には「アルキレン」基が含まれてよい。

【0024】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「アルキルアミノ」という用語はアミノ基を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－エチルメチルアミノ等のモノアルキル化又はジアルキル化形成基であり得る。

【0025】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「アルキルチオ」という用語はアルキルチオエーテル（Ｒ－Ｓ－）ラジカルを指し、この中でアルキルという用語は上で定義した通りであり、且つ、この硫黄は１原子又は２原子の酸素で酸化されてもよい。適切なアルキルチオエーテルラジカルの例にはメチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニル等が挙げられる。

【0026】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「アミド」及び「カルバモイル」という用語はカルボニル基を介して親分子部分に結合している以下に記載されるようなアミノ基、又はその逆を指す。本明細書において使用される「アミド」基には「Ｃ－アミド」基及び「Ｎ－アミド」基が含まれる。本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「Ｃ－アミド」という用語は、本明細書において規定される通りのＲ及びＲ’を有する、又は具体的に列挙される所定の「Ｒ」基によって定義される－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指す。幾つかの実施形態ではこの「アミド」基には－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ_1~4アルキルアミド、及びジ（Ｃ_1~4アルキル）アミドが含まれる。本明細書において使用される場合、「Ｃ_1~4アルキルアミド」という用語は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1~4アルキル）を指し、この中でＣ_1~4アルキルは本明細書において規定される通りである。本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「Ｎ－アミド」という用語は、本明細書において規定される通りのＲ及びＲ’を有する、又は具体的に列挙される所定の「Ｒ」基によって定義されるＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－基を指す。本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「アシルアミノ」という用語はアミノ基を介して親部分に結合しているアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例はアセチルアミノ（ＣＨ₃Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）である。

【0027】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「アミノ」という用語は－ＮＲＲ’を指し、この中でＲ及びＲ^’は水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらのうちのいずれもそれら自体が場合によっては置換されていてもよい。また、Ｒ及びＲ’は結合してヘテロシクロアルキルを形成してもよく、それらのうちのどちらも場合によっては置換されている。

【0028】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「アリール」という用語は１個、２個、又は３個の環を含有する炭素環芳香族系を意味し、この中で多環式環系は一つに環が融合している。「アリール」という用語はフェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントリルなどの芳香族基を包含する。

【0029】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「アリールアルケニル」又は「アラルケニル」という用語はアルケニル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。

【0030】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「アリールアルコキシ」又は「アラルコキシ」という用語はアルコキシ基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。

【0031】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。

【0032】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、アリールオキシという用語はオキシを介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。

【0033】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「カルバメート」という用語は、窒素又は酸末端のどちらかから親分子部分に結合していてよいカルバミン酸（－ＮＨＣＯＯ－）のエステルであって、場合によっては本明細書において規定されるように置換されている前記エステルを指す。

【0034】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「Ｏ－カルバミル」という用語は本明細書において規定される通りのＲ及びＲ’を有する－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。

【0035】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「Ｎ－カルバミル」という用語は本明細書において規定される通りのＲ及びＲ’を有するＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’－基を指す。

【0036】

本明細書において単独で使用される場合に「カルボニル」という用語はホルミル［－Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせて使用される場合にこの用語は－Ｃ（Ｏ）－基である。

【0037】

本明細書において使用される場合、「カルボキシル」又は「カルボキシ」という用語は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はカルボン酸塩の中に存在するような対応する「カルボン酸」陰イオンを指す。「Ｏ－カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ－基を指し、この中でＲは本明細書において規定される通りである。「Ｃ－カルボキシ」基は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、この中でＲは本明細書において規定される通りである。

【0038】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「シアノ」という用語は－ＣＮを指す。

【0039】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「シクロアルキル」あるいは「炭素環」という用語は飽和又は部分飽和単環式、二環式、又は三環式アルキル基を指し、この中で各環式部分は３～１２個までの炭素原子環員を含み、且つ、これは場合によっては所望により本明細書において規定されるように置換されているベンゾ融合環系であってもよい。「シクロアルケニル」という用語は１つ又は２つの二重結合を有するシクロアルキル基を指す。ある特定の実施形態では前記シクロアルキル（又はシクロアルケニル）は５～７個までの炭素原子を含む。このような基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、アダマンチル等が挙げられる。本明細書において使用される「二環式」及び「三環式」はデカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの融合環系、並びに多環式（多中心性）飽和型又は部分不飽和型の両方の環系を含むものとする。後者の型の異性体は概してビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンファー、アダマンタン、及びビシクロ［３，２，１］オクタンによって例示される。

【0040】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「エステル」という用語は炭素原子の所で結合している２つの部分を架橋しているカルボキシ基を指す。

【0041】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「エーテル」という用語は炭素原子の所で結合している２つの部分を架橋しているオキシ基を指す。

【0042】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。

【0043】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は酸素原子を介して親分子部分に結合しているハロアルキル基を指す。

【0044】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、上で規定された通りの意味を有し、１個以上の水素がハロゲンで置き換えられているアルキルラジカルを指す。具体的にはモノハロアルキルラジカル、ジハロアルキルラジカル、及びポリハロアルキルラジカルが包含される。一例として、モノハロアルキルラジカルはこのラジカルの中にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、又はフッ素原子を有する場合がある。ジハロラジカル及びポリハロアルキルラジカルは２個以上の同じハロ原子、又は異なるハロラジカルの組合せを有する場合がある。ハロアルキルラジカルの例にはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は２か所以上の位置で結合しているハロアルキル基を指す。例にはフルオロメチレン（－ＣＦＨ－）、ジフルオロメチレン（－ＣＦ₂－）、クロロメチレン（－ＣＨＣｌ－）等が挙げられる。

【0045】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、表示されている数の炭素原子とＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子から構成される完全飽和型の、又は１～３の不飽和度を有する安定な直鎖又は分岐鎖、又はそれらの組合せ物を指し、そのＮ原子及びＳ原子は場合によっては酸化されていてもよく、且つ、そのＮヘテロ原子は場合によっては四級化されていてもよい。前記ヘテロ原子はこのヘテロアルキル基内のいずれの位置に配置されていてもよい。例えば－ＣＨ₂－ＮＨ－ＯＣＨ₃のように最大で２個のヘテロ原子が連続していてもよい。

【0046】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含有する３～１５員の不飽和単環式ヘテロ環、又は融合単環式環系、二環式環系、若しくは三環式環系であって、融合している環のうちの少なくとも１つが芳香族であるものを指す。ある特定の実施形態では前記ヘテロアリールは１～４個までのヘテロ原子を環員として含む。その他の実施形態では前記ヘテロアリールは１～２個までのヘテロ原子を環員として含む。ある特定の実施形態では前記ヘテロアリールは５～７個までの原子を含む。この用語はヘテロ環がアリール環と融合している融合多環式基であって、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と融合しているもの、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と融合しているもの、又はヘテロアリール環がシクロアルキル環と融合しているものも包含する。ヘテロアリール基の例にはピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル等が挙げられる。例となる三環式ヘテロ環式基にはカルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。

【0047】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語、及び互換的に「ヘテロ環」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含む飽和型、部分不飽和型、又は完全不飽和型（だが非芳香族）の単環式、二環式、又は三環式ヘテロ環式基であって、それぞれ前記ヘテロ原子が窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択されてよいものをそれぞれ指す。ある特定の実施形態では前記ヘテロシクロアルキルは１～４個までのヘテロ原子を環員として含む。その他の実施形態では前記ヘテロシクロアルキルは１～２個までのヘテロ原子を環員として含む。ある特定の実施形態では前記ヘテロシクロアルキルは各環に３～８個までの環員を含む。その他の実施形態では前記ヘテロシクロアルキルは各環に３～７個までの環員を含む。さらにその他の実施形態では前記ヘテロシクロアルキルは各環に５～６個までの環員を含む。「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロ環」はスルホン、スルフオキシド、第三級窒素環員を含むＮ－オキシド、並びに炭素環融合環系及びベンゾ融合環系を含むものとされ、また、両方の用語の中には本明細書において規定されるようにヘテロ環がアリール基に融合している系、又はその他のヘテロ環基に融合している系も含まれる。ヘテロ環基の例にはアジリジニル、アゼチジニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル等が挙げられる。具体的に禁止されていない限り前記ヘテロ環基は場合によっては置換されている。

【0048】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「ヒドラジニル」という用語は単結合によって連結されている２つのアミノ基、すなわち、－Ｎ－Ｎ－を指す。

【0049】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は－ＯＨを指す。

【0050】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語はアルキル基を介して親分子部分に結合しているヒドロキシ基を指す。

【0051】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「イミノヒドロキシ」という用語は＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ－Ｏ－を指す。

【0052】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「低級アミノ」という用語は－ＮＲＲ’を指し、この中でＲ及びＲ^’は水素及び低級アルキルから独立して選択され、これらのうちのどちらも場合によっては置換されている。

【0053】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「メルカプチル」という用語はＲＳ－基を指し、Ｒは本明細書において規定される通りである。

【0054】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「ニトロ」という用語は－ＮＯ₂を指す。

【0055】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「オキシ」又は「オキサ」という用語は－Ｏ－を指す。

【0056】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「オキソ」という用語は＝Ｏを指す。

【0057】

「ペルハロアルコキシ」という用語は水素原子のうちの全てがハロゲン原子によって置き換えられているアルコキシ基を指す。

【0058】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「ペルハロアルキル」という用語は水素原子のうちの全てがハロゲン原子によって置き換えられているアルキル基を指す。

【0059】

本明細書において使用される場合、化学構造又は化学構造の位置について言及するときの「環（ｒｉｎｇ）」という用語、又は同等に「環（ｃｙｃｌｅ）」という用語は各原子が一般的な環状構造のメンバーである基のことを意味する。環は別段の定めが無い限り飽和型又は芳香族を含む不飽和型であり得、且つ、３員と９員の間であってよい。この環がヘテロ環である場合、この環はＢ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_mから選択される１個と４個の間のヘテロ原子又はヘテロ原子含有群を含んでよい。具体的に禁止されていない限り環は場合によっては置換されている。

【0060】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「スルホネート」、「スルホン酸」、及び「スルホン酸の」という用語は－ＳＯ₃Ｈ基、及びこのスルホン酸が塩形成で使用されるときにはその陰イオンを指す。

【0061】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「スルファニル」という用語は－Ｓ－を指す。

【0062】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「スルフィニル」という用語は－Ｓ（Ｏ）－を指す。

【0063】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「スルホニル」という用語は－Ｓ（Ｏ）₂－を指す。

【0064】

「Ｎ－スルホンアミド」という用語は本明細書において規定される通りのＲ及びＲ’を有するＲＳ（＝Ｏ）₂ＮＲ’－基を指す。

【0065】

「Ｓ－スルホンアミド」という用語は本明細書において規定される通りのＲ及びＲ’を有する－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲＲ’基を指す。

【0066】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「互変異性体」という用語は短時間で相互変換する２種類以上の異性体のうちの１つを指す。一般的にこの相互変換は充分に速いので個々の互変異性体は別の互変異性体が存在しない状態で単離されることがない。互変異性体の量の比率は溶媒組成、イオン強度、及びｐＨ、並びに他の溶液パラメーターに依存し得る。互変異性体の量の比率は特定の溶液に関して様々であり得、前記溶液中での生体分子結合部位の微小環境に関して様々であり得る。当技術分野においてよく知られている互変異性体の例にはケト／エノール互変異性体、エナミン／イミン互変異性体、及びラクタム／ラクチム互変異性体が挙げられる。当技術分野においてよく知られている互変異性体の例には２－ヒドロキシピリジン／２（１Ｈ）－ピリドン互変異性体、及び２－アミノピリジン／２（１Ｈ）－イミノピリドン互変異性体も挙げられる。

【0067】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「チア」及び「チオ」という用語は－Ｓ－基、又は酸素が硫黄で置き換わっているエーテルを指す。このチオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニル及びスルホニルはチア及びチオの定義の中に含まれる。

【0068】

本明細書において単独で使用される場合、又は組み合わせて使用される場合、「チオール」という用語は－ＳＨ基を指す。

【0069】

本明細書において単独で使用される場合に「チオカルボニル」という用語はチオホルミル－Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせて使用される場合にこの用語は－Ｃ（Ｓ）－基である。

【0070】

「Ｎ－チオカルバミル」という用語は本明細書において規定される通りのＲ及びＲ’を有するＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’－基を指す。

【0071】

「Ｏ－チオカルバミル」という用語は本明細書において規定される通りのＲ及びＲ’を有する－ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指す。

【0072】

「チオシアナト」という用語は－ＣＮＳ基を指す。

【0073】

複合的な構造基を説明するために本明細書中のどの定義も他のいずれかの定義と併用され得る。逆に、いずれかのこのような定義の後に続く要素は親部分に付属している要素である。例えば、アルキルアミドという複合基はアミド基を介して親分子に結合しているアルキル基を表すことになり、及びアルコキシアルキルという用語はアルキル基を介して親分子に結合しているアルコキシ基を表すことになる。

【0074】

基が「ヌル」であると定義される場合、これが意味するところは前記基が存在しないことである。

【0075】

「場合によっては置換されている」という用語は先行している基が置換されている場合も置換されていない場合もあることを意味する。置換されている場合、「場合によっては置換されている」基の置換基には、限定されないが、以下の基又は特定の指定の基の中から単独で、又は組み合わせて独立して選択される１つ以上の置換基が挙げられる場合がある：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ₃、ＳＨ、ＳＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、ＣＯ₂ＣＨ₃、ＣＯ₂Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、及び低級尿素。構造的に可能である場合、５員、６員又は７員の融合した炭素環又は０～３個のヘテロ原子から構成されるヘテロ環を形成するために、例えばメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成するために２つの置換基が連結されてもよい。場合によっては置換されている基は置換されていない場合（例えば、－ＣＨ₂ＣＨ₃）、完全に置換されている場合（例えば、－ＣＦ₂ＣＦ₃）、単置換されている場合（例えば、－ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ）、又は完全置換と単置換との間のレベルで置換されている場合（例えば、－ＣＨ₂ＣＦ₃）がある。置換についての条件が付けられずに置換基が列挙されている場合、置換型と非置換型の両方が包含される。「置換される」という条件が置換基に付けられている場合、置換型が具体的に意図されている。また、特定の部分に対する様々なセットの選択的な置換基が必要に応じて規定される場合があり、これらの場合ではそのように選択的な置換が規定されることになり、多くの場合に「場合によっては～で置換されている」という言葉に続いて規定されることになる。

【0076】

単独で表示され、且つ、番号指定が無いＲ項又はＲ’項は、別段の定義がなされていない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、これらのうちのいずれも場合によっては置換されている。このようなＲ基及びＲ’基は場合によっては本明細書において規定されるように置換されているものと理解されるべきである。Ｒ基が番号指定を有する有しないにかかわらず、Ｒ、Ｒ’、及びｎ＝（１、２、３、～ｎ）であるＲⁿを含む各Ｒ基、各置換基、及び各項は基の選択に関して相互に無関係であるものと理解されるべきである。式又は一般構造式の中にいずれかの変数、置換基、又は項（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ等）が１度よりも多く出現する場合、各出現位置でのその定義はその他全ての出現位置でのその定義と無関係である。当業者当業者は、ある特定の基が親分子に結合している場合があること、又は元素鎖中の一端からの記載されているある位置を占めている場合があることをさらに理解することになる。例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－などの非対称的な基が炭素又は窒素のどちらかの位置で親部分に結合している場合がある。

【0077】

「結合」という用語は２個の原子の間の共有結合、又はその結合によって連結されているそれらの原子がより大きな構造の一部であると考えられるときは２つの部分の間の共有結合を指す。結合は別段の定めが無い限り単結合、二重結合、又は三重結合であってよい。ある分子の図の中にある２個の原子間の点線は、その位置において追加の結合が存在しても存在しなくてもよいことを表している。

【0078】

本明細書において開示される前記化合物には不斉中心が存在する。これらの中心はこのキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて「Ｒ」又は「Ｓ」という記号によって指定される。本発明はジアステレオ異性体、エナンチオマー体、及びエピマー体、並びにｄ－異性体及びｌ－異性体、及びそれらの混合物を含む全ての立体化学異性体を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体はキラル中心を含んでいる市販の出発物質からの合成により調製可能であり、又はエナンチオマー産物の混合物の調製とその後の分離、例えばジアステレオマーの混合物への変換とその後の分離若しくは再結晶化、クロマトグラフィー術、キラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接的分離、若しくは当技術分野において知られている他のいずれかの適切な方法により調製可能である。特定の立体化学を有する出発化合物は市販されているか、又は当技術分野において知られている技術により作製及び解決可能である。また、本明細書において開示される前記化合物は幾何異性体として存在する場合がある。本発明は全てのｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、ｓｙｎ異性体、ａｎｔｉ異性体、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）異性体、及びｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、並びにそれらの適切な混合物を包含する。また、化合物は互変異性体として存在する場合があり、全ての互変異性体が本発明によって提供される。また、本明細書において開示される前記化合物は非溶媒和化合物型、並びに水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和化合物型で存在し得る。一般的に溶媒和化合物型は非溶媒和化合物型と等価であると考えられる。

【0079】

本明細書において開示される前記化合物には配座異性体が存在する。Ｒ₁が式

【化2】

の中のアリール又はヘテロアリールであるとき、このアリール又はヘテロアリール基は、

【化3】

及び

【化4】

によって表されるようにピリミジノン部分に関して異なる立体配座で配向することができる。これらの型は、ピリミジノン部分に関するこのアリール又はヘテロアリール基の立体配座に応じて「Ｓ_a」又は「Ｒ_a」という記号によって指定される。「Ｓ_a」型及び「Ｒ_a」型の例を実施例１～２０に見ることができる。

【0080】

本明細書において使用される「疾患」という用語は「障害」、「症候群」、及び（医学的症状の中のような）「症状」という用語と、全てがヒト又は動物の身体の、又はその身体の部分のうちの１つの異常な状態であって、正常な機能を損ない、徴候及び症状を識別することにより明らかになることが典型的であり、且つ、そのヒト又は動物が生存期間又はクオリティ・オブ・ライフを低減させる原因になる前記異常状態を反映しているという点で一般的に同義であり、且つ、互換的に使用されるものとされる。

【0081】

「併用療法」という用語は治療が必要な本開示に記載される症状又は障害を治療するために２種類以上の治療薬を投与することを意味する。このような投与は実質的に同時のこれらの治療薬の共投与、例えば有効成分の比率が固定された単一のカプセル中、又は各有効成分ついて別々の複数のカプセル中のこれらの治療薬の共投与を包含する。また、このような投与は連続的な各種の治療薬の使用も包含する。どちらの場合もこの治療方式によってこの薬品の組合せの有益な効果が本明細書に記載される症状又は障害の治療に生じることになる。

【0082】

「ＰＴＰＮ１１阻害剤」は、本明細書において概説されるＰＴＰＮ１１アッセイで測定されるとＰＴＰＮ１１活性に関して約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＩＣ₅₀を示す化合物を表すために本明細書において使用される。「ＩＣ₅₀」は酵素（例えば、ＰＴＰＮ１１）の活性を最大半量レベルまで低下させる阻害剤濃度である。本明細書において開示されるある特定の化合物はＰＴＰＮ１１に対する阻害を示すことが判明している。本明細書に記載されるＰＴＰＮ１１アッセイで測定されるとき、ある特定の実施形態では化合物はＰＴＰＮ１１に関して約５０μＭ以下のＩＣ₅₀を示し、その他の実施形態では化合物はＰＴＰＮ１１に関して約１０μＭ以下のＩＣ₅₀を示し、さらにその他の実施形態では化合物はＰＴＰＮ１１に関して約１μＭ以下のＩＣ₅₀を示し、さらにその他の実施形態では化合物はＰＴＰＮ１１に関して約２００ｎＭ以下のＩＣ₅₀を示す。

【0083】

「治療上有効な」という言葉は疾患又は障害の治療において使用される、又は臨床エンドポイントの有効化における有効成分の量を修飾するものとされる。

【0084】

「治療上許容可能な」という用語は、不適当な中毒、炎症、及びアレルギー反応を起こさずに患者の組織と接触させて使用するのに適切であり、正当なベネフィット／リスク比に合っており、且つ、使用目的に有効である化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン体等）を指す。

【0085】

本明細書において使用される場合、患者の「治療」への言及は予防を含むものとされる。治療は予防的性質のものであってもよく、すなわち治療は疾患の予防を含んでよい。疾患の予防は例えば病原体の感染の予防の場合のように疾患からの完全防御を含む場合があり、又は疾患の進行の防止を含む場合もある。例えば、疾患の予防はその疾患にいずれかのレベルで関連するいずれかの影響を完全に除外することを意味しない場合があり、疾患の症状が臨床的に重大又は検出可能なレベルになることの防止を代わりに意味する場合がある。疾患の予防はある疾患がその疾患のさらに後期のステージへ進行することの防止を意味する場合もある。

【0086】

「患者」という用語は「対象」という用語と一般的に同義であり、且つ、ヒトを含む全ての哺乳類動物を含む。患者の例にはヒト、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギなどの家畜、並びにイヌ、ネコ、ウサギ、及びウマなどの愛玩動物が挙げられる。前記患者はヒトであることが好ましい。

【0087】

「プロドラッグ」という用語はインビボでは活性がより強くなる化合物を指す。本明細書において開示されるある特定の化合物はプロドラッグとして存在する場合もある。本明細書に記載される前記化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を起こして前記化合物になる構造的に改変された型の前記化合物である。また、プロドラッグは生体外の環境では化学的方法又は生化学的方法により前記化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバーの中に入れられるとゆっくりと化合物に変換され得る。プロドラッグは幾つかの状況では前記化合物又は親薬品よりも投与が簡単な場合があるので有用であることが多い。例えば、プロドラッグは経口投与によって生物利用が可能である場合があるが、親薬品はそうではない。このプロドラッグは医薬組成物の状態で親薬品よりも改善された溶解性を有する場合もある。自身の加水分解的切断又は酸化的活性化に依存するプロドラッグなど、多種多様なプロドラッグ誘導体が当技術分野において知られている。限定されないが、プロドラッグの一例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるがその後で活性化体であるカルボン酸に代謝加水分解される化合物である。その他の例には化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。

【0088】

本明細書において開示される前記化合物は治療上許容可能な塩として存在し得る。本発明には酸付加塩を含む塩形態の上記化合物が含まれる。適切な塩には有機酸と共に形成される塩と無機酸と共に形成される塩の両方が含まれる。このような酸付加塩は通常では薬学的に許容可能になる。しかしながら、薬学的に許容可能ではない塩の塩は問題の化合物の調製と精製に有用である場合がある。塩基付加塩も形成され、且つ、薬学的に許容可能である場合がある。

【0089】

本明細書において使用される場合、「治療上許容可能な塩」という用語は、水又は油に可溶性又は分散性であり、且つ、本明細書において規定されるように治療上許容可能な本明細書において開示される前記化合物の塩又は双性イオン体である。これらの塩は前記化合物の最終単離精製時に調製可能であり、又はこれとは別に遊離塩基形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることにより調製可能である。代表的な酸付加塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ－マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（ｐ－トシル酸塩）、及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書において開示される前記化合物中の塩基性基は塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、臭化ブチル、及びヨウ化ブチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミル、塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化ミリスチル、塩化ステリル、臭化ステリル、及びヨウ化ステリル、並びに臭化ベンジル及び臭化フェネチルを用いて四級化可能である。治療上許容可能な付加塩を形成するために使用可能な酸の例には塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸が挙げられる。アルカリ金属イオン又はアルカリ土類イオンとの前記化合物の配位により塩を形成することも可能である。したがって、本発明は本明細書において開示される前記化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及びカルシウム塩等を企図している。

【0090】

塩基付加塩は、金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩などの適切な塩基、又はアンモニア若しくは有機第一級、第二級、若しくは第三級アミンとのカルボキシ基の反応により、前記化合物の最終的な単離精製時に調製可能である。治療上許容可能な塩の陽イオンにはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミン、及びＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第四級アミン陽イオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンにはエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、及びピペラジンが挙げられる。

【0091】

ある化合物の塩は遊離塩基形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることにより作製可能である。

【0092】

ＩＩＩ．化合物
１つの態様では本発明は式Ｉ

【化5】

によって表される化合物であって、式中
下付き文字のａが０又は１であり、
下付き文字のｂが０又は１であり、
Ｙ₁が直接的結合又はＣＲ₁₇Ｒ₁₈であり、
Ｙ₂がＣ_1~4アルキル、アミノ、Ｃ_1~4アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より選択され、
Ｒ₁がＣ_6~10アリール、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_3~8シクロアルケニル、並びにＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する５～１０員のヘテロアリール基からなる群より選択され、前記Ｒ₁のアリール又はヘテロアリールが場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_3~8シクロアルケニル、ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＯＲ₁₄、ＳＲ₁₄、Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₄、及びＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₄からなる群より独立して選択される１～５個のＲ₁₂基で置換されており、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁₀、及びＲ₁₁が水素、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_3~8シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、及びＲ₉が水素、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_3~8シクロアルキル、ハロ、及びＣ_1~4アルキルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ₆がアミノ、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＣ_1~4アルキルアミノからなる群より選択され、
Ｒ₇が水素、アミド、シアノ、ハロ、及びヒドロキシからなる群より選択され、又はＲ₇がＣ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_3~6シクロアルキル、フェニル、及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちのいずれも場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１～５個の基で置換されており、
又はＲ₆及びＲ₇が両方とも結合している炭素原子と一緒になってＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳ（Ｏ）_mから独立して選択される０～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する３～７員の飽和環又は不飽和環を形成し、
下付き文字のｍが０、１、又は２であり、
Ｒ₆及びＲ₇によって形成される前記飽和環又は不飽和環が非置換型であるか、又はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、及びＲ₁₁のうちのいずれか２個の基がＮ、Ｏ、及びＳから選択される０～２個のヘテロ原子を環員として有する５～６員の環を形成してよく、
Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈、及びＲ₁₀のうちのいずれか２個の基が直接的結合、又は１原子若しくは２原子の炭素架橋を形成してよく、
Ｒ₁₃が水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~6ジヒドロキシアルキル、－ＮＨ－ＮＨＲ₁₉、－ＮＨＲ₁₉、－ＯＲ₁₉、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₉、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ₁₉、－ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨＲ₁₉、－ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₉、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₉、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₉Ｒ₂₀、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_qＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_qＲ₂₁、－Ｃ（Ｏ）Ｒ₂₁、－ＮＨ₂、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₉Ｒ₂₀、Ｃ_3~8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される１～５個のヘテロ原子を環員として有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される１～５個のヘテロ原子を環員として有するヘテロアリールからなる群より選択され、前記下付き文字のｑが０～６までの整数であり、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルがＣ_1~4アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＯＲ₂₁、ハロ、シアノ、及びオキソからなる群より独立して選択される０～３個の基で置換されており、
Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、及びＲ₁₆が水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_6~10アリール、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらのうちの各々が場合によってはアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されており、
Ｒ₁₇及びＲ₁₈が水素、Ｃ_1~4アルキル、及びＣＦ₃からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ₁₉及びＲ₂₀が水素、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2~6アルケニル、Ｃ_2~6アルキニル、及びＣ_3~6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、且つ
各Ｒ₂₁が水素、－ＯＨ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2~6アルケニル、Ｃ_2~6アルキニル、及びＣ_3~6シクロアルキルからなる群より独立して選択される、
前記化合物、又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグを提供する。

【0093】

幾つかの実施形態では本発明は式Ｉ

【化6】

によって表される化合物であって、
下付き文字のａが０又は１であり、
下付き文字のｂが０又は１であり、
Ｙ₁が直接的結合又はＣＲ₁₇Ｒ₁₈であり、
Ｙ₂がＣ_1~4アルキル、アミノ、Ｃ_1~4アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より選択され、
Ｒ₁がＣ_6~10アリール、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_3~8シクロアルケニル、並びにＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する５～１０員のヘテロアリール基からなる群より選択され、前記Ｒ₁のアリール又はヘテロアリールが場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_3~8シクロアルケニル、ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＯＲ₁₄、ＳＲ₁₄、Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₄、及びＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₄からなる群より独立して選択される１～５個のＲ₁₂基で置換されており、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁₀、及びＲ₁₁が水素、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_3~8シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、及びＲ₉が水素、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_3~8シクロアルキル、ハロ、及びＣ_1~4アルキルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ₆がアミノ、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＣ_1~4アルキルアミノからなる群より選択され、
Ｒ₇が水素、ハロ、及びヒドロキシからなる群より選択され、又はＲ₇がアミド、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_3~6シクロアルキル、フェニル、及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちのいずれも場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１～５個の基で置換されており、
又はＲ₆及びＲ₇が両方とも結合している炭素原子と一緒になってＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳ（Ｏ）_mから独立して選択される０～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する３～７員の飽和環又は不飽和環を形成し、
下付き文字のｍが０、１、又は２であり、
Ｒ₆及びＲ₇によって形成される前記飽和環が非置換型であるか、又はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、及びＲ₁₁のうちのいずれか２個の基がＮ、Ｏ、及びＳから選択される０～２個のヘテロ原子を環員として有する５～６員の環を形成してよく、
Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈、及びＲ₁₀のうちのいずれか２個の基が直接的結合、又は１原子若しくは２原子の炭素架橋を形成してよく、
Ｒ₁₃が水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~6ジヒドロキシアルキル、－ＮＨ－ＮＨＲ₁₉、－ＮＨＲ₁₉、－ＯＲ₁₉、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₉、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ₁₉、－ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨＲ₁₉、－ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₉、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₉、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₉Ｒ₂₀、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_qＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_qＲ₂₁、－Ｃ（Ｏ）Ｒ₂₁、－ＮＨ₂、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₉Ｒ₂₀、Ｃ_3~8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される１～５個のヘテロ原子を環員として有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される１～５個のヘテロ原子を環員として有するヘテロアリールからなる群より選択され、前記下付き文字のｑが０～６までの整数であり、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルがＣ_1~4アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＯＲ₂₁、ハロ、シアノ、及びオキソからなる群より独立して選択される０～３個の基で置換されており、
Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、及びＲ₁₆が水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_6~10アリール、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらのうちの各々が場合によってはハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されており、
Ｒ₁₇及びＲ₁₈が水素、Ｃ_1~4アルキル、及びＣＦ₃からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ₁₉及びＲ₂₀が水素、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2~6アルケニル、Ｃ_2~6アルキニル、及びＣ_3~6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、且つ
各Ｒ₂₁が水素、－ＯＨ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2~6アルケニル、Ｃ_2~6アルキニル、及びＣ_3~6シクロアルキルからなる群より独立して選択される、
前記化合物、又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグを提供する。

【0094】

式Ｉの幾つかの実施形態ではＹ₁は直接的結合である。幾つかの実施形態ではＹ₁はＣＲ₁₇Ｒ₁₈である。幾つかの実施形態ではＲ₁₇及びＲ₁₈は水素、Ｃ_1~4アルキル、及びＣＦ₃からなる群よりそれぞれ独立して選択される。幾つかの実施形態ではＲ₁₇及びＲ₁₈はそれぞれ独立して水素又はＣ_1~4アルキルである。幾つかの実施形態ではＹ₁は－ＣＨ₂である。

【0095】

式Ｉの幾つかの実施形態ではＹ₂はＣ_1~4アルキルである。幾つかの実施形態ではＹ₂はメチルである。

【0096】

幾つかの実施形態では前記化合物は式Ｉａ

【化7】

によって表され、前記下付き文字のａとｂ、Ｙ₁、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ_4、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ_7、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、及びＲ₁₃は本明細書において規定及び記載される通りである。

【0097】

幾つかの実施形態では前記化合物は式Ｉｂ

【化8】

によって表され、前記下付き文字のａとｂ、Ｙ₂、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ_4、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ_7、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、及びＲ₁₃は本明細書において規定及び記載される通りである。

【0098】

幾つかの実施形態では前記化合物は式Ｉｃ

【化9】

によって表され、前記下付き文字のａとｂ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ_4、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ_7、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、及びＲ₁₃は本明細書において規定及び記載される通りである。

【0099】

式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃのいずれか１つの幾つかの実施形態では下付き文字のａとｂはそれぞれ１である。

【0100】

式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁₃は水素、ハロ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~6ジヒドロキシアルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を環員として有する３員又は６員のヘテロシクリルからなる群より選択され、ヘテロシクリル及びシクロアルキルがＣ_1~4アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＯＲ₂₁、ハロ、シアノ、及びオキソからなる群より独立して選択される０～３個の基で置換されている。幾つかの実施形態ではＲ₁₃は水素、ハロ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~6ジヒドロキシアルキル、及びＣ_3~8シクロアルキルからなる群より選択される。幾つかの実施形態ではＲ₁₃は水素、ハロ、Ｃ_1~6アルキル、及びＣ_1~6ハロアルキルからなる群より選択される。幾つかの実施形態ではＲ₁₃は水素、ハロ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4ハロアルキルからなる群より選択される。幾つかの実施形態ではＲ₁₃は－ＣＨ₂ＯＨ、ＣＦ₂ＯＨ、及び－ＣＨＦＯＨからなる群より選択される。幾つかの実施形態ではＲ₁₃は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、及びＣＦ₃からなる群より選択される。幾つかの実施形態ではＲ₁₃は水素である。幾つかの実施形態ではＲ₁₃はＣｌである。幾つかの実施形態ではＲ₁₃はＢｒである。幾つかの実施形態ではＲ₁₃はメチルである。幾つかの実施形態ではＲ₁₃はＣＦ₃である。

【0101】

【0102】

式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はＣ_6~10アリール並びにＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～９員のヘテロアリール基からなる群より選択され、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_3~8シクロアルケニル、ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_14、ＯＲ₁₄、ＳＲ₁₄、Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₄、及びＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₄からなる群より独立して選択される１～５個のＲ₁₂基で置換されており、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、及びＲ₁₆は水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_6~10アリール、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらのうちの各々が場合によってはアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されている。

【0103】

式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はＣ_6~10アリール並びにＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～９員のヘテロアリール基からなる群より選択され、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_3~8シクロアルケニル、ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＯＲ₁₄、ＳＲ₁₄、Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₄、及びＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₄からなる群より独立して選択される１～５個のＲ₁₂基で置換されており、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、及びＲ₁₆は水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_6~10アリール、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらのうちの各々が場合によってはハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されている。

【0104】

【0105】

式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリール基であり、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂基で置換されており、Ｒ₁₄は水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_6~10アリール、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちの各々が場合によってはアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されている。

【0106】

式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリール基であり、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂基で置換されており、Ｒ₁₄は水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_6~10アリール、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちの各々が場合によってはハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されている。

【0107】

式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリール基であり、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂基で置換されており、Ｒ₁₄はＣ_6~10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されている。

【0108】

式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリール基であり、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂基で置換されており、Ｒ₁₄はＣ_6~10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちの各々が場合によってはハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されている。

【0109】

式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリール基であり、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂基で置換されており、Ｒ₁₄はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリールであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されている。

【0110】

式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリール基であり、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂基で置換されており、Ｒ₁₄はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリールであり、これらのうちの各々が場合によってはハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されている。

【0111】

式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリール基であり、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂基で置換されており、Ｒ₁₄はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリールであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されている。

【0112】

式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリール基であり、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂基で置換されており、Ｒ₁₄はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリールであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されている。

【0113】

式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル、又はＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する５～６員のヘテロアリール基であり、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂基で置換されている。

【0114】

式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₁₀、及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ_1~4アルキルである。ある特定の実施形態ではＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₁₀、及びＲ₁₁はそれぞれ水素である。

【0115】

式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、及びＲ₉は水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_3~8シクロアルキル、及びＣ_1~4アルキルアミノからなる群より独立して選択される。ある特定の実施形態ではＲ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、及びＲ₉は独立して水素又はＣ_1~4アルキルである。ある特定の実施形態ではＲ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、及びＲ₉はそれぞれ水素である。

【0116】

【0117】

式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、及びＲ₁₁はそれぞれ水素である。

【0118】

幾つかの実施形態では前記化合物は式ＩＩ

【化10】

によって表され、Ｒ₁、Ｒ₆、Ｒ₇、及びＲ₁₃は本明細書において規定及び記載される通りである。

【0119】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₆はアミノ、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＣ_1~4アルキルアミノからなる群より選択され、Ｒ₇は水素、アミド、シアノ、ハロ、及びヒドロキシからなる群より選択され、又はＲ₇はＣ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_3~6シクロアルキル、フェニル、及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちのいずれも場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より選択される１～３個の置換基で置換されている。幾つかの実施形態ではＲ₆はアミノ、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＣ_1~4アルキルアミノからなる群より選択され、Ｒ₇は水素、アミド、ハロ、及びヒドロキシからなる群より選択され、又はＲ₇はＣ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_3~6シクロアルキル、フェニル、及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちのいずれも場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より選択される１個又は２個の置換基で置換されている。

【0120】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₆はアミノ、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びメチルアミノからなる群より選択される。幾つかの実施形態ではＲ₆はアミノ又はＣ_1~4アミノアルキルである。ある特定の実施形態ではＲ₆はアミノ、アミノメチル、又はメチルアミノである。ある特定の実施形態ではＲ₆はアミノ又はアミノメチルである。ある特定の実施形態ではＲ₆はアミノである。ある特定の実施形態ではＲ₆はアミノメチルである。

【0121】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₇はヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_3~6シクロアルキル、フェニル、及び５員又は６員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちのいずれも場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より選択される１個又は２個の基で置換されている。幾つかの実施形態ではＲ₇はヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_3~6シクロアルキル、フェニル、及び５員又は６員のヘテロアリールからなる群より選択される。幾つかの実施形態ではＲ₇はヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、又はＣ_1~4ヒドロキシアルキルである。ある特定の実施形態ではＲ₇はＣ_1~4アルキルである。ある特定の実施形態ではＲ₇はメチルである。ある特定の実施形態ではＲ₇はエチルである。

【0122】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₆はＣ_1~4アミノアルキルであり、Ｒ₇はヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_3~6シクロアルキル、フェニル、及び５員又は６員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちのいずれも場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より独立して選択される１～３個の基で置換されている。

【0123】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₆はアミノメチルであり、Ｒ₇はヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_3~6シクロアルキル、フェニル、及び５員又は６員のヘテロアリールからなる群より選択される。

【0124】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₆はアミノであり、Ｒ₇はヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_3~6シクロアルキル、フェニル、及び５員又は６員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちのいずれも場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より独立して選択される１～３個の基で置換されている。

【0125】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₆はアミノであり、Ｒ₇はヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_3~6シクロアルキル、フェニル、及び５員又は６員のヘテロアリールからなる群より選択される。

【0126】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₆はアミノであり、Ｒ₇はＣ_1~4ヒドロキシアルキルである。幾つかの実施形態ではＲ₆はアミノであり、Ｒ₇はヒドロキシメチルである。幾つかの実施形態ではＲ₆はアミノであり、Ｒ₇はＣ_1~4アルキルである。ある特定の実施形態ではＲ₆はアミノであり、Ｒ₇はメチルである。幾つかの実施形態ではＲ₆はアミノであり、Ｒ₇はエチルである。幾つかの実施形態ではＲ₆はアミノメチルであり、Ｒ₇はＣ_1~4アルキルである。ある特定の実施形態ではＲ₆はアミノメチルであり、Ｒ₇はメチルである。幾つかの実施形態ではＲ₆はアミノメチルであり、Ｒ₇はエチルである。

【0127】

上記の実施形態のうちのいずれかにおいてはＲ₇のアミドは具体的には－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であってよい。

【0128】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₆及びＲ₇は両方とも結合している炭素原子と一緒になってＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳ（Ｏ）_mから独立して選択される１～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する３～７員の飽和環又は不飽和環を形成し、場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基で置換されている前記飽和環又は不飽和環を形成する。

【0129】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₆及びＲ₇は両方とも結合している炭素原子と一緒になってＮ、Ｃ（Ｏ）、及びＯから独立して選択される１～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する４～６員の飽和環又は不飽和環を形成し、場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基で置換されている前記飽和環又は不飽和環を形成する。

【0130】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₆及びＲ₇は両方とも結合している炭素原子と一緒になってＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳ（Ｏ）_mから独立して選択される１～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する３～７－員の飽和環を形成し、場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基で置換されている前記飽和環を形成する。

【0131】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₆及びＲ₇は両方とも結合している炭素原子と一緒になってＮ、Ｃ（Ｏ）、及びＯから独立して選択される１～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する４～６員の飽和環を形成し、場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基で置換されている前記飽和環を形成する。

【0132】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₆及びＲ₇は両方とも結合している炭素原子と一緒になってＮ及びＯから独立して選択される１～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する４～６員の飽和環を形成し、場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基で置換されている前記飽和環を形成する。

【0133】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₆及びＲ₇は両方とも結合している炭素原子と一緒になって場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基で置換されている３～７員のシクロアルキル環を形成する。

【0134】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₆及びＲ₇は両方とも結合している炭素原子と一緒になって場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基で置換されている４～６員のシクロアルキル環を形成する。

【0135】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリール基であり、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂基で置換されており、Ｒ₁₄はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリールであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されており、Ｒ₆はアミノ、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＣ_1~4アルキルアミノからなる群より選択され、Ｒ₇は水素、ハロ、及びヒドロキシからなる群より選択され、又はＲ₇はアミド、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_3~6シクロアルキル、フェニル、及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちのいずれも場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より選択される１個又は２個の置換基で置換されている。

【0136】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリール基であり、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂基で置換されており、Ｒ₁₄はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリールであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されており、Ｒ₆はアミノ又はアミノメチルであり、Ｒ₇はヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4ヒドロキシアルキルからなる群より選択される。

【0137】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリール基であり、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂基で置換されており、Ｒ₁₄はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリールであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されており、Ｒ₆及びＲ₇は両方とも結合している炭素原子と一緒になってＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳ（Ｏ）_mから独立して選択される１～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する３～７員の飽和環又は不飽和環を形成し、場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基で置換されている前記飽和環又は不飽和環を形成する。

【0138】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリール基であり、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂基で置換されており、Ｒ₁₄はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリールであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されており、Ｒ₆及びＲ₇は両方とも結合している炭素原子と一緒になってＮ、Ｃ（Ｏ）、及びＯから独立して選択される１～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する４～６員の飽和環又は不飽和環を形成し、場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基で置換されている前記飽和環又は不飽和環を形成する。

【0139】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリール基であり、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂基で置換されており、Ｒ₁₄はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリールであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されており、Ｒ₆及びＲ₇は両方とも結合している炭素原子と一緒になって場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基で置換されている３～７員のシクロアルキル環を形成する。

【0140】

【0141】

【0142】

【0143】

【0144】

【0145】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、及び１，２，４－トリアジニルからなる群より選択され、且つ、場合によっては１個、２個、又は３個のＲ₁₂で置換されており、その場合に各Ｒ₁₂は本明細書において規定及び記載される通りである。幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及び１，２，４－トリアジニルからなる群より選択され、且つ、場合によっては１個、２個、又は３個のＲ₁₂で置換されており、その場合に各Ｒ₁₂は本明細書において規定及び記載される通りである。幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル又はピリジルであり、且つ、場合によっては１個、２個、又は３個のＲ₁₂で置換されており、その場合に各Ｒ₁₂は本明細書において規定及び記載される通りである。

【0146】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及び１，２，４－トリアジニルからなる群より選択され、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂で置換されている。

【0147】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及び１，２，４－トリアジニルからなる群より選択され、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂で置換されている。

【0148】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル又はピリジルであり、それらの各々が場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂で置換されている。

【0149】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル又はピリジルであり、それらの各々が場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂で置換されている。

【0150】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニルであり、且つ、場合によっては１～３個のＲ₁₂で置換されており、それらの各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される。幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニルであり、且つ、場合によっては１～３個のＲ₁₂で置換されており、それらの各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より独立して選択される。幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニルであり、且つ、場合によっては１～３個のＲ₁₂で置換されており、それらの各々がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より独立して選択される。

【0151】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はピリジルであり、且つ、場合によっては１～３個のＲ₁₂で置換されており、それらの各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される。幾つかの実施形態ではＲ₁はピリジルであり、且つ、場合によっては１～３個のＲ₁₂で置換されており、それらの各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より独立して選択される。幾つかの実施形態ではＲ₁はピリジルであり、且つ、場合によっては１～３個のＲ₁₂で置換されており、それらの各々がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より独立して選択される。

【0152】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁は

【化11】

からなる群より選択され、各Ｒ₁₂は本明細書において規定及び記載される通りである。

【0153】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁は

【化12】

からなる群より選択され、且つ、
各Ｒ₁₂はハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択され、Ｒ₁₄は本明細書において規定及び記載される通りである。

【0154】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁は

【化13】

からなる群より選択され、且つ、
各Ｒ₁₂はハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される。

【0155】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁は

【化14】

からなる群より選択され、且つ、
各Ｒ₁₂はハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より独立して選択される。

【0156】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁は

【化15】

【0157】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁は

【化16】

【0158】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態では各Ｒ₁₂はハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される。幾つかの実施形態では各Ｒ₁₂はハロ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される。幾つかの実施形態では各Ｒ₁₂はハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より独立して選択される。幾つかの実施形態では各Ｒ₁₂はハロ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、及びＣ_1~4ハロアルキルからなる群より独立して選択される。幾つかの実施形態では各Ｒ₁₂はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、及びＣＦ₃からなる群より独立して選択される。

【0159】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態では各Ｒ₁₂はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、

【化17】

からなる群より独立して選択される。

【0160】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁は

【化18】

【0161】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁は

【化19】

によって表され、且つ、
各Ｒ₁₂はハロ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、及びＣ_1~4ハロアルキルからなる群より独立して選択される。幾つかの実施形態では各Ｒ₁₂はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、及びＣＦ₃からなる群より独立して選択される。幾つかの実施形態では各Ｒ₁₂はＣｌである。

【0162】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁は

【化20】

によって表され、且つ、
各Ｒ₁₂はハロ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、及びＣ_1~4ハロアルキルからなる群より独立して選択される。幾つかの実施形態では各Ｒ₁₂はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、及びＣＦ₃からなる群より独立して選択される。幾つかの実施形態では各Ｒ₁₂は独立してＣｌ又はＢｒである。

【0163】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁₄はＣ_6~10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されている。幾つかの実施形態ではＲ₁₄はＣ_6~10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されている。幾つかの実施形態ではＲ₁₄はＣ_6~10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され、これらのうちの各々が場合によってはハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されている。

【0164】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁₄は独立してフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリールであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されている。幾つかの実施形態ではＲ₁₄は独立してフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリールであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されている。幾つかの実施形態ではＲ₁₄は独立してフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリールであり、これらのうちの各々が場合によってはハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されている。

【0165】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁₄はフェニル又はピラゾリルであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されている。幾つかの実施形態ではＲ₁₄はフェニルであり、場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されている。幾つかの実施形態ではＲ₁₄はＣ_1~4アルキルアミドで置換されているフェニルである。幾つかの実施形態ではＲ₁₄は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅで置換されているフェニルである。幾つかの実施形態ではＲ₁₄はフェニルである。幾つかの実施形態ではＲ₁₄はピラゾリルであり、場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されている。幾つかの実施形態ではＲ₁₄はＣ_1~4アルキルで置換されているピラゾリルである。幾つかの実施形態ではＲ₁₄はメチルで置換されているピラゾリルである。幾つかの実施形態ではＲ₁₄はＮ－メチルピラゾリルである。幾つかの実施形態ではＲ₁₄はピラゾリルである。

【0166】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁は

【化21】

によって表され、
各Ｒ₁₂はハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択され、Ｒ₁₄はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリールであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されている。

【0167】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁は

【化22】

によって表され、
各Ｒ₁₂はハロ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択され、Ｒ₁₄はフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリールであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されている。

【0168】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁は

【化23】

によって表され、
各Ｒ₁₂はハロ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択され、Ｒ₁₄はフェニル又はピラゾリルからなる群より選択され、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されている。

【0169】

式Ｉ、式Ｉａ～Ｉｃ、及び式ＩＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁は

【化24】

によって表され、
各Ｒ₁₂はハロ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択され、Ｒ₁₄はフェニル、Ｃ_1~4アルキルアミドで置換されているフェニル、ピラゾリル、及びＣ_1~4アルキルで置換されているピラゾリルからなる群より選択される。幾つかの実施形態では各Ｒ₁₂はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、及びＣＦ₃からなる群より独立して選択され、Ｒ₁₄はフェニル、ＭｅＮＨＣ（Ｏ）－フェニル、ピラゾリル、及びＮ－メチルピラゾリルからなる群より選択される。幾つかの実施形態では各Ｒ₁₂はＣｌであり、Ｒ₁₄はフェニル、ＭｅＮＨＣ（Ｏ）－フェニル、ピラゾリル、及びＮ－メチルピラゾリルからなる群より選択される。

【0170】

ある特定の実施形態では前記化合物は式ＩＩ

【化25】

によって表される化合物であって、式中
Ｒ₁がフェニル又はピリジルであり、それらの各々が０～３個のＲ₁₂で置換されており、
各Ｒ₁₂がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択され、
Ｒ₆がアミノ、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＣ_1~4アルキルアミノからなる群より選択され、
Ｒ₇が水素、シアノ、アミド、ハロ、及びヒドロキシからなる群より選択され、又はＲ₇がＣ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_3~6シクロアルキル、フェニル、及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちのいずれも場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より独立して選択される１～３個の置換基で置換されており、
Ｒ₁₃が水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~6ジヒドロキシアルキル、及びＣ_3~8シクロアルキルからなる群より選択され、且つ、
Ｒ₁₄がフェニル又はピラゾリルであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されている、
前記化合物又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグである。

【0171】

ある特定の実施形態では前記化合物は式ＩＩＩ

【化26】

【0172】

ある特定の実施形態では前記化合物は式ＩＶ

【化27】

によって表される化合物であって、式中
Ｒ₁がフェニル又はピリジルであり、それらの各々が０～３個のＲ₁₂で置換されており、
各Ｒ₁₂がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択され、
Ｒ₁₃が水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~6ジヒドロキシアルキル、及びＣ_3~8シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ₁₄がフェニル又はピラゾリルであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されており、且つ、
各Ｒ^aがアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される、
前記化合物又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグである。

【0173】

ある特定の実施形態では前記化合物は式Ｖ

【化28】

によって表される化合物であって、式中
Ｒ₁がフェニル又はピリジルであり、それらの各々が０～３個のＲ₁₂で置換されており、
各Ｒ₁₂がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択され、且つ、
Ｒ₁₃が水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~6ジヒドロキシアルキル、及びＣ_3~8シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ₁₄がフェニル又はピラゾリルであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されており、且つ、
Ｒ^aがアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より選択される、
前記化合物又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグである。

【0174】

ある特定の実施形態では前記化合物は式ＶＩ

【化29】

によって表される化合物であって、式中
Ｒ₁がフェニル又はピリジルであり、それらの各々が０～３個のＲ₁₂で置換されており、
各Ｒ₁₂がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択され、且つ、
Ｒ₁₃が水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~6ジヒドロキシアルキル、及びＣ_3~8シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ₁₄がフェニル又はピラゾリルであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されており、且つ、
各Ｒ^aがアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より独立して選択される、
前記化合物又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグである。

【0175】

ある特定の実施形態では前記化合物は式ＶＩＩ

【化30】

によって表される化合物であって、式中
Ｒ₁がフェニル又はピリジルであり、それらの各々が０～３個のＲ₁₂で置換されており、
各Ｒ₁₂がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択され、且つ、
Ｒ₁₃が水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~6ジヒドロキシアルキル、及びＣ_3~8シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ₁₄がフェニル又はピラゾリルであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されており、且つ、
各Ｒ^aがアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より独立して選択される、
前記化合物又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグである。

【0176】

ある特定の実施形態では前記化合物は式ＶＩＩＩ

【化31】

によって表される化合物であって、式中
Ｒ₁がフェニル又はピリジルであり、それらの各々が０～３個のＲ₁₂で置換されており、
各Ｒ₁がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択され、且つ、
Ｒ₁₃が水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~6ジヒドロキシアルキル、及びＣ_3~8シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ₁₄がフェニル又はピラゾリルであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されており、且つ、
各Ｒ^aがアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より独立して選択される、
前記化合物又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグである。

【0177】

ある特定の実施形態では前記化合物は式ＩＸ

【化32】

【0178】

ある特定の実施形態では前記化合物は式Ｘ

【化33】

によって表される化合物であって、式中
Ｒ₁がフェニル又はピリジルであり、それらの各々が０～３個のＲ₁₂で置換されており、
各Ｒ₁₂がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択され、且つ、
Ｒ₁₃が水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~6ジヒドロキシアルキル、及びＣ_3~8シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ₁₄がフェニル又はピラゾリルであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されており、且つ、
各Ｒ^aがアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される、
前記化合物又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグである。

【0179】

ある特定の実施形態では前記化合物は式ＸＩ

【化34】

によって表される化合物であって、式中
Ｒ₁がフェニル又はピリジルであり、それらの各々が０～３個のＲ₁₂で置換されており、
各Ｒ₁₂がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択され、且つ、
Ｒ₁₃が水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~6ジヒドロキシアルキル、及びＣ_3~8シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ₁₄がフェニル又はピラゾリルであり、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されており、且つ、
各Ｒ^aがアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される、
前記化合物又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグである。

【0180】

式ＩＩ～ＸＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、及びＲ₁₄は上記の選抜された実施形態のうちのいずれか１つ以上において表明されている意味を有する場合がある。

【0181】

式ＩＩ～ＸＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁₃は水素、ハロ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~6ジヒドロキシアルキル、及びＣ_3~8シクロアルキルからなる群より選択される。幾つかの実施形態ではＲ₁₃は水素、ハロ、Ｃ_1~6アルキル、及びＣ_1~6ハロアルキルからなる群より選択される。幾つかの実施形態ではＲ₁₃は水素、ハロ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4ハロアルキルからなる群より選択される。幾つかの実施形態ではＲ₁₃は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、及びＣＦ₃からなる群より選択される。幾つかの実施形態ではＲ₁₃は水素である。幾つかの実施形態ではＲ₁₃はＣｌである。幾つかの実施形態ではＲ₁₃はＢｒである。幾つかの実施形態ではＲ₁₃はメチルである。幾つかの実施形態ではＲ₁₃はＣＦ₃である。

【0182】

式ＩＩ～ＸＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル又はピリジルであり、それらの各々が１～３個のＲ₁₂で置換されている。幾つかの実施形態ではＲ₁はフェニル又はピリジルであり、それらの各々が２個又は３個のＲ₁₂で置換されている。幾つかの実施形態ではＲ₁は２個又は３個のＲ₁₂で置換されているフェニルである。幾つかの実施形態ではＲ₁は２個のＲ₁₂で置換されているフェニルである。幾つかの実施形態ではＲ₁は３個のＲ₁₂で置換されているフェニルである。幾つかの実施形態ではＲ₁は２個のＲ₁₂で置換されているピリジルである。

【0183】

式ＩＩ～ＸＩのいずれか１つの幾つかの実施形態では各Ｒ₁₂はハロ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される。幾つかの実施形態では各Ｒ₁₂はハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より独立して選択される。幾つかの実施形態では各Ｒ₁₂はハロ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、及びＣ_1~4ハロアルキルからなる群より独立して選択される。幾つかの実施形態では各Ｒ₁₂はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、及びＣＦ₃からなる群より独立して選択される。

【0184】

式ＩＩ～ＸＩのいずれか１つの幾つかの実施形態では各Ｒ₁₂はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、

【化35】

からなる群より独立して選択される。

【0185】

式ＩＩ～ＸＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁は２個のＲ₁₂で置換されているフェニルであり、各Ｒ₁₂はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、及びＣＦ₃からなる群より独立して選択される。幾つかの実施形態ではＲ₁は２個のＲ₁₂で置換されているフェニルであり、各Ｒ₁₂はＣｌである。

【0186】

式ＩＩ～ＸＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁は３個のＲ₁₂で置換されているフェニルであり、各Ｒ₁₂はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、

【化36】

からなる群より独立して選択される。式ＩＩ～ＸＩのいずれか１つの幾つかの実施形態ではＲ₁は３個のＲ₁₂で置換されているフェニルであり、１番目と２番目のＲ₁₂はそれぞれＣｌであり、３番目のＲ₁₂はＢｒである。幾つかの実施形態ではＲ₁は３個のＲ₁₂で置換されているフェニルであり、１番目と２番目のＲ₁₂はそれぞれＣｌであり、３番目のＲ₁₂は

【化37】

からなる群より選択される。

【0187】

式ＩＩ～ＸＩのいずれか１つの幾つかの実施形態において、幾つかの実施形態ではＲ₁₄はフェニルであり、場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されている。幾つかの実施形態ではＲ₁₄はＣ_1~4アルキルアミドで置換されているフェニルである。幾つかの実施形態ではＲ₁₄は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅで置換されているフェニルである。幾つかの実施形態ではＲ₁₄はフェニルである。幾つかの実施形態ではＲ₁₄はピラゾリルであり、場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されている。幾つかの実施形態ではＲ₁₄はＣ_1~4アルキルで置換されているピラゾリルである。幾つかの実施形態ではＲ₁₄はメチルで置換されているピラゾリルである。幾つかの実施形態ではＲ₁₄はＮ－メチルピラゾリルである。幾つかの実施形態ではＲ₁₄はピラゾリルである。

【0188】

式ＩＩ又は式ＩＩＩの幾つかの実施形態ではＲ₆はアミノ又はＣ_1~4アミノアルキルである。ある特定の実施形態ではＲ₆はアミノ又はアミノメチルである。ある特定の実施形態ではＲ₆はアミノである。ある特定の実施形態ではＲ₆はアミノメチルである。

【0189】

式ＩＩ又は式ＩＩＩの幾つかの実施形態ではＲ₇はヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、又はＣ_1~4ヒドロキシアルキルである。ある特定の実施形態ではＲ₇はＣ_1~4アルキルである。ある特定の実施形態ではＲ₇はメチルである。ある特定の実施形態ではＲ₇はエチルである。

【0190】

式ＩＩ又は式ＩＩＩの幾つかの実施形態ではＲ₆はアミノであり、Ｒ₇はＣ_1~4アルキルである。ある特定の実施形態ではＲ₆はアミノであり、Ｒ₇はメチルである。幾つかの実施形態ではＲ₆はアミノであり、Ｒ₇はエチルである。幾つかの実施形態ではＲ₆はアミノメチルであり、Ｒ₇はＣ_1~4アルキルである。ある特定の実施形態ではＲ₆はアミノメチルであり、Ｒ₇はメチルである。

【0191】

式ＩＶ～ＸＩのいずれか１つの幾つかの実施形態では各Ｒ^aはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、及びＣ_1~4ハロアルキルからなる群より独立して選択される。幾つかの実施形態では各Ｒ^aは独立してアミノ又はＣ_1~4アルキルである。幾つかの実施形態では各Ｒ^aは独立してアミノ又はメチルである。

【0192】

幾つかの実施形態では前記化合物は

【化38】

【化39】

【化40】

からなる群より選択される式によって表される。

【0193】

これらの実施形態のうちのいずれか１つ以上と上記のいずれかの実施形態が組み合わせられている場合がある実施形態も、その組合せが相互排他的ではないことを条件として提供される。

【0194】

本明細書において使用される場合、２つの実施形態は、一方の実施形態が他方の実施形態とは異なる何かであると規定される場合に「相互排他的」である。例えば、２つの基が合同してシクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルで他方の基が水素である実施形態と相互排他的である。同様に、１つの基がＣＨ₂である実施形態は同じ基がＮＨである実施形態と相互排他的である。

【0195】

本明細書において開示される実施例から選抜されている化合物も提供される。

【0196】

ＩＶ．組成物
本明細書において開示される化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物も提供される。

【0197】

ある特定の実施形態では前記医薬組成物は経口投与用に製剤されている。

【0198】

ある特定の実施形態では前記医薬組成物は非経口投与用に製剤されている。

【0199】

ある特定の実施形態では前記医薬組成物は静脈内投与用に製剤されている。

【0200】

ある特定の実施形態では前記医薬組成物は皮下投与用に製剤されている。

【0201】

ある特定の実施形態では前記経口用医薬組成物は錠剤及びカプセル剤から選択される。

【0202】

本対象の発明の化合物がそのままの化学物質として投与される可能性もあるが、それらの化合物が医薬製剤として提供される可能性もある。したがって、本明細書において開示されるある特定の化合物のうちの１種類以上、又はそれらの化合物の１種類以上の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド、若しくは溶媒和化合物を含む医薬製剤であって、医薬製剤の１種類以上の薬学的に許容可能な担体及び場合によっては１種類以上の他の治療薬成分を共に含む前記医薬製剤が提供される。前記担体は、この製剤の他の成分と適合し、且つ、この製剤の受容者にとって有害ではないという意味で「許容可能」でなくてはならない。適正な製剤は選択される投与経路に依存する。よく知られている技術、担体、及び賦形剤のうちのいずれかが適切に、且つ、当技術分野において理解されているように使用される場合がある。本明細書において開示されるこれらの医薬組成物は当技術分野において知られているいずれかの方法によって、例えば従来の混合処理、溶解処理、顆粒化処理、糖衣作製処理、湿式粉砕処理、乳化処理、カプセル化処理、封入処理、又は打錠処理によって製造され得る。

【0203】

前記製剤には、最も適切な経路は受容者の体調及び障害等に依存する場合があるが、経口投与、非経口投与（皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、静脈内投与、関節内投与、及び骨髄内投与を含む）、腹腔内投与、経粘膜投与、経皮投与、直腸投与、及び局所投与（皮膚投与、バッカル投与、舌下投与、及び眼内投与を含む）に適切な製剤が含まれる。前記製剤は簡便さから単位投与剤形で提供される場合があり、調剤分野においてよく知られている方法のうちのいずれかによって調製される場合がある。これらの方法は１種類以上の補助的成分を構成する前記担体と本対象発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、若しくは溶媒和化合物（「有効成分」）を合同させる工程を含むことが典型的である。一般的に、前記製剤は、前記有効成分を液体担体又は微粉化された固形担体又は両者と一様、且つ、徹底的に合同させ、その後で必要であればその産物を所望の製剤の形に成形することにより調製される。

【0204】

経口投与に適切な本明細書において開示される前記化合物の製剤は、それぞれ所定の量の前記有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤などの分離した単位として、粉剤又は顆粒剤として、水性液体状又は非水性液体状の液剤又は懸濁剤として、又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤として提供される場合がある。この有効成分は巨丸剤、舐剤、又はペースト剤として提供される場合もある。

【0205】

経口使用できる医薬調製物には錠剤、ゼラチンからできている押し込み型のカプセル剤、並びにゼラチンとグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤からできている軟質密封カプセル剤が挙げられる。錠剤は圧縮又は成形により作製される場合があり、場合によっては１種類以上の補助的成分と共に作製される場合がある。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動形態の前記有効成分を場合によっては結合剤、不活性希釈剤、又は滑沢剤、界面活性剤、若しくは分散剤と混合して適切な機械の中で圧縮することにより調製され得る。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた前記粉末化合物の混合物を適切な機械の中で成形することにより作製され得る。この錠剤は場合によっては被覆されたり溝を付けられたりしてもよく、その中の前記有効成分の遅延放出又は制御放出が行われるように製剤される場合がある。経口投与用の全ての製剤がこのような投与に適切な剤形であるべきである。前記押し込み型のカプセル剤はラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤及び場合によっては安定化剤と混合して前記有効成分を含有する場合がある。軟質カプセル剤では前記活性化合物が適切な液体、例えば脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール中に溶解又は懸濁されている場合がある。また、安定化剤が添加される場合がある。糖衣錠コアには適切な被覆が施されている。この目的のために濃厚糖溶液が使用される場合があり、この溶液は場合によってはアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでいてよい。錠剤又は糖衣錠の被覆には識別のため、又は様々な組合せの活性化合物用量の特徴を明らかにするために染料又は色素が添加される場合がある。

【0206】

前記化合物は注射、例えばボーラス注射又は連続点滴による非経口投与用に製剤されている場合がある。注射用の製剤は保存剤が添加されてアンプル瓶又は多用量容器等の中に単位投与剤形で提供される場合がある。前記組成物は油性ベヒクル又は水性ベヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤のような剤形をとる場合があり、且つ、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの製剤用薬剤を含有する場合がある。前記製剤は単位用量容器又は多用量容器、例えば密封アンプル瓶及びバイアル瓶の中に提供される場合があり、且つ、使用直前に無菌液体担体、例えば生理食塩水又は無菌パイロジェンフリー水を添加することだけが必要な粉末状又はフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存される場合がある。即席の注射液剤及び注射懸濁剤はこれまでに説明した種類の無菌の粉剤、顆粒剤、及び錠剤から調製される場合がある。

【0207】

非経口投与用の製剤には抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図された受容者の血液と製剤を等張にする溶質を含む場合がある前記活性化合物の水性及び非水性（油性）の無菌注射液剤、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含む場合がある水性及び非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。適切な親油性溶媒又はベヒクルにはゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが挙げられる。水性注射懸濁剤はこの懸濁剤の粘度を上昇させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランを含有する場合がある。場合によってはこの懸濁剤は適切な安定化剤、又は前記化合物の溶解性を上昇させて非常に濃縮された液剤の調製を可能にする薬剤を含有する場合もある。

【0208】

これまでに説明された製剤に加えて、前記化合物はデポ剤として製剤されている場合もある。このような長期作用性製剤は移植（皮下移植若しくは筋肉内移植等）又は筋肉内注射により投与される場合がある。したがって、例えば、前記化合物は（例えば許容可能な油の中の乳剤として）適切な重合物質又は疎水性物質と共に、又はイオン交換樹脂と共に製剤されている場合があり、又はやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として製剤されている場合がある。

【0209】

バッカル投与又は舌下投与用には前記組成物は従来法により製剤される錠剤、ロゼンジ剤、パステル剤、又はゲル剤の剤形をとる場合がある。このような組成物は前記有効成分をショ糖及びアカシアガム又はトラガカントガムなどの香味基剤の中に含む場合がある。

【0210】

前記化合物は、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤又は停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤されている場合もある。

【0211】

本明細書において開示されるある特定の化合物は、非全身性投与によるものという意味で局所的に投与される場合がある。これには本明細書において開示される化合物が血流に入ることがあまりないようにこの化合物を体外から表皮又は口腔に塗布すること、並びにこのような化合物を耳、眼、及び鼻へ注入することが挙げられる。対照的に、全身性投与は経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、及び筋肉内投与を指す。

【0212】

局所投与に適切な製剤には皮膚から炎症部位までの透過に適切なゲル剤、リニメント剤、外用水薬、クリーム剤、軟膏、又はペースト剤などの液体又は半液体製剤、及び眼、耳、又は鼻への投与に適切な滴剤が挙げられる。局所投与用の前記有効成分は例えば前記製剤の０．００１重量／重量％～１０重量／重量％（重量％）を構成する場合がある。ある特定の実施形態では前記有効成分は１０重量／重量％もの割合を構成する場合がある。他の実施形態では前記有効成分は５重量／重量％未満の割合を構成する場合がある。ある特定の実施形態では前記有効成分は２重量／重量％～５重量／重量％の割合を構成する場合がある。他の実施形態では前記有効成分は前記製剤の０．１重量／重量％～１重量／重量％を構成する場合がある。

【0213】

吸入による投与のために化合物が注入器から、ネブライザ加圧パックから、又は他の使いやすいエアロゾルスプレー剤の送達手段から簡便に送達される場合がある。加圧パックはジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体などの適切な噴射剤を含む場合がある。加圧エアロゾル剤の場合、決まった量を送達するためのバルブを備えることにより投薬単位が決定される場合がある。あるいは、吸入による投与又は吹送のために本発明の前記化合物は乾燥粉体組成物、例えば前記化合物とラクトース又はデンプンなどの適切な粉剤基剤の粉末混合物の剤形をとる場合がある。この粉体組成物は、吸入器又は注入器の補助を得てこの粉体を投与することができるカプセル、カートリッジ、ゼラチンパック、又はブリスターパック内の単位投与剤形で提供される場合がある。

【0214】

好ましい単位投与剤形は本明細書において以下に列挙されるような前記有効成分の有効用量を含む剤形、又はその有効用量の適切な分割用量を含む剤形である。

【0215】

上で説明された製剤は、上で特に言及された成分に加え、当の製剤の種類を考慮した当技術分野において伝統的な他の薬剤を含んでよいことが理解されるべきであり、例えば経口投与に適切な製剤は着香剤を含んでよい。

【0216】

化合物は０．１～５００ｍｇ／ｋｇまでの一日用量で経口経路又は注射により投与される場合がある。成人のヒトに対するこの用量範囲は５ｍｇ／日～２ｇ／日までであることが一般的である。錠剤、又は不連続単位で提供される剤形は、従来、このような投与量で有効な量、又はこのような量の倍数である量の１種類以上の化合物を含む場合があり、例えば５ｍｇ～５００ｍｇ、通常１０ｍｇ～２００ｍｇ程度を含有する単位を含む場合がある。

【0217】

一種類の剤形を生産するために担体物質と組み合わせられる場合がある有効成分の量は治療を受ける宿主及び特定の投与モードに応じて変化する。

【0218】

Ｖ．方法
本発明は、ＰＴＰＮ１１を本明細書に記載される化合物と接触させる工程を含む、少なくとも１種類のＰＴＰＮ１１機能を阻害する方法にも関する。細胞表現型、細胞増殖、ＰＴＰＮ１１の活性、活性型ＰＴＰＮ１１によって生じる生化学的生産の変化、ＰＴＰＮ１１の発現、又は天然の結合パートナーとのＰＴＰＮ１１の結合がモニターされ得る。このような方法は疾患の治療モード、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイ等であり得る。

【0219】

本明細書は、必要とする患者に本明細書において開示される化合物又はその塩若しくは互変異性体の治療有効量を投与することを含むＰＴＰＮ１１介在性疾患の治療方法も提示する。

【0220】

ある特定の実施形態では前記疾患は癌である。

【0221】

ある特定の実施形態では前記癌は乳癌、大腸癌、白血病、又は黒色腫から選択される。

【0222】

本明細書は、必要とする患者に本明細書において開示される化合物又はその塩若しくは互変異性体の治療有効量を投与することを含むＰＴＰ介在性疾患の治療方法も提示する。

【0223】

ある特定の実施形態では前記疾患はヌーナン症候群及びレオパード症候群から選択される。

【0224】

ある特定の実施形態では前記疾患は癌である。

【0225】

ある特定の実施形態では前記癌は乳癌、大腸癌、白血病、又は黒色腫から選択される。

【0226】

本明細書は、医薬品として使用される本明細書において開示される化合物も提示する。

【0227】

本明細書は、ＰＴＰＮ１１介在性疾患の治療用の医薬品として使用される本明細書において開示される化合物も提示する。

【0228】

本明細書は、ＰＴＰ介在性疾患の治療用の医薬品として使用される本明細書において開示される化合物も提示する。

【0229】

医薬品としての本明細書において開示される化合物の使用も提供される。

【0230】

ＰＴＰＮ１１介在性疾患の治療用の医薬品としての本明細書において開示される化合物の使用も提供される。

【0231】

ＰＴＰＮ１１介在性疾患の治療用の医薬品の製造に使用される本明細書において開示される化合物も提供される。

【0232】

ＰＴＰＮ１１介在性疾患の治療のための本明細書において開示される化合物の使用も提供される。

【0233】

ＰＴＰ介在性疾患の治療のための本明細書において開示される化合物の使用も提供される。

【0234】

本明細書は、ＰＴＰＮ１１を本明細書において開示される化合物又はその塩若しくは互変異性体と接触させることを含むＰＴＰＮ１１の阻害方法も提示する。

【0235】

本明細書は、ＰＴＰを本明細書において開示される化合物又はその塩若しくは互変異性体と接触させることを含むＰＴＰの阻害方法も提示する。

【0236】

本明細書は、患者において効果を得るための方法であって、前記患者に本明細書において開示される化合物又はその塩若しくは互変異性体の治療有効量を投与することを含み、前記効果が認知機能強化である前記方法も提示する。

【0237】

ある特定の実施形態では前記ＰＴＰＮ１１介在性疾患はヌーナン症候群及びレオパード症候群から選択される。

【0238】

ある特定の実施形態では前記ＰＴＰＮ１１介在性疾患は癌である。

【0239】

ある特定の実施形態では前記ＰＴＰＮ１１介在性疾患は乳癌、大腸癌、白血病、又は黒色腫から選択される。

【0240】

本明細書において開示される化合物の治療有効量を投与することを含む対象におけるＰＴＰＮ１１介在性機能の調節方法も提供される。

【0241】

投与及び併用療法
前記化合物は様々なモードで、例えば経口モード、局所モード、又は注射により投与可能である。患者に投与される化合物の正確な量は担当医師の責任になる。どんな特定の患者に対する具体的な用量レベルも、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、併用薬、治療を受ける正確な障害、及び治療を受ける適応症又は症状の重症度を含む様々な因子に左右される。また、投与経路は症状及びその重症度に応じて変化する場合がある。

【0242】

ある特定の例では本明細書に記載される化合物（又は薬学的に許容可能なその塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグ）のうちの少なくとも１つを別の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。例にすぎないが、本明細書中の化合物のうちの１つを受容したときに患者が経験する副作用のうちの１つが高血圧である場合、抗高血圧剤を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。あるいは、例にすぎないが、本明細書に記載される前記化合物のうちの１つの治療有効性は補助剤の投与により増強される場合がある（すなわち、その補助剤自体は最小の治療効果を有するにすぎない場合があるが、別の治療薬と組み合わせると患者に対する全体的な治療効果が増強される）。あるいは、例にすぎないが、患者が得る効果は本明細書に記載される前記化合物のうちの１つを、これもまた治療効果を有する別の治療薬（最適治療計画もこれに含まれる）と共に投与することによって増強される場合がある。例にすぎないが、本明細書に記載される前記化合物のうちの１つの投与を含む糖尿病の治療では糖尿病用の別の治療薬も前記患者に与えることで治療効果が上昇する場合がある。どの場合でも、治療を受ける疾患、障害、又は症状と無関係に、前記患者が得る全体的な効果はそれらの２種類の治療薬の単純な合計である場合があり、又は前記患者が相乗的な効果を得る場合もある。

【0243】

可能性のある併用療法の具体的で非限定的な例には本発明のある特定の化合物の抗癌剤（化学療法剤）との併用が挙げられる。抗癌剤の分類にはアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、チェックポイント阻害剤、植物アルカロイドとテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質、アロマターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、抗ステロイド剤と抗アンドロゲン剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びその他が含まれるがこれらに限定されない。

【0244】

癌及び新生物疾患での使用のため、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）阻害剤は以下の非限定的な抗癌剤の例のうちの１つ以上と併用されることが最も望ましい場合がある。
（１）カルムスチン、クロラムブチル（リューケラン）、シスプラチン（プラチン）、カルボプラチン（パラプラチン）、オキサリプラチン（エロキサチン）、ストレプトゾシン（ザノサー）、ブスルファン（マイレラン）、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メルファラン（アルケラン）、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮ）、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）、チオテパ、及びシクロホスファミド（エンドキサン）を含むがこれらに限定されないアルキル化剤。
（２）クラドリビン（ロイスタチン）、メルカプトプリン（プリネトール）、チオグアニン、ペントスタチン（ニペント）、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン（ジェムザール）、フルオロウラシル（５－ＦＵ、ＣＡＲＡＣ）、カペシタビン（ゼローダ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）、メトトレキサート（リウマトレックス）、ラルチトレキセドを含むがこれらに限定されない代謝拮抗剤。
（３）ドセタキセル（ＴＡＸＩＴＥＲＥ）及びパクリタキセル（アブラキサン、タキソール）などのタキサン、ビンクリスチン（オンコビン）、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン（ナベルビン）などのビンカアルカロイドを含むがこれらに限定されない抗有糸分裂剤。植物アルカロイドとテルペノイド、又はそれらの誘導体であることが多い。
（４）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体であるペムブロリズマブ（キイトルーダ）、ニボルマブ（オプジーボ）、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＰＤＬ３２８０Ａ、抗ＣＴＬＡ－４抗体イピリムマブ（ヤーボイ）、並びにＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３タンパク質）、ＫＩＲ（キラー細胞免疫グロブリン様受容体）、４－１ＢＢ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９）、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリン・ムチンドメイン含有タンパク質３）、及びＯＸ４０（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４）を標的とする抗体などのチェックポイント阻害剤。
（５）カンプトテシン（ＣＴＰ）、イリノテカン（カンプトサル）、トポテカン（ハイカムチン）、テニポシド（ＶＵＭＯＮ）、及びエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）を含むがこれらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤。
（６）アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、コスメゲン）、ブレオマイシン（ブレノキサン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン（セルビジン）、エピルビシン（エレンス）、フルダラビン（フルダラ）、イダルビシン、マイトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）、ミトキサントロン（ノバントロン）、プリカマイシンを含むがこれらに限定されない細胞傷害性抗生物質。
（７）アミノグルテチミド、アナストロゾール（アリミデックス）、レトロゾール（フェマーラ）、ボロゾール（ＲＩＶＩＺＯＲ）、エキセメスタン（アロマシン）を含むがこれらに限定されないアロマターゼ阻害剤。
（８）ゲニステイン、スニチニブ（スーテント）、及びベバシズマブ（アバスチン）を含むがこれらに限定されない血管新生阻害剤。
（９）アミノグルテチミド（シタドレン）、ビカルタミド（カソデックス）、シプロテロン、フルタミド（ユーレキシン）、ニルタミド（ニランドロン）などの抗ステロイド剤及び抗アンドロゲン剤。
（１０）イマチニブ（グリベック）、エルロチニブ（タルセバ）、ラパチニブ（タイケルブ）、ソラフェニブ（ネクサバール）、及びアキシチニブ（インライタ）を含むがこれらに限定されないチロシンキナーゼ阻害剤。
（１１）エベロリムス、テムシロリムス（トーリセル）、及びシロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤。
（１２）トラスツズマブ（ハーセプチン）及びリツキシマブ（リツキサン）などのモノクローナル抗体。
（１３）他の薬剤、例えばアムサクリン、カルメット・ゲラン桿菌（Ｂ－Ｃ－Ｇ）ワクチン；ブセレリン（ＥＴＩＬＡＭＩＤＥ）；クロロキン（ＡＲＡＬＥＮ）；クロドロネート、パミドロネート、及び他のビスホスホネート；コルヒチン；デメトキシビリジン；ジクロロ酢酸；エストラムスチン；フィルグラスチム（ニューポジェン）；フルドロコルチゾン（フロリネフ）；ゴセレリン（ゾラデックス）；インターフェロン；ロイコボリン；ロイプロリド（リュープロン）；レバミゾール；ロニダミン；メスナ；メトホルミン；ミトタン（ｏ，ｐ’－ＤＤＤ、リソドレン）；ノコダゾール；オクトレオチド（サンドスタチン）；ペリフォシン；ポルフィマー（特に光線療法及び放射線療法と組み合わせたとき）；スラミン；タモキシフェン；チタノセンジクロリド；トレチノイン；フルオキシメステロン（ハロテスチン）などのアナボリックステロイド；エストラジオール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、及びジエネストロールなどのエストロゲン；メドロキシプロゲステロン酢酸（ＭＰＡ）及びメゲストロールなどのプロゲスチン；及びテストステロン。

【0245】

どの場合でも前記複数の治療薬（それらのうちの少なくとも１つは本明細書において開示される化合物である）はいかなる順序で投与されてもよく、同時に投与されてもよい。同時投与の場合、それらの複数の治療薬は単一の一体化された形態で提供されても複数の形態で提供されてもよい（例にすぎないが、単一の丸剤として投与されても２つの別個の丸剤として投与されてもよい）。前記治療薬のうちの１つが複数の投与回数で投与されても両方が複数の用量として投与されてもよい。同時投与ではない場合、複数の投与と投与の間のタイミングは数分間から４週間までの範囲のいずれかの期間であってもよい。

【0246】

したがって、別の態様ではある特定の実施形態は、必要とするヒト対象又は動物対象のＰＴＰＮ１１介在性障害を治療するための方法であって、前記対象の前記障害を軽減又は予防するために有効な本明細書において開示される化合物の量を当技術分野において知られている前記障害の治療用の少なくとも１種類の追加薬剤と共に投与することを含む前記方法を提供する。関連の態様ではある特定の実施形態は、本明細書において開示される少なくとも１種類の化合物をＰＴＰＮ１１介在性障害の治療用の１種類以上の追加薬剤と組み合わせて含む治療用組成物を提供する。

【0247】

幾つかの実施形態では疾患状態を治療するために必要とする対象に式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を投与することを含む本明細書に記載される方法が使用され、その状態は化学療法薬及び／又は電離放射線に対する抵抗性を発達させた癌である。

【0248】

【0249】

本明細書において開示される前記化合物、組成物、及び方法は疾患の治療に有用である。ある特定の実施形態ではこの疾患は異常細胞増殖の１つであり、それには癌が含まれる。この癌は乳癌の場合のようにホルモン依存性でもホルモン非依存性でもよい。ある特定の実施形態ではこの癌は固形腫瘍である。他の実施形態ではこの癌はリンパ腫又は白血病である。ある特定の実施形態ではこの癌は本明細書において開示される、又は当技術分野において知られている薬剤抵抗型の癌である。腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、及び血管形成も本明細書において開示される前記組成物及び方法を用いて治療される場合がある。前癌新生物も本明細書において開示される前記組成物及び方法を用いて治療される。

【0250】

本明細書において開示される前記方法により治療される癌には大腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、及び前立腺癌、口腔及び咽頭（唇、舌、口、喉頭、咽頭）の癌、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、及び胆道癌；膵臓癌、骨癌、結合組織癌、皮膚癌、子宮頸部癌、子宮癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、及び腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む他の泌尿器組織癌、眼の癌、脳の癌、脊髄の癌、並びに中枢末梢神経系の他の構成要素の癌及び髄膜などの付随構造体の癌、及び甲状腺及び他の内分泌腺の癌が挙げられる。「癌」という用語には必ずしも固形腫瘍を形成するわけではない癌も包含され、それらにはホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病（慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））をはじめとする造血器悪性腫瘍、並びにリンパ球性リンパ腫、顆粒球性リンパ腫、及び単球性リンパ腫をはじめとするリンパ腫が挙げられる。本発明の前記化合物及び方法を用いて治療され得るその他の種類の癌には腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、聴神経腫、未分化星状細胞腫、基底細胞癌、神経膠芽腫、軟骨肉腫、絨毛癌、軟骨腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胎生期癌、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮癌、線維肉腫、胃癌、泌尿生殖路癌、多形神経膠芽腫、頭頚部癌、血管芽腫、肝細胞癌、肝癌、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系癌、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、髄様甲状腺癌、髄芽腫、髄膜腫中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫神経芽細胞腫、神経線維肉腫、希突起神経膠腫、骨原性肉腫、上皮性卵巣癌、乳頭癌、乳頭腺癌、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、クローム親和細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、鱗状細胞癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺癌、ぶどう膜黒色腫、及びウィルムス腫瘍が挙げられるがこれらに限定されない。

【0251】

ある特定の実施形態では本明細書において開示される前記組成物及び方法は腫瘍浸潤及び腫瘍転移の防止又は抑制に有用である。

【0252】

本明細書において開示されるある特定の化合物及び製剤はヒトの治療に有用である他に哺乳類動物、げっ歯類動物等を含む愛玩動物、珍奇動物、及び家畜動物の獣医分野の治療に有用な場合もある。より好ましい動物にはウマ、イヌ、及びネコが含まれる。

【0253】

ＶＩ．調製方法
前記分子のキラリティーは、中心性キラリティーについてはＲ及びＳという記述子を使用し、軸性キラリティーについてはＲ_a及びＳ_aという記述子を使用するカーン・インゴルド・プレローグ法を用いてその立体配置を明示することにより記述される。ＰＡＣ誌、１９９６年、第６８巻、２１９３頁、Ｂａｓｉｃｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙｏｆｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ勧告１９９６年）、ｄｏｉ：１０．１３５１／ｐａｃ１９９６６８１２２１９３、ＰｒｅｆｅｒｒｅｄＩＵＰＡＣＮａｍｅｓ、第９章、２００４年９月、Ｃａｈｎ、Ｃ．Ｋ．Ｉｎｇｏｌｄ、及びＶ．Ｐｒｅｌｏｇ著、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．誌、第５巻、３８５～４１５頁、５１１頁（１９６６年）、Ｖ．Ｐｒｅｌｏｇ及びＧ．Ｈｅｌｍｃｈｅｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．誌、第２１巻、５６７～５８３頁（１９８２年）。

【0254】

合成スキーム
本発明を実施するために以下のスキームを用いることができる。

【0255】

化合物を調製するための合成方法の概要
本発明の化合物を調製するための全般的指針として以下のスキームを用いることができる。

【0256】

略語表
Ｐｄ₂ｄｂａ₃＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、キサントホス＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、ＨＣｌ＝塩化水素、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＰＯＣｌ₃＝オキシ塩化リン（Ｖ）、Ｔｆ₂Ｏ＝トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、及びＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド。

【化41】

【0257】

Ｐｄ₂ｄｂａ₃及びキサントホスなどの「Ｐｄ」触媒及びリガンドを使用してハロゲン化アリールＡを対応する保護下アミンＢに変換することができる。アミンＢを脱保護化してＣを得ることができ、アセトニトリル及びＨＣｌなどの酸でアミンＣを処理することにより対応するアセトイミドアミドＤを形成することができる。所望のマロネートとＤを反応させることによりアリール置換－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＥを形成してＥを得る。ＤＣＭ中のＴｆ₂Ｏ及びＤＩＥＡによりＰＯＣｌ₃又はトリフレート等の試薬で処理してＥを対応するハロゲン化物に変換することができる。その後のＳＮＡｒ反応により保護化アミンＧを提供することができ、そのアミンを脱保護化アミンＨに変換することができる。ＳＮＡｒ反応でＦを直接的にＨに変換することができる。ＥのＨへの直接的変換は、ＢＯＰ及びＤＢＵなどの試薬を適用することにより実施可能である。ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドの存在下でＮＢＳ、ＮＣＳ、又はビス（（（トリフルオロメチル）スルフィニル）オキシ）亜鉛などの試薬を適用することによりＨにさらに官能基を付加して対応する臭化物、塩化物、又はＣＦ₃誘導体（Ｉ）にすることができる。

【化42】

【0258】

ＳＮＡｒ反応条件下でアルコール又はフェノールと水素化ナトリウムなどの塩基を使用してフルオロニトロベンゼン誘導体Ｊを対応するエーテルＫに移行させることができる。ＳｎＣｌ₂．２Ｈ₂Ｏなどの還元剤を使用してこのニトロ誘導体を還元してアミンＬにすることができる。その後、スキームＩに説明されているように化合物Ｌを所望のピリミジノン誘導体Ｍ変換することができる。

【0259】

本発明の実施には他の合成経路も利用可能であり得ることが理解される。

【0260】

遊離塩基又は塩、例えばＴＦＡ塩又はＨＣｌ塩として合成及び単離され得る以下の例によって本発明をさらに例示する。

【実施例】

【0261】

ＶＩＩ．実施例
略語表
ｍｇ＝ミリグラム、ｍＬ＝ミリリットル、ｕｌ＝マイクロリットル、Ｍ＝モーラー、ｍｍｏｌ＝ミリモル、ｈ＝時間、ｍｉｎ．＝分、Ｒｔ＝室温、Ｎ₂＝窒素、ＨＣｌ＝塩化水素、Ｈ₂Ｏ＝水、ＭＳ＝マススペクトロメトリー、ＥＳ＋＝エレクトロスプレー陽イオン化、¹Ｈ－ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴、ＭＨｚ＝メガヘルツ、ＤＭＳＯ－ｄ₆＝重水素化ジメチルスルホキシド（ｄ６）、Ｈ＝水素、ｒｔ＝室温、℃＝セルシウス度、Ｂｒ₂＝臭素、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、ＮａＨＳＯ₃＝亜硫酸水素ナトリウム、Ｋ₂ＣＯ₃＝炭酸カリウム、ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＭＷ＝マイクロウェーブ、ＫＦ＝フッ化カリウム、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、Ｐｄ₂ｄｂａ₃＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ＰＯＣｌ₃＝オキシ塩化リン（Ｖ）、ＰＥ＝石油エーテル、ＥＡ＝酢酸エチル、ＣＤＣｌ₃＝重水素化クロロホルム、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｄ₂Ｏ＝重水素化水、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＭｅＣＮ（又はＡＣＮ）＝アセトニトリル、ＮＩＳ＝Ｎ－ヨードスクシンイミド、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、Ｋ₃ＰＯ₄＝リン酸三カリウム、Ｅｔ₂Ｏ＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド、ＮａＯＥｔ＝ナトリウムエトキシド、ＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド、ＴＢＤＭＳ＝ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、キサントホス＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン。

【0262】

実施例１
６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩

【化43】

工程１：Ｎ－（２，３－ジクロロフェニル）アセトイミドアミド

【化44】

方法Ａ
１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の２，３－ジクロロアニリン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（６１５ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＡｌＣｌ₃（１．４６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分間にわたって撹拌し、その後でこれを密封チューブの中で１８時間にわたって１００℃まで加熱した。この反応を室温まで冷却し、氷冷水（３０ｍＬ）を添加し、この水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２回）で抽出した。その後、２ＭのＮａＯＨを添加してｐＨを１０に調節し、この水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×３回）で抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して標記化合物をベージュ色の油として得た（９５０ｍｇ、４７％）。MS (ES⁺) C₈H₈Cl₂N₂ 計算値： 202、実測値： 203[M+H]⁺。この産物をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0263】

方法Ｂ
高圧反応容器の中でＭｅＣＮ（１２３ｍＬ）に対してＨＣｌガスを０℃で１５秒間にわたって泡立てて飽和溶液を得た。２，３－ジクロロアニリン（７．３０ｍｌ、６１．７ｍｍｏｌ）を添加して白色の固形沈殿物を形成させた。この容器を密封し、この混合物を１２０℃で１６時間にわたって加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、白色の沈殿物を真空濾過により収集した。この固形物をＥｔ₂Ｏ（２０ｍＬ×３回）で洗浄し、そして真空下で乾燥して標記化合物を白色の固形物として得た（１４．５ｇ、９８％の収率）。MS (ES⁺) C₈H₈Cl₂N₂ 計算値： 202、実測値： 203 [M+H]⁺。

【0264】

工程２：３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン

【化45】

方法Ａ
２－メトキシエタン－１－オール（１０ｍＬ）中のＮ－（２，３－ジクロロフェニル）アセトイミドアミド（９５０ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液にマロン酸ジエチル（２．９９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（４Ｍ、４．７ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２０℃で１６時間にわたって加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に投入し、そしてＥｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。ＨＣｌ（６Ｍ、水溶液）を用いてこの水層を約ｐＨ２まで酸性化し、固形沈殿物を濾過により収集して標記化合物を白色の固形物として得た（１ｇ、７７％）。MS (ES⁺) C₁₁H₈Cl₂N₂O₂ 計算値： 270、実測値： 271[M+H]⁺。

【0265】

方法Ｂ
ＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）中のＮ－（２，３－ジクロロフェニル）アセトイミドアミド（３０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の懸濁液にマロン酸ジエチル（３８．２ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中の２０％）（１４０ｍＬ、３７６ｍｍｏｌ）を添加し、それにより生じた混合物を密封チューブ中において１２０℃で１８時間にわたって撹拌した。この反応混合物を放置して室温まで冷却し、揮発成分を減圧下で除去した。この残留物に水（３０ｍＬ）を添加し、この混合物を０℃まで冷却し、そしてＨＣｌ（６Ｍ、水溶液）を用いてこの混合物を約ｐＨ２まで酸性化した。この混合物を放置して室温まで温め、そして１時間にわたって撹拌した。固形物を真空濾過により収集し、この固形物をＥｔ₂Ｏ（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して標記化合物を黄褐色の固形物（エナンチオマーの混合物）として得た（２６．３ｇ、７７％）。MS (ES⁺) C₁₁H₈Cl₂N₂O₂ 計算値： 270、実測値： 271 [M+H]⁺。

【0266】

工程２の化合物は３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの混合物として存在し得る。

【0267】

工程３：６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン

【化46】

ＰＯＣｌ₃（５ｍＬ）中の１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４，６（１Ｈ，５Ｈ）－ジオン（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間にわたって加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、そして氷冷水にゆっくりと添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３回）で抽出した。この有機層を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、２０～５０％）標記化合物をベージュ色の固形物として得た（１００ｍｇ、３７．５％）（エナンチオマーの混合物）。MS (ES⁺) C₁₁H₇Cl₃N₂O 計算値： 288、実測値： 289[M+H]⁺。

【0268】

工程３の化合物は６－クロロ－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び６－クロロ－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの混合物として存在し得る。

【0269】

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート

【化47】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１３４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間にわたって撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、これをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３回）で抽出した。この有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して標記化合物を得た。MS (ES⁺) C₂₂H₂₈Cl₂N₄O₃ 計算値： 466、実測値： 467[M+H]⁺。この産物をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0270】

工程４の化合物はｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートの混合物として存在し得る。

【0271】

工程５：６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（０．３５ｍｍｏｌ、粗生成物）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。これにより生じた溶液を室温で２時間にわたって撹拌し、そして減圧下で濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．０１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；濃度勾配：１８分間にＢ＝６０％～９５％；カラム：ＶｅｎｕｓｉｌＣＢＰＣ１８（Ｌ）Ｃ１８、１０ｕｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、カタログ番号：ＶＸ９０２５２０－Ｌ）により精製して標記化合物を白色の固形物として得た（１１０ｍｇ、８６％）。MS (ES⁺) C₁₇H₂₀Cl₂N₄O 計算値： 366、実測値： 367 [M+ H]⁺。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 3H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.08 - 3.82 (m, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.71 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.37 (s, 3H)。

【0272】

実施例１の化合物は６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩及び６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩の混合物として存在し得る。

【0273】

実施例２ａ及び２ｂ
６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２ａ）：

【化48】

６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２ｂ）：

【化49】

ＭｅＣＮ（４３ｍｌ）中の３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１、工程２、３．５０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンジヒドロクロリド（３．４５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＢＵ（６．２３ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（６．８５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、それにより生じた混合物を室温で２４時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＮＨ₄ＯＨを含むＤＣＭ中の２～１５％のＭｅＯＨ）により精製してジアステレオマーの混合物としての標記化合物を灰色がかった白色の固形物として得た（４．２ｇ、７７％の収率）。このジアステレオマーの混合物をキラルＳＦＣ（移動相：ＣＯ₂／メタノール（０．２５％イソプロピルアミン）＝６０／４０；流速：８０ｇ／分；５分；カラム温度：２５℃；背圧：１００ｂａｒ；カラム：ＥＳＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓＣｈｒｏｍｅｇａＣｈｉｒａｌＣＣＳ、２．０×２５．０ｃｍ）により分離して標記化合物である実施例２ａ（１９．７ｇ、４８％）を白色の固形物として、及び実施例２ｂ（１１．６ｇ、２８％）を白色の固形物として得た。

【0274】

実施例２ａ６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン：ＭＳ（ＥＳ⁺）Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂計算値：４２２、実測値：４２３［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹H NMR (600 MHz、 CDCl₃) δ 7.57 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 13.1, 9.1, 3.8 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J = 13.3, 9.4, 3.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.84 (ddd, J = 13.4, 9.4, 3.9 Hz, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

【0275】

実施例２ｂ６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン：MS (ES⁺) C₂₀H₂₄Cl₂N₄O₂ 計算値： 422、実測値： 423 [M+H]⁺。¹H NMR (600 MHz、 CDCl₃) δ 7.57 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.29 (ddd, J = 13.3, 9.5, 3.3 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.84 (ddd, J = 13.4, 9.4, 3.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

【0276】

実施例１及び実施例２に用いられた合成方法と類似の方法を用いて以下の実施例を合成した。一般的にこれらの実施例は本明細書において開示される方法によって作製可能である。これらの実施例は遊離塩基又はＴＦＡ塩として作製され得る。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0277】

実施例３の化合物は６－［４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び６－［４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オンの混合物として存在し得る。

【0278】

実施例４の化合物は６－（４－アミノ－４－エチルピペリジン－１－イル）－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び６－（４－アミノ－４－エチルピペリジン－１－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オンの混合物として存在し得る。

【0279】

実施例５の化合物は６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オンの混合物として存在し得る。

【0280】

実施例６の化合物は６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（４－ブロモ－２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（４－ブロモ－２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの混合物として存在し得る。

【0281】

実施例８の化合物は６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２－ブロモ－３－クロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２－ブロモ－３－クロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの混合物として存在し得る。

【0282】

実施例９
６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－クロロ－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン

【化50】

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２ｂ、２．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（９４６ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を添加し、それにより生じた混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＮＨ₄ＯＨを含むＤＣＭ中の２～１５％のＭｅＯＨ）により精製して標記化合物を白色の固形物として得た（２．１ｇ、７８％の収率）。MS (ES⁺) C₂₀H₂₃Cl₃N₄O₂ 計算値： 456、実測値： 457 [M+ H]⁺。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 7.83 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.40 (ddd, J = 12.9, 9.3, 3.1 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.81 (ddd, J = 13.2, 9.3, 3.6 Hz, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

【0283】

実施例１０ａ及び１０ｂ
６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１０ａ）：

【化51】

６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１０ｂ）：

【化52】

方法Ａ
工程１：３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン

【化53】

ＥｔＯＨ（１８４ｍＬ）中のＮ－（２，３－ジクロロフェニル）アセトイミドアミドヒドロクロリド（実施例１、工程１）（４４ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に２－メチルマロン酸ジエチル（６２．６ｍｌ、３６７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＮａ（２０６ｍｌ、５５１ｍｍｏｌ）を添加し、それにより生じた混合物を密封チューブ中において１２０℃で１８時間にわたって撹拌した。この反応混合物を放置して室温まで冷却し、揮発成分を減圧下で除去した。水（２００ｍＬ）を添加し、この混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ（６Ｍ）を添加してｐＨを２に調節した。この反応を放置して室温まで温め、そして１時間にわたって撹拌した。この反応混合物をガラス繊維紙に通して濾過し、この固形物をＥｔ₂Ｏで洗浄し、収集し、そして減圧下で乾燥して標記化合物を薄黄色の固形物として得た（４４．６ｇ、１５６ｍｍｏｌ、８５％の収率）。MS (ES⁺) C₁₂H₁₀Cl₂N₂O₂ 計算値： 284、実測値： 285 [M+H]⁺。

【0284】

工程１の化合物は３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの混合物として存在し得る。

【0285】

工程２：６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１０ａ）及び６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１０ｂ）
アセトニトリル（３５１ｍＬ）中の３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンジヒドロクロリド（２８．１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＢＵ（５０．８ｍＬ、３３７ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（５１．２ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加し、それにより生じた混合物を室温で２４時間にわたって撹拌した。（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンジヒドロクロリド（１２．８ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１５．８ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温でさらに２４時間にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配し、これらの層を分離し、この水層をＤＣＭ（２００ｍＬ×３回）で抽出した。混合した有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＮＨ₄ＯＨを含むＤＣＭ中の２～１５％のＭｅＯＨ）により精製してジアステレオマーの混合物としての標記化合物を灰色がかった白色の固形物として得た。このジアステレオマーの混合物をキラルＳＦＣ（移動相：ＣＯ₂／メタノール（０．２５％イソプロピルアミン）＝６０／４０；流速：８０ｇ／分；５分；カラム温度：２５℃；背圧：１００ｂａｒ；カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈ、２．１×２５．０ｃｍ）により分離して標記化合物である実施例１０ａ（１９．５１ｇ、４２％、９８％の鏡像体過剰率）を白色の固形物（単一のジアステレオマー）として、及び実施例１０ｂ（１９．２５ｇ、４２％、９９％超の鏡像体過剰率）を白色の固形物（単一のジアステレオマー）として得た。

【0286】

実施例１０ａ６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン：MS (ES⁺) C₂₁H₂₆Cl₂N₄O₂ 計算値： 436、実測値： 437 [M+ H]⁺。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 12.9, 9.3, 3.2 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 12.9, 9.4, 3.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.78 (ddd, J = 13.3, 9.5, 3.6 Hz, 1H), 1.66 (ddd, J = 13.1, 9.1, 3.7 Hz, 1H), 1.57 - 1.52 (m, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

【0287】

実施例１０ｂ６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン：MS (ES⁺) C₂₁H₂₆Cl₂N₄O₂ 計算値： 436、実測値： 437 [M+ H]⁺。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 7.83 - 7.77 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J = 13, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 13.0, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.78 (ddd, J = 13.2, 9.5, 3.7 Hz, 1H), 1.66 (ddd, J = 13.2, 9.5, 3.7 Hz, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.28 (bs, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

【0288】

方法Ｂ
工程１：１－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート

【化54】

ＤＣＭ（１．００Ｌ）中の３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１０、方法Ａ、工程１）（１００ｇ、３５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８３ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）の混合物にＴｆ₂Ｏ（１１６ｍＬｇ、７０１ｍｍｏｌ、１１６ｍＬ）を－２５℃で滴下して添加した。これにより生じた混合物を－２５℃～－２０℃で１時間にわたって撹拌し、そして２０℃で１８時間にわたって撹拌した。２バッチのこの反応混合物を混合した。水（１Ｌ）をこの反応混合物に添加し、それにより生じた混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１Ｌ×２回）で抽出した。混合した有機層を１ＭのＨＣｌ（１Ｌ、水溶液）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、２０％）により精製してジアステレオマーの混合物を茶色の固形物として得た（１４４ｇ、３３６ｍｍｏｌ、４７．８％の収率）。このジアステレオマーの混合物をＳＦＣ（カラム：ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：１５％～１５％、２．９分、１１００分）により分離して標記化合物を茶色の固形物として得た（５６．４ｇ、１８％、鏡像体過剰率＝９９．５％）。MS (ES⁺) C₁₃H₉Cl₂F₃N₂O₄S 計算値： 416、実測値： 417 [M+H]⁺。

【0289】

工程２：６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１０ｂ）
ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（２３．３ｇ、９５．６ｍｍｏｌ、１．０５当量、２ＨＣｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４７．１ｇ、３６４ｍｍｏｌ、６３．５ｍＬ）及びＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（３８．０ｇ、９１．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を０℃で添加した。これにより生じた混合物を１５℃で１８時間にわたって撹拌し、そして（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１．１１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）を添加した。これにより生じた混合物を２５℃で１５時間にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。Ｋ₂ＣＯ₃（１５％、５００ｍＬ、水溶液）を添加し、この水相をＤＣＭ（２００ｍＬ×３回）で抽出した。混合した有機層を塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、５～２０％）により精製し、続いて逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ₃・Ｈ₂Ｏ、ＭｅＣＮ：Ｈ₂Ｏ（６５：３５））により精製した。この残留物を熱ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中に溶解し、それにより生じた溶液に活性炭（２．７０ｇ）を添加し、この混合物を６０℃で１５分間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して標記化合物である実施例１０ｂ（２６．５ｇ、６６．５％）を灰色がかった白色の固形物として得た。

【0290】

実施例１１
６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩

【化55】

ＤＣＥ（５９１μＬ）中の６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－クロロ－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例９）（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（９．６μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びビス（（（トリフルオロメチル）スルフィニル）オキシ）亜鉛（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を超音波処理して均一な懸濁液を得て、その後でこれを℃まで冷却し、そしてｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（３４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。これにより生じた混合物を室温まで温め、そして２時間にわたって撹拌した。水（１ｍＬ）を添加し、これらの層を分離し、この水層をＤＣＭ（１ｍＬ×３回）で抽出した。混合した有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残留物を質量感応式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；濃度勾配：Ｂ＝２０～５０％；２０分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ）により精製して標記化合物を白色の固形物（単一のジアステレオマー）として得た（１５ｍｇ、３０％の収率）。MS (ES⁺) C₂₁H₂₃Cl₂F₃N₄O₂ 計算値： 490、実測値： 491 [M+ H]⁺。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 7.90 (s, 3H), 7.84 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 3.96 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.44 (m, overlap H₂O, 1H), 3.32 - 3.16 (m, overlap H₂O, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.78 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。

【0291】

実施例１２ａ及び１２ｂ
６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－ブロモ－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１２ａ）：

【化56】

６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－ブロモ－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１２ｂ）：

【化57】

工程１：５－ブロモ－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン

【化58】

ＤＣＭ（８ｍＬ）中の３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１、工程２）（５４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮＢＳ（３５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濾過して標記化合物を白色の固形物として得た（６８０ｍｇ、９７．１％）。MS (ES⁺) C₁₁H₇BrCl₂N₂O₂ 計算値： 350、実測値： 351[M+H]⁺。

【0292】

工程１の化合物は５－ブロモ－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び５－ブロモ－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの混合物として存在し得る。

【0293】

工程２：６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－ブロモ－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１２ａ）及び６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－ブロモ－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１２ｂ）
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（６７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（１７４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を室温で２時間にわたって撹拌した。この混合物を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（ＮＨ₄ＨＣＯ₃）により精製して固形物を得た。このジアステレオマーの混合物をキラルＳＦＣ（移動相：ＣＯ₂／メタノール（０．２％ＭＥＡ）＝３０／７０；流速：８０ｇ／分；５分；カラム温度：３５℃；背圧：１００ｂａｒ；カラム：ＡＤ２０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ（ダイセル））により分離して実施例１２ａを白色の固形物として（１８ｍｇ、１６％）、及び実施例１２ｂを白色の固形物として（１５ｍｇ、１３％）得た。

【0294】

実施例１２ａ６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－ブロモ－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン：MS (ES⁺) C₂₀H₂₃BrCl₂N₄O₂ 計算値： 500、502、実測値： 501、503 [M+ H]⁺。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.83 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 3H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

【0295】

実施例１２ｂ６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－ブロモ－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン：MS (ES⁺) C₂₀H₂₃BrCl₂N₄O₂ 計算値： 500、502、実測値： 501、503 [M+ H]⁺。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.83 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 3H), 2.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.81 (ddd, J = 13.0, 9.3, 3.4 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J = 12.9, 9.1, 3.6 Hz, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

【0296】

実施例１３ａ及び１３ｂ
６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩（実施例１３ａ）：

【化59】

６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩（実施例１３ｂ）：

【化60】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－３－メチルフェニルカルバメート

【化61】

ジオキサン（１２０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－クロロ－３－メチルベンゼン（４．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂ｄｂａ₃（１０１４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、キサントホス（５６６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３．４１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ₂ＣＯ₃（９．５８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間にわたって撹拌し、その後で室温まで冷却した。水（１５０ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２回）により抽出した。この有機層を乾燥し、そして濃縮した。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ、１００％）により精製して標記化合物を得た（４．２ｇ、８９％）。MS (ES⁺) C₁₂H₁₆ClNO₂ 計算値： 241、実測値： 187 [M-55+H]⁺。

【0297】

工程２：２－クロロ－３－メチルアニリン

【化62】

２ＭのＨＣｌ（ＭｅＯＨ中の４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－３－メチルフェニルカルバメート（４．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。この混合物を濃縮し、Ｅｔ₂Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して標記化合物を黄色の固形物として得た（２．３ｇ、９３％）。MS (ES⁺) C₇H₈ClN 計算値： 141、実測値： 142 [M+H]⁺。

【0298】

工程３：Ｎ－（２－クロロ－３－メチルフェニル）アセトイミドアミド

【化63】

ＨＣｌ（ＣＨ₃ＣＮ中の１Ｎ、１５ｍｌ）中の２－クロロ－３－メチルアニリン（１．４ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４時間にわたって加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、これを濾過し、そして濾過ケークをＥｔ₂Ｏ（１５ｍＬ）により洗浄した。この濾過ケークを真空下で乾燥して標記化合物を得た（１．２ｇ、６６％）。MS (ES⁺) C₉H₁₁ClN₂ 計算値： 182、実測値：183 [M+H]⁺。

【0299】

工程４：３－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン

【化64】

２－メトキシエタン－１－オール（１２ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－３－メチルフェニル）アセトイミドアミド（１．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液にマロン酸ジエチル（４．２２ｇ、２６．３６ｍｍｏｌ）及びＣＨ₃ＯＮａ／ＣＨ₃ＯＨ（４Ｍ、６．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２０℃で１６時間にわたって加熱した。この混合物を室温まで冷却し、これを水（５０ｍＬ）中に投入し、この水相をＥｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。６ＮのＨＣｌを用いてこの水層を約ｐＨ２まで酸性化し、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３回）で抽出した。この有機層を乾燥し、そして濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃで洗浄して標記化合物を白色の固形物として得た（３００ｍｇ、１８％）。MS (ES⁺) C₁₂H₁₁ClN₂O₂ 計算値： 250、実測値： 251[M+H]⁺。

【0300】

工程４の化合物は３－（Ｓ_a）（２－クロロ－３－メチルフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び３－（Ｒ_a）（２－クロロ－３－メチルフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの混合物として存在し得る。

【0301】

工程５：６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩（実施例１３ａ）及び６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩（実施例１３ｂ）
ＭｅＣＮ（３ｍｌ）中の３－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンジヒドロクロリド（１７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＢＵ（１８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（３１８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、それにより生じた混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）、１０分間に１８～２８％のＢ、１５分で停止。カラム：ＳｕｎｆｉｒｅｐｒｅｐＣ１８１０μｍ、ＯＢＤ１９×２５０ｍｍ）により精製して標記化合物であるＴＦＡ塩の実施例１３ａ（４０ｍｇ、２５％）、及び標記化合物であるＴＦＡ塩の実施例１３ｂ（６０ｍｇ、３８％）を得た。

【0302】

実施例１３ａ６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩：MS (ES⁺) C₂₃H₂₈ClF₃N₄O₄ 計算値： 402、実測値： 403 [M+ H]⁺。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.92 (s, 3H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.21-4.19 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.70-3.68(m, 1H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 3.05 - 3.02 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.69-1.68 (m, 3H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.21-1.20 (d, J= 7 Hz, 3H)。

【0303】

実施例１３ｂ６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩：MS (ES⁺) C₂₃H₂₈ClF₃N₄O₄ 計算値： 402、実測値： 403 [M+ H]⁺。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.01(s, 3H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.69 - 3.68 (m, 1H), 3.42 - 3.40 (m, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.71-1.68 (m, 3H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.22-1.21 (d, J= 6 Hz, 3H)。

【0304】

実施例１４ａ及び１４ｂ
６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩（実施例１４ａ）：

【化65】

６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩（実施例１４ｂ）：

【化66】

実施例１３ａ及び実施例１３ｂに用いられた合成方法と類似の方法を用いて実施例１４ａ及び実施例１４ｂを合成した。一般的にこれらの実施例は本明細書において開示される方法によって作製可能である。これらの実施例は遊離塩基又はＴＦＡ塩として作製され得る。

【0305】

実施例１４ａ６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩：MS (ES⁺) C₂₁H₂₄ClF₃N₄O₂ 計算値： 456、実測値： 457 [M+H]⁺。

【0306】

実施例１４ｂ６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩：MS (ES⁺) C₂₁H₂₄ClF₃N₄O₂ 計算値： 456、実測値： 457 [M+H]⁺。

【0307】

実施例１５ａ及び１５ｂ
６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロ－４－フェノキシフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１５ａ）：

【化67】

６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロ－４－フェノキシフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１５ｂ）：

【化68】

工程１：２，３－ジクロロ－１－ニトロ－４－フェノキシベンゼン

【化69】

乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のフェノール（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（５２０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で少量ずつ添加し、それにより生じた混合物を０℃で１０分間にわたって撹拌した。２，３－ジクロロ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温まで温め、そして一晩にわたって撹拌した。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、０～１５％）により精製して標記化合物を黄色の固形物として得た（２．０ｇ、６７％）。MS (ES⁺) C₁₂H₇Cl₂NO₃ 計算値： 282、実測値： 283。

【0308】

工程２：２，３－ジクロロ－４－フェノキシアニリン

【化70】

ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－１－ニトロ－４－フェノキシベンゼン（１．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ₂．２Ｈ₂Ｏ（１４．３ｇ、６４ｍｍｏｌ）を８５℃で５時間にわたって撹拌した。これにより生じた混合物に対して飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を用いてそのｐＨが９を超えるように調節し、これを濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３回）で洗浄した。この有機相を乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、０～４０％）により精製して標記化合物を黄褐色の固形物として得た（１．２ｇ、７３％）。MS (ES⁺) C₁₂H₉Cl₂NO 計算値： 252、実測値： 253。

【0309】

工程３：Ｎ－（２，３－ジクロロ－４－フェノキシフェニル）アセトイミドアミド

【化71】

ＨＣｌ／ＭｅＣＮ（１Ｍ、２０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－４－フェノキシアニリン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を密封チューブ中において１２０℃で一晩にわたって加熱した。この混合物を室温まで冷却し、固形物を濾過し、そしてＭｅＣＮ（５ｍＬ）で洗浄して標記化合物を白色の固形物として得た（０．９ｇ、７０％）。MS (ES⁺) C₁₄H₁₂Cl₂N₂ 計算値： 293、実測値： 294。

【0310】

工程４：３－（２，３－ジクロロ－４－フェノキシフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン

【化72】

実施例１の工程２の方法Ｂについて記載されているように反応を実施して標記化合物を黄褐色の固形物として得た（０．５ｇ、５４％）。MS (ES⁺) C₁₇H₁₂Cl₂N₂O₃ 計算値： 361、実測値： 362。

【0311】

工程４の化合物は３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロ－４－フェノキシフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロ－４－フェノキシフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの混合物として存在し得る。

【0312】

工程５：６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロ－４－フェノキシフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１５ａ）及び６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロ－４－フェノキシフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１５ｂ）
実施例２の工程１について記載されているように反応を実施した。このジアステレオマーの混合物をキラルＳＦＣキラルＨＰＬＣ（共溶媒：ＭｅＯＨ（０．２％メタノール－アンモニア）、カラム：ＡＤ－Ｈ、４．６×１００ｍｍ）により分離して標記化合物である実施例１５ａ（２５ｍｇ、１８％）及び実施例１５ｂ（２７ｍｇ、１９％）を得た。

【0313】

実施例１５ａ６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロ－４－フェノキシフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン：MS (ES⁺) C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₃ 計算値： 514、実測値： 515 [M+ H]⁺。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.44 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9, 1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 5.51 (s, 1 H), 4.25 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.03 (d, J = 5 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6 Hz, 3H)。

【0314】

実施例１５ｂ６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロ－４－フェノキシフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン：MS (ES⁺) C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₃ 計算値： 514、実測値： 515 [M+ H]⁺。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H,) 4.07 (m, 1H), 3.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 1.89 - 1.61 (m, 4H), 1.23 (dd, J = 11.7, 6.4 Hz, 3H)。

【0315】

実施例１６ａ及び１６ｂ
６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩（実施例１６ａ）：

【化73】

６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩（実施例１６ｂ）：

【化74】

実施例１５ａ及び実施例１５ｂに用いられた合成方法と類似の方法を用いて実施例１６ａ及び実施例１６ｂを合成した。一般的にこれらの実施例は本明細書において開示される方法によって作製可能である。これらの実施例は遊離塩基又はＴＦＡ塩として作製され得る。

【0316】

実施例１６ａ６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩：MS (ES⁺) C₂₄H₂₈Cl₂N₆O₃ 計算値： 518、実測値： 519 [M+H]⁺。

【0317】

実施例１６ｂ６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンＴＦＡ塩：MS (ES⁺) C₂₄H₂₈Cl₂N₆O₃ 計算値： 518、実測値： 519 [M+H]⁺。

【0318】

実施例１７
６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－クロロ－３－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン

【化75】

工程１：Ｎ－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）アセトイミドアミド

【化76】

ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２，３－ジクロロ－４－ヨードピリジン（１ｇｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液にアセトイミドアミドヒドロクロリド（３４５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、及びＣｕ（Ｉ）Ｉ（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、それにより生じた混合物を９０℃で１２時間にわたって撹拌した。この反応混合物をＭｅＣＮ（２０ｍｌ）で希釈し、セライトに通して濾過し、この濾過液を減圧下で濃縮して標記化合物を灰色の固形物として得た（０．８３ｇ、１００％）。

【0319】

工程２：３－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン

【化77】

ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）アセトイミドアミド（１）（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液にマロン酸ビス（２，４，６－トリクロロフェニル）（１．２ｇｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、それにより生じた混合物を９０℃で２時間にわたって撹拌した。揮発成分を減圧下で除去した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして水（５ｍＬ）で洗浄した。これらの層を分離し、この有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～２０％のＭｅＯＨ）により精製して標記化合物を明るいオレンジ色の固形物として得た（２８０ｍｇ、４２％の収率）。MS (ES⁺) C₁₀H₇Cl₂N₃O₂ 計算値： 271、実測値： 272 [M+H]⁺。

【0320】

工程２の化合物は３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの混合物として存在し得る。

【0321】

工程３：６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン

【化78】

ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．３７ｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンジヒドロクロリド（８９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２４４ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）にＤＢＵ（０．１１ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、それにより生じた混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。この残留物を質量感応式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；濃度勾配：Ｂ＝１０～５０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により精製して標記化合物を白色の固形物として得た（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、５９％の収率）。MS (ES⁺) C₁₉H₂₃Cl₂N₅O₂ 計算値： 423、実測値： 424 [M+H]⁺。

【0322】

工程３の化合物は６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの混合物として存在し得る。

【0323】

工程４：６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－クロロ－３－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
バイアル瓶に６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１．０ｍｌ）を詰めた。この混合物を室温で５分間にわたって撹拌した。揮発成分を減圧下で除去した。この残留物を質量感応式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；濃度勾配：Ｂ＝１０－４０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により精製して標記化合物を白色の粉体として得た（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１１％の収率）。MS (ES⁺) C₁₉H₂₂Cl₃N₅O₂ 計算値： 457、実測値： 458 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1 H); 7.94 (m, 2 H); 7.82 (m. 1H); 4.16 - 4.26 (m, 2 H); 3.86 (m, 1 H); 3.71 (d, J = 10 Hz,1 H); 3.17 - 3.26 (m, 3 H); 2.81 (d, J =10.68 Hz, 1 H), 2.06 (s, 3H), 1.73 - 1.81 (m, 3 H), 1.62 (m, 1 H), 1.22 (d, J = 5.0 Hz, 3 H)。

【0324】

実施例１７の化合物は６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－クロロ－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－クロロ－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの混合物として存在し得る。

【0325】

実施例１８ａ及び１８ｂ
６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１８ａ）：

【化79】

６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１８ｂ）：

【化80】

工程１：３－（２，３－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール

【化81】

ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（１．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン（７２９ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）中に投入し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３回）で抽出した。混合した有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、及び濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、１０％）により精製して標記化合物を白色の固形物として得た（１．５ｇ、８４％）。MS (ES⁺) C₁₀H₇Cl₂N₃O₃ 計算値： 287、実測値： 288 [M+H]⁺。

【0326】

工程２：２，３－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）アニリン

【化82】

ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（２，３－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液にＦｅ（１．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。これにより生じた混合物を６０℃で２時間にわたって撹拌した。この反応混合物を氷冷水（６０ｍｌ）中に投入し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３回）で抽出した。混合した有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、及び濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、５０％）により精製して標記化合物を黄色の固形物として得た（１．２ｇ、９０％）。MS (ES⁺) C₁₀H₉Cl₂N₃O 計算値： 257、実測値： 258[M+H]⁺。

【0327】

工程３：Ｎ－（２，３－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）アセトイミドアミド

【化83】

ＨＣｌ／ＣＨ₃ＣＮ（１Ｍ、１０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）アニリン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物を密封チューブ中において１２０℃で２４時間にわたって撹拌した。この混合物を濃縮し、そして残留物をＥｔ₂Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。この沈殿物を濾過して標記化合物を白色の固形物として得た（１．２ｇ、８６％）。MS (ES⁺) C₁₂H₁₂Cl₂N₄O 計算値： 298、実測値： 299[M+H]⁺。

【0328】

工程４：３－（２，３－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン

【化84】

ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の２－メチルマロン酸ジエチル（１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ₃ＯＮａ／ＣＨ₃ＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。Ｎ－（２，３－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）アセトイミドアミド（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１２０℃で４時間にわたって撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）中に投入し、そしてＥｔ₂Ｏ（３０ｍＬ×２回）で抽出した。ＡｃＯＨによってこの水層のｐＨをｐＨ５に調節し、これをＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３回）で抽出した。混合した有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、及び濃縮した。この粗生成物をＥｔ₂Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄して標記化合物を白色の固形物として得た（３２０ｍｇ、４２％）。MS (ES⁺) C₁₆H₁₄Cl₂N₄O₃ 計算値： 380、実測値： 381 [M+H]⁺。

【0329】

工程４の化合物は３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの混合物として存在し得る。

【0330】

工程５：６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１８ａ）及び６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１８ｂ）
ＭｅＣＮ（８ｍｌ）中の３－（２，３－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンジヒドロクロリド（１２６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＢＵ（３９５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（２３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、それにより生じた混合物を室温で４８時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、この残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．０５％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；濃度勾配：Ｂ＝２１－３１％；１０分；カラム：Ｃ１８）により精製し、ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＺカラム（２０×２５０ｍｍ）を溶離剤としてのＣＯ₂及び０．２％メタノール－アンモニア（４５：５５）と共に使用し、且つ、８０ｇ／分の流速及びＵＶ検出（２１４ｎｍ）を用いてこれらのジアステレオマーを分離して実施例１８ａ（７ｍｇ、５％）及び実施例１８ｂ（９ｍｇ、７％）を白色の固形物として得た。

【0331】

実施例１８ａ６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン：MS (ES⁺) C₂₅H₃₀Cl₂N₆O₃ 計算値： 532、実測値： 533 [M+ H]⁺。 ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 5.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.12-4.15 (m, 1H), 3.71-3.78 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 6H), 3.17-3.20 (m, 3H), 2.95-2.96 (m, 1H), 1.99 (s, 3 H), 1.90 (s, 3 H), 1.57-1.78 (m, 4H), 1.18 (s, 1 H), 1.12 (d, J = 6 Hz, 3H)。

【0332】

実施例１８ｂ６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン：MS (ES⁺) C₂₅H₃₀Cl₂N₆O₃ 計算値： 532、実測値： 533 [M+ H]⁺。 ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 5.96 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.24-4.26 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 6H), 3.18-3.29 (m, 3H), 3.05-3.06 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.66-1.88 (m, 4H), 1.23 (d, J = 7 Hz, 3H)。

【0333】

実施例１９ａ及び１９ｂ
４－（４－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，５－ジメチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例１９ａ）：

【化85】

４－（４－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，５－ジメチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例１９ｂ）：

【化86】

実施例１５ａ及び実施例１５ｂに用いられた合成方法と類似の方法を用いて実施例１９ａ及び実施例１９ｂを合成した。一般的にこれらの実施例は本明細書において開示される方法によって作製可能である。これらの実施例は遊離塩基又はＴＦＡ塩として作製され得る。

【0334】

実施例１９ａ４－（４－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，５－ジメチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－（Ｓ_a）－（２，３－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド：MS (ES⁺) C₂₉H₃₃Cl₂N₅O₄ 計算値： 585、実測値： 586 [M+H]⁺。

【0335】

実施例１９ｂ４－（４－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，５－ジメチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－（Ｒ_a）－（２，３－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド：MS (ES⁺) C₂₉H₃₃Cl₂N₅O₄ 計算値： 585、実測値： 586 [M+H]⁺。

【0336】

実施例２０ａ及び２０ｂ
３－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）－（Ｓ_a）－２，３－ジクロロフェニル）－６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２０ａ）：

【化87】

３－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）－（Ｒ_a）－２，３－ジクロロフェニル）－６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２０ｂ）：

【化88】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，３－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート

【化89】

ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（６８７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（６５０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、及びＫ₂ＣＯ₃（８５８ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、２０～５０％）により精製して標記化合物を黄色の固形物として得た（８００ｍｇ、６７％）。MS (ES⁺) C₁₄H₁₃Cl₂N₃O₅ 計算値： 373、実測値： 318 [M-56+H]⁺。

【0337】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－２，３－ジクロロフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート

【化90】

ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２，３－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｔ／Ｃ（２００ｍｇ）の懸濁液をＨ₂雰囲気下において室温で１６時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、この濾過液を濃縮して標記化合物をベージュ色の固形物として得た（１．１ｇ、１００％）。MS (ESI⁺) C₁₄H₁₅Cl₂N₃O₃ 計算値： 343、実測値： 288 [M-56+H]⁺。

【0338】

工程３：Ｎ－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）－２，３－ジクロロフェニル）アセトイミドアミド

【化91】

ＨＣｌ／ＣＨ₃ＣＮ（１Ｍ、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－２，３－ジクロロフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を密封チューブ中において１１０℃で４時間にわたって撹拌した。この混合物を濃縮してＮ－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）－２，３－ジクロロフェニル）アセトイミドアミドを粗生成物として得た。MS (ESI⁺) C₁₁H₁₀Cl₂N₄O 計算値： 284、実測値： 285 [M+H]⁺。

【0339】

工程４：３－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）－２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン

【化92】

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）－２，３－ジクロロフェニル）アセトイミドアミド（６００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、２－メチルマロン酸ジエチル（１．８４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物にＣＨ₃ＯＮａ／ＣＨ₃ＯＨ（４Ｍ、２．６４ｍＬ）を添加した。この混合物を１１０℃で５時間にわたって撹拌した。この混合物を濃縮し、そして水（２０ｍＬ）中に溶解した。この水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、６ＮのＨＣｌを用いてこれをｐＨ５に調節した。固形物を沈殿させ、これを濾過により収集して標記化合物をベージュ色の固形物として得た（３００ｍｇ、３８．７％）。MS (ESI⁺) C₁₅H₁₂Cl₂N₄O₃ 計算値： 366、実測値： 367 [M+H]⁺。

【0340】

工程４の化合物は３－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）－（Ｓ_a）－２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び３－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）－（Ｒ_a）－２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの混合物として存在し得る。

【0341】

工程５：３－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）－（Ｓ_a）－２，３－ジクロロフェニル）－６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２０ａ）及び３－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）－（Ｒ_a）－２，３－ジクロロフェニル）－６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２０ｂ）
実施例１８ａ及び１８ｂの工程５について記載されているように実験を実施した。ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＺカラム（２０×２５０ｍｍ）を溶離剤としてのＣＯ₂及び０．２％メタノール－アンモニア（５０：５０）と共に使用し、且つ、８０ｇ／分の流速及びＵＶ検出（２１４ｎｍ）を用いてこの混合物を分離して実施例２０ａ（１５ｍｇ、１１％）及び実施例２０ｂ（１３ｍｇ、１１％）を白色の固形物として得た。

【0342】

実施例２０ａ３－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）－（Ｓ_a）－２，３－ジクロロフェニル）－６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン：MS (ES⁺) C₂₄H₂₈Cl₂N₆O₃ 計算値： 518、実測値： 519 [M+ H]⁺。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.57 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 2.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。

【0343】

実施例２０ｂ３－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）－（Ｒ_a）－２，３－ジクロロフェニル）－６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン：MS (ES⁺) C₂₄H₂₈Cl₂N₆O₃ 計算値： 518、実測値： 519 [M+ H]⁺。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

【0344】

実施例２１：生物活性アッセイ
本明細書において開示される実施例における前記化合物のＰＴＰＮ１１阻害剤としての活性を以下のアッセイで例示する。

【0345】

ＰＴＰＮ１１酵素アッセイ
組換え全長野生型ヒトＰＴＰＮ１１タンパク質と組換え全長Ｅ７６Ｋ変異型ヒトＰＴＰＮ１１タンパク質をクローン化し、発現させ（大腸菌系）、そしてＮｉアフィニティークロマトグラフィーとそれに続くＳ７５サイズ排除クロマトグラフィーからなる２段階精製により単離した。

【0346】

蛍光発生性のリン酸６，８－ジフルオロ－４－メチルウンベリフェリル（ＤｉＦＭＵＰ、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ社）を基質として使用して全長野生型ＰＴＰＮ１１（ＰＴＰＮ１１－ＷＴ）又はＰＴＰＮ１１－Ｅ７６Ｋ変異型酵素のホスファターゼ活性を測定した。アッセイ緩衝液（６２．５ｍＭＨＥＰＥＳ、１２５ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、１．２５ｍＭＴＥＣＰ、０．１％ＢＳＡ）の中で化合物濃度を上昇させて、又は上昇させずに酵素（２５０ｐＭ）を室温で３０分間にわたってインキュベートした。２０ｕＬの最終反応体積のアッセイ緩衝液を含む３８４ウェルブラックプレートの中に室温のＤｉＦＭＵＰ（５０μＭ）を添加することにより反応を開始した。１時間後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用してＤｉＦＭＵＰの蛍光シグナル（励起光：３４０／発光：４６０）を測定した。ＩＣ₅₀回帰曲線フィッティング（ＧｅｎｅＤａｔａＳｃｒｅｅｎｅｒ）を用いて用量応答曲線を分析した。阻害剤を含まない正の対照と基質を含まない負の対照に対して曲線を正規化した。下の表２に結果を提示する。

【表2】

【0347】

ＥＲＫリン酸化（リン酸化ＥＲＫ）ターゲットエンゲージメントアッセイ
ＫＹＳＥ－５２０細胞（１０，０００細胞／ウェル）を３８４ウェルプレート上の２０ｕＬの培地（フェノールレッドを含有せず、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ－１６４０）の中に播種し、そして５％ＣＯ₂中、３７℃で１６時間にわたって培養する。培地中に希釈してＤＭＳＯ（対照）又は濃度を上昇させて変えた複数の化合物を用意し、前記３８４ウェルプレートに添加し（１０ｕＬ／ウェル、１％の最終ＤＭＳＯ濃度）、その後で細胞を化合物と共に２時間にわたって培養する。製造業者の推奨に従ってＴＲ－ＦＲＥＴベース・リン酸化ＥＲＫ１／２ＨＴＲＦキット（ＣｉｓＢｉｏ社、６４ＥＲＫＰＥＨ）を使用してリン酸化ＥＲＫレベルを測定し、ＳｙｎｅｒｇｙＮｅｏプレートリーダーを使用して蛍光シグナルを６６５ｎｍ及び６２０ｎｍで測定した。ＩＣ５０回帰曲線フィッティング（ＧｅｎｅＤａｔａＳｃｒｅｅｎｅｒ）を用いて用量応答曲線を分析した。阻害剤を含まない正の対照と１μＭのセルメチニブを含む負の対照に対して曲線を正規化した。本発明の幾つかの化合物は１μＭ未満のＩＣ₅₀を示した。

【0348】

コロニー形成アッセイ
ＤＭＳＯ（対照；１％の終濃度）、又は濃度を上昇させて濃度を変えた化合物が存在する状態で２ｍＬの培地（１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ－１６４０）を含む６ウェルプレートの中にＫＹＳＥ－５２０細胞（２０００細胞／ウェル）を播種する。加湿５％ＣＯ₂培養器の中での１４日間の３７℃での培養の後にコロニーを固定し、０．１％クリスタルバイオレットと１５％エタノールの溶液で染色する。プレートを画像撮影し、ＩｍａｇｅＪのコロニーエリアプラグイン（Ｇｕｚｍaｎ、Ｃａｍｉｌｏ著、ＰｌｏＳｏｎｅ誌、２０１４年）を使用してコロニー面積を定量し、そしてＤＭＳＯの結果に対して正規化する。本発明の幾つかの化合物は１μＭ未満のＩＣ₅₀を示した。

【0349】

実施例２２：インビボ試験
ＫＹＳＥ５２０異種移植片を皮下に移植されたＮＳＧ（ＮＯＤ／ｓｃｉｄ／ｇａｍｍａ）マウスにおいて実施例２ｂのインビボ抗腫瘍効力を評価した。実施例２ｂを３００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、及び５ｍｇ／ｋｇの投与レベルで２１日間にわたって一日に一回強制経口投与した。実施例２ｂは図１に示されるように耐量においてＫＹＳＥ５２０異種移植モデルにおける用量依存的腫瘍増殖阻害を示した。

【0350】

ＫＹＳＥ５２０異種移植片を皮下に移植されたＮＳＧマウスにおいて実施例１０ｂのインビボ抗腫瘍効力を評価した。実施例１０ｂを２００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３ｍｇ／ｋｇのレベルで２１日間にわたって一日に一回強制経口投与した。実施例１０ｂは図２に示されるように耐量においてＫＹＳＥ５２０異種移植モデルにおける用量依存的腫瘍増殖阻害を示した。

【0351】

本出願において引用された米国又は外国の全ての引用文献、特許、又は特許出願は参照によりそれらの全体が本明細書中に書かれているかのように本明細書に援用される。何らかの不一致がある場合、本明細書において文字通り開示されているものが優先される。

【0352】

当業者はこれまでの説明から本発明の基本的特性を理解し、様々な利用法と条件に本発明を適合させるために本発明の主旨と範囲から逸脱することなく本発明の様々な変更と改変を行うことができる。

【0353】

ＶＩＩＩ．実施形態
その他の例として本発明追加の非限定的な実施形態を以下に示す。

【0354】

実施形態１は式Ｉ

【化93】

【0355】

実施形態２は実施形態１の化合物であって、
下付き文字のａが０又は１であり、
下付き文字のｂが０又は１であり、
Ｙ₁が直接的結合又はＣＲ₁₇Ｒ₁₈であり、
Ｙ₂がＣ_1~4アルキル、アミノ、Ｃ_1~4アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より選択され、
Ｒ₁がＣ_6~10アリール、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_3~8シクロアルケニル、並びにＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する５～１０員のヘテロアリール基からなる群より選択され、前記Ｒ₁のアリール又はヘテロアリールが場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_3~8シクロアルケニル、ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＯＲ₁₄、ＳＲ₁₄、Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₄、及びＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₄からなる群より独立して選択される１～５個のＲ₁₂基で置換されており、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁₀、及びＲ₁₁が水素、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_3~8シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、及びＲ₉が水素、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_3~8シクロアルキル、ハロ、及びＣ_1~4アルキルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ₆がアミノ、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＣ_1~4アルキルアミノからなる群より選択され、
Ｒ₇が水素、ハロ、及びヒドロキシからなる群より選択され、又はＲ₇がアミド、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_3~6シクロアルキル、フェニル、及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちのいずれも場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１～５個の基で置換されており、
又はＲ₆及びＲ₇が両方とも結合している炭素原子と一緒になってＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳ（Ｏ）_mから独立して選択される０～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する３～７員の飽和環又は不飽和環を形成し、
下付き文字のｍが０、１、又は２であり、
Ｒ₆及びＲ₇によって形成される前記飽和環が非置換型であるか、又はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、及びＲ₁₁のうちのいずれか２個の基がＮ、Ｏ、及びＳから選択される０～２個のヘテロ原子を環員として有する５～６員の環を形成してよく、
Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈、及びＲ₁₀のうちのいずれか２個の基が直接的結合、又は１原子若しくは２原子の炭素架橋を形成してよく、
Ｒ₁₃が水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~6ジヒドロキシアルキル、－ＮＨ－ＮＨＲ₁₉、－ＮＨＲ₁₉、－ＯＲ₁₉、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₉、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ₁₉、－ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨＲ₁₉、－ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₉、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₉、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₉Ｒ₂₀、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_qＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_qＲ₂₁、－Ｃ（Ｏ）Ｒ₂₁、－ＮＨ₂、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₉Ｒ₂₀、Ｃ_3~8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される１～５個のヘテロ原子を環員として有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される１～５個のヘテロ原子を環員として有するヘテロアリールからなる群より選択され、前記下付き文字のｑが０～６までの整数であり、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルがＣ_1~4アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＯＲ₂₁、ハロ、シアノ、及びオキソからなる群より独立して選択される０～３個の基で置換されており、
Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、及びＲ₁₆が水素、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_6~10アリール、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらのうちの各々が場合によってはハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されており、
Ｒ₁₇及びＲ₁₈が水素、Ｃ_1~4アルキル、及びＣＦ₃からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ₁₉及びＲ₂₀が水素、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2~6アルケニル、Ｃ_2~6アルキニル、及びＣ_3~6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、且つ
各Ｒ₂₁が水素、－ＯＨ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2~6アルケニル、Ｃ_2~6アルキニル、及びＣ_3~6シクロアルキルからなる群より独立して選択される、
前記化合物である。

【0356】

実施形態３は実施形態１又は２の化合物であって、下付き文字のａとｂがそれぞれ１である。

【0357】

実施形態４は実施形態１～３のいずれか一項の化合物であって、Ｙ₁が直接的結合である。

【0358】

実施形態５は実施形態１～４のいずれか一項の化合物であって、Ｙ₂がＣ_1~4アルキルである。

【0359】

実施形態６は実施形態５の化合物であって、Ｙ₂がメチルである。

【0360】

実施形態７は実施形態１～６のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ₁₃が水素、ハロ、Ｃ_1~6アルキル、Ｃ_1~6ハロアルキル、Ｃ_1~6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~6ジヒドロキシアルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を環員として有する３員又は６員のヘテロシクリルからなる群より選択され、ヘテロシクリル及びシクロアルキルがＣ_1~4アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＯＲ₂₁、ハロ、シアノ、及びオキソからなる群より独立して選択される０～３個の基で置換されている、
前記化合物である。

【0361】

実施形態８は実施形態７の化合物であって、Ｒ₁₃が水素、ハロ、Ｃ_1~6アルキル、及びＣ_1~6ハロアルキルからなる群より選択される。

【0362】

実施形態９は実施形態８の化合物であって、Ｒ₁₃が水素、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、又はＣＦ₃である。

【0363】

実施形態１０は実施形態１～９のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ₁がＣ_6~10アリール並びにＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～９員のヘテロアリール基からなる群より選択され、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、Ｃ_3~8シクロアルキル、Ｃ_3~8シクロアルケニル、ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＯＲ₁₄、ＳＲ₁₄、Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₄、及びＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₄からなる群より独立して選択される１～５個のＲ₁₂基で置換されている、
前記化合物である。

【0364】

実施形態１１は実施形態１０の化合物であって、
Ｒ₁がフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリール基であり、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂基で置換されている、
前記化合物である。

【0365】

実施形態１２は実施形態１～１１のいずれか一項の化合物であって、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、及びＲ₁₁が水素である。

【0366】

実施形態１３は実施形態１～１２のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ₆がアミノ、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＣ_1~4アルキルアミノからなる群より選択され、且つ
Ｒ₇が水素、アミド、シアノ、ハロ、及びヒドロキシからなる群より選択され、又はＲ₇がＣ_1~4アルキル、Ｃ_1~4ヒドロキシアルキル、Ｃ_3~6シクロアルキル、フェニル、及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちのいずれも場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4アルコキシからなる群より選択される１個又は２個の基で置換されている、
前記化合物である。

【0367】

実施形態１４は実施形態１３の化合物であって、
Ｒ₆がアミノ又はアミノメチルであり、且つ
Ｒ₇がヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、及びＣ_1~4ヒドロキシアルキルからなる群より選択される、
前記化合物である。

【0368】

実施形態１５は実施形態１～１２のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ₆及びＲ₇が両方とも結合している炭素原子と一緒になってＮ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、及びＳ（Ｏ）_mから独立して選択される１～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子群を環員として有する３～７員の飽和環又は不飽和環を形成し、場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基で置換されている前記飽和環又は不飽和環を形成する、
前記化合物である。

【0369】

実施形態１６は実施形態１５の化合物であって、
Ｒ₆及びＲ₇が両方とも結合している炭素原子と一緒になってＮ及びＯから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を環員として有する４～６員の飽和環を形成し、場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基で置換されている前記飽和環を形成する、
前記化合物である。

【0370】

実施形態１７は実施形態１～１２のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ₆及びＲ₇が両方とも結合している炭素原子と一緒になって場合によってはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基で置換されている３～７員のシクロアルキル環を形成する、
前記化合物である。

【0371】

実施形態１８は実施形態１～１７のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ₁がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及び１，２，４－トリアジニルからなる群より選択され、且つ、場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される１個、２個、又は３個のＲ₁₂で置換されている、
前記化合物である。

【0372】

実施形態１９は実施形態１８の化合物であって、Ｒ₁はフェニル又はピリジルであり、それらの各々が１～３個のＲ₁₂で置換されている。

【0373】

実施形態２０は実施形態１～１８のいずれか一項の化合物であって、Ｒ₁が

【化94】

からなる群より選択され、
各Ｒ₁₂がハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1~4アルキル）アミノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4アミノアルキル、及びＯＲ₁₄からなる群より独立して選択される、
前記化合物である。

【0374】

実施形態２１は実施形態２０の化合物であって、Ｒ₁が

【化95】

からなる群より選択される。

【0375】

実施形態２２は実施形態１～２１のいずれか一項の化合物であって、Ｒ₁₄がＣ_6~10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちの各々が場合によってはハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されている。

【0376】

実施形態２３は実施形態２２の化合物であって、Ｒ₁₄がフェニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員のヘテロアリールであり、これらのうちの各々が場合によってはハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_1~4アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の基によって置換されている。

【0377】

実施形態２４は実施形態１の化合物であって、Ｒ₁₄がＣ_6~10アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択され、これらのうちの各々が場合によってはＣ_1~4アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1~4アルキル、Ｃ_1~4アルコキシ、Ｃ_1~4ハロアルキル、Ｃ_1~4ハロアルコキシ、Ｃ_1~4アルキルアミノ、及びＣ_1~4アミノアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の基によって置換されている。

【0378】

実施形態２５は実施形態１の化合物であって、Ｒ₁が

【化96】

【0379】

実施形態２６は実施形態１の化合物であって、各Ｒ₁₂がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、

【化97】

からなる群より独立して選択される。

【0380】

実施形態２８は医薬品として使用される実施形態１又は２の化合物である。

【0381】

実施形態２９は１つ以上のＰＴＰＮ１１変異によって引き起こされる疾患の治療に使用される実施形態１又は２の化合物である。

【0382】

実施形態３０は癌の治療に使用される実施形態１又は２の化合物である。

【0383】

実施形態３１は実施形態３０の化合物であって、前記癌が白血病、黒色腫、乳癌、及び大腸癌からなる群より選択される。

【0384】

実施形態３２は、ＰＴＰＮ１１の阻害により改善される疾患又は症状の予防又は治療のための医薬品の製造に使用される実施形態１又は２の化合物である。

【0385】

実施形態３３は、実施形態１又は２の化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物である。

【0386】

実施形態３４は、ＰＴＰＮ１１を実施形態１又は２の化合物と接触させることを含むＰＴＰＮ１１の阻害方法である。

【0387】

実施形態３５は、必要とする患者に治療有効量の実施形態１又は２の化合物を投与することを含むＰＴＰＮ１１介在性疾患の治療方法である。

【0388】

実施形態３６は実施形態３５の方法であって、前記疾患が癌である。

【0389】

実施形態３７は実施形態３６の方法であって、前記癌が乳癌、大腸癌、白血病、及び黒色腫からなる群より選択される。

【0390】

実施形態３８は、
（ａ）治療有効量の実施形態１又は２の化合物、及び
（ｂ）別の治療薬
の投与を含むＰＴＰＮ１１介在性疾患の治療方法である。

【0391】

実施形態３９は実施形態３８の方法であって、前記疾患が癌である。

【0392】

実施形態４０は実施形態３９の方法であって、前記癌が乳癌、大腸癌、白血病、及び黒色腫からなる群より選択される。

【図1】

【図2】

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