ホーム > 特許ランキング > ナトコ ファーマ リミテッド
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-10-29
(45)【発行日】2024-11-07
(54)【発明の名称】頭頸部癌の治療のためのＥＧＦＲ阻害剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5377 20060101AFI20241030BHJP
A61K 33/243 20190101ALI20241030BHJP
A61K 31/337 20060101ALI20241030BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241030BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20241030BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20241030BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20241030BHJP
【ＦＩ】
A61K31/5377
A61K33/243
A61K31/337
A61P35/00
A61P35/04
A61K9/20
A61K9/48
【請求項の数】
30
(21)【出願番号】P 2023575997
(86)(22)【出願日】2022-06-09
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-24
(86)【国際出願番号】 GB2022051450
(87)【国際公開番号】W WO2022258977
(87)【国際公開日】2022-12-15
【審査請求日】2024-02-07
(31)【優先権主張番号】2108300.1
(32)【優先日】2021-06-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(31)【優先権主張番号】2108302.7
(32)【優先日】2021-06-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】516366733
【氏名又は名称】ナトコ ファーマ リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(74)【代理人】
【識別番号】100137729
【弁理士】
【氏名又は名称】赤井 厚子
(74)【代理人】
【識別番号】100152308
【弁理士】
【氏名又は名称】中 正道
(74)【代理人】
【識別番号】100201558
【弁理士】
【氏名又は名称】亀井 恵二郎
(72)【発明者】
【氏名】ヤドゥラ、シェシュ バブ
(72)【発明者】
【氏名】マイネニ、プラヴィーン チョウダリー
(72)【発明者】
【氏名】ゴグラ、ヴェンカタ ラマナ
(72)【発明者】
【氏名】ナンナパネニ、ヴェンカイア チョウダリー
【審査官】池田 百合香
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１１－５０９９９５（ＪＰ，Ａ）
【文献】Tanya Parkinson et al.，Antiviral Research，2007年，Vol.74，pp.43-50
【文献】NCT05283226，Clinical Trials.gov，2022年03月08日，Record History ver.1
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００ ～ ３３／４４
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者の再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌の治療剤であって、有効成分として化合物を含み、化合物が（３－エチニル－フェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ＮＲＣ－２６９４）またはその薬学的に許容される塩である、治療剤。
【請求項2】
再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌が再発性頭頸部扁平上皮癌である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項3】
再発性頭頸部扁平上皮癌が転移性再発性頭頸部扁平上皮癌である、請求項２に記載の治療剤。
【請求項4】
再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌の治療が、再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌に伴う腫瘍のサイズを縮小させることを含む、請求項１に記載の治療剤。
【請求項5】
腫瘍のサイズがベースラインから少なくとも１０％縮小し、任意で、腫瘍のサイズがＲＥＣＩＳＴ基準のｖｅｒｓｉｏｎ １．１にしたがって測定される、
請求項４に記載の治療剤。
【請求項6】
再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌が、放射線療法および／または化学療法に抵抗性である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項7】
患者の再発性および／または転移性頭頚部癌の治療剤であって、有効成分として化合物を含み、化合物が（３－エチニル－フェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ＮＲＣ－２６９４）またはその薬学的に許容される塩であり；および
頭頚部癌の治療が、頭頚部癌に伴う１つ以上の腫瘍のサイズを縮小させることを含む、治療剤。
【請求項8】
頭頚部癌が再発性頭頚部癌である、請求項７に記載の治療剤。
【請求項9】
頭頚部癌が転移性である、請求項７に記載の治療剤。
【請求項10】
頭頚部癌が頭頸部扁平上皮癌である、請求項７に記載の治療剤。
【請求項11】
腫瘍のサイズがベースラインから少なくとも１０％縮小し、任意で、腫瘍のサイズがＲＥＣＩＳＴ基準のｖｅｒｓｉｏｎ １．１にしたがって測定される、
請求項７に記載の治療剤。
【請求項12】
頭頚部癌が放射線療法および／または化学療法に抵抗性である、請求項７に記載の治療剤。
【請求項13】
患者が化合物での治療前に少なくとも１ラインの癌療法を受けている、請求項１または７に記載の治療剤。
【請求項14】
患者が化合物での治療前に少なくとも２ラインの癌療法を受けている、請求項１または７に記載の治療剤。
【請求項15】
患者がヒトの患者である、請求項１または７に記載の治療剤。
【請求項16】
患者が男性または女性である、請求項１または７に記載の治療剤使用のための化合物。
【請求項17】
患者が男性である、請求項１または７に記載の治療剤。
【請求項18】
患者の年齢が１８から９０歳までである、請求項１または７に記載の治療剤。
【請求項19】
患者の年齢が３０から７０歳までである、請求項１または７に記載の治療剤。
【請求項20】
化合物がＮＲＣ－２６９４二塩酸塩（ＮＲＣ－２６９４－Ａ）またはＮＲＣ－２６９４一塩酸塩（ＮＲＣ－２６９４－Ｂ）である、請求項１または７に記載の治療剤。
【請求項21】
化合物がＮＲＣ－２６９４二塩酸塩（ＮＲＣ－２６９４－Ａ）である、請求項１または７に記載の治療剤。
【請求項22】
化合物を患者に経口投与する、請求項１または７に記載の治療剤。
【請求項23】
化合物を患者に錠剤またはカプセル剤の形態で投与する、請求項１または７に記載の治療剤。
【請求項24】
化合物を患者に１日１回または２回投与する、請求項１または７に記載の治療剤。
【請求項25】
化合物を患者に１日１回投与する、請求項１または７に記載の治療剤。
【請求項26】
化合物を患者に５０ｍｇ／日から５００ｍｇ／日までの用量で投与する、請求項１または７に記載の使用のための化合物。
【請求項27】
化合物を患者に１００ｍｇ／日から４００ｍｇ／日までの用量で投与する、請求項１または７に記載の治療剤。
【請求項28】
化合物が、（ａ）シスプラチンおよびパクリタキセルまたは（ｂ）カルボプラチンおよびパクリタキセルを用いた組み合わせでの使用のための、請求項１または７に記載の治療剤。
【請求項29】
再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌患者の治療剤の製造における化合物の使用であって、化合物が（３－エチニル－フェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ＮＲＣ－２６９４）またはその薬学的に許容される塩である、使用。
【請求項30】
再発性および／または転移性頭頚部癌患者の治療剤の製造における化合物の使用であって、化合物が（３－エチニル－フェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ＮＲＣ－２６９４）またはその薬学的に許容される塩であり、頭頚部癌の治療が頭頚部癌に伴う１つ以上の腫瘍のサイズを縮小させることを含む、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は頭頸部癌の治療に関する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
ここ数年、固形腫瘍の治療において大きな進歩があった。しかし、多くの形態のガンは依然として不治の病であり、標準治療に抵抗性がある。頭頸部癌は非常に難治性の癌であり、治療の選択肢は限られている。特に難治性の癌は再発性頭頸部扁平上皮癌である。この癌は、高い死亡率、高度な病的状態（特に会話や嚥下能力の低下）を有し、成功する治療法はない。
ここ数年、固形腫瘍の治療において大きな進歩があった。しかし、多くの形態のガンは依然として不治の病であり、標準治療に抵抗性がある。頭頸部癌は非常に難治性の癌であり、治療の選択肢は限られている。特に難治性の癌は再発性頭頸部扁平上皮癌である。この癌は、高い死亡率、高度な病的状態（特に会話や嚥下能力の低下）を有し、成功する治療法はない。
【0003】
頭頚部癌ならびに再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌（特に再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌が再発性頭頸部扁平上皮癌である場合）は、多くの理由から治療が困難である。癌は浸潤性で多病巣性であるため、このことが効果的な切除を妨げることがある。頭頚部癌ならびに再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌（特に再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌が再発性頭頸部扁平上皮癌である場合）は、標準療法にも抵抗性を示すことがある。
【0004】
（３－エチニル－フェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ＮＲＣ－２６９４）は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤である。ＮＲＣ－２６９４の構造を以下に示す。
【0005】
【化1】
【0006】
ＮＲＣ－２６９４は、ある種の癌のタイプに有効であることが見出されている（ＷＯ２００９／０９０６６１Ａ１およびＷＯ２０１１／０２１２１２Ａ１）。ＮＲＣ－２６９４はまた、胸腺欠損雌マウスに移植された頭頸部癌細胞株の増殖の低～中程度の阻害を引き起こすことが見出されている（Parkinson et al, Antiviral Research 74（2007) 43-50)。
【0007】
ＮＲＣ－２６９４は、ＮＲＣ－２６９４二塩酸塩（ＮＲＣ－２６９４－Ａとして知られている）として投与することができる。
【0008】
異なるガンに対する特定の治療剤の有効性は予測不可能である。あるガンに対して活性のあるキナーゼ阻害剤は、他のガンタイプに対しては不活性であることが見出されている。頭頸部癌の治療に有効な活性剤、特に腫瘍の退縮を引き起こして腫瘍サイズを縮小させ得る剤を同定する必要性が残っている。腫瘍サイズの縮小は、患者が会話や嚥下しやすくなる可能性が高いので頭頸部癌において特に重要である。また、再発性頭頸部扁平上皮癌の治療に有効な活性剤を同定する必要性も残っている。
【発明の概要】
【0009】
ＮＲＣ－２６９４は頭頸部癌および頭頸部扁平上皮癌に有効な治療であることが見いだされている。ＮＲＣ－２６９４は頭頸部癌に伴う腫瘍サイズを縮小し、患者の予後を改善することができる。これは頭頸部癌の治療における重要な進歩である。ＮＲＣ－２６９４はまた、頭頸部扁平上皮癌に伴う腫瘍の成長を阻害および／または腫瘍のサイズを縮小し、患者の予後を改善することができる。これは、死亡率が高く、有効な治療選択肢が少ない癌である頭頸部扁平上皮癌の治療における重要な進歩である。
【0010】
従って本発明は、患者における再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌（Ｒ／Ｍ ＨＮＳＣＣ）の治療に使用するための化合物を提供し、ここで該化合物は、（３－エチニル－フェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ＮＲＣ－２６９４）またはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌は、再発性頭頸部扁平上皮癌である。
【0011】
本発明は、したがって、さらに患者の頭頸部癌の治療に使用するための化合物：該化合物は、（３－エチニル－フェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ＮＲＣ－２６９４）またはその薬学的に許容される塩；ならび頭頸部癌に伴う１つ以上の腫瘍のサイズを縮小させることを含む頭頸部癌治療を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【0013】
表の簡単な説明
表１は、実施例１で論じた再発性頭頸部扁平上皮癌患者５人の腫瘍評価の要約を提供する。
表２は、実施例２の研究における患者の人口統計を提供する。
表３は、実施例２の研究における無増悪生存期間（ＰＦＳ）のデータを提供する。
表４は、実施例２の研究における客観的奏効率（ＯＲＲ）のデータを提供する。
表１は、実施例１で論じた再発性頭頸部扁平上皮癌患者５人の腫瘍評価の要約を提供する。
表２は、実施例２の研究における患者の人口統計を提供する。
表３は、実施例２の研究における無増悪生存期間（ＰＦＳ）のデータを提供する。
表４は、実施例２の研究における客観的奏効率（ＯＲＲ）のデータを提供する。
【0014】
発明の詳細な説明
ＮＲＣ－２６９４は、系統名（３－エチニル－フェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミンを有する。ＮＲＣ－２６９４は、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－７－メトキシ－６－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キナゾリンアミンとも称し得る。ＮＲＣ－２６９４およびその塩は、標準的な合成技術によって製造され得る。ＮＲＣ－２６９４の合成は、ＷＯ２０１１／０２１２１２Ａ１に記載されている。
ＮＲＣ－２６９４は、系統名（３－エチニル－フェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミンを有する。ＮＲＣ－２６９４は、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－７－メトキシ－６－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キナゾリンアミンとも称し得る。ＮＲＣ－２６９４およびその塩は、標準的な合成技術によって製造され得る。ＮＲＣ－２６９４の合成は、ＷＯ２０１１／０２１２１２Ａ１に記載されている。
【0015】
化合物は、ＮＲＣ－２６９４またはその薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩は、典型的には、薬学的に許容される酸付加塩である。典型的には、化合物は、ＮＲＣ－２６９４の塩酸塩である。例えば、化合物は、ＮＲＣ－２６９４の一塩酸塩（ＮＲＣ－２６９４－Ｂ）またはＮＲＣ－２６９４の二塩酸塩（ＮＲＣ－２６９４－Ａ）でもよい。好ましくは、化合物はＮＲＣ－２６９４の二塩酸塩（ＮＲＣ－２６９４－Ａ）である。
【0016】
治療される癌は頭頸部癌である。頭頸部癌は、頭頸部の癌腫、頭頸部のリンパ腫、頭頸部の腺癌、または頭頸部の肉腫でもよい。典型的には、癌は頭頸部の癌腫である。
【0017】
治療される癌は、例えば頭頸部扁平上皮癌でもよい。頭頸部の癌の他の形態としては、頭頸部のリンパ腫、頭頸部の腺癌および頭頸部の肉腫などが挙げられる。
【0018】
治療される癌は、再発性および／または転移性の癌、特に再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌でもよい。このように、頭頸部扁平上皮癌は、患者における頭頸部扁平上皮癌の以前の段階の治療後に再発および／または転移した頭頸部扁平上皮癌でもよい。好ましくは、治療される癌は再発性癌であり、特に再発性頭頸部扁平上皮癌でもよい。このように、頭頸部扁平上皮癌は、患者における頭頸部扁平上皮癌の以前の段階の治療後に再発した頭頸部扁平上皮癌でもよい。典型的には、再発性腫瘍または病変は、初期の腫瘍または病変を除去、破壊またはサイズ縮小させる治療終了後１０年以内に発症している。例えば、患者は、化合物による再発性頭頸部扁平上皮癌の治療を開始する前の１０年、５年、または２年の期間内に、既に頭頸部扁平上皮癌に罹患していてもよい。
【0019】
再発性頭頸部扁平上皮癌は、頭頸部扁平上皮癌に対する以前の治療後に再発した頭頸部扁平上皮癌でもよい。例えば、患者は以前にＥＧＦＲ阻害剤（例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブまたはバンデタニブ、好ましくはセツキシマブ）、免疫療法（例えばペムブロリズマブまたはニボルマブ）、腫瘍診断療法（例えばラロトレクチニブ）、または化学療法（例えば５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセルまたはドセタキセル）により頭頸部扁平上皮癌を治療されていてもよい。
【0020】
例えば、患者は、以前に頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）に対して、セツキシマブ、ペムブロリズマブまたはニボルマブにより治療されていてもよい。患者は、以前に頭頸部癌または頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法または手術により治療されていてもよい。患者は、以前に化学療法、例えばパクリタキセルとシスプラチンまたはカルボプラチンの併用により化学療法で治療されていてもよい。
【0021】
頭頸部癌（例えば再発性頭頸部扁平上皮癌）の患者は、典型的には頭頸部に１つ以上の腫瘍（病変または癌腫）を有する。患者は、喉頭腫瘍、下咽頭腫瘍、鼻腔腫瘍、副鼻腔腫瘍、上咽頭腫瘍、口腔腫瘍、中咽頭腫瘍、および唾液腺腫瘍から選択される１つ以上の腫瘍を有してもよい。患者は、喉頭癌、下咽頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、上咽頭癌、口腔癌、中咽頭癌、または唾液腺癌を有してもよい。
【0022】
頭頸部癌は、転移性癌であってもよい。例えば、頭頸部癌は、転移性再発性頭頸部扁平上皮癌であってもよい。頭頸部癌は、リンパ節、肺、脳、肝臓もしくは骨、または人体の他の臓器に転移していてもよい。
【0023】
頭頸部癌は、いかなるステージであってもよい。頭頸部癌は、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩまたはステージＩＶの癌であってもよい。例えば、頭頸部癌は、ステージＩＩＩまたはステージＩＶの癌であってもよい。
【0024】
再発性頭頸部扁平上皮癌は、転移性再発性頭頸部扁平上皮癌であってもよい。再発性頭頸部扁平上皮癌は、リンパ節、肺、脳、肝臓もしくは骨、または人体の他の臓器に転移していてもよい。
【0025】
再発性頭頸部扁平上皮癌は、いかなるステージであってもよい。再発性頭頸部扁平上皮癌はステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩまたはステージＩＶの癌であってもよい。例えば、再発性頭頸部扁平上皮癌は、ステージＩＩＩまたはステージＩＶの癌であってもよい。
【0026】
頭頸部癌を治療することは、頭頸部癌に伴う１つ以上の腫瘍のサイズを縮小させることを含んでもよい。このように、治療は頭頸部癌の腫瘍退縮を引き起こすかもしれない。頭頸部癌を治療することは、患者の頭頸部に存在する腫瘍または病変の数を減少させることを含んでもよい。頭頸部癌の治療としては、頭頸部癌の症状の緩和、改善または悪化の予防が挙げられ得る。頭頸部癌を治療することは、頭頸部癌の進行を抑制することをさらに含んでもよい。頭頸部癌を治療することは、頭頸部癌の転移を予防することをさらに含んでもよい。頭頸部癌を治療することは、頭頸部癌の転移に伴う腫瘍のサイズを縮小させることを含んでもよい。
【0027】
再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌の治療としては、再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌の症状の緩和、改善または悪化の予防が挙げられ得る。再発性頭頸部扁平上皮癌の治療としては、再発性頭頸部扁平上皮癌の症状の緩和、改善または悪化の予防が挙げられ得る。典型的には、再発性頭頸部扁平上皮癌を治療することは、再発性頭頸部扁平上皮癌の進行を抑制することを含む。再発性頭頸部扁平上皮癌を治療することは、再発性頭頸部扁平上皮癌に伴う腫瘍の成長を予防または阻害すること、または再発性頭頸部扁平上皮癌に伴う腫瘍のサイズを縮小させることを含んでもよい。再発性頭頸部扁平上皮癌を治療することは、再発性頭頸部扁平上皮癌の転移を予防することを含んでもよい。好ましくは、再発性頭頸部扁平上皮癌を治療することは、再発性頭頸部扁平上皮癌に伴う腫瘍のサイズを縮小させることを含む。このように、治療は、再発性頭頸部扁平上皮癌の腫瘍の退縮を引き起こすかもしれない。再発性頭頸部扁平上皮癌を治療することは、患者の頭頸部に存在する腫瘍または病変の数を減少させることを含んでもよい。再発性頭頸部扁平上皮癌を治療することは、再発性頭頸部扁平上皮癌の転移に伴う腫瘍のサイズを縮小させることを含んでもよい。
【0028】
治療により、頭頸部癌または頭頸部の再発性および／もしくは転移性扁平上皮癌（好ましくは、頭頸部の再発性および／もしくは転移性扁平上皮癌は、再発性頭頸部扁平上皮癌である）に伴う腫瘍のサイズを縮小させる場合、腫瘍のサイズは、典型的には、ベースラインから少なくとも１０％縮小させる。ベースラインは、化合物による治療を最初に開始した日または日前の腫瘍のサイズである。例えば、ベースラインは、治療が最初に開始される前（例えば、治療が最初に開始される前２週間以内）のＣＴ、ＭＲＩまたはＰＥＴスキャンによって測定された腫瘍のサイズとすることができる。腫瘍のサイズは、典型的には、ＲＥＣＩＳＴ基準のｖｅｒｓｉｏｎ １．１に従って測定される（例えば、Eisenhauer et al, European Journal of Cancer 45（2009) 228-247に記載されているとおり）。したがって、腫瘍のサイズは少なくとも１０ｍｍ減少しうる。
【0029】
化合物による治療に対する奏効は、ＲＥＣＩＳＴ基準のｖｅｒｓｉｏｎ １．１に従って、完全奏効、部分奏効または病勢安定でもよい。好ましくは、奏効は部分奏効または完全奏効である。完全奏効は、全ての標的病変の消失を含んでもよい。部分奏効は、標的病変の直径の合計が少なくとも３０％減少することを含んでもよい。
【0030】
治療は、少なくとも４５日間、少なくとも６０日間、少なくとも１２０日間または少なくとも１８０日間の無増悪生存期間を達成してもよい。
【0031】
腫瘍サイズの縮小は、ベースラインに対して２０％以上、３０％以上、または５０％以上の縮小であってもよい。腫瘍サイズの縮小は、治療３０日後、治療４５日後、または治療６０日後に観察されてもよい。
【0032】
化合物は、他の治療が成功しなかった患者の頭頸部癌の治療に有効であり得る。したがって、頭頸部癌は、放射線療法および／または化学療法に抵抗性の頭頸部癌であってもよい。例えば、患者は以前に頭頸部癌の治療のために放射線療法または化学療法を受け、放射線療法または化学療法に対する奏効が無奏効または病勢安定であってもよい。
【0033】
化合物は、他の治療法が成功しなかった患者の再発性頭頸部扁平上皮癌の治療に有効であることが見いだされている。したがって、再発性頭頸部扁平上皮癌は、放射線療法および／または化学療法に抵抗性の再発性頭頸部扁平上皮癌であってもよい。例えば、患者は以前に再発性頭頸部扁平上皮癌の治療のために放射線療法または化学療法を受け、放射線療法または化学療法に対する奏効が無奏効または病勢安定であってもよい。
【0034】
頭頸部癌は、エルロチニブおよび／またはゲフィチニブによる治療に抵抗性であってもよい。再発性頭頸部扁平上皮癌は、エルロチニブおよび／またはゲフィチニブによる治療に抵抗性であってもよい。
【0035】
本治療は、例えば化学療法中の多剤耐性を低減し得る。例えば、本治療はシスプラチン、カルボプラチンまたはパクリタキセルに対する耐性を低減し得る。
【0036】
患者は、化合物での治療前に、少なくとも１ラインの癌療法を受けていてもよい。患者は、化合物での治療の前に、少なくとも２ラインの癌療法を受けていてもよい。癌療法のラインは、ＮＲＣ－２６９４以外のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブまたはバンデタニブ、好ましくはセツキシマブ）による治療、免疫療法（例えば、ペムブロリズマブまたはニボルマブ）による治療、腫瘍診断療法（例えばラロトレクチニブ）による治療、化学療法（例えばゲムシタビン、５－フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセルまたはドセタキセル）による治療から選択してもよい。
【0037】
患者は、頭頸部癌の診断を６ヶ月以上、１年以上、２年以上または３年以上の間に受けていてもよい。患者は、再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌の診断を１ヶ月以上、６ヶ月以上、１年以上、２年以上または３年以上の間に受けていてもよい。特に、患者は、再発性頭頸部扁平上皮癌の診断を１ヶ月以上、６ヶ月以上、１年以上、２年以上または３年以上の間に受けていてもよい。
【0038】
患者は、典型的にはヒトの患者である。患者は男性でも女性でもよい。患者の年齢は、典型的には少なくとも１８歳、例えば３０から７０歳または４０から６０歳である。
【0039】
化合物は様々な剤形で投与してもよい。例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性粉末剤または顆粒剤として化合物を経口投与できる。あるいは、例えば皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、胸骨内投与、経皮投与、点滴投与により化合物を非経口投与してもよい。また、坐薬として化合物を投与してもよい。
【0040】
化合物は、典型的には経口投与される。化合物は、好ましくは錠剤の形態で投与される。
【0041】
化合物は、典型的には薬学的に許容される担体または希釈剤とともに投与用に製剤化される。例えば、固形経口形態は、活性化合物とともに、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプンもしくは馬鈴薯デンプン；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；分解剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩もしくはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡剤；染料；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩などの湿潤剤；および一般的に医薬品の処方に使用される非毒性で薬理学的に不活性な物質を含有してもよい。かかる医薬製剤は、公知の方法、例えば、混合、造粒、打錠、糖衣またはフィルムコーティングプロセスを用いて製造されてもよい。
【0042】
経口投与のための液体分散物は、シロップ剤、乳剤または懸濁剤であってよい。シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロースまたはグリセリンおよび／もしくはマンニトールおよび／もしくはソルビトールを有するサッカロースを含有してもよい。
【0043】
懸濁剤および乳剤は、担体として、例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有してもよい。筋肉内注射用の懸濁剤または溶液は、活性化合物とともに、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類、例えばプロピレングリコール、および所望により適量の塩酸リドカインを含有してもよい。
【0044】
注射または点滴のための溶液は、担体として、例えば、滅菌水を含有してもよく、好ましくは、滅菌、水性、等張生理食塩水の形態であってもよい。
【0045】
化合物は、頭頸部癌あるいは再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌（ここで、好ましくは、再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌は再発性頭頸部扁平上皮癌である）を治療するのに必要な回数だけ患者に投与してもよい。化合物は、週に１回もしくは２回、または１日１回、２回、３回もしくは４回投与してもよい。典型的には、化合物は患者に１日１回または２回投与される。好ましくは、化合物は患者に１日１回投与される。
【0046】
治療上有効な量の化合物を患者に投与する。典型的な用量は、治療される患者の年齢および体重、再発性頭頸部扁平上皮癌の重症度、投与頻度および投与経路に応じて、１ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日である。典型的には、化合物はヒト患者に５０ｍｇ／日から５００ｍｇ／日の用量で投与される。好ましくは、化合物は１００ｍｇ／日から４００ｍｇ／日の用量で患者に投与される。例えば、一日量は、７５ｍｇ／日から１２５ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日から１７５ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日から２２５ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日から２７５ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日から３２５ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日から３７５ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日から４２５ｍｇ／日、または４２５ｍｇ／日から４７５ｍｇ／日でもよい。一日量は、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２７５ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３２５ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約３７５ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４２５ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約４７５ｍｇ／日または約５００ｍｇ／日でもよい。化合物は、絶食または摂食条件下でヒト患者に投与してもよい。化合物は、食事の有無にかかわらず、ヒト患者に投与してもよい。
【0047】
化合物は、２００ｍｇ／日から４００ｍｇ／日の用量で患者に投与してもよい。化合物は、２５０ｍｇ／日から３５０ｍｇ／日の用量で患者に投与してもよい。好ましくは、化合物は、２７５ｍｇ／日から３２５ｍｇ／日の用量で患者に投与してもよい。例えば、１日あたり約３００ｍｇの化合物を投与してもよい。化合物は、１日あたり１以上の用量を投与してもよい。典型的には、化合物は、１日１回、単回用量として２７５ｍｇから３２５ｍｇの量で患者に投与される。化合物は、少なくとも５日間、例えば１ヶ月から６ヶ月間、１日１回投与してもよい。
【0048】
化合物は単剤療法として投与してもよい。あるいは、化合物は、併用療法の一部として、例えば、放射線療法、免疫療法（例えば、ペムブロリズマブまたはニボルマブ）、腫瘍診断療法（例えば、ラロトレクチニブ）、化学療法（例えば、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセルまたはドセタキセル）またはそれらの組み合わせとともに投与してもよい。化合物は、化学療法との併用療法の一部として、例えば、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセルおよびドセタキセルのうちの１つ以上との併用療法の一部として投与してもよい。化学療法は、シスプラチン、カルボプラチンおよびパクリタキセルのうちの１つ以上の投与を含有してもよい。化合物は、例えば、（ａ）シスプラチンおよびパクリタキセル、または（ｂ）カルボプラチンおよびパクリタキセルと組み合わせて投与してもよい。
【0049】
併用療法は、２つの治療を同時または別々に投与することを含んでもよい。例えば、患者は化合物の投与時に化学療法を受けていてもよい。化学療法を、例えば化合物による治療とは別に、例えば２から５週間に１回投与してもよい。
【0050】
従って、本発明は、化学療法と組み合わせて本明細書で定義される治療に使用するための化合物を提供する。化合物は、（ａ）シスプラチンおよびパクリタキセルまたは（ｂ）カルボプラチンおよびパクリタキセルと組み合わせて、本明細書で定義される治療において使用するためのものであってもよい。本発明はまた、化合物と組み合わせて本明細書で定義される治療において使用するための化学療法を提供する。また、本明細書で定義される疾患の同時、逐次または別々の治療に使用するための、（ｉ）化合物と、（ｉｉ）シスプラチンとパクリタキセルまたはカルボプラチンとパクリタキセルとを含む製品も提供される。化合物が投与されるとき、患者は（ａ）シスプラチンおよびパクリタキセルまたは（ｂ）カルボプラチンおよびパクリタキセルによる化学療法を受けていてもよい。
【0051】
シスプラチンまたはカルボプラチンは、全身表面積に対して２５ｍｇ／ｍ２から１７５ｍｇ／ｍ２、例えば全身表面積に対して７５ｍｇ／ｍ２から１２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与してもよい。パクリタキセルは、全身表面積に対して１００ｍｇ／ｍ２から２５０ｍｇ／ｍ２、例えば全身表面積に対して１５０ｍｇ／ｍ２から２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与してもよい。
【0052】
本発明はまた、化合物を患者に投与することを含む患者の頭頸部癌を治療する方法を提供し、化合物は、（３－エチニル－フェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ＮＲＣ－２６９４）またはその薬学的に許容される塩であり、頭頸部癌を治療することは、頭頸部癌に伴う１つ以上の腫瘍のサイズを縮小させることを含む。本発明はまた、患者における頭頸部癌の治療剤の製造における化合物の使用を提供し、化合物は、（３－エチニル－フェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ＮＲＣ－２６９４）または薬学的に許容されるその塩であり、頭頸部癌を治療することは、頭頸部癌に伴う１つ以上の腫瘍のサイズを縮小させることを含む。癌、患者、化合物および治療は、本発明に記載の使用のための化合物について本明細書で定義したとおりであり得る。
【0053】
本発明はまた、患者における再発性および／または転移性の頭頸部扁平上皮癌を治療するための方法を提供し、該方法は、患者に化合物を投与することを含み、この化合物は、（３－エチニル－フェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ＮＲＣ－２６９４）またはその薬学的に許容される塩である。特に、本発明はまた、患者の再発性頭頸部扁平上皮癌を治療する方法を提供し、該方法は患者に化合物を投与することを含み、この化合物は、（３－エチニル－フェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ＮＲＣ－２６９４）またはその薬学的に許容される塩である。本発明はまた、患者における再発性および／または転移性の頭頸部扁平上皮癌の治療のための医薬の製造における化合物の使用を提供し、化合物は、（３－エチニル－フェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ＮＲＣ－２６９４）またはその薬学的に許容される塩である。特に、本発明はまた、患者における再発性頭頸部扁平上皮癌の治療のための医薬の製造における化合物の使用を提供し、化合物は、（３－エチニル－フェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ＮＲＣ－２６９４）またはその薬学的に許容される塩である。癌腫、患者、化合物および治療は、本発明に記載の使用のための化合物に対して本明細書に定義の通りでもよい。
【0054】
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、これは特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【0055】
実施例１
要約
再発性頭頸部扁平上皮癌患者において、ＮＲＣ－２６９４－Ａ（ＮＲＣ－２６９４二塩酸塩）の安全性、薬物動態および抗腫瘍活性を評価する第Ｉ相臨床試験を実施した。
要約
再発性頭頸部扁平上皮癌患者において、ＮＲＣ－２６９４－Ａ（ＮＲＣ－２６９４二塩酸塩）の安全性、薬物動態および抗腫瘍活性を評価する第Ｉ相臨床試験を実施した。
【0056】
目的
主要：１日１回経口投与したＮＲＣ－２６９４－Ａの最大耐用量（ＭＴＤ）および用量制限毒性（ＤＬＴ）を測定する。
副次的：ＮＲＣ－２６９４－Ａの単回および複数用量の薬物動態および抗腫瘍活性を評価する。
主要：１日１回経口投与したＮＲＣ－２６９４－Ａの最大耐用量（ＭＴＤ）および用量制限毒性（ＤＬＴ）を測定する。
副次的：ＮＲＣ－２６９４－Ａの単回および複数用量の薬物動態および抗腫瘍活性を評価する。
【0057】
試験集団
標準的な選択肢が存在しない進行固形悪性腫瘍の確定診断を受けた患者。
標準的な選択肢が存在しない進行固形悪性腫瘍の確定診断を受けた患者。
【0058】
適格基準
組み入れ基準は以下の通り。
－患者は１８歳以上で、予想余命が８週間以上である。
－ＥＣＯＧパフォーマンススコアが２以下であった。
－十分な骨髄予備能（ＷＢＣ少なくとも３，０００／ｍｍ３、好中球数２０００／ｍｍ３以上、血小板数１，００，０００ｍｍ３以上およびヘモグロビン値８．０ｇ／ｄＬ）、腎機能（血清クレアチニン正常）、肝機能［総ビリルビン値正常上限値（ＵＮＬ）の２倍以下（ＵＮＬ）および血清トランスアミナーゼ値ＵＮＬの２．５倍以下／肝転移および／または閉塞性黄疸の場合は５倍以下。対象は、ＨＩＶ、ＨｂｓＡｇおよび妊娠（女性の場合）試験は陰性でなければならない。
－１４日以内（ニトロソウレアまたはマイトマイシンＣは６週間）に化学療法を受けておらず、３週間以内に放射線療法を受けておらず、投与前２週間以内に手術を受けていない患者。
－治療中および治療後２ヶ月間、避妊を行う意思のある患者。
組み入れ基準は以下の通り。
－患者は１８歳以上で、予想余命が８週間以上である。
－ＥＣＯＧパフォーマンススコアが２以下であった。
－十分な骨髄予備能（ＷＢＣ少なくとも３，０００／ｍｍ３、好中球数２０００／ｍｍ３以上、血小板数１，００，０００ｍｍ３以上およびヘモグロビン値８．０ｇ／ｄＬ）、腎機能（血清クレアチニン正常）、肝機能［総ビリルビン値正常上限値（ＵＮＬ）の２倍以下（ＵＮＬ）および血清トランスアミナーゼ値ＵＮＬの２．５倍以下／肝転移および／または閉塞性黄疸の場合は５倍以下。対象は、ＨＩＶ、ＨｂｓＡｇおよび妊娠（女性の場合）試験は陰性でなければならない。
－１４日以内（ニトロソウレアまたはマイトマイシンＣは６週間）に化学療法を受けておらず、３週間以内に放射線療法を受けておらず、投与前２週間以内に手術を受けていない患者。
－治療中および治療後２ヶ月間、避妊を行う意思のある患者。
【0059】
除外基準は以下の通り。
－活動性の心臓疾患、肝疾患、内分泌疾患、腎疾患または精神疾患など、現在の治療で十分にコントロールできない大病を有する患者。
－脳転移または原発性ＣＮＳ悪性腫瘍を有する患者。
－癌の併用療法（放射線療法、化学療法など）。
－妊娠中または授乳中の患者
－臨床検査値異常の存在など、対象が本試験に参加した場合に許容できないリスクに置かれ、毒性または薬物代謝の変化の評価が不明瞭になる可能性のある状態
－試験薬の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸機能の障害、および胃のｐＨを変化させる薬剤の使用；（試験薬投与の４時間前または投与後に軽度の制酸剤を服用する場合は許可される）
－活動性の心臓疾患、肝疾患、内分泌疾患、腎疾患または精神疾患など、現在の治療で十分にコントロールできない大病を有する患者。
－脳転移または原発性ＣＮＳ悪性腫瘍を有する患者。
－癌の併用療法（放射線療法、化学療法など）。
－妊娠中または授乳中の患者
－臨床検査値異常の存在など、対象が本試験に参加した場合に許容できないリスクに置かれ、毒性または薬物代謝の変化の評価が不明瞭になる可能性のある状態
－試験薬の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸機能の障害、および胃のｐＨを変化させる薬剤の使用；（試験薬投与の４時間前または投与後に軽度の制酸剤を服用する場合は許可される）
【0060】
試験デザイン
非盲検前向き非無作為化多施設用量漸増試験が実施された。この試験で選択された開始用量は１００ｍｇ／日で、服用最大用量は５００ｍｇ／日であった。適格な対象は病院の１ユニットに１２日間入院し、その後はその薬に耐性がある患者には外来患者（歩行できる）ベースで治療を行った。
非盲検前向き非無作為化多施設用量漸増試験が実施された。この試験で選択された開始用量は１００ｍｇ／日で、服用最大用量は５００ｍｇ／日であった。適格な対象は病院の１ユニットに１２日間入院し、その後はその薬に耐性がある患者には外来患者（歩行できる）ベースで治療を行った。
【0061】
予後評価
安全性：評価は試験薬投与前７日以内に行い、その後１２、１８、２４、３０、４５、６０、７５および９０日目に行った。しかし、ＤＬＴおよびＭＴＤの評価については、最初の３０日間の安全性データを考慮した。
安全性：評価は試験薬投与前７日以内に行い、その後１２、１８、２４、３０、４５、６０、７５および９０日目に行った。しかし、ＤＬＴおよびＭＴＤの評価については、最初の３０日間の安全性データを考慮した。
【0062】
薬物動態評価：血漿中ＮＲＣ－２６９４の評価は、検証されたＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて行った。血漿濃度データに基づいて、非コンパートメント薬物動態変数、すなわち曲線下面積（ＡＵＣ）、血漿ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、血漿ピーク濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、および排出速度定数、分布容積、半減期およびクリアランスを、単回投与（１日目）および定常状態（１２日目）について算出した。投与前、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２および２４時間での血液サンプルをＫ２ＥＤＴＡ入りバキュテイナで採取した。
【0063】
腫瘍の評価：評価可能な腫瘍のサイズのベースラインからの変化をＲＥＣＩＳＴ基準（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）に従って評価した。
【0064】
結果
再発性頭頸部扁平上皮癌患者５人の腫瘍評価の要約を表１に示す。
再発性頭頸部扁平上皮癌患者５人の腫瘍評価の要約を表１に示す。
【0065】
【表1】
【0066】
再発性頭頸部扁平上皮癌患者４人が１２０日間の治験を完了した。ＲＥＣＩＳＴ基準による腫瘍サイズ縮小を伴う部分奏効が１名の患者に認められた（腫瘍退縮）。残りの患者は病勢安定を示した。
【0067】
薬物動態データは、Ｄａｙ－１濃度およびＤａｙ－１２濃度ともに１００ｍｇ／日から５００ｍｇ／日までの用量依存的な濃度上昇を示した。
【0068】
結論
ＮＲＣ－２６９４－Ａの１日１回投与はかなり良い安全性プロファイルを示した。ＮＲＣ－２６９４－Ａの薬物動態に関して用量比例関係が認められた。ＮＲＣ－２６９４－ＡのＭＴＤは４００ｍｇ／日であった。ＮＲＣ－２６９４－Ａは、再発性頭頸部扁平上皮癌患者において、良好な客観的奏効を実証し、腫瘍サイズの縮小または腫瘍サイズの停滞を引き起こした。
ＮＲＣ－２６９４－Ａの１日１回投与はかなり良い安全性プロファイルを示した。ＮＲＣ－２６９４－Ａの薬物動態に関して用量比例関係が認められた。ＮＲＣ－２６９４－ＡのＭＴＤは４００ｍｇ／日であった。ＮＲＣ－２６９４－Ａは、再発性頭頸部扁平上皮癌患者において、良好な客観的奏効を実証し、腫瘍サイズの縮小または腫瘍サイズの停滞を引き起こした。
【0069】
実施例２
再発性頭頸部扁平上皮癌患者において、ＮＲＣ－２６９４－Ａの有効性と安全性を評価する第ＩＩ相臨床試験を実施した。
再発性頭頸部扁平上皮癌患者において、ＮＲＣ－２６９４－Ａの有効性と安全性を評価する第ＩＩ相臨床試験を実施した。
【0070】
背景情報
頭頸部癌は、頭頸部領域の内側（例えば、口、鼻、喉の内部）の湿った粘膜表面を覆う扁平細胞から始まる。口腔癌、咽頭癌または喉頭癌の新規症例は年間約６６，４７０例と推定され、米国における新規癌症例の約３．５％を占める。同時期に頭頸部（Ｈ＆Ｎ）癌による推定１５，０５０人の死亡が生じ得る。扁平上皮癌またはその変異型が、９０％を超えるこれらの腫瘍における病理組織学的タイプである。
頭頸部癌は、頭頸部領域の内側（例えば、口、鼻、喉の内部）の湿った粘膜表面を覆う扁平細胞から始まる。口腔癌、咽頭癌または喉頭癌の新規症例は年間約６６，４７０例と推定され、米国における新規癌症例の約３．５％を占める。同時期に頭頸部（Ｈ＆Ｎ）癌による推定１５，０５０人の死亡が生じ得る。扁平上皮癌またはその変異型が、９０％を超えるこれらの腫瘍における病理組織学的タイプである。
【0071】
ＮＲＣ－２６９４－Ａは、ＩＵＰＡＣ名がＮ－（３－エチニルフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルフォリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン二塩酸塩である有機低分子化合物である。ＥＧＦＲ阻害剤のキナゾリンクラスに属する経口投与のチロシンキナーゼ阻害剤である。増幅されたＥＧＦＲシグナル伝達はヒト腫瘍で頻繁に認められ、様々な機序によって引き起こされる。増幅されたＥＧＦＲシグナル伝達は発癌において重要な役割を果たしているため、このプロセスを阻害することは、かかる悪性腫瘍の治療のための新しい化学物質を開発する上で合理的なアプローチである。
【0072】
研究目的
主要目的：主要目的は、再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌（Ｒ／Ｍ ＨＮＳＣＣ）患者において、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の観点から、ＮＲＣ－２６９４－Ａとプラチナとパクリタキセル併用レジメンをプラチナとパクリタキセルレジメン単独と比較して有効性を評価することである。
副次的目的：副次的目標は、（ａ）プラチナとパクリタキセルレジメン単独に対するＮＲＣ－２６９４－Ａとプラチナとパクリタキセル併用レジメンで治療したＲ／Ｍ ＨＮＳＣＣ患者における客観的奏効率を比較すること、ならびに（ｂ）２つのレジメンの安全性および忍容性を比較することであった。
主要目的：主要目的は、再発性および／または転移性頭頸部扁平上皮癌（Ｒ／Ｍ ＨＮＳＣＣ）患者において、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の観点から、ＮＲＣ－２６９４－Ａとプラチナとパクリタキセル併用レジメンをプラチナとパクリタキセルレジメン単独と比較して有効性を評価することである。
副次的目的：副次的目標は、（ａ）プラチナとパクリタキセルレジメン単独に対するＮＲＣ－２６９４－Ａとプラチナとパクリタキセル併用レジメンで治療したＲ／Ｍ ＨＮＳＣＣ患者における客観的奏効率を比較すること、ならびに（ｂ）２つのレジメンの安全性および忍容性を比較することであった。
【0073】
試験方法
本試験は、放射線学的進行（再発および／または転移）を伴う組織学的／細胞学的に確認されたＨＮＳＣＣ患者におけるＮＲＣ－２６９４－Ａの非盲検前向き無作為化実薬対照多施設第ＩＩ相試験であった。
本試験は、放射線学的進行（再発および／または転移）を伴う組織学的／細胞学的に確認されたＨＮＳＣＣ患者におけるＮＲＣ－２６９４－Ａの非盲検前向き無作為化実薬対照多施設第ＩＩ相試験であった。
【0074】
シスプラチン／カルボプラチンとパクリタキセルのレジメンが計画されている年齢１８歳から６５歳の間で余命３ヶ月以上の再発および／または転移性疾患を有する患者を本試験に適格とした。すべての組み入れ基準および除外基準に適合した患者は、化学療法＋ＮＲＣ－２６９４－Ａ（試験薬投与群）または化学療法単独（対照群）のいずれかに無作為に割り付けられた。
－Ａｒｍ－Ｉ（試験薬投与群）：ＮＲＣ－２６９４－Ａ＋シスプラチン／カルボプラチンおよびパクリタキセル。
－Ａｒｍ－ＩＩ（対照群）：シスプラチン／カルボプラチンおよびパクリタキセル
－Ａｒｍ－Ｉ（試験薬投与群）：ＮＲＣ－２６９４－Ａ＋シスプラチン／カルボプラチンおよびパクリタキセル。
－Ａｒｍ－ＩＩ（対照群）：シスプラチン／カルボプラチンおよびパクリタキセル
【0075】
試験期間中、ＮＲＣ－２６９４－Ａ、３００ｍｇを１日１回朝、２４０ｍＬの水とともに食事とともにまたは食事なしで投与した。シスプラチンの用量は体表面積に対して１００ｍｇ／ｍ２を１時間かけて点滴静注した。あるいは、カルボプラチンの用量は、５ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎに相当する目標曲線下面積（ＡＵＣ）に基づき、１時間かけて点滴した。プラチナ化合物の選択は治験責任医師の裁量によって、前治療で投与されたプラチナのタイプに依存し、反復投与は避けられた。パクリタキセルは体表面積に対して１７５ｍｇ／ｍ２の用量を３時間かけて点滴で与えた。
－単剤療法：対照群または試験薬群で６サイクルの化学療法終了後、単剤療法としてＮＲＣ－２６９４－Ａ、３００ｍｇを患者に１日１回投与した。
－単剤療法：対照群または試験薬群で６サイクルの化学療法終了後、単剤療法としてＮＲＣ－２６９４－Ａ、３００ｍｇを患者に１日１回投与した。
【0076】
適格基準
組み入れ基準
１．シスプラチン／カルボプラチンとパクリタキセルのレジメンが計画された、余命３ヶ月以上の年齢１８歳から６５歳の再発性および／または転移性疾患患者。これは緩和設定においても同様である。
２．ＥＣＯＧ(Eastern Co-operative Oncology Group)パフォーマンスステイタスが２以下。
３．組織学的に確認された頭頸部扁平上皮癌。原発部位としては、口腔、中咽頭、鼻咽頭、下咽頭、喉頭および副鼻腔が挙げられる。
４．十分な骨髄予備能（ＷＢＣ（白血球）少なくとも３，０００／ｍｍ３、好中球数２０００／ｍｍ３以上、血小板数１，００，０００／ｍｍ３以上およびヘモグロビン値８．０ｇ／ｄＬ）、腎機能（血清クレアチニン正常）、肝機能［総ビリルビン値正常上限値（ＵＮＬ）の２倍以下および血清トランスアミナーゼ値ＵＮＬの２．５倍以下／肝転移および／または閉塞性黄疸の場合は５倍以下］。
５．３０日以内（ニトロソウレアまたはマイトマイシンＣは６週間）に化学療法を受けておらず、３週間以内に放射線療法を受けておらず、投与前２週間以内に手術を受けていない患者。
６．改訂ＲＥＣＩＳＴ基準（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）による測定可能病変。
７．一次放射線療法を受けた患者は、局所再発が放射線照射野内にあり、治療終了後少なくとも６ヶ月経過している場合に適格とした。再発が放射線照射野外の場合は、治療終了後少なくとも３ヶ月の患者を適格とした。
８．治療中および治療後２ヶ月間、避妊を行う意思がある。
９．ＨＩＶ、ＨＢｓＡｇ、ＨＣＶおよび妊娠（女性の場合）試験で陰性であった患者。
組み入れ基準
１．シスプラチン／カルボプラチンとパクリタキセルのレジメンが計画された、余命３ヶ月以上の年齢１８歳から６５歳の再発性および／または転移性疾患患者。これは緩和設定においても同様である。
２．ＥＣＯＧ(Eastern Co-operative Oncology Group)パフォーマンスステイタスが２以下。
３．組織学的に確認された頭頸部扁平上皮癌。原発部位としては、口腔、中咽頭、鼻咽頭、下咽頭、喉頭および副鼻腔が挙げられる。
４．十分な骨髄予備能（ＷＢＣ（白血球）少なくとも３，０００／ｍｍ３、好中球数２０００／ｍｍ３以上、血小板数１，００，０００／ｍｍ３以上およびヘモグロビン値８．０ｇ／ｄＬ）、腎機能（血清クレアチニン正常）、肝機能［総ビリルビン値正常上限値（ＵＮＬ）の２倍以下および血清トランスアミナーゼ値ＵＮＬの２．５倍以下／肝転移および／または閉塞性黄疸の場合は５倍以下］。
５．３０日以内（ニトロソウレアまたはマイトマイシンＣは６週間）に化学療法を受けておらず、３週間以内に放射線療法を受けておらず、投与前２週間以内に手術を受けていない患者。
６．改訂ＲＥＣＩＳＴ基準（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）による測定可能病変。
７．一次放射線療法を受けた患者は、局所再発が放射線照射野内にあり、治療終了後少なくとも６ヶ月経過している場合に適格とした。再発が放射線照射野外の場合は、治療終了後少なくとも３ヶ月の患者を適格とした。
８．治療中および治療後２ヶ月間、避妊を行う意思がある。
９．ＨＩＶ、ＨＢｓＡｇ、ＨＣＶおよび妊娠（女性の場合）試験で陰性であった患者。
【0077】
除外基準：
１．活動性の心臓疾患、肝疾患、内分泌疾患、腎疾患または精神疾患など、現在の治療で十分にコントロールできない大病を有する患者。
２．脳転移または原発性ＣＮＳ（中枢神経系）悪性腫瘍を有する患者。脳転移の放射線学的評価は、患者に症状がある場合にのみ行った。
３．先のＥＧＦＲ標的療法、先の再発性または転移性疾患に対する治験薬、他の併用治験薬、他の併用抗癌剤治療。
１．活動性の心臓疾患、肝疾患、内分泌疾患、腎疾患または精神疾患など、現在の治療で十分にコントロールできない大病を有する患者。
２．脳転移または原発性ＣＮＳ（中枢神経系）悪性腫瘍を有する患者。脳転移の放射線学的評価は、患者に症状がある場合にのみ行った。
３．先のＥＧＦＲ標的療法、先の再発性または転移性疾患に対する治験薬、他の併用治験薬、他の併用抗癌剤治療。
【0078】
評価基準
有効性評価：
－ベースライン時および治療開始後６週間ごとの期間終了時（次のサイクルの開始前）に、病勢進行までＣＴまたはＭＲＩにより腫瘍奏効を評価した。
－無増悪生存期間は、無作為化日から、進行日または死亡日のいずれか早い日までの期間とした。
－病勢進行は、ＲＥＣＩＳＴ ｖｅｒｓｉｏｎ １．１基準２によって評価した。
－客観的奏効率は、各群で治療により完全奏効または部分奏効を達成した患者の割合とした。
－完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。
－部分奏効（ＰＲ）：標的病変の直径の合計が少なくとも３０％の減少。
有効性評価：
－ベースライン時および治療開始後６週間ごとの期間終了時（次のサイクルの開始前）に、病勢進行までＣＴまたはＭＲＩにより腫瘍奏効を評価した。
－無増悪生存期間は、無作為化日から、進行日または死亡日のいずれか早い日までの期間とした。
－病勢進行は、ＲＥＣＩＳＴ ｖｅｒｓｉｏｎ １．１基準２によって評価した。
－客観的奏効率は、各群で治療により完全奏効または部分奏効を達成した患者の割合とした。
－完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。
－部分奏効（ＰＲ）：標的病変の直径の合計が少なくとも３０％の減少。
【0079】
安全性評価：
有害事象は試験期間中モニターされた。有害事象の評定はＮＣＩ ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０（２０１７年１１月２７日）により行った。
有害事象は試験期間中モニターされた。有害事象の評定はＮＣＩ ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０（２０１７年１１月２７日）により行った。
【0080】
結果
本試験には合計９０人の患者が登録された。このうち４５人の患者がＡｒｍ－Ｉ（ＮＲＣ－２６９４－Ａ＋化学療法）、４５人の患者がＡｒｍ－ＩＩ（化学療法のみ）であった。Ａｒｍ－Ｉの４５人の患者のうち、男性４０人、女性５人で、年齢中央値は５０歳（３１～６６）であった。Ａｒｍ－ＩＩ群４５人の患者のうち、男性４１人、女性４人で、年齢中央値は５１歳（３０～６４）であった。投与前におけるＡｒｍ－Ｉの患者の平均身長および平均体重はそれぞれ１６４．０ｃｍ（±７．３６）および５１．０ｋｇ（±９．３２）であった。投与前におけるＡｒｍ－ＩＩの患者の平均身長および平均体重はそれぞれ１６７．０ｃｍ（±７．６９）、５３．２ｋｇ（±９．７）であった。患者個体群統計学の詳細を表２に列挙する。ＥＣＯＧパフォーマンスステイタスが２以下で適格基準を満たす患者が登録された。登録された９０人の患者のうち、少なくとも２サイクルの化学療法または１回の放射線学的評価を完了した６７人の患者が奏効評価のために検討された。これら６７人の患者のうち、３４人の患者がＡｒｍ－Ｉ、３３人の患者がＡｒｍ－ＩＩであった。
本試験には合計９０人の患者が登録された。このうち４５人の患者がＡｒｍ－Ｉ（ＮＲＣ－２６９４－Ａ＋化学療法）、４５人の患者がＡｒｍ－ＩＩ（化学療法のみ）であった。Ａｒｍ－Ｉの４５人の患者のうち、男性４０人、女性５人で、年齢中央値は５０歳（３１～６６）であった。Ａｒｍ－ＩＩ群４５人の患者のうち、男性４１人、女性４人で、年齢中央値は５１歳（３０～６４）であった。投与前におけるＡｒｍ－Ｉの患者の平均身長および平均体重はそれぞれ１６４．０ｃｍ（±７．３６）および５１．０ｋｇ（±９．３２）であった。投与前におけるＡｒｍ－ＩＩの患者の平均身長および平均体重はそれぞれ１６７．０ｃｍ（±７．６９）、５３．２ｋｇ（±９．７）であった。患者個体群統計学の詳細を表２に列挙する。ＥＣＯＧパフォーマンスステイタスが２以下で適格基準を満たす患者が登録された。登録された９０人の患者のうち、少なくとも２サイクルの化学療法または１回の放射線学的評価を完了した６７人の患者が奏効評価のために検討された。これら６７人の患者のうち、３４人の患者がＡｒｍ－Ｉ、３３人の患者がＡｒｍ－ＩＩであった。
【0081】
【表2】
【0082】
有効性の評価 無増悪生存期間（ＰＦＳ）
無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値は、Ａｒｍ－Ｉの患者で４．３８ヶ月、Ａｒｍ－ＩＩで１．３８ヶ月であることを見出した（ＰＦＳのハザード比：０．４３６、９５％ ＣＩ：０．２６４～０．７２２、ｐ＜０．０００７）。ＮＲＣ－２６９４－Ａをパクリタキセルとプラチナの化学療法レジメンに組み入れることは、ＰＦＳ期間の有意な延長を伴った（表３）。治療群別の無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定値を図１に示す。
無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値は、Ａｒｍ－Ｉの患者で４．３８ヶ月、Ａｒｍ－ＩＩで１．３８ヶ月であることを見出した（ＰＦＳのハザード比：０．４３６、９５％ ＣＩ：０．２６４～０．７２２、ｐ＜０．０００７）。ＮＲＣ－２６９４－Ａをパクリタキセルとプラチナの化学療法レジメンに組み入れることは、ＰＦＳ期間の有意な延長を伴った（表３）。治療群別の無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定値を図１に示す。
【0083】
【表3】
【0084】
有効性の評価：奏効率（ＯＲＲ）
化学療法レジメンにＮＲＣ－２６９４－Ａを組み入れることで、Ａｒｍ－Ｉの患者のＯＲＲはＡｒｍ－ＩＩの患者のＯＲＲに比べ有意に増加した。完全奏効はＡｒｍ－Ｉで５人の患者に認められたのに対し、Ａｒｍ－ＩＩでは２人の患者であった。部分奏効はＡｒｍ－Ｉでは１２人の患者に認められたのに対し、Ａｒｍ－ＩＩでは５人の患者に認められた。Ａｒｍ－１で観察されたＯＲＲは５０％であったのに対し、Ａｒｍ－ＩＩでは２１％であり、ｐ値は０．０１６であった（表４）。
化学療法レジメンにＮＲＣ－２６９４－Ａを組み入れることで、Ａｒｍ－Ｉの患者のＯＲＲはＡｒｍ－ＩＩの患者のＯＲＲに比べ有意に増加した。完全奏効はＡｒｍ－Ｉで５人の患者に認められたのに対し、Ａｒｍ－ＩＩでは２人の患者であった。部分奏効はＡｒｍ－Ｉでは１２人の患者に認められたのに対し、Ａｒｍ－ＩＩでは５人の患者に認められた。Ａｒｍ－１で観察されたＯＲＲは５０％であったのに対し、Ａｒｍ－ＩＩでは２１％であり、ｐ値は０．０１６であった（表４）。
【0085】
【表4】
【0086】
有効性評価：化学療法単独群からＮＲＣ－２６９４－Ａと化学療法群へ移行した患者
本試験のプロトコールでは、Ａｒｍ－ＩＩ（化学療法単独群）で２サイクルの化学療法後に病勢進行した患者に対して、化学療法に加えてＮＲＣ－２６９４－Ａを投与することが認められた。Ａｒｍ－ＩＩで２サイクル後に進行した７人の患者は、その後ＮＲＣ－２６９４－Ａと化学療法を受けた。これらの患者のうち、２人の患者は完全奏効を達成し、他の２人は病勢が安定し、１人の患者は病勢が進行した。このことは、化学療法が奏効せず病勢が進行した患者が、ＮＲＣ－２６９４－Ａの組み込み後完全奏効を実証したことを示している。
本試験のプロトコールでは、Ａｒｍ－ＩＩ（化学療法単独群）で２サイクルの化学療法後に病勢進行した患者に対して、化学療法に加えてＮＲＣ－２６９４－Ａを投与することが認められた。Ａｒｍ－ＩＩで２サイクル後に進行した７人の患者は、その後ＮＲＣ－２６９４－Ａと化学療法を受けた。これらの患者のうち、２人の患者は完全奏効を達成し、他の２人は病勢が安定し、１人の患者は病勢が進行した。このことは、化学療法が奏効せず病勢が進行した患者が、ＮＲＣ－２６９４－Ａの組み込み後完全奏効を実証したことを示している。
【0087】
有効性評価：ステージ－ＩＩ（単剤療法）へ継続した患者
また、ステージ－Ｉ治療を終了した１１人の患者［Ａｒｍ－Ｉ（９人の患者）、Ａｒｍ－ＩＩ（２人の患者）］がステージ－ＩＩ（単剤療法）に継続した。Ａｒｍ－Ｉの９人の患者のうち、単剤療法開始時では、完全奏効が２例、部分奏効が４例、病勢安定が２例、病勢進行が１人の患者であった。
また、ステージ－Ｉ治療を終了した１１人の患者［Ａｒｍ－Ｉ（９人の患者）、Ａｒｍ－ＩＩ（２人の患者）］がステージ－ＩＩ（単剤療法）に継続した。Ａｒｍ－Ｉの９人の患者のうち、単剤療法開始時では、完全奏効が２例、部分奏効が４例、病勢安定が２例、病勢進行が１人の患者であった。
【0088】
ステージ－ＩＩの間、２人の患者で完全奏効が維持された。ステージ－Ｉで部分奏効を示した４人の患者のうち、１人の患者は部分奏効を継続したが、２例は病勢安定、１例は病勢進行であった。ステージ－Ｉで病勢安定の２人の患者は病勢安定を継続していた。しかし、ステージ－Ｉで病勢進行であった１人の患者は、病勢進行を継続していた。
【0089】
注目すべきは、先に部分奏効と病勢安定を示したＡｒｍ－ＩＩの２人の患者がステージ－ＩＩで完全奏効を達成したことである。これは、ＮＲＣ－２６９４－Ａが化学療法との併用だけでなく、単剤療法でも治療的恩恵があることを示している。
【0090】
ステージ－ＩＩに移行した患者の結果を図２にまとめた。
【0091】
論考と結論
再発性頭頸部扁平細胞癌腫の無作為化第ＩＩ相試験では、パクリタキセルとシスプラチン／カルボプラチンの化学療法にＮＲＣ－２６９４－Ａを追加することで、無増悪生存期間の有意な延長が示された。癌治療におけるシスプラチン耐性は、ネオアジュバントシスプラチン治療を受けた予後不良の患者において、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体の過剰発現と抗アポトーシス蛋白の発現上昇による細胞死の抑制によって決定される。化学療法中の多剤耐性（ＭＤＲ）現象は、化学療法剤の臨床的有効性が限定的である理由の一つである。重要なことは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）またはその関連経路のいずれかの過剰発現が９０％を超える頭頸部癌に起こる。ＥＧＦＲ蛋白発現の増加またはＥＧＦＲ遺伝子コピー数の増幅は、予後不良、放射線抵抗性、局所治療失敗および遠隔転移率の増加を伴う。ＥＧＦＲの過剰発現の理由の一つは、頭頸部癌の標準的治療法である放射線療法に起因し、かかる過剰発現はさらに疾患の再発をもたらし得る。
再発性頭頸部扁平細胞癌腫の無作為化第ＩＩ相試験では、パクリタキセルとシスプラチン／カルボプラチンの化学療法にＮＲＣ－２６９４－Ａを追加することで、無増悪生存期間の有意な延長が示された。癌治療におけるシスプラチン耐性は、ネオアジュバントシスプラチン治療を受けた予後不良の患者において、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体の過剰発現と抗アポトーシス蛋白の発現上昇による細胞死の抑制によって決定される。化学療法中の多剤耐性（ＭＤＲ）現象は、化学療法剤の臨床的有効性が限定的である理由の一つである。重要なことは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）またはその関連経路のいずれかの過剰発現が９０％を超える頭頸部癌に起こる。ＥＧＦＲ蛋白発現の増加またはＥＧＦＲ遺伝子コピー数の増幅は、予後不良、放射線抵抗性、局所治療失敗および遠隔転移率の増加を伴う。ＥＧＦＲの過剰発現の理由の一つは、頭頸部癌の標準的治療法である放射線療法に起因し、かかる過剰発現はさらに疾患の再発をもたらし得る。
【0092】
Ｒ／Ｍ ＨＮＳＣＣにおけるペムブロリズマブの第ＩＩＩ相臨床試験ＫＥＹＮＯＴＥ－０４８では、ＣＰＳ＞２０の集団において、ペムブロリズマブとプラチナベースの化学療法の併用でＯＲＲが３６％であったのに比べ、ペムブロリズマブ単独では２６％であることを実証した(Burtness et al, The Lancet, 2019; 394（10212): 1915-1928)。また、標的療法を行わないプラチナベースの化学療法単独では、奏効はわずか１９．５％を示した。同じ試験において、セツキシマブはプラチナベースの化学療法と併用した場合、３５．６％のＯＲＲを示した(Vermorken et al, New England Journal of Medicine, 2008; 359（11): 1116-27)。
【0093】
対照的に、ＮＲＣ－２６９４－ＡはＰＦＳおよびＯＲＲの点でより優れた有効性を実証した。化学療法にＮＲＣ－２６９４－Ａを追加することは、無増悪生存期間の中央値が３ヶ月統計的に有意に延長することを伴った。本試験ではＰＦＳにおいて統計学的に有意な改善を実証した。また、ＮＲＣ－２６９４－Ａはプラチナベースの化学療法と併用することで、化学療法単独と比べてＯＲＲを有意に延長し、安全性プロファイルも良好であった。化学療法終了後にＮＲＣ－２６９４－Ａを単剤療法として投与された患者も客観的奏効を実証した。これらの患者は治療しなければ疾患が進行するだろうから、この所見は重要である。従って、化学療法後にＮＲＣ－２６９４－Ａを継続することにより、他の治療の選択肢がない患者でも疾患をコントロールし続けるだろう。
【0094】
ＮＲＣ－２６９４－Ａで観察された奏効率は、承認されているモノクローナル抗体、すなわちセツキシマブやペムブロリズマブよりも良好であることが観察される。重要なことは、Ｒ／Ｍ ＨＮＳＣＣに対して現在承認されている治療選択肢はすべて注射剤であり、病院機構での管理下での薬剤投与が必要であるということである。さらに、現在までにＲ／Ｍ ＨＮＳＣＣに対して承認された経口活性治療の選択肢はない。ＮＲＣ－２６９４－Ａは、Ｒ／Ｍ ＨＮＳＣＣの治療のための経口活性チロシンキナーゼ阻害剤である。
【0095】
結論として、ＮＲＣ－２６９４－Ａはプラチナベースの化学療法との併用で無増悪生存期間と客観的奏効を改善するだけでなく、単剤療法として投与した場合にも再発性頭頸部扁平上皮癌患者に利益をもたらした。ＮＲＣ－２６９４－Ａは、再発性および／または転移性頭頸部癌における重要な治療選択肢となり得ることは明らかである。
【図1】
【図2】
