特許 7579849 ５－アミノウラシルの陽極酸化

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-30

(45)【発行日】2024-11-08

(54)【発明の名称】５－アミノウラシルの陽極酸化

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/14 20060101AFI20241031BHJP

   C07D 241/18 20060101ALI20241031BHJP

【ＦＩ】

C07D487/14

C07D241/18

【請求項の数】 14

(21)【出願番号】P 2022521457

(86)(22)【出願日】2020-10-09

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-09

(86)【国際出願番号】 US2020054931

(87)【国際公開番号】W WO2021072159

(87)【国際公開日】2021-04-15

【審査請求日】2023-09-26

(31)【優先権主張番号】62/913,196

(32)【優先日】2019-10-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】517175301

【氏名又は名称】メディビーコン，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】110001379

【氏名又は名称】弁理士法人大島特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ロジャース、トーマス イー

【審査官】土橋 敬介

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１８－５２４２７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００８－５２５４８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】独国特許出願公開第１０２０１６２０５６１５（ＤＥ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９－テトラオールの二価塩である化合物２を製造する方法であって、
下記の式に示すように、
５－アミノピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンである化合物１を水性塩基の存在下で陽極酸化して、ピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９－テトラオールである化合物２ａを生成するステップ１ａと、
次いで、前記化合物２ａを塩基で処理して、ピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９－テトラオールの二価塩である化合物２を生成するステップ１ｂと、を含む、方法。

【化1】

上記の式中、Ａ^＋は、１価のカチオンである。

【請求項2】

請求項１に記載の方法であって、
前記ステップ１ｂの前記塩基は、ＫＯＨであり、
前記化合物２は、下記の構造式で表される、４，９－ジヒドロキシピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，７－ビス（オラート）カリウムである、方法。

【化4】

【請求項3】

請求項１または２に記載の方法であって、
前記ステップ１ａ及び前記ステップ１ｂは、電気化学セル内で行われる、方法。

【請求項4】

請求項３に記載の方法であって、
前記電気化学セルは、分割セルを含む、方法。

【請求項5】

請求項３に記載の方法であって、
前記電気化学セルは、非分割セルを含む、方法。

【請求項6】

請求項１～５のいずれかに記載の方法であって、
下記の式に示すように、
前記化合物２を塩基の存在下で加水分解して、３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボン酸である化合物３を生成するステップをさらに含む、方法。

【化20】

【請求項7】

請求項６に記載の方法であって、
下記の式に示すように、
３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボン酸である前記化合物３を、ＮＨ _２ Ｒの酸性塩である化合物４と反応させて、下記の化合物５を生成するステップをさらに含む、方法。

【化6】

上記の式中、
各ＮＨ _２ Ｒは、互いに独立して、
（ｉ）ペプチド結合によって互いに連結された１以上の天然または非天然のα－アミノ酸を含むポリペプチド鎖、または
（ｉｉ）ＮＨ _２ （Ｒ^１）であり、
各Ｒ^１は、互いに独立して、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１１（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２０、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＮＲ^１２ＣＳＮＲ^１３（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２１、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＣＯＮＲ^１４（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２２、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＮＲ^１５ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２３、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＳＯ_２ＮＲ^１６（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２４、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＮＲ^１７ＣＯ（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２５、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＮＲ^１８ＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２６、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１９ＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２７、
－（ＣＨ_２）_ｃＯＲ^６８、
－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ｃＲ^６９、
－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ｃＣＯ_２Ｈ、
－（ＣＨＣＯ_２Ｈ）_ｃＣＯ_２Ｈ、
－（ＣＨ_２）_ｃＮＲ^７０Ｒ^７１、
－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｆＮＨ_２］_ｃＣＯ_２Ｈ、
－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｆＮＨ_２］_ｃＣＨ_２ＯＨ、
－ＣＨ_２（ＣＨＮＨ_２）_ｃＣＨ_２ＮＲ^７２Ｒ^７３、
－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^７４、
－（ＣＨ_２）_ｔＣＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^７５、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＮＲ^５８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５９（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^７６、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＮＲ^６０Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６１（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^７７、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＣ（Ｏ）ＮＲ^６２（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^７８、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＳ（Ｏ）_２ＮＲ^６３（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^７９、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＮＲ^６４Ｓ（Ｏ）_２（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^８０、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＮＲ^６５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^８１、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＮＲ^６６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^８２、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６７（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^８３、
－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３Ｈ、
－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３ ^－、
－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３Ｈ、
－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３ ^－、
－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３Ｈ、
－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３ ^－、
－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ_２、
－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ^－、
－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３ ^＝、
－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ_２、
－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ^－、または、
－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３ ^２－であり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^５８、Ｒ^５９、Ｒ^６０、Ｒ^６１、Ｒ^６２、Ｒ^６３、Ｒ^６４、Ｒ^６５、Ｒ^６６、及びＲ^６７の各々は、互いに独立して、－Ｈまたは－ＣＨ_３であり；
Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、及びＲ^２７の各々は、互いに独立して、
－Ｈ、
－ＣＨ_３、
－（ＣＨ_２）_ｆＮＲ^２８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２９（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^３８、
－（ＣＨ_２）_ｆＮＲ^３０ＣＳＮＲ^３１（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^３９、
－（ＣＨ_２）_ｆＣ（Ｏ）ＮＲ^３２（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^４０、
－（ＣＨ_２）_ｆＳ（Ｏ）_２ＮＲ^３３（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^４１、
－（ＣＨ_２）_ｆＮＲ^３４Ｓ（Ｏ）_２（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^４２、
－（ＣＨ_２）_ｆＮＲ^３５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^４３、
－（ＣＨ_２）_ｆＮＲ^３６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^４４、
－（ＣＨ_２）_ｆＯＣ（Ｏ）ＮＲ^３７（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^４５、
－ＣＯ（ＡＡ）、または、－ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり；
Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、及びＲ^４５の各々は、互いに独立して、－Ｈまたは－ＣＨ_３であり；
Ｒ^６８、Ｒ^６９、Ｒ^７０、Ｒ^７１、Ｒ^７２、Ｒ^７３、Ｒ^７４、Ｒ^７５、Ｒ^７６、Ｒ^７７、Ｒ^７８、Ｒ^７９、及びＲ^８０の各々は、互いに独立して、
－Ｈ、
－ＣＨ_３、
－（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_２ＮＲ^８４（ＣＨ_２）_ｑ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＲ^８１、
－（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^８５Ｓ（Ｏ）_２（ＣＨ_２）_ｑ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＲ^８３、
－（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^８６Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＲ^８５、
－（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^８６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＲ^８７、または、
－（ＣＨ_２）_ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８８（ＣＨ_２）_ｑ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＲ^８９であり；
Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ｒ^８３、Ｒ^８４、Ｒ^８５、Ｒ^８６、Ｒ^８７、Ｒ^８８、及びＲ^８９の各々は、互いに独立して、－Ｈまたは－ＣＨ_３であり；
各（ＡＡ）は、互いに独立して、ペプチド結合によって互いに連結された１以上の天然または非天然のα－アミノ酸を含むポリペプチド鎖であり；
各（ＰＳ）は、互いに独立して、グリコシド結合によって互いに連結された１以上の単糖単位を含む硫酸化多糖鎖または非硫酸化多糖鎖であり；
ｔ及びｕは、互いに独立して、１、２、３、４、または５であり；
ａ、ｄ、ｇ、ｌ、及びｑの各々は、互いに独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
ｃ、ｆ、ｋ、及びｐの各々は、互いに独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
ｂ、ｊ、ｅ、ｈ、ｏ、及びｓの各々は、互いに独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００であり；
各ＮＨ _２ Ｒ部分は、任意選択で、保護基を含む。

【請求項8】

請求項７に記載の方法であって、
前記ＮＨ _２ Ｒは、ベンジル保護基を含むＤ－セリンである、方法。

【請求項9】

請求項７または８に記載の方法であって、
化合物５の各ＮＨ _２ Ｒ部分は、保護基ＰＧを含み、
下記の式に示すように、
前記保護基ＰＧを切断して、下記の化合物６を生成するステップをさらに含む、方法。

【化8】

【請求項10】

請求項９に記載の方法であって、
前記ＮＨ _２ Ｒは、Ｄ－セリンであり、
前記化合物６は、下記の構造式で表される、（２Ｒ，２´Ｒ）－２，２´－（（３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボニル）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）である、方法。

【化21】

【請求項11】

置換プテリジン化合物またはその塩を製造する方法であって、
下記の式に示すように、
下記の化合物７を塩基及び溶媒の存在下で陽極酸化して、下記の化合物８を生成するステップ１ａを含む方法。

【化22】

上記の式中、
Ｒ^ｉ及びＲ^ｉｉは、互いに独立して、
水素（ただし、その場合は、Ｒ^ｉ及びＲ^ｉｉの一方のみが水素である）、
任意選択で置換されたアルキル；
任意選択で置換されたエステル；
任意選択で置換されたシクロアルキルまたは任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル；
任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリール；
任意選択で置換されたアルコキシ；
任意選択で置換された－Ｃ（Ｏ）－アルキル；
任意選択で置換されたアミノ；
任意選択で置換されたポリオールエーテルまたは任意選択で置換されたポリエーテル；
ポリペプチド鎖（ＡＡ）；及び
多糖鎖（ＰＳ）から選択される。

【請求項12】

請求項１１に記載の方法であって、
下記の式に示すように、
前記化合物８またはその塩を、溶媒の存在下で塩基と接触させて、下記のピラジン化合物９またはその塩を生成するステップ１ｂをさらに含む、方法。

【化23】

【請求項13】

請求項１２に記載の方法であって、
前記ピラジン化合物９またはその塩を、溶媒の存在下で塩基と接触させて、下記のピラジン化合物１０またはその塩を生成するステップをさらに含む、方法。

【化24】

【請求項14】

請求項１３に記載の方法であって、
前記ピラジン化合物１０またはその塩を、溶媒中で、ＮＨ _２ Ｒの酸性塩である化合物４と反応させて、化合物１１またはその塩を生成するステップをさらに含む、方法。

【化16】

上記の式中、
各ＮＨ _２ Ｒは、互いに独立して、
（ｉ）ペプチド結合によって互いに連結された１以上の天然または非天然のα－アミノ酸を含むポリペプチド鎖、または
（ｉｉ）ＮＨ _２ （Ｒ^１）であり、
各Ｒ^１は、互いに独立して、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１１（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２０、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＮＲ^１２ＣＳＮＲ^１３（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２１、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＣＯＮＲ^１４（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２２、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＮＲ^１５ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２３、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＳＯ_２ＮＲ^１６（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２４、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＮＲ^１７ＣＯ（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２５、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＮＲ^１８ＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２６、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１９ＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２７、
－（ＣＨ_２）_ｃＯＲ^６８、
－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ｃＲ^６９、
－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ｃＣＯ_２Ｈ、
－（ＣＨＣＯ_２Ｈ）_ｃＣＯ_２Ｈ、
－（ＣＨ_２）_ｃＮＲ^７０Ｒ^７１、
－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｆＮＨ_２］_ｃＣＯ_２Ｈ、
－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｆＮＨ_２］_ｃＣＨ_２ＯＨ、
－ＣＨ_２（ＣＨＮＨ_２）_ｃＣＨ_２ＮＲ^７２Ｒ^７３、
－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^７４、
－（ＣＨ_２）_ｔＣＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^７５、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＮＲ^５８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５９（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^７６、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＮＲ^６０Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６１（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^７７、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＣ（Ｏ）ＮＲ^６２（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^７８、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＳ（Ｏ）_２ＮＲ^６３（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^７９、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＮＲ^６４Ｓ（Ｏ）_２（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^８０、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＮＲ^６５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^８１、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＮＲ^６６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^８２、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６７（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^８３、
－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３Ｈ、
－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３ ^－、
－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３Ｈ、
－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３ ^－、
－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３Ｈ、
－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３ ^－、
－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ_２、
－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ^－、
－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３ ^＝、
－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ_２、
－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ^－、または、
－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３ ^２－であり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^５８、Ｒ^５９、Ｒ^６０、Ｒ^６１、Ｒ^６２、Ｒ^６３、Ｒ^６４、Ｒ^６５、Ｒ^６６、及びＲ^６７の各々は、互いに独立して、－Ｈまたは－ＣＨ_３であり；
Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、及びＲ^２７の各々は、互いに独立して、
－Ｈ、
－ＣＨ_３、
－（ＣＨ_２）_ｆＮＲ^２８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２９（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^３８、
－（ＣＨ_２）_ｆＮＲ^３０ＣＳＮＲ^３１（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^３９、
－（ＣＨ_２）_ｆＣ（Ｏ）ＮＲ^３２（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^４０、
－（ＣＨ_２）_ｆＳ（Ｏ）_２ＮＲ^３３（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^４１、
－（ＣＨ_２）_ｆＮＲ^３４Ｓ（Ｏ）_２（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^４２、
－（ＣＨ_２）_ｆＮＲ^３５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^４３、
－（ＣＨ_２）_ｆＮＲ^３６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^４４、
－（ＣＨ_２）_ｆＯＣ（Ｏ）ＮＲ^３７（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^４５、
－ＣＯ（ＡＡ）、または、－ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり；
Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、及びＲ^４５の各々は、互いに独立して、－Ｈまたは－ＣＨ_３であり；
Ｒ^６８、Ｒ^６９、Ｒ^７０、Ｒ^７１、Ｒ^７２、Ｒ^７３、Ｒ^７４、Ｒ^７５、Ｒ^７６、Ｒ^７７、Ｒ^７８、Ｒ^７９、及びＲ^８０の各々は、互いに独立して、
－Ｈ、
－ＣＨ_３、
－（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_２ＮＲ^８４（ＣＨ_２）_ｑ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＲ^８１、
－（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^８５Ｓ（Ｏ）_２（ＣＨ_２）_ｑ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＲ^８３、
－（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^８６Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＲ^８５、
－（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^８６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＲ^８７、または、
－（ＣＨ_２）_ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８８（ＣＨ_２）_ｑ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＲ^８９であり；
Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ｒ^８３、Ｒ^８４、Ｒ^８５、Ｒ^８６、Ｒ^８７、Ｒ^８８、及びＲ^８９の各々は、互いに独立して、－Ｈまたは－ＣＨ_３であり；
各（ＡＡ）は、互いに独立して、ペプチド結合によって互いに連結された１以上の天然または非天然のα－アミノ酸を含むポリペプチド鎖であり；
各（ＰＳ）は、互いに独立して、グリコシド結合によって互いに連結された１以上の単糖単位を含む硫酸化多糖鎖または非硫酸化多糖鎖であり；
ｔ及びｕは、互いに独立して、１、２、３、４、または５であり；
ａ、ｄ、ｇ、ｌ、及びｑの各々は、互いに独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
ｃ、ｆ、ｋ、及びｐの各々は、互いに独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
ｂ、ｊ、ｅ、ｈ、ｏ、及びｓの各々は、互いに独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００であり；
各ＮＨ _２ Ｒ部分は、任意選択で、保護基を含む。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年１０月１０日出願の米国仮特許出願第６２／９１３、１９６号に基づく優先権を主張する。上記出願の開示内容の全体は、参照により本明細書中に援用される。

【0002】

（技術分野）
本開示の分野は、一般に、陽極酸化化学に関する。

【0003】

より詳細には、本開示は、５－アミノウラシルを陽極酸化して４，９－ジヒドロキシピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，７－ビス（オラート）カリウムを生成し、次いで、それを加水分解して、３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボン酸を生成することに関する。３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボン酸は、造影剤などの高価値製品の製造に使用される中間体である。

【背景技術】

【0004】

４，９－ジヒドロキシピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，７－ビス（オラート）、及び、３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボン酸の製造方法は、当技術分野で既知である。問題となるのは、従来技術の方法は、有毒で環境的に有害な物質（環境負荷物質）を使用することである。

【0005】

そのため、環境負荷の低減及び産業衛生上の問題を軽減する、４，９－ジヒドロキシピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，７－ビス（オラート）カリウム、及び、３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボン酸の新しい製造方法が求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【文献】米国特許第５，２９４，７１１号明細書

【文献】米国特許第２０１８／００１０８８１号明細書

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本開示のいくつかの態様では、ピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９－テトラオールの二価塩（化合物２）を製造する方法が提供される。本開示の方法は、下記の式に示すように、５－アミノピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物１）を水性塩基の存在下で陽極酸化して、ピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９－テトラオール（化合物２ａ）を生成するステップ１ａと、次いで、化合物２ａを塩基で処理して、ピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９－テトラオールの二価塩である化合物２を生成するステップ１ｂと、を含む。

【0008】

【化1】

【0009】

上記の式中、Ａ^＋は、１価の陽イオンである。

【0010】

本開示のいくつかの態様では、置換プテリジン化合物またはその塩を製造する方法が提供される。本開示の方法は、下記の式に示すように、下記の化合物７を塩基及び溶媒の存在下で陽極酸化して、下記の化合物８を生成するステップ１ａを含む。

【0011】

【化2】

【0012】

上記の式中、
Ｒ^ｉ及びＲ^ｉｉは、互いに独立して、
水素（ただし、その場合は、Ｒ^ｉ及びＲ^ｉｉの一方のみが水素である）、
任意選択で置換されたアルキル；
任意選択で置換されたエステル；
任意選択で置換されたシクロアルキルまたは任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル；
任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリール；
任意選択で置換されたアルコキシ；
任意選択で置換された－Ｃ（Ｏ）－アルキル；
任意選択で置換されたアミノ；
任意選択で置換されたポリオールエーテルまたは任意選択で置換されたポリエーテル；
ポリペプチド鎖（ＡＡ）；及び
多糖鎖（ＰＳ）から選択される。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】図１は、本開示による、３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボン酸の製造方法を示す。図１はさらに、本開示による、３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボン酸から、（２Ｒ，２´Ｒ）－２，２´－（（３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボニル）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）を製造する方法を示す。

【図2】図２は、３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボン酸の製造方法の第１の従来技術を示す。図２はさらに、３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボン酸から、（２Ｒ，２´Ｒ）－２，２´－（（３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボニル）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）を製造する方法の第１の従来技術を示す。

【図3】図３は、３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボン酸の第２の従来技術を示す。

【図4】図４は、本開示による、置換ピラジン－２，５－ジカルボン酸の製造方法を示す。

【図5】図５は、本開示による、置換ピラジン－２，５－ジカルボン酸の製造方法を示す。

【図6】図６は、本開示による、置換ピラジン－２，５－ジカルボン酸の製造方法を示す。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本開示は、一般に、５－アミノウラシル（５－アミノピリミジン－２、４（１Ｈ、３Ｈ）－ジオン）（化合物１）の陽極酸化によって、ピリミド［４、５－ｇ］プテリジン－２、４、７、９－テトラオールの塩（化合物２）を製造するための改良された方法に関する。いくつかの態様では、化合物２は、塩基性加水分解によって、高価値製品の製造における中間体として有用である３、６－ジアミノピラジン－２、５－ジカルボン酸（化合物３）に変換される。いくつかのこのような態様では、化合物３は、医用造影剤の製造における中間体として使用される。このような造影剤の１つは、例えば、これに限定しないが、腎機能の評価や、脈管構造（例えば、眼の血管系）の画像化に用いるための蛍光色素として有用な３、６－ジアミノピラジン－２、５－ジカルボン酸である。本開示による、化合物３の製造方法は、図１にステップ１及びステップ２として示す。本開示の特定の一態様は、化合物３から、（２Ｒ、２´Ｒ）－２、２´－（（３、６－ジアミノピラジン－２、５－ジカルボニル）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）（化合物６）を製造する方法に関するものであり、図１にステップ３及びステップ４として示す。

【0015】

３、６－ジアミノピラジン－２、５－ジカルボン酸の製造方法の第１の従来技術を、図２にステップ１及びステップ２として示す。図２のステップ１では、３、６－ジアミノ－２、５－ピラジンジカルボニトリル（化合物７）を硫酸と接触させて、３、６－ジアミノピラジン－２、５－ジカルボキサミド（化合物８）を生成する。問題となるのは、この従来技術の方法は、特許文献１（米国特許第５、２９４、７１１号明細書）に教示されているような複雑な方法及び環境的に有害な方法によって一般的に製造される化合物７から開始されることである。特許文献１には、ジフェニルジスルフィドを有機溶媒（例えば、ジメトキシエタン、アセトニトリル、キシレン、クロロホルム、メタノール、またはベンゼン）中でシアン化水素と反応させて２、３－ジアミノ－３－（フェニルチオ）アクリロニトリル（「ＤＡＡＮ」）を生成し、次いで、ＤＡＡＮをクエン酸と接触させることによって化合物７に変換することが教示されている。図２のステップ２では、化合物８をＫＯＨと接触させて、３、６－ジアミノピラジン－２、５－ジカルボン酸（化合物３）を生成する。図２はさらに、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ラセミ化阻害剤：「ＨＯＢｔ」）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（カルボキシル活性化剤：「ＥＤＣ」）、及び、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（「ｉ－ＰｒＮＥｔ」、塩基）の存在下で、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）溶媒中で、化合物３をＤ－セリネート塩酸塩ベンジル（化合物４）と接触させて、２、２´－（（３、６－ジアミノピラジン－２、５－ジカルボニル）ビス（アザンジイル））（２Ｒ、２´Ｒ）－ビス（３－ヒドロキシプロピオン酸）ジベンジル（化合物５）を製造する従来技術の方法を示す（ステップ３）。図２はさらに、エタノール／水溶媒中で化合物５をパラジウム触媒と接触させることによって化合物６を製造する従来技術の方法を示す（ステップ４）。

【0016】

３、６－ジアミノピラジン－２、５－ジカルボン酸の製造方法の第２の従来技術を、図３にステップ１及びステップ２として示す。図３のステップ１では、水性ＫＯＨ中で化合物１をフェロシアン化カリウム（Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６）と接触させて、４、９－ジヒドロキシピリミド［４、５－ｇ］プテリジン－２、７－ビス（オラート）カリウム（化合物９）を生成する。図３のステップ２では、化合物９を塩基性加水分解して、化合物３に変換する。問題となるのは、フェロシアン化カリウムは、人体に対する刺激性を有すること、酸と接触すると有毒なシアン化水素を放出すること、及び、水生生物に対する有害性に起因して環境有害物質として分類されていることである。図３の従来技術の方法は、例えば、「Oskar Baudisch, et al., The Oxidation of 5- Aminouracil, J. Biol. Chem., 71:497-499 (1927)」、「E.C. Taylor, et al., Pyrimidopteridines by Oxidative Self-condensation of Aminopyrindines, J. Am. Chem. Soc., 77, (8), 2243-2247 (1955)」、及び、「D. Kaminsky, et al., Some Congeners and Analogs of Dipyridamole, J. Med. Chem., 9, 610 (1966)」によって教示されている。

【0017】

本出願人は、環境に優しく、かつ、有害な反応物の使用を回避することができる、ピリミド［４、５－ｇ］プテリジン－２、４、７、９－テトラオール（化合物２ａ）及びその塩を製造するための陽極酸化プロセスを発見した。この反応プロセスは、図１にステップ１ａ及びステップ１ｂとして示され、一般に、下記の式に示すように、化合物１を水性塩基の存在下で陽極酸化して化合物２ａを生成し、次いで、化合物２ａを塩基で処理して化合物２を生成する。

【0018】

【化1】

【0019】

ここで、Ａ^＋は、Ｈ^＋または１価のカチオンである。化合物１に基づく化合物２の収率は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％、例えば、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％である。

【0020】

特定の理論に拘束されることを意図しないが、一説には、ステップ１の反応機構は下記の式に示すようになると考えられる。下記の式では、塩基としてＫＯＨが示されている。

【0021】

【化3】

【0022】

Ａ^＋カチオン（例えば、Ｋ^＋）の数は、遊離酸に対する塩基の化学量論に関係する。塩の形態は、モノ、ジ、トリ、またはテトラであり得る。

【0023】

本開示の範囲内の塩基は、カチオン及びアニオンを含み、また、無機塩基及び有機塩基を含む。無機塩基としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムの塩が挙げられる。非限定的な例として、リン酸一水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸一水素二アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸三アンモニウムなどのリン酸塩；酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩；ギ酸カリウム、ギ酸ナトリウムなどのギ酸塩；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩；及び、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化マンガン（ＩＩ）、水酸化鉄、水酸化コバルト、水酸化ニッケル（ＩＩ）、水酸化銅（ＩＩ）、水酸化亜鉛、水酸化カドミウムなどのアルカリ金属水酸化物が挙げられる。有機塩基は、一般式：Ｒ－アミン（例えば、Ｒ_４Ｎ^＋ＯＨ^－）及びＯＲ^－で表され、式中のＲはアルキル、アリールなどの有機部分である。有機塩基の例としては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、及び環状アミン、例えば、ピリジン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、及びアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）が挙げられる。いくつかの態様では、塩基は、アルカリ金属水酸化物塩基などの強塩基である。好適な塩基の非限定的な例としては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが挙げられる。

【0024】

いくつかの態様では、溶媒は、極性溶媒である。いくつかの態様では、溶媒は、極性プロトン性溶媒である。適切な極性プロトン性溶媒の非限定的な例としては、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、酢酸、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの態様では、溶媒は、水である。いくつかの態様では、溶媒は、極性溶媒である。いくつかの態様では、溶媒は、極性プロトン性溶媒である。適切な極性プロトン性溶媒の非限定的な例としては、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、酢酸、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの態様では、溶媒は、水である。いくつかの態様では、化合物２は、下記に示すような、化合物２ａのカリウム塩である。

【0025】

【化4】

【0026】

４、９－ジヒドロキシピリミド［４、５－ｇ］プテリジン－２、７－ビス（オラート）カリウム。

【0027】

当技術分野で既知の電気化学セルは、一般に、本開示を実施するのに適しており、分割セルまたは非分割セルを含み得る。例えば、これに限定しないが、電気化学セルは分割フローセルであり得る。分割フローセルは、一般に、各電極から概ね等距離に配置された膜によって隔てられた互いに平行な２つの長方形の電極プレートを含む。電極パッケージは、一般的に、電極及び分離膜の両方を収容するように構成された化学的に安定的な不導体（例えば、ポリプロピレン）内に収容され、それによって、両方の電極上で別々の略均一な溶媒流を可能にする。溶媒流は、陽極液及び陰極液がそれぞれの区画中を循環する再循環ポンプシステムを形成することができる。反応温度を特定の設定範囲内に維持するために、任意選択で、熱交換器を組み込んでもよい。

【0028】

他の構成では、膜または多孔質バリアを除去し、電解液が両電極間を自由に通過できるようにした非分割セルが使用され得る。

【0029】

いくつかの態様では、間接的な電気化学的システムを使用することができる。例えば、これに限定しないが、鉄（ＩＩ）錯体を、高い電流効率と程度（＞９０％）で、陽極的に鉄（ＩＩＩ）に変換することができる。Ｆｅ（ＩＩＩ）を含有する陽極溶液を化合物１と反応させることにより、化合物２またはその塩を生成することができる。

【0030】

別の態様では、電気化学触媒系を使用することができる。例えば、これに限定しないが、Ｆｅ（ＩＩ）の錯体を化合物２の存在下でＦｅ（ＩＩＩ）に陽極変換して化合物２またはその塩を生成し、より多くのＦｅ（ＩＩＩ）を生成するために陽極で再酸化するのに利用可能なＦｅ（ＩＩ）を再生成することができる。したがって、この反応は、Ｆｅ（ＩＩ）では触媒的な反応となる。

【0031】

いくつかの態様では、図１のステップ２に示すように、化合物２を水性塩基中で加水分解することにより、化合物３を生成することができる。反応スキームは下記の通りである。下記の式中、Ａ^＋は、Ｈ^＋または１価のカチオンである。

【0032】

【化5】

【0033】

いくつかのこのような態様では、化合物２は、４、９－ジヒドロキシピリミド［４、５－ｇ］プテリジン－２、７－ビス（オラート）カリウムである。いくつかの態様では、塩基は、ＮａＯＨやＫＯＨなどの強塩基である。加水分解ステップによって、水溶液中で、化合物３が、塩基性カチオンの塩として生成される。いくつかのさらなる態様では、加水分解ステップの後、水溶液に酸を添加して、水溶液中で化合物３（二酸）を沈殿させ、スラリーを形成する。いくつかの態様では、酸は、例えば、これに限定しないが、ＨＣｌなどの強酸である。固体の化合物３は、濾過や遠心分離などの当技術分野で既知の方法によって、スラリーから単離することができる。単離された化合物３は、任意選択で洗浄によってさらに精製され、また、任意選択で乾燥させられる。

【0034】

いくつかの態様では、図１のステップ３に示すように、化合物３を溶媒中でＮＨＲ、酸塩（化合物４）と反応させて、それに対応するアミド（化合物５）を生成することができる。反応スキームは下記の通りである。

【0035】

【化6】

【0036】

アミン置換基を有する化合物（例えば、化合物４）と、カルボキシル置換基を有する化合物（例えば、化合物３）とをカップリングさせることによってアミドを生成する一般的な方法は、当業者に既知である。特に、特許文献２（米国特許第２０１８／００１０８８１号明細書）（参照により、その全体が本明細書に組み込まれる）には、化合物：３、６－ジアミノ－Ｎ^２、Ｎ^５－ビス（Ｄ－セリン）－ピラジン－２、５－ジカルボキサミドを、以下のように生成する化合物が開示されている。ステップ１では、３、６－ジアミノ－Ｎ^２、Ｎ^５－ビス（Ｏ－ベンジル－（Ｄ）－セリンメチルエステル）－ピラジン－２、５－ジカルボキサミドを以下のように生成する。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、３、６－ジアミノピラジン－２、５－ジカルボン酸ナトリウム（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、（Ｄ）－Ｓｅｒ（ＯＢｎ）－ＯＭｅ－ＨＣｌ塩（６４７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ－Ｈ２Ｏ（５７０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、及び、ＥＤＣ－ＨＣｌ（６９０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＥＡ（２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を１６時間撹拌し、濃縮した。混合物を濃縮して乾燥させ、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄した。溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、３７０ｍｇ（収率５１％）のビスアミドを明るい黄色の粉末として得た：^１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝８．７４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５～７．３７（錯体ｍ、１０Ｈ）、５．９８（ｂｓ、４Ｈ）、４．８５（ｄｔ、Ｊ＝８．７、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ＡＢｑ、Ｊ＝１２．６、Ｈｚ、Ａｖ＝１１．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．９９（ｄのＡＢｑの１／２、Ｊ＝８．７、３．３、Ａｖ不明瞭、２Ｈ）、３．７６～３．８０（ＡＢｑ不明瞭の１／２、２Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１７０．５（ｓ）、１６５．１（ｓ）、１４６．８（ｓ）、１３８．７（ｓ）１２８．６（ｄ）、１２８．１（ｄ）、１２７．８（ｄ）、１２６．９（ｓ）、７３．５（ｔ）、６９．８（ｔ）、５３．０（ｑ）、５２．９（ｑ）。ＬＣＭＳ（１０分間にわたる０．１％ＴＦＡ中で５～９５％勾配アセトニトリル）、３０ｍｍカラムで単一ピーク保持時間＝４．９３分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８１。ステップ２では、３、６－ジアミノ－Ｎ^２、Ｎ^５－ビス（Ｏ－ベンジル－（Ｄ）－セリン）－ピラジン－２、５－ジカルボキサミドを以下のように生成した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のステップ１からの生成物（３７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、１．０Ｎの水酸化ナトリウム（２．５ｍＬ）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、ＴＬＣによって反応の完了を判定した。１．０ＮのＨＣｌを添加してｐＨを約２に調整し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出（３×）した。層を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色の泡状物質として３５３ｍｇ（収率１００％）の二酸を得た：ＬＣＭＳ（１０分間にわたる０．１％ＴＦＡ中で５～９５％勾配アセトニトリル）、保持時間＝３０ｍｍカラムで４．４１分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５３。ステップ３では、３，６－ジアミノ－Ｎ^２、Ｎ^５－ビス（Ｄ－セリン）－ピラジン－２、５－ジカルボキサミドを以下のように生成した。メタノール（２０ｍＬ）中のステップ２からの生成物（３５３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、５％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（６００ｍｇ）を添加した。得られた反応物を還流で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、濃縮した。残渣をメタノール－エーテルから再結晶化し、１９１ｍｇ（収率８０％）の実施例２の標記の化合物を黄色の泡状物質として得た：^１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｂｓ、４Ｈ）、３．９５（見かけのカルテット、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ダブレットの見かけのＡＢｑ）；３．７１を中心とするダウンフィールド群、Ｊ＝９．９、５．１Ｈｚ、２Ｈ；３．４８を中心とするアップフィールド群、Ｊ＝２０９．９、６．３Ｈｚ、２Ｈ。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１７２．９（ｓ）、１６４．９（ｓ）、１４７．０（ｓ）、１２７．０（ｓ）、６２．９（ｄ）、５５．７（ｔ）。ＬＣＭＳ（１０分間にわたる０．１％ＴＦＡ中の５～９５％勾配アセトニトリル間）、単一ピーク保持時間＝３０ｍｍカラムで１．４５分、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７３。ＵＶ／ｖｉｓ（ＰＢＳ中１００μＭ）λ_ａｂｓ＝４３４ｎｍ。蛍光λ_ｅｘ＝４４９ｎｍ、λ_ｅｍ＝５５９ｎｍ。

【0037】

当業者であれば、３、６－ジアミノピラジン－２、５－ジカルボキシレートを、（Ｄ）－Ｓｅｒ（ＯＢｎ）－ＯＭｅ－ＨＣｌ塩以外のアミンと反応させることによって、化合物６の構造のアミドを生成できることを理解できるであろう。例えば、特許文献２にはさらに、（Ｄ）－Ｓｅｒ（ＯＢｎ）－ＯＭｅ－ＨＣｌ塩アミンを、（Ｌ）－Ｓｅｒ（ＯＢｎ）－ＯＭｅ－ＨＣｌ、ビス－２－（メトキシエチル）アミン、ラセミ（２、２－ジメチル－１、３－ジオキソラン－４－イル）メタナミン、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノエチルカルバメート、Ａｓｐ（ＯＢｎ）－ＯＭｅ－ｐ－ＴｏｓＨ塩、２－ＯＢｎ－β－セリン－ＯＭｅ－ＨＣｌ塩、ｍ－ｄＰＥＧ２４－アミン、３－アミノプロピオン酸ｐ－トルエンスルホネートベンジル、４－アミノ－ブチレートＨＣｌエチル塩、３－アミノ－５－オキソ－フランＨＣｌ塩、３－ジメチル－β－アラニンエチルエステルＨＣｌ塩、エチル３－（３－ピリジル）－プロピオン酸ＨＣｌ塩、または、メチル－２－Ｏ－ベンジル－３－アミノ－プロピオン酸ＨＣｌ塩で置換したアミドの生成の例を提供している。

【0038】

いくつかの態様では、溶媒は、極性溶媒である。いくつかの態様では、溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。適切な溶媒の非限定的な例としては、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの態様では、溶媒は、ＤＭＦである。

【0039】

ステップ３の反応混合物は、ラセミ化阻害剤、例えば、これに限定しないが、ＨＯＢｔ、７－アザ－１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、エチル２－シアノ－２－（ヒドロキシイミノ）アセテート、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、または、ヒドロキシ－３、４－ジヒドロ－４－オキソ－１、２、３ベンゾトリアジンをさらに含み得る。ステップ３の反応混合物は、カップリング剤（例えば、カルボキシル基活性剤）、例えば、これに限定しないが、ＥＤＣまたはＮ、Ｎ´－ジシクロヘキシルカルボジイミドをさらに含み得る。ステップ３の反応混合物は、塩基、例えば、これに限定しないが、ｉ－ＰｒＮＥｔやＮ－メチルモルホリンなどの有機アミン塩基をさらに含み得る。

【0040】

いくつかの態様では、ＮＨＲ、酸性塩は、ペプチド結合によって互いに連結された１以上の天然または非天然のα－アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。ポリペプチド鎖（ＡＡ）は、ホモポリペプチド鎖またはヘテロポリペプチド鎖であり得、また、任意の適切な長さであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、ポリペプチド鎖は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００個のα－アミノ酸、１～９０個のα－アミノ酸、１～８０個のα－アミノ酸、１～７０個のα－アミノ酸、１～６０個のα－アミノ酸、１～５０個のα－アミノ酸、１～４０個のα－アミノ酸、１～３０個のα－アミノ酸、１～２０個のα－アミノ酸、または、１～１０個のα－アミノ酸であり得る。いくつかの態様では、ポリペプチド鎖（ＡＡ）のα－アミノ酸は、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、及びホモセリンから選択される。いくつかの態様では、ポリペプチド鎖（ＡＡ）のα－アミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、及びホモセリンから選択される。いくつかの態様では、ポリペプチド鎖（ＡＡ）は、単一のアミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはセリン）を指す。いくつかの態様では、アミノ酸は、Ｄ－セリンである。

【0041】

いくつかの態様では、ＮＨＲ、酸塩は、ＮＨＲ^１Ｒ^２である。

【0042】

このような態様では、各Ｒ^１は、互いに独立して、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１１（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２０、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＮＲ^１２ＣＳＮＲ^１３（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２１、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＣＯＮＲ^１４（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２２、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＮＲ^１５ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２３、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＳＯ_２ＮＲ^１６（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２４、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＮＲ^１７ＣＯ（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２５、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＮＲ^１８ＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２６、
－（ＣＨ_２）_ａ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｂ（ＣＨ_２）_ｃＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１９ＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^２７、
－（ＣＨ_２）_ｃＯＲ^６８、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ｃＲ^６９、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ｃＣＯ_２Ｈ、－（ＣＨＣＯ_２Ｈ）_ｃＣＯ_２Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｃＮＲ^７０Ｒ^７１、－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｆＮＨ_２］_ｃＣＨ_２Ｈ、－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｆＮＨ_２］_ｃＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２（ＣＨＮＨ_２）_ｃＣＨ_２ＮＲ^７２Ｒ^７３、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^７４、－（ＣＨ_２）_ｔＣＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｅＲ^７５、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＮＲ^５８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５９（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^７６、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＮＲ^６０Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６１（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^７７、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＣ（Ｏ）ＮＲ^６２（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^７８、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＳ（Ｏ）_２ＮＲ^６３（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^７９、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＮＲ^６４Ｓ（Ｏ）_２（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^８０、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＮＲ^６５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^８１、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＮＲ^６６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^８２、
－（ＣＨ_２）_ｕ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｊ（ＣＨ_２）_ｋＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６７（ＣＨ_２）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ^８３、
－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ^－、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３ ^＝、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ^－、または、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ^３である。

【0043】

Ｒ^２、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^５８、Ｒ^５９、Ｒ^６０、Ｒ^６１、Ｒ^６２、Ｒ^６３、Ｒ^６４、Ｒ^６５、Ｒ^６６、及びＲ^６７の各々は、互いに独立して、－Ｈまたは－ＣＨ_３である。

【0044】

Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、及びＲ^２７の各々は、互いに独立して、
－Ｈ、－ＣＨ_３、
－（ＣＨ_２）_ｆＮＲ^２８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２９（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^３８、
－（ＣＨ_２）_ｆＮＲ^３０ＣＳＮＲ^３１（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^３９、
－（ＣＨ_２）_ｆＣ（Ｏ）ＮＲ^３２（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^４０、
－（ＣＨ_２）_ｆＳ（Ｏ）_２ＮＲ^３３（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^４１、
－（ＣＨ_２）_ｆＮＲ^３４Ｓ（Ｏ）_２（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^４２、
－（ＣＨ_２）_ｆＮＲ^３５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^４３、
－（ＣＨ_２）_ｆＮＲ^３６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^４４、
－（ＣＨ_２）_ｆＯＣ（Ｏ）ＮＲ^３７（ＣＨ_２）_ｇ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｈＲ^４５、
－ＣＯ（ＡＡ）、または、－ＣＯＮＨ（ＰＳ）である。

【0045】

Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、Ｒ^４５、Ｒ^４６、Ｒ^４７、及びＲ^４８の各々は、互いに独立して、－Ｈまたは－ＣＨ_３である。

【0046】

Ｒ^６８、Ｒ^６９、Ｒ^７０、Ｒ^７１、Ｒ^７２、Ｒ^７３、Ｒ^７４、Ｒ^７５、Ｒ^７６、Ｒ^７７、Ｒ^７８、Ｒ^７９、及びＲ^８０の各々は、互いに独立して、
－Ｈ、－ＣＨ_３、
－（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_２ＮＲ^８４（ＣＨ_２）_ｑ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＲ^８１、
－（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^８５Ｓ（Ｏ）_２（ＣＨ_２）_ｑ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＲ^８３、
－（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^８６Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＲ^８５、
－（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^８６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｑ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＲ^８７、
－（ＣＨ_２）_ｐＯＣ（Ｏ）_ｑＮＲ^８８（ＣＨ_２）_ｑ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＲ^８７、または、
－（ＣＨ_２）_ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８８（ＣＨ_２）_ｑ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓＲ^８９である。

【0047】

Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ｒ^８３、Ｒ^８４、Ｒ^８５、Ｒ^８６、Ｒ^８７、Ｒ^８８、及びＲ^８９の各々は、互いに独立して、－Ｈまたは－ＣＨ_３である。

【0048】

ＡＡは、上記に定義した通りである。

【0049】

各（ＰＳ）は、互いに独立して、グリコシド結合によって互いに連結された１以上の単糖単位を含む硫酸化多糖鎖または非硫酸化多糖鎖である。多糖鎖（ＰＳ）は、任意の適切な長さであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、多糖鎖は、１～１００個の単糖単位、１～９０個の単糖単位、１～８０個の単糖単位、１～７０個の単糖単位、１～６０個の単糖単位、１～５０個の単糖単位、１～４０個の単糖単位、１～３０個の単糖単位、１～２０個の単糖単位、または、１～１０個の単糖単位を含み得る。いくつかの態様では、多糖鎖（ＰＳ）は、ペントース単糖単位またはヘキソース単糖単位のいずれかからなるホモ多糖鎖である。別の態様では、多糖鎖（ＰＳ）は、ペントース単糖単位及びヘキソース単糖単位の一方または両方からなるヘテロ多糖鎖である。いくつかの態様では、多糖鎖（ＰＳ）の単糖単位は、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロース、及びリボースからなる群から選択される。いくつかの態様では、多糖鎖（ＰＳ）は、単一の単糖単位（例えば、グルコースまたはフルクトース）を指す。

【0050】

ｔ及びｕは、互いに独立して、１、２、３、４、または５である。

【0051】

ａ、ｄ、ｇ、ｌ、及びｑの各々は、互いに独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。

【0052】

ｃ、ｆ、ｋ、及びｐの各々は、互いに独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。

【0053】

ｂ、ｊ、ｅ、ｈ、ｏ、及びｓの各々は、互いに独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。

【0054】

各ＮＨＲ部分は、任意選択で、保護基を含み得る。いくつかのこのような態様では、ＮＨＲは、保護基を有するペプチド結合によって互いに連結された１以上の天然または非天然のα－アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。このような態様では、保護基は、好適には、これに限定しないが、ベンジル（「Ｂｎ」）、ｔ－ブチル、メチル、またはｐ－メトキシベンジルであり得る。

【0055】

いくつかの態様では、各ＮＨＲは、保護された単一のアミノ酸である。いくつかのこのような態様では、アミノ酸は、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、またはホモセリンである。いくつかのこのような態様では、アミノ酸は、アスパラギン酸またはセリンである。いくつかの態様では、アミノ酸は、Ｂｎ保護基を有するＤ－セリンである。

【0056】

いくつかの態様では、化合物５は、下記の構造式で表される、２、２´－（（３、６－ジアミノピラジン－２、５－ジカルボニル）ビス（アザンジイル））（２Ｒ、２´Ｒ）－ビス（３－ヒドロキシプロピオン酸）ジベンジルである。

【0057】

【化7】

【0058】

本開示の保護基の態様では、図１のステップ４に示すように、下記の式に示すように、化合物５から保護基を切断することによって、化合物６を生成することができる。

【0059】

【化8】

【0060】

いくつかの態様では、化合物６は、下記の構造式で表される、化合物６ａ、すなわち、（２Ｒ、２´Ｒ）－２、２´－（（３、６－ジアミノピラジン－２、５－ジカルボニル）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）である。

【0061】

【化9】

【0062】

いくつかの態様では、溶媒は、非極性溶媒である。いくつかの態様では、溶媒は、極性溶媒である。いくつかの態様では、溶媒は、極性プロトン性溶媒である。適切な極性プロトン性溶媒の非限定的な例としては、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、酢酸、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの態様では、溶媒は、エタノール及び水である。

【0063】

脱保護試薬は、触媒、酸、塩基、または酸化剤であり得る。適切な脱保護試薬の選択は、保護基及び保護化合物の同一性に依存する。例えば、アミノ酸、ペプチド、及びポリペプチドなどのいくつかの化合物または部分は、強酸及び強塩基に対して不安定であり得る。このような態様では、脱保護触媒が、本開示の実施に適している。このような態様では、適切な触媒には、パラジウム、白金、コバルト、ロジウム、ニッケル、ルテニウム、オスミウム、イリジウム、及びそれらの任意の組み合わせなどの触媒活性金属が含まれ得る。いくつかの態様では、パラジウム炭素（Ｐｄ－Ｃ）が、適切な脱保護触媒である。いくつかのさらなる態様では、脱保護は、水素の存在下で、触媒上で行われ得る。

【0064】

いくつかの態様では、化合物５及び化合物６は、２００００以下の分子量を有し得る。いくつかのこのような態様では、分子量は、１５０００、１４０００、１３０００、１２０００、１１０００、１００００、９０００、８０００、７０００、６０００、５０００、４５００、４０００、３５００、３０００、２５００、２０００、１５００、１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、または３００以下である。別の態様では、化合物５及び化合物６は、２００００超の分子量を有し得る。いくつかの態様では、分子量は、好適には、約３００～約１０００、または約３００～約７５０である。いくつかの態様では、化合物６は、約３００～約６００、または約３００～約５００の分子量を有する。

【0065】

本開示は、置換プテリジン化合物８またはその塩、及び、置換ピラジン化合物９またはその塩を製造するための陽極プロセスを提供する。化合物８の反応スキームは下記の通りである。

【0066】

【化10】

【0067】

特定の理論に拘束されることなく、置換５－アミノウラシル化合物７の置換プテリジン化合物８への陽極酸化は、前述の開示された機構にしたがって進行する。ここで、Ｒ^ｉ及びＲ^ｉｉで置換されるピリミジンヘテロ原子は、生成された三環プテリジンの架橋環に存在する原子ではないと考えられる。置換プテリジン化合物８の生成についてのいずれの理論においても、示された窒素ヘテロ原子の置換は、それらの窒素ヘテロ原子が陽極酸化反応における架橋環の生成に関与しないので、本開示の実施に適していると考えられる。化合物８は、ケト－エノール互変異性化前の機構で示された化合物に相当するが、一方の＞ＮＨ部分がＲ^ｉで置換されて＞ＮＲ^ｉが生成され、他方の＞ＮＨ部分がＲ^ｉｉで置換されて＞ＮＲ^ｉｉが生成される。「＞」は、ヘテロ窒素原子の結合を指す。

【0068】

化合物７などの置換５－アミノウラシル化合物の製造は、当業者に既知である。例えば、「Baraldi, P. G., et al., Design, "Synthesis, and Biological Activity of Hybrid Compounds between Uramustine and DNA Minor Groove Binder Distamycin A", J. Med. Chem. 2002, 45, 3630-3638」を参照されたい（この文献の内容の全体は、本明細書に組み込まれる）。例えば、複素環置換反応では、５－ニトロピリミジン－２、４（１Ｈ、３Ｈ）－ジオンを、還元剤の存在下で、溶媒中で、Ｒ^ｉ脱離基及び／またはＲ^ｉｉ脱離基と反応させることによって、窒素ヘテロ原子をＲ^ｉ及び／またはＲ^ｉｉで置換した５－ニトロピリミジン－２、４（１Ｈ、３Ｈ）－ジオンを生成することができる。いくつかの態様では、脱離基は、ハロゲンアニオン、例えばＢｒ^－である。置換反応を下記に示す。

【0069】

【化11】

【0070】

溶媒としては、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、酢酸プロピル（例えば、酢酸イソプロピル、ｉＰｒＯＡｃ）、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホラミド、炭酸プロピレンなどの極性非プロトン性溶媒が好適である。いくつかの態様では、溶媒は、ＤＭＦである。適切な還元剤は、当技術分野で既知である。いくつかの態様では、還元剤は、ＮａＨである。置換された５－ニトロピリミジン－２、４（１Ｈ、３Ｈ）－ジオンを、Ｐｄ触媒などの適切な触媒の存在下で、水素で還元することによって、化合物７ａを生成することができる。次いで、化合物７ａを、本明細書の他の箇所に記載されているように、化合物８などの置換プテリジンに変換することができる。図４に示した特定の一態様では、５－ニトロピリミジン－２、４（１Ｈ、３Ｈ）－ジオン及び１－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）エタンから、３、６－ビス（（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピラジン－２、５－ジカルボン酸を製造することができる。

【0071】

いくつかのこのような態様では、下記の式に示すように、化合物９を塩基と接触させることによって、化合物１０またはその塩を生成することができる。

【0072】

【化12】

【0073】

陽極酸化反応、塩基、及び溶媒の条件は、本明細書の他の箇所に記載した通りである。

【0074】

Ｒ^ｉ及びＲ^ｉｉは、互いに独立して、水素（ただし、その場合は、Ｒ^ｉ及びＲ^ｉｉの一方のみが水素である）、任意選択で置換されたアルキル；任意選択で置換されたエステル；任意選択で置換されたシクロアルキルまたは任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル；任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリール；任意選択で置換されたアルコキシ；任意選択で置換された－Ｃ（Ｏ）－アルキル；任意選択で置換されたアミノ；任意選択で置換されたポリオールエーテルまたは任意選択で置換されたポリエーテル；本明細書の他の箇所に記載したようなポリペプチド鎖（ＡＡ）；及び本明細書の他の箇所に記載したような多糖鎖（ＰＳ）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｉは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｉはＨであり、Ｒ^ｉｉは任意選択で置換されたエステル、例えば酢酸エチルなどである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｉはＨであり、Ｒ^ｉｉは任意選択で置換されたポリエーテル、例えば、２－（２－メトキシエトキシ）エタンまたはポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、例えば１２ＰＥＧである。

【0075】

本明細書中で使用するとき、「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、１～２０個、１～１０個、１～６個、または１～４個の炭素原子を有する一価の直鎖状または分岐状の飽和炭化水素部分を指す。アルキル基の例としては、これに限定しないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ｎ－ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられる。アルキル基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。

【0076】

本明細書中で使用するとき、「シクロアルキル」は、単環式環または多環式環からなる炭素環部分を指す。シクロアルキルは、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。シクロアルキル部分の例としては、これに限定しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。多環式環構造としては、縮合及び架橋された二環式、縮合及び架橋された多環式、及びスピロ環式の炭化水素環系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、及びノルボレンなどが挙げられる。シクロアルキルは、飽和であってもよいし、または部分的に不飽和であってもよい（例えば、シクロアルケニル）。

【0077】

本明細書中で使用するとき、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、記載された全体の数のうちの示された数の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含有する飽和または部分的に不飽和の環系ラジカルを指し、窒素原子及び硫黄原子は任意選択で酸化され、窒素原子は任意選択で環原子として四級化される（例えば、３～１２個の環原子を有し、少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～１２員のヘテロシクロアルキル、これは、Ｃ_２－１１ヘテロシクロアルキルと称され得る）。ヘテロシクロアルキルは、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。「ヘテロシクロアルキル」環系は、単環式、または、縮合、架橋、もしくはスピロ環式の多環式（縮合二環式、架橋二環式、またはスピロ環式を含む）の環系であり得る。

【0078】

本明細書中で使用するとき、「アリール」は、６～２０個の炭素原子（Ｃ_６～Ｃ_２０）の一価の芳香族炭化水素ラジカルを指す。アリールは、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族炭素環に縮合した芳香環からなる二環式ラジカルを含む。一般的なアリール基としては、これに限定しないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１、２－ジヒドロナフタレン、１、２、３、４－テトラヒドロナフチルなどに由来するラジカルが挙げられる。アリール基は、任意選択で、互いに独立して、本明細書に記載の１以上の置換基で置換される。いくつかの態様では、アリールは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、またはハロアルキルで置換され得る。アルキルは、ヘテロ窒素に直接置換されてもよいし、またはアルキルまたは置換されたアルキルによってヘテロ窒素に連結されてもよい。

【0079】

本明細書中で使用するとき、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含有するアリール環を指す。窒素原子及び硫黄原子は任意選択で酸化され、窒素原子は任意選択で四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。ヘテロアリール基は、任意選択で、互いに独立して、本明細書に記載の１以上の置換基で置換される。

【0080】

本明細書中で使用するとき、「アルコキシ」は、構造：－ＯＲの部分を指す。Ｒは、本明細書で定義されるアルキル部分である。アルコキシ部分の例としては、これに限定しないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。

【0081】

本明細書中で使用するとき、「ハロアルキル」は、１以上の水素原子が同一または異なるハロゲンで置換された本明細書で定義されるアルキルを指す。一般的なハロアルキルとしては、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、ＣＨＦ_２などが挙げられる。

【0082】

本明細書中で使用するとき、「－Ｃ（Ｏ）－アルキル」は、ヘテロ窒素とアミドを生成する任意選択で置換されたアルデヒド部分、すなわち、＞Ｎ－Ｃ（Ｏ）－アルキルを指す。置換されたＮ－Ｃ（Ｏ）－アルキルの非限定的な例としては、アミド－オール、アミド－ジオール、アミド－ポリオール、及びそれらの誘導体が挙げられる。

【0083】

本明細書中で使用するとき、「ポリオールエーテル」及び「ポリエーテル」は、一般的な構造のものであり、ここで、ヘテロ窒素は、ポリオールエーテルまたはポリエーテルが結合している環原子を指す。

【0084】

【化13】

【0085】

上記の式中、Ｒ^ａは、任意選択で置換されたＣ_１－４アルキルであり；Ｒ^ｂは、任意選択で置換されたＣ_１－４アルキルであり；Ｒ^ｃは、任意選択で置換されたＣ_１－４アルキルであり；Ｒ^ｄは、任意選択で置換されたＣ_１－４アルキルまたは水素である。ｘは、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、または１００であり、あるいは、それらから構築される任意の範囲、例えば、１～１００、１～７０、１～５０、１～３０、１～２０、２～２０、２～１０、３～２０、３～１０、５～２０、または５～１０などである。いくつかの態様では、Ｒ^ａ～Ｒ^ｃはそれぞれＣ_２であり、Ｒ^ｄはＨまたはＣ_１－２である。一例では、ポリエーテルは、ＰＥＧである。いくつかの非限定的な態様では、分岐ポリオール及び分岐ポリエーテルは、下記に示す一般的な構造のものである。下記の式中、ヘテロ窒素は、ポリオールエーテルまたはポリエーテルが結合している環原子を指す。

【0086】

【化14】

【0087】

上記の式中、Ｒ^ｄは、本明細書で定義した通りであり、ｙは、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０であり、あるいは、それらから構築される任意の範囲、例えば、１～５０、１～３０、１～２０、２～２０、２～１０、３～２０、３～１０、５～２０、または５～１０などである。非限定的な例としては、下記の構造が挙げられる。下記の式中、ヘテロ窒素は、ポリオールエーテルまたはポリエーテルが結合している環原子を指す。

【0088】

【化15】

【0089】

本明細書中で使用するとき、「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素、及びヨウ素を指す。

【0090】

本明細書中で使用するとき、「アミノ」は、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙのそれぞれが水素である構造－ＮＲ^ｘＲ^ｙの部分を指し、「モノアルキルアミノ」は、Ｒ^ｘ及びＲ^ｘの一方が水素であり、他方がアルキルである構造を指し、「ジアルキルアミノ」は、Ｒ^ｘ及びＲ^ｘのそれぞれがアルキルである構造を指す。

【0091】

本明細書中で使用するとき、「任意選択で置換される」とは、非置換、または特定の基で置換され得る部分を指す。置換基の例としては、これに限定しないが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノが挙げられる。

【0092】

いくつかのこのような態様では、下記の式に示すように、化合物１０またはその塩を、溶媒中でＮＨＲ酸塩（化合物４）と反応させて、化合物１１またはその塩を生成することができる。

【0093】

【化16】

【0094】

Ｒ及びＲ^ｉｉ及び反応は、化合物３と化合物４との反応による化合物５の製造に関連して上記に定義した通りである。

【0095】

本開示の態様では、各ＮＨＲ部分は、保護基ＰＧを含み、保護基は、下記の式に示すように、並びに、化合物５及び化合物６に関連して本明細書中の他の箇所で記載したように、切断されて化合物１３またはその塩を生成する。

【0096】

【化17】

【0097】

実施例

【0098】

実施例１

【0099】

４，９－ジヒドロキシピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，７－ビス（オラート）カリウムを、下記の反応スキームにしたがって製造した。

【0100】

【化18】

【0101】

第１の（陽極）チャンバにおいて、ベルゼリウスビーカ（トール型、４００ｍＬ）の内壁に、白金コーティングしたチタン製のエキスパンドメッシュスクリーンを取り付け、その上にファイトフェルト製の陽極を均一に配置して、内壁をライニングした。０．６３５ｃｍ（０．２５インチ）チューブから形成されたステンレス鋼陰極を、ｐｖｃチューブから形成され、外径が約１．９ｃｍ（３／４インチ）、長さが約１５．２４ｃｍ（６インチ）であり、その一端が室温硬化型透明シリコーン（「ＲＴＶ」）でシールされた、別個の（陰極）チャンバに配置した。ＲＴＶプラグの底部から約１０．２ｃｍ（４インチ）の距離まで、等間隔で０．６４ｃｍ（１／４インチ）の穴を開けて、チューブを穿孔した。テフロン（登録商標）織物で強化された（Ｒｆ［ＯＣＦ_２ＣＦ（ＣＦ_３）_２］_ｎＯＣＦ_２ＣＦ_２ＳＯ_３Ｈ）、厚さ０．１５ｍｍ（０．００６インチ）のナフィオンＮ３２４膜を、その粗面を陰極に向けてｐｖｃ支持管に巻き付け、次いで、ナフィオンの露出面をＲＴＶで汚染しないように注意しながら、シリコーンＲＴＶでシールした。ナフィオン膜は、チューブを取り囲み、それにより、２つのチャンバ間の混合を防止するとともに、２つのチャンバ間の電荷移動を可能にするように構成されている。ナフィオン膜を、１００ｍＬメスシリンダに収容したＫＯＨ溶液中に浸漬させることにより（溶液を手動で混ぜて撹拌した）、前処理した。膜は、最初は元の直径の約１／２に収縮したが、その後、メスシリンダの壁に接触するまで膨張した。膜を０．５時間以上浸漬させた。その後、膜を取り出して、脱イオン水ですすいだ。膜は、プラスチック製の袋内に保存することによって、湿った状態を保った。セルは、グラファイトフェルト陽極の底部に約１．２７ｃｍ（０．５インチ）の空間を有し、その空間内に磁気撹拌棒が配置されるように構成されている。陰極チャンバチューブは、ビーカ（陽極）アセンブリの中央に、三つ又のクランプに取り付けることによって吊り下げた。

【0102】

組み立てられた２チャンバセルを、両チャンバがほぼ等しい水位で満たされるように、ＫＯＨ水溶液（１６０ｍＬの脱イオン水中の４．２ｇＫＯＨ）で満たした。５－アミノピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５－アミノウラシル）（２．０ｇ、０．０１５７ｍｏｌｅ）を陽極液に添加し、溶解させた。直流電源（Ｌａｍｂｄａ、ＬＧ－５３２形）を接続し、攪拌を続けながら、２ファラデーの電荷が通過するまで、１．０Ａ（５．６Ｖ）をセルに流した（０．９時間）。陽極液は、反応の過程で、（最初の黄色から）赤色に変化した。

【0103】

陽極液及び陰極液を、それぞれ、逆相高速液体クロマトグラフィー（「ｒｅＨＰＬＣ」）によって、所望の生成物の存在について分析した。陽極液は、多量の４，９－ジヒドロキシピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，７－ビス（オラート）カリウムの存在が確認された。陰極液は、検出可能な量の４，９－ジヒドロキシピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，７－ビス（オラート）カリウムを含まないことが分かった。

【0104】

実施例２

【0105】

下記の反応スキームにしたがって、４，９－ジヒドロキシピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，７－ビス（オラート）カリウムから、３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボン酸を製造した。

【0106】

【化19】

【0107】

２つのテフロン（登録商標）製反応容器の各々に、０．５ｇの４，９－ジヒドロキシピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，７－ビス（オラート）カリウム、及び、１０ｍＬの脱イオン水中に０．３～０．４ｇの水酸化ナトリウムを含む溶液を入れた。容器をマイクロ波反応器に固定し、１７０°Ｃ、約１００ｐｓｉｇの圧力で１時間反応させた。容器を約５０°Ｃまで冷却し、内容物を濾過して少量の固体残渣を除去した。明るい黄色の濾液を、大きな磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに移した。撹拌しながら濃縮ＨＣｌでｐＨを約３に調整し、大量の赤色沈殿物を形成した。さらに数滴の酸を添加し、ガラスフリット上で濾過して固体を収集し、冷たい１ＮのＨＣｌ（１×１０ｍＬ）、アセトニトリル（２×３０ｍＬ）、及びジエチルエーテル（１×３０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥し、真空オーブンに移した。収集した固体を４５～５０°Ｃで一晩乾燥させ、０．４８ｇの３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボン酸（７９％）を得た。Ｃ^１３ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ／ＮａＯＤ、外部ＴＭＳ基準）δ１３２．３５、１４７．３２、１７１．６８。

【0108】

実施例３

【0109】

５ｕの多孔質ポリプロピレンフリット分割器及び撹拌棒を備えたＩＫＡ ＥｌｅｃｔｒａＳｙｎＰｒｏ－Ｄｉｖｉｄｅ ２コンパートメントセルの２つのセルコンパートメントの各々に、１３．０ｍＬの脱イオン水中の５－アミノウラシルカリウム塩（０．１０ｇ）を、６．５ｍＬ充填した。陽極は、網状発泡体カーボンであり、陽極室には熱電対が取り付けられていた。陰極は、ステンレス鋼であった。

【0110】

酸化は、定電流条件（１３ｍＡ）で１００分間行い、この時点で、５－アミノウラシルの６２％が消費された。主要生成物である、１，６－ジヒドロピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９（３Ｈ，８Ｈ）－テトロンをＨＰＬＣで定量し、消費された５－アミノウラシルに基づいて２２％収率（７ｍｇ）で生成されることが分かった。

【0111】

実施例４

【0112】

陽極を同じ寸法の網状発泡体カーボン陽極と交換したこと以外は、実施例３の条件を繰り返した。反応の進行を５－アミノウラシルの３２％転化率で確認し、１１．２ｍｇの１，６－ジヒドロピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９（３Ｈ，８Ｈ）－テトラオンが生成されることが分かった。

【0113】

実施例５

【0114】

実施例４の条件を繰り返したが、電極の極性は１０秒ごとに反転させた。１，６－ジヒドロピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９（３Ｈ，８Ｈ）－テトラオンの収率は、消費された５－アミノウラシルの量に基づいて２６％であった。

【0115】

実施例６

【0116】

実施例３の条件を繰り返したが、陽極液に２７ｍｇのフェロシアン化カリウムを添加した。１，６－ジヒドロピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９（３Ｈ，８Ｈ）－テトラオンの収率は、消費された５－アミノウラシルの量に基づいて３９．２％であった。

【0117】

実施例７

【0118】

実施例３の条件を繰り返したが、実施例３で用いた電流制御条件の代わりに陽極電位制御条件を用いた。陽極電位は、Ａｇｏ／ＡｇＣｌ基準に対して１．２Ｖに保持した。１４０分後，消費された５－アミノウラシル量に基づく定量的ｒｐＨＰＬＣ分析により求めたところ、１，６－ジヒドロピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９（３Ｈ，８Ｈ）－テトラオンの収率は４１％であった。

【0119】

実施例８

【0120】

実施例３の条件を繰り返したが、陽極をガラス状炭素、グラファイト、または白金で置き換え、それぞれ独立した実験を行った。実施例３と同様の１，６－ジヒドロピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９（３Ｈ，８Ｈ）－テトラオンの収率が、評価した各陽極において得られた。

【0121】

実施例９

【0122】

多孔質ポリプロピレンフリット分液器を除去して非分割セルにしたこと以外は、実施例３の条件を繰り返した。１，６－ジヒドロピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９（３Ｈ，８Ｈ）－テトラオンの収率は、消費された５－アミノウラシル量に基づいて１０％であった。

【0123】

実施例１０（予言的実施例）：１，６－ビス（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－１，６－ジヒドロピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９（３Ｈ，８Ｈ）－テトロン（１８）の製造。

【0124】

図４に示すように、ステップ１において、５－ニトロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１４）を、「Baraldi, P.G., et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 3630-3638」の３６３４ページの実験セクションに概説されている化合物４～９の合成の一般的手順にしたがって、１－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）エタン（１５）と反応させて、１－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－５－ニトロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１６）を生成する。

【0125】

図４に示すように、ステップ２において、ステップ１で引用した文献の３６３５ページに概説されている化合物１０～１５の合成の一般的手順の条件を実質的に用いて、２－メトキシエタノールなどの適切な溶媒中で、１０％Ｐｄ水素または炭素を使用して、化合物１６を、５－アミノ－１－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１７）に還元する。

【0126】

図４に示すように、ステップ３において、実施例１～９の条件を実質的に用いて、５－アミノ－１－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１７）の電気化学的陽極酸化を行って、１，６－ビス－１，６－ジヒドロピリミジン［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９（３Ｈ，８Ｈ）－テトロン（１８）を生成し、逆相高圧液体クロマトグラフィー、ｒｐＨＰＬＣ、または当技術分野で既知の沈殿技術を用いて単離する。

【0127】

実施例１１（予言的実施例）：３，６－ビス（（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピラジン－２，５－ジカルボン酸（２０）の製造

【0128】

図４にさらに示すように、実施例２の条件を実質的に用いて、１，６－ビス（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－１，６－ジヒドロピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９（３Ｈ，８Ｈ）－テトロン（１８）を、３，６－ビス（（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピラジン－２，５－ジカルボン酸（２０）に変換する。

【0129】

実施例１２（予言的実施例）：２，２´－（２，４，７，９－テトラオキソ－２，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－１，６－ジイル）ジアセテートジエチル（２４）の製造。

【0130】

図５に示すように、ステップ１において、５－ニトロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１４）を、「Baraldi, P.G., et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 3630-3638」の３６３４ページの実験セクションに概説されている化合物４－９の合成の一般的手順にしたがって、ブロモアセテートエチル（２１）と反応させて、エチル２－（５－ニトロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）アセテートエチル（２２）を生成する。

【0131】

図５に示すように、ステップ２において、ステップ１で引用した文献の３６３５ページに概説されている化合物１０～１５の合成の一般的手順の条件を実質的に用いて、２－メトキシエタノールなどの適切な溶媒中で、１０％Ｐｄ水素または炭素を使用して、化合物２２を、エチル２－（５－アミノ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート（２３）に還元する。

【0132】

図５に示すように、ステップ３において、実施例１～９の条件を実質的に用いて、エチル２－（５－アミノ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート（２３）の電気化学的陽極酸化を行って、２，２´－（２，４，７，９－テトラオキソ－２，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリミジン［４，５－ｇ］プテリジン－１，６－ジイル）ジアセテート（２４）ジエチルを生成し、逆相高圧液体クロマトグラフィー、ｒｐＨＰＬＣ、または当技術分野で既知の沈殿技術を用いて単離する。

【0133】

実施例１３（予言的実施例）：２，２´－（（３，６－ジカルバモイルピラジン－２，５－ジイル）ビス（アザンジイル））ジアセテートジエチル（２６）の製造

【0134】

図５にさらに示すように、実施例２の条件を実質的に用いて、２，２´－（２，４，７，９－テトラオキソ－２，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリミジン［４，５－ｇ］プテリジン－１，６－ジイル）ジアセテート（２４）を、２，２´－（（３，６－ジカルバモイルピラジン－２，５－ジイル）ビス（アザンジイル））ジアセテートジエチル（２６）に変換する。

【0135】

実施例１４（予言的実施例）：１，６－ジ（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサヘプタトリアコンタン－３７－イル）－１，６－ジヒドロピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９（３Ｈ，８Ｈ）－テトラオン（３０）の製造。

【0136】

図６に示すように、ステップ１において、５－ニトロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１４）を、「Baraldi, P.G., et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 3630-3638」の３６３４ページの実験セクションに概説されている化合物４－９の合成の一般的手順にしたがって、ｍ－１２ＰＥＧ－ブロミド（２７）と反応させて、１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサヘプタトリアコンタン－３７－イル）－５－ニトロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２８）を生成する。

【0137】

図６に示すように、ステップ２において、ステップ１で引用した文献の３６３５ページに概説されている化合物１０～１５の合成の一般的手順の条件を実質的に用いて、２－メトキシエタノールなどの適切な溶媒中で、１０％Ｐｄ水素または炭素を使用して、化合物２８を、５－アミノ－１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサヘプタトリアコンタン－３７－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２９）に還元する。

【0138】

図６に示すように、ステップ３において、実施例１～９の条件を実質的に用いて、５－アミノ－１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサヘプタトリアコンタン－３７－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２９）の電気化学的陽極酸化を行って、１，６－ジ（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサヘプタトリアコンタン－３７－イル）－１，６－ジヒドロピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９（３Ｈ，８Ｈ）－テトラオン（３０）を生成し、逆相高圧液体クロマトグラフィー、ｒｐＨＰＬＣ、または当技術分野で既知の沈殿技術を用いて単離する。

【0139】

実施例１５（予言的実施例）：３，６－ビス（（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサヘプタトリアコンタン－３７－イル）－アミノ）ピラジン－２，５－ジカルボン酸（３２）の製造

【0140】

図６にさらに示すように、実施例２の条件を実質的に用いて、１，６－ジ（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサヘプタトリアコンタン－３７－イル）－１，６－ジヒドロピリミド［４，５－ｇ］プテリジン－２，４，７，９（３Ｈ，８Ｈ）－テトラオン（３０）を、３，６－ビス（（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサヘプタトリアコンタン－３７－イル）－アミノ）ピラジン－２，５－ジカルボン酸（３２）に変換する。

【0141】

本明細書は、実施例を用いて、最良の実施の形態（ベストモード）を含む本発明の内容を開示し、かつ本発明を当業者が実施（任意の装置またはシステムの作製及び使用、並びに組み込まれた任意の方法の実施を含む）することを可能にしている。本発明の特許される技術範囲は、特許請求の範囲の請求項の記載によって定義され、当業者が想到可能な別の実施形態も含まれ得る。そのような別の実施形態は、各請求項の文言と相違しない構成要素を含む場合、または、各請求項の文言とは実質的に相違しない均等な構成要素を含む場合、その請求項の範囲内に含まれるものとする。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】