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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-10-31
(45)【発行日】2024-11-11
(54)【発明の名称】ＪＡＫ阻害剤化合物及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20241101BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20241101BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20241101BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20241101BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20241101BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20241101BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20241101BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241101BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20241101BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20241101BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20241101BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20241101BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241101BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241101BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20241101BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241101BHJP
C07D 403/14 20060101ALI20241101BHJP
C07D 403/04 20060101ALI20241101BHJP
C07D 453/02 20060101ALI20241101BHJP
C07D 405/14 20060101ALI20241101BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20241101BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241101BHJP
A61K 31/4178 20060101ALI20241101BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20241101BHJP
A61K 31/439 20060101ALI20241101BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14 CSP
A61K31/454
A61K31/496
A61K31/497
A61K31/5377
A61P1/04
A61P3/10
A61P11/00
A61P17/00
A61P19/02
A61P25/00
A61P27/02
A61P29/00
A61P35/00
A61P37/06
A61P43/00 111
C07D403/14
C07D403/04
C07D453/02
C07D405/14
A61P11/06
A61P25/28
A61K31/4178
A61K31/4439
A61K31/439
【請求項の数】
24
(21)【出願番号】P 2022564690
(86)(22)【出願日】2020-12-30
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-03
(86)【国際出願番号】 CN2020141251
(87)【国際公開番号】W WO2021136345
(87)【国際公開日】2021-07-08
【審査請求日】2022-06-28
(31)【優先権主張番号】201911394671.X
(32)【優先日】2019-12-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】522259315
【氏名又は名称】路良
【氏名又は名称原語表記】ＬＵ， Ｌｉａｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ２２０１， ＮＯ． ７， Ｌａｎｅ ４５８， Ｙｉｘｉａｎ Ｒｏａｄ， Ｓｈａｎｇｈａｉ， ＣＨＩＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】110002952
【氏名又は名称】弁理士法人鷲田国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】路良
【審査官】宮田 透
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１２／０４７０１７（ＷＯ，Ａ２）
【文献】特表２０１７－５１５８３６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１８－５３１９８２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１４－５２２８６５（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２００５／００９０５２９（ＵＳ，Ａ１）
【文献】Peter Jones et al.，Design and Synthesis of a Pan-Janus Kinase Inhibitor Clinical Candidate (PF-06263276) Suitable for Inhaled and Topical Delivery for the Treatment of Inflammatory Diseases of the Lungs and Skin，J. Med. Chem.，2017, 60，767-786，DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01634
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ、Ａ６１Ｋ、Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：【化1】
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、ＣＨ２又は連結結合であり、
Ｘ１は、ＣＨであり、
Ｘ２は、ＣＨであり、
Ｘ３は、ＣＨであり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、１１～１５員のトリシクロ、Ｃ５－１１ビシクロアルキル、５～１１員のビシクロヘテロアルキルであり、且つＲ１３は０、１、２、３又は４個のＲ１で置換され、且つ、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群より選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される、或いは
Ｒ１３及びＲ１７は、それらに結合されるＬ及びＮ原子と共に、４～１０員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記４～１０員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１８及びＲ１９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－からなる群よりそれぞれ別々に選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される、或いは
Ｒ１８及びＲ１９は、それらに結合される炭素原子と共に、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２の個数は、０、１、２、３又は４個であり、且つ、各Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、及び７～１１員のビシクロヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、１１～１５員のトリシクロ、Ｃ５－１１ビシクロアルキル、５～１１員のビシクロヘテロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシは、１、２、３又は４個のＲ３で任意に置換され、且つ、前記Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリールは、１、２、３又は４個のＲ４で任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、及び７～１１員のビシクロヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ別々に、Ｈであるか、或いは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－及び（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－からなる群より選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される、
化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
式（Ｉ）の化合物の同位体標識化合物であり、式中の全てのＨは、それぞれ別々に、Ｄで任意に置換される、請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ又はＣＨ２である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、１１～１５員のトリシクロであり、且つ、１、２、３又は４個のＲ１で任意に置換される、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリールであり、且つ、１、２、３又は４個のＲ１で任意に置換される、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒ１３は、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５～６員のヘテロアリールであり、且つ、１、２、３又は４個のＲ１で任意に置換される、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールであり、且つ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又は５～６員のヘテロアリールであり、且つ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
Ｒ１３及びＲ１７は、それらに結合されるＬ及びＮ原子と共に、４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記４～６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
Ｒ１８及びＲ１９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群よりそれぞれ別々に選択され、式中、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
Ｒ１８は、Ｈである、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
Ｒ１９は、Ｈである、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
Ｒ１８及びＲ１９は、いずれもＨである、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
Ｒ１８及びＲ１９は、それらに結合される炭素原子と共に、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキルからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換される、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
１、２又は３個のＲ２が存在し、且つ、各Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキルからそれぞれ別々に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換される、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
１、２又は３個のＲ２が存在し、且つ、各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルからそれぞれ別々に選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換される、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
１又は２個のＲ２が存在し、且つ、各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルからそれぞれ別々に選択される、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項18】
Ｒ１３は、０又は１個のＲ１で置換され、且つ、Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６
アルキル、５～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキルは、１、２又は３個のＲ３で任意に選択され、且つ、前記５～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルは、１、２、３又は４個のＣ１－３アルキルで任意に置換される、
請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項19】
前記化合物は、Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－５－（ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）プロピオンアミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）イソブチルアミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－５－モルホリノピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－オール、
１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－オール、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミド、
１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－ニトリル、
１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－カルボニトリル、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（モルホリノメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（ピリジン－３－イルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
３－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチル尿素、
４－（３－（４－（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）エタンスルホンアミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）プロパン－２－スルホンアミド、
（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）メチルカルバメート、
２－シアノエチル（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）カルバメート、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロブタンホルムアミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチルピロリジン－３－カルボキサミド、
４－（３－（４－（（２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール、
４－（３－（４－（（シクロブチルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（ピリジン－２－イルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、
５－エチル－４－（３－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－フルオロフェノール、
から選択される、
請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項20】
請求項１乃至１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩と、一つ又は複数の薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤と、
を含む、医薬組成物。
【請求項21】
ＪＡＫ関連の疾患又は病症を治療及び／又は予防するための医薬の調製における、請求項１乃至１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項２０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項22】
前記ＪＡＫ関連の疾患又は病症は、関節炎と、自己免疫疾患又は病症と、癌又は腫瘍と、糖尿病と、眼疾患又は病症と、腸の炎症又はアレルギーと、神経変性疾患と、皮膚疾患又は病症と、アレルギーと、喘息及び他の閉塞性気道疾患と、移植拒絶と、から選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項23】
請求項１乃至１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはこれらの異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項２０に記載の医薬組成物をヒト以外の哺乳類に投与する方法を含む、ＪＡＫ関連の疾患又は病症を治療する方法。
【請求項24】
前記ＪＡＫ関連の疾患又は病症は、関節炎と、自己免疫疾患又は病症と、癌又は腫瘍と、糖尿病と、眼疾患又は病症と、腸の炎症又はアレルギーと、神経変性疾患と、皮膚疾患又は病症と、アレルギーと、喘息及び他の閉塞性気道疾患と、移植拒絶と、から選択される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、２０１９年１２月３０日に提出された「ＪＡＫ阻害剤化合物及びその使用」という発明の名称の中国特許出願２０１９１１３９４６７１．Ｘの優先権を主張し、その全内容は参照により本明細書に援用される。
【0002】
本願は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）を阻害するために使用することができる薬理学的活性を有する一種の新規化合物を提供する。本願は、さらに、前記化合物を含む組成物、並びにＪＡＫ関連疾患又は病症を治療及び／又は予防するための医薬の調製における前記化合物及び前記組成物の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
プロテインキナーゼは、タンパク質における特定の残基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーであり、チロシンキナーゼとセリン／トレオニンキナーゼに大きく分類されている。突然変異、過剰発現又は不適切な調整、調整異常又は調整不全、及び成長因子又はサイトカインの過剰或いは不十分な生成によって引き起こされる不適切なキナーゼ活性は、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息及び他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝障害、神経障害及び神経変性障害（例えば、アルツハイマー病）を含むがこれらに限定されない多くの疾患に関与している。不適切なキナーゼ活性は様々な生物学的細胞応答を引き起こし、前記生物学的細胞応答は、前述及び関連の疾患に関する細胞増殖、細胞分化、細胞機能、生存、アポトーシス及び細胞運動に関連する。従って、プロテインキナーゼは、一種の重要な治療的介入の標的キナーゼとなっている。特に、細胞タンパク質チロシンキナーゼのＪＡＫファミリーは、サイトカインシグナル伝達において重要な役割を果たす（Ｋｉｓｓｅｌｅｖａら，Ｇｅｎｅ，２００２，２８５，１；Ｙａｍａｏｋａら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４，５，２５３）。
【0004】
１９９０年代初頭に最初のＪＡＫが発見された以来、ＪＡＫ阻害剤の開発は３０年近くになっている。ＪＡＫは、細胞内非受容体型チロシンキナーゼのファミリーであり、シグナル伝達物質及び転写活性化因子（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ、ＳＴＡＴ）と相互作用することにより、サイトカインの受容体シグナル伝達経路で役割を果たしている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、細胞の増殖、分化、アポトーシス及び免疫調整などの多くの重要な生物学的プロセスに関与している。他のシグナル伝達経路と比較して、このシグナル経路の伝達過程は相対的に単純で、主に、チロシンキナーゼ関連受容体（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）と、チロシンキナーゼＪＡＫと、シグナル伝達物質及び転写活性化因子ＳＴＡＴとの３つの成分で構成されている。
【0005】
インターロイキン（ＩＬ－２～７、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１など）、ＧＭ－ＣＳＦ（顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子など）、ＧＨ（成長ホルモン）、ＥＧＦ（表皮成長因子）、ＰＲＬ（プロラクチン）、ＥＰＯ（エリスロポイエチン）、ＴＰＯ（トロンボポイエチン）、ＰＤＧＦ（血小板由来因子）及びインターフェロン（ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γなどを含む）などを含む多くのサイトカイン及び成長因子は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路を介してシグナルを伝達している。これらのサイトカインと成長因子は、細胞膜上に対応する受容体を持っている。これらの受容体の共通の特徴は、受容体自体にはキナーゼ活性がないが、細胞内セグメントにはチロシンキナーゼＪＡＫの結合部位があることである。受容体がリガンドに結合した後、それに結合されたＪＡＫの活性化によって様々な標的タンパク質のチロシン残基をリン酸化させ、細胞外から細胞内へのシグナル伝達を実現する。
【0006】
ＪＡＫは、サイトカインシグナルを膜受容体からＳＴＡＴ転写因子に伝達する細胞質チロシンキナーゼである。前述のように、ＪＡＫは英文 Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅの略語であり、Ｊａｎｕｓはローマ神話の始まりと終わりを支配する両面の神である。両面の神のキナーゼと呼ばれる理由は、ＪＡＫに結合されるサイトカイン受容体をリン酸化し、特定のＳＨ２ドメインを含む複数のシグナル分子をリン酸化できるためである。ＪＡＫタンパク質ファミリーには、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の４つのメンバーが含まれ、これらの構造には７つのＪＡＫ相同ドメイン（ＪＡＫ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｄｏｍａｉｎ、ＪＨ）があり、ここで、ＪＨ１ドメインは、キナーゼのドメインであり、その機能とは、キナーゼタンパク質をコードすることである。ＪＨ２ドメインは、ＪＨ１の活性を調整する「疑似」キナーゼドメインである。ＪＨ３～ＪＨ７は、受容体へのＪＡＫの結合を調整するフォーインワン（４ ｉｎ １）ドメインを形成する。
【0007】
ＳＴＡＴは、標的遺伝子の調整領域のＤＮＡに結合できる細胞質タンパク質の一種であり、ＪＡＫの下流の基質である。現在、ＳＴＡＴファミリーの７つのメンバー、即ち、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ及びＳＴＡＴ６が既に発見されている。ＳＴＡＴタンパク質の構造は、Ｎ末端保存配列、ＤＮＡ結合領域、ＳＨ３ドメイン、ＳＨ２ドメイン及びＣ末端転写活性化領域の機能セグメントに分けられる。そのうち、配列の中で最も高度に保存され、且つ機能的に重要なセグメントは、ＳＨ２ドメインであり、これはチロシンキナーゼＳｒｃのＳＨ２ドメインと完全に同じ核心的な配列「ＧＴＦＬＬＲＦＳＳ」を有している。
【0008】
ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路は幅広い機能を有し、細胞の増殖、分化、アポトーシス、免疫調整などの多くの重要な生物学的プロセスに関与しており、現在、疾患や医薬革新に関連する研究のほとんどは炎症性疾患に焦点を当てている。ここで、炎症性疾患には主に関節リウマチ、犬の皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎及びクローン病が含まれ、腫瘍性疾患には主に骨髄線維症、真性多血症及び原発性血小板過形成が含まれる。さらに、ＪＡＫ分子自体の突然変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、乳管癌及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、真性多血症（ＰＶ）、特発性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などを引き起こす可能性がある。
【0009】
ＪＡＫは非常に重要な一種の創薬ターゲットであり、このターゲット用に開発されたＪＡＫ阻害剤は、主に血液系疾患、腫瘍、関節リウマチ及び乾癬などの治療薬の選別に使用される。ＪＡＫ－１、ＪＡＫ－２及びＴＹＫ－２は、人体のすべての組織と細胞で発現され、ＪＡＫ－３は主に各造血組織細胞で発現され、主に骨髄細胞、胸腺細胞、ＮＫ細胞、活性化Ｂリンパ球、Ｔリンパ球に存在している。研究によると、ＪＡＫ２阻害剤は、骨髄増殖性疾患に適し（Ｓａｎｔｏｓら，Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１５：１１３１；Ｂａｒｏｓｉ Ｇ．とＲｏｓｔｉ Ｖ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，２００９，１６：１２９；Ａｔａｌｌａｈ Ｅ．とＶｅｒｓｏｔｖｓｅｋ Ｓ．，２００９ Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．９：６６３）、ＪＡＫ３阻害剤は、免疫阻害剤として有用である（例えば、米国特許第６，３１３，１２９；Ｂｏｒｉｅら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，２００３，４：１２９７）。
【0010】
現在、ＦＤＡ及びＥＭＡによって承認されているＪＡＫ阻害剤には、トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、オクラシチニブ（Ｏｃｌａｃｉｔｉｎｉｂ）などがある。臨床試験の中後期のＪＡＫ阻害剤には、例えば、フィルゴチニブ（Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ）、ペフィシニブ（Ｐｅｆｉｃｉｔｉｎｉｂ）などがある。
【0011】
トファシチニブは、ＪＡＫ３阻害剤であり、ファイザー社によって開発され、２０１２年１１月、ＦＤＡによって販売が承認され、メトトレキサートに対する反応が不十分又は不耐性の中等度から重度の関節リウマチの成人患者の治療に使用される。これは、ＲＡ治療のために承認された最初の経口ＪＡＫ阻害剤である。その後、２０１３年３月、Ｘｅｌｊａｎｚの商品名のものが日本ＰＭＤＡによって販売が承認された。２０１７年３月１６日、ファイザーチャイナは、ＣＦＤＡによって経口ＪＡＫ阻害剤の市場への申請が正式に承認されたと発表した。この薬は、メトトレキサートに対して不十分又は不耐性の中等度から重度の関節リウマチの成人患者の治療に承認されたと報告されている。現在、トファシチニブは、乾癬、潰瘍性大腸炎、若年性特発性関節炎などの適応症の承認に近づいている。クローン病や円形脱毛症などの適応症の治療のための臨床試験は、既に臨床試験の中後期の段階に入っている。トファシチニブの主な副作用は、深刻な感染率と低密度リポタンパク質レベルの上昇であり、最も一般的な副作用とは、上気道感染症、頭痛、下痢、鼻づまり、喉の痛み、鼻咽頭炎である。さらに、臨床研究では、トファシチニブが貧血や好中球減少症などの副作用を引き起こす可能性があることが報告されている。
【0012】
【化1】
【0013】
ルキソリチニブは、ＪＡＫ１とＪＡＫ２の阻害剤であり、インサイト（Ｉｎｃｙｔｅ）社とノバルティス社が共同開発し、２０１１年１１月、米国ＦＤＡから販売が承認され、それは、骨髄線維症の治療に特化した最初の承認薬でもある。２０１２年８月、ＥＭＡにより承認され、２０１４年７月、日本ＰＭＤＡにより販売が承認された。この薬は、米国ではインサイト社によってＪａｋａｆｉの商品名のものとして販売されており、ヨーロッパと日本ではノバルティス社によってＪａｋａｖｉの商品名のものとして販売されている。ルキソリチニブは、現在多くの項目が臨床の中後期試験の実施中であり、適応症には、様々な癌、ＧＶＨＤ（拒絶反応）、円形脱毛症、アレルギー性皮膚炎、関節リウマチ、白斑、乾癬などがある。ルキソリチニブの最も一般的な血液学的副作用（発生率＞２０％）は、血小板数の減少と貧血である。最も一般的な非血液学的副作用（発生率＞１０％）は、斑状出血、めまい、頭痛である。
【0014】
【化2】
【0015】
オクラシチニブは、犬類のアレルギー性皮膚炎によるかゆみとアトピー性皮膚炎の制御のために、２０１３年に米国ＦＤＡによって承認された。オクラシチニブは、新規なＪＡＫ及びＪＡＫ１依存性サイトカイン阻害剤である。オクラシチニブは非常に効果的なＪＡＫ１阻害剤であるだけでなく、いくつかの抗アレルギー、炎症、掻痒反応におけるＪＡＫ１依存性サイトカインの機能も阻害する。これは、ＪＡＫ１の活性化に関与していないサイトカインにはほとんど影響しない。アレルギー性皮膚炎によるかゆみの治療には、０．４～０．６ｍｇ／ｋｇのオクラシチニブを１日２回経口投与するのが安全且つ効果的である。治療期間中、オクラシチニブの投与は２４時間内にかゆみを和らげることができる。実験では、実験動物（犬）の７０％以上が７日目にかゆみ反応を５０％以上減少させた。しかし、オクラシチニブはまだヒトの病気の治療に使用することはできない。
【0016】
【化3】
【0017】
フィルゴチニブは、ＪＡＫ１阻害剤であり、関節リウマチの治療を目的とした第ＩＩＩ相臨床試験を２０１８年９月に完了した。同時に、潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療に関するフィルゴチニブの研究は、現在、臨床第２／３期試験にある。フィルゴチニブは選択的ＪＡＫ１阻害剤であり、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２のＩＣ５０は、それぞれ１０ｎＭ、２８ｎＭ、８１０ｎＭ及び１１６ｎＭである。
【0018】
【化4】
【0019】
ペフィシチニブは、ＪＡＫ１及びＪＡＫ３阻害剤であり、アステラス製薬により開発され、現在関節リウマチのＩＩＩ期臨床治療中である。乾癬の治療のためのＩＩ期臨床試験は現在既に完了している。ペフィシチニブは、新規な経口ＪＡＫ阻害剤である。ペフィシチニブは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の酵素活性を阻害し、ＩＣ５０は、それぞれ、３．９ｎＭ、５．０ｎＭ、０．７１ｎＭ、４．８ｎＭである。
【0020】
【化5】
【0021】
いくつかのＪＡＫ阻害剤は販売が承認されており、まだ多数のＪＡＫ阻害剤は臨床研究段階にあるが、これらのＪＡＫ阻害剤は、有効性や安全性の点で満足的なものではない。従って、より優れた有効性及び／又はより少ない副作用を有するＪＡＫ阻害剤が常に必要とされている。
【発明の概要】
【0022】
本願は、従来のＪＡＫ阻害剤の代替となる一種の新規なＪＡＫ阻害剤を提供して、ＪＡＫ関連疾患の治療のためにより多くの選択肢を提供することを目的とする。
【0023】
本願は、さらに、従来のＪＡＫ阻害剤よりも優れた有効性及び／又はより優れた安全性を備えた新規なＪＡＫ阻害剤を提供することを目的とする。
【0024】
本願は、第１の態様において、ＪＡＫ阻害剤としての式（Ｉ）：
の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、又はその代謝物を提供し、式中、
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、ＣＨ２又は連結結合であり、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ１４であり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ１５であり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ１６であり、
Ｒ１３は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ２０、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、１１～１５員のトリシクロ、Ｃ５－１１ビシクロアルキル、５～１１員のビシクロヘテロアルキルであり、且つＲ１３は、０、１、２、３又は４個のＲ１で置換され、且つ、
Ｒ１７は、Ｈ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からなる群より選択され、式中、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される、或いは、
Ｒ１３及びＲ１７は、それらに結合されるＬ及びＮ原子と共に、４～１０員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記４～１０員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１８及びＲ１９は、Ｈ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からなる群よりそれぞれ別々に選択され、式中、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される、或いは
Ｒ１８及びＲ１９は、それらに結合される炭素原子と共に、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２の個数は、０、１、２、３又は４個であり、且つ、各Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、及び７～１１員のビシクロヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、１１～１５員のトリシクロ、Ｃ５－１１ビシクロアルキル、５～１１員のビシクロヘテロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシは、１、２、３又は４個のＲ３で任意に置換され、且つ、前記Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリールは、１、２、３又は４個のＲ４で任意に置換され、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は、Ｈ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の置換基で置換され、
Ｒ２０は、Ｈ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－８アルケキル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２から選択され、ここで、当該群内の選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個置換基で任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、式中、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、及び７～１１員のビシクロヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ別々に、Ｈであるか、或いは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－及び（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－からなる群より選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される。
【化6】
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、ＣＨ２又は連結結合であり、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ１４であり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ１５であり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ１６であり、
Ｒ１３は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ２０、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、１１～１５員のトリシクロ、Ｃ５－１１ビシクロアルキル、５～１１員のビシクロヘテロアルキルであり、且つＲ１３は、０、１、２、３又は４個のＲ１で置換され、且つ、
Ｒ１７は、Ｈ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からなる群より選択され、式中、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される、或いは、
Ｒ１３及びＲ１７は、それらに結合されるＬ及びＮ原子と共に、４～１０員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記４～１０員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１８及びＲ１９は、Ｈ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からなる群よりそれぞれ別々に選択され、式中、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される、或いは
Ｒ１８及びＲ１９は、それらに結合される炭素原子と共に、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２の個数は、０、１、２、３又は４個であり、且つ、各Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、及び７～１１員のビシクロヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、１１～１５員のトリシクロ、Ｃ５－１１ビシクロアルキル、５～１１員のビシクロヘテロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシは、１、２、３又は４個のＲ３で任意に置換され、且つ、前記Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリールは、１、２、３又は４個のＲ４で任意に置換され、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は、Ｈ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の置換基で置換され、
Ｒ２０は、Ｈ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－８アルケキル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２から選択され、ここで、当該群内の選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個置換基で任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、式中、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、及び７～１１員のビシクロヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ別々に、Ｈであるか、或いは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－及び（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－からなる群より選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される。
【0025】
好ましくは、本願は、式（Ｉ）：
の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、又はその代謝物を提供し、式中、
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、ＣＨ２又は連結結合であり、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ１４であり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ１５であり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ１６であり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、１１～１５員のトリシクロ、Ｃ５－１１ビシクロアルキル、５～１１員のビシクロヘテロアルキルであり、且つＲ１３は０、１、２、３又は４個のＲ１で置換され、且つ、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群より選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される、或いは
Ｒ１３及びＲ１７は、それらに結合されるＬ及びＮ原子と共に、４～１０員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記４～１０員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１８及びＲ１９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－からなる群よりそれぞれ別々に選択され、式中、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される、或いは
Ｒ１８及びＲ１９は、それらに結合される炭素原子と共に、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２の個数は、０、１、２、３又は４個であり、且つ、各Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、及び７～１１員のビシクロヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、１１～１５員のトリシクロ、Ｃ５－１１ビシクロアルキル、５～１１員のビシクロヘテロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシは、１、２、３又は４個のＲ３で任意に置換され、且つ、前記Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリールは、１、２、３又は４個のＲ４で任意に置換され、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は、Ｈ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の置換基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、及び７～１１員のビシクロヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ別々に、Ｈであるか、或いは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－及び（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－からなる群より選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される。
【化7】
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、ＣＨ２又は連結結合であり、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ１４であり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ１５であり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ１６であり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、１１～１５員のトリシクロ、Ｃ５－１１ビシクロアルキル、５～１１員のビシクロヘテロアルキルであり、且つＲ１３は０、１、２、３又は４個のＲ１で置換され、且つ、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群より選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される、或いは
Ｒ１３及びＲ１７は、それらに結合されるＬ及びＮ原子と共に、４～１０員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記４～１０員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１８及びＲ１９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－からなる群よりそれぞれ別々に選択され、式中、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される、或いは
Ｒ１８及びＲ１９は、それらに結合される炭素原子と共に、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２の個数は、０、１、２、３又は４個であり、且つ、各Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、及び７～１１員のビシクロヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、１１～１５員のトリシクロ、Ｃ５－１１ビシクロアルキル、５～１１員のビシクロヘテロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシは、１、２、３又は４個のＲ３で任意に置換され、且つ、前記Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリールは、１、２、３又は４個のＲ４で任意に置換され、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は、Ｈ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の置換基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からそれぞれ別々に選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、及び７～１１員のビシクロヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１１）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２からなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ別々に、Ｈであるか、或いは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－及び（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－からなる群より選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される。
【0026】
本願のいくつかの好ましい実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物の同位体標識化合物が提供される。本願のいくつかのより好ましい実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物の同位体標識化合物が提供され、式中、全てのＨは、それぞれ別々にＤで任意に置換される。
【0027】
本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ１は、Ｎである。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ２は、Ｎである。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ３は、Ｎである。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ１は、ＣＲ１４であり、Ｘ２は、ＣＲ１５であり、Ｘ３は、ＣＲ１６である。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ１は、ＣＲ１４であり、Ｘ２は、ＣＲ１５であり、Ｘ３は、ＣＲ１６であり、且つ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキルからそれぞれ別々に選択される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、同じものである。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、いずれもＣＨである。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、いずれもＮである。
【0028】
本願のいくつかのより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物の同位体標識化合物を提供し、式中、全てのＨはそれぞれ別々にＤで任意に置換され、且つ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、同じものである。本願のいくつかのより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物の同位体標識化合物を提供し、式中、全てのＨはそれぞれ別々にＤで任意に置換され、且つ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、いずれもＣＨである。
【0029】
本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ又はＣＨ２である。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｌは、Ｃ＝Ｏである。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｌは、Ｏ＝Ｓ＝Ｏである。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｌは、ＣＨ２である。本願の他のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）で、Ｌは、連結結合である。
【0030】
本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、いずれもＣＨであり、Ｌは、Ｃ＝Ｏである。
【0031】
本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、いずれもＣＨであり、Ｌは、Ｏ＝Ｓ＝Ｏである。
【0032】
本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、いずれもＣＨであり、Ｌは、ＣＨ２である。
【0033】
本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、いずれもＣＨであり、Ｌは、連結結合である。
【0034】
本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、いずれもＮであり、Ｌは、Ｃ＝Ｏである。
【0035】
本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、いずれもＮであり、Ｌは、Ｏ＝Ｓ＝Ｏである。
【0036】
本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、いずれもＮであり、Ｌは、ＣＨ２である。
【0037】
本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、いずれもＮであり、Ｌは、連結結合である。
【0038】
本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、いずれもＣＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキルから選択され、Ｌは、Ｃ＝Ｏである。
【0039】
本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、いずれもＣＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキルから選択され、Ｌは、Ｏ＝Ｓ＝Ｏである。
【0040】
本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、いずれもＣＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキルから選択され、Ｌは、ＣＨ２である。
【0041】
本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、いずれもＣＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキルから選択され、Ｌは、連結結合である。
【0042】
本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリール、１１～１５員のトリシクロである（ここで、Ｒ１３は、１、２、３又は４個のＲ１で任意に置換される）。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリールである（ここで、Ｒ１３は、１、２、３又は４個のＲ１で任意に置換される）。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５～６員のヘテロアリールである（ここで、Ｒ１３は、１、２、３又は４個のＲ１で任意に置換される）。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、Ｃ１－４アルキル又はＣ３－７シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５～６員のヘテロアリールである（ここで、Ｒ１３は、１、２、３又は４個のＲ１で任意に置換される）。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、Ｃ１－４アルキル又はＣ３－７シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキルである（ここで、Ｒ１３は、１、２、３又は４個のＲ１で任意に置換される）。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、Ｃ１－４アルキル又はＣ３－６シクロアルキル、５～６員のヘテロシクロアルキルである（ここで、Ｒ１３は、１、２、３又は４個のＲ１で任意に置換される）。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル又は６員のヘテロシクロアルキルである（式中、Ｒ１３は、１、２、３又は４個のＲ１で任意に置換される）。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、メチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はピラジニルである（ここで、Ｒ１３は、１、２、３又は４個のＲ１で任意に置換される）。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、メチルである。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、エチルである。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、ｎ―プロピルである。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、イソプロピルである。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、シクロプロピルである。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、ピラジニルである。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、ピラジニルであり、且つピペリジニルで置換される。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、ピラジニルであり、且つモルホリニルで置換される。
【0043】
本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１７は、Ｈ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールであり、且つ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１７は、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル又は５～６員のヘテロアリールであり、且つ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１７は、Ｈ、－ＯＨ又はＣ１－６アルキルであり、且つ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１７は、Ｈである。
【0044】
本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３及びＲ１７は、それらに結合されるＬ及びＮ原子と共に、４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記４～６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３及びＲ１７は、それらに結合されるＬ及びＮ原子と共に、４～６員のアザシクロアルキルを形成し、前記４～６員のアザシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキルからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３及びＲ１７は、それらに結合されるＬ及びＮ原子と共に、５員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記５員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキルからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換される。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３及びＲ１７は、それらに結合されるＬ及びＮ原子と共に、ピロリジニルを形成する。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３及びＲ１７は、それらに結合されるＬ及びＮ原子と共に、ピロリジニルを形成し、且つピロリジニルは－ＯＨで置換される。
【0045】
本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１８及びＲ１９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員のヘテロアリールからなる群よりそれぞれ別々に選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキルからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１８及びＲ１９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキルからなる群よりそれぞれ別々に選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１８は、Ｈである。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１９は、Ｈである。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１８、Ｒ１９は、いずれもＨである。
【0046】
本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１８及びＲ１９は、それらに結合される炭素原子と共に、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキルからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換される。
【0047】
本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ２の個数は、１、２又は３個であり、且つ、各Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ２の個数は、１、２又は３個であり、且つ、各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルからそれぞれ別々に選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ２の個数は、１、２又は３個であり、且つ、各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルからそれぞれ別々に選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ別々に選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ２の個数は、１個又は２個であり、且つ、各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルからそれぞれ別々に選択される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ２の個数は、１又は２個であり、且つ、各Ｒ２は、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチルからそれぞれ別々に選択される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ２の個数は、１又は２個であり、且つ、各Ｒ２は、フッ素、塩素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルからそれぞれ別々に選択される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ２の個数は、１又は２個であり、且つ、各Ｒ２は、フッ素、メチル、エチルからそれぞれ別々に選択される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ２の個数は、１又は２個であり、且つ、各Ｒ２は、フッ素、エチルからそれぞれ別々に選択される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ２の個数は、１個であり、且つ、Ｒ２は、フッ素、エチルから選択される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ２の個数は、２個であり、且つ、各Ｒ２は、フッ素、エチルから選択される。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、２個のＲ２が存在し、それはそれぞれ、フッ素、エチルである。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、１個のＲ２が存在し、且つ、Ｒ２は、エチルである。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、１個のＲ２が存在し、且つ、Ｒ２は、フッ素である。
【0048】
本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、０、１、２、３又は４個のＲ１で置換され、且つ、各Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリールから別々に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシは、１、２、３又は４個のＲ３で任意に置換され、且つ、前記Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリール、Ｃ７－１１ビシクロアリール、７～１１員のビシクロヘテロアリールは、１、２、３又は４個のＲ４で任意に置換される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、０、１、２、３又は４個のＲ１で置換され、且つ、各Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリールから別々に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－８アルキルは、１、２、３又は４個のＲ３で任意に置換され、且つ、前記Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリールは、１、２、３又は４個のＲ４で任意に置換される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、０、１、２、３又は４個のＲ１で置換され、且つ、各Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリールから別々に選択され、ここで、前記Ｃ１－８アルキルは、１、２、３又は４個のＲ３で任意に置換され、且つ、前記Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５－７アリール、５～７員のヘテロアリールは、１、２、３又は４個のＲ４で任意に置換される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、０、１、２、３又は４個のＲ１で置換され、且つ、各Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキルから別々に選択され、ここで、前記Ｃ１－８アルキルは、１、２又は３個のＲ３で任意に置換され、且つ、前記Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員のヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲ４で任意に置換される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、０、１、２、３又は４個のＲ１で置換され、且つ、各Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～７員のヘテロシクロアルキルから別々に選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキルは、１、２又は３個のＲ３で任意に置換され、且つ、前記Ｃ３－７シクロアルキル、５～７員のヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲ４で任意に置換される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、０、１、２、３又は４個のＲ１で置換され、且つ、各Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～７員のヘテロシクロアルキルから別々に選択され、ここで、前記Ｃ１－４アルキルは、１又は２個のＲ３で任意に選択され、且つ、前記Ｃ３－６シクロアルキル、５～７員のヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲ４で任意に置換される。本願のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、０、１、２，３又は４個のＲ１で置換され、且つ、各Ｒ１は、５～７員のヘテロシクロアルキルであり、前記５～７員のヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲ４で任意に置換される。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、０又は１個のＲ１で置換され、且つ、Ｒ１は、ピペリジニル又はモルホリニルから選択される。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１は、存在しない。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、１個のＲ１で置換される。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、１個のＲ１で置換され、且つＲ１はピペリジニルである。本願のいくつかの特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で、Ｒ１３は、１個のＲ１で置換され、且つＲ１はモルホリニルである。
【0049】
上記の様々な好ましい実施形態で言及される各置換基の好ましい選択肢は、互いに組み合わせることができ、それらの様々な組み合わせは、いずれも本願の範囲内にある。
【0050】
本願の最も好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、本明細書の各実施例で示される各特定の化合物である。即ち、式（Ｉ）の化合物は、下記から選択される。
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－５－（ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）プロピオンアミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）イソブチルアミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－５－モルホリノピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－オール、
１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－オール、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミド、
１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－ニトリル、
１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－カルボニトリル、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（モルホリノメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（ピリジン－３－イルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
３－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチル尿素、
４－（３－（４－（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）エタンスルホンアミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）プロパン－２－スルホンアミド、
（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）メチルカルバメート、
２－シアノエチル（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）カルバメート、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロブタンホルムアミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチルピロリジン－３－カルボキサミド、
４－（３－（４－（（２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール、
４－（３－（４－（（シクロブチルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（ピリジン－２－イルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、
５－エチル－４－（３－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－フルオロフェノール。
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－５－（ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）プロピオンアミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）イソブチルアミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－５－モルホリノピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－オール、
１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－オール、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミド、
１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－ニトリル、
１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－カルボニトリル、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（モルホリノメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（ピリジン－３－イルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
３－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチル尿素、
４－（３－（４－（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）エタンスルホンアミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）プロパン－２－スルホンアミド、
（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）メチルカルバメート、
２－シアノエチル（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）カルバメート、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロブタンホルムアミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチルピロリジン－３－カルボキサミド、
４－（３－（４－（（２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール、
４－（３－（４－（（シクロブチルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（ピリジン－２－イルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、
５－エチル－４－（３－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－フルオロフェノール。
【発明を実施するための形態】
【0051】
簡潔にするために、後述する「式（Ｉ）で表される化合物」又は「式（Ｉ）の化合物」又は「本願の化合物」は、式（Ｉ）で表される化合物の任意の光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体の混合物も含む。
【0052】
「光学異性体」という用語は、化合物が一つ又は複数のキラル中心を有する場合、各キラル中心にＲ配置又はＳ配置が存在することができ、これによって形成される様々な異性体が光学的に異なることを意味する。光学異性体には、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、メソ体、ラセミ体、又はその混合物が含まれる。例えば、光学異性体は、キラルクロマトグラフィーカラム又はキラル合成によって分離することができる。
【0053】
「幾何異性体」という用語は、化合物に二重結合が存在する場合、その化合物にシス異性体、トランス異性体、Ｅ異性体、及びＺ異性体が存在することを意味する。幾何異性体には、シス異性体、トランス異性体、Ｅ異性体、Ｚ異性体又はそれらの混合物が含まれる。
【0054】
「互変異性体」という用語は、分子内の２つの位置でのある原子の急速な移動によって生成される異性体を指す。当業者であれば、互変異性体が互いに変換でき、ある状態下で、それらがバランス状態に達して共存できることが理解可能である。本明細書に記載の「式（Ｉ）で表される化合物」も、式（Ｉ）で表される化合物の任意の互変異性体を含む。
【0055】
特に明記しない限り、本明細書で言及される「式（Ｉ）で表される化合物」又は「式（Ｉ）の化合物」又は「本願の化合物」は、化合物の任意の原子がその同位体原子によって差し替えて得られる同位体標識化合物も含む。
【0056】
本願は、式（Ｉ）の化合物のすべての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、ここで、一つ又は複数の原子は、自然界に一般的に見られる原子と同じ原子番号であるが、異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換される。
【0057】
本願の化合物に含まれる同位体に適用した例として、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ）などの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素の同位体、及び３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【0058】
式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物（例えば、放射性同位元素を含むもの）は、医薬及び／又は基質組織分布の研究に使用できる。導入の容易さと検出方法の利便性を考慮すると、放射性同位元素の重水素（即ち、２Ｈ）と炭素‐１４（即ち、１４Ｃ）はこの目的に特に有用である。
【0059】
重水素（即ち、２Ｈ）などの相対的重い同位体による置換は、特定の治療上の利点を提供する可能性があり、従って、特定の状況では好ましい可能性があり、前記治療上の利点は、より高い代謝作用の安定性（例えば、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）半減期の増加又は必要な投与量の減少）によるものである。
【0060】
陽電子放出同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５及び１３Ｎ）による置換は、基質受容体の占有状態を検出するための陽電子放出受容体イメージング（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｆｈｙ、ＰＥＴ）研究に用いることができる。
【0061】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に当業者に知られている従来の技術により、或いは、以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、本明細書に添付された実施例及び調製に記載の方法と類似した方法により、調製される。
【0062】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩、例えば、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩及び／又は塩基付加塩の形態で存在し得る。特に明記しない限り、本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」には、式（Ｉ）の化合物に現れることができる酸付加塩又は塩基付加塩が含まれる。
【0063】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、それらの酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。適切な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキサミンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、２－（４－ヒドロキシベンジル）安息香酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、２－イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフタレート、２－ヒドロキシエタンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロテート、オキサレート、ヘキサデカノエート、りん酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、グルカレート、ステアレート、サリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート及びトリフルオロアセテートを含むが、これらに限定されない。適切な塩基付加塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成される。例として、アルミニウム、アルギニン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、エタノールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタモール及び亜鉛塩を含むが、これらに限定されない。さらに、例えばヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩のような酸及び塩基の半塩を形成することも可能である。適切な塩の概要については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照することができる。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法は、当業者に知られている。
【0064】
本願の特定の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態（水和形態を含む）で存在することができる。一般的に、式（Ｉ）の化合物の化合物は、溶媒和形態又は非溶媒和形態で存在するが、いずれも本願の範囲に含まれる。
【0065】
本願の特定の化合物は、異なる結晶形態又はアモルファス形態で存在し得るが、それらがどのような形態で存在しても、式（Ｉ）の化合物の化合物はいずれも本願の範囲内に含まれる。
【0066】
以下、曖昧さを避けるために、本明細書で使用される用語を定義する。特に明記しない限り、本明細書で使用される用語の意味は以下の通りである。
【0067】
「薬学的に許容される」という用語は、対応する化合物、担体又は分子がヒトへの投与に適していることを意味する。好ましくは、この用語は、ＣＦＤＡ（中国）、ＥＭＥＡ（ヨーロッパ）、ＦＤＡ（米国）などの規制機関によって認定された哺乳類、好ましくはヒトに用いられるものを意味する。
【0068】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、例えば、酵素の触媒下での酸化、還元、加水分解などを介して、生体内の酵素、胃酸などとの反応によって本願の化合物に変換される誘導体を指す。
【0069】
「代謝物」は、細胞又は生体、好ましくはヒトにおける本願の任意の化合物に由来するすべての分子を指す。
【0070】
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨを指す。
【0071】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉを指す。
【0072】
「シアノ」という用語は、－ＣＮを指す。
【0073】
本願において、特定の種類の置換基が複数存在する場合、各置換基はそれぞれ別々に選択される、即ち、これらの置換基は同じであってもよく、異なっていてもよい。例えば、２、３、又は４個のＲ１が存在する場合、これらのＲ１は同じでも異なってもよい。例えば、２、３、又は４つのＲ２がある場合、これらのＲ２は同じでも異なってもよい。例えば、Ｒ１とＲ２がいずれも－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）である場合、Ｒ１とＲ２におけるＲ９とＲ１０はそれぞれ別々に選択されてもよい。即ち、Ｒ１におけるＲ９とＲ２におけるＲ９は同じでも異なってもよい。Ｒ１におけるＲ１０とＲ２におけるＲ１０は、同じでも異なってもよい。例えば、２つのＲ１が存在し、この２つのＲ１がいずれも－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）である場合、この２つのＲ１におけるＲ９とＲ１０はそれぞれ別々に選択されてもよい。即ち、一番目のＲ１におけるＲ９と二番目のＲ１におけるＲ９は同じでも異なってもよく、一番目のＲ１におけるＲ１０と二番目のＲ１におけるＲ１０は同じでも異なってもよい。上記の説明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０に適用される。
【0074】
本明細書で使用される場合、「置換」という用語は、置換基中の一つ又は複数（好ましくは１から５個、より好ましくは１から３個）の水素原子が、対応する数の置換基によって別々に置換されることを意味する。
【0075】
本明細書で使用される場合、「別々に」という用語は、置換基の個数が１を超える場合、これらの置換基が同じでも異なってもよいことを意味する。
【0076】
本明細書で使用される場合、「任意」又は「任意に」という用語は、記載の事象が発生するか、又は発生しない可能性があることを意味する。例えば、一つの基が「任意に置換される」とは、当該基が置換されなくてもよいし、置換されてもよいことを意味する。
【0077】
本明細書で使用される場合、“ヘテロ原子”という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）又はＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは、０、１又は２であってもよい、即ち、硫黄原子Ｓ、又はスルホキシドＳＯ、又はスルホニルＳ（Ｏ）２）を表す。
【0078】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖及び分岐鎖を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～８個、又は１～６個、又は１～３個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ１－８アルキル」という用語は、１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖原子団を指す。「Ｃ１－８アルキル」という用語は、その定義に「Ｃ１－６アルキル」、「Ｃ１－Ｃ３アルキル」及び「Ｃ１－Ｃ４アルキル」という用語を含む。アルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、（Ｒ）－２－メチルブチル、（Ｓ）－２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，３－ジメチルプロピル、２，３－ジメチルブチル、ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は、一つ又は複数（例えば、１～５個）の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
【0079】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指し、それは、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖及び分枝鎖を含む。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、３～６個の炭素原子、又は２～４個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ２－８アルケニル」という用語は、２～８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の不飽和原子団を指す（少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する）。前記二重結合は、他の基の結合点であってもよくなくてもよい。アルケニルには、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、ブテニル、ペンテニル、３－ヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。アルケニル基は、一つ又は複数（例えば、１～５個）の適切な置換基で任意に置換されてもよい。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基を含む場合、当該アルケニル基は、純粋なＥ型、純粋なＺ型、又はそれらの任意の混合物で存在することができる。
【0080】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指し、それは、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖及び分枝鎖を含む。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、３～６個の炭素原子、又は２～４個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ２－８アルキニル」という用語は、２～８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の不飽和原子団を指す（少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する）。前記三重結合は、他の基の結合点であってもよくなくてもよい。アルキニルには、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、２－メチル－２－プロピニル、ブチニル、ペンチニル、３－ヘキシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。アルキニル基は、一つ又は複数（例えば、１～５個）の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
【0081】
本明細書で使用される場合、「Ｃ３－７シクロアルキル」という用語は、環を形成する３～７個の炭素原子を有するシクロアルキルを指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルである。シクロアルキルは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
【0082】
本明細書で使用する場合、「ｎ員のヘテロシクロアルキル」という用語は、環を形成するｍ個の炭素原子と環を形成する（ｎ―ｍ）個のヘテロ原子とを有するシクロアルキルを指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。例えば、３～７員ののヘテロシクロアルキルには、オキセタン、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、オキセパン、チエパン、アゼパンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
【0083】
本明細書で使用される場合、「Ｃ５－７アリール」という用語は、５～７個の炭素原子を含む芳香環を有するアリールを指し、好ましくはフェニルである。
【0084】
本明細書で使用される場合、「ｎ員のヘテロアリール」という用語は、芳香環を形成するｍ個の炭素原子と芳香環を形成する（ｎ―ｍ）個のヘテロ原子とを有するヘテロアリールを指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。例えば、５～７員のヘテロアリールは、ピラジン、ピラゾール、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、及びピリジンを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
【0085】
本明細書で使用される場合、「Ｃ７－１１ビシクロアリール」という用語は、ナフタレン、インデンなどの７～１１個の炭素原子を有するビシクロアリールを指し、ビシクロアリールは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
【0086】
本明細書で使用する場合、「ｎ員のビシクロヘテロアリール基」という用語は、芳香族ビシクロを形成するｍ個の炭素原子と芳香族ビシクロを形成する（ｎ―ｍ）個のヘテロ原子とを有するビシクロヘテロアリールを指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。例えば、７～１１員のビシクロヘテロアリールには、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾールなどが含まれるが、これらに限定されない。ビシクロヘテロアリールは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
【0087】
本明細書で使用される場合、「１１～１５員のトリシクロ」という用語は、アクリジンなどを含むが、これに限定されない。１１～１５員のトリシクロは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
【0088】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す（最大アルキルが全部ハロゲン化され、即ち、アルキル基の各水素原子が全部ハロゲン原子で置換される）。例えば、「Ｃ１－６ハロアルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ１－６アルキル基を指す（最大アルキルが全部ハロゲン化され、即ち、アルキル基の各水素原子が全部ハロゲン原子で置換される）。他の例として、「Ｃ１－４ハロアルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ１－４アルキル基を指す（最大アルキルが全部ハロゲン化され、即ち、アルキル基の各水素原子が全部ハロゲン原子で置換される）。「Ｃ１－３ハロアルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ１－３アルキル基（最大アルキルが全部ハロゲン化され、即ち、アルキル基の各水素原子が全部ハロゲン原子で置換されるを指す）。また、「Ｃ１－２ハロアルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ１－２アルキル基（即ち、メチル又はエチル）を指す（最大アルキルが全部ハロゲン化され、即ち、アルキル基の各水素原子が全部ハロゲン原子で置換される）。他の例を挙げると、「Ｃ１ハロアルキル」という用語は、１、２又は３個のハロゲン置換基を有するメチル基を指す。ハロアルキル基の例として、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌなどを含む。
【0089】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、酸素原子に単結合されるアルキルを指す。アルコキシと分子の結合点は酸素原子によるものである。アルコキシは、アルキル－Ｏ－と示される。「Ｃ１―６アルコキシ」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシを指す。「Ｃ１―６アルコキシ」という用語の定義には、「Ｃ１－３アルコキシ」という用語が含まれる。アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヘキソキシなどが含まれるが、これらに限定されない。アルコキシは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
【0090】
本明細書において、置換基の個数、炭素原子の個数、環原子の個数に関連する個数の範囲は、当該範囲内のすべての整数が一つずつ列挙されることを意味し、範囲は簡略化された表記のみとして使用される。例えば、
「１～４個の置換基」は、１、２、３又は４個の置換基を意味する。
「１～３個の置換基」は、１、２又は３個の置換基を意味する。
「３～１２員の環」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員の環を意味する。
「３～８員の環」は、３、４、５、６、７又は８員の環を意味する。
「１～１２個の炭素原子」又は「Ｃ１－１２」は、１個の炭素原子（Ｃ１）、２個の炭素原子（Ｃ２）、３個の炭素原子（Ｃ３）、４個の炭素原子（Ｃ４）、５個の炭素原子（Ｃ５）、６個の炭素原子（Ｃ６）、７個の炭素原子（Ｃ７）、８個の炭素原子（Ｃ８）、９個の炭素原子（Ｃ９）、１０個の炭素原子（Ｃ１０）、１１個の炭素原子（Ｃ１１）又は１２個の炭素原子（Ｃ１２）を意味する。
「１～６個の炭素原子」又は「Ｃ１－６」は、１個の炭素原子（Ｃ１）、２個の炭素原子（Ｃ２）、３個の炭素原子（Ｃ３）、４個の炭素原子（Ｃ４）、５個の炭素原子（Ｃ５）又は６個の炭素原子（Ｃ６）を意味する。
「１～４個の炭素原子」又は「Ｃ１－４」は、１個の炭素原子（Ｃ１）、２個の炭素原子（Ｃ２）、３個の炭素原子（Ｃ３）又は４個の炭素原子（Ｃ４）を意味する。
「２～６個の炭素原子」又は「Ｃ２－６」は、２個の炭素原子（Ｃ２）、３個の炭素原子（Ｃ３）、４個の炭素原子（Ｃ４）、５個の炭素原子（Ｃ５）又は６個の炭素原子（Ｃ６）を意味する。
「Ｃ３－８」は、３個の炭素原子（Ｃ３）、４個の炭素原子（Ｃ４）、５個の炭素原子（Ｃ５）、６個の炭素原子（Ｃ６）、７個の炭素原子（Ｃ７）又は８個の炭素原子（Ｃ８）を意味する。
「３～８個の環原子」は、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の環原子を意味する。
「１～４個の置換基」は、１、２、３又は４個の置換基を意味する。
「１～３個の置換基」は、１、２又は３個の置換基を意味する。
「３～１２員の環」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員の環を意味する。
「３～８員の環」は、３、４、５、６、７又は８員の環を意味する。
「１～１２個の炭素原子」又は「Ｃ１－１２」は、１個の炭素原子（Ｃ１）、２個の炭素原子（Ｃ２）、３個の炭素原子（Ｃ３）、４個の炭素原子（Ｃ４）、５個の炭素原子（Ｃ５）、６個の炭素原子（Ｃ６）、７個の炭素原子（Ｃ７）、８個の炭素原子（Ｃ８）、９個の炭素原子（Ｃ９）、１０個の炭素原子（Ｃ１０）、１１個の炭素原子（Ｃ１１）又は１２個の炭素原子（Ｃ１２）を意味する。
「１～６個の炭素原子」又は「Ｃ１－６」は、１個の炭素原子（Ｃ１）、２個の炭素原子（Ｃ２）、３個の炭素原子（Ｃ３）、４個の炭素原子（Ｃ４）、５個の炭素原子（Ｃ５）又は６個の炭素原子（Ｃ６）を意味する。
「１～４個の炭素原子」又は「Ｃ１－４」は、１個の炭素原子（Ｃ１）、２個の炭素原子（Ｃ２）、３個の炭素原子（Ｃ３）又は４個の炭素原子（Ｃ４）を意味する。
「２～６個の炭素原子」又は「Ｃ２－６」は、２個の炭素原子（Ｃ２）、３個の炭素原子（Ｃ３）、４個の炭素原子（Ｃ４）、５個の炭素原子（Ｃ５）又は６個の炭素原子（Ｃ６）を意味する。
「Ｃ３－８」は、３個の炭素原子（Ｃ３）、４個の炭素原子（Ｃ４）、５個の炭素原子（Ｃ５）、６個の炭素原子（Ｃ６）、７個の炭素原子（Ｃ７）又は８個の炭素原子（Ｃ８）を意味する。
「３～８個の環原子」は、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の環原子を意味する。
【0091】
従って、置換基の個数、炭素原子の個数、及び環原子の個数に関連する個数の範囲も、そのサブ範囲のいずれかを含み、各サブ範囲も本明細書に開示されていると見なされる。
【0092】
本願は、第２の態様において、上記の化合物、又はその同位体標記化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体、又は異性体の混合物、又はその薬学的に許与される塩、又はそのプロドラック、又はその代謝物と、一つ又は複数の薬学的に許容される担体、アジュバント、又は賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
【0093】
本願の医薬組成物は、必要に応じて、経口、外用（外部塗布、噴霧などを含むが、これらに限定されない）、非経口（皮下、筋肉、皮質及び静脈内を含む）投与、気管支投与又は経鼻投与に適した剤形に調製してもよい。ここで、好ましくは、本願の医薬組成物は、経口又は外用に適した剤形（製剤）に調製される。より好ましくは、本願の医薬組成物は、経口投与に適した剤形（製剤）に調製される。
【0094】
固体担体が使用される場合、当該製剤は、錠剤の形態であるか、粉末又は顆粒の形態で硬質カプセルに入れられるか、又はトローチ又はロゼンジの形態であってもよい。固体担体は、結合剤、充填剤、錠剤化潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤などの従来の賦形剤を含むことができる。必要に応じて、錠剤を従来の技術で膜コーティングすることができる。液体担体を使用する場合、当該製剤は、シロップ、エマルジョン、軟膏、ソフトゲルカプセル、注射用滅菌担体、水性又は非水性液体懸濁液の形態であってもよく、又は、使用前に水又は他の適切な担体で復元できる乾燥製品であってもよい。液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性担体（食用油を含む）、防腐剤及び香味料及び／又は着色剤などの従来の添加剤を含んでもよい。非経口投与の場合、通常、担体は少なくともほとんどが滅菌水を含むが、生理食塩水、グルコース溶液などを使用してもよい。注射可能な懸濁液を使用してもよく、その場合、従来の懸濁剤を使用してもよい。従来の防腐剤、緩衝剤などを非経口剤形に添加してもよい。医薬組成物は、適切な量の活性成分（即ち、本願の式（Ｉ）の化合物）を含む所望の配合物に適した従来の技術によって調製される。
【0095】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、並びに無菌の注射可能な溶液又は分散液用の無菌粉末を含んでもよい。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒の例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含む。
【0096】
これらの組成物は、さらに、様々な賦形剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤を含んでもよい。微生物の作用を確実に阻害するために、様々な抗菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）を使用してもよい。さらに、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含んでもよい。吸収を遅らせる試薬（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゲル）の使用によって、注射可能な医薬剤形の吸収を遅延させることができる。
【0097】
経口投与用固形剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。このような固体投与形態において、活性化合物を、少なくとも一つの不活性賦形剤（又は担体）（例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）と混合し、それは、さらに、以下のものを含んでもよい。（ａ）充填剤又は混合剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸）、（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸エステル、ゲル、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム）、（ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の合成のケイ酸エステル、炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶液遮断剤（例えば、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、（g）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート）、（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン及びベントナイト）、及び（ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）又はそれらの混合物。
【0098】
類似したタイプの固体組成物は、例えば、乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどを賦形剤とする軟質充填及び硬質充填ゲルカプセルの充填剤として使用することができる。
【0099】
固形剤形（例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒）は、コーティング及びシェル（例えば、腸溶コーティング及び当技術分野の既知の他のもの）で調製することができる。それは遮光剤を含んでもよく、それはさらに、腸管の特定の部位で遅延的に活性化合物又は様々な活性化合物を放出する活性化合物又は様々な活性化合物の組成物であってもよい。使用可能な被覆組成物の例は、ポリマー及びワックスである。活性成分はさらにマイクロカプセル化された形態であってもよく、適切な場合、一つ又は複数の前述の賦形剤を含んでもよい。
【0100】
経口投与用液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、分散液、シロップ及びエリクシールが含まれる。活性化合物に添加して、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤、及び乳化剤（例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミド）、油（具体的には、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフラノール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル又はこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
【0101】
組成物は、これらの不活性希釈剤以外にも、例えば、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、香味剤、調味剤、並びに芳香剤を含み得る。
【0102】
懸濁液は、活性化合物以外にも、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化エチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶繊維、メタヒドロキシアルミニウム、ベントナイト、寒天―寒天及び黄耆ゲル又はこれらの物質の混合物などの懸濁剤を含んでもよい。
【0103】
本願の化合物の局所投与用剤形は、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤を含む。当該活性成分は、無菌の条件下で、生理学的に許容される担体及び必要な防腐剤、緩衝液、又は推進剤と混合する。眼科用製剤、眼科用軟膏、粉末及び溶液も、本願の範囲内に含まれる。
【0104】
本願の化合物の外用剤形は、油中水型（Ｗ／Ｏ）又は水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンの形態、例えば、水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）又は油中水中油型（Ｏ／Ｗ／Ｏ）エマルジョン形態、又は水分散液又は脂質分散液、ゲル又はエアロゾルの形態で調整される。
【0105】
本願の化合物の外用剤形は、例えば、乳化剤、増粘剤、ゲル化剤、水固定剤、拡散剤、安定剤、染料、香料、及び防腐剤のような添加剤及び配合助剤を含んでもよい。適切な乳化剤には、ステアリン酸、トリエタノールアミン、及びＰＥＧ－４０－ステアレートが含まれる。適切な増粘剤は、モノステアレートグリセリル及びＰＥＧ６００を含む。適切な防腐剤は、プロピルパラベン及びクロロクレゾールを含む。適切な拡散剤は、ジメチルポリシロキサン及びポリジメチルシクロシロキサンを含む。適切な水固定剤は、ポリエチレングリコール、好ましくはポリエチレングリコール６００を含む。
【0106】
本願の化合物の外用剤形は、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒症、白斑、脱毛などの皮膚疾患を治療するために局所的に適用することができる軟膏、ローション、ゲル、エマルジョン、マイクロエマルジョン、スプレー、皮膚パッチなどを含んでもよい。特に、本願の化合物の外用剤形は軟膏であり、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒症、白斑、及び脱毛などの皮膚疾患を治療するために局所的外部塗布に適用することができる。
【0107】
医薬組成物及び剤形中の式（Ｉ）の化合物の量は、当業者であれば必要に応じて適切に決定することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、治療有効量で医薬組成物又は剤形中に存在してもよい。
【0108】
本願は、第３の態様において、ＪＡＫ関連の疾患又は病症の治療及び／又は予防するための医薬の調製における、上記化合物、又はその同位体標識化合物、その光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、又はその代謝物、又は上記の組成物の使用を提供する。
【0109】
「ＪＡＫ関連の疾患又は病症」は、下記のものを含むが、それらに限定されない。
関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎などを含む、関節炎と、
例えば橋本甲状腺炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、バセドウ病、原発性胆道肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎及び膜性糸球体症のような単一臓器又は単一細胞型自己免疫疾患と、全身性自己免疫疾患に関するもの（例えば、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、ショグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎－皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症、水疱性類天疱瘡）と、その他のＯ―細胞（体液）又はＴ細胞自己免疫疾患（コーガン症候群を含む）、強直性脊椎炎、Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型糖尿病又は若年発症糖尿病又は甲状腺炎と
を含む、自己免疫疾患又は病症と、
消化管／胃腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、皮膚癌（肥満細胞腫瘍及び扁平上皮癌を含む）、乳房及び乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病を含む）、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳癌、黒色腫（口腔及び転移性黒色腫を含む）、カポシ肉腫、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、又は血管新生関連の病症（固形腫瘍を含む）を含む、癌又は腫瘍と、
Ｉ型糖尿病又は糖尿病合併症を含む、糖尿病と、
眼の自己免疫疾患、角結膜炎、ヴァーナル結膜炎、ブドウ膜炎（ベーチェット病関連のブドウ膜炎及び水晶体ブドウ膜炎を含む）、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮栄養障害、角膜白斑、眼類天疱瘡、モラン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田病（Ｖｏｇｔ－Ｋｏｙａｎａｇｉ－Ｈａｒａｄａ）症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ症）、水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼症、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、又は眼の血管新生を含む、眼疾患、病症又は病状と、
クローン病及び／又は潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎又は肥満細胞症を含む、腸炎症、アレルギー又は病状と、
運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血又は外傷性損傷によって引き起こされる神経変性疾患、脳卒中のグルタミン酸神経毒性又は低酸素症、脳卒中の虚血／再灌流障害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症及び動脈硬化症、臓器低酸素症又は血小板凝集を含む、神経変性疾患と、
アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒症又は他のそう痒状態、白斑、脱毛を含む、皮膚疾患、病状又は病症と、
哺乳類のアレルギー性皮膚炎（咬傷アレルギーなどのウマアレルギー性疾患を含む）、夏の湿疹、スウィートイッチ（ｓｗｅｅｔ ｉｔｃｈ）、肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道過剰反応、又は慢性閉塞性肺疾患を含む、アレルギーと、
慢性又は難治性喘息、後期喘息、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息又は粉塵性喘息を含む、喘息及び他の閉塞性気道疾患と、
膵島移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主疾患、臓器及び細胞移植拒絶（例えば、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、膵島、腎臓、手足、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸又は気管）又は異種移植を含む、移植拒絶。
関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎などを含む、関節炎と、
例えば橋本甲状腺炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、バセドウ病、原発性胆道肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎及び膜性糸球体症のような単一臓器又は単一細胞型自己免疫疾患と、全身性自己免疫疾患に関するもの（例えば、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、ショグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎－皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症、水疱性類天疱瘡）と、その他のＯ―細胞（体液）又はＴ細胞自己免疫疾患（コーガン症候群を含む）、強直性脊椎炎、Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型糖尿病又は若年発症糖尿病又は甲状腺炎と
を含む、自己免疫疾患又は病症と、
消化管／胃腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、皮膚癌（肥満細胞腫瘍及び扁平上皮癌を含む）、乳房及び乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病を含む）、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳癌、黒色腫（口腔及び転移性黒色腫を含む）、カポシ肉腫、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、又は血管新生関連の病症（固形腫瘍を含む）を含む、癌又は腫瘍と、
Ｉ型糖尿病又は糖尿病合併症を含む、糖尿病と、
眼の自己免疫疾患、角結膜炎、ヴァーナル結膜炎、ブドウ膜炎（ベーチェット病関連のブドウ膜炎及び水晶体ブドウ膜炎を含む）、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮栄養障害、角膜白斑、眼類天疱瘡、モラン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田病（Ｖｏｇｔ－Ｋｏｙａｎａｇｉ－Ｈａｒａｄａ）症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ症）、水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼症、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、又は眼の血管新生を含む、眼疾患、病症又は病状と、
クローン病及び／又は潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎又は肥満細胞症を含む、腸炎症、アレルギー又は病状と、
運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血又は外傷性損傷によって引き起こされる神経変性疾患、脳卒中のグルタミン酸神経毒性又は低酸素症、脳卒中の虚血／再灌流障害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症及び動脈硬化症、臓器低酸素症又は血小板凝集を含む、神経変性疾患と、
アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒症又は他のそう痒状態、白斑、脱毛を含む、皮膚疾患、病状又は病症と、
哺乳類のアレルギー性皮膚炎（咬傷アレルギーなどのウマアレルギー性疾患を含む）、夏の湿疹、スウィートイッチ（ｓｗｅｅｔ ｉｔｃｈ）、肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道過剰反応、又は慢性閉塞性肺疾患を含む、アレルギーと、
慢性又は難治性喘息、後期喘息、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息又は粉塵性喘息を含む、喘息及び他の閉塞性気道疾患と、
膵島移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主疾患、臓器及び細胞移植拒絶（例えば、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、膵島、腎臓、手足、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸又は気管）又は異種移植を含む、移植拒絶。
【0110】
本願は、第４の態様において、ＪＡＫ関連の疾患又は病症を治療するための方法を提供し、当該方法は、治療有効量の上記の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、又はその代謝物、若しくは上記組成物を必要な患者に投与することである。式中、当該患者は、好ましくは哺乳類であり、より好ましくはヒト患者である。投与経路は、経口、外用（外部塗布、噴霧などを含むが、これらに限定されない）、非経口（皮下、筋肉、皮質、及び静脈内を含む）投与、気管支投与、又は経鼻投与であることができる。ここで、好ましくは経口的又は外用による投与である。より好ましくは経口による投与である。
【0111】
驚くべきことに、本願の化合物は、実験においてＪＡＫキナーゼ阻害剤として優れた有効性を示し（例えばフィルゴチニブのような従来のＪＡＫキナーゼ阻害剤よりも優れている）、潜在的に良好な安全性を有する。
【0112】
以下、特定の実施例と組み合わせて、本願をさらに詳細に説明する。
【実施例】
【0113】
本願の式（Ｉ）の化合物は、有機合成分野の当業者によく知られている様々な方法によって合成することができる。以下の特定の実施例において、式（Ｉ）の化合物のいくつかの例示的な合成方法を提供し、これらの方法は、合成化学の分野でよく知られている。当然のことながら、本発明の例示的な解決策を参照すると、当業者は、反応物、反応条件、及び保護基を適切に調整して、他の式（Ｉ）の化合物の合成スキームを容易に設計することができる。
【0114】
以下、さらに実施例と組み合わせて本願を説明するが、これらの実施例は、本願の範囲を限定するものではない。
【0115】
実施例１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－５－（ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（ＭＤＩ－３）
【0116】
【化8】
【0117】
標的化合物１６（即ち、ＭＤＩ－３）の合成スキーム：
【化9】
【0118】
中間体１７の合成スキーム
【化10】
【0119】
中間体１９の合成スキーム
【化11】
【0120】
中間体２１の合成スキーム
【化12】
【0121】
合成方法：
中間体１：５－エチル－２－フルオロフェノールの合成
５－ブロモ－２－フルオロフェノール（２００．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（１０．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＴＨＦで溶解させる。窒素で３回置換し、１０～２０℃まで降温させ、１ｍｏｌ／Ｌのジエチル亜鉛溶液（２．３ｍｌ、２．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下が完了した後、５０℃まで昇温させる。一晩反応させて、０℃まで降温させ、水を添加してクエンチし、珪藻土で濾過し、珪藻土パッドを酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、油性液を取得し、収率は６５．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１：５－エチル－２－フルオロフェノールの合成
５－ブロモ－２－フルオロフェノール（２００．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（１０．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＴＨＦで溶解させる。窒素で３回置換し、１０～２０℃まで降温させ、１ｍｏｌ／Ｌのジエチル亜鉛溶液（２．３ｍｌ、２．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下が完了した後、５０℃まで昇温させる。一晩反応させて、０℃まで降温させ、水を添加してクエンチし、珪藻土で濾過し、珪藻土パッドを酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、油性液を取得し、収率は６５．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0122】
中間体２：４－ブロモ－５－エチル－２－フルオロフェノールの合成
中間体１（２００．１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を６ｍｌのアセトニトリルで溶解させ、ＣｕＢｒ２（９５７．５ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間撹拌し、水を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより無色の油状生成物を取得し、収率は７８．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１（２００．１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を６ｍｌのアセトニトリルで溶解させ、ＣｕＢｒ２（９５７．５ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間撹拌し、水を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより無色の油状生成物を取得し、収率は７８．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0123】
中間体３：２－（（４－ブロモ－５－エチル－２－フルオロフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシランの合成
中間体２（２２０．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を６ｍｌのＤＣＭで溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１３０．５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加して、０℃まで降温させる。０℃でＳＥＭＣｌ（１６８．２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、反応を室温まで昇温させ、８時間反応させ、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮して無色の油状生成物を取得し、粗生成物の収率は９９．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ）３．８２－３．７８（ｍ，２Ｈ）２．６７－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）。
中間体２（２２０．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を６ｍｌのＤＣＭで溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１３０．５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加して、０℃まで降温させる。０℃でＳＥＭＣｌ（１６８．２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、反応を室温まで昇温させ、８時間反応させ、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮して無色の油状生成物を取得し、粗生成物の収率は９９．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ）３．８２－３．７８（ｍ，２Ｈ）２．６７－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）。
【0124】
中間体４：（２－（（５－エチル－２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシランの合成
中間体３（２８０．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ピナコールボロン酸エステル（２０６．１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２３７．５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍｌ）で溶解させ、窒素で３回置換する。１００℃に加熱して一晩反応させる。反応終了後、水を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより無色の油状生成物を取得し、収率は５６．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）。
中間体３（２８０．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ピナコールボロン酸エステル（２０６．１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２３７．５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍｌ）で溶解させ、窒素で３回置換する。１００℃に加熱して一晩反応させる。反応終了後、水を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより無色の油状生成物を取得し、収率は５６．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）。
【0125】
中間体１７：６－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾールの合成
化合物６－ヨードインダゾール（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＴＨＦを反応系に添加して、０℃まで降温させる。０℃で、反応系にＮａＨ（３２．８ｍｇ（６０％）、０．８２ｍｍｏｌ）をバッチで添加し、添加が完了した後、０℃で１時間反応させる。次に、反応系にＳＥＭＣｌ（１４３．５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、２５２ｍｇの生成物を取得し、収率は８２．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，２Ｈ），－０．０４（ｓ，９Ｈ）。
化合物６－ヨードインダゾール（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＴＨＦを反応系に添加して、０℃まで降温させる。０℃で、反応系にＮａＨ（３２．８ｍｇ（６０％）、０．８２ｍｍｏｌ）をバッチで添加し、添加が完了した後、０℃で１時間反応させる。次に、反応系にＳＥＭＣｌ（１４３．５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、２５２ｍｇの生成物を取得し、収率は８２．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，２Ｈ），－０．０４（ｓ，９Ｈ）。
【0126】
中間体５：６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル））エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾールの合成
Ｎ２雰囲気下で、反応系に中間体４（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、中間体１７（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３６．３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍｌ）を添加する。添加が完了した後、１００℃まで昇温させて一晩反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、６６．９ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は６０．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－０．９６（ｍ，４Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ），－０．０３（ｓ，９Ｈ）。
Ｎ２雰囲気下で、反応系に中間体４（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、中間体１７（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３６．３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍｌ）を添加する。添加が完了した後、１００℃まで昇温させて一晩反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、６６．９ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は６０．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－０．９６（ｍ，４Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ），－０．０３（ｓ，９Ｈ）。
【0127】
中間体６：５－エチル－２－フルオロ－４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノールの合成
反応系に中間体５（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２ｍｌのメタノール、１ｍｌの濃塩酸を添加し、添加が完了した後、６０℃まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＝７に調整し、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１２ｍｇの白色固体を取得し、収率は８０．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ３Ｈ）。
反応系に中間体５（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２ｍｌのメタノール、１ｍｌの濃塩酸を添加し、添加が完了した後、６０℃まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＝７に調整し、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１２ｍｇの白色固体を取得し、収率は８０．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ３Ｈ）。
【0128】
中間体７：５－エチル－２－フルオロ－４－（３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノールの合成
反応系に中間体６（１３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２ｍｌのＤＭＦ、ＫＯＨ（１１７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、添加が完了した後、０℃まで降温させる。０℃でＩ２（１３２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し、添加が完了した後、室温に昇温させて反応させる。反応が終了した後、１ＭのＨＣｌ溶液を添加してｐＨ７に調整し、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１５０ｍｇの白色固体を取得し、収率は７５．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
反応系に中間体６（１３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２ｍｌのＤＭＦ、ＫＯＨ（１１７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、添加が完了した後、０℃まで降温させる。０℃でＩ２（１３２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し、添加が完了した後、室温に昇温させて反応させる。反応が終了した後、１ＭのＨＣｌ溶液を添加してｐＨ７に調整し、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１５０ｍｇの白色固体を取得し、収率は７５．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【0129】
中間体８：６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾールの合成
反応系に中間体７（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＤＭＦを添加する。添加が完了した後、０℃まで降温させる。０℃で、ＮａＨ（３７．６ｍｇ（６０％）、０．９４ｍｍｏｌ）をバッチで添加して、添加が完了した後、１時間撹拌する。次に、０℃で、ＳＥＭＣｌ（１７３．４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより２２０ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は７２．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－０．９６（ｍ，４Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ）。
反応系に中間体７（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＤＭＦを添加する。添加が完了した後、０℃まで降温させる。０℃で、ＮａＨ（３７．６ｍｇ（６０％）、０．９４ｍｍｏｌ）をバッチで添加して、添加が完了した後、１時間撹拌する。次に、０℃で、ＳＥＭＣｌ（１７３．４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより２２０ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は７２．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－０．９６（ｍ，４Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ）。
【0130】
中間体９：６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－３－（トリメチルスタンニル）－１Ｈ－インダゾールの合成
Ｎ２雰囲気下で、反応系に中間体８（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｓｎ２Ｍｅ６（２０．３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．６ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）、及び５ｍｌの乾燥トルエンを添加する。添加が完了した後、８０℃まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１４．８ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は７０．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．４８（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ）。
Ｎ２雰囲気下で、反応系に中間体８（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｓｎ２Ｍｅ６（２０．３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．６ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）、及び５ｍｌの乾燥トルエンを添加する。添加が完了した後、８０℃まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１４．８ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は７０．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．４８（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ）。
【0131】
中間体１９：２－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルの合成
１．中間体１８：１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルの合成
反応系に化合物１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、２０ｍｌのＤＭＦを添加して、反応系にＳＥＭＣｌ（１．７１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、反応系を８０℃まで昇温させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、７５０ｍｇの生成物を取得し、収率は３７．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．８３（ｍ，２Ｈ），－０．０５（ｓ，９Ｈ）。
１．中間体１８：１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルの合成
反応系に化合物１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、２０ｍｌのＤＭＦを添加して、反応系にＳＥＭＣｌ（１．７１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、反応系を８０℃まで昇温させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、７５０ｍｇの生成物を取得し、収率は３７．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．８３（ｍ，２Ｈ），－０．０５（ｓ，９Ｈ）。
【0132】
２．中間体１９：２－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルの合成
反応系に中間体１８（４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（０．２６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、２０ｍｌのＣＨＣｌ３を添加して、反応系を６５℃まで昇温させる。反応が終了した後、室温まで降温させ、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、ＤＣＭを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、３ｇの生成物を取得し、収率は５０．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８５（ｍ，２Ｈ），－０．０１（ｓ，９Ｈ）。
反応系に中間体１８（４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（０．２６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、２０ｍｌのＣＨＣｌ３を添加して、反応系を６５℃まで昇温させる。反応が終了した後、室温まで降温させ、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、ＤＣＭを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、３ｇの生成物を取得し、収率は５０．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８５（ｍ，２Ｈ），－０．０１（ｓ，９Ｈ）。
【0133】
中間体１０：メチル２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の合成
Ｎ２雰囲気下で、反応系に中間体９（４０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、中間体１９（２２．４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．２３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．８ｍｇ、０．００５９ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＴＨＦを添加する。添加が完了した後、６５℃まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１４ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は３０．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８７（ｍ，４Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ）。
Ｎ２雰囲気下で、反応系に中間体９（４０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、中間体１９（２２．４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．２３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．８ｍｇ、０．００５９ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＴＨＦを添加する。添加が完了した後、６５℃まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１４ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は３０．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８７（ｍ，４Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ）。
【0134】
中間体１１：（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノールの合成
Ｎ２雰囲気下で、反応系に中間体１０（２２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＴＨＦを添加して、－７８℃まで降温させる。－７８℃で、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（０．０３８ｍｌ、１．５ｍｏｌ／Ｌ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加する。滴下が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、０℃まで降温させ、水を添加してクエンチし、珪藻土に通過させ、ＥＡで濯ぎ、濾液をＥＡで抽出し、液体を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、１７ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は８１．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，４Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ）。
Ｎ２雰囲気下で、反応系に中間体１０（２２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＴＨＦを添加して、－７８℃まで降温させる。－７８℃で、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（０．０３８ｍｌ、１．５ｍｏｌ／Ｌ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加する。滴下が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、０℃まで降温させ、水を添加してクエンチし、珪藻土に通過させ、ＥＡで濯ぎ、濾液をＥＡで抽出し、液体を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、１７ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は８１．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，４Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ）。
【0135】
中間体１２：２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－ホルムアルデヒドの合成
反応系に中間体１１（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＣＨＣｌ３、ＭｎＯ２（５７．４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃まで昇温させて反応させ、反応が終了した後、室温まで降温させ、珪藻土に通過させ、ＤＣＭで洗浄し、濾液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１０ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は８４．４％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８８（ｍ，４Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ），－０．０６（ｓ，９Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ）。
反応系に中間体１１（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＣＨＣｌ３、ＭｎＯ２（５７．４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃まで昇温させて反応させ、反応が終了した後、室温まで降温させ、珪藻土に通過させ、ＤＣＭで洗浄し、濾液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１０ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は８４．４％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８８（ｍ，４Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ），－０．０６（ｓ，９Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ）。
【0136】
中間体１３：２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサルデヒドオキシムの合成
反応系に中間体１２（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、２ｍｌのＤＣＭを添加し、０℃まで降温させ、塩酸ヒドロキシルアミン（１．１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をバッチで添加し、添加が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮して、７ｍｇの無色の油状生成物を取得して、直接次の工程に使用し、収率は６８．４％である。
反応系に中間体１２（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、２ｍｌのＤＣＭを添加し、０℃まで降温させ、塩酸ヒドロキシルアミン（１．１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をバッチで添加し、添加が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮して、７ｍｇの無色の油状生成物を取得して、直接次の工程に使用し、収率は６８．４％である。
【0137】
中間体１４：４－（３－（４－（アミノメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノールの合成
反応系に中間体１３（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ）、２ｍｌのＭｅＯＨ、触媒量のＨＣｌを添加し、Ｈ２で３回置換し、室温で反応させる（Ｈ２圧力が１ａｔｍである）。反応が終了した後、反応系を珪藻土に通過させ、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより５ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は６３．０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，２Ｈ，），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，４Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）。
反応系に中間体１３（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ）、２ｍｌのＭｅＯＨ、触媒量のＨＣｌを添加し、Ｈ２で３回置換し、室温で反応させる（Ｈ２圧力が１ａｔｍである）。反応が終了した後、反応系を珪藻土に通過させ、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより５ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は６３．０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，２Ｈ，），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，４Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）。
【0138】
中間体２１：５－（ピペリジン－１－イル）ピラジン－２カルボン酸の合成
１．中間体２０：５－（ピペリジン－１－イル）ピラジン－２カルボン酸メチルの合成
５－クロロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦで溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．３ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）とピペリジン塩酸塩（１．４５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌し、激しく撹拌しながら、水を添加して、固体を沈殿させ、濾過させ、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥させて、中間体２０を取得し、収率は８０．０％である。
１．中間体２０：５－（ピペリジン－１－イル）ピラジン－２カルボン酸メチルの合成
５－クロロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦで溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．３ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）とピペリジン塩酸塩（１．４５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌し、激しく撹拌しながら、水を添加して、固体を沈殿させ、濾過させ、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥させて、中間体２０を取得し、収率は８０．０％である。
【0139】
２．中間体２１：５－（ピペリジン－１－イル）ピラジン－２カルボン酸の合成
中間体２０（４３０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのテトラヒドロフラン及び２０ｍｌの水で溶解させ、水酸化リチウム（１６３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応させ、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４に調整し、固体を析出させ、濾過させ、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥させて中間体２１を取得し、収率は９１．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，６Ｈ）。
中間体２０（４３０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのテトラヒドロフラン及び２０ｍｌの水で溶解させ、水酸化リチウム（１６３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応させ、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４に調整し、固体を析出させ、濾過させ、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥させて中間体２１を取得し、収率は９１．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，６Ｈ）。
【0140】
中間体１５：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－５－（ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミドの合成
反応系に中間体２１（１０．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２．９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２ｍｌのＤＭＦを添加し、室温で１時間反応させる。反応系を０℃まで降温させ、化合物１４（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を滴下し、滴下が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより２７ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は６７．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，４Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）。
反応系に中間体２１（１０．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２．９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２ｍｌのＤＭＦを添加し、室温で１時間反応させる。反応系を０℃まで降温させ、化合物１４（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を滴下し、滴下が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより２７ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は６７．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，４Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）。
【0141】
化合物１６（即ち、ＭＤＩ－３）：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－５－（ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミドの合成
反応系に化合物１５（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの濃塩酸を添加して、添加が完了した後、６０℃まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨ＝７に調整し、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより１４ｍｇの白色固体を取得し、収率は６９．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
反応系に化合物１５（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの濃塩酸を添加して、添加が完了した後、６０℃まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨ＝７に調整し、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより１４ｍｇの白色固体を取得し、収率は６９．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0142】
実施例２：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）プロピオンアミド（ＭＤＩ－３０１）
【化13】
【0143】
ＭＤＩ－３０１の合成スキーム：
【化14】
【0144】
合成方法：
中間体ＭＤＩ－３０１－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）プロピオンアミドの合成
反応系に中間体１４（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭを添加する。反応系を０℃まで降温させ、プロピオニルクロリド（４．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１８ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は５５．０％である
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，４Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）。
中間体ＭＤＩ－３０１－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）プロピオンアミドの合成
反応系に中間体１４（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭを添加する。反応系を０℃まで降温させ、プロピオニルクロリド（４．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１８ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は５５．０％である
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，４Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）。
【0145】
化合物ＭＤＩ－３０１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）プロピオンアミドの合成
反応系に、中間体ＭＤＩ－３０１－１（１８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの濃塩酸を添加し、添加が完了した後、５０℃まで昇温させて反応させる。６時間の反応後、室温まで降温させ、減圧下で濃縮して反応溶媒を蒸発させ、次に４ｍｌのメタノール及び０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮後の残留物に対して薄層クロマトグラフィーを行った後に３ｍｇの白色固体を取得し、収率は２７．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
反応系に、中間体ＭＤＩ－３０１－１（１８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの濃塩酸を添加し、添加が完了した後、５０℃まで昇温させて反応させる。６時間の反応後、室温まで降温させ、減圧下で濃縮して反応溶媒を蒸発させ、次に４ｍｌのメタノール及び０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮後の残留物に対して薄層クロマトグラフィーを行った後に３ｍｇの白色固体を取得し、収率は２７．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0146】
実施例３：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（ＭＤＩ－３０２）
【化15】
【0147】
ＭＤＩ－３０２の合成スキーム：
【化16】
【0148】
合成方法：
中間体ＭＤＩ－３０２－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
反応系に中間体１４（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭを添加する。反応系を０℃まで降温させ、シクロプロピルカルボニルクロリド（５．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより２２ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は６６．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８７（ｍ，４Ｈ），０．７６－０．７２（ｍ，２Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）。
中間体ＭＤＩ－３０２－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
反応系に中間体１４（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭを添加する。反応系を０℃まで降温させ、シクロプロピルカルボニルクロリド（５．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより２２ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は６６．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８７（ｍ，４Ｈ），０．７６－０．７２（ｍ，２Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）。
【0149】
化合物ＭＤＩ－３０２：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
反応系に中間体ＭＤＩ－３０２－１（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの濃塩酸を添加して、添加が完了した後、５０℃まで昇温させて上げて反応させる。６時間反応させた後、室温まで降温させ、減圧下で濃縮して反応溶媒を蒸発させ、次に４ｍｌのメタノール、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮後の残留物に対して薄層クロマトグラフィーを行って８．５ｍｇの白色固体を取得し、収率は６９．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
反応系に中間体ＭＤＩ－３０２－１（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの濃塩酸を添加して、添加が完了した後、５０℃まで昇温させて上げて反応させる。６時間反応させた後、室温まで降温させ、減圧下で濃縮して反応溶媒を蒸発させ、次に４ｍｌのメタノール、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮後の残留物に対して薄層クロマトグラフィーを行って８．５ｍｇの白色固体を取得し、収率は６９．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【0150】
実施例４：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）イソブチルアミド（ＭＤＩ－３０３）
【化17】
【0151】
ＭＤＩ－３０３の合成スキーム：
【化18】
【0152】
合成方法：
中間体ＭＤＩ－３０３－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）イソブチルアミドの合成
反応系に中間体１４（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭを添加する。反応系を０℃まで降温させ、イソブチリルクロリド（３．４８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を滴下し、添加が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、溶液を分離させ有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１４ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は６２．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，４．０Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）。
中間体ＭＤＩ－３０３－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）イソブチルアミドの合成
反応系に中間体１４（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭを添加する。反応系を０℃まで降温させ、イソブチリルクロリド（３．４８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を滴下し、添加が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、溶液を分離させ有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１４ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は６２．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，４．０Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）。
【0153】
化合物ＭＤＩ－３０３：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）イソブチルアミドの合成
反応系に中間体ＭＤＩ－３０３－１（１４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの濃塩酸を添加し、添加が完了した後、溶液を５０℃まで昇温させて反応させる。６時間反応させた後、室温まで降温させ、減圧下で濃縮して反応溶媒を蒸発させ、次に４ｍｌのメタノール、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮後の残留物に対して薄層クロマトグラフィーを行って４．９ｍｇの白色固体を取得し、収率は５６．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ，），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．６８－２．５０（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
反応系に中間体ＭＤＩ－３０３－１（１４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの濃塩酸を添加し、添加が完了した後、溶液を５０℃まで昇温させて反応させる。６時間反応させた後、室温まで降温させ、減圧下で濃縮して反応溶媒を蒸発させ、次に４ｍｌのメタノール、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮後の残留物に対して薄層クロマトグラフィーを行って４．９ｍｇの白色固体を取得し、収率は５６．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ，），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．６８－２．５０（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0154】
実施例５：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）メタンスルホンアミド（ＭＤＩ－３０４）
【化19】
【0155】
ＭＤＩ－３０４の合成スキーム：
【化20】
【0156】
合成方法：
中間体ＭＤＩ－３０４－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）メタンスルホンアミドの合成
反応系に中間体１４（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭを添加する。反応系を０℃まで降温させ、メタンスルホニルクロリド（５．６１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１２ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は３５．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，４Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）。
中間体ＭＤＩ－３０４－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）メタンスルホンアミドの合成
反応系に中間体１４（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭを添加する。反応系を０℃まで降温させ、メタンスルホニルクロリド（５．６１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１２ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は３５．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，４Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）。
【0157】
化合物ＭＤＩ－３０４：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）メタンスルホンアミドの合成
反応系に中間体ＭＤＩ－３０４－１（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの濃塩酸を添加し、添加が完了した後、溶液を５０℃まで昇温させて反応させる。６時間反応させた後、室温まて降温させ、減圧下で濃縮して反応溶媒を蒸発させ、次に４ｍｌのメタノール、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮後の残留物に対して薄層カラムクロマトグラフィーを行って３．０ｍｇの白色固体を取得し、収率は４０．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ，），７．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
反応系に中間体ＭＤＩ－３０４－１（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの濃塩酸を添加し、添加が完了した後、溶液を５０℃まで昇温させて反応させる。６時間反応させた後、室温まて降温させ、減圧下で濃縮して反応溶媒を蒸発させ、次に４ｍｌのメタノール、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮後の残留物に対して薄層カラムクロマトグラフィーを行って３．０ｍｇの白色固体を取得し、収率は４０．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ，），７．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0158】
実施例６：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－５－モルホリノピラジン－２－カルボキサミド（ＭＤＩ－３０５）
【化21】
【0159】
ＭＤＩ－３０５の合成スキーム：
【化22】
【0160】
合成方法：
中間体ＭＤＩ－３０５－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－５－モルホリノピラジン－２－カルボキサミドの合成
反応系に化合物５－（４－モルホリニル）－２－ピラジンカルボン酸（６．８４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３．０５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．０６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＭＦを添加し、室温で１時間反応させる。反応系を０℃まで降温させ、化合物１４（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、滴下が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１４ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は５２．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，４Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）。
中間体ＭＤＩ－３０５－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－５－モルホリノピラジン－２－カルボキサミドの合成
反応系に化合物５－（４－モルホリニル）－２－ピラジンカルボン酸（６．８４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３．０５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．０６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＭＦを添加し、室温で１時間反応させる。反応系を０℃まで降温させ、化合物１４（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、滴下が完了した後、室温まで昇温させて反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１４ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は５２．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，４Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）。
【0161】
化合物ＭＤＩ－３０５：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－５－モルホリノピラジン－２－カルボキサミドの合成
反応系に中間体ＭＤＩ－３０５－１（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの濃塩酸を添加し、添加が完了した後、５０℃まで昇温させて反応させる。６時間反応させた後、室温まで降温させ、減圧下で濃縮して反応溶媒を蒸発させ、次に４ｍｌのメタノール及び０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮後の残留物に対して薄層クロマトグラフィーを行って３．９ｇの白色固体を取得し、収率は４１．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
反応系に中間体ＭＤＩ－３０５－１（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの濃塩酸を添加し、添加が完了した後、５０℃まで昇温させて反応させる。６時間反応させた後、室温まで降温させ、減圧下で濃縮して反応溶媒を蒸発させ、次に４ｍｌのメタノール及び０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮後の残留物に対して薄層クロマトグラフィーを行って３．９ｇの白色固体を取得し、収率は４１．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0162】
実施例７：（Ｓ）－１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－オール（ＭＤＩ－３０６）
【化23】
【0163】
ＭＤＩ－３０６の合成スキーム：
【化24】
【0164】
合成方法：
中間体ＭＤＩ－３０６－１：（Ｓ）－１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－オールの合成
反応系に（ｓ）－１－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシピロリジン（９．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、２ｍｌのＤＣＭ、２ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加して、添加が完了した後、室温で３０分間撹拌する。反応が終了した後、反応系を濃縮し、濃縮後に５ｍｌの１，２－ジクロロエタン、中間体１２（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、添加が完了した後、室温で３０分間撹拌し、次にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１７．０８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭを添加して抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより分離して、２０ｍｇの生成物を取得し、収率は６０．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），，１．０３－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，４Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）。
中間体ＭＤＩ－３０６－１：（Ｓ）－１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－オールの合成
反応系に（ｓ）－１－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ヒドロキシピロリジン（９．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、２ｍｌのＤＣＭ、２ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加して、添加が完了した後、室温で３０分間撹拌する。反応が終了した後、反応系を濃縮し、濃縮後に５ｍｌの１，２－ジクロロエタン、中間体１２（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、添加が完了した後、室温で３０分間撹拌し、次にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１７．０８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭを添加して抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより分離して、２０ｍｇの生成物を取得し、収率は６０．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），，１．０３－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，４Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）。
【0165】
化合物ＭＤＩ－３０６：（Ｓ）－１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－オールの合成
反応系に中間体ＭＤＩ－３０６－１（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの濃塩酸を添加し、添加が完了した後、溶液を５０℃まで昇温させて反応させる。６時間反応させた後、室温まで降温させ、減圧下で濃縮して反応溶媒を蒸発させ、次に４ｍｌのメタノール、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮後の残留物に対して薄層クロマトグラフィーを行って６．２ｍｇの白色固体を取得し、収率は５９．７％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ，），７．１８－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
反応系に中間体ＭＤＩ－３０６－１（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの濃塩酸を添加し、添加が完了した後、溶液を５０℃まで昇温させて反応させる。６時間反応させた後、室温まで降温させ、減圧下で濃縮して反応溶媒を蒸発させ、次に４ｍｌのメタノール、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮後の残留物に対して薄層クロマトグラフィーを行って６．２ｍｇの白色固体を取得し、収率は５９．７％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ，），７．１８－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0166】
実施例９：１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－オール（Ｅｘ－９）
【化25】
【0167】
化合物Ｅｘ－９の合成スキーム：
【化26】
【0168】
合成方法：
化合物Ｅｘ－９：１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－オールの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、溶液にピペリジン－４－オール（４．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）添加し、室温で０．５時間反応させ、反応液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１７．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させ、反応液に水を添加する。反応液をＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルプレートにより精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解させ、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加して、濃縮し、分取用プレートにより精製して、６ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３２．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．９８－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物Ｅｘ－９：１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－オールの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、溶液にピペリジン－４－オール（４．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）添加し、室温で０．５時間反応させ、反応液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１７．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させ、反応液に水を添加する。反応液をＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルプレートにより精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解させ、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加して、濃縮し、分取用プレートにより精製して、６ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３２．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．９８－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0169】
実施例１０：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ－１０）
【化27】
【0170】
化合物Ｅｘ－１０の合成スキーム：
【化28】
【0171】
合成方法：
化合物Ｅｘ－１０：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミドの合成
１－（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、トリエチルアミン（５．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで降温させ、シクロプロパンカルボニルクロリド（３．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間反応させ、反応液に水を添加して、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルプレートにより精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解させ、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加して、濃縮し、分取用プレートにより精製して、４ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３４．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．２９（ｓ，１Ｈ），１２．６２（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．６７（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７６－０．８７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ５Ｏ２に対する計算値が４３４．２であり、測定値が４３４．２である。
化合物Ｅｘ－１０：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミドの合成
１－（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、トリエチルアミン（５．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで降温させ、シクロプロパンカルボニルクロリド（３．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間反応させ、反応液に水を添加して、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルプレートにより精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解させ、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加して、濃縮し、分取用プレートにより精製して、４ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３４．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．２９（ｓ，１Ｈ），１２．６２（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．６７（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７６－０．８７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ５Ｏ２に対する計算値が４３４．２であり、測定値が４３４．２である。
【0172】
実施例１１：１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－ニトリル（Ｅｘ－１１）
【化29】
【0173】
化合物Ｅｘ－１１の合成スキーム：
【化30】
【0174】
合成方法：
中間体１１－１：１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－ニトリルの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（２５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンに添加して、４－シアノピペリジン（５．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３０分間反応させ、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、２４．２ｍｇの中間体１１－１を取得し、収率は８６．０％である。
中間体１１－１：１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－ニトリルの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（２５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンに添加して、４－シアノピペリジン（５．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３０分間反応させ、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、２４．２ｍｇの中間体１１－１を取得し、収率は８６．０％である。
【0175】
化合物Ｅｘ－１１：１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－ニトリルの合成
１１－１（２４．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加して、濃縮し、シリカゲルプレートで精製して、３．４ｍｇの最終生成物を取得し、収率は２６．４％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．８９－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
１１－１（２４．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加して、濃縮し、シリカゲルプレートで精製して、３．４ｍｇの最終生成物を取得し、収率は２６．４％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．８９－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0176】
実施例１２：１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－カルボニトリル（Ｅｘ－１２）
【化31】
【0177】
化合物Ｅｘ－１２の合成スキーム：
【化32】
【0178】
合成方法：
中間体１２－１：１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－カルボニトリルの合成
中間体２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボアルデヒド（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンで溶解させ、ピロリジン－３－ニトリル（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ））を添加して、室温で０．５時間撹拌した後、反応液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１７．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間撹拌し続ける。反応液に少量の水を添加してクエンチし、真空ポンプを使用して溶媒を排出し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、２１ｍｇの中間体１２－１を取得し、収率は５６．９％である。
中間体１２－１：１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－カルボニトリルの合成
中間体２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボアルデヒド（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンで溶解させ、ピロリジン－３－ニトリル（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ））を添加して、室温で０．５時間撹拌した後、反応液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１７．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間撹拌し続ける。反応液に少量の水を添加してクエンチし、真空ポンプを使用して溶媒を排出し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、２１ｍｇの中間体１２－１を取得し、収率は５６．９％である。
【0179】
化合物Ｅｘ－１２：１－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－カルボニトリルの合成
１２－１（２０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノール溶液で溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃で６時間反応させる。反応液を濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、３ｍｇの最終生成物を取得し、収率は２８．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．２７（ｓ，１Ｈ），１２．５８（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９８－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
１２－１（２０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノール溶液で溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃で６時間反応させる。反応液を濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、３ｍｇの最終生成物を取得し、収率は２８．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．２７（ｓ，１Ｈ），１２．５８（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９８－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0180】
実施例１３：５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（モルホリノメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（Ｅｘ－１３）
【化33】
【0181】
化合物Ｅｘ－１３の合成スキーム：
【化34】
【0182】
合成方法：
化合物Ｅｘ－１３：５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（モルホリノメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノールの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、モルホリン（４．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間反応させ、反応液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１７．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解させ、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加して、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、８ｍｇの最終生成物を取得し、収率は４６．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．２３（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９５－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），３．４９－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．４８（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物Ｅｘ－１３：５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（モルホリノメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノールの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、モルホリン（４．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間反応させ、反応液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１７．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解させ、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加して、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、８ｍｇの最終生成物を取得し、収率は４６．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．２３（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９５－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），３．４９－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．４８（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
【0183】
実施例１４：５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（ピリジン－３－イルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（Ｅｘ－１４）
【化35】
【0184】
化合物Ｅｘ－１４の合成スキーム：
【化36】
【0185】
合成方法：
中間体１４－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン－３－アミンの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのトルエンで溶解させ、３－アミノピリジン（５．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び氷酢酸を１滴添加して、９０℃に加熱し、２４時間反応させ、室温に冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１２．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、２３ｍｇの中間体１４－１を取得し、収率は６９．３％である。
中間体１４－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン－３－アミンの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのトルエンで溶解させ、３－アミノピリジン（５．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び氷酢酸を１滴添加して、９０℃に加熱し、２４時間反応させ、室温に冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１２．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、２３ｍｇの中間体１４－１を取得し、収率は６９．３％である。
【0186】
化合物Ｅｘ－１４：５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（ピリジン－３－イルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノールの合成
１４－１（２３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加して、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、７．１ｍｇの最終生成物を取得し、収率は５９．０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
１４－１（２３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加して、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、７．１ｍｇの最終生成物を取得し、収率は５９．０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0187】
実施例１５：５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（Ｅｘ－１５）
【化37】
【0188】
化合物Ｅｘ－１５の合成スキーム：
【化38】
【0189】
合成方法：
中間体１５－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのトルエンで溶解させ、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（５．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び氷酢酸を１滴添加して、９０℃に加熱して２４時間反応させ、室温まで冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１２．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させた。反応液に水を添加して、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、２２．９ｍｇの中間体１５－１を取得し、収率は６８．８％である。
中間体１５－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのトルエンで溶解させ、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（５．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び氷酢酸を１滴添加して、９０℃に加熱して２４時間反応させ、室温まで冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１２．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させた。反応液に水を添加して、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、２２．９ｍｇの中間体１５－１を取得し、収率は６８．８％である。
【0190】
化合物Ｅｘ－１５：５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノールの合成
１５－１（２２．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、５．４ｍｇの最終生成物を取得し、収率は４５．０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
１５－１（２２．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、５．４ｍｇの最終生成物を取得し、収率は４５．０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0191】
実施例１６：３－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチル尿素（Ｅｘ－１６）
【化39】
【0192】
化合物Ｅｘ－１６の合成スキーム：
【化40】
【0193】
化合物Ｅｘ－１６：３－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチル尿素の合成
トリホスゲン（１１．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、０℃まで降温させ、溶液に（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（２５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴下し、０℃で５分間反応させ、反応液にトリエチルアミン（１０．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、０℃で０．５時間反応させ、反応液に、２－（メチルアミノ）エタン－１－オール（３．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、得られた生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解させて、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、７ｍｇの最終物を取得し、収率は４５．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
トリホスゲン（１１．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、０℃まで降温させ、溶液に（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（２５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴下し、０℃で５分間反応させ、反応液にトリエチルアミン（１０．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、０℃で０．５時間反応させ、反応液に、２－（メチルアミノ）エタン－１－オール（３．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、得られた生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解させて、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、７ｍｇの最終物を取得し、収率は４５．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0194】
実施例１７：４－（３－（４－（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール（Ｅｘ－１７）
【化41】
【0195】
化合物Ｅｘ－１７の合成スキーム：
【化42】
【0196】
合成方法：
化合物Ｅｘ－１７：４－（３－（４－（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノールの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメチルアミン（４．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、室温で０．５時間反応させ、反応液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１６．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１．５時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製し、生成物を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加して、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、６．４ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３９．０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．７４－０．６７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．３５（ｍ，２Ｈ）。
化合物Ｅｘ－１７：４－（３－（４－（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノールの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメチルアミン（４．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、室温で０．５時間反応させ、反応液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１６．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１．５時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製し、生成物を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加して、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、６．４ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３９．０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．７４－０．６７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．３５（ｍ，２Ｈ）。
【0197】
実施例１８：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｅｘ－１８）
【化43】
【0198】
化合物Ｅｘ－１８の合成スキーム：
【化44】
【0199】
合成方法：
中間体１８－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミドの合成
反応系に（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭを添加する。反応系を０℃まで降温させ、シクロプロパンスルホニルクロリド（７．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、室温で１時間反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、２４ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は７０．０％である。
中間体１８－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミドの合成
反応系に（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭを添加する。反応系を０℃まで降温させ、シクロプロパンスルホニルクロリド（７．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、室温で１時間反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、２４ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は７０．０％である。
【0200】
化合物Ｅｘ－１８：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミドの合成
反応系に中間体１８－１（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４ｍｌのメタノール、２ｍｌの濃塩酸を添加し、反応物を５０℃に加熱する。６時間反応させ、濃縮し、次に４ｍｌのメタノール、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、８ｍｇの白色固体を取得し、収率は６１．３％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値が４５６．１であり、測定値が４５６．１である。
反応系に中間体１８－１（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４ｍｌのメタノール、２ｍｌの濃塩酸を添加し、反応物を５０℃に加熱する。６時間反応させ、濃縮し、次に４ｍｌのメタノール、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、８ｍｇの白色固体を取得し、収率は６１．３％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値が４５６．１であり、測定値が４５６．１である。
【0201】
実施例１９：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）エタンスルホンアミド（Ｅｘ－１９）
【化45】
【0202】
化合物Ｅｘ－１９の合成スキーム：
【化46】
【0203】
合成方法：
中間体１９－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）エタンスルホンアミドの合成
反応系に（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭを添加する。反応系を０℃まで降温させ、エチルスルホニルクロリド（７．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、室温で１時間反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより２２ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は６５．１６％である。
中間体１９－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）エタンスルホンアミドの合成
反応系に（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭを添加する。反応系を０℃まで降温させ、エチルスルホニルクロリド（７．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、室温で１時間反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより２２ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は６５．１６％である。
【0204】
化合物Ｅｘ－１９：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）エタンスルホンアミドの合成
反応系に中間体１９－１（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃に加熱して６時間反応させ、濃縮し、４ｍｌのメタノール、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して３ｍｇの白色固体を取得し、収率は２５．７％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値が４４４．１であり、測定値が４４４．１である。
反応系に中間体１９－１（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃に加熱して６時間反応させ、濃縮し、４ｍｌのメタノール、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して３ｍｇの白色固体を取得し、収率は２５．７％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値が４４４．１であり、測定値が４４４．１である。
【0205】
実施例２０：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキサミド（Ｅｘ－２０）
【化47】
【0206】
化合物Ｅｘ－２０の合成スキーム：
【化48】
【0207】
合成方法：
中間体２０－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキサミドの合成
（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（２５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンで溶解させ、０℃に冷却させ、トリホスゲン（１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加して５分間反応させ、トリエチルアミン（３４．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、３０分間反応させ、４－ヒドロキシピペリジン（４．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、１９．１ｍｇの中間体２０－１を取得し、収率は６５．２％である。
中間体２０－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキサミドの合成
（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（２５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンで溶解させ、０℃に冷却させ、トリホスゲン（１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加して５分間反応させ、トリエチルアミン（３４．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、３０分間反応させ、４－ヒドロキシピペリジン（４．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、１９．１ｍｇの中間体２０－１を取得し、収率は６５．２％である。
【0208】
化合物Ｅｘ－２０：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキサミドの合成
２０－１（１９．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、３．６ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３４．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
２０－１（１９．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、３．６ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３４．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0209】
実施例２１：（Ｒ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－１－カルボキサミド（Ｅｘ－２１）
【化49】
【0210】
化合物Ｅｘ－２１の合成スキーム：
【化50】
【0211】
合成方法：
中間体２１－１：１－（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－基）－Ｎ－メチルメチルアミンの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び塩酸メチルアミン（５．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、溶液にトリエチルアミン（９．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で０．５時間反応させ、反応液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２８．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１．５時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルプレートにより精製して、３７ｍｇの中間体２１－１を取得し、収率は７２．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．６２（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８６－０．９１（ｍ，６Ｈ），０．０２－０．０４（ｍ，９Ｈ），－０．１０－－０．０７（ｍ，１８Ｈ）。
中間体２１－１：１－（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－基）－Ｎ－メチルメチルアミンの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び塩酸メチルアミン（５．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、溶液にトリエチルアミン（９．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で０．５時間反応させ、反応液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２８．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１．５時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルプレートにより精製して、３７ｍｇの中間体２１－１を取得し、収率は７２．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．６２（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８６－０．９１（ｍ，６Ｈ），０．０２－０．０４（ｍ，９Ｈ），－０．１０－－０．０７（ｍ，１８Ｈ）。
【0212】
化合物Ｅｘ－２１：（Ｒ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－１－カルボキサミドの合成
トリホスゲン（１４．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、０℃まで降温させ、中間体２１－１（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴下して、５分間反応させ、トリエチルアミン（１４．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、０℃で３０分間反応させ、反応液に（Ｒ）－ピロリジンブタン－３－オール（６．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴下し、室温で１時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解させ、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、１１ｍｇの最終生成物を取得し、収率は４７．０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
トリホスゲン（１４．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、０℃まで降温させ、中間体２１－１（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴下して、５分間反応させ、トリエチルアミン（１４．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、０℃で３０分間反応させ、反応液に（Ｒ）－ピロリジンブタン－３－オール（６．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴下し、室温で１時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解させ、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、１１ｍｇの最終生成物を取得し、収率は４７．０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0213】
実施例２２：（Ｒ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド（Ｅｘ－２２）
【化51】
【0214】
化合物Ｅｘ－２２の合成スキーム：
【化52】
【0215】
合成方法：
中間体２２－１：（Ｒ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドの合成
（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（２５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンで溶解させ、０℃に冷却し、トリホスゲン（１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加して、５分間反応させ、トリエチルアミン（３４．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、３０分間反応させ、（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（３．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加して、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、２１．０ｍｇの中間体２２－１を取得し、収率は７２．９％である。
中間体２２－１：（Ｒ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドの合成
（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（２５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンで溶解させ、０℃に冷却し、トリホスゲン（１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加して、５分間反応させ、トリエチルアミン（３４．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、３０分間反応させ、（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（３．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加して、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、２１．０ｍｇの中間体２２－１を取得し、収率は７２．９％である。
【0216】
化合物Ｅｘ－２２：（Ｒ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドの合成
２２－１（２１．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、６．７ｍｇの最終生成物を取得し、収率は５８．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５－４．４３（ｍ，３Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
２２－１（２１．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、６．７ｍｇの最終生成物を取得し、収率は５８．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５－４．４３（ｍ，３Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0217】
実施例２３：（Ｓ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド（Ｅｘ－２３）
【化53】
【0218】
化合物Ｅｘ－２３の合成スキーム：
【化54】
【0219】
合成方法：
中間体２３－１：（Ｓ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドの合成
（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（２５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンで溶解させ、０℃に冷却し、トリホスゲン（１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加して、５分間反応させ、トリエチルアミン（３４．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、３０分間反応させ、（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（３．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、１７．８ｍｇの中間体２２－１を取得し、収率は６１．６％である。
中間体２３－１：（Ｓ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドの合成
（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（２５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンで溶解させ、０℃に冷却し、トリホスゲン（１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加して、５分間反応させ、トリエチルアミン（３４．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、３０分間反応させ、（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（３．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、１７．８ｍｇの中間体２２－１を取得し、収率は６１．６％である。
【0220】
化合物Ｅｘ－２３：（Ｓ）－Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドの合成
２３－１（１７．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、４．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は４３．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５－４．４３（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
２３－１（１７．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、４．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は４３．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５－４．４３（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0221】
実施例２４：５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（Ｅｘ－２４）
【化55】
【0222】
化合物Ｅｘ－２４の合成スキーム：
【化56】
【0223】
合成方法：
化合物 Ｅｘ－２４：５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノールの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び２－（メチルアミノ）エタン－１－オール（３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、室温で０．５時間反応させ、反応液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１．５時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルプレートにより精製し、精製された濃縮物を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、シリカゲルプレートにより精製して、４．８ｍｇの最終生成物を取得し、収率は４３．４％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．００－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物 Ｅｘ－２４：５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノールの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び２－（メチルアミノ）エタン－１－オール（３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、室温で０．５時間反応させ、反応液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１．５時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルプレートにより精製し、精製された濃縮物を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、シリカゲルプレートにより精製して、４．８ｍｇの最終生成物を取得し、収率は４３．４％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．００－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0224】
実施例２５：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）プロパン－２－スルホンアミド（Ｅｘ－２５）
【化57】
【0225】
化合物Ｅｘ－２５の合成スキーム：
【化58】
【0226】
合成方法：
中間体２５－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）プロパン－２－スルホンアミドの合成
反応系に（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（１７．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭを添加する。反応系を０℃まで降温させ、プロパン２－スルホニルクロリド（７．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、室温で１時間反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、精製して、１１ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は５６．６％である。
中間体２５－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）プロパン－２－スルホンアミドの合成
反応系に（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（１７．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭを添加する。反応系を０℃まで降温させ、プロパン２－スルホニルクロリド（７．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、室温で１時間反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、精製して、１１ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は５６．６％である。
【0227】
化合物Ｅｘ－２５：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）プロパン－２－スルホンアミドの合成
反応系に中間体２５－１（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃に加熱して６時間反応させ、濃縮し、次に４ｍｌのメタノール、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、３ｍｇの白色固体を取得し、収率は５０．５％である。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値が４５８．１であり、測定値が４５８．１である。
反応系に中間体２５－１（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃に加熱して６時間反応させ、濃縮し、次に４ｍｌのメタノール、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、３ｍｇの白色固体を取得し、収率は５０．５％である。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値が４５８．１であり、測定値が４５８．１である。
【0228】
実施例２６：（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）メチルカルバメート（Ｅｘ－２６）
【化59】
【0229】
化合物Ｅｘ－２６の合成スキーム：
【化60】
【0230】
合成方法：
中間体２６－１：（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）メチルカルバメートの合成
（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンで溶解させ、０℃に冷却させ、トリホスゲン（１１．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、５分間反応させ、トリエチルアミン（４０．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、３０分間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールを添加して溶解させ、ＤＭＡＰ（４．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃に加熱して４時間反応させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、１７．９ｍｇの中間体２６－１を取得し、収率は５５．３％である。
中間体２６－１：（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）メチルカルバメートの合成
（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンで溶解させ、０℃に冷却させ、トリホスゲン（１１．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、５分間反応させ、トリエチルアミン（４０．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、３０分間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールを添加して溶解させ、ＤＭＡＰ（４．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃に加熱して４時間反応させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、１７．９ｍｇの中間体２６－１を取得し、収率は５５．３％である。
【0231】
化合物Ｅｘ－２６：（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）メチルカルバメートの合成
２６－１（１７．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、３．９ｍｇの最終生成物を取得し、収率は４２．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
２６－１（１７．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、３．９ｍｇの最終生成物を取得し、収率は４２．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0232】
実施例２７：２－シアノエチル（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）カルバメート（Ｅｘ－２７）
【化61】
【0233】
化合物Ｅｘ－２７の合成スキーム：
【化62】
【0234】
合成方法：
中間体２７－１：３－シアノエチル（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）カルバメートの合成
反応系に３－ヒドロキシプロピオニトリル（１０．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＭＦ、０．２ｍｌのトリエチルアミン、ＣＤＩ（１０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加して、１０分間反応させた後、（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６ｍｇ、０．００５ｍｌ）を添加する。室温で１７時間反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、有機相を塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１９ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は５７％である。
中間体２７－１：３－シアノエチル（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）カルバメートの合成
反応系に３－ヒドロキシプロピオニトリル（１０．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＭＦ、０．２ｍｌのトリエチルアミン、ＣＤＩ（１０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加して、１０分間反応させた後、（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６ｍｇ、０．００５ｍｌ）を添加する。室温で１７時間反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、有機相を塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１９ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は５７％である。
【0235】
化合物Ｅｘ－２７：２－シアノエチル（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）カルバメートの合成
反応系に中間体２７－１（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、４ｍｌの１，４－ジオキサン、２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃に加熱して４時間反応させ、濃縮し、４ｍｌの１，４－ジオキサン、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、２ｍｇの白色固体を取得し、収率は２０．０％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ６Ｏ３に対する計算値が４４９．２であり、測定値が４４９．２である。
反応系に中間体２７－１（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、４ｍｌの１，４－ジオキサン、２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃に加熱して４時間反応させ、濃縮し、４ｍｌの１，４－ジオキサン、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、２ｍｇの白色固体を取得し、収率は２０．０％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ６Ｏ３に対する計算値が４４９．２であり、測定値が４４９．２である。
【0236】
実施例２８：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロブタンホルムアミド（Ｅｘ－２８）
【化63】
【0237】
化合物Ｅｘ－２８の合成スキーム：
【化64】
【0238】
合成方法：
化合物Ｅｘ－２８：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロブタンホルムアミドの合成
（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンで溶解させ、トリエチルアミン（４．９ｍｇ、０．０５）を添加し、シクロブチルカルボニルクロリド（７．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加して室温で１時間反応させ、水を添加してクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物を４ｍｌのメタノールで溶解させ、次に、２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃に加熱して６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、７．０ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３９．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物Ｅｘ－２８：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）シクロブタンホルムアミドの合成
（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンで溶解させ、トリエチルアミン（４．９ｍｇ、０．０５）を添加し、シクロブチルカルボニルクロリド（７．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加して室温で１時間反応させ、水を添加してクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物を４ｍｌのメタノールで溶解させ、次に、２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃に加熱して６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、７．０ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３９．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【0239】
実施例２９：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（Ｅｘ－２９）
【化65】
【0240】
化合物Ｅｘ－２９の合成スキーム：
【化66】
【0241】
合成方法：
中間体２９－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
反応系に（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（５０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１－メチルピロリジン－３－カルボン酸（２８．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１０ｍｌのＤＭＦ、０．４ｍｌのＤＩＥＡを添加して、室温で２時間撹拌する。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより２８ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は４０．０％である。
中間体２９－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
反応系に（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（５０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１－メチルピロリジン－３－カルボン酸（２８．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１０ｍｌのＤＭＦ、０．４ｍｌのＤＩＥＡを添加して、室温で２時間撹拌する。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより２８ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は４０．０％である。
【0242】
化合物Ｅｘ－２９：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
反応系に中間体２９－１（２８．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、６ｍｌのＭｅＯＨ、３ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃に加熱して６時間反応させ、濃縮し、４ｍｌのメタノール、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、２ｍｇの白色固体を取得し、収率は１３．１％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ６Ｏ２に対する計算値が４６３．２であり、測定値が４６３．２である。
反応系に中間体２９－１（２８．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、６ｍｌのＭｅＯＨ、３ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃に加熱して６時間反応させ、濃縮し、４ｍｌのメタノール、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、２ｍｇの白色固体を取得し、収率は１３．１％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ６Ｏ２に対する計算値が４６３．２であり、測定値が４６３．２である。
【0243】
実施例３０：４－（３－（４－（（２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール（Ｅｘ－３０）
【化67】
【0244】
化合物Ｅｘ－３０の合成スキーム：
【化68】
【0245】
合成方法：
中間体３０－１：２－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタンの合成
反応系に２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（５５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン（４５．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの１，２－ジクロロエタンを添加し、室温で２時間撹拌した後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５３．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより３６ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は４９．３％である。
中間体３０－１：２－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタンの合成
反応系に２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（５５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン（４５．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの１，２－ジクロロエタンを添加し、室温で２時間撹拌した後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５３．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で反応させる。反応が終了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、溶液を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより３６ｍｇの無色の油状生成物を取得し、収率は４９．３％である。
【0246】
化合物Ｅｘ－３０：４－（３－（４－（（２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノールの合成
反応系に中間体３０－１（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、６ｍｌのＭｅＯＨ、３ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃に加熱して６時間反応させ、濃縮した後、４ｍｌのメタノールを添加し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して１２ｍｇの白色固体を取得し、収率は６２．６％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ５Ｏに対する計算値が４４６．２であり、測定値が４４６．２である。
反応系に中間体３０－１（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、６ｍｌのＭｅＯＨ、３ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃に加熱して６時間反応させ、濃縮した後、４ｍｌのメタノールを添加し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して１２ｍｇの白色固体を取得し、収率は６２．６％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ５Ｏに対する計算値が４４６．２であり、測定値が４４６．２である。
【0247】
実施例３１：４－（３－（４－（（シクロブチルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール（Ｅｘ－３１）
【化69】
【0248】
化合物Ｅｘ－３１の合成スキーム：
【化70】
【0249】
合成方法：
化合物Ｅｘ－３１：４－（３－（４－（（シクロブチルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノールの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びシクロブタンアミン（３．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、室温で０．５時間反応させ、反応液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１．５時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、５．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は４９．０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．００－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物Ｅｘ－３１：４－（３－（４－（（シクロブチルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノールの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びシクロブタンアミン（３．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、室温で０．５時間反応させ、反応液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１．５時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、５．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は４９．０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．００－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0250】
実施例３２：５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（Ｅｘ－３２）
【化71】
【0251】
化合物Ｅｘ－３２の合成スキーム：
【化72】
【0252】
合成方法：
中間体３２－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）テトラヒドロフラン－３－アミンの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンで溶解させ、テトラヒドロフラン－３－アミン（３．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３０分間反応させ、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、１５．０ｍｇの中間体３２－１を取得し、収率は６８．４％である。
中間体３２－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）テトラヒドロフラン－３－アミンの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンで溶解させ、テトラヒドロフラン－３－アミン（３．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３０分間反応させ、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、１５．０ｍｇの中間体３２－１を取得し、収率は６８．４％である。
【0253】
化合物Ｅｘ－３２：５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノールの合成
３２－１（１５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、４．３ｍｇの最終生成物を取得し、収率は５５．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
３２－１（１５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、４．３ｍｇの最終生成物を取得し、収率は５５．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0254】
実施例３３：５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（ピリジン－２－イルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（Ｅｘ－３３）
【化73】
【0255】
化合物Ｅｘ－３３の合成スキーム：
【化74】
【0256】
中間体３３－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン－２－アミンの合成
中間体２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－ホルムアルデヒド（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びピリジン－２－アミン（７．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を３ｍｌのトルエンで溶解させ、１００℃の条件下で２０時間加熱し撹拌させ、反応液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１７．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加してクエンチし、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、２０．０ｍｇの中間体３３－１を取得し、収率は６０．３％である。
中間体２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－ホルムアルデヒド（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びピリジン－２－アミン（７．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を３ｍｌのトルエンで溶解させ、１００℃の条件下で２０時間加熱し撹拌させ、反応液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１７．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加してクエンチし、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、２０．０ｍｇの中間体３３－１を取得し、収率は６０．３％である。
【0257】
化合物Ｅｘ－３３：５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（ピリジン－２－イルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノールの合成
３３－１（１８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノール溶液で溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させる。反応液を真空濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートで分離させて、７ｍｇの化合物を取得し、収率は７４．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．５５（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
３３－１（１８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノール溶液で溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させる。反応液を真空濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートで分離させて、７ｍｇの化合物を取得し、収率は７４．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．５５（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0258】
実施例３４：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｅｘ－３４）
【化75】
【0259】
化合物 Ｅｘ－３４の合成スキーム：
【化76】
【0260】
合成方法：
化合物Ｅｘ－３４：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成
１－メチルピラゾール－４－カルボン酸（７．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦで溶解させ、ＨＡＴＵ（２２．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌し、（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ））メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間反応させる。水を添加してクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物を４ｍｌのメタノールで溶解させ、次に２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃に加熱して６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、８．０ｍｇの最終生成物を取得し、収率は４３．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物Ｅｘ－３４：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成
１－メチルピラゾール－４－カルボン酸（７．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦで溶解させ、ＨＡＴＵ（２２．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌し、（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ））メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間反応させる。水を添加してクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物を４ｍｌのメタノールで溶解させ、次に２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃に加熱して６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、８．０ｍｇの最終生成物を取得し、収率は４３．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【0261】
実施例３５：５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（Ｅｘ－３５）
【化77】
【0262】
化合物Ｅｘ－３５の合成スキーム：
【化78】
【0263】
合成方法：
中間体３５－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチルピロリジン－３－アミンの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（２５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンで溶解させ、１－メチルピロリジン－３－アミン（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３０分間反応させ、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、１７．２ｍｇの中間体３５－１を取得し、収率は６１．８％である。
中間体３５－１：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチルピロリジン－３－アミンの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（２５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンで溶解させ、１－メチルピロリジン－３－アミン（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３０分間反応させ、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、１７．２ｍｇの中間体３５－１を取得し、収率は６１．８％である。
【0264】
化合物Ｅｘ－３５：５－エチル－２－フルオロ－４－（３－（４－（（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノールの合成
３５－１（１７．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加する。濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、３．４ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３７．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
３５－１（１７．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加する。濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、３．４ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３７．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0265】
実施例３６：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキサミド（Ｅｘ－３６）
【化79】
【0266】
化合物Ｅｘ－３６の合成スキーム：
【化80】
【0267】
合成方法：
化合物Ｅｘ－３６：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキサミドの合成
トリホスゲン（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、０℃まで降温させ、溶液に（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（２５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴下して、５分間反応させ、トリエチルアミン（１０．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、０℃で０．５時間反応させ、反応液にモルホリン（４．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルプレートにより精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノールと１ｍｌの濃塩酸で溶解させて、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用プレートにより精製して、５ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３２．０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５３－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物Ｅｘ－３６：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキサミドの合成
トリホスゲン（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、０℃まで降温させ、溶液に（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（２５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴下して、５分間反応させ、トリエチルアミン（１０．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、０℃で０．５時間反応させ、反応液にモルホリン（４．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルプレートにより精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノールと１ｍｌの濃塩酸で溶解させて、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用プレートにより精製して、５ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３２．０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５３－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0268】
実施例３７：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド（Ｅｘ－３７）
【化81】
【0269】
化合物Ｅｘ－３７の合成スキーム：
【化82】
【0270】
合成方法：
化合物Ｅｘ－３７：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
トリホスゲン（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、０℃まで降温させ、溶液に（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴下して、５分間反応させ、トリエチルアミン（１０．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、０℃で０．５時間反応させ、反応液に１－メチルピペラジン（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノールと１ｍｌの濃塩酸で溶解させて、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用プレートにより精製して、６ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３７．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．６７－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物Ｅｘ－３７：Ｎ－（（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
トリホスゲン（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭで溶解させ、０℃まで降温させ、溶液に（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴下して、５分間反応させ、トリエチルアミン（１０．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、０℃で０．５時間反応させ、反応液に１－メチルピペラジン（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノールと１ｍｌの濃塩酸で溶解させて、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用プレートにより精製して、６ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３７．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．６７－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0271】
実施例３８：５－エチル－４－（３－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－フルオロフェノール（Ｅｘ－３８）
【化83】
【0272】
化合物Ｅｘ－３８の合成スキーム：
【化84】
【0273】
合成方法：
中間体３８－１：（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－３－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾールの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（２５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンで溶解させ、１－エチルピペラジン（５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３０分間反応させ、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し精製して、２３．０ｍｇの中間体３２－１を取得し、収率は８１．３％であるた。
中間体３８－１：（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－３－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾールの合成
２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（２５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンで溶解させ、１－エチルピペラジン（５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３０分間反応させ、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し精製して、２３．０ｍｇの中間体３２－１を取得し、収率は８１．３％であるた。
【0274】
化合物Ｅｘ－３８：５－エチル－４－（３－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－フルオロフェノールの合成
３８－１（２３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、６．７ｍｇの最終生成物を取得し、収率は５４．５％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ６Ｏに対する計算値が４４９．２であり、測定値が４４９．２である。
３８－１（２３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、２ｍｌのメタノールで溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、分取用シリカゲルプレートにより精製して、６．７ｍｇの最終生成物を取得し、収率は５４．５％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ６Ｏに対する計算値が４４９．２であり、測定値が４４９．２である。
【0275】
実験：薬理活性評価
１．実験原理
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２キナーゼに基づく医薬スクリーニングシステムを使用して、キナーゼ活性に対する小分子化合物それぞれの阻害能力を検出する。キナーゼとその基質であるＩＲＳ１、ＩＧＦ１Ｒｔｉｄｅ、Ｐｏｌｙ（４：１ Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）は酵素反応を生じ、ＡＴＰを消費してＡＤＰを生成し、キナーゼの活性を反映するＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を発光させる方法を使用して生成物の量を測定する。
１．実験原理
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２キナーゼに基づく医薬スクリーニングシステムを使用して、キナーゼ活性に対する小分子化合物それぞれの阻害能力を検出する。キナーゼとその基質であるＩＲＳ１、ＩＧＦ１Ｒｔｉｄｅ、Ｐｏｌｙ（４：１ Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）は酵素反応を生じ、ＡＴＰを消費してＡＤＰを生成し、キナーゼの活性を反映するＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を発光させる方法を使用して生成物の量を測定する。
【0276】
２．実験方法
２．１ 実験材料と機器
２．１ 実験材料と機器
【表1】
【0277】
２．２ 実験方法
２．２．１ キナーゼ反応試薬の配合
２．２．１．１ １×キナーゼ反応緩衝液（４００ｍＬ）
２．２．１ キナーゼ反応試薬の配合
２．２．１．１ １×キナーゼ反応緩衝液（４００ｍＬ）
【表2】
【0278】
２．２．１．２ ２×キナーゼの配合
【表3】
【0279】
２．２．１．３ ４×基質混合物の配合
【表4】
【0280】
２．２．２ キナーゼ反応の実験工程
ａ）１００％のＤＭＳＯを使用してフィルゴチニブ（Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ）（１０ｍＭストック溶液）を元の倍率に希釈し、試験化合物を５倍に希釈し、９６ウェル希釈プレートで４倍に同一比率で希釈し、１μＬの化合物を取って４９μＬのキナーゼ反応緩衝液に添加し、マイクロプレートシェーカーで２０分間振とうする。
ｂ）２μＬのキナーゼ（工程２．２．１．２で調製）を３８４反応プレートに移し、１μＬの試験化合物（工程ａで調製）を３８４反応プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８４０７５）に添加して、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで、１分間遠心分離し、２５℃で１０分間インキュベートする。
ｃ）１μＬの基質混合物（工程２．２．１．３で調製）を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで、１分間遠心分離し、２５℃で６０分間インキュベートする。反応系において、フィルゴチニブの最終濃度は、５０、１２．５、３．１２５、０．７８１２、０．１９５３、０．０４８８、０．０１２２、０．００３、０．０００７６、０．０００１９、０．００００４７μＭである。試験化合物の最終濃度は、１０、２．５、０．６２５、０．１５６２５、０．０３９、０．００９７、０．００２４、０．０００６、０．００１５、０．００００３８、０．０００００９５μＭである。ＤＭＳＯの最終濃度はいずれも０．５％である。
ｄ）４μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏを３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで１分間遠心分離し、２５℃で４０分間インキュベートする。
ｅ）８μＬの検出（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）溶液を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで１分間遠心分離し、２５℃で４０分間インキュベートする。
ｆ）Ｂｉｏｔｅｋ多機能プレートリーダーを使用して、ＲＬＵ（相対発光ユニット、Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ）の信号を読み取る。シグナル強度は、キナーゼの活性程度を特徴づけるために使用される。
ａ）１００％のＤＭＳＯを使用してフィルゴチニブ（Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ）（１０ｍＭストック溶液）を元の倍率に希釈し、試験化合物を５倍に希釈し、９６ウェル希釈プレートで４倍に同一比率で希釈し、１μＬの化合物を取って４９μＬのキナーゼ反応緩衝液に添加し、マイクロプレートシェーカーで２０分間振とうする。
ｂ）２μＬのキナーゼ（工程２．２．１．２で調製）を３８４反応プレートに移し、１μＬの試験化合物（工程ａで調製）を３８４反応プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８４０７５）に添加して、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで、１分間遠心分離し、２５℃で１０分間インキュベートする。
ｃ）１μＬの基質混合物（工程２．２．１．３で調製）を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで、１分間遠心分離し、２５℃で６０分間インキュベートする。反応系において、フィルゴチニブの最終濃度は、５０、１２．５、３．１２５、０．７８１２、０．１９５３、０．０４８８、０．０１２２、０．００３、０．０００７６、０．０００１９、０．００００４７μＭである。試験化合物の最終濃度は、１０、２．５、０．６２５、０．１５６２５、０．０３９、０．００９７、０．００２４、０．０００６、０．００１５、０．００００３８、０．０００００９５μＭである。ＤＭＳＯの最終濃度はいずれも０．５％である。
ｄ）４μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏを３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで１分間遠心分離し、２５℃で４０分間インキュベートする。
ｅ）８μＬの検出（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）溶液を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで１分間遠心分離し、２５℃で４０分間インキュベートする。
ｆ）Ｂｉｏｔｅｋ多機能プレートリーダーを使用して、ＲＬＵ（相対発光ユニット、Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ）の信号を読み取る。シグナル強度は、キナーゼの活性程度を特徴づけるために使用される。
【0281】
２．２．３ 実験データ処理方法
化合物阻害率（％ｉｎｈ）＝（陰性対照－化合物）／（陰性対照－陽性対照）×１００％
陰性対照：ＤＭＳＯ
陽性対照：１０μＭ／５０μＭのフィルゴチニブ
以下の非線形フィッティング式を使用して、化合物のＩＣ５０（半数阻害濃度）を得る。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘ：化合物濃度のｌｏｇ値
Ｙ：化合物の阻害率（％ｉｎｈ）
化合物阻害率（％ｉｎｈ）＝（陰性対照－化合物）／（陰性対照－陽性対照）×１００％
陰性対照：ＤＭＳＯ
陽性対照：１０μＭ／５０μＭのフィルゴチニブ
以下の非線形フィッティング式を使用して、化合物のＩＣ５０（半数阻害濃度）を得る。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘ：化合物濃度のｌｏｇ値
Ｙ：化合物の阻害率（％ｉｎｈ）
【0282】
Ｚ’の係数計算式：
Ｚ’＝１－３（ＳＤｍｉｎ＋ＳＤｍａｘ）／（ＡＶＥｍａｘ－ＡＶＥｍｉｎ）
式中、
Ｍｉｎは、陽性対照である１０μＭ／１００μＭ／３０μＭのフィルゴチニブのＲＬＵ値であり、Ｍａｘは、陰性対照であるＤＭＳＯのＲＬＵ値である。
ＳＤは、標準誤差であり、ＡＶＥは、ＲＬＵの平均値である。
Ｚ’＝１－３（ＳＤｍｉｎ＋ＳＤｍａｘ）／（ＡＶＥｍａｘ－ＡＶＥｍｉｎ）
式中、
Ｍｉｎは、陽性対照である１０μＭ／１００μＭ／３０μＭのフィルゴチニブのＲＬＵ値であり、Ｍａｘは、陰性対照であるＤＭＳＯのＲＬＵ値である。
ＳＤは、標準誤差であり、ＡＶＥは、ＲＬＵの平均値である。
【0283】
３．結果
３．１ 化合物検出の品質管理結果
３．１．１ ＪＡＫ１と実験品質制御結果の組み合わせ
Ｚ’＝０．７９ ＣＶ％（ｍｉｎ）＝４％ ＣＶ％（ｍａｘ）＝５％
３．１ 化合物検出の品質管理結果
３．１．１ ＪＡＫ１と実験品質制御結果の組み合わせ
Ｚ’＝０．７９ ＣＶ％（ｍｉｎ）＝４％ ＣＶ％（ｍａｘ）＝５％
【0284】
３．１．２ ＪＡＫ２と実験品質制御結果の組み合わせ
Ｚ’＝０．７４ ＣＶ％（ｍｉｎ）＝９％ ＣＶ％（ｍａｘ）＝８％
Ｚ’＝０．７４ ＣＶ％（ｍｉｎ）＝９％ ＣＶ％（ｍａｘ）＝８％
【0285】
３．１．３ ＪＡＫ３と実験品質制御結果の組み合わせ
Ｚ’＝０．７６ ＣＶ％（ｍｉｎ）＝１５％ ＣＶ％（ｍａｘ）＝６％
Ｚ’＝０．７６ ＣＶ％（ｍｉｎ）＝１５％ ＣＶ％（ｍａｘ）＝６％
【0286】
３．１．４ ＴＹＫ２と実験品質制御結果の組み合わせ
Ｚ’＝０．８４ ＣＶ％（ｍｉｎ）＝８％ ＣＶ％（ｍａｘ）＝４％
Ｚ’＝０．８４ ＣＶ％（ｍｉｎ）＝８％ ＣＶ％（ｍａｘ）＝４％
【0287】
３．２ 化合物の検出結果のまとめ
【表5】
【0288】
上記の実験結果によると、実験で検出された本願の化合物は、極めて低い濃度下で、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２を阻害することができ、これらの実施例の化合物の阻害活性が、フィルゴチニブの阻害活性をはるかに超えている。
【0289】
本願の特定の実施形態が例示及び説明されたが、これらの実施形態が本願のすべての可能な形態を例示及び説明することを意味するものではない。より正確には、本願の明細書に記載された文字は説明的なものであり、限定的なものではない。本開示の一般的な範囲から逸脱することなく、他の様々な変更及び修正を行うことができることは当業者にとって自明である。従って、添付の特許請求の範囲において、本願の範囲内のすべての変更及び修正を含むことを意図している。