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特許7581399ブドウ膜炎および黄斑浮腫の処置のためのＩＬ６Ｒ抗体を含む組成物およびそれを使用する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-11-01
(45)【発行日】2024-11-12
(54)【発明の名称】ブドウ膜炎および黄斑浮腫の処置のためのＩＬ６Ｒ抗体を含む組成物およびそれを使用する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20241105BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20241105BHJP
A61K 31/573 20060101ALN20241105BHJP
A61K 31/519 20060101ALN20241105BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20241105BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N ZNA
A61P27/02
A61K31/573
A61K31/519
C07K16/28
【請求項の数】
27
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023021270
(22)【出願日】2023-02-15
(62)【分割の表示】P 2021147378の分割
【原出願日】2016-11-03
(65)【公開番号】P2023062062
(43)【公開日】2023-05-02
【審査請求日】2023-02-15
(31)【優先権主張番号】62/408,391
(32)【優先日】2016-10-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/250,269
(32)【優先日】2015-11-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】16306166.6
(32)【優先日】2016-09-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】515337475
【氏名又は名称】サノフィ・バイオテクノロジー
(73)【特許権者】
【識別番号】597160510
【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】アヴァリ・プリーシ・スリダラ サンダラム
(72)【発明者】
【氏名】ロナルド・ブガジェ
(72)【発明者】
【氏名】キャレン・ダブリュー・チュウ
(72)【発明者】
【氏名】ヴァレリー・コープ ディ ジェンティ
(72)【発明者】
【氏名】クリスティーン・エー・エリックソン
(72)【発明者】
【氏名】ドミニーク・メリー－ミグナード
(72)【発明者】
【氏名】ラファエル・ヴァロナ
(72)【発明者】
【氏名】ロバート・エル・ヴィティ
【審査官】池上 文緒
(56)【参考文献】
【文献】特許第７２７２７９４（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】OPHTHALMOLOGY，米国，2014年12月，VOL:121, NR:12，PAGE(S):2380 - 2386，http://dx.doi.org/10.1016/j.ophtha.2014.06.050
【文献】2014 ACR/ARHP Annual Meeting Abstract number:1249, [online], 2014, [retrieved on 2020-09-14]，URL:https://acrabstracts.org/abstract/efficacy-o f-tocilizumab-in-patients-with-uveitis-refractory-to-other-biologic-drug s-a-multicenter-study-on-31-cases/
【文献】NCT01900431 Phase II Study to Analyze Sarilumab in Non-Infectious Uveitis (SARILNIUSATURN)，ClinicalTrials.gov，2015年04月13日，URL:https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT019004 31?V_32=View#StudyPageTop
【文献】GRAEFE'S ARCHIVE FOR CLINICAL AND EXPERIMENTAL OPHTHALMOLOGY，2013年07月27日，VOL:251, NR:11，PAGE(S):2627 - 2632，http://dx.doi.org/10.1007/s00417-013-2436-y
【文献】INVEST. OPHTHALMOL. VIS. SCI.，2015年07月，VOL:56, NR:7，PAGE(S):3116
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３９／３９５
Ａ６１Ｐ ２７／０２
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも３カ月の間、コルチコステロイドが事前に投与されている、それを必要とする対象における黄斑浮腫の処置で使用するための組成物であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体の有効量を含み、該抗体は、配列番号２の重鎖可変領域（ＶＨ）配列から３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域および配列番号３の軽鎖可変領域（ＶＬ）配列から３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、該抗体は、２週ごとに１回、約１５０ｍｇから約２００ｍｇの用量で投与するために製剤化されている、前記組成物。
【請求項2】
抗体は、２週ごとに１回、約１５０ｍｇまたは約２００ｍｇの用量で投与するために製剤化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
対象は、眼の炎症、障害のある視覚、障害のある色認識、組織肥厚、および眼の血管の漏出からなる群から選択される、黄斑浮腫の少なくとも１つの症状を患っている；または、黄斑浮腫はブドウ膜炎に続発する黄斑浮腫である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項4】
コルチコステロイドはプレドニゾンである、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項5】
プレドニゾンは約１５ｍｇ／日から約８０ｍｇ／日の用量である、請求項４に記載の組成物。
【請求項6】
対象は、コルチコステロイドに加えてメトトレキセートも事前に投与されている、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項7】
対象は、１６週の投与後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２段階の硝子体曇り価（ＶＨ）レベルの低減を、または１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項8】
抗体はサリルマブである、請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項9】
少なくとも３カ月の間、コルチコステロイドが投与されている、それを必要とする対象におけるブドウ膜炎の処置で使用するための組成物であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体の有効量を含み、該抗体は、配列番号２の重鎖可変領域（ＶＨ）配列から３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域および配列番号３の軽鎖可変領域（ＶＬ）配列から３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域配列を含み、該抗体は、２週ごとに１回、約１５０ｍｇから約２００ｍｇの用量で投与するために製剤化されている、前記組成物。
【請求項10】
抗体は、２週ごとに１回、約１５０ｍｇまたは約２００ｍｇの用量で投与するために製剤化されている、請求項９に記載の組成物。
【請求項11】
ブドウ膜炎は、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、全ブドウ膜炎、非感染性のブドウ膜炎、全身性ブドウ膜炎、および特発性ブドウ膜炎からなる群から選択される、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項12】
コルチコステロイドはプレドニゾンである、請求項９～１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項13】
プレドニゾンは約１５ｍｇ／日から約８０ｍｇ／日の用量である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項14】
対象は、コルチコステロイドに加えてメトトレキセートも事前に投与されている、請求項９～１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項15】
対象は、１６週の投与後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２段階のＶＨレベルの低減を、または１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する、請求項９～１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項16】
抗体はサリルマブである、請求項９～１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項17】
抗体は、配列番号２の重鎖可変領域（ＶＨ）配列および配列番号３の軽鎖可変領域（ＶＬ）配列を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項18】
対象は、メトトレキセートが同時にまたは逐次的に投与されている、請求項１～８または１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項19】
メトトレキセートは約６ｍｇ／週から約２５ｍｇ／週の用量が含まれる、請求項１８に記載の組成物。
【請求項20】
対象は、コルチコステロイドが投与されている、請求項１～８または１７～１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項21】
対象は、コルチコステロイドが同時にまたは逐次的に投与されている、請求項２０に記載の組成物。
【請求項22】
対象は、（ｉ）マイアミ９ポイントスケールで２以上の硝子体曇り価（ＶＨ）レベルを
有し、または対象は、３００μｍを超える中心網膜厚さ（ＣＲＴ）を有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項23】
抗体は、配列番号２の重鎖可変領域（ＶＨ）配列および配列番号３の軽鎖可変領域（ＶＬ）配列を含む、請求項９～１６または２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項24】
対象は、メトトレキセートが同時にまたは逐次的に投与されている、請求項９～１６または２２～２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項25】
メトトレキセートは約６ｍｇ／週から約２５ｍｇ／週の用量が含まれる、請求項２４に記載の組成物。
【請求項26】
対象は、コルチコステロイドが投与されている、請求項９～１６または２２～２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項27】
対象は、コルチコステロイドが同時にまたは逐次的に投与されている、請求項２６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、２０１６年１０月１４日に出願の米国特許仮出願第６２／４０８，３９１号；２０１６年９月１４日に出願の欧州特許出願番号ＥＰ１６３０６１６６．６；および２０１５年１１月３日に出願の米国特許仮出願第６２／２５０，２６９号への優先権を主張し、それぞれは参照によって本明細書に完全に組み入れられる。
本出願は、２０１６年１０月１４日に出願の米国特許仮出願第６２／４０８，３９１号；２０１６年９月１４日に出願の欧州特許出願番号ＥＰ１６３０６１６６．６；および２０１５年１１月３日に出願の米国特許仮出願第６２／２５０，２６９号への優先権を主張し、それぞれは参照によって本明細書に完全に組み入れられる。
【0002】
本発明は、ブドウ膜炎や黄斑の水腫の治療的な処置の分野に関する。より具体的には、本発明は、ブドウ膜炎を処置するための、インターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）アンタゴニスト、例えば抗ＩＬ－６Ｒ抗体の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
インターロイキン－６は、免疫反応性、急性相応答、炎症、発がんおよび造血の調節を含む、広範囲の生物学的活性を有する主要なサイトカインである（非特許文献１）。ＩＬ－６の過剰生産が、慢性関節リウマチ（ＲＡ）を含む慢性炎症性疾患において病理学的役割を演じることが見出された。ＩＬ－６は、非感染性ブドウ膜炎患者の硝子体において上昇することも一貫して示されている（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；および非特許文献５）。
【0004】
ＩＬ－６はＩＬ－６Ｒαサブユニットと直接的に相互作用し、ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒα対は糖タンパク質１３０（ｇｐ１３０）サブユニットと高親和性複合体を形成する。ＩＬ－６Ｒαは可溶形でも存在し、それはトランスシグナル伝達に関与し、ＩＬ－６が関節中の滑膜細胞を含むＩＬ－６Ｒαを発現しない細胞に影響することを可能にする（非特許文献６）。
【0005】
ＲＥＧＮ８８とも呼ばれるサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）は、ＳａｎｏｆｉおよびＲｅｇｅｎｅｒｏｎによって共同開発される。サリルマブは、ＩＬ－６受容体複合体（ＩＬ－６Ｒα）のアルファサブユニットを標的にする完全ヒト配列の組換えＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体である。サリルマブは、ＩＬ－６シグナル伝達の強力で特異的な阻害剤である。高い親和性でＩＬ－６Ｒαに結合することによって、サリルマブはＩＬ－６の結合をブロックし、サイトカイン媒介シグナル伝達カスケードを妨害する。サリルマブは、ＲＡの処置のために、フェーズ３臨床試験において評価されている。さらに、非感染性の、中間部、後部または全ブドウ膜炎を有する患者の処置のために、概念実証研究が現在継続中である。
【0006】
インターロイキン－６は、リウマチ性状態の病因における主要な要素であり、そのシグナル伝達の阻害はサリルマブの作用機構の決定的な部分である。
【0007】
ＲＡに関連した炎症誘発性サイトカインには、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－１（ＩＬ－１）およびＩＬ－６が含まれる。インターロイキン－６はリウマチ関節滑膜中の大きな割合の細胞において発現され、ＩＬ－６の上昇レベルがＲＡ患者の血清および滑液で見出される。可溶性ＩＬ－６Ｒαの上昇レベルは、ＲＡを含む様々な炎症性疾患においても観察されている（非特許文献７）。可溶性ＩＬ－６ＲαとのＩＬ－６の相互作用は、いくつかの細胞表面に存在するｇｐ１３０をトランス活性化することができる可溶性複合体の形成をもたらし、潜在的にＲＡの主要な病原機構である（非特許文献６）。ＩＬ－６は炎症性サイトカインカスケード中のＴＮＦ－αおよびＩＬ－１の
下流にあり、したがって、広範囲の炎症過程における最終の共通のシグナル伝達経路を表すことができる。慢性関節リウマチは、複数の関節における軟骨および骨の持続的な滑膜炎および進行性の破壊によって特徴付けられる、慢性炎症性疾患である。関連する全身性炎症性症状には、発熱、疲労、貧血、増加する急性相反応体、例えば赤血球沈降速度（ＥＳＲ）およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ならびにリウマチ因子（ＲＦ）などの自己抗体の発達が含まれる（非特許文献１）。
下流にあり、したがって、広範囲の炎症過程における最終の共通のシグナル伝達経路を表すことができる。慢性関節リウマチは、複数の関節における軟骨および骨の持続的な滑膜炎および進行性の破壊によって特徴付けられる、慢性炎症性疾患である。関連する全身性炎症性症状には、発熱、疲労、貧血、増加する急性相反応体、例えば赤血球沈降速度（ＥＳＲ）およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ならびにリウマチ因子（ＲＦ）などの自己抗体の発達が含まれる（非特許文献１）。
【0008】
ブドウ膜炎は、いかなる年齢でも起こる可能性があるが、生産年齢群の患者に主に影響する一群の眼内炎症性疾患を記載するために使用される用語である（非特許文献８）。非感染性のブドウ膜炎（ＮＩＵ）は、根底にある炎症性疾患、自己免疫性障害、腫瘍から、または目への外傷の結果として起こることができる。ほとんどの場合、原因は未知のままである（すなわち、特発性のブドウ膜炎）（非特許文献９）。
【0009】
ＮＩＵの処置の目標は、炎症を制御し、失明を予防し、疾患およびその処置の長期合併症を最小にすることである。全身性コルチコステロイドは、特にそれが全身性疾患と関連するとき、または両側性の眼の疾患が存在するとき、処置を必要とする後部セグメント炎症の管理のために広く使用される。ＩＬ－６は、ＮＩＵ患者の硝子体において上昇することが一貫して示されているので（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）、ＩＬ－６Ｒａを通してのＩＬ－６シグナル伝達のサリルマブによる遮断は、この疾患の処置としての可能性を有するかもしれない。
【0010】
患者へのサリルマブの皮下注射の後に、非感染性のブドウ膜炎の処置を支えるために、実験的自己免疫性ブドウ膜網膜炎（ＥＡＵ）のマウス器官特異的Ｔリンパ球媒介モデルにおいてＩＬ－６Ｒαに対するマウス代用抗体（ＲＥＧＮ８４４）の効能を調査した。研究では、マウスに対してＥＡＵ誘導後の５日目から３日おきに１０から１００ｍｇ／ｋｇの用量レベルで腹腔内（ＩＰ）に与えられたＲＥＧＮ８４４は、網膜厚さ、形態異常および炎症性細胞浸潤の低減によって証明され、組織学的および光学的干渉断層撮影（ＯＣＴ）測定によって確認されたように、非感染性のブドウ膜炎の用量関連の阻害をもたらした。マウス抗マウスＩＬ６Ｒ抗体（ＲＥＧＮ８４４）の全身（腹腔内）投与は、実験的自己免疫性ブドウ膜炎（ＥＡＵ）のマウスモデルにおいて硝子体網膜の炎症の発達を一貫して改善する（非特許文献１０）。
【0011】
黄斑浮腫は、近くの網膜の傷害を受けた血管からの黄斑における体液の異常な漏出および蓄積を含む。黄斑浮腫の一般的な原因は、糖尿病性網膜症である。非特許文献１１を参照する。年齢関連の黄斑変性症に付随して、または目に影響する炎症性疾患の結果として、目の手術の後に黄斑浮腫が起こることもある。実際、網膜の血管に損傷を与えるいかなる疾患も、黄斑浮腫を引き起こすことができる。
【0012】
ＲＥＧＮ８８としても公知であるサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）は、慢性関節リウマチ（ＲＡ）の処置について、ならびに非感染性の中間部、後部および全ブドウ膜炎の処置について評価されている。サリルマブは、インターロイキン－６受容体ａサブユニット（ＩＬ－６Ｒα）を標的にする免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）カッパアイソタイプの組換えヒトモノクローナル抗体である。サリルマブはヒトＩＬ－６Ｒαに結合し、インターロイキン－６（ＩＬ－６）シグナル伝達をブロックし、ＩＬ－６の不在下でシグナル伝達を誘導しないことが実証されている。ｅｘ ｖｉｖｏアッセイでは、関連する細胞型で、サリルマブは抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を実証せず、ここで、サリルマブ結合は蛍光標示式細胞分取器（ＦＡＣＳ）分析によって検証された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0013】
【文献】Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ Ｔ．、Ｔｈｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ａ．Ｗ．Ｔｈｏｍｓｏｎ、Ｌｏｔｚｅ、Ｍ．Ｔ．編（Ｌｏｎｄｏｎ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）。２００３年、２８１～３０４頁
【文献】Ｏｎｇｋｏｓｕｗｉｔｏら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．１９９８年；３９巻（１３号）：２６５９～６５頁
【文献】Ｐｅｒｅｚら、Ｏｃｕｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｎｆｌａｍｍ．２００４年；１２巻（３号）：１９３～２０１頁
【文献】Ｙｏｓｈｉｍｕｒａら、ＰｌｏＳ Ｏｎｅ．２００９年；４巻（１２号）：ｅ８１５８頁
【文献】Ｖａｌｅｎｔｉｎｃｉｃら、Ｍｏｌ Ｖｉｓ．２０１１年；１７巻：２００３～１０年。Ｅｐｕｂ２０１１年７月２０日
【文献】Ｒｏｓｅ－Ｊｏｈｎら、Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．２００６年；８０巻（２号）、２２７～３６頁
【文献】Ｌｉｐｓｋｙ ＰＥ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ａｎｄ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ．２００６年；８巻（増補２）：Ｓ４
【文献】Ｎｕｓｓｅｎｂｌａｔｔら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １９８５年；９２巻（４号）：４６７～４７１頁
【文献】Ｄｕｒｒａｎｉら、Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００４年；８８巻（９号）：１１５９～６２頁
【文献】Ｃａｏ，Ｊ．ら：Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１３年６月、５４巻、５１９３頁
【文献】Ｂｒｅｓｎｉｃｋ １９８６年Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、９３巻（７号）：９８９～９７頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0014】
本発明の態様は、それを必要とする対象における黄斑浮腫を処置するための方法であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【0015】
様々な実施形態では、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号２の配列の重鎖可変領域および配列番号３の軽鎖可変領域配列を含む。本方法の様々な実施形態では、抗体はサリルマブである。
【0016】
本方法の様々な実施形態では、対象は黄斑浮腫の少なくとも１つの症状を患っている。様々な実施形態では、少なくとも１つの症状は：眼の炎症、障害のある視覚、障害のある色認識、組織肥厚および眼の血管の漏出からなる群から選択される。例えば、対象はぼんやりした視力を有する。本方法の様々な実施形態では、黄斑浮腫の少なくとも１つの症状を患っている対象は、抗体を投与した後に改善する。
【0017】
本方法の様々な実施形態では、対象は類嚢胞黄斑浮腫を患っている。本方法の様々な実施形態では、対象は糖尿病性網膜症を患っている。
【0018】
様々な実施形態では、黄斑浮腫は、ブドウ膜炎に続発する黄斑浮腫である。例えば、ブドウ膜炎は、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎からなる群から選択される。
【0019】
本方法の様々な実施形態では、対象は３００μｍを超える中心網膜厚さ（ＣＲＴ）を有する。
【0020】
本方法の様々な実施形態では、ブドウ膜炎の少なくとも１つの症状を患っている対象は、抗体を投与した後に改善する。様々な実施形態では、ブドウ膜炎の症状は：硝子体曇り価（ＶＨ）レベル、最良に矯正される視力（ＢＣＶＡ）、眼の炎症の徴候、網膜血管漏出、中心網膜厚さおよび前眼房の眼の炎症からなる群から選択される。
【0021】
様々な実施形態では、対象は、黄斑浮腫の少なくとも１つの症状およびブドウ膜炎の少なくとも１つの症状を患っている。本方法の様々な実施形態では、これらの症状の両方を患っている対象は、抗体を投与した後に改善する。
【0022】
本方法の様々な実施形態では、対象は、少なくとも３カ月の間、コルチコステロイドによって事前に処置されている。例えば、コルチコステロイドはプレドニゾンである。様々な実施形態では、プレドニゾンは、１５から８０ｍｇ／日で投与された。
【0023】
本方法の様々な実施形態では、対象はメトトレキセートも投与されている。例えば、メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で投与された。
【0024】
本方法の様々な実施形態では、対象はコルチコステロイドも投与される。例えば、コルチコステロイドはプレドニゾンである。本方法の様々な実施形態では、プレドニゾンは、１５から８０ｍｇ／日で投与される。
【0025】
本方法の様々な実施形態では、対象はメトトレキセートも投与される。例えば、メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で投与される。
【0026】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２段階のＶＨレベルの低減を、または１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する。
【0027】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２のＶＨレベルの低減を達成する。
【0028】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に、１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する。
【0029】
様々な実施形態では、対象は、ＣＲＴの２０％を超える低減、ＢＣＶＡの１０文字を超える改善を経験し、網膜血管漏出の低減および／またはブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を示す。例えば、評価スコアは、対象からのフィードバックを使用して計算され、ならびに／または医師による評価および／もしくは手順を使用して判定される。例えば、改善または低減は、健康対象に、または対照値、または眼の状態を有する前にブドウ膜炎および／もしくは黄斑浮腫を有する対象からのサンプルと相対的である。
【0030】
様々な実施形態では、対象は、１６週後にＢＣＶＡの改善を達成する。
【0031】
様々な実施形態では、対象は、１６週後にＣＲＴの改善を達成する。
【0032】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に網膜血管漏出の改善を達成する。
【0033】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に臨床評価スコアの改善を達成する。
【0034】
本方法の様々な実施形態では、抗体は皮下投与される。様々な実施形態では、抗体は静脈内投与される。
【0035】
本方法の様々な実施形態では、抗体は、約１５０から約２００ｍｇで２週おきに一度投与される。例えば、抗体は皮下投与される。
【0036】
本方法の様々な実施形態では、抗体は、約１５０ｍｇで２週おきに一度投与される。本方法の様々な実施形態では、抗体は、約２００ｍｇで２週おきに一度投与される。
【0037】
本方法の様々な実施形態では、抗体はトシリズマブである。例えば、トシリズマブは、約４から約８ｍｇ／ｋｇで４週おきに一度静脈内投与される。様々な実施形態では、トシリズマブは、約１６２ｍｇで週１回または２週おきに一度皮下投与される。
【0038】
本発明の態様は、対象におけるブドウ膜炎および／または黄斑浮腫を処置するための方法で使用するための抗体であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体であって、場合により、対象はマイアミ９段階スケールで２以上のＶＨレベルを有するか、または、対象は３００μｍを超えるＣＲＴを有する抗体を提供する。
【0039】
さらに、本開示は、それを必要とする対象におけるブドウ膜炎を処置するための方法であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体の有効量を投与することを含み、対象はマイアミ９段階スケールで２以上のＶＨレベルを有するか、または、対象は３００μｍを超えるＣＲＴを有する、方法を提供する。対象は、マイアミ９段階スケールで３以上、４、５、６、７または８のＶＨレベルを有することができる。対象は、マイアミ９段階スケールで４以上のＶＨレベルを有することができる。
【0040】
様々な実施形態では、ブドウ膜炎は、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎からなる群から選択することができる。様々な実施形態では、ブドウ膜炎は、非感染性のブドウ膜炎であってよい。様々な実施形態では、ブドウ膜炎は、全身性または特発性であってよい。対象は、黄斑浮腫を患っていてもよい。様々な実施形態では、対象は、３００μｍを超えるＣＲＴを有することができる。様々な実施形態では、対象は、眼内炎症の他の徴候を有することができる。ある特定の具体的な実施形態では、眼内炎症の他の徴候は、網膜血管の血管周囲鞘形成および網膜血管の漏出からなる群から選択される。
【0041】
一部の実施形態では、対象は、少なくとも３カ月の間ブドウ膜炎を患っている。
【0042】
ある特定の実施形態では、対象のブドウ膜炎の少なくとも１つの症状が改善される。ブドウ膜炎の症状は、ＶＨレベル、ＢＣＶＡ、黄斑浮腫、眼の炎症の徴候、網膜血管漏出、ＣＲＴおよび前眼房の眼の炎症からなる群から選択することができる。例えば、ブドウ膜炎の症状（例えば、ＶＨレベル）は、ブドウ膜炎および／もしくは黄斑浮腫のない健康な個体、または対照値、またはブドウ膜炎および／もしくは黄斑浮腫を有する前の対象からのサンプルとの比較により判定される。
【0043】
一部の具体的な実施形態では、対象は、少なくとも３カ月の間、コルチコステロイドによって処置されている。特定の実施形態では、コルチコステロイドはプレドニゾンである。一部の実施形態では、プレドニゾンは、１５から８０ｍｇ／日で投与された。
【0044】
ある特定の具体的な実施形態では、対象は、メトトレキセートも投与された。一部の実施形態では、メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で投与された。
【0045】
一部の実施形態では、対象は、コルチコステロイドを投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾンであってよい。一部の具体的な実施形態では、プレドニゾンは、１５から８０ｍｇ／日で投与された。
【0046】
一部の具体的な実施形態では、対象は、メトトレキセートも投与される。様々な実施形態では、メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で投与することができる。
【0047】
ある特定の実施形態では、対象は、１６週後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２段階のＶＨレベルの低減を、または１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する。ある特定の具体的な実施形態では、対象は、１６週後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２のＶＨレベルの低減を達成する。一部の実施形態では、対象は、１６週後に、１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する。
【0048】
一部の具体的な実施形態では、対象は、ＣＲＴの２０％を超える低減、１０文字を超えるＢＣＶＡを経験し、網膜血管漏出の低減および／またはブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を示す。ある特定の実施形態では、対象は、１６週後にＢＣＶＡの改善を達成する。一部の実施形態では、対象は、１６週後にＣＲＴの改善を達成する。ある特定の具体的な実施形態では、対象は、１６週後に網膜血管漏出の改善を達成する。一部の具体的な実施形態では、対象は、１６週後にブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を達成する。
【0049】
任意の実施形態では、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号２のアミノ酸配列の重鎖可変領域および配列番号３のアミノ酸配列の軽鎖可変領域を含む抗体であってよい。一部の実施形態では、抗体は、約１５０ｍｇから約２００ｍｇで２週おきに一度投与される。様々な実施形態では、抗体は、約１５０ｍｇで２週おきに一度投与される。様々な実施形態では、抗体は、約２００ｍｇで２週おきに一度投与される。一部の具体的な実施形態では、抗体はサリルマブである。
【0050】
ある特定の実施形態では、抗体はトシリズマブである。ある特定の具体的な実施形態では、トシリズマブは、約４から約８ｍｇ／ｋｇで４週おきに一度静脈内投与される。様々な実施形態では、トシリズマブは、約１６２ｍｇで週１回または２週おきに一度皮下投与される。
【0051】
本発明の態様は、対象においてブドウ膜炎および／または黄斑浮腫を処置する方法で使用するための抗体であって、配列番号２の配列の重鎖可変領域および配列番号３の配列の軽鎖可変領域を含む抗体を提供する。
【0052】
さらに、本開示は、それを必要とする対象におけるブドウ膜炎を処置する方法であって、抗体の治療有効量を対象に投与することを含み、抗体は、配列番号２の配列の重鎖可変領域および配列番号３の軽鎖可変領域配列を含む、方法も提供する。一部の実施態様では、抗体は、サリルマブである。
【0053】
様々な実施形態では、ブドウ膜炎は、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎からなる群から選択することができる。様々な実施形態では、ブドウ膜炎は、非感染性のブドウ膜炎であってよい。ブドウ膜炎は、全身性または特発性であってよい。
【0054】
一部の具体的な実施形態では、対象は、マイアミ９段階スケールで２以上のＶＨレベルを有する。ある特定の具体的な実施形態では、対象は、マイアミ９段階スケールで３以上、４、５、６、７または８のＶＨレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、マイアミ９段階スケールで４以上のＶＨレベルを有する。
【0055】
ある特定の実施形態では、対象は、黄斑浮腫を患っている。ある特定の具体的な実施形態では、対象は、３００μｍを超えるＣＲＴを有する。一部の実施形態では、対象は、眼内炎症の他の徴候を有する。一部の実施形態では、眼内炎症の他の徴候は、網膜血管の血管周囲鞘形成および網膜血管の漏出からなる群から選択される。一部の具体的な実施形態では、対象は、少なくとも３カ月の間ブドウ膜炎を患っている。
【0056】
一部の実施形態では、対象のブドウ膜炎の少なくとも１つの症状が改善される。様々な実施形態では、ブドウ膜炎の症状は、ＶＨレベル、ＢＣＶＡ、黄斑浮腫、眼の炎症の徴候、ＣＲＴおよび前眼房の眼の炎症からなる群から選択することができる。
【0057】
ある特定の実施形態では、対象は、少なくとも３カ月の間、コルチコステロイドによって処置されている。例えば、コルチコステロイドはプレドニゾンであってよい。一部の実施形態では、プレドニゾンは、１５から８０ｍｇ／日で投与された。一部の具体的な実施形態では、対象は、メトトレキセートも投与された。特定の実施形態では、メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で投与された。
【0058】
一部の実施形態では、対象は、コルチコステロイドを投与される。コルチコステロイドは、プレドニゾンであってよい。一部の具体的な実施形態では、プレドニゾンは、１５から８０ｍｇ／日で投与された。
【0059】
一部の具体的な実施形態では、対象は、メトトレキセートも投与される。ある特定の実施形態では、メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で投与される。
【0060】
ある特定の実施形態では、対象は、１６週後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２段階のＶＨレベルの低減を、または１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する。ある特定の具体的な実施形態では、対象は、１６週後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２のＶＨレベルの低減を達成する。一部の実施形態では、対象は、１６週後に、１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する。一部の具体的な実施形態では、対象は、ＣＲＴの２０％を超える低減、１０文字を超えるＢＣＶＡを経験し、網膜血管漏出の低減および／またはブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を示す。ある特定の実施形態では、対象は、１６週後にＢＣＶＡの改善を達成する。ある特定の具体的な実施形態では、対象は、１６週後にＣＲＴの改善を達成する。一部の実施形態では、対象は、１６週後に網膜血管漏出の改善を達成する。一部の具体的な実施形態では、対象は、１６週後にブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を達成する。
【0061】
本発明の態様は、それを必要とする対象における黄斑浮腫の処置で使用するための組成物であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体の有効量を含む組成物を提供する。
【0062】
様々な実施形態では、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号２の配列の重鎖可変領域および配列番号３の軽鎖可変領域配列を含む。例えば、抗体はサリルマブである。
【0063】
様々な実施形態では、対象は、眼の炎症、障害のある視覚、障害のある色認識、組織肥厚および眼の血管の漏出からなる群から選択される、黄斑浮腫の少なくとも１つの症状を患っている。例えば、黄斑浮腫は、類嚢胞黄斑浮腫である。様々な実施形態では、対象は、糖尿病性網膜症を患っている。様々な実施形態では、黄斑浮腫は、ブドウ膜炎に続発する黄斑浮腫である。例えば、ブドウ膜炎は、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎（全ブドウ膜炎）からなる群から選択される。
【0064】
様々な実施形態では、対象は、３００μｍを超えるＣＲＴを有する。
【0065】
様々な実施形態では、対象の黄斑浮腫の少なくとも１つの症状は、抗体を投与した後に改善される。
【0066】
様々な実施形態では、対象のブドウ膜炎の少なくとも１つの症状が、抗体を投与した後に改善される。様々な実施形態では、ブドウ膜炎の症状は：ＶＨレベル、ＢＣＶＡ、眼の炎症の徴候、網膜血管漏出、中心網膜厚さおよび前眼房の眼の炎症からなる群から選択される。
【0067】
様々な実施形態では、対象は、しばらくの間、コルチコステロイドで事前に処置されている。例えば、期間は、コルチコステロイドによる少なくとも１カ月、２カ月または３カ月である。様々な実施形態では、コルチコステロイドはプレドニゾンである。例えば、プレドニゾンは、１５から８０ｍｇ／日で投与された。
【0068】
様々な実施形態では、対象は、メトトレキセートも投与された。例えば、メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で投与された。
【0069】
様々な実施形態では、対象は、コルチコステロイドも投与される。例えば、コルチコステロイドはプレドニゾンである。様々な実施形態では、プレドニゾンは、１５から８０ｍｇ／日で投与された。
【0070】
様々な実施形態では、対象は、メトトレキセートも投与される。例えば、メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で投与される。
【0071】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２段階のＶＨレベルの低減を、または１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する。様々な実施形態では、対象は、１６週後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２のＶＨレベルの低減を達成する。様々な実施形態では、対象は、１６週後に、１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する。様々な実施形態では、対象は、ＣＲＴの２０％を超える低減、１０文字を超えるＢＣＶＡを経験し、網膜血管漏出の低減および／またはブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を示す。
【0072】
様々な実施形態では、対象は、１６週後にＢＣＶＡの改善を達成する。様々な実施形態では、対象は、１６週後にＣＲＴの改善を達成する。様々な実施形態では、対象は、１６週後に網膜血管漏出の改善を達成する。様々な実施形態では、対象は、１６週後に臨床評価スコアの改善を達成する。
【0073】
様々な実施形態では、抗体は皮下投与される。様々な実施形態では、抗体は、約１５０ｍｇから約２００ｍｇで２週おきに一度投与される。様々な実施形態では、抗体は、約１５０ｍｇで２週おきに一度投与される。
【0074】
様々な実施形態では、抗体はトシリズマブである。例えば、トシリズマブは、約４から約８ｍｇ／ｋｇで４週おきに一度静脈内投与される。様々な実施形態では、トシリズマブは、約１６２ｍｇで週１回または２週おきに一度皮下投与される。
【0075】
本発明の態様は、ブドウ膜炎の処置で使用するための組成物であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体の有効量を含む組成物を提供する。様々な実施形態では、対象は、マイアミ９段階スケールで２以上のＶＨレベルを有するか、または対象は３００μｍを超えるＣＲＴを有する。例えば、対象は、マイアミ９段階スケールで３以上、４、５、６、７または８のＶＨレベルを有する。様々な実施形態では、対象は、マイアミ９段階スケ
ールで４以上のＶＨレベルを有する。
ールで４以上のＶＨレベルを有する。
【0076】
使用の様々な実施形態では、ブドウ膜炎は、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎からなる群から選択される。様々な実施形態では、ブドウ膜炎は、非感染性のブドウ膜炎である。様々な実施形態では、ブドウ膜炎は、全身性または特発性である。
【0077】
様々な実施形態では、対象は、黄斑浮腫を患っている。
【0078】
様々な実施形態では、対象は、３００μｍを超えるＣＲＴを有する。例えば、ＣＲＴは、約３５０μｍ、４００μｍ、４５０μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍであるか、または８００μｍを超える。
【0079】
使用の様々な実施形態では、対象は、眼内炎症の別の徴候または別の症状を有する。例えば、眼内炎症の他の徴候は、網膜血管の血管周囲鞘形成および網膜血管の漏出からなる群から選択される。
【0080】
様々な実施形態では、対象は、少なくとも３カ月の間ブドウ膜炎を患っている。例えば、対象のブドウ膜炎の少なくとも１つの症状は、組成物の使用の後に改善される。様々な実施形態では、ブドウ膜炎の症状は、ＶＨレベル、ＢＣＶＡ、黄斑浮腫、眼の炎症の徴候、網膜血管漏出、ＣＲＴおよび前眼房の眼の炎症からなる群から選択される。
【0081】
使用の様々な実施形態では、対象は、少なくとも３カ月の間、コルチコステロイドによって処置されている。例えば、コルチコステロイドはプレドニゾンである。様々な実施形態では、プレドニゾンは、１５から８０ｍｇ／日で投与された。
【0082】
様々な実施形態では、対象は、メトトレキセートも投与された。例えば、メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で投与された。
【0083】
様々な実施形態では、対象は、コルチコステロイドを投与される。例えば、コルチコステロイドはプレドニゾンである。様々な実施形態では、プレドニゾンは、１５から８０ｍｇ／日で投与された。
【0084】
様々な実施形態では、対象は、メトトレキセートも投与される。例えば、メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で投与される。
【0085】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２段階のＶＨレベルの低減を、または１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する。
【0086】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２のＶＨレベルの低減を達成する。
【0087】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に、１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する。
【0088】
様々な実施形態では、対象は、ＣＲＴの低減（例えば、２０％を超える低減）、所定文字数のＢＣＶＡ（例えば、１０文字を超えるＢＣＶＡ）を経験し、網膜血管漏出の低減および／またはブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を示す。様々な実施形態では、対象は、１６週後にＢＣＶＡの改善を達成する。様々な実施形態では、対象は、１６週後にＣＲＴの改善を達成する。様々な実施形態では、対象は、１６週後に網膜血管漏出の改善を達成す
る。
る。
【0089】
様々な実施形態では、対象は、１６週後にブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を達成する。
【0090】
様々な実施形態では、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号２の配列の重鎖可変領域および配列番号３の軽鎖可変領域配列を含む。
【0091】
様々な実施形態では、抗体は、約１５０ｍｇから約２００ｍｇで２週おきに一度投与される。様々な実施形態では、抗体は、約１５０ｍｇで２週おきに一度投与される。様々な実施形態では、抗体は、約２００ｍｇで２週おきに一度投与される。
【0092】
様々な実施形態では、抗体はサリルマブである。様々な実施形態では、抗体はトシリズマブである。例えば、トシリズマブは、約４から約８ｍｇ／ｋｇで４週おきに一度静脈内投与される。
【0093】
本発明の態様は、それを必要とする対象におけるブドウ膜炎の処置で使用するための組成物であって、抗体の治療有効量を含み、抗体は、配列番号２の配列の重鎖可変領域および配列番号３の軽鎖可変領域配列を含む、組成物を提供する。
【0094】
様々な実施形態では、抗体はサリルマブである。
【0095】
様々な実施形態では、ブドウ膜炎は、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎からなる群から選択される。
【0096】
様々な実施形態では、ブドウ膜炎は、非感染性のブドウ膜炎である。様々な実施形態では、ブドウ膜炎は、全身性または特発性である。
【0097】
様々な実施形態では、対象は、マイアミ９段階スケールで２以上のＶＨレベルを有する。様々な実施形態では、対象は、マイアミ９段階スケールで３以上、４、５、６、７または８のＶＨレベルを有する。様々な実施形態では、対象は、マイアミ９段階スケールで４以上のＶＨレベルを有する。様々な実施形態では、対象は、黄斑浮腫を患っている。様々な実施形態では、対象は、３００μｍを超えるＣＲＴを有する。
【0098】
様々な実施形態では、対象は、眼内炎症の他の徴候を有する。
【0099】
例えば、眼内炎症の他の徴候は、網膜血管の血管周囲鞘形成および網膜血管の漏出からなる群から選択される。
【0100】
様々な実施形態では、対象は、少なくとも３カ月の間ブドウ膜炎を患っている。
【0101】
様々な実施形態では、対象のブドウ膜炎の少なくとも１つの症状は、組成物の使用の後に改善される。様々な実施形態では、ブドウ膜炎の症状は、ＶＨレベル、ＢＣＶＡ、黄斑浮腫、眼の炎症の徴候、ＣＲＴおよび前眼房の眼の炎症からなる群から選択される。
【0102】
様々な実施形態では、対象は、少なくとも３カ月の間、コルチコステロイドによって処置されている。例えば、コルチコステロイドはプレドニゾンである。様々な実施形態では、プレドニゾンは、１５から８０ｍｇ／日で投与された。
【0103】
様々な実施形態では、対象は、メトトレキセートも投与された。例えば、メトトレキセ
ートは、６から２５ｍｇ／週で投与された。
ートは、６から２５ｍｇ／週で投与された。
【0104】
様々な実施形態では、対象は、コルチコステロイドを投与される。例えば、コルチコステロイドはプレドニゾンである。様々な実施形態では、プレドニゾンは、１５から８０ｍｇ／日で投与された。
【0105】
様々な実施形態では、対象は、メトトレキセートも投与される。例えば、メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で投与される。
【0106】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２段階のＶＨレベルの低減を、または１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する。
【0107】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２のＶＨレベルの低減を達成する。
【0108】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に、１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する。
【0109】
様々な実施形態では、対象は、ＣＲＴの２０％を超える低減、１０文字を超えるＢＣＶＡを経験し、網膜血管漏出の低減および／またはブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を示す。
【0110】
様々な実施形態では、対象は、１６週後にＢＣＶＡの改善を達成する。様々な実施形態では、対象は、１６週後にＣＲＴの改善を達成する。様々な実施形態では、対象は、１６週後に網膜血管漏出の改善を達成する。様々な実施形態では、対象は、１６週後にブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を達成する。
【0111】
本発明の態様は、それを必要とする対象における黄斑浮腫を処置するための医薬の製造のための組成物の使用であって、組成物は、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体の有効量を含む、使用を提供する。
【0112】
様々な実施形態では、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号２の配列の重鎖可変領域および配列番号３の軽鎖可変領域配列を含む。例えば、抗体はサリルマブである。
【0113】
様々な実施形態では、対象は：眼の炎症、障害のある視覚、障害のある色認識、組織肥厚および眼の血管の漏出からなる群から選択される、黄斑浮腫の少なくとも１つの症状を患っている。様々な実施形態では、対象の黄斑浮腫の少なくとも１つの症状は、抗体を投与した後に改善される。
【0114】
様々な実施形態では、対象は、類嚢胞黄斑浮腫を患っている。様々な実施形態では、対象は、糖尿病性網膜症を患っている。様々な実施形態では、黄斑浮腫は、ブドウ膜炎に続発する黄斑浮腫である。例えば、ブドウ膜炎は、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎からなる群から選択される。
【0115】
様々な実施形態では、対象は、３００μｍを超えるＣＲＴを有する。
【0116】
様々な実施形態では、対象のブドウ膜炎の少なくとも１つの症状が、抗体を投与した後に改善される。様々な実施形態では、ブドウ膜炎の症状は：ＶＨレベル、ＢＣＶＡ、眼の
炎症の徴候、網膜血管漏出、中心網膜厚さおよび前眼房の眼の炎症からなる群から選択される。
炎症の徴候、網膜血管漏出、中心網膜厚さおよび前眼房の眼の炎症からなる群から選択される。
【0117】
様々な実施形態では、対象において、黄斑浮腫の少なくとも１つの症状およびブドウ膜炎の少なくとも１つの症状は、抗体を投与した後に改善される。
【0118】
様々な実施形態では、対象は、少なくとも３カ月の間、コルチコステロイドによって事前に処置されている。例えば、コルチコステロイドはプレドニゾンである。
【0119】
様々な実施形態では、プレドニゾンは、１５から８０ｍｇ／日で投与された。
【0120】
様々な実施形態では、対象は、メトトレキセートも投与された。例えば、メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で投与された。
【0121】
様々な実施形態では、対象は、コルチコステロイドも投与される。例えば、コルチコステロイドはプレドニゾンである。様々な実施形態では、プレドニゾンは、１５から８０ｍｇ／日で投与される。
【0122】
様々な実施形態では、対象は、メトトレキセートも投与される。例えば、メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で投与される。
【0123】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２段階のＶＨレベルの低減を、または１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する。
【0124】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２のＶＨレベルの低減を達成する。
【0125】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に、１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する。
【0126】
様々な実施形態では、対象は、ＣＲＴの２０％を超える低減、１０文字を超えるＢＣＶＡを経験し、網膜血管漏出の低減および／またはブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を示す。
【0127】
様々な実施形態では、対象は、１６週後にＢＣＶＡの改善を達成する。
【0128】
様々な実施形態では、対象は、１６週後にＣＲＴの改善を達成する。
【0129】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に網膜血管漏出の改善を達成する。
【0130】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に臨床評価スコアの改善を達成する。
【0131】
様々な実施形態では、抗体は皮下投与される。
【0132】
様々な実施形態では、抗体は、約１５０ｍｇから約２００ｍｇで２週おきに一度投与される。例えば、抗体は、約１５０ｍｇで２週おきに一度投与される。様々な実施形態では、抗体は、約２００ｍｇで２週おきに一度投与される。
【0133】
様々な実施形態では、抗体はトシリズマブである。例えば、トシリズマブは、約４から
約８ｍｇ／ｋｇで４週おきに一度静脈内投与される。様々な実施形態では、トシリズマブは、約１６２ｍｇで週１回または２週おきに一度皮下投与される。
約８ｍｇ／ｋｇで４週おきに一度静脈内投与される。様々な実施形態では、トシリズマブは、約１６２ｍｇで週１回または２週おきに一度皮下投与される。
【0134】
本発明の態様は、対象においてブドウ膜炎および／または黄斑浮腫を処置するための医薬の製造のための抗体の使用であって、抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、場合により、対象はマイアミ９段階スケールで２以上のＶＨレベルを有するか、または対象は３００μｍを超えるＣＲＴを有する、使用を提供する。
【0135】
本発明の態様は、それを必要とする対象におけるブドウ膜炎を処置するための医薬の製造のための組成物の使用であって、組成物はＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体の有効量を含み、対象はマイアミ９段階スケールで２以上のＶＨレベルを有するか、または対象は３００μｍを超えるＣＲＴを有する、使用を提供する。
【0136】
様々な実施形態では、対象は、マイアミ９段階スケールで３以上、４、５、６、７または８のＶＨレベルを有する。
【0137】
様々な実施形態では、対象は、マイアミ９段階スケールで４以上のＶＨレベルを有する。
【0138】
様々な実施形態では、ブドウ膜炎は、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎からなる群から選択される。様々な実施形態では、ブドウ膜炎は、非感染性のブドウ膜炎である。様々な実施形態では、ブドウ膜炎は、全身性または特発性である。
【0139】
様々な実施形態では、対象は、黄斑浮腫、例えば類嚢胞黄斑浮腫を患っている。
【0140】
様々な実施形態では、対象は、３００μｍを超えるＣＲＴを有する。
【0141】
様々な実施形態では、対象は、眼内炎症の他の徴候を有する。例えば、眼内炎症の他の徴候は、網膜血管の血管周囲鞘形成および網膜血管の漏出からなる群から選択される。
【0142】
様々な実施形態では、対象は、少なくとも３カ月の間ブドウ膜炎を患っている。
【0143】
様々な実施形態では、対象のブドウ膜炎の少なくとも１つの症状が改善される。例えば、ブドウ膜炎の症状は、ＶＨレベル、ＢＣＶＡ、黄斑浮腫、眼の炎症の徴候、網膜血管漏出、ＣＲＴおよび前眼房の眼の炎症からなる群から選択される。
【0144】
様々な実施形態では、対象は、少なくとも３カ月の間、コルチコステロイドによって処置されている。例えば、コルチコステロイドはプレドニゾンである。様々な実施形態では、プレドニゾンは、１５から８０ｍｇ／日で投与された。
【0145】
様々な実施形態では、対象は、メトトレキセートも投与された。例えば、メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で投与された。
【0146】
様々な実施形態では、対象は、コルチコステロイドを投与される。例えば、コルチコステロイドはプレドニゾンである。様々な実施形態では、プレドニゾンは、１５から８０ｍｇ／日で投与された。
【0147】
様々な実施形態では、対象は、メトトレキセートも投与される。例えば、メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で投与される。
【0148】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２段階のＶＨレベルの低減を、または１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する。
【0149】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２のＶＨレベルの低減を達成する。様々な実施形態では、対象は、１６週後に、１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する。様々な実施形態では、対象は、ＣＲＴの２０％を超える低減、１０文字を超えるＢＣＶＡを経験し、網膜血管漏出の低減および／またはブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を示す。
【0150】
様々な実施形態では、対象は、１６週後にＢＣＶＡの改善を達成する。様々な実施形態では、対象は、１６週後にＣＲＴの改善を達成する。様々な実施形態では、対象は、１６週後に網膜血管漏出の改善を達成する。様々な実施形態では、対象は、１６週後にブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を達成する。
【0151】
様々な実施形態では、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号２の配列の重鎖可変領域および配列番号３の軽鎖可変領域配列を含む。
【0152】
様々な実施形態では、抗体は、約１５０ｍｇから約２００ｍｇで２週おきに一度投与される。例えば、抗体は、約１５０ｍｇで２週おきに一度投与される。様々な実施形態では、抗体は、約２００ｍｇで２週おきに一度投与される。
【0153】
様々な実施形態では、抗体はサリルマブである。
【0154】
様々な実施形態では、抗体はトシリズマブである。例えば、トシリズマブは、約４から約８ｍｇ／ｋｇで４週おきに一度静脈内投与される。様々な実施形態では、トシリズマブは、約１６２ｍｇで週１回または２週おきに一度皮下投与される。
【0155】
本発明の態様は、対象においてブドウ膜炎および／または黄斑浮腫を処置するための医薬の製造のための抗体の使用であって、抗体は、配列番号２の配列の重鎖可変領域および配列番号３の軽鎖可変領域配列を含む、使用を提供する。
【0156】
本発明の態様は、それを必要とする対象におけるブドウ膜炎を処置するための医薬の製造のための組成物の使用であって、組成物は抗体の治療有効量を含み、抗体は配列番号２の配列の重鎖可変領域および配列番号３の軽鎖可変領域配列を含む、使用を提供する。様々な実施形態では、抗体はサリルマブである。
【0157】
様々な実施形態では、ブドウ膜炎は、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎からなる群から選択される。様々な実施形態では、ブドウ膜炎は、非感染性のブドウ膜炎である。様々な実施形態では、ブドウ膜炎は、全身性または特発性である。
【0158】
様々な実施形態では、対象は、マイアミ９段階スケールで２以上のＶＨレベルを有する。
【0159】
様々な実施形態では、対象は、マイアミ９段階スケールで３以上、４、５、６、７または８のＶＨレベルを有する。様々な実施形態では、対象は、マイアミ９段階スケールで４以上のＶＨレベルを有する。
【0160】
様々な実施形態では、対象は、黄斑浮腫を患っている。
【0161】
様々な実施形態では、対象は、３００μｍを超えるＣＲＴを有する。
【0162】
様々な実施形態では、対象は、眼内炎症の他の徴候を有する。例えば、眼内炎症の他の徴候は、網膜血管の血管周囲鞘形成および網膜血管の漏出からなる群から選択される。
【0163】
様々な実施形態では、対象は、少なくとも３カ月の間ブドウ膜炎を患っている。
【0164】
様々な実施形態では、対象のブドウ膜炎の少なくとも１つの症状が改善される。様々な実施形態では、ブドウ膜炎の症状は、ＶＨレベル、ＢＣＶＡ、黄斑浮腫、眼の炎症の徴候、ＣＲＴおよび前眼房の眼の炎症からなる群から選択される。
【0165】
様々な実施形態では、対象は、少なくとも３カ月の間、コルチコステロイドによって処置されている。例えば、コルチコステロイドはプレドニゾンである。
【0166】
様々な実施形態では、プレドニゾンは、１５から８０ｍｇ／日で投与された。
【0167】
様々な実施形態では、対象は、メトトレキセートも投与された。例えば、メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で投与された。
【0168】
様々な実施形態では、対象は、コルチコステロイドを投与される。例えば、コルチコステロイドはプレドニゾンである。様々な実施形態では、プレドニゾンは、１５から８０ｍｇ／日で投与された。
【0169】
様々な実施形態では、対象は、メトトレキセートも投与される。例えば、メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で投与される。
【0170】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２段階のＶＨレベルの低減を、または１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する。
【0171】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に、マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２のＶＨレベルの低減を達成する。
【0172】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に、１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する。
【0173】
様々な実施形態では、対象は、ＣＲＴの２０％を超える低減、１０文字を超えるＢＣＶＡを経験し、網膜血管漏出の低減および／またはブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を示す。
【0174】
様々な実施形態では、対象は、１６週後にＢＣＶＡの改善を達成する。
【0175】
様々な実施形態では、対象は、１６週後にＣＲＴの改善を達成する。
【0176】
様々な実施形態では、対象は、１６週後に網膜血管漏出の改善を達成する。
【0177】
様々な実施形態では、対象は、１６週後にブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を達成する。
【0178】
本発明の実施形態の例を、下に掲載する：
実施形態１。それを必要とする対象におけるブドウ膜炎および／または黄斑浮腫を処置するための方法であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体の有効量を投与することを含む方法。
実施形態２。対象はマイアミ９段階スケールで２以上の硝子体曇り価レベル（ＶＨレベル）を有する、実施形態１の方法。
実施形態３。対象は３００μｍを超える中心網膜厚さ（ＣＲＴ）を有する、実施形態１または２の方法。
実施形態４。対象は、マイアミ９段階スケールで３以上、４、５、６、７または８のＶＨレベルを有する、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態５。対象は、マイアミ９段階スケールで４以上のＶＨレベルを有する、前記実施形態のいずれか１つの方法。
実施形態６。ブドウ膜炎は、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎からなる群から選択される、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態７。ブドウ膜炎は非感染性のブドウ膜炎である、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態８。ブドウ膜炎は全身性または特発性である、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態９。対象は黄斑浮腫を患っている、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態１０。対象は３００μｍを超えるＣＲＴを有する、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態１１。対象は眼内炎症の他の徴候を有する、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態１２。眼内炎症の他の徴候は、網膜血管の血管周囲鞘形成および網膜血管の漏出からなる群から選択される、実施形態１１の方法。
実施形態１３。対象は少なくとも３カ月の間ブドウ膜炎を患っている、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態１４。対象においてブドウ膜炎および／または黄斑浮腫の少なくとも１つの症状が改善される、実施形態１３の方法。
実施形態１５。ブドウ膜炎の症状は、上昇したＶＨレベル、低減した最良の矯正視力（ＢＣＶＡ）、黄斑浮腫、眼の炎症の徴候、網膜血管漏出、ＣＲＴおよび前眼房の眼の炎症からなる群から選択される、実施形態１４の方法。
実施形態１６。対象は少なくとも３カ月の間コルチコステロイドで処置されている、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態１７。コルチコステロイドはプレドニゾンである、実施形態１６の方法。
実施形態１８。プレドニゾンは１５から８０ｍｇ／日で投与された、実施形態１７の方法。
実施形態１９。対象はメトトレキセートも投与された、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態２０。メトトレキセートは６から２５ｍｇ／週で投与された、実施形態１９の方法。
実施形態２１。対象はコルチコステロイドを投与される、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態２２。コルチコステロイドはプレドニゾンである、実施形態２１の方法。
実施形態２３。プレドニゾンは１５から８０ｍｇ／日で投与された、実施形態２２の方法。
実施形態２４。対象はメトトレキセートも投与される、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態２５。メトトレキセートは６から２５ｍｇ／週で投与される、実施形態２４の方法。
実施形態２６。対象は１６週後に：
－ マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２段階のＶＨレベルの低減、または
－ １０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減
を達成する、実施形態１６～１８または２１～２３のいずれか１つの方法。
実施形態２７。対象は、１６週後にマイアミ９ポイントスケールで少なくとも２段階のＶＨレベルの低減を達成する、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態２８。対象は、１６週後に１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する、実施形態１６～１８または２１～２３のいずれか１つの方法。
実施形態２９。対象は：
－ ＣＲＴの２０％を超える低減、
－ ＢＣＶＡの１０文字を超える改善、
－ 網膜血管漏出の低減、および／または
－ ブドウ膜炎臨床評価スコアの改善
を経験する、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態３０。対象は、１６週後にＢＣＶＡの改善を達成する、実施形態２９の方法。
実施形態３１。対象は、１６週後にＣＲＴの改善を達成する、実施形態２９の方法。
実施形態３２。対象は、１６週後に網膜血管漏出の改善を達成する、実施形態２９の方法。
実施形態３３。対象は、１６週後にブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を達成する、実施形態２９の方法。
実施形態３４。ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号２の配列の重鎖可変領域および配列番号３の軽鎖可変領域配列を含む、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態３５。抗体は２週ごとに約２００ｍｇで投与される、実施形態３４の方法。
実施形態３６。抗体はサリルマブである、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態３７。抗体はトシリズマブである、実施形態１～３３のいずれかの方法。
実施形態３８。トシリズマブは４から８ｍｇ／ｋｇで投与される、実施形態３７の方法。
実施形態３９。それを必要とする対象でブドウ膜炎および／または黄斑浮腫を処置する方法であって、抗体の治療有効量を対象に投与することを含み、抗体は、配列番号２の配列の重鎖可変領域および配列番号３の軽鎖可変領域配列を含む、方法。
実施形態４０。抗体はサリルマブである、実施形態３９の方法。
実施形態４１。ブドウ膜炎は、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎からなる群から選択される、実施形態３９または４０の方法。
実施形態４２。ブドウ膜炎は非感染性のブドウ膜炎である、実施形態３９～４１のいずれかの方法。
実施形態４３。ブドウ膜炎は全身性または特発性である、実施形態３９～４２のいずれかの方法。
実施形態４４。対象は、マイアミ９段階スケールで２以上のＶＨレベルを有する、実施形態３９～４３のいずれかの方法。
実施形態４５。対象は、マイアミ９段階スケールで３以上、４、５、６、７または８の硝子体曇り価（ＶＨ）レベルを有する、実施形態４４の方法。
実施形態４６。対象はマイアミ９段階スケールで４以上の硝子体曇り価（ＶＨ）レベルを有する、実施形態４４の方法。
実施形態４７。対象は黄斑浮腫を患っている、実施形態３９～４６のいずれかの方法。
実施形態４８。対象は３００μｍを超えるＣＲＴを有する、実施形態３９～４７のいずれかの方法。
実施形態４９。対象は眼内炎症の他の徴候を有する、実施形態３９～４８のいずれかの方法。
実施形態５０。眼内炎症の他の徴候は、網膜血管の血管周囲鞘形成および網膜血管の漏出からなる群から選択される、実施形態４９の方法。
実施形態５１。対象は少なくとも３カ月の間ブドウ膜炎を患っている、実施形態３９～５０のいずれかの方法。
実施形態５２。対象のブドウ膜炎の少なくとも１つの症状が改善される、実施形態３９～５１のいずれかの方法。
実施形態５３。ブドウ膜炎の症状は、上昇したＶＨレベル、低減したＢＣＶＡ、黄斑浮腫、眼の炎症の徴候、ＣＲＴおよび前眼房の眼の炎症からなる群から選択される、実施形態５２の方法。
実施形態５４。対象は少なくとも３カ月の間コルチコステロイドで処置されている、実施形態３９～５３のいずれかの方法。
実施形態５５。コルチコステロイドはプレドニゾンである、実施形態５４の方法。
実施形態５６。プレドニゾンは１５から８０ｍｇ／日で投与される、実施形態５５の方法。
実施形態５７。対象はメトトレキセートも投与された、実施形態３９～５６のいずれかの方法。
実施形態５８。メトトレキセートは６から２５ｍｇ／週で投与される、実施形態５８の方法。
実施形態５９。対象はコルチコステロイドを投与される、実施形態３９～５８のいずれかの方法。
実施形態６０。コルチコステロイドはプレドニゾンである、実施形態５９の方法。
実施形態６１。プレドニゾンは１５から８０ｍｇ／日で投与される、実施形態６０の方法。
実施形態６２。対象はメトトレキセートも投与される、実施形態３９～６１のいずれかの方法。
実施形態６３。メトトレキセートは６から２５ｍｇ／週で投与される、実施形態６２の方法。
実施形態６４。対象は１６週後に、
－ マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２段階のＶＨレベルの低減；または
－ １０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減
を達成する、実施形態５４～５６または５９～６０のいずれか１つの方法。
実施形態６５。対象は、１６週後にマイアミ９ポイントスケールで少なくとも２のＶＨレベルの低減を達成する、実施形態３９～６４のいずれかの方法。
実施形態６６。対象は、１６週後に１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する、実施形態５４～５６または５９～６０のいずれか１つの方法。
実施形態６７。対象は：
－ ＣＲＴの２０％を超える低減、
－ ＢＣＶＡの１０文字を超える改善、
－ 網膜血管漏出の低減、および／または
－ ブドウ膜炎臨床評価スコアの改善
を経験する、実施形態３９～６６のいずれかの方法。
実施形態６８。対象は、１６週後にＢＣＶＡの改善を達成する、実施形態６７の方法。
実施形態６９。対象は、１６週後にＣＲＴの改善を達成する、実施形態６７の方法。
実施形態７０。対象は、１６週後に網膜血管漏出の低減を達成する、実施形態６７の方法。
実施形態７１。対象は、１６週後にブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を達成する、実施形態６６の方法。
実施形態１。それを必要とする対象におけるブドウ膜炎および／または黄斑浮腫を処置するための方法であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体の有効量を投与することを含む方法。
実施形態２。対象はマイアミ９段階スケールで２以上の硝子体曇り価レベル（ＶＨレベル）を有する、実施形態１の方法。
実施形態３。対象は３００μｍを超える中心網膜厚さ（ＣＲＴ）を有する、実施形態１または２の方法。
実施形態４。対象は、マイアミ９段階スケールで３以上、４、５、６、７または８のＶＨレベルを有する、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態５。対象は、マイアミ９段階スケールで４以上のＶＨレベルを有する、前記実施形態のいずれか１つの方法。
実施形態６。ブドウ膜炎は、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎からなる群から選択される、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態７。ブドウ膜炎は非感染性のブドウ膜炎である、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態８。ブドウ膜炎は全身性または特発性である、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態９。対象は黄斑浮腫を患っている、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態１０。対象は３００μｍを超えるＣＲＴを有する、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態１１。対象は眼内炎症の他の徴候を有する、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態１２。眼内炎症の他の徴候は、網膜血管の血管周囲鞘形成および網膜血管の漏出からなる群から選択される、実施形態１１の方法。
実施形態１３。対象は少なくとも３カ月の間ブドウ膜炎を患っている、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態１４。対象においてブドウ膜炎および／または黄斑浮腫の少なくとも１つの症状が改善される、実施形態１３の方法。
実施形態１５。ブドウ膜炎の症状は、上昇したＶＨレベル、低減した最良の矯正視力（ＢＣＶＡ）、黄斑浮腫、眼の炎症の徴候、網膜血管漏出、ＣＲＴおよび前眼房の眼の炎症からなる群から選択される、実施形態１４の方法。
実施形態１６。対象は少なくとも３カ月の間コルチコステロイドで処置されている、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態１７。コルチコステロイドはプレドニゾンである、実施形態１６の方法。
実施形態１８。プレドニゾンは１５から８０ｍｇ／日で投与された、実施形態１７の方法。
実施形態１９。対象はメトトレキセートも投与された、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態２０。メトトレキセートは６から２５ｍｇ／週で投与された、実施形態１９の方法。
実施形態２１。対象はコルチコステロイドを投与される、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態２２。コルチコステロイドはプレドニゾンである、実施形態２１の方法。
実施形態２３。プレドニゾンは１５から８０ｍｇ／日で投与された、実施形態２２の方法。
実施形態２４。対象はメトトレキセートも投与される、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態２５。メトトレキセートは６から２５ｍｇ／週で投与される、実施形態２４の方法。
実施形態２６。対象は１６週後に：
－ マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２段階のＶＨレベルの低減、または
－ １０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減
を達成する、実施形態１６～１８または２１～２３のいずれか１つの方法。
実施形態２７。対象は、１６週後にマイアミ９ポイントスケールで少なくとも２段階のＶＨレベルの低減を達成する、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態２８。対象は、１６週後に１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する、実施形態１６～１８または２１～２３のいずれか１つの方法。
実施形態２９。対象は：
－ ＣＲＴの２０％を超える低減、
－ ＢＣＶＡの１０文字を超える改善、
－ 網膜血管漏出の低減、および／または
－ ブドウ膜炎臨床評価スコアの改善
を経験する、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態３０。対象は、１６週後にＢＣＶＡの改善を達成する、実施形態２９の方法。
実施形態３１。対象は、１６週後にＣＲＴの改善を達成する、実施形態２９の方法。
実施形態３２。対象は、１６週後に網膜血管漏出の改善を達成する、実施形態２９の方法。
実施形態３３。対象は、１６週後にブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を達成する、実施形態２９の方法。
実施形態３４。ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号２の配列の重鎖可変領域および配列番号３の軽鎖可変領域配列を含む、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態３５。抗体は２週ごとに約２００ｍｇで投与される、実施形態３４の方法。
実施形態３６。抗体はサリルマブである、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態３７。抗体はトシリズマブである、実施形態１～３３のいずれかの方法。
実施形態３８。トシリズマブは４から８ｍｇ／ｋｇで投与される、実施形態３７の方法。
実施形態３９。それを必要とする対象でブドウ膜炎および／または黄斑浮腫を処置する方法であって、抗体の治療有効量を対象に投与することを含み、抗体は、配列番号２の配列の重鎖可変領域および配列番号３の軽鎖可変領域配列を含む、方法。
実施形態４０。抗体はサリルマブである、実施形態３９の方法。
実施形態４１。ブドウ膜炎は、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎からなる群から選択される、実施形態３９または４０の方法。
実施形態４２。ブドウ膜炎は非感染性のブドウ膜炎である、実施形態３９～４１のいずれかの方法。
実施形態４３。ブドウ膜炎は全身性または特発性である、実施形態３９～４２のいずれかの方法。
実施形態４４。対象は、マイアミ９段階スケールで２以上のＶＨレベルを有する、実施形態３９～４３のいずれかの方法。
実施形態４５。対象は、マイアミ９段階スケールで３以上、４、５、６、７または８の硝子体曇り価（ＶＨ）レベルを有する、実施形態４４の方法。
実施形態４６。対象はマイアミ９段階スケールで４以上の硝子体曇り価（ＶＨ）レベルを有する、実施形態４４の方法。
実施形態４７。対象は黄斑浮腫を患っている、実施形態３９～４６のいずれかの方法。
実施形態４８。対象は３００μｍを超えるＣＲＴを有する、実施形態３９～４７のいずれかの方法。
実施形態４９。対象は眼内炎症の他の徴候を有する、実施形態３９～４８のいずれかの方法。
実施形態５０。眼内炎症の他の徴候は、網膜血管の血管周囲鞘形成および網膜血管の漏出からなる群から選択される、実施形態４９の方法。
実施形態５１。対象は少なくとも３カ月の間ブドウ膜炎を患っている、実施形態３９～５０のいずれかの方法。
実施形態５２。対象のブドウ膜炎の少なくとも１つの症状が改善される、実施形態３９～５１のいずれかの方法。
実施形態５３。ブドウ膜炎の症状は、上昇したＶＨレベル、低減したＢＣＶＡ、黄斑浮腫、眼の炎症の徴候、ＣＲＴおよび前眼房の眼の炎症からなる群から選択される、実施形態５２の方法。
実施形態５４。対象は少なくとも３カ月の間コルチコステロイドで処置されている、実施形態３９～５３のいずれかの方法。
実施形態５５。コルチコステロイドはプレドニゾンである、実施形態５４の方法。
実施形態５６。プレドニゾンは１５から８０ｍｇ／日で投与される、実施形態５５の方法。
実施形態５７。対象はメトトレキセートも投与された、実施形態３９～５６のいずれかの方法。
実施形態５８。メトトレキセートは６から２５ｍｇ／週で投与される、実施形態５８の方法。
実施形態５９。対象はコルチコステロイドを投与される、実施形態３９～５８のいずれかの方法。
実施形態６０。コルチコステロイドはプレドニゾンである、実施形態５９の方法。
実施形態６１。プレドニゾンは１５から８０ｍｇ／日で投与される、実施形態６０の方法。
実施形態６２。対象はメトトレキセートも投与される、実施形態３９～６１のいずれかの方法。
実施形態６３。メトトレキセートは６から２５ｍｇ／週で投与される、実施形態６２の方法。
実施形態６４。対象は１６週後に、
－ マイアミ９ポイントスケールで少なくとも２段階のＶＨレベルの低減；または
－ １０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減
を達成する、実施形態５４～５６または５９～６０のいずれか１つの方法。
実施形態６５。対象は、１６週後にマイアミ９ポイントスケールで少なくとも２のＶＨレベルの低減を達成する、実施形態３９～６４のいずれかの方法。
実施形態６６。対象は、１６週後に１０ｍｇ／日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する、実施形態５４～５６または５９～６０のいずれか１つの方法。
実施形態６７。対象は：
－ ＣＲＴの２０％を超える低減、
－ ＢＣＶＡの１０文字を超える改善、
－ 網膜血管漏出の低減、および／または
－ ブドウ膜炎臨床評価スコアの改善
を経験する、実施形態３９～６６のいずれかの方法。
実施形態６８。対象は、１６週後にＢＣＶＡの改善を達成する、実施形態６７の方法。
実施形態６９。対象は、１６週後にＣＲＴの改善を達成する、実施形態６７の方法。
実施形態７０。対象は、１６週後に網膜血管漏出の低減を達成する、実施形態６７の方法。
実施形態７１。対象は、１６週後にブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を達成する、実施形態６６の方法。
【発明を実施するための形態】
【0179】
本開示は、ブドウ膜炎および／または黄斑浮腫の処置、ならびにこれらの障害の片方または両方の少なくとも１つの症状の改善のための医薬組成物ならびにこれらの組成物を使用する方法を提供する。これらの組成物は、ヒトインターロイキン－６受容体（ｈＩＬ－６Ｒ）に特異的に結合する少なくとも１つの抗体、および場合により、メトトレキセートまたはコルチコステロイドのような少なくとも１つのさらなる治療剤を含む。
【0180】
抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体
本開示は、ｈＩＬ－６Ｒに特異的に結合するヒト抗体、またはその抗原結合性断片を患者に投与することを含む方法を含む。本明細書で用いるように、用語「ｈＩＬ－６Ｒ」は、ヒトインターロイキン－６（ＩＬ－６）に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を意味する。ある特定の実施形態では、患者に投与される抗体は、ｈＩＬ－６Ｒの細胞外ドメインに特異的に結合する。
本開示は、ｈＩＬ－６Ｒに特異的に結合するヒト抗体、またはその抗原結合性断片を患者に投与することを含む方法を含む。本明細書で用いるように、用語「ｈＩＬ－６Ｒ」は、ヒトインターロイキン－６（ＩＬ－６）に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を意味する。ある特定の実施形態では、患者に投与される抗体は、ｈＩＬ－６Ｒの細胞外ドメインに特異的に結合する。
【0181】
ｈＩＬ－６Ｒの細胞外ドメインは、配列番号１のアミノ酸配列に示す。配列番号１の配列は、ＭＶＡＶＧＣＡＬＬＡＡＬＬＡＡＰＧＡＡＬＡＰＲＲＣＰＡＱＥＶＡＲＧＶＬＴＳＬＰＧＤＳＶＴＬＴＣＰＧＶＥＰＥＤＮＡＴＶＨＷＶＬＲＫＰＡＡＧＳＨＰＳＲＷＡＧＭＧＲＲＬＬＬＲＳＶＱＬＨＤＳＧＮＹＳＣＹＲＡＧＲＰＡＧＴＶＨＬＬＶＤＶＰＰＥＥＰＱＬＳＣＦＲＫＳＰＬＳＮＶＶＣＥＷＧＰＲＳＴＰＳＬＴＴＫＡＶＬＬＶＲＫＦＱＮＳＰＡＥＤＦＱＥＰＣＱＹＳＱＥＳＱＫＦＳＣＱＬＡＶＰＥＧＤＳＳＦＹＩＶＳＭＣＶＡＳＳＶＧＳＫＦＳＫＴＱＴＦＱＧＣＧＩＬＱＰＤＰＰＡＮＩＴＶＴＡＶＡＲＮＰＲＷＬＳＶＴＷＱＤＰＨＳＷＮＳＳＦＹＲＬＲＦＥＬＲＹＲＡＥＲＳＫＴＦＴＴＷＭＶＫＤＬＱＨＨＣＶＩＨＤＡＷＳＧＬＲＨＶＶＱＬＲＡＱＥＥＦＧＱＧＥＷＳＥＷＳＰＥＡＭＧＴＰＷＴＥＳＲＳＰＰＡＥＮＥＶＳＴＰＭＱＡＬＴＴＮＫＤＤＤＮＩＬＦＲＤＳＡＮＡＴＳＬＰＶＱＤである。
【0182】
特記されない限り、本明細書で用いる用語「抗体」は、２つの免疫グロブリン重鎖および２つの免疫グロブリン軽鎖を含む抗体分子（すなわち、「完全抗体分子」）ならびにその抗原結合性断片を包含すると理解するべきである。本明細書で用いるように、抗体の「抗原結合性部分」、抗体の「抗原結合性断片」などの用語は、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在する、酵素的に入手できる、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合性断片は、例えば、抗体可変および（場合により）定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含むタンパク分解または組換え遺伝子操作技術のような任意の適する標準の技術を使用して、完全抗体分子から誘導することができる。そのようなＤＮＡは公知であり、および／または、例えば市販の供与源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ－抗体ライブラリーを含む）から直ちに入手できるか、または合成することができる。例えば、１つまたはそれ以上の可変および／もしくは定常ドメインを適する構成に配置するか、またはコドンを導入するか、システイン残基を形成するか、アミノ酸を改変、付加もしくは削除する等のために、ＤＮＡを化学的に、または分子生物学技術を使用して配列決定すること、および操作することができる。
【0183】
抗原結合性断片の非限定的な例には、以下のものが含まれる：（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））を模倣するアミノ酸残基からなる最小限の認識単位。本明細書で用いるように、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディおよびミニボディのような他の工学操作分子も、「抗原結合性断片」という表現に包含される。
【0184】
抗体の抗原結合性断片は、少なくとも１つの可変ドメインを一般的に含む。可変ドメインは任意のサイズまたはアミノ酸組成であってもよく、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接しているかまたはインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを一般的に含む。ＶＬドメインに会合したＶＨドメインを有する抗原結合性断片では、ＶＨおよびＶＬドメインは、任意の適する配置でお互いと相対的に置くことができる。例えば、可変領域はダイマーであってよく、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＬダイマーを含有することができる。あるいは、抗体の抗原結合性断片は、モノマーのＶＨまたはＶＬドメイ
ンを含有することができる。
ンを含有することができる。
【0185】
ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合性断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合した少なくとも１つの可変ドメインを含有することができる。本発明の抗体の抗原結合性断片の中に見出すことができる可変および定常ドメインの非限定的で例示的な構成は、以下を含む：（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（×）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬ。上に掲載される例示的な構成のいずれかを含む可変および定常ドメインのいずれの構成でも、可変および定常ドメインはお互いに直接的に連結することができるか、または完全もしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域によって連結することもできる。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子中の隣接した可変および／または定常ドメインの間でフレキシブルまたはセミフレキシブルな連結をもたらす、少なくとも２（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれ以上の）アミノ酸からなることができる。さらに、本発明の抗体の抗原結合性断片は、お互いとおよび／または１つまたはそれ以上のモノマーＶＨもしくはＶＬドメインと（例えば、ジスルフィド結合（複数可）により）非共有結合した上記の可変および定常ドメイン構成のいずれかのホモダイマーまたはヘテロダイマー（または、他の多量体）を含むことができる。
【0186】
用語「特異的に結合する」は、抗体またはその抗原結合性断片が、生理条件下で比較的安定した複合体を抗原と形成することを意味する。特異的結合は、少なくとも約１×１０－６Ｍまたはそれ以下の解離定数によって特徴付けることができる。他の実施形態では、解離定数は少なくとも約１×１０－７Ｍ、１×１０－８Ｍまたは１×１０－９Ｍである。２つの分子が特異的に結合するかどうか判定する方法は当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などが含まれる。
【0187】
完全抗体分子と同様に、抗原結合性断片は、単一特異的または多重特異的（例えば、二重特異的）であってよい。抗体の多重特異的抗原結合性断片は、少なくとも２つの異なる可変ドメインを一般的に含み、ここで、各可変ドメインは別個の抗原に、または同じ抗原の上の異なるエピトープに特異的に結合することが可能である。本明細書に開示される例示的な二重特異的抗体フォーマットを含む任意の多重特異的抗体フォーマットは、当技術分野で利用可能なルーチンの技術を使用して本発明の抗体の抗原結合性断片の脈絡で使用するために調整することができる。
【0188】
具体的な実施形態では、本発明の方法で使用するための抗体または抗体断片は多重特異的抗体であってよく、それは、１つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的であってよいか、または１つより多い標的ポリペプチドのエピトープに特異的な抗原結合性ドメインを含有することができる。本発明の脈絡で使用することができる例示的な二重特異的抗体フォーマットは、第１の免疫グロブリン（Ｉｇ）ＣＨ３ドメインおよび第２のＩｇ
ＣＨ３ドメインの使用を含み、ここで、第１および第２のＩｇ ＣＨ３ドメインはお互いと少なくとも１つのアミノ酸が異なり、少なくとも１つのアミノ酸の差は、アミノ酸の差を欠く二重特異的抗体と比較して二重特異的抗体のプロテインＡへの結合を低減する。一実施形態では、第１のＩｇ ＣＨ３ドメインはプロテインＡに結合し、第２のＩｇ ＣＨ３ドメインは、Ｈ９５Ｒ改変（ＩＭＧＴエクソン番号付けによる；ＥＵ番号付けではＨ４３５Ｒ）のようなプロテインＡ結合を低減または消滅させる突然変異を含有する。第２のＣＨ３は、Ｙ９６Ｆ改変（ＩＭＧＴによる；ＥＵではＹ４３６Ｆ）をさらに含むことができる。第２のＣＨ３の中に見出すことができるさらなる改変には、以下のものが含まれる：ＩｇＧ１抗体の場合、Ｄ１６Ｅ、Ｌ１８Ｍ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７ＭおよびＶ
８２Ｉ（ＩＭＧＴによる；ＥＵによるとＤ３５６Ｅ、Ｌ３５８Ｍ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７ＭおよびＶ４２２Ｉ）；ＩｇＧ２抗体の場合、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２ＮおよびＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴ；ＥＵによるとＮ３８４Ｓ、Ｋ３９２ＮおよびＶ４２２Ｉ）；ＩｇＧ４抗体の場合、Ｑ１５Ｒ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、Ｒ６９Ｋ、Ｅ７９ＱおよびＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴによる；ＥＵによるとＱ３５５Ｒ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、Ｒ４０９Ｋ、Ｅ４１９ＱおよびＶ４２２Ｉ）。上記の二重特異的抗体フォーマット上の変異は、本発明の範囲内にあると考える。
ＣＨ３ドメインの使用を含み、ここで、第１および第２のＩｇ ＣＨ３ドメインはお互いと少なくとも１つのアミノ酸が異なり、少なくとも１つのアミノ酸の差は、アミノ酸の差を欠く二重特異的抗体と比較して二重特異的抗体のプロテインＡへの結合を低減する。一実施形態では、第１のＩｇ ＣＨ３ドメインはプロテインＡに結合し、第２のＩｇ ＣＨ３ドメインは、Ｈ９５Ｒ改変（ＩＭＧＴエクソン番号付けによる；ＥＵ番号付けではＨ４３５Ｒ）のようなプロテインＡ結合を低減または消滅させる突然変異を含有する。第２のＣＨ３は、Ｙ９６Ｆ改変（ＩＭＧＴによる；ＥＵではＹ４３６Ｆ）をさらに含むことができる。第２のＣＨ３の中に見出すことができるさらなる改変には、以下のものが含まれる：ＩｇＧ１抗体の場合、Ｄ１６Ｅ、Ｌ１８Ｍ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７ＭおよびＶ
８２Ｉ（ＩＭＧＴによる；ＥＵによるとＤ３５６Ｅ、Ｌ３５８Ｍ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７ＭおよびＶ４２２Ｉ）；ＩｇＧ２抗体の場合、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２ＮおよびＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴ；ＥＵによるとＮ３８４Ｓ、Ｋ３９２ＮおよびＶ４２２Ｉ）；ＩｇＧ４抗体の場合、Ｑ１５Ｒ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、Ｒ６９Ｋ、Ｅ７９ＱおよびＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴによる；ＥＵによるとＱ３５５Ｒ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、Ｒ４０９Ｋ、Ｅ４１９ＱおよびＶ４２２Ｉ）。上記の二重特異的抗体フォーマット上の変異は、本発明の範囲内にあると考える。
【0189】
他の具体的な実施形態では、抗体はサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）である。サリルマブの重鎖可変領域は、配列番号２の配列を含む。
【0190】
サリルマブの軽鎖可変領域は、配列番号３の配列を含む。
【0191】
本明細書で用いるように、「中和」または「ブロッキング」抗体は、ｈＩＬ－６Ｒへのその結合がｈＩＬ－６の生物学的活性の阻害をもたらす抗体を指すものである。ｈＩＬ－６の生物学的活性のこの阻害は、当技術分野に公知である、ｈＩＬ－６誘導細胞活性化およびｈＩＬ－６ＲへのｈＩＬ－６の結合のような、ｈＩＬ－６の生物学的活性の１つまたはそれ以上の指標を測定することによって、調査することができる（下の実施例を参照）。
【0192】
本明細書に開示される完全ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体は、対応する生殖系列配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域において１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入および／または欠失を含むことができる。そのような突然変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば、公開抗体配列データベースから利用可能な生殖系列配列と比較することによって、容易に確認することができる。本発明は、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体およびその抗原結合性断片を含み、ここで、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域の中の１つまたはそれ以上のアミノ酸は、対応する生殖系列残基（複数可）に、または対応する生殖系列残基（複数可）の保存的アミノ酸置換（天然または非天然の）に復帰突然変異させられる（本明細書ではそのような配列変化は「生殖系列復帰突然変異」と呼ばれる）。当業者は、本明細書に開示される重鎖および軽鎖可変領域配列から出発して、１つまたはそれ以上の個々の生殖系列復帰突然変異またはその組合せを含む多数の抗体および抗原結合性断片を容易に生成することができる。ある特定の実施形態では、ＶＨおよび／またはＶＬドメインの中のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の全ては、生殖系列配列に復帰突然変異させられる。他の実施形態では、ある特定の残基だけが生殖系列配列に復帰突然変異させられる、例えば、ＦＲ１の最初の８アミノ酸の中もしくはＦＲ４の最後の８アミノ酸の中で突然変異残基が見出されるだけであるか、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３の中で突然変異残基が見出されるだけである。さらに、本発明の抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域の中に２つまたはそれ以上の生殖系列復帰突然変異の任意の組合せを含有することができる、すなわち、ここで、ある特定の個々の残基は生殖系列配列に復帰突然変異させられ、生殖系列配列と異なるある特定の他の残基は維持される。得られたならば、１つまたはそれ以上の生殖系列復帰突然変異を含有する抗体および抗原結合性断片は、改善された結合特異性、増加した結合親和性、改善または強化されたアンタゴニストまたはアゴニスト生物学的特性（場合により）、低減された免疫原性等のような１つまたはそれ以上の所望の特性について容易に試験することができる。この一般的な方法で得られる抗体および抗原結合性断片は、本発明の中に包含される。
【0193】
用語「エピトープ」は、パラトープとして知られる、抗体分子の可変領域中の特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原は、１つより多いエピトープを
有することができる。エピトープは立体配置的、または線状であってもよい。立体配置的エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントからの、空間的に並置されたアミノ酸によって生成される。線状エピトープは、ポリペプチド鎖の隣接したアミノ酸残基によって生成されるものである。ある特定の状況では、エピトープは、抗原の上にサッカライド部分、ホスホリル基またはスルホニル基を含むことができる。
有することができる。エピトープは立体配置的、または線状であってもよい。立体配置的エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントからの、空間的に並置されたアミノ酸によって生成される。線状エピトープは、ポリペプチド鎖の隣接したアミノ酸残基によって生成されるものである。ある特定の状況では、エピトープは、抗原の上にサッカライド部分、ホスホリル基またはスルホニル基を含むことができる。
【0194】
抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、サリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）であってよい。一実施形態では、サリルマブは、配列番号２の重鎖可変領域および配列番号３の軽鎖可変領域を含む抗体と規定される。
【0195】
配列番号２のアミノ酸配列は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＲＦＴＦＤＤＹＡＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＷＮＳＧＲＩＧＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＥＮＳＬＦＬＱＭＮＧＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＫＧＲＤＳＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳである。
【0196】
配列番号３のアミノ酸配列は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＳＹＹＣＱＱＡＮＳＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫである。
【0197】
他の実施形態では、サリルマブは、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体と規定される。
【0198】
配列番号４のアミノ酸配列は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＲＦＴＦＤＤＹＡＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＷＮＳＧＲＩＧＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＥＮＳＬＦＬＱＭＮＧＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＫＧＲＤＳＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫである。
【0199】
配列番号５のアミノ酸配列は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＳＹＹＣＱＱＡＮＳＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣである。抗ｈＩＬ６Ｒ抗体は、トシリズマブであってもよい。トシリズマブは「ヒト化ＰＭ－１抗体」または「ｈＭＰ１」としても知られ、マウス抗体ＰＭ－１の相補性決定領域（ＣＤＲ）を（Ｈｉｒａｔａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９８９年）１４３巻、２９００～２９０６頁）ヒト抗体に接ぐことによって得られた（国際特許出願公開第９２／１９７５９号）。国際公開第９６／１１０２０号は、ヒト化ＰＭ１抗体が慢性関節リウマチの動物モデルにおいて有効であることを示す。トシリズマブは、商品名Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）の下で市販される。
【0200】
投薬量範囲
本明細書で用いるように、「約Ｘから約Ｙｍｇで投与される」は、言及される物質が、その範囲の端点を含む明記された範囲の中の任意の値で投与されることを意味する。例えば、「患者に投与される抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体の用量は１０ｍｇから５００ｍｇである」は、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体１０ｍｇ、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体５００ｍｇおよびその間の全ての用量の投与を含む。
本明細書で用いるように、「約Ｘから約Ｙｍｇで投与される」は、言及される物質が、その範囲の端点を含む明記された範囲の中の任意の値で投与されることを意味する。例えば、「患者に投与される抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体の用量は１０ｍｇから５００ｍｇである」は、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体１０ｍｇ、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体５００ｍｇおよびその間の全ての用量の投与を含む。
【0201】
コルチコステロイド
コルチコステロイドには、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロンが含まれる。本開示の組成物および方法により、コルチコステロイドは以下の通りに投与することができる。コルチコステロイドは、１日に１５から８０ｍｇで経口投与することができる。ある特定の実施形態では、コルチコステロイドは、１５から２０、２０から５０、および３５から８０ｍｇ／日で投与することができる。他の実施形態では、コルチコステロイドは、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５または８０ｍｇ／日で投与される。ある特定の実施形態により、コルチコステロイドはプレドニゾンである。
コルチコステロイドには、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロンが含まれる。本開示の組成物および方法により、コルチコステロイドは以下の通りに投与することができる。コルチコステロイドは、１日に１５から８０ｍｇで経口投与することができる。ある特定の実施形態では、コルチコステロイドは、１５から２０、２０から５０、および３５から８０ｍｇ／日で投与することができる。他の実施形態では、コルチコステロイドは、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５または８０ｍｇ／日で投与される。ある特定の実施形態により、コルチコステロイドはプレドニゾンである。
【0202】
他の実施形態により、コルチコステロイドは、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－バレレート、ハロメタゾン、二プロピオン酸アルクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７－ブチレート、クロベタゾール－１７－プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、ヒドロコルチゾン－１７－アセポネート、ヒドロコルチゾン－１７－ブテプレート、シクレソニドおよびプレドニカルベートから選択することもできる。
【0203】
メトトレキセート
メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で経口または筋肉内投与することができる。別の実施形態では、メトトレキセートは、アジア太平洋地域出身であるかまたはアジア太平洋地域出身者の子孫である患者のために、６から２５ｍｇ／週で経口または筋肉内投与される。アジア太平洋地域には、台湾、韓国、マレーシア、フィリピン、タイおよびインドが含まれる。ある特定の実施形態では、メトトレキセートは、６から１２、１０から１５、１５から２０および２０から２５ｍｇ／週で投与される。他の実施形態では、メトトレキセートは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５ｍｇ／週で投与される。
メトトレキセートは、６から２５ｍｇ／週で経口または筋肉内投与することができる。別の実施形態では、メトトレキセートは、アジア太平洋地域出身であるかまたはアジア太平洋地域出身者の子孫である患者のために、６から２５ｍｇ／週で経口または筋肉内投与される。アジア太平洋地域には、台湾、韓国、マレーシア、フィリピン、タイおよびインドが含まれる。ある特定の実施形態では、メトトレキセートは、６から１２、１０から１５、１５から２０および２０から２５ｍｇ／週で投与される。他の実施形態では、メトトレキセートは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５ｍｇ／週で投与される。
【0204】
ブドウ膜炎
本明細書で用いるように、ブドウ膜炎は、任意の眼内炎症性疾患または障害を指す。「Ｔａｂｅｒ’ｓ Ｃｙｃｌｏｐｅｄｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ」、１９９７年（第１８版）、編者Ｃｌａｙｔｏｎ Ｌ．Ｔｈｏｍａｓ，Ｍ．Ｄ．、Ｍ．ＰＨ．、Ｆ．Ａ．Ｄａｖｉｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ発行、を参照。異なるタイプのブドウ膜炎を、下に記載する。ブドウ膜炎には、ブドウ膜路構造（例えば、虹彩、毛様体および脈絡膜）および目の非ブドウ膜部（例えば、網膜および角膜）の両方が関与することができる。ブドウ膜炎は、虹彩炎（すなわち、虹彩の炎症）、毛様体炎（すなわち、毛様体の炎症）、全ブドウ膜炎（すなわち、目のブドウ膜血管層全体の炎症）、後部ブドウ膜炎および前部ブドウ膜炎を含むことができる。末梢ブドウ膜炎とも呼ばれる中間部ブドウ膜炎は、毛様体および毛様体扁平部の領域の虹彩およびレンズの直後
の領域に集中し、「毛様体炎」および「扁平部炎」とも呼ばれる。それぞれは本明細書に完全に組み入れられる、米国特許第９，１３９，６４６号；米国特許第８，８９５，５２１号；および米国特許出願公開番号２００９００８２２８８Ａ１も参照。ブドウ膜炎は急性であってよいか（すなわち、徴候および症状は突然起こり、短時間、例えば数日または数週間持続する）、または慢性であってもよい（すなわち、開始は段階的であり、急性ブドウ膜炎より長く、例えば数週間、数カ月または数年持続する）。
本明細書で用いるように、ブドウ膜炎は、任意の眼内炎症性疾患または障害を指す。「Ｔａｂｅｒ’ｓ Ｃｙｃｌｏｐｅｄｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ」、１９９７年（第１８版）、編者Ｃｌａｙｔｏｎ Ｌ．Ｔｈｏｍａｓ，Ｍ．Ｄ．、Ｍ．ＰＨ．、Ｆ．Ａ．Ｄａｖｉｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ発行、を参照。異なるタイプのブドウ膜炎を、下に記載する。ブドウ膜炎には、ブドウ膜路構造（例えば、虹彩、毛様体および脈絡膜）および目の非ブドウ膜部（例えば、網膜および角膜）の両方が関与することができる。ブドウ膜炎は、虹彩炎（すなわち、虹彩の炎症）、毛様体炎（すなわち、毛様体の炎症）、全ブドウ膜炎（すなわち、目のブドウ膜血管層全体の炎症）、後部ブドウ膜炎および前部ブドウ膜炎を含むことができる。末梢ブドウ膜炎とも呼ばれる中間部ブドウ膜炎は、毛様体および毛様体扁平部の領域の虹彩およびレンズの直後
の領域に集中し、「毛様体炎」および「扁平部炎」とも呼ばれる。それぞれは本明細書に完全に組み入れられる、米国特許第９，１３９，６４６号；米国特許第８，８９５，５２１号；および米国特許出願公開番号２００９００８２２８８Ａ１も参照。ブドウ膜炎は急性であってよいか（すなわち、徴候および症状は突然起こり、短時間、例えば数日または数週間持続する）、または慢性であってもよい（すなわち、開始は段階的であり、急性ブドウ膜炎より長く、例えば数週間、数カ月または数年持続する）。
【0205】
「後部ブドウ膜炎」は脈絡網膜炎ともしばしば呼ばれ、それは、脈絡膜および網膜の炎症が関与するブドウ膜炎の型である。Ｓｕｔｔｏｒｐ－Ｓｃｈｕｌｔｅｎら、１９９６年Ｏｃｕｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｎｆｌａｍｍ．４巻（４号）：２０７～２１７頁も参照。本明細書で用いるように、「前部ブドウ膜炎」は虹彩毛様体炎を指し、それは、虹彩および毛様体の炎症ならびに／または虹彩炎によって特徴付けられる障害である。前部ブドウ膜炎は、疼痛、発赤、羞明および視力低下のような症状を一般的にもたらす。前部ブドウ膜炎の徴候には、瞳孔縮瞳および角膜に隣接する結膜の充血、いわゆる角膜輪部周囲紅潮が含まれる。Ｇｏｒｄｏｎら、１９９８年、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８巻（４号）：２６４～２７１頁も参照。「散在性」ブドウ膜炎は、前部、中間および後部構造を含む目の全ての部分を含む炎症によって特徴付けられるブドウ膜炎のタイプを指す。Ｈｕａｎｇら、「Ｏｃｕｌａｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｕｖｅｉｔｉｓ Ｍａｎｕａｌ：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」を参照する。
【0206】
様々な実施形態では、目の液体空間において、眼の炎症の炎症生成物（例えば、細胞、フィブリン、過剰なタンパク質）を見出すことができる。例えば、炎症生成物は、前眼房、後眼房および硝子体空間に見出すことができる。
【0207】
ブドウ膜炎は、目への外科的または外傷性の損傷の後に；自己免疫性障害（例えば、慢性関節リウマチ、ベーチェット病、サルコイドーシス等）の構成要素として、孤立した免疫媒介眼障害（扁平部炎または虹彩毛様体炎のような）として、既知の病因に関連しない疾患として、およびブドウ膜組織に抗体抗原複合体を堆積させる、ある特定の全身性疾患の後に起こることができる。ブドウ膜炎は、ベーチェット病、サルコイドーシス、フォークト－小柳－原田症候群等と関連する眼の炎症を含む。様々な実施形態では、非感染性のブドウ膜炎が、感染因子の不在下で起こる。
【0208】
黄斑浮腫
本明細書で用いるように、「黄斑浮腫」は、網膜の黄斑部の中での液の蓄積を指す。液は黄斑および／または網膜への血液供給に影響し、視力にマイナスの影響を及ぼす。黄斑浮腫の症状には、視力悪化、小視症、変視症、低下した色覚、ならびに中心または中央部の暗点が含まれる。米国特許第６，０４６，２２３号を参照する。中心部の網膜または黄斑に影響する障害である類嚢胞黄斑浮腫を含む、異なるタイプの黄斑浮腫が存在する。類嚢胞黄斑浮腫は、網膜の膨潤または水腫を引き起こす、黄斑に出現する液の複数ののう胞様（胞状）領域の存在によってしばしば診断される。様々な実施形態では、対象は、黄斑浮腫を引き起こすことがある糖尿病性網膜症を患っている。
本明細書で用いるように、「黄斑浮腫」は、網膜の黄斑部の中での液の蓄積を指す。液は黄斑および／または網膜への血液供給に影響し、視力にマイナスの影響を及ぼす。黄斑浮腫の症状には、視力悪化、小視症、変視症、低下した色覚、ならびに中心または中央部の暗点が含まれる。米国特許第６，０４６，２２３号を参照する。中心部の網膜または黄斑に影響する障害である類嚢胞黄斑浮腫を含む、異なるタイプの黄斑浮腫が存在する。類嚢胞黄斑浮腫は、網膜の膨潤または水腫を引き起こす、黄斑に出現する液の複数ののう胞様（胞状）領域の存在によってしばしば診断される。様々な実施形態では、対象は、黄斑浮腫を引き起こすことがある糖尿病性網膜症を患っている。
【0209】
治療的な投与および製剤
本明細書に記載される方法は、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体の治療的有効量を対象に投与することを含む。本明細書で用いるように、「治療的有効量」というフレーズは、ブドウ膜炎および／または黄斑浮腫の治療をもたらす治療薬の用量を意味する。本明細書で用いるように、「治療する」は、ブドウ膜炎および／もしくは黄斑浮腫に関連した１つまたはそれ以上の症状の検出可能な改善を引き起こすこと、または、その状態もしくは症状（複数可）をもたらす根底にある病理機構（複数可）と相関する生物学的作用（例えば、特定のバイ
オマーカーのレベルの低下）を引き起こすことを指す。例えば、以下の症状または状態がブドウ膜炎および黄斑浮腫と関連する：上昇した硝子体曇り価（ＶＨ）レベル、低下した最良矯正視力（ＢＣＶＡ）、黄斑内の液の量の増加、眼の炎症の徴候、網膜血管漏出、増加した中心網膜厚さ（ＣＲＴ）および前眼房の眼の炎症。より具体的には、黄斑浮腫に関連する症状には、視野中心の近くのぼんやりしたまたは波状の視覚、眼の炎症、障害のある視覚、障害のある色認識、組織肥厚および眼血管の漏出が含まれる。ある特定の実施形態では、黄斑浮腫の症状は、黄斑中の過剰な液を低減することによって改善される。
本明細書に記載される方法は、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体の治療的有効量を対象に投与することを含む。本明細書で用いるように、「治療的有効量」というフレーズは、ブドウ膜炎および／または黄斑浮腫の治療をもたらす治療薬の用量を意味する。本明細書で用いるように、「治療する」は、ブドウ膜炎および／もしくは黄斑浮腫に関連した１つまたはそれ以上の症状の検出可能な改善を引き起こすこと、または、その状態もしくは症状（複数可）をもたらす根底にある病理機構（複数可）と相関する生物学的作用（例えば、特定のバイ
オマーカーのレベルの低下）を引き起こすことを指す。例えば、以下の症状または状態がブドウ膜炎および黄斑浮腫と関連する：上昇した硝子体曇り価（ＶＨ）レベル、低下した最良矯正視力（ＢＣＶＡ）、黄斑内の液の量の増加、眼の炎症の徴候、網膜血管漏出、増加した中心網膜厚さ（ＣＲＴ）および前眼房の眼の炎症。より具体的には、黄斑浮腫に関連する症状には、視野中心の近くのぼんやりしたまたは波状の視覚、眼の炎症、障害のある視覚、障害のある色認識、組織肥厚および眼血管の漏出が含まれる。ある特定の実施形態では、黄斑浮腫の症状は、黄斑中の過剰な液を低減することによって改善される。
【0210】
硝子体曇り価（ＶＨ）
硝子体曇り価は、マイアミ９段階スケール（グレード０から８）によって評価される（Ｄａｖｉｓ ＪＬら、Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１０年；１５０巻（５号）：６３７～４１頁を参照）。硝子体曇り価は、硝子体細胞およびタンパク質浸出による底詳細の不明瞭化である。それは、前眼房炎症より著しく視覚に影響を与え、したがって、中間、後部または全ブドウ膜炎に関わる臨床治験のための転帰尺度として一般的に使用される。
硝子体曇り価は、マイアミ９段階スケール（グレード０から８）によって評価される（Ｄａｖｉｓ ＪＬら、Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１０年；１５０巻（５号）：６３７～４１頁を参照）。硝子体曇り価は、硝子体細胞およびタンパク質浸出による底詳細の不明瞭化である。それは、前眼房炎症より著しく視覚に影響を与え、したがって、中間、後部または全ブドウ膜炎に関わる臨床治験のための転帰尺度として一般的に使用される。
【0211】
ＢＣＶＡ（ＥＴＤＲＳ文字スコア）
視力（ＶＡ）は、早期処置糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）標準化プロトコールを使用して調査される、ＢＣＶＡスコアを使用して評価することができる。最良矯正視力は、各診察時に測定することができる。
視力（ＶＡ）は、早期処置糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）標準化プロトコールを使用して調査される、ＢＣＶＡスコアを使用して評価することができる。最良矯正視力は、各診察時に測定することができる。
【0212】
中心網膜厚さ（ＣＲＴ）
中心網膜厚さ（ＣＲＴ）は、スペクトルドメイン光学干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）によって測定することができる。スペクトルドメイン光学干渉断層撮影は、標準技術を使用して実行することができる。
中心網膜厚さ（ＣＲＴ）は、スペクトルドメイン光学干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）によって測定することができる。スペクトルドメイン光学干渉断層撮影は、標準技術を使用して実行することができる。
【0213】
臨床評価スコア
患者はベースライン時の以下の基準の１つ（指標変数）に基づいて「活性」と同定することができ、処置の後にそのパラメータに関して評価して、患者が処置後に「不活性」状態に到達したかどうか判定することができる：ＶＨ、ＣＲＴおよびＢＣＶＡ。二次変数：臨床評価スコア（ＣＡＳ）［活性のパラメータに関係なく］改善した：Ｉ、不変：Ｎ、悪化：Ｗ。
患者はベースライン時の以下の基準の１つ（指標変数）に基づいて「活性」と同定することができ、処置の後にそのパラメータに関して評価して、患者が処置後に「不活性」状態に到達したかどうか判定することができる：ＶＨ、ＣＲＴおよびＢＣＶＡ。二次変数：臨床評価スコア（ＣＡＳ）［活性のパラメータに関係なく］改善した：Ｉ、不変：Ｎ、悪化：Ｗ。
【0214】
改善した：Ｉ（改善した）のスコアは、臨床的に意味がある改善であると考えられるものに割り当てられる。Ｎ（不変）のスコアは、変化がないときまたは変化が臨床的に重要でないと考えられるときに割り当てられる。Ｗ（悪化）のスコアは、変化が試験参加者を失明の短期リスクにあると判定し、試験中止が必要なときに割り当てられる。
【0215】
【表1】
【0216】
あるタイプのブドウ膜炎でいくつかの変数が利用可能であるとき、最悪のベースライン状態（臨床上の判断）の変数を指標として選択することができる。
【0217】
【表2】
【0218】
所与の患者のための指標変数以外の炎症の全ての徴候は、その患者のための二次変数と考えることができる。指標変数として選択されない炎症の基本的徴候は、二次変数と考えることができる。グレーディングは、中止規則で主に使用される；その二次変数が炎症の基本的な徴候である（しかし、その患者のために指標変数として選択されないもの）としても、二次変数の改善は改善とみなされない。
【0219】
ある特定の実施形態では、ＶＨレベルは、マイアミ９ポイントスケールで２ポイント低減される。他の実施形態により、ＶＨレベルは、マイアミ９ポイントスケールで、１、２、３、４、５、６、７、８または９ポイント低減される。他の実施形態により、ＶＨレベルは、マイアミ９ポイントスケールで、１～２、１～３、１～４、２～４または３～５ポイント低減される。
【0220】
ある特定の実施形態では、ＢＣＶＡは、ＥＤＴＲＳチャートで１０文字改善される。他の実施形態により、ＢＣＶＡは、ＥＤＴＲＳチャートで、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０文字改善される。他の実施形態により、ＢＣＶＡは、ＥＤＴＲＳチャートで、５～１５、７～１３または８～１２文字改善される。
【0221】
他の実施形態では、治療的有効量は、対象に投与されるコルチコステロイドの用量を低減する。ある特定の実施形態では、コルチコステロイドのその用量は、１００未満、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５または１ｍｇ／日に低減される。ある特定の実施形態では、コルチコステロイドはプレドニゾンである。
【0222】
本発明の方法により、患者に投与される抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体の治療的有効量は、患者の年齢およびサイズ（例えば、体重または体表面積）、ならびに投与経路および当業者に周知の他の因子によって異なる。ある特定の実施形態では、患者に投与される抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体の用量は、約１０ｍｇから約５００ｍｇである。例えば、本発明は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇまたはそれ以上の抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体が週ごとに患者に投与される方法を含む。
【0223】
様々な実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、１００から２００ｍｇで週１回投与される。一実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、１００ｍｇで週１回投与される。一実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、１５０ｍｇで週１回投与される。一実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、２００ｍｇで週１回投与される。一実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、１００から１５０ｍｇで週１回投与される。別の実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、１００から２００ｍｇで２週ごとに１回投与される。別の実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、１５０から２００ｍｇで２週ごとに１回投与される。他の実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、約１００または約１５０ｍｇで週１回投与される。他の実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、約１００、１５０または２００ｍｇで２週ごとに１回投与される。一実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、１００ｍｇで２週ごとに１回投与される。一実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、１５０ｍｇで２週ごとに１回投与される。一実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、２００ｍｇで２週ごとに１回投与される。これらの実施形態の一部により、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は皮下投与される。これらの実施形態の一部により、ｈＩＬ－６Ｒ抗体はサリルマブである。
【0224】
一実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、約１００から約１５０ｍｇで週１回投与される。別の実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、約１００から約２００ｍｇで２週ごとに１回投与される。別の実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、約１５０から約２００ｍｇで２週ごとに１回投与される。これらの実施形態の一部により、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は皮下投与される。これらの実施形態の一部により、ｈＩＬ－６Ｒ抗体はサリルマブである。
【0225】
一実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、約１６２ｍｇで週１回投与される。別の実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、約１６２ｍｇで２週ごとに１回投与される。別の実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、１６２ｍｇで週１回投与される。別の実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、１６２ｍｇで２週ごとに１回投与される。これらの実施形態の一部により、ｈＩＬ－６Ｒ抗体は皮下投与される。これらの実施形態の一部により、ｈＩＬ－６Ｒ抗体はトシリズマブである。
【0226】
患者に投与される抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体の量は、患者体重１キログラムあたりの抗体のミリグラム数（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）で表すことができる。例えば、本発明の方法は、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体を、患者体重１ｋｇにつき約０．０１から約１００ｍｇ、約０．１から約５０ｍｇ、または約１から約１０ｍｇの日用量で患者に投与することを含む。ある特定の実施形態では、抗ｈＩＬ６Ｒ抗体はトシリズマブであり、約４ｍｇ／ｋｇから約８ｍｇ／ｋｇで投与される。他の実施形態では、抗ｈＩＬ６Ｒ抗体はトシリズマブであり、４ｍｇ／ｋｇから８ｍｇ／ｋｇで投与される。これらの実施形態の一部では、トシリズマブは静脈内投与される。
【0227】
本発明の方法は、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体の複数用量を指定された時間経過にわたって患者に投与することを含む。例えば、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、１日につき約１から５回、１週につき約１から５回、１カ月につき約１から５回または１年につき約１から５回投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、第１の時点で抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体の第１の用量を患者に投与し、続いて第２の時点で抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体の少なくとも第２の用量を患者に投与することを含む。ある特定の実施形態では、第１および第２の用量は、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体の同じ量を含有することができる。例えば、第１および第２の用量の各々は、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、約２０ｍｇから約３００ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、または約１００ｍｇから約１５０ｍｇの抗体を含有することができる。第１および第２の用量の間の時間は、約２、３時間から数週間であってよい。例えば、第２の時点（すなわち、第２の用量が投与される時間）は、第１の時点（すなわち、第１の用量が投与される時間）の約１時間から約７週後であってよい。本発明のある特定の例示的な実施形態により、第２の時点は、第１の時点の約１時間、約４時間、約６時間、
約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約２週、約４週、約６週、約８週、約１０週、約１２週、約１４週またはそれ以上後であってよい。ある特定の実施形態では、第２の時点は、約１週または約２週である。第３および以降の用量は、患者の処置の全過程を通して同様に投与することができる。
約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約２週、約４週、約６週、約８週、約１０週、約１２週、約１４週またはそれ以上後であってよい。ある特定の実施形態では、第２の時点は、約１週または約２週である。第３および以降の用量は、患者の処置の全過程を通して同様に投与することができる。
【0228】
本明細書で用いるように、「約」は、ある値の少なくとも５％前後を指す。例えば、約１００ｍｇは、９５～１０５ｍｇの範囲を指す。
【0229】
本発明は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合性断片、および１つまたはそれ以上のさらなる治療剤を場合により含む治療組成物を使用する方法を提供する。本発明の治療組成物は、適する担体、賦形剤、および改善された移行、送達、寛容性などを提供するために製剤に組み込まれる他の薬剤と一緒に投与される。全ての薬学者に公知である処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに、多数の適当な製剤を見出すことができる。これらの製剤には、例えば、散剤、ペースト剤、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有ベシクル（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）など）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水型乳剤、乳剤カルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体のゲルならびにカルボワックスを含有する半固体の混合物が含まれる。Ｐｏｗｅｌｌら「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８年）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２巻：２３８～３１１頁も参照。
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに、多数の適当な製剤を見出すことができる。これらの製剤には、例えば、散剤、ペースト剤、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有ベシクル（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）など）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水型乳剤、乳剤カルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体のゲルならびにカルボワックスを含有する半固体の混合物が含まれる。Ｐｏｗｅｌｌら「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８年）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２巻：２３８～３１１頁も参照。
【0230】
用量は、投与される対象の年齢および体重、標的の疾患、状態、投与経路などによって異なることができる。本発明の医薬組成物を投与するために、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入、受容体媒介エンドサイトーシスのように様々な送達系が公知であり、使用することができる（例えば、Ｗｕら（１９８７年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２巻：４４２９～４４３２頁を参照）。導入の方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口の経路が限定されずに含まれる。組成物は、任意の便利な経路によって、例えば注入またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜内膜（例えば、口の粘膜、直腸および腸管粘膜等）を通した吸収によって投与することができ、また、他の生物学的活性薬剤と一緒に投与することができる。投与は全身性または局所であってよい。ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、皮下投与することができる。
【0231】
医薬組成物は、ベシクル、特にリポソームの形で送達することもできる（Ｌａｎｇｅｒ（１９９０年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７～１５３３頁を参照）。ある特定の状況では、医薬組成物は、制御放出系で、例えば、ポンプまたはポリマー材料を使って送達することができる。別の実施形態では、制御放出系は、組成物の標的に近接して置くことができ、したがって、全身用量の数分の一だけを必要とする。
【0232】
注射可能な調製物には、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、局所の注射、点滴等のための剤形を含めることができる。これらの注射可能な調製物は、公知の方法によって調製することができる。例えば、注射可能な調製物は、例えば、注射のために従来使用される無菌の水性媒体または油性媒体に上記の抗体またはその塩を溶解、懸濁または乳化することによって調製することができる。注射のための水性媒体として、例えば、生理的食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張性溶液等があり、それは、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］等のような適当な可溶化剤と
組み合わせて使用することができる。油性媒体として、例えば、ゴマ油、ダイズ油等が用いられ、それは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等のような可溶化剤と組み合わせて使用することができる。このように調製される注射は、適当なアンプルに充填することができる。
組み合わせて使用することができる。油性媒体として、例えば、ゴマ油、ダイズ油等が用いられ、それは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等のような可溶化剤と組み合わせて使用することができる。このように調製される注射は、適当なアンプルに充填することができる。
【0233】
好都合にも、上記の経口または非経口用の医薬組成物は、有効成分の用量に合わせるのに適している単位用量の剤形に調製される。単位用量のそのような剤形には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐薬等が含まれる。含有されるｈＩＬ－６Ｒ抗体の量は、皮下剤形につき一般的に約１００から約２００ｍｇである。
【0234】
本明細書に開示される方法により、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体（または、抗体を含む医薬製剤）は、任意の許容されるデバイスまたは機構を使用して患者に投与することができる。例えば、投与はシリンジおよび針を使用して、または再使用可能なペンおよび／もしくは自動注入送達デバイスで達成することができる。本発明の方法は、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体（または、抗体を含む医薬製剤）を投与するための、多数の再使用可能なペンおよび／または自動注入送達デバイスの使用を含む。そのようなデバイスの例には、少し例を挙げると、限定されずに、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれる。本発明の医薬組成物の皮下送達に応用される使い捨て式ペンおよび／または自動注入送達デバイスには、少し例を挙げると、限定されずに、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自動注入装置（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）、ならびにＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（ＡｂｂＶｉｅ Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｔｈ Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）が含まれる。
【0235】
抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体（または、抗体を含む医薬製剤）を患者に送達するためのマイクロ注入器の使用も、本明細書で企図される。本明細書で用いるように、用語「マイクロ注入器」は、長時間（例えば、約１０、１５、２０、２５、３０分またはそれ以上）にわたって大量（例えば、最大約２．５ｍＬまたはそれ以上）の治療薬製剤を徐々に投与するように設計された皮下送達デバイスを意味する。例えば、米国特許第６，６２９，９４９号；米国特許第６，６５９，９８２号；およびＭｅｅｈａｎら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ４６巻：１０７～１１６頁（１９９６年）を参照する。マイクロ注入器は、高濃度（例えば、約１００、１２５、１５０、１７５、２００ｍｇ／ｍＬまたはそれ以上）の範囲内で含有される大用量の治療的タンパク質および／または粘性溶液の送達のために、特に有益である。
【0236】
患者集団
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物は、特異患者集団に
投与される。これらの集団は、マイアミ９段階スケールで２以上の硝子体曇り価（ＶＨ）レベルを有する対象を含む。他の実施形態では、この集団中の対象は、３、４、５、６、７または８を超えるＶＨレベルを有する。他の実施形態により、この集団中の対象は、マイアミ９段階スケールで４を超えるＶＨレベルを有する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物は、特異患者集団に
投与される。これらの集団は、マイアミ９段階スケールで２以上の硝子体曇り価（ＶＨ）レベルを有する対象を含む。他の実施形態では、この集団中の対象は、３、４、５、６、７または８を超えるＶＨレベルを有する。他の実施形態により、この集団中の対象は、マイアミ９段階スケールで４を超えるＶＨレベルを有する。
【0237】
他の実施形態では、この集団中の対象は、黄斑浮腫を有する。ある特定の実施形態では、黄斑浮腫を有する対象は、３００μｍを超えるＣＲＴを有する。
【0238】
他の実施形態では、この集団中の対象は、網膜血管の血管周囲鞘形成および網膜血管の漏出のような眼内炎症の他の徴候を有する。
【0239】
ある特定の実施形態により、本発明の方法は、前記の特徴のいずれかを示す患者を選択すること、および本明細書の他の場所で記載される抗ＩＬ－６Ｒ抗体を患者に投与することを含む。
【0240】
併用療法
本発明は、ブドウ膜炎および／または黄斑浮腫を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体を投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態では、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、「単独療法」または単一の治療剤として投与される。代わりの実施形態では、抗ｈＩＬ－６抗体は、少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて投与される。本発明の方法の実施において抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体と組み合わせて投与することができるさらなる治療剤の例には、コルチコステロイドならびにヒト対象においてブドウ膜炎および／または黄斑浮腫を処置、予防または改善することが知られている任意の他の化合物が限定されずに含まれる。本発明の方法との関連で抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体と組み合わせて投与することができるさらなる治療剤の具体的な非限定例には、メトトレキセートおよびプレドニゾンが限定されずに含まれる。本方法では、さらなる治療剤（複数可）は、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体と同時に、または逐次的に投与することができる。例えば、同時投与のために、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体および少なくとも１つのさらなる治療剤の両方を含有する医薬製剤を作製することができる。本発明の方法の実施において抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体と組み合わせて投与されるさらなる治療剤の量は、当技術分野で公知であり直ちに利用できるルーチンの方法を使用して、容易に決定することができる。
本発明は、ブドウ膜炎および／または黄斑浮腫を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体を投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態では、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体は、「単独療法」または単一の治療剤として投与される。代わりの実施形態では、抗ｈＩＬ－６抗体は、少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて投与される。本発明の方法の実施において抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体と組み合わせて投与することができるさらなる治療剤の例には、コルチコステロイドならびにヒト対象においてブドウ膜炎および／または黄斑浮腫を処置、予防または改善することが知られている任意の他の化合物が限定されずに含まれる。本発明の方法との関連で抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体と組み合わせて投与することができるさらなる治療剤の具体的な非限定例には、メトトレキセートおよびプレドニゾンが限定されずに含まれる。本方法では、さらなる治療剤（複数可）は、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体と同時に、または逐次的に投与することができる。例えば、同時投与のために、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体および少なくとも１つのさらなる治療剤の両方を含有する医薬製剤を作製することができる。本発明の方法の実施において抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体と組み合わせて投与されるさらなる治療剤の量は、当技術分野で公知であり直ちに利用できるルーチンの方法を使用して、容易に決定することができる。
【0241】
本発明の本開示は、以下のいずれかを含む医薬組成物を提供する：
【0242】
２週ごとに投与される１００から２００ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）、および毎日投与される１５から８０ｍｇのプレドニゾンを含む組成物。
【0243】
２週ごとに投与される約２００ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）、および毎日投与される１５から８０ｍｇのプレドニゾンを含む組成物。
【0244】
２週ごとに投与される１００から１５０ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）、毎日投与される１５から８０ｍｇのプレドニゾン、および毎週投与される６から２５ｍｇのメトトレキセートを含む組成物。
【0245】
２週ごとに投与される１００から２００ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）、毎日投与される１５から８０ｍｇのプレドニゾン、および毎週投与される６から２５ｍｇのメトトレキセートを含む組成物。
【0246】
本発明の本開示は、以下のいずれかを含む、ブドウ膜炎に関連した症状を改善する方法を提供する：
【0247】
それを必要とする対象に、２週ごとに１００から２００ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）、および１日あたり１５から８０ｍｇのプレドニゾンを投与することを含む方法。
【0248】
それを必要とする対象に、２週ごとに約２００ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）、および１日あたり１５から８０ｍｇのプレドニゾンを投与することを含む方法。
【実施例】
【0249】
〔実施例１〕
抗ＩＬ６Ｒ抗体は、ヒトにおけるブドウ膜炎および／または黄斑浮腫の処置において有効である。
非感染性、中間、後部または全ブドウ膜炎を有する患者において２週ごとに（ｑ２ｗ）皮下投与されるサリルマブの効能および安全性を評価するために、試験を実行した。
抗ＩＬ６Ｒ抗体は、ヒトにおけるブドウ膜炎および／または黄斑浮腫の処置において有効である。
非感染性、中間、後部または全ブドウ膜炎を有する患者において２週ごとに（ｑ２ｗ）皮下投与されるサリルマブの効能および安全性を評価するために、試験を実行した。
【0250】
これは、無作為化された二重マスキングプラセボ対照並行群試験であった。無作為化は２：１（サリルマブ：プラセボ）であって、患者は、硝子体曇り価（ＶＨ）レベル（ＶＨ＝４対ＶＨ＜４）、黄斑浮腫（Ｙｅｓ、Ｎｏ）およびブドウ膜炎病因（全身性および特発性）のスクリーニングによって層化した。
【0251】
主な目的は、以下を評価することであった：非感染性のブドウ膜炎（ＮＩＵ）患者における１６週時のサリルマブ２００ｍｇ ｑ２ｗの効能；最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の変化；ＮＩＵ患者における皮下サリルマブの安全性；黄斑浮腫の変化；眼の炎症の他の徴候の変化；網膜血管漏出への効果；１６週時の同時免疫抑制療法の低減へのサリルマブの効果；前部眼房における眼の炎症の変化；ＮＩＵ患者におけるサリルマブの薬物動態（ＰＫ）；および免疫原性抗薬物抗体（ＡＤＡ）。高感受性Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ－ＣＲＰ）および血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）のような炎症の血清バイオマーカーへの効果；適時の根底にある全身性疾患への効果；５２週時の眼の疾患へのサリルマブの効果；５２週時の同時免疫抑制療法の低減へのサリルマブの効果；および、症状悪化時のブドウ膜炎の特徴も評価した。
【0252】
試験は、２つの期間を含んでいた：
・主要な処置期間（パートＡ）：組入れ時、患者はプレドニゾンまたは同等のステロイドによる処置（単独療法として、またはメトトレキセートと併用）を既に受けていなければならなかった；継続した療法にサリルマブまたはプラセボが加えられた。２つの試験処置注射（４回目の診察）の後、少なくとも２つの連続した評価で改善が確認されたならば、所定の規則に従ってバックグラウンド療法の漸減が開始された。１６週の間、隔週に臨床（効能および安全性）評価を実行した。
・延長処置期間（パートＢ）：患者がパートＡを完了し、応答体として確定されたならば、彼／彼女は１年（５０週時に最後の注射）の完了まで同じ二重マスキング処置を継続した。４週ごとに臨床（効能および安全性）評価を実行した。
・主要な処置期間（パートＡ）：組入れ時、患者はプレドニゾンまたは同等のステロイドによる処置（単独療法として、またはメトトレキセートと併用）を既に受けていなければならなかった；継続した療法にサリルマブまたはプラセボが加えられた。２つの試験処置注射（４回目の診察）の後、少なくとも２つの連続した評価で改善が確認されたならば、所定の規則に従ってバックグラウンド療法の漸減が開始された。１６週の間、隔週に臨床（効能および安全性）評価を実行した。
・延長処置期間（パートＢ）：患者がパートＡを完了し、応答体として確定されたならば、彼／彼女は１年（５０週時に最後の注射）の完了まで同じ二重マスキング処置を継続した。４週ごとに臨床（効能および安全性）評価を実行した。
【0253】
さらに、２つのさらなるオプションがあった：
・非盲検処置期間（パートＣ）：パートＡのいかなるときにも、１６週時に症状が悪化した患者、または不応答体として確定された患者は、試験担当医の裁量により、およびこの手順が許容された参加国では、パートＣで非盲検サリルマブによる処置を続ける資格を満たした。患者は、追加の最大３４週の間処置された（最大１８回の追加の注射）。効能および安全性の評価を実行した。
・調査研究のためにＤＮＡおよびＲＮＡを積み上げるための任意選択のゲノム研究サブスタディが、患者に提案された。
概ね５７人の患者（サリルマブで予想された５９％応答およびプラセボで予想された２０％応答の比較のために８０％の検定力を仮定）の無作為化を計画した。
・非盲検処置期間（パートＣ）：パートＡのいかなるときにも、１６週時に症状が悪化した患者、または不応答体として確定された患者は、試験担当医の裁量により、およびこの手順が許容された参加国では、パートＣで非盲検サリルマブによる処置を続ける資格を満たした。患者は、追加の最大３４週の間処置された（最大１８回の追加の注射）。効能および安全性の評価を実行した。
・調査研究のためにＤＮＡおよびＲＮＡを積み上げるための任意選択のゲノム研究サブスタディが、患者に提案された。
概ね５７人の患者（サリルマブで予想された５９％応答およびプラセボで予想された２０％応答の比較のために８０％の検定力を仮定）の無作為化を計画した。
【0254】
活性の疾患または最近活性の（過去３カ月に活性）疾患を有する、非感染性の中間、後部または全ブドウ膜炎の患者。患者は、単一の免疫抑制療法として、またはメトトレキセートと併用してコルチコステロイドを受けることになっていた。他のいかなる免疫抑制療法も許されなかった。患者は、経口プレドニゾン（≧１５ｍｇおよび＜８０ｍｇ／日［または同等の経口コルチコステロイド］）を、単一の免疫抑制療法として、またはメトトレキセート（ＭＴＸ）（≦２５ｍｇ／週）と併用して、経口的に、または同等の静脈内、筋肉内もしくは皮下に受けていなければならなかった。
【0255】
一次エンドポイントは、１６週時の（１）被験目において判定されたＶＨ（マイアミ９ポイントスケール）の少なくとも２段階の低減、または（２）１６週時の＜１０ｍｇ／日のプレドニゾンもしくは同等の経口コルチコステロイドの用量の患者の割合であった。１６週時の他の効能エンドポイントには、中心網膜厚さ（ＣＲＴ）、最良矯正視力、コルチコステロイド投薬量、網膜血管漏出（ＦＡ）（試験的）および臨床評価スコア（試験的）におけるベースラインの変化が含まれた。
【0256】
被験患者
合計５８人の患者が無作為化された：サリルマブ群に３８人の患者およびプラセボ群に２０人の患者。５８人の全患者はＩＭＰ（治験医薬品）に曝露させられ、ｍＩＴＴ（改変された包括解析）集団に含まれた。明瞭性のために、ｍＩＴＴ集団は、少なくとも１つのＩＭＰ注射を受けた全ての無作為化患者を含む。サリルマブ群の合計２８人（７３．７％）の患者およびプラセボ群の１３人（６５．０％）の患者が、主要処置期間を完了した（パートＡ）；１６週時の評価不可能な一次効能エンドポイント（ＶＨ評価）のために、プラセボ群の１名の患者は完了集団に含まれなかった。
合計５８人の患者が無作為化された：サリルマブ群に３８人の患者およびプラセボ群に２０人の患者。５８人の全患者はＩＭＰ（治験医薬品）に曝露させられ、ｍＩＴＴ（改変された包括解析）集団に含まれた。明瞭性のために、ｍＩＴＴ集団は、少なくとも１つのＩＭＰ注射を受けた全ての無作為化患者を含む。サリルマブ群の合計２８人（７３．７％）の患者およびプラセボ群の１３人（６５．０％）の患者が、主要処置期間を完了した（パートＡ）；１６週時の評価不可能な一次効能エンドポイント（ＶＨ評価）のために、プラセボ群の１名の患者は完了集団に含まれなかった。
【0257】
処置群の間で、ベースラインの人口統計および患者特性を均衡させた（表１）。注目すべきことに、黄斑浮腫（ＣＲＴ＝３００μｍと規定される）の患者数は、プラセボ群と比較してサリルマブ群においてより低かった（それぞれ、２１［５５．３％］対１３［６５．０％］）。
【0258】
【表3】
【0259】
ベースラインのコルチコステロイド中央用量は、２０ｍｇ／日であった。５８人の患者のうち、１人（１．７％）はベースライン時に１５ｍｇ／日未満のコルチコステロイド用量を有し、４５人（７７．６％）は、ベースライン時に１５または２０ｍｇ／日のコルチコステロイド用量を有し、１２人（２０．７％）は、ベースライン時に２０または４０ｍｇ／日のコルチコステロイド用量を有し、０人の患者は、ベースライン時に４０ｍｇ／日を超えるコルチコステロイド用量を有した。さらに、大半の５５人（９４．８％）の患者はベースライン時に活性疾患を有し、２９人（５０％）の患者ではこれは全ブドウ膜炎であった。
【0260】
最初の診断からの中央時間は１７．９２カ月（１．４９年）であって、それは、サリルマブ群（１７．５８カ月）と比較したとき、プラセボ群（２４．０２カ月）においてより高かった。
【0261】
ベースライン時、ＶＨ＜４と判定された患者数は、プラセボ群（１７人の患者［８５．０％］）と比較したとき、サリルマブ群（４９人の患者［８６．０％］）においてより高かった。ベースライン時の判定されたＣＲＴ中央値は、プラセボ群（３０８．０μｍ）と
比較してサリルマブ群（２９８．０μｍ）においてより低かった。さらに、黄斑浮腫（ＣＲＴ≧３００μｍと規定される）の患者の百分率は、プラセボ群と比較してサリルマブ群においてより低かった（すなわち、それぞれ、サリルマブ群の１８人の患者［４８．６％］対プラセボ群の１４人の患者［７０．０％］）。表２を参照する。
比較してサリルマブ群（２９８．０μｍ）においてより低かった。さらに、黄斑浮腫（ＣＲＴ≧３００μｍと規定される）の患者の百分率は、プラセボ群と比較してサリルマブ群においてより低かった（すなわち、それぞれ、サリルマブ群の１８人の患者［４８．６％］対プラセボ群の１４人の患者［７０．０％］）。表２を参照する。
【0262】
【表4】
【0263】
【表5】
【0264】
ベースライン時のＶＨ＜４およびＶＨ＜３の試験担当医による眼の評価は、以下の表３に記載する。合計１４人（２４．１％）の患者がＶＨ＝４を有した；９人の患者（［２３．７％］）がサリルマブ群において同定され、５人の患者（［２５．０％］）がプラセボ群において同定された）。ベースライン時にＢＣＶＡ＝７０文字の患者の数は、プラセボ群と比較してサリルマブ群においてより低かった（すなわち、それぞれ、サリルマブ群の２３人の患者［６０．５％］対プラセボ群の１６人の患者［８０．０％］）。患者の大半（５５人の患者；９４．８％）は、ベースライン時に異常なフルオレセイン血管造影（ＦＡ）を呈した。表３を参照する。
【0265】
【表6】
【0266】
【表7】
【0267】
【表8】
【0268】
【表9】
【0269】
【表10】
【0270】
注目すべきことに、ＶＨに関する試験担当医の評価と判定された評価の間で不一致が観察された。患者集団の５２．６％以上において、ＶＨの判定された評価は試験担当医の評価より軽かった。さらに、両評価の間に２段階またはそれ以上の差を有する一定割合の患者がいた。したがって、試験担当医によるＶＨ値を使用した一次エンドポイントのためのさらなる感度分析が含まれた。患者の５５．２％においてＣＲＴに関して試験担当医の評価と判定された評価の間に差は観察されず、１２人（２０．７％）の患者においてＣＲＴの判定された評価は試験担当医の評価より軽かった。
【0271】
投薬量および持続時間
両群において注射への曝露は同等であって、パートＡの１６週の間のＩＭＰ注射曝露は平均１４．１週であった。全体的コンプライアンスも、両群で同等であった；５８人の全患者は、理論的用量の少なくとも８０％を受けた。
両群において注射への曝露は同等であって、パートＡの１６週の間のＩＭＰ注射曝露は平均１４．１週であった。全体的コンプライアンスも、両群で同等であった；５８人の全患者は、理論的用量の少なくとも８０％を受けた。
【0272】
効能
一次効能エンドポイント
一次エンドポイント（１６週時にＶＨの２段階低減またはコルチコステロイド用量＜１０ｍｇ／日を有する患者の割合）分析は、判定されたＶＨ値に基づく。一次エンドポイント分析の結果を、表４に示す。
一次効能エンドポイント
一次エンドポイント（１６週時にＶＨの２段階低減またはコルチコステロイド用量＜１０ｍｇ／日を有する患者の割合）分析は、判定されたＶＨ値に基づく。一次エンドポイント分析の結果を、表４に示す。
【0273】
ＶＨの２段階低減またはコルチコステロイド用量＜１０ｍｇ／日を有する患者の割合は、プラセボ（３０．０％）と比較したときサリルマブ群（４６．１％）においてより高かったが、その差は統計的に有意でなかった（ｐ＝０．２３５４）。
【0274】
ブドウ膜炎に関連した眼の炎症の低減におけるサリルマブの効能を調査するために、一次効能エンドポイントを選択した。それは、ＶＨ値の低減が必須だった、重要なＶＨスコアを有する患者を含むことが予想された。最後に、重度のＶＨを有する患者はこの研究で許容されなかった同時免疫抑制医薬品で処置されるので、動員された集団はより低いＶＨ値を示した。
【0275】
さらなるエンドポイント（ＢＣＶＡなど）は、機能パラメータへのサリルマブの効能の評価を目指した。
【0276】
コクラン－マンテル－ヘンツェル（ＣＭＨ）検定を０．１０の両側アルファレベルで使用して、完全なデータセットの各々について、２つの処置群間の応答体の割合の比較を実行した。
【0277】
【表11】
【0278】
【表12】
【0279】
欠落応答体状態を不応答体とみなした、ＶＨの２段階低減またはコルチコステロイド用量＜１０ｍｇ／日の感度分析の結果は、一次分析と類似していた（表６を参照）。
【0280】
欠落応答体を不応答体とみなした、１６週時にＶＨの２段階以上の低減またはプレドニゾンもしくは同等の経口コルチコステロイドの用量＜１０ｍｇ／日を有する患者の割合のための構成成分も計算した。
【0281】
【表13】
【0282】
他の主要な効能エンドポイント
試験担当医の評価により、ＶＨの２段階低減またはコルチコステロイド用量＜１０ｍｇ／日を有する患者の割合は、プラセボ（３５．０％）と比較してサリルマブ群（６４．０％）において名目上有意により高かった（ｐ＝０．０３７２）。表７を参照する。試験担当医による読み取り値に基づき、１６週時にＶＨの２段階以上の低減またはプレドニゾンもしくは同等の経口コルチコステロイドの用量＜１０ｍｇ／日を有する患者の割合のための構成成分も計算した。表８を参照する。
試験担当医の評価により、ＶＨの２段階低減またはコルチコステロイド用量＜１０ｍｇ／日を有する患者の割合は、プラセボ（３５．０％）と比較してサリルマブ群（６４．０％）において名目上有意により高かった（ｐ＝０．０３７２）。表７を参照する。試験担当医による読み取り値に基づき、１６週時にＶＨの２段階以上の低減またはプレドニゾンもしくは同等の経口コルチコステロイドの用量＜１０ｍｇ／日を有する患者の割合のための構成成分も計算した。表８を参照する。
【0283】
【表14】
【0284】
【表15】
【0285】
主要な二次効能エンドポイント
判定されたＶＨにおけるベースラインからの変化
ベースラインからの判定されたＶＨの変化の統計的有意差が、サリルマブとプラセボ処置群の間で観察された。ベースラインから第１６週への判定されたＶＨのＬＳ平均変化は
、プラセボ群（－０．１３）と比較してサリルマブ群（－０．８７）においてより高く、対プラセボＬＳ平均差は－０．７４であった（９０％ＣＩ：－１．２２３～－０．２６２）；ｐ＝０．０１２７。表９を参照する。
判定されたＶＨにおけるベースラインからの変化
ベースラインからの判定されたＶＨの変化の統計的有意差が、サリルマブとプラセボ処置群の間で観察された。ベースラインから第１６週への判定されたＶＨのＬＳ平均変化は
、プラセボ群（－０．１３）と比較してサリルマブ群（－０．８７）においてより高く、対プラセボＬＳ平均差は－０．７４であった（９０％ＣＩ：－１．２２３～－０．２６２）；ｐ＝０．０１２７。表９を参照する。
【0286】
【表16】
【0287】
硝子体曇り価予備的結論
ベースライン時に、この集団中の７人の患者だけがＶＨ＞＝４を呈した。一般に、重度疾患患者の医療標準はこの研究で禁止されたいくつかの同時免疫抑制療法を含むので、重度の患者をこの研究で動員することはより困難であった。さらに、試験担当医と判定者の間での、処置前評価からのＶＨの評価の不一致が注目された。１６週時、試験担当医の評価
によるＶＨの２段階低減またはコルチコステロイド用量＜１０ｍｇ／日を有する患者の割合は、プラセボ（３５．０％）と比較してサリルマブ群（６４．０％）において統計的に有意により高かった（ＯＲ：３．７（９０％ＣＩ：１．３～１０．４、ｐ＝０．０３７２）。さらに、判定された評価によるＶＨの変化は、プラセボ群と比較したとき統計的に有意により大きかった）（－０．７４の対プラセボＬＳ平均差（９０％ＣＩ：－１．２２３～－０．２６２、ｐ＝０．０１２７）。
ベースライン時に、この集団中の７人の患者だけがＶＨ＞＝４を呈した。一般に、重度疾患患者の医療標準はこの研究で禁止されたいくつかの同時免疫抑制療法を含むので、重度の患者をこの研究で動員することはより困難であった。さらに、試験担当医と判定者の間での、処置前評価からのＶＨの評価の不一致が注目された。１６週時、試験担当医の評価
によるＶＨの２段階低減またはコルチコステロイド用量＜１０ｍｇ／日を有する患者の割合は、プラセボ（３５．０％）と比較してサリルマブ群（６４．０％）において統計的に有意により高かった（ＯＲ：３．７（９０％ＣＩ：１．３～１０．４、ｐ＝０．０３７２）。さらに、判定された評価によるＶＨの変化は、プラセボ群と比較したとき統計的に有意により大きかった）（－０．７４の対プラセボＬＳ平均差（９０％ＣＩ：－１．２２３～－０．２６２、ｐ＝０．０１２７）。
【0288】
プレドニゾンまたは経口のコルチコステロイド用量
１２週時に、サリルマブの５回の注射の後に、プラセボ群と比較したときに経口コルチコステロイド用量の注目すべき差が観察された。
１２週時に、サリルマブの５回の注射の後に、プラセボ群と比較したときに経口コルチコステロイド用量の注目すべき差が観察された。
【0289】
ベースラインから１６週にかけてのプレドニゾンまたは経口コルチコステロイド用量におけるＬＳ平均の変化は、プラセボ群（－７．８５ｍｇ／日）と比較してサリルマブ群（－１１．２０ｍｇ／日）においてより高かったが、統計的有意差はなかった。
【0290】
判定された中心網膜厚さ
ベースラインから第１６週への判定されたＣＲＴのＬＳ平均変化は、プラセボ群（－８．９μｍ）と比較したときサリルマブ群（－３５．４μｍ）においてより大きく減少し、対プラセボＬＳ平均差は－２６．５であった（９０％ＣＩ：－５０．４１～－２．６８）（ｐ＝０．０６８３）。研究の８人の患者が、改善を示す可能性のより高い非常に高いベースラインＣＲＴ値を呈したので（表１０）、ｍＩＴＴ集団のＳＡＰで計画されたＭＭＲＭモデルは、判定されたＣＲＴ（スチューデント化された残差プロットによって確認された）の変化をあてはめるのに適当でなかった。高いベースラインＣＲＴを有する患者を除外したｍＩＴＴ集団における判定されたＣＲＴのベースラインからの変化を評価する分析も実行し、それを表１０に詳述した。高いベースラインＣＲＴを有する患者を除外すると、ベースラインから第１６週への判定されたＣＲＴのＬＳ平均変化はサリルマブ群（－５．２７μｍ）で減少し、プラセボ群（１．７９μｍ）で増加し、対プラセボＬＳ平均差は－７．０６であった（９０％ＣＩ：－２２．０２２～７．９０４）（ｐ＝０．４３２８）。ベースラインから第１６週への判定されたＣＲＴのＬＳ平均変化は、プラセボ群の不変と比較したときサリルマブ群（－６．４％）において減少し、対プラセボＬＳ平均差は－６．４％であった（９０％ＣＩ：－１２．３７４～－０．３５０）（ｐ＝０．０８２５）。（表１０）。
ベースラインから第１６週への判定されたＣＲＴのＬＳ平均変化は、プラセボ群（－８．９μｍ）と比較したときサリルマブ群（－３５．４μｍ）においてより大きく減少し、対プラセボＬＳ平均差は－２６．５であった（９０％ＣＩ：－５０．４１～－２．６８）（ｐ＝０．０６８３）。研究の８人の患者が、改善を示す可能性のより高い非常に高いベースラインＣＲＴ値を呈したので（表１０）、ｍＩＴＴ集団のＳＡＰで計画されたＭＭＲＭモデルは、判定されたＣＲＴ（スチューデント化された残差プロットによって確認された）の変化をあてはめるのに適当でなかった。高いベースラインＣＲＴを有する患者を除外したｍＩＴＴ集団における判定されたＣＲＴのベースラインからの変化を評価する分析も実行し、それを表１０に詳述した。高いベースラインＣＲＴを有する患者を除外すると、ベースラインから第１６週への判定されたＣＲＴのＬＳ平均変化はサリルマブ群（－５．２７μｍ）で減少し、プラセボ群（１．７９μｍ）で増加し、対プラセボＬＳ平均差は－７．０６であった（９０％ＣＩ：－２２．０２２～７．９０４）（ｐ＝０．４３２８）。ベースラインから第１６週への判定されたＣＲＴのＬＳ平均変化は、プラセボ群の不変と比較したときサリルマブ群（－６．４％）において減少し、対プラセボＬＳ平均差は－６．４％であった（９０％ＣＩ：－１２．３７４～－０．３５０）（ｐ＝０．０８２５）。（表１０）。
【0291】
【表17】
【0292】
最良矯正視力
ＢＣＶＡは、ブドウ膜炎の処置において最も臨床上重要である機能パラメータのままである。他の重要な変数（ＶＨ、ＣＲＴ、ＦＡ所見）は、新しい処置の効能のデモンストレーションのための決定的な炎症マーカーのままである。１０週時に、サリルマブの４回の注射の後、ＢＣＶＡの統計的に有意な改善が観察された（表１１）。
ＢＣＶＡは、ブドウ膜炎の処置において最も臨床上重要である機能パラメータのままである。他の重要な変数（ＶＨ、ＣＲＴ、ＦＡ所見）は、新しい処置の効能のデモンストレーションのための決定的な炎症マーカーのままである。１０週時に、サリルマブの４回の注射の後、ＢＣＶＡの統計的に有意な改善が観察された（表１１）。
【0293】
ベースラインから第１６週にかけてのＢＣＶＡの変化における統計的有意差が、観察された。ベースラインから第１６週へのＢＣＶＡのＬＳ平均変化は、プラセボ群（３．８７
）と比較してサリルマブ群（８．５１）において有意により高く、対プラセボＬＳ平均差は４．６５であった（９０％ＣＩ：１．０９１～８．２０１）；ｐ＝０．０３３３。サリルマブ群における平均の改善は、プラセボ群の３．６０文字と比較して８．９３文字（ＥＴＤＲＳチャートの上でほぼ２本のライン）であった。
）と比較してサリルマブ群（８．５１）において有意により高く、対プラセボＬＳ平均差は４．６５であった（９０％ＣＩ：１．０９１～８．２０１）；ｐ＝０．０３３３。サリルマブ群における平均の改善は、プラセボ群の３．６０文字と比較して８．９３文字（ＥＴＤＲＳチャートの上でほぼ２本のライン）であった。
【0294】
【表18】
【0295】
ＢＣＶＡおよびＣＲＴ予備的結論
１６週時に、サリルマブ群の患者は、プラセボと比較してＢＣＶＡにおいて統計的に有意な改善を示した（５．８の対プラセボＬＳ平均差（９０％ＣＩ：１．９９～９．６７、ｐ＝０．０１５３））。判定されたＣＲＴ（すなわち、黄斑浮腫）における平均低減は、プラセボ群と比較したとき、サリルマブ群において数値的により高かった（対プラセボＬＳ平均差５．８（９０％ＣＩ：１．９９～９．６７）；ｐ＝０．０１５３）。
１６週時に、サリルマブ群の患者は、プラセボと比較してＢＣＶＡにおいて統計的に有意な改善を示した（５．８の対プラセボＬＳ平均差（９０％ＣＩ：１．９９～９．６７、ｐ＝０．０１５３））。判定されたＣＲＴ（すなわち、黄斑浮腫）における平均低減は、プラセボ群と比較したとき、サリルマブ群において数値的により高かった（対プラセボＬＳ平均差５．８（９０％ＣＩ：１．９９～９．６７）；ｐ＝０．０１５３）。
【0296】
前部眼房細胞スコア
前部眼房における炎症活性は、眼房水における細胞およびタンパク質の数量化を通してお墨付きを与えられた（チンダル現象またはＳＵＮ分類）。前部眼房細胞スコア＝０または少なくとも２段階低減を有する患者の百分率はサリルマブ群およびプラセボ群で類似しており、それぞれ８６．２％および８６．７％であった。１６週時に欠落データを有する患者を不応答体と考えた感度分析の結果は、元の分析と類似していた。
前部眼房における炎症活性は、眼房水における細胞およびタンパク質の数量化を通してお墨付きを与えられた（チンダル現象またはＳＵＮ分類）。前部眼房細胞スコア＝０または少なくとも２段階低減を有する患者の百分率はサリルマブ群およびプラセボ群で類似しており、それぞれ８６．２％および８６．７％であった。１６週時に欠落データを有する患者を不応答体と考えた感度分析の結果は、元の分析と類似していた。
【0297】
１６週時に≦５ｍｇ／日のプレドニゾン用量（または、同等のコルチコステロイド）を有する患者の百分率
１６週時に≦５ｍｇ／日のプレドニゾン用量（または、同等のコルチコステロイド）を有する患者の割合はサリルマブおよびプラセボ群で類似し、それぞれ４１．４％および４０．０％であった。１６週時に欠落データを有する患者を不応答体と考えた感度分析の結果は、元の分析と類似していた。主要な処置期間のタイムウィンドウされた診察によるベースライン時のプレドニゾンまたは経口コルチコステロイド用量からの平均変化も、分析した。
１６週時に≦５ｍｇ／日のプレドニゾン用量（または、同等のコルチコステロイド）を有する患者の割合はサリルマブおよびプラセボ群で類似し、それぞれ４１．４％および４０．０％であった。１６週時に欠落データを有する患者を不応答体と考えた感度分析の結果は、元の分析と類似していた。主要な処置期間のタイムウィンドウされた診察によるベースライン時のプレドニゾンまたは経口コルチコステロイド用量からの平均変化も、分析した。
【0298】
１６週時のマイアミ７ポイントスケールに基づく硝子体曇り価において２段階低減を有する患者の百分率
マイアミ７ポイントスケールに基づくＶＨにおいて２段階低減を有する患者の割合は、プラセボ（７．７％）と比較したときサリルマブ群（２１．４％）においてより高かったが、差は統計的に有意でなかった（ｐ＝０．３１６４）。１６週時に欠落データを有する患者を不応答体と考えた感度分析の結果は、元の分析と類似していた。
マイアミ７ポイントスケールに基づくＶＨにおいて２段階低減を有する患者の割合は、プラセボ（７．７％）と比較したときサリルマブ群（２１．４％）においてより高かったが、差は統計的に有意でなかった（ｐ＝０．３１６４）。１６週時に欠落データを有する患者を不応答体と考えた感度分析の結果は、元の分析と類似していた。
【0299】
試験的効能エンドポイント
延長処置期間の終わり（５２週）に、応答体（判定された硝子体曇り価の２段階以上の低減またはプレドニゾン用量＜１０ｍｇ／日［または、同等の経口コルチコステロイド］）、不応答体および応答を判定できなかった患者の百分率は、両処置群で類似していた（表１２）。プラセボ群のゼロと比較してサリルマブ群の患者の７．９％で、２段階以上の低減が観察された。
延長処置期間の終わり（５２週）に、応答体（判定された硝子体曇り価の２段階以上の低減またはプレドニゾン用量＜１０ｍｇ／日［または、同等の経口コルチコステロイド］）、不応答体および応答を判定できなかった患者の百分率は、両処置群で類似していた（表１２）。プラセボ群のゼロと比較してサリルマブ群の患者の７．９％で、２段階以上の低減が観察された。
【0300】
悪化した患者または１６週時に不応答体と確定された患者は、非盲検期間、パートＣにおいてサリルマブによる処置を継続する資格を満たした。非盲検相に入った２１人の患者のうち、８人（３８．１％）は＋３６週時にコルチコステロイド用量＜１０ｍｇ／日を有し、応答体であると考えられた。
【0301】
【表19】
【0302】
５２週時（パートＣの＋３６週時）の硝子体曇り価におけるベースラインからの変化
１６週時に観察されたベースラインからの判定されたＶＨの変化の差は、延長処置期間に入った患者では５２週時まで維持された。５２週時の判定されたＶＨ（マイアミ９段階スケールによる）の変化は、サリルマブ群では－１．１およびプラセボ群では－０．４であった。
１６週時に観察されたベースラインからの判定されたＶＨの変化の差は、延長処置期間に入った患者では５２週時まで維持された。５２週時の判定されたＶＨ（マイアミ９段階スケールによる）の変化は、サリルマブ群では－１．１およびプラセボ群では－０．４であった。
【0303】
非盲検期間の患者は、延長期間にサリルマブを受けた患者より小さいＶＨ低減を示した。判定されたＶＨ（マイアミ９段階スケールによる）におけるベースラインからの変化は＋３６週時に観察されず、最も大きな変化（－０．４）は２８週時以降に観察された。
【0304】
５２週時（パートＣの＋３６週時）にプレドニゾン用量≦５ｍｇ／日または＜１０ｍｇ／日（または、同等の経口コルチコステロイド）を有する患者の百分率
処置延長期間の大多数の患者は、プレドニゾン用量≦５ｍｇ／日を有し、これは、それぞれ８５．７％および８７．５％のサリルマブおよびプラセボ群で類似していた。非盲検期間では、プレドニゾン用量＜１０ｍｇ／日を有する患者の百分率は６１．５％であって
、≦５ｍｇ／日では５３．８％であった。
処置延長期間の大多数の患者は、プレドニゾン用量≦５ｍｇ／日を有し、これは、それぞれ８５．７％および８７．５％のサリルマブおよびプラセボ群で類似していた。非盲検期間では、プレドニゾン用量＜１０ｍｇ／日を有する患者の百分率は６１．５％であって
、≦５ｍｇ／日では５３．８％であった。
【0305】
５２週時（パートＣの＋３６週時）に前部眼房スコア＝０またはスコアの２段階以上の低減を有する患者の百分率
５２週時に、応答体（前部眼房スコア＝０またはスコアの少なくとも２段階の低減）であった患者の百分率は、プラセボ群よりサリルマブ群で小さかった。非盲検期間にサリルマブを受けた２１人の患者のうち、１２人（５７．１％）は応答体であった。タイムウィンドウされた診察による前部眼房細胞スコアの記述統計を、主要および延長期間ならびに非盲検期間の間分析した。
５２週時に、応答体（前部眼房スコア＝０またはスコアの少なくとも２段階の低減）であった患者の百分率は、プラセボ群よりサリルマブ群で小さかった。非盲検期間にサリルマブを受けた２１人の患者のうち、１２人（５７．１％）は応答体であった。タイムウィンドウされた診察による前部眼房細胞スコアの記述統計を、主要および延長期間ならびに非盲検期間の間分析した。
【0306】
５２週時（パートＣの＋３６週時）の最良矯正視力におけるベースラインからの変化
ベースラインから１６週にかけてのＢＣＶＡの変化の差は、延長処置期間に入った患者では５２週時まで維持された。データは、５２週時のＢＣＶＡの変化がプラセボ群と比較してサリルマブ群においてより高かったことを示す。
ベースラインから１６週にかけてのＢＣＶＡの変化の差は、延長処置期間に入った患者では５２週時まで維持された。データは、５２週時のＢＣＶＡの変化がプラセボ群と比較してサリルマブ群においてより高かったことを示す。
【0307】
非盲検期間の患者は、ＢＣＶＡの改善を示し、ベースラインＢＣＶＡからの変化は＋３６週時に４．５ＥＴＤＲＳ文字であり、最も大きな変化（５．９ＥＴＤＲＳ文字）は＋２８週時に観察された。
【0308】
中心網膜厚さのベースラインからの変化（５２週時（パートＣの＋３６週時）の集中化スペクトルドメイン光学干渉断層撮影からのデバイス、ソフトウェアによって自動生成される）
１６週時にサリルマブ群の患者で観察された、判定されたＣＲＴにおける改善は、５２週時まで維持された。５２週時におけるベースライン時の判定されたＣＲＴからの平均変化は、－３．４μｍと比較してサリルマブ群では－７１．１μｍであった。しかし、延長期間に試験を継続した患者は、主要な処置期間の終わりに応答体であるとみなされたことに注意すべきである。
１６週時にサリルマブ群の患者で観察された、判定されたＣＲＴにおける改善は、５２週時まで維持された。５２週時におけるベースライン時の判定されたＣＲＴからの平均変化は、－３．４μｍと比較してサリルマブ群では－７１．１μｍであった。しかし、延長期間に試験を継続した患者は、主要な処置期間の終わりに応答体であるとみなされたことに注意すべきである。
【0309】
判定されたＣＲＴにおける改善は、非盲検期間の患者でも観察された。データは、＋３６週時におけるベースライン時の判定されたＣＲＴからの平均変化が－３７．５μｍであったことを示す。
【0310】
効能データ分析
１６週時、判定された評価によるＶＨの２段階低減またはコルチコステロイド用量＜１０ｍｇ／日を有する患者の割合は、プラセボ群（３０．０％）と比較してサリルマブ群（４６．１％）においてより高かったが、差は統計的に有意でなかった（ｐ＝０．２３５４）。
１６週時、判定された評価によるＶＨの２段階低減またはコルチコステロイド用量＜１０ｍｇ／日を有する患者の割合は、プラセボ群（３０．０％）と比較してサリルマブ群（４６．１％）においてより高かったが、差は統計的に有意でなかった（ｐ＝０．２３５４）。
【0311】
１６週時、試験担当医の評価によるＶＨの２段階低減またはコルチコステロイド用量＜１０ｍｇ／日を有する患者の割合は、プラセボ群（３５．０％；名目ｐ＝０．０３７２）と比較してサリルマブ群（６４．０％）においてより高かった。観察された症例を使用し、欠落応答体状態を不応答体と考えた他の感度分析は、一次分析と類似した結果を生成した。
【0312】
二次効能エンドポイントの結果は、判定されたＶＨ、ＢＣＶＡ、判定されたＣＲＴおよび１６週時におけるベースラインＣＲＴからの変化において統計的有意差を示した。
・ベースラインから第１６週への判定されたＶＨのＬＳ平均変化は、プラセボ群（－０．１）と比較してサリルマブ群（－０．９）においてより高く、対プラセボＬＳ平均差は－０．７であった（９０％ＣＩ：－１．２２３～－０．２６２）；ｐ＝０．０１２７。
・ベースラインから第１６週へのＢＣＶＡのＬＳ平均変化は、プラセボ群（３．５）と
比較してサリルマブ群（９．３）において有意により高く、対プラセボＬＳ平均差は５．８であった（９０％ＣＩ：１．９９～９．６７）；ｐ＝０．０１５３。
・ベースラインから第１６週への判定されたＣＲＴのＬＳ平均変化は、プラセボ群（－８．９μｍ）と比較したときサリルマブ群（－３５．４μｍ）においてより大きく減少し、対プラセボＬＳ平均差は－２６．５であった（９０％ＣＩ：－５０．４１～－２．６８）；ｐ＝０．０６８３。
・ベースラインから第１６週への判定されたＣＲＴのＬＳ平均変化は、プラセボ群（０．０％）の不変と比較したときサリルマブ群（－６．４％）において減少し、対プラセボＬＳ平均差は－６．４％であった（９０％ＣＩ：－１２．３７４～－０．３５０）；ｐ＝０．０８２５。
・ベースラインから第１６週への判定されたＶＨのＬＳ平均変化は、プラセボ群（－０．１）と比較してサリルマブ群（－０．９）においてより高く、対プラセボＬＳ平均差は－０．７であった（９０％ＣＩ：－１．２２３～－０．２６２）；ｐ＝０．０１２７。
・ベースラインから第１６週へのＢＣＶＡのＬＳ平均変化は、プラセボ群（３．５）と
比較してサリルマブ群（９．３）において有意により高く、対プラセボＬＳ平均差は５．８であった（９０％ＣＩ：１．９９～９．６７）；ｐ＝０．０１５３。
・ベースラインから第１６週への判定されたＣＲＴのＬＳ平均変化は、プラセボ群（－８．９μｍ）と比較したときサリルマブ群（－３５．４μｍ）においてより大きく減少し、対プラセボＬＳ平均差は－２６．５であった（９０％ＣＩ：－５０．４１～－２．６８）；ｐ＝０．０６８３。
・ベースラインから第１６週への判定されたＣＲＴのＬＳ平均変化は、プラセボ群（０．０％）の不変と比較したときサリルマブ群（－６．４％）において減少し、対プラセボＬＳ平均差は－６．４％であった（９０％ＣＩ：－１２．３７４～－０．３５０）；ｐ＝０．０８２５。
【0313】
高いベースラインＣＲＴを有する患者を除外すると、サリルマブ群では１６週時に判定されたＣＲＴが減少し、プラセボ群では判定されたＣＲＴが増加した。これらのデータは、プラセボに対するサリルマブのＬＳ平均差－７．０６をもたらした（９０％ＣＩ：－２．０２２～７．９０４；ｐ＝０．４３２８）。前部眼房細胞スコアおよび１６週時のプレドニゾン用量≦５ｍｇ／日（または、同等コルチコステロイド）を有する患者の割合の二次エンドポイント分析は、サリルマブとプラセボ処置群の間で統計的有意差を有することが観察されなかった。
【0314】
試験的エンドポイント分析は、１６週時に観察された、判定されたＶＨのベースラインからの変化、ベースラインからのＢＣＶＡの変化、およびベースラインからのＣＲＴの変化における差が、５２週時に維持されたことを示した。二次薬力学的分析は、ｈｓ－ＣＲＰおよびＳＡＡの両方のレベルが、プラセボ群と比較してサリルマブ群において第４週から減少すること、および抑制が第５２週まで維持されたことを示した。
【0315】
５２週時の患者の一次および二次分析
下の表１３～１６は、患者素因、この研究で分析された患者の根底にある病因、およびベースライン疾患の特徴を示す。
下の表１３～１６は、患者素因、この研究で分析された患者の根底にある病因、およびベースライン疾患の特徴を示す。
【0316】
【表20】
【0317】
【表21】
【0318】
【表22】
【0319】
【表23】
【0320】
データは、プラセボ処置患者と比較してサリルマブで１６週間処置された患者において、ＶＨ、ＢＣＶＡおよびＣＲＴの全てが改善されたことを示す。５２週時に、サリルマブ群は、特にベースライン時に証明可能な黄斑浮腫を有する患者におけるＣＲＴの改善に関して、プラセボ群を超える利点を継続的に示した。本明細書に記載されるデータは、重度のブドウ膜炎患者においてＢＣＶＡを増加させること、および黄斑浮腫を解消することにおいて、サリルマブが有効だったことを示す。
【配列表】