特許7581619新規創薬スクリーニング方法、新規創薬スクリーニングシステム、及び新規創薬スクリーニング制御装置
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-11-05
(45)【発行日】2024-11-13
(54)【発明の名称】新規創薬スクリーニング方法、新規創薬スクリーニングシステム、及び新規創薬スクリーニング制御装置
(51)【国際特許分類】
G01N 33/50 20060101AFI20241106BHJP
G01N 33/15 20060101ALI20241106BHJP
G01N 33/483 20060101ALI20241106BHJP
G01N 33/48 20060101ALI20241106BHJP
C12Q 1/02 20060101ALI20241106BHJP
C12Q 1/68 20180101ALN20241106BHJP
【ＦＩ】
G01N33/50 Z
G01N33/15 Z
G01N33/483 C
G01N33/48 M
C12Q1/02
C12Q1/68
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2019230347
(22)【出願日】2019-12-20
(65)【公開番号】P2021099234
(43)【公開日】2021-07-01
【審査請求日】2022-10-17
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】000006507
【氏名又は名称】横河電機株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100165179
【弁理士】
【氏名又は名称】田▲崎▼ 聡
(74)【代理人】
【識別番号】100206081
【弁理士】
【氏名又は名称】片岡 央
(74)【代理人】
【識別番号】100167553
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 久典
(74)【代理人】
【識別番号】100181124
【弁理士】
【氏名又は名称】沖田 壮男
(72)【発明者】
【氏名】平井 智子
【審査官】倉持 俊輔
(56)【参考文献】
【文献】特開２００７－０２０４４９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１１－２３９７７８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１５－０１９６３７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１１－０３０４９４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００１－５１４４９４（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１９／１７８５６１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開２００８－１３６４６４（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１４／００８０１７１（ＵＳ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２０１９／０２２８８４０（ＵＳ，Ａ１）
【文献】楠本大 ほか，深層学習を用いた画像認識システムの疾患創薬への応用，第４０回日本循環制御医学会総会・学術集会 プログラム・抄録集，2019年，p. 64; O5-6
【文献】立松健司ほか，全自動１細胞解析単離装置－開発経緯と応用事例－１細胞単離ロボットが拓く新しい細胞スクリーニング，化学と生物，日本，2017年，Vol.55, No.10，pp.684-689
【文献】楠本大 ほか，深層学習を用いた画像解析による抗血管老化薬スクリーニングと新規抗老化薬の同定，第２３回日本心血管内分泌代謝学会学術総会プログラム・抄録集，2019年12月02日，p. 101; P1-JV-3
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｇ０１Ｎ ３３／１５，３３／４８，３３／４８３，３３／５０，
Ｃ１２Ｑ １／０２，
Ｃ１２Ｍ １／３４，
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
細胞サンプルに候補薬剤が添加された試料の撮影を行い、撮影された画像に対して画像処理を行い、
前記画像処理された結果に基づいて、前記細胞サンプルに含まれる細胞の形状に関する形態情報を取得し、前記形態情報に基づいて吸引する１細胞を選択し、選択した前記１細胞又は選択した前記１細胞の細胞成分を吸引させ、
吸引された前記１細胞を解析し、
前記形態情報と解析された結果に基づいて得られた分子情報とを、解析された前記１細胞毎にデータベースに格納し、前記データベースに格納された前記分子情報と前記形態情報との関係を示す特徴量を抽出し、前記データベースに格納された前記分子情報と前記形態情報とに関連付けて、抽出した前記特徴量を前記データベースに格納して、前記細胞の形状に関するデータベースを作成し、
細胞サンプルに、スクリーニング対象の候補薬剤が添加された試料であるスクリーニング試料において、前記細胞サンプルを複数個含むように撮影を行い、
撮影された画像に対して画像処理された結果に基づいて取得した前記形態情報を用いて、前記データベースを参照して、前記試料に含まれる前記細胞の状態を推定する、
新規創薬スクリーニング方法。
【請求項2】
前記形態情報は、細胞の位置または核の位置を示す情報を含む、請求項１に記載の新規創薬スクリーニング方法。
【請求項3】
前記形態情報は、細胞面積、核面積、細胞の外周長、核の外周長、細胞の長径、核の長径、細胞の短径、核の短径、細胞の尖率、核の尖率のうち少なくとも１つを含む、請求項１または請求項２に記載の新規創薬スクリーニング方法。
【請求項4】
前記分子情報は、遺伝子情報、蛋白質情報、ペプチド情報、アミノ酸情報、脂質情報、糖質情報、質量情報のうちの少なくとも１つである、請求項１から請求項３の何れか一項に記載の新規創薬スクリーニング方法。
【請求項5】
前記分子情報は、遺伝子情報であり、前記特徴量は、前記形態情報と前記遺伝子情報との相関係数である、
請求項１から請求項３の何れか一項に記載の新規創薬スクリーニング方法。
【請求項6】
細胞サンプルに候補薬剤が添加された試料の撮影を行い、前記細胞サンプルに含まれる細胞の吸引を行う撮影吸引装置と、撮影吸引装置によって吸引された前記細胞を解析する解析装置と、
前記撮影吸引装置及び前記解析装置を制御する制御装置と、
を備え、
前記制御装置は、前記撮影吸引装置が前記試料を撮影して得られた画像の画像処理された結果に基づいて、前記細胞サンプルに含まれる細胞の形状に関する形態情報を取得し、前記形態情報に基づいて吸引する１細胞を選択し、選択した前記１細胞又は選択した前記１細胞の細胞成分を前記撮影吸引装置に吸引させる吸引細胞選択部と、
前記形態情報と前記解析装置が吸引された前記１細胞を解析して得られた分子情報とを、解析された前記１細胞毎にデータベースに格納し、前記データベースに格納された前記分子情報と前記形態情報との関係を示す特徴量を抽出し、前記データベースに格納された前記分子情報と前記形態情報とに関連付けて、抽出した前記特徴量を前記データベースに格納して、前記細胞の形状に関するデータベースを作成する特徴量抽出部と、
細胞サンプルに、スクリーニング対象の候補薬剤が添加された試料であるスクリーニング試料において、前記細胞サンプルを複数個含むように前記撮影吸引装置が撮影して得られた画像の画像処理された結果に基づいて取得した前記形態情報を用いて、前記データベースを参照して、前記試料に含まれる前記細胞の状態を推定する推定部と、
を備える、
新規創薬スクリーニングシステム。
【請求項7】
細胞サンプルに候補薬剤が添加された試料を撮影して得られた画像の画像処理された結果に基づいて、前記細胞サンプルに含まれる細胞の形状に関する形態情報を取得し、前記形態情報に基づいて吸引する１細胞を選択し、選択した前記１細胞又は選択した前記１細胞の細胞成分を吸引させる吸引細胞選択部と、前記形態情報と吸引された前記１細胞を解析して得られた分子情報とを、解析された前記１細胞毎にデータベースに格納し、前記データベースに格納された前記分子情報と前記形態情報との関係を示す特徴量を抽出し、前記データベースに格納された前記分子情報と前記形態情報とに関連付けて、抽出した前記特徴量を前記データベースに格納して、前記細胞の形状に関するデータベースを作成する特徴量抽出部と、
細胞サンプルに、スクリーニング対象の候補薬剤が添加された試料であるスクリーニング試料において、前記細胞サンプルを複数個含むように撮影して得られた画像の画像処理された結果に基づいて取得した前記形態情報を用いて、前記データベースを参照して、前記試料に含まれる前記細胞の状態を推定する推定部と、
を備える新規創薬スクリーニング制御装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規創薬スクリーニング方法、新規創薬スクリーニングシステム、及び新規創薬スクリーニング制御装置に関する。
【背景技術】
【0002】
生細胞を用いた細胞刺激に対する評価試験においては、標識した既知遺伝子やタンパクの定量や、形状の変化を指標にした細胞状態の予測が行われる。生細胞を用いた細胞刺激に対する評価試験では、例えば刺激によって形態の変化した細胞集団を回収し、細胞内物質の１つである遺伝子の解析を行うことにより、細胞の詳細な状態を確認する。
【0003】
細胞の詳細な状態を確認するため以下のような装置が提案されている。
例えば、画像計測部と該画像計測部に一体として接続されたインキュベータ部から、サンプル（細胞）が収納されているプレートを取出して画像計測部に送り、画像計測部で測定してからインキュベータ部に戻す動作が繰返し行う創薬スクリーニング装置が提案されている（例えば特許文献１参照）。
例えば、画像計測部と該画像計測部に一体として接続されたインキュベータ部から、サンプル（細胞）が収納されているプレートを取出して画像計測部に送り、画像計測部で測定してからインキュベータ部に戻す動作が繰返し行う創薬スクリーニング装置が提案されている（例えば特許文献１参照）。
【0004】
また、１細胞単位でその形状と蛍光の発光を画像ベースで認識する機能と、その形状と蛍光の発光の情報に基づいて認識を行って対象細胞を分離精製する機能を有する細胞濃縮精製装置が提案されている（例えば特許文献２参照）。
【0005】
また、細胞照射手段で照射して得られる細胞由来の画像を取り込む画像取り込み、取り込まれた画像に対して２次元フーリエ変換を行ない、画像変換手段で変換された画像の空間周波数分布に基づき目的細胞を検出する細胞検出装置が提案されている（例えば特許文献３参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【文献】特開２０１０－２１０２３７号公報
【文献】特開２０１５－０５１００８号公報
【文献】特開２０１７－１０８７３８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
しかしながら、特許文献１～３に記載の技術では、例えば刺激によって形態の変化した浮遊している細胞集団を回収し、回収した細胞集団に対して遺伝子解析等の解析を行っていた。そして、特許文献１～３に記載の技術では、作業者が、例えば細胞の画像を見て、細胞が分化しているか未分化であるか等の細胞の状態の評価を行う必要があった。
【0008】
本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、遺伝子解析等を行わずに細胞の状態を推定することができる新規創薬スクリーニング方法、新規創薬スクリーニングシステム、及び新規創薬スクリーニング制御装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
上記目的を達成するため、本発明の一態様に係る新規創薬スクリーニング方法は、細胞サンプルに候補薬剤が添加された試料の撮影を行い、前記細胞サンプルに含まれる細胞を吸引し、撮影された画像に対して画像処理を行い、前記画像処理された結果に基づいて、前記細胞サンプルに含まれる細胞の形状に関する形態情報を取得し、前記形態情報に基づいて吸引する１細胞を選択し、選択した前記１細胞を吸引させ、吸引された前記１細胞を解析し、解析された結果に基づいて取得された分子情報と前記形態情報との特徴量を抽出し、前記細胞毎に、前記形態情報と前記分子情報と前記特徴量とを関連付けてデータベースに格納して、前記細胞の形状に関するデータベースを作成し、スクリーニング対象の細胞サンプルに候補薬剤が添加された試料であるスクリーニング試料において、前記細胞サンプルを複数個含むように撮影を行い、撮影された画像に対して画像処理された結果に基づいて取得した前記形態情報を用いて、前記データベースを参照して、前記試料に含まれる前記細胞の状態を推定する。
【0010】
また、本発明の一態様に係る新規創薬スクリーニング方法において、前記形態情報は、細胞の位置または核の位置を示す情報を含み、細胞面積、核面積、細胞の外周長、核の外周長、細胞の長径、核の長径、細胞の短径、核の短径、細胞の尖率、核の尖率等のうち少なくとも１つであるようにしてもよい。
【0011】
また、本発明の一態様に係る新規創薬スクリーニング方法において、前記分子情報は、遺伝子情報、蛋白質情報、ペプチド情報、アミノ酸情報、脂質情報、糖質情報、質量情報等のうちの少なくとも１つであるようにしてもよい。
【0012】
また、本発明の一態様に係る新規創薬スクリーニング方法において、前記分子情報は、遺伝子情報であり、前記特徴量は、前記形状情報と前記遺伝子情報との相関係数であるようにしてもよい。
【発明の効果】
【0013】
本発明によれば、遺伝子解析等を行わずに細胞の状態を推定することができる新規創薬スクリーニング方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】第１実施形態に係る創薬スクリーニングシステムの構成例を示すブロック図である。
【図2】第１実施形態に係る撮影吸引部の構成例を示す図である。
【図3】実施形態に係る試料全体の画像例を示す図である。
【図4】実施形態に係る拡大撮影の画像例を示す図である。
【図5】細胞を吸引する処理例を示す図である。
【図6】第１実施形態に係るＤＢが格納する情報例を示す図である。
【図7】第１実施形態に係るＤＢが格納する情報から算出した相関係数例を示す図である。
【図8】第１実施形態に係るＤＢが格納する遺伝子を備える細胞の特徴例を示す図である。
【図9】第１実施形態に係るＤＢが格納する形態情報に対する細胞の特徴情報の例を示す図である。
【図10】第１実施形態に係るＤＢの作成処理のフローチャートである。
【図11】第１実施形態に係るＤＢを用いて試料の評価を行う評価手順のフローチャートである。
【図12】第２実施形態に係る創薬スクリーニング処理の概略フローチャートである。
【図13】第２実施形態に係る創薬スクリーニング処理のフローチャートである。
【図14】第２実施形態に係る創薬スクリーニング処理のフローチャートである。
【図15】第２実施形態に係る吸引する細胞の選択処理のフローチャートである。
【図16】第２実施形態に係る形態情報の例を示す図である。
【図17】第２実施形態の変形例における処理のフローチャートである。
【図18】第３実施形態に係る創薬スクリーニング処理のフローチャートである。
【図19】第３実施形態に係る創薬スクリーニング処理のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【0015】
以下、本発明の実施の形態について図面を参照しながら説明する。なお、以下の説明に用いる図面では、各部材を認識可能な大きさとするため、各部材の縮尺を適宜変更している。
【0016】
＜第１実施形態＞
まず、本実施形態の概略を説明する。
本実施形態では、創薬スクリーニングシステムがデータベースを作成する例を説明する。本実施形態では、試料を撮影した画像を画像解析して形態情報を取得し、１細胞を吸引して遺伝子解析を行って遺伝子情報を取得する。そして、本実施形態では、この形態情報と遺伝子情報を関連付けてデータベース（ＤＢ）に格納し、ＤＢに格納された情報の特徴量（例えば相関係数）を抽出する。そして、本実施形態では、抽出した特徴量を、ＤＢが格納する情報に関連付けて格納する。
そして、本実施形態では、試料を撮影した画像から抽出した形態情報を用いて、このように作成されたＤＢを参照して、細胞の状態（例えば分化、未分化）を推定する。すなわち、本実施形態では、試料に含まれる細胞を解析装置で解析することなく、細胞の状態を推定することができる。
まず、本実施形態の概略を説明する。
本実施形態では、創薬スクリーニングシステムがデータベースを作成する例を説明する。本実施形態では、試料を撮影した画像を画像解析して形態情報を取得し、１細胞を吸引して遺伝子解析を行って遺伝子情報を取得する。そして、本実施形態では、この形態情報と遺伝子情報を関連付けてデータベース（ＤＢ）に格納し、ＤＢに格納された情報の特徴量（例えば相関係数）を抽出する。そして、本実施形態では、抽出した特徴量を、ＤＢが格納する情報に関連付けて格納する。
そして、本実施形態では、試料を撮影した画像から抽出した形態情報を用いて、このように作成されたＤＢを参照して、細胞の状態（例えば分化、未分化）を推定する。すなわち、本実施形態では、試料に含まれる細胞を解析装置で解析することなく、細胞の状態を推定することができる。
【0017】
［創薬スクリーニングシステム１の構成例］
図１は、本実施形態に係る創薬スクリーニングシステム１の構成例を示すブロック図である。図１に示すように、創薬スクリーニングシステム１は、制御装置２、撮影吸引装置３（撮影部、吸引部）、解析装置４－１、解析装置４－２、…、およびＤＢ５を備える。以下の説明において、解析装置４－１、解析装置４－２、…のうちの１つを特定しない場合、解析装置４という。なお、創薬スクリーニングシステム１は、少なくとも１つの解析装置４を備えている。
図１は、本実施形態に係る創薬スクリーニングシステム１の構成例を示すブロック図である。図１に示すように、創薬スクリーニングシステム１は、制御装置２、撮影吸引装置３（撮影部、吸引部）、解析装置４－１、解析装置４－２、…、およびＤＢ５を備える。以下の説明において、解析装置４－１、解析装置４－２、…のうちの１つを特定しない場合、解析装置４という。なお、創薬スクリーニングシステム１は、少なくとも１つの解析装置４を備えている。
【0018】
制御装置２は、操作部２１、表示部２２、吸引細胞選択部２３、ＤＢ作成部２４、特徴量抽出部２５、推定部２６、および制御部２７を備えている。
撮影吸引装置３は、制御部３１、撮影吸引部３２、および画像解析部３３を備えている。
なお、制御装置２と撮影吸引装置３とは、有線回線または無線回線で接続されている。また、制御装置２と解析装置４とは、有線回線または無線回線で接続されている。
撮影吸引装置３は、制御部３１、撮影吸引部３２、および画像解析部３３を備えている。
なお、制御装置２と撮影吸引装置３とは、有線回線または無線回線で接続されている。また、制御装置２と解析装置４とは、有線回線または無線回線で接続されている。
【0019】
［創薬スクリーニングシステム１の各構成装置の動作、機能］
次に、創薬スクリーニングシステム１の各構成装置の動作、機能について説明する。
次に、創薬スクリーニングシステム１の各構成装置の動作、機能について説明する。
【0020】
まず、制御装置２の動作、機能について説明する。
制御装置２は、撮影吸引装置３と解析装置４を制御する。
制御装置２は、撮影吸引装置３と解析装置４を制御する。
【0021】
制御部２７は、撮影吸引装置３に対して試料の撮影を行う撮影指示を出力し、撮影された画像と撮影された画像に対する画像処理結果を撮影吸引装置３から取得する。なお、画像処理結果には、細胞培養ウェルプレート５（図２）における細胞または組織の位置を示す位置情報と、細胞または組織の形状に関する形態情報が含まれている。なお、形態情報は、細胞の位置または核の位置を示す情報を含む。また、形態情報は、例えば、細胞面積、核面積、細胞の外周長、核の外周長、細胞の長径、核の長径、細胞の短径、核の短径、細胞の尖率、核の尖率等のうち少なくとも１つの情報を含む。制御部２７は、例えば表示部２２に撮影された画像と画像処理結果を表示させる。制御部２７は、表示された画像に基づいて利用者が操作部２１を操作した操作結果に基づいて、解析に用いた細胞が分化しているか未分化であるかを示す情報を取得するようにしてもよい。
【0022】
吸引細胞選択部２３は、取得した画像処理結果に基づいて、吸引すべき細胞または組織があるか否かを判別し、吸引すべき細胞または組織があると判別した場合、撮影吸引装置３に、吸引対象の細胞または組織を吸引する吸引指示を出力する。なお、吸引する対象は、細胞または組織に限らず、周囲の化合物や培養液等を含んでいてもよい。
吸引細胞選択部２３は、解析装置４に対して吸引された細胞を解析する解析指示を出力する。制御装置２は、解析装置４から解析結果を取得する。なお、解析結果には、解析した細胞または組織に含まれている分子情報が含まれている。なお、分子情報は、例えば遺伝子情報、蛋白質（含む抗体、サイトカイン、酵素等）情報、ペプチド情報、アミノ酸情報、脂質情報、糖質情報、質量情報等のうちの少なくとも１つである。なお、吸引細胞選択部２３は、吸引対象の細胞の選択を、表示部２２に表示された撮影された画像を見て、利用者が操作部２１を操作した操作結果に基づいて選択するようにしてもよい。
吸引細胞選択部２３は、解析装置４に対して吸引された細胞を解析する解析指示を出力する。制御装置２は、解析装置４から解析結果を取得する。なお、解析結果には、解析した細胞または組織に含まれている分子情報が含まれている。なお、分子情報は、例えば遺伝子情報、蛋白質（含む抗体、サイトカイン、酵素等）情報、ペプチド情報、アミノ酸情報、脂質情報、糖質情報、質量情報等のうちの少なくとも１つである。なお、吸引細胞選択部２３は、吸引対象の細胞の選択を、表示部２２に表示された撮影された画像を見て、利用者が操作部２１を操作した操作結果に基づいて選択するようにしてもよい。
【0023】
ＤＢ作成部２４は、形態情報と遺伝子情報を関連付けて、ＤＢ５に格納する。
【0024】
特徴量抽出部２５は、形態情報（例えば細胞面積、細胞長）と遺伝子情報（遺伝子Ａ、遺伝子Ｂ）それぞれの項目同士の相関係数を算出することで特徴量を求める。特徴量抽出部２５は、求めた相関係数を、ＤＢ５に格納されている情報に関連付けてＤＢ５に格納する。
特徴量抽出部２５は、相関係数とＤＢ５に格納されている情報に基づいて、解析に用いた細胞が分化しているか未分化であるかを示す情報を取得する。
特徴量抽出部２５は、分化しているか未分化であるかを示す情報を、ＤＢ５に格納されている形態情報に関連付けてＤＢ５に格納する。
特徴量抽出部２５は、相関係数とＤＢ５に格納されている情報に基づいて、解析に用いた細胞が分化しているか未分化であるかを示す情報を取得する。
特徴量抽出部２５は、分化しているか未分化であるかを示す情報を、ＤＢ５に格納されている形態情報に関連付けてＤＢ５に格納する。
【0025】
操作部２１は、例えば表示部２２上に設けられているタッチパネルセンサ、キーボード、マウス等の内、少なくとも１つである。操作部２１は、利用者によって操作された操作結果を取得する。
【0026】
表示部２２は、例えば液晶画像表示装置、有機ＥＬ（Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）画像表示装置等である。
【0027】
推定部２６は、試薬が添付された試料が撮影された画像の形態情報を、ＤＢ５が格納する情報を参照して、細胞の状態（例えば分化、未分化）を推定する。推定部２６は、推定した推定結果を表示部２２上に表示させる。
【0028】
ＤＢ５は、データベースである。ＤＢ５は、解析した細胞毎に、形態情報と遺伝子情報を関連付けて格納する。ＤＢ５は、形態情報と遺伝子情報に、形態情報と遺伝子情報の相関係数を関連付けて格納する。ＤＢ５は、分化しているか未分化であるかを示す情報を、形態情報に関連付けて格納する。なお、ＤＢ５は、後述するように、遺伝子の名前毎に、その遺伝子を備える細胞の特徴を関連付けて格納する。
【0029】
次に、撮影吸引装置３の動作、機能について説明する。
制御部３１は、制御装置２が出力する撮影指示に応じて、セットされた試料を撮影するように撮影吸引部３２を制御する。画像解析部３３は、撮影された画像に対して画像処理を行って形態情報を取得する。制御部３１は、撮影吸引部３２が撮影した画像と、画像解析部３３が取得した形態情報を含む画像処理結果を制御装置２に出力する。なお、撮影吸引部３２の詳細な構成については、図２を用いて後述する。
制御部３１は、制御装置２が出力する撮影指示に応じて、セットされた試料を撮影するように撮影吸引部３２を制御する。画像解析部３３は、撮影された画像に対して画像処理を行って形態情報を取得する。制御部３１は、撮影吸引部３２が撮影した画像と、画像解析部３３が取得した形態情報を含む画像処理結果を制御装置２に出力する。なお、撮影吸引部３２の詳細な構成については、図２を用いて後述する。
【0030】
画像解析部３３は、撮影された画像に対して画像処理を行って形態情報を取得する。画像解析部３３が行う画像処理は、例えば二値化、エッジ検出、特徴量検出、クラスタリング等の処理である。
【0031】
次に、解析装置４の動作、機能の概略について説明する。
解析装置４は、撮影吸引装置３が吸引した細胞または組織に対して解析を行う。解析装置４は、例えばＤＮＡ（ＤｅｏｘｙｒｉｂｏＮｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ；デオキシリボ核酸）解析装置、ＲＮＡ（ＲｉｂｏＮｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ；リボ核酸）解析装置、蛋白質解析装置等である。解析装置４は、解析した解析結果を制御装置２に出力する。なお、解析装置４は、例えば、試料を搬送する搬送部、搬送部等を制御する制御部等を備えている。
解析装置４は、撮影吸引装置３が吸引した細胞または組織に対して解析を行う。解析装置４は、例えばＤＮＡ（ＤｅｏｘｙｒｉｂｏＮｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ；デオキシリボ核酸）解析装置、ＲＮＡ（ＲｉｂｏＮｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ；リボ核酸）解析装置、蛋白質解析装置等である。解析装置４は、解析した解析結果を制御装置２に出力する。なお、解析装置４は、例えば、試料を搬送する搬送部、搬送部等を制御する制御部等を備えている。
【0032】
［特徴量の他の例］
なお、特徴量の算出は、上述した相関係数の算出に限らず、例えばクラスタリング解析、主成分分析、多変量解析等の統計的な手法を用いてもよく、機械学習（Ｄｅｅｐ Ｌｅａｒｎｉｎｇなど）を用いてもよい。また、特徴量抽出部２５は、特徴量を求める前に、細胞種や添加試薬の種類ごとにデータをわけてから特徴量を求めるようにしてもよい。具体的には、細胞腫や試薬の種類毎に、後述する図６の表を分けて利用するようにしてもよい。このように層別にわけることで、データの特徴が明確になる効果を得ることができる。また、特徴量抽出部２５は、ＤＢ５が格納する情報に対してクラスタリング解析をおこなってグルーピングしてから、各グループ内での相関係数を求めるようにしてもよい。具体的には、形態情報、遺伝子情報から後述する図６の表を作成しクラスタリングを行い、グループ内での相関係数を算出することで、グループ間でどこに違いがあるのか明確にすることができる効果を得ることができる。
なお、特徴量の算出は、上述した相関係数の算出に限らず、例えばクラスタリング解析、主成分分析、多変量解析等の統計的な手法を用いてもよく、機械学習（Ｄｅｅｐ Ｌｅａｒｎｉｎｇなど）を用いてもよい。また、特徴量抽出部２５は、特徴量を求める前に、細胞種や添加試薬の種類ごとにデータをわけてから特徴量を求めるようにしてもよい。具体的には、細胞腫や試薬の種類毎に、後述する図６の表を分けて利用するようにしてもよい。このように層別にわけることで、データの特徴が明確になる効果を得ることができる。また、特徴量抽出部２５は、ＤＢ５が格納する情報に対してクラスタリング解析をおこなってグルーピングしてから、各グループ内での相関係数を求めるようにしてもよい。具体的には、形態情報、遺伝子情報から後述する図６の表を作成しクラスタリングを行い、グループ内での相関係数を算出することで、グループ間でどこに違いがあるのか明確にすることができる効果を得ることができる。
【0033】
［解析対象、解析方法］
ここで、解析装置４が行う解析の対象例と解析方法例を説明する。まず、解析の対象例を説明する。
解析装置４は、例えば取得した細胞が保有していた、または生産した化合物に対して解析を行う。解析装置４は、例えば取得した周囲の細胞が生産した化合物に対して解析を行う。解析装置４は、例えば取得した細胞の培養上清に添加した化合物に対して解析を行う。解析装置４は、例えば取得した細胞の個体に投与した、または個体が摂取した化合物に対して解析を行う。
ここで、解析装置４が行う解析の対象例と解析方法例を説明する。まず、解析の対象例を説明する。
解析装置４は、例えば取得した細胞が保有していた、または生産した化合物に対して解析を行う。解析装置４は、例えば取得した周囲の細胞が生産した化合物に対して解析を行う。解析装置４は、例えば取得した細胞の培養上清に添加した化合物に対して解析を行う。解析装置４は、例えば取得した細胞の個体に投与した、または個体が摂取した化合物に対して解析を行う。
【0034】
また、解析対象は、化合物に含まれている有機化合物または無機化合物である。また、解析対象は、有機化合物に含まれている蛋白質（含む抗体、サイトカイン、酵素等）、ペプチド、アミノ酸、脂質、糖質、ＤＮＡ、ＲＮＡ（含むｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ等）、スクリーニングの対象となる候補化合物等である。なお、ｎｃＲＮＡにはｌｎｃＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｐｉＲＮＡ等が含まれる。また、解析対象は、無機化合物に含まれている塩、金属イオン等である。
【0035】
解析装置４は、例えば、質量分析、ＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ；核磁気共鳴）、液体クロマトグラフィー、ラマン分光法、赤外分光法、電気泳動法、元素分析のうちの少なくとも１つの解析を行うようにしてもよい。なお、質量分析は、例えばイオン化法である。なお、イオン化法には、ＥＩ（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：電子イオン化）法、ＣＩ（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：化学イオン化）法、ＦＡＢ（ｆａｓｔ ａｔｏｍ ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ：高速原子衝撃）法、ＥＳＩ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：エレクトロスプレーイオン化）法、ＭＡＬＤＩ（ｍａｔｒｉｘ－ａｓｓｉｓｔｅｄ ｌａｓｅｒ ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：マトリックス支援レーザー脱離イオン化）法等がある。また、質量分析では、質量分析計（ＭＳ）を２台直列で結合し、その間に衝突活性化室を持つ装置を用いて分析するようにしてもよい。
【0036】
解析装置４は、ＤＮＡ、ＲＮＡの解析において、例えば、ＮＧＳ（次世代シーケンサー）、ｑＰＣＲ（定量ポリメラーゼ連鎖反応）、マイクロアレイ、デジタルＰＣＲ、シーケンサー等の手法を用いる。なお、ＲＮＡの解析では、逆転写の工程があってもよい。また、質量分析の導入法は、直接導入または液体クロマトグラフィーを繋ぐ手法を用いてもよい。
【0037】
［撮影吸引部３２の構成例］
次に、撮影吸引部３２の構成例を説明する。
図２は、本実施形態に係る撮影吸引部３２の構成例を示す図である。図２に示すように、撮影吸引部３２は、画像細胞取得部３２１、吸引部３２２、ＸＹＺステージ３２３、吸引チップ３２４、チップラック３２５、検体ラック３２６、および細胞培養ウェルプレート５を備える。
画像細胞取得部３２１は、撮影部３２１１、明視野照明３２１２、ＸＹステージ３２１３を備える。なお、図２において、ＸＹＺステージ３２３が移動する面をｘｙ平面とし、ｘｙ平面に垂直な方向をｚ軸方向とする。紙面の左右方向をｘ軸方向とし、奥行き方向をｙ軸方向とする。
次に、撮影吸引部３２の構成例を説明する。
図２は、本実施形態に係る撮影吸引部３２の構成例を示す図である。図２に示すように、撮影吸引部３２は、画像細胞取得部３２１、吸引部３２２、ＸＹＺステージ３２３、吸引チップ３２４、チップラック３２５、検体ラック３２６、および細胞培養ウェルプレート５を備える。
画像細胞取得部３２１は、撮影部３２１１、明視野照明３２１２、ＸＹステージ３２１３を備える。なお、図２において、ＸＹＺステージ３２３が移動する面をｘｙ平面とし、ｘｙ平面に垂直な方向をｚ軸方向とする。紙面の左右方向をｘ軸方向とし、奥行き方向をｙ軸方向とする。
【0038】
［撮影吸引部３２の各構成部の動作、機能］
細胞培養ウェルプレート５には、複数の細胞５１のサンプルに候補薬剤が添加された試料が乗っている。なお、試料は、細胞培養液５２を含んでいてもよい。
細胞培養ウェルプレート５には、複数の細胞５１のサンプルに候補薬剤が添加された試料が乗っている。なお、試料は、細胞培養液５２を含んでいてもよい。
【0039】
撮影吸引部３２は、制御部３１の撮影指示に応じて、ＸＹステージ３２１３上に載置された細胞培養ウェルプレート５内の全体の画像または特異領域の画像を撮影し、撮影した画像を画像解析部３３に出力する。ＸＹステージ３２１３に載置するのは、細胞培養容器であればよく、細胞培養ウェルプレート５に限られず、細胞培養ディッシュ、カバーガラスチャンバ、シャーレ等であってもよい。撮影吸引部３２は、制御部３１の制御に応じて、ＸＹステージ３２１３と吸引部３２２を駆動して吸引すべき細胞または組織を吸引する。撮影吸引部３２は、制御部３１の制御に応じて、ＸＹステージ３２１３を駆動して吸引した細胞または組織が入っている吸引チップ３２４を検体ラック３２６に格納する。
【0040】
なお、撮影部３２１１は、特開２０１９－４１６９１号公報に記載と同様に、例えば、顕微光学部、共焦点走査部、撮影部、蛍光用光源、および対物レンズを備えている。また、制御装置２は、特開２０１９－４１６９１号公報に記載と同様に、例えば、吸引時間設定部と吸引圧力設定部を備えている。これらの構成によって、撮影吸引部３２は、特開２０１９－４１６９１号公報に記載の細胞吸引支援装置と同様に、ストレスをより少なくして試料から細胞または組織を吸引することができる。
【0041】
［吸引対象の細胞判定］
次に、創薬スクリーニングシステム１が行う吸引対象の細胞または組織の判定方法例を説明する。なお、以下の説明では、吸引と解析の対象が細胞の例を説明する。
次に、創薬スクリーニングシステム１が行う吸引対象の細胞または組織の判定方法例を説明する。なお、以下の説明では、吸引と解析の対象が細胞の例を説明する。
【0042】
まず、例えば作業者は、細胞培養ウェルプレート５をＸＹステージ３２１３上にセットする。そして、撮影吸引部３２は、細胞培養ウェルプレート５がＸＹステージ３２１３上にセットされたことを示す情報を制御装置２に出力する。
制御装置２は、撮影吸引部３２に細胞培養ウェルプレート５がセットされた際、試料全体を撮影する撮影指示を撮影吸引部３２に出力する。
制御装置２は、撮影吸引部３２に細胞培養ウェルプレート５がセットされた際、試料全体を撮影する撮影指示を撮影吸引部３２に出力する。
【0043】
撮影部３２１１は、図３に示すように、撮影制御指示を取得した制御部３１の制御に応じて、試料全体を撮影する。図３は、実施形態に係る試料全体の画像例を示す図である。図３において、符号ｇ１０１の領域は、例えば薬剤の効果が現れている状態の細胞（第１状態の細胞）の領域である。符号ｇ１１１とｇ１１２の領域は、例えば薬剤の効果が現れていない状態の細胞（第２状態の細胞）の領域である。また、図３において、長手方向をｘ方向、短手方向をｙ方向とする。
【0044】
画像解析部３３は、撮影された画像に対して画像処理を行って例えば細胞の大きさに関する情報を取得する。制御装置２は、例えば細胞面積が所定値より大きい細胞を吸引対象として選択する。制御装置２は、選択した細胞を含む領域（吸引候補）の拡大写真を撮影する指示を撮影吸引装置３に出力する。撮影吸引装置３の制御部３１は、選択された細胞を含む領域の拡大写真を撮影する指示を取得する。
【0045】
撮影部３２１１は、図４に示すように、制御部３１の指示に応じてについて、試料全体を撮影した際の倍率より高い倍率で撮影する。撮影部３２１１は、試料全体の撮影を行う際の拡大倍率を例えば１０倍とし、吸引候補の撮影を行う際の拡大倍率を例えば１００倍とする。なお、撮影部３２１１の撮像素子の解像度が高い場合、撮影部３２１１は拡大写真を撮影しなくてもよい。この場合、画像解析部３３は、吸引候補の領域の画像を全体の画像から抽出して利用するようにしてもよい。
【0046】
図４は、実施形態に係る拡大撮影の画像例を示す図である。図４において、符号ｇ１０１の領域と符号ｇ１１１の領域は、図３と同様である。また、符号ｇ１２１は、細胞質（細胞膜基質）の画像を示し、ｇ１２２は核の画像を示し、符号ｇ１２３は核の中心を示す。また、図４において、長手方向をｘ方向、短手方向をｙ方向とする。なお、撮影部３２１１は、制御部３１の制御に応じて、図３の符号ｇ１１２の領域の撮影も行うようにしてもよい。なお、複数の吸引候補が存在する場合、制御部３１は、ＸＹステージ３２１３をｘｙ平面で移動させて特異領域の撮影を行う。
【0047】
画像解析部３３は、撮影された吸引候補の画像に対して画像処理を行う。画像解析部３３は、この画像処理によって、細胞の位置（核の中心座標（ｘ１，ｙ１））、ｘｙ平面における長辺と短辺の長さ、細胞の面積それぞれの形態情報を得る。また、画像解析部３３は、上述した特開２０１９－４１６９１号公報に記載のように、撮影部３２１１が有する対物レンズをｚ方向に移動させて撮影することで、核の高さを取得する。画像解析部３３は、図３の符号ｇ１１２の領域についても同様の処理を行うようにしてもよい。制御部３１は、画像解析部３３が取得した形態情報を制御装置２に出力する。
【0048】
制御装置２の吸引細胞選択部２３は、形態情報に基づいて、吸引する細胞を選択する。吸引細胞選択部２３は、例えば図３のように吸引候補が２つの場合、いずれか１つの領域から細胞を吸入するように選択してもよく、両方の領域から吸引するように選択してもよい。このように、吸引細胞選択部２３は、吸引する細胞を選択する。また、吸引細胞選択部２３は、吸引候補が複数の場合、例えば核の形状、核の大きさ（面積）、核の位置、細胞の細胞周期状態等に基づいて、複数の吸引候補から吸引する細胞を選択するようにしてもよい。吸引細胞選択部２３は、吸引候補として選択した細胞の情報（核の中心座標、ｘｙ平面における長辺と短辺の長さ、ｚ方向の高さ）を撮影吸引装置３に出力する。
【0049】
［吸引処理］
次に、撮影吸引部３２が行う吸引処理について説明する。
撮影吸引部３２は、制御部３１の制御に応じて、チップラック３２５に格納されている複数の吸引チップ３２４のうち１つを吸引部３２２に装着させる。
次に、撮影吸引部３２は、制御部３１の制御に応じて、吸引部３２２とＸＹステージ３２１３を移動させて、所望の細胞または組織を吸引する。
次に、撮影吸引部３２が行う吸引処理について説明する。
撮影吸引部３２は、制御部３１の制御に応じて、チップラック３２５に格納されている複数の吸引チップ３２４のうち１つを吸引部３２２に装着させる。
次に、撮影吸引部３２は、制御部３１の制御に応じて、吸引部３２２とＸＹステージ３２１３を移動させて、所望の細胞または組織を吸引する。
【0050】
図５は、細胞を吸引する処理例を示す図である。図５に示す例では、チップ先端３２４ａのｚ軸方向の底面からの位置がｚ３である。この場合は、チップ先端３２４ａと細胞５１との隙間が少なく、かつチップ先端３２４ａの細胞５１へ刺さっていない状態である。また、図５の状態は、細胞が細胞培養ウェルプレート５の底面５ａに接着している状態である。なお、符号３２４ｂは、吸引チップ２４の壁を示している。
【0051】
制御部３１は、図５のように吸引開始時のチップ先端３２４ａのｚ軸方向を正確に制御することにより、１細胞吸引を行う際ターゲットへのダメージを軽減することができる。制御部３１は、撮影部３２１１が有する対物レンズのｚ方向の高さを変えて撮影することで最適な高さを求め、このような吸引開始時のチップ先端３２４ａのｚ軸方向の制御を行う。
【0052】
次に、撮影吸引部３２は、制御部３１の制御に応じて、細胞または組織を吸引した吸引チップ３２４を、検体ラック３２６の所定の位置に格納する。
次に、制御部３１は、細胞または組織を吸引したことを示す情報を制御装置２に出力する。
次に、制御部３１は、細胞または組織を吸引したことを示す情報を制御装置２に出力する。
【0053】
［解析装置４の解析動作］
次に、解析装置４の動作について説明する。
解析装置４は、制御装置２から細胞または組織を吸引したことを示す情報を取得する。解析装置４は、撮影吸引部３２が吸引した細胞または組織に対して、例えば遺伝子解析を周知の手法で行う。解析装置４は、解析した遺伝子情報を制御装置２に出力する。
次に、解析装置４の動作について説明する。
解析装置４は、制御装置２から細胞または組織を吸引したことを示す情報を取得する。解析装置４は、撮影吸引部３２が吸引した細胞または組織に対して、例えば遺伝子解析を周知の手法で行う。解析装置４は、解析した遺伝子情報を制御装置２に出力する。
【0054】
［ＤＢ５が格納する情報例］
次に、ＤＢ５が格納する情報例を説明する。
図６は、本実施形態に係るＤＢ５が格納する情報例を示す図である。図６に示すように、ＤＢ５は、細胞毎に、形態情報（細胞面積［μｍ２］と細胞の外周長［μｍ］）と、遺伝子情報（遺伝子Ａ［個］、遺伝子Ｂ［個］）を関連付けて記憶する。なお、図６に示した形態情報は一例であり、細胞の長辺の長さ、細胞の短辺の長さ、核の面積、核の外周長、核の長辺の長さ、核の短辺の長さ、細胞の形状における尖率、細胞の質量等であってもよい。また、遺伝子情報は、吸引された細胞に含まれている遺伝子の情報や蛋白質の情報等であってもよい。
次に、ＤＢ５が格納する情報例を説明する。
図６は、本実施形態に係るＤＢ５が格納する情報例を示す図である。図６に示すように、ＤＢ５は、細胞毎に、形態情報（細胞面積［μｍ２］と細胞の外周長［μｍ］）と、遺伝子情報（遺伝子Ａ［個］、遺伝子Ｂ［個］）を関連付けて記憶する。なお、図６に示した形態情報は一例であり、細胞の長辺の長さ、細胞の短辺の長さ、核の面積、核の外周長、核の長辺の長さ、核の短辺の長さ、細胞の形状における尖率、細胞の質量等であってもよい。また、遺伝子情報は、吸引された細胞に含まれている遺伝子の情報や蛋白質の情報等であってもよい。
【0055】
次に、図６のＤＢ５が格納する情報から抽出した特徴量の一例として相関係数を例に説明する。
図７は、本実施形態に係るＤＢ５が格納する情報から算出した相関係数例を示す図である。図７に示すように、制御装置２の特徴量抽出部２５は、ＤＢ５が格納する形態情報と遺伝子情報それぞれを抽出し、抽出した項目毎の相関係数を算出する。なお、相関係数の算出に用いる値は、それぞれの項目の例えば平均値である。
図７は、本実施形態に係るＤＢ５が格納する情報から算出した相関係数例を示す図である。図７に示すように、制御装置２の特徴量抽出部２５は、ＤＢ５が格納する形態情報と遺伝子情報それぞれを抽出し、抽出した項目毎の相関係数を算出する。なお、相関係数の算出に用いる値は、それぞれの項目の例えば平均値である。
【0056】
特徴量抽出部２５は、例えば相関係数が０～０．２の場合にほとんど相関無しと判別し、相関係数が０．２～０．４の場合に弱い相関ありと判別し、相関係数が０．４～０．７の場合にやや相関ありと判別し、相関係数が０．７～１．０の場合に強い相関ありと判別する。図７に示す例では、外周長と遺伝子Ｂとの間に負の強い相関が確認出来た例である。
【0057】
ＤＢ５は、図８のように、遺伝子の名前毎に、その遺伝子を備える細胞の特徴を関連付けて格納する。図８は、本実施形態に係るＤＢ５が格納する遺伝子を備える細胞の特徴例を示す図である。例えば、遺伝子Ｂが未分化な細胞でのみ発現が確認される遺伝子である場合、ＤＢ５は、遺伝子Ｂの名前に、特徴として未分化を関連付けて格納する。なお、図８に示した例では、特徴として分化と未分化の例を示したが、特徴を示す情報は、これに限らない。
【0058】
他の特徴を示す情報は、例えば接着面積等である。接着細胞において、Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎやＯｃｃｌｕｄｉｎなど上皮で発現している遺伝子の発現が減少すると細胞の接着能が低下し、細胞の接着面積が小さくなると考えられる（形態が丸みを帯びると考えられる）。なお、Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎやＯｃｃｌｕｄｉｎの遺伝子発現減少はＥＭＴ（上皮間葉転換）の指標とされており、発生や創傷治癒、がん化に関係すると一般的に考えられる。
【0059】
図７のような相関関係が得られた場合、特徴量抽出部２５は、外周長の大きな細胞は分化している細胞であると推定する。この結果、ＤＢ作成部２４は、形態情報において外周長が大きいに対して、分化している細胞であることを示す情報を関連付けて格納する。図９は、本実施形態に係るＤＢ５が格納する形態情報に対する細胞の特徴情報の例を示す図である。図９に示すように、ＤＢ作成部２４は、形状の特徴（例えば外周長が大きい）に、特徴が分化であることを示す細胞の特徴情報を関連付けて格納する。
【0060】
なお、制御装置２は、図８に示した遺伝子の特徴や、図９に示した形状に対する特徴を、例えば教師付の機械学習によって学習して、ＤＢ５に格納するようにしてもよい。
また、制御装置２は、ＤＢ５に格納されている情報から特徴量を注出する際、相関係数を算出するのではなく、格納されている情報を機械学習させて特徴量を注出するようにしてもよい。
また、制御装置２は、ＤＢ５に格納されている情報から特徴量を注出する際、相関係数を算出するのではなく、格納されている情報を機械学習させて特徴量を注出するようにしてもよい。
【0061】
［ＤＢ５の作成処理手順］
次に、ＤＢ５の作成処理手順例を説明する。図１０は、本実施形態に係るＤＢ５の作成処理のフローチャートである。なお、操作者は、吸引目的に応じた吸引チップ３２４をチップラック３２５に載置する。例えば、細胞成分の吸引を行なう場合には、ナノスプレーチップを載置し、１個の細胞の吸引を行なう場合には、通常の吸引チップを載置する。
次に、ＤＢ５の作成処理手順例を説明する。図１０は、本実施形態に係るＤＢ５の作成処理のフローチャートである。なお、操作者は、吸引目的に応じた吸引チップ３２４をチップラック３２５に載置する。例えば、細胞成分の吸引を行なう場合には、ナノスプレーチップを載置し、１個の細胞の吸引を行なう場合には、通常の吸引チップを載置する。
【0062】
（ステップＳ１）作業者は、細胞サンプル（例えばがん細胞）を作製する。次に、作業者は、試料を細胞培養ウェルプレート５に入れる。次に、作業者は、細胞培養ウェルプレート５を撮影吸引装置３のＸＹステージ３２１３上にセットする。撮影吸引装置３は、細胞培養ウェルプレート５がＸＹステージ３２１３上にセットされたことを検知する。なお、撮影吸引装置３は、試料がセットされたことを、例えば、作業者が制御装置２の操作部２１を操作した結果に基づいて検知してもよく、撮影部３２１１が撮影した画像によって検知してもよく、撮影吸引部３２が有するセンサによって検知してもよい。
【0063】
（ステップＳ２）作業者は、作製した細胞サンプルに候補化合物試薬）を添加する。なお、作業者は、必要に応じて例えば蛍光染色を行なう。撮影吸引装置３は、試薬が添加されたことを検知する。なお、撮影吸引装置３は、試薬が添加されたことを、例えば、作業者が制御装置２の操作部２１を操作した結果に基づいて検知してもよく、撮影吸引部３２が有するセンサによって検知してもよい。
【0064】
（ステップＳ３）撮影吸引装置３は、制御装置２の制御に応じて、試料全体の撮影を行う。
【0065】
（ステップＳ４）撮影吸引装置３の画像解析部３３は、撮影された画像に対して画像処理を行って、形態情報を取得する。
【0066】
（ステップＳ５）制御装置２の吸引細胞選択部２３は、形態情報に基づいて、吸引対象の細胞または組織があるか否かを判別する。なお、吸引細胞選択部２３は、吸引候補の領域を拡大撮影する指示を撮影吸引部３２に送信し、撮影吸引部３２が拡大撮影して画像処理した結果に含まれる形態情報に基づいて、吸引対象の細胞または組織があるか否かを判別するようにしてもよい。吸引細胞選択部２３は、吸引対象の細胞または組織があると判別した場合（ステップＳ５；ＹＥＳ）、ステップＳ６の処理に進める。吸引細胞選択部２３は、吸引対象の細胞がないと判別した場合（ステップＳ５；ＮＯ）、ステップＳ１の処理に戻す。
【0067】
（ステップＳ６）吸引細胞選択部２３は、吸引対象の細胞または組織を決定する。続けて、吸引細胞選択部２３は、決定した吸引対象の細胞または組織を吸引する吸引指示を撮影吸引装置３に出力する。続けて、撮影吸引装置３は、吸引対象の細胞または組織を吸引する。
【0068】
（ステップＳ７）制御装置７は、解析装置４に吸引された細胞または組織について解析する解析指示を出力する。続けて、解析装置４は、吸引された細胞または組織に対して、例えば遺伝子解析を行って遺伝子情報を取得する。
【0069】
（ステップＳ８）ＤＢ作成部２４は、取得された形態情報に遺伝子情報を関連付けてＤＢに格納して、ＤＢの情報を更新する。
【0070】
（ステップＳ９）特徴量抽出部２５は、ＤＢ５から相関係数を算出して特徴量を注出する。続けて、特徴量抽出部２５は、抽出した特徴量をＤＢ５が格納する情報に関連付けて格納する。続けて、特徴量抽出部２５は、算出した相関係数に強い相関がある場合、細胞の状態（例えば分化、未分化）を示す細胞の特徴情報を例えばＤＢ５を参照して取得し、取得した細胞の特徴情報を形態情報に関連付けてＤＢ５に格納する。
【0071】
［ＥＳ細胞のＤＢ作成例］
ここで、ＥＳ細胞（Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ；胚性幹細胞）のＤＢ作成例を説明する。
まず、作業者は、試料としてＥＳ細胞播種（細胞種１種類）を細胞培養ウェルプレート５にセットする。次に、作業者は、分化誘導試薬添加（試薬複数種）を添加する。
次に、撮影吸引装置３は、ＥＳ細胞撮影する。次に、画像解析部３３は、画像解析により形態情報を取得する。
ここで、ＥＳ細胞（Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ；胚性幹細胞）のＤＢ作成例を説明する。
まず、作業者は、試料としてＥＳ細胞播種（細胞種１種類）を細胞培養ウェルプレート５にセットする。次に、作業者は、分化誘導試薬添加（試薬複数種）を添加する。
次に、撮影吸引装置３は、ＥＳ細胞撮影する。次に、画像解析部３３は、画像解析により形態情報を取得する。
【0072】
次に、吸引細胞選択部２３は、吸引対象の細胞を選択する。次に、撮影吸引装置３は、選択された１細胞を吸引する。
次に、解析装置４は、遺伝子解析により遺伝子情報を取得する。次に、制御装置２のＤＢ作成部２４は、細胞毎の形態情報と遺伝子情報を関連付けてＤＢ５を更新する。
次に、制御装置２の特徴量抽出部２５は、形態情報と遺伝子情報の各パラメータについて相関係数を算出し、算出した相関係数を特徴量として、ＤＢ５が格納する情報に関連付けて格納する。
次に、解析装置４は、遺伝子解析により遺伝子情報を取得する。次に、制御装置２のＤＢ作成部２４は、細胞毎の形態情報と遺伝子情報を関連付けてＤＢ５を更新する。
次に、制御装置２の特徴量抽出部２５は、形態情報と遺伝子情報の各パラメータについて相関係数を算出し、算出した相関係数を特徴量として、ＤＢ５が格納する情報に関連付けて格納する。
【0073】
【0074】
（ステップＳ１０１）撮影吸引装置３は、ステップＳ１（図１０）と同様に、細胞培養ウェルプレート５がＸＹステージ３２１３上にセットされたことを検知する。
【0075】
（ステップＳ１０２）作業者は、作製した細胞サンプルに候補化合物試薬）を添加する。撮影吸引装置３は、ステップＳ２（図１０）と同様に、試薬が添加されたことを検知する。
【0076】
（ステップＳ１０３）撮影吸引装置３は、制御装置２の制御に応じて、試料全体の撮影を行う。
【0077】
（ステップＳ１０４）撮影吸引装置３の画像解析部３３は、撮影された画像に対して画像処理を行って、形態情報を取得する。
【0078】
（ステップＳ１０５）推定部２６は、形態情報を用いて、ＤＢ５が格納する情報を参照して、細胞の状態（例えば分化、未分化）を推定する。続けて、推定部２６は、推定結果を表示部２２上に表示させる。
【0079】
以上のように、本実施形態では、試料を撮影した画像を画像解析して形態情報を取得し、１細胞を吸引して遺伝子解析を行って遺伝子情報を取得するようにした。そして、本実施形態では、この形態情報と遺伝子情報を関連付けてＤＢ５に格納し、ＤＢ５に格納された情報の特徴量（例えば相関係数）を抽出するようにした。そして、本実施形態では、抽出した特徴量を、ＤＢ５が格納する情報に関連付けて格納するようにした。
【0080】
これにより、本実施形態によれば、試料を撮影した画像から抽出した形態情報を用いて、このように作成されたＤＢ（データベース）を参照して、細胞の状態（例えば分化、未分化）を推定することができる。すなわち、本実施形態によれば、試料に含まれる細胞を解析装置４で遺伝子解析等の解析を行うことなく、撮影された画像に基づいて細胞の状態を推定することができる。また、細胞の評価は、従来技術では、経験者が撮影された画像を見て判断を行うがあった。これに対して、本実施形態によれば、細胞または組織の評価を細胞データベース作成システムが撮影された画像に基づいて細胞の状態を推定するので、経験者による評価を行わずに評価を行うことができる。
【0081】
また、従来技術では例えば刺激によって形態の変化した浮遊している細胞集団を回収していたため、接着状態の１つの細胞の評価が困難であった。これに対して、本実施形態によれば、細胞サンプルを撮影した画像によって、細胞サンプルに含まれている細胞または組織の状態を推定するため、接着状態の１つの細胞の評価を行うことができる。
【0082】
ここで、比較例の評価方法例を説明する。
未分化なＥＳ細胞の培養時に未分化性が保たれず、一部の細胞で分化が起こってしまうことが知られている。経験豊富な作業者は、細胞の見た目から分化した細胞を予測し、分化したと思われる細胞を培養器から取り除くことで細胞の未分化状態を保持する。しかし、１細胞レベルでの形態の変化と未分化状態の関係性については明らかにされていない。そのため、分化した細胞を取り除く装置では、経験者が機械学習により装置に分化した細胞の形態を学習させて分化と未分化の分離を行う手法が考えられる。この場合は、経験者が教え込ませた分化と未分化の分類が正しいかどうか判断するのが難しい。
未分化なＥＳ細胞の培養時に未分化性が保たれず、一部の細胞で分化が起こってしまうことが知られている。経験豊富な作業者は、細胞の見た目から分化した細胞を予測し、分化したと思われる細胞を培養器から取り除くことで細胞の未分化状態を保持する。しかし、１細胞レベルでの形態の変化と未分化状態の関係性については明らかにされていない。そのため、分化した細胞を取り除く装置では、経験者が機械学習により装置に分化した細胞の形態を学習させて分化と未分化の分離を行う手法が考えられる。この場合は、経験者が教え込ませた分化と未分化の分類が正しいかどうか判断するのが難しい。
【0083】
これに対して、本実施形態によれば、形態情報と遺伝子情報との関連性を、相関係数を算出して関連付けてＤＢ５に格納し、試料を撮影した画像から取得した形態情報を用いてＤＢを参照することで、分化した細胞に特異的に確認される形態的特徴を見つけることができる。
【0084】
＜付記＞
（１）細胞サンプルに候補薬剤が添加された試料の撮影を行う撮影部と、
前記細胞サンプルに含まれる細胞に関する情報を格納するデータベースと、
前記細胞を吸引する吸引部と、
吸引された前記細胞を解析する解析装置と、
撮影された画像に対して画像処理を行う画像解析部と、
前記画像処理された結果に基づいて、前記細胞サンプルに含まれる細胞の形状に関する形態情報を取得し、前記形態情報に基づいて吸引する１細胞を選択し、選択した前記１細胞を前記吸引部によって吸引させ、吸引された前記１細胞を前記解析装置によって解析させ、解析された結果に基づいて取得された分子情報と前記形態情報との特徴量を抽出し、前記細胞毎に、前記形態情報と前記分子情報と前記特徴量とを関連付けて前記データベースに格納する制御装置と、
を備える細胞データベース作成システム。
（２）前記形態情報は、
細胞の位置または核の位置を示す情報を含み、細胞面積、核面積、細胞の外周長、核の外周長、細胞の長径、核の長径、細胞の短径、核の短径、細胞の尖率、核の尖率等のうち少なくとも１つである、
（１）に記載の細胞データベース作成システム。
（３）前記分子情報は、
遺伝子情報、蛋白質情報、ペプチド情報、アミノ酸情報、脂質情報、糖質情報、質量情報等のうちの少なくとも１つである、
（１）または（２）に記載の細胞データベース作成システム。
（４）前記分子情報は、
遺伝子情報であり、
前記特徴量は、
前記形態情報と前記遺伝子情報との相関係数である、
（１）または（２）に記載の細胞データベース作成システム。
（５）前記制御装置は、
前記試料が撮影され、画像処理された結果に基づいて取得した前記形態情報を用いて、前記データベースを参照して、前記試料に含まれる前記細胞の状態を推定する、
（１）から（４）のいずれか１つに記載の細胞データベース作成システム。
（６）撮影部が、細胞サンプルに候補薬剤が添加された試料の撮影を行う手順と、
画像解析部が、撮影された画像に対して画像処理を行う手順と、
制御装置が、画像処理された結果に基づいて、前記細胞サンプルに含まれる細胞の形状に関する形態情報を取得し、前記形態情報に基づいて吸引する１細胞を選択する手順と、
吸引部が、選択された前記１細胞を吸引する手順と、
解析装置が、吸引された前記１細胞を解析する手順と、
前記制御装置が、解析された結果に基づいて取得された分子情報と前記形態情報との特徴量を抽出する手順と、
前記制御装置が、前記細胞毎に、前記形態情報と前記分子情報と前記特徴量とを関連付けてデータベースに格納する手順と、
を含む細胞データベース作成方法。
（１）細胞サンプルに候補薬剤が添加された試料の撮影を行う撮影部と、
前記細胞サンプルに含まれる細胞に関する情報を格納するデータベースと、
前記細胞を吸引する吸引部と、
吸引された前記細胞を解析する解析装置と、
撮影された画像に対して画像処理を行う画像解析部と、
前記画像処理された結果に基づいて、前記細胞サンプルに含まれる細胞の形状に関する形態情報を取得し、前記形態情報に基づいて吸引する１細胞を選択し、選択した前記１細胞を前記吸引部によって吸引させ、吸引された前記１細胞を前記解析装置によって解析させ、解析された結果に基づいて取得された分子情報と前記形態情報との特徴量を抽出し、前記細胞毎に、前記形態情報と前記分子情報と前記特徴量とを関連付けて前記データベースに格納する制御装置と、
を備える細胞データベース作成システム。
（２）前記形態情報は、
細胞の位置または核の位置を示す情報を含み、細胞面積、核面積、細胞の外周長、核の外周長、細胞の長径、核の長径、細胞の短径、核の短径、細胞の尖率、核の尖率等のうち少なくとも１つである、
（１）に記載の細胞データベース作成システム。
（３）前記分子情報は、
遺伝子情報、蛋白質情報、ペプチド情報、アミノ酸情報、脂質情報、糖質情報、質量情報等のうちの少なくとも１つである、
（１）または（２）に記載の細胞データベース作成システム。
（４）前記分子情報は、
遺伝子情報であり、
前記特徴量は、
前記形態情報と前記遺伝子情報との相関係数である、
（１）または（２）に記載の細胞データベース作成システム。
（５）前記制御装置は、
前記試料が撮影され、画像処理された結果に基づいて取得した前記形態情報を用いて、前記データベースを参照して、前記試料に含まれる前記細胞の状態を推定する、
（１）から（４）のいずれか１つに記載の細胞データベース作成システム。
（６）撮影部が、細胞サンプルに候補薬剤が添加された試料の撮影を行う手順と、
画像解析部が、撮影された画像に対して画像処理を行う手順と、
制御装置が、画像処理された結果に基づいて、前記細胞サンプルに含まれる細胞の形状に関する形態情報を取得し、前記形態情報に基づいて吸引する１細胞を選択する手順と、
吸引部が、選択された前記１細胞を吸引する手順と、
解析装置が、吸引された前記１細胞を解析する手順と、
前記制御装置が、解析された結果に基づいて取得された分子情報と前記形態情報との特徴量を抽出する手順と、
前記制御装置が、前記細胞毎に、前記形態情報と前記分子情報と前記特徴量とを関連付けてデータベースに格納する手順と、
を含む細胞データベース作成方法。
【0085】
＜第２実施形態＞
第２実施形態では、創薬スクリーニングシステム１が創薬スクリーニングを行う例を説明する。
第２実施形態では、創薬スクリーニングシステム１が創薬スクリーニングを行う例を説明する。
【0086】
［創薬スクリーニングにおける用語の説明］
まず、創薬の開発評価のスクリーニングにおける用語を説明する。
薬効判定とは、細胞サンプリングに添加した薬剤の効果があるか否かを判定する処理である。形態評価とは、撮影された試料の画像を画像処理し、画像処理した結果に基づいて細胞の形状を評価する処理である。構造修飾とは、添加した薬剤の構造の一部を変更する処理である。動態確認とは、遺伝子解析等に基づいて、理論上、正常細胞に対して悪影響を与えないなど、薬物が細胞に与える影響を確認する処理である。物性評価とは、化合物が分解されて毒性のある物質に変化しやすいなどの物性の問題があるか否かを評価する処理である。毒性評価とは、複数回投与して体内に蓄積されるか否か、すなわち毒性があるか否かを評価する処理である。
また、本実施形態では、例えば薬剤の効果が現れていない状態の細胞または組織がある領域を特異領域という。または、特異領域は、特殊な細胞（例えば多核を有する細胞）を含む領域であってもよい。
まず、創薬の開発評価のスクリーニングにおける用語を説明する。
薬効判定とは、細胞サンプリングに添加した薬剤の効果があるか否かを判定する処理である。形態評価とは、撮影された試料の画像を画像処理し、画像処理した結果に基づいて細胞の形状を評価する処理である。構造修飾とは、添加した薬剤の構造の一部を変更する処理である。動態確認とは、遺伝子解析等に基づいて、理論上、正常細胞に対して悪影響を与えないなど、薬物が細胞に与える影響を確認する処理である。物性評価とは、化合物が分解されて毒性のある物質に変化しやすいなどの物性の問題があるか否かを評価する処理である。毒性評価とは、複数回投与して体内に蓄積されるか否か、すなわち毒性があるか否かを評価する処理である。
また、本実施形態では、例えば薬剤の効果が現れていない状態の細胞または組織がある領域を特異領域という。または、特異領域は、特殊な細胞（例えば多核を有する細胞）を含む領域であってもよい。
【0087】
［第２実施形態の概略］
次に、本実施形態の概略を説明する。
一般的な創薬スクリーニングでは、形態評価、薬効判定、構造修飾、動態確認、物性評価、および毒性評価の順に処理が行われていた。しかしながら、一般的な創薬スクリーニングでは、臨床試験の直前の評価まで、例えば毒性のある化合物が候補に残る可能性があった。毒性評価までの試験には、多くの工数と費用が費やされている。このため、毒性試験で、その化合物を用いた薬の開発が中止、または創薬スクリーニング処理のやり直しになった場合、開発者は大きな損失を受けることになる。
このため、本実施形態では、薬効判定後、創薬スクリーニング処理の途中で、特異な状態の細胞を吸引し、吸引した細胞に対して解析を行うことで、動態と毒性を推定する。これにより、本実施形態では、創薬スクリーニング処理を最後まで行う前に、創薬スクリーニングの処理を進めるか否かを判定することで、創薬スクリーニングの効率を向上させる。
次に、本実施形態の概略を説明する。
一般的な創薬スクリーニングでは、形態評価、薬効判定、構造修飾、動態確認、物性評価、および毒性評価の順に処理が行われていた。しかしながら、一般的な創薬スクリーニングでは、臨床試験の直前の評価まで、例えば毒性のある化合物が候補に残る可能性があった。毒性評価までの試験には、多くの工数と費用が費やされている。このため、毒性試験で、その化合物を用いた薬の開発が中止、または創薬スクリーニング処理のやり直しになった場合、開発者は大きな損失を受けることになる。
このため、本実施形態では、薬効判定後、創薬スクリーニング処理の途中で、特異な状態の細胞を吸引し、吸引した細胞に対して解析を行うことで、動態と毒性を推定する。これにより、本実施形態では、創薬スクリーニング処理を最後まで行う前に、創薬スクリーニングの処理を進めるか否かを判定することで、創薬スクリーニングの効率を向上させる。
【0088】
［創薬スクリーニングシステム１の概要と各装置の概要］
本実施形態に係る創薬スクリーニングシステム１の構成は、第１実施形態の創薬スクリーニングシステム１（図１、図２）と同様である。
創薬スクリーニングシステム１は、細胞サンプルに候補の薬剤が添加された試料に対して、創薬スクリーニングの工程内で画像の撮影、ＤＢ５が格納する情報を用いて、撮影した画像の分析、細胞または組織の吸引、吸引した細胞または組織の解析を行う。創薬スクリーニングシステム１は、ＤＢ５が格納する情報を用いて、吸引した細胞または組織を解析した結果に基づいて、創薬スクリーニングの処理を進めるか否かを判定する。なお、吸引する対象は、細胞または組織に限らず、周囲の化合物や培養液等を含んでいてもよい。
本実施形態に係る創薬スクリーニングシステム１の構成は、第１実施形態の創薬スクリーニングシステム１（図１、図２）と同様である。
創薬スクリーニングシステム１は、細胞サンプルに候補の薬剤が添加された試料に対して、創薬スクリーニングの工程内で画像の撮影、ＤＢ５が格納する情報を用いて、撮影した画像の分析、細胞または組織の吸引、吸引した細胞または組織の解析を行う。創薬スクリーニングシステム１は、ＤＢ５が格納する情報を用いて、吸引した細胞または組織を解析した結果に基づいて、創薬スクリーニングの処理を進めるか否かを判定する。なお、吸引する対象は、細胞または組織に限らず、周囲の化合物や培養液等を含んでいてもよい。
【0089】
本実施形態では、細胞培養ウェルプレート５には、複数の細胞５１のサンプルに候補薬剤が添加された試料が乗っている。なお、試料は、細胞培養液５２を含んでいてもよい。また、以下の説明では、試料には、薬剤の効果を確認するための染色剤が添加されているとする。
【0090】
撮影吸引装置３は、制御装置２の撮影指示に応じて、ＸＹステージ３２１３上に載置された細胞培養ウェルプレート５内の全体の画像または特異領域の画像を撮影する。撮影吸引装置３は、撮影された画像を画像解析し、画像解析した画像解析結果を制御装置２に出力する。撮影吸引装置３は、制御装置２の吸引指示に応じて、吸引すべき細胞を吸引する。なお、画像解析結果には、撮影された画像、画像に含まれている各細胞の形状、大きさ、位置等を示す情報が含まれている。
【0091】
解析装置４は、撮影吸引装置３によって吸引され、検体ラック３２６に格納された吸引チップ３２４に入っている細胞または組織に対して遺伝子解析等の解析を行う。なお、解析方法については後述する。解析装置４は、解析した解析結果を制御装置２に出力する。
【0092】
ＤＢ５は、第１実施形態と同様に、解析した細胞毎に、形態情報と遺伝子情報を関連付けて格納する。ＤＢ５は、形態情報と遺伝子情報に、形態情報と遺伝子情報の相関係数を関連付けて格納する。ＤＢ５は、分化しているか未分化であるかを示す情報を、形態情報に関連付けて格納する。なお、ＤＢ５は、後述するように、遺伝子の名前毎に、その遺伝子を備える細胞の特徴を関連付けて格納する。
【0093】
制御装置２は、撮影吸引装置３に細胞培養ウェルプレート５がセットされた際、試料全体を撮影するように撮影吸引装置３を制御する。制御装置２は、撮影吸引装置３が試料全体に対する画像処理結果を取得する。制御装置２は、画像解析結果に対してＤＢ５に格納されている情報を参照して、特異領域があるか否か判別する。特異領域がある場合、制御装置２は、創薬スクリーニングを継続することを表示部２２に提示する。特異領域がある場合、制御装置２は、その領域の位置に基づいて、吸引すべき細胞または組織の位置を推定する。制御装置２は、決定した細胞または組織の位置に基づいて、吸引する細胞または組織を吸引するように撮影吸引装置３に吸引指示を出力する。
【0094】
［撮影吸引装置３の機能と動作］
次に、撮影吸引装置３の機能と動作について説明する。
まず、例えば作業者は、細胞培養ウェルプレート５をＸＹステージ３２１３上にセットする。撮影吸引装置３は、細胞培養ウェルプレート５がセットされたことを示す情報を制御装置２に出力する。
次に、撮影吸引装置３の機能と動作について説明する。
まず、例えば作業者は、細胞培養ウェルプレート５をＸＹステージ３２１３上にセットする。撮影吸引装置３は、細胞培養ウェルプレート５がセットされたことを示す情報を制御装置２に出力する。
【0095】
次に、撮影吸引部３２は、制御装置２からの撮影指示に応じて、細胞培養ウェルプレート５のｘｙ平面における試料全体を撮影する。撮影吸引部３２は、撮影した画像を画像解析部３３に出力する。画像解析部３３は、撮影された画像に対して画像解析を行って、画像に含まれている細胞の形状等を解析する。撮影吸引装置３は、画像解析結果を制御装置２に出力する。なお、画像処理結果には、細胞または細胞の位置の位置情報が含まれている。なお、位置情報は、例えば細胞培養ウェルプレート５の中心を原点としたｘｙ平面におけるｘｙ座標の値である。
【0096】
特異領域が存在する場合、撮影吸引部３２は、制御装置２からの撮影指示に応じて、ＸＹステージ３２１３をｘｙ平面で移動させて特異領域の撮影を行う。なお、撮影吸引部３２は、特異領域の撮影を行う際、試料全体の撮影時より高倍率で撮影する。撮影吸引部３２は、試料全体の撮影を行う際の拡大倍率を例えば１０倍とし、特異領域の撮影を行う際の拡大倍率を例えば１００倍とする。画像解析部３３は、撮影された画像に対して画像解析を行って、画像に含まれている細胞の形状（細胞質の面積、核の面積、核の真円度等）等を解析する。撮影吸引装置３は、画像解析結果を制御装置２に出力する。
【0097】
吸引すべき細胞や組織が存在する場合、撮影吸引部３２は、制御装置２からの吸引指示に応じて、チップラック３２５に格納されている複数の吸引チップ３２４のうち１つを吸引部３２２に装着させる。次に、撮影吸引部３２は、制御装置２からの吸引指示に応じて、吸引部３２２とＸＹＺステージ３２３を移動させて、所望の細胞または組織を吸引する。
【0098】
次に、撮影吸引部３２は、細胞または組織を吸引した吸引チップ３２４を、検体ラック３２６の所定の位置に格納する。次に、撮影吸引部３２は、細胞または組織を吸引した吸引チップ３２４を、検体ラック３２６に格納したことを示す情報を解析装置４に出力する。
【0099】
［画像解析部３３の機能と動作］
次に、画像解析部３３の機能と動作について説明する。
次に、画像解析部３３の機能と動作について説明する。
【0100】
まず、試料全体の画像に対する処理について説明する。
画像解析部３３は、撮影吸引部３２が出力する試料全体の画像を取得する。続けて、画像解析部３３は、取得した試料全体の画像に対して画像処理を行う。画像処理は、例えばエッジ検出処理、特徴量検出処理、クラスタリング処理等を含む。なお、試料全体の画像は、細胞のサンプルに候補薬剤が添加され、その薬剤の効果を確認するために、例えば色素によって染色が行われた試料を撮影した画像である。画像解析部３３は、画像処理結果を制御装置２に出力する。
画像解析部３３は、撮影吸引部３２が出力する試料全体の画像を取得する。続けて、画像解析部３３は、取得した試料全体の画像に対して画像処理を行う。画像処理は、例えばエッジ検出処理、特徴量検出処理、クラスタリング処理等を含む。なお、試料全体の画像は、細胞のサンプルに候補薬剤が添加され、その薬剤の効果を確認するために、例えば色素によって染色が行われた試料を撮影した画像である。画像解析部３３は、画像処理結果を制御装置２に出力する。
【0101】
次に、特異領域の画像に対する処理について説明する。
画像解析部３３は、撮影吸引部３２が出力する特異領域の画像を取得する。続けて、画像解析部３３は、取得した特異領域の画像に対して画像処理を行う。なお、画像処理結果には、細胞または細胞の位置の位置情報が含まれている。画像解析部３３は、特異領域の画像に対する画像処理結果を制御装置２に出力する。画像解析部３３は、特異領域が複数有る場合、複数の特異領域の中から少なくとも１つの特異領域を選択し、選択した特異領域における細胞または組織の位置を制御装置２に出力するようにしてもよい。
画像解析部３３は、撮影吸引部３２が出力する特異領域の画像を取得する。続けて、画像解析部３３は、取得した特異領域の画像に対して画像処理を行う。なお、画像処理結果には、細胞または細胞の位置の位置情報が含まれている。画像解析部３３は、特異領域の画像に対する画像処理結果を制御装置２に出力する。画像解析部３３は、特異領域が複数有る場合、複数の特異領域の中から少なくとも１つの特異領域を選択し、選択した特異領域における細胞または組織の位置を制御装置２に出力するようにしてもよい。
【0102】
［解析装置４の機能と動作］
次に、解析装置４の機能と動作について説明する。
解析装置４は、細胞または組織毎に、遺伝子情報、成分、質量等の情報を記憶する。
次に、解析装置４の機能と動作について説明する。
解析装置４は、細胞または組織毎に、遺伝子情報、成分、質量等の情報を記憶する。
【0103】
解析装置４は、撮影吸引装置３が吸引した細胞または組織に対して例えば遺伝子解析を行う。解析装置４は、遺伝子解析した結果と記憶する情報に基づいて、薬物動態や毒性を推定する。解析装置４は、薬物動態や毒性を推定した結果、添加した薬剤によって動態または毒性に問題があると推定される場合、添加した薬剤（化合物）による創薬スクリーニング処理の中止を促す情報を制御装置２に出力する。解析装置４は、薬物動態や毒性を推定した結果、添加した薬剤によって動態と毒性に問題がないと推定される場合、創薬スクリーニング処理の継続を促す情報を制御装置２に出力する。なお、細胞または組織に対する解析方法については後述する。
【0104】
［制御装置２の機能と動作］
次に、制御装置２の機能と動作について説明する。
操作部２１は、作業者が操作した操作結果を検出し、検出した操作結果を制御部２７に出力する。操作結果には、例えば、創薬スクリーニング処理の開始、細胞培養ウェルプレート５をＸＹステージ３２１３上にセットしたことを示す情報等が含まれている。
次に、制御装置２の機能と動作について説明する。
操作部２１は、作業者が操作した操作結果を検出し、検出した操作結果を制御部２７に出力する。操作結果には、例えば、創薬スクリーニング処理の開始、細胞培養ウェルプレート５をＸＹステージ３２１３上にセットしたことを示す情報等が含まれている。
【0105】
制御部２７は、試料全体の撮影を行うように撮影吸引装置３に撮影指示を出力し、撮影された画像と撮影された画像に対する画像処理結果を取得する。なお、撮影条件（例えば、共焦点、落射蛍光、位相差等の光学系の指定や、波長の設定、撮影間隔・トータル撮影時間等）は、作業者が操作部２１を操作して入力してもよく、制御部２７が予め記憶していてもよい。
【0106】
制御部２７は、吸引細胞選択部２３が出力する薬剤の効果が現れていない状態の細胞または細胞の位置を示す情報に基づいて、特異領域の撮影を行うように撮影吸引装置３に撮影指示を出力する。撮影指示には、撮影すべき特異領域の位置を示す情報が含まれている。
【0107】
制御部２７は、撮影吸引装置３が出力する吸引する細胞または組織の位置情報に基づいて、所望の細胞または組織を吸引するように撮影吸引装置３に吸引指示を出力する。制御部２７は、解析装置４が出力する吸引された細胞または組織に対する解析結果を受け取り、受け取った解析結果を表示部２２上に表示させる。
【0108】
吸引細胞選択部２３は、試料全体の画像に対する画像処理結果と、ＤＢ５が格納する情報に基づいて、試料に、薬剤の効果が現れている状態の細胞または組織（第１状態の細胞）が含まれているか否か、薬剤の効果が現れていない状態の細胞または組織（第２状態の細胞）が含まれているか否か判別する。吸引細胞選択部２３は、薬剤の効果が現れていない状態の細胞または細胞の位置を示す情報を制御部２７に出力する。なお、薬剤の効果が現れている状態の細胞または組織（第１状態の細胞）と薬剤の効果が現れていない状態の細胞または組織（第２状態の細胞）の判別方法については後述する。
【0109】
吸引細胞選択部２３は、特異領域の画像に対する画像処理結果と、ＤＢ５が格納する情報に基づいて、吸引すべき細胞や組織があるか否かを判別する。吸引細胞選択部２３は、吸引すべき細胞や組織があると判別した場合、吸引する細胞や組織を決定する。吸引細胞選択部２３は、決定した吸引する細胞や組織の位置情報を制御部２７に出力する。
【0110】
推定部２６は、解析装置４が出力する解析結果と、ＤＢ５が格納する情報を参照して、添加された化合物の構造修飾した場合に動態や毒性を改善できるか否かを判別する。推定部２６は、解析装置４が行った動態確認の結果に基づいて、動態に問題があるか否かを判別する。推定部２６は、解析装置４が行った物性判定の結果に基づいて、毒性に問題があるか否かを判別する。
【0111】
［吸引細胞判定］
次に、制御装置２と撮影吸引装置３が行う吸引する細胞または組織の判定方法例を説明する。なお、以下の説明では、吸引と解析の対象が細胞の例を説明する。
次に、制御装置２と撮影吸引装置３が行う吸引する細胞または組織の判定方法例を説明する。なお、以下の説明では、吸引と解析の対象が細胞の例を説明する。
【0112】
撮影吸引部３２は、制御装置２が出力する撮影指示に応じて、例えば図３に示すように、試料全体を撮影する。
【0113】
画像解析部３３は、撮影された資料全体の画像に対してクラスタリング等の画像処理を行う。画像解析部３３は、画像処理結果を制御装置２に出力する。
【0114】
吸引細胞選択部２３は、画像処理結果に基づいて、ＤＢ５が格納する情報を参照して、薬剤の効果が現れている状態の細胞の領域があるか、薬剤の効果が現れていない状態の細胞の領域があるか判別する。吸引細胞選択部２３は、例えば細胞の形状や状態に基づいて、薬剤にとって細胞の分化が止まっている領域を、薬剤の効果が現れている状態の細胞の領域と判別するようにしてもよい。また、吸引細胞選択部２３は、例えば細胞の形状や状態に基づいて、薬剤にとって細胞の分化が止まっていない領域を、薬剤の効果が現れていない状態の細胞の領域と判別するようにしてもよい。
【0115】
吸引細胞選択部２３は、薬剤の効果が現れている状態の細胞の領域がないと判別された場合、薬剤の効果が得られていないと判別する。または、吸引細胞選択部２３は、薬剤の効果が現れている状態の細胞の領域の面積が、試料全体の面積に占める値に対して、しきい値未満の場合、薬剤の効果が得られていないと判別する。あるいは、吸引細胞選択部２３は、薬剤の効果が現れている状態の細胞の領域の面積が、試料全体の面積に占める値に対して、しきい値以上の場合、薬剤の効果が得られていると判別する。
【0116】
吸引細胞選択部２３は、薬剤の効果が現れている状態の細胞の領域の面積が、試料全体の面積に占める値に対して、しきい値以上の場合に、薬剤の効果が現れていない状態の細胞の領域に含まれる細胞の核の中心位置を制御部２７に出力する。なお、吸引細胞選択部２３は、薬剤の効果が現れていない状態の細胞の領域が複数の場合、複数の領域について、薬剤の効果が現れていない状態の細胞の領域に含まれる細胞の核の中心位置を制御部２７に出力する。なお、薬剤の効果が現れている状態の細胞の領域に存在する細胞が、第１状態の細胞（メジャープロポーションの細胞）である。また、薬剤の効果が現れていない状態の細胞の領域に存在する細胞が、第２状態の細胞（マイナープロポーションの細胞）である。
【0117】
撮影吸引装置３は、制御装置２からの撮影指示に応じて、図４に示すように、特異領域について、試料全体を撮影した際の倍率より高い倍率で撮影する。なお、撮影吸引装置３は、制御装置２からの撮影指示に応じて、図３の符号ｇ１１２の領域の撮影も行う。
【0118】
画像解析部３３は、撮影された画像に対して画像処理を行う。画像解析部３３は、この画像処理によって、細胞の位置（核の中心座標（ｘ１，ｙ１））、ｘｙ平面における長辺と短辺の長さを得る。また、画像解析部３３は、上述した特開２０１９－４１６９１号公報に記載のように、撮影吸引装置３の撮影部３２１１が有する対物レンズをｚ方向に移動させて撮影することで、核の高さを取得する。画像解析部３３は、図３の符号ｇ１１２の領域についても同様の処理を行う。画像解析部３３は、薬剤の効果が現れていない状態の細胞の領域に含まれる細胞の情報（核の中心座標、ｘｙ平面における長辺と短辺の長さ、ｚ方向の高さ）を含む画像解析結果を制御装置２に出力する。
【0119】
吸引細胞選択部２３は、画像解析部３３が出力する画像解析結果に基づいて、ＤＢ５が格納する情報を参照して、吸引する細胞を選択する。吸引細胞選択部２３は、例えば図３のように特異領域が２つの場合、いずれか１つの領域から細胞を吸入するように選択してもよく、両方の領域から吸引するように選択してもよい。このように、吸引細胞選択部２３は、吸引する細胞を少なくとも１つ選択する。また、吸引細胞選択部２３は、特異領域が複数の場合、例えば核の形状、核の大きさ（面積）、核の位置、細胞の細胞周期状態等に基づいて、複数の特異領域から吸引する細胞を選択するようにしてもよい。
【0120】
［創薬スクリーニング処理手順］
次に、創薬スクリーニング処理手順例を、図１２～図１４を用いて説明する。図１２は、本実施形態に係る創薬スクリーニング処理の概略フローチャートである。図１３と図１４は、本実施形態に係る創薬スクリーニング処理のフローチャートである。なお、スクリーニングに際して、作業者は、吸引目的に応じた吸引チップ３２４をチップラック３２５に載置する。例えば、細胞成分の吸引を行なう場合には、ナノスプレーチップを載置し、１個の細胞の吸引を行なう場合には、通常の吸引チップを載置する。なお、細胞の大きさが不明な場合は、予め複数のサイズの吸引チップ３２４をチップラック３２５に載置するようにしてもよい。そして、画像処理された結果に基づいて、制御装置２の制御に応じて、撮影吸引装置３が吸引チップ３２４を選択するようにしてもよい。また、評価対象の細胞サンプルは、例えばがん細胞である。
次に、創薬スクリーニング処理手順例を、図１２～図１４を用いて説明する。図１２は、本実施形態に係る創薬スクリーニング処理の概略フローチャートである。図１３と図１４は、本実施形態に係る創薬スクリーニング処理のフローチャートである。なお、スクリーニングに際して、作業者は、吸引目的に応じた吸引チップ３２４をチップラック３２５に載置する。例えば、細胞成分の吸引を行なう場合には、ナノスプレーチップを載置し、１個の細胞の吸引を行なう場合には、通常の吸引チップを載置する。なお、細胞の大きさが不明な場合は、予め複数のサイズの吸引チップ３２４をチップラック３２５に載置するようにしてもよい。そして、画像処理された結果に基づいて、制御装置２の制御に応じて、撮影吸引装置３が吸引チップ３２４を選択するようにしてもよい。また、評価対象の細胞サンプルは、例えばがん細胞である。
【0121】
（ステップＳ１０１～Ｓ１０５）創薬スクリーニングシステム１は、図１１のステップＳ１０１～Ｓ１０５の処理を行う。
（ステップＳ２００）創薬スクリーニングシステム１は、スクリーニング処理（図１２、図１３のステップＳ２０１～Ｓ２１７）を行う。
（ステップＳ２００）創薬スクリーニングシステム１は、スクリーニング処理（図１２、図１３のステップＳ２０１～Ｓ２１７）を行う。
【0122】
（ステップＳ２０１）吸引細胞選択部２３は、細胞の状態に基づいて薬効判定を行う。吸引細胞選択部２３は、薬効判定の結果、効果ありと判定された場合（ステップＳ２０１；効果あり）、ステップＳ２０３の処理に進める。吸引細胞選択部２３は、薬効判定の結果、効果なしと判定された場合（ステップＳ２０１；効果なし）、ステップＳ２０２の処理に進める。
【0123】
（ステップＳ２０２）制御部２７は、問題ありと判定された化合物を除外することを示す情報を表示部２２上に表示させる。続けて、制御部２７は、処理をステップＳ１０１に戻す。
【0124】
（ステップＳ２０３）吸引細胞選択部２３は、試料全体の画像に対する画像処理結果に基づいて、ＤＢ５が格納する情報を参照して、試料に薬剤の効果が現れている状態の細胞または組織が含まれているか否か、薬剤の効果が現れていない状態の細胞または組織が含まれているか否か、を判別する。続けて、吸引細胞選択部２３は、全ての細胞が同様の形態を示すと判別した場合、ステップＳ２１０（図１４）の処理に進める。吸引細胞選択部２３は、薬剤の効果が現れていない状態の細胞または組織が含まれているが存在すると判別した場合、すなわち一部形態が異なる細胞が存在していると判別した場合、ステップＳ２０４の処理に進める。
【0125】
（ステップＳ２０４）撮影吸引部３２は、制御装置２からの撮影指示に応じて、特異領域の画像を撮影する。
【0126】
（ステップＳ２０５）画像解析部３３は、撮影された画像に対して画像処理を行い、画像解析結果を制御装置２に出力する。
【0127】
（ステップＳ２０６）吸引細胞選択部２３は、画像処理結果に基づいて、ＤＢ５が格納する情報に基づいて、吸引する細胞または組織を決定する。続けて、制御部２７は、吸引細胞選択部２３によって決定された吸引する細胞または組織に基づいて吸引指示を生成し、生成した吸引指示を撮影吸引装置３に出力する。
【0128】
（ステップＳ２０７）撮影吸引部３２は、制御装置２からの吸引指示に応じて、所望の細胞または組織を吸引する。
【0129】
（ステップＳ２０８）解析装置４は、吸引された細胞または組織に対して、解析（例えば遺伝子解析）を行う。解析装置４は、解析した解析結果を制御装置２に出力する。
【0130】
（ステップＳ２０９）推定部２６は、解析装置４が出力する解析結果と、ＤＢ５が格納する情報を参照して、添加された化合物の構造修飾した場合に動態や毒性を改善できるか否かを判別する。推定部２６は、構造修飾によって動態や毒性を改善できると判別した場合（ステップＳ２０９；改善可能）、ステップＳ２１０の処理に進める。推定部２６は、構造修飾によって動態や毒性を改善できないと判別した場合（ステップＳ２０９；改善不可）、ステップＳ２０２（図１３）の処理に進める。
【0131】
（ステップＳ２１０）作業者は、ステップＳ１０１で使用した化合物に対して構造修飾を行う。続けて、作業者は、構造修飾を行った化合物を、ステップＳ１０１で作製した細胞サンプルに添加する。次に、作業者は、試料を細胞培養ウェルプレート５に入れる。なお、作業者は、必要に応じて例えば蛍光染色を行なう。次に、作業者は、撮影吸引装置３のＸＹステージ３２１３上からステップＳ１０１～Ｓ１０５、Ｓ２０１～Ｓ２０９で使用した細胞培養ウェルプレート５を取り外す。次に、作業者は、構造修飾した化合物を添加した細胞サンプルの試料を乗せた細胞培養ウェルプレート５を、撮影吸引装置３のＸＹステージ３２１３上にセットする。撮影吸引装置３は、細胞培養ウェルプレート５が撮影吸引装置３のＸＹステージ３２１３上にセットされたことを検知する。
【0132】
（ステップＳ２１１）解析装置４は、試料に含まれる細胞に対して、例えば遺伝子解析を行うことで動態確認を行う。なお、動態確認の際、制御装置２は、撮影吸引装置３を制御して、試料から細胞または組織を吸引する。
【0133】
（ステップＳ２１２）推定部２６は、解析装置４が行った動態確認の結果に基づいて、動態に問題があるか否かを判別する。推定部２６は、動態に問題がないと判別した場合（ステップＳ２１２；問題なし）、ステップＳ２１３の処理に進める。推定部２６は、動態に問題がありと判別した場合（ステップＳ２１２；問題あり）、ステップＳ２０２（図１３）の処理に進める。
【0134】
（ステップＳ２１３）解析装置４は、添加した化合物の物性評価を行う。
【0135】
（ステップＳ２１４）推定部２６は、解析装置４が行った物性評価の結果に基づいて、物性に問題があるか否かを判別する。推定部２６は、物性に問題がないと判別した場合（ステップＳ２１４；問題なし）、ステップＳ２１５の処理に進める。推定部２６は、物性に問題がありと判別した場合（ステップＳ２１４；問題あり）、ステップＳ２０２（図１３）の処理に進める。
【0136】
（ステップＳ２１５）解析装置４は、毒性評価を行う。
【0137】
（ステップＳ２１６）推定部２６は、解析装置４が行った物性判定の結果に基づいて、毒性に問題があるか否かを判別する。推定部２６は、毒性に問題がないと判別した場合（ステップＳ２１６；問題なし）、ステップＳ２１７の処理に進める。推定部２６は、毒性に問題がありと判別した場合（ステップＳ２１６；問題あり）、ステップＳ２０２（図１３）の処理に進める。
【0138】
（ステップＳ２１７）制御部２７は、スクリーニング処理において問題が無かったことを示す情報を表示部２２上に表示させる。これを受けて、薬剤（化合物）用いてヒトに対する臨床試験を行う。処理後、創薬スクリーニング処理を終了する。
【0139】
なお、ステップＳ２０９の一例として、遺伝子解析による毒性評価により、毒性が毒性を抑制する薬剤との併用などの方法により緩和できる場合は、ステップＳ２１０の構造修飾に移る。例えば、炎症を誘発する効果がある場合は、抗炎症作用のある薬を併用する。そして、毒性を緩和する方法がない場合は、候補薬剤から外すようにしてもよい。
【0140】
【0141】
（ステップＳ３０１）吸引細胞選択部２３は、各特異領域の細胞の形態情報をリスト化してＤＢ５に記憶させる。
【0142】
（ステップＳ３０２）吸引細胞選択部２３は、形態情報の複数の項目の中から少なくとも１つを選択する。
【0143】
（ステップＳ３０３）吸引細胞選択部２３は、選択した項目について形態情報のリストをソートする。
【0144】
（ステップＳ３０４）吸引細胞選択部２３は、ソートした結果に基づいて、所定個数の細胞を選択する。
【0145】
図１６は、本実施形態に係る形態情報の例を示す図である。形態情報は、例えば、細胞質の面積、核の面積、細胞質の真円度、細胞質の尖度等である。図１６に示すように、ＤＢ５は、番号に、形態情報を関連付けて格納する。なお、図１６に示した例は一例であり、形態情報は、これに限らない。
【0146】
また、吸引細胞選択部２３は、以下のＩからＩＩＩのいずれかのように吸引する細胞や組織を選択してもよい。
Ｉ．吸引する細胞のパラメータが１つ決まっている場合
吸引細胞選択部２３は、項目（パラメータ）のうち、例えば核面積を選択する。そして、吸引細胞選択部２３は、核面積で形態情報のリストをソートし、例えば上位１０個の細胞を選択する。
Ｉ．吸引する細胞のパラメータが１つ決まっている場合
吸引細胞選択部２３は、項目（パラメータ）のうち、例えば核面積を選択する。そして、吸引細胞選択部２３は、核面積で形態情報のリストをソートし、例えば上位１０個の細胞を選択する。
【0147】
ＩＩ．吸引する細胞のパラメータが２つ決まっている場合
吸引細胞選択部２３は、項目（パラメータ）のうち、例えば細胞質真円度と核面積を選択する。そして、吸引細胞選択部２３は、細胞質真円度が０．８以下の細胞を選択し、選択した細胞を核面積で形態情報のリストをソートし、例えば上位１０個の細胞を選択する。
吸引細胞選択部２３は、項目（パラメータ）のうち、例えば細胞質真円度と核面積を選択する。そして、吸引細胞選択部２３は、細胞質真円度が０．８以下の細胞を選択し、選択した細胞を核面積で形態情報のリストをソートし、例えば上位１０個の細胞を選択する。
【0148】
ＩＩＩ．吸引する細胞のパラメータが不明の場合
吸引細胞選択部２３は、項目（パラメータ）のうち、例えば核面積を選択する。そして、吸引細胞選択部２３は、核面積で形態情報のリストをソートし、例えば１位、１０位、２０位、…の細胞を選択する。これにより、細胞の選択にランダム性を持たせる。なお、吸引細胞選択部２３は、細胞をランダムに１０個選択するようにしてもよい。
このようにランダムに細胞または組織を吸引して解析することで、既知のパラメータによらず、想定外の反応を検出することができる可能性がある。
吸引細胞選択部２３は、項目（パラメータ）のうち、例えば核面積を選択する。そして、吸引細胞選択部２３は、核面積で形態情報のリストをソートし、例えば１位、１０位、２０位、…の細胞を選択する。これにより、細胞の選択にランダム性を持たせる。なお、吸引細胞選択部２３は、細胞をランダムに１０個選択するようにしてもよい。
このようにランダムに細胞または組織を吸引して解析することで、既知のパラメータによらず、想定外の反応を検出することができる可能性がある。
【0149】
［解析対象、解析方法］
ここで、解析装置４が行う解析の対象例と解析方法例を説明する。まず、解析の対象例を説明する。
解析装置４は、例えば取得した細胞が保有していた、または生産した化合物に対して解析を行う。解析装置４は、例えば取得した周囲の細胞が生産した化合物に対して解析を行う。解析装置４は、例えば取得した細胞の培養上清に添加した化合物に対して解析を行う。解析装置４は、例えば取得した細胞の個体に投与した、または個体が摂取した化合物に対して解析を行う。
ここで、解析装置４が行う解析の対象例と解析方法例を説明する。まず、解析の対象例を説明する。
解析装置４は、例えば取得した細胞が保有していた、または生産した化合物に対して解析を行う。解析装置４は、例えば取得した周囲の細胞が生産した化合物に対して解析を行う。解析装置４は、例えば取得した細胞の培養上清に添加した化合物に対して解析を行う。解析装置４は、例えば取得した細胞の個体に投与した、または個体が摂取した化合物に対して解析を行う。
【0150】
また、解析対象は、化合物に含まれている有機化合物または無機化合物である。また、解析対象は、有機化合物に含まれているタンパク質（含む抗体、サイトカイン、酵素等）、ペプチド、アミノ酸、脂質、糖質、ＤＮＡ、ＲＮＡ（含むｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ等）、スクリーニングの対象となる候補化合物等である。なお、ｎｃＲＮＡにはｌｎｃＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｐｉＲＮＡ等が含まれる。また、解析対象は、無機化合物に含まれている塩、金属イオン等である。
【0151】
次に、解析方法例を説明する。なお、制御部２７は、解析の種類に応じて、解析装置４－１、解析装置４－２、…から解析に適した装置を選択する。
解析装置４は、例えば、質量分析、ＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ；核磁気共鳴）、液体クロマトグラフィー、ラマン分光法、赤外分光法、電気泳動法、元素分析のうちの少なくとも１つの解析を行う。なお、質量分析には、イオン化法がある。なお、イオン化法には、ＥＩ（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：電子イオン化）法、ＣＩ（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：化学イオン化）法、ＦＡＢ（ｆａｓｔ ａｔｏｍ ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ：高速原子衝撃）法、ＥＳＩ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：エレクトロスプレーイオン化）法、ＭＡＬＤＩ（ｍａｔｒｉｘ－ａｓｓｉｓｔｅｄ ｌａｓｅｒ ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：マトリックス支援レーザー脱離イオン化）法等がある。また、質量分析では、質量分析計（ＭＳ）を２台直列で結合し、その間に衝突活性化室を持つ装置を用いて分析するようにしてもよい。
解析装置４は、例えば、質量分析、ＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ；核磁気共鳴）、液体クロマトグラフィー、ラマン分光法、赤外分光法、電気泳動法、元素分析のうちの少なくとも１つの解析を行う。なお、質量分析には、イオン化法がある。なお、イオン化法には、ＥＩ（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：電子イオン化）法、ＣＩ（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：化学イオン化）法、ＦＡＢ（ｆａｓｔ ａｔｏｍ ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ：高速原子衝撃）法、ＥＳＩ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：エレクトロスプレーイオン化）法、ＭＡＬＤＩ（ｍａｔｒｉｘ－ａｓｓｉｓｔｅｄ ｌａｓｅｒ ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：マトリックス支援レーザー脱離イオン化）法等がある。また、質量分析では、質量分析計（ＭＳ）を２台直列で結合し、その間に衝突活性化室を持つ装置を用いて分析するようにしてもよい。
【0152】
また、解析装置４は、ＤＮＡ、ＲＮＡの解析において、例えば、ＮＧＳ（次世代シーケンサー）、ｑＰＣＲ（定量ポリメラーゼ連鎖反応）、マイクロアレイ、デジタルＰＣＲ、シーケンサー等の手法を用いる。なお、ＲＮＡの解析では、逆転写の工程があってもよい。また、質量分析の導入法は、直接導入または液体クロマトグラフィーを繋ぐ手法を用いてもよい。
【0153】
ここで、従来技術では、複数の評価や確認の処理が順に行われるため、例えば毒性試験で問題が発見された場合に、工数と費用の損失が大きかった。また、従来技術では、複数の細胞の平均で評価（例えば細胞をすりつぶして評価）していたため、薬剤に対して一部の効果の無い細胞が、患者の予後に大きな影響を与える可能性が残っていた。
【0154】
これに対して、本実施形態では、創薬スクリーニング過程の途中、薬効判定を行った後に、特異な細胞（第２状態の細胞、マイナーポピュレーションの細胞）を吸引して解析するようにした。
【0155】
これにより、本実施形態によれば、創薬スクリーニング過程の途中で細胞を吸引して例えば遺伝子解析を行うことで、例えば毒性が毒性を抑制する薬剤との併用などの構造修飾により緩和できるか否かを判別することができる。本実施形態では、このように効果があった薬剤に対して、構造修飾や動態確認や物性評価や毒性評価を行う前に、吸引した細胞によって構造修飾によって改善できないことを推定することができる。そして、本実施形態では、このように構造修飾によって改善できないと推定された場合に、その薬剤（化合物）を除外し、以降の創薬スクリーニング過程をその化合物で行わないようにした。これにより、本実施形態によれば、創薬スクリーニング期間の低減することができる。また、本実施形態によれば、創薬スクリーニング過程の途中で、個別の細胞を吸引して解析することができるので、複数の細胞サンプルが混合された状態であっても、創薬スクリーニングを行うことができる。また、本実施形態によれば、創薬スクリーニング過程の途中で、個別の細胞を吸引して解析することができるので、細胞や組織の希少な反応を見逃さずに、早期に動態や毒性の問題を発見することができる。また、本実施形態によれば、従来の創薬スクリーニング過程の途中で、個別の細胞を吸引して解析するため、従来の創薬スクリーニング過程を大幅に変更せずに対応することができる。また、本実施形態によれば、第２状態の細胞（マイナープロポーションの細胞）に対して画像処理や吸引や解析等の処理と並行して、例えば構造修飾の処理等を進めることができるので、創薬スクリーニング期間の低減することができる。
【0156】
なお、上述した例では、図１４のステップＳ２０８の分子解析で遺伝子解析を行う例を説明したが、これに限らない。分子解析は、例えば質量解析、ウェスタンブロッティング（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔｔｉｎｇ）等の解析手法であってもよい。
【0157】
また、図１４のステップＳ２０７で細胞を取得した後、検体を解析するだけではなく、１細胞から培養を行って、細胞増殖後に再度試験を行うようにしてもよい。
【0158】
また、化合物（薬剤）を添加する対象として細胞の例を説明したが、化合物を添加する対象は、スフェロイド（ｓｐｈｅｒｏｉｄ；細胞凝集塊）、組織、微生物、植物等であってもよい。
【0159】
また、本実施形態の手法は、薬効を評価するスクリーニング以外にも、幹細胞の培養や分化誘導を行った際に、第２状態の細胞（マイナーポピュレーションの細胞）の除去や想定した分化誘導が生じない原因の究明や寝室の確認にも利用することができる。
【0160】
また、スクリーニングの評価対象は化合物（薬剤）に限らず、光などの刺激であってもよい。
【0161】
また、図１４のステップＳ２０７で吸引する対象は、特異な（マイナーな）細胞や組織に限らず、ポジティブコントロールとして、メジャーな細胞（第１状態の細胞）も吸引して解析するようにしてもよい。
【0162】
＜変形例＞
以下に、実施形態の変形例を説明する。以下の変形例では、形態（画像）情報と遺伝子情報の複合解析を行う例を説明する。図１７は、本実施形態に係る変形例における処理のフローチャートである。なお、以下の処理は、例えば図１４のステップＳ２０８の分子解析の処理において行われる。
以下に、実施形態の変形例を説明する。以下の変形例では、形態（画像）情報と遺伝子情報の複合解析を行う例を説明する。図１７は、本実施形態に係る変形例における処理のフローチャートである。なお、以下の処理は、例えば図１４のステップＳ２０８の分子解析の処理において行われる。
【0163】
（ステップＳ４０１）画像解析部３３は、試料を撮影した画像に対して画像解析を行う。
【0164】
（ステップＳ４０２）吸引細胞選択部２３は、画像解析結果に基づいて、第１の細胞（第１状態の細胞、メジャープロポーションの細胞）を選択する。続いて、撮影吸引装置３は、制御装置２からの吸引指示に応じて、第１の細胞を吸引する。
【0165】
（ステップＳ４０３）吸引細胞選択部２３は、画像解析結果に基づいて、第２の細胞（第２状態の細胞、マイナープロポーションの細胞）を選択する。続いて、撮影吸引装置３は、制御装置２からの吸引指示に応じて、第２の細胞を吸引する。
【0166】
（ステップＳ４０４）解析装置４は、第１の細胞と第２の細胞それぞれに対して遺伝子解析を行う。
【0167】
（ステップＳ４０５）推定部２６は、遺伝子解析した結果を比較する。
【0168】
（ステップＳ４０６）推定部２６は、解析結果を表示部２２上に表示させる。
【0169】
＜第３実施形態＞
上述した実施形態では、ＤＢ５に格納されている情報に基づいて、推定する例を説明したが、これに限らない。創薬スクリーニングシステム１は、ＤＢ５に格納されている情報に基づく推定に加えて、以下のような情報を用いて処理するようにしてもよい。
上述した実施形態では、ＤＢ５に格納されている情報に基づいて、推定する例を説明したが、これに限らない。創薬スクリーニングシステム１は、ＤＢ５に格納されている情報に基づく推定に加えて、以下のような情報を用いて処理するようにしてもよい。
【0170】
［創薬スクリーニングシステム１の構成例］
図１は、本実施形態に係る創薬スクリーニングシステム１の構成例を示すブロック図である。図１に示すように、創薬スクリーニングシステム１は、制御装置２、撮影吸引装置３（撮影部、吸引部）、解析装置４－１、解析装置４－２、…、およびＤＢ５を備える。以下の説明において、解析装置４－１、解析装置４－２、…のうちの１つを特定しない場合、解析装置４という。なお、創薬スクリーニングシステム１は、少なくとも１つの解析装置４を備えている。
図１は、本実施形態に係る創薬スクリーニングシステム１の構成例を示すブロック図である。図１に示すように、創薬スクリーニングシステム１は、制御装置２、撮影吸引装置３（撮影部、吸引部）、解析装置４－１、解析装置４－２、…、およびＤＢ５を備える。以下の説明において、解析装置４－１、解析装置４－２、…のうちの１つを特定しない場合、解析装置４という。なお、創薬スクリーニングシステム１は、少なくとも１つの解析装置４を備えている。
【0171】
制御装置２は、操作部２１、表示部２２、吸引細胞選択部２３（判別部）、ＤＢ作成部２４、特徴量抽出部２５、推定部２６、および制御部２７を備えている。
撮影吸引装置３は、制御部３１、撮影吸引部３２、および画像解析部３３を備えている。
なお、制御装置２と撮影吸引装置３とは、有線回線または無線回線で接続されている。また、制御装置２と解析装置４とは、有線回線または無線回線で接続されている。
撮影吸引装置３は、制御部３１、撮影吸引部３２、および画像解析部３３を備えている。
なお、制御装置２と撮影吸引装置３とは、有線回線または無線回線で接続されている。また、制御装置２と解析装置４とは、有線回線または無線回線で接続されている。
【0172】
本実施形態では、ＤＢ５は、第１実施形態のデータベースに加え、細胞または細胞の種類毎に、例えば、形状、大きさ、色素によって染色された際の薬剤の効果が現れている状態の細胞の色、色素によって染色された際の薬剤の効果が現れていない状態の細胞の色等、細胞又は組織の画像の特徴を格納する。
【0173】
［創薬スクリーニング処理手順］
次に、創薬スクリーニング処理手順例を、図１８と図１９を用いて説明する。図１８と図１９は、本実施形態に係る創薬スクリーニング処理のフローチャートである。なお、スクリーニングに際して、作業者は、吸引目的に応じた吸引チップ３２４をチップラック３２５に載置する。例えば、細胞成分の吸引を行なう場合には、ナノスプレーチップを載置し、１個の細胞の吸引を行なう場合には、通常の吸引チップを載置する。なお、細胞の大きさが不明な場合は、予め複数のサイズの吸引チップ３２４をチップラック３２５に載置するようにしてもよい。そして、画像処理された結果に基づいて、制御装置２の制御に応じて、撮影吸引装置３が吸引チップ３２４を選択するようにしてもよい。
次に、創薬スクリーニング処理手順例を、図１８と図１９を用いて説明する。図１８と図１９は、本実施形態に係る創薬スクリーニング処理のフローチャートである。なお、スクリーニングに際して、作業者は、吸引目的に応じた吸引チップ３２４をチップラック３２５に載置する。例えば、細胞成分の吸引を行なう場合には、ナノスプレーチップを載置し、１個の細胞の吸引を行なう場合には、通常の吸引チップを載置する。なお、細胞の大きさが不明な場合は、予め複数のサイズの吸引チップ３２４をチップラック３２５に載置するようにしてもよい。そして、画像処理された結果に基づいて、制御装置２の制御に応じて、撮影吸引装置３が吸引チップ３２４を選択するようにしてもよい。
【0174】
（ステップＳ５０１）作業者は、細胞サンプル（例えばがん細胞）を作製する。次に、作業者は、作製した細胞サンプルに候補化合物を添加した試料を作製する。次に、作業者は、試料を細胞培養ウェルプレート５に入れる。なお、作業者は、必要に応じて例えば蛍光染色を行なう。次に、作業者は、細胞培養ウェルプレート５を撮影吸引部３２のＸＹステージ３２１３上にセットする。制御部２７は、細胞培養ウェルプレート５がＸＹステージ３２１３上にセットされたことを検知する。なお、制御部２７は、作業者が制御装置２の操作部２１を操作した結果に基づいて検知してもよく、撮影部３２１１が撮影した画像によって検知してもよく、撮影吸引部３２が有するセンサによって検知してもよい。
【0175】
（ステップＳ５０２）撮影吸引部３２は、制御装置２からの撮影指示に応じて、試料全体の撮影を行う。続けて、画像解析部３３は、撮影された画像に対して画像処理によって形状等を解析する。続けて、画像解析部３３は、画像処理結果を制御装置２に出力する。続けて、吸引細胞選択部２３は、画像解析部３３が出力する画像解析結果に基づいて、ＤＢ５が格納する情報を参照して、形態評価を行う。
【0176】
（ステップＳ５０３）吸引細胞選択部２３は、形態評価を行った結果に基づいて薬効判定を行う。吸引細胞選択部２３は、薬効判定の結果、効果ありと判定された場合（ステップＳ５０３；効果あり）、ステップＳ５０５の処理に進める。吸引細胞選択部２３は、薬効判定の結果、効果なしと判定された場合（ステップＳ５０３；効果なし）、ステップＳ５０４の処理に進める。
【0177】
（ステップＳ５０４）制御部２７は、問題ありと判定された化合物を除外することを示す情報を表示部２２上に表示させる。続けて、制御部２７は、処理をステップＳ５０１に戻す。
【0178】
（ステップＳ５０５）吸引細胞選択部２３は、試料全体の画像に対する画像処理結果に基づいて、ＤＢ５が格納する情報を参照して、試料に薬剤の効果が現れている状態の細胞または組織が含まれているか否か、薬剤の効果が現れていない状態の細胞または組織が含まれているか否か、を判別する。続けて、吸引細胞選択部２３は、全ての細胞が同様の形態を示すと判別した場合、ステップＳ５１２（図１９）の処理に進める。吸引細胞選択部２３は、薬剤の効果が現れていない状態の細胞または組織が含まれているが存在すると判別した場合、すなわち一部形態が異なる細胞が存在していると判別した場合、ステップＳ５０６の処理に進める。
【0179】
（ステップＳ５０６）撮影吸引部３２は、制御装置２からの撮影指示に応じて、特異領域の画像を撮影する。
【0180】
（ステップＳ５０７）画像解析部３３は、撮影された画像に対して画像処理を行い、画像解析結果を制御装置２に出力する。
【0181】
（ステップＳ５０８）吸引細胞選択部２３は、画像処理結果に基づいて、ＤＢ５が格納する情報に基づいて、吸引する細胞または組織を決定する。続けて、制御部２７は、吸引細胞選択部２３によって決定された吸引する細胞または組織に基づいて吸引指示を生成し、生成した吸引指示を撮影吸引装置３に出力する。
【0182】
（ステップＳ５０９）撮影吸引部３２は、制御装置２からの吸引指示に応じて、所望の細胞または組織を吸引する。
【0183】
（ステップＳ５１０）解析装置４は、吸引された細胞または組織に対して、解析（例えば遺伝子解析）を行う。解析装置４は、解析した解析結果を制御装置２に出力する。
【0184】
（ステップＳ５１１）推定部２６は、解析装置４が出力する解析結果と、ＤＢ５が格納する情報を参照して、添加された化合物の構造修飾した場合に動態や毒性を改善できるか否かを判別する。推定部２６は、構造修飾によって動態や毒性を改善できると判別した場合（ステップＳ５１１；改善可能）、ステップＳ５１２（図１９）の処理に進める。推定部２６は、構造修飾によって動態や毒性を改善できないと判別した場合（ステップＳ５１１；改善不可）、ステップＳ５０４の処理に進める。
【0185】
（ステップＳ５１２）作業者は、ステップＳ５０１で使用した化合物に対して構造修飾を行う。続けて、作業者は、構造修飾を行った化合物を、ステップＳ５０１で作製した細胞サンプルに添加する。次に、作業者は、試料を細胞培養ウェルプレート５に入れる。なお、作業者は、必要に応じて例えば蛍光染色を行なう。次に、作業者は、撮影吸引装置３のＸＹステージ３２１３上からステップＳ５０１～Ｓ５１１で使用した細胞培養ウェルプレート５を取り外す。次に、作業者は、構造修飾した化合物を添加した細胞サンプルの試料を乗せた細胞培養ウェルプレート５を、撮影吸引装置３のＸＹステージ３２１３上にセットする。撮影吸引装置３は、細胞培養ウェルプレート５が撮影吸引装置３のＸＹステージ３２１３上にセットされたことを検知する。
【0186】
（ステップＳ５１３）解析装置４は、試料に含まれる細胞に対して、例えば遺伝子解析を行うことで動態確認を行う。なお、動態確認の際、制御装置２は、撮影吸引装置３を制御して、試料から細胞または組織を吸引する。
【0187】
（ステップＳ５１４）推定部２６は、解析装置４が行った動態確認の結果に基づいて、動態に問題があるか否かを判別する。推定部２６は、動態に問題がないと判別した場合（ステップＳ５１４；問題なし）、ステップＳ５１５の処理に進める。推定部２６は、動態に問題がありと判別した場合（ステップＳ５１５；問題あり）、ステップＳ５０４（図１８）の処理に進める。
【0188】
（ステップＳ５１５）解析装置４は、添加した化合物の物性評価を行う。
【0189】
（ステップＳ５１６）推定部２６は、解析装置４が行った物性評価の結果に基づいて、物性に問題があるか否かを判別する。推定部２６は、物性に問題がないと判別した場合（ステップＳ５１６；問題なし）、ステップＳ５１７の処理に進める。推定部２６は、物性に問題がありと判別した場合（ステップＳ５１６；問題あり）、ステップＳ５０４（図１８）の処理に進める。
【0190】
（ステップＳ５１７）解析装置４は、毒性評価を行う。
【0191】
（ステップＳ５１８）推定部２６は、解析装置４が行った物性判定の結果に基づいて、毒性に問題があるか否かを判別する。推定部２６は、毒性に問題がないと判別した場合（ステップＳ５１８；問題なし）、ステップＳ５１９の処理に進める。推定部２６は、毒性に問題がありと判別した場合（ステップＳ２１６；問題あり）、ステップＳ５０４（図１８）の処理に進める。
【0192】
（ステップＳ５１９）制御部１７は、スクリーニング処理において問題が無かったことを示す情報を表示部２２上に表示させる。これを受けて、薬剤（化合物）用いてヒトに対する臨床試験を行う。処理後、創薬スクリーニング処理を終了する。
【0193】
［第１実施例］
本実施例では、形態情報（細胞周期）と遺伝子情報（網羅的解析）を用いる例を説明する。本実施例では、具体例としてがん細胞の細胞周期止めて異常増殖を抑制する薬剤を用いた場合について説明する。
本実施例では、形態情報（細胞周期）と遺伝子情報（網羅的解析）を用いる例を説明する。本実施例では、具体例としてがん細胞の細胞周期止めて異常増殖を抑制する薬剤を用いた場合について説明する。
【0194】
まず、試料に対して細胞周期を確認するための蛍光色素を用いて染色を行う。その後、吸引細胞選択部２３は、蛍光情報からＧ１周期の細胞であるかＧ１期以外の細胞であるかを判別する。
次に、吸引細胞選択部２３は、コントロールサンプルとしてＧ１期の細胞（第１状態の細胞）を１細胞吸引するように制御する。なお、撮影吸引装置３は、Ｇ１期の細胞を特異領域から吸引する。
また、吸引細胞選択部２３は、ターゲットサンプルとしてＧ１期以外の細胞（第２状態の細胞）を１細胞吸引するように制御する。解析装置４は、吸引された細胞についてＤＮＡとＲＮＡの同時抽出を行いそれぞれの遺伝子量を定量する。
さらに、解析装置４は、コントロールサンプルとターゲットサンプルの遺伝子発現の違いや、ＤＮＡ配列の違いを確認する。
これにより、本実施例によれば、一部の細胞で薬効が得られなかった原因を推定できる。また、本実施例によれば、細胞周期の違いによる薬剤への応答の違いを確認できる。
次に、吸引細胞選択部２３は、コントロールサンプルとしてＧ１期の細胞（第１状態の細胞）を１細胞吸引するように制御する。なお、撮影吸引装置３は、Ｇ１期の細胞を特異領域から吸引する。
また、吸引細胞選択部２３は、ターゲットサンプルとしてＧ１期以外の細胞（第２状態の細胞）を１細胞吸引するように制御する。解析装置４は、吸引された細胞についてＤＮＡとＲＮＡの同時抽出を行いそれぞれの遺伝子量を定量する。
さらに、解析装置４は、コントロールサンプルとターゲットサンプルの遺伝子発現の違いや、ＤＮＡ配列の違いを確認する。
これにより、本実施例によれば、一部の細胞で薬効が得られなかった原因を推定できる。また、本実施例によれば、細胞周期の違いによる薬剤への応答の違いを確認できる。
【0195】
細胞サンプルを作製する際、同一ウェル内に複数種類の細胞（リソースの異なる細胞など）を播種することで試験の効率化を図ることができる。従来のスクリーニング法では、同一ウェル内に複数細胞を播種すると、細胞種の分離が困難となるため細胞種毎に別のウェルで試験する必要があった。
これに対して、本実施例では、１個の細胞の分離が可能でありかつ細胞のＤＮＡを分析することで細胞の由来も確認することができるため混合サンプルでの解析が可能となる。
これに対して、本実施例では、１個の細胞の分離が可能でありかつ細胞のＤＮＡを分析することで細胞の由来も確認することができるため混合サンプルでの解析が可能となる。
【0196】
また、例えば肺がんを治療する薬のスクリーニングを行う場合は、例えば肺がん細胞に薬剤を添加して試験を行う。この場合は、１ウェルに播種する細胞は１種類のみ、すなわち１ウェルで試験できるのはＡ国、Ｂ歳、Ｃの病歴とＤの投薬履歴を持つ男女どちらかという限定された条件のサンプルのみとなる。何十万の化合物のスクリーニングを行う際に、数百種類の細胞で薬効評価を行うのは効率的ではない。しかし偏ったサンプルで評価を行えば、薬効や毒性の見落としが生じる。
これに対して、本実施例によれば、複数サンプルの最小スケールでの薬効評価を実現することができる。
これに対して、本実施例によれば、複数サンプルの最小スケールでの薬効評価を実現することができる。
【0197】
［第２実施例］
第２実施例では、形態情報（細胞の位置情報）と遺伝子情報（網羅的解析）を用いる例を説明する。本実施例では、具体例としてがん細胞を排除する正常細胞の排除機構を確認する場合を説明する。
第２実施例では、形態情報（細胞の位置情報）と遺伝子情報（網羅的解析）を用いる例を説明する。本実施例では、具体例としてがん細胞を排除する正常細胞の排除機構を確認する場合を説明する。
【0198】
まず、吸引細胞選択部２３は、画像処理された結果に基づいて、個々の細胞の位置情報を取得して、がん細胞と接しているか否か判別する。
次に、吸引細胞選択部２３は、コントロールサンプルとしてがん細胞と接していない細胞を１細胞吸引するように吸引指示を撮影吸引装置３に出力する。
次に、吸引細胞選択部２３は、コントロールサンプルとしてがん細胞と接していない細胞を１細胞吸引するように吸引指示を撮影吸引装置３に出力する。
【0199】
撮影吸引装置３は、ターゲットサンプルとしてがん細胞と接している細胞を１細胞吸引する。
解析装置４は、吸引された細胞に対してＲＮＡ－ｓｅｑを行い、遺伝子量の定量を行う。
解析装置４は、コントロールサンプルとターゲットサンプルの遺伝子発現の違いを確認する。
解析装置４は、吸引された細胞に対してＲＮＡ－ｓｅｑを行い、遺伝子量の定量を行う。
解析装置４は、コントロールサンプルとターゲットサンプルの遺伝子発現の違いを確認する。
【0200】
これにより、本実施例によれば、がん細胞と接している正常細胞にて特異的に増減している遺伝子を確認することができ、正常細胞によるがん細胞の認識と排除の機構を推定することができる。また、本実施例によれば、特定の細胞種と接することで生じる遺伝子発現の変化を確認できる。
【0201】
なお、このようにがん細胞と接している細胞を採取する理由は、がんの進展に、がん細胞自体だけでなく、がん細胞の周りの正常細胞がつくる環境（微小環境）も影響を与えていると考えられているためである。
【0202】
細胞サンプルを作製する際、同一ウェル内に複数種の細胞（上皮細胞と間葉系の細胞など）を播種することでより生体内に近い環境で試験を行うことができる。従来のスクリーニング法では、同一ウェル内に複数細胞を播種すると、細胞種の分離が困難となるため基本的に単一の細胞種を用いて試験がおこなわれてきた。
これに対して本実施例では、１個の細胞の分離が可能でありかつ形態での細胞の判別やＤＮＡを分析することで、由来の確認ができるため混合サンプルでの解析が可能となる。
これに対して本実施例では、１個の細胞の分離が可能でありかつ形態での細胞の判別やＤＮＡを分析することで、由来の確認ができるため混合サンプルでの解析が可能となる。
【0203】
［第３実施例］
本実施例では、形態情報（細胞の移動距離）と遺伝子情報（網羅的解析）を用いる例を説明する。本実施例では、具体例としてコラーゲンゲル内を移動するがん細胞の発現遺伝子を確認する場合を説明する。
本実施例では、形態情報（細胞の移動距離）と遺伝子情報（網羅的解析）を用いる例を説明する。本実施例では、具体例としてコラーゲンゲル内を移動するがん細胞の発現遺伝子を確認する場合を説明する。
【0204】
制御部２７は、タイムラプス撮影を行い個々の細胞の移動距離を記録するように撮影指示を撮影吸引装置３に出力する。
吸引細胞選択部２３は、画像処理結果に基づいて、移動距離が第１しきい値以下の細胞と、移動距離が第２しきい値以上の細胞を選択する。なお、第２しきい値は、第１しきい値より大きい。
吸引細胞選択部２３は、コントロールサンプルとして移動距離が第１しきい値以下の１細胞吸引するように吸引指示を撮影吸引装置３に出力する。
吸引細胞選択部２３は、画像処理結果に基づいて、移動距離が第１しきい値以下の細胞と、移動距離が第２しきい値以上の細胞を選択する。なお、第２しきい値は、第１しきい値より大きい。
吸引細胞選択部２３は、コントロールサンプルとして移動距離が第１しきい値以下の１細胞吸引するように吸引指示を撮影吸引装置３に出力する。
【0205】
また、撮影吸引装置３は、ターゲットサンプルとして移動距離が第２しきい値以上の細胞を１細胞吸引する。
解析装置４は、吸引された細胞についてＲＮＡ－ｓｅｑを行い遺伝子量の定量を行う。
解析装置４は、吸引された細胞についてＲＮＡ－ｓｅｑを行い遺伝子量の定量を行う。
【0206】
これにより、本実施例によれば、移動性の高いがん細胞（悪性度の高い細胞）で特異的に増減している遺伝子を確認することができ、より悪性度の高い細胞に効果的な薬剤を推定することができる。また、本実施例によれば、細胞の移動と遺伝子発現の関係を確認できる。
なお、このように移動距離が大きいさ細胞を吸引する理由は、がん分野において移動度の大きな細胞は浸潤や転移などを起こしやすい悪性度の高い細胞であると考えられているためである。
なお、このように移動距離が大きいさ細胞を吸引する理由は、がん分野において移動度の大きな細胞は浸潤や転移などを起こしやすい悪性度の高い細胞であると考えられているためである。
【0207】
［第４実施例］
第４実施例では、形態情報（細胞集団の形態）と遺伝子情報（網羅的解析）を用いる場合例を説明する。本実施例では、具体例として未分化細胞培養時に未分化性を確認する場合を説明する。
第４実施例では、形態情報（細胞集団の形態）と遺伝子情報（網羅的解析）を用いる場合例を説明する。本実施例では、具体例として未分化細胞培養時に未分化性を確認する場合を説明する。
【0208】
まず、画像解析部３３は、未分化細胞が形成するコロニーの細胞密度と輪郭形状の滑らかさを画像解析により数値化して形態情報としてＤＢ５に記憶させる。
吸引細胞選択部２３は、画像解析結果に基づいて、細胞密度が高く輪郭形状の滑らかなコロニーの中心部に位置する細胞を選択する。また、吸引細胞選択部２３は、細胞密度が低く輪郭形状が滑らかでないコロニーの輪郭部に位置する細胞を選択する。さらに、吸引細胞選択部２３は、コロニーから外れ単独で生存する細胞を選択する。
吸引細胞選択部２３は、画像解析結果に基づいて、細胞密度が高く輪郭形状の滑らかなコロニーの中心部に位置する細胞を選択する。また、吸引細胞選択部２３は、細胞密度が低く輪郭形状が滑らかでないコロニーの輪郭部に位置する細胞を選択する。さらに、吸引細胞選択部２３は、コロニーから外れ単独で生存する細胞を選択する。
【0209】
吸引細胞選択部２３は、コントロールサンプルＣとして細胞密度が高く輪郭形状の滑らかなコロニーの中心部に位置する細胞を１細胞吸引するように吸引指示を撮影吸引装置３に出力する。また、吸引細胞選択部２３は、ターゲットサンプルＡとして細胞密度が低く輪郭形状が滑らかでないコロニーの輪郭部に位置する細胞を１細胞吸引するように吸引指示を撮影吸引装置３に出力する。吸引細胞選択部２３は、ターゲットサンプルＢとしてコロニーから外れ単独で生存する細胞を１細胞吸引するように吸引指示を撮影吸引装置３に出力する。
【0210】
解析装置４は、吸引された細胞についてＲＴ－ｑＰＣＲ（リアルタイムｑＰＣＲ）を行い未分化マーカー遺伝子量の定量を行う。なおＲＮＡ－ｓｅｑ（シーケンス）を用いてもよい。
解析装置４は、サンプルＡ、Ｂ、Ｃの遺伝子発現の違いを確認する。
解析装置４は、サンプルＡ、Ｂ、Ｃの遺伝子発現の違いを確認する。
【0211】
これにより、本実施例によれば、Ａ，Ｂ，Ｃを含むウェル全体が未分化性を維持しているか確認できる。また、本実施例によれば、遺伝子発現の違いによる細胞集団の形態の変化を確認できる。
【0212】
なお、未分化性の確認は画像情報により概略を推測が可能である。そして、正確に評価するには遺伝子解析が必要となる。このため、本実施例では、画像解析結果を基に任意のパラメータで細胞を分類し、分類の異なる細胞をそれぞれ１細胞吸引し網羅的な遺伝子解析をおこなうようにした。
【0213】
なお、本実施例において、形態情報と遺伝子情報に相関が確認されれば、形態情報のみから未分化性の確認を行えるようになる。
【0214】
なお、図１４のステップＳ２０８の分子解析で遺伝子解析を行う例を説明したが、遺伝子解析結果と形態情報に対して多変数解析を行うようにしてもよい。これにより、本実施形態によれば、形態と遺伝子発現の新たな相関を発見できる可能性もある。
【0215】
＜付記＞
（１）撮影部が、細胞サンプルに候補薬剤が添加された試料において、前記細胞サンプルを複数個含むように撮影を行い、
判別部が、撮影された画像に対して画像処理を行い、画像処理した結果に基づいて、複数の前記細胞サンプルに、第１状態の細胞が存在するか否か、第２状態の細胞が存在するか否かを判別し、
前記撮影部が、第２状態の細胞が存在する場合に前記第２状態の細胞が存在する領域の撮影を行い、
吸引部が、前記第２状態の細胞を吸引し、
解析部が、吸引された前記第２状態の細胞の成分を解析し、
制御部が、解析された結果に基づいて、創薬スクリーニングの処理を進めるか否かを判定する、
創薬スクリーニング方法。
（２）前記第１状態の細胞は、前記試料において前記候補薬剤の効果が現れている細胞または組織であり、
前記第２状態の細胞は、前記試料において前記候補薬剤の効果が現れていない細胞または組織である、（１）に記載の創薬スクリーニング方法。
（３）前記判別部は、撮影した画像に基づいて複数の前記細胞に対して形態を解析し、形態を解析した結果に基づいて添加した前記候補薬剤の効果が現れているか否かを判定し、添加した前記候補薬剤の効果が現れている場合に、複数の前記細胞に、第１状態の細胞が存在するか否か、第２状態の細胞が存在するか否かを判別する、（１）または（２）に記載の創薬スクリーニング方法。
（４）前記解析部が解析する成分は、吸引された前記細胞が保有していた化合物、吸引された前記細胞が生産した化合物、吸引された周囲の前記細胞が生産した化合物、吸引された前記細胞の培養上清に添加した化合物、吸引された前記細胞の個体に投与した化合物、吸引された前記細胞が摂取した化合物のうち少なくとも１つである、（１）から（３）のいずれか１つに記載の創薬スクリーニング方法。
（５）前記撮影部は、染色が行われた前記試料に対して、前記細胞サンプルを複数個含むように撮影を行う、（１）から（４）のいずれか１項に記載の創薬スクリーニング方法。
（６）前記判別部は、前記細胞の細胞質の面積、前記細胞の核の面積、前記細胞の細胞質の真円度、および前記細胞の細胞質の尖度のうち少なくとも１つの形態を解析する、（３）に記載の創薬スクリーニング方法。
（７）前記吸引部は、前記第１状態の細胞も吸引し、前記解析部は、吸引された前記第２状態の細胞の成分を解析し、前記第１状態の細胞に対する解析結果と前記第２状態の細胞に対する解析結果とを比較する、（１）から（６）のいずれか１つに記載の創薬スクリーニング方法。
（８）撮影部と、吸引装置と、画像処理装置と、制御装置と、解析装置と、を備える創薬スクリーニングシステムであって、
前記制御装置は、前記撮影部の撮影を制御し、前記吸引装置の吸引動作を前記画像処理装置が画像処理した結果に基づいて制御し、前記解析装置によって解析された結果に基づいて、創薬スクリーニングの処理を進めるか否かを判定し、
前記撮影部は、前記制御装置の制御に応じて、細胞サンプルに候補薬剤が添加された試料において、前記細胞サンプルを複数個含むように撮影を行い、第１状態の細胞とは異なる第２状態の細胞が存在する場合に前記第２状態の細胞が存在する領域の撮影を行い、
前記画像処理装置は、撮影された画像に対して画像処理を行い、画像処理した結果に基づいて、複数の前記細胞サンプルに、前記第１状態の細胞が存在するか否か、前記第２状態の細胞が存在するか否かを判別し、
前記吸引装置は、第２状態の細胞が存在する場合に、前記制御装置の制御に応じて、前記第２状態の細胞を吸引し、
前記解析装置は、吸引された前記第２状態の細胞の成分を解析する、
創薬スクリーニングシステム。
（１）撮影部が、細胞サンプルに候補薬剤が添加された試料において、前記細胞サンプルを複数個含むように撮影を行い、
判別部が、撮影された画像に対して画像処理を行い、画像処理した結果に基づいて、複数の前記細胞サンプルに、第１状態の細胞が存在するか否か、第２状態の細胞が存在するか否かを判別し、
前記撮影部が、第２状態の細胞が存在する場合に前記第２状態の細胞が存在する領域の撮影を行い、
吸引部が、前記第２状態の細胞を吸引し、
解析部が、吸引された前記第２状態の細胞の成分を解析し、
制御部が、解析された結果に基づいて、創薬スクリーニングの処理を進めるか否かを判定する、
創薬スクリーニング方法。
（２）前記第１状態の細胞は、前記試料において前記候補薬剤の効果が現れている細胞または組織であり、
前記第２状態の細胞は、前記試料において前記候補薬剤の効果が現れていない細胞または組織である、（１）に記載の創薬スクリーニング方法。
（３）前記判別部は、撮影した画像に基づいて複数の前記細胞に対して形態を解析し、形態を解析した結果に基づいて添加した前記候補薬剤の効果が現れているか否かを判定し、添加した前記候補薬剤の効果が現れている場合に、複数の前記細胞に、第１状態の細胞が存在するか否か、第２状態の細胞が存在するか否かを判別する、（１）または（２）に記載の創薬スクリーニング方法。
（４）前記解析部が解析する成分は、吸引された前記細胞が保有していた化合物、吸引された前記細胞が生産した化合物、吸引された周囲の前記細胞が生産した化合物、吸引された前記細胞の培養上清に添加した化合物、吸引された前記細胞の個体に投与した化合物、吸引された前記細胞が摂取した化合物のうち少なくとも１つである、（１）から（３）のいずれか１つに記載の創薬スクリーニング方法。
（５）前記撮影部は、染色が行われた前記試料に対して、前記細胞サンプルを複数個含むように撮影を行う、（１）から（４）のいずれか１項に記載の創薬スクリーニング方法。
（６）前記判別部は、前記細胞の細胞質の面積、前記細胞の核の面積、前記細胞の細胞質の真円度、および前記細胞の細胞質の尖度のうち少なくとも１つの形態を解析する、（３）に記載の創薬スクリーニング方法。
（７）前記吸引部は、前記第１状態の細胞も吸引し、前記解析部は、吸引された前記第２状態の細胞の成分を解析し、前記第１状態の細胞に対する解析結果と前記第２状態の細胞に対する解析結果とを比較する、（１）から（６）のいずれか１つに記載の創薬スクリーニング方法。
（８）撮影部と、吸引装置と、画像処理装置と、制御装置と、解析装置と、を備える創薬スクリーニングシステムであって、
前記制御装置は、前記撮影部の撮影を制御し、前記吸引装置の吸引動作を前記画像処理装置が画像処理した結果に基づいて制御し、前記解析装置によって解析された結果に基づいて、創薬スクリーニングの処理を進めるか否かを判定し、
前記撮影部は、前記制御装置の制御に応じて、細胞サンプルに候補薬剤が添加された試料において、前記細胞サンプルを複数個含むように撮影を行い、第１状態の細胞とは異なる第２状態の細胞が存在する場合に前記第２状態の細胞が存在する領域の撮影を行い、
前記画像処理装置は、撮影された画像に対して画像処理を行い、画像処理した結果に基づいて、複数の前記細胞サンプルに、前記第１状態の細胞が存在するか否か、前記第２状態の細胞が存在するか否かを判別し、
前記吸引装置は、第２状態の細胞が存在する場合に、前記制御装置の制御に応じて、前記第２状態の細胞を吸引し、
前記解析装置は、吸引された前記第２状態の細胞の成分を解析する、
創薬スクリーニングシステム。
【0216】
なお、本発明における制御装置２または撮影吸引装置３の機能の全てまたは一部を実現するためのプログラムをコンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録して、この記録媒体に記録されたプログラムをコンピュータシステムに読み込ませ、実行することにより制御装置２または撮影吸引装置３が行う処理の全てまたは一部を行ってもよい。なお、ここでいう「コンピュータシステム」とは、ＯＳや周辺機器等のハードウェアを含むものとする。また、「コンピュータシステム」は、ホームページ提供環境（あるいは表示環境）を備えたＷＷＷシステムも含むものとする。また、「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、ＣＤ－ＲＯＭ等の可搬媒体、コンピュータシステムに内蔵されるハードディスク等の記憶装置のことをいう。さらに「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、インターネット等のネットワークや電話回線等の通信回線を介してプログラムが送信された場合のサーバやクライアントとなるコンピュータシステム内部の揮発性メモリ（ＲＡＭ）のように、一定時間プログラムを保持しているものも含むものとする。
【0217】
また、上記プログラムは、このプログラムを記憶装置等に格納したコンピュータシステムから、伝送媒体を介して、あるいは、伝送媒体中の伝送波により他のコンピュータシステムに伝送されてもよい。ここで、プログラムを伝送する「伝送媒体」は、インターネット等のネットワーク（通信網）や電話回線等の通信回線（通信線）のように情報を伝送する機能を有する媒体のことをいう。また、上記プログラムは、前述した機能の一部を実現するためのものであってもよい。さらに、前述した機能をコンピュータシステムにすでに記録されているプログラムとの組み合わせで実現できるもの、いわゆる差分ファイル（差分プログラム）であってもよい。
【0218】
以上、本発明を実施するための形態について実施形態を用いて説明したが、本発明はこうした実施形態に何等限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲内において種々の変形および置換を加えることができる。
【符号の説明】
【0219】
１…創薬スクリーニングシステム、
２…制御装置、
３…撮影吸引装置、
４－１，４－２，４…解析装置、
５…細胞培養ウェルプレート、
２１…操作部、
２２…表示部、
２３…吸引細胞選択部、
２４…ＤＢ作成部、
２５…特徴量抽出部、
２６…推定部、
２７…制御部、
３１…制御部、
３２…撮影吸引部、
３３…画像解析部、
３２１…画像細胞取得部、
３２２…吸引部、
３２３…ＸＹＺステージ、
３２４…吸引チップ、
３２５…チップラック、
３２６…検体ラック、
３２１１…撮影部、
３２１２…明視野照明、
３２１３…ＸＹステージ
２…制御装置、
３…撮影吸引装置、
４－１，４－２，４…解析装置、
５…細胞培養ウェルプレート、
２１…操作部、
２２…表示部、
２３…吸引細胞選択部、
２４…ＤＢ作成部、
２５…特徴量抽出部、
２６…推定部、
２７…制御部、
３１…制御部、
３２…撮影吸引部、
３３…画像解析部、
３２１…画像細胞取得部、
３２２…吸引部、
３２３…ＸＹＺステージ、
３２４…吸引チップ、
３２５…チップラック、
３２６…検体ラック、
３２１１…撮影部、
３２１２…明視野照明、
３２１３…ＸＹステージ
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】