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特許7582942アニオン性ペンダントおよび補助基を含む、鉄（ＩＩＩ）ＭＲＩ造影剤として使用するための化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-11-05
(45)【発行日】2024-11-13
(54)【発明の名称】アニオン性ペンダントおよび補助基を含む、鉄（ＩＩＩ）ＭＲＩ造影剤として使用するための化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 255/02 20060101AFI20241106BHJP
C07D 403/06 20060101ALI20241106BHJP
C07F 9/6515 20060101ALI20241106BHJP
C07F 15/02 20060101ALN20241106BHJP
A61K 49/10 20060101ALN20241106BHJP
【ＦＩ】
C07D255/02 CSP
C07D403/06
C07F9/6515
C07F15/02
A61K49/10
【請求項の数】
8
(21)【出願番号】P 2021526521
(86)(22)【出願日】2019-11-18
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-18
(86)【国際出願番号】 US2019062077
(87)【国際公開番号】W WO2020102820
(87)【国際公開日】2020-05-22
【審査請求日】2022-09-20
(31)【優先権主張番号】62/768,823
(32)【優先日】2018-11-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】519411043
【氏名又は名称】ザ リサーチ ファウンデイション フォー ザ ステイト ユニバーシティー オブ ニューヨーク
(74)【代理人】
【識別番号】110000475
【氏名又は名称】弁理士法人みのり特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】モロウ，ジャネット，アール．
(72)【発明者】
【氏名】リン，ズイル
(72)【発明者】
【氏名】アシク，ディダル
(72)【発明者】
【氏名】スナイダー，エリック，エム．
(72)【発明者】
【氏名】クラス，エリザベス，エイ．
【審査官】土橋 敬介
(56)【参考文献】
【文献】特表平０５－５０４１２７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表平０９－５０１９１９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表平１０－５１２５８４（ＪＰ，Ａ）
【文献】NOTNI, J. ET AL，A Triazacyclononane-Based Bifunctional Phosphinate Ligand for the Preparation of Multimeric 68Ga Tracers for Positron Emission Tomography，Chemistry - A European Journal，2010年，16(24)，7174-7185
【文献】COLE, E. ET AL，1,4,7-Triazacyclononane-1.4,7-triyltrimethylenetris(phenylphosphinate) enforces octahedral geometry: crystal and solution structures of its metal complexes and comparative biodistribution studies of radiolabeled indium and gallium complexes，Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions: Inorganic Chemistry，1994年，(11)，1619-1629
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ｃ０７Ｄ
Ｃ０７Ｆ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
i) 以下の構造を有する１,４,７-トリアザシクロノナン(ＴＡＣＮ)部分：【化1】
【化2】
ii) ＴＡＣＮ部分、および、ＴＡＣＮ部分の少なくとも１つのアニオン性ペンダント基置換基に錯化された高スピンＦｅ(III)カチオン
を含む大環状錯体、またはそれらの塩、部分塩、水和物、多形体、立体異性体
【化3】
【請求項2】
大環状錯体が、水配位子または水酸化物配位子のための開放配位部位を少なくとも１つ有する、請求項１に記載の大環状錯体。
【請求項3】
大環状錯体が、高スピンＦｅ(III)カチオンに錯化された少なくとも１つの水を有する、請求項１に記載の大環状錯体。
【請求項4】
i) 以下の構造を有する１,４,７-トリアザシクロノナン(ＴＡＣＮ)部分：【化4】
【化5】
【化6】
ii) ＴＡＣＮ部分、および、ＴＡＣＮ部分の少なくとも１つのアニオン性ペンダント基置換基に錯化された高スピンＦｅ(III)カチオン
を含む、大環状錯体
【化7】
【請求項5】
大環状錯体が、水配位子または水酸化物配位子のための開放配位部位を少なくとも１つ有する、請求項４に記載の大環状錯体。
【請求項6】
大環状錯体が、高スピンＦｅ(III)カチオンに錯化された少なくとも１つの水および／または少なくとも１つの水酸化物を有する、請求項４に記載の大環状錯体。
【請求項7】
大環状錯体が、以下の構造を有する、請求項４に記載の大環状錯体：【化8】
【請求項8】
ＴＡＣＮ部分が、以下の構造を有する、請求項１に記載の大環状錯体：【化9】
【発明の詳細な説明】
【関連出願とのクロスリファレンス】
【0001】
本出願は２０１８年１１月１６日に出願された米国仮出願第６２／７６８，８２３号の優先権を主張し、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
［連邦支援研究に関する表明］
本発明は、国立科学財団（National Science Foundation）から授与された契約番号１７１０２２４および国立衛生研究所（National Institutes of Health）から授与された契約番号ＥＢ０２５３６９に基づく政府の支援によってなされた。政府はこの発明に対して特定の権利を有する。
本発明は、国立科学財団（National Science Foundation）から授与された契約番号１７１０２２４および国立衛生研究所（National Institutes of Health）から授与された契約番号ＥＢ０２５３６９に基づく政府の支援によってなされた。政府はこの発明に対して特定の権利を有する。
【技術分野】
【0003】
本開示は一般に、大環状化合物に関する。鉄(III)と錯体を形成する場合、これらの化合物は、ＭＲＩ造影剤として使用できる。
【発明の概要】
【0004】
本開示の目的は、Ｆｅ(III)と錯体を形成できる大環状化合物を提供することである。本開示の目的は、また、前記化合物および錯体を、製造および使用する組成物および方法を提供することである。
【0005】
Ｔ１ＭＲＩ造影剤として使用するためのＦｅ(III)配位錯体が開示される。
開示されたＦｅ(III)Ｔ１ＭＲＩ造影剤は、大環状配位子を含む。Ｆｅ(III)錯体は、Ｔ２ＭＲＩ造影剤としても使用されうる。
開示されたＦｅ(III)Ｔ１ＭＲＩ造影剤は、大環状配位子を含む。Ｆｅ(III)錯体は、Ｔ２ＭＲＩ造影剤としても使用されうる。
【0006】
本開示は、ｉ）配位子ドナーとして、少なくとも２つのヘテロ原子を含む大環状コア、および、ii）大環状コアの置換基として、少なくとも１つのペンダントドナー（アニオン性ペンダントと称されることもある）を有する、大環状化合物または大環状環（大員環）を提供する。大環状コアは炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ原子、Ｏ原子、またはＳ原子）を含む環構造を有する。大環状コアは、ＴＡＣＮ部分であってもよい。大環状コアは、Ｎ原子の１つまたは複数が、Ｏ原子またはＳ原子で置換されているＴＡＣＮ部分であってもよい。
【0007】
例えば、ペンダントドナーは、酸素含有基（例えば、アルコール、酸化物（例えば、アルコシキド、またはフェノキシド）、スルホネート、ホスフィネート、ホスホネートなど）であり得る。例えば、アルコール、ホスフィン酸、ホスホン酸、またはスルホン酸などのいくつかのペンダントドナーは、Ｆｅ(III)と錯体を形成する場合、または特定のｐＨで、脱プロトン化することができる。
【0008】
大環状化合物は、１個以上の補助ペンダント基を含むことができる。補助ペンダント基は、１つ以上の配位補助ペンダント基および／または１つ以上の非配位補助ペンダント基であってもよい。
【0009】
一実施形態では、本開示の化合物は、芳香族基（例えば、アリール基）、大環状環、ポリマー、デンドリマー、タンパク質、またはペプチドを介して互いに繋がれた２つ以上の大環状コアを有する。
【0010】
本開示の方法における使用のために、本明細書中に記載される化合物または錯体は、医薬調製物として投与され得る。それゆえ、それらは、種々の組成物で提供され得、また１つ以上の薬学的に受容可能な担体と組み合わされ得る。
【0011】
一局面において、本開示は、本明細書に記載の大環状化合物を使用するイメージング方法を提供する。イメージング方法は、磁気共鳴イメージング方法を使用する。
そのような方法の例には、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が含まれるが、これに限定されない。具体的には、本開示の大環状化合物は、Ｆｅ(III)と錯体を形成する場合、Ｔ1ＭＲＩ造影剤として使用されうる。本開示のイメージング方法は、細胞、組織、器官、血管系(脈管構造)、またはそれらの一部をイメージングするために使用され得る。細胞、組織、器官、血管系は、個体の一部であり得る。
そのような方法の例には、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が含まれるが、これに限定されない。具体的には、本開示の大環状化合物は、Ｆｅ(III)と錯体を形成する場合、Ｔ1ＭＲＩ造影剤として使用されうる。本開示のイメージング方法は、細胞、組織、器官、血管系(脈管構造)、またはそれらの一部をイメージングするために使用され得る。細胞、組織、器官、血管系は、個体の一部であり得る。
【0012】
［開示の背景］
３価鉄としてＦｅ(III)を含有する造影剤は、Ｇｄ(III)造影剤の代替物を提供する。米国の人口におけるかなりの割合の患者（約１０％）が、Ｇｄ(III)造影剤を与えられることに関して危険性を有すると考えられるという事実にも関わらず、今日にいたるまで、ほぼすべての臨床的に使用される造影剤はガドリニウム（３価Ｇｄ(III)としてのＧｄ）を含有する。Ｇｄ(III)ベースのＭＲＩ造影剤が、全ての患者の脳、骨および皮膚へのＧｄ(III)の沈着を導いているという新たな懸念がある。高スピンＦｅ(III)錯体などの生物学的に関連する遷移金属イオンを含むＧｄ(III)造影剤の代替物は、高価である。生物学的に関連する遷移金属イオンを含むＧｄ(III)造影剤の代替物は、高スピンＭｎ(II)および高スピンＦｅ(III)錯体を含む。Ｆｅ(III)を使用する潜在的利点には、最も大量に存在する遷移金属イオンとして、鉄を再利用および貯蔵するための人体における広範なメカニズムが含まれる。また、Ｆｅ(III)錯体は、Ｍｎ(II)より解離する傾向が少ない。注目すべきことに、Ｍｎ(II)およびＦｅ(III)錯体の両方の酸化還元電位は、反応性酸素種(ＲＯＳ)の生成を妨げるために調整できる。例えば、ある種の配位子は、厳しいコンディション下でさえ、ヒドロキシラジカルを産生しない酸化還元-不活性Ｆｅ(III)錯体を形成する。本明細書に記載されるＦｅ系ＭＲＩ造影剤（３価Ｆｅ(III)として）は、Ｇｄ(III)剤と同じ常磁性メカニズムによってコントラストを生成し、また、配位錯体として小分子形態であり、すなわちナノ粒子ではない。
３価鉄としてＦｅ(III)を含有する造影剤は、Ｇｄ(III)造影剤の代替物を提供する。米国の人口におけるかなりの割合の患者（約１０％）が、Ｇｄ(III)造影剤を与えられることに関して危険性を有すると考えられるという事実にも関わらず、今日にいたるまで、ほぼすべての臨床的に使用される造影剤はガドリニウム（３価Ｇｄ(III)としてのＧｄ）を含有する。Ｇｄ(III)ベースのＭＲＩ造影剤が、全ての患者の脳、骨および皮膚へのＧｄ(III)の沈着を導いているという新たな懸念がある。高スピンＦｅ(III)錯体などの生物学的に関連する遷移金属イオンを含むＧｄ(III)造影剤の代替物は、高価である。生物学的に関連する遷移金属イオンを含むＧｄ(III)造影剤の代替物は、高スピンＭｎ(II)および高スピンＦｅ(III)錯体を含む。Ｆｅ(III)を使用する潜在的利点には、最も大量に存在する遷移金属イオンとして、鉄を再利用および貯蔵するための人体における広範なメカニズムが含まれる。また、Ｆｅ(III)錯体は、Ｍｎ(II)より解離する傾向が少ない。注目すべきことに、Ｍｎ(II)およびＦｅ(III)錯体の両方の酸化還元電位は、反応性酸素種(ＲＯＳ)の生成を妨げるために調整できる。例えば、ある種の配位子は、厳しいコンディション下でさえ、ヒドロキシラジカルを産生しない酸化還元-不活性Ｆｅ(III)錯体を形成する。本明細書に記載されるＦｅ系ＭＲＩ造影剤（３価Ｆｅ(III)として）は、Ｇｄ(III)剤と同じ常磁性メカニズムによってコントラストを生成し、また、配位錯体として小分子形態であり、すなわちナノ粒子ではない。
【0013】
現在までに報告されているほとんどのＦｅ(III)ＭＲＩ造影剤は、単純な直鎖型キレート剤を含有し、これには、ＥＨＢＧ（ＮＮ’-エチレンビス[(２-ヒドロキシベンジル)グリシン]のような、フェノールおよびカルボキシレートペンダントの組合せを有するエチレンジアミン骨格を有するものが含まれる。別のタイプは、ＥＤＴＡのＦｅ(III)錯体などのポリアミノカルボキシレート配位子を含む。第３のタイプは、微生物シデロフォア、デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）を含む。これらの錯体の全ては、交換可能な水配位子の欠如、ＲＯＳ生成の影響を受けやすい還元電位、および／または合成修飾の困難性を含む欠点を有する。また、Ｆｅ(III)錯体の水溶液の化学的性質は、水酸化物および架橋酸化物配位子との不溶性錯体の形成によって支配される。Ｆｅ(III)を安定化させるために酸化還元電位を変化させることによりＲＯＳを生成するのに効果的な触媒ではなく、望ましいＴ１緩和剤である、Ｆｅ(III)錯体を得るための改善が必要である。さらに考慮されることは、錯体の全体的な電荷である。ペンダントとしてＦｅ(III)に結合する、あるいは補助基としてより離れて付着するアニオン基は、造影剤の薬物動態およびその体内からの排出を調節するために重要である。
【0014】
少なくとも前述のことに基づいて、改善された特性を有するＦｅ(III)ＭＲＩ造影剤のための、当該技術分野における未だ満たされていないニーズが存在する。
【図面の簡単な説明】
【0015】
図１は、ＴＡＳＯ配位子の合成スキームを示す。
【0016】
図２は、ホスフィンペンダントを有するＴＲＡＰ-Ｐｈ大環状環、および対応するＦｅ(III)錯体の合成スキームを示す。
【0017】
図３は、ホスフィン酸ペンダントを有する大環状化合物の合成を示す。
【0018】
図４は、ホスフィン酸ペンダントまたはホスホン酸ペンダントを有する大環状化合物、および対応するＦｅ(III)錯体の合成を示す。
【0019】
図５は、アニオン性基を有するトリアゾールペンダントの合成スキーム、その大環状環への付着、およびＦｅ(III)錯体の形成を示す。
【0020】
図６は、Ｆｅ(ＴＡＳＯ)の1Ｈ ＮＭＲが、ベースライン中に広がっている様子を示し、これは高スピンＦｅ(III)と一致する。ｔ-ブタノールプロトン共鳴におけるシフトが観察される。
【0021】
図７は、ＥＤＴＡまたはＣＤＴＡのＦｅ(III)錯体とは異なり、Ｆｅ(ＴＡＳＯ)等のＦｅ(III)造影剤が、過酸化物およびアスコルビン酸塩の存在下で、ベンゾエートを酸化しないことを示す。５０μM錯体、５０μM Ｈ2Ｏ2、５０μMアスコルビン酸塩（ｐＨ７.２）によるベンゾエートの酸化。[Ｆｅ(ＥＤＴＡ)]の酸化率を、１００％に設定している。
【0022】
図８は、様々な温度の17Ｏ ＮＭＲ研究から得られたデータのプロットを示す。
ｐＨ４.５で２０ｍＭのＦｅ(ＴＡＳＯ)を含有する実験について、17Ｏ ＮＭＲ共鳴の横緩和率の逆数の自然対数を、温度の関数として示している。
ｐＨ４.５で２０ｍＭのＦｅ(ＴＡＳＯ)を含有する実験について、17Ｏ ＮＭＲ共鳴の横緩和率の逆数の自然対数を、温度の関数として示している。
【0023】
図９は、肝臓、腎臓を含む種々の組織に対する、Ｆｅ-ＴＡＳＯ注射後のマウスにおけるＴ１緩和性の経時的変化のプロットを示す（Ｇｄ(ＤＴＰＡ)およびＦｅ(ＴＯＢ)と比較）。
【0024】
図１０は、血液における、Ｆｅ(ＴＡＳＯ)注射後のマウスにおけるＴ１緩和性の経時的変化のプロットを示す（Ｇｄ(ＤＴＰＡ)およびＦｅ(ＴＯＢ)と比較）。
【0025】
図１１は、本開示の大環状錯体の例について、４.７テスラおよび３７℃で得られた緩和性データを示す。Ｆｅ-ＮＯＴＰは、０.６６±０.０１ｍＭ-1ｓ-1のｒ1を示し、ＨＳＡ有りのＦｅ-ＮＯＴＰは、１.０４±０.０６ｍＭ-1ｓ-1のｒ1を示した。
【0026】
図１２は、支持電解質およびＨＥＰＥＳバッファーとして、塩化カリウム(１００ｍＭ)を含む水における、様々なｐＨでの、Ｆｅ(ＴＡＳＯ)の１.０ｍＭ溶液のサイクリックボルタモグラムを示す。最大掃引幅は、－１.５Ｖと１.５Ｖの間とされ、Ｆｅ(ＴＡＳＯ)のためのスキャン速度は１００ｍＶ/ｓ、ｐＨ７でのＥ1/2は、―２０４ｍＶで見いだされ、ｐＨ３では、５１３Ｖで見いだされ、ＮＨＥに対して修正された。
【0027】
図１３は、ｐＨ値の範囲を変えて測定され、Ｆｅ(ＤＴＰＡ)、Ｆｅ(ＴＯＢ)、およびＦｅ(ＣＤＴＡ)と比較される、Ｆｅ(ＴＡＳＯ)についての、横17Ｏ ＮＭＲ緩和性を示す（温度の関数として、ｌｎ(１/Ｔ2r)）。Ｆｅ(ＣＤＴＡ)は、交換可能な水配位子を有する一方、Ｆｅ(ＤＴＰＡ)は、交換可能な内圏水配位子を有さない。
【0028】
図１４は、３７℃にて、７２時間にわたって得られたＦｅ(ＴＡＳＯ)の紫外・可視吸収スペクトルを示す。水溶液は、０.１ＭのＨＣｌ中に溶解された０.２ｍＭのＦｅ(ＴＡＳＯ)を含んだ。
ε(２５０ｎｍ)＝６０９７ Ｍ- ｃｍ-、ε(３２５ｎｍ)＝３５５７ Ｍ-1 ｃｍ-1.
２４時間後の解離は１８.１％であった。７２時間後の解離は５３.６％であった。
ε(２５０ｎｍ)＝６０９７ Ｍ- ｃｍ-、ε(３２５ｎｍ)＝３５５７ Ｍ-1 ｃｍ-1.
２４時間後の解離は１８.１％であった。７２時間後の解離は５３.６％であった。
【0029】
図１５は、３７℃にて、７２時間にわたって得られたＦｅ(ＴＡＳＯ)の紫外・可視吸収スペクトルを示す。ｐＨ７.１にて、２５ｍＭのＮａＨＣＯ、０.５０ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4、１０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファーに溶解された、０.２ｍＭのＦｅ(ＴＡＳＯ)を含む水溶液を使用。
ε(２４５ｎｍ)＝６９６０ Ｍ- ｃｍ-、ε(３２５ｎｍ)＝３５７１ Ｍ-1 ｃｍ-1.
ε(２４５ｎｍ)＝６９６０ Ｍ- ｃｍ-、ε(３２５ｎｍ)＝３５７１ Ｍ-1 ｃｍ-1.
【0030】
図１６ Ｆｅ(ＴＡＳＯ)の紫外・可視吸収スペクトルは、３７℃にて、７２時間にわたって得られた。水溶液は、ｐＨ７.１にて、１０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファーに溶解された、０.２ｍＭのＦｅ(ＴＡＳＯ)を含んだ。
ε(２４５ｎｍ)＝６７６２ Ｍ- ｃｍ-、ε(３２５ｎｍ)＝３６８７ Ｍ-1 ｃｍ-1.
ε(２４５ｎｍ)＝６７６２ Ｍ- ｃｍ-、ε(３２５ｎｍ)＝３６８７ Ｍ-1 ｃｍ-1.
【0031】
図１７は、４.７Ｔにて、用量０.２ｍｍｏｌ/ｋｇのＦｅ(ＴＡＳＯ)での、健康なＢａｌｂ/ＣマウスのＴ1-強調ＭＲＩを示す。上段：注入前（ａ）、５分後（ｂ）、４０分後（ｃ）。注入後の画像は、腎臓の増進を示す（矢印）。下段：膀胱の画像（矢印）。注入前（ｄ）、５分後、および４０分後（ｆ）
【0032】
図１８は、４.７Ｔにて、用量０.０５ｍｍｏｌ/ｋｇのＦｅ(ＴＡＳＯ)での、健康なＢａｌｂ/ＣマウスのＴ1-強調ＭＲＩを示す。上段：注入前（ａ）、３０分後（ｂ）、４時間後（ｃ）、および２４時間後（ｄ）。注入後の画像は、腎臓の増進を示す（矢印）。胃は、Ｓと表示された。下段：肝臓（Ｌ）および胆嚢の画像（矢印）、注入前（ｅ）、３０分後（ｆ）、４時間後（ｇ）、および２４時間後（ｈ）の注射後の画像。
【0033】
図１９は、Ｆｅ(ＴＡＳＯ)に関する、マウスの薬物動態データを示す。
【0034】
図２０は、Ｆｅ(ＴＡＳＯ)に関する、マウスの薬物動態データを、臨床で使用されているＧｄ錯体と比較して示す。
【0035】
図２１は、３，７，および１２分での、４.７Ｔ、用量０.０５ｍｍｏｌ/ｋｇのＦｅ(Ｌ４)による、健康なＢａｌｂ/ＣマウスのＴ1-強調ＭＲ画像を示す。膀胱で増進が示される。
【発明の詳細な説明】
【0036】
本開示の目的は、Ｆｅ(III)と錯体を形成できる大環状化合物を提供することである。本開示の目的は、また、前記化合物および錯体を、製造および使用する組成物および方法を提供することである。
【0037】
大環状配位子を有する高スピンＦｅ(III)錯体は、Ｔ1ＭＲＩ造影剤として使用されてもよい。特に、高スピンＦｅ(III)は、水分子との内圏および外圏相互作用の両方を通じて、ＭＲＩ造影のために水のプロトンのＴ1緩和時間を短くする、好ましい常磁特性を有する。
【0038】
Ｔ1ＭＲＩ造影剤として使用するためのＦｅ(III)配位錯体が開示される。開示されたＦｅ(III)Ｔ1ＭＲＩ造影剤は、大環状配位子を含む。如何なる特定の理論に拘束されることも意図しないが、大環状配位子は、スピンおよび酸化状態を制御し、アニオン性基は、錯体の全体の荷電を制御すると考えられる。Ｆｅ(III)錯体は、Ｔ2ＭＲＩ造影剤としても使用されうる。
【0039】
Ｆｅ(III)と錯体を形成する場合、本開示の大環状化合物（配位子として）は、スピンおよび酸化状態に対する制御、ならびに内圏および外圏水との相互作用を達成するのに有利である。これらの大環状配位子の空洞は、高スピン形態のＦｅ(III)の安定化に適している。また、水溶液の化学性質の制御が、これらの大環状化合物を用いて達成できる。本明細書に記載される大環状錯体は、Ｆｅ(III)をほぼカプセル化するが、幾つかの場合は、Ｔ１ＭＲＩ造影剤としての有効性を増強する水配位子のための配位部位を有する。いくつかのケースでは、内圏水配位子が、第２圏相互作用を通じて、バルク水のプロトンのＴ1緩和性を生じ得る。本明細書に記載されるＦｅ系ＭＲＩ造影剤（高スピン、３価Ｆｅ(III)と錯体を形成した大環状環）は、Ｇｄ(III)剤と同じ常磁性メカニズムによってコントラストを生成する。また、配位錯体として小分子形態であり、すなわちそれらはナノ粒子ではない。
【0040】
本明細書で使用される場合、特に断らない限り、用語「基」または「部分」は、一価（すなわち、他の化学種に共有結合することができる１つの末端を有する）、二価、または多価（すなわち、他の化学種に共有結合することができる２つ以上の末端を有する）である化学物質を指す。基の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【化1】
【0041】
本明細書中で使用される場合、別段の記載がない限り、用語「アルキル」または「アルキル基」は、分岐または非分岐飽和炭化水素基をいう。アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ｎ-およびイソプロピル基、ｎ-、イソ-、ｓｅｃ-、および、ｔｅｒｔ-ブチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、アルキル基は、Ｃ1からＣ12の（全ての整数の炭素数およびそれらの間の炭素数の範囲を含む）アルキル基であってもよい。アルキル基は、置換されていなくてもよく、または１つ以上の置換基で置換されていてもよい。置換基の例としては、例えば、ハロゲン（－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒおよび－Ｉ）、脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基）、アリール基、アルコキシド基、チオアルコキシド基、カルボキシレート基、カルボン酸、エーテル基等、およびこれらの組合せなどの様々な置換基が挙げられるが、これらに限定されない。
【0042】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、用語「アリール」または「アリール基」は、Ｃ5からＣ12の（すべての整数の炭素数およびそれらの間の炭素数の範囲を含む）、芳香族または部分芳香族炭素環基を指す。アリール基は、芳香族基とも称され得る。アリール基は、例えば縮合環またはビアリール基などのポリアリール基を含むことができる。アリール基は、置換されていなくてもよく、または１つ以上の置換基で置換されていてもよい。置換基の例としては、例えば、ハロゲン（－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒおよび－Ｉ）、脂肪族基（例えば、アルケン、アルキンなど）、アリール基、アルコキシド、チオアルコキシド、カルボキシレート、カルボン酸、エーテル基等、およびこれらの組合せ等の置換基が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例としては、フェニル基、ビアリール基（例えば、ビフェニル基など）、および縮合環基（例えば、ナフチル基など）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0043】
本明細書中で使用される場合、特に明記しない限り、用語「アラルキル」は、アルキル基上の１つ以上の水素原子を１つ以上のアリール基で置換することによって、アルキル基から派生した任意の基をいう。
【0044】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、用語「複素環基」は環構造の一部として１つ以上のヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓなど)を含むＣ3～Ｃ20(例えば、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11、Ｃ12、Ｃ13、Ｃ14、Ｃ15、Ｃ16、Ｃ17、Ｃ18、Ｃ19、Ｃ20)環状基を指す。複素環基は、置換されていても置換されていなくてもよく、および／または追加の不飽和度を有していてもよい。複素環基は縮合環(例えば、ピロリジジニル基など)であり得る。複素環基の非限定的な例としては、フラニル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、ジオキサニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロフラニル基、キヌクリジニル基、アザアダマンタニル基、デカヒドロキノリニル基などが挙げられる。
【0045】
本開示は、ｉ）配位子ドナーとして少なくとも２つのヘテロ原子を含む大環状コア、および、ii）大環状コアの置換基として、少なくとも１つのペンダントドナーを有する大環状化合物または大環状環（大員環）を提供する。大環状コアは炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ原子、Ｏ原子、またはＳ原子）を含む環構造を有する。本明細書中で使用される場合、「大環状ドナー」は、化合物の大環状コア中に存在する場合、Ｆｅ(III)中心に供与するために利用可能な孤立電子対を有するヘテロ原子をいう。例えば、大環状ドナーは、窒素原子（例えば、第三級アミン、第二級アミン）、または酸素原子（例えば、エーテル）であり得る。本明細書中で使用される場合、アニオン性ペンダントおよび補助ペンダントを含めた「ペンダントドナー」は、化合物の大環状コア上の置換基中に存在する場合、Ｆｅ(III)中心に供与するために利用可能な孤立電子対を有するヘテロ原子をいう。例えば、ペンダントドナーは、酸素含有基（例えば、アルコール、酸化物(例えば、アルコキシドまたはフェノキシド)、スルホネート、ホスフィネート、ホスホネートなど）であり得る。例えば、アルコール、ホスフィン酸、ホスホン酸、またはスルホン酸などのいくつかのペンダントドナーは、Ｆｅ(III)と錯体を形成する場合、または特定のｐＨで、脱プロトン化することができる。このようなプロトン化および脱プロトン化形態は、本開示の範囲内である。いくつかの実施形態では、大環状化合物は、Ｆｅ(III)と錯体を形成して、安定化された３価状態（Ｅ０＜０ｍＶ 対ＮＨＥ）を提供する。スキームＩおよびIIのある実施形態では、Ｒ1は、Ｆｅ(III)と結合しない補助基であってもよい。アニオン性基は、Ｆｅ(III)に結合しない補助基に付け加えられてもよく、これには、スルホネート、ホスフィネート、ホスフェート、ホスホネート、またはカルボキシレート基が含まれる。
【0046】
大環状コアは、ＴＡＣＮ部分であってもよい。大環状コアは、Ｎ原子の１つまたは複数が、Ｏ原子またはＳ原子で置換されているＴＡＣＮ部分であってもよい。
【0047】
ある実施形態では、大環状環は、以下の構造を有する（スキーム１）
スキームＩ
ここで、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3はＮであり；
Ｗ1はＯまたはＳであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3はそれぞれ独立に、ｉ）Ｏを含むペンダントドナーであって、ここでＯは少なくとも１つの孤立電子対を有するが、好ましくは２つまたは３つの孤立電子対を有する（例えば、ケトン、アルコール、アルコキシド、フェノールもしくはフェノキシド、スルホン酸、ホスフィン酸、またはホスホン酸、あるいはそれらの脱プロトン形態、例えばアルコキシドまたはフェノキシドなどの酸化物など）；または
ii）Ｎを含むペンダントドナーであって、ここでＮは少なくとも１つの孤立電子対を有する（例えば、トリアゾールなど）；
ｍ1、ｍ2、ｍ3は、それぞれ独立に１、２、または３であり；
ｎ1、ｎ2、ｎ3はそれぞれ独立に１または２または３であり；
Ｒ1は置換あるいは非置換アリール、置換あるいは非置換複素環基、または置換あるいは非置換アルキルであり、ここでアルキル-Ｙ鎖のアルキルセグメント（アルキル-Ｙ1、アルキル-Ｙ2、および／またはアルキルＹ3）はそれぞれ独立して置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。別の実施形態において、アルキル-Ｙ1、アルキル-Ｙ2、アルキルＹ3のいずれかまたは全ては、それぞれ独立して、スキームIIIに定義される構造１～９のいずれかであってもよい。
【化2】
ここで、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3はＮであり；
Ｗ1はＯまたはＳであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3はそれぞれ独立に、ｉ）Ｏを含むペンダントドナーであって、ここでＯは少なくとも１つの孤立電子対を有するが、好ましくは２つまたは３つの孤立電子対を有する（例えば、ケトン、アルコール、アルコキシド、フェノールもしくはフェノキシド、スルホン酸、ホスフィン酸、またはホスホン酸、あるいはそれらの脱プロトン形態、例えばアルコキシドまたはフェノキシドなどの酸化物など）；または
ii）Ｎを含むペンダントドナーであって、ここでＮは少なくとも１つの孤立電子対を有する（例えば、トリアゾールなど）；
ｍ1、ｍ2、ｍ3は、それぞれ独立に１、２、または３であり；
ｎ1、ｎ2、ｎ3はそれぞれ独立に１または２または３であり；
Ｒ1は置換あるいは非置換アリール、置換あるいは非置換複素環基、または置換あるいは非置換アルキルであり、ここでアルキル-Ｙ鎖のアルキルセグメント（アルキル-Ｙ1、アルキル-Ｙ2、および／またはアルキルＹ3）はそれぞれ独立して置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。別の実施形態において、アルキル-Ｙ1、アルキル-Ｙ2、アルキルＹ3のいずれかまたは全ては、それぞれ独立して、スキームIIIに定義される構造１～９のいずれかであってもよい。
【0048】
ある実施形態では、Ｒ1は、ペンダントドナーで置換されていない。
【0049】
いくつかの実施形態では、大環状環は、以下の構造を有してもよい（スキームII）。
スキームII
ここで、Ｒ1は置換あるいは非置換アリール、または置換あるいは非置換ヘテロアリール、または置換あるいは非置換アルキルであり、ここで、大環状環が、構造Ｉを有する場合、Ｚ1は、ＨまたはスキームIIIのペンダント基の１つであり、Ｚ2およびＺ3はそれぞれ独立して、スキームIIIのペンダント基の１つである；大環状環が、構造IIまたはIIIを有する場合、Ｚ1およびＺ2はそれぞれ独立して、スキームIIIのペンダント基の１つである；および、ここですべての構造Ｉ～IIIについて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3のそれぞれが適用できる場合は、互いに独立して選択される。このパラグラフは、以後「スキームII」と称される。
【化3】
ここで、Ｒ1は置換あるいは非置換アリール、または置換あるいは非置換ヘテロアリール、または置換あるいは非置換アルキルであり、ここで、大環状環が、構造Ｉを有する場合、Ｚ1は、ＨまたはスキームIIIのペンダント基の１つであり、Ｚ2およびＺ3はそれぞれ独立して、スキームIIIのペンダント基の１つである；大環状環が、構造IIまたはIIIを有する場合、Ｚ1およびＺ2はそれぞれ独立して、スキームIIIのペンダント基の１つである；および、ここですべての構造Ｉ～IIIについて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3のそれぞれが適用できる場合は、互いに独立して選択される。このパラグラフは、以後「スキームII」と称される。
【0050】
いくつかの実施形態において、スキームIIの大環状環が、Ｆｅ(III)と錯体を形成する場合、Ｒ1はＦｅ(III)に配位しない。
【0051】
一実施形態では、段落［００４５］に意味が定義された、あるいはスキームＩまたはIIによる大環状環は、大環状コア上に少なくとも１つのペンダントドナーを有する。例えば、前記ペンダントドナーは、以下の構造を有し得る（スキームIII）
スキームIII
ここで、Ｒ2は置換あるいは非置換アルキル基、置換あるいは非置換芳香族基（アリール基であってもよい）または置換エーテルであり；Ｒ3は置換あるいは非置換アルキルまたは、置換あるいは非置換アリール基であり、Ｒ4は置換アルキル（例えば、ヒドロキシルまたはカルボキシレート基などで置換されている）、あるいは非置換アルキル、または置換あるいは非置換アリール基である。例えば、アルコール、ホスフィン酸、ホスホン酸、またはスルホン酸などのいくつかのペンダントドナーは、Ｆｅ(III)と錯体を形成する場合、または特定のｐＨ値で、脱プロトン化し得る。このようなプロトン化および脱プロトン化形態は、本開示の範囲内である。例えば、ペンダントドナーは、アルコキシド、ホスフィネート、ホスホネートまたはスルホネートであってもよい（スキームIVに示されるように）。
スキームIV－イオン化基
【化4】
ここで、Ｒ2は置換あるいは非置換アルキル基、置換あるいは非置換芳香族基（アリール基であってもよい）または置換エーテルであり；Ｒ3は置換あるいは非置換アルキルまたは、置換あるいは非置換アリール基であり、Ｒ4は置換アルキル（例えば、ヒドロキシルまたはカルボキシレート基などで置換されている）、あるいは非置換アルキル、または置換あるいは非置換アリール基である。例えば、アルコール、ホスフィン酸、ホスホン酸、またはスルホン酸などのいくつかのペンダントドナーは、Ｆｅ(III)と錯体を形成する場合、または特定のｐＨ値で、脱プロトン化し得る。このようなプロトン化および脱プロトン化形態は、本開示の範囲内である。例えば、ペンダントドナーは、アルコキシド、ホスフィネート、ホスホネートまたはスルホネートであってもよい（スキームIVに示されるように）。
【0052】
ある実施形態では、スキームＩおよびIIの前記大環状環のＲ1基（配位補助基であっても、非配位補助基であってもよい）は、スキームＶによる構造であってもよい。
スキームＶ
ここで、ＡおよびＡ‘は、それぞれ独立して、直鎖または分岐構造の置換あるいは非置換のＣ1～Ｃ12アルキル基、またはプロトンであり、Ｑ1はアニオン性基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフェートエステル、またはホスフィネートなど）で置換されたアリール、アニオン性基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフェートエステル、またはホスフィネートなど）で置換されたアルキル基、または、アニオン性基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフェートエステル、またはホスフィネートなど）で置換されたアラルキル基であり、ここで、ＡまたはＡ‘の少なくとも１つは、アニオン性基（例えば、アミノ酸、特にグリシン、セリン、またはアスパラギン酸）で置換されたアルキル基である。アミノホスフィン酸およびホスフェートエステルが好ましい。
【化6】
ここで、ＡおよびＡ‘は、それぞれ独立して、直鎖または分岐構造の置換あるいは非置換のＣ1～Ｃ12アルキル基、またはプロトンであり、Ｑ1はアニオン性基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフェートエステル、またはホスフィネートなど）で置換されたアリール、アニオン性基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフェートエステル、またはホスフィネートなど）で置換されたアルキル基、または、アニオン性基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフェートエステル、またはホスフィネートなど）で置換されたアラルキル基であり、ここで、ＡまたはＡ‘の少なくとも１つは、アニオン性基（例えば、アミノ酸、特にグリシン、セリン、またはアスパラギン酸）で置換されたアルキル基である。アミノホスフィン酸およびホスフェートエステルが好ましい。
【0053】
一実施形態において、Ｑ1はアラルキルであり、前記アラルキル基のアルキル部はメチル（Ｃ1）である。
【0054】
いくつかの実施形態において、スキームＶのペンダントドナー（例えば、スキームＩおよびIIのＲ1）は、Ｆｅ(III)中心に配位しない。いかなる特定の理論に拘束されることも意図しないが、これらのペンダントは、錯体上の電荷を調節するのに役立ち、血清アルブミンへの結合を促進するのに役立つと考えられる。他の実施形態では、スキームＶのペンダントドナー（例えば、スキームＩおよびIIのＲ1）は、Ｆｅ(III)中心に配位する。
【0055】
前述したように、例えば、アルコール、スルホン酸、ホスフィン酸、またはホスホン酸などのいくつかのペンダントドナーは、Ｆｅ(III)と錯体を形成する場合、またはｐＨがより塩基性にされた溶液中で、脱プロトン化し得る。これらの対応するアルコキシド、スルホネート、ホスフィネート、ホスホネートは、本開示の範囲内である。
【0056】
特定のペンダントは２つ以上のＮまたはＯドナー原子（例えば、トリアゾール、またはホスホネート、またはホスフィネート）を有し得るが、一般に、１個のみが金属イオンに配位される。
【0057】
２つ以上のペンダントドナーが存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。様々な例において、２つ以上のペンダントドナーが存在する場合、個々のペンダントは、同じであっても異なっていてもよい。
【0058】
大環状化合物は、１個以上の補助ペンダント基を含んでもよい。補助ペンダント基は、１つ以上の配位補助ペンダント基および／または１つ以上の非配位補助ペンダント基であってもよい。
【0059】
非配位補助ペンダント基は、Ｆｅ(III)金属イオンに結合して５員または６員キレートを形成することができるヘテロ原子を有さない。非配位補助ペンダント基の非限定的な例としては、ベンジル基、フェニル基、および芳香族基に結合した１個以上のメチレン基を有するかまたはメチレン基を有さない他の芳香族（例えば、アリール）基、アルキル基（分岐および直鎖基の両方）などが挙げられる。非配位補助ペンダント基の他の非限定的な例としては、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、ピリジル、キノリル、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、エチルメトキシエーテル、ＰＥＧ誘導体（ポリエチレングリコール）などが挙げられる。
【0060】
配位補助ペンダント基（例えば、２つがヒドロキシルプロピル、ホスフィネート、またはホスホネートである場合に第３のペンダント基である）の非限定的な例としては、例えば、アミド、カルボキシレート、アルコールまたはフェノール、またはトリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピコリル、ピリジン、アルキルアミン、アミノピリジン、アミノフェノール、アニリンなどの誘導体などの５員または６員キレートを形成する酸素または窒素ドナーが挙げられる。これらの群のいくつかは、Ｆｅ(III)に結合した場合に脱プロトン化し得る。
【0061】
１個以上の非配位補助ペンダント基を含む大環状錯体は、１つ以上の開放配位部位を有していてもよく（開放配位を有する）、これは、内圏水分子（単数または複数）、水酸化物（単数または複数）、またはそれらの組み合わせであってもよい。１個以上の配位補助ペンダント基を含む大環状錯体は、開放配位部位を有していなくてもよい（非開放な配位を有する）。非開放な配位（クローズド配位）または開放配位（オープン配位）の場合、大環状錯体は、第２圏水分子（単数または複数）を有してもよい。
【0062】
様々な例において、大環状コアは、２または３個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および／または０または１個の硫黄原子を有することができる。例えば、大環状コアは、６、７、８、または９個の炭素を有し得る。例えば、大環状コアは９～１２個（その間の全ての範囲および整数を含む）の原子を有してもよく、ここで、大環状コア中の原子の少なくとも１つは、例えばＮなどのヘテロ原子である。別の実施形態では、大環状コア中の原子の少なくとも２つは、例えばＮなどのヘテロ原子である。様々な例では、大環状コア中のヘテロ原子を隔てる炭素原子は２または３個である。大環状コア中の１個以上の炭素は、大環状コア中の少なくとも１個の炭素がペンダントドナーで置換されていれば、非置換（例えば、－ＣＨ2－）であっても、または置換（例えば、－ＣＨＲ－または－ＣＨＲＲ－）であってもよい。例えば、それらは、本明細書中に開示される置換基で置換され得る。別の実施形態では、大環状コアが、少なくとも２個のヘテロ原子を含み、その各々は独立してＮまたはＯであり、それらは少なくとも２個の炭素原子によって互いに隔てられている。
【0063】
いくつかの実施形態において、ペンダント基は、大環状コアに（例えば、窒素に）共有結合される：特に、ＴＡＣＮ（Ｉ）。
【0064】
大環状化合物の非限定的な例が、以下のスキームVIおよびVIIに示される：
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【0065】
いくつかの実施形態において、大環状環がスキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ3が非置換エチルであるスキームIIIの構造６である場合、Ｚ3は、Ｒ3が非置換エチル基であるスキームIIIの構造６ではない。さらなる実施形態において、大環状環がスキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ3が非置換または置換エチルであるスキームIIIの構造６である場合、Ｚ3は、Ｒ3が非置換または置換エチルであるスキームIIIの構造６ではない。追加の実施形態において、大環状環がスキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ3が非置換アルキルであるスキームIIIの構造６である場合、Ｚ3は、Ｒ3が非置換アルキルであるスキームIIIの構造６ではない。さらに別の実施形態では、大環状環がスキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ3が非置換または置換アルキルであるスキームIIIの構造６である場合、Ｚ3は、Ｒ3が非置換または置換アルキルであるスキームIIIの構造６ではない。
【0066】
特定の実施形態では、大環状環がスキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2がスキームIIIの構造７である場合、Ｚ3はスキームIIIの構造７ではない。
【0067】
特定の実施形態では、大環状環がスキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ3が末端ヒドロキシル置換を有するアルキルであるスキームIIIの構造８である場合、Ｚ3は、Ｒ3が末端ヒドロキシル置換を有するアルキルではないスキームIIIの構造８ではない。さらなる実施形態では、大環状環がスキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ3が置換アルキルであるスキームIIIの構造８である場合、Ｚ3は、Ｒ3が置換アルキルであるスキームIIIの構造８ではない。
【0068】
いくつかの実施形態において、大環状環がスキームIIの構造(II)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ4が末端ヒドロキシル置換を有するアルキルであるスキームIIIの構造８である場合、Ｒ1は、末端アリール基を有するアルキルではない。追加の実施形態では、大環状環がスキームIIの構造(II)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ4が末端ヒドロキシル置換を有するアルキルであるスキームIIIの構造８である場合、Ｒ1は置換アルキルではない。
【0069】
特定の実施形態において、Ｆｅ(III)は、大環状環と錯体を形成する。他の実施形態では、Ｆｅ(III)は大環状環と錯体を形成しない。Ｆｅ(III)は、本明細書に示す大環状環と錯体を形成することができる。
【0070】
如何なる特定の理論に拘束されることも意図しないが、Ｆｅ(III)に結合する場合、本明細書に記載の大環状環は、３価の鉄（Ｆｅ(III)）の状態を安定化できると考えられる。例えば生物学的に関連する条件下でＦｅ(III)酸化状態を維持するために、Ｆｅ(II)と比較してＦｅ(III)の望ましい結合のために、配位形態が設計される。Ｆｅ(III)状態の安定化（Ｅ０＜０ｍＶ 対ＮＨＥ）は、また、錯体のＦｅ(II)状態への還元によって生じる反応性酸素種の生成を抑制する役割を果たす。
【0071】
Ｆｅ(III)中心は、生物学的還元剤と反応して反応性酸素種（ＲＯＳ）を生成しないように、Ｆｅ(III)に対して安定化されることが望ましい。このような酸化還元-不活性Ｆｅ(III)中心は、ＮＨＥに対して負の酸化還元電位を有する。安定化されたＦｅ(III)を生成する大環状コアおよびペンダント基を有する本発明の大環状錯体の例には、１,４,７-トリアザシクロノナン大環状コアおよびＦｅ(III)の結合時に脱プロトン化されるアルコールペンダント基が含まれるが、これらに限定されない。
【0072】
様々な例において、本開示の大環状化合物または化合物は、生物学的に関連するｐＨ（例えば、ｐＨ６.５～７.５または７.２～７.４）で、水溶液中で、標準水素電極（ＮＨＥ）に対して０ｍＶ未満の還元電位（Ｅ0）を示す。様々な他の例において、本開示の大環状化合物または化合物は、生物学的に関連するｐＨ（例えば、ｐＨ６.５～７.５または７.２～７.４）で、水溶液中で、標準水素電極（ＮＨＥ）に対して、少なくとも－１００、少なくとも－１５０、少なくとも－２００、少なくとも－３００、少なくとも－４００、少なくとも－５００、または少なくとも－６００ｍＶの還元電位（Ｅ0）を示す。様々な他の例では、本開示の大環状化合物または化合物は、生物学的に関連するｐＨ（例えば、ｐＨ６.５～７.５または７.２～７.４）で、水溶液中で、標準水素電極（ＮＨＥ）に対して、０未満、－１００より負の、－１５０より負の、－２００より負の、－３００より負の、－４００より負の、－５００より負の、または－６００ｍＶより負の、還元電位（Ｅ0）を示す。
【0073】
様々な他の例において、本開示の大環状化合物または化合物は、生物学的に関連するｐＨ（例えば、ｐＨ６.５～７.５または７.２～７.４）で、水溶液中で、標準水素電極（ＮＨＥ）に対して、０未満～－６００ｍＶの還元電位（Ｅ0）を示す。様々な他の例において、本開示の大環状化合物または化合物は、生物学的に関連するｐＨ（例えば、ｐＨ６.５～７.５または７.２～７.４）で、水溶液中で、標準水素電極（ＮＨＥ）に対して、０～－６００ｍＶの還元電位（Ｅ0）を示す。
【0074】
水のプロトンのＴ１緩和時間の短縮、Ｔ１緩和性は、内圏水と外圏水の両方によって促進される。つまり、種々の例において、本開示の大環状錯体および化合物は、例えば、酸素または窒素のようなヘテロ原子を介して水に水素結合しうる、１つ以上のペンダントドナー基を含む。このようなペンダントドナー基の非限定的な例は、アルコキシド基に脱プロトン化するペンダントアルコール基、ホスフィネート、およびホスホネートである（第２圏水への水素結合を形成する）。さらに、種々の例において、本開示の大環状化合物および化合物は、水と結合する開放配位部位を含む。これらの水配位子は、例えば、ｐＨ電位差滴定によって示されるように、イオン化して、中性ｐＨで水酸化物配位子を形成し得る。水配位子は迅速に交換することが望ましい。迅速な水配位子の交換のエビデンスは、様々な温度での17Ｏ ＮＭＲ分光法研究によって示されている。減少した横緩和時間（Ｔ2r）は17Ｏ共鳴の線幅の計測により近似される。
【0075】
Ｆｅ(III)の配位の化学性質は配位数に依存する。本開示の化合物は、大環状コアの一部でありうるドナー基を有し、これは大環状ドナーとも呼ばれ、ドナー基は大環状コア上の置換基の一部であってもよく、これはペンダントドナーとも呼ばれる。一実施形態では、Ｆｅ(III)が本開示の化合物に錯化される場合、４～７個のドナーが金属イオン中心に錯化される。一実施形態では、大環状コアが２～４個のドナーおよび１～４（例えば、２～４）個のペンダントドナーを有することができ、これにはすべての組み合わせが含まれる。種々の実施形態において、２つの大環状ドナーおよび３つのペンダントドナー、２つの大環状ドナーおよび４つのペンダントドナー、３つの大環状ドナーおよび１つのペンダントドナー、３つの大環状ドナーおよび２つのペンダントドナー、３つの大環状ドナーおよび３つのペンダントドナーが存在する。
【0076】
スキームVIIIは、本開示の範囲内である複数の大環状錯体（Ｆｅ(III)を伴う）を提示する。
【化11】
【0077】
本明細書で使用される場合、大環状錯体は、Ｆｅ(III)と錯体を形成する大環状化合物を指す。大環状錯体のいくつかの実施形態では、大環状環がスキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2がスキームIIIの構造５である場合、Ｚ3はスキームIIIの構造５ではない。
【0078】
大環状錯体のいくつかの実施形態では、大環状環がスキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ4が非置換アリールであるスキームIIIの構造８である場合、Ｚ3は、Ｒ4が非置換アリールであるスキームIIIの構造８ではない。
【0079】
一実施形態では、本発明の化合物は、芳香族(例えば、アリール)基、大環状環、ポリマー、デンドリマー、タンパク質、ペプチドを介して一緒に繋がれた２つ以上の大環状コアを有することができる
【化12】
【0080】
腫瘍取り込みおよび保持のためには、造影剤を含有する分子のサイズが重要である。さらに、Ｔ１緩和性の度合いが鉄錯体の数に比例して増加し、また分子のサイズ、より正確には回転相関時間（τc）に伴って増加すると仮定すると、複数の繋がれた大環状錯体の使用は、コントラストを増強させるはずである。τcの増加は、血液タンパク質、特にヒト血清アルブミン(ＨＳＡ)への結合によって達成することもできる。ある配位子官能基は、ヒト血清アルブミン(ＨＳＡ)への結合を促進する。典型的には、これらはアニオン性基および芳香族基（例えば、アリール基）を含む。
【0081】
様々な実施形態において、本開示の化合物は、塩、部分塩、水和物、多形体、または立体異性体、または本開示の化合物、またはそれらの混合物である。例えば、化合物は、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、単一のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物として存在し得る。特定の実施形態では、金属の錯化後、化合物は、ＮＭＲによって測定することができるジアステレオマーおよび／または配座異性体の混合物として存在する。ジアステレオマーは、大環状コアの立体配座および大環状コア上の置換基の方向性から生じる。
【0082】
本開示の化合物は、内圏水または水酸化物配位子を有しうる。一実施形態では、化合物は、式１のように緩和性に寄与する１つの内圏配位子（ｑ）を有する。
【数1】
【0083】
式１は、緩和性は結合水（内圏、ＩＳ）および第２圏（ＳＳ）および（外圏）水からの寄与を有することを示す。式２は、より多くの数の結合水分子および速い配位子交換速度定数（結合水の短い寿命(τｍ)）が有利であることを予測する。特に、緩和性の特性を評価するために用いられるパラメータであるｒ1は、ｍＭ-1ｓ-1の単位を有し、造影剤濃度に対するＴlobs（ｓ-1）のプロットから得られる。数および滞留時間は明確に定義されていないが、第２圏の水についても同様の関係がある。ｒ1およびｒ2緩和性（３７℃、４.７ＴでのＴ1およびＴ2緩和速度定数から）を、表１にまとめる。
【表1】
【0084】
表１の特定の錯体の構造を、以下に示す。
【化13】
【0085】
特に、本開示の大環状錯体または化合物のＴ2に対するＴ1緩和性（ｒ1/ｒ2）の比率は、できるだけ１（一致）に近いことが望ましい。定義によれば、ｒ2すなわち横緩和性は、ｒ1すなわち縦緩和性よりも常に大きい。種々の好ましい例において、本開示のＦｅ(III)造影剤は、例えば表１に示すように、１に近いｒ1/ｒ2比を与える低いｒ2を有する。様々な例において、本開示の大環状錯体または化合物は、０.３～１.０のｒ1/ｒ2比を有する。これらのデータは、例えば、Ｆｅ(ＴＯＰ)のような単核錯体のための開放配位部位を有さない錯体と比較して、例えばＦｅ(ＴＡＳＯ)におけるＴＡＣＮ配位子、アルコールペンダントおよび開放配位部位の好適さを示す。（例えば、表１を参照）。しかしながら、ホスホネートおよびホスフィネートなどのペンダント基は、表１のＦｅ(ＴＲＡＰ-Ｐｈ)で示されるように、ｒ1を増加する強い第２圏相互作用を有することが予測される。
【0086】
表１は、Ｆｅ(III)錯体と水分子との相互作用が、水のプロトンの緩和を増強し得ることを示す。特定の理論に拘束されるものではないが、内圏水とバルク水との交換が、プロトン緩和のための重要なメカニズムであると考えられる。しかしながら、Ｆｅ(III)は、Ｇｄ(III)よりもはるかに小さい金属イオンである（それぞれ、０.７８Å、１.２５Å）。Ｇｄ(III)と比較したＦｅ(III)の結合水中のより短いＭ-Ｈ距離は、第２圏と内圏との寄与の相対的な効率が、２つの金属イオン錯体について異なりうることを示唆する。
【0087】
関連する水の常磁性緩和（１／Ｔ1m）に寄与する３つのメカニズム、すなわちスカラー（コンタクト）寄与、双極子－双極子寄与およびキュリースピン緩和がある。ここで考慮される縦緩和のためのこれらのうちの最も重要なものは、双極子－双極子寄与（１／Ｔ1ＤＤ）である。１.５Ｔ以上の磁場強度では、１／Ｔ1ＤＤは式３に示すように定義される。ここで、Ｓはスピン量子数、ωHはプロトンのＬａｒｍｏｒ頻度、ｒMHは金属イオン－プロトン距離、γHはプロトンの磁気回転比、ｇｅは電子のｇ因子、μBはボーア磁子、μoは真空の誘電率である。特に、１／Ｔ1ＤＤは、Ｆｅ(III)よりもＧｄ(III)に有利に働くより大きな全スピン（Ｓ）で増加する（より高い緩和性）。しかし、常磁性Ｆｅ(III)中心から水プロトンまでの距離（ｒMH）がより短いことは、とくに１／ｒ6依存性を考えると、Ｆｅ(III)のプロトン緩和に有利である。
【数2】
【0088】
双極子緩和メカニズムの相関時間（τc）は、結合水の寿命（１／τm）、造影剤の回転運動（１／τR）および不対電子の縦緩和（１／Ｔ1e）を含む様々なプロセスに影響される。これらの３つのプロセスのいずれもが寄与し得るが、それらの重要性は磁場の強度に依存する。文献の多くは、低磁場強度（＜１Ｔ）でのこれらのプロセスの重要性に焦点が当てられている。これらの条件下では、回転プロセスまたは電子緩和時間が限られている可能性があり、τmは１０ｎｓに近い狭い範囲にあるはずである（ｋex＝１０8ｓ-1）。しかし、より高い磁場強度（≧１.５Ｔ）では、最適τmはより大きな範囲（１～１００ｎｓ）を持ち、回転運動は低分子と蛋白質の間の中間的な値を持つはずであることをシミュレーションは示している。Ｔ1e、すなわち電子緩和時間は重要なパラメータである。Ｆｅ(III)の長いＴ1eは、高度の対称性をもつ錯体から生じ、ゼロ磁場分裂をほとんど引き起こさず、電子状態の遅い緩和につながり得る。また、配位圏は、高スピン（Ｓ＝５／２）に有利であり、低スピンＳ＝１／２Ｆｅ(III)に有利ではない必要がある。Ｆｅ(ＴＡＳＯ)についての規定1Ｈ ＮＭＲスペクトルの欠損も、水プロトンを効率的に緩和させる高スピンＦｅ(III)と一致する（図６）。５.８の溶液有効磁気モーメントμeffも、Ｓ＝５／２状態と一致する。
【0089】
金属錯体が結合水を有するかどうかを調べる試験は、温度可変17Ｏ ＮＭＲデータの収集を含みうる。図８のデータは、広帯域プローブを有するVarian 400MHz NMR分光計を用いて得た。17Ｏ同位体は天然の存在量が少ないため、各々の錯体はＨ2
17Ｏに富む水溶液に溶解され、ＮＭＲで測定したピークがより大きく、したがって視覚的に検出しやすくなるようにした。ＮＭＲ試験は、種々の温度で行なわれた。Ｆｅ(ＴＡＳＯ)のための温度範囲は２９８Ｋ～３４０Ｋであった。温度に依存する横緩和データが、Scientist for Windows version 3.0を用いた最小二乗適合解析によって、様々な式に適合された。まず、開放配位部位を持つ錯体は、式５ａに示されるSwift-Connick方程式に従うことが知られている：
ここで、１／Ｔ2rは換算された横緩和速度、Ｐｍは結合水のモル分率、（Δνobserved－Δνsolvent）は錯体存在の有無によるＨ2
17Ｏ間の線幅の差である。観測される(observed)線幅はＮＭＲ分光法を用いて測定することができ、予めＰＭを算出することができるため、それらは前記式において測定可能な量である。さらに、１／τmは、結合水分子の滞留時間であり、Ｔ2m
-1は、結合水の横緩和速度であり、Δωｍは、結合水とバルク水との間の化学シフト差である。Ｔ2OSは、配位子原子のバルク水への水素結合を考慮したタームである。
【数3】
【0090】
データが記録、分析された温度範囲で試験された錯体において、Ｔ2m
-1および１／Ｔ2osは無視することができ、Swift-Connick方程式は式５ｂに縮小される。それに関連して、換算された横緩和速度はしばしば非常に大きいので、式の両側の自然対数を取ることは、式５ｃに示すように、データのより良好なスケーリングおよびより簡単な表現を可能にする：
【数4】
【0091】
結合水の滞留時間の逆数、および結合水とバルク水との間の化学シフト差は、それぞれ式６ａおよび６ｂによって表される：
【数5】
【0092】
式６ａにおいて、ｋexは配位部位での水交換速度定数であり、結合水滞留時間の逆数である。ｋbはボルツマン定数、ｈはプランク定数、Ｔは絶対温度を表し、ΔＳ‡およびΔＨ‡はそれぞれ活性化エントロピーとエンタルピーを表す。式６ｂにおいて、ｇLは等エントロピーのランデ因子、μbは磁気モーメント、Ｓは総スピン状態を表し、Ｂは適用磁場を表し、（Ａ／ｈ[エイチバー]）は超微細結合定数を表す。式６ｂにおいて、等エントロピーのランデ因子、磁気モーメント、スピン状態、磁場、および超微細結合定数タームが単一パラメータに統合されており、これをデータの処理で解く。この統合は、式６ａを単純な逆温度依存性に限定させ、単純化された定数は定数Ｃによって表される。この方法を用いて、図８に示すように、Ｆｅ(ＴＡＳＯ)の結合水の交換速度定数が試験された。ｐＨ値の範囲にわたる追加の研究は、中性ｐＨでの内圏配位子の欠如を裏付けた（図１３）。このデータは、Ｆｅ(ＣＤＴＡ)、すなわち結合水を有する錯体、およびＦｅ(ＤＴＰＡ)、すなわち内圏水を欠く錯体を比較し、Ｆｅ(ＴＡＳＯ)が直接的に結合する内圏水を欠くことを明らかにした。このように、Ｔ1緩和性は、第２圏および外圏の水分子によって生じる。
【0093】
本開示の化合物は熱力学的に安定であり、および／または解離に対して速度論的に不活性である。一実施形態では、化合物は、熱力学的に安定であり、また、解離に対して速度論的に不活性である。一実施形態では、本開示の化合物の速度論的不活性が、解離の速度定数を使用して記述されうる。一実施形態において、大環状ドナーおよびペンダントドナーは、１）２５ｍＭの炭酸塩、０.４０ｍＭのリン酸塩、１００ｍＭのＮａＣｌの存在下（ｐＨ７.２）で、中性のｐＨで、最大２４時間まで、金属中心から顕著に解離しない。
【0094】
一実施形態では、Ｆｅ(III)は高スピンＳ＝５／２である。効果的なＴ1(縦)緩和のためには、常磁性スピン状態が必要である。Ｆｅ(III)を高スピン状態に保つために、配位子（または結晶）場分裂は大きすぎてはならない。結晶場分裂が対形成エネルギーよりも大きい場合、低スピン（Ｓ＝１／２）状態が生じる。Ｆｅ(III)は、特にアニオン性酸素または窒素ドナーを含むある範囲の配位子ドナー基で、高スピン常磁性状態に容易に維持される。
【0095】
Ｆｅ(III)錯体は３価酸化状態のままであり、過酸化物、スーパーオキシド、アスコルビン酸、またはグルタチオンによって、例えば哺乳動物細胞（例えば、ヒト細胞）のような細胞の細胞外の媒体中に存在する濃度で還元されないことが望ましい。通常、ＮＨＥに対してゼロｍＶよりも負（＜０ｍＶ）の酸化還元電位で十分である。錯体がＦｅ(II)とＦｅ(II)錯体に還元され、錯体がＮＨＥに対して正の酸化還元電位を有する場合、反応性の酸素種が生成されうる。例えば［Ｆｅ(ＥＤＴＡ)］は約３００ｍＶの酸化還元電位を有し、図７のアッセイで示すようにＲＯＳを生成する。
【0096】
本開示の方法における使用のために、本明細書中に記載される化合物または錯体は、医薬調製物として投与され得る。従って、それらは、種々の組成物で提供され得、また１つ以上の薬学的に受容可能な担体と組み合わされ得る。薬学的に許容される担体のいくつかの例は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition、Philadelphia、PA. Lippincott Williams & Wilkinsに見出すことができる。組成物は液体、溶液、または固体として提供することができ、任意の適切な送達形態またはビヒクルと組み合わせて提供することができ、その例としてはカプレット、カプセル、錠剤、吸入剤またはエアロゾルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0097】
当業者に公知の種々の方法を使用して、本開示の組成物を個体に導入し得る。これらの方法には静脈内、筋肉内、頭蓋内、髄腔内、皮内、皮下、および経口経路が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、組成物は静脈内に投与される。
【0098】
ある実施形態では、本開示の方法で使用される錯体は、以下の構造を有し得る：
【化14】
【化15】
【0099】
錯体の必要な溶解度は、コントラストを生成する際のそれらの有効性に依存する。良好な緩和性を有するＦｅ(III)Ｔ１造影剤の場合、錯体は１００μ-2ｍＭの溶解度を必要とする。しかし、例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）またはメグルミンなどの他の添加剤を使用して、溶解性を増加させ、または緩和性を増加させてもよい。非限定的な例では、４.７テスラで、少なくとも１.５ｍＭ-1ｓ-1の緩和性を有する造影剤は、インビトロでヒト血清アルブミンに接合した際、良好な緩和性を有すると考えられる。鉄(III)錯体のいくつかへのＨＳＡ（３５ｍｇ／ｍＬ）の添加は、表１に示すように、より高いＴ１緩和性を与え得る。しかしながら、試験管内で、中等度の緩和性を有する造影剤（０.６～１.４ｍＭ-1ｓ-1）は、造影剤が、例えば腎臓または肝臓などの器官と相互作用する場合、生体内で良好なコントラストを生じ得る。溶解度は、一般に、３７℃にて、２５ｍＭ炭酸塩および０.４ｍＭリン酸塩を含む１００ｍＭのＮａＣｌ中、ほぼ中性ｐＨ（６.５～７.５）の水溶液中で測定される。使用される組成物の用量は、本開示の組成物が投与される個体の必要性に必然的に依存する。これらの因子には個体の体重、年齢、性別、および病歴が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。図９および１０に示すのは、マウスで行われたインビボＭＲＩ試験からのデータである。造影剤であるＦｅ(ＴＡＳＯ)が、０.２０ｍＬの６.３ｍＭのＦｅ(ＴＡＳＯ)として、注入された（１０.５ｍｇのＨＳＡまたは２当量のメグルミン）。
【0100】
一局面において、本開示は、本明細書に記載の大環状化合物を使用するイメージング方法を提供する。イメージング方法は、磁気共鳴イメージング方法を使用する。
そのような方法の例には、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が含まれるが、これに限定されない。
そのような方法の例には、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が含まれるが、これに限定されない。
【0101】
具体的には、Ｆｅ(III)と錯体を形成する場合、本開示の大環状化合物は、Ｔ1ＭＲＩ造影剤として使用されうる。これらの錯体は、ｐＨの変化に伴って変化する特性を有し得る。このような特性は、これらの錯体を、例えば癌、脳卒中および心臓疾患のような疾患のより良好な治療的処置を可能にするｐＨのマッピングのために、有用なものとする。Ｆｅ(III)と錯体を形成する場合、大環状環は、Ｔ2ＭＲＩ造影剤としても使用されうる。
【0102】
本開示のイメージング方法は、細胞、組織、器官、血管系（脈管構造）、またはそれらの一部をイメージングするために使用され得る。細胞、組織、器官、血管系は、個体の一部であり得る。「個体」とは、ヒトまたは動物を意味する。一実施形態では、本開示は、細胞、組織、器官、または血管系を本開示の化合物と接触させるステップと、細胞、組織、器官、または血管系の少なくとも一部をイメージングして、細胞、組織、器官、または血管系部分のイメージを取得するステップとを含む、細胞、組織、器官、または血管系の少なくとも一部のイメージを取得する方法を提供する。細胞、組織、または器官の少なくとも一部は、生きていても死んでいてもよい。同様に、個体は生きていても死んでいてもよい。
【0103】
一実施形態では、大環状化合物は、Ｆｅ(III)と錯体を形成することができ、およびＴ1ＭＲＩ造影剤として使用される。このコントラストは、鉄錯体が蓄積する領域にポジティブコントラストを与えるＴ1強調イメージングによって生成される。錯体は、バルク水のプロトンのＴ1緩和時間を減少させる内圏または外圏水の相互作用を伴う生物学的還元条件下において、高スピンＦｅ(III)である。
【0104】
以下の陳述は、本開示の大環状錯体、大環状化合物、およびイメージング方法の非限定的な例を提供する：
陳述１
１,４,７-トリアザシクロノナン(ＴＡＣＮ)部分または置換ＴＡＣＮ部分(例えば、Ｏ-置換ＴＡＣＮ部分またはＳ-置換ＴＡＣＮ部分)；
ＴＡＣＮ部分上の置換基であり、独立して以下のものから選択される、１つまたは複数のアニオン性ペンダント基；
ここで、Ｒ2は、置換あるいは非置換アルキル基、置換あるいは非置換芳香族基であり、アリール基、あるいは置換エーテルであってもよい；Ｒ3は、置換あるいは非置換アルキル、または置換あるいは非置換アリール基であり、Ｒ4は、置換アルキル（例えば、ヒドロキシルまたはカルボキシレート基あるいは同様のもので置換された）、または非置換アルキル、または置換あるいは非置換アリール基；およびＱ1は、アニオン性基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフェートエステル、またはホスフィネートなど）で置換されたアリール、アニオン性基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフェートエステル、またはホスフィネートなど）で置換されたアルキル基、あるいはアニオン性基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフェートエステル、またはホスフィネートなど）で置換されたアラルキル基；および
ｉ）ＴＡＣＮ部分または置換ＴＡＣＮ部分、およびii）大環状化合物（例えば、ＴＡＣＮ部分または置換ＴＡＣＮ部分）の少なくとも１つのアニオン性ペンダント基置換基に錯化された高スピンＦｅ(III)カチオン
を含む大環状錯体、またはそれらの塩、部分塩、水和物、多形体、立体異性体。
陳述２
大環状環が、スキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2がスキームIIIの構造５である場合、Ｚ3はスキームIIIの構造５ではない；および／または
大環状環が、スキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ4が非置換アリールであるスキームIIIの構造８である場合、Ｚ3は、Ｒ4が非置換アリールであるスキームIIIの構造８ではない、
陳述１に記載の大環状錯体。
陳述３
１つまたは複数のペンダント基の少なくとも１つあるいは全てが、ＴＡＣＮ部分上の窒素原子に共有結合している、陳述１または２に記載の大環状錯体。
陳述４
大環状錯体が、少なくとも１つの開放配位部位を有する、前記陳述のいずれか１つに記載の大環状錯体。
陳述５
大環状錯体が、高スピンＦｅ(III)カチオンに錯化された少なくとも１つの水および／または少なくとも１つの水酸化物を有する、前記陳述のいずれか１つに記載の大環状錯体。
陳述６
ペンダント基の少なくとも１つが、ベンジル位にて置換されているか、または該ペンダント基のヘテロ原子につながるアルキル基の任意の炭素にて置換されている、
、前記陳述のいずれか１つに記載の大環状錯体。
陳述７
大環状錯体が、さらに、１つまたは複数の補助基（例えば、１つまたは複数の配位ペンダント基、１つまたは複数の非配位ペンダント基、またはそれらの組み合わせ）を含む、前記陳述のいずれか１つに記載の大環状錯体。
陳述８
配位ペンダント基または非配位ペンダント基が、以下の構造を有する、陳述７に記載の大環状錯体：
ここで、ＡおよびＡ‘は、それぞれ独立して、直鎖または分岐構造の置換あるいは非置換のＣ1～Ｃ12アルキル基、またはプロトンであり、Ｑ1はアニオン性基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフェートエステル、またはホスフィネートなど）で置換されたアリール、アニオン性基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフェートエステル、またはホスフィネートなど）で置換されたアルキル基、または、アニオン性基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフェートエステル、またはホスフィネートなど）で置換されたアラルキル基であり、ここで、ＡまたはＡ‘の少なくとも１つは、アニオン性基（例えば、アミノ酸、特にグリシン、セリン、またはアスパラギン酸）で置換されたアルキル基である。アミノホスフィン酸およびホスフェートエステルが好ましい。一例では、Ｏ1はアラルキルであり、該アラルキル基のアルキル部はメチル(Ｃ1)である。
陳述９
大環状錯体が、
から選択される２つのペンダントを含むＴＡＣＮ部分、
から選択されるものを含むＴＡＣＮ部分
を含む、前記陳述のいずれか１つに記載の大環状錯体。
陳述１０
ＴＡＣＮ部分が、以下の構造の１つを有する、前記陳述のいずれか１つに記載の大環状錯体：
ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3はＮであり；
Ｗ1はＯまたはＳであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3はそれぞれ独立に、
ｉ）Ｏを含むペンダントドナーであって、ここでＯは少なくとも１つの孤立電子対を有するが、好ましくは２つまたは３つの孤立電子対を有する（例えば、ケトン、アルコール、アルコキシド、フェノールもしくはフェノキシド、スルホン酸、ホスフィン酸、またはホスホン酸、あるいはそれらの脱プロトン形態、例えばアルコキシドまたはフェノキシドなどの酸化物など）；または
ii）Ｎを含むペンダントドナーであって、ここでＮは少なくとも１つの孤立電子対を有する（例えば、トリアゾール）；
ｍ1、ｍ2、ｍ3は、それぞれ独立に１、２、または３であり；
ｎ1、ｎ2、ｎ3はそれぞれ独立に１または２または３であり；
Ｒ1は置換あるいは非置換アリール、置換あるいは非置換複素環基、または置換あるいは非置換アルキルであり、ここでアルキル-Ｙ鎖（アルキル-Ｙ1、アルキル-Ｙ2、および／またはアルキル-Ｙ3）のアルキルセグメントはそれぞれ独立して置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
陳述１１
ＴＡＣＮ部分またはＯ-置換ＴＡＣＮ部分が、以下の構造を有する、前記陳述のいずれか１つに記載の大環状錯体：
ここで、Ｒ1は、置換あるいは非置換アリール、置換あるいは非置換ヘテロアリール、または置換あるいは非置換アルキルであり、およびＺ1、Ｚ2、Ｚ3は、独立してアニオン性ペンダントである。
陳述１２
大環状環が構造Ｉを有する場合、Ｚ1はＨあるいはスキームIIIのペンダント基の１つであり、Ｚ2およびＺ3は、それぞれ独立してスキームIIIのペンダント基の１つである；および／または
大環状環が構造IIまたはIIIを有する場合、Ｚ1およびＺ2は、それぞれ独立してスキームIIIのペンダント基の１つである；および／または
すべての構造Ｉ～IIIについて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3のそれぞれが適用できる場合は、独立して選択される
陳述１１に記載の大環状錯体。
陳述１３
ＴＡＣＮ部分が以下の構造の１つを有する、前記陳述のいずれか１つに記載の大環状錯体。
陳述１４
大環状錯体が以下の構造の１つを有する、陳述１～１３のいずれか１つに記載の大環状錯体。
陳述１５
化合物またはポリマーであって、
リンカー基またはポリマー、デンドリマー、タンパク質またはペプチドに共有結合された１つ以上の大環状錯体基を含み、前記ポリマー、前記デンドリマー、前記タンパク質または前記ペプチドに共有結合された１つ以上のペンダント大環状錯体基を含み、
ここで、個々の大環状錯体基の各々が、陳述１～１４のいずれか１つに記載の大環状錯体に由来する、化合物またはポリマー。
陳述１６
前記化合物が以下の構造を含む、陳述１５に記載の化合物またはポリマー。
陳述１７
前記化合物が、以下の構造を有する、陳述１５に記載の化合物またはポリマー。
陳述１８
陳述１～１４のいずれか１つに記載の１つ以上の大環状化合物、および／または陳述１５～１７のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物またはポリマー、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
陳述１９
前記組成物が、ヒト血清アルブミンおよび／またはメグルミンをさらに含む、陳述１８に記載の組成物。
陳述２０
細胞、器官、血管系、または組織の少なくとも一部のイメージを取得する方法であって、
細胞、器官、血管系、または組織（またはその一部）を、陳述１～１４のいずれか１つに記載の１つ以上の大環状化合物、および／または陳述１５～１７のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物、および／または陳述１８～１９のいずれか１つに記載の１つ以上の組成物、および／またはＦｅ(ＮＯＴＰ)および／またはＦｅ(ＴＲＡＰ-Ｐｈ)と接触させること、および、
細胞、器官、血管系、または組織の少なくとも一部をイメージングして、細胞、器官、血管系、または組織の一部のイメージを取得することを含み、
当該イメージは、磁気共鳴を使用することによって取得される、方法。
陳述２１
細胞、器官、血管系、または組織が個体の一部である、陳述２０に記載の方法。
陳述２２
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を用いてイメージを取得する、陳述２０または２１に記載の方法。
陳述２３
前記大環状化合物および／または化合物が、Ｔ１剤（単数または複数）である、陳述２０～２２のいずれか１つに記載の方法。
陳述２４
１,４,７-トリアザシクロノナン(ＴＡＣＮ)部分、またはＯ-置換ＴＡＣＮ部分；
及び
ＴＡＣＮ部分上の置換基であり、独立して以下のものから選択される、１つまたは複数のアニオン性ペンダント基；
ここで、Ｒ2は、置換あるいは非置換アルキル基、置換あるいは非置換芳香族基であり、アリール基、あるいは置換エーテルであってもよい；Ｒ3は、置換あるいは非置換アルキル、または置換あるいは非置換アリール基であり、Ｒ4は、置換アルキル（例えば、ヒドロキシルまたはカルボキシレート基あるいは同様のもので置換された）、または非置換アルキル、または置換あるいは非置換アリール基；およびＱ1は、アニオン性基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフェートエステル、またはホスフィネートなど）で置換されたアリール、アニオン性基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフェートエステル、またはホスフィネートなど）で置換されたアルキル基、あるいはアニオン性基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフェートエステル、またはホスフィネートなど）で置換されたアラルキル基；
を含む大環状化合物、またはそれらの塩、部分塩、水和物、多形体、あるいは立体異性体。
陳述２５
大環状化合物が、スキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ3が非置換エチルであるスキームIIIの構造６である場合、Ｚ3は、Ｒ3が非置換エチル基であるスキームIIIの構造６ではない；および／または
大環状化合物が、スキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ3が非置換あるいは置換エチルであるスキームIIIの構造６である場合、Ｚ3は、Ｒ3が非置換あるいは置換エチル基であるスキームIIIの構造６ではない、および／または
大環状環が、スキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ3が非置換アルキルであるスキームIIIの構造６である場合、Ｚ3は、Ｒ3が非置換アルキルであるスキームIIIの構造６ではない、および／または
大環状環が、スキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ3が非置換あるいは置換アルキルであるスキームIIIの構造６である場合、Ｚ3は、Ｒ3が非置換あるいは置換アルキルであるスキームIIIの構造６ではない、および／または
大環状環が、スキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、スキームIIIの構造７である場合、Ｚ3は、スキームIIIの構造７ではない；および／または
大環状環が、スキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ3が末端ヒドロキシル置換を有するアルキルであるスキームIIIの構造８である場合、Ｚ3は、Ｒ3が末端ヒドロキシル置換を有するアルキルではないスキームIIIの構造８ではない、および／または
大環状環が、スキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ3が置換アルキルであるスキームIIIの構造８である場合、Ｚ3は、Ｒ3が置換アルキルであるスキームIIIの構造８ではない、および／または
大環状環が、スキームIIの構造(II)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ4が末端ヒドロキシル置換を有するアルキルであるスキームIIIの構造８である場合、Ｒ1は、末端アリール基を有するアルキルではない、および／または
大環状環が、スキームIIの構造(II)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ4が末端ヒドロキシル置換を有するアルキルであるスキームIIIの構造８である場合、Ｒ1は、置換アルキルではない、
陳述２４に記載の大環状化合物。
陳述２６
１つまたは複数のペンダント基の少なくとも１つあるいは全てが、ＴＡＣＮ部分上のＮに共有結合している、陳述２４または２５に記載の大環状化合物。
陳述２７
ペンダント基の少なくとも１つが、ベンジル位にて置換されているか、または該ペンダント基のヘテロ原子につながるアルキル基の任意の炭素にて置換されている、
、陳述２４～２６のいずれか１つに記載の大環状化合物。
陳述２８
大環状環が、さらに、１つまたは複数の補助基（例えば、１つまたは複数の配位ペンダント基、１つまたは複数の非配位ペンダント基、またはそれらの組み合わせ）を含む、陳述２４～２７のいずれか１つに記載の大環状化合物。
陳述２９
陳述２８に記載の大環状化合物：
ここで、ＡおよびＡ‘は、それぞれ独立して、直鎖または分岐構造の置換あるいは非置換のＣ1～Ｃ12アルキル基、またはプロトンであり、Ｑ1はアニオン性基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフェートエステル、またはホスフィネートなど）で置換されたアリール、アニオン性基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフェートエステル、またはホスフィネートなど）で置換されたアルキル基、または、アニオン性基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフェートエステル、またはホスフィネートなど）で置換されたアラルキル基であり、ここで、ＡまたはＡ‘の少なくとも１つは、アニオン性基（例えば、アミノ酸、特にグリシン、セリン、またはアスパラギン酸）で置換されたアルキル基である。アミノホスフィン酸およびホスフェートエステルが好ましい。一例では、Ｏ1はアラルキルであり、該アラルキル基のアルキル部はメチル(Ｃ1)である。
陳述３０
大環状環が、以下の構造の１つを有する、陳述２４～２９のいずれか１つに記載の大環状化合物：
ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3はＮであり；
Ｗ1はＯまたはＳであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3はそれぞれ独立に、
ｉ）Ｏを含むペンダントドナーであって、ここでＯは少なくとも１つの孤立電子対を有するが、好ましくは２つまたは３つの孤立電子対を有する（例えば、ケトン、アルコール、アルコキシド、フェノールもしくはフェノキシド、スルホン酸、ホスフィン酸、またはホスホン酸、あるいはそれらの脱プロトン形態、例えばアルコキシドまたはフェノキシドなどの酸化物など）；または
ii）Ｎを含むペンダントドナーであって、ここでＮは少なくとも１つの孤立電子対を有する（例えば、トリアゾール）；
ｍ1、ｍ2、ｍ3は、それぞれ独立に１、２、または３であり；
ｎ1、ｎ2、ｎ3はそれぞれ独立に１または２または３であり；
Ｒ1は置換あるいは非置換アリール、置換あるいは非置換複素環基、または置換あるいは非置換アルキルであり、ここでアルキル-Ｙ鎖（アルキル-Ｙ1、アルキル-Ｙ2、および／またはアルキル-Ｙ3）のアルキルセグメントはそれぞれ独立して置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
陳述３１
大環状環が、以下の構造を有する、陳述２４～３０のいずれか１つに記載の大環状化合物：
ここで、Ｒ1は、置換あるいは非置換アリール、置換あるいは非置換ヘテロアリール、または置換あるいは非置換アルキルであり、およびＺ1、Ｚ2、Ｚ3は、独立してアニオン性ペンダントであり、
ここで、大環状環が構造Ｉを有する場合、Ｚ1はＨあるいはスキームIIIのペンダント基の１つであり、Ｚ2およびＺ3は、それぞれ独立してスキームIIIのペンダント基の１つである；または
大環状環が構造IIまたはIIIを有する場合、Ｚ1およびＺ2は、それぞれ独立してスキームIIIのペンダント基の１つである；および
すべての構造Ｉ～IIIについて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3のそれぞれが適用できる場合は、独立して選択される
陳述３２
大環状環が、以下の構造を有する、陳述２４～３１のいずれか１つに記載の大環状化合物：
陳述１
１,４,７-トリアザシクロノナン(ＴＡＣＮ)部分または置換ＴＡＣＮ部分(例えば、Ｏ-置換ＴＡＣＮ部分またはＳ-置換ＴＡＣＮ部分)；
ＴＡＣＮ部分上の置換基であり、独立して以下のものから選択される、１つまたは複数のアニオン性ペンダント基；
【化16】
ｉ）ＴＡＣＮ部分または置換ＴＡＣＮ部分、およびii）大環状化合物（例えば、ＴＡＣＮ部分または置換ＴＡＣＮ部分）の少なくとも１つのアニオン性ペンダント基置換基に錯化された高スピンＦｅ(III)カチオン
を含む大環状錯体、またはそれらの塩、部分塩、水和物、多形体、立体異性体。
陳述２
大環状環が、スキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2がスキームIIIの構造５である場合、Ｚ3はスキームIIIの構造５ではない；および／または
大環状環が、スキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ4が非置換アリールであるスキームIIIの構造８である場合、Ｚ3は、Ｒ4が非置換アリールであるスキームIIIの構造８ではない、
陳述１に記載の大環状錯体。
陳述３
１つまたは複数のペンダント基の少なくとも１つあるいは全てが、ＴＡＣＮ部分上の窒素原子に共有結合している、陳述１または２に記載の大環状錯体。
陳述４
大環状錯体が、少なくとも１つの開放配位部位を有する、前記陳述のいずれか１つに記載の大環状錯体。
陳述５
大環状錯体が、高スピンＦｅ(III)カチオンに錯化された少なくとも１つの水および／または少なくとも１つの水酸化物を有する、前記陳述のいずれか１つに記載の大環状錯体。
陳述６
ペンダント基の少なくとも１つが、ベンジル位にて置換されているか、または該ペンダント基のヘテロ原子につながるアルキル基の任意の炭素にて置換されている、
、前記陳述のいずれか１つに記載の大環状錯体。
陳述７
大環状錯体が、さらに、１つまたは複数の補助基（例えば、１つまたは複数の配位ペンダント基、１つまたは複数の非配位ペンダント基、またはそれらの組み合わせ）を含む、前記陳述のいずれか１つに記載の大環状錯体。
陳述８
配位ペンダント基または非配位ペンダント基が、以下の構造を有する、陳述７に記載の大環状錯体：
【化17】
陳述９
大環状錯体が、
を含む、前記陳述のいずれか１つに記載の大環状錯体。
陳述１０
ＴＡＣＮ部分が、以下の構造の１つを有する、前記陳述のいずれか１つに記載の大環状錯体：
【化20】
Ｗ1はＯまたはＳであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3はそれぞれ独立に、
ｉ）Ｏを含むペンダントドナーであって、ここでＯは少なくとも１つの孤立電子対を有するが、好ましくは２つまたは３つの孤立電子対を有する（例えば、ケトン、アルコール、アルコキシド、フェノールもしくはフェノキシド、スルホン酸、ホスフィン酸、またはホスホン酸、あるいはそれらの脱プロトン形態、例えばアルコキシドまたはフェノキシドなどの酸化物など）；または
ii）Ｎを含むペンダントドナーであって、ここでＮは少なくとも１つの孤立電子対を有する（例えば、トリアゾール）；
ｍ1、ｍ2、ｍ3は、それぞれ独立に１、２、または３であり；
ｎ1、ｎ2、ｎ3はそれぞれ独立に１または２または３であり；
Ｒ1は置換あるいは非置換アリール、置換あるいは非置換複素環基、または置換あるいは非置換アルキルであり、ここでアルキル-Ｙ鎖（アルキル-Ｙ1、アルキル-Ｙ2、および／またはアルキル-Ｙ3）のアルキルセグメントはそれぞれ独立して置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
陳述１１
ＴＡＣＮ部分またはＯ-置換ＴＡＣＮ部分が、以下の構造を有する、前記陳述のいずれか１つに記載の大環状錯体：
【化21】
陳述１２
大環状環が構造Ｉを有する場合、Ｚ1はＨあるいはスキームIIIのペンダント基の１つであり、Ｚ2およびＺ3は、それぞれ独立してスキームIIIのペンダント基の１つである；および／または
大環状環が構造IIまたはIIIを有する場合、Ｚ1およびＺ2は、それぞれ独立してスキームIIIのペンダント基の１つである；および／または
すべての構造Ｉ～IIIについて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3のそれぞれが適用できる場合は、独立して選択される
陳述１１に記載の大環状錯体。
陳述１３
ＴＡＣＮ部分が以下の構造の１つを有する、前記陳述のいずれか１つに記載の大環状錯体。
【化22】
【化23】
大環状錯体が以下の構造の１つを有する、陳述１～１３のいずれか１つに記載の大環状錯体。
【化24】
【化25】
化合物またはポリマーであって、
リンカー基またはポリマー、デンドリマー、タンパク質またはペプチドに共有結合された１つ以上の大環状錯体基を含み、前記ポリマー、前記デンドリマー、前記タンパク質または前記ペプチドに共有結合された１つ以上のペンダント大環状錯体基を含み、
ここで、個々の大環状錯体基の各々が、陳述１～１４のいずれか１つに記載の大環状錯体に由来する、化合物またはポリマー。
陳述１６
前記化合物が以下の構造を含む、陳述１５に記載の化合物またはポリマー。
【化26】
前記化合物が、以下の構造を有する、陳述１５に記載の化合物またはポリマー。
【化27】
陳述１～１４のいずれか１つに記載の１つ以上の大環状化合物、および／または陳述１５～１７のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物またはポリマー、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
陳述１９
前記組成物が、ヒト血清アルブミンおよび／またはメグルミンをさらに含む、陳述１８に記載の組成物。
陳述２０
細胞、器官、血管系、または組織の少なくとも一部のイメージを取得する方法であって、
細胞、器官、血管系、または組織（またはその一部）を、陳述１～１４のいずれか１つに記載の１つ以上の大環状化合物、および／または陳述１５～１７のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物、および／または陳述１８～１９のいずれか１つに記載の１つ以上の組成物、および／またはＦｅ(ＮＯＴＰ)および／またはＦｅ(ＴＲＡＰ-Ｐｈ)と接触させること、および、
細胞、器官、血管系、または組織の少なくとも一部をイメージングして、細胞、器官、血管系、または組織の一部のイメージを取得することを含み、
当該イメージは、磁気共鳴を使用することによって取得される、方法。
陳述２１
細胞、器官、血管系、または組織が個体の一部である、陳述２０に記載の方法。
陳述２２
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を用いてイメージを取得する、陳述２０または２１に記載の方法。
陳述２３
前記大環状化合物および／または化合物が、Ｔ１剤（単数または複数）である、陳述２０～２２のいずれか１つに記載の方法。
陳述２４
１,４,７-トリアザシクロノナン(ＴＡＣＮ)部分、またはＯ-置換ＴＡＣＮ部分；
及び
ＴＡＣＮ部分上の置換基であり、独立して以下のものから選択される、１つまたは複数のアニオン性ペンダント基；
【化16】
を含む大環状化合物、またはそれらの塩、部分塩、水和物、多形体、あるいは立体異性体。
陳述２５
大環状化合物が、スキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ3が非置換エチルであるスキームIIIの構造６である場合、Ｚ3は、Ｒ3が非置換エチル基であるスキームIIIの構造６ではない；および／または
大環状化合物が、スキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ3が非置換あるいは置換エチルであるスキームIIIの構造６である場合、Ｚ3は、Ｒ3が非置換あるいは置換エチル基であるスキームIIIの構造６ではない、および／または
大環状環が、スキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ3が非置換アルキルであるスキームIIIの構造６である場合、Ｚ3は、Ｒ3が非置換アルキルであるスキームIIIの構造６ではない、および／または
大環状環が、スキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ3が非置換あるいは置換アルキルであるスキームIIIの構造６である場合、Ｚ3は、Ｒ3が非置換あるいは置換アルキルであるスキームIIIの構造６ではない、および／または
大環状環が、スキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、スキームIIIの構造７である場合、Ｚ3は、スキームIIIの構造７ではない；および／または
大環状環が、スキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ3が末端ヒドロキシル置換を有するアルキルであるスキームIIIの構造８である場合、Ｚ3は、Ｒ3が末端ヒドロキシル置換を有するアルキルではないスキームIIIの構造８ではない、および／または
大環状環が、スキームIIの構造(Ｉ)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ3が置換アルキルであるスキームIIIの構造８である場合、Ｚ3は、Ｒ3が置換アルキルであるスキームIIIの構造８ではない、および／または
大環状環が、スキームIIの構造(II)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ4が末端ヒドロキシル置換を有するアルキルであるスキームIIIの構造８である場合、Ｒ1は、末端アリール基を有するアルキルではない、および／または
大環状環が、スキームIIの構造(II)を有し、Ｚ1およびＺ2が、Ｒ4が末端ヒドロキシル置換を有するアルキルであるスキームIIIの構造８である場合、Ｒ1は、置換アルキルではない、
陳述２４に記載の大環状化合物。
陳述２６
１つまたは複数のペンダント基の少なくとも１つあるいは全てが、ＴＡＣＮ部分上のＮに共有結合している、陳述２４または２５に記載の大環状化合物。
陳述２７
ペンダント基の少なくとも１つが、ベンジル位にて置換されているか、または該ペンダント基のヘテロ原子につながるアルキル基の任意の炭素にて置換されている、
、陳述２４～２６のいずれか１つに記載の大環状化合物。
陳述２８
大環状環が、さらに、１つまたは複数の補助基（例えば、１つまたは複数の配位ペンダント基、１つまたは複数の非配位ペンダント基、またはそれらの組み合わせ）を含む、陳述２４～２７のいずれか１つに記載の大環状化合物。
陳述２９
陳述２８に記載の大環状化合物：
【化17】
陳述３０
大環状環が、以下の構造の１つを有する、陳述２４～２９のいずれか１つに記載の大環状化合物：
【化20】
Ｗ1はＯまたはＳであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3はそれぞれ独立に、
ｉ）Ｏを含むペンダントドナーであって、ここでＯは少なくとも１つの孤立電子対を有するが、好ましくは２つまたは３つの孤立電子対を有する（例えば、ケトン、アルコール、アルコキシド、フェノールもしくはフェノキシド、スルホン酸、ホスフィン酸、またはホスホン酸、あるいはそれらの脱プロトン形態、例えばアルコキシドまたはフェノキシドなどの酸化物など）；または
ii）Ｎを含むペンダントドナーであって、ここでＮは少なくとも１つの孤立電子対を有する（例えば、トリアゾール）；
ｍ1、ｍ2、ｍ3は、それぞれ独立に１、２、または３であり；
ｎ1、ｎ2、ｎ3はそれぞれ独立に１または２または３であり；
Ｒ1は置換あるいは非置換アリール、置換あるいは非置換複素環基、または置換あるいは非置換アルキルであり、ここでアルキル-Ｙ鎖（アルキル-Ｙ1、アルキル-Ｙ2、および／またはアルキル-Ｙ3）のアルキルセグメントはそれぞれ独立して置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
陳述３１
大環状環が、以下の構造を有する、陳述２４～３０のいずれか１つに記載の大環状化合物：
【化21】
ここで、大環状環が構造Ｉを有する場合、Ｚ1はＨあるいはスキームIIIのペンダント基の１つであり、Ｚ2およびＺ3は、それぞれ独立してスキームIIIのペンダント基の１つである；または
大環状環が構造IIまたはIIIを有する場合、Ｚ1およびＺ2は、それぞれ独立してスキームIIIのペンダント基の１つである；および
すべての構造Ｉ～IIIについて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3のそれぞれが適用できる場合は、独立して選択される
陳述３２
大環状環が、以下の構造を有する、陳述２４～３１のいずれか１つに記載の大環状化合物：
【化28】
【化29】
【0105】
本出願では、単数形の使用は複数形を包含し、その逆も同様である。
【0106】
本開示の大環状化合物は、例えば、実験の詳細に記載されるように調製され得る。以下の実施例は、本開示を例示するために提示される。それらは、いかなる方法においても限定を意図するものではない。当業者は、本開示の範囲内にあることが意図されるこれらの実施形態に対する慣例的な変更修正がなされ得ることを認識するだろう。
【0107】
本明細書に開示される様々な実施形態および実施例に記載される方法のステップは、本開示の方法を実行するのに十分である。したがって、一実施形態では、方法は本質的に、本明細書に開示される方法のステップの組合せからなる。別の実施形態では、方法は、そのようなステップのみからなる。
【0108】
実験の詳細
計測手段
FTS Systems TC-84 Kinetics Air Jet Temperature Controllerを備えたVarian Inova 500 MHz ＮＭＲ分光計を使用して、1Ｈ ＮＭＲデータを収集した。13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで動作するVarian Mercury 300 MHz ＮＭＲ分光計を使用して取得した。17Ｏ ＮＭＲスペクトルは、５４.２４ＭＨｚの共鳴振動数で作動する５ｍｍ広帯域プローブを備えたVarian Inova 400 MHz分光計で記録した。全てのｐＨ測定は、702 SM Titrino pHに接続されたOrion 8115BNUWP Ross Ultra Semi Micro pH電極を使用することによって得られた。Surveyor HPLCシステムを備えたThermoFinnigan LCQ Advantage IonTrap LC/MSを使用して、質量スペクトルデータを収集した。ペルチェ温度コントローラーを備えたBeckman-Coulter DU 800 UV-vis分光光度計を用いて吸光度スペクトルを収集した。１％のＨ2 17Ｏを含む水中で試料を調製した。化学シフトと対称水ピークの半値線幅を、種々の温度およびｐＨ６にて、金属錯体の存在下および非存在下で測定した。可変温度で金属錯体の存在下及び非存在下のシグナル半値線幅を用いて、Swift-Connick方程式(式５～６)を用いて横緩和時間を計算した。全てのフィットは、測定データの同時最小二乗フィットに由来する。
計測手段
FTS Systems TC-84 Kinetics Air Jet Temperature Controllerを備えたVarian Inova 500 MHz ＮＭＲ分光計を使用して、1Ｈ ＮＭＲデータを収集した。13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで動作するVarian Mercury 300 MHz ＮＭＲ分光計を使用して取得した。17Ｏ ＮＭＲスペクトルは、５４.２４ＭＨｚの共鳴振動数で作動する５ｍｍ広帯域プローブを備えたVarian Inova 400 MHz分光計で記録した。全てのｐＨ測定は、702 SM Titrino pHに接続されたOrion 8115BNUWP Ross Ultra Semi Micro pH電極を使用することによって得られた。Surveyor HPLCシステムを備えたThermoFinnigan LCQ Advantage IonTrap LC/MSを使用して、質量スペクトルデータを収集した。ペルチェ温度コントローラーを備えたBeckman-Coulter DU 800 UV-vis分光光度計を用いて吸光度スペクトルを収集した。１％のＨ2 17Ｏを含む水中で試料を調製した。化学シフトと対称水ピークの半値線幅を、種々の温度およびｐＨ６にて、金属錯体の存在下および非存在下で測定した。可変温度で金属錯体の存在下及び非存在下のシグナル半値線幅を用いて、Swift-Connick方程式(式５～６)を用いて横緩和時間を計算した。全てのフィットは、測定データの同時最小二乗フィットに由来する。
【0109】
ＴＡＳＯ
ガス流入口および撹拌棒を有する２５ｍＬ丸底フラスコに、４ｍＬトルエン・１ｍＬクロロホルム溶液中の０.１００ｇのＴＡＣＮ(１,４,７-トリアザシクロノナン)(０.７７４ｍｍｏｌ)を添加した。０.０９２０ｇのＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(０.７７４ｍｍｏｌ)をフラスコに添加した。溶液を室温で２４時間撹拌した。１,４,７-トリアザトリシクロ[5.2.1.04,10]デカン(ＴＡＣＮ-オルトアミド)のＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)、計算値：１４０.１[Ｍ＋Ｈ+](１００％)。フラスコを回転蒸発器上に置くことによって、溶液を乾燥させた。乾燥したＴＡＣＮ-オルトアミドおよび１５ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を、磁気撹拌棒、還流冷却器、ガス注入管および添加漏斗を備えた５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに添加した。９２.２μＬの臭化ベンジル(０.７７４ｍｍｏｌ)をフラスコに加え、溶液を室温で一晩撹拌した。白-ベージュ色の沈殿を吸引濾過法によって回収し、乾燥ＴＨＦ(１０ｍＬ)およびジエチルエーテル(１０ｍＬ)で洗浄した。７ｍＬのメタノールおよび７ｍＬの１２Ｍ ＨＣｌを、脱保護処理のためにフラスコ中の沈殿物に添加した。溶液を４時間加熱還流した。溶液を室温に冷却した後、ＮａＯＨペレットを添加して、溶液のｐＨを８にした。次に、溶液を濾過してＮａＣｌ塩沈殿物を除去し、クロロホルムで抽出した(３×６０ｍＬ)。ＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)、計算値： ２２０.３[Ｍ＋Ｈ+](１００％)。溶液を回転蒸発させ、０.２２５ｇのＳ-プロピレンオキシド(３.８７０ｍｍｏｌ)を含む２５ｍＬ丸底フラスコ中の１５ｍＬエタノールに溶解し、室温で２４時間撹拌した。溶液を回転蒸発させ、Schlenkライン上で真空下で乾燥させ、１０ｍＬのメタノールに溶解した。％ＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)、計算値：３３６.３[Ｍ＋Ｈ+](１００％)。ベンジル脱保護は、Ｐｄ/Ｃ(１０％)触媒によって行った。５ｍＬのメタノールおよび１ｍＬの水中の３０ｍｇのＰｄ/Ｃ(１０％)を、配位子溶液に添加した。アルゴンガス下で３０分間、溶液から空気を除去した。水素雰囲気下、室温で激しく撹拌しながら、触媒水素化を３日間行った。混合物をセライトで濾過して、反応溶液から触媒を除去し、(１,４,７-トリアゾナン-１,４-ジイル)ビス(プロパン-２-オール)(ＤＡＣＯ配位子)を得た。ＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)、計算値：２４６.３[Ｍ＋Ｈ+](１００％)。フラスコを回転蒸発器上に置くことによって、溶液を乾燥させた。ＤＡＣＯ配位子を、２５ｍＬ丸底フラスコ中の１５ｍＬアセトニトリルに溶解した。３ｍＬアセトニトリル中の１当量の１,３-プロパンスルトン、及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)をフラスコに加えた。溶液を還流下で３日間撹拌した。溶液を回転蒸発させ、Schlenkライン上で真空下で乾燥させた。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶媒を用いた塩基性アルミナカラムにより精製プロセスを行った。収率は３７％と計算された。ＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)(０.１％ギ酸法)、計算値：３６８.３[Ｍ＋Ｈ+](１００％)および３９０.３[Ｍ＋Ｎａ+](２７％)。
ガス流入口および撹拌棒を有する２５ｍＬ丸底フラスコに、４ｍＬトルエン・１ｍＬクロロホルム溶液中の０.１００ｇのＴＡＣＮ(１,４,７-トリアザシクロノナン)(０.７７４ｍｍｏｌ)を添加した。０.０９２０ｇのＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(０.７７４ｍｍｏｌ)をフラスコに添加した。溶液を室温で２４時間撹拌した。１,４,７-トリアザトリシクロ[5.2.1.04,10]デカン(ＴＡＣＮ-オルトアミド)のＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)、計算値：１４０.１[Ｍ＋Ｈ+](１００％)。フラスコを回転蒸発器上に置くことによって、溶液を乾燥させた。乾燥したＴＡＣＮ-オルトアミドおよび１５ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を、磁気撹拌棒、還流冷却器、ガス注入管および添加漏斗を備えた５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに添加した。９２.２μＬの臭化ベンジル(０.７７４ｍｍｏｌ)をフラスコに加え、溶液を室温で一晩撹拌した。白-ベージュ色の沈殿を吸引濾過法によって回収し、乾燥ＴＨＦ(１０ｍＬ)およびジエチルエーテル(１０ｍＬ)で洗浄した。７ｍＬのメタノールおよび７ｍＬの１２Ｍ ＨＣｌを、脱保護処理のためにフラスコ中の沈殿物に添加した。溶液を４時間加熱還流した。溶液を室温に冷却した後、ＮａＯＨペレットを添加して、溶液のｐＨを８にした。次に、溶液を濾過してＮａＣｌ塩沈殿物を除去し、クロロホルムで抽出した(３×６０ｍＬ)。ＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)、計算値： ２２０.３[Ｍ＋Ｈ+](１００％)。溶液を回転蒸発させ、０.２２５ｇのＳ-プロピレンオキシド(３.８７０ｍｍｏｌ)を含む２５ｍＬ丸底フラスコ中の１５ｍＬエタノールに溶解し、室温で２４時間撹拌した。溶液を回転蒸発させ、Schlenkライン上で真空下で乾燥させ、１０ｍＬのメタノールに溶解した。％ＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)、計算値：３３６.３[Ｍ＋Ｈ+](１００％)。ベンジル脱保護は、Ｐｄ/Ｃ(１０％)触媒によって行った。５ｍＬのメタノールおよび１ｍＬの水中の３０ｍｇのＰｄ/Ｃ(１０％)を、配位子溶液に添加した。アルゴンガス下で３０分間、溶液から空気を除去した。水素雰囲気下、室温で激しく撹拌しながら、触媒水素化を３日間行った。混合物をセライトで濾過して、反応溶液から触媒を除去し、(１,４,７-トリアゾナン-１,４-ジイル)ビス(プロパン-２-オール)(ＤＡＣＯ配位子)を得た。ＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)、計算値：２４６.３[Ｍ＋Ｈ+](１００％)。フラスコを回転蒸発器上に置くことによって、溶液を乾燥させた。ＤＡＣＯ配位子を、２５ｍＬ丸底フラスコ中の１５ｍＬアセトニトリルに溶解した。３ｍＬアセトニトリル中の１当量の１,３-プロパンスルトン、及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)をフラスコに加えた。溶液を還流下で３日間撹拌した。溶液を回転蒸発させ、Schlenkライン上で真空下で乾燥させた。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶媒を用いた塩基性アルミナカラムにより精製プロセスを行った。収率は３７％と計算された。ＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)(０.１％ギ酸法)、計算値：３６８.３[Ｍ＋Ｈ+](１００％)および３９０.３[Ｍ＋Ｎａ+](２７％)。
【0110】
Ｆｅ(ＴＡＳＯ)（例えば、図１を参照のこと）
撹拌棒付きの２５ｍＬ丸底フラスコに、ＴＡＳＯ配位子（０.０５８９ｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）および８ｍＬのエタノールを添加した。次いで、ＦｅＣｌ２・４Ｈ２Ｏ（０.０３１８ｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍｌに溶解し、フラスコに加えた。溶液を室温で２日間撹拌した。黄色の沈殿物が得られた。遠心分離により沈殿物を得て、ジエチルエーテルで３回洗浄した。回転蒸発器により溶媒を除去することによって、黄色粉末を得た。ＥＳＩ-ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：４２１.１[Ｍ＋Ｈ+](１００％)及び４４３.２[Ｍ＋Ｎａ+](５５％)。ここで、Ｍは中性型のＦｅ(ＴＡＳＯ)である。Ｆｅ(ＴＡＳＯ)の磁化率は、Evans法を使用して水溶液中で測定し、５.６７μｅｆｆである。
撹拌棒付きの２５ｍＬ丸底フラスコに、ＴＡＳＯ配位子（０.０５８９ｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）および８ｍＬのエタノールを添加した。次いで、ＦｅＣｌ２・４Ｈ２Ｏ（０.０３１８ｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍｌに溶解し、フラスコに加えた。溶液を室温で２日間撹拌した。黄色の沈殿物が得られた。遠心分離により沈殿物を得て、ジエチルエーテルで３回洗浄した。回転蒸発器により溶媒を除去することによって、黄色粉末を得た。ＥＳＩ-ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：４２１.１[Ｍ＋Ｈ+](１００％)及び４４３.２[Ｍ＋Ｎａ+](５５％)。ここで、Ｍは中性型のＦｅ(ＴＡＳＯ)である。Ｆｅ(ＴＡＳＯ)の磁化率は、Evans法を使用して水溶液中で測定し、５.６７μｅｆｆである。
【0111】
ＮＯＴＰＭｅ(例えば、図４を参照のこと)
１,４,７-トリアザシクロノナン(３.１ｍｍｏｌ)を２口フラスコに加えた。パラホルムアルデヒド(１５.４ｍｍｏｌ、５当量)および亜リン酸トリエチル(３１ｍｍｏｌ、１０当量)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応物を６０℃で１２時間撹拌した。過剰の反応物を減圧下で除去した。得られた物質(ヘキサエチル((１,４,７-トリアゾナン-１,４,７-トリイル)トリス(メチレン))トリス(ホスホネート))０.５０ｇを、２.５ｍＬのＨ2Ｏを含有するフラスコ中に秤量した。１.２５ｇの水酸化ナトリウムペレットを添加し、混合物を全ての水酸化ナトリウムが溶解するまで撹拌した。溶解したら、混合物を１５分間還流し、その後フラスコを装置から取り出し、取り出した直後に３ｍＬのＨ2Ｏを添加し、次いで室温に冷却した。室温に達した後、フラスコを氷中でさらに１５分間冷却し、その間に結晶が形成し始めた。溶媒を除去し、次いで結晶を水、およびエタノールとエチルエーテルの１：１混合物で洗浄した。ＥＳＩ-ＭＳ：４９４[Ｍ-Ｈ+]、５１６[Ｍ＋Ｎａ+]。ここで、Ｍは中性配位子(ＮＯＴＰＭｅ)である。
１,４,７-トリアザシクロノナン(３.１ｍｍｏｌ)を２口フラスコに加えた。パラホルムアルデヒド(１５.４ｍｍｏｌ、５当量)および亜リン酸トリエチル(３１ｍｍｏｌ、１０当量)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応物を６０℃で１２時間撹拌した。過剰の反応物を減圧下で除去した。得られた物質(ヘキサエチル((１,４,７-トリアゾナン-１,４,７-トリイル)トリス(メチレン))トリス(ホスホネート))０.５０ｇを、２.５ｍＬのＨ2Ｏを含有するフラスコ中に秤量した。１.２５ｇの水酸化ナトリウムペレットを添加し、混合物を全ての水酸化ナトリウムが溶解するまで撹拌した。溶解したら、混合物を１５分間還流し、その後フラスコを装置から取り出し、取り出した直後に３ｍＬのＨ2Ｏを添加し、次いで室温に冷却した。室温に達した後、フラスコを氷中でさらに１５分間冷却し、その間に結晶が形成し始めた。溶媒を除去し、次いで結晶を水、およびエタノールとエチルエーテルの１：１混合物で洗浄した。ＥＳＩ-ＭＳ：４９４[Ｍ-Ｈ+]、５１６[Ｍ＋Ｎａ+]。ここで、Ｍは中性配位子(ＮＯＴＰＭｅ)である。
【0112】
ＴＲＡＰ-Ｈ合成(例えば、図３を参照のこと)
トリアザシクロノナン(５００ｍｇ、３.８７ｍｍｏｌ)およびパラホルムアルデヒド(５２７ｍｇ、１７.５ｍｍｏｌ)を、水(１８.７５ｍＬ)中の次亜リン酸(５０重量％水溶液２.５ｍＬ、２３.２ｍｍｏｌ)に溶解し、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、４０℃未満に穏やかに加熱しながら真空下で蒸発させた。得られた油状物を、強カチオン交換体、DOWEX 50H+フォームで、水溶出を用いて精製した。純粋な配位子を含有する画分(ＬＣＱでＥＳＩ質量分析によって確認された)を合わせ、溶媒を４０℃未満で穏やかに加熱しながら除去して、透明な油状物(４９２ｍｇ、３５％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ、ポジティブ): ｍ/ｚ ３６４[(ＴＲＡＰ-Ｈ)＋Ｈ+]。
トリアザシクロノナン(５００ｍｇ、３.８７ｍｍｏｌ)およびパラホルムアルデヒド(５２７ｍｇ、１７.５ｍｍｏｌ)を、水(１８.７５ｍＬ)中の次亜リン酸(５０重量％水溶液２.５ｍＬ、２３.２ｍｍｏｌ)に溶解し、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、４０℃未満に穏やかに加熱しながら真空下で蒸発させた。得られた油状物を、強カチオン交換体、DOWEX 50H+フォームで、水溶出を用いて精製した。純粋な配位子を含有する画分(ＬＣＱでＥＳＩ質量分析によって確認された)を合わせ、溶媒を４０℃未満で穏やかに加熱しながら除去して、透明な油状物(４９２ｍｇ、３５％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ、ポジティブ): ｍ/ｚ ３６４[(ＴＲＡＰ-Ｈ)＋Ｈ+]。
【0113】
ＴＲＡＰ-Ｐｈ合成(例えば、図２を参照のこと)
１,４,７-トリアザシクロノナン(０.３０ｍｍｏｌ)を２口フラスコに加え、これをアルゴン雰囲気下で還流装置に取り付けた。次いで、ジメチルフェニルホスホナイト(１.３５ｍｍｏｌ、４.５当量)およびパラホルムアルデヒド(１.８ｍｍｏｌ、６当量)を、１５ｍＬの乾燥テトラヒドロフランを含むフラスコに添加した。溶液を１６時間還流させた。次いで、過剰の溶媒を減圧下で除去した。ＥＳＩ-ＭＳ：６３４[Ｍ＋Ｈ+]。
１,４,７-トリアザシクロノナン(０.３０ｍｍｏｌ)を２口フラスコに加え、これをアルゴン雰囲気下で還流装置に取り付けた。次いで、ジメチルフェニルホスホナイト(１.３５ｍｍｏｌ、４.５当量)およびパラホルムアルデヒド(１.８ｍｍｏｌ、６当量)を、１５ｍＬの乾燥テトラヒドロフランを含むフラスコに添加した。溶液を１６時間還流させた。次いで、過剰の溶媒を減圧下で除去した。ＥＳＩ-ＭＳ：６３４[Ｍ＋Ｈ+]。
【0114】
次いで、得られたＴＲＡＰ-Ｐｈ-メトキシを、４ｍＬの５０％ｗ/ｖ炭酸塩フリー水酸化ナトリウムと共に、二重の次のフラスコに移した。フラスコを還流装置に取り付け、３０分間還流させた。蒸留水４ｍＬを加え、溶液をさらに３０分間還流させた。２回目の還流後、還流装置を取り外し、２層系が再編成されるまで溶媒を蒸発させた。次いで、フラスコを熱源から外し、室温まで冷却させた。上澄み油を除去し、エタノールに溶解した。エタノールを蒸発させて、ＴＲＡＰ-Ｐｈを残した。得られた生成物を、メタノール中での再結晶、続いてアセトン、次いでジクロロメタンによって精製した。ＥＳＩ-ＭＳ：５９０[Ｍ＋Ｈ+]。ここで、Ｍは中性形態のＴＲＡＰ-ｐＨである。
【0115】
Ｆｅ(ＴＲＡＰ-Ｐｈ)(例えば、図２を参照のこと)
ＴＲＡＰ-Ｐｈを１当量の０.０１Ｍ硝酸鉄(III)とメタノール中で混合することによって、ＴＲＡＰ-Ｐｈを鉄と錯体化した。溶液を室温で４日間撹拌した。次いで、メタノールを蒸発させて、結果物である生成物を得た。ＥＳＩ-ＭＳ：６４５、６６７[Ｍ＋Ｎａ+]。
ＴＲＡＰ-Ｐｈを１当量の０.０１Ｍ硝酸鉄(III)とメタノール中で混合することによって、ＴＲＡＰ-Ｐｈを鉄と錯体化した。溶液を室温で４日間撹拌した。次いで、メタノールを蒸発させて、結果物である生成物を得た。ＥＳＩ-ＭＳ：６４５、６６７[Ｍ＋Ｎａ+]。
【0116】
１,４,７-トリアザシクロノナン(０.１５ｍｍｏｌ)を２口フラスコ中で測定し、還流装置上にセットアップした。亜リン酸(０.９ｍｍｏｌ、６当量)を、０.３５ｍＬの塩酸および１.０ｍＬの蒸留水と共にフラスコにさらに添加した。この溶液を還流させてすぐ、パラホルムアルデヒド(０.６７５ｍｍｏｌ、４.５当量)を１時間かけて溶液に加えた。パラホルムアルデヒドの添加が完了した後、溶液をさらに１時間還流させた。溶液を室温まで冷却し、次いで氷浴中でエタノールにゆっくりと滴下した。全ての溶液を添加した後、混合物をさらに１時間撹拌し、その後、固体を収集し、エーテルおよびエタノールで洗浄した。この固体を少量の熱水中で再結晶して、純粋なＮＯＴＰを白色固体として得た。ネガティブモードのＥＳＩ-ＭＳ：４１０.２[Ｍ-Ｈ+]。ここで、Ｍは中性のＮＯＴＰである。
【0117】
ＮＯＴＰを、１当量の０.０１Ｍ臭化鉄(II)水溶液と合わせることによって、ＮＯＴＰを鉄に錯体化した。溶液を室温で４日間撹拌した後、水を蒸発させた。ＥＳＩ-ＭＳ(ネガティブモード)：４６５[Ｍ-Ｈ+]。ここで、Ｍは中性形態のＦｅ(ＮＯＴＰ)である。
【0118】
ＤＲＡＰ-Ｈの合成(例えば、図３を参照のこと)
１-ベンジル-１,４,７-トリアザシクロノナンジヒドロブロミド(１.０ｇ、２.６４ｍｍｏｌ)およびパラホルムアルデヒド(０.２４ｇ、７.９２ｍｍｏｌ)を、５０％水性Ｈ3ＰＯ2(１.３ｍＬ、１１.９ｍｍｏｌ)および水(５ｍＬ)の混合物に溶解した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで水で３回共蒸発させ、強カチオン交換体(DOWEX50、H+-フォーム)上でクロマトグラフィーにかけた。カラムを脱イオン水で洗浄し、次いで、ＮａＣｌ勾配(５重量％～１０重量％)を増加させて、ベンジルＴＲＡＰ-Ｈ(ＭＳによってモニター)を有する画分を収集した。溶出液を蒸発させて、淡褐色の油状物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ)：δ＝３.０２－３.５２(ｍ、環-ＣＨ2、１２Ｈ及びＮ-ＣＨ2-Ｐ、４Ｈ)、４.３５(ｓ、Ｎ-ＣＨ2-Ｃ6Ｈ5、２Ｈ)、７.３０－７.５０(ｍ、-Ｃ6Ｈ5、５Ｈ)。ＭＳ(ＥＳＩ、ポジティブ)：ｍ/ｚ＝３７６[Ｍ＋Ｈ+]。ここで、Ｍは中性配位子である。
１-ベンジル-１,４,７-トリアザシクロノナンジヒドロブロミド(１.０ｇ、２.６４ｍｍｏｌ)およびパラホルムアルデヒド(０.２４ｇ、７.９２ｍｍｏｌ)を、５０％水性Ｈ3ＰＯ2(１.３ｍＬ、１１.９ｍｍｏｌ)および水(５ｍＬ)の混合物に溶解した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで水で３回共蒸発させ、強カチオン交換体(DOWEX50、H+-フォーム)上でクロマトグラフィーにかけた。カラムを脱イオン水で洗浄し、次いで、ＮａＣｌ勾配(５重量％～１０重量％)を増加させて、ベンジルＴＲＡＰ-Ｈ(ＭＳによってモニター)を有する画分を収集した。溶出液を蒸発させて、淡褐色の油状物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ)：δ＝３.０２－３.５２(ｍ、環-ＣＨ2、１２Ｈ及びＮ-ＣＨ2-Ｐ、４Ｈ)、４.３５(ｓ、Ｎ-ＣＨ2-Ｃ6Ｈ5、２Ｈ)、７.３０－７.５０(ｍ、-Ｃ6Ｈ5、５Ｈ)。ＭＳ(ＥＳＩ、ポジティブ)：ｍ/ｚ＝３７６[Ｍ＋Ｈ+]。ここで、Ｍは中性配位子である。
【0119】
ＤＲＡＰ-ＯＨの合成(図３)
ＤＲＡＰ-Ｈを６Ｍ ＨＣｌ(２０ｍＬ)に溶解した。パラホルムアルデヒド(０.２４ｇ、７.９２ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を５時間還流し(ＭＳでモニター)、次いで蒸発させて、粗ベンジルＤＲＡＰ-ＯＨを得た。ＭＳ(ＥＳＩ、ポジティブ)：ｍ/ｚ]＝４３６[Ｍ＋Ｈ+]である。Ｍは中性配位子である。Ｆｅ(ＮＯ3)3・９Ｈ2ＯおよびベンジルＤＲＡＰ-ＯＨを１：１の比率で、１０ｍｌの脱イオン水に溶解し、４日間撹拌した(ＭＳを用いてモニター)。ＭＳ(ＥＳＩ、ポジティブ):ｍ/ｚ＝４８９[Ｍ+]。ここで、Ｍは中性Ｆｅ(III)錯体である。
ＤＲＡＰ-Ｈを６Ｍ ＨＣｌ(２０ｍＬ)に溶解した。パラホルムアルデヒド(０.２４ｇ、７.９２ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を５時間還流し(ＭＳでモニター)、次いで蒸発させて、粗ベンジルＤＲＡＰ-ＯＨを得た。ＭＳ(ＥＳＩ、ポジティブ)：ｍ/ｚ]＝４３６[Ｍ＋Ｈ+]である。Ｍは中性配位子である。Ｆｅ(ＮＯ3)3・９Ｈ2ＯおよびベンジルＤＲＡＰ-ＯＨを１：１の比率で、１０ｍｌの脱イオン水に溶解し、４日間撹拌した(ＭＳを用いてモニター)。ＭＳ(ＥＳＩ、ポジティブ):ｍ/ｚ＝４８９[Ｍ+]。ここで、Ｍは中性Ｆｅ(III)錯体である。
【0120】
「クリックド(clicked)」トリアゾールペンダントの一般的方法および大環状環へのその付加(例えば、図５参照)
２当量のアジ化ナトリウムを、適当な大きさの丸底フラスコを用いて、ブロモ／クロロ試薬のメタノール溶液に添加した。溶液を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。次の反応工程は、先の生成物の単離または精製なしに行った。１.１当量のプロパルギルアルコールを、先の反応から得た撹拌溶液に添加した。別のフラスコ中で、０.１当量の硫酸銅六水和物および０.２当量のアスコルビン酸ナトリウム（２ｍＬの水中）を合わせた。混合物を１分間撹拌し、次いで前の反応フラスコに加えた。反応混合物を６０℃で８～１２時間、または完了するまで撹拌した(ＴＬＣでモニター)。反応混合物を、乾燥するまで蒸発させ、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ(３ｘ)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＥｔＯＡｃを真空下で除去して、粗生成物を得た。精製は、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ溶液中０℃での再結晶またはシリカゲル(ヘキサン中２５～５０％ＥｔＯＡｃ)上で行った。ＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)：２６２.３(生成物１)、１８６.２(生成物２)、３当量のＰＢｒ3を、Ａｒ(ｇ)下で、先の生成物のＤＣＭ溶液に添加した。１２時間後、反応物を水でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＤＣＭを真空下で除去して、粗生成物を得た。精製は、ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ溶液中０℃での再結晶、またはシリカゲル(ヘキサン中２５～５０％ＥｔＯＡｃ)上で行った。ＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)：３２３.１／３２５.１(生成物１)、２４７.１／２４９.１(生成物２)。
２当量のアジ化ナトリウムを、適当な大きさの丸底フラスコを用いて、ブロモ／クロロ試薬のメタノール溶液に添加した。溶液を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。次の反応工程は、先の生成物の単離または精製なしに行った。１.１当量のプロパルギルアルコールを、先の反応から得た撹拌溶液に添加した。別のフラスコ中で、０.１当量の硫酸銅六水和物および０.２当量のアスコルビン酸ナトリウム（２ｍＬの水中）を合わせた。混合物を１分間撹拌し、次いで前の反応フラスコに加えた。反応混合物を６０℃で８～１２時間、または完了するまで撹拌した(ＴＬＣでモニター)。反応混合物を、乾燥するまで蒸発させ、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ(３ｘ)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＥｔＯＡｃを真空下で除去して、粗生成物を得た。精製は、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ溶液中０℃での再結晶またはシリカゲル(ヘキサン中２５～５０％ＥｔＯＡｃ)上で行った。ＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)：２６２.３(生成物１)、１８６.２(生成物２)、３当量のＰＢｒ3を、Ａｒ(ｇ)下で、先の生成物のＤＣＭ溶液に添加した。１２時間後、反応物を水でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＤＣＭを真空下で除去して、粗生成物を得た。精製は、ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ溶液中０℃での再結晶、またはシリカゲル(ヘキサン中２５～５０％ＥｔＯＡｃ)上で行った。ＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)：３２３.１／３２５.１(生成物１)、２４７.１／２４９.１(生成物２)。
【0121】
出発試薬をアセトニトリルに溶解し、１.５当量のＤＩＰＥＡを添加した。８時間または完了するまで撹拌(ＥＳＩ-ＭＳでモニター)。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を塩基性アルミナ(ＤＣＭ中１～１０％ＭｅＯＨ)で精製した。ＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)：４８９.６(生成物１)、４１３.５(生成物２)
【0122】
前の反応からの配位子をエタノールに溶解し、水に溶解した２当量のＫＯＨを添加した。約４時間または完了するまで撹拌(ＥＳＩ-ＭＳによりモニター)。溶媒を真空下で除去した。等量の１Ｍ ＨＣｌおよびＤＣＭを添加した。生成物をＤＣＭ(３×)で抽出し、層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
【0123】
配位子をエタノールに溶解し、６０℃で攪拌しながら１当量のＦｅＣｌ2を添加した。メタル化の完了後(ＥＳＩ-ＭＳによってモニター)、生成物が沈殿するまでジエチルエーテルを添加した。生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。
【0124】
ＩＣＰ－ＭＳ 鉄濃度は、Thermo X-Series 2 ICP-MSを用いて測定した。全ての試料を、２％硝酸で希釈し（１μＭ）合計１０ｍＬの水溶液とし、２４時間加熱（９０℃）することによって分解した。定量化のために、０.１ｐｐｂ～２５０ｐｐｂの範囲の鉄金属の線形較正曲線を毎日作成した。試料を４日間にわたって硝酸中で分解し、鉄濃度を測定した。
【0125】
磁気モーメント
Evans法を用いて磁気モーメント試験のための試料を、Ｄ2Ｏ中５％ｔ－ブタノールの反磁性標準を含む同軸ＮＭＲインサートを用いて調製した。外側の５ｍｍ ＮＭＲ管は、５％ｔ－ブタノールの存在下で、４ｍＭ、８ｍＭ、４０ｍＭ、および７０ｍＭの固定濃度を有する５ｍＭ常磁性錯体を含有した。有効磁気モーメント（μeff，ＢＭ）が、２９８Ｋ（Ｔ）で、小分子に対する修正Evans法を用いて計算された。
Evans法を用いて磁気モーメント試験のための試料を、Ｄ2Ｏ中５％ｔ－ブタノールの反磁性標準を含む同軸ＮＭＲインサートを用いて調製した。外側の５ｍｍ ＮＭＲ管は、５％ｔ－ブタノールの存在下で、４ｍＭ、８ｍＭ、４０ｍＭ、および７０ｍＭの固定濃度を有する５ｍＭ常磁性錯体を含有した。有効磁気モーメント（μeff，ＢＭ）が、２９８Ｋ（Ｔ）で、小分子に対する修正Evans法を用いて計算された。
【0126】
ファントムＭＲイメージングのための試料の調製：
ファントムイメージング実験のための試料は、５０～５００μＭの錯体、２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１００ｍＭのＮａＣｌを含有した。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含有する試料については、３５ｍｇのＨＳＡをこれらの溶液に添加した。全溶液のｐＨを７.０に調整した。
ファントムイメージング実験のための試料は、５０～５００μＭの錯体、２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１００ｍＭのＮａＣｌを含有した。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含有する試料については、３５ｍｇのＨＳＡをこれらの溶液に添加した。全溶液のｐＨを７.０に調整した。
【0127】
４.７Ｔでのファントム（インビトロ）イメージング
ＭＲＩ取得は、AVANCEデジタルエレクトロニクス（Bruker BioSpec platform with ParaVision v 3.0.2 acquisition software、Bruker Medical、Billerica、MA）を組み込んだGeneral Electric 4.7T/33 cm 水平ボア磁石（GE NMR instruments、Fremont、CA）を用いて実施された。各錯体は、１００ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ ７.４）中のＨＥＰＥＳで０.０５ｍＭ～４００ｍＭの範囲の濃度に希釈し、２５℃でイメージングした。Ｔ１緩和速度（ｒ1）は、飽和回復、スピンエコー（ＳＥ）シーケンス（固定エコー時間[ＴＥ]）、１０ｍｓおよび７５～８０００ｍｓの範囲の反復時間[ＴＲ]を用いる）を利用して得た。市販の画像処理ソフトウェア（Analyze 7.0、AnalyzeDirect、Overland、KS）を用いて、関心領域（ＲＯＩ）内の平均強度をとることによって、各反復時間におけるシグナル強度をサンプリングし、Matlab's Curve Fitting Toolbox（Matlab 7.0、MathWorks Inc、Natick、MA）を用いて、式の非線形フィッティングによって、ｒ1およびＳＭＡＸを計算した。次いで、化合物のモル濃度-対-ｒ1の勾配を、データの線形回帰フィッティングによって得ることによって、それぞれの錯体についてのＴ1緩和性を決定した。同様に、Ｔ2緩和率（Ｒ2）を、多重エコー、Carr-Purcell-Meiboom Gill（CPMG）SEシークエンスを用いて、２５００ｍｓの固定ＴＲと１５～３００ｍｓのＴＥ時間を用いて取得した。次に、Ｒ2およびＳＭＡＸは上記のように式を用いて計算した。前記のように、Ｔ2緩和性は、データの線形回帰フィッティングを介して、濃度-対-ｒ2の勾配を得ることによって決定された。
ＭＲＩ取得は、AVANCEデジタルエレクトロニクス（Bruker BioSpec platform with ParaVision v 3.0.2 acquisition software、Bruker Medical、Billerica、MA）を組み込んだGeneral Electric 4.7T/33 cm 水平ボア磁石（GE NMR instruments、Fremont、CA）を用いて実施された。各錯体は、１００ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ ７.４）中のＨＥＰＥＳで０.０５ｍＭ～４００ｍＭの範囲の濃度に希釈し、２５℃でイメージングした。Ｔ１緩和速度（ｒ1）は、飽和回復、スピンエコー（ＳＥ）シーケンス（固定エコー時間[ＴＥ]）、１０ｍｓおよび７５～８０００ｍｓの範囲の反復時間[ＴＲ]を用いる）を利用して得た。市販の画像処理ソフトウェア（Analyze 7.0、AnalyzeDirect、Overland、KS）を用いて、関心領域（ＲＯＩ）内の平均強度をとることによって、各反復時間におけるシグナル強度をサンプリングし、Matlab's Curve Fitting Toolbox（Matlab 7.0、MathWorks Inc、Natick、MA）を用いて、式の非線形フィッティングによって、ｒ1およびＳＭＡＸを計算した。次いで、化合物のモル濃度-対-ｒ1の勾配を、データの線形回帰フィッティングによって得ることによって、それぞれの錯体についてのＴ1緩和性を決定した。同様に、Ｔ2緩和率（Ｒ2）を、多重エコー、Carr-Purcell-Meiboom Gill（CPMG）SEシークエンスを用いて、２５００ｍｓの固定ＴＲと１５～３００ｍｓのＴＥ時間を用いて取得した。次に、Ｒ2およびＳＭＡＸは上記のように式を用いて計算した。前記のように、Ｔ2緩和性は、データの線形回帰フィッティングを介して、濃度-対-ｒ2の勾配を得ることによって決定された。
【0128】
マウスにおけるインビボイメージング
マウスモデル（BABC/cJ、Jackson Laboratory）において、4.7 T Bruker前臨床ＭＲＩで、in vivoでのコントラストの増強に対するＦｅ(III)錯体の有効性を試験した。シグナルの標準化のためのイメージングセッションのために、密封されたファントムが含められた。造影剤の投与前に、増強のベースライン値として役立つようにスキャンが取得された。２つのスキャン・プロトコルが用いられた：（１）シグナルの増強を測定するために、Ｔ１加重、３Ｄ、マウスの胸郭から尾をカバーするスポイルドグラジエントエコー・スキャン、（２）血液（下大静脈）、腎臓、肝臓、胆嚢および背筋におけるＴ１速度を測定するための反転回復、定常状態フリープレセッションスキャン（ＩＲ－ＳＳＦＰ）。化合物を、５０～２００μｍｏｌ[Ｆｅ]／ｋｇの用量で尾静脈を介して静脈内注射し、そしてＭＲデータを、注射後１時間まで連続的に取得して、分布およびクリアランス動態を試験した。すなわち、０.２ｍＬの６ｍＭストック溶液、０.０５ｍｍｏｌ／ｋｇ、０.１００ｍｍｏｌ／ｋｇ又は０.２００ｍｍｏｌ／ｋｇをマウスに注射した。胆道系によるより遅いクリアランス速度を特定するために、注射後３時間および６時間でさらなるスキャンを取得した。ＦＤＡ承認のＭＲＩ造影剤：ガドペンテテートジメグルミン（Ｇｄ-ＤＴＰＡ、Magnevist[登録商標]）またはDotarem(Ｇｄ(ＤＯＴＡ))を、比較のために５０μｍｏｌ[Ｇｄ]／ｋｇでマウスの別個のコホートに注射した。データを図１７および１８に示す。ＳＰＧＲデータセットについて、シグナル強度をファントムに正規化し、各器官についてのシグナル増強、ならびに背筋と比較したコントラスト-対-ノイズ比の増強を測定した。Ｆｅ(III)濃度は、Ｔ１速度の増大を計算し、インビトロで測定した化合物の緩和値で割ることによって、推定した。
マウスモデル（BABC/cJ、Jackson Laboratory）において、4.7 T Bruker前臨床ＭＲＩで、in vivoでのコントラストの増強に対するＦｅ(III)錯体の有効性を試験した。シグナルの標準化のためのイメージングセッションのために、密封されたファントムが含められた。造影剤の投与前に、増強のベースライン値として役立つようにスキャンが取得された。２つのスキャン・プロトコルが用いられた：（１）シグナルの増強を測定するために、Ｔ１加重、３Ｄ、マウスの胸郭から尾をカバーするスポイルドグラジエントエコー・スキャン、（２）血液（下大静脈）、腎臓、肝臓、胆嚢および背筋におけるＴ１速度を測定するための反転回復、定常状態フリープレセッションスキャン（ＩＲ－ＳＳＦＰ）。化合物を、５０～２００μｍｏｌ[Ｆｅ]／ｋｇの用量で尾静脈を介して静脈内注射し、そしてＭＲデータを、注射後１時間まで連続的に取得して、分布およびクリアランス動態を試験した。すなわち、０.２ｍＬの６ｍＭストック溶液、０.０５ｍｍｏｌ／ｋｇ、０.１００ｍｍｏｌ／ｋｇ又は０.２００ｍｍｏｌ／ｋｇをマウスに注射した。胆道系によるより遅いクリアランス速度を特定するために、注射後３時間および６時間でさらなるスキャンを取得した。ＦＤＡ承認のＭＲＩ造影剤：ガドペンテテートジメグルミン（Ｇｄ-ＤＴＰＡ、Magnevist[登録商標]）またはDotarem(Ｇｄ(ＤＯＴＡ))を、比較のために５０μｍｏｌ[Ｇｄ]／ｋｇでマウスの別個のコホートに注射した。データを図１７および１８に示す。ＳＰＧＲデータセットについて、シグナル強度をファントムに正規化し、各器官についてのシグナル増強、ならびに背筋と比較したコントラスト-対-ノイズ比の増強を測定した。Ｆｅ(III)濃度は、Ｔ１速度の増大を計算し、インビトロで測定した化合物の緩和値で割ることによって、推定した。
【0129】
ＮＯＴＰ合成スキーム
【化30】
【0130】
ＮＯＴＰ鉄錯体形成
【化31】
【0131】
図１１は、本開示の大環状錯体の実施例に関する緩和性データを示す。Ｆｅ-ＮＯＴＰは、０.６６±０.０１ｍＭ-1ｓ-1のｒ1を示し、ＨＳＡ有りのＦｅ-ＮＯＴＰは、１.０４±０.０６ｍＭ-1ｓ-1のｒ1を示した。
【0132】
ＮＯＴＰは、文献に見られるものと同様の手順を用いて合成した。オフホワイトの沈殿物を真空濾過により回収し、次いで、純粋な白色固体が形成されるまで、５０：５０の熱水：エタノール混合物から複数回再結晶した。ＭＳ(ＥＳＩネガティブモード) ｍ/ｚ：４１０.２(Ｍ-Ｈ+). 1Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ) ３.１９(６Ｈ、ダブレット、Ｊ １１.３０) ３.４２(１２Ｈ、シングレット). 31Ｐ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ) １１.９５. 13Ｃ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ) ５１.０２(６Ｃ、シングレット) ５３.０３(３Ｃ、ダブレット、J １４１.６１).
【0133】
精製したＮＯＴＰ配位子(０.３３ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(１.０１ｍｍｏｌ、３当量)と共に水(２０ｍＬ)に溶解した。この溶液を５５℃に５分間加熱した。５分後、ＦｅＢｒ2(０.３３ミリモル、１当量)の水溶液(１０ｍｌ)を、加熱溶液に加えた。合わせた溶液をさらに１時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色の油状物を得た。黄色油状物を水(２ｍＬ)に溶解し、エタノール(２０ｍＬ)を加えて黄色固体を沈殿させた。固体を集め、乾燥した。ＭＳ(ＥＳＩネガティブモード) ｍ/ｚ：４６３.２(Ｍ-Ｈ+)。ここで、Ｍは中性Ｆｅ(ＮＯＴＰ)錯体である。μeff ５.８５±０.１４ ＩＣＰ-ＭＳ純度：９５％ Ｆｅ-ＮＯＴＰの対数Ｐオクタノール水:－２.０２±０.３０
【0134】
ＤＡＰＯの合成
ＤＡＰＯは、以下のようにして合成された。
１,４,７-トリアゾナン-１,４-ジイル-ビス(プロパン-２-オール)を以前に公表されたように合成した。１,４,７-トリアゾナン-１,４-ジイル-ビス(プロパン-２-オール)(０.３０１ｍｍｏｌ)を、５００μＬの３.３Ｍ ＨＣｌ溶液に溶解した。この溶液に亜リン酸(１.８０ｍｍｏｌ、６当量)を加え、混合物を還流に設定した。還流に達したら、パラホルムアルデヒド(１.３５ｍｍｏｌ、４.５当量)を１時間かけて添加し、その後、溶液をさらに２４時間還流させた。
ＤＡＰＯは、以下のようにして合成された。
【化32】
【0135】
ＴＲＡＰ-ＰＯＰの合成
ＴＲＡＰ-ＰＯＰは、以下のようにして合成された。
ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-１,４,７-トリアザシクロナン-１,４-ジカルボキシレートを文献に公表されているように合成した。０.５６６ｍｍｏｌを、亜リン酸(１.９８ｍｍｏｌ、３.５当量)と共に１.１ｍＬの３.３Ｍ ＨＣｌに溶解した。この溶液を還流に設定し、還流に達したら、パラホルムアルデヒド(１.１３ｍｍｏｌ、３当量)を１時間かけて添加した。全てのパラホルムアルデヒドを添加したら、溶液をさらに１時間還流させた。ＭＳ-ＥＳＩ：２２４.１[Ｍ＋Ｈ+]。工程１からの生成物(１.５２ｍｍｏｌ)を３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、アルゴンを用いて不活性雰囲気を作った。ジメチルフェニルホスホナイト(３.０４ｍｍｏｌ、２当量)およびパラホルムアルデヒド(１.５２ｍｍｏｌ、１当量)を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。ＭＳ-ＥＳＩ(ネガティブモード)：５５７.７[Ｍ-Ｈ+]。ここで、Ｍは中性配位子である。
ＴＲＡＰ-ＰＯＰは、以下のようにして合成された。
【化33】
【0136】
ＮＯＴＰＭｅの合成
ＮＯＴＰＭｅは、以下のようにして合成された。
合成は、文献で報告されているように行われた。
ＥＳＩ-ＭＳ:４９４[Ｍ＋Ｈ+]、５１６[Ｍ＋Ｎａ+] ここで、Ｍは中性配位子である。
ＮＯＴＰＭｅは、以下のようにして合成された。
【化34】
ＥＳＩ-ＭＳ:４９４[Ｍ＋Ｈ+]、５１６[Ｍ＋Ｎａ+] ここで、Ｍは中性配位子である。
【0137】
ＰｈＯＴＯの合成
ＴＰｈＯＴＯは、以下のようにして合成された。
ＰｈＯＴＯ-メトキシは、ＴＡＣＮ-ベンジル(０.７４ｍｍｏｌ)を３０ｍＬのメタノールに溶解することによって合成した。ジメチルフェニルホスホナイト(３.６８ｍｍｏｌ、５当量)を、パラホルムアルデヒド(２.９４ｍｍｏｌ、４当量)と共に溶液に添加した。この溶液を不活性雰囲気下で１６時間還流した後、溶媒を減圧下で除去した。ＭＳ(ＥＳＩ)+ ｍ/ｚ：５５６.２(Ｍ＋Ｈ+) ここで、Ｍは中性配位子である。乾燥したＰｈＯＴＯ-メトキシを４ｍＬの３０％ｗ/ｖ炭酸塩フリー水酸化ナトリウムに溶解した。この溶液を激しく撹拌しながら３０分間還流させ、その時点で４ｍＬの炭酸塩フリーの水を添加した。水を添加した後、溶液をさらに３０分間還流した。第２の還流の最後で、溶液を加熱して、二相系が現れるまで溶媒体積を減少させた。フラスコを室温まで冷却した。上層(油)を集め、エタノールに溶解し、次いで蒸発乾固させた。ＭＳ(ＥＳＩ)- ｍ/ｚ：５２６.４(Ｍ-Ｈ+)。ここで、Ｍは中性配位子である。
ＴＰｈＯＴＯは、以下のようにして合成された。
【化35】
【0138】
ＴＯＰＡの合成
ＴＯＰＡは、以下のようにして合成された。
１-ベンジル-１,４,７-トリアザシクロノナンを、以前に公表された手順に従って合成した。１-ベンジル-１,４,７-トリアザシクロノナン(０.５７６ｍｍｏｌ)を２口フラスコ中で測定し、還流装置にセットアップした。亜リン酸(６.９１ｍｍｏｌ、１２当量)を、０.２００ｍＬの臭化水素酸および０.５３８ｍＬの蒸留水と共にフラスコにさらに添加した。この溶液を還流させたら、パラホルムアルデヒド(１.１５ｍｍｏｌ、２当量)を１時間かけて溶液に加えた。パラホルムアルデヒドの添加が完了した後、溶液を２４時間還流させた。次いで、該溶液を最小体積まで減少させ、そしてDowex Ｈ+イオン交換カラムに充填した。最初に、カラムを水で溶出して不純物を除去し、続いて５％水酸化アンモニウム溶液で生成物を溶出した。配位子を含有する画分を減圧下で乾燥し、水に溶解した。Amberlite CG-50タイプ１イオン交換カラムを用いて生成物を得、これを水で溶出して白色固体を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ)- ｍ/ｚ：４０６.１８(Ｍ-Ｈ+) ここで、Ｍは中性配位子である。δH(Ｄ2Ｏ) ３.０５(４Ｈ、ダブレット、J １０.９６) ３.３２(１２Ｈ、マルチプレット) ４.３４(２Ｈ、シングレット) ７.３８(５Ｈ、マルチプレット) δP(Ｄ2Ｏ) １４.９３
ＴＯＰＡは、以下のようにして合成された。
【化36】
ＭＳ(ＥＳＩ)- ｍ/ｚ：４０６.１８(Ｍ-Ｈ+) ここで、Ｍは中性配位子である。δH(Ｄ2Ｏ) ３.０５(４Ｈ、ダブレット、J １０.９６) ３.３２(１２Ｈ、マルチプレット) ４.３４(２Ｈ、シングレット) ７.３８(５Ｈ、マルチプレット) δP(Ｄ2Ｏ) １４.９３
【0139】
ビス(ホスホネート)ビフェニルＴＡＣＮ(ＴＯＢＰ)
ビフェニルＴＡＣＮ誘導体から出発して、ＴＯＰＡ配位子と同様の手順を使用した。δH(Ｄ2Ｏ)(５００ＭＨｚ)：ダブレット(２Ｈ、７.７０４-７.６８７) ダブレット(２Ｈ、７.６４４-７.６２８) ダブレット(２Ｈ、７.６０１-７.５８５)、トリプレット(２Ｈ、７.４５２-７.４２１)、トリプレット(１Ｈ、センター ７.３５４)、シングレット(４.３６９、２Ｈ) ３.３６５～２.９７３の間の広い共鳴は、おおよそ２１Ｈを表す。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ：４８４.２(Ｍ-Ｈ+) Ｆｅ(III)錯体は、Ｆｅ(ＮＯ3)3の添加と一晩の還流により調製した。ＭＳ(ＥＳＩ)- ｍ/ｚ：５３５.１７(Ｍ-) ここで、Ｍは中性Ｆｅ(ＴＯＢＰ)錯体である.
ビフェニルＴＡＣＮ誘導体から出発して、ＴＯＰＡ配位子と同様の手順を使用した。δH(Ｄ2Ｏ)(５００ＭＨｚ)：ダブレット(２Ｈ、７.７０４-７.６８７) ダブレット(２Ｈ、７.６４４-７.６２８) ダブレット(２Ｈ、７.６０１-７.５８５)、トリプレット(２Ｈ、７.４５２-７.４２１)、トリプレット(１Ｈ、センター ７.３５４)、シングレット(４.３６９、２Ｈ) ３.３６５～２.９７３の間の広い共鳴は、おおよそ２１Ｈを表す。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ：４８４.２(Ｍ-Ｈ+) Ｆｅ(III)錯体は、Ｆｅ(ＮＯ3)3の添加と一晩の還流により調製した。ＭＳ(ＥＳＩ)- ｍ/ｚ：５３５.１７(Ｍ-) ここで、Ｍは中性Ｆｅ(ＴＯＢＰ)錯体である.
【化37】
【0140】
ＴＲＡＰ-ＯＰＯの合成
ＴＲＡＰ-ＯＰＯは、以下のようにして合成された。
１,４,７-トリアザビシクロ[５.２.１]デカン(０.４７５ｍｍｏｌ)をメタノール１０ｍＬに溶かす。不活性雰囲気を作り、ジメチルフェニルホスホナイト(０.０９５ｍｍｏｌ、０.２当量)をパラホルムアルデヒド(０.１１８ｍｍｏｌ、０.２５当量)と共に加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。ＭＳ-ＥＳＩ：３１０.２[Ｍ＋Ｈ+] ここで、Ｍは中性配位子である。乾燥したメチル((１,４,７-トリアザビシクロ[５.２.１]デカン-４-イル)メチル)(フェニル)ホスフィネート(０.２２１ｍｍｏｌ)を４００μＬの３.３Ｍ ＨＣｌに溶解し、亜リン酸(１.１１ｍｍｏｌ、５当量)を加えた。この溶液を還流に設定し、還流に達したら、パラホルムアルデヒド(０.４４２ｍｍｏｌ、２当量)を１時間かけて添加した。パラホルムアルデヒドの添加が完了した後、溶液をさらに１時間還流した。ＭＳ-ＥＳＩ(ネガティブモード)：４７０.５[Ｍ-Ｈ+]。ここで、Ｍは中性配位子である。
ＴＲＡＰ-ＯＰＯは、以下のようにして合成された。
【化38】
【0141】
ＴＲＡＰ-Ｐｈの合成
ＴＲＡＰ-Ｐｈは、以下のようにして合成された。
ＴＲＡＰ-Ｐｈ-メトキシは、以前に報告されたように合成された。乾燥したＴＲＡＰ-Ｐｈ-メトキシを、４ｍＬの５０％ｗ/ｖ炭酸塩フリー水酸化ナトリウムに溶解した。この溶液を激しく撹拌しながら３０分間還流させ、その時点で４ｍＬの炭酸塩フリーの水を添加した。水を添加した後、溶液をさらに３０分間還流した。第２の還流の最後で、溶液を加熱して、２相が現れるまで溶媒体積を減少させた。溶液を室温まで冷却し、上層(油)を除去し、エタノールに溶解し、次いで蒸発乾固させた。次いで、ＴＲＡＰ-Ｐｈを沈殿によって精製した。メタノールを用いて塩を沈殿させることにより、過剰の塩を除去した。メタノールを減圧下で除去し、アセトンを添加すると、別の固体が形成され、これをジクロロメタンで再結晶した。
.ＭＳ(ＥＳＩ)- ｍ/ｚ：５９０.７(Ｍ-Ｈ+). 1Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ、ｐＤ～０.９) ３.０２(１２Ｈ、マルチプレット)、３.０９(６Ｈ、ダブレット、Ｊ ７.１２)、７.３１(９Ｈ、マルチプレット)、７.４８(６Ｈ、マルチプレット) 31Ｐ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ、ｐＤ～０.９) ２９.２７
鉄錯体は、以前に公表された手順に従って合成された。
ＭＳ(ＥＳＩ)+ ｍ/ｚ：６４５.１(Ｍ＋Ｈ+)、６６７.１(Ｍ＋Ｎａ+) ここで、Ｍは中性配位子である。
１,３-ビス((１,４,７-トリアゾナン-１-イル)メチル)ベンゼンの合成
ガス注入口および撹拌棒を有する２５ｍＬ丸底フラスコに、４ｍＬのトルエン・１ｍＬクロロホルム溶液中の０.１００ｇのＴＡＣＮ(０.７７４ｍｍｏｌ)を添加した。０.０９２０ｇのＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(０.７７４ｍｍｏｌ)をフラスコに添加した。溶液を室温で２４時間撹拌した。１,４,７-トリアザトリシクロ[５.２.１.０4,10]デカン(ＴＡＣＮオルトアミド)のＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)、計算値：１４０.１[Ｍ＋Ｈ+](１００％)。
フラスコを回転蒸発器上に置くことによって、溶液を乾燥させた。乾燥したＴＡＣＮオルトアミドおよび１５ｍＬの乾燥アセトニトリルを、磁石撹拌棒、還流冷却器、ガス注入管および添加漏斗を備えた５０ｍＬの３口丸底フラスコに添加した。１０ｍｌの乾燥アセトニトリル溶液中のα,α’-ジブロモ-ｍ-キシレン０.１００ｇ(０.３８４ミリモル)を、添加漏斗により３０分間滴下して、フラスコに添加した。溶液を２時間加熱還流し、室温で一晩撹拌した。白色ベージュ色の沈殿を吸引濾過法によって回収し、乾燥アセトニトリル(５ｍＬ)およびジエチルエーテル(５ｍＬ)で洗浄した。６ｍＬのメタノールおよび６ｍＬの１２Ｍ ＨＣｌを、脱保護処理のためにフラスコ中の沈殿物に添加した。溶液を４時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却した後、ＮａＯＨペレットを添加して、溶液のｐＨを８にした。次に、溶液を濾過してＮａＣｌ塩沈殿を除去し、クロロホルム(３×６０ｍＬ)で抽出した。ＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)、計算値：３６１.４[Ｍ＋Ｈ+](１００％)。ここで、Ｍは中性配位子である。
ＴＲＡＰ-Ｐｈは、以下のようにして合成された。
【化39】
.ＭＳ(ＥＳＩ)- ｍ/ｚ：５９０.７(Ｍ-Ｈ+). 1Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ、ｐＤ～０.９) ３.０２(１２Ｈ、マルチプレット)、３.０９(６Ｈ、ダブレット、Ｊ ７.１２)、７.３１(９Ｈ、マルチプレット)、７.４８(６Ｈ、マルチプレット) 31Ｐ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ、ｐＤ～０.９) ２９.２７
鉄錯体は、以前に公表された手順に従って合成された。
ＭＳ(ＥＳＩ)+ ｍ/ｚ：６４５.１(Ｍ＋Ｈ+)、６６７.１(Ｍ＋Ｎａ+) ここで、Ｍは中性配位子である。
【化40】
ガス注入口および撹拌棒を有する２５ｍＬ丸底フラスコに、４ｍＬのトルエン・１ｍＬクロロホルム溶液中の０.１００ｇのＴＡＣＮ(０.７７４ｍｍｏｌ)を添加した。０.０９２０ｇのＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(０.７７４ｍｍｏｌ)をフラスコに添加した。溶液を室温で２４時間撹拌した。１,４,７-トリアザトリシクロ[５.２.１.０4,10]デカン(ＴＡＣＮオルトアミド)のＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)、計算値：１４０.１[Ｍ＋Ｈ+](１００％)。
フラスコを回転蒸発器上に置くことによって、溶液を乾燥させた。乾燥したＴＡＣＮオルトアミドおよび１５ｍＬの乾燥アセトニトリルを、磁石撹拌棒、還流冷却器、ガス注入管および添加漏斗を備えた５０ｍＬの３口丸底フラスコに添加した。１０ｍｌの乾燥アセトニトリル溶液中のα,α’-ジブロモ-ｍ-キシレン０.１００ｇ(０.３８４ミリモル)を、添加漏斗により３０分間滴下して、フラスコに添加した。溶液を２時間加熱還流し、室温で一晩撹拌した。白色ベージュ色の沈殿を吸引濾過法によって回収し、乾燥アセトニトリル(５ｍＬ)およびジエチルエーテル(５ｍＬ)で洗浄した。６ｍＬのメタノールおよび６ｍＬの１２Ｍ ＨＣｌを、脱保護処理のためにフラスコ中の沈殿物に添加した。溶液を４時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却した後、ＮａＯＨペレットを添加して、溶液のｐＨを８にした。次に、溶液を濾過してＮａＣｌ塩沈殿を除去し、クロロホルム(３×６０ｍＬ)で抽出した。ＥＳＩ-ＭＳ(ｍ/ｚ)、計算値：３６１.４[Ｍ＋Ｈ+](１００％)。ここで、Ｍは中性配位子である。
【0142】
ｍ-ｄｉＴＯＰＡの合成
１，３-ビス((１,４,７-トリアゾナン-１-イル)メチル)ベンゼン(０.１５５ｍｍｏｌ)を５００μＬの３.３Ｍ ＨＣｌに溶解し、亜リン酸(１.８６ｍｍｏｌ、１２当量)を加えた。溶液を還流装置に取り付け、還流条件に達したら、パラホルムアルデヒド(０.９３０ｍｍｏｌ、６当量)を１時間かけて添加した。全てのパラホルムアルデヒドを添加したら、溶液をさらに１時間還流させた。
ＭＳ-ＥＳＩ-：７３５.３ [Ｍ-Ｈ+]. ここで、Ｍは中性配位子である。
１，３-ビス((１,４,７-トリアゾナン-１-イル)メチル)ベンゼン(０.１５５ｍｍｏｌ)を５００μＬの３.３Ｍ ＨＣｌに溶解し、亜リン酸(１.８６ｍｍｏｌ、１２当量)を加えた。溶液を還流装置に取り付け、還流条件に達したら、パラホルムアルデヒド(０.９３０ｍｍｏｌ、６当量)を１時間かけて添加した。全てのパラホルムアルデヒドを添加したら、溶液をさらに１時間還流させた。
ＭＳ-ＥＳＩ-：７３５.３ [Ｍ-Ｈ+]. ここで、Ｍは中性配位子である。
【化41】
【0143】
塩化鉄(II)四水和物を用いてＦｅ(ＴＡＳＯ)錯体を合成した。生成物をエタノール溶媒中でのジエチルエーテル洗浄により黄色固体として単離した。ＮａＦｅ(Ｌ１)ＣｌについてＩＣＰ-ＭＳによりＦｅ含量を計算した：１１.２９％、実測値：１１.１３％±０.１７％. ＬＣＱ-ＭＳ：実測値 ｍ/ｚ ４２１.２(Ｍ＋Ｈ+、７０％)、ｍ/ｚ ４４３.２(Ｍ＋Ｎａ+、３０％)、ｍ/ｚ ８４１.０(２Ｍ＋Ｈ+、１００％)、及び、ｍ/ｚ ８６３.０(２Ｍ＋Ｎａ+、１８％). ここで、Ｍは中性Ｆｅ(ＴＡＳＯ錯体)である。有効磁気モーメントは５.６８であった。
【0144】
Ｆｅ(ＴＡＳＯ)は、図１２に示すようにサイクリックボルタンメトリーにより特性化され、Ｆｅ(ＴＡＳＯ)の１.０ｍＭ溶液のサイクリックボルタモグラムが、支持電解質として塩化カリウム(１００ｍＭ)、およびＨＥＰＥＳ緩衝液を用いて、水中で様々なｐＨで得られた。
【0145】
Ｆｅ(ＴＡＳＯ)は、紫外-可視吸光度によって特性評価した。データを図１４～１６に示す。
【0146】
ＴＢｚＣエステル
ビス(２-ヒドロキシプロピル)-１,４,７-トリアザシクロノナン(０.２４５ｇ、１.０ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(５.０ｍＬ)に溶解し、６０℃に加熱した。次に、無水炭酸カリウム(０.２０７ｇ、１.５ｍｍｏｌ)を溶液に添加し、続いて４-(ブロモメチル)安息香酸エチル(０.３０４ｇ、１.２ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を、完了するまで８～１２時間撹拌した(ＥＳＩ-ＭＳによりモニター)。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を０／１００～５／９５のメタノール／ジクロロメタンでアルミナ上で精製し、生成物を約１／９９のメタノール／ジクロロメタンで淡黄色の油状物として溶出した(０.２８８ｇ、７１％)。
1Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＣＭ-ｄ2) δ７.９８(ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ)、７.４９(ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ)、４.３５(ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ)、３.８９(ｓ、２Ｈ)、３.７２-３.６８(ｍ、２Ｈ)、２.８８-２.７６(ｍ、６Ｈ)、２.６７-２.４５(ｍ、１０Ｈ)、２.２５(ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ)、１.３９(ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、１.０５(ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、６Ｈ). 13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＨＣｌ3-ｄ) δ １６７.０、１４４.８、１２９.５、１２９.４、１２８.９、６６.５、６３.９、６２.５、６０.８、５５.７、５５.４、５４.６、１９.８、１４.３. ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ/ｚ ４０８.３(Ｍ+、１００％)、４３０.３(Ｍ＋Ｎａ+、１０％).
ビス(２-ヒドロキシプロピル)-１,４,７-トリアザシクロノナン(０.２４５ｇ、１.０ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(５.０ｍＬ)に溶解し、６０℃に加熱した。次に、無水炭酸カリウム(０.２０７ｇ、１.５ｍｍｏｌ)を溶液に添加し、続いて４-(ブロモメチル)安息香酸エチル(０.３０４ｇ、１.２ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を、完了するまで８～１２時間撹拌した(ＥＳＩ-ＭＳによりモニター)。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を０／１００～５／９５のメタノール／ジクロロメタンでアルミナ上で精製し、生成物を約１／９９のメタノール／ジクロロメタンで淡黄色の油状物として溶出した(０.２８８ｇ、７１％)。
1Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＣＭ-ｄ2) δ７.９８(ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ)、７.４９(ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ)、４.３５(ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ)、３.８９(ｓ、２Ｈ)、３.７２-３.６８(ｍ、２Ｈ)、２.８８-２.７６(ｍ、６Ｈ)、２.６７-２.４５(ｍ、１０Ｈ)、２.２５(ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ)、１.３９(ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ)、１.０５(ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、６Ｈ). 13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＨＣｌ3-ｄ) δ １６７.０、１４４.８、１２９.５、１２９.４、１２８.９、６６.５、６３.９、６２.５、６０.８、５５.７、５５.４、５４.６、１９.８、１４.３. ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ/ｚ ４０８.３(Ｍ+、１００％)、４３０.３(Ｍ＋Ｎａ+、１０％).
【0147】
ＴＢＺＣ合成
ＴＢＺＣエステル(０.４０８ｇ、１.０ｍｍｏｌ)をエタノール(１０.０ｍＬ)に溶解し、９０℃に加熱した。次いで、ＮａＯＨ(０.１２０ｇ、３.０ｍｍｏｌ)を溶液に添加し、ＥＳＩ-ＭＳによって完了がモニターされるまで、反応物を１２～２４時間撹拌した。溶液をジクロロメタン(３×２５ｍＬ)で洗浄し、水層を回収した。溶媒を真空下で除去した。溶液がｐＨ３になるまで１２Ｍ ＨＣｌを添加し、生成物(７)をジクロロメタン(３×２５ｍＬ)に抽出することによって、配位子を得た。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。生成物を淡黄色の油状物として単離した(０.２７８ｇ、７３％)。
1Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ) δ７.７７(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ)、７.４０(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ)、３.８２(ｑ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ)、３.００(ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ)、２.８７-２.５８(ｍ、１６Ｈ)、１.０４(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、６Ｈ). 13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ) δ １７１.０、１４０.４、１３５.８、１２９.７、１２９.０、６３.６、６３.０、６０.２、５１.０、４９.７、４８.８、１９.７. ＥＳＩ-ＭＳ： ｍ/ｚ ３８０.３(Ｍ+、１００％).
ＴＢＺＣエステル(０.４０８ｇ、１.０ｍｍｏｌ)をエタノール(１０.０ｍＬ)に溶解し、９０℃に加熱した。次いで、ＮａＯＨ(０.１２０ｇ、３.０ｍｍｏｌ)を溶液に添加し、ＥＳＩ-ＭＳによって完了がモニターされるまで、反応物を１２～２４時間撹拌した。溶液をジクロロメタン(３×２５ｍＬ)で洗浄し、水層を回収した。溶媒を真空下で除去した。溶液がｐＨ３になるまで１２Ｍ ＨＣｌを添加し、生成物(７)をジクロロメタン(３×２５ｍＬ)に抽出することによって、配位子を得た。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。生成物を淡黄色の油状物として単離した(０.２７８ｇ、７３％)。
1Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ) δ７.７７(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ)、７.４０(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ)、３.８２(ｑ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ)、３.００(ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ)、２.８７-２.５８(ｍ、１６Ｈ)、１.０４(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、６Ｈ). 13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ) δ １７１.０、１４０.４、１３５.８、１２９.７、１２９.０、６３.６、６３.０、６０.２、５１.０、４９.７、４８.８、１９.７. ＥＳＩ-ＭＳ： ｍ/ｚ ３８０.３(Ｍ+、１００％).
【0148】
Ｆｅ(ＴＢＺＣ)
この錯体を塩化第一鉄四水和物を用いて合成し、生成物を黄色固体(４５.７ｍｇ、５２％)として単離した。[Ｆｅ(Ｈ2-Ｌ４)Ｃｌ]Ｃｌについて計算されたＩＣＰ-ＭＳによるＦｅ含有量：Ｃｌ：９.５６％、実測値：９.５２％±０.１０％ ＦＴ-ＩＣＲ-ＭＳ：計算値 ｍ/ｚ ５１４.１９８５４１、実測値 ｍ/ｚ ５１４.１９８３９４(Ｍ+、１００％) ここで、Ｍは中性Ｆｅ(ＴＺＢＣ)錯体である。
この錯体を塩化第一鉄四水和物を用いて合成し、生成物を黄色固体(４５.７ｍｇ、５２％)として単離した。[Ｆｅ(Ｈ2-Ｌ４)Ｃｌ]Ｃｌについて計算されたＩＣＰ-ＭＳによるＦｅ含有量：Ｃｌ：９.５６％、実測値：９.５２％±０.１０％ ＦＴ-ＩＣＲ-ＭＳ：計算値 ｍ/ｚ ５１４.１９８５４１、実測値 ｍ/ｚ ５１４.１９８３９４(Ｍ+、１００％) ここで、Ｍは中性Ｆｅ(ＴＺＢＣ)錯体である。
【0149】
横17Ｏ ＮＭＲ緩和性、ｐＨ ３.５で測定したＦｅ(Ｌ２)についての、温度の関数としてのｌｎ(１/Ｔ2r)を、本開示の大環状化合物の種々の例について測定した。データを図１３に示す。
【0150】
４.７Ｔおよび９.４Ｔ、ｐＨ７.２・３７℃で測定した、ＨＳＡの有無によるＦｅ(ＴＡＳＯ)の緩和値。Ｇｄ(ＤＴＰＡ)と比較。データを表２および３に示す。
【表2】
【表3】
【0151】
Ｆｅ(ＴＡＳＯ)をＴ1造影剤として使用した。Ｆｅ(ＴＡＳＯ)の用量０.２ｍｍｏｌ／ｋｇでの４.７Ｔでの健康なＢａｌｂ／ＣマウスのＴ1強調ＭＲＩを、図１７に示す。Ｆｅ(ＴＡＳＯ)の用量０.０５ｍｍｏｌ／ｋｇでの４.７Ｔでの健康なＢａｌｂ／ＣマウスのＴ1強調ＭＲＩを図１８に示す。Ｆｅ(ＴＢＺＣ)を造影剤として使用し、Ｔ1強調ＭＲＩを図１９に示す。
【0152】
Ｆｅ(ＴＡＳＯ)の薬物動態研究を行った。Ｆｅ(ＴＡＳＯ)についてのマウスにおける薬物動態データを、図１９および２０に示す。Ｔ1-強調ＭＲ画像を、健康なＢａｌｂ／Ｃマウスについて、４.７Ｔで、用量０.０５ｍｍｏｌ／ｋｇのＦｅ(Ｌ３)にて得た。Ｆｅ(ＴＡＳＯ)、Ｇｄ(ＤＯＴＡ)およびＧｄ-ＤＴＰＡに関するＴ1速度定数の経時的変化を、健康なＢａｌｂ／Ｃマウスの腎臓、肝臓および血中で、０.０５ｍｍｏｌ／ｋｇ・４.７Ｔにて確認した。シグナル強度をファントムに対して正規化し、各器官におけるシグナル増加を測定し、コントラスト-対-ノイズ比の増加を筋肉と比較した。
【0153】
本開示が、１つまたは複数の特定の実施形態および／または例を参照して説明されたが、本開示の他の実施形態および／または例が、本開示の範囲から逸脱することなく可能であることが理解されるであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
