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▶ アンジ ブルーノ リミテッド ライアビリティ カンパニーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-11-05
(45)【発行日】2024-11-13
(54)【発明の名称】二重特異性ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質を使用する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20241106BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20241106BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20241106BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241106BHJP
C07K 16/46 20060101ALI20241106BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20241106BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N ZNA
A61P35/02
A61K47/68
A61P43/00 121
C07K16/46
C07K16/28
【請求項の数】
19
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2022211080
(22)【出願日】2022-12-28
(62)【分割の表示】P 2020196489の分割
【原出願日】2016-05-26
(65)【公開番号】P2023036896
(43)【公開日】2023-03-14
【審査請求日】2023-01-26
(31)【優先権主張番号】62/168,641
(32)【優先日】2015-05-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/266,438
(32)【優先日】2015-12-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】523375766
【氏名又は名称】アンジ ブルーノ リミテッド ライアビリティ カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100205707
【弁理士】
【氏名又は名称】小寺 秀紀
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100188433
【弁理士】
【氏名又は名称】梅村 幸輔
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100214396
【弁理士】
【氏名又は名称】塩田 真紀
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(74)【代理人】
【識別番号】100221741
【弁理士】
【氏名又は名称】酒井 直子
(74)【代理人】
【識別番号】100114926
【弁理士】
【氏名又は名称】枝松 義恵
(72)【発明者】
【氏名】イブニン，ルーク
(72)【発明者】
【氏名】ゲノ，ジャンマリー
(72)【発明者】
【氏名】クンケル，ローリ
【審査官】柴原 直司
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１２－５０４４０３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１０－５２４８５１（ＪＰ，Ａ）
【文献】Future Oncol., (2012), 8, [6], p.687-695
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３９／３９５
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
造血幹細胞移植を受けた患者における急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のための医薬であって、該医薬が、第１のポリペプチドと第２のポリペプチドとを含むタンデムダイアボディを含み、各ポリペプチドが、逐次的に結合されている少なくとも４つの可変鎖ドメインを有し、
ここで、各ポリペプチドが、
（ｉ）ヒトＣＤ３３に特異的な可変重鎖（ＶＨ）ドメイン；
（ｉｉ）ヒトＣＤ３３に特異的な可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン；
（ｉｉｉ）ヒトＣＤ３に特異的なＶＨドメイン；および、
（ｉｖ）ヒトＣＤ３に特異的なＶＬドメイン
を含み、
前記可変鎖ドメインが、
ＶＬ（ＣＤ３）－Ｌ１－ＶＨ（ＣＤ３３）－Ｌ２－ＶＬ（ＣＤ３３）－Ｌ３－ＶＨ（ＣＤ３）；
ＶＨ（ＣＤ３）－Ｌ１－ＶＬ（ＣＤ３３）－Ｌ２－ＶＨ（ＣＤ３３）－Ｌ３－ＶＬ（ＣＤ３）；
ＶＬ（ＣＤ３３）－Ｌ１－ＶＨ（ＣＤ３）－Ｌ２－ＶＬ（ＣＤ３）－Ｌ３－ＶＨ（ＣＤ３３）；または、
ＶＨ（ＣＤ３３）－Ｌ１－ＶＬ（ＣＤ３）－Ｌ２－ＶＨ（ＣＤ３）－Ｌ３－ＶＬ（ＣＤ３３）
の順序でペプチドリンカーＬ１、Ｌ２およびＬ３によって逐次的に結合されており、ならびに
（ｉ）ヒトＣＤ３３に特異的なＶＬドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６に従うＣＤＲ３配列を含み、
ヒトＣＤ３３に特異的なＶＨドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８～６０からなる群から選択されるＣＤＲ３配列を含み、
ヒトＣＤ３に特異的なＶＬドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２に従うＣＤＲ３配列を含み、ならびに
ヒトＣＤ３に特異的なＶＨドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５に従うＣＤＲ３配列を含み；
（ｉｉ）ヒトＣＤ３３に特異的なＶＬドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７に従うＣＤＲ３配列を含み、
ヒトＣＤ３３に特異的なＶＨドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１に従うＣＤＲ３配列を含み、
ヒトＣＤ３に特異的なＶＬドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２に従うＣＤＲ３配列を含み、ならびに
ヒトＣＤ３に特異的なＶＨドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５に従うＣＤＲ３配列を含み；または
（ｉｉｉ）ヒトＣＤ３３に特異的なＶＬドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０に従うＣＤＲ３配列を含み、
ヒトＣＤ３３に特異的なＶＨドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３に従うＣＤＲ３配列を含み、
ヒトＣＤ３に特異的なＶＬドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２に従うＣＤＲ３配列を含み、ならびに
ヒトＣＤ３に特異的なＶＨドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５に従うＣＤＲ３配列を含む、
医薬。
【請求項2】
移植が同種異型である、請求項１に記載の医薬。
【請求項3】
移植が自家である、請求項１に記載の医薬。
【請求項4】
ヒトＣＤ３３に特異的なＶＬドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６に従うＣＤＲ３配列を含み、
ヒトＣＤ３３に特異的なＶＨドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８～６０からなる群から選択されるＣＤＲ３配列を含み、
ヒトＣＤ３に特異的なＶＬドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２に従うＣＤＲ３配列を含み、ならびに
ヒトＣＤ３に特異的なＶＨドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５に従うＣＤＲ３配列を含む、
請求項１乃至３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項5】
ヒトＣＤ３３に特異的なＶＬドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７に従うＣＤＲ３配列を含み、
ヒトＣＤ３３に特異的なＶＨドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１に従うＣＤＲ３配列を含み、
ヒトＣＤ３に特異的なＶＬドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２に従うＣＤＲ３配列を含み、ならびに
ヒトＣＤ３に特異的なＶＨドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５に従うＣＤＲ３配列を含む、
請求項１乃至３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項6】
ヒトＣＤ３３に特異的なＶＬドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０に従うＣＤＲ３配列を含み、
ヒトＣＤ３３に特異的なＶＨドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３に従うＣＤＲ３配列を含み、
ヒトＣＤ３に特異的なＶＬドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２に従うＣＤＲ３配列を含み、ならびに
ヒトＣＤ３に特異的なＶＨドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２に従うＣＤＲ１配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３に従うＣＤＲ２配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５に従うＣＤＲ３配列を含む、
請求項１乃至３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項7】
リンカーＬ１、Ｌ２およびＬ３が、１２個以下のアミノ酸残基からなる、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項8】
リンカーＬ１、Ｌ２およびＬ３がそれぞれ、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７から独立して選択される、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項9】
タンデムダイアボディが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４、１３７、１３８、１４１、および１４４からなる群から選択される配列を含む、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項10】
タンデムダイアボディが、タンデムダイアボディ１２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４）、または１６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８）である、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項11】
シタラビン、アザシチジン、デシタビン、アントラサイクリン、フルダラビン、クロファラビン、クラドリビン、ネララビン、メトトレキサート、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、メルファラン、イブルチニブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、アプレミラスト、エピポドフィロトキシン、アントラセンジオン、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、またはこれらの組み合わせと組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項12】
ＡＭＬが、再発性遺伝的異常を有するＡＭＬ、骨髄形成異常関連の変化を有するＡＭＬ、治療関連の骨髄性の新生物、骨髄性肉腫、ダウン症候群と関連する骨髄増殖、芽球の形質細胞様樹状細胞新生物、または他に分類されないＡＭＬである、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項13】
ＡＭＬが、ＡＭＬ－Ｍ０、ＡＭＬ－Ｍ１、ＡＭＬ－Ｍ２、ＡＭＬ－Ｍ３、ＡＭＬ－Ｍ４、ＡＭＬ－Ｍ５、ＡＭＬ－Ｍ６、またはＡＭＬ－Ｍ７である、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項14】
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４、１３７、１３８、１４１、および１４４から選択される配列を含む、ヒトＣＤ３３およびヒトＣＤ３に特異的な二重特異性の抗原結合タンデムダイアボディ。
【請求項15】
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４を含むタンデムダイアボディ１２である、請求項１４に記載の二重特異性の抗原結合タンデムダイアボディ。
【請求項16】
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７を含むタンデムダイアボディ１５である、請求項１４に記載の二重特異性の抗原結合タンデムダイアボディ。
【請求項17】
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８を含むタンデムダイアボディ１６である、請求項１４に記載の二重特異性の抗原結合タンデムダイアボディ。
【請求項18】
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１を含むタンデムダイアボディ１９である、請求項１４に記載の二重特異性の抗原結合タンデムダイアボディ。
【請求項19】
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４を含むタンデムダイアボディ２２である、請求項１４に記載の二重特異性の抗原結合タンデムダイアボディ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０１５年５月２９日に出願された米国仮特許出願６２／１６８，６４１号と、２０１５年１２月１１日に出願された米国仮特許出願６２／２６６，４３８号の恩典を主張し、両文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１５年５月２９日に出願された米国仮特許出願６２／１６８，６４１号と、２０１５年１２月１１日に出願された米国仮特許出願６２／２６６，４３８号の恩典を主張し、両文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【0002】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照により全体として本明細書に組み込まれる配列表を含んでいる。２０１６年５月２５日に作成された上記のＡＳＣＩＩコピーは、４５３７５＿７０５＿６０１＿ＳｅｑＬｉｓｔ．ｔｘｔと命名され、２５０，１７３バイトのサイズである。
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照により全体として本明細書に組み込まれる配列表を含んでいる。２０１６年５月２５日に作成された上記のＡＳＣＩＩコピーは、４５３７５＿７０５＿６０１＿ＳｅｑＬｉｓｔ．ｔｘｔと命名され、２５０，１７３バイトのサイズである。
【背景技術】
【0003】
発明の背景
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は成人および小児の急性白血病である。ＡＭＬの骨髄芽球の大多数において、ＣＤ３３が発現される。一部の報告書によると、ＣＤ３３は一般に、初期の多系統の骨髄系前駆細胞に限定され、正常な多能性造血幹細胞には存在しない。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は成人および小児の急性白血病である。ＡＭＬの骨髄芽球の大多数において、ＣＤ３３が発現される。一部の報告書によると、ＣＤ３３は一般に、初期の多系統の骨髄系前駆細胞に限定され、正常な多能性造血幹細胞には存在しない。
【発明の概要】
【0004】
ヒトＣＤ３３と特異的に結合する結合タンパク質、およびヒトＣＤ３３とヒトＣＤ３に特異的に結合する二重特異性の結合タンパク質が本明細書で提供される。さらに、例えばタンデムダイアボディなどといった、いくつかの二重特異性ＣＤ３３／ＣＤ３結合タンパク質を生成するための抗ＣＤ３３可変ドメインと抗ＣＤ３可変ドメインが、本明細書で提供される。さらにまた、ＣＤ３３とＣＤ３に結合する二重特異性タンデムダイアボディ、ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および他の血液系の悪性腫瘍、障害または状態の免疫療法ためのその使用が、本明細書で提供される。
【0005】
特に、カニクイザルとヒトの両方のＣＤ３３との結合を呈する結合タンパク質が提供される。これらのＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディが、ＡＭＬ患者由来の自己由来Ｔ細胞のみならず、健康なドナー由来のポリクローナルＣＤ３＋Ｔ細胞を、低いＥ：Ｔ細胞比でＣＤ３３＋ＡＭＬ細胞を効率的に溶解するように再指向させることができることが、実施例で実証されている。ＣＤ３３＋標的細胞とＴ細胞の両方の存在に依存するこのプロセスでは、再指向されたＴ細胞は、ＣＤ２５とＣＤ６９の誘発によって示されるように活性化され、刺激されて増殖する。これらのタンデムダイアボディの抗ＡＭＬ効果は、Ｅ：Ｔ細胞比のみならず、使用された抗体の濃度に依存することが示されている。タンデムダイアボディは四価であり、ＣＤ３３のための２つの結合部位とＣＤ３のための２つの結合部位を有する。本明細書に記載されるＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディの特別な特徴は、それらが、各抗原、すなわちＣＤ３３およびＣＤ３へのアビディティを与える二価結合の結果として、強力かつ効率的なアポトーシスを促進するということである。
【0006】
まとめると、本明細書に記載される提供されたＣＤ３３／ＣＤ３結合タンパク質、とりわけタンデムダイアボディは、インビトロでＣＤ３３＋白血病細胞と原発性ＡＭＬ細胞の強力な細胞溶解を引き起こす。タンデムダイアボディの抗体フォーマットの二重特異性ＣＤ３３／ＣＤ３結合タンパク質の例は、細胞株、原発性ＡＭＬ細胞、ならびにＡＭＬ細胞株および患者由来の原発性ＡＭＬ細胞を有するインビボモデルにおいて、インビボで細胞溶解活性を実証する。これはストリンジェントなＡＭＬ ＰＤＸモデルにおいて特に注目に値する高いインビボ活性を示す。さらに、タンデムダイアボディの抗体フォーマットの二重特異性ＣＤ３３／ＣＤ３結合タンパク質の例は、新規に診断された患者、再発した患者、および難治性の患者を含む、ＡＭＬの全ての段階の患者からのサンプル中で、細胞溶解活性をエクスビボで実証する。
【0007】
さらに、本明細書に記載されるこれらのＣＤ３３／ＣＤ３結合タンパク質は、約４時間以内にＣＤ３３発現細胞の有意な溶解を達成することができる。ＣＤ３３／ＣＤ３結合タンパク質は、したがって、低いエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比での高い細胞毒性のみならず、細胞表面上の低いＣＤ３３密度でも高い細胞毒性を示す。加えて、本明細書に記載されるＣＤ３３／ＣＤ３結合タンパク質は、ヒトタンパク質に対する強力なＣＤ３３およびＣＤ３結合親和性を呈するだけではなく、例えば、ヒト：カニクイザルのＫＤの比率５～０．２で、対応するカニクイザルタンパク質との優れた交差反応性も示す。さらに、本明細書に記載されたＣＤ３３／ＣＤ３結合タンパク質は、ＣＤ３３＋標的細胞がない状態で、サイトカイン放出の有意な誘発を示さず、このことは、これらの分子の安全性プロファイルの不可欠な要素である。さらに、本明細書に記載されるＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディは、８～２４時間の近似範囲の半減期を有する分子のクラスに属し、このことは都合のよい投薬を可能にするはずである。
【0008】
１つの態様において、ヒトＣＤ３３のエピトープに特異的に結合するＣＤ３３結合タンパク質が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、結合タンパク質は重鎖可変ドメインと、ヒトに由来する軽鎖可変ドメインを含む。
【0009】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３結合タンパク質は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインを含む少なくとも１つの結合部位を有し、ここで、軽鎖可変ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１～２７からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８～３４からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５～４１からなる群の配列からなるＣＤＲ３を含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３結合タンパク質は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインを含む少なくとも１つの結合部位を有し、ここで、重鎖可変ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２～４８からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９～５５からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６～６３からなる群の配列から選択されたＣＤＲ３を含む。
【0011】
ある例では、軽鎖可変ドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、２８および３５；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２、２９および３６；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、３０および３７；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４、３１および３８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、３２および３９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、３３および４０；ならびに、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７、３４および４１からなる群から選択される。
【0012】
ある例では、重鎖可変ドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２、４９および５６；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３、５０および５７；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３、５０および５８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３、５０および５９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３、５０および６０；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４、５１および６１；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５、５２および６２；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６、５３および６３；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７、５４および６３；ならびに、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８、５５および６３からなる群から選択される。
【0013】
ある例では、可変重鎖ドメインと可変軽鎖ドメインのヒトＣＤ３３結合部位は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９；およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０からなる群から選択される。
【0014】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３エピトープは、ヒトＣＤ３３の６２ＤＱＥＶＱＥＥＴＱ７０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３のアミノ酸残基６２～７０）の範囲内である。
【0015】
上記の実施形態のいずれかにおいて、ＣＤ３３結合タンパク質は、少なくとも１つのさらなる機能ドメインを含む。いくつかの例では、機能ドメインは、エフェクター細胞へ結合するエフェクタードメインである。ある例では、エフェクタードメインは、ヒトＣＤ３への抗原結合部位を形成する、少なくとも１つの抗体可変重鎖ドメインと少なくとも１つの可変軽鎖ドメインを含むＣＤ３結合部位である。
【0016】
ある例では、ＣＤ３結合部位は、ＳＴＹＡＭＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）のＣＤＲ１配列、ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３）のＣＤＲ２配列、およびＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４）のＣＤＲ３配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。他の例では、ＣＤ３結合部位は、ＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０）のＣＤＲ１配列、ＧＴＮＫＲＡＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１）のＣＤＲ２配列、およびＡＬＷＹＳＮＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２）のＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【0017】
ある例では、ＣＤ３結合部位は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４の重鎖可変ドメインと、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８の可変軽鎖ドメイン；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５の重鎖可変ドメインとＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９の可変軽鎖ドメイン；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６の重鎖可変ドメインとＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０の可変軽鎖ドメイン；または、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７の重鎖可変ドメインとＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１の可変軽鎖ドメインを含む。
【0018】
上記の実施形態のいずれかにおいて、ＣＤ３３結合タンパク質は二量体のタンパク質である。上記の実施形態のいずれかにおいて、ＣＤ３３結合タンパク質は多機能である。
【0019】
ある例では、多機能のＣＤ３３結合タンパク質はＣＤ３３とＣＤ３について二重特異性を有し、結合特異性は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、１２、６５および６９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、１３、６５および６９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、１４、６５および６９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、１５、６５および６９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、１１、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、１２、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、１２、６６および７０；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、１４、６６および７０；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、１５、６６および７０；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、１３、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、１３、６７および７１；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、１４、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、１５、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、１７、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、１６、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、１６、６７および７１；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、１８、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、１９、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、１９、６７および７１；ならびに、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、２０、６４および６８からなる群から選択されたＣＤ３３とＣＤ３についての重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインによって提供される。
【0020】
別の態様において、ヒトＣＤ３とヒトＣＤ３３に特異的な二重特異性の抗原結合タンデムダイアボディが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、タンデムダイアボディは第１のポリペプチドと第２のポリペプチドを含み、各ポリペプチドは、逐次的に結合した少なくとも４つの可変鎖ドメインを有し、各ポリペプチドはヒトＣＤ３３に特異的な可変重鎖ドメイン；ヒトＣＤ３３に特異的な可変軽鎖ドメイン；ヒトＣＤ３に特異的な可変重鎖ドメイン、およびヒトＣＤ３に特異的な可変軽鎖ドメインを含み、各ポリペプチドにおいて、４つの可変鎖ドメインは、ＶＬ（ＣＤ３）－Ｌ１－ＶＨ（ＣＤ３３）－Ｌ２－ＶＬ（ＣＤ３３）－Ｌ３－ＶＨ（ＣＤ３）；ＶＨ（ＣＤ３）－Ｌ１－ＶＬ（ＣＤ３３）－Ｌ２－ＶＨ（ＣＤ３３）－Ｌ３－ＶＬ（ＣＤ３）；ＶＬ（ＣＤ３３）－Ｌ１－ＶＨ（ＣＤ３）－Ｌ２－ＶＬ（ＣＤ３）－Ｌ３－ＶＨ（ＣＤ３３）；またはＶＨ（ＣＤ３３）－Ｌ１－ＶＬ（ＣＤ３）－Ｌ２－ＶＨ（ＣＤ３）－Ｌ３－ＶＬ（ＣＤ３３）の順に、ペプチドリンカーＬ１、Ｌ２、およびＬ３によって逐次的に結合されている。
【0021】
いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ３３に特異的なＶＬドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１～２７からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８～３４からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５～４１からなる群の配列からなるＣＤＲ３を含む。
【0022】
いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ３３に特異的なＶＨドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２～４８からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９～５５からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ２、および、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６～６３からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ３を含む。
【0023】
いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ３３に特異的なＶＬドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、２８および３５；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２、２９および３６；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、３０および３７；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４、３１および３８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、３２および３９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、３３および４０；ならびに、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７、３４および４１からなる群から選択された配列である。
【0024】
いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ３３に特異的なＶＨドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２、４９および５６；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３、５０および５７；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３、５０および５８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３、５０および５９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３、５０および６０；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４、５１および６１；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５、５２および６２；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６、５３および６３；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７、５４と６３；ならびに、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８、５５および６３からなる群から選択された配列である。
【0025】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３に特異的なＶＬおよびＶＨドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９；およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０からなる群から選択された配列である。
【0026】
いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ３に特異的なＶＨドメインは、ＳＴＹＡＭＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）のＣＤＲ１配列、ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３）のＣＤＲ２配列、およびＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４）またはＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＹＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）のＣＤＲ３配列を含む。
【0027】
いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ３に特異的なＶＬドメインは、ＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０）のＣＤＲ１配列、ＧＴＮＫＲＡＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１）のＣＤＲ２配列、およびＡＬＷＹＳＮＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２）のＣＤＲ３配列を含む。
【0028】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３に特異的なＶＬおよびＶＨドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０；およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１からなる群から選択された配列である。
【0029】
いくつかの実施形態では、各ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、１２、６５および６９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、１３、６５および６９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、１４、６５および６９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、１５、６５および６９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、１１、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、１２、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、１２、６６および７０；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、１４、６６および７０；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、１５、６６および７０；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、１３、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、１３、６７および７１；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、１４、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、１５、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、１７、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、１６、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、１６、６７および７１；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、１８、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、１９、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、１９、６７および７１；ならびに、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、２０、６４および６８からなる群から選択された４つの可変鎖ドメインを含む。
【0030】
いくつかの実施形態では、リンカーＬ１、Ｌ２およびＬ３は、約１２以下のアミノ酸残基からなる。ある例では、リンカーＬ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立して、ＧＧＳＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５）、ＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６）、またはＧＧＳＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７）である。他の例では、リンカーＬ１とＬ３は、ＧＧＳＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５）であり、リンカーＬ２は、ＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６）またはＧＧＳＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７）である。
【0031】
いくつかの実施形態において、Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを伴う二重特異性タンデムダイアボディは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８～１２１からなる群から選択された配列を含む。他の実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディは、タンデムダイアボディ０１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８）、０２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９）、０３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００）、０４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１）、０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２）、０６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３）、０７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４）、０８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５）、０９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６）、１０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７）、１１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８）、１２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９）、１３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０）、１４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１）、１５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２）、１６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３）、１７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４）、１８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５）、１９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６）、２０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７）、２１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８）、２２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９）、２３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０）、または２４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１）である。
【0032】
いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３～１４６からなる群から選択された配列を含む。他の実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディは、タンデムダイアボディ０１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３）、０２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４）、０３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５）、０４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６）、０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７）、０６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８）、０７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９）、０８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０）、０９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１）、１０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２）、１１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３３）、１２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４）、１３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５）、１４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６）、１５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７）、１６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８）、１７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９）、１８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０）、１９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１）、２０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２）、２１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３）、２２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４）、２３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５）または２４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ０１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ０２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ０３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ０４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ０６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ０７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ０８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ０９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ１０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ１１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３３）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ１２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ１３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ１４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ１５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ１６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ１７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ１８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ１９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ２０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ２１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ２２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ２３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５）である。いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ２４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６）である。
【0033】
いくつかの実施形態では、二重特異性の抗原結合タンデムダイアボディは、ＨＬ－６０、ＫＧ－１およびＵ－９３７から選択されたＣＤ３３＋腫瘍細胞上のＣＤ３３に対し５０ｎＭ以下の結合ＫＤを有する。いくつかの実施形態では、二重特異性の抗原結合タンデムダイアボディは、ＨＬ－６０、ＫＧ－１およびＵ－９３７から選択されたＣＤ３３＋腫瘍細胞上のＣＤ３３に対し１０ｎＭ以下の結合ＫＤを有する。いくつかの実施形態では、二重特異性の抗原結合タンデムダイアボディは、ＣＤ３３＋ＨＬ－６０腫瘍細胞上のＣＤ３３に対し１５ｎＭ以下の結合ＫＤを有する。
【0034】
いくつかの実施形態において、二重特異性の抗原結合タンデムダイアボディは、ヒトＣＤ３３の６２ＤＱＥＶＱＥＥＴＱ７０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３のアミノ酸残基６２～７０）の範囲内であるヒトＣＤ３３のエピトープに特異的に結合する。
【0035】
別の態様では、上記の実施形態のいずれかのＣＤ３３結合タンパク質または二重特異性タンデムダイアボディをコードするポリヌクレオチドが本明細書で提供される。別の態様では、記載されたポリヌクレオチドを含むベクターが本明細書で提供される。別の態様では、記載されたベクターで形質転換した宿主細胞が本明細書で提供される。
【0036】
また別の態様では、上記の実施形態のいずれかのＣＤ３３結合タンパク質または二重特異性タンデムダイアボディと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。
【0037】
また別の態様において、上記の実施形態のいずれかのＣＤ３３結合タンパク質または二重特異性タンデムダイアボディを産生する方法が本明細書で提供され、該方法は、上記の実施形態のいずれかのＣＤ３３結合タンパク質もしくは二重特異性タンデムダイアボディをコードするポリヌクレオチドまたは記載されたポリヌクレオチドを含むベクターを宿主細胞へ導入する工程と、ＣＤ３３結合タンパク質または二重特異性タンデムダイアボディが発現される条件下で宿主細胞を培養する工程と、発現されたＣＤ３３結合タンパク質または二重特異性タンデムダイアボディを精製する工程とを含む。
【0038】
さらに、上記の実施形態のいずれかの二重特異性タンデムダイアボディの、ＣＤ３３＋癌に苦しむ個体への投与を含む、ＣＤ３３＋癌の処置のための方法も、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３＋癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ前駆細胞リンパ芽球性白血病、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、急性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、または慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３＋癌は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３＋癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３＋癌は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。
【0039】
さらに、上記の実施形態のいずれかの二重特異性タンデムダイアボディの、ＡＭＬに苦しむ個体への投与を含む、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のための方法も、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、再発性遺伝的異常を有するＡＭＬ、骨髄形成異常関連の変化を有するＡＭＬ、治療関連の骨髄性の新生物、骨髄性肉腫、ダウン症候群と関連する骨髄増殖、芽球の形質細胞様樹状細胞新生物、または他に分類されないＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、ＡＭＬ－Ｍ０、ＡＭＬ－Ｍ１、ＡＭＬ－Ｍ２、ＡＭＬ－Ｍ３、ＡＭＬ－Ｍ４、ＡＭＬ－Ｍ５、ＡＭＬ－Ｍ６、またはＡＭＬ－Ｍ７である。さらなる実施形態では、ＡＭＬは新規に診断されたか、再発性か、または難治性である。
【0040】
さらに、上記の実施形態のいずれかの二重特異性タンデムダイアボディの、骨髄性の形成異常症候群（ＭＤＳ）に苦しむ個体への投与を含む、ＭＤＳの処置のための方法も、本明細書で提供される。
【0041】
さらに、上記の実施形態のいずれかの二重特異性タンデムダイアボディの、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）に苦しむ個体への投与を含む、ＭＰＤの処置のための方法も、本明細書で提供される。
【0042】
さらに、上記の実施形態のいずれかの二重特異性タンデムダイアボディの、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）に苦しむ個体への投与を含む、ＣＭＭＬの処置のための方法も、本明細書で提供される。
【0043】
さらに、上記の実施形態のいずれかの二重特異性タンデムダイアボディの、免疫抑制に苦しむ個体への投与を含む、骨髄由来の抑制細胞（ＭＤＳＣ）による免疫抑制の処置のための方法も、本明細書で提供される。
【0044】
処置のための上記方法において、特定の実施例では、該方法は、シタラビン、アザシチジン、デシタビン、アントラサイクリン（例えばダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシンなど）、アムサクリン、フルダラビン、クロファラビン、クラドリビン、ネララビン、メトトレキサート、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、メルファラン、イブルチニブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、アプレミラスト、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド、テニポシドなど）、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン、ピクサントロン、ロソキサントロン、ピロキサントロン、アメタントロンなど）、抗ＣＤ２０薬剤（例えばリツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブなど）またはそれらの組み合わせを投与する工程をさらに含む。
【0045】
造血幹細胞移植を受けた患者における急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトＣＤ３３とヒトＣＤ３に結合する治療上有効な量のタンパク質を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法が提供され、移植は同種異型である。いくつかの実施形態において、該方法が提供され、移植は自家である。いくつかの実施形態において、該方法が提供され、患者は移植前処置を受けない。いくつかの実施形態において、該方法が提供され、該方法は、患者へ移植前処置を施す工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、該方法が提供され、移植前処置は骨髄破壊性である。いくつかの実施形態において、該方法が提供され、移植前処置は骨髄非破壊性である。
【0046】
上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、タンパク質は移植前処置の後に投与される。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、患者は完全寛解している。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、患者は微小残存病変を有する。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、患者は化学療法または放射線が不成功に終わったことがある。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、患者は導入化学療法が不成功に終わったことがある。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、患者は、地固めまたは維持（寛解後）化学療法が不成功に終わったことがある。
【0047】
上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、ＡＭＬは再発性である。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、ＡＭＬは難治性である。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、ＡＭＬは高リスクであり、かつ寛解にある。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、タンパク質は造血幹細胞移植の直後に投与される。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、タンパク質は造血幹細胞移植の３日後に投与される。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、タンパク質は造血幹細胞移植の７日後に投与される。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、タンパク質は造血幹細胞移植の２週間後に投与される。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、タンパク質は造血幹細胞移植の４週間後に投与される。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、タンパク質は４週、８週、３か月、４か月、６か月、８か月、１０か月、１２か月、１８か月、および２４か月からなる群から選択された期間、投与される。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、タンパク質は、ドナーリンパ球と共に、同種異型設定において疾患進行時に投与される。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、タンパク質は、ドナーリンパ球を伴わずに、同種異型設定において疾患進行時に投与される。
【0048】
上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、タンパク質はヒトＣＤ３３およびヒトＣＤ３に特異的な重鎖および軽鎖ドメインを含む。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、タンパク質は抗体または抗体の誘導体である。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、タンパク質はＦａｂ、Ｆａｂ’、またはＦ（ａｂ’）２フラグメントを含む。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、タンパク質は、単鎖Ｆｖ、タンデム単鎖Ｆｖ、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー、二重親和性再標的化抗体、ダイアボディ、または二重特異性タンデムダイアボディである。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、タンパク質は二重特異性タンデムダイアボディである。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、タンデムダイアボディは、第１のポリペプチドと第２のポリペプチドを含み、各ポリペプチドは、逐次的に結合した少なくとも４つの可変鎖ドメインを有し、ここで、各ポリペプチドはヒトＣＤ３３に特異的な可変重鎖（ＶＨ）ドメイン；ヒトＣＤ３３に特異的な可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン；ヒトＣＤ３に特異的なＶＨドメイン、および、ヒトＣＤ３に特異的なＶＬドメインを含む。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、各ポリペプチドにおいて、４つの可変鎖ドメインは、ＶＬ（ＣＤ３）－Ｌ１－ＶＨ（ＣＤ３３）－Ｌ２－ＶＬ（ＣＤ３３）－Ｌ３－ＶＨ（ＣＤ３）；ＶＨ（ＣＤ３）－Ｌ１－ＶＬ（ＣＤ３３）－Ｌ２－ＶＨ（ＣＤ３３）－Ｌ３－ＶＬ（ＣＤ３）；ＶＬ（ＣＤ３３）－Ｌ１－ＶＨ（ＣＤ３）－Ｌ２－ＶＬ（ＣＤ３）－Ｌ３－ＶＨ（ＣＤ３３）；またはＶＨ（ＣＤ３３）－Ｌ１－ＶＬ（ＣＤ３）－Ｌ２－ＶＨ（ＣＤ３）－Ｌ３－ＶＬ（ＣＤ３３）の順序でペプチドリンカーＬ１、Ｌ２およびＬ３によって逐次的に結合されている。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、ヒトＣＤ３３に特異的なＶＬドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１～２７からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８～３４からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５～４１からなる群の配列からなるＣＤＲ３を含む。
【0049】
上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、ヒトＣＤ３３に特異的なＶＨドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２～４８からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９～５５からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ２、および、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６～６３からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ３を含む。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、ヒトＣＤ３３に特異的なＶＬドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、２８および３５；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２、２９および３６；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、３０および３７；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４、３１および３８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、３２および３９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、３３および４０；ならびに、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７、３４および４１からなる群から選択された配列である。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、ＣＤ３３に特異的なＶＨドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２、４９および５６；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３、５０および５７；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３、５０および５８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３、５０および５９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３、５０および６０；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４、５１および６１；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５、５２および６２；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６、５３および６３；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７、５４、および６３；ならびに、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８、５５および６３からなる群から選択された配列である。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、ＣＤ３３に特異的なＶＬおよびＶＨドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９；および、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０からなる群から選択された配列である。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、ヒトＣＤ３に特異的なＶＨドメインは、ＳＴＹＡＭＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）のＣＤＲ１配列、ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３）のＣＤＲ２配列、およびＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４）またはＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＹＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）のＣＤＲ３配列を含む。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、ヒトＣＤ３に特異的なＶＬドメインは、ＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０）のＣＤＲ１配列、ＧＴＮＫＲＡＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１）のＣＤＲ２配列、およびＡＬＷＹＳＮＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２）のＣＤＲ３配列を含む。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、ＣＤ３に特異的なＶＬおよびＶＨドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０；および、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１からなる群から選択された配列である。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、各ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、１２、６５および６９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、１３、６５および６９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、１４、６５および６９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、１５、６５および６９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、１１、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、１２、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、１２、６６および７０；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、１４、６６および７０；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、１５、６６および７０；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、１３、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、１３、６７および７１；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、１４、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、１５、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、１７、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、１６、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、１６、６７および７１；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、１８、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、１９、６４および６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、１９、６７および７１；ならびに、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、２０、６４および６８からなる群から選択された４つの可変鎖ドメインを含む。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、リンカーＬ１、Ｌ２およびＬ３は約１２以下のアミノ酸残基からなる。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、リンカーＬ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ、ＧＧＳＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５）、ＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６）、またはＧＧＳＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７）から独立して選択される。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを伴うタンデムダイアボディは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８～１２１からなる群から選択された配列を有する。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ０１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８）、０２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９）、０３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００）、０４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１）、０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２）、０６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３）、０７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４）、０８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５）、０９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６）、１０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７）、１１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８）、１２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９）、１３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０）、１４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１）、１５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２）、１６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３）、１７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４）、１８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５）、１９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６）、２０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７）、２１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８）、２２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９）、２３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０）、または２４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１）である。
【0050】
上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、タンデムダイアボディはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３～１４６からなる群から選択された配列を有する。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、タンデムダイアボディはタンデムダイアボディ０１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３）、０２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４）、０３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５）、０４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６）、０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７）、０６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８）、０７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９）、０８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０）、０９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１）、１０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２）、１１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３３）、１２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４）、１３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５）、１４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６）、１５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７）、１６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８）、１７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９）、１８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０）、１９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１）、２０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２）、２１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３）、２２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４）、２３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５）または２４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６）である。
【0051】
上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、該方法は、シタラビン、アザシチジン、デシタビン、アントラサイクリン、フルダラビン、クロファラビン、クラドリビン、ネララビン、メトトレキサート、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、メルファラン、イブルチニブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、アプレミラスト、エピポドフィロトキシン、アントラセンジオン、抗ＣＤ２０薬剤、またはこれらの組み合わせを投与する工程をさらに含む。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、ＡＭＬは、再発性遺伝的異常を有するＡＭＬ、骨髄形成異常関連の変化を有するＡＭＬ、治療関連の骨髄性の新生物、骨髄性肉腫、ダウン症候群と関連する骨髄性の増殖、芽球の形質細胞様樹状細胞新生物、または他に分類されないＡＭＬである。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、ＡＭＬは、ＡＭＬ－Ｍ０、ＡＭＬ－Ｍ１、ＡＭＬ－Ｍ２、ＡＭＬ－Ｍ３、ＡＭＬ－Ｍ４、ＡＭＬ－Ｍ５、ＡＭＬ－Ｍ６、またはＡＭＬ－Ｍ７である。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、骨髄破壊性の移植前処置を受けた後に、同種異型の造血幹細胞移植を受けた患者において、タンパク質を投与する工程は、該タンパク質による治療に対する全奏効率の改善をもたらす。上記の実施形態のいずれかにおいて、該方法が提供され、骨髄非破壊性の移植前処置を受けた後に、同種異型の造血幹細胞移植を受けた患者において、タンパク質を投与する工程は、該タンパク質による治療に対する全奏効率の改善をもたらす。
【0052】
[本発明1001]
造血幹細胞移植を受けた患者における急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のための方法であって、
該方法は、
ヒトＣＤ３３とヒトＣＤ３に結合する治療上有効な量のタンパク質を投与する工程を含む、方法。
[本発明1002]
移植は同種異型である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
移植は自家性である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
患者は移植前処置を受けない、本発明1001－1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
患者へ移植前処置を施す工程をさらに含む、本発明1001－1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
移植前処置は骨髄破壊性である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
移植前処置は非骨髄破壊性である、本発明1005の方法。
[本発明1008]
タンパク質は移植前処置の後に投与される、本発明1005－1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
患者は完全寛解している、本発明1001－1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
患者は微小残存病変を有する、本発明1001－1008のいずれかの方法。
[本発明1011]
患者は化学療法または放射線療法に失敗したことがある、本発明1001－1008のいずれかの方法。
[本発明1012]
患者は誘導型化学療法に失敗したことがある、本発明1001－1008のいずれかの方法。
[本発明1013]
患者は、強化または維持（寛解後）の化学療法に失敗したことがある、本発明1001－1008のいずれかの方法。
[本発明1014]
ＡＭＬは再発性である、本発明1001－1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
ＡＭＬは難治性である、本発明1001－1013のいずれかの方法。
[本発明1016]
ＡＭＬはリスクが高く、寛解期にある、本発明1001－1013のいずれかの方法。
[本発明1017]
タンパク質は造血幹細胞移植直後に投与される、本発明1001－1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
タンパク質は造血幹細胞移植の3日後に投与される、本発明1001－1016のいずれかの方法。
[本発明1019]
タンパク質は造血幹細胞移植の7日後に投与される、本発明1001－1016のいずれかの方法。
[本発明1020]
タンパク質は造血幹細胞移植の2週間後に投与される、本発明1001－1016のいずれかの方法。
[本発明1021]
タンパク質は造血幹細胞移植の4週間後に投与される、本発明1001－1016のいずれかの方法。
[本発明1022]
タンパク質は4週、8週、3か月、4か月、6か月、8か月、10か月、12か月、18か月、および24か月からなる群から選択された期間、投与される、本発明1001－1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
タンパク質は、ドナーリンパ球とともに、同種異型設定において進行時に投与される、本発明1001－1002のいずれかの方法。
[本発明1024]
タンパク質は、ドナーリンパ球を用いずに、同種異型設定において進行時に投与される、本発明1001－1002のいずれかの方法。
[本発明1025]
タンパク質はヒトＣＤ33とヒトＣＤ3に特異的な重鎖と軽鎖のドメインを含む、本発明1001－1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
タンパク質は抗体または抗体の誘導体である、本発明1001－1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
タンパク質はＦａｂ、Ｆａｂ’、あるいはＦ（ａｂ’） 2 のフラグメントを含む、本発明1001－1025のいずれかの方法。
[本発明1028]
タンパク質は、単鎖Ｆｖ、タンデム単鎖Ｆｖ、二重特異性のＴ細胞エンゲージャー、二重親和性再標的化抗体、二重特異性抗体、あるいは二重特異性のタンデム二重特異性抗体である、本発明1001－1025のいずれかの方法。
[本発明1029]
タンパク質は二重特異性のタンデム二重特異性抗体である、本発明1001－1025のいずれかの方法。
[本発明1030]
タンデム二重特異性抗体は、第1のポリペプチドと第2のポリペプチドを含み、各ポリペプチドは次々に結合した少なくとも4つの可変鎖ドメインを有し、ここで、各ポリペプチドは、
（ｉ）ヒトＣＤ33に特異的な可変重鎖（ＶＨ）ドメイン；
（ｉｉ）ヒトＣＤ33に特異的な可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン；
（ｉｉｉ）ヒトＣＤ3に特異的なＶＨドメイン、および、
（ｉｖ）ヒトＣＤ3に特異的なＶＬドメイン、
を含む、本発明1029の方法。
[本発明1031]
各ポリペプチドでは、4つの可変鎖ドメインは：
ＶＬ（ＣＤ3）－Ｌ1－ＶＨ（ＣＤ33）－Ｌ2－ＶＬ（ＣＤ33）－Ｌ3－ＶＨ（ＣＤ3）；
ＶＨ（ＣＤ3）－Ｌ1－ＶＬ（ＣＤ33）－Ｌ2－ＶＨ（ＣＤ33）－Ｌ3－ＶＬ（ＣＤ3）；
ＶＬ（ＣＤ33）－Ｌ1－ＶＨ（ＣＤ3）－Ｌ2－ＶＬ（ＣＤ3）－Ｌ3－ＶＨ（ＣＤ33）；あるいは、
ＶＨ（ＣＤ33）－Ｌ1－ＶＬ（ＣＤ3）－Ｌ2－ＶＨ（ＣＤ3）－Ｌ3－ＶＬ（ＣＤ33）
の順序でペプチドリンカーＬ1、Ｌ2およびＬ3によって次々に結合される、本発明1030の方法。
[本発明1032]
ヒトＣＤ33に特異的なＶＬドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：21－27からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ1、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：28－34からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ2、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：35－41からなる群の配列からなるＣＤＲ3を含む、本発明1029－1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
ヒトＣＤ33に特異的なＶＨドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：42－48からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ1、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：49－55からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ2、および、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：56－63からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ3を含む、本発明1029－1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
ヒトＣＤ33に特異的なＶＬドメインのＣＤＲ1、ＣＤＲ2およびＣＤＲ3は、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：21、28および35；
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：22、29および36；
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：23、30および37；
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：24、31および38；
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：25、32および39；
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：26、33および40；ならびに、
（ｖｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：27、34および41
からなる群から選択された配列である、本発明1031－1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
ＣＤ33に特異的なＶＨドメインのＣＤＲ1、ＣＤＲ2およびＣＤＲ3は、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：42、49および56；
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：43、50および57；
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：43、50および58；
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：43、50および59；
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：43、50および60；
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：44、51および61；
（ｖｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：45、52および62；
（ｖｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：46、53および63；
（ｉｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：47、54、および63；ならびに、
（ｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：48、55および63
からなる群から選択された配列である、本発明1029－1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
ＣＤ33に特異的なＶＬおよびＶＨのドメインは、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：11；
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：2とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：12；
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：3とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：13；
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：14；
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：5とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：15；
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：6とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：16；
（ｖｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：7とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：17；
（ｖｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：8とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：18；
（ｉｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：9とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：19；および、
（ｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：10とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：20
からなる群から選択された配列である、本発明1029－1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
ヒトＣＤ3に特異的なＶＨドメインは、ＳＴＹＡＭＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：72）のＣＤＲ1配列、ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：73）のＣＤＲ2配列、およびＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：74）あるいはＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＹＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：75）のＣＤＲ3配列を含む、本発明1029－1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
ヒトＣＤ3に特異的なＶＬドメインは、ＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：90）のＣＤＲ1配列、ＧＴＮＫＲＡＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：91）のＣＤＲ2配列、およびＡＬＷＹＳＮＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：92）のＣＤＲ3配列を含む、本発明1029－1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
ＣＤ3に特異的なＶＬおよびＶＨのドメインは、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：64とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：68；
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：65とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：69；
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：66とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：70；および、
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：67とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：71
からなる群から選択された配列である、本発明1027－1036のいずれかの方法。
[本発明1040]
各ポリペプチドは、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：2、12、65および69；
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：3、13、65および69；
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4、14、65および69；
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：5、15、65および69；
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1、11、64および68；
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：2、12、64および68；
（ｖｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：2、12、66および70；
（ｖｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4、14、66および70；
（ｉｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：5、15、66および70；
（ｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：3、13、64および68；
（ｘｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：3、13、67および71；
（ｘｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4、14、64および68；
（ｘｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：5、15、64および68；
（ｘｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：7、17、64および68；
（ｘｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：6、16、64および68；
（ｘｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：6、16、67および71；
（ｘｖｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：8、18、64および68；
（ｘｖｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：9、19、64および68；
（ｘｉｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：9、19、67および71；ならびに、
（ｘｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：10、20、64および68
からなる群から選択された4つの可変鎖ドメインを含む、本発明1029－1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
リンカーＬ1、Ｌ2およびＬ3は約12以下のアミノ酸残基からなる、本発明1029－1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
リンカーＬ1、Ｌ2およびＬ3はそれぞれ、ＧＧＳＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：95）、ＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：96）、あるいはＧＧＳＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：97）から独立して選択される、本発明1029－1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
タンデム二重特異性抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：98－121からなる群から選択された配列を含む、本発明1029－1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体01（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：98）、02（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：99）、03（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：100）、04（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：101）、05（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：102）、06（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：103）、07（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：104）、08（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：105）、09（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：106）、10（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：107）、11（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：108）、12（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：109）、13（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：110）、14（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：111）、15（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：112）、16（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：113）、17（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：114）、18（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：115）、19（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：116）、20（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：117）、21（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：118）、22（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：119）、23（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：120）、あるいは24（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：121）である、本発明1029－1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
タンデム二重特異性抗体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：123－146からなる群から選択された配列を含む、本発明1029－1042のいずれかの方法。
[本発明1046]
タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体01（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：123）、02（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：124）、03（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：125）、04（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：126）、05（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：127）、06（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：128）、07（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：129）、08（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：130）、09（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：131）、10（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：132）、11（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：133）、12（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：134）、13（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：135）、14（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136）、15（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：137）、16（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：138）、17（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：139）、18（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：140）、19（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：141）、20（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：142）、21（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：143）、22（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：144）、23（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：145）あるいは24（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：146）である、本発明1029－1042および1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
該方法は、シタラビン、アザシチジン、デシタビン、アントラサイクリン、フルダラビン、クロファラビン、クラドリビン、ネララビン、メトトレキサート、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、メルファラン、イブルチニブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、アプレミラスト、エピポドフィロトキシン、アントラセンジオン、抗ＣＤ20薬剤、あるいはこれらの組み合わせを投与する工程をさらに含む、本発明1001－1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
ＡＭＬは、再発性遺伝的異常を備えたＡＭＬ、骨髄形成異常関連の変化を備えたＡＭＬ、治療関連の骨髄性の新生物、骨髄性肉腫、ダウン症候群と関連する骨髄増殖、芽細胞の形質細胞様樹状細胞新生物、あるいはさもなければ分類されないＡＭＬである、本発明1001－1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
ＡＭＬは、ＡＭＬ－Ｍ0、ＡＭＬ－Ｍ1、ＡＭＬ－Ｍ2、ＡＭＬ－Ｍ3、ＡＭＬ－Ｍ4、ＡＭＬ－Ｍ5、ＡＭＬ－Ｍ6、あるいはＡＭＬ－Ｍ7である、本発明1001－1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
骨髄破壊性の移植前処置を受けた後に、同種異型の造血幹細胞移植を受けた患者において、タンパク質を投与する工程は、タンパク質による治療に対する全体的な反応率の改善をもたらす、本発明1001－1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
非骨髄破壊性の移植前処置を受けた後に、同種異型の造血幹細胞移植を受けた患者において、タンパク質を投与する工程は、タンパク質による治療に対する全体的な反応率の改善をもたらす、本発明1001－1049のいずれかの方法。
[本発明1052]
ヒトＣＤ33およびヒトＣＤ3に特異的な二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体であって、二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：123－146から選択された配列を含む、二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1053]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体は、タンデム二重特異性抗体01（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：123）、02（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：124）、03（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：125）、04（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：126）、05（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：127）、06（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：128）、07（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：129）、08（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：130）、09（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：131）、10（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：132）、11（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：133）、12（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：134）、13（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：135）、14（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136）、15（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：137）、16（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：138）、17（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：139）、18（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：140）、19（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：141）、20（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：142）、21（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：143）、22（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：144）、23（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：145）あるいは24（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：146）である、本発明1052の二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1054]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体は、ＨＬ－60、ＫＧ－1およびＵ－937から選択されたＣＤ33 ＋ 腫瘍細胞上のＣＤ33との50ｎＭ以下の結合Ｋ Ｄ を有する、本発明1053の二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1055]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体は、ＣＤ33 ＋ ＨＬ－60腫瘍細胞上のＣＤ33に15ｎＭ以下の結合Ｋ Ｄ を有する、本発明1054の二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1056]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体は、ヒトＣＤ33の 62 ＤＱＥＶＱＥＥＴＱ 70 （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：94）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：93のアミノ酸残基62－70）内にあるヒトＣＤ33のエピトープに特異的に結合する、本発明1055の二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1057]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体01（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：123）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1058]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体02（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：124）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1059]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体03（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：125）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1060]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体04（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：126）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1061]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体05（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：127）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1062]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体06（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：128）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1063]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体07（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：129）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1064]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体08（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：130）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1065]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体09（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：131）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1066]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体10（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：132）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1067]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体11（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：133）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1068]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体12（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：134）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1069]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体13（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：135）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1070]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体14（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1071]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体15（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：137）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1072]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体16（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：138）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1073]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体17（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：139）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1074]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体18（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：140）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1075]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体19（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：141）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1076]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体20（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：142）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1077]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体21（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：143）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1078]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体22（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：144）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1079]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体23（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：145）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1080]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体24（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：146）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
＜参照による組み込み＞
本明細書で言及される公開物、特許、および特許出願はすべて、あたかも個々の公開物、特許あるいは特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的かつ個々に指示されるかのような同じ程度、参照により本明細書に組込まれる。
造血幹細胞移植を受けた患者における急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のための方法であって、
該方法は、
ヒトＣＤ３３とヒトＣＤ３に結合する治療上有効な量のタンパク質を投与する工程を含む、方法。
[本発明1002]
移植は同種異型である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
移植は自家性である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
患者は移植前処置を受けない、本発明1001－1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
患者へ移植前処置を施す工程をさらに含む、本発明1001－1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
移植前処置は骨髄破壊性である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
移植前処置は非骨髄破壊性である、本発明1005の方法。
[本発明1008]
タンパク質は移植前処置の後に投与される、本発明1005－1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
患者は完全寛解している、本発明1001－1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
患者は微小残存病変を有する、本発明1001－1008のいずれかの方法。
[本発明1011]
患者は化学療法または放射線療法に失敗したことがある、本発明1001－1008のいずれかの方法。
[本発明1012]
患者は誘導型化学療法に失敗したことがある、本発明1001－1008のいずれかの方法。
[本発明1013]
患者は、強化または維持（寛解後）の化学療法に失敗したことがある、本発明1001－1008のいずれかの方法。
[本発明1014]
ＡＭＬは再発性である、本発明1001－1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
ＡＭＬは難治性である、本発明1001－1013のいずれかの方法。
[本発明1016]
ＡＭＬはリスクが高く、寛解期にある、本発明1001－1013のいずれかの方法。
[本発明1017]
タンパク質は造血幹細胞移植直後に投与される、本発明1001－1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
タンパク質は造血幹細胞移植の3日後に投与される、本発明1001－1016のいずれかの方法。
[本発明1019]
タンパク質は造血幹細胞移植の7日後に投与される、本発明1001－1016のいずれかの方法。
[本発明1020]
タンパク質は造血幹細胞移植の2週間後に投与される、本発明1001－1016のいずれかの方法。
[本発明1021]
タンパク質は造血幹細胞移植の4週間後に投与される、本発明1001－1016のいずれかの方法。
[本発明1022]
タンパク質は4週、8週、3か月、4か月、6か月、8か月、10か月、12か月、18か月、および24か月からなる群から選択された期間、投与される、本発明1001－1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
タンパク質は、ドナーリンパ球とともに、同種異型設定において進行時に投与される、本発明1001－1002のいずれかの方法。
[本発明1024]
タンパク質は、ドナーリンパ球を用いずに、同種異型設定において進行時に投与される、本発明1001－1002のいずれかの方法。
[本発明1025]
タンパク質はヒトＣＤ33とヒトＣＤ3に特異的な重鎖と軽鎖のドメインを含む、本発明1001－1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
タンパク質は抗体または抗体の誘導体である、本発明1001－1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
タンパク質はＦａｂ、Ｆａｂ’、あるいはＦ（ａｂ’） 2 のフラグメントを含む、本発明1001－1025のいずれかの方法。
[本発明1028]
タンパク質は、単鎖Ｆｖ、タンデム単鎖Ｆｖ、二重特異性のＴ細胞エンゲージャー、二重親和性再標的化抗体、二重特異性抗体、あるいは二重特異性のタンデム二重特異性抗体である、本発明1001－1025のいずれかの方法。
[本発明1029]
タンパク質は二重特異性のタンデム二重特異性抗体である、本発明1001－1025のいずれかの方法。
[本発明1030]
タンデム二重特異性抗体は、第1のポリペプチドと第2のポリペプチドを含み、各ポリペプチドは次々に結合した少なくとも4つの可変鎖ドメインを有し、ここで、各ポリペプチドは、
（ｉ）ヒトＣＤ33に特異的な可変重鎖（ＶＨ）ドメイン；
（ｉｉ）ヒトＣＤ33に特異的な可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン；
（ｉｉｉ）ヒトＣＤ3に特異的なＶＨドメイン、および、
（ｉｖ）ヒトＣＤ3に特異的なＶＬドメイン、
を含む、本発明1029の方法。
[本発明1031]
各ポリペプチドでは、4つの可変鎖ドメインは：
ＶＬ（ＣＤ3）－Ｌ1－ＶＨ（ＣＤ33）－Ｌ2－ＶＬ（ＣＤ33）－Ｌ3－ＶＨ（ＣＤ3）；
ＶＨ（ＣＤ3）－Ｌ1－ＶＬ（ＣＤ33）－Ｌ2－ＶＨ（ＣＤ33）－Ｌ3－ＶＬ（ＣＤ3）；
ＶＬ（ＣＤ33）－Ｌ1－ＶＨ（ＣＤ3）－Ｌ2－ＶＬ（ＣＤ3）－Ｌ3－ＶＨ（ＣＤ33）；あるいは、
ＶＨ（ＣＤ33）－Ｌ1－ＶＬ（ＣＤ3）－Ｌ2－ＶＨ（ＣＤ3）－Ｌ3－ＶＬ（ＣＤ33）
の順序でペプチドリンカーＬ1、Ｌ2およびＬ3によって次々に結合される、本発明1030の方法。
[本発明1032]
ヒトＣＤ33に特異的なＶＬドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：21－27からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ1、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：28－34からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ2、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：35－41からなる群の配列からなるＣＤＲ3を含む、本発明1029－1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
ヒトＣＤ33に特異的なＶＨドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：42－48からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ1、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：49－55からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ2、および、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：56－63からなる群から選択された配列からなるＣＤＲ3を含む、本発明1029－1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
ヒトＣＤ33に特異的なＶＬドメインのＣＤＲ1、ＣＤＲ2およびＣＤＲ3は、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：21、28および35；
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：22、29および36；
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：23、30および37；
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：24、31および38；
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：25、32および39；
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：26、33および40；ならびに、
（ｖｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：27、34および41
からなる群から選択された配列である、本発明1031－1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
ＣＤ33に特異的なＶＨドメインのＣＤＲ1、ＣＤＲ2およびＣＤＲ3は、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：42、49および56；
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：43、50および57；
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：43、50および58；
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：43、50および59；
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：43、50および60；
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：44、51および61；
（ｖｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：45、52および62；
（ｖｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：46、53および63；
（ｉｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：47、54、および63；ならびに、
（ｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：48、55および63
からなる群から選択された配列である、本発明1029－1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
ＣＤ33に特異的なＶＬおよびＶＨのドメインは、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：11；
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：2とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：12；
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：3とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：13；
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：14；
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：5とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：15；
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：6とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：16；
（ｖｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：7とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：17；
（ｖｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：8とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：18；
（ｉｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：9とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：19；および、
（ｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：10とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：20
からなる群から選択された配列である、本発明1029－1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
ヒトＣＤ3に特異的なＶＨドメインは、ＳＴＹＡＭＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：72）のＣＤＲ1配列、ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：73）のＣＤＲ2配列、およびＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：74）あるいはＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＹＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：75）のＣＤＲ3配列を含む、本発明1029－1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
ヒトＣＤ3に特異的なＶＬドメインは、ＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：90）のＣＤＲ1配列、ＧＴＮＫＲＡＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：91）のＣＤＲ2配列、およびＡＬＷＹＳＮＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：92）のＣＤＲ3配列を含む、本発明1029－1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
ＣＤ3に特異的なＶＬおよびＶＨのドメインは、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：64とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：68；
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：65とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：69；
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：66とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：70；および、
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：67とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：71
からなる群から選択された配列である、本発明1027－1036のいずれかの方法。
[本発明1040]
各ポリペプチドは、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：2、12、65および69；
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：3、13、65および69；
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4、14、65および69；
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：5、15、65および69；
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1、11、64および68；
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：2、12、64および68；
（ｖｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：2、12、66および70；
（ｖｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4、14、66および70；
（ｉｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：5、15、66および70；
（ｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：3、13、64および68；
（ｘｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：3、13、67および71；
（ｘｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4、14、64および68；
（ｘｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：5、15、64および68；
（ｘｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：7、17、64および68；
（ｘｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：6、16、64および68；
（ｘｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：6、16、67および71；
（ｘｖｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：8、18、64および68；
（ｘｖｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：9、19、64および68；
（ｘｉｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：9、19、67および71；ならびに、
（ｘｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：10、20、64および68
からなる群から選択された4つの可変鎖ドメインを含む、本発明1029－1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
リンカーＬ1、Ｌ2およびＬ3は約12以下のアミノ酸残基からなる、本発明1029－1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
リンカーＬ1、Ｌ2およびＬ3はそれぞれ、ＧＧＳＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：95）、ＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：96）、あるいはＧＧＳＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：97）から独立して選択される、本発明1029－1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
タンデム二重特異性抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：98－121からなる群から選択された配列を含む、本発明1029－1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体01（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：98）、02（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：99）、03（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：100）、04（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：101）、05（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：102）、06（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：103）、07（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：104）、08（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：105）、09（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：106）、10（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：107）、11（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：108）、12（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：109）、13（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：110）、14（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：111）、15（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：112）、16（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：113）、17（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：114）、18（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：115）、19（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：116）、20（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：117）、21（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：118）、22（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：119）、23（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：120）、あるいは24（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：121）である、本発明1029－1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
タンデム二重特異性抗体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：123－146からなる群から選択された配列を含む、本発明1029－1042のいずれかの方法。
[本発明1046]
タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体01（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：123）、02（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：124）、03（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：125）、04（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：126）、05（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：127）、06（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：128）、07（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：129）、08（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：130）、09（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：131）、10（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：132）、11（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：133）、12（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：134）、13（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：135）、14（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136）、15（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：137）、16（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：138）、17（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：139）、18（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：140）、19（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：141）、20（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：142）、21（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：143）、22（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：144）、23（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：145）あるいは24（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：146）である、本発明1029－1042および1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
該方法は、シタラビン、アザシチジン、デシタビン、アントラサイクリン、フルダラビン、クロファラビン、クラドリビン、ネララビン、メトトレキサート、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、メルファラン、イブルチニブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、アプレミラスト、エピポドフィロトキシン、アントラセンジオン、抗ＣＤ20薬剤、あるいはこれらの組み合わせを投与する工程をさらに含む、本発明1001－1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
ＡＭＬは、再発性遺伝的異常を備えたＡＭＬ、骨髄形成異常関連の変化を備えたＡＭＬ、治療関連の骨髄性の新生物、骨髄性肉腫、ダウン症候群と関連する骨髄増殖、芽細胞の形質細胞様樹状細胞新生物、あるいはさもなければ分類されないＡＭＬである、本発明1001－1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
ＡＭＬは、ＡＭＬ－Ｍ0、ＡＭＬ－Ｍ1、ＡＭＬ－Ｍ2、ＡＭＬ－Ｍ3、ＡＭＬ－Ｍ4、ＡＭＬ－Ｍ5、ＡＭＬ－Ｍ6、あるいはＡＭＬ－Ｍ7である、本発明1001－1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
骨髄破壊性の移植前処置を受けた後に、同種異型の造血幹細胞移植を受けた患者において、タンパク質を投与する工程は、タンパク質による治療に対する全体的な反応率の改善をもたらす、本発明1001－1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
非骨髄破壊性の移植前処置を受けた後に、同種異型の造血幹細胞移植を受けた患者において、タンパク質を投与する工程は、タンパク質による治療に対する全体的な反応率の改善をもたらす、本発明1001－1049のいずれかの方法。
[本発明1052]
ヒトＣＤ33およびヒトＣＤ3に特異的な二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体であって、二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：123－146から選択された配列を含む、二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1053]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体は、タンデム二重特異性抗体01（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：123）、02（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：124）、03（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：125）、04（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：126）、05（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：127）、06（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：128）、07（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：129）、08（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：130）、09（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：131）、10（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：132）、11（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：133）、12（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：134）、13（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：135）、14（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136）、15（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：137）、16（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：138）、17（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：139）、18（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：140）、19（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：141）、20（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：142）、21（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：143）、22（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：144）、23（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：145）あるいは24（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：146）である、本発明1052の二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1054]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体は、ＨＬ－60、ＫＧ－1およびＵ－937から選択されたＣＤ33 ＋ 腫瘍細胞上のＣＤ33との50ｎＭ以下の結合Ｋ Ｄ を有する、本発明1053の二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1055]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体は、ＣＤ33 ＋ ＨＬ－60腫瘍細胞上のＣＤ33に15ｎＭ以下の結合Ｋ Ｄ を有する、本発明1054の二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1056]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体は、ヒトＣＤ33の 62 ＤＱＥＶＱＥＥＴＱ 70 （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：94）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：93のアミノ酸残基62－70）内にあるヒトＣＤ33のエピトープに特異的に結合する、本発明1055の二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1057]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体01（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：123）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1058]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体02（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：124）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1059]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体03（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：125）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1060]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体04（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：126）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1061]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体05（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：127）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1062]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体06（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：128）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1063]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体07（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：129）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1064]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体08（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：130）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1065]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体09（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：131）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1066]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体10（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：132）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1067]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体11（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：133）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1068]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体12（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：134）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1069]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体13（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：135）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1070]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体14（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1071]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体15（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：137）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1072]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体16（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：138）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1073]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体17（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：139）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1074]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体18（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：140）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1075]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体19（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：141）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1076]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体20（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：142）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1077]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体21（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：143）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1078]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体22（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：144）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1079]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体23（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：145）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
[本発明1080]
二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体はタンデム二重特異性抗体24（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：146）である、本発明1052－1056のいずれかの二重特異性の抗原結合タンデム二重特異性抗体。
＜参照による組み込み＞
本明細書で言及される公開物、特許、および特許出願はすべて、あたかも個々の公開物、特許あるいは特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的かつ個々に指示されるかのような同じ程度、参照により本明細書に組込まれる。
【図面の簡単な説明】
【0053】
本発明の新規な特徴は、添付の請求項に詳細に記載される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を記載する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを参照することによって得られるであろう。
【0054】
【図1】ＣＤ３／ＣＤ３３タンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））の遺伝子構成およびドメイン順序の概略図である。タンデムダイアボディは、単鎖ペプチドリンカーＬ１、Ｌ２およびＬ３によって接続された４つの可変ドメインから構成された単一のポリペプチドとして発現される。発現後、２つのモノマーポリペプチドは、ヘッドトゥーテールで（ｈｅａｄ－ｔｏ－ｔａｉｌ）非共有的に会合して、機能的なホモ二量体のタンデムダイアボディ分子を形成する。Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３：リンカー；ＶＨ：重鎖可変ドメイン；ＶＬ：軽鎖可変ドメイン。
【図2】ＣＤ３結合タンデムダイアボディとその作用機序。タンデムダイアボディは、ＣＤ３への結合を介して細胞毒性Ｔ細胞に結合することができる四価の二重特異性のタンパク質である。タンデムダイアボディは、４つの結合ドメインのうちの２つでＣＤ３３＋腫瘍細胞と結合し、他の２つの結合ドメインでＣＤ３と結合する。このＴ細胞／標的細胞結合（架橋）事象はＴ細胞の活性化を促進し、ＡＤＣＣによる腫瘍細胞のその後の破壊を促進する。
【図3】ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディのドメイン順の変異体。タンデムダイアボディをコードする遺伝子配列内の可変重鎖（ＶＨ）と可変軽鎖（ＶＬ）のドメイン順序の変動は、分子の内部または外部に位置するＣＤ３３およびＣＤ３特異性を備えた抗体の産生を可能にする。ドメインの特異性、ならびに、シグナル配列（ｓｓ）、リンカー（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）、アフィニティタグ（Ｈｉｓ）、そして５’－末端および３’－末端の位置が示されている。
【図4】正に濃縮された健康なドナーＴ細胞ｖｓ負に選択された健康なドナーＴ細胞の比較。ＫＧ－１ａ細胞を、示されるように１：１または３：１のＥ：Ｔ細胞比で、選択された１０のタンデムダイアボディのうちの１つの１０ｐＭ（およそ１ｎｇ／ｍＬ）および２５ｐＭ（およそ２．５ｎｇ／ｍＬ）と、負に選択された健康なドナーＴ細胞または正に選択された健康なドナーＴ細胞のいずれかと共にインキュベートした。４８時間後、細胞数を決定し、細胞毒性をＤＡＰＩ染色で評価した。結果は、複製のウェルで行われた３つの独立した実験からの、死細胞（上部パネル）の割合および特定の細胞毒性（下部パネル）の割合の平均±ＳＥＭとして示される。
【図5】分析戦略。１つの健康なドナーＴ細胞アリコートと１つの代表的なＡＭＬ細胞株（ＨＬ－６０）と原発性ＡＭＬ検体（ＡＭＰ００２）からの分散とヒストグラムのプロットであり、それぞれはタンデムダイアボディにより誘発された細胞毒性を決定するために追求された戦略を例証する。ＦＳＣ、前方散乱；ＳＳＣ、側面散乱。
【図6】ＣＤ３３＋ＡＭＬ細胞株における細胞毒性スクリーニングアッセイ。親ＨＬ－６０（Ａ、Ｂ）およびＫＧ－１ａ（Ｃ、Ｄ）細胞を、示されるように、１：１（Ａ、Ｃ）または５：１（Ｂ、Ｄ）のいずれかのＥ：Ｔ細胞比で、２２のＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ分子のうちの１つの１０ｐＭ（およそ１ｎｇ／ｍＬ）および２５ｐＭ（およそ２．５ｎｇ／ｍＬ）または非結合対照タンデムダイアボディ（００）と健康なドナーＴ細胞と共にインキュベートした。４８時間後、細胞数を決定し、細胞毒性をＤＡＰＩ染色で評価して、薬物に特異的な細胞毒性を定量化した。結果は、複製のウェルで行われた３つの独立した実験からのＤＡＰＩ＋細胞の割合の平均±ＳＥＭとして示される。細胞毒性が特定の細胞毒性の割合として示された時、質的に同様の結果が得られた。
【図7】研究用の原発性ＡＭＬ検体の選択。原発性ヒトＡＭＬ検体の合計から冷凍されたアリコートを得て、分析に用いた。解凍後のＡＭＬ芽球の割合はＣＤ４５／側方散乱特性に基づいたフローサイトメトリーによって決定された。検体の生存率を、解凍時と４８時間後に、生細胞／死細胞マーカーとしてＤＡＰＩを使用するフローサイトメトリーにより、サイトカインを含有する液体培養（タンデムダイアボディ分子または健康なドナーＴ細胞の添加なく）で測定した。解凍後と４８時間の生存率の結果が全ての検体について描かれており、これは＞５８％のＡＭＬ芽球であった。四角形：サイトカインを含有する液体培養での解凍時＞５０％、４８時間後＞５０％の生存率を示した、最終分析に含まれる原発性ＡＭＬ検体。
【図8】原発性ＡＭＬ検体におけるタンデムダイアボディにより誘発された細胞毒性。原発性ＡＭＬ検体を、健康なドナーＴ細胞を添加せずに（Ａ）、または示されるように１：３（Ｂ）または１：１（Ｃ）のいずれかのＥ：Ｔ細胞比で健康なドナーＴ細胞と共に、９つのタンデムダイアボディ分子のうちの１つの２．５ｐＭ（およそ２５０ｐｇ／ｍＬ）、１０ｐＭ（およそ１ｎｇ／ｍＬ）、および２５ｐＭ（およそ２．５ｎｇ／ｍＬ）と共にインキュベートした。４８時間後、細胞数を決定し、細胞毒性をＤＡＰＩ染色で評価して、薬物に特異的な細胞毒性を定量化した。結果は、複製のウェルで行われた実験からの特定の細胞毒性の割合の平均±ＳＥＭとして示される。
【図9】ヒトＣＤ３３（ａａ１８～２５９）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３）の細胞外ドメインのアミノ酸配列。
【図10-1】アミノ酸配列（Ａ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ１の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８）；（Ｂ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ２の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９）（Ｃ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ３の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００）；（Ｄ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ４の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１）；（Ｅ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ５の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２）；（Ｆ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ６の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３）；（Ｇ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ７の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４）；（Ｈ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ８の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５）；（Ｉ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ９の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６）；（Ｊ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ１０の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７）；（Ｋ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ１１の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８）；（Ｌ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ１２の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９）；（Ｍ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ１３の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０）；（Ｎ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ１４の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１）；（Ｏ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ１５の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２）；（Ｐ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ１６の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３）；（Ｑ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ１７の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４）；（Ｒ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ１８の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５）；（Ｓ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ１９の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６）；（Ｔ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ２０の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７）；（Ｕ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ２１の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８）；（Ｖ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ２２の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９）；（Ｗ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ２３の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０）；および、（Ｘ）Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを備えたタンデムダイアボディ２４の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１）。強調された配列はリンカーＬ１、Ｌ２およびＬ３を表す。
【図11-1】アミノ酸配列（Ａ）タンデムダイアボディ１の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３）；（Ｂ）タンデムダイアボディ２の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４）；（Ｃ）タンデムダイアボディ３の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５）；（Ｄ）タンデムダイアボディ４の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６）；（Ｅ）タンデムダイアボディ５の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７）；（Ｆ）タンデムダイアボディ６の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８）；（Ｇ）タンデムダイアボディ７の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９）；（Ｈ）タンデムダイアボディ８の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０）；（Ｉ）タンデムダイアボディ９の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１）；（Ｊ）タンデムダイアボディ１０の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２）；（Ｋ）タンデムダイアボディ１１の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３３）；（Ｌ）タンデムダイアボディ１２の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４）；（Ｍ）タンデムダイアボディ１３の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５）；（Ｎ）タンデムダイアボディ１４の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６）；（Ｏ）タンデムダイアボディ１５の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７）；（Ｐ）タンデムダイアボディ１６の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８）；（Ｑ）タンデムダイアボディ１７の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９）；（Ｒ）タンデムダイアボディ１８の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０）；（Ｓ）タンデムダイアボディ１９の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１）；（Ｔ）タンデムダイアボディ２０の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２）；（Ｕ）タンデムダイアボディ２１の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３）；（Ｖ）タンデムダイアボディ２２の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４）；（Ｗ）タンデムダイアボディ２３の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５）。および、（Ｘ）タンデムダイアボディ２４の完全な配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６）。強調された配列はリンカーＬ１、Ｌ２およびＬ３を表す。
【図12】ＮＯＤ／ｓｃｉｄマウス中のＨＬ－６０細胞の成長に対するタンデムダイアボディ１６と１２の効果。免疫不全のＮＯＤ／ｓｃｉｄマウスの８つの実験群は、０日目に４ｘ１０６ ＨＬ－６０細胞の懸濁液の皮下注射によって異種移植された。注入の前に、ＨＬ－６０細胞は健康なドナーからの３ｘ１０６精製Ｔ細胞と混合された。腫瘍細胞とＴ細胞を移植された実験群の動物は全て、指示されたような３つの異なる投与量レベル（０．１μｇ、１μｇ、および１０μｇ）で、ビヒクル（対照）、またはタンデムダイアボディ１６もしくは１２を、０、１、２、３、および４日目に静脈内ボーラスで受けた。エフェクター細胞なしのビヒクル処置群を、追加の陰性対照とした。
【図13】ＡＭＬ異種移植片モデル中のタンデムダイアボディ１６の抗腫瘍活性。ＮＯＤ／ｓｃｉｄマウスは致死量以下に照射され（２Ｇｙ）、４ｘ１０６ ＨＬ－６０細胞を皮下に接種した。９日目に、動物は抗アシアロＧＭ１ウサギＡｂの１回のボーラス注入を受けた。１０日目に腫瘍が５０～１５０ｍｍ３（平均７３±１１ｍｍ３）の体積に達したら、１０匹の動物を３つの処置群に割り当てた。第２群と第３群（ｎ＝８）に、１．５ｘ１０７拡張および活性化ヒトＴ細胞を腹腔内に注入した。１３日目から２１日目まで（ｑｄｘｄ９）、動物は、外側の尾静脈（第１の群と第２の群）にタンデムダイアボディ１６（第３群）またはビヒクルのいずれかを受けた。
【図14】５μｇ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）または５０μｇ（２．５ｍｇ／ｋｇ）のＣＤ３３／ＣＤ３のタンデムダイアボディ１２および１６での処置後３８日目の、ＮＳＧマウスの骨髄（ＢＭ）および脾臓中のヒトＡＭＬ芽球の相対量（Ａ）および絶対数（Ｂ）。
【図15】ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６を媒介とした標的細胞溶解の動力学。１ｘ１０４のカルセイン標識したＨＬ－６０標的細胞は、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、または５時間の間、タンデムダイアボディ１６の段階希釈の存在下で、または抗体のない状態（ｗ／ｏ）で、Ｅ：Ｔ比２５：１でエフェクター細胞としての初代ヒトＴ細胞と共にインキュベートされた。各時間点では、溶解された標的細胞から放出された蛍光性のカルセインは、特定の溶解の計算に用いられた。３つの複製の平均とＳＤがプロットされる。
【図16】ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６に関するＥＣ５０と特異的溶解値の動力学。ＥＣ５０値（黒い実線円）とタンデムダイアボディ１６を媒介とした標的細胞溶解（白い四角）は、非線形回帰／Ｓ字形の用量反応によって指示されたインキュベーション時間でカルセイン放出細胞毒性アッセイにおいて測定され、プロットされた。
【図17】新規に診断されたＡＭＬ患者、再発したＡＭＬ患者、および難治性ＡＭＬ患者のサンプル中の細胞毒性活性。
【発明を実施するための形態】
【0055】
発明の詳細な説明
第１の態様によれば、少なくともＣＤ３３、好ましくはヒトＣＤ３３について特異性を有する結合タンパク質が本明細書で記載される。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は、ヒトとカニクイザルのＣＤ３３について特異性を有し、つまり、交差反応性である。いくつかの実施形態において、これらの交差反応性の結合タンパク質は、同様の親和性でヒトとカニクイザルのＣＤ３３に結合する。
第１の態様によれば、少なくともＣＤ３３、好ましくはヒトＣＤ３３について特異性を有する結合タンパク質が本明細書で記載される。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は、ヒトとカニクイザルのＣＤ３３について特異性を有し、つまり、交差反応性である。いくつかの実施形態において、これらの交差反応性の結合タンパク質は、同様の親和性でヒトとカニクイザルのＣＤ３３に結合する。
【0056】
ＣＤ３３は、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の芽球などの骨髄性細胞上で発現される。ヒトＣＤ３３などのＣＤ３３に特異的な抗体ドメインの単離のために、抗体ライブラリがスクリーニングされることがある。例えば、ＩｇＭファージディスプレイライブラリは、例えば、ヒトＣＤ３３（図９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３）の細胞外ドメインのアミノ酸１～２４３を含む、組換えＣＤ３３－Ｆｃ融合タンパク質を使用することにより、スクリーニング可能である。
【0057】
いくつかの実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインを含む、少なくとも１つのＣＤ３３結合部位を有する。軽鎖可変ドメインは、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、重鎖可変ドメインは重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、これらの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）は、表１に示されるヒトＣＤＲ配列から選択される（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１～４１）。ある例では、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１～２７から選択される。ある例では、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８～３４から選択される。ある例では、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５～４１から選択される。
【0058】
いくつかの実施形態において、これらの重鎖ＣＤＲ（重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）は、表２に示されるヒトＣＤＲ配列から選択される（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２～６３）。ある例では、重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２～４８から選択される。ある例では、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９～５５から選択される。ある例では、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６～６３から選択される。
【0059】
いくつかの実施形態において、軽鎖と重鎖のＣＤＲは、それぞれの可変ドメインの周囲のフレームワーク配列を伴わずに選択され、これらは、他の免疫グロブリンからのフレームワーク配列またはコンセンサスフレームワーク領域を含み、任意で、他の適切なフレームワーク配列によりさらに変異させられ、および／または該適切なフレームワーク配列と取り替えられる。したがって、いくつかの実施形態では、軽鎖可変ドメインを含むＣＤ３３結合タンパク質が本明細書で提供され、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１であり、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８であり、および、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２であり、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９であり、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３であり、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０であり、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４であり、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１であり、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５であり、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２であり、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６であり、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３であり、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７であり、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４であり、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１である。
【0060】
さらにいくつかの実施形態では、重鎖可変ドメインを含むＣＤ３３結合タンパク質が本明細書で提供され、重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２であり、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９であり、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は重鎖可変ドメインを含み、重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３であり、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０であり、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は重鎖可変ドメインを含み、重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３であり、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０であり、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は重鎖可変ドメインを含み、重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３であり、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０であり、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は重鎖可変ドメインを含み、重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３であり、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０であり、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は重鎖可変ドメインを含み、重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４であり、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１であり、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は重鎖可変ドメインを含み、重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５であり、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２であり、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は重鎖可変ドメインを含み、重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６であり、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３であり、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は重鎖可変ドメインを含み、重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７であり、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４であり、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は重鎖可変ドメインを含み、重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８であり、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５であり、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３である。
【0061】
さらなる実施形態において、ＣＤ３３結合タンパク質は、表３に示されるアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１～１０から選択された可変軽鎖ドメインを含む。さらなる実施形態では、ＣＤ３３結合タンパク質は、表４に示されるアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１～２０から選択された可変重鎖ドメインを含む。またさらなる実施形態では、ＣＤ３３結合タンパク質は、表３に示されるアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１～１０から選択された可変軽鎖ドメインと、表４に示されるアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１～２０から選択された可変重鎖ドメインとを含む。
【0062】
用語「結合タンパク質」は、抗原結合特性、つまり、抗原結合部位を含む免疫グロブリンポリペプチドまたはそのフラグメントを備えた免疫グロブリン誘導体を指す。結合タンパク質は、抗体またはそのフラグメントの可変ドメインを含む。各抗原結合ドメインは、抗体（つまり、免疫グロブリン）可変重鎖ドメイン（ＶＨ）と、同じエピトープへ結合する抗体可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）とによって形成されるが、可変重鎖ドメイン（ＶＨ）は３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）：ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）は３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）：ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。いくつかの例では、本明細書に記載されるいくつかの実施形態に係る結合タンパク質は、免疫グロブリン定常ドメインが欠けている。いくつかの例では、抗原結合部位を形成する可変軽鎖ドメインおよび可変重鎖ドメインは、例えば、ペプチドリンカーによって、互いに共有結合し、または他の例では、可変軽鎖ドメインおよび可変重鎖ドメインは、互いに非共有的に会合して、抗原結合部位を形成する。用語「結合タンパク質」は、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖフラグメント、単鎖Ｆｖ、タンデム単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）２、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））、二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ（商標））、ダイアボディ、およびタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））を含む、抗体フラグメントまたは抗体誘導体も指す。さらに、ある例では、結合タンパク質は多価であり、つまり、ＣＤ３３のための２つ、３つ、またはそれ以上の結合部位を有する。
【0063】
（表１）抗ＣＤ３３可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のアミノ酸配列
【0064】
（表２）抗ＣＤ３３可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のアミノ酸配列
【0065】
（表３）全ての抗ＣＤ３３可変軽鎖ドメインのアミノ酸配列（可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のアミノ酸配列は、太字かつ下線が引かれている）
【0066】
（表４）抗ＣＤ３３可変重鎖ドメインのアミノ酸配列（可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のアミノ酸配列は、太字かつ下線が引かれている）
【0067】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３に特異性を与える結合タンパク質は、表３および表４に示される、ヒトＣＤ３３結合部位を形成する可変重鎖ドメインと可変軽鎖ドメインの以下の組み合わせの１つから選択される。限定しない例は、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５、（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６、（ｖｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、（ｖｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、（ｉｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９、ならびに（ｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０を含む。
【0068】
本明細書にはまた、ＣＤ３３に対する特異性を有するだけでなく、少なくとも１つのさらに機能的なドメインも有する、結合タンパク質が記載される。さらなる実施形態では、少なくとも１つのさらに機能的なドメインは、エフェクタードメインである。「エフェクタードメイン」は、エフェクター細胞に特異的な抗体の結合部位を含み、これは、細胞毒性、食作用、抗原提示、サイトカイン放出を刺激するかまたは引き起こすことができる。例えば、そのようなエフェクター細胞は、限定されないが、Ｔ細胞である。特に、エフェクタードメインは、Ｔ細胞上の抗原、例えば、ヒトＣＤ３などに対する抗原結合部位を形成する、少なくとも１つの抗体可変重鎖ドメインおよび少なくとも１つの可変軽鎖ドメインを含む。
【0069】
したがって、いくつかの実施形態では、ＣＤ３３結合タンパク質は多機能性である。本明細書に使用される多機能性という用語は、結合タンパク質が２つ以上の異なる生物学的機能を示すことを意味する。例えば、異なる生物学的機能は、異なる抗原に対する異なる特異性である。特定の例では、多機能性ＣＤ３３結合タンパク質は、多特異性である、つまり、ＣＤ３３と１つ以上のさらなる抗原とに対する結合特異性を有している。特定の例では、結合タンパク質は、ＣＤ３３およびＣＤ３に対する特異性を有する二重特異性である。そのような二重特異性結合タンパク質は、例えば、クラスＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、またはＩｇＭの二重特異性モノクローナル抗体、ダイアボディ、単鎖ダイアボディ（ｓｃＤｂ）、タンデム単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）２、例えばＢｉ特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））、二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ（商標））、タンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））、およびフレキシボディ（ｆｌｅｘｉｂｏｄｙ）を含む。
【0070】
特定の実施形態では、二重特異性ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質のＣＤ３結合部位は、ヒトＣＤ３、およびいくつかの例では、カニクイザルＣＤ３に対する特異性を有する。そのような結合部位の例は、表５に示される配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４～６７）からのＶＨドメインＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３、および表６に示される配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８～７１）からのＶＬドメインＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、ポリペプチドである。特定の例では、ＣＤ３結合部位は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４の可変重鎖ドメインとＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８の可変軽鎖ドメインとの組み合わせである。特定の例では、ＣＤ３結合部位は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５の可変重鎖ドメインとＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９の可変軽鎖ドメインとの組み合わせである。特定の例では、ＣＤ３結合部位は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６の可変重鎖ドメインとＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０の可変軽鎖ドメインとの組み合わせである。特定の例では、ＣＤ３結合部位は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７の可変重鎖ドメインとＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１の可変軽鎖ドメインとの組み合わせである。
【0071】
（表５）抗ＣＤ３可変重鎖ドメインのアミノ酸配列（可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のアミノ酸配列は、太字かつ下線が引かれている）
【0072】
（表６）抗ＣＤ３可変軽鎖ドメインのアミノ酸配列（可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のアミノ酸配列は、太字かつ下線が引かれている）
【0073】
さらなる実施形態では、二重特異性ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質のＣＤ３結合部位は、ＳＴＹＡＭＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）であるＣＤＲ１配列を含む可変重鎖ドメインを有する。さらなる実施形態では、二重特異性ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質のＣＤ３結合部位は、ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３）であるＣＤＲ２配列を含む可変重鎖ドメインを有する。さらなる実施形態では、二重特異性ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質のＣＤ３結合部位は、ＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４）であるＣＤＲ３配列を含む可変重鎖ドメインを有する。さらなる実施形態では、二重特異性ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質のＣＤ３結合部位は、ＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＹＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）であるＣＤＲ３配列を含む可変重鎖ドメインを有する。またさらなる実施形態では、ＣＤ３結合部位は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２～７４であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む可変重鎖ドメインを有する。またさらなる実施形態では、ＣＤ３結合部位は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２、７３および７５であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む可変重鎖ドメインを有する。
【0074】
さらなる実施形態では、二重特異性ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質のＣＤ３結合部位は、ＮＴＹＡＭＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６）、ＮＴＹＡＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７）およびＮＫＹＡＭＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８）からなる群から選択されるＣＤＲ１配列を含む、可変重鎖ドメインを有する。さらなる実施形態では、二重特異性ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質のＣＤ３結合部位は、ＲＩＲＮＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９）、ＲＩＲＮＫＹＮＮＹＡＴＥＹＡＤＳＶＫＤ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０）、ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＥＹＡＡＳＶＫＤ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１）、ＲＩＲＮＫＹＮＮＹＡＴＥＹＡＡＳＶＫＤ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２）、ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３）およびＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＥＹＡＤＳＶＫＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４）からなる群から選択されるＣＤＲ２配列を含む、可変重鎖ドメインを有する。さらなる実施形態では、二重特異性ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質のＣＤ３結合部位は、ＨＧＮＦＧＤＳＹＶＳＷＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５）、ＨＧＮＦＧＮＴＹＶＳＷＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６）、ＨＧＮＦＧＣＳＹＶＳＷＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７）、ＨＧＮＦＧＮＳＹＩＳＹＷＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８）およびＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＦＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９）からなる群から選択されるＣＤＲ３配列を含む、可変重鎖ドメインを有する。
【0075】
またさらなる実施形態では、ＣＤ３結合部位は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６、７３および７４、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６、７９および７４、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６、８０および７４、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６、８１および７４、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６、８２および７４、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６、８３および７４、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２、８３および７４、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２、８３および８５、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６、８３および８６、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７、８３および７４、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２、８３および８７、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８、７３および８８、またはそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８、８４および８９であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む可変重鎖ドメインを有する。
【0076】
さらなる実施形態では、二重特異性ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質のＣＤ３結合部位は、ＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０）であるＣＤＲ１配列を含む可変軽鎖ドメインを有する。さらなる実施形態では、二重特異性ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質のＣＤ３結合部位は、ＧＴＮＫＲＡＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１）であるＣＤＲ２配列を含む可変軽鎖ドメインを有する。さらなる実施形態では、二重特異性ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質のＣＤ３結合部位は、ＡＬＷＹＳＮＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２）であるＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖ドメインを有する。またさらなる実施形態では、ＣＤ３結合部位は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０～９２であるＣＤＲ１、ＣＤ２およびＣＤ３配列を含む可変軽鎖ドメインを有する。
【0077】
特定の例では、ＣＤ３結合部位は、ＣＤ３に対する高親和性を有している。代替的に、他の例では、重鎖ドメインおよび軽鎖ドメイン、または任意で、可変軽鎖ドメインおよび可変重鎖ドメインからのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３は、例えば、ＵＣＨＴ１、ムロモナブ－ＣＤ３（ＯＫＴ３）、オテリキシズマブ（ＴＲＸ４）、テプリズマブ（ＭＧＡ０３１）、ビジリズマブ（Ｎｕｖｉｏｎ）などの、他のＣＤ３抗体に由来する。
【0078】
別の態様において、本明細書には、ヒト化型または完全ヒト型、つまり、ヒト起源の、ＣＤ３３結合タンパク質ならびに二重特異性ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質が記載される。
【0079】
いくつかの実施形態では、二重特異性ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質は、ＣＤ３３およびＣＤ３に対する可変軽鎖ドメインおよび可変重鎖ドメインによってＣＤ３３およびＣＤ３特異性を提供する以下の組み合わせの１つを有する：限定されないが、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、１２、６５および６９、（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、１３、６５および６９、（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、１４、６５および６９、（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、１５、６５および６９、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、１１、６４および６８、（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、１２、６４および６８、（ｖｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、１２、６６および７０、（ｖｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、１４、６６および７０、（ｉｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、１５、６６および７０、（ｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、１３、６４および６８、（ｘｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、１３、６７および７１、（ｘｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、１４、６４および６８、（ｘｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、１５、６４および６８、（ｘｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、１７、６４および６８、（ｘｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、１６、６４および６８、（ｘｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、１６、６７および７１、（ｘｖｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、１８、６４および６８、（ｘｖｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、１９、６４および６８；（ｘｉｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、１９、６７および７１、ならびに（ｘｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、２０、６４および６８。
【0080】
ＣＤＲ配列ならびに重鎖ドメインおよび軽鎖ドメインの保存変異体
代替的な実施形態では、重鎖ドメインおよび軽鎖ドメインは、本明細書に記載されるＣＤＲ配列の免疫学的に活性な同族体または変異体を組み込む。したがって、いくつかの実施形態では、ＣＤ３３またはＣＤ３に結合する重鎖ドメインまたは軽鎖ドメインにおけるＣＤＲ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１～６３または７２～９２に描写されたアミノ酸配列と同一ではないが、それに類似している。特定の例では、ＣＤＲ変異体配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１～６３または７２～９０の配列と比較して、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、または８０％の配列同一性を有し、かつ免疫学的に活性である。
代替的な実施形態では、重鎖ドメインおよび軽鎖ドメインは、本明細書に記載されるＣＤＲ配列の免疫学的に活性な同族体または変異体を組み込む。したがって、いくつかの実施形態では、ＣＤ３３またはＣＤ３に結合する重鎖ドメインまたは軽鎖ドメインにおけるＣＤＲ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１～６３または７２～９２に描写されたアミノ酸配列と同一ではないが、それに類似している。特定の例では、ＣＤＲ変異体配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１～６３または７２～９０の配列と比較して、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、または８０％の配列同一性を有し、かつ免疫学的に活性である。
【0081】
さらなる例では、ＣＤＲ変異体配列は、１、２、３、４、または５個の保存されたアミノ酸置換を組み込む。保存的置換は、所与のアミノ酸を類似した特性を持つ別のアミノ酸で置換するアミノ酸置換を含み、脂肪族アミノ酸の中のアラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシンの交換；ヒドロキシル残基セリンおよびトレオニンの交換、酸性残基アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩の交換、アミド残基アスパラギンおよびグルタミンの間の置換、塩基性残基リジンおよびアルギニンの交換、ならびに芳香族残基の中のフェニルアラニンおよびチロシンの交換をさらに含む。
【0082】
またさらなる例では、ＣＤＲ変異体配列は、安定性、プロテアーゼに対する耐性および／またはＣＤ３３またはＣＤ３に対する結合親和性の増加などといった、ＣＤＲの特性を増強する置換を組み込む。
【0083】
他の例では、ＣＤＲ変異体配列は、重要でない残基または重要でない領域における残基を変更するために修飾される。重要でないアミノ酸は、親和性成熟、ＣＤＲウォーキング、部位特異的変異誘発、結晶化、核磁気共鳴、光親和性標識、またはアラニン－系統的変異導入法などの、既知の方法によって特定することができる。
【0084】
さらなる代替的な実施形態では、ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質は、本明細書に提供される重鎖ドメイン配列および軽鎖ドメイン配列の免疫学的に活性な同族体または変異体である、重鎖ドメインおよび軽鎖ドメインを含む。したがって、いくつかの実施形態では、ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１～２０または６４～７１に描写されたアミノ酸配列と同一ではないが、それに類似している重鎖ドメイン配列または軽鎖ドメイン配列を含む。特定の例では、変異体の重鎖ドメイン配列または軽鎖ドメイン配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１～２０または６４～７１の配列と比較して、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、または８０％の配列同一性を有し、かつ免疫学的に活性である。
【0085】
さらなる例では、変異体の重鎖ドメイン配列または軽鎖ドメイン配列は、１、２、３、４、または５個の保存されたアミノ酸置換を組み込む。保存的置換は、所与のアミノ酸を類似した特性を持つ別のアミノ酸で置換するアミノ酸置換を含み、脂肪族アミノ酸の中のアラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシンの交換；ヒドロキシル残基セリンおよびトレオニンの交換、酸性残基アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩の交換、アミド残基アスパラギンおよびグルタミンの間の置換、塩基性残基リジンおよびアルギニンの交換、ならびに芳香族残基の中のフェニルアラニンおよびチロシンの交換をさらに含む。
【0086】
またさらなる例では、変異体の重鎖ドメイン配列または軽鎖ドメイン配列は、安定性、プロテアーゼに対する耐性および／またはＣＤ３３またはＣＤ３に対する結合親和性の増加などといった、ＣＤＲの特性を増強する置換を組み込む。
【0087】
他の例では、変異体の重鎖ドメイン配列または軽鎖ドメイン配列は、重要でない残基または重要でない領域における残基を変更するために修飾される。重要でないアミノ酸は、親和性成熟、ＣＤＲウォーキング、部位特異的変異誘発、結晶化、核磁気共鳴、光親和性標識、またはアラニンスキャニング変異導入法などの、既知の方法によって特定することができる。
【0088】
ＣＤ３３およびＣＤ３二重特異性タンデムダイアボディ
別の態様では、ＣＤ３３結合タンパク質または二重特異性ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質は、二量体である、つまり、ＣＤ３３およびＣＤ３に対する抗原結合部位を有する２つのポリペプチドを含む。
別の態様では、ＣＤ３３結合タンパク質または二重特異性ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質は、二量体である、つまり、ＣＤ３３およびＣＤ３に対する抗原結合部位を有する２つのポリペプチドを含む。
【0089】
また別の態様において本明細書には、タンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））のフォーマットでの二量体で二重特異性のＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質が提供される。そのようなタンデムダイアボディは、単一の遺伝子構築物において４つの抗体可変結合ドメイン（２つの重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および２つの軽鎖可変ドメイン（ＶＬ））を結合することによって構築され（図１）、ホモ二量体化が可能になる。そのようなタンデムダイアボディでは、リンカー長さは、可変ドメインの分子内対合を防ぐような長さであり、それによって、分子は、それ自身の上に折り重なって単鎖ダイアボディを形成することはできず、別の鎖の相補ドメインと対になることを強いられる。これらドメインはまた、対応するＶＨおよびＶＬドメインが、この二量体化の間に対になるように配される。単一の遺伝子構築物からの発現後に、２つの同一のポリペプチド鎖が、ヘッドトゥーテールで折り畳まれ、およそ１０５ｋＤａの機能的な非共有結合のホモ二量体を形成する（図１）。分子間共有結合の欠如にもかかわらず、このホモ二量体は、一旦形成されると高度に安定しており、無傷のままであり、単量体形態に戻らない。
【0090】
タンデムダイアボディは、従来のモノクローナル抗体および他のより小さな二重特異性分子よりも、利点を提供する特性を多く有している。タンデムダイアボディは、抗体可変ドメインのみを含有し、それ故、副作用またはＦｃ部分に付随し得る非特異的相互作用を有さないことが企図される。例えば、Ｆｃドメインに結合することができるＦｃ受容体は、白血球（例えば、好塩基球、Ｂ細胞、好酸球、ナチュラルキラー細胞、好中球など）またはクッパー細胞などの、多数の細胞型上で見られる。タンデムダイアボディが、ＣＤ３３およびＣＤ３の各々に対する二価結合を可能にするために、そのアビディティはＩｇＧのアビディティと同じである。タンデムダイアボディのサイズは、およそ１０５ｋＤａであり、ＩｇＧのサイズより小さく、これは腫瘍浸潤の増強を可能にし得る。しかしながら、このサイズは、初回通過クリアランスの腎閾値を十分に上回っており、抗体結合ドメインまたは非抗体スキャフォールドに基づくより小さな二重特異性フォーマットと比較して、薬物動態学的利点を提供する。さらに、タンデムダイアボディは、この薬物動態学的特性およびアビディティ特性に基づいて、ＢｉＴＥまたはＤＡＲＴ分子などの他の二重特異性結合タンパク質よりも利点があり、結果としてより長い固有の半減期および急速な細胞毒性をもたらす。タンデムダイアボディは、宿主細胞、例えば、哺乳動物のＣＨＯ細胞中で良好に発現される。堅固な上流および下流の製造プロセスが、タンデムダイアボディのために利用可能であることが企図される。
【0091】
本明細書に記載されるＣＤ３３およびＣＤ３の二重特異性タンデムダイアボディは、細胞傷害性Ｔ細胞を動員することによってＣＤ３３＋腫瘍細胞を特異的に標的とすることを可能にするように設計されている。これは、単独の抗原に向けられており細胞傷害性Ｔ細胞を直接動員することができない全長抗体と比較して、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害）を改善する。対照的にタンデムダイアボディは、これらの細胞上で特異的に発現されたＣＤ３分子を結合することによって、非常に特異的な様式でＣＤ３３＋腫瘍細胞と細胞傷害性Ｔ細胞とを架橋することができ、それによって、そのような分子の細胞毒性の潜在力が著しく増加する。この機構は図２に概説される。タンデムダイアボディは、強力で、特異的かつ効率的なＡＤＣＣを示す。Ｔ細胞が腫瘍増殖を制御する役割を果たすことができることが報告されている。例えば、大腸腫瘍における細胞傷害性Ｔ細胞およびＮＨＬ患者からのリンパ節の存在が、より優れた臨床転帰と相関することが示された。さらに、Ｔ細胞応答を誘発するように設計された治療の潜在性が、メラノーマワクチンの他、Ｔ細胞活性化の負の制御因子であるＣＴＬＡ－４に対する抗体に関しても実証された。本明細書に記載されるタンデムダイアボディは、表面に発現されたＣＤ３に結合することによって細胞傷害性Ｔ細胞に結合し、それによってＴ細胞受容体の一部が形成される。特定の腫瘍細胞の表面上で発現されたＣＤ３およびＣＤ３３へのこのタンデムダイアボディの同時結合は、Ｔ細胞活性化を引き起こし、続いて腫瘍細胞の溶解を媒介する（図２）。
【0092】
それ故、さらなる態様は、多特異性のタンデムダイアボディである。いくつかの実施形態では、多特異性タンデムダイアボディは、２つ、３つまたはそれ以上の異なるエピトープに対する特異性を有し、ここで２つ以上のエピトープは、同じまたは異なる抗原標的であり得る。特定の実施形態では、多特異性のタンデムダイアボディは、二重特異性かつ四価である、つまり、４つの抗原結合部位を含む。そのような二重特異性タンデムダイアボディは、少なくとも１つの抗原結合部位で、ヒトＣＤ３およびヒトＣＤ３３に結合し、特定の例では、タンデムダイアボディは、２つの抗原結合部位でヒトＣＤ３に結合し、他の２つの抗原結合部位でヒトＣＤ３３に結合する、つまり、タンデムダイアボディは、各抗原に二価で結合する。
【0093】
いくつかの実施形態では、二重特異性の抗原結合タンデムダイアボディは、ヒトＣＤ３３およびヒトＣＤ３に特異的であり、ここで、前記タンデムダイアボディは、第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドを含み、各ポリペプチドは、逐次的に結合されている少なくとも４つの可変鎖ドメインを有し、ここで各ポリペプチドは以下を含む：
（ｉ）ヒトＣＤ３３に特異的な可変重鎖（ＶＨ）ドメイン；
（ｉｉ）ヒトＣＤ３３に特異的な可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン；
（ｉｉｉ）ヒトＣＤ３に特異的なＶＨドメイン；および
（ｉｖ）ヒトＣＤ３に特異的なＶＬドメイン。
（ｉ）ヒトＣＤ３３に特異的な可変重鎖（ＶＨ）ドメイン；
（ｉｉ）ヒトＣＤ３３に特異的な可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン；
（ｉｉｉ）ヒトＣＤ３に特異的なＶＨドメイン；および
（ｉｖ）ヒトＣＤ３に特異的なＶＬドメイン。
【0094】
特定の実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディは、ヒトＣＤ３３の６２ＤＱＥＶＱＥＥＴＱ７０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３のアミノ酸残基６２～７０）の範囲内であるヒトＣＤ３３のエピトープに特異的に結合する。特定の例では、そのようなタンデムダイアボディは、第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドを含み、各ポリペプチドは、逐次的に結合されている少なくとも４つの可変鎖ドメインを有し、ここで、各ポリペプチドは以下を含む：
（ｉ）ヒトＣＤ３３の６２ＤＱＥＶＱＥＥＴＱ７０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３のアミノ酸残基６２～７０）の範囲内であるヒトＣＤ３３のエピトープに特異的な可変重鎖ドメイン；
（ｉｉ）ヒトＣＤ３３の６２ＤＱＥＶＱＥＥＴＱ７０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３のアミノ酸残基６２～７０）の範囲内であるヒトＣＤ３３のエピトープに特異的な可変軽鎖ドメイン；
（ｉｉｉ）ヒトＣＤ３に特異的な可変重鎖ドメイン；および
（ｉｖ）ヒトＣＤ３に特異的な可変軽鎖ドメイン。
（ｉ）ヒトＣＤ３３の６２ＤＱＥＶＱＥＥＴＱ７０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３のアミノ酸残基６２～７０）の範囲内であるヒトＣＤ３３のエピトープに特異的な可変重鎖ドメイン；
（ｉｉ）ヒトＣＤ３３の６２ＤＱＥＶＱＥＥＴＱ７０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３のアミノ酸残基６２～７０）の範囲内であるヒトＣＤ３３のエピトープに特異的な可変軽鎖ドメイン；
（ｉｉｉ）ヒトＣＤ３に特異的な可変重鎖ドメイン；および
（ｉｖ）ヒトＣＤ３に特異的な可変軽鎖ドメイン。
【0095】
他の実施形態において、本明細書には、ＣＤ３３＋細胞上のＣＤ３３に対して１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．５ｎＭ以下のＫＤの親和性を有している、ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディが記載されている。ＣＤ３３＋細胞は、例えば、ＨＬ－６０またはＫＧ－１などの腫瘍細胞から選択され得る。
【0096】
さらなる実施形態では、本明細書に記載されるＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディは、１０ｎＭ、５ｎＭ以下、または２ｎＭ以下のＫＤで、ＣＤ３に結合し、特定の例では、ＣＤ３＋細胞、特にＴ細胞上でＣＤ３のイプシロン鎖に結合する。
【0097】
いくつかの実施形態では、二重特異性タンデムダイアボディの各ポリペプチドは、４つの可変鎖ドメインの以下の組み合わせの１つを含む：（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、１２、６５および６９、（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、１３、６５および６９、（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、１４、６５および６９、（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、１５、６５および６９、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、１１、６４および６８、（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、１２、６４および６８、（ｖｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、１２、６６および７０、（ｖｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、１４、６６および７０、（ｉｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、１５、６６および７０、（ｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、１３、６４および６８、（ｘｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、１３、６７および７１、（ｘｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、１４、６４および６８、（ｘｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、１５、６４および６８、（ｘｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、１７、６４および６８、（ｘｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、１６、６４および６８、（ｘｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、１６、６７および７１、（ｘｖｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、１８、６４および６８、（ｘｖｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、１９、６４および６８；（ｘｉｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、１９、６７および７１、ならびに（ｘｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、２０、６４および６８。
【0098】
本明細書で使用される「二量体」は、２つのポリペプチドの複合体を指す。特定の実施形態では、２つのポリペプチドは、互いに非共有結合され、特に、２つのポリペプチド間に共有結合がないことを条件とする。特定の例では、２つのポリペプチドは、二量体の安定化を助けるために形成されるジスルフィド結合などの共有結合性会合を有する。特定の実施形態では、二量体は、ホモ二量体である、つまり、２つの同一のポリペプチドを含む。用語「ポリペプチド」は、アミド結合によって結合されたアミノ酸残基のポリマーを指す。ポリペプチドは、特定の例において、分枝されていない単鎖融合タンパク質である。ポリペプチドにおいて、可変抗体ドメインは逐次的に結合されている。ポリペプチドは、他の例において、可変ドメインＮ末端および／またはＣ末端残基に加えて、連続するアミノ酸残基を有し得る。例えば、そのような連続するアミノ酸残基は、いくつかの例ではＣ末端でタグ配列を含み得、これは、ポリペプチドの精製および検出のために有用であることが企図される。
【0099】
一態様では、二重特異性タンデムダイアボディの各ポリペプチドは、４つの可変ドメイン、すなわち、ＣＤ３結合タンパク質の可変軽鎖（ＶＬ）および可変重鎖（ＶＨ）ならびにＣＤ３３結合タンパク質の可変軽鎖（ＶＬ）および可変重鎖（ＶＨ）を含む。特定の実施形態では、４つの可変ドメインは、ペプチドリンカーＬ１、Ｌ２およびＬ３によって結合され、いくつかの例では、以下のようにＮ末端からＣ末端に配される：
ドメインの順序：
（１）ＶＬ（ＣＤ３）－Ｌ１－ＶＨ（ＣＤ３３）－Ｌ２－ＶＬ（ＣＤ３３）－Ｌ３－ＶＨ（ＣＤ３）；または、
（２）ＶＨ（ＣＤ３）－Ｌ１－ＶＬ（ＣＤ３３）－Ｌ２－ＶＨ（ＣＤ３３）－Ｌ３－ＶＬ（ＣＤ３）；または、
（３）ＶＬ（ＣＤ３３）－Ｌ１－ＶＨ（ＣＤ３）－Ｌ２－ＶＬ（ＣＤ３）－Ｌ３－ＶＨ（ＣＤ３３）；または、
（４）ＶＨ（ＣＤ３３）－Ｌ１－ＶＬ（ＣＤ３）－Ｌ２－ＶＨ（ＣＤ３）－Ｌ３－ＶＬ（ＣＤ３３）。
ドメインの順序：
（１）ＶＬ（ＣＤ３）－Ｌ１－ＶＨ（ＣＤ３３）－Ｌ２－ＶＬ（ＣＤ３３）－Ｌ３－ＶＨ（ＣＤ３）；または、
（２）ＶＨ（ＣＤ３）－Ｌ１－ＶＬ（ＣＤ３３）－Ｌ２－ＶＨ（ＣＤ３３）－Ｌ３－ＶＬ（ＣＤ３）；または、
（３）ＶＬ（ＣＤ３３）－Ｌ１－ＶＨ（ＣＤ３）－Ｌ２－ＶＬ（ＣＤ３）－Ｌ３－ＶＨ（ＣＤ３３）；または、
（４）ＶＨ（ＣＤ３３）－Ｌ１－ＶＬ（ＣＤ３）－Ｌ２－ＶＨ（ＣＤ３）－Ｌ３－ＶＬ（ＣＤ３３）。
【0100】
報告された試験によると、リンカーの長さは抗原結合タンデムダイアボディの柔軟性に影響を与える。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーＬ１、Ｌ２およびＬ３の長さは、１つのポリペプチドのドメインが、別のポリペプチドのドメインと分子間で会合し、二量体抗原結合タンデムダイアボディを形成することができるような長さである。特定の実施形態では、そのようなリンカーは、「短い」、つまり、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個のアミノ酸残基からなる。したがって、特定の例では、リンカーは、約１２個以下のアミノ酸残基からなる。アミノ酸残基が０個の場合には、リンカーはペプチド結合である。そのような短いリンカーは、異なるポリペプチドの抗体可変軽鎖ドメインと抗体可変重鎖ドメインとの間に結合し、正しい抗原結合部位を形成することによって、２つのポリペプチドの分子間の二量体化を支持する。リンカーを約１２個以下のアミノ酸残基に短縮することによって、一般に、同じポリペプチド鎖の隣接ドメインが互いに分子内で相互作用することが防がれる。いくつかの実施形態では、これらのリンカーは、約３から約１０個、例えば、４、５または６個の連続するアミノ酸残基からなる。
【0101】
リンカーのアミノ酸組成に関して、２つのポリペプチドの二量体化に干渉しないペプチドが選択される。例えば、グリシンおよびセリン残基を含むリンカーは、一般にプロテアーゼ耐性を提供する。リンカーのアミノ酸配列は、例えば、抗原結合ポリペプチド二量体の抗原結合および生産収率を改善するファージディスプレイ方法によって、最適化することができる。いくつかの実施形態におけるタンデムダイアボディに適したペプチドリンカーの例は、ＧＧＳＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５）、ＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６）、またはＧＧＳＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７）である。
【0102】
本明細書に記載されるようなタンデムダイアボディの限定しない例は、表７に従う、抗ＣＤ３３ ＶＬおよびＶＨドメイン、抗ＣＤ３ ＶＬおよびＶＨドメイン、ドメインの順序、およびリンカーを有する、タンデムダイアボディである。
【0103】
（表７）例示的なＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ）
【0104】
いくつかの実施形態では、タンデムダイアボディは、Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグに結合される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグを有するタンデムダイアボディは、図１０Ａから１０Ｘに示されるように、タンデムダイアボディ ０１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８）、０２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９）、０３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００）、０４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１）、０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２）、０６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３）、０７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４）、０８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５）、０９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６）、１０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７）、１１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８）、１２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９）、１３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０）、１４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１）、１５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２）、１６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３）、１７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４）、１８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５）、１９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６）、２０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７）、２１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８）、２２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９）、２３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０）、または２４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１）である。
【0105】
いくつかの実施形態では、タンデムダイアボディは、図１１Ａから１１Ｘに示されるように、タンデムダイアボディ ０１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３）、０２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４）、０３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５）、０４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６）、０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７）、０６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８）、０７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９）、０８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０）、０９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１）、１０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２）、１１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３３）、１２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４）、１３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５）、１４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６）、１５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７）、１６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８）、１７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９）、１８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０）、１９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１）、２０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２）、２１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３）、２２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４）、２３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５）、または２４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６）である。
【0106】
本明細書に記載されるＣＤ３３結合タンパク質およびＣＤ３３／ＣＤ３二重特異性結合タンパク質（例えばＣＤ３３／ＣＤ３二重特異性タンデムダイアボディ）は、いくつかの実施形態において、もう一つの同一のポリペプチドと会合するタンデムダイアボディのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを発現して抗原結合タンデムダイアボディを形成することによって生成される。それ故、別の態様は、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディのポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、例えばＤＮＡまたはＲＮＡである。
【0107】
ポリヌクレオチドは、ペプチドリンカーによって隔てられた、または他の実施形態ではペプチド結合によって直接結合された、少なくとも４つの抗体可変ドメインをコードする遺伝子を、適切なプロモーター、および任意で適切な転写ターミネーターに作動可能に結合された単一の遺伝子構築物へと組み合わせ、それを細菌または例えばＣＨＯ細胞などの他の適切な発現系において発現させるなどの既知の方法によって、構築される。利用されるベクター系および宿主に依存して、構成的および誘導性のプロモーターを含む、任意数の適切な転写および翻訳要素が使用されてもよい。プロモーターは、それぞれの宿主細胞においてポリヌクレオチドの発現を駆動するために選択される。
【0108】
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ベクター、好ましくは発現ベクターへと挿入され、これはさらなる実施形態を表す。この組換えベクターは、既知の方法に従って構築され得る。
【0109】
記載された抗原結合タンデムダイアボディのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含有するおよび発現するために、様々な発現ベクター／宿主系が利用され得る。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）における発現のための発現ベクターの例は、哺乳動物細胞における発現のためのｐＳＫＫ（Ｌｅ Ｇａｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ． （２００４） ２８５（１）：１１１－２７）またはｐｃＤＮＡ５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）である。
【0110】
したがって、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、いくつかの実施形態において、上に記載されるようなポリペプチドをコードするベクターを宿主細胞へと導入し、ポリペプチド鎖が発現され、単離され得、任意でさらに精製される条件下で前記宿主細胞を培養することによって生成される。
【0111】
他の態様では、本明細書に記載されるＣＤ３３結合タンパク質またはＣＤ３３／ＣＤ３二重特異性結合タンパク質（例えばＣＤ３３／ＣＤ３の二重特異性タンデムダイアボディ）は、修飾を有する。典型的な修飾は、限定されないが、アセチル化、アシル化、ＡＤＰリボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、薬物コンジュゲーション、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタミン酸の形成、フォルミル化、ガンマカルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化（ａｒｇｉｎｙｌａｔｉｏｎ）などのタンパク質へのアミノ酸の転移ＲＮＡ媒介性の付加、およびユビキチン化を含む。さらなる実施形態では、ＣＤ３３結合タンパク質またはＣＤ３３／ＣＤ３二重特異性結合タンパク質は、リーダーまたは分泌配列、またはポリペプチドの精製のための配列などの、追加のアミノ酸で修飾される。
【0112】
他の態様において、本明細書には、ＣＤ３３結合タンパク質、抗原結合タンデムダイアボディ、抗原結合タンデムダイアボディのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むベクター、またはこのベクターによって形質転換された宿主細胞と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物が提供される。用語「薬学的に許容可能な担体」は、限定されないが、成分の生物活性の有効性に干渉しないおよび投与される患者に対して毒性ではない任意の担体を含む。適切な薬学的担体の例は、当該技術分野で周知であり、リン酸緩衝食塩水溶液、水、油／水エマルジョンなどのエマルジョン、様々なタイプの湿潤剤、滅菌溶液などを含む。そのような担体は、従来の方法によって製剤化することができ、適切な用量で対象に投与することができる。好ましくは、組成物は無菌である。これらの組成物はまた、防腐剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤の包含によって確かなものとされ得る。
【0113】
ＣＤ３３およびＣＤ３に対する高親和性の結合を有する二重特異性ＣＤ３３／ＣＤ３結合タンパク質は、多くの原発性ＡＭＬ検体中で高度に活性であり、これは、これらの分子が、最小のＣＤ３３発現の場合においても、細胞遺伝学的疾患／分子病のスペクトル全体にわたって、ヒトＡＭＬに対して活性であり得ることを示唆している。留意すべきこととして、薬物特異的な細胞毒性も、残余の自己由来Ｔ細胞の存在下で観察され、制御された量の健康なドナーＴ細胞の追加によって有意に増大される（実施例６を参照）。
【0114】
ＣＤ３３／ＣＤ３二重特異性結合タンパク質、特にタンデムダイアボディは、インビトロでＣＤ３３＋白血病細胞の強力な細胞溶解を誘発することができる。データは、ＣＤ３３およびＣＤ３の両方への高親和性の結合が、二重特異性タンパク質誘発性のＴ細胞活性化および抗ＡＭＬ効能を最大化することを示す。本明細書に記載されるタンデムダイアボディなどの、ＣＤ３３／ＣＤ３に向けられた高親和性の二重特異性結合タンパク質は、インビトロで原発性ＡＭＬにおいて細胞溶解活性を示す。したがって、これらの二重特異性結合タンパク質およびタンデムダイアボディは、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）または他の血液系悪性腫瘍（例えば、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ））の処置に対する治療手段に適している。
【0115】
それ故、本明細書には、本明細書で上に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディが、ＣＤ３３＋癌（例えば急性骨髄白血病（ＡＭＬ））、疾患または状態の処置のために、対象、例えば患者に有効量で投与される方法が提供される。ＣＤ３３＋癌は、限定されないが、急性骨髄白血病、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病を含む急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）などの急性白血病、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、急性リンパ芽球性リンパ腫などの急性リンパ腫、慢性骨髄単球性白血病などを含む。ＣＤ３３＋疾患および状態は、特定の癌および慢性炎症において骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）に起因する免疫抑制の状態または環境を含む。
【0116】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）の処置のために投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、急性骨髄白血病のサブタイプの処置のために投与される。
【0117】
ＦＡＢ分類系は、ＡＭＬを８つのサブタイプに分割する：ＡＭＬ－Ｍ０（分化は最小限）、ＡＭＬ－Ｍ１（成熟なし）、ＡＭＬ－Ｍ２（顆粒球成熟を有する）、ＡＭＬ－Ｍ３（前骨髄球性白血病または急性前骨髄球性白血病）、ＡＭＬ－４（急性骨髄単球性白血病）、ＡＭＬ－Ｍ５（急性の単芽球性白血病または単球性白血病）、ＡＭＬ－Ｍ６（急性赤白血病）、およびＡＭＬ－Ｍ７（急性巨核芽球性白血病）。特定の例では、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、ＡＭＬ－Ｍ０、ＡＭＬ－Ｍ１、ＡＭＬ－Ｍ２、ＡＭＬ－Ｍ３、ＡＭＬ－Ｍ４、ＡＭＬ－Ｍ５、ＡＭＬ－Ｍ６、またはＡＭＬ－Ｍ７の処置のために投与される。
【0118】
ＷＨＯ ＡＭＬ分類表は、以下のサブタイプに従ってＡＭＬを組織化する：再発性遺伝的異常を有するＡＭＬ、脊髄形成異常関連の変化を有するＡＭＬ、治療関連の骨髄性新生物、骨髄性肉腫、ダウン症候群に関連する骨髄増殖、芽球の形質細胞様樹状細胞新生物、および他に分類されないＡＭＬ。特定の他の例では、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、再発性遺伝的異常を有するＡＭＬ、脊髄形成異常関連の変化を有するＡＭＬ、治療関連の骨髄性新生物、骨髄性肉腫、ダウン症候群に関連する骨髄増殖、芽球の形質細胞様樹状細胞新生物、または他に分類されないＡＭＬの処置のために投与される。
【0119】
他のいくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、新規に診断されたＡＭＬ、再発性ＡＭＬ、または難治性のＡＭＬの処置のために投与される。
【0120】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるようなＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質、例えば抗原結合タンデムダイアボディは、再発性または難治性のＡＭＬの処置のために、造血幹細胞移植（ＨＣＴ）を受けた患者に投与される。ＨＣＴを受けた患者は、ＡＭＬの処置のためにＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質を適用可能な特異的な患者集団である。ＨＣＴを受けたことで、患者は、リンパ球を含む自身の免疫系を再確立し、それによって、ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質は、より有効に細胞傷害性Ｔ細胞に結合し、腫瘍細胞を死滅させることができることが企図される。
【0121】
多くのまたはほとんどの場合に、ＨＣＴを受ける患者は、化学療法または放射線療法などのＡＭＬの処置のための以前の治療が不成功に終わり、寛解にある。いくつかの実施形態では、ＨＣＴを受ける患者は、初回化学療法または放射線療法が不成功に終わった。いくつかの実施形態では、ＨＣＴを受ける患者は、単回化学療法または放射線療法が不成功に終わった。ＨＣＴを受ける何人かのＡＭＬ患者は、初回完全寛解（ＣＲ１）にある。いくつかの実施形態では、ＨＣＴを受けるＡＭＬ患者は、第２回完全寛解（ＣＲ２）にある再発性ＡＭＬ患者である。
【0122】
いくつかの実施形態では、造血幹細胞移植は同種である（ａｌｌｏ－ＨＣＴ）。Ａｌｌｏ－ＨＣＴでは、幹細胞は、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）の一致した、患者以外のドナーに源を有する。一致したドナーは、患者に関連し得るかまたは関連し得ない。いくつかの場合では、１つの抗原が一致しない部分的に一致したドナーは、ａｌｌｏ－ＨＣＴに使用することができる。ドナーからの細胞の共通ソースは、骨髄および末梢血の幹細胞を含む。ＨＬＡの一致したまたは部分的に一致した関連するまたは関連しないドナーが利用可能でない患者のために、代替的なドナー源が使用されてもよい。例示的な代替のドナーのオプションは、臍帯移植またはハプロタイプ一致の移植を含む。ａｌｌｏ－ＨＣＴの利点としては、腫瘍のない移植片の使用、および免疫媒介性の移植片対白血病効果が挙げられる。ドナー免疫細胞は、身体へと注入される時に、あらゆる残存白血病細胞を異質であるとして認識し、それらを攻撃し得る。ａｌｌｏ－ＨＣＴの欠点としては、一致したまたは部分的に一致したドナーを発見することの困難性、およびドナーの細胞によって確立された免疫系が患者自身の組織を異質であるものとして認識してそれらを攻撃する移植片対宿主病が挙げられる。
【0123】
他のいくつかの実施形態では、造血幹細胞移植は自家である（ａｕｔｏ－ＨＣＴ）。自家ＨＣＴは、患者からの造血幹細胞の、一般にアフェレーシスによる抽出、および採取した細胞の冷凍庫中での保存を必要とする。その後、患者は、部分的または完全な骨髄除去、言いかえれば新しい血液細胞を成長させるための患者の骨髄機能の破壊と引き換えに、患者の悪性細胞集団を根絶することを意図して、放射線療法と共にまたはそれなしで高用量化学療法によって処置される。その後、患者自身の保存された幹細胞が、患者の血流へと注入され、ここで、幹細胞は、破壊された組織を交換し、患者の正常な血液細胞産生を再開する。免疫機能の回復が急速であるため、自家移植は、処置の免疫無防備の期間の間の感染のリスクがより少ないという利点を有する。また、急性または慢性の移植片対宿主病である拒絶反応を患者が経験する発生率は、ドナーとレシピエントとが同じ個体であるため非常にまれである。
【0124】
さらなる実施形態では、患者はＨＣＴ前に移植前処置を受ける。いくつかの実施形態では、ＨＣＴ前の移植前処置は、移植を保証しかつ著しい毒性を有さないために十分な免疫抑制を提供することができる。移植前処置は、骨髄破壊性または骨髄非破壊性であり、強度軽減移植前（ＲＩＣ）処置としても知られている。
【0125】
いくつかの実施形態では、移植前処置は骨髄破壊性である。骨髄破壊性の移植前処置は、ＡＭＬ細胞を含む骨髄中の細胞を除去するものであり、全身照射（ＴＢＩ）、シクロホスファミドの投与、ブスルファンの投与、またはそれらの組み合わせによって通常実行される。例示的なシクロホスファミドは、エンドキサン（ｅｎｄｏｘａｎ）、シトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）、ネオサール（ｎｅｏｓａｒ）、プロシトックス（ｐｒｏｃｙｔｏｘ）、レビミュン（ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ）、およびシクロブラスチン（ｃｙｃｌｏｂｌａｓｔｉｎ）を含む。いくつかの実施形態では、移植前処置は骨髄非破壊性である、すなわち、強度軽減移植前（ＲＩＣ）である。ＲＩＣ処置は、骨髄破壊性の治療より少ない化学療法および／または放射線の用量を含む。したがって、ＲＩＣ処置は、全ての骨髄細胞を根絶はしないより軽い処置であると考えられ、骨髄破壊性の移植前処置を受けることができない高齢者などの患者において使用することができる。
【0126】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質、例えば抗原結合タンデムダイアボディは、骨髄破壊性の移植前処置の後にａｕｔｏ－ＨＣＴを受けたＡＭＬ患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗原結合タンデムダイアボディは、骨髄破壊性の移植前処置の後にａｌｌｏ－ＨＣＴを受けたＡＭＬ患者に投与される。いくつかの実施形態では、骨髄破壊性の移植前処置の後にａｌｌｏ－ＨＣＴを受ける患者は、完全寛解（ＣＲ）にあり、ａｌｌｏ－ＨＣＴ後に本明細書に記載されるようなＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質を投与することによって、再発性または難治性のＡＭＬの発生確率が低下する。いくつかの実施形態では、骨髄破壊性の移植前処置の後にａｌｌｏ－ＨＣＴを受ける患者は、ＣＲにあるが、微小残存病変（ＭＲＤ）を有し、ａｌｌｏ－ＨＣＴ後に本明細書に記載されるようなＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質を投与することによって、再発性または難治性のＡＭＬの発生確率が低下する。いくつかの実施形態では、骨髄破壊性の移植前処置の後にａｌｌｏ－ＨＣＴを受ける患者は、ＭＲＤを有し、ａｌｌｏ－ＨＣＴ後に本明細書に記載されるようなＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質を投与することによって、再発性または難治性のＡＭＬの発生確率が低下する。
【0127】
特定の前臨床試験は、より強力な移植前処置が、結果として、急性移植片対宿主病の進行を支持する炎症促進性サイトカイン環境につながることを示した。例示的な強化移植前処置は、非常に高用量のＴＢＩ処置を含む。いくつかの実施形態では、強化移植前処置の後にａｌｌｏ－ＨＣＴを受けたＡＭＬ患者に本明細書に記載されるＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質を投与することは、結果として炎症促進性サイトカイン環境にはつながらず、急性移植片対宿主病の発生確率を低下させる。
【0128】
さらなる実施形態では、ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質、例えば抗原結合タンデムダイアボディは、ＲＩＣ処置の後にａｕｔｏ－ＨＣＴを受けたＡＭＬ患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗原結合タンデムダイアボディは、ＲＩＣ処置の後にａｌｌｏ－ＨＣＴを受けたＡＭＬ患者に投与される。例示的な最小強度の移植前処置は、ＴＢＩと組み合わせてフルダラビンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、フルダラビンは、２ＧｙのＴＢＩと共に、３日間、３０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される。いくつかの試験は、骨髄非破壊性またはＲＩＣの移植前処置が、３４％から５０％の２年間全生存率、２２％から３４％の２年間非再発死亡率（ＮＲＭ）、３３％から３５％の急性移植片対宿主病率、および４１％から５３％の慢性移植片対宿主病率に関係することを報告した。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるようなＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質は、ＲＩＣ移植前処置の後にａｌｌｏ－ＨＣＴを受けたＡＭＬ患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＲＩＣ移植前処置の後にａｌｌｏ－ＨＣＴを受けたＡＭＬ患者に本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディを投与することによって、結果として、全生存率の改善、ＮＲＭ率の低下、および／または急性もしくは慢性の移植片対宿主病の発生率の低下につながる。
【0129】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質は、ＲＩＣ処置の後にａｌｌｏ－ＨＣＴを受けたＡＭＬ患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＲＩＣ処置後にａｌｌｏ－ＨＣＴを受ける患者は、完全寛解（ＣＲ）にあり、ａｌｌｏ－ＨＣＴ後に本明細書に記載されるようなＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質を投与することによって、再発性または難治性のＡＭＬの発生確率が低下する。いくつかの実施形態では、ＲＩＣ処置後にａｌｌｏ－ＨＣＴを受ける患者は、ＣＲにあるが、微小残存病変（ＭＲＤ）を有し、ａｌｌｏ－ＨＣＴ後に本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディを投与することによって、再発性または難治性のＡＭＬの発生確率が低下する。いくつかの実施形態では、ＲＩＣ処置後にａｌｌｏ－ＨＣＴを受ける患者は、ＭＲＤを有し、ａｌｌｏ－ＨＣＴ後に本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディを投与することによって、再発性または難治性のＡＭＬの発生確率が低下する。
【0130】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるようなＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質は、ＡＭＬ進行中に、ａｌｌｏ－ＨＣＴを受けた患者にドナーリンパ球と共に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、ＡＭＬ進行中に、ａｌｌｏ－ＨＣＴを受けた患者にドナーリンパ球を伴わずに投与される。
【0131】
いくつかの実施形態では、ａｌｌｏ－ＨＣＴ後に本明細書に記載されるようなＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質を投与されたＡＭＬ患者における全奏効率は、事前のａｌｌｏ－ＨＣＴなしで本明細書に記載されるようなＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質を投与されたＡＭＬ患者における全奏効率より高い。いくつかの実施形態では、骨髄破壊性または強度軽減の移植前処置の後にａｌｌｏ－ＨＣＴを受けるＡＭＬ患者は、本明細書に記載されるようなＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質の結合のための機能的なＴ細胞を有し、記載されるようなＣＤ３３およびＣＤ３結合タンパク質を機能的なＴ細胞の存在下で投与することによって、結果としてＡＭＬの処置の成功率が改善される。
【0132】
さらなる実施形態では、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）などの前白血病の血液疾患の処置のために投与される。特定の例では、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、ＭＤＳの処置のために投与される。特定の例では、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、ＭＰＤの処置のために投与される。
【0133】
他の実施形態では、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、多発性骨髄腫の処置のために投与される。さらなる実施形態では、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）の処置のために投与される。
【0134】
他の実施形態では、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の阻害または除去のために投与される。ＭＤＳＣは、特定の単離された病変組織においてＣＤ３３を高度に過剰発現し、強い免疫抑制活性を有する。特定のヒト癌（ＣＤ３３＋および非ＣＤ３３＋）では、ＭＤＳＣは、増殖し、腫瘍特異的なＣＤ４＋Ｔ細胞応答を抑制するおよびＴｒｅｇ細胞を誘発するように活性化されて、腫瘍または癌が微小環境中でよく成長することを可能にする。慢性炎症では、ＭＤＳＣは、Ｔ細胞免疫機能を抑制するために、増殖し、炎症部位で見出されると報告されている。他の実施形態では、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、ＭＤＳＣに関連する状態を処置するために投与される。さらに他の実施形態では、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、免疫抑制を処置するために投与される。さらに他の実施形態では、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、ＭＤＳＣによって抑制された炎症を処置するために投与される。さらに他の実施形態では、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、ＭＤＳＣによって引き起こされた低下した免疫反応を処置するために投与される。さらに他の実施形態では、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、ＭＤＳＣによって促進される、血管新生、腫瘍浸潤または癌の転移を処置するために投与される。さらに他の実施形態では、本明細書に記載されるような抗原結合タンデムダイアボディは、ＭＤＳＣによって増強されるか、増大されるか、悪化されるか、または増加される癌または腫瘍を処置するために投与される。
【0135】
本明細書に記載される抗原結合タンデムダイアボディは、薬物として使用するために企図される。投与は、様々な方法、例えば静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、または皮内投与により達成される。いくつかの実施形態において、投与経路は、治療の種類、および医薬組成物に含まれる化合物の種類に依存する。投与レジメンは、主治医および他の臨床学的因子により決定される。１人の患者への投与量は、患者の大きさ、体表面積、年齢、性別、投与される特定の化合物、投与の時間と経路、治療の種類、健康状態、および同時に投与される他の薬物を含む多くの要因に依存する。「有効な量」は、疾患の経過と重症度に影響を及ぼすことにより病状の減少または寛解を引き起こすのに十分な活性成分の量を指す。ＡＭＬの処置および／または予防に有用な「有効な量」は、既知の方法を使用して決定され得る。
【0136】
さらなる実施形態において、本明細書に記載される抗原結合タンデムダイアボディは、ＣＤ３３＋の癌、疾患、または状態に対する標準的治療と組み合わせて投与される。標準的治療は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、放射線、手術、遺伝子治療などを含む。特定の例において、本明細書に記載される抗原結合タンデムダイアボディは、標準のＡＭＬ治療と組み合わせて投与される。特定の例において、本明細書に記載される抗原結合タンデムダイアボディは、シタラビン、アザシチジン、デシタビン、アントラサイクリン（例えばダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシンなど）、アムサクリン、フルダラビン、クロファラビン、クラドリビン、ネララビン、メトトレキサート、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、メルファラン、イブルチニブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、アプレミラスト、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド、テニポシドなど）、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン、ピクサントロン、ロソキサントロン、ピロキサントロン、アメタントロンなど）、抗ＣＤ２０薬剤（例えばリツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ）、或いはそれらの組み合わせと組み合わせて、投与される。特定の例において、本明細書に記載される抗原結合タンデムダイアボディは、シタラビン（ａｒａ－Ｃ）と組み合わせて投与される。特定の例において、本明細書に記載される抗原結合タンデムダイアボディは、アザシチジンと組み合わせて投与される。特定の例において、本明細書に記載される抗原結合タンデムダイアボディは、デシタビンと組み合わせて投与される。さらなる例において、本明細書に記載される抗原結合タンデムダイアボディは、アントラサイクリン（例えばダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシンなど）と組み合わせて投与される。他の例において、本明細書に記載される抗原結合タンデムダイアボディは、チェックポイント阻害剤（例えばＰＤ－１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤など）と組み合わせて投与される。また他の例において、本明細書に記載される抗原結合タンデムダイアボディは、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド、テニポシドなど）と組み合わせて投与される。また他の例において、本明細書に記載される抗原結合タンデムダイアボディは、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン、ピクサントロン、ロソキサントロン、ピロキサントロン、アメタントロンなど）と組み合わせて投与される。
【0137】
以下の実施例は、本発明の範囲を制限することなく、記載された実施形態をさらに示すものである。
【実施例】
【0138】
実施例１
単鎖Ｆｖ抗体をコードするＤＮＡ発現構築物のクローニング
大腸菌中での抗ＣＤ３３単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）抗体の細菌発現のために、全ての分子のＤＮＡコード配列を、細菌発現ベクターにクローニングした。ペリプラズムへの抗体分泌および精製をそれぞれ促進するために、Ｎ末端シグナルペプチドおよびＣ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグのコード配列を含むように、全ての発現構築物を設計した。全ての抗ＣＤ３３ ｓｃＦｖクローンからのＶＬおよびＶＨドメインのアミノ酸配列を、表３と表４に示す。
単鎖Ｆｖ抗体をコードするＤＮＡ発現構築物のクローニング
大腸菌中での抗ＣＤ３３単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）抗体の細菌発現のために、全ての分子のＤＮＡコード配列を、細菌発現ベクターにクローニングした。ペリプラズムへの抗体分泌および精製をそれぞれ促進するために、Ｎ末端シグナルペプチドおよびＣ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグのコード配列を含むように、全ての発現構築物を設計した。全ての抗ＣＤ３３ ｓｃＦｖクローンからのＶＬおよびＶＨドメインのアミノ酸配列を、表３と表４に示す。
【0139】
大腸菌中での組換え抗ＣＤ３３ ｓｃＦｖ抗体の発現
組換えｓｃＦｖ抗体を、大腸菌ペリプラズムにおいて可溶性の分泌タンパク質として発現させた。第１の工程において、アンピシリンを補った少量の培養培地に、形質転換した細菌を播種し、２８℃で１６時間インキュベートした。その後、アンピシリンを補った第２の培地を加えることにより光学密度を調整し、光学密度が６００ｎｍで０．６～０．８の範囲に到達するまで２８℃でもう１回インキュベートした。５０μＭのＩＰＴＧの追加、および、１６時間までの２１～２８℃で２００ｒｐｍでの培養物のインキュベーションを介して、タンパク質発現を誘発した。インキュベーション後、細胞をペレット状にし（３０分、４℃、７５００ｒｐｍ）、さらに処理するまで－２０℃で保存した。
組換えｓｃＦｖ抗体を、大腸菌ペリプラズムにおいて可溶性の分泌タンパク質として発現させた。第１の工程において、アンピシリンを補った少量の培養培地に、形質転換した細菌を播種し、２８℃で１６時間インキュベートした。その後、アンピシリンを補った第２の培地を加えることにより光学密度を調整し、光学密度が６００ｎｍで０．６～０．８の範囲に到達するまで２８℃でもう１回インキュベートした。５０μＭのＩＰＴＧの追加、および、１６時間までの２１～２８℃で２００ｒｐｍでの培養物のインキュベーションを介して、タンパク質発現を誘発した。インキュベーション後、細胞をペレット状にし（３０分、４℃、７５００ｒｐｍ）、さらに処理するまで－２０℃で保存した。
【0140】
抗ＣＤ３３単鎖Ｆｖ抗体の精製
細胞ペレットを緩衝液中に再懸濁することによる細菌細胞培養物の遠心分離、および穏やかに撹拌しながらの室温で３０分間のインキュベーションの後、組換えｓｃＦｖを大腸菌ペリプラズムから抽出した。細胞をペレット状にし、組換えタンパク質を含む上清を維持した。この手順をもう１回繰り返してから、上清をプールし、超音波処理により均質化した。ホモジネートを希釈し、低濃度のイミダゾールを補い、予め充填済みの固定化金属アフィニティクロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に添加した。ベースラインに到達するまでカラムを洗浄し、その後結合されたタンパク質をイミダゾール緩衝液で溶出した。抗体含有画分をプールし、その後、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により精製した。最後に、タンパク質溶出液を限外濾過により濃縮し、保存緩衝液に対して透析した。低ｐＨでの処置後（３７℃で２０～２４時間、ｐＨ３．０でのインキュベーション）、Ｔｒｉｓを使用してサンプルを中和した。精製されたタンパク質を、使用するまで－８０℃でアリコートとして保存した。
細胞ペレットを緩衝液中に再懸濁することによる細菌細胞培養物の遠心分離、および穏やかに撹拌しながらの室温で３０分間のインキュベーションの後、組換えｓｃＦｖを大腸菌ペリプラズムから抽出した。細胞をペレット状にし、組換えタンパク質を含む上清を維持した。この手順をもう１回繰り返してから、上清をプールし、超音波処理により均質化した。ホモジネートを希釈し、低濃度のイミダゾールを補い、予め充填済みの固定化金属アフィニティクロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に添加した。ベースラインに到達するまでカラムを洗浄し、その後結合されたタンパク質をイミダゾール緩衝液で溶出した。抗体含有画分をプールし、その後、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により精製した。最後に、タンパク質溶出液を限外濾過により濃縮し、保存緩衝液に対して透析した。低ｐＨでの処置後（３７℃で２０～２４時間、ｐＨ３．０でのインキュベーション）、Ｔｒｉｓを使用してサンプルを中和した。精製されたタンパク質を、使用するまで－８０℃でアリコートとして保存した。
【0141】
実施例２
タンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））をコードするＤＮＡ発現構築物のクローニング
ＣＨＯ細胞中での二重特異性タンデムダイアボディの発現のために、全ての分子のコード配列を、哺乳動物発現ベクターシステムへとクローニングした。実施例１の抗ＣＤ３３ ｓｃＦｖドメインを使用して、抗ＣＤ３ ｓｃＦｖドメインと組み合わせてＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディを構築した。そのドメインは表７と図３に示されるように編成される。簡潔に、ペプチドリンカーにより隔てられた抗ＣＤ３３ ＶＨおよびＶＬドメイン（ＶＨ－リンカーＶＬまたはＶＬ－リンカー－ＶＨ）をコードする遺伝子配列を合成し、サブクローニングした。結果として生じる構築物を消化し、リンカー配列内に位置するＢａｍ ＨＩ制限部位を利用して別個のＶＨおよびＶＬのコード配列を生成した。その後、これらＶＨおよびＶＬフラグメントを、抗ＣＤ３のＶＨおよびＶＬドメイン（ＶＨ－リンカー－ＶＬまたはＶＬ－リンカー－ＶＨ）をコードするＤＮＡフラグメントでライゲートして、最終構築物を得た。ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディのドメイン順序変異体１～３を、図３に示す。抗体分泌および精製をそれぞれ促進するために、Ｎ末端シグナルペプチドおよびＣ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグのコード配列を含むように、全ての発現構築物を設計した。
タンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））をコードするＤＮＡ発現構築物のクローニング
ＣＨＯ細胞中での二重特異性タンデムダイアボディの発現のために、全ての分子のコード配列を、哺乳動物発現ベクターシステムへとクローニングした。実施例１の抗ＣＤ３３ ｓｃＦｖドメインを使用して、抗ＣＤ３ ｓｃＦｖドメインと組み合わせてＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディを構築した。そのドメインは表７と図３に示されるように編成される。簡潔に、ペプチドリンカーにより隔てられた抗ＣＤ３３ ＶＨおよびＶＬドメイン（ＶＨ－リンカーＶＬまたはＶＬ－リンカー－ＶＨ）をコードする遺伝子配列を合成し、サブクローニングした。結果として生じる構築物を消化し、リンカー配列内に位置するＢａｍ ＨＩ制限部位を利用して別個のＶＨおよびＶＬのコード配列を生成した。その後、これらＶＨおよびＶＬフラグメントを、抗ＣＤ３のＶＨおよびＶＬドメイン（ＶＨ－リンカー－ＶＬまたはＶＬ－リンカー－ＶＨ）をコードするＤＮＡフラグメントでライゲートして、最終構築物を得た。ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディのドメイン順序変異体１～３を、図３に示す。抗体分泌および精製をそれぞれ促進するために、Ｎ末端シグナルペプチドおよびＣ末端ヘキサヒスチジン（６ｘＨｉｓ）タグのコード配列を含むように、全ての発現構築物を設計した。
【0142】
安定してトランスフェクトされたＣＨＯ細胞におけるタンデムダイアボディの発現
ＣＨＯ細胞発現系（Ｆｌｐ－Ｉｎ（登録商標）， Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＣＨＯ－Ｋ１チャイニーズハムスター卵巣細胞の誘導体（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－６１）（Ｋａｏ ａｎｄ Ｐｕｃｋ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９６８； ６０（４）：１２７５－８１）を使用した。Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓにより提供される標準の細胞培養プロトコルに従って、付着細胞を継代培養した。
ＣＨＯ細胞発現系（Ｆｌｐ－Ｉｎ（登録商標）， Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＣＨＯ－Ｋ１チャイニーズハムスター卵巣細胞の誘導体（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－６１）（Ｋａｏ ａｎｄ Ｐｕｃｋ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９６８； ６０（４）：１２７５－８１）を使用した。Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓにより提供される標準の細胞培養プロトコルに従って、付着細胞を継代培養した。
【0143】
懸濁液中での成長に対する適応のために、細胞を組織培養フラスコから引き離し、無血清培地に配した。懸濁液に適応した細胞を、１０％のＤＭＳＯを含む培地中で凍結保存した。
【0144】
分泌されたタンデムダイアボディを安定して発現する組換えＣＨＯ細胞株を、懸濁液に適応した細胞のトランスフェクションにより生成した。抗菌性のハイグロマイシンＢでの選択中、生細胞密度を週に２回測定し、細胞を遠心分離し、０．１×１０６生細胞／ｍＬの最大密度で新鮮な選択培地の中に再懸濁した。タンデムダイアボディを安定して発現させる細胞プールを選択の２～３週間後に回収し、その時点で細胞を振盪フラスコ中の標準培養培地に移した。組換え分泌タンパク質の発現を、タンパク質のゲル電気泳動またはフローサイトメトリーの実行により確認した。安定した細胞プールを、ＤＭＳＯ含有培地中で凍結保存した。
【0145】
安定してトランスフェクトされたＣＨＯ細胞株を、１０日間流加回分培養することにより、細胞培養上清への分泌によってタンデムダイアボディを生成した。典型的に＞７５％の培養物の生存率で、細胞培養上清を１０日後に採取した。サンプルを一日おきに生成培養物から集め、細胞密度と生存率を評価した。採取の当日、さらなる使用の前に、細胞培養上清を遠心分離と真空濾過により清澄化した。
【0146】
細胞培養上清におけるタンパク質発現の力価および生成物の完全性をＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分析した。
【0147】
タンデムダイアボディの精製
タンデムダイアボディを２工程の手順でＣＨＯ細胞培養上清から精製した。Ｈｉｓ６タグを付けた構築物を、第１工程でＮｉ－ＮＴＡ Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗクロマトグラフィーに供し、次いで、第２工程でＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００上での分取サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）に供した。溶出されたタンデムダイアボディを、それらのホモ二量体（タンデムダイアボディ）内容物に関して特徴付けし、ホモ二量体内容物が９０％以上であった場合にプールした。最後に、プールされたサンプルを緩衝液交換し、限外濾過により濃縮することで＞１ｍｇ／ｍＬの典型的な濃度とした。最終サンプルの純度および均質性（典型的に＞９０％）を、還元条件および非還元条件下でのＳＤＳ ＰＡＧＥ、次いで抗Ｈｉｓタグ抗体を使用する免疫ブロット法、および分析的ＳＥＣのそれぞれによって評価した。精製されたタンパク質を、使用するまで－８０℃でアリコートとして保存した。
タンデムダイアボディを２工程の手順でＣＨＯ細胞培養上清から精製した。Ｈｉｓ６タグを付けた構築物を、第１工程でＮｉ－ＮＴＡ Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗクロマトグラフィーに供し、次いで、第２工程でＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００上での分取サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）に供した。溶出されたタンデムダイアボディを、それらのホモ二量体（タンデムダイアボディ）内容物に関して特徴付けし、ホモ二量体内容物が９０％以上であった場合にプールした。最後に、プールされたサンプルを緩衝液交換し、限外濾過により濃縮することで＞１ｍｇ／ｍＬの典型的な濃度とした。最終サンプルの純度および均質性（典型的に＞９０％）を、還元条件および非還元条件下でのＳＤＳ ＰＡＧＥ、次いで抗Ｈｉｓタグ抗体を使用する免疫ブロット法、および分析的ＳＥＣのそれぞれによって評価した。精製されたタンパク質を、使用するまで－８０℃でアリコートとして保存した。
【0148】
ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディのポリペプチドを、表７と図３に示す。各タンデムダイアボディは、２つの同一のポリペプチドからなる（図１）。外側のリンカーＬ１とＬ３の両方は、６つのアミノ酸ＧＧＳＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５）で構成され、一方、中央のペプチドリンカー２は長さが様々であり（４～６個のアミノ酸）、配列ＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６）、ＧＧＳＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７）、またはＧＧＳＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５）をそれぞれ有している。
【0149】
一連の抗ＣＤ３３可変ドメインおよび抗ＣＤ３可変ドメインを使用して、多数のタンデムダイアボディ分子を生成し、これは、トランスフェクトされた細胞株において安定して生成されると共に、体温で、および凍結／解凍のサイクルの繰り返しの後に、安定性を維持した。さらなる開発および前臨床毒性研究を促進するために、ヒトおよびカニクイザル両方のＣＤ３３への結合を示したタンデムダイアボディ分子の選択に重点を置いた。完全なアミノ酸配列の例を、図１０Ｌ、１０Ｎ、および１０Ｐそれぞれにおいて、タンデムダイアボディ１２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９）、１４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１）、および１６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３）の単鎖について示す。この例において、可変ドメインの順序、および構造に関するそれらのリンカーは、次のとおりである：ＶＬ（ＣＤ３）－Ｌ１－ＶＨ（ＣＤ３３）－Ｌ２－ＶＬ（ＣＤ３３）－Ｌ３－ＶＨ（ＣＤ３）。Ｃ末端ヘキサヒスチジン（６×Ｈｉｓ）タグは、精製中に切断される。ヘキサヒスチジンタグの除去後の、上述のタンデムダイアボディの完全なアミノ酸配列は、図１１Ｌ、１１Ｎ、および１１Ｐそれぞれに示されるように、タンデムダイアボディ１２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４）、タンデムダイアボディ１４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６）、およびタンデムダイアボディ１６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８）である。
【0150】
実施例３
フローサイトメトリーによる抗体親和性の判定
段階希釈した１００μＬのＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディと共に細胞をインキュベートした。ＦＡＣＳ緩衝液で３回洗浄した後、細胞を、氷の上で４５分間、同じ緩衝液中で、１０μｇ／ｍＬのマウスモノクローナル抗Ｈｉｓ抗体０．１ｍＬと共にインキュベートした。２回目の洗浄サイクルの後、細胞を、以前と同じ条件下で１５μｇ／ｍＬのＦＩＴＣコンジュゲートヤギ抗マウスＩｇＧ抗体０．１ｍＬと共にインキュベートした。対照として、細胞を、抗Ｈｉｓ ＩｇＧ、その後、抗ＣＤ３３タンデムダイアボディがないＦＩＴＣコンジュゲートヤギ抗マウスＩｇＧ抗体と共にインキュベートした。その後、細胞を再び洗浄し、死細胞を除外するために２μｇ／ｍＬのヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を含有する０．２ｍＬのＦＡＣＳ緩衝液中で再懸濁した。１×１０４の生細胞の蛍光を、ＭＸＰソフトウェア（Ｂｅｃｋｍａｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ， Ｋｒｅｆｅｌｄ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用するＢｅｃｋｍａｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ ＦＣ５００ ＭＰＬフローサイトメーター、または、Ｉｎｃｙｔｅソフトウェア（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， Ｓｃｈｗａｌｂａｃｈ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用するＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｇｕａｖａ ＥａｓｙＣｙｔｅフローサイトメーターを用いて測定した。細胞サンプルの平均蛍光強度を、ＣＸＰソフトウェア（Ｂｅｃｋｍａｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ， Ｋｒｅｆｅｌｄ， Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＩｎｃｙｔｅソフトウェア（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， Ｓｃｈｗａｌｂａｃｈ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して計算した。第二および第三の試薬単独で染色した細胞の蛍光強度値を減算した後、この値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ｖｅｒｓｉｏｎ ６．００ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ， ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｌａ Ｊｏｌｌａ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ＵＳＡ）の１サイト結合（双曲線）の方程式でのＫＤ値の計算に使用した。
フローサイトメトリーによる抗体親和性の判定
段階希釈した１００μＬのＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディと共に細胞をインキュベートした。ＦＡＣＳ緩衝液で３回洗浄した後、細胞を、氷の上で４５分間、同じ緩衝液中で、１０μｇ／ｍＬのマウスモノクローナル抗Ｈｉｓ抗体０．１ｍＬと共にインキュベートした。２回目の洗浄サイクルの後、細胞を、以前と同じ条件下で１５μｇ／ｍＬのＦＩＴＣコンジュゲートヤギ抗マウスＩｇＧ抗体０．１ｍＬと共にインキュベートした。対照として、細胞を、抗Ｈｉｓ ＩｇＧ、その後、抗ＣＤ３３タンデムダイアボディがないＦＩＴＣコンジュゲートヤギ抗マウスＩｇＧ抗体と共にインキュベートした。その後、細胞を再び洗浄し、死細胞を除外するために２μｇ／ｍＬのヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を含有する０．２ｍＬのＦＡＣＳ緩衝液中で再懸濁した。１×１０４の生細胞の蛍光を、ＭＸＰソフトウェア（Ｂｅｃｋｍａｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ， Ｋｒｅｆｅｌｄ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用するＢｅｃｋｍａｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ ＦＣ５００ ＭＰＬフローサイトメーター、または、Ｉｎｃｙｔｅソフトウェア（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， Ｓｃｈｗａｌｂａｃｈ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用するＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｇｕａｖａ ＥａｓｙＣｙｔｅフローサイトメーターを用いて測定した。細胞サンプルの平均蛍光強度を、ＣＸＰソフトウェア（Ｂｅｃｋｍａｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ， Ｋｒｅｆｅｌｄ， Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＩｎｃｙｔｅソフトウェア（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， Ｓｃｈｗａｌｂａｃｈ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して計算した。第二および第三の試薬単独で染色した細胞の蛍光強度値を減算した後、この値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ｖｅｒｓｉｏｎ ６．００ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ， ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｌａ Ｊｏｌｌａ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ＵＳＡ）の１サイト結合（双曲線）の方程式でのＫＤ値の計算に使用した。
【0151】
タンデムダイアボディを、ヒトＣＤ３＋およびＣＤ３３＋細胞ならびにカニクイザルＣＤ３＋およびＣＤ３３＋細胞に対するそれらの結合親和性について試験した。選択されたタンデムダイアボディの例示的な結合データを表８に要約する。
【0152】
（表８）ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディのＣＤ３およびＣＤ３３結合特徴
【0153】
＃ＫＤ比率カニクイザルＣＤ３３／ヒトＣＤ３３は、カニクイザルＣＤ３３およびヒトＣＤ３３をそれぞれ発現させるＣＨＯ細胞について測定されたＫＤ値に基づいて計算した。
比率ｈｕ ＣＤ３／ｈｕ ＣＤ３３は、Ｊｕｒｋａｔ細胞（ｈｕ ＣＤ３）について測定されたＫＤ値、および、３つのヒトＣＤ３３＋腫瘍細胞株（ＨＬ－６０、ＫＧ－１、Ｕ９３７）の平均ＫＤに基づいて計算した。
【0154】
ＣＤ３結合親和性および交差反応性を、ＣＤ３＋Ｊｕｒｋａｔ細胞（Ｄｒ． Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ， ＤＫＦＺ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇにより提供；ヒト急性Ｔ細胞白血病）およびカニクイザルＣＤ３＋ＨＳＣ－Ｆ細胞株（ＪＣＲＢ， ｃａｔ．：ＪＣＲＢ１１６４）に対する滴定およびフローサイトメトリー実験において評価した。ＣＤ３３結合および交差反応性を、ヒトＣＤ３３＋腫瘍細胞株：ＨＬ－６０（ＤＳＭＺ， ｃａｔ．：ＡＣＣ ３、ヒトＢ前駆細胞白血病）、Ｕ－９３７（ＤＳＭＺ， ｃａｔ．：ＡＣＣ５；ヒト細網肉腫）、およびＫＧ－１（ＤＳＭＺ， ｃａｔ．：ＡＣＣ１４；急性骨髄性白血病）について評価した。交差反応性のＫＤ比率を、組換えヒト抗原または組換えカニクイザル抗原を発現するＣＨＯ細胞株について判定されたＫＤ値を使用して、計算した。
【0155】
タンデムダイアボディは、試験された大半の腫瘍細胞株上のヒトＣＤ３３＋に対し、１ｎＭ未満の比較的高い親和性を示した。ヒトＣＤ３に対する親和性は、２ｎＭ以下であると判定された。
【0156】
実施例４
細胞毒性アッセイ
細胞毒性アッセイのために、標準条件下で培養された標的細胞を採取し、洗浄し、ＰＫＨ６７ Ｇｒｅｅｎ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｋｅｒ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔに提供される希釈剤Ｃの中で、２×１０７細胞／ｍＬの密度に再懸濁した。その後、細胞懸濁液を、等量の２倍濃縮したＰＫＨ６７標識溶液と混合し、ＲＴで２～５分間インキュベートした。等量のＦＣＳを加えて１分間インキュベートすることにより、染色反応を実行した。標識した標的細胞を完全ＲＰＭＩ培地で洗浄した後、細胞を計数し、完全ＲＰＭＩ培地において２×１０５細胞／ｍＬの密度に再懸濁した。その後、２×１０４の標的細胞を、マイクロタイタープレートの個々のウェルにおいて、２００μＬ／ウェルの総量で濃度を増大させた示されたタンデムダイアボディの存在下、Ｅ：Ｔ比５：１でエフェクター細胞としての濃縮ヒトＴ細胞と共に播種した。抗体がない状態での自発的な細胞死、およびＴ細胞による標的の死滅を、各プレート上で少なくとも３つの複製について測定した。遠心分離後、アッセイプレートを、５％のＣＯ２を含む加湿雰囲気中３７℃で、示された期間にわたりインキュベートした。インキュベーションの後、培養物をＦＡＣＳ緩衝液で１回洗浄し、次いで、２μｇ／ｍＬのＰＩを補った１５０μＬのＦＡＣＳ緩衝液の中で再懸濁した。標的生細胞の絶対量を、Ｂｅｃｋｍａｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ ＦＣ５００ ＭＰＬフローサイトメーター（Ｂｅｃｋｍａｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ）またはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｇｕａｖａ ＥａｓｙＣｙｔｅフローサイトメーター（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して、ＰＫＨ６７でのポジティブグリーン染色およびＰＩのネガティブ染色により測定した。測定された残存する標的生細胞に基づき、特定の細胞溶解のパーセンテージを、以下の式に従い計算した：［１－（生きた標的（サンプル）の数／生きた標的（自発）の数）］×１００％。Ｓ字状の用量応答曲線とＥＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して非線形回帰／４つのパラメータのロジスティックフィットにより計算した。与えられた抗体濃度について得られた溶解値を使用して、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて４つのパラメータのロジスティックフィット分析によりＳ字状の用量応答曲線を計算した。
細胞毒性アッセイ
細胞毒性アッセイのために、標準条件下で培養された標的細胞を採取し、洗浄し、ＰＫＨ６７ Ｇｒｅｅｎ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｋｅｒ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔに提供される希釈剤Ｃの中で、２×１０７細胞／ｍＬの密度に再懸濁した。その後、細胞懸濁液を、等量の２倍濃縮したＰＫＨ６７標識溶液と混合し、ＲＴで２～５分間インキュベートした。等量のＦＣＳを加えて１分間インキュベートすることにより、染色反応を実行した。標識した標的細胞を完全ＲＰＭＩ培地で洗浄した後、細胞を計数し、完全ＲＰＭＩ培地において２×１０５細胞／ｍＬの密度に再懸濁した。その後、２×１０４の標的細胞を、マイクロタイタープレートの個々のウェルにおいて、２００μＬ／ウェルの総量で濃度を増大させた示されたタンデムダイアボディの存在下、Ｅ：Ｔ比５：１でエフェクター細胞としての濃縮ヒトＴ細胞と共に播種した。抗体がない状態での自発的な細胞死、およびＴ細胞による標的の死滅を、各プレート上で少なくとも３つの複製について測定した。遠心分離後、アッセイプレートを、５％のＣＯ２を含む加湿雰囲気中３７℃で、示された期間にわたりインキュベートした。インキュベーションの後、培養物をＦＡＣＳ緩衝液で１回洗浄し、次いで、２μｇ／ｍＬのＰＩを補った１５０μＬのＦＡＣＳ緩衝液の中で再懸濁した。標的生細胞の絶対量を、Ｂｅｃｋｍａｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ ＦＣ５００ ＭＰＬフローサイトメーター（Ｂｅｃｋｍａｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ）またはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｇｕａｖａ ＥａｓｙＣｙｔｅフローサイトメーター（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して、ＰＫＨ６７でのポジティブグリーン染色およびＰＩのネガティブ染色により測定した。測定された残存する標的生細胞に基づき、特定の細胞溶解のパーセンテージを、以下の式に従い計算した：［１－（生きた標的（サンプル）の数／生きた標的（自発）の数）］×１００％。Ｓ字状の用量応答曲線とＥＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して非線形回帰／４つのパラメータのロジスティックフィットにより計算した。与えられた抗体濃度について得られた溶解値を使用して、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて４つのパラメータのロジスティックフィット分析によりＳ字状の用量応答曲線を計算した。
【0157】
ＥＣ５０値を、５：１の比でエフェクター細胞としての濃縮ヒトＴ細胞を伴う、ＣＤ３３＋Ｕ－９３７（ＤＳＭＺ， ｃａｔ．：ＡＣＣ５；ヒト細網肉腫）標的細胞についての２０～２４時間のアッセイにおいて測定した。いくつかのタンデムダイアボディも、標的細胞ＣＤ３３＋ＫＧ－１（ＤＳＭＺ， ｃａｔ．：ＡＣＣ１４；急性骨髄性白血病）およびＨＬ－６０についての細胞毒性分析において試験した。具体的には、比較的高度なＣＤ３３細胞表面発現を有するＡＭＬのモデル（任意のＭＦＩ［平均±ＳＥＭ］：３，１３３±２１５；ｎ＝３）としてＨＬ－６０細胞を選択し、ＣＤ３３発現が非常に制限されているＡＭＬのモデル（任意のＭＦＩ：２７７±１１；ｎ＝３）としてＫＧ－１ａを選択した。選択されたタンデムダイアボディの例示的な細胞毒性データを表９に要約する。ＨＬ－６０細胞株の追加的な細胞毒性データは、表８の最後の列にて見出される。
【0158】
（表９）異なるＣＤ３３＋腫瘍細胞株に対するＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディのインビトロでの効力
【0159】
２０～２４時間インキュベートされた示された標的細胞株について、Ｅ：Ｔ比５：１でエフェクター細胞として初代ヒトＴ細胞を用いるＦＡＣＳベースの細胞毒性分析において、ＥＣ５０値を測定した。タンデムダイアボディをそれぞれ、少なくとも２回の独立した実験において各腫瘍細胞株に対し試験した。平均値を提示する。
【0160】
実施例５
４８時間でのヒトＣＤ３３＋ＡＭＬ細胞株におけるさらなる細胞毒性スクリーニング実験
上述のように、有意な細胞毒性は早ければ２４時間で検出されたが、より高レベルの毒性は４８時間で検出され得る。次のアッセイのために、４８時間の時点を選択した。タンデムダイアボディで誘発された細胞毒性に対するＴ細胞選択の影響を試験した。これを達成するために、健康なボランティアドナーから未刺激のＰＢＭＣを得て、ＣＤ３＋細胞を、ＣＤ３マイクロビーズの使用による単純な「正の濃縮」、ならびに、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ３４、ＣＤ３６、ＣＤ５６、ＣＤ１２３、およびＣＤ２３５ａに対する抗体のマイクロビーズカクテルによるより複雑な「負の選択」の両方によって、単離した。図４に表されるように、タンデムダイアボディで誘発された細胞毒性は、正の選択を受けたＴ細胞よりも、負の選択を受けた健康なドナーＴ細胞の方が大きかった。しかし、個々のタンデムダイアボディの相対的な細胞毒性活性は、Ｔ細胞選択の方法により影響を受けなかった。それ故、後のアッセイを、正の濃縮を受けた健康なドナーＴ細胞で実行した。
４８時間でのヒトＣＤ３３＋ＡＭＬ細胞株におけるさらなる細胞毒性スクリーニング実験
上述のように、有意な細胞毒性は早ければ２４時間で検出されたが、より高レベルの毒性は４８時間で検出され得る。次のアッセイのために、４８時間の時点を選択した。タンデムダイアボディで誘発された細胞毒性に対するＴ細胞選択の影響を試験した。これを達成するために、健康なボランティアドナーから未刺激のＰＢＭＣを得て、ＣＤ３＋細胞を、ＣＤ３マイクロビーズの使用による単純な「正の濃縮」、ならびに、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ３４、ＣＤ３６、ＣＤ５６、ＣＤ１２３、およびＣＤ２３５ａに対する抗体のマイクロビーズカクテルによるより複雑な「負の選択」の両方によって、単離した。図４に表されるように、タンデムダイアボディで誘発された細胞毒性は、正の選択を受けたＴ細胞よりも、負の選択を受けた健康なドナーＴ細胞の方が大きかった。しかし、個々のタンデムダイアボディの相対的な細胞毒性活性は、Ｔ細胞選択の方法により影響を受けなかった。それ故、後のアッセイを、正の濃縮を受けた健康なドナーＴ細胞で実行した。
【0161】
ＦＨＣＲＣ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄにより承認された研究プロトコル下でのＦｒｅｄ Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ（ＦＨＣＲＣ）Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｃｏｒｅ（Ｃｏｒｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ）による白血球アフェレーシスを介して、健康な成人ボランティアから未刺激の単核細胞を集めた。Ｔ細胞を、ＣＤ３マイクロビーズ（「正の濃縮」）またはＰａｎ Ｔ細胞細胞分離キット（「負の選択」）（共にＭｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ， Ａｕｂｕｒｎ， ＣＡから）のいずれかを介した磁気細胞分類により濃縮して、アリコート中で凍結し、液体窒素中で保存した。解凍した細胞アリコートを、製造業者の指示に従い３μＭのＣｅｌｌＶｕｅ Ｂｕｒｇｕｎｄｙ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）で標識した。精製したＰＢＭＣを、様々な濃度のタンデムダイアボディ分子の存在下で培養した。
【0162】
薬物で誘発された細胞毒性の定量化のために、細胞を、実施例４におけるように、異なるＥ：Ｔ細胞比で、（５％のＣＯ２および空気の中）３７℃でインキュベートした。２４～７２時間後、細胞数および薬物で誘発された細胞毒性を、生育不能な細胞を検出するためのＤＡＰＩを使用して、ＬＳＲＩＩ血球計算器（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により判定し、ＦｌｏｗＪｏで分析した。ＡＭＬ細胞を、前方／側方散乱特性、および、健康なドナーＴ細胞が加えられた実験においてはＣｅｌｌＶｕｅ Ｂｕｒｇｕｎｄｙ色素について陰性であることにより識別した（図５）。薬物で誘発された具体的な細胞毒性を次のように提示する：％細胞毒性＝１００×（１－標的生細胞処置／標的生細胞対照）。細胞毒性アッセイの結果を、平均値±標準誤差（ＳＥＭ）として提示する。スピアマンのノンパラメトリック相関性を使用して、連続的なサンプル特徴間の相関性を計算した。Ｐ値は全て両側性である。統計分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して実行した。
【0163】
健康なドナーＴ細胞がない状態では、いずれのＣＤ３３／ＣＤタンデムダイアボディも、Ｔ細胞不在下でＡＭＬ細胞株に対して顕著な細胞毒性効果を及ぼさず、このことにより、それらの細胞毒性効果に対するＴ細胞の絶対的な必要性が確認された（データは示されず）。Ｔ細胞の存在下では、タンデムダイアボディで誘発された特異的な細胞毒性の範囲は、タンデムダイアボディの濃度およびＥ：Ｔ細胞比に依存していた。ＣＤ３３／ＣＤ３に向けられたタンデムダイアボディ分子と１つの対照タンデムダイアボディ（００）との直接の比較は、ＨＬ－６０細胞（図６Ａ／Ｂと表１０）およびＫＧ－１ａ細胞（図６Ｃ／Ｄと表１０）の両方において、抗体で誘発された細胞毒性の相当な差異を示し、結果は、繰り返しの実験において高度に複製可能であった。全体として、タンデムダイアボディで誘発された細胞毒性の程度は、初代ヒトＴ細胞上のＣＤ３の結合親和性と相関した（ＫＧ－１ａ細胞における細胞毒性について、２５ｐＭ（およそ２．５ｎｇ／ｍＬ）およびＥ：Ｔ＝５：１： ｒ＝－０．５４２、ｐ＝０．００９；ＨＬ－６０細胞における細胞毒性について、２５ｐＭおよびＥ：Ｔ＝５：１： ｒ＝－０．３９１、ｐ＝０．０７）。タンデムダイアボディ１２、１４、１６は、ＨＬ－６０およびＫＧ－１ａ細胞の両方に対し高度に細胞毒性であった。
【0164】
（表１０）ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディの４８時間でのＣＤ２５およびＣＤ６９の誘導および細胞毒性
1タンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ）は、ＣＤ３親和性が高い順に列挙される。
2ＣＤ２５およびＣＤ６９誘導は、未分画ＰＢＭＣ培養物において２４時間後に測定した。
3ＣＤ３３＋細胞が存在する状態で、未分画ＰＢＭＣにおいてＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディにより誘導されるＴ細胞増殖。
4二つ組のウェルにおいて行われた３回の独立実験から、Ｅ：Ｔ細胞比５：１で、健康ドナーＴ細胞の存在下、タンデムダイアボディ濃度２５ｐＭでのＤＡＰＩ＋細胞の４８時間後の細胞毒性（％）。
ＮＤ：ＣＤ２５活性化が検出できない。
2ＣＤ２５およびＣＤ６９誘導は、未分画ＰＢＭＣ培養物において２４時間後に測定した。
3ＣＤ３３＋細胞が存在する状態で、未分画ＰＢＭＣにおいてＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディにより誘導されるＴ細胞増殖。
4二つ組のウェルにおいて行われた３回の独立実験から、Ｅ：Ｔ細胞比５：１で、健康ドナーＴ細胞の存在下、タンデムダイアボディ濃度２５ｐＭでのＤＡＰＩ＋細胞の４８時間後の細胞毒性（％）。
ＮＤ：ＣＤ２５活性化が検出できない。
【0165】
実施例６
原発性ヒトＡＭＬ検体におけるタンデムダイアボディのさらなる特徴付け
これら候補の細胞毒性特性の包括的な特徴付けのために、ＡＭＬ患者由来の検体を、研究用にＦＨＣＲＣ検体貯蔵所から得た。
原発性ヒトＡＭＬ検体におけるタンデムダイアボディのさらなる特徴付け
これら候補の細胞毒性特性の包括的な特徴付けのために、ＡＭＬ患者由来の検体を、研究用にＦＨＣＲＣ検体貯蔵所から得た。
【0166】
成人ＡＭＬ患者からの前処置（「診断的」）末梢血または骨髄の検体からフィコール分離された単核細胞の冷凍アリコートを、ＦＨＣＲＣにある貯蔵所から得た。ＡＭＬを定義するために２００８年のＷＨＯの基準（Ｖａｒｄｉｍａｎ ｅｔ ａｌ．； Ｂｌｏｏｄ． ２００９； １１４（５）：９３７－９５１）、および、細胞遺伝学的リスクを割り当てるために改良英国医学研究評議会（ＭＲＣ）基準（Ｇｒｉｍｗａｌｄｅ ｅｔ ａｌ．； Ｂｌｏｏｄ． ２０１０；１１６（３）：３５４－３６５）を使用した。患者は、ＦＨＣＲＣ治験審査委員会により承認されたプロトコルの下での研究目的用の生体検体の収集および使用についてのインフォームドコンセントの文書を提供した。医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律の規則に従い、臨床データを匿名化した。解凍後、細胞を、ＣＤ３３（クローンＰ６７．６；ＰＥ－Ｃｙ７コンジュゲート）、ＣＤ３（クローンＳＫ７；ＰｅｒＣＰコンジュゲート）、ＣＤ３４（クローン８Ｇ１２；ＡＰＣコンジュゲート；全てＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓａｎ Ｊｏｓｅ， ＣＡ由来）、およびＣＤ４５（クローンＨＩ３０；ＡＰＣ－ｅＦｌｕｏｒ（登録商標）７８０コンジュゲート；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を認識する直接標識された抗体で染色した。生育不能な細胞を識別するために、サンプルを４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）で染色した。少なくとも１０，０００の事象を、Ｃａｎｔｏ ＩＩフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で獲得し、ＤＡＰＩ細胞をＦｌｏｗＪｏ（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ， Ａｓｈｌａｎｄ， ＯＲ）を使用して分析した。
【0167】
解凍後、ＣＤ４５／側方散乱特性に基づいてフローサイトメトリーにより判定されるように、検体には＞５８％のＡＭＬ芽球があった。検体には、解凍直後に＞５０％の生細胞、およびサイトカイン含有液体培養の４８時間後に＞５０％の生細胞があった（図７）。患者の中央年齢は５８．１（範囲：２３．９～７６．２）歳であり；細胞遺伝学的な疾病リスクは、２人において良好、１８人において中間、７人において有害であった。ＮＰＭ１、ＦＬＴ３、およびＣＥＢＰＡの突然変異状態に関する情報は不完全であるが、１つのサンプルはＣＥＢＰＡ二重突然変異体であることが分かっており、別のサンプルはＮＰＭ１ｐｏｓ／ＦＬＴ３－ＩＴＤｎｅｇであった。研究された検体における骨髄芽球およびＣＤ３＋Ｔ細胞のパーセンテージの中央値は、それぞれ８６．１％（範囲：５８．４～９７．０％）および２．０％（範囲：０～１１．９％）であり、培養の４８時間後のサンプル生存率の中央値は８０．１％（範囲：５３．６～９３．６％）であった。患者のうち１５人は新規にＡＭＬと診断され、一方、１２人は検体採取の時点で再発性（ｎ＝７）または難治性（ｎ＝５）いずれかの疾患を有していた。表１１に要約されるように、新規に診断されたＡＭＬを有する患者由来の検体の基本特徴は、骨髄芽球上でのＣＤ３３発現、自己由来Ｔ細胞の量、骨髄芽球の比率、および培養生存率に関して、再発性／難治性疾患を持つ患者と同様であった。
【0168】
ＡＭＬ検体の培養物へのタンデムダイアボディ分子の添加の結果、穏当な用量依存性の細胞毒性（図８Ａ）がもたらされ、このことは、活性ＡＭＬを有する患者由来の検体に含まれる自己由来Ｔ細胞が、白血病細胞を溶解するように結合され得ることを実証している。健康なドナーＴ細胞の存在下では、個々のタンデムダイアボディの細胞毒性活性は、薬物用量とＥ：Ｔ細胞比に厳密に依存していた（図８Ｂ／Ｃ）。しかし、タンデムダイアボディの高活性は、ＡＭＬ芽球上で非常に低いＣＤ３３発現を伴う一部の検体においてさえも観察された。タンデムダイアボディ分子の中で、１２が最も活性であると考えられ、その理由として、Ｅ：Ｔ＝１：３およびＥ：Ｔ＝１：１の両方で、低濃度（２．５ｐＭ（およそ２５０ｎｇ／ｍＬ）、およびより顕著でない程度に１０ｐＭ（およそ１ｎｇ／ｍＬ））で、最も高い細胞毒性を有していたためである。
【0169】
ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディを、代表的なＡＭＬ患者の血液サンプルでスクリーニングした。このサンプルは、患者の性別、年齢、疾患ステージ（新規に診断されたもの、再発性、難治性）、ＣＤ３３発現の程度、および細胞遺伝学的リスクに関して様々であった（表１１）。注目すべきことに、多くの検査されたタンデムダイアボディ（例えば、０２、０８、０９、１１、１２、１４、１６、１９、２２、および２３）は、図１７に示されるように疾患スペクトラムにわたりほぼ全ての患者サンプルにおいて非常に活性であった。さらに、活性の程度と範囲は、新規に診断された患者、再発性の患者、および難治性の患者を含む、ＡＭＬの全てのステージにおいて、同様である。
【0170】
（表１１）原発性ＡＭＬ検体の特徴
【0171】
実施例７
異なるレベルのＣＤ３３を発現させる様々な起源の異なるＣＤ３３＋細胞株に対する、ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１２および１６の効力と効果
ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディの効力と効果が標的細胞上のＣＤ３３密度に依存するのかどうかを評価するために、様々なヒトＣＤ３３＋腫瘍細胞株、および、組換えヒトＣＤ３３を発現するＣＨＯ細胞を、ＱＩＦＩＫＩＴ定量化キットと抗ＣＤ３３ ｍＡｂ ＷＭ５３を使用して、それらのＣＤ３３発現レベルについて試験した。表１２の結果は、腫瘍細胞株上のＣＤ３３密度が、およそ１３００ＳＡＢＣ（標準化された抗体結合能力）～およそ４６０００ＳＡＢＣの範囲にあったことを示している。ＣＨＯ－ＣＤ３３細胞上での発現はおよそ１９７０００ＳＡＢＣであり、これは腫瘍細胞株上のものよりも実質的に高かった。試験したＣＤ３３＋細胞株の全てを、段階希釈したＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１２およびタンデムダイアボディ１６の存在下、標的対エフェクター比５：１で、エフェクター細胞としてのヒトＴ細胞を用いた、少なくとも３回の独立したＦＡＣＳベースの細胞毒性分析において、標的細胞として使用した。各アッセイにおいて、ＥＣ５０およびタンデムダイアボディを媒介とした溶解値を、非線形回帰により計算した。その結果、１２および１６の効力（ＥＣ５０値）も効果（％溶解）も、標的細胞の表面上のＣＤ３３の密度とは相互に関連しないことが実証される。
異なるレベルのＣＤ３３を発現させる様々な起源の異なるＣＤ３３＋細胞株に対する、ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１２および１６の効力と効果
ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディの効力と効果が標的細胞上のＣＤ３３密度に依存するのかどうかを評価するために、様々なヒトＣＤ３３＋腫瘍細胞株、および、組換えヒトＣＤ３３を発現するＣＨＯ細胞を、ＱＩＦＩＫＩＴ定量化キットと抗ＣＤ３３ ｍＡｂ ＷＭ５３を使用して、それらのＣＤ３３発現レベルについて試験した。表１２の結果は、腫瘍細胞株上のＣＤ３３密度が、およそ１３００ＳＡＢＣ（標準化された抗体結合能力）～およそ４６０００ＳＡＢＣの範囲にあったことを示している。ＣＨＯ－ＣＤ３３細胞上での発現はおよそ１９７０００ＳＡＢＣであり、これは腫瘍細胞株上のものよりも実質的に高かった。試験したＣＤ３３＋細胞株の全てを、段階希釈したＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１２およびタンデムダイアボディ１６の存在下、標的対エフェクター比５：１で、エフェクター細胞としてのヒトＴ細胞を用いた、少なくとも３回の独立したＦＡＣＳベースの細胞毒性分析において、標的細胞として使用した。各アッセイにおいて、ＥＣ５０およびタンデムダイアボディを媒介とした溶解値を、非線形回帰により計算した。その結果、１２および１６の効力（ＥＣ５０値）も効果（％溶解）も、標的細胞の表面上のＣＤ３３の密度とは相互に関連しないことが実証される。
【0172】
注目すべきことに、少なくとも１２と１６は、１５００ＳＡＢＣ未満という非常に低いＣＤ３３密度を持つＳＥＭのような細胞に対しても、細胞毒性活性を示している。
【0173】
（表１２）ＣＤ３３標的細胞表面発現、ならびにＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１２および１６の細胞毒性の効力
【0174】
ＣＤ３３＋細胞株に対する標準化された抗体結合能力（ＳＡＢＣ）を、ＱＩＦＩＫＩＴおよび抗ＣＤ３３ ｍＡｂ ＷＭ５３を使用して判定した。タンデムダイアボディ１２とタンデムダイアボディ１６で再指向された標的細胞溶解のＥＣ５０値を、Ｅ：Ｔ比５：１でエフェクター細胞としてのヒト初代Ｔ細胞を用いたＦＡＣＳベースの細胞毒性分析において２０～２４時間のインキュベーションで判定し、ＣＤ３３を発現するＣＨＯ細胞でのアッセイでは、４０～４８時間インキュベートした。少なくとも３回の独立したアッセイの平均およびＳＤを示す。
【0175】
実施例８
Ｔ細胞のＴａｎｄＡｂ活性化、およびＡＭＬ細胞のインビトロでの死滅
ＴａｎｄＡｂを、精製されたヒトＴ細胞、およびＶＰＤ－４５０で標識したヒトＣＤ３３＋白血病細胞株ＫＧ－１、またはＣＤ３３－ヒトＡＬＬ細胞株Ｇ２と共にインキュベートした（Ｅ：Ｔ ５：１）。フローサイトメトリーを使用して、ＴａｎｄＡｂによる標的細胞溶解を評価した（１０－１５～１０－８Ｍ；２４時間、３７℃）。
Ｔ細胞のＴａｎｄＡｂ活性化、およびＡＭＬ細胞のインビトロでの死滅
ＴａｎｄＡｂを、精製されたヒトＴ細胞、およびＶＰＤ－４５０で標識したヒトＣＤ３３＋白血病細胞株ＫＧ－１、またはＣＤ３３－ヒトＡＬＬ細胞株Ｇ２と共にインキュベートした（Ｅ：Ｔ ５：１）。フローサイトメトリーを使用して、ＴａｎｄＡｂによる標的細胞溶解を評価した（１０－１５～１０－８Ｍ；２４時間、３７℃）。
【0176】
ＴａｎｄＡｂ １２、１６、および１９をヒトＴ細胞と共にインキュベーションすることにより、ＫＧ－１細胞を効率的に溶解した（それぞれ、ＩＣ５０～０．０１、０．５、および５ｐＭ）。４０％までのＴ細胞が活性化し（ＣＤ２５＋）、細胞毒性活性が増加した。無関係の標的を持つ対照ＴａｎｄＡｂ、００（＞１０－７Ｍ）は、インビトロでＫＧ－１の有意な死滅をもたらさなかった。別々に、１６はＫＧ－１細胞の溶解を誘発し（ＩＣ５０＝５×１０－１２Ｍ）、一方で１×１０－８ＭではＣＤ３３－Ｇ２細胞に対して効果がなかった。この結果は、ＣＤ３３／ＣＤ３ ＴａｎｄＡｂによりＣＤ３３＋白血病細胞（ＫＧ－１）および初代ＣＤ３３＋ＡＭＬ芽球を標的とすると、Ｔ細胞が活性化されるようになり、強力に腫瘍細胞を溶解することを示している。
【0177】
実施例９
エピトープマッピング
ＣＤ３３結合エピトープを識別するために、異なるＣＤ３３結合部分を含むタンデムダイアボディを、ＣＬＩＰＳ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｐｅｐｓｃａｎ）を使用したエピトープマッピングに供した。
エピトープマッピング
ＣＤ３３結合エピトープを識別するために、異なるＣＤ３３結合部分を含むタンデムダイアボディを、ＣＬＩＰＳ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｐｅｐｓｃａｎ）を使用したエピトープマッピングに供した。
【0178】
ＣＬＩＰＳ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙは、単一ループ、二重ループ、三重ループ、シート状の折り畳み、螺旋状の折り畳み、およびそれらの組み合わせへのペプチドの構造化を促進して、標的分子の不連続的なエピトープをマッピングする可能性を提供する。
【0179】
７０００を超える独立したペプチドのアレイを合成し、ペプチドに対する各抗体の結合をＥＬＩＳＡで試験した。
【0180】
タンデムダイアボディ１２、１４、１６、および２２は、ヒトＣＤ３３の第１のＩｇ様ドメインにおいてストレッチ６２ＤＱＥＶＱＥＥＴＱ７０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４）に結合する。それぞれのアミノ酸ストレッチを、図１０と１１において下線と太字で示す。タンデムダイアボディ０１、０２、０４、０６、０８、０９、１３、および２３は、タンデムダイアボディ１２、１４、１６、および１２と同じＣＤ３３結合ドメイン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２と１２、３と１３、５と１５、９と１９）を共有するため、このエピトープにも結合することが企図される。
【0181】
実施例１０
予防的なインビボの腫瘍モデルにおける用量応答
ヒトＴ細胞と共に再構成されたＮＯＤ／ｓｃｉｄマウスの予防的ＨＬ－６０腫瘍異種移植片モデルにおいて、タンデムダイアボディ１２と１６を異なる用量レベルで比較する。用量応答を達成するために、１０、１、および０．１μｇ（０．５、０．０５、および０．００５ｍｇ／ｋｇ）の３つの用量レベルを選択した。
予防的なインビボの腫瘍モデルにおける用量応答
ヒトＴ細胞と共に再構成されたＮＯＤ／ｓｃｉｄマウスの予防的ＨＬ－６０腫瘍異種移植片モデルにおいて、タンデムダイアボディ１２と１６を異なる用量レベルで比較する。用量応答を達成するために、１０、１、および０．１μｇ（０．５、０．０５、および０．００５ｍｇ／ｋｇ）の３つの用量レベルを選択した。
【0182】
免疫不全のＮＯＤ／ｓｃｉｄマウスの８つの実験群に、４×１０６のＨＬ－６０細胞の懸濁液を皮下注射により異種移植した。注射前に細胞を、負の選択を利用してバフィーコート（健康なドナー）から分離された３×１０６のＴ細胞と混合した。ドナーによるＴ細胞のばらつきの可能性に対処するために、実験群の各々を３つのコホートに細分し、各々１つの個体のドナーのみのＴ細胞を受けた。腫瘍細胞およびＴ細胞を移植した実験群の動物は全て、０、１、２、３、および４日目に（ｑｄｘｄ５）、ビヒクル（対照）、または示されるような３つの異なる用量レベル（０．１μｇ、１μｇ、および１０μｇ）の１６もしくは１２のいずれかの静脈内ボーラスを受けた。エフェクター細胞のない１つのビヒクル処置群を、追加の対照とした。表１３は、群の割当と投薬スケジュールを要約している。
【0183】
（表１３）
【0184】
ＨＬ－６０異種移植片モデルにおけるインビボ用量応答研究のための処置群。対照群の動物は全て、確実に腫瘍を発達させ、均質的な腫瘍増殖を示した。Ｔ細胞の存在は、腫瘍増殖に対して影響がなかった。ビヒクルで処置した対照群にＴ細胞がある状態またはない状態で、ＨＬ－６０の増殖における差異は観察されなかった。
【0185】
両方の試験アイテムでの処置により、明らかな用量依存性の抗腫瘍効果が明らかとなった（図１２）。２つのタンデムダイアボディ間で、実質的な差異は見出されなかった。図１２における平均腫瘍体積のプロットは、処置群の大半が完了した２９日までに限定した。４５日目まで研究を継続し、無腫瘍生存について動物を観察した。１０μｇまたは１μｇの１６で処置した群において、９匹の動物のうち６匹には、観察期間の終わりに腫瘍がなく、１０μｇの１２を受けた９匹の動物のうち５匹は、４５日目に腫瘍がなくなった。１匹の動物は、１μｇの１２で処置した時に腫瘍がないままであった。
【0186】
対照群の動物は全て、確実に腫瘍を発達させ、均質的な腫瘍増殖を示した。タンデムダイアボディのいずれかでの処置は、用量依存性の抗腫瘍効果を明らかにし、２９日目まで２つのタンデムダイアボディ間で実質的な差異は見出されなかった。
【0187】
検出可能な差異は、長期の観察（４５日）の後にのみ観察され、その時点で、低用量群および対照群は既に、大きな腫瘍の増殖により終了していた。１６で処置した群には、より多くの、腫瘍のない動物がいた。
【0188】
実施例１１
樹立した腫瘍モデル
１６を利用して、予め樹立したＨＬ－６０腫瘍を持つＮＯＤ／ｓｃｉｄマウスの異種移植片モデルを作製し、概念証明を実証した。
樹立した腫瘍モデル
１６を利用して、予め樹立したＨＬ－６０腫瘍を持つＮＯＤ／ｓｃｉｄマウスの異種移植片モデルを作製し、概念証明を実証した。
【0189】
簡潔に、メスの免疫不全ＮＯＤ／ｓｃｉｄマウスを亜致死的に照射し（２Ｇｙ）、４×１０６のＨＬ－６０細胞を皮下に接種した。９日目に、動物は、抗アシアロＧＭ１ウサギ抗体（Ｗａｋｏ， Ｎｅｕｓｓ， Ｇｅｒｍａｎｙ）の単一ボーラス注射を受け、マウスナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を枯渇させた。１０日目に、腫瘍が５０～１５０ｍｍ３（平均７３±１１ｍｍ３）の体積に達したら、動物を３つの処置群に割り当てた。群２と３（各々８匹の動物）に、１．５×１０７の活性化ヒトＴ細胞を腹腔内注射した。注射前に、負の選択を利用してバフィーコート（健康なドナー）からＴ細胞を分離した。製造業者の使用書に従い（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、Ｔ細胞活性化／拡張キットによりＴ細胞を拡張かつ活性化させた。ドナーによるばらつきの可能性に対処するために、群２と群３を２つのコホートに細分し、各々、一個人のドナーから拡張かつ活性化されたＴ細胞を受けた。コホートはそれぞれ、１つの個体のＴ細胞ドナーのみに由来するＴ細胞を受けた。
【0190】
（表１４）樹立したＨＬ－６０異種移植片モデルの処置群
【0191】
１３日目以降、群３の動物は１０５ｍｍ３の平均腫瘍体積を示し、５０μｇのタンデムダイアボディ１６（ｑｄｘ９ｄ）を合計９回静脈内投与することで処置した。表１４は群の割当と投与スケジュールを示す。群１と群２はビヒクルのみで処置した。体重と腫瘍体積を２７日目まで測定した。
【0192】
全ての動物は腫瘍を確実に発達させ、このことは６日目に明白であった。ビヒクル処置群１および２（ＨＬ－６０）の動物の平均腫瘍体積は、２７日目の研究終了時まで持続的に増大した（図１３）。ＨＬ－６０腫瘍細胞に加えて初代活性化ヒトＴ細胞を受けた群２の動物において、平均腫瘍体積は、群１（ＨＬ－６０のみ）と比較して、より急速に増大した。
【0193】
ヒトＴ細胞の存在下でのタンデムダイアボディ１６（５０μｇ／動物；２．５ｍｇ／ｋｇ）による１３日目～２１日目（ｑｄｘｄ９）の繰り返しの静脈内の処置（群３）は、群１と群２に比べて腫瘍増殖を急速に遅らせた。タンデムダイアボディ１６は、ビヒクル処置対照群（群２）と比較して、およそ４～５日まで群３における腫瘍増殖を遅らせた。６日目から２７日目までの期間における統計的有意差を、２２日目（ｐ＜０．０５）、２３日目（ｐ＜０．０１）、および２７日目（ｐ＜０．０１）に、群２（ＨＬ－６０、Ｔ細胞、ビヒクル）と群３（ＨＬ－６０、Ｔ細胞、１６）との間で識別した（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後試験を用いた二元配置反復測定ＡＮＯＶＡ）。群１の腫瘍の増殖の異常な遅さにより、群１と群３の間に統計的有意差は存在しなかった。
【0194】
異なるドナー由来のＴ細胞を受ける群の中のコホート１とコホート２における腫瘍成長を比較した時には、Ｔ細胞活性に関してドナーによるばらつきは観察されなかった（表１４を参照）。
【0195】
実施例１０は、予め樹立したＨＬ－６０腫瘍（ＡＭＬ）および腹腔内移植されたヒトＴ細胞を持つＮＯＤ／ｓｃｉｄマウスの異種移植片モデルが、成功裡に発達したことを示している。ある単回投与レベルでのタンデムダイアボディ１６の繰り返しの投与は、それぞれのビヒクル処置対照群と比較して、腫瘍増殖の統計的に有意な遅延をもたらした。生成されたデータは、ＣＤ３３／ＣＤ３ ＢｉＴＥ（商標）による同様の研究について公開された結果に匹敵している（Ａｉｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１２； Ｌｅｕｋｅｍｉａ， ２０１３， Ａｐｒ；２７（５）：１１０７－１５）。
【0196】
実施例１２
ＮＳＧマウスのＡＭＬ ＰＤＸモデルにおけるＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディの効果
ＣＤ３３＋白血病が２～４％のＣＤ３＋Ｔ細胞を含んでいた、ＡＭＬ患者由来の凍結保存細胞を使用して、ＮＳＧマウスのＡＭＬ ＰＤＸモデルを樹立した。照射された（２５０ｃＧｙ）ＮＳＧマウスへの腫瘍細胞の注射の１時間後、ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６または１２を、２種の静脈内投与（５０μｇまたは５μｇ；ｎ＝８マウス／群）のいずれかで、２００μＬのボーラス中で注射した。タンデムダイアボディの追加の注射を、次の４日間毎日行った。マウスの体重を週に１回量り、その後３８日目に屠殺し、フローサイトメトリーによる分析のために末梢血、骨髄、および脾臓を収集した（ｈｕＣＤ３３、ｈｕＣＤ３４、ｈｕＣＤ４５、ｍｕＣＤ４５、ｈｕＣＤ１４、ｈｕＣＤ３、ｈｕＣＤ４、ｈｕＣＤ８、および７ＡＡＤ）。結果を図１４に示す。
ＮＳＧマウスのＡＭＬ ＰＤＸモデルにおけるＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディの効果
ＣＤ３３＋白血病が２～４％のＣＤ３＋Ｔ細胞を含んでいた、ＡＭＬ患者由来の凍結保存細胞を使用して、ＮＳＧマウスのＡＭＬ ＰＤＸモデルを樹立した。照射された（２５０ｃＧｙ）ＮＳＧマウスへの腫瘍細胞の注射の１時間後、ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６または１２を、２種の静脈内投与（５０μｇまたは５μｇ；ｎ＝８マウス／群）のいずれかで、２００μＬのボーラス中で注射した。タンデムダイアボディの追加の注射を、次の４日間毎日行った。マウスの体重を週に１回量り、その後３８日目に屠殺し、フローサイトメトリーによる分析のために末梢血、骨髄、および脾臓を収集した（ｈｕＣＤ３３、ｈｕＣＤ３４、ｈｕＣＤ４５、ｍｕＣＤ４５、ｈｕＣＤ１４、ｈｕＣＤ３、ｈｕＣＤ４、ｈｕＣＤ８、および７ＡＡＤ）。結果を図１４に示す。
【0197】
図１４は、未処置のマウスが、３８日後に骨髄および脾臓に相当な量のヒト芽球を有していたことを示している。対照的に、タンデムダイアボディ１２または１６の静脈内注射を毎日受けたマウスは、骨髄および脾臓において実質的に少ない数のヒトＡＭＬ芽球を提示した。ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディの強力な抗ＡＭＬ効果を、両方の用量レベル（５μｇおよび５０μｇ／注射）で観察した。
【0198】
ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１２および１６の両方について観察された抗ＡＭＬ効果は、同じマウスモデルにおいてＡＭＬを標的とするＣＤ１２３／ＣＤ３ ＤＡＲＴ（登録商標）抗体の効果（Ｈｕｓｓａｉｎｉ ｅｔ ａｌ．：“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＤ１２３ Ｉｎ Ｌｅｕｋｅｍｉｃ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ Ｕｓｉｎｇ Ｄｕａｌ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｒｅ－Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（ＤＡＲＴ（登録商標）） Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １５， ２０１３； Ｂｌｏｏｄ： １２２ （２１））よりもはるかに強力であった。骨髄および脾臓においてほぼ全てのＡＭＬ芽球を排除したＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディとは対照的に、Ｈｕｓｓａｉｎｉらは、ＣＤ１２３／ＣＤ３ ＤＡＲＴ（登録商標）が、２．５および０．２５ｍｇ／ｋｇでＰＤＸモデルの骨髄および脾臓におけるＡＭＬ芽球の数を５０～１０００倍だけしか減らさなかったことを報告しており、かつ、ＣＤ１２３／ＣＤ３ ＤＡＲＴ（商標）が、０．５ｍｇ／ｋｇで、ＰＤＸモデルの骨髄および脾臓におけるＡＭＬ芽球の数を４０～７８％しか減少させなかったことを報告している。
【0199】
実施例１３
ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６により媒介される標的細胞溶解の迅速な開始
ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディにより媒介される標的細胞溶解のキネティクスを評価するために、異なるインキュベーション時間でのカルセイン放出細胞毒性分析を行った。カルセインで標識したＣＤ３３＋ＨＬ－６０標的細胞を、Ｅ：Ｔ比２５：１でエフェクター細胞としての初代ヒトＴ細胞の存在下で、段階希釈したタンデムダイアボディ１６と共に、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、または５時間にわたりインキュベートした。各時点で、溶解された標的細胞から放出されたカルセインを使用して、ＥＣ５０値を計算し、非線形回帰／Ｓ字状の用量応答を用いて、タンデムダイアボディ１６により媒介された標的細胞溶解を計算した。図１５は、タンデムダイアボディにより媒介された標的細胞溶解の予想外に迅速な開始を示しており、飽和濃度のタンデムダイアボディでの３０分のインキュベーション後、４０％を超える溶解が見られた。４時間のインキュベーション後、標的細胞溶解は９０％超に到達した。表１５と図１６は、３０分～５時間のインキュベーション時間におけるタンデムダイアボディ１６について判定されたＥＣ５０および具体的な溶解値を要約している。その結果は、使用されたアッセイ条件下で、２時間のインキュベーション後に最大限の効力（最低のＥＣ５０値）に到達し、５時間のインキュベーション後に標的細胞はほぼ全て溶解したことをさらに実証している。まとめると、これらの結果は、ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディにより媒介される、非常に迅速で、強力で、かつ効果的な標的細胞溶解を実証している。
ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６により媒介される標的細胞溶解の迅速な開始
ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディにより媒介される標的細胞溶解のキネティクスを評価するために、異なるインキュベーション時間でのカルセイン放出細胞毒性分析を行った。カルセインで標識したＣＤ３３＋ＨＬ－６０標的細胞を、Ｅ：Ｔ比２５：１でエフェクター細胞としての初代ヒトＴ細胞の存在下で、段階希釈したタンデムダイアボディ１６と共に、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、または５時間にわたりインキュベートした。各時点で、溶解された標的細胞から放出されたカルセインを使用して、ＥＣ５０値を計算し、非線形回帰／Ｓ字状の用量応答を用いて、タンデムダイアボディ１６により媒介された標的細胞溶解を計算した。図１５は、タンデムダイアボディにより媒介された標的細胞溶解の予想外に迅速な開始を示しており、飽和濃度のタンデムダイアボディでの３０分のインキュベーション後、４０％を超える溶解が見られた。４時間のインキュベーション後、標的細胞溶解は９０％超に到達した。表１５と図１６は、３０分～５時間のインキュベーション時間におけるタンデムダイアボディ１６について判定されたＥＣ５０および具体的な溶解値を要約している。その結果は、使用されたアッセイ条件下で、２時間のインキュベーション後に最大限の効力（最低のＥＣ５０値）に到達し、５時間のインキュベーション後に標的細胞はほぼ全て溶解したことをさらに実証している。まとめると、これらの結果は、ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディにより媒介される、非常に迅速で、強力で、かつ効果的な標的細胞溶解を実証している。
【0200】
（表１５）タンデムダイアボディ１６について判定された、ＥＣ５０および溶解値のキネティクス
【0201】
実施例１４
ＡＭＬ患者へのＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディの投与のための、概念実証の臨床試験プロトコル
これは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置として、ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６を研究するための第Ｉ／ＩＩ相臨床試験である。
ＡＭＬ患者へのＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディの投与のための、概念実証の臨床試験プロトコル
これは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置として、ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６を研究するための第Ｉ／ＩＩ相臨床試験である。
【0202】
研究目的
第１：ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６の最大耐用量
第２：ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６のインビトロでの応答が臨床応答に関連するかどうかを判定すること
第１：ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６の最大耐用量
第２：ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６のインビトロでの応答が臨床応答に関連するかどうかを判定すること
【0203】
第Ｉ相
最大耐用量（ＭＴＤ）を、試験の第Ｉ相セクションにおいて判定する。
１．１ 最大耐用量（ＭＴＤ）を、試験の第Ｉ相セクションにおいて判定する。
１．２ 適格基準を満たす患者を、ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６に対する試験に参加させる。
１．３ 目標は、参加者において重度または管理不能な副作用なしに、安全に投与され得るＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６の最高用量を識別することである。与えられる用量は、以前の研究に登録された参加者の数、および用量にどれくらい十分な耐性があったかに依存する。全ての参加者が同じ用量を受けるわけではない。
最大耐用量（ＭＴＤ）を、試験の第Ｉ相セクションにおいて判定する。
１．１ 最大耐用量（ＭＴＤ）を、試験の第Ｉ相セクションにおいて判定する。
１．２ 適格基準を満たす患者を、ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６に対する試験に参加させる。
１．３ 目標は、参加者において重度または管理不能な副作用なしに、安全に投与され得るＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６の最高用量を識別することである。与えられる用量は、以前の研究に登録された参加者の数、および用量にどれくらい十分な耐性があったかに依存する。全ての参加者が同じ用量を受けるわけではない。
【0204】
第ＩＩ相
２．１ 次の第ＩＩ相セクションは、ＭＴＤで処理し、その目標は、ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６による治療が、少なくとも２０％の奏効率を結果としてもたらすかどうかを判定することである。
第ＩＩ相の第１の目的－－－ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６の治療により、少なくとも２０％の患者が臨床応答（芽球奏効、最小奏効、部分奏効、または完全奏効）を達成したかどうかを判定すること。
２．１ 次の第ＩＩ相セクションは、ＭＴＤで処理し、その目標は、ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６による治療が、少なくとも２０％の奏効率を結果としてもたらすかどうかを判定することである。
第ＩＩ相の第１の目的－－－ＣＤ３３／ＣＤ３タンデムダイアボディ１６の治療により、少なくとも２０％の患者が臨床応答（芽球奏効、最小奏効、部分奏効、または完全奏効）を達成したかどうかを判定すること。
【0205】
適格性
急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）の患者を除く、末梢血および骨髄の分析により確認されＷＨＯの基準を満たしているＡＭＬ。
一次導入化学療法に対し難治性のＡＭＬを有するか、再発性疾患を有するか、または、６０歳以上の年齢であり、かつ処置する医師によると、年齢、パフォーマンスステータス、および／または有害な危険因子のために標準の細胞毒性治療に適切でない、患者
年齢≧１８歳
カルノフスキーパフォーマンスステータス≧５０％、またはＥＣＯＧパフォーマンスステータス０～２
平均余命≧６週
急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）の患者を除く、末梢血および骨髄の分析により確認されＷＨＯの基準を満たしているＡＭＬ。
一次導入化学療法に対し難治性のＡＭＬを有するか、再発性疾患を有するか、または、６０歳以上の年齢であり、かつ処置する医師によると、年齢、パフォーマンスステータス、および／または有害な危険因子のために標準の細胞毒性治療に適切でない、患者
年齢≧１８歳
カルノフスキーパフォーマンスステータス≧５０％、またはＥＣＯＧパフォーマンスステータス０～２
平均余命≧６週
【0206】
特定の実施形態が、本明細書に示されかつ記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されていることは当業者に明白であろう。多数の変形、変更、および置換は、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される実施形態の様々な代替案が、本実施形態を実行する際に利用され得ることを理解されたい。添付の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、これら特許請求の範囲およびその同等物の範囲内の方法および構造は、それに包含されることが意図されている。
配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> AMPHIVENA THERAPEUTICS, INC.
<120> METHODS OF USING BISPECIFIC CD33 AND CD3 BINDING PROTEINS
<150> US 62/168,641
<151> 2015-05-29
<150> US 62/266,438
<151> 2015-12-11
<160> 146
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
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1 5 10 15
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20 25 30
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<210> 2
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
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<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
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1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
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Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
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<210> 9
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
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<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asp Asn
20 25 30
Val Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Ser Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 11
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Lys Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Glu Ser Ala Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 12
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Phe Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ala Asn Thr Asp Phe Ser Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 13
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Phe Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ala Val Thr Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 14
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Phe Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ala Asn Thr Asp Tyr Ser Phe Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 15
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Phe Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ala Asn Thr Asp Tyr Ser Leu Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 16
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Val Pro Ala Ala Ile Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 17
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Lys Arg Gly Ser Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 18
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Tyr Pro Ile Phe Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Glu Trp Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 19
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ser Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Glu Trp Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 20
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asp Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ser Ala His Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Glu Trp Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 21
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Thr Thr Val His
1 5 10
<210> 22
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn
1 5 10
<210> 23
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn
1 5 10
<210> 24
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His
1 5 10
<210> 25
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Ile Val Asn
1 5 10
<210> 26
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Lys
1 5 10
<210> 27
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asp Asn Val Val Asn
1 5 10
<210> 28
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Asp Asp Asn Glu Arg Pro Ser
1 5
<210> 29
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Gly Asn Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 30
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Ser Asp Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 31
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 32
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 33
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Ser Asn Asn Gln Arg Ser Ser
1 5
<210> 34
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Ser Thr Asn Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 35
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Gln Val Trp Asp Ser Gly Ser Asp His
1 5
<210> 36
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu Ile Gly
1 5
<210> 37
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly
1 5
<210> 38
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Asp
1 5
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Lys Gly
1 5
<210> 40
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly
1 5
<210> 41
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Ala
1 5
<210> 42
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Ser Asn Tyr Gly Ile His
1 5
<210> 43
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Thr Ser Tyr Asp Ile Asn
1 5
<210> 44
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 45
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Thr Ser Tyr Trp Ile Gly
1 5
<210> 46
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 47
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Ser Ser Tyr Gly Ile Ser
1 5
<210> 48
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Asp Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 49
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Lys Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 50
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Phe Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 51
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
1 5 10 15
Gln Gly
<210> 52
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 53
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53
Gly Ile Tyr Pro Ile Phe Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 54
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ser Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 55
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ser Ala His Tyr Ser Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 56
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Asp Arg Leu Glu Ser Ala Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 57
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
Asp Arg Ala Asn Thr Asp Phe Ser Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 58
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Asp Arg Ala Val Thr Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 59
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
Asp Arg Ala Asn Thr Asp Tyr Ser Phe Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 60
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 60
Asp Arg Ala Asn Thr Asp Tyr Ser Leu Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 61
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 61
Asp Val Val Pro Ala Ala Ile Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 62
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
His Lys Arg Gly Ser Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 63
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 63
Glu Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Glu Trp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 64
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 64
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Tyr Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 65
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 65
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 66
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 67
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 67
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 68
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 68
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
20 25 30
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Ala Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ser Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser
65 70 75 80
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
85 90 95
Asn Leu Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 69
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 69
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
20 25 30
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
65 70 75 80
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
85 90 95
Asn Leu Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 70
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 70
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
20 25 30
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ser Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser
65 70 75 80
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
85 90 95
Asn Leu Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 71
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 71
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
20 25 30
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ser Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Leu Ile Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
65 70 75 80
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
85 90 95
Asn Leu Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 72
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
Ser Thr Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 73
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 73
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 74
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 75
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 75
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Tyr Phe Ala Tyr
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 76
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1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 77
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<213> Homo sapiens
<400> 78
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<213> Homo sapiens
<400> 79
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1 5 10 15
Val Lys Asp
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<213> Homo sapiens
<400> 80
Arg Ile Arg Asn Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Glu Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
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<213> Homo sapiens
<400> 81
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
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<213> Homo sapiens
<400> 82
Arg Ile Arg Asn Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 83
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 84
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Glu Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 85
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<213> Homo sapiens
<400> 86
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
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Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu
1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 93
Asp Pro Asn Phe Trp Leu Gln Val Gln Glu Ser Val Thr Val Gln Glu
1 5 10 15
Gly Leu Cys Val Leu Val Pro Cys Thr Phe Phe His Pro Ile Pro Tyr
20 25 30
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65 70 75 80
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165 170 175
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210 215 220
Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Gly Lys Gln Glu Thr Arg Ala Gly Val
225 230 235 240
Val His
<210> 94
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 94
Asp Gln Glu Val Gln Glu Glu Thr Gln
1 5
<210> 95
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 95
Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 96
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 96
Gly Gly Ser Gly
1
<210> 97
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 97
Gly Gly Ser Gly Gly
1 5
<210> 98
<211> 494
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 98
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
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100 105 110
Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
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Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
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Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
195 200 205
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Ala Asn Thr Asp Phe Ser Tyr Gly
210 215 220
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
225 230 235 240
Ser Gly Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro
245 250 255
Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly
260 265 270
Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys
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Leu Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg
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Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly
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Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp
325 330 335
Ser Leu Ile Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
355 360 365
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
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Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
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420 425 430
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435 440 445
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450 455 460
Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
465 470 475 480
Val Ser Ser Ala Ala Ala Gly Ser His His His His His His
485 490
<210> 99
<211> 494
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 99
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
20 25 30
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
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Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
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Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
65 70 75 80
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
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Asn Leu Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
115 120 125
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
130 135 140
Phe Thr Ser Tyr Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
145 150 155 160
Leu Glu Trp Met Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Phe
165 170 175
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
180 185 190
Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
195 200 205
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Ala Val Thr Asp Tyr Tyr Tyr Gly
210 215 220
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
225 230 235 240
Ser Gly Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro
245 250 255
Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly
260 265 270
Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys
275 280 285
Leu Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg
290 295 300
Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly
305 310 315 320
Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp
325 330 335
Ser Leu Ile Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
340 345 350
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
355 360 365
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
370 375 380
Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
385 390 395 400
Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr
405 410 415
Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg
420 425 430
Asp Asp Ser Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr
435 440 445
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn
450 455 460
Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
465 470 475 480
Val Ser Ser Ala Ala Ala Gly Ser His His His His His His
485 490
<210> 100
<211> 494
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 100
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
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Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
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Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
65 70 75 80
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
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Asn Leu Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
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Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
130 135 140
Phe Thr Ser Tyr Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
145 150 155 160
Leu Glu Trp Met Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Phe
165 170 175
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
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Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
195 200 205
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Ala Asn Thr Asp Tyr Ser Phe Gly
210 215 220
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
225 230 235 240
Ser Gly Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro
245 250 255
Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly
260 265 270
Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys
275 280 285
Leu Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg
290 295 300
Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly
305 310 315 320
Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp
325 330 335
Ser Leu Ile Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
340 345 350
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
355 360 365
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
370 375 380
Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
385 390 395 400
Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr
405 410 415
Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg
420 425 430
Asp Asp Ser Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr
435 440 445
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn
450 455 460
Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
465 470 475 480
Val Ser Ser Ala Ala Ala Gly Ser His His His His His His
485 490
<210> 101
<211> 494
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 101
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
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Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
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Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
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Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
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Asn Leu Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly
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Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
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Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
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Leu Glu Trp Met Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Phe
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Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
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Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
195 200 205
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Ala Asn Thr Asp Tyr Ser Leu Gly
210 215 220
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
225 230 235 240
Ser Gly Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro
245 250 255
Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly
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Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys
275 280 285
Leu Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg
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Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly
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Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp
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Ser Leu Ile Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
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Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
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Asp Asp Ser Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr
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Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
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485 490
<210> 102
<211> 495
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 102
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
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Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
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Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
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Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
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Asn Leu Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly
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Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
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Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
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Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
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Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Ala Asn Thr Asp Tyr Ser Phe Gly
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Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
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Ser Gly Gly Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr
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Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro
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Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp
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<210> 103
<211> 495
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 103
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
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Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
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Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> AMPHIVENA THERAPEUTICS, INC.
<120> METHODS OF USING BISPECIFIC CD33 AND CD3 BINDING PROTEINS
<150> US 62/168,641
<151> 2015-05-29
<150> US 62/266,438
<151> 2015-12-11
<160> 146
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 108
<212> PRT
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<400> 1
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 12
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<400> 13
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<400> 16
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85 90 95
Ala Arg Asp Val Val Pro Ala Ala Ile Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 17
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Lys Arg Gly Ser Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 18
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Tyr Pro Ile Phe Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Glu Trp Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 19
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ser Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Glu Trp Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 20
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asp Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ser Ala His Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Glu Trp Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 21
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Thr Thr Val His
1 5 10
<210> 22
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn
1 5 10
<210> 23
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn
1 5 10
<210> 24
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His
1 5 10
<210> 25
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Ile Val Asn
1 5 10
<210> 26
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Lys
1 5 10
<210> 27
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asp Asn Val Val Asn
1 5 10
<210> 28
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Asp Asp Asn Glu Arg Pro Ser
1 5
<210> 29
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Gly Asn Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 30
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Ser Asp Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 31
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 32
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 33
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Ser Asn Asn Gln Arg Ser Ser
1 5
<210> 34
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Ser Thr Asn Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 35
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Gln Val Trp Asp Ser Gly Ser Asp His
1 5
<210> 36
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu Ile Gly
1 5
<210> 37
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly
1 5
<210> 38
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Asp
1 5
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Lys Gly
1 5
<210> 40
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly
1 5
<210> 41
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Ala
1 5
<210> 42
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Ser Asn Tyr Gly Ile His
1 5
<210> 43
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Thr Ser Tyr Asp Ile Asn
1 5
<210> 44
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 45
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Thr Ser Tyr Trp Ile Gly
1 5
<210> 46
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 47
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Ser Ser Tyr Gly Ile Ser
1 5
<210> 48
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Asp Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 49
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Lys Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 50
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Phe Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 51
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
1 5 10 15
Gln Gly
<210> 52
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 53
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53
Gly Ile Tyr Pro Ile Phe Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 54
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ser Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 55
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ser Ala His Tyr Ser Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 56
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Asp Arg Leu Glu Ser Ala Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 57
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
Asp Arg Ala Asn Thr Asp Phe Ser Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 58
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Asp Arg Ala Val Thr Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 59
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
Asp Arg Ala Asn Thr Asp Tyr Ser Phe Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 60
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 60
Asp Arg Ala Asn Thr Asp Tyr Ser Leu Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 61
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 61
Asp Val Val Pro Ala Ala Ile Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 62
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
His Lys Arg Gly Ser Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 63
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 63
Glu Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Glu Trp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 64
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 64
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Tyr Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 65
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 65
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 66
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 67
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 67
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 68
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 68
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
20 25 30
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Ala Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ser Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser
65 70 75 80
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
85 90 95
Asn Leu Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 69
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 69
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
20 25 30
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
65 70 75 80
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
85 90 95
Asn Leu Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 70
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 70
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
20 25 30
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ser Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser
65 70 75 80
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
85 90 95
Asn Leu Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 71
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 71
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
20 25 30
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ser Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Leu Ile Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
65 70 75 80
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
85 90 95
Asn Leu Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 72
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
Ser Thr Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 73
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 73
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 74
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 75
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 75
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Tyr Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 76
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 76
Asn Thr Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 77
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 77
Asn Thr Tyr Ala Met His
1 5
<210> 78
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 78
Asn Lys Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 79
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 79
Arg Ile Arg Asn Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 80
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 80
Arg Ile Arg Asn Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Glu Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 81
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 81
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 82
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 82
Arg Ile Arg Asn Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 83
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 83
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 84
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 84
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Glu Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Ser
<210> 85
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 85
His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 86
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 86
His Gly Asn Phe Gly Asn Thr Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 87
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 87
His Gly Asn Phe Gly Cys Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 88
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 88
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 89
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 89
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Phe Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 90
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 90
Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
1 5 10
<210> 91
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 91
Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
1 5
<210> 92
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 92
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu
1 5
<210> 93
<211> 242
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 93
Asp Pro Asn Phe Trp Leu Gln Val Gln Glu Ser Val Thr Val Gln Glu
1 5 10 15
Gly Leu Cys Val Leu Val Pro Cys Thr Phe Phe His Pro Ile Pro Tyr
20 25 30
Tyr Asp Lys Asn Ser Pro Val His Gly Tyr Trp Phe Arg Glu Gly Ala
35 40 45
Ile Ile Ser Arg Asp Ser Pro Val Ala Thr Asn Lys Leu Asp Gln Glu
50 55 60
Val Gln Glu Glu Thr Gln Gly Arg Phe Arg Leu Leu Gly Asp Pro Ser
65 70 75 80
Arg Asn Asn Cys Ser Leu Ser Ile Val Asp Ala Arg Arg Arg Asp Asn
85 90 95
Gly Ser Tyr Phe Phe Arg Met Glu Arg Gly Ser Thr Lys Tyr Ser Tyr
100 105 110
Lys Ser Pro Gln Leu Ser Val His Val Thr Asp Leu Thr His Arg Pro
115 120 125
Lys Ile Leu Ile Pro Gly Thr Leu Glu Pro Gly His Ser Lys Asn Leu
130 135 140
Thr Cys Ser Val Ser Trp Ala Cys Glu Gln Gly Thr Pro Pro Ile Phe
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 96
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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<211> 496
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 105
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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<211> 483
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
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Val Ser Ser
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