特許7583719４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン及び４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンのプロドラッグ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-11-06
(45)【発行日】2024-11-14
(54)【発明の名称】４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン及び４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンのプロドラッグ
(51)【国際特許分類】
C07D 241/04 20060101AFI20241107BHJP
A61K 31/495 20060101ALI20241107BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20241107BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241107BHJP
【ＦＩ】
C07D241/04 CSP
A61K31/495
A61P25/18
A61P43/00 111
A61P43/00 123
【請求項の数】
9
(21)【出願番号】P 2021529329
(86)(22)【出願日】2019-11-27
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-25
(86)【国際出願番号】 EP2019082715
(87)【国際公開番号】W WO2020114853
(87)【国際公開日】2020-06-11
【審査請求日】2022-11-24
(31)【優先権主張番号】PA201800947
(32)【優先日】2018-12-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】DK
(73)【特許権者】
【識別番号】591143065
【氏名又は名称】ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100141195
【弁理士】
【氏名又は名称】西澤 恵美子
(74)【代理人】
【氏名又は名称】鈴木 康仁
(72)【発明者】
【氏名】ヤコブセン，ミッケル，フォグ
(72)【発明者】
【氏名】ユルゲンセン，モーテン
【審査官】一宮 里枝
(56)【参考文献】
【文献】特表平０６－５０３０７３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００７－５０２７８４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１３－５１６４６５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５３１３９９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１４－５２０１４０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表平０７－５０５８９５（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジンのプロドラッグであって、１ａ若しくは１ｂの形態であるプロドラッグ、又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンのプロドラッグであって、２ａ若しくは２ｂの形態であるプロドラッグ【化17】
（式中、Ｘ－は、クロリド、ブロミド、又はヨージドなどのハライドアニオン、メシラート、トシラート、トリフルオロメタンスルホナート、又はノナフルオロブタンスルホナートなどの任意選択でフッ素化されたＣ１～Ｃ１０スルホナート、及びトリフルオロアセタートなどの任意選択でフッ素化された直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ１１カルボキシラートからなる群から選択される対イオンであり、
Ｒが、直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ１１アルキル及びＣ３～Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択される）；又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項2】
Ｒが、メチル、ｔｅｒｔブチル、ｎ－ウンデカン、及びシクロヘキシルメチルからなる群から選択される、請求項１に記載のプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項3】
前記薬学的に許容できる塩が、塩酸、臭化水素酸、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、サリチル酸、サッカリン、並びにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸などのスルホン酸から形成される塩からなる群から選択される、請求項１および２のいずれか一項に記載のプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項4】
それぞれが、クロリド、ブロミド、又はヨージドなどのハライドアニオン、メシラート、トシラート、トリフルオロメタンスルホナート、又はノナフルオロブタンスルホナートなどの任意選択でフッ素化されたＣ１～Ｃ１０スルホナート、及びトリフルオロアセタートなどの任意選択でフッ素化された直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ１１カルボキシラートからなる群から選択される対イオンと組み合わされた、（Ｒ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、
（Ｓ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、
（Ｒ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウム、
（Ｓ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウム、
（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－メチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウム、
（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－メチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウム、
（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウム、
（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウム、
（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、
（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、
（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウム、
（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウム、
（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、
（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、
（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウム、
（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウム
からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項5】
請求項１～４のいずれか一項に記載のプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩及び１種以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項6】
療法に使用するための、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロドラッグ若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロドラッグ若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項8】
ＣＮＳ疾患の治療のための、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロドラッグ若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項9】
ＣＮＳ疾患の治療のための、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、１ａ及び１ｂの形態の４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン；並びに２ａ及び２ｂの形態の４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンのプロドラッグ
（式中、Ｘ－は対イオンである）又はその薬学的に許容できる塩に関する。
【化1】
（式中、Ｘ－は対イオンである）又はその薬学的に許容できる塩に関する。
【0002】
本発明は、本発明のプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物も提供する。
【背景技術】
【0003】
ピペラジン環の２位及び／又は３位で置換された３－アリール－１－（１－ピペラジニル）インダンの一群のトランス異性体が、国際公開第９３／２２２９３号パンフレット及びＫｌａｕｓ Ｐ．Ｂｏｇｅｓｏ，Ｄｒｕｇ Ｈｕｎｔｉｎｇ，ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ １－Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏ－３－ｐｈｅｎｙｌｉｎｄａｎｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，１９９８，ＩＳＢＮ ８７－８８０８５－１０－４（例えば、４７ページ表３及び１０１ページ表９Ａの化合物６９参照）に記載された。化合物は、ドーパミンＤ１及びＤ２受容体並びに５－ＨＴ２受容体に高い親和性を有すると記載されており、統合失調症を含む中枢神経系のいくつかの疾患の治療に有用であると示唆されている。
【0004】
トランスラセミ体の４－（（６－クロロ－３－フェニル－インダン－１－イル）－１，２，２－トリメチル－ピペラジンは、例えば、Ｂｏｇｅｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，ｐ．４３８０－４３９２及び国際公開第９３／２２２９３号パンフレットに概説された方法に類似の方法で合成できる。トランスラセミ体の４－（（６－クロロ－３－フェニル－インダン－１－イル）－１，２，２－トリメチル－ピペラジンの分割によるこの化合物の製造は、Ｂｏｇｅｓｏ ｅｔ ａｌ．によりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，ｐ．４３８０－４３９２に記載されており、表５、化合物（－）－３８を参照されたい。記載されるプロセスは、酢酸エチル中での分割のための（＋）－ジトルオイル酒石酸の使用を含み、化合物はフマル酸塩として単離される。
【0005】
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジンは、その後に、ＷＨＯにより国際一般名（ＩＮＮ）ジクロナピンを与えられた。４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジンの塩は国際公開第２００５／０１６９００号パンフレットに開示されたが、後の特許出願は、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジンの製造の代替方法（国際公開第２０１１／００３４２３号パンフレット）及び同じ化合物の分割（国際公開第２０１２／０９３１６５号パンフレット）を開示する。
【0006】
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンは、２ａ及び２ｂにおいて示される部位で重水素（２Ｈ）富化された４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジンである。４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンは国際公開第２０１２／１７６０６６号パンフレットに開示され、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンを得るための合成経路も開示されている。
【0007】
国際公開第２０１４／０９６１５１号パンフレットは、３，５－ジクロロ－１－（フェニル－ｄ５）－インダンの転化により４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンを得るためのさらなる合成経路を開示する。
【0008】
本発明は、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン及び４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンのプロドラッグを提供する。本発明のプロドラッグは、例えば、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン及び４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンの取込みを改善し、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン及び４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンの放出を遅延させるか、又は起こり得る有害事象のレベルを低下させ得る。
【発明の概要】
【0009】
本発明は、以下に示されるプロドラッグである化合物（１ａ及び１ｂ；２ａ及び２ｂ）：
及びその薬学的に許容できる塩を提供する。
【化2】
及びその薬学的に許容できる塩を提供する。
【0010】
１ａ及び２ａはキラル窒素原子でＲ配置であり、１ｂ及び２ｂはキラル窒素原子でＳ配置である。
【0011】
一実施形態において、本発明は、療法に使用するための、上記で定義されたプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【0012】
一実施形態において、本発明は、上記で定義された本発明のプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩及び１種以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【0013】
一実施形態において、本発明は、ＣＮＳ疾患の治療の方法に使用するための、上記で定義されたプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【0014】
一実施形態において、本発明は、ＣＮＳ疾患の治療のための医薬の製造に使用するための、上記で定義されたプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【0015】
一実施形態において、本発明は、ＣＮＳ疾患の治療の方法であって、治療上有効な量の上記で定義されたプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩の、それを必要とする患者への投与を含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0016】
発明の詳細な説明
本発明は、以下に示されるプロドラッグである化合物を提供する（１ａ及び１ｂ；２ａ及び２ｂ）：
１ａ及び２ａはキラル窒素原子でＲ配置であり、１ｂ及び２ｂはキラル窒素原子でＳ配置である。
本発明は、以下に示されるプロドラッグである化合物を提供する（１ａ及び１ｂ；２ａ及び２ｂ）：
【化3】
１ａ及び２ａはキラル窒素原子でＲ配置であり、１ｂ及び２ｂはキラル窒素原子でＳ配置である。
【0017】
Ｒは、メチルなど直鎖若しくは分岐鎖のＣ１～Ｃ１１アルキル；又はシクロヘキシルメチル若しくはシクロへキシルエチルなどのＣ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
【0018】
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンに結合した－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒは、プロドラッグ基と称される。
【0019】
Ｘ－は、クロリド、ブロミド、又はヨージドなどのハライドアニオン、メシラート、トシラート、トリフルオロメタンスルホナート、又はノナフルオロブタンスルホナートなどの任意選択でフッ素化されたＣ１～Ｃ１０スルホナート、及びトリフルオロアセタートなどの任意選択でフッ素化された直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ１１カルボキシラートからなる群から選択される。
【0020】
化合物１ａ及び１ｂは、天然の水素同位体分布を有するが、２ａ及び２ｂは、示される部位で重水素（２Ｈ）が富化されている。
【0021】
プロドラッグ
一般的なプロドラッグは、それ自体には薬理活性が全くないことがあるが、患者に投与されると、代謝されて薬理活性のある化合物を与える化合物である。より具体的には、本発明のプロドラッグは、患者に投与されると、代謝されて４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン（プロドラッグ１ａ及び１ｂ）又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン（プロドラッグ２ａ及び２ｂ）を提供する化合物である。
一般的なプロドラッグは、それ自体には薬理活性が全くないことがあるが、患者に投与されると、代謝されて薬理活性のある化合物を与える化合物である。より具体的には、本発明のプロドラッグは、患者に投与されると、代謝されて４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン（プロドラッグ１ａ及び１ｂ）又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン（プロドラッグ２ａ及び２ｂ）を提供する化合物である。
【0022】
塩
本発明のプロドラッグのいくつかは、薬学的に許容できる酸付加塩として提供され得る。薬学的に許容できる塩という用語は、無機酸及び／又は有機酸、例えば、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ ａｃｉｄ）、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、サリチル酸、サッカリン、並びにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸などのスルホン酸により形成される塩を含む。上記に列記された酸のいくつかは、二酸又は三酸、すなわちリン酸、硫酸、フマル酸、及びマレイン酸など、２又は３つの酸性水素を含む酸である。二酸及び三酸は、１：１、１：２、又は１：３（三酸）塩、すなわち本発明の化合物の２又は３つの分子と酸の１分子との間に形成された塩を形成し得る。
本発明のプロドラッグのいくつかは、薬学的に許容できる酸付加塩として提供され得る。薬学的に許容できる塩という用語は、無機酸及び／又は有機酸、例えば、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ ａｃｉｄ）、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、サリチル酸、サッカリン、並びにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸などのスルホン酸により形成される塩を含む。上記に列記された酸のいくつかは、二酸又は三酸、すなわちリン酸、硫酸、フマル酸、及びマレイン酸など、２又は３つの酸性水素を含む酸である。二酸及び三酸は、１：１、１：２、又は１：３（三酸）塩、すなわち本発明の化合物の２又は３つの分子と酸の１分子との間に形成された塩を形成し得る。
【0023】
薬学的に許容できる塩を形成する有用な酸及び塩基の追加の例は、例えば、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｕｓｅ”，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に見出すことができる。
【0024】
治療上有効な量
本文脈において、化合物の「治療上有効な量」という用語は、所与の疾患の臨床症状及び前記化合物の投与を含む治療介入におけるその合併症を治癒し、緩和し、又は部分的に停止させるのに充分な量を意味する。これを達成するのに充分な量が「治療上有効な量」であると定義される。各目的のための有効量は、疾患又は創傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態によるだろう。本発明のプロドラッグは、典型的には、遊離塩基として計算された５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、又は２０ｍｇなど、１～３０ｍｇの４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンなど、１～６０ｍｇの４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンの投与に匹敵する治療効果を達成するように投与される。これは、例えば、「２０ｍｇの４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン」が、投与される実際の量がプロドラッグ基の重量に関して調整されなければならず、対イオンの重量に関してさらに調整されなければならない２０ｍｇの４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン遊離塩基を意味することを意味する。
本文脈において、化合物の「治療上有効な量」という用語は、所与の疾患の臨床症状及び前記化合物の投与を含む治療介入におけるその合併症を治癒し、緩和し、又は部分的に停止させるのに充分な量を意味する。これを達成するのに充分な量が「治療上有効な量」であると定義される。各目的のための有効量は、疾患又は創傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態によるだろう。本発明のプロドラッグは、典型的には、遊離塩基として計算された５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、又は２０ｍｇなど、１～３０ｍｇの４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンなど、１～６０ｍｇの４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンの投与に匹敵する治療効果を達成するように投与される。これは、例えば、「２０ｍｇの４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン」が、投与される実際の量がプロドラッグ基の重量に関して調整されなければならず、対イオンの重量に関してさらに調整されなければならない２０ｍｇの４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン遊離塩基を意味することを意味する。
【0025】
本文脈において、「治療」又は「治療すること」は、疾患の臨床徴候の進行を緩和し、停止させ、部分的に停止させ、若しくは遅延させ、又は疾患を治癒する目的の、患者の管理及び介護を示すものとする。治療すべき患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
【0026】
疾患
本文脈において、「ＣＮＳ疾患」は、中枢神経系における疾患を示すものとする。例えば、国際公開第２００５／０１６９００号パンフレット及び国際公開第２０１２／１７６０６６号パンフレットに開示される通り、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン及び４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン（すなわち、１ａ、１ｂ、２ａ、及び２ｂの親形態）の薬理学的プロファイルのために、その化合物が、精神病、特に統合失調症又は例えば、統合失調症、治療抵抗性統合失調症（ＴＲＳ）統合失調症様障害、統合失調情動障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害などの精神病症状を含む他の疾患、並びに精神病症状を呈する他の精神病性障害又は疾患、例えば、双極性障害における躁病などの双極性障害などを含むがこれらに限定されないＣＮＳ疾患の治療にも有用になることが期待される。本発明の化合物及び／又は組成物は、例えば、それぞれ参照により全体として本明細書に組み込まれる米国特許第５，８０７，８５５号明細書；米国特許第７，６４８，９９１号明細書；米国特許第７，７６７，６８３号明細書；米国特許第７，７７２，２４０号明細書；米国特許第８，０７６，３４２号明細書；米国特許出願公開第２００８／０２６９２４８号明細書；米国特許出願公開第２０１０／００６９６７６号明細書；米国特許出願公開第２０１１／０１７８０９４号明細書；米国特許出願公開第２０１１／０２０７７４４号明細書；国際公開第２００５／０１６９００号パンフレット；欧州特許第０６３８０７３号明細書；及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４３８０－４３９２に記載のものなどの障害の治療にさらに使用できる。本明細書は、例えば、それぞれ本明細書に全体として組み込まれる米国特許第５，８０７，８５５号明細書；米国特許第７，６４８，９９１号明細書；米国特許第７，７６７，６８３号明細書；米国特許第７，７７２，２４０号明細書；米国特許第８，０７６，３４２号明細書；米国特許出願公開第２００８／０２６９２４８号明細書；米国特許出願公開第２０１０／００６９６７６号明細書；米国特許出願公開第２０１１／０１７８０９４号明細書；米国特許出願公開第２０１１／０２０７７４４号明細書；国際公開第２００５／０１６９００号パンフレット；欧州特許第０６３８０７３号明細書；及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４３８０－４３９２に記載のものなどの他の治療剤と組み合わせた併用療法としての本発明の化合物の医学的使用にも関する。
本文脈において、「ＣＮＳ疾患」は、中枢神経系における疾患を示すものとする。例えば、国際公開第２００５／０１６９００号パンフレット及び国際公開第２０１２／１７６０６６号パンフレットに開示される通り、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン及び４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン（すなわち、１ａ、１ｂ、２ａ、及び２ｂの親形態）の薬理学的プロファイルのために、その化合物が、精神病、特に統合失調症又は例えば、統合失調症、治療抵抗性統合失調症（ＴＲＳ）統合失調症様障害、統合失調情動障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害などの精神病症状を含む他の疾患、並びに精神病症状を呈する他の精神病性障害又は疾患、例えば、双極性障害における躁病などの双極性障害などを含むがこれらに限定されないＣＮＳ疾患の治療にも有用になることが期待される。本発明の化合物及び／又は組成物は、例えば、それぞれ参照により全体として本明細書に組み込まれる米国特許第５，８０７，８５５号明細書；米国特許第７，６４８，９９１号明細書；米国特許第７，７６７，６８３号明細書；米国特許第７，７７２，２４０号明細書；米国特許第８，０７６，３４２号明細書；米国特許出願公開第２００８／０２６９２４８号明細書；米国特許出願公開第２０１０／００６９６７６号明細書；米国特許出願公開第２０１１／０１７８０９４号明細書；米国特許出願公開第２０１１／０２０７７４４号明細書；国際公開第２００５／０１６９００号パンフレット；欧州特許第０６３８０７３号明細書；及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４３８０－４３９２に記載のものなどの障害の治療にさらに使用できる。本明細書は、例えば、それぞれ本明細書に全体として組み込まれる米国特許第５，８０７，８５５号明細書；米国特許第７，６４８，９９１号明細書；米国特許第７，７６７，６８３号明細書；米国特許第７，７７２，２４０号明細書；米国特許第８，０７６，３４２号明細書；米国特許出願公開第２００８／０２６９２４８号明細書；米国特許出願公開第２０１０／００６９６７６号明細書；米国特許出願公開第２０１１／０１７８０９４号明細書；米国特許出願公開第２０１１／０２０７７４４号明細書；国際公開第２００５／０１６９００号パンフレット；欧州特許第０６３８０７３号明細書；及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４３８０－４３９２に記載のものなどの他の治療剤と組み合わせた併用療法としての本発明の化合物の医学的使用にも関する。
【0027】
本文脈において、治療抵抗性統合失調症は、適切な投与量及び継続期間の抗精神病薬による２つの治療にもかかわらず満足できる臨床的改善を欠くことを示すものとする。
【0028】
医薬組成物
医薬組成物は、経口、直腸、鼻腔内、頬側、舌下、経皮、及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、及び静脈内）経路など任意の好適な経路による投与のために具体的に製剤できる。経口経路が好ましい。
医薬組成物は、経口、直腸、鼻腔内、頬側、舌下、経皮、及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、及び静脈内）経路など任意の好適な経路による投与のために具体的に製剤できる。経口経路が好ましい。
【0029】
経路が、治療すべき対象の全身状態及び年齢、治療すべき病態の性質、並びに有効成分によることが認識されるだろう。
【0030】
本文脈において、用語「賦形剤」又は「薬学的に許容できる賦形剤」は、充填剤、粘着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、香料、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味剤、溶媒、ビヒクル、及び補助剤を含むがこれらに限定されない医薬賦形剤を指す。
【0031】
本発明は、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジンプロドラッグ（１ａ及び１ｂ）又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンプロドラッグ（２ａ及び２ｂ）又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物も提供する。本発明による医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２）Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ（編）に開示のものなどの従来の技法に従って薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤できる。
【0032】
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、及び顆粒剤などの固体経口剤形；並びに液剤、乳剤、懸濁剤、及びシロップ剤などの液体経口剤形並びに適切な液体に溶解又は懸濁させる散剤及び顆粒剤を含む。
【0033】
固体経口剤形は、それぞれ所定量の有効成分及び好ましくは１種以上の好適な賦形剤を含む別個の単位（例えば、錠剤又はハード若しくはソフトカプセル）として提示され得る。適切な場合、固体剤形は腸溶性コーティングなどのコーティングと共に調製されることがあり、又はそれらは、当技術分野に周知である方法に従って、遅延又は延長放出など、有効成分の調節された放出を与えるように製剤され得る。適切な場合、固体剤形は、例えば口腔内分散錠など、唾液中で崩壊する剤形であり得る。
【0034】
固体経口製剤に好適な賦形剤の例には、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、ラクトース、マンニトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、スクロース、シクロデキストリン、滑石、ゼラチン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びセルロースの低級アルキルエーテルがあるが、これらに限定されない。同様に、固体製剤は、ステアリン酸グリセリル又はヒプロメロースなど、当技術分野に公知である遅延又は延長放出製剤のための賦形剤を含み得る。
【0035】
固体材料が経口投与に使用される場合、製剤は、例えば、有効成分を固体賦形剤と混合し、その後に、従来の打錠機で混合物を圧縮することにより調製でき、又は製剤は、例えば、ハードカプセル中に、例えば、粉末、ペレット、又はミニタブレット形態で配置できる。固体賦形剤の量は幅広く様々になるが、典型的には用量単位あたり約２５ｍｇ～約１ｇの範囲だろう。
【0036】
液体経口剤形は、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、オーラルドロップ、又は液体充填カプセルとして提示され得る。液体経口剤形は、水性又は非水性の液体中の液剤又は懸濁剤用の散剤としても提示され得る。液体経口製剤に好適な賦形剤の例には、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ソルビトール、ポリソルベート、モノ及びジグリセリド、シクロデキストリン、ヤシ油、パーム油、並びに水があるが、これらに限定されない。液体経口剤形は、例えば、有効成分を水性又は非水性の液体に溶解又は懸濁させることによっても、有効成分を水中油型又は油中水型液体エマルションに組み込むことによっても調製できる。
【0037】
着色剤、着香剤、及び保存剤など、さらなる賦形剤を固体及び液体経口製剤に使用できる。
【0038】
非経口投与用の医薬組成物には、注射又は注入用の滅菌された水性及び非水性の液剤、分散剤、懸濁剤、又は乳剤、注射又は注入用の濃縮物、並びに注射又は注入用の滅菌された溶液又は分散液中に使用前に再構成される滅菌された散剤がある。非経口製剤に好適な賦形剤の例には、水、ヤシ油、パーム油、及びシクロデキストリンの溶液があるが、これらに限定されない。水性製剤は、好適には、必要な場合緩衝化され、充分な塩水又はグルコースにより等張性にされるべきである。
【0039】
他の種類の医薬組成物には、坐剤、吸入剤、クリーム剤、ゲル剤、皮膚パッチ、インプラント、及び頬側又は舌下投与用の製剤がある。
【0040】
医薬製剤に使用される賦形剤が意図される投与経路に適合し、有効成分と適合性があることが必要である。
【0041】
本発明の実施形態
本発明は以下の実施形態においてさらに説明される：
本発明は以下の実施形態においてさらに説明される：
【0042】
１．（１ａ及び１ｂの形態の）４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン又は（１ａ及び１ｂの形態の）４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンのプロドラッグ
（式中、Ｘ－は、クロリド、ブロミド、又はヨージドなどのハライドアニオン、メシラート、トシラート、トリフルオロメタンスルホナート、又はノナフルオロブタンスルホナートなどの任意選択でフッ素化されたＣ１～Ｃ１０スルホナート、及びトリフルオロアセタートなどの任意選択でフッ素化された直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ１１カルボキシラートからなる群から選択される対イオンである）；又はその薬学的に許容できる塩。
【化4】
（式中、Ｘ－は、クロリド、ブロミド、又はヨージドなどのハライドアニオン、メシラート、トシラート、トリフルオロメタンスルホナート、又はノナフルオロブタンスルホナートなどの任意選択でフッ素化されたＣ１～Ｃ１０スルホナート、及びトリフルオロアセタートなどの任意選択でフッ素化された直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ１１カルボキシラートからなる群から選択される対イオンである）；又はその薬学的に許容できる塩。
【0043】
２．Ｒが、直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ１１アルキル及びＣ３～Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択される、実施形態１に記載のプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩。
【0044】
３．Ｒが、メチル、ｔｅｒｔブチル、ｎ－ウンデカン、及びシクロヘキシルメチルからなる群から選択される、実施形態１及び２のいずれかに記載のプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩。
【0045】
４．薬学的に許容できる塩が、塩酸、臭化水素酸、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、サリチル酸、サッカリン、並びにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸などのスルホン酸から形成される、実施形態１～３のいずれかに記載のプロドラッグ。
【0046】
５．それぞれが、クロリド、ブロミド、又はヨージドなどのハライドアニオン、メシラート、トシラート、トリフルオロメタンスルホナート、又はノナフルオロブタンスルホナートなどの任意選択でフッ素化されたＣ１～Ｃ１０スルホナート、及びトリフルオロアセタートなどの任意選択でフッ素化された直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ１１カルボキシラートからなる群から選択される対イオンと組み合わされた、（Ｒ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－メチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－メチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムからなる群から選択される、実施形態１～４のいずれかに記載のプロドラッグ；又はその薬学的に許容できる塩。
【0047】
６．実施形態１～５のプロドラッグのいずれか又はその薬学的に許容できる塩及び１種以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【0048】
７．療法に使用するための、実施形態１～５のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は実施形態６に記載の医薬組成物。
【0049】
８．中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療のための医薬の製造のための、実施形態１～５のいずれかに記載の化合物若しくはその塩又は実施形態６に記載の医薬組成物の使用。
【0050】
９．ＣＮＳ疾患の治療の方法に使用するための、実施形態１～５のいずれかに記載の化合物又は実施形態６に記載の医薬組成物。
【0051】
１０．ＣＮＳ疾患の治療の方法であって、治療上有効な量の実施形態１～５のいずれかに記載の化合物又は実施形態６に記載の医薬組成物の、それを必要とする患者への投与を含む方法。
【実施例】
【0052】
本発明の化合物
本発明の化合物は、両方とも先に議論された通り従来技術に記載されている４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン（１）か、又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン（２）のどちらからでも調製できる：
本発明の化合物は、両方とも先に議論された通り従来技術に記載されている４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン（１）か、又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン（２）のどちらからでも調製できる：
【化5】
【0053】
これらの化合物は、直接か、又はヨウ化ナトリウムの添加によるＹ＝ＣｌからＹ＝Ｉへの転化又はテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド若しくは臭化ナトリウムの添加によるＹ＝ＣｌからＹ＝Ｂｒの転化など、より反応性の高いハロゲンによるＹのインサイチュのフィンケルシュタイン置換を経て、アルキル化剤３による処理により非ベンジルのピペラジン窒素原子でアルキル化することができる。反応は、１と２のどちらが基質として使用されるかにより、Ｎ－ジアステレオ異性体の混合物１ａ／１ｂ又は２ａ／２ｂを与えるだろう。これらのＮ－ジアステレオ異性体は、再結晶化によるか、且つ／又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）か、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）か、又は擬似移動床クロマトグラフィー（ＳＭＢ）のいずれかを利用するキラルクロマトグラフィーにより分離できる。例えばイオン交換樹脂を使用して、アニオンＹ－をＸ－と交換できる。Ｙ－は、先に定義されたＸ－と同じリストから選択できる。最後の２つの操作の順序を逆にしてよく、両工程を数回実施してもよい。アルキル化剤３は、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓの３ｂ（カタログ番号ＱＣ－７７５７）など市販されているか、又は３ａに関して明細書に記載されているか、若しくは文献に記載の通り類似の方法で調製できる（スルホナートに関して、例えば国際公開第２０１２／１３７２２５号パンフレット参照）。
【0054】
本発明のプロドラッグの調製に利用した方法
以下の方法を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、及びイオン交換に利用した。
以下の方法を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、及びイオン交換に利用した。
【0055】
方法１：ＨＰＬＣを、Ａｇｅｌａ Ｉｎｎｏｖａｌ ｏｄｓ ２５０×８０ｍｍカラム（１０ミクロン粒径；カラム温度２０℃）を備えたＡｇｅｌａ－ＨＰ－ｑ－ｐ６００装置で実施した。溶離液：１５０ｍＬ／分の流量で、２０分にわたり０．０５％ＨＣｌ水溶液／アセトニトリル（ａｃｅｔｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）４：１－１：１。
【0056】
方法２：ＬＣ／ＭＳを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）５０×２ｍｍカラム（５ミクロン粒径；カラム温度４０℃）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＆ １９５６Ａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで実施した。溶離液：０．６ｍＬ／分の流量で、水中０．０３７％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル中０．０１８％トリフルオロ酢酸 ０．８分間１：０；６．２分にわたり１：０－２：３；３分間２：３；０．１分にわたり２：３－１：０。
【0057】
方法３：ＨＰＬＣを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍカラム（１０ミクロン粒径；カラム温度２０℃）を備えたＡｇｅｌａ－ＨＰ－ｑ－ｐ６００装置で実施した。溶離液：８０ｍＬ／分の流量で、０．０５％ＨＣｌ水溶液／アセトニトリル ２０分にわたり４：１－１：１。
【0058】
方法４：ＳＦＣを、４０℃で運転しているＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２５０×３０ｍｍカラム（粒径５ミクロン）を備えたＴｈａｒ ＳＦＣ８０分取装置で、スタックインジェクションにより実施した。溶離液：７０ｇ／分の流量で、ＣＯ２／メタノール中０．１％トリフルオロ酢酸 ５分間７：３。システム背圧１００バール。
【0059】
方法５：ＳＦＣを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍカラム（粒径３ミクロン；カラム温度４０℃）を備えたＴｈａｒ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ装置で実施した。溶離液：４．０ｍＬ／分の流量で、ＣＯ２／メタノール中０．０５％イソプロピルアミン ５分にわたり９５：５－３：２。システム背圧１００バール。
【0060】
方法６：ＳＦＣを、７分のランタイムで方法４の通り実施した。
【0061】
方法７：ＬＣ／ＭＳを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）５０×２ｍｍカラム（５ミクロン粒径；カラム温度４０℃）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＆ ＭＳ １９５６Ａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで実施した。溶離液：０．８ｍＬ／分の流量で、水中０．０３７％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル中０．０１８％トリフルオロ酢酸 ０．４分間９：１；３．０分にわたり９：１－０：１；０．４５分間０：１；０．０１分にわたり０：１－９：１；０．６４分間９：１。
【0062】
方法８：ＨＰＬＣを、２０分にわたり３：２－３：７の溶離液勾配で方法３の通り実施した。
【0063】
方法９：ＳＦＣを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２５０×３０ｍｍカラム（粒径５ミクロン；カラム温度４０℃）を備えたＴｈａｒ ＳＦＣ８０分取装置で、スタックインジェクションにより実施した。溶離液：７０ｇ／分の流量で、ＣＯ２／メタノール中０．１％トリフルオロ酢酸 ６分間４：１。システム背圧１００バール。
【0064】
方法１０：ＳＦＣを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍカラム（粒径３ミクロン；カラム温度３５℃）を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２装置で実施した。溶離液：２．５ｍＬ／分の流量で、ＣＯ２／メタノール中０．０５％イソプロピルアミン ６又は１０分にわたり３：２。システム背圧１５００ｐｓｉ。
【0065】
方法１１：イオン交換を、塩化物型（７１７；Ｄｏｍｅｓｔｉｃ １００２４１６０）イオン交換樹脂のアニオン交換樹脂を使用して実施した。試料を、アセトニトリルと水の１：１混合物に溶解させ、樹脂を詰めたカラムに溶液をゆっくりと流した（樹脂及び試料のおよそ６倍を使用して）。全試料が溶離されるまで、アセトニトリル／水（１：１）を加えた。合わせた生成物フラクションを真空中で濃縮し、凍結乾燥させて、化合物の塩化物塩を与えた。
【0066】
方法１２：ＬＣ／ＭＳを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）５０×２ｍｍカラム（５ミクロン粒径；カラム温度４０℃）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＆ ＭＳ １９５６Ａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで実施した。溶離液：０．８ｍＬ／分の流量で、水中０．０３７％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル中０．０１８％トリフルオロ酢酸 ３．４分にわたり９９：１－１：９；０．４５分にわたり１：９－０：１；０．０１分にわたり０：１－９９：１；０．６４分間９９１：１。
【0067】
方法１３：ＬＣ／ＭＳを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）５０×２ｍｍカラム（５ミクロン粒径；カラム温度４０℃）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＆ ＭＳ １９５６Ａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで実施した。溶離液：０．８ｍＬ／分の流量で、水中０．０３７％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル中０．０１８％トリフルオロ酢酸 ３．４分にわたり３：２－０：１；０．４５分間０：１；０．０１分にわたり０：１－３：２；０．６４分間３：２。
【0068】
方法１４：ＬＣ／ＭＳを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）５０×２ｍｍカラム（５ミクロン粒径；カラム温度４０℃）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＆ ＭＳ ６１２０ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで実施した。溶離液：０．８ｍＬ／分の流量で、水中０．０３７％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル中０．０１８％トリフルオロ酢酸 ３．４分にわたり３：１－０：１；０．４５分間０：１；０．０１分にわたり０：１－３：１；０．６４分間３：１。
【0069】
方法１５：ＬＣ／ＭＳを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）５０×２ｍｍカラム（５ミクロン粒径；カラム温度４０℃）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＆ ＭＳ ６１２０Ｂ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで実施した。溶離液：０．８ｍＬ／分の流量で、水中０．０３７％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル中０．０１８％トリフルオロ酢酸 ４．０分にわたり９：１－１：４；２．０分間１：４；０．０１分にわたり１：４－９：１；２．０分間９：１。
【0070】
方法１６：ＳＦＣを、８分のランタイムで方法９の通り実施した。
【0071】
方法１７：ＬＣ／ＭＳを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）５０×２ｍｍカラム（５ミクロン粒径；カラム温度４０℃）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＆ ＭＳ １９５６Ａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで実施した。溶離液：０．８ｍＬ／分の流量で、水中０．０３７％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル中０．０１８％トリフルオロ酢酸 ０．８分間１：０；６．２分にわたり１：０－２：３；３分間２：３；０．１分にわたり２：３－１：０。
【0072】
方法１８：逆相カラムクロマトグラフィーを、Ａｇｅｌａ ４０×１０ｃｍ（２０～４０ｎＭ）Ｃ１８カラムを備えたＢｉｏｔａｇｅ Ｏｎｅ装置で、２５℃で実施した。溶離液：１２０ｍＬ／分の流量で、水及び０．４％濃塩酸 ３０分にわたり７：３－３：７；２５分間３：７；１０分間０：１。
【0073】
実施例１：酢酸ヨードメチル（アルキル化剤３ａ）の調製
ＮａＩ（２９．０ｇ）とアセトニトリル（１４０ｍＬ）の混合物に、酢酸クロロメチル（３ａ１；２０．０ｇ）を、２０℃で、暗所で滴加した。反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。生じた混合物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ；１６０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分配し、水層をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、１０パーセント亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄してから、それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、次の工程のために充分に純粋な酢酸ヨードメチル（３ａ；１５．５ｇ）を与えた。
【化6】
ＮａＩ（２９．０ｇ）とアセトニトリル（１４０ｍＬ）の混合物に、酢酸クロロメチル（３ａ１；２０．０ｇ）を、２０℃で、暗所で滴加した。反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。生じた混合物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ；１６０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分配し、水層をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、１０パーセント亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄してから、それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、次の工程のために充分に純粋な酢酸ヨードメチル（３ａ；１５．５ｇ）を与えた。
【0074】
実施例２：ｎ－ドデカン酸ヨードメチル（アルキル化剤３ｃ）の調製
ｎ－ドデカノイルクロリド（３ｃ２；８０．０ｇ）を、－１０℃のアセトニトリル（５５０ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（２２．０ｇ）と塩化亜鉛（２４．９ｇ）の混合物に、アルゴン雰囲気下でゆっくりと加えた。反応混合物を、この温度で１時間、及び周囲温度で１８時間撹拌した。粗製の反応混合物を、シリカゲルのカラムフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル／酢酸エチル５０／１－２／１）により直接精製すると、次の工程のために充分に純粋なｎ－ドデカン酸クロロメチル（３ｃ１；４５．４ｇ）を与えた。アセトニトリル（３００ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（３２．５ｇ）の混合物に、化合物３ｃ１（４５．０ｇ）を、周囲温度で、暗所で滴加した。反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。粗製の混合物を、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とで分配し、水層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、１０パーセント亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で連続的に洗浄してから、それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、次の工程のために充分に純粋なｎ－ドデカン酸ヨードメチル（３ｃ；５１．０ｇ）を与えた。
【化7】
ｎ－ドデカノイルクロリド（３ｃ２；８０．０ｇ）を、－１０℃のアセトニトリル（５５０ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（２２．０ｇ）と塩化亜鉛（２４．９ｇ）の混合物に、アルゴン雰囲気下でゆっくりと加えた。反応混合物を、この温度で１時間、及び周囲温度で１８時間撹拌した。粗製の反応混合物を、シリカゲルのカラムフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル／酢酸エチル５０／１－２／１）により直接精製すると、次の工程のために充分に純粋なｎ－ドデカン酸クロロメチル（３ｃ１；４５．４ｇ）を与えた。アセトニトリル（３００ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（３２．５ｇ）の混合物に、化合物３ｃ１（４５．０ｇ）を、周囲温度で、暗所で滴加した。反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。粗製の混合物を、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とで分配し、水層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、１０パーセント亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で連続的に洗浄してから、それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、次の工程のために充分に純粋なｎ－ドデカン酸ヨードメチル（３ｃ；５１．０ｇ）を与えた。
【0075】
実施例３：２－シクロ－ヘキシル酢酸ヨードメチル（アルキル化剤３ｄ）の調製
塩化チオニル（６９ｍＬ）を、２－シクロ－ヘキシル酢酸（３ｄ３；４４．８ｇ）のトルエン（１８０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で加え、混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。揮発物を真空中で除去すると、次の工程のために充分に純粋な２－シクロ－ヘキシルアセチルクロリド（３ｄ２；４２．３ｇ）を与えた。２－シクロ－ヘキシルアセチルクロリド（３ｄ２；４８．６ｇ－先の工程と別のバッチを合わせた物質）を、－１０℃のアセトニトリル（３３６ｍＬ）中の塩化亜鉛（２０．６ｇ）及びパラホルムアルデヒド（１８．２ｇ）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を－１０℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度で１８時間撹拌した。揮発物を真空中で除去した。残渣を、シリカゲルのカラムフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１／０－０／１）により精製すると、次の工程のために充分に純粋な２－シクロ－ヘキシル酢酸クロロメチル（３ｄ１；２４．０ｇ）を与えた。ヨウ化ナトリウム（１８．１ｇ）のアセトニトリル（１２６ｍＬ）溶液に、２－シクロ－ヘキシル酢酸エステル（２－ｃｙｃｌｏ－ｈｅｘｙｌａｃｅｔａｔｅ）（３ｄ１；２１．９ｇ）を、周囲温度で、暗所で滴加した。反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。粗製の混合物を、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分配し、水層をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、１０パーセント亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄してから、それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、次の工程のために充分に純粋な２－シクロ－ヘキシル酢酸ヨードメチル（３ｄ；２７．０ｇ）を与えた。
【化8】
塩化チオニル（６９ｍＬ）を、２－シクロ－ヘキシル酢酸（３ｄ３；４４．８ｇ）のトルエン（１８０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で加え、混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。揮発物を真空中で除去すると、次の工程のために充分に純粋な２－シクロ－ヘキシルアセチルクロリド（３ｄ２；４２．３ｇ）を与えた。２－シクロ－ヘキシルアセチルクロリド（３ｄ２；４８．６ｇ－先の工程と別のバッチを合わせた物質）を、－１０℃のアセトニトリル（３３６ｍＬ）中の塩化亜鉛（２０．６ｇ）及びパラホルムアルデヒド（１８．２ｇ）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を－１０℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度で１８時間撹拌した。揮発物を真空中で除去した。残渣を、シリカゲルのカラムフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１／０－０／１）により精製すると、次の工程のために充分に純粋な２－シクロ－ヘキシル酢酸クロロメチル（３ｄ１；２４．０ｇ）を与えた。ヨウ化ナトリウム（１８．１ｇ）のアセトニトリル（１２６ｍＬ）溶液に、２－シクロ－ヘキシル酢酸エステル（２－ｃｙｃｌｏ－ｈｅｘｙｌａｃｅｔａｔｅ）（３ｄ１；２１．９ｇ）を、周囲温度で、暗所で滴加した。反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。粗製の混合物を、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分配し、水層をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、１０パーセント亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄してから、それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、次の工程のために充分に純粋な２－シクロ－ヘキシル酢酸ヨードメチル（３ｄ；２７．０ｇ）を与えた。
【0076】
実施例４：アセトキシメチル１ａ及び１ｂの調製
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン（１；６．０ｇ）のアセトニトリル（４２ｍＬ）溶液を８０℃に加熱してから、酢酸ヨードメチル（３ａ；６．７６ｇ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌してから、揮発物を真空中で除去した。残留した固体をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）に懸濁させ、次いで濾去した。フィルターケーキをＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、約８ｇの（Ｒ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムヨージド（１ａ１；Ｘ＝Ｉ－）及び（Ｓ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムヨージド（１ｂ１；Ｘ＝Ｉ－）の混合物を与えた。この物質を、ヨウ化物塩から対応する塩化物塩に、イオン交換（方法１１）により転化すると、１ａ１；Ｘ＝Ｃｌ－及び１ｂ１；Ｘ＝Ｃｌ－の粗製の塩化物塩を与えた。この物質を、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製すると、（Ｒ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ１；Ｘ＝Ｃｌ－及び１ｂ１；Ｘ＝Ｃｌ－；３ｇ）の混合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．５６（ブロード ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ブロードｓ，１Ｈ），５．４４－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．７２（ブロードｓ，１Ｈ），４．６０－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ブロードｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ブロードｓ，１Ｈ），３．１９－２．８１（ｍ，８Ｈ），２．２６（ｓ，４Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１７）：保持時間６．６０分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）８６．５％、ｍ／ｚ観察された質量４２７．１。
【化9】
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン（１；６．０ｇ）のアセトニトリル（４２ｍＬ）溶液を８０℃に加熱してから、酢酸ヨードメチル（３ａ；６．７６ｇ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌してから、揮発物を真空中で除去した。残留した固体をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）に懸濁させ、次いで濾去した。フィルターケーキをＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、約８ｇの（Ｒ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムヨージド（１ａ１；Ｘ＝Ｉ－）及び（Ｓ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムヨージド（１ｂ１；Ｘ＝Ｉ－）の混合物を与えた。この物質を、ヨウ化物塩から対応する塩化物塩に、イオン交換（方法１１）により転化すると、１ａ１；Ｘ＝Ｃｌ－及び１ｂ１；Ｘ＝Ｃｌ－の粗製の塩化物塩を与えた。この物質を、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製すると、（Ｒ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ１；Ｘ＝Ｃｌ－及び１ｂ１；Ｘ＝Ｃｌ－；３ｇ）の混合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．５６（ブロード ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ブロードｓ，１Ｈ），５．４４－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．７２（ブロードｓ，１Ｈ），４．６０－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ブロードｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ブロードｓ，１Ｈ），３．１９－２．８１（ｍ，８Ｈ），２．２６（ｓ，４Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１７）：保持時間６．６０分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）８６．５％、ｍ／ｚ観察された質量４２７．１。
【0077】
実施例５：アセトキシメチル２ａ及び２ｂの調製
（Ｒ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムヨージド及び（Ｓ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムヨージド（２ａ１；Ｘ＝Ｉ－及び２ｂ１；Ｘ＝Ｉ－）及び（Ｒ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ１；Ｘ＝Ｃｌ－及び２ｂ１；Ｘ＝Ｃｌ－）の混合物を、１ａ１及び１ｂ１と類似の方法で調製した。合成は、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン（２；６．５０ｇ）及びアセトニトリル（４５．０ｍＬ）中の酢酸ヨードメチル（３ａ；７．１６ｇ）から始まり、約８ｇの粗製のヨウ化物及び２．００ｇの（Ｒ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ１；Ｘ＝Ｃｌ－及び２ｂ１；Ｘ＝Ｃｌ－）のＨＰＬＣで精製された（方法１）混合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．６１－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ブロードｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．７４（ブロードｓ，１Ｈ），４．５６（ブロードｓ，１Ｈ），３．７７（ブロードｓ，１Ｈ），３．６８（ブロードｓ，１Ｈ），３．２７－２．７８（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，４Ｈ），１．７３－１．５８（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１７）：保持時間６．５６分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９３．５％、ｍ／ｚ観察された質量４３５．２。
【化10】
（Ｒ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムヨージド及び（Ｓ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムヨージド（２ａ１；Ｘ＝Ｉ－及び２ｂ１；Ｘ＝Ｉ－）及び（Ｒ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ１；Ｘ＝Ｃｌ－及び２ｂ１；Ｘ＝Ｃｌ－）の混合物を、１ａ１及び１ｂ１と類似の方法で調製した。合成は、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン（２；６．５０ｇ）及びアセトニトリル（４５．０ｍＬ）中の酢酸ヨードメチル（３ａ；７．１６ｇ）から始まり、約８ｇの粗製のヨウ化物及び２．００ｇの（Ｒ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ１；Ｘ＝Ｃｌ－及び２ｂ１；Ｘ＝Ｃｌ－）のＨＰＬＣで精製された（方法１）混合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．６１－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ブロードｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．７４（ブロードｓ，１Ｈ），４．５６（ブロードｓ，１Ｈ），３．７７（ブロードｓ，１Ｈ），３．６８（ブロードｓ，１Ｈ），３．２７－２．７８（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，４Ｈ），１．７３－１．５８（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１７）：保持時間６．５６分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９３．５％、ｍ／ｚ観察された質量４３５．２。
【0078】
実施例６：ピバロイルオキシメチル１ａ及び１ｂの調製
（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムヨージド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムヨージド（１ａ２；Ｘ＝Ｉ－及び１ｂ２；Ｘ＝Ｉ－）及び（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ２；Ｘ＝Ｃｌ－及び１ｂ２；Ｘ＝Ｃｌ－）の混合物を、１ａ１及び１ｂ１に類似な方法で調製した。合成は、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン（１；４．６ｇ）及びアセトニトリル（３２ｍＬ）中のピバル酸ヨードメチル（３ｂ；６．２７ｇ）から始まり、約５ｇの粗製のヨウ化物及び約４ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－メチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－メチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ２；Ｘ＝Ｃｌ－及び１ｂ２；Ｘ＝Ｃｌ－）のＨＰＬＣで精製された（方法３）混合物を与えた。この混合物を、キラルＳＦＣ（方法４）により分離した。２種の生成物を、方法１１及び３を利用して上記と同様に精製すると、２種の生成物を与えた：
最初に溶出した異性体：１．００ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ２；Ｘ＝Ｃｌ－）か、又は（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（１ｂ２；Ｘ＝Ｃｌ－）のいずれか。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．７１（ブロードｓ．，１Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ブロードｓ．，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ブロードｓ．，２Ｈ），３．５０－３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ブロードｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１２）：保持時間３．１２分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９８．５％、ｍ／ｚ観察された質量４６９．２。
ＳＦＣ（方法５）：保持時間１．９１分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９９％超。
２番目に溶出した異性体：０．８０ｇの（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（１ｂ２；Ｘ＝Ｃｌ－）か、又は（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ２；Ｘ＝Ｃｌ－）のいずれか。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．６９（ブロードｓ．，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．４０（ｍ，２Ｈ），４．９０（ブロードｓ．，１Ｈ），４．６５（ブロードｓ．，１Ｈ），３．９４（ブロードｓ．，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ブロードｓ．，３Ｈ），３．２２（ブロードｓ．，３Ｈ），３．１６－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．５６（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：保持時間２．７２分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９７％、ｍ／ｚ観察された質量４６９．２。
ＳＦＣ（方法５）：保持時間２．３６分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９６％超。
【化11】
（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムヨージド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムヨージド（１ａ２；Ｘ＝Ｉ－及び１ｂ２；Ｘ＝Ｉ－）及び（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ２；Ｘ＝Ｃｌ－及び１ｂ２；Ｘ＝Ｃｌ－）の混合物を、１ａ１及び１ｂ１に類似な方法で調製した。合成は、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン（１；４．６ｇ）及びアセトニトリル（３２ｍＬ）中のピバル酸ヨードメチル（３ｂ；６．２７ｇ）から始まり、約５ｇの粗製のヨウ化物及び約４ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－メチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－メチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ２；Ｘ＝Ｃｌ－及び１ｂ２；Ｘ＝Ｃｌ－）のＨＰＬＣで精製された（方法３）混合物を与えた。この混合物を、キラルＳＦＣ（方法４）により分離した。２種の生成物を、方法１１及び３を利用して上記と同様に精製すると、２種の生成物を与えた：
最初に溶出した異性体：１．００ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ２；Ｘ＝Ｃｌ－）か、又は（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（１ｂ２；Ｘ＝Ｃｌ－）のいずれか。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．７１（ブロードｓ．，１Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ブロードｓ．，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ブロードｓ．，２Ｈ），３．５０－３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ブロードｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１２）：保持時間３．１２分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９８．５％、ｍ／ｚ観察された質量４６９．２。
ＳＦＣ（方法５）：保持時間１．９１分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９９％超。
２番目に溶出した異性体：０．８０ｇの（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（１ｂ２；Ｘ＝Ｃｌ－）か、又は（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ２；Ｘ＝Ｃｌ－）のいずれか。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．６９（ブロードｓ．，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．４０（ｍ，２Ｈ），４．９０（ブロードｓ．，１Ｈ），４．６５（ブロードｓ．，１Ｈ），３．９４（ブロードｓ．，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ブロードｓ．，３Ｈ），３．２２（ブロードｓ．，３Ｈ），３．１６－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．５６（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：保持時間２．７２分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９７％、ｍ／ｚ観察された質量４６９．２。
ＳＦＣ（方法５）：保持時間２．３６分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９６％超。
【0079】
実施例７：ピバロイルオキシメチル２ａ及び２ｂの調製
（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムヨージド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムヨージド（２ａ２；Ｘ＝Ｉ－及び２ｂ２；Ｘ＝Ｉ－）及び（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ２；Ｘ＝Ｃｌ－及び２ｂ２；Ｘ＝Ｃｌ－）の混合物を、１ａ１及び１ｂ１に類似な方法で調製した。合成は、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン（２；６．００ｇ）及びアセトニトリル（４２ｍＬ）中のピバル酸ヨードメチル（３ｂ；８．００ｇ）で始まり、約５ｇの粗製のヨウ化物及び約４ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ２；Ｘ＝Ｃｌ－及び２ｂ２；Ｘ＝Ｃｌ－）のＨＰＬＣで精製された（方法３）混合物を与えた。この混合物をキラルＳＦＣ（方法６）により分離した。２種の生成物を、方法１１及び３を利用して上記と同様に精製すると、２種の生成物を与えた：
最初に溶出した異性体：１．００ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ２；Ｘ＝Ｃｌ－）か、又は（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ｂ２；Ｘ＝Ｃｌ－）のいずれか。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．７１（ブロードｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ブロードｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ブロードｓ，２Ｈ），３．５４－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ブロードｄｄ，Ｊ＝１０．３，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ブロードｓ，６Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：保持時間２．７２分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９８．９％、ｍ／ｚ観察された質量４７７．３。
ＳＦＣ（方法５）：保持時間１．７９分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９９％超。
２番目に溶出した異性体：０．７２ｇの（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ｂ２；Ｘ＝Ｃｌ－）か、又は（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ２；Ｘ＝Ｃｌ－）のいずれか。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．４５－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ブロードｓ，１Ｈ），３．５３（ブロードｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．６３（ブロードｓ，１Ｈ），２．２１－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．４８（ｍ，６Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：保持時間２．７２分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９７．６％、ｍ／ｚ観察された質量４７７．３。
ＳＦＣ（方法５）：保持時間２．１分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９７％超。
【化12】
（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムヨージド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムヨージド（２ａ２；Ｘ＝Ｉ－及び２ｂ２；Ｘ＝Ｉ－）及び（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ２；Ｘ＝Ｃｌ－及び２ｂ２；Ｘ＝Ｃｌ－）の混合物を、１ａ１及び１ｂ１に類似な方法で調製した。合成は、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン（２；６．００ｇ）及びアセトニトリル（４２ｍＬ）中のピバル酸ヨードメチル（３ｂ；８．００ｇ）で始まり、約５ｇの粗製のヨウ化物及び約４ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ２；Ｘ＝Ｃｌ－及び２ｂ２；Ｘ＝Ｃｌ－）のＨＰＬＣで精製された（方法３）混合物を与えた。この混合物をキラルＳＦＣ（方法６）により分離した。２種の生成物を、方法１１及び３を利用して上記と同様に精製すると、２種の生成物を与えた：
最初に溶出した異性体：１．００ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ２；Ｘ＝Ｃｌ－）か、又は（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ｂ２；Ｘ＝Ｃｌ－）のいずれか。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．７１（ブロードｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ブロードｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ブロードｓ，２Ｈ），３．５４－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ブロードｄｄ，Ｊ＝１０．３，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ブロードｓ，６Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：保持時間２．７２分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９８．９％、ｍ／ｚ観察された質量４７７．３。
ＳＦＣ（方法５）：保持時間１．７９分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９９％超。
２番目に溶出した異性体：０．７２ｇの（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ｂ２；Ｘ＝Ｃｌ－）か、又は（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ２；Ｘ＝Ｃｌ－）のいずれか。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．４５－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ブロードｓ，１Ｈ），３．５３（ブロードｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．６３（ブロードｓ，１Ｈ），２．２１－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．４８（ｍ，６Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：保持時間２．７２分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９７．６％、ｍ／ｚ観察された質量４７７．３。
ＳＦＣ（方法５）：保持時間２．１分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９７％超。
【0080】
実施例８：ドデカノイルオキシメチル１ａ及び１ｂの調製
（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムヨージド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムヨージド（１ａ３；Ｘ＝Ｉ－及び１ｂ３；Ｘ＝Ｉ－）及び（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ３；Ｘ＝Ｃｌ－及び１ｂ３；Ｘ＝Ｃｌ－）の混合物を、１ａ１及び１ｂ１に類似な方法で調製した。合成は、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン（１；７．００ｇ）及びアセトニトリル（４９ｍＬ）中のドデカン酸ヨードメチル（３ｃ；１６．８ｇ）から始まり、約５．５ｇの粗製のヨウ化物を与えた与えた。この物質を、逆相カラムクロマトグラフィー（方法１８）と、それに続いてイオン交換（方法１１）により精製すると、３．２ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ３；Ｘ＝Ｃｌ－及び１ｂ３；Ｘ＝Ｃｌ－）の混合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ブロードｓ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ブロードｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ブロードｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５６（ｍ，８Ｈ），１．２９（ブロードｓ，１７Ｈ），０．９３－０．８４（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１３）：保持時間２．６６分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９９．３％、ｍ／ｚ観察された質量５６７．３。
【化13】
（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムヨージド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムヨージド（１ａ３；Ｘ＝Ｉ－及び１ｂ３；Ｘ＝Ｉ－）及び（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ３；Ｘ＝Ｃｌ－及び１ｂ３；Ｘ＝Ｃｌ－）の混合物を、１ａ１及び１ｂ１に類似な方法で調製した。合成は、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン（１；７．００ｇ）及びアセトニトリル（４９ｍＬ）中のドデカン酸ヨードメチル（３ｃ；１６．８ｇ）から始まり、約５．５ｇの粗製のヨウ化物を与えた与えた。この物質を、逆相カラムクロマトグラフィー（方法１８）と、それに続いてイオン交換（方法１１）により精製すると、３．２ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ３；Ｘ＝Ｃｌ－及び１ｂ３；Ｘ＝Ｃｌ－）の混合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ブロードｓ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ブロードｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ブロードｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５６（ｍ，８Ｈ），１．２９（ブロードｓ，１７Ｈ），０．９３－０．８４（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１３）：保持時間２．６６分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９９．３％、ｍ／ｚ観察された質量５６７．３。
【0081】
実施例９：ドデカノイルオキシメチル２ａ及び２ｂの調製
（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムヨージド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムヨージド（２ａ３；Ｘ＝Ｉ－及び２ｂ３；Ｘ＝Ｉ－）及び（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ３；Ｘ＝Ｃｌ－及び２ｂ３；Ｘ＝Ｃｌ－）の混合物を、１ａ３及び１ｂ３に類似な方法で調製した。合成は、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン（２；５．６０ｇ）及びアセトニトリル（３９ｍＬ）中のドデカン酸ヨードメチル（３ｃ；１０．５ｇ）から始まり、約５ｇの粗製のヨウ化物及び３．１ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ３；Ｘ＝Ｃｌ－及び２ｂ３；Ｘ＝Ｃｌ－）の混合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．４９（ブロードｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ブロードｓ，１Ｈ），５．４６－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ブロードｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ブロードｓ，１Ｈ），３．１６－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．５１（ｍ，８Ｈ），１．４７－１．１９（ｍ，１７Ｈ），０．９５－０．８３（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１３）：保持時間２．６８分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９８．９％、ｍ／ｚ観察された質量５７５．４。
【化14】
（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムヨージド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムヨージド（２ａ３；Ｘ＝Ｉ－及び２ｂ３；Ｘ＝Ｉ－）及び（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ３；Ｘ＝Ｃｌ－及び２ｂ３；Ｘ＝Ｃｌ－）の混合物を、１ａ３及び１ｂ３に類似な方法で調製した。合成は、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン（２；５．６０ｇ）及びアセトニトリル（３９ｍＬ）中のドデカン酸ヨードメチル（３ｃ；１０．５ｇ）から始まり、約５ｇの粗製のヨウ化物及び３．１ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ３；Ｘ＝Ｃｌ－及び２ｂ３；Ｘ＝Ｃｌ－）の混合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．４９（ブロードｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ブロードｓ，１Ｈ），５．４６－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ブロードｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ブロードｓ，１Ｈ），３．１６－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．５１（ｍ，８Ｈ），１．４７－１．１９（ｍ，１７Ｈ），０．９５－０．８３（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１３）：保持時間２．６８分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９８．９％、ｍ／ｚ観察された質量５７５．４。
【0082】
実施例１０：シクロヘキシルアセトキシメチル１ａ及び１ｂの調製
（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムヨージド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムヨージド（１ａ４；Ｘ＝Ｉ－及び１ｂ４；Ｘ＝Ｉ－）及び（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ４；Ｘ＝Ｃｌ－及び１ｂ４；Ｘ＝Ｃｌ－）の混合物を、１ａ１及び１ｂ１に類似な方法で調製した。合成は、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン（１、６．００ｇ）及びアセトニトリル（４２ｍＬ）中の２－シクロヘキシル酢酸ヨードメチル（３ｄ；１１．９ｇ）から始まり、約８ｇの粗製のヨウ化物及び３．２ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ４；Ｘ＝Ｃｌ－及び１ｂ４；Ｘ＝Ｃｌ－）のＨＰＬＣで精製された混合物（方法８）を与えた。この混合物をキラルＳＦＣ（方法９）により分離した。２種の生成物を、方法１１及び８を利用して上記と同様に精製すると、２種の生成物を与えた：
最初に溶出した異性体：１．００ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ４；Ｘ＝Ｃｌ－）か、又は（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド（１ｂ４；Ｘ＝Ｃｌ－）のいずれか。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．５７（ブロードｓ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ブロードｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ブロードｓ，１Ｈ），４．５７（ブロードｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２７－２．７７（ｍ，８Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．３９－１．１３（ｍ，３Ｈ），１．１２－０．９６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：保持時間２．８５分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９７．４％、ｍ／ｚ観察された質量５０９．３。
ＳＦＣ（方法１０）：保持時間２．４５分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９９％超。
２番目に溶出した異性体：０．３３ｇの（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド（１ｂ４；Ｘ＝Ｃｌ－）か、又は（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ４；Ｘ＝Ｃｌ－）のいずれか。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．４６－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ブロードｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ブロードｓ，１Ｈ），３．６２（ブロードｓ，１Ｈ），３．２１－２．７７（ｍ，８Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．５５（ｍ，１２Ｈ），１．４３－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１２－０．９７（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１５）：保持時間３．６６分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９７．７％、ｍ／ｚ観察された質量５０９．２。
ＳＦＣ（方法１０）：保持時間６．４１分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９７％超。
【化15】
（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムヨージド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムヨージド（１ａ４；Ｘ＝Ｉ－及び１ｂ４；Ｘ＝Ｉ－）及び（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ４；Ｘ＝Ｃｌ－及び１ｂ４；Ｘ＝Ｃｌ－）の混合物を、１ａ１及び１ｂ１に類似な方法で調製した。合成は、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン（１、６．００ｇ）及びアセトニトリル（４２ｍＬ）中の２－シクロヘキシル酢酸ヨードメチル（３ｄ；１１．９ｇ）から始まり、約８ｇの粗製のヨウ化物及び３．２ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ４；Ｘ＝Ｃｌ－及び１ｂ４；Ｘ＝Ｃｌ－）のＨＰＬＣで精製された混合物（方法８）を与えた。この混合物をキラルＳＦＣ（方法９）により分離した。２種の生成物を、方法１１及び８を利用して上記と同様に精製すると、２種の生成物を与えた：
最初に溶出した異性体：１．００ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ４；Ｘ＝Ｃｌ－）か、又は（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド（１ｂ４；Ｘ＝Ｃｌ－）のいずれか。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．５７（ブロードｓ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ブロードｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ブロードｓ，１Ｈ），４．５７（ブロードｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２７－２．７７（ｍ，８Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．３９－１．１３（ｍ，３Ｈ），１．１２－０．９６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：保持時間２．８５分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９７．４％、ｍ／ｚ観察された質量５０９．３。
ＳＦＣ（方法１０）：保持時間２．４５分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９９％超。
２番目に溶出した異性体：０．３３ｇの（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド（１ｂ４；Ｘ＝Ｃｌ－）か、又は（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウムクロリド（１ａ４；Ｘ＝Ｃｌ－）のいずれか。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．４６－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ブロードｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ブロードｓ，１Ｈ），３．６２（ブロードｓ，１Ｈ），３．２１－２．７７（ｍ，８Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．５５（ｍ，１２Ｈ），１．４３－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１２－０．９７（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１５）：保持時間３．６６分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９７．７％、ｍ／ｚ観察された質量５０９．２。
ＳＦＣ（方法１０）：保持時間６．４１分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９７％超。
【0083】
実施例１１：シクロヘキシルアセトキシメチル２ａ及び２ｂの調製
（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロ－ヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムヨージド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムヨージド（２ａ４；Ｘ＝Ｉ－及び２ｂ４；Ｘ＝Ｉ－）及び（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ４；Ｘ＝Ｃｌ－及び２ｂ４；Ｘ＝Ｃｌ－）の混合物を、１ａ１及び１ｂ１に類似な方法で調製した。合成は、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン（２；６．００ｇ）及びアセトニトリル（４２ｍＬ）中の２－シクロヘキシル酢酸ヨードメチル（３ｄ；１１．７ｇ）から始まり、約７．８ｇの粗製のヨウ化物及び６ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ４；Ｘ＝Ｃｌ－及び２ｂ４；Ｘ＝Ｃｌ－）のＨＰＬＣで精製された（方法８）混合物を与えた。この混合物をキラルＳＦＣ（方法１６）により分離した。２種の生成物を、方法１１及び８を利用して上記と同様に精製すると、２種の生成物を与えた：
最初に溶出した異性体：１．１０ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ４；Ｘ＝Ｃｌ－）か、又は（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ｂ４；Ｘ＝Ｃｌ－）のいずれか。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．５０（ブロードｓ，１Ｈ），７．３０（ブロードｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ブロードｓ，１Ｈ），５．４９－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ブロードｓ，１Ｈ），４．５８－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ブロードｓ，１Ｈ），３．６２（ブロードｓ，１Ｈ），３．２１－２．７４（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．５７（ｍ，１２Ｈ），１．３８－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１４－０．９８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：保持時間２．６８分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９６．６％、ｍ／ｚ観察された質量５１７．２。
ＳＦＣ（方法１０）：保持時間２．３３分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９７％超。
２番目に溶出した異性体：１．１０ｇの（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ｂ４；Ｘ＝Ｃｌ－）か、又は（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ４；Ｘ＝Ｃｌ－）のいずれか。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．４８（ブロードｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ブロードｓ，１Ｈ），５．４４－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ブロードｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ブロードｓ，１Ｈ），３．８３－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ブロードｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－２．６３（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ブロードｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．５１（ｍ，１２Ｈ），１．４３－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１３－０．９５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：保持時間２．９９分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９９．４％、ｍ／ｚ観察された質量５１７．３。
ＳＦＣ（方法１０）：保持時間４．８７分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９７％超。
【化16】
（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロ－ヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムヨージド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムヨージド（２ａ４；Ｘ＝Ｉ－及び２ｂ４；Ｘ＝Ｉ－）及び（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ４；Ｘ＝Ｃｌ－及び２ｂ４；Ｘ＝Ｃｌ－）の混合物を、１ａ１及び１ｂ１に類似な方法で調製した。合成は、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン（２；６．００ｇ）及びアセトニトリル（４２ｍＬ）中の２－シクロヘキシル酢酸ヨードメチル（３ｄ；１１．７ｇ）から始まり、約７．８ｇの粗製のヨウ化物及び６ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド及び（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ４；Ｘ＝Ｃｌ－及び２ｂ４；Ｘ＝Ｃｌ－）のＨＰＬＣで精製された（方法８）混合物を与えた。この混合物をキラルＳＦＣ（方法１６）により分離した。２種の生成物を、方法１１及び８を利用して上記と同様に精製すると、２種の生成物を与えた：
最初に溶出した異性体：１．１０ｇの（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ４；Ｘ＝Ｃｌ－）か、又は（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ｂ４；Ｘ＝Ｃｌ－）のいずれか。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．５０（ブロードｓ，１Ｈ），７．３０（ブロードｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ブロードｓ，１Ｈ），５．４９－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ブロードｓ，１Ｈ），４．５８－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ブロードｓ，１Ｈ），３．６２（ブロードｓ，１Ｈ），３．２１－２．７４（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．５７（ｍ，１２Ｈ），１．３８－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１４－０．９８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：保持時間２．６８分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９６．６％、ｍ／ｚ観察された質量５１７．２。
ＳＦＣ（方法１０）：保持時間２．３３分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９７％超。
２番目に溶出した異性体：１．１０ｇの（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ｂ４；Ｘ＝Ｃｌ－）か、又は（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イウムクロリド（２ａ４；Ｘ＝Ｃｌ－）のいずれか。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚメタノール－ｄ４ ７．４８（ブロードｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ブロードｓ，１Ｈ），５．４４－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ブロードｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ブロードｓ，１Ｈ），３．８３－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ブロードｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－２．６３（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ブロードｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．５１（ｍ，１２Ｈ），１．４３－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１３－０．９５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：保持時間２．９９分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９９．４％、ｍ／ｚ観察された質量５１７．３。
ＳＦＣ（方法１０）：保持時間４．８７分、ＵＶ純度（２２０ｎｍ）９７％超。
【0084】
実施例１２：血漿安定性アッセイ
凍結ヒト血漿（－８０℃で保存）を水浴中で解凍し、それに続いて３２００ｘｇで５分間遠心分離して、デブリスを除いた。次いで、上清のｐＨ値を測定し、１％リン酸又は１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることにより７．４±０．１に調整した。
凍結ヒト血漿（－８０℃で保存）を水浴中で解凍し、それに続いて３２００ｘｇで５分間遠心分離して、デブリスを除いた。次いで、上清のｐＨ値を測定し、１％リン酸又は１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることにより７．４±０．１に調整した。
【0085】
各試験化合物で、２マイクロＬの投与溶液（試験化合物では５０マイクロＭ及び陽性対照；プロパンテリンブロミドでは１００マイクロＭ）を、９８マイクロＬのブランク血漿にスパイクして、１マイクロＭの試験化合物及び２マイクロＭの陽性対照の最終濃度を得た。
【0086】
試験化合物及び陽性対照を、二連でヒト血漿と（最終ＤＭＳＯ濃度１％未満）３７℃の水浴中で、異なる時点（０、０．５、１、２、４、及び６時間）でインキュベートした。対応する各時点で、適切な体積のクエンチング液を加えて反応を停止することにより、インキュベーションを停止した。
【0087】
その後、血漿試料を、短時間ボルテックスにかけ、その後に３２００ｘｇで２０分間遠心分離した。上清を９６ウェルプレートに移し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に２００マイクロＬの超純水で１：２の比で希釈した。分析物／内部標準のピーク面積比（ＰＡＲ）を利用して、試験化合物及び対照化合物の濃度を半定量的に測定した。０分の試料に対して個別の時点で残っている試験化合物のパーセンテージを報告した。
【0088】
親薬物及び対照のインビトロ消失定数、ｋｅの測定において、分析物／内部標準ピーク面積比を、以下の式により残留パーセンテージに変換した：
【数1】
【0089】
代謝物の形成のパーセンテージを、代謝物薬物のＴ０（絶対）に対する分析物／内部標準ピーク面積比により計算し、パーセンテージに変換した。
【0090】
親薬物及び対照化合物の半減期（Ｔ１／２）を、時間に対する分析物／内部標準ピーク面積比の対数線形プロットから計算した（Ｔ１／２＝０．６９３／ｋｅ）。
【0091】
化合物１ａ２、１ｂ２、２ａ２、及び２ｂ２を、上述の通りヒト血漿中でインキュベートし、０．５～１．５時間の半減期を、それぞれ、１５～３５％の４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン及び４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンの形成により決定した。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
１ａ若しくは１ｂの形態の４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン又は２ａ及び２ｂの形態の４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ ５ ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジンのプロドラッグ
（式中、Ｘ － は、クロリド、ブロミド、又はヨージドなどのハライドアニオン、メシラート、トシラート、トリフルオロメタンスルホナート、又はノナフルオロブタンスルホナートなどの任意選択でフッ素化されたＣ １ ～Ｃ １０ スルホナート、及びトリフルオロアセタートなどの任意選択でフッ素化された直鎖又は分岐鎖のＣ １ ～Ｃ １１ カルボキシラートからなる群から選択される対イオンである）；又はその薬学的に許容できる塩。
［２］
Ｒが、直鎖又は分岐鎖のＣ １ ～Ｃ １１ アルキル及びＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載のプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩。
［３］
Ｒが、メチル、ｔｅｒｔブチル、ｎ－ウンデカン、及びシクロヘキシルメチルからなる群から選択される、請求項１および２のいずれか一項に記載のプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩。
［４］
前記薬学的に許容できる塩が、塩酸、臭化水素酸、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、サリチル酸、サッカリン、並びにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸などのスルホン酸から形成される塩からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
［５］
それぞれが、クロリド、ブロミド、又はヨージドなどのハライドアニオン、メシラート、トシラート、トリフルオロメタンスルホナート、又はノナフルオロブタンスルホナートなどの任意選択でフッ素化されたＣ １ ～Ｃ １０ スルホナート、及びトリフルオロアセタートなどの任意選択でフッ素化された直鎖又は分岐鎖のＣ １ ～Ｃ １１ カルボキシラートからなる群から選択される対イオンと組み合わされた、（Ｒ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ ５ ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ ５ ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－メチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－メチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ ５ ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ ５ ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ ５ ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ ５ ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ ５ ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ ５ ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジン－１－イウムからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロドラッグ；又はその薬学的に許容できる塩。
［６］
請求項１～５のいずれか一項に記載のプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩及び１種以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
［７］
療法に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項６に記載の医薬組成物。
［８］
中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその塩又は請求項６に記載の医薬組成物の使用。
［９］
ＣＮＳ疾患の治療の方法に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の医薬組成物。
［１０］
ＣＮＳ疾患の治療の方法であって、治療上有効な量の請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の医薬組成物の、それを必要とする患者への投与を含む方法。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
１ａ若しくは１ｂの形態の４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン又は２ａ及び２ｂの形態の４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ ５ ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジンのプロドラッグ
【化17】
（式中、Ｘ － は、クロリド、ブロミド、又はヨージドなどのハライドアニオン、メシラート、トシラート、トリフルオロメタンスルホナート、又はノナフルオロブタンスルホナートなどの任意選択でフッ素化されたＣ １ ～Ｃ １０ スルホナート、及びトリフルオロアセタートなどの任意選択でフッ素化された直鎖又は分岐鎖のＣ １ ～Ｃ １１ カルボキシラートからなる群から選択される対イオンである）；又はその薬学的に許容できる塩。
［２］
Ｒが、直鎖又は分岐鎖のＣ １ ～Ｃ １１ アルキル及びＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載のプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩。
［３］
Ｒが、メチル、ｔｅｒｔブチル、ｎ－ウンデカン、及びシクロヘキシルメチルからなる群から選択される、請求項１および２のいずれか一項に記載のプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩。
［４］
前記薬学的に許容できる塩が、塩酸、臭化水素酸、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、サリチル酸、サッカリン、並びにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸などのスルホン酸から形成される塩からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
［５］
それぞれが、クロリド、ブロミド、又はヨージドなどのハライドアニオン、メシラート、トシラート、トリフルオロメタンスルホナート、又はノナフルオロブタンスルホナートなどの任意選択でフッ素化されたＣ １ ～Ｃ １０ スルホナート、及びトリフルオロアセタートなどの任意選択でフッ素化された直鎖又は分岐鎖のＣ １ ～Ｃ １１ カルボキシラートからなる群から選択される対イオンと組み合わされた、（Ｒ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ ５ ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－１－（アセトキシメチル）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ ５ ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－メチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－メチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ ５ ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ ５ ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ ５ ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ ５ ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－１，２，２－トリメチルピペラジン－１－イウム、（Ｒ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ ５ ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジン－１－イウム、（Ｓ）－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ ５ ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－（（２－シクロヘキシルアセトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジン－１－イウムからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロドラッグ；又はその薬学的に許容できる塩。
［６］
請求項１～５のいずれか一項に記載のプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩及び１種以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
［７］
療法に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項６に記載の医薬組成物。
［８］
中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその塩又は請求項６に記載の医薬組成物の使用。
［９］
ＣＮＳ疾患の治療の方法に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の医薬組成物。
［１０］
ＣＮＳ疾患の治療の方法であって、治療上有効な量の請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の医薬組成物の、それを必要とする患者への投与を含む方法。