特許 7583741 リポソーム製剤、ならびにリポソーム製剤を使用および調製する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-11-06

(45)【発行日】2024-11-14

(54)【発明の名称】リポソーム製剤、ならびにリポソーム製剤を使用および調製する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/7028 20060101AFI20241107BHJP

   A61K 9/127 20060101ALI20241107BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20241107BHJP

   A61K 47/28 20060101ALI20241107BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241107BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20241107BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20241107BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241107BHJP

【ＦＩ】

A61K31/7028

A61K9/127

A61K47/24

A61K47/28

A61K47/26

A61K47/36

A61P3/00

A61K45/00

【請求項の数】 23

(21)【出願番号】P 2021560323

(86)(22)【出願日】2020-03-27

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-02

(86)【国際出願番号】 US2020025246

(87)【国際公開番号】W WO2020205530

(87)【国際公開日】2020-10-08

【審査請求日】2023-03-24

(31)【優先権主張番号】62/826,874

(32)【優先日】2019-03-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】521440471

【氏名又は名称】グライコミン， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ラファルコ， アグネス

(72)【発明者】

【氏名】白倉 鉄平

(72)【発明者】

【氏名】グリーンバーグ， サミュエル エリック

【審査官】長谷川 茜

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１６／０２２８３６４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１７－５３７６５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５２５４６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５０９５７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】Colloids and Surfaces B: Biointerfaces，2015年，Vol.136，pp.514-526

【文献】Asian Journal of Pharmaceutical Sciences，2015年，Vol.10, No.2，pp.81-98

【文献】Advanced Drug Delivery Reviews，2019年02月，Vol.151-152，pp.233-244

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／７０２８

Ａ６１Ｋ ９／００ － ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００ －４７／６９

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

リポソームと前記リポソームに被包されたマンノース－１－ホスフェートまたはその塩とを含む組成物であって、
前記リポソームが、
ｉ） １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）またはその塩；
ｉｉ） グリセロール、コリン、ホスフェート、またはセリンを含む極性頭部基と、２つの不飽和脂肪酸尾部とを有する、１つまたは１つより多くのリン脂質であって、ここで、各不飽和脂肪酸尾部は、Ｃ_{１０～２８}アルケニル鎖を含む、リン脂質；および
ｉｉｉ） 少なくとも１つのリン脂質に共役されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、組成物。

【請求項2】

ｉｉ）における前記１つまたは１つより多くのリン脂質の前記極性頭部基が、コリンである、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

極性頭部基を有する前記１つまたは１つより多くのリン脂質が、
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）；
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール（ＤＯＰＧ）；もしくは
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ＤＯＰＳ）、
またはその塩、あるいは前述の任意の組合せである、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

極性頭部基を有する前記１つまたは１つより多くのリン脂質が、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）またはその塩を含む、請求項２に記載の組成物。

【請求項5】

前記ＰＥＧに共役された前記リン脂質が、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

前記リポソームの成分（ｉｉｉ）が、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ_２０００である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

前記リポソームが、コレステロールまたはコレステロールエステルを含まない、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

前記ＤＯＰＥが、１５～３０モルパーセントで前記組成物中に存在する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

極性頭部基を有する前記１つまたは１つより多くのリン脂質がＤＯＰＣであり、ここで前記ＤＯＰＣが３５～７５モルパーセントで前記組成物中に存在する、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

極性頭部基を有する前記１つまたは１つより多くのリン脂質がＤＯＰＣであり、ここで前記ＤＯＰＣが６０～６５モルパーセントで前記組成物中に存在する、請求項８に記載の組成物。

【請求項11】

前記ＤＯＰＥが２５～３０モルパーセントで前記組成物中に存在する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

極性頭部基を有する前記１つまたは１つより多くのリン脂質がＤＯＰＣであり、ここで前記ＤＯＰＣが３５～７５モルパーセントで前記組成物中に存在する、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

極性頭部基を有する前記１つまたは１つより多くのリン脂質がＤＯＰＣであり、ここで前記ＤＯＰＣが６０～６５モルパーセントで前記組成物中に存在する、請求項１１に記載の組成物。

【請求項14】

前記ＤＯＰＥが３０～６０モルパーセントで前記組成物中に存在する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項15】

極性頭部基を有する前記１つまたは１つより多くのリン脂質がＤＯＰＣであり、ここで前記ＤＯＰＣが３５～７５モルパーセントで前記組成物中に存在する、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

極性頭部基を有する前記１つまたは１つより多くのリン脂質がＤＯＰＣであり、ここで前記ＤＯＰＣが６０～６５モルパーセントで前記組成物中に存在する、請求項１４に記載の組成物。

【請求項17】

前記リポソーム中のマンノース－１－ホスフェートの濃度が２．５ｍＭ～５ｍＭである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項18】

前記リポソーム中のマンノース－１－ホスフェートの濃度が５ｍＭ～１０ｍＭである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項19】

マンノース－１－ホスフェートまたはその塩とリポソームとを含むリポソーム組成物であって、前記リポソームが、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、およびＤＳＰＥ－ＰＥＧ_２０００を含み、ここで、ＤＯＰＥ、ＤＯＰＣおよびＤＳＰＥ－ＰＥＧ_２０００のモル比は３０：６７：３であり、前記マンノース－１－ホスフェートまたはその塩が前記リポソームに被包されている、リポソーム組成物。

【請求項20】

前記組成物中の前記リポソームの平均粒径が０．１ミクロン±２％である、請求項１から１９のいずれか一項記載の組成物。

【請求項21】

請求項１～２０のいずれか一項に記載の組成物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項22】

それを必要とするヒトにおける先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）を処置するための請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記ＣＤＧが、ＣＤＧ－Ｉａ、ＣＤＧ－Ｉｅ、ＣＤＧ－Ｉｉ、ＣＤＧ－Ｉｋ、ＣＤＧ－Ｉｏ、ＣＤＧ－Ｉｐ、またはＤＰＭ２－ＣＤＧである、請求項２２に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１９年３月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／８２６，８７４号の優先権を主張する。

【0002】

分野
本発明は、細胞内部に送達するための、リポソームに被包された炭水化物を含有する組成物、被包された炭水化物を細胞の内部に送達する方法、ならびにそのような組成物を先天性グリコシル化異常（ＣＤＧ）障害などの疾患および障害を処置するために使用する方法に関する。例えば本発明は、細胞内部、小胞体（ＥＲ）、およびゴルジに医薬品送達するための炭水化物およびリポソームを調製するための方法に関する。

【背景技術】

【0003】

背景
グリコシル化、即ちタンパク質および脂質への炭水化物（グリカン）の酵素的結合は、粗面小胞体（ＥＲ）で合成されたタンパク質の大部分に適用されるので、他のどのようなＰＴＭよりも一般的な同時翻訳および翻訳後修飾（ＰＴＭ）である。グリコシル化は、膜および分泌されたタンパク質の様々な生物学的プロセスにおいて極めて重要な役割を果たす。ＥＲにおいて、グリコシル化は、タンパク質の構造およびフォールディングを定め、適正にフォールドされたタンパク質のゴルジへの移出を指示する、または分解のためにミスフォールドされたタンパク質を標的とする、品質管理メカニズムとして作用する。グリカン部分は、細胞結合を媒介するか、またはシグナル伝達経路を刺激するように、細胞表面受容体のリガンドとして作用してもよい。ＣＤＧ症候群としても公知のグリコシル化の先天性障害は、組織タンパク質および／または脂質が欠陥性グリコシル化および／またはグリコシル化の欠如を保持するまれな遺伝性疾患の群である。これらの疾患は、数多くの酵素欠乏に関連し、しばしば深刻な、時には致命的な、神経系、筋肉、腸、およびいくつかのその他の臓器系の機能不全を引き起こす。

【0004】

ＣＤＧを持つ子供の一般的な臨床症状には、緊張低下、発育遅延、発育不良、肝機能障害、凝血障害、甲状腺機能低下症、内斜視、異常脂肪パターンおよび陥没乳頭、低血糖症、発作、小脳低形成、および発達遅延児童の脳卒中様発作が含まれる。青年期または成人期にある、より高い年齢では、症状に、運動失調、認識機能障害、女性における思春期の不在、男性における小さい精巣、網膜性色素変性症、側湾症、関節拘縮、および末梢神経疾患が含まれ得る。

【0005】

ＣＤＧは、２つの群：ＣＤＧ Ｉ型およびＣＤＧ ＩＩ型に分類されてもよい。ＣＤＧ Ｉ型は、Ｎ結合タンパク質グリコシル化の初期ステップ、即ちＥＲで生じるドリコールピロリン酸結合オリゴ糖（ＤＬＯ）の生合成での欠陥、または新生ポリペプチドのアスパラギン残基へのＤＬＯの移動によって、特徴付けられる。ＣＤＧ ＩＩ型では、タンパク質結合グリカンのさらなる処理（合成または加水分解的）に欠陥がある。現在、２２種のＣＤＧ Ｉ型と１４種のＩＩ型の変形例が特定されている。ＣＤＧの最も一般的なサブタイプの１つはＣＤＧ－Ｉａ（全てのＣＤＧ症例の約７０％）であり、これは細胞内Ｎ－グリコシル化の欠損または不足をもたらすホスホマンノムターゼ２（ＰＭＭ）活性の損失または低減によって特徴付けられる（Jaeken et al. J. of Inherit. Met. Disease. 2008, 31: 669-672）。ＰＭＭは、マンノース－６－ホスフェートからマンノース－１－ホスフェートへの変換の原因となる。

【0006】

ＣＤＧの治療を開発するいくつかの異なる手法が検討されてきたが、研究者等は、疾患自体を軽減するのに適した療法または治療を自ら探し続けている。徴候に関する既存の処置には、例えば、栄養補助食品、経管栄養、ならびに胃食道逆流、存続嘔吐、発育遅延、眼球異常、および甲状腺機能低下症を処置しようとする広範な治療が含まれる。患者は、脳卒中様発作に関して静脈内（ＩＶ）水分補給および理学療法も必要とする。整形外科的症状を持つ成人は、しばしば、車椅子、移動装置、および側湾症に関する外科的処置を必要とする（Sparks et al., Disorders of Glycosylation Overview. 2005 In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., editors. GeneReviews^TM. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2013）。

【0007】

現在、ＣＤＧ－Ｉｂが、処置が利用可能な、即ち経口Ｄ－マンノース投与が可能な１つの公知のＣＤＧである。しかしながら、そのような治療は、ＣＤＧ－Ｉａの患者を処置するのに有効ではない可能性があり、その他のＣＤＧ Ｉ型サブタイプおよびＣＤＧ ＩＩ型疾患に関して現在限定された処置の選択肢である。ＣＤＧ－Ｉ障害に関して確立した治療の欠如に関する理由の１つは、ＰＭＭ酵素活性に対して直接相関を示さないことが提示される過度の不均質臨床表現型に起因し得る。

【0008】

ＰＭＭ活性の低減に苦しむ患者は、多臓器不全の症状に関連したマンノース－１－ホスフェート（Ｍａｎ－１－Ｐ）の生成が低減している。ＰＭＭ生成欠乏を克服するために、必要とされる基質を下流酵素に供給することは重要である（即ち、Ｍａｎ－１－Ｐ）。しかしながら、Ｍａｎ－１－Ｐのそのような全身供給の送達および維持は、経口または静脈内投与によって外部から送達された場合に体液中の細胞外酵素がＭａｎ－１－Ｐを分解するので問題がある。外部から送達されたＭａｎ－１－Ｐによる別の問題とは、その高い極性により、Ｍａｎ－１－Ｐが細胞内部（即ち、サイトゾル）に侵入できず、したがってＰＭＭ生成の不足を処置できないことである。

【0009】

極性Ｍａｎ－１－Ｐの誘導体は、Ｍａｎ－１－Ｐがさらに細胞透過性になるように合成することができる（米国特許出願公開第２００９／００５４３５３号）。しかしながらこの手法では、細胞透過性Ｍａｎ－１－Ｐ誘導体が臨床使用で不安定であるか、またはＭａｎ－１－Ｐ誘導体の副生成物を介して細胞毒性であることが示されているので、やはり問題がある（Eklund et al., Glycobiology 2005, 15: 1084-1093; Rutschow et al. Bioorg Med Chem 2002, 10: 4043-4049;およびHardre et al., Bioorg Med Chem Lett 2007, 17: 152-155）。

【0010】

その他の可能性ある治療は、ホスホマンノースイソメラーゼ（ＰＭＩ）の阻害を介して、マンノース－６－ホスフェート（Ｍａｎ－６－Ｐ）、Ｍａｎ－１－Ｐに対する前駆体を異化する酵素を、阻害することに焦点を当ててきた。この手法は、ＰＭＩ阻害剤の使用によりＭａｎ－６－Ｐの生成に偏る可能性があったホメオスタシスの最適化に向けて、強制的に反応させることに焦点を当てている。しかしながらこれらの手法は、それらに関連した毒性、オフターゲット副作用、および不十分な選択的組織透過に起因して、臨床処置の選択肢として有効ではない。
別の可能性ある解決策は、Ｍａｎ－１－Ｐを被包し細胞内部に送達するのに送達ビヒクル（例えば脂質粒子）を使用することである（国際公開第２０１５／０５３９１０号参照）。しかしながら、概してリン酸化炭水化物の高い電荷および極性に起因して、最適な送達ビヒクルは、安定性、リン酸化炭水化物の投入速度および濃度、毒性、ならびに送達効率の難題を克服しなければならない。
したがって、そのような処置を必要とする対象（例えば、ヒトを含む）に、先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）などの障害を処置するためにＭａｎ－１－ＰおよびＭａｎ－６－Ｐなどのリン酸化炭水化物を細胞内部に送達するための、改善された組成物および方法に関し、満たされていない需要が存在する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【文献】米国特許出願公開第２００９／００５４３５３号明細書

【文献】国際公開第２０１５／０５３９１０号

【非特許文献】

【0012】

【文献】Jaeken et al. J. of Inherit. Met. Disease. 2008, 31: 669-672

【文献】Sparks et al., Disorders of Glycosylation Overview. 2005 In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., editors. GeneReviewsTM. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2013

【文献】Eklund et al., Glycobiology 2005, 15: 1084-1093

【文献】Rutschow et al. Bioorg Med Chem 2002, 10: 4043-4049

【文献】Hardre et al., Bioorg Med Chem Lett 2007, 17: 152-155

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0013】

概要
本開示は、脂質粒子を使用して、細胞の透過またはリン酸化炭水化物の被包のいずれかに関連したリン酸化炭水化物負荷効率、細胞毒性、および安定性の問題に対処する、ある特定のリポソームにより被包されたリン酸化炭水化物を含む組成物およびキットを提供することにより、上述の満たされていない需要を満足させる。そのようなリン酸化炭水化物は、例えばマンノース－１－ホスフェートを含む、内在性炭水化物であってもよい。エンドサイトーシス経路を利用することにより、これらのリポソームは、細胞内部に進入しリン酸化炭水化物を細胞のサイトゾルに送達することができる。リン酸化炭水化物を被包するための、ある特定のリポソームのこの使用は、同時に治療の容易さを促進させ、リン酸化炭水化物のより高い投薬量を可能にして、生化学的グリコシル化経路に到達し、それと共に投与が潜在的に容易になる。一部の態様では、本開示は、細胞内部、小胞体、およびゴルジへの医薬品送達のため、ある特定のリポソームによって被包されたリン酸化炭水化物を調製するための方法を提供する。本開示は、限定するものではないがＣＤＧ Ｉ型およびＣＤＧ ＩＩ型の疾患を処置するための、リン酸化炭水化物置き換え治療を提供する。

【0014】

本開示は、ＣＤＧの疾患など、疾患の有効治療に関して満たされていない需要、ならびにそのような治療薬の送達に関する課題にも対処する。一部の態様では、本開示は、マンノース－１－ホスフェートなどのリン酸化炭水化物を細胞のサイトゾルに送達する方法を提供する。いかなる理論にも拘泥するものではないが、リン酸化炭水化物（例えば、医薬の一部として）を送達するそのような方法は、遺伝的に欠陥のあるサイトゾル酵素、即ちＣＤＧ Ｉ障害で広く見られるホスホマンノムターゼ（ＰＭＭ）およびホスホマンノースイソメラーゼ（ＰＭＩ）の働きを避ける可能性があると考えられる。

【0015】

一部の実施形態では、本開示は：
リポソームであって、
ｉ） １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；
ｉｉ） （ａ）グリセロール、コリン、ホスフェート、およびセリンからなる群から選択される極性頭部基と、Ｃ_{１０～２８}脂肪族鎖を含む脂肪酸尾部とを有する、１つまたは１つより多くのリン脂質、または
（ｂ）酸性コレステロールエステル、または（ａ）および（ｂ）の混合物
から選択される１つまたは１つより多くの安定化剤；および
ｉｉｉ） 少なくとも１つのリン脂質に共役されたＰＥＧ
を含むリポソームと、
少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物と
を含む組成物であって、少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物がリポソームに被包された組成物を提供する。

【0016】

一部の実施形態では、ＰＥＧに共役された少なくとも１つのリン脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）である。一部の実施形態では、１つまたは１つより多くの安定化剤は、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ホスファチジル－グリセロール（ＤＰＰＧ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール（ＤＯＰＧ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート（ＤＳＰＡ）、または１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ＤＯＰＳ）を含む。一部の実施形態では、ＤＯＰＥは、最大８０ｍｏｌ％の濃度で存在する。一部の実施形態では、リポソームはさらに、コレステロールを含む。

【0017】

一部の実施形態では、本開示は、
リポソームであって、
ｉ） Ｎ－ドデカノイル－１，２－ジ－（９Ｚ－オクタデセノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥ）；および
ｉｉ） １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）
を含むリポソームと、
リポソームに被包された少なくとも１つのリン酸化内在性炭水化物と
を含む組成物を提供する。

【0018】

一部の実施形態では、リポソームはさらに、少なくとも１つのリン脂質に共役されたＰＥＧを含む。一部の実施形態では、ＰＥＧに共役された少なくとも１つのリン脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）である。一部の実施形態では、リポソームはさらに、コレステロールを含む。

【0019】

一部の実施形態では、少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物は、リン酸化単糖、リン酸化二糖、リン酸化オリゴ糖、リン酸化多糖、リン酸化マンノース、リン酸化マンノフラノース、リン酸化マンノピラノース、もしくはヌクレオチド糖、またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態では、少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物は、リン酸化マンノースである。一部の実施形態では、リン酸化マンノースがマンノース－１－ホスフェートである。一部の実施形態では、リン酸化マンノースがマンノース－６－ホスフェートである。一部の実施形態では、内在性リン酸化炭水化物が、約０．１～７５ｍＭの濃度で存在する。

【0020】

本開示のその他の態様は、前述の実施形態のいずれかの組成物および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。

【0021】

本開示のその他の態様は、本明細書に記載される方法のいずれかで使用される、前述の実施形態のいずれかの組成物を含有するキットに関する。

【0022】

本開示のその他の態様は、前述の実施形態のいずれかの組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象にリン酸化炭水化物を送達するための方法に関する。一部の実施形態では、組成物は、経口、局所、皮膚、鼻、静脈内、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、頭蓋内、髄腔内、皮下、関節内、または滑液嚢内、脊髄内投与される。

【0023】

本開示の他の態様は、前述の実施形態のいずれかの組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象の細胞内部にリン酸化炭水化物を送達するための方法に関する。一部の実施形態では、組成物は、経口、局所、皮膚、鼻、静脈内、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、頭蓋内、髄腔内、皮下、関節内、滑液嚢内、または脊髄内投与される。

【0024】

本開示の他の態様は、前述の実施形態のいずれかの組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象における先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）を処置するための方法に関する。一部の実施形態では、先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）は、ＣＤＧ Ｉ型障害、ＣＤＧ－Ｉａ障害、ＣＤＧ ＩＩ型障害、ＣＤＧ－ＩＩｃ障害、およびＣＤＧ－ＩＩｆ障害から選択される。一部の実施形態では、先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）は、ＣＤＧ－Ｉａ障害である。一部の実施形態では、組成物は、経口、局所、皮膚、鼻、静脈内、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、頭蓋内、髄腔内、皮下、関節内、滑液嚢内、または脊髄内投与される。

【0025】

図面の説明
本出願は、本明細書に含まれる添付図と併せて解釈される以下の記述を参照することにより、最も良く理解することができる。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】図１は、生理学的条件下：ｎ＝３の、ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｍ１Ｐ漏出プロファイルを示す。

【0027】

【図2A】図２Ａは、ナノメートル範囲のサイズ分布を持つ、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）中での、Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐの凝集プロファイルを示す。図２Ｂは、ｐＨ７．４のＰＢＳ中の、Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐのミクロンサイズの粒子の濃度を示す。

【図2B】図２Ａは、ナノメートル範囲のサイズ分布を持つ、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）中での、Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐの凝集プロファイルを示す。図２Ｂは、ｐＨ７．４のＰＢＳ中の、Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐのミクロンサイズの粒子の濃度を示す。

【0028】

【図3A】図３Ａおよび３Ｂは、ＰＭＭ２－ＣＤＧ線維芽細胞におけるＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐの生物活性を示す。Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐ用量応答研究が図３Ａに示される。用量応答研究で試験された濃度でのＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐの細胞生存度が、図３Ｂに示される。

【図3B】図３Ａおよび３Ｂは、ＰＭＭ２－ＣＤＧ線維芽細胞におけるＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐの生物活性を示す。Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐ用量応答研究が図３Ａに示される。用量応答研究で試験された濃度でのＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐの細胞生存度が、図３Ｂに示される。

【0029】

【図4】図４は、正常なＬＬＯと、Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐで処置する前および後の２名の患者からのＰＭＭ２－ＣＤＧ線維芽細胞との、ＦＡＣＥゲルを示す。

【0030】

【図5】図５は、正常なＩＣＡＭ－１と、Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐの異なる濃度で未処置のおよび処置後のＰＭＭ２－ＣＤＧ線維芽細胞との、ウェスタンブロットを示す。

【0031】

【図6A】図６Ａは、総用量のパーセンテージとして表された、肝臓に対するＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐの分布を示す。図６Ｂは、肝細胞およびＮＰＣに対するリポソームの取込みを示す。

【図6B】図６Ａは、総用量のパーセンテージとして表された、肝臓に対するＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐの分布を示す。図６Ｂは、肝細胞およびＮＰＣに対するリポソームの取込みを示す。

【発明を実施するための形態】

【0032】

詳細な説明
本開示は、ある特定のリポソーム組成物が、リン酸化炭水化物の被包およびリン酸化炭水化物の細胞内部への送達において有効であるという本発明者らの発見に基づく。本明細書では、例えば細胞質、小胞体、およびゴルジを含めた細胞内部にリン酸化炭水化物を送達することが可能な、これらのリポソームによって被包されたリン酸化炭水化物の組成物が提供される。一部の実施形態では、リン酸化炭水化物がマンノース－１－ホスフェートまたはマンノース－６－ホスフェートである。本明細書では、医薬組成物およびこれらの組成物を含有するキットも提供される。また、細胞内部にリン酸化炭水化物を送達する、またはそのような組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象における先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）を処置するための方法も提供される。

【0033】

高い負電荷および極性は、一般に、リン酸化炭水化物がリポソームの膜を通過するのを難しくする。この難しさは、リポソーム内へのリン酸化炭水化物の被包の方法およびタイミングを制限する可能性がある。

【0034】

他に定義しない限り、全ての科学的および技術的用語は、それらが関わる技術分野で一般に使用されるのと同じ意味を有することが理解される。本開示の目的で、下記の用語が定義される。

【0035】

本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者に容易に知られるそれぞれの値に関する通常の誤差範囲を指す。本明細書で「約」値またはパラメーターと言及する場合、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を含む（および記述する）。例えば、「約ｘ」は、「ｘ」自体を含みおよび記述する。一部の実施形態では、「約」という用語は、測定に関連して使用される場合または値、単位、定数、または値の範囲を修飾するのに使用される場合、±２％の変動を指す。

【0036】

本明細書で２つの値またはパラメーターの「間」を指す場合、それらの２つの値またはパラメーター自体を含む実施形態を含む（記述する）。例えば、「ｘとｙとの間」を指す記述は、「ｘ」および「ｙ」自体の記述を含む。さらに、「ｘとｙとの間」は、「約ｘからｙ」または「約ｘ～ｙ」と表すこともできることも理解すべきである。

【0037】

本明細書で使用されるモルパーセントは、「ｍｏｌ％」をも指す。

【0038】

本明細書で使用される単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が他に明示しない限り、複数対象を含む。
組成物

【0039】

本明細書では、１つまたは１つより多くの脂質粒子を含むリポソームと、少なくとも１つのリン酸化炭水化物とを含み、少なくとも１つのリン酸化炭水化物がリポソームに被包された組成物が提供される。
リポソーム

【0040】

一部の実施形態では、リポソームは、ラメラ相脂質二重層から構成される小胞である。当技術分野で公知の任意の適切なリポソームが使用されてもよい。一部の実施形態では、リポソームはラメラナノ構造を有する。

【0041】

本開示のリポソームは、当技術分野で公知のおよび本明細書に開示される任意の適切な方法によって調製されてもよい。リポソームを調製するのに適した方法の例には、例えば、超音波処理、薄膜水和、乳化、フレンチプレスセル、押出し、および乾燥小胞の再構成を含む機械的分散などによる生体膜の破壊；エタノール注入、エーテル注入、二重乳化、逆相、および気化を含む溶媒分散；および洗浄剤除去法が含まれる。

【0042】

ある特定の実施形態では、リポソームは、免疫寛容性であってもよいステルスリポソームである。一部の実施形態では、ステルスリポソームは、対象の免疫系による検出を回避することが可能なリポソームである。したがって、ステルスリポソームは、免疫寛容性であってもよい。例えば、対象はヒトであってもよい。

【0043】

本開示の炭水化物などの活性剤または治療剤がリポソームに被包される場合、リポソームは、完全な被包、部分的な被包、または両方を持つような活性剤または治療剤を提供する。一部の変形例では、炭水化物の少なくとも一部がリポソームによって被包され、リポソームのコア内および／またはリポソームの内面（例えば、膜）に局在化されていてもよい。あるいは、他の変形例では、炭水化物全体がリポソームに被包され、リポソームのコア内および／またはリポソームの内面（例えば、膜）に局在化されていてもよい。

【0044】

本開示のリポソームは、１つまたは１つより多くの脂質を含有する。一部の実施形態では、脂質は、有機溶媒に可溶なもしくは部分的に可溶であるか、または水性相に存在する場合に疎水性環境に分配される、生物または合成由来の物質を含む。一部の変形例では、脂質は、少なくとも３つのクラス：（１）例えば脂肪、油、およびワックスを含む単純脂質；（２）例えばリン脂質および糖脂質を含む化合物脂質；および（３）例えばステロイドを含む誘導脂質に分割されてもよい。

【0045】

一部の変形例では、脂質は、中性脂質または両親媒性脂質であってもよい。一部の実施形態では、中性脂質は、選択されたｐＨで、非荷電または中性双性イオン形態のいずれかで存在する脂質である。生理学的ｐＨで、そのような脂質は例えば、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、セファリン、コレステロール、セレブロシド、およびジアシルグリセロールを含んでいてもよい。一部の実施形態では、両親媒性脂質は、極性の水溶性基および無極性の水不溶性基の両方を含有する脂質である。

【0046】

適切な脂質には、例えば、二重層形成脂質、非二重層形成脂質、両親媒性脂質、天然に生ずる脂質、リン脂質、グリセロ脂質、スフィンゴ脂質、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リソ脂質、脂肪酸、スフィンゴミエリン、グリコスフィンゴ脂質、グルコ脂質、グリコ脂質、スルファチド、エーテル結合およびエステル結合脂肪酸を持つ脂質、重合性脂質、合成脂質、および半合成脂質が含まれる。合成または半合成脂質は、天然脂質の脱アシル化または再アシル化を介して生成されてもよい。合成および半合成脂質の適切な特徴には、例えば、ミリストイル、パルミトイル、およびステアロイル脂肪酸が含まれる。一部の実施形態では、脂質が１つまたは１つより多くのエステル結合脂肪酸を含む場合、脂肪酸はミリストイル脂肪酸である。ある特定の実施形態では、脂質は１，２－ジミリストイル－グリセロール（ＤＭＧ）またはその塩である。他の実施形態では、脂質は、１つまたは１つより多くのエステル結合脂肪酸を含み、脂肪酸はステアロイル脂肪酸である。ある特定の実施形態では、脂質は１，２－ジアステアロイルグリセロール（ＤＳＧ）またはその塩である。一部の実施形態では、本開示のリポソームは、２つまたは２つより多くのタイプの脂質の混合物を含有していてもよい。そのような混合物は、本開示の炭水化物を被包し、およびそのような炭水化物を細胞内部に送達するのに適した任意の比で存在し得る。一部の実施形態では、本開示のリポソームは、リン脂質、グリセロ脂質、スフィンゴ脂質、およびこれらの任意の組合せから選択される脂質を含有していてもよい。本明細書に開示される、そのような脂質は、例えばエステル結合またはエーテル結合によって結合され得る極性頭部基と脂肪酸尾部とを有する。

【0047】

一部の実施形態では、本開示のリポソームは、極性頭部基を有する１つまたは１つより多くの脂質を含有していてもよい。脂質は、当技術分野で公知の任意の適切な極性頭部基を含有していてもよい。適切な極性頭部基には、例えば、コリン、エタノールアミン、セリン、グリセロール、イノシトール、およびこれらの任意の組合せが含まれる。

【0048】

一部の実施形態では、本開示のリポソームは、１つまたは１つより多くのリン脂質を含有していてもよい。本開示のリポソームは、当技術分野で公知の任意の適切なリン脂質を含有していてもよい。適切なリン脂質には、例えば、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、およびこれらの任意の組合せが含まれる。一部の実施形態では、本開示のリポソームは、ホスファチジルコリン（ＰＣ）を含有していてもよい。一部の実施形態では、本開示のリポソームは、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）を含有していてもよい。ある特定の実施形態では、本開示のリポソームは、ホスファチジルコリン（ＰＣ）およびホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）を含有していてもよい。

【0049】

一部の実施形態では、リン脂質は、２つの疎水性脂肪酸尾部を含む。一部の実施形態では、脂肪酸尾部のそれぞれが脂肪族鎖を含む、一部の実施形態では、２つの脂肪酸尾部が同じである。一部の実施形態では、２つの脂肪酸尾部が異なる。一部の実施形態では、脂肪族鎖が不飽和である。一部の実施形態では、脂肪族鎖が飽和している。一部の実施形態では、脂肪族鎖は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、および必要に応じて置換されたアルキニルからなる群から選択される。一部の実施形態では、アルキルが直鎖状である。一部の実施形態では、脂肪酸鎖のそれぞれが非置換Ｃ_４～２８アルキルである。一部の実施形態では、脂肪酸鎖のそれぞれは、アシル、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、ニトロ、ハロ、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される置換基によって置換されたＣ_４～２８アルキルである。一部の実施形態では、脂肪酸鎖のそれぞれが非置換Ｃ_４～２８アルケニルである。一部の実施形態では、アルケニルが直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、脂肪酸鎖のそれぞれが１つまたは１つより多くの二重結合を有する。一部の実施形態では、二重結合がｃｉｓ配置を有する。一部の実施形態では、二重結合がｔｒａｎｓ配置を有する。一部の実施形態では、脂肪酸鎖のそれぞれは、アシル、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、ニトロ、ハロ、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される置換基によって置換されたＣ_４～２８アルケニルである。一部の実施形態では、脂肪酸鎖のそれぞれは、必要に応じて置換されたＣ_{１０～２８}アルキル、必要に応じて置換されたＣ_{１０～２８}アルケニル、および必要に応じて置換されたＣ_{１０～２８}アルキニルからなる群から選択される。適切なリン脂質には、例えば、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ホスファチジル－グリセロール（ＤＰＰＧ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール（ＤＯＰＧ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート（ＤＳＰＡ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ＤＯＰＳ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、Ｎ－ドデカノイル－１，２－ジ－（９Ｚ－オクタデセノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥ）、またはこれらの塩、または前述のいずれかの組合せが含まれる。

【0050】

ＤＰＰＧは一般に、当技術分野では１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ｒａｃ－グリセロール）とも呼ばれ；ＤＯＰＧは一般に、当技術分野では１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ｒａｃ－グリセロール）とも呼ばれ；およびＮ－Ｃ１２－ＤＯＰＥは一般に、当技術分野では（２Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－｛［（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノイル］オキシ｝－５，１０－ジオキソ－４，６－ジオキサ－９－アザ－５λ（５）－ホスファヘニコサン－１－イル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノエートとも呼ばれることを、一般に理解すべきである。

【0051】

一変形例では、リン脂質は：

【化1】

【化2】

【化3】

またはこれらの塩、または前述の任意の組合せである。

【0052】

一部の実施形態では、１つまたは１つより多くのリン脂質が、最大約１０モルパーセント、約１５モルパーセント、約２０モルパーセント、約２５モルパーセント、約３０モルパーセント、約３５モルパーセント、約４０モルパーセント、約４５モルパーセント、約５０モルパーセント、約５５モルパーセント、約６０モルパーセント、約６５モルパーセント、約７０モルパーセント、約７５モルパーセント、約８０モルパーセント、約８５モルパーセント、または約９０モルパーセントの濃度で存在する。一部の実施形態では、１つまたは１つより多くのリン脂質が、少なくとも５モルパーセント、少なくとも１０モルパーセント、少なくとも１５モルパーセント、少なくとも２０モルパーセント、少なくとも２５モルパーセント、少なくとも３０モルパーセント、少なくとも３５モルパーセント、少なくとも４０モルパーセント、少なくとも４５モルパーセント、少なくとも５０モルパーセント、少なくとも５５モルパーセント、少なくとも６０モルパーセント、少なくとも６５モルパーセント、少なくとも７０モルパーセント、または少なくとも７５モルパーセントの濃度で存在する。

【0053】

一部の実施形態では、リポソームはさらに、対象に投与されたとき脂質粒子の分解を最小限に抑えることおよび／または脂質粒子の保持を強化することが可能な分子を含む、および／または対象に投与されたときに脂質粒子を免疫寛容性にする。一部の実施形態では、分子は、エチレンオキシド、エチレンオキシドオリゴマー、エチレンオキシドポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはこれらの任意の組合せなどのステルス分子；および／またはＰＥＧ化中性脂質である。一部の変形例では、ＰＥＧ化中性脂質は、生理学的条件で帯電している可能性があることを理解すべきである。

【0054】

一部の実施形態では、ＰＥＧ化脂質が、エステル結合した脂肪酸を持つ脂質である。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ化脂質は、式（Ｘ）：

【化4】

（式中、各Ｒ^ｙは独立して炭素鎖である）の脂質またはその塩である。一部の実施形態では、各Ｒ^ｙは独立して不飽和炭素鎖である。他の実施形態では、各Ｒ^ｙは独立して飽和炭素鎖である。ある特定の実施形態では、各Ｒ^ｙは独立してＣ１０～２８アルキルである。一実施形態では、ＰＥＧ化脂質の脂質が１，２－ジミリストイル－グリセロール（ＤＭＧ）である。一実施形態では、ＰＥＧ化脂質がＰＥＧ（２ｋ）－ＤＭＧであり、これはＤＭＧ－ＰＥＧ_２０００としても公知である。一実施形態では、ＰＥＧ化脂質は：

【化5】

またはその塩である。別の実施形態では、ＰＥＧ化脂質の脂質が１，２－ジステアロイルグリセロール（ＤＳＧ）である。一実施形態では、ＰＥＧ化脂質はＰＥＧ（２ｋ）－ＤＳＧであり、これはＤＳＧ－ＰＥＧ_２０００としても公知である。一実施形態では、ＰＥＧ化脂質は

【化6】

またはその塩である。

【0055】

他の実施形態では、少なくとも１つのリン脂質がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共役されている。一部の実施形態では、１つのリン脂質がＰＥＧに共役されている。ＰＥＧは、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、およびこれらの任意の組合せの１つまたは１つより多くに共役されていてもよい。ある特定の実施形態では、本開示の脂質粒子は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）に共役されたＰＥＧを含有していてもよい。一部の実施形態では、ＰＥＧに共役されたリン脂質は、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ホスファチジル－グリセロール（ＤＰＰＧ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール（ＤＯＰＧ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート（ＤＳＰＡ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ＤＯＰＳ）、または１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、またはこれらの塩である。一部の実施形態では、ＰＥＧに共役されたリン脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）またはその塩である。一部の実施形態では、ＰＥＧ化されたリン脂質がＤＳＰＥ－ＰＥＧである。一部の実施形態では、ＰＥＧ化されたリン脂質がＤＳＰＥ－ＰＥＧ_２０００である。一部の実施形態では、ＤＳＰＥ－ＰＥＧはさらに炭水化物に共役される。ある特定の実施形態では、ＤＳＰＥ－ＰＥＧはさらに、単糖に共役される。一部の実施形態では、ＤＳＰＥ－ＰＥＧはさらにガラクトース部分に共役される。ある特定の実施形態では、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－ガラクトースが下記の構造：

【化7】

またはその塩を有する。

【0056】

一部の実施形態では、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、本開示のリポソーム内に、約０．５モルパーセントから約２０モルパーセントに及ぶ濃度で存在してもよい。一部の実施形態では、ＰＥＧは、本開示のリポソーム内に、約０．５モルパーセント、約１モルパーセント、約２モルパーセント、約３モルパーセント、約４モルパーセント、約５モルパーセント、約６モルパーセント、約７モルパーセント、約８モルパーセント、約９モルパーセント、約１０モルパーセント、約１１モルパーセント、約１２モルパーセント、約１３モルパーセント、約１４モルパーセント、約１５モルパーセント、約１６モルパーセント、約１７モルパーセント、約１８モルパーセント、約１９モルパーセント、または約２０モルパーセントの濃度で存在してもよい。一部の実施形態では、ＰＥＧは、本開示のリポソーム内に、少なくとも約０．５モルパーセント、少なくとも約１モルパーセント、少なくとも約２モルパーセント、少なくとも約３モルパーセント、少なくとも約４モルパーセント、少なくとも約５モルパーセント、少なくとも約６モルパーセント、少なくとも約７モルパーセント、少なくとも約８モルパーセント、少なくとも約９モルパーセント、少なくとも約１０モルパーセント、少なくとも約１１モルパーセント、少なくとも約１２モルパーセント、少なくとも約１３モルパーセント、少なくとも約１４モルパーセント、少なくとも約１５モルパーセント、少なくとも約１６モルパーセント、少なくとも約１７モルパーセント、少なくとも約１８モルパーセント、少なくとも約１９モルパーセント、または少なくとも約２０モルパーセント；または０．５モルパーセントから５０モルパーセントの間、０．５モルパーセントから４０モルパーセントの間、０．５モルパーセントから３０モルパーセントの間、または０．５モルパーセントから２０モルパーセントの間の濃度で存在してもよい。ある特定の実施形態では、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共役されたリン脂質は、本開示のリポソーム内に、約３モルパーセントの濃度で存在してもよい。ある特定の実施形態では、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共役されたリン脂質は、本開示のリポソーム内に、約５モルパーセントの濃度で存在してもよい。

【0057】

一部の実施形態では、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、本開示のリポソーム内に、約２００Ｄａから約４０，０００Ｄａに及ぶ分子量で存在してもよい。一部の実施形態では、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、本開示のリポソーム内に、約２００Ｄａから約１０，０００Ｄａに及ぶ分子量で存在してもよい。一部の実施形態では、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、本開示のリポソーム内に、約２００Ｄａ、約３００Ｄａ、約４００Ｄａ、約５００Ｄａ、約６００Ｄａ、約７００Ｄａ、約８００Ｄａ、約９００Ｄａ、約１，０００Ｄａ、約１，５００Ｄａ、約２，０００Ｄａ、約２，５００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約３，５００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約４，５００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約５，５００Ｄａ、約６，０００Ｄａ、約６，５００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約７，５００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約８，５００Ｄａ、約９，０００Ｄａ、約９，５００Ｄａ、または約１０，０００Ｄａ；または約２００Ｄａから約１０，０００Ｄａの間の分子量で存在してもよい。

【0058】

一部の実施形態では、リポソームは、１つまたは１つより多くのステロールをさらに含む。一部の実施形態では、１つまたは１つより多くのステロールは、１つまたは１つより多くの中性ステロールを含む。他の実施形態では、１つまたは１つより多くのステロールは、１つまたは１つより多くの荷電ステロールを含む。さらに他の実施形態では、１つまたは１つより多くのステロールは、中性ステロールと荷電ステロールとの組合せを含む。適切なリン脂質には、例えば、コレステロールおよびヘミコハク酸コレステリル（ＣＨＥＭＳ）、ジセチルホスフェート、およびＳｏｌｕｌａｎ Ｃ２４が含まれる。一部の実施形態では、１つまたは１つより多くの荷電ステロールがＣＨＥＭＳを含む。他の実施形態では、リポソームはさらに、本明細書で「Ｃｈｏｌ」とも呼ばれるコレステロールを含む。１つの変形例では、リポソームはさらに：

【化8】

またはその塩を含む。

【0059】

一部の実施形態では、コレステロールまたはＣＨＥＭＳなどの本開示のステロールは、本開示のリポソーム内に、最大約５モルパーセント、約１０モルパーセント、約１５モルパーセント、約２０モルパーセント、約３０モルパーセント、約４０モルパーセント、または約５０モルパーセント；または少なくとも５モルパーセント、少なくとも１０モルパーセント、少なくとも１５モルパーセント、少なくとも２０モルパーセント、少なくとも２５モルパーセント、少なくとも３０モルパーセント、少なくとも３５モルパーセント、または少なくとも４０モルパーセント；または５モルパーセントから５０モルパーセントの間の濃度で存在してもよい。ある特定の実施形態では、コレステロールまたはＣＨＥＭＳなどの本開示のステロールは、本開示のリポソーム内に、最大１５モルパーセントの濃度で存在してもよい。ある特定の実施形態では、コレステロールまたはＣＨＥＭＳなどの本開示のステロールは、本開示のリポソーム内に、約３モルパーセント、約５モルパーセント、約２０モルパーセント、または約３０モルパーセントの濃度で存在してもよい。一部の実施形態では、コレステロールまたはＣＨＥＭＳなどの本開示のステロールは、本開示のリポソーム内に、１：１または２：１のモル比で存在してもよい。

【0060】

一部の実施形態では、本開示のリポソームは、直径約０．０２ミクロンから直径約０．５ミクロンに及ぶ平均粒径を有する。ある特定の実施形態では、本開示のリポソームは、直径約０．０２ミクロン、直径約０．０３ミクロン、直径約０．０４ミクロン、直径約０．０５ミクロン、直径約０．０６ミクロン、直径約０．０７ミクロン、直径約０．０８ミクロン、直径約０．０９ミクロン、直径約０．１ミクロン、直径約０．１５ミクロン、直径約０．２ミクロン、直径約０．２５ミクロン、直径約０．３ミクロン、直径約０．３５ミクロン、直径約０．４ミクロン、直径約０．４５ミクロン、または直径約０．５ミクロンの平均粒径を有する。一部の実施形態では、本開示のリポソームは、約０．０２５ミクロンから約０．２５ミクロンの平均粒径を有する。一部の実施形態では、本開示のリポソームは、約０．０２５ミクロンから約０．０５ミクロン、約０．０５ミクロンから約０．１ミクロン、約０．１ミクロンから約０．２ミクロン、約０．２ミクロンから約０．３ミクロン、約０．３ミクロンから約０．４ミクロン、約０．４ミクロンから約０．５ミクロン、または約０．０４ミクロンから約０．２２ミクロンの平均粒径を有する。

【0061】

一態様において、リポソームは：
ｉ） エタノールアミン頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質であって、不飽和脂肪酸尾部が少なくとも１つのＣ_{１０～２８}炭素鎖を含む、少なくとも１つのリン脂質；
ｉｉ） （ａ）から（ｃ）：
ａ） 極性頭部基と飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質、
ｂ） 極性頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質であって、極性頭部基が、第４級アンモニウムカチオン、グリセロール基、またはセリン基を含む、少なくとも１つのリン脂質、および
ｃ） 少なくとも１つの酸性コレステロールエステルまたはコレステロール
のうちの１つまたは１つより多く；および
ｉｉｉ） 少なくとも１つのリン脂質に共役されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
を含む。

【0062】

一部の実施形態では、リポソームのｉ）における不飽和脂肪酸尾部が、必要に応じて置換されたＣ_{１０～２８}アルケニルおよび必要に応じて置換されたＣ_{１０～２８}アルキニルからなる群から選択される。一部の実施形態では、脂肪酸鎖のそれぞれが非置換Ｃ_{１０～２８}アルケニルである。一部の実施形態では、アルケニルが直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、脂肪酸鎖のそれぞれが１つまたは１つより多くの二重結合を有する。一部の実施形態では、各二重結合がｃｉｓ配置を有する。一部の実施形態では、各二重結合がｔｒａｎｓ配置を有する。一部の実施形態では、脂肪酸鎖のそれぞれは、アシル、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、ニトロ、ハロ、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される置換基によって置換されたＣ_{１０～２８}アルケニルである。一部の実施形態では、リポソームのｉ）におけるエタノールアミン頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質は、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）またはその塩である。一変形例では、リポソームのｉ）におけるエタノールアミン頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質は：

【化9】

またはその塩である。

【0063】

一部の実施形態では、ｉ）においてエタノールアミン頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質は、最大約１５モルパーセント、約２０モルパーセント、約２５モルパーセント、約３０モルパーセント、約３５モルパーセント、約４０モルパーセント、約４５モルパーセント、約５０モルパーセント、約５５モルパーセント、約６０モルパーセント、約６５モルパーセント、約７０モルパーセント、約７５モルパーセント、約８０モルパーセント、約８５モルパーセント、または約９０モルパーセントの量で存在する。一部の実施形態では、ｉ）においてエタノールアミン頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質は、少なくとも約１０モルパーセント、少なくとも約２０モルパーセント、少なくとも約３０モルパーセント、少なくとも約４０モルパーセント、少なくとも約５０モルパーセント、少なくとも約６０モルパーセント、少なくとも約７０モルパーセント、または少なくとも約８０モルパーセント；または約１０モルパーセントから８０モルパーセントの間の量で存在する。一部の実施形態では、ｉ）においてエタノールアミン頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質は、約１０～２０モルパーセント、約２０～３０モルパーセント、約３０～４０モルパーセント、約４０～５０モルパーセント、約５０～６０モルパーセント、約６０～７０モルパーセント、約７０～８０モルパーセント、約１０～３０モルパーセント、約３０～５０モルパーセント、約５０～８０モルパーセント、約１０～５０モルパーセント、または約４０～８０モルパーセントの量で存在する。

【0064】

一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）ａ）における極性頭部基は、グリセロール、コリン、ホスフェート、およびセリンからなる群から選択される。一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）ａ）における極性頭部基が、コリンである。一部の実施形態では、飽和脂肪酸尾部が、必要に応じて置換されたアルキルである。一部の実施形態では、飽和脂肪酸尾部が非置換Ｃ_４～２８アルキルである。一部の実施形態では、飽和脂肪酸尾部が、アシル、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、ニトロ、ハロ、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される置換基によって置換されたＣ_４～２８アルキルである。一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）ａ）において極性頭部基と飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質は、１，２－ジパルミトイル－ホスファチジル－グリセロール（ＤＰＰＧ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート（ＤＳＰＡ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、または１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、またはこれらの塩である。一変形例では、リポソームのｉｉ）ａ）において極性頭部基と飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質は：

【化10】

またはその塩である。

【0065】

一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）ｂ）における不飽和脂肪酸尾部は、必要に応じて置換されるアルケニルおよび必要に応じて置換されるアルキニルからなる群から選択される。一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）ｂ）における不飽和脂肪酸尾部は、非置換Ｃ_{１０～２８}アルケニルである。一部の実施形態では、アルケニルが直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）ｂ）における不飽和脂肪酸尾部は、１つまたは１つより多くの二重結合を有する。一部の実施形態では、各二重結合がｃｉｓ配置を有する。一部の実施形態では、各二重結合がｔｒａｎｓ配置を有する。一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）ｂ）における不飽和脂肪酸尾部は、非置換Ｃ_{１０～２８}アルケニルである。一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）ｂ）における不飽和脂肪酸尾部は、アシル、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、ニトロ、ハロ、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される置換基によって置換されたＣ_{１０～２８}アルケニルである。適切なリン脂質には、例えば、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール（ＤＯＰＧ）、および１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ＤＯＰＳ）、またはその塩が含まれる。一変形例では、リン脂質は：

【化11】

またはその塩である。

【0066】

一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）ｃ）における少なくとも１つの酸性コレステロールエステルは、ヘミコハク酸コレステリル（ＣＨＥＭＳ）である。一変形例では、リポソームのｉｉ）ｃ）における少なくとも１つの酸性コレステロールエステルが：

【化12】

またはその塩である。

【0067】

一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）におけるａ）～ｃ）のうちの１つまたは１つより多くは、最大約５モルパーセント、約１０モルパーセント、約１５モルパーセント、約２０モルパーセント、約２５モルパーセント、約３０モルパーセント、約３５モルパーセント、約４０モルパーセント、約４５モルパーセント、約５０モルパーセント、約５５モルパーセント、約６０モルパーセント、約６５モルパーセント、または約７０モルパーセントの量で存在する。一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）におけるａ）～ｃ）のうちの１つまたは１つより多くは、少なくとも約５モルパーセント、少なくとも約１０モルパーセント、少なくとも約１５モルパーセント、少なくとも約２０モルパーセント、少なくとも約２５モルパーセント、少なくとも約３０モルパーセント、少なくとも約３５モルパーセント、少なくとも約４０モルパーセント、少なくとも約４５モルパーセント、少なくとも約５０モルパーセント、少なくとも約５５モルパーセント、または少なくとも約６０モルパーセントの量で存在する。一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）におけるａ）～ｃ）のうちの１つまたは１つより多くは、約５～１０モルパーセント、約１０～１５モルパーセント、約１５～２０モルパーセント、約２０～２５モルパーセント、約２５～３０モルパーセント、約３０～３５モルパーセント、約３５～４０モルパーセント、約４０～４５モルパーセント、約４５～５０モルパーセント、約５０～５５モルパーセント、約５５～６０モルパーセント、約６０～６５モルパーセント、約６５～７０モルパーセント、約５～２５モルパーセント、約２５～５０モルパーセント、または約５０～７０モルパーセントの量で存在する。

【0068】

一部の実施形態では、ＰＥＧに共役された少なくとも１つのリン脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、またはホスファチジルイノシトール（ＰＩ）である。一部の実施形態では、そのようなリン脂質は、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ホスファチジル－グリセロール（ＤＰＰＧ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール（ＤＯＰＧ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート（ＤＳＰＡ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ＤＯＰＳ）、または１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、またはこれらの塩である。一部の実施形態では、そのようなリン脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）またはその塩である。

【0069】

一変形例では、ＰＥＧに共役されたリン脂質は：

【化13】

【化14】

またはその塩である。

【0070】

一部の実施形態では、共役ＰＥＧは、約０．５モルパーセントから約２０モルパーセントに及ぶ濃度でリポソーム中に存在する。一部の実施形態では、共役ＰＥＧは、約０．５モルパーセント、約１モルパーセント、約２モルパーセント、約３モルパーセント、約４モルパーセント、約５モルパーセント、約６モルパーセント、約７モルパーセント、約８モルパーセント、約９モルパーセント、約１０モルパーセント、約１１モルパーセント、約１２モルパーセント、約１３モルパーセント、約１４モルパーセント、約１５モルパーセント、約１６モルパーセント、約１７モルパーセント、約１８モルパーセント、約１９モルパーセント、または約２０モルパーセント；または約０．５モルパーセントから２０モルパーセントの間の濃度でリポソーム中に存在する。ある特定の実施形態では、共役ＰＥＧは、約３モルパーセントの濃度でリポソーム中に存在する。ある特定の実施形態では、共役ＰＥＧは、約５モルパーセントの濃度でリポソーム中に存在する。

【0071】

一部の実施形態では、ＤＯＰＥは、約０～８０モルパーセント、約１０～８０モルパーセント、約２０～８０モルパーセント、または約３０～８０モルパーセント、約１０～７０モルパーセント、約２０～７０モルパーセント、約３０～７０モルパーセント、約３０～６０モルパーセント、約４０～６０モルパーセント、約３０～３５モルパーセント、約３５～４０モルパーセント、約４０～４５モルパーセント、約４５～５０モルパーセント、約５０～５５モルパーセント、約５５～６０モルパーセント、約６０～６５モルパーセント、約６５～７０モルパーセント、または約７０～７５モルパーセントの量でリポソーム組成物中に存在する。一部の変形例では、ＤＯＰＥは、約０～３０モルパーセント、約５～３０モルパーセント、約１０～３０モルパーセント、約１５～３０モルパーセント、約２０～３０モルパーセント、または約２５～３０モルパーセントの量で存在する。他の変形例では、ＤＯＰＥは、約０～５モルパーセント、約０～１０モルパーセント、約０～１５モルパーセント、約０～２０モルパーセント、または約０～２５モルパーセントの量で存在する。

【0072】

一部の実施形態では、リポソーム組成物は、Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥを含む。一部の実施形態では、Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥは、約０～８０モルパーセント、約６０～８０モルパーセント、約６５～８０モルパーセント、約７０～８０モルパーセント、または約７５～８０モルパーセントの量で存在する。他の実施形態では、Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥは、約６０～６５モルパーセント、約６５～７０モルパーセント、約７０～７５モルパーセント、または約７５～８０モルパーセントの量で存在する。

【0073】

一部の実施形態では、ＤＯＰＣは、約０～７５モルパーセント、約１０～７５モルパーセント、約３５～７５モルパーセント、約３５～７０モルパーセント、約３５～６５モルパーセント、約３５～６０モルパーセント、約３５～５５モルパーセント、または約３５～５０モルパーセントの量で存在する。他の実施形態では、ＤＯＰＣは、約１０～１５モルパーセント、約１５～２０モルパーセント、約２０～２５モルパーセント、約２５～３０モルパーセント、約３０～３５モルパーセント、約３５～４０モルパーセント、約４０～４５モルパーセント、約４５～５０モルパーセント、約５０～５５モルパーセント、約５５～６０モルパーセント、または約６０～６５モルパーセントの量で存在する。

【0074】

一部の実施形態では、ＤＳＰＥ－ＰＥＧは、約０～２０モルパーセント、約０～１０モルパーセント、約０～９モルパーセント、約０～８モルパーセント、約０～７モルパーセント、約０～６モルパーセント、約０～５モルパーセント、または約０～４モルパーセントの量で存在する。他の実施形態では、ＤＳＰＥ－ＰＥＧは、約０．１～１０モルパーセント、約０．１～６モルパーセント、または約０．１～４モルパーセントの量で存在する。

【0075】

一部の実施形態では、リポソーム組成物はさらにステロールを含む。一部の実施形態では、ステロールはコレステロールである。他の実施形態では、ステロールはＣＨＥＭＳである。ある特定の実施形態では、ステロールは、約０～５０モルパーセント、約０～４５モルパーセント、約０～４０モルパーセント、約３０～４０モルパーセント、約０～２５モルパーセント、約０～２０モルパーセント、約０～１５モルパーセント、約０～１０モルパーセント、約０～７モルパーセント、約０～６モルパーセント、または約０～５モルパーセントの量で存在する。他の実施形態では、ステロールは、約５～１０モルパーセント、約１０～１５モルパーセント、約１５～２０モルパーセント、約２０～２５モルパーセント、または約２５～３０モルパーセントの量で存在する。さらに他の実施形態では、ステロールは約５～２０モルパーセントの量で存在する。

【0076】

一部の実施形態では、リポソーム組成物は、ＤＯＰＥ、ＤＯＰＣ、およびＤＳＰＥ－ＰＥＧを含む。ある特定の実施形態では、ＤＳＰＥ－ＰＥＧは、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ_{３５０－２０００}、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ_{３５０－５０００}、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ_{３５０－１００００}、またはＤＳＰＥ－ＰＥＧ_{３５０－４００００}；またはＤＳＰＥ－ＰＥＧ_１０００、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ_２０００、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ_５０００、またはＤＳＰＥ－ＰＥＧ_{１００００}である。他の実施形態では、リポソーム組成物はさらに、Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥを含む。さらに他の実施形態では、リポソーム組成物はさらに、コレステロールを含む。さらに他の実施形態では、リポソーム組成物はさらに、ＣＨＥＭＳを含む。

【0077】

一部の実施形態では、リポソーム組成物は、Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥ、ＤＯＰＣ、およびＤＳＰＥ－ＰＥＧを含む。ある特定の実施形態では、ＤＳＰＥ－ＰＥＧがＤＳＰＥ－ＰＥＧ_{３５０－２０００}、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ_{３５０－５０００}、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ_{３５０－１００００}、またはＤＳＰＥ－ＰＥＧ_{３５０－４００００}；またはＤＳＰＥ－ＰＥＧ_１０００、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ_２０００、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ_５０００、またはＤＳＰＥ－ＰＥＧ_{１００００}である。他の実施形態では、リポソーム組成物はさらに、ＤＯＰＥを含む。さらに他の実施形態では、リポソーム組成物はさらにコレステロールを含む。

【0078】

本明細書に記載されるリポソーム組成物のいずれかに列挙される成分のそれぞれは、記述される量の任意の組合せで存在してもよいことを理解されたい。

【0079】

一態様において、リポソームは：
ｉ） １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）またはその塩；
ｉｉ） （ａ）グリセロール、コリン、ホスフェート、およびセリンからなる群から選択される極性頭部基と、Ｃ_{１０～２８}脂肪族鎖を含む脂肪酸尾部を有する１つまたは１つより多くのリン脂質、または
（ｂ）酸性コレステロールエステル、または（ａ）および（ｂ）の混合物
から選択される１つまたは１つより多くの安定化剤；および
ｉｉｉ） 少なくとも１つのリン脂質に共役されたＰＥＧ
を含む。

【0080】

一変形例では、リポソームは：
ｉ）

【化15】

またはその塩；
ｉｉ） （ａ）グリセロール、コリン、ホスフェート、およびセリンからなる群から選択される極性頭部基と、Ｃ_{１０～２８}脂肪族鎖を含む脂肪酸尾部とを有する１つまたは１つより多くのリン脂質、または
（ｂ）酸性コレステロールエステル、または（ａ）および（ｂ）の混合物
から選択される１つまたは１つより多くの安定化剤；および
ｉｉｉ） 少なくとも１つのリン脂質に共役されたＰＥＧ
を含む。

【0081】

一部の実施形態では、ｉ）中のＤＯＰＥは、最大約１５モルパーセント、約２０モルパーセント、約２５モルパーセント、約３０モルパーセント、約３５モルパーセント、約４０モルパーセント、約４５モルパーセント、約５０モルパーセント、約５５モルパーセント、約６０モルパーセント、約６５モルパーセント、約７０モルパーセント、約７５モルパーセント、約８０モルパーセント、約８５モルパーセント、または約９０モルパーセントの量で存在する。一部の実施形態では、ｉ）中のＤＯＰＥは、少なくとも約１０モルパーセント、少なくとも約２０モルパーセント、少なくとも約３０モルパーセント、少なくとも約４０モルパーセント、少なくとも約５０モルパーセント、少なくとも約６０モルパーセント、少なくとも約７０モルパーセント、または少なくとも約８０モルパーセントの量で存在する。一部の実施形態では、ｉ）中のＤＯＰＥは、約１０～２０モルパーセント、約２０～３０モルパーセント、約３０～４０モルパーセント、約４０～５０モルパーセント、約５０～６０モルパーセント、約６０～７０モルパーセント、約７０～８０モルパーセント、約１０～３０モルパーセント、約３０～５０モルパーセント、約５０～８０モルパーセント、約１０～５０モルパーセント、または約４０～８０モルパーセントの量で存在する。

【0082】

一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）ａ）中のＣ_{１０～２８}脂肪族鎖は、不飽和である。一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）ａ）中のＣ_{１０～２８}脂肪族鎖は、飽和している。一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）ａ）中のＣ_{１０～２８}脂肪族鎖は、必要に応じて置換されたＣ_{１０～２８}アルキル、必要に応じて置換されたＣ_{１０～２８}アルケニル、および必要に応じて置換されたＣ_{１０～２８}アルキニルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}アルキルは直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）ａ）中のＣ_{１０～２８}脂肪族鎖は、非置換Ｃ_{１０～２８}アルキルである。一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）ａ）中のＣ_{１０～２８}脂肪族鎖は、アシル、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、ニトロ、ハロ、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される置換基によって置換された、Ｃ_{１０～２８}アルキルである。一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）ａ）中のＣ_{１０～２８}脂肪族鎖は、非置換Ｃ_{１０～２８}アルケニルである。一部の実施形態では、アルケニルは、直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）ａ）中のＣ_{１０～２８}脂肪族鎖は、１つまたは１つより多くの二重結合を有する。一部の実施形態では、各二重結合は、ｃｉｓ配置を有する。一部の実施形態では、各二重結合は、ｔｒａｎｓ配置を有する。一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）ａ）中のＣ_{１０～２８}脂肪族鎖は、アシル、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、ニトロ、ハロ、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される置換基によって置換されたＣ_{１０～２８}アルケニルである。適切なリン脂質には、例えば、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ホスファチジル－グリセロール（ＤＰＰＧ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール（ＤＯＰＧ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート（ＤＳＰＡ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ＤＯＰＳ）、または前述の組合せが含まれる。

【0083】

一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}脂肪族鎖がＣ_{１０～２６}脂肪族鎖である。他の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}脂肪族鎖は、Ｃ_{１０～２４}脂肪族鎖である。さらに他の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}脂肪族鎖はＣ_{１０～２２}脂肪族鎖である。他の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}脂肪族鎖は、Ｃ_{１０～２０}脂肪族鎖である。さらに他の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}脂肪族鎖は、Ｃ_{１０～１８}脂肪族鎖である。一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}脂肪族鎖はＣ_{１０～１６}脂肪族鎖である。他の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}脂肪族鎖はＣ_{１０～１４}脂肪族鎖である。さらに他の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}脂肪族鎖がＣ_{１０～１２}脂肪族鎖である。一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}脂肪族鎖がＣ_{１４～１８}脂肪族鎖である。

【0084】

一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）ｂ）における酸性コレステロールエステルが、ヘミコハク酸コレステリル（ＣＨＥＭＳ）である。一変形例では、リポソームのｉｉ）ｂ）における酸性コレステロールエステルが：

【化16】

またはその塩である。

【0085】

一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）における１つまたは１つより多くの安定化剤が、最大約５モルパーセント、約１０モルパーセント、約１５モルパーセント、約２０モルパーセント、約２５モルパーセント、約３０モルパーセント、約３５モルパーセント、約４０モルパーセント、約４５モルパーセント、約５０モルパーセント、約５５モルパーセント、約６０モルパーセント、約６５モルパーセント、または約７０モルパーセントの量で存在する。一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）における１つまたは１つより多くの安定化剤は、少なくとも約５モルパーセント、少なくとも約１０モルパーセント、少なくとも約１５モルパーセント、少なくとも約２０モルパーセント、少なくとも約２５モルパーセント、少なくとも約３０モルパーセント、少なくとも約３５モルパーセント、少なくとも約４０モルパーセント、少なくとも約４５モルパーセント、少なくとも約５０モルパーセント、少なくとも約５５モルパーセント、または少なくとも約６０モルパーセントの量で存在する。一部の実施形態では、リポソームのｉｉ）における１つまたは１つより多くの安定化剤は、約５～１０モルパーセント、約１０～１５モルパーセント、約１５～２０モルパーセント、約２０～２５モルパーセント、約２５～３０モルパーセント、約３０～３５モルパーセント、約３５～４０モルパーセント、約４０～４５モルパーセント、約４５～５０モルパーセント、約５０～５５モルパーセント、約５５～６０モルパーセント、約６０～６５モルパーセント、約６５～７０モルパーセント、約５～２５モルパーセント、約２５～５０モルパーセント、または約５０～７０モルパーセントの量で存在する。

【0086】

一部の実施形態では、ＰＥＧに共役された少なくとも１つのリン脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）からなる群から選択される。一部の実施形態では、そのようなリン脂質は、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ホスファチジル－グリセロール（ＤＰＰＧ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール（ＤＯＰＧ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート（ＤＳＰＡ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ＤＯＰＳ）、または１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、またはその塩である。一部の実施形態では、そのようなリン脂質は１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、またはその塩である。

【0087】

一変形例では、ＰＥＧに共役されたリン脂質は：

【化17】

【化18】

またはその塩である。

【0088】

一部の実施形態では、共役ＰＥＧは、約０．５モルパーセントから約２０モルパーセントに及ぶ濃度でリポソーム中に存在する。一部の実施形態では、共役ＰＥＧは、約０．５モルパーセント、約１モルパーセント、約２モルパーセント、約３モルパーセント、約４モルパーセント、約５モルパーセント、約６モルパーセント、約７モルパーセント、約８モルパーセント、約９モルパーセント、約１０モルパーセント、約１１モルパーセント、約１２モルパーセント、約１３モルパーセント、約１４モルパーセント、約１５モルパーセント、約１６モルパーセント、約１７モルパーセント、約１８モルパーセント、約１９モルパーセント、または約２０モルパーセントの濃度でリポソーム中に存在する。ある特定の実施形態では、共役ＰＥＧは、約３モルパーセントの濃度でリポソーム中に存在する。ある特定の実施形態では、共役ＰＥＧは、約５モルパーセントの濃度でリポソーム中に存在する。

【0089】

一部の実施形態では、リポソームはさらに、コレステロールを含む。一部の実施形態では、コレステロールは、最大約１０モルパーセント、約１５モルパーセント、約２０モルパーセント、約２５モルパーセント、約３０モルパーセント、約３５モルパーセント、または約４０モルパーセントの量で存在する。

【0090】

別の態様では、リポソームは：
ｉ） 式（ＰＬ－１）：

【化19】

（式中：
Ｔ^１ａおよびＴ^１ｂの少なくとも１つは不飽和炭素鎖であり；
Ｒ^１はアミノアルキルである）のリン脂質、またはその塩；
ｉｉ） 式（ＰＬ－２）の少なくとも１つのリン脂質、式（ＰＬ－３）の少なくとも１つのリン脂質、もしくは式（ＣＥ）の少なくとも１つのコレステロールエステル：

【化20】

（式中：
Ｔ^２ａおよびＴ^２ｂのそれぞれが不飽和炭素鎖であり；
Ｒ^２は、第４級アンモニウムで置換されたアルキル、グリセロール、または－ＣＯＯＨおよび－ＮＨ_２で置換されたアルキルである）またはその塩；

【化21】

（式中：
Ｔ^３ａおよびＴ^３ｂのそれぞれは、飽和炭素鎖であり；
Ｇ^３は、Ｈ、または少なくとも１個の－ＯＨで置換されたアルキルである）またはその塩；および

【化22】

（式中：
Ｚ^１は、－ＣＯＯＨで置換されたアルキルである）またはその塩、
または前述の任意の組合せ；および
ｉｉｉ） 少なくとも１つのリン脂質に共役されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
を含む。

【0091】

さらに別の態様では、リポソームは：
ｉ） 式（ＰＬ－１）：

【化23】

（式中：
Ｔ^１ａおよびＴ^１ｂの少なくとも１つは不飽和炭素鎖であり；
Ｒ^１はアミノアルキルである）のリン脂質、またはその塩；
ｉｉ） 式（ＰＬ－２）の少なくとも１つのリン脂質、式（ＰＬ－３）の少なくとも１つのリン脂質、もしくは式（ＣＥ）の少なくとも１つのコレステロールエステル：

【化24】

（式中：
Ｔ^２ａおよびＴ^２ｂのそれぞれは不飽和炭素鎖であり；
Ｒ^２は、第４級アンモニウムで置換されたアルキル、グリセロール、または－ＣＯＯＨおよび－ＮＨ_２で置換されたアルキルである）またはその塩；

【化25】

（式中：
Ｔ^３ａおよびＴ^３ｂのそれぞれは、炭素鎖であり；
Ｇ^３は、Ｈ、または少なくとも１個の－ＯＨで置換されたアルキルである）またはその塩；および

【化26】

（式中：
Ｚ^１は、－ＣＯＯＨで置換されたアルキルである）またはその塩、
または前述の任意の組合せ；および
ｉｉｉ）少なくとも１つのリン脂質に共役されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
を含む。

【0092】

「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル鎖を指す。したがって、式（ＰＬ－１）において、アルキル鎖はホスフェート部分の酸素原子に接続される。一部の実施形態では、式（ＰＬ－１）のＲ^１がアミノ置換Ｃ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、アミノ置換Ｃ_１～６アルキルが直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、式（ＰＬ－１）のＲ^１がＣ_１～６アルキル－ＮＨ_２である。一部の実施形態では、式（ＰＬ－１）のＲ^１がアミノエチル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２である。一部の実施形態では、Ｔ^１ａおよびＴ^１ｂのそれぞれが独立して、Ｃ_{１０～２８}アルケニルまたはＣ_{１０～２８}アルキニルである。一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}アルケニルが直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}アルケニルが、１つまたは１つより多くの二重結合を有する。一部の実施形態では、各二重結合がｃｉｓ配置を有する。一部の実施形態では、各二重結合がｔｒａｎｓ配置を有する。一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}アルケニルは、アシル、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、ニトロ、ハロ、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される置換基によって置換される。一部の実施形態では、式（ＰＬ－１）のリン脂質は、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）またはその塩である。一変形例では、式（ＰＬ－１）のリン脂質は、

【化27】

またはその塩である。

【0093】

一部の実施形態では、式（ＰＬ－１）のリン脂質は、最大約１５モルパーセント、約２０モルパーセント、約２５モルパーセント、約３０モルパーセント、約３５モルパーセント、約４０モルパーセント、約４５モルパーセント、約５０モルパーセント、約５５モルパーセント、約６０モルパーセント、約６５モルパーセント、約７０モルパーセント、約７５モルパーセント、約８０モルパーセント、約８５モルパーセント、または約９０モルパーセントの量で存在する。一部の実施形態では、式（ＰＬ－１）のリン脂質は、少なくとも約１０モルパーセント、少なくとも約２０モルパーセント、少なくとも約３０モルパーセント、少なくとも約４０モルパーセント、少なくとも約５０モルパーセント、少なくとも約６０モルパーセント、少なくとも約７０モルパーセント、または少なくとも約８０モルパーセントの量で存在する。一部の実施形態では、式（ＰＬ－１）のリン脂質は、約１０～２０モルパーセント、約２０～３０モルパーセント、約３０～４０モルパーセント、約４０～５０モルパーセント、約５０～６０モルパーセント、約６０～７０モルパーセント、約７０～８０モルパーセント、約１０～３０モルパーセント、約３０～５０モルパーセント、約５０～８０モルパーセント、約１０～５０モルパーセント、または約４０～８０モルパーセントの量で存在する。

【0094】

一部の実施形態では、式（ＰＬ－２）のＲ^２は、第４級アンモニウムで置換されたアルキルまたはグリセロールである。一部の実施形態では、式（ＰＬ－２）のＲ^２は、第４級アンモニウムで置換されたＣ_１～６アルキルまたはグリセロールである。一部の実施形態では、第４級アンモニウムは

【化28】

である。他の実施形態では、第４級アンモニウムは１個または複数のＣ_１～６アルキル基を含む。一実施形態では、第４級アンモニウムは

【化29】

である。一部の実施形態では、式（ＰＬ－２）のＲ^２はコリンである。一部の実施形態では、式（ＰＬ－２）のＲ^２は、－ＣＯＯＨおよび－ＮＨ_２で置換されたアルキルである。一部の実施形態では、式（ＰＬ－２）のＲ^２は、－ＣＯＯＨおよびＮＨ_２で置換されたＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、式（ＰＬ－２）のＲ^２がセリンである。一部の実施形態では、式（ＰＬ－２）のＲ^２がＬ－セリンである。一部の実施形態では、Ｔ^２ａおよびＴ^２ｂのそれぞれが独立して、Ｃ_{１０～２８}アルケニルまたはＣ_{１０～２８}アルキニルである。一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}アルケニルが直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}アルケニルは１つまたは１つより多くの二重結合を有する。一部の実施形態では、各二重結合がｃｉｓ配置を有する。一部の実施形態では、各二重結合がｔｒａｎｓ配置を有する。一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}アルケニルが非置換である。一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}アルケニルは、アシル、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、ニトロ、ハロ、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される置換基によって置換される。一部の実施形態では、式（ＰＬ－２）のリン脂質は、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）または１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ＤＯＰＳ）、またはその塩である。

【0095】

一部の実施形態では、式（ＰＬ－３）または式（ＰＬ－３Ａ）のＧ^３が、Ｈである。一部の実施形態では、式（ＰＬ－３）または式（ＰＬ－３Ａ）のＧ^３が、少なくとも１個の－ＯＨで置換されたアルキルである。一部の実施形態では、式（ＰＬ－３）または式（ＰＬ－３Ａ）のＧ^３が、２個の－ＯＨで置換されたアルキルである。一部の実施形態では、式（ＰＬ－３）または式（ＰＬ－３Ａ）のＧ^３が、グリセロールである。式（ＰＬ－３）または式（ＰＬ－３Ａ）の一部の実施形態では、Ｔ^３ａおよびＴ^３ｂのそれぞれが独立して、飽和炭素鎖である。一部の実施形態では、飽和炭素鎖は、必要に応じて置換されたＣ_{１０～２８}アルキルである。一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}アルキルが直鎖状または分枝状である。一部の実施形態ではＣ_{１０～２８}アルキルが非置換である。一部の実施形態では、Ｔ^３ａおよびＴ^３ｂのそれぞれが独立して、アシル、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、ニトロ、ハロ、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される置換基によって置換されたＣ_{１０～２８}アルキルである。一部の実施形態では、式（ＰＬ－３）または式（ＰＬ－３Ａ）のリン脂質は、１，２－ジパルミトイル－ホスファチジル－グリセロール（ＤＰＰＧ）または１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート（ＤＳＰＡ）である。式（ＰＬ－３Ａ）の一部の実施形態では、式（ＰＬ－３Ａ）におけるＴ^３ａおよびＴ^３ｂのそれぞれは独立して、不飽和炭素鎖である。式（ＰＬ－３Ａ）の一部の実施形態では、式（ＰＬ－３Ａ）におけるＴ^３ａおよびＴ^３ｂのそれぞれが独立して、Ｃ_{１０～２８}アルケニルまたはＣ_{１０～２８}アルキニルである。一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}アルケニルが直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}アルケニルは、１つまたは１つより多くの二重結合を有する。一部の実施形態では、各二重結合がｃｉｓ配置を有する。一部の実施形態では、各二重結合がｔｒａｎｓ配置を有する。一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}アルケニルが非置換である。一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}アルケニルは、アシル、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、ニトロ、ハロ、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される置換基によって置換される。他の実施形態では、式（ＰＬ－３Ａ）のリン脂質は、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール（ＤＯＰＧ）またはその塩である。

【0096】

一部の実施形態では、式（ＣＥ）のＺ^１は、－ＣＯＯＨで置換されたＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、式（ＣＥ）は、ヘミコハク酸コレステリルまたはその塩である。

【0097】

一部の実施形態では、式（ＰＬ－２）の少なくとも１つのリン脂質、式（ＰＬ－３）の少なくとも１つのリン脂質、式（ＰＬ－３Ａ）の少なくとも１つのリン脂質、もしくは式（ＣＥ）の少なくとも１つのコレステロールエステル、または前述の任意の組合せは、最大約５モルパーセント、約１０モルパーセント、約１５モルパーセント、約２０モルパーセント、約２５モルパーセント、約３０モルパーセント、約３５モルパーセント、約４０モルパーセント、約４５モルパーセント、約５０モルパーセント、約５５モルパーセント、約６０モルパーセント、約６５モルパーセント、または約７０モルパーセントの量で存在する。一部の実施形態では、式（ＰＬ－２）の少なくとも１つのリン脂質、式（ＰＬ－３）の少なくとも１つのリン脂質、式（ＰＬ－３Ａ）の少なくとも１つのリン脂質、もしくは式（ＣＥ）の少なくとも１つのコレステロールエステル、または前述の任意の組合せは、少なくとも約５モルパーセント、少なくとも約１０モルパーセント、少なくとも約１５モルパーセント、少なくとも約２０モルパーセント、少なくとも約２５モルパーセント、少なくとも約３０モルパーセント、少なくとも約３５モルパーセント、少なくとも約４０モルパーセント、少なくとも約４５モルパーセント、少なくとも約５０モルパーセント、少なくとも約５５モルパーセント、または少なくとも約６０モルパーセントの量で存在する。一部の実施形態では、式（ＰＬ－２）の少なくとも１つのリン脂質、式（ＰＬ－３）の少なくとも１つのリン脂質、式（ＰＬ－３Ａ）の少なくとも１つのリン脂質、もしくは式（ＣＥ）の少なくとも１つのコレステロールエステル、または前述の任意の組合せは、約５～１０モルパーセント、約１０～１５モルパーセント、約１５～２０モルパーセント、約２０～２５モルパーセント、約２５～３０モルパーセント、約３０～３５モルパーセント、約３５～４０モルパーセント、約４０～４５モルパーセント、約４５～５０モルパーセント、約５０～５５モルパーセント、約５５～６０モルパーセント、約６０～６５モルパーセント、約６５～７０モルパーセント、約５～２５モルパーセント、約２５～５０モルパーセント、または約５０～７０モルパーセントの量で存在する。

【0098】

一部の実施形態では、ＰＥＧに共役された少なくとも１つのリン脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）からなる群から選択される。一部の実施形態では、そのようなリン脂質は、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ホスファチジル－グリセロール（ＤＰＰＧ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール（ＤＯＰＧ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート（ＤＳＰＡ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ＤＯＰＳ）、または１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、またはこれらの塩である。一部の実施形態では、ＰＥＧに共役されたそのようなリン脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、またはその塩である。

【0099】

一変形例では、ＰＥＧに共役されたリン脂質は：

【化30】

【化31】

またはその塩である。

【0100】

一部の実施形態では、共役ＰＥＧは、約０．５モルパーセントから約２０モルパーセントに及ぶ濃度でリポソーム内に存在する。一部の実施形態では、共役ＰＥＧは、約０．５モルパーセント、約１モルパーセント、約２モルパーセント、約３モルパーセント、約４モルパーセント、約５モルパーセント、約６モルパーセント、約７モルパーセント、約８モルパーセント、約９モルパーセント、約１０モルパーセント、約１１モルパーセント、約１２モルパーセント、約１３モルパーセント、約１４モルパーセント、約１５モルパーセント、約１６モルパーセント、約１７モルパーセント、約１８モルパーセント、約１９モルパーセント、または約２０モルパーセントの濃度でリポソーム内に存在する。ある特定の実施形態では、共役ＰＥＧは、約３モルパーセントの濃度でリポソーム内に存在する。ある特定の実施形態では、共役ＰＥＧは、約５モルパーセントの濃度でリポソーム内に存在する。

【0101】

一部の実施形態では、リポソームはさらに、コレステロールを含む。一部の実施形態では、コレステロールは、最大約１０モルパーセント、約１５モルパーセント、約２０モルパーセント、約２５モルパーセント、約３０モルパーセント、約３５モルパーセント、または約４０モルパーセントの量で存在する。

【0102】

別の態様では、リポソームは：
ｉ） Ｎ－ドデカノイル－１，２－ジ－（９Ｚ－オクタデセノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥ）またはその塩；および
ｉｉ） １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）またはその塩
を含む。

【0103】

別の態様では、リポソームは：
ｉ）

【化32】

またはその塩；および
ｉｉ）

【化33】

またはその塩
を含む。

【0104】

一部の実施形態では、Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥは、最大約４０モルパーセント、約４５モルパーセント、約５０モルパーセント、約５５モルパーセント、約６０モルパーセント、約６５モルパーセント、約７０モルパーセント、約７５モルパーセント、約８０モルパーセント、約８５モルパーセント、または約９０モルパーセントの量で存在する。一部の実施形態では、Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥは、少なくとも約３０モルパーセント、少なくとも約４０モルパーセント、少なくとも約５０モルパーセント、少なくとも約６０モルパーセント、少なくとも約７０モルパーセント、または少なくとも約８０モルパーセントの量で存在する。一部の実施形態では、Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥは、約３０～４０モルパーセント、約４０～５０モルパーセント、約５０～６０モルパーセント、約６０～７０モルパーセント、約７０～８０モルパーセント、約３０～５０モルパーセント、または約５０～８０モルパーセント、または約４０～８０モルパーセントの量で存在する。

【0105】

一部の実施形態では、ＤＯＰＣは、最大約５モルパーセント、約１０モルパーセント、約１５モルパーセント、約２０モルパーセント、約２５モルパーセント、約３０モルパーセント、約３５モルパーセント、約４０モルパーセント、約４５モルパーセント、約５０モルパーセント、約５５モルパーセント、または約６０モルパーセントの量で存在する。一部の実施形態では、ＤＯＰＣは、少なくとも約５モルパーセント、少なくとも約１０モルパーセント、少なくとも約１５モルパーセント、少なくとも約２０モルパーセント、少なくとも約２５モルパーセント、少なくとも約３０モルパーセント、少なくとも約３５モルパーセント、少なくとも約４０モルパーセント、少なくとも約４５モルパーセント、または少なくとも約５０モルパーセントの量で存在する。一部の実施形態では、ＤＯＰＣは、約５～１０モルパーセント、約１０～１５モルパーセント、約１５～２０モルパーセント、約２０～２５モルパーセント、約２５～３０モルパーセント、約３０～３５モルパーセント、約３５～４０モルパーセント、約４０～４５モルパーセント、約４５～５０モルパーセント、約５０～５５モルパーセント、約５５～６０モルパーセント、約５～３０モルパーセント、または約３０～５０モルパーセントの量で存在する。

【0106】

一部の実施形態では、リポソームはさらに、少なくとも１つのリン脂質、コレステロール、ＣＨＥＭＳ、または前述の組合せに共役されたＰＥＧを含む。一部の実施形態では、ＰＥＧに共役された少なくとも１つのリン脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、またはホスファチジルイノシトール（ＰＩ）である。一部の実施形態では、そのようなリン脂質は、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ホスファチジル－グリセロール（ＤＰＰＧ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール（ＤＯＰＧ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート（ＤＳＰＡ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ＤＯＰＳ）、または１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、またはそれらの塩である。一部の実施形態では、ＰＥＧに共役された少なくとも１つのリン脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、またはその塩である。

【0107】

一部の実施形態では、少なくとも１つのリン脂質、コレステロール、ＣＨＥＭＳ、または前述の組合せは、約０．５モルパーセントから約２０モルパーセントに及ぶ濃度でリポソーム中に存在する。一部の実施形態では、少なくとも１つのリン脂質、コレステロール、ＣＨＥＭＳ、または前述の組合せは、約０．５モルパーセント、約１モルパーセント、約２モルパーセント、約３モルパーセント、約４モルパーセント、約５モルパーセント、約６モルパーセント、約７モルパーセント、約８モルパーセント、約９モルパーセント、約１０モルパーセント、約１１モルパーセント、約１２モルパーセント、約１３モルパーセント、約１４モルパーセント、約１５モルパーセント、約１６モルパーセント、約１７モルパーセント、約１８モルパーセント、約１９モルパーセント、または約２０モルパーセントの濃度でリポソーム中に存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのリン脂質、コレステロール、ＣＨＥＭＳ、または前述の組合せは、約３モルパーセントの濃度でリポソーム中に存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのリン脂質、コレステロール、ＣＨＥＭＳ、または前述の組合せは、約５モルパーセントの濃度でリポソーム中に存在する。

【0108】

別の態様では、リポソームは、式（ＰＬ－４）：

【化34】

（式中：
Ｔ^１ａおよびＴ^１ｂの少なくとも１つは不飽和炭素鎖であり；Ｒ^４は、アミド部分を含む脂肪族鎖である）のリン脂質、またはその塩を含む。

【0109】

一部の実施形態では、式（ＰＬ－４）のＲ^４は、アミド部分を含むアルキルである。一部の実施形態では、式（ＰＬ－４）のＲ^４は、アミド部分を含むＣ_{１０～２８}アルキルである。一部の実施形態では、式（ＰＬ－４）のＲ^４は、－Ｃ_１～１２アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～１２アルキルである。ある特定の実施形態では、式（ＰＬ－４）のＲ^４は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１１Ｈ_２３である。一部の実施形態では、Ｔ^４ａおよびＴ^４ｂのそれぞれは独立して、Ｃ_{１０～２８}アルケニルまたはＣ_{１０～２８}アルキニルである。一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}アルケニルは、直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}アルケニルは、１つまたは１つより多くの二重結合を有する。一部の実施形態では、各二重結合がｃｉｓ配置を有する。一部の実施形態では、各二重結合がｔｒａｎｓ配置を有する。一部の実施形態では、Ｃ_{１０～２８}アルケニルは、アシル、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、ニトロ、ハロ、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される置換基によって置換される。一部の実施形態では、式（ＰＬ－４）のリン脂質は、Ｎ－ドデカノイル－１，２－ジ－（９Ｚ－オクタデセノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥ）またはその塩である。一変形例では、式（ＰＬ－４）のリン脂質は：

【化35】

またはその塩である。

【0110】

一部の実施形態では、式（ＰＬ－４）のリン脂質は、最大約４０モルパーセント、約４５モルパーセント、約５０モルパーセント、約５５モルパーセント、約６０モルパーセント、約６５モルパーセント、約７０モルパーセント、約７５モルパーセント、約８０モルパーセント、約８５モルパーセント、または約９０モルパーセントの量で存在する。一部の実施形態では、式（ＰＬ－４）のリン脂質は、少なくとも約３０モルパーセント、少なくとも約４０モルパーセント、少なくとも約５０モルパーセント、少なくとも約６０モルパーセント、少なくとも約７０モルパーセント、または少なくとも約８０モルパーセントの量で存在する。一部の実施形態では、式（ＰＬ－４）のリン脂質は、約３０～４０モルパーセント、約４０～５０モルパーセント、約５０～６０モルパーセント、約６０～７０モルパーセント、約７０～８０モルパーセント、約３０～５０モルパーセント、または約５０～８０モルパーセント、または約４０～８０モルパーセントの量で存在する。

【0111】

一部の実施形態では、リポソームはさらに、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、少なくとも１つのリン脂質、コレステロール、ＣＨＥＭＳ、または前述の組合せに共役されたＰＥＧを含む。

【0112】

一部の態様では、式（Ａ）：

【化36】

（式中、Ｒ^Ｘは－ＳＯ_２であり、－ＳＯ_２のＳ原子は、必要に応じて置換されたローダミンで置換され、各Ｒ^ａは独立して、炭素鎖である）の少なくとも１つのリン脂質、またはその塩を含む、リポソームが提供される。他の実施形態では、各Ｒ^ａは独立して不飽和炭素鎖である。一部の実施形態では、各Ｒ^ａは独立して飽和炭素鎖である。一部の実施形態では、各Ｒ^ｂはＣ_{１０～２８}アルキルである。一変形例では、リポソームはＲＨ－ＤＨＰＥを含む。一変形例では、リポソームは、Ｎ－（リサミンローダミンＢスルホニル）－１，２－ジヘキサデカノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、またはその塩を含む。一変形例では、リポソームは、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－（リサミンローダミンＢスルホニル）、またはその塩を含む。一変形例では、リポソームは：

【化37】

またはその塩を含む。

【0113】

前述の態様の一部の実施形態において、式（Ａ）の少なくとも１つのリン脂質を含むリポソームは、脂質および／または本明細書に記載されるその他の化合物の１つまたは１つより多くと組み合わされてもよい。例えば、ある特定の変形例では、リポソームはさらに、少なくとも１つのホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミンを含む。他の変形例では、リポソームはさらに、少なくとも１つのリン脂質を含む少なくとも１つの脂質に共役されたポリエチレングリコールを含む。ある特定の変形例では、リポソームはさらに、コレステロールを含む。一変形例では、リポソーム組成物は：ＤＳＰＣ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ／ＲＨ－ＤＨＰＥ、またはＤＳＰＣ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ／ＲＨ－ＤＨＰＥ／Ｃｈｏｌ、またはＤＳＰＣ／Ｃｈｏｌ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ／ＤＯＴＡＰ／ＲＨ－ＤＨＰＥを含む。

【0114】

一部の態様では、リポソームは、式（Ｂ）：

【化38】

（式中：各Ｒ^ｂは独立して炭素鎖であり、Ｒ^ｃは、必要に応じて置換されたアミノ基または第４級アンモニウムで置換された炭素鎖である）の少なくとも１つの化合物またはその塩を含む。一部の実施形態では、各Ｒ^ｂは飽和炭素鎖である。他の実施形態では、各Ｒ^ｂは不飽和炭素鎖である。一部の実施形態では、各Ｒ^ｂはＣ_{１０～２８}アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ｃは－Ｃ_１～６アルキル－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。他の実施形態では、Ｒ^ｃは、

【化39】

で置換された－Ｃ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、式（Ｂ）の少なくとも１つの化合物は、１，２－ジオレオイル－３－ジメチルアンモニウム－プロパン（ＤＯＤＡＰ）またはその塩である。一部の実施形態では、式（Ｂ）の少なくとも１つの化合物は、

【化40】

またはその塩である。ある特定の実施形態では、式（Ｂ）の少なくとも１つの化合物は、１，２－ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウム－プロパン（ＤＯＴＡＰ）またはその塩である。一部の実施形態では、式（Ｂ）の少なくとも１つの化合物は：

【化41】

またはその塩である。

【0115】

前述の態様の一部の実施形態において、式（Ｂ）の少なくとも１つの化合物を含むリポソームは、本明細書に記載される脂質およびその他の化合物の１つまたは１つより多くと組み合わされてもよい。例えば、ある特定の変形例では、リポソームはさらに、少なくとも１つのホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミンを含む。他の変形例では、リポソームはさらに、少なくとも１つのリン脂質を含む少なくとも１つの脂質に共役されたポリエチレングリコールを含む。ある特定の変形例では、リポソームはさらにコレステロールを含む。一変形例では、リポソーム組成物はＤＳＰＣ／Ｃｈｏｌ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ／ＤＯＴＡＰ／ＲＨ－ＤＨＰＥを含む。

【0116】

一部の態様では、リポソームは、式（Ｃ）：

【化42】

（式中、Ｒ^ｄは、必要に応じて置換されたアミノ基で置換された炭素鎖であり、各Ｒ^ｅは独立して、炭素鎖である）の少なくとも１つの化合物またはその塩を含む。一部の実施形態では、Ｒ^ｄは、置換アミノ基で置換されたＣ_１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ｄは、－Ｃ_１～６アルキル－Ｎ（アルキル）_２基である。ある特定の実施形態では、Ｒ^ｄは、－Ｃ_１～６アルキル－Ｎ（ＣＨ_３）_２基である。ある特定の実施形態では、Ｒ^ｄは、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。他の実施形態では、Ｒ^ｄは－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。一部の実施形態では、各Ｒ^ｅは、飽和炭素鎖である。他の実施形態では、各Ｒ^ｅは不飽和炭素鎖である。一部の実施形態では、各Ｒ^ｅがＣ_{１０～２８}アルケニルである。一部の実施形態では、少なくとも式（Ｃ）の化合物は、Ｄｌｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡである。一部の実施形態では、式（Ｃ）の少なくとも１つの化合物は、２，２－ジリノレイル－４－ジメチルアミノエチル－［１，３］－ジオキソランまたはその塩である。ある特定の実施形態では、少なくとも式（Ｃ）の化合物は、

【化43】

またはその塩である。他の実施形態では、式（Ｃ）の少なくとも化合物は、Ｄｌｉｎ－ＫＣ３－ＤＭＡである。一部の実施形態では、式（Ｃ）の少なくとも１つの化合物は、２，２－ジリノレイル－４－ジメチルアミノプロピル－［１，３］－ジオキソランまたはその塩である。ある特定の変形例では、少なくとも式（Ｃ）の化合物は、

【化44】

またはその塩である。

【0117】

前述の態様の一部の実施形態では、式（Ｃ）の少なくとも１つの化合物を含むリポソームは、本明細書に記載される脂質およびその他の化合物の１つまたは１つより多くと組み合わされてもよい。例えば、ある特定の変形例では、リポソームはさらに、少なくとも１つのホルファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミンを含む。他の変形例では、リポソームはさらに、少なくとも１つのリン脂質を含む少なくとも１つの脂質に共役されたポリエチレングリコールを含む。ある特定の変形例では、リポソームはさらに、コレステロールを含む。一変形例では、リポソーム組成物は、ＤＳＰＣ／ＤＭＧ－ＰＥＧ／Ｄｌｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ／Ｃｈｏｌを含む。

【0118】

一部の態様では、リポソームは、式（Ｄ）：

【化45】

（式中、各Ｒ^ｆは独立して、必要に応じて置換された炭素鎖であり、または同じＮ原子に結合された２個のＲ^ｆは一緒になって、必要に応じて置換された環を形成する）の少なくとも１つの化合物またはその塩を含む。一部の実施形態では、各Ｒ^ｆは独立して、１つまたは１つより多くの－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１０～２８}アルキルで必要に応じて置換されたＣ_１～６アルキルである。他の実施形態では、同じＮ原子に結合された２個のＲ^ｆは一緒になって、６員環を形成し、この６員環は、Ｃ_１～６アルキルで置換され、Ｃ_１～６アルキルは、さらに必要に応じて置換される。一実施形態では、式（Ｄ）の少なくとも１つの化合物は、ビス｛２－｛Ｎ－メチル－Ｎ－（テトラデカノイルプロピル）アミノ］エチル｝ジスルフィドまたはその塩に相当するｓｓＰａｌｍｍである。一実施形態では、式（Ｄ）の少なくとも１つの化合物は、

【化46】

またはその塩である。他の実施形態では、式（Ｄ）の少なくとも１つの化合物は、ビス｛２－［４－（α－Ｄ－トコフェロールヘミスクシネートエチル）ピペリジル］エチル｝ジスルフィドまたはその塩に相当するｓｓＰａｌｍｅである。一実施形態では、式（Ｄ）の少なくとも１つの化合物は、

【化47】

またはその塩である。

【0119】

前述の態様の一部の実施形態では、式（Ｄ）の少なくとも１つの化合物を含むリポソームは、本明細書に記載される脂質およびその他の化合物の１つまたは１つより多くと組み合わされてもよい。例えば、ある特定の変形例では、リポソームはさらに、少なくとも１つのホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミンを含む。他の変形例では、リポソームはさらに、少なくとも１つのリン脂質を含む少なくとも１つの脂質に共役されたポリエチレングリコールを含む。ある特定の変形例では、リポソームはさらに、コレステロールを含む。一変形例では、リポソーム組成物は、ｓｓＰａｌｍｍ／ＳＯＰＣ／ＰＥＧ（２ｋ）－ＤＳＧ／Ｃｈｏｌ；またはｓｓＰａｌｍｅ／ＳＯＰＣ／ＰＥＧ（２ｋ）－ＤＳＧ／Ｃｈｏｌを含む。

【0120】

別の態様では、本明細書において、式（ＰＬ－２Ａ）：

【化48】

（式中：
Ｔ^２ａおよびＴ^２ｂのそれぞれは炭素鎖であり；
Ｒ^２は、第４級アンモニウムで置換されたアルキルである）のリン脂質、またはその塩を含む、リポソームを含む組成物が提供される。一部の実施形態では、Ｔ^２ａおよびＴ^２ｂのそれぞれは独立して、飽和または不飽和炭素鎖である。ある特定の変形例では、第４級アンモニウムが－Ｎ^＋（アルキル）_３である。前述の一変形例では、アルキルが独立して、Ｃ１～６アルキル、またはＣ１～４アルキル、またはメチル、エチル、もしくはプロピルである。一変形例では、式（ＰＬ－２Ａ）のリン脂質は、１－ステアロイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＳＯＰＣ）またはその塩である。一変形例では、式（ＰＬ－２Ａ）のリン脂質は、

【化49】

またはその塩である。

【0121】

前述の態様の一部の実施形態では、式（ＰＬ－２Ａ）の少なくとも１つのリン脂質を含むリポソームは、本明細書に記載される脂質およびその他の化合物の１つまたは１つより多くと組み合わされてもよい。例えば、ある特定の変形例では、リポソームはさらに、少なくとも１つのホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミンを含む。他の変形例では、リポソームはさらに、少なくとも１つのリン脂質を含む、少なくとも１つの脂質に共役されたポリエチレングリコールを含む。ある特定の変形例では、リポソームはさらに、コレステロールを含む。一変形例では、リポソーム組成物は、ｓｓＰａｌｍｍ／ＳＯＰＣ／ＰＥＧ（２ｋ）－ＤＳＧ／Ｃｈｏｌ；またはｓｓＰａｌｍｅ／ＳＯＰＣ／ＰＥＧ（２ｋ）－ＤＳＧ／Ｃｈｏｌを含む。

【0122】

一態様において、リポソームは、エタノールアミン頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質であって、不飽和脂肪酸尾部が少なくとも１つのＣ_{１０～２８}炭素鎖を含むリン脂質を含む。一部の実施形態では、エタノールアミン頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質であって、不飽和脂肪酸尾部が少なくとも１つのＣ_{１０～２８}炭素鎖を含むリン脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンである。一部の実施形態では、リポソームはさらに、少なくとも１つのＰＥＧ化リン脂質を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化リン脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンである。他の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、１，２－ジミリストイル－グリセロール（ＤＭＧ）である。一部の実施形態では、リポソームはさらに、上記にて定義されたように、式（Ａ）：

【化50】

の少なくとも１つの化合物またはその塩を含む。一部の実施形態では、式（Ａ）の少なくとも１つの化合物は、

【化51】

またはその塩である。一部の実施形態では、リポソームはさらに、少なくとも１つのステロールを含む。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのステロールは、コレステロールである。ある特定の実施形態では、リポソームはさらに、上記にて定義されたような、式（Ｂ）：

【化52】

の少なくとも１つの化合物またはその塩を含む。一部の実施形態では、式（Ｂ）の少なくとも１つの化合物は、１，２－ジオレオイル－３－ジメチルアンモニウム－プロパン（ＤＯＤＡＰ）またはその塩である。ある特定の実施形態では、式（Ｂ）の少なくとも１つの化合物は、

【化53】

またはその塩である。他の実施形態では、リポソーム組成物はさらに、上記にて定義されたように、式（Ｃ）：

【化54】

の少なくとも１つの化合物またはその塩を含む。一部の実施形態では、式（Ｃ）の少なくとも１つの化合物は、Ｄｌｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡである。他の実施形態では、式（Ｃ）の少なくとも１つの化合物が、Ｄｌｉｎ－ＫＣ３－ＤＭＡである。ある特定の実施形態では、式（Ｃ）の少なくとも１つの化合物は、

【化55】

またはその塩である。他の実施形態では、式（Ｃ）の少なくとも１つの化合物は、

【化56】

またはその塩である。

【0123】

一態様において、本明細書では、上記にて定義されるように、式（Ｄ）：

【化57】

の少なくとも１つの化合物またはその塩を含むリポソーム組成物が提供される。一部の実施形態では、式（Ｄ）の少なくとも１つの化合物は、ビス｛２－｛Ｎ－メチル－Ｎ－（テトラデカノイルプロピル）アミノ］エチル｝ジスルフィドまたはその塩である。一実施形態では、式（Ｄ）の少なくとも１つの化合物は、

【化58】

またはその塩である。他の実施形態では、式（Ｄ）の少なくとも１つの化合物は、ビス｛２－［４－（α－Ｄ－トコフェロールヘミスクシネートエチル）ピペリジル］エチル｝ジスルフィドまたはその塩に相当するｓｓＰａｌｍｅである。一実施形態において、式（Ｄ）の少なくとも１つの化合物は、

【化59】

またはその塩である。一部の実施形態では、リポソームはさらに、エタノールアミン頭部基および不飽和脂肪酸尾部を有する少なくとも１つのリン脂質であって、不飽和脂肪酸尾部が少なくとも１つのＣ_{１０～２８}炭素鎖を含むリン脂質を含む。一部の実施形態では、エタノールアミン頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質であって、不飽和脂肪酸尾部が少なくとも１つのＣ_{１０～２８}炭素鎖を含むリン脂質は、１－ステアロイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＳＯＰＣ）である。一部の実施形態では、リポソームはさらに、少なくとも１つのＰＥＧ化リン脂質を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化リン脂質は、１，２－ジアステアロイルグリセロール（ＤＳＧ）である。一部の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化リン脂質は、ＰＥＧ（２ｋ）－ＤＳＧである。一部の実施形態では、リポソームはさらに、少なくとも１つのステロールを含む。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのステロールがコレステロールである。

【0124】

一態様において、本明細書では、グリセロール、コリン、ホスフェート、およびセリンからなる群から選択される極性頭部基と、Ｃ_{１０～２８}脂肪族鎖を含む脂肪酸尾部とを有する１つまたは１つより多くのリン脂質を含む、リポソーム組成物が提供される。一部の実施形態では、グリセロール、コリン、ホスフェート、およびセリンからなる群から選択される極性頭部基と、Ｃ_{１０～２８}脂肪族鎖を含む脂肪酸尾部とを有する１つまたは１つより多くのリン脂質が、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート（ＤＳＰＡ）である。一部の実施形態では、リポソーム組成物はさらに、エタノールアミン頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質であって、不飽和脂肪酸尾部が少なくとも１つのＣ_{１０～２８}炭素鎖を含む、リン脂質を含む。一部の実施形態では、エタノールアミン頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質であって、不飽和脂肪酸尾部が少なくとも１つのＣ_{１０～２８}炭素鎖を含むリン脂質は、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）である。一部の実施形態では、リポソームはさらに、少なくとも１つのＰＥＧ化リン脂質を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化リン脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンである。一部の実施形態では、リポソームはさらに、少なくとも１つのステロールを含む。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのステロールがコレステロールである。

【0125】

一態様において：
ＤＳＰＣ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ／ＲＨ－ＤＨＰＥ、
ＤＳＰＣ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ／ＲＨ－ＤＨＰＥ／Ｃｈｏｌ、
ＤＳＰＣ／ＤＯＤＡＰ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ／Ｃｈｏｌ、
ＤＳＰＣ／ＤＭＧ－ＰＥＧ／Ｄｌｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ／Ｃｈｏｌ、
ｓｓＰａｌｍｍ／ＳＯＰＣ／ＰＥＧ（２ｋ）－ＤＳＧ／Ｃｈｏｌ、
ｓｓＰａｌｍｅ／ＳＯＰＣ／ＰＥＧ（２ｋ）－ＤＳＧ／Ｃｈｏｌ、
ＤＳＰＡ／ＤＯＰＣ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ／Ｃｈｏｌ、
Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥ／ＤＯＰＣ、
Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥ／ＤＯＰＣ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、
Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥ／ＤＯＰＣ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ／Ｃｈｏｌ、
Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥ／ＤＰＰＥ／ＤＯＰＣ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、
Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥ／ＤＯＰＥ／ＤＯＰＣ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、
ＤＯＰＥ／ＤＯＰＧ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、
ＤＯＰＥ／ＤＳＰＡ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、
ＤＯＰＥ／ＤＣ－Ｃｈｏｌ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、
ＤＯＰＥ／ＤＯＰＣ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、
ＤＯＰＥ／ＤＰＰＧ／ＤＯＰＣ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、
ＤＯＰＥ／ＤＯＰＣ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ／Ｃｈｏｌ、
ＤＯＰＥ／ＤＯＰＳ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、
ＤＯＰＥ／ＣＨＥＭＳ、
ＤＯＰＥ／ＣＨＥＭＳ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、
ＤＯＰＥ／ＣＨＥＭＳ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ／Ｃｈｏｌ、
ＤＯＰＥ／ＣＨＥＭＳ／ＤＯＰＣ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、
もしくはその塩、または前述の任意の組合せ
を含むリポソーム組成物が提供される。

【0126】

前述の一部の変形例では、ＰＥＧは、約２００Ｄａから約４０，０００Ｄａに及ぶ分子量でリポソーム中に存在していてもよい。一部の実施形態では、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、約２００Ｄａから約１０，０００Ｄａに及ぶ分子量で、本開示のリポソーム中に存在していてもよい。一部の実施形態では、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、約２００Ｄａ、約３００Ｄａ、約４００Ｄａ、約５００Ｄａ、約６００Ｄａ、約７００Ｄａ、約８００Ｄａ、約９００Ｄａ、約１，０００Ｄａ、約１，５００Ｄａ、約２，０００Ｄａ、約２，５００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約３，５００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約４，５００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約５，５００Ｄａ、約６，０００Ｄａ、約６，５００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約７，５００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約８，５００Ｄａ、約９，０００Ｄａ、約９，５００Ｄａ、または約１０，０００Ｄａ；または約２００Ｄａから約１０，０００Ｄａの間の分子量で、本開示のリポソーム中に存在していてもよい。

【0127】

前述の一部の変形例では、本明細書に記載されるリン脂質を含む脂質は、塩形態で、リポソーム組成物中に存在していてもよい。例えば、一変形例では、リン脂質がＤＯＰＥまたはその塩である。
炭水化物

【0128】

本開示の他の態様は、本開示のリポソーム内に被包された炭水化物を含有する組成物に関する。当技術分野で公知の任意の適切な炭水化物が使用されてもよい。使用されてもよい適切な炭水化物には、例えば、単糖、リン酸化単糖、二糖、リン酸化二糖、オリゴ糖、リン酸化オリゴ糖、多糖、リン酸化多糖、ヌクレオチド糖、内在性炭水化物、およびリン酸化内在性炭水化物が含まれる。一部の実施形態では、炭水化物が内在性炭水化物である。一部の変形例では、炭水化物がリン酸化炭水化物である。

【0129】

一部の実施形態では、本開示のリン酸化炭水化物は、内在性炭水化物である。一部の実施形態では、内在性炭水化物は、対象（例えば、ヒトを含む）における天然産物として見出される炭水化物である。しかしながら、内在性炭水化物は、（ｉ）対象（例えば、ヒトを含む）により自然に生成され、そのような対象の生細胞から抽出されるか；または（ｉｉ）合成により作製されてもよいことが、理解されるべきである。一部の実施形態では、内在性炭水化物は、対象（例えば、ヒトを含む）によってｉｎ ｖｉｖｏで生成される。他の実施形態では、内在性炭水化物は、培養細胞系など、対象（例えば、ヒトを含む）から誘導された細胞によって自然に生成される。したがって、そのような内在性炭水化物の供給源は、例えば、合成供給源（例えば、化学合成）または天然供給源（例えば、内在性炭水化物を自然に生成する対象または細胞からの、あるいは、内在性炭水化物を生成するように遺伝子組換えされている細菌細胞などの組換え細胞からの、抽出、単離、または精製）を含み得る。内在性炭水化物は、例えば、タンパク質および脂質グリコシル化に関わる炭水化物を含んでいてもよい。

【0130】

適切な内在性炭水化物には、例えば、単糖、リン酸化単糖、二糖、リン酸化二糖、オリゴ糖、リン酸化オリゴ糖、多糖、リン酸化多糖、マンノース、リン酸化マンノース、マンノフラノース、リン酸化マンノフラノース、マンノピラノース、リン酸化マンノピラノース、マンノース－１－ホスフェート、マンノース－６－ホスフェート、ヌクレオチド糖、ウリジンジホスフェート、グアニンジホスフェート、シトシンモノホスフェート、フコース、ＧＤＰ－フコース、シアル酸、ＣＭＰ－シアル酸、Ｎ－アセチルノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ａｃ）、およびＣＭＰ－Ｎｅｕ５Ａｃが含まれる。一変形例では、炭水化物は、「Ｍ１Ｐ」とも本明細書で呼ばれるマンノース－１－ホスフェートである。

【0131】

一部の実施形態では、炭水化物は、リン酸化内在性炭水化物である。一部の実施形態では、リン酸化内在性炭水化物は、例えば、リン酸化単糖、リン酸化二糖、リン酸化オリゴ糖、リン酸化多糖、リン酸化マンノース、リン酸化マンノフラノース、リン酸化マンノピラノース、もしくはヌクレオチド糖、またはこれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、リン酸化内在性炭水化物はリン酸化単糖である。一部の実施形態では、リン酸化内在性炭水化物はマンノース－１－ホスフェートである。一部の実施形態では、リン酸化内在性炭水化物はマンノース－６－ホスフェートである。

【0132】

前述の実施形態の一部の変形例では、本明細書に列挙された炭水化物のいずれかは、塩形態でリポソーム組成物中に存在していてもよい。例えば、一変形例では、リン酸化炭水化物がマンノース－１－ホスフェートまたはその塩である。
炭水化物を被包するリポソーム組成物

【0133】

本明細書に記載される任意のリポソームは、リポソーム組成物中の炭水化物を被包するのに使用することができる。本明細書に記載される任意の炭水化物は、リポソーム組成物内のリポソームに被包させることができる。

【0134】

一態様において、本明細書では：
リポソームであって、
ｉ） １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）またはその塩；
ｉｉ） （ａ）グリセロール、コリン、ホスフェート、およびセリンからなる群から選択される極性頭部基と、Ｃ_{１０～２８}脂肪族鎖を含む脂肪酸尾部とを有する１つまたは１つより多くのリン脂質、または
（ｂ）酸性コレステロールエステル、または（ａ）および（ｂ）の混合物
から選択される１つまたは１つより多くの安定化剤；および
ｉｉｉ） 少なくとも１つのリン脂質に共役されたＰＥＧ
を含むリポソームと、
リポソームに被包された少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物と
を含む組成物が提供される。

【0135】

別の態様では、本明細書において、
リポソームであって、
ｉ） 式（ＰＬ－１）：

【化60】

（式中：
Ｔ^１ａおよびＴ^１ｂの少なくとも１つは不飽和炭素鎖であり；
Ｒ^１はアミノアルキルである）のリン脂質、またはその塩；
ｉｉ） 式（ＰＬ－２）の少なくとも１つのリン脂質、式（ＰＬ－３）の少なくとも１つのリン脂質、もしくは式（ＣＥ）の少なくとも１つのコレステロールエステル：

【化61】

（式中：
Ｔ^２ａおよびＴ^２ｂのそれぞれは不飽和炭素鎖であり；
Ｒ^２は、第４級アンモニウムで置換されたアルキル、グリセロール、または－ＣＯＯＨおよび－ＮＨ_２で置換されたアルキルである）またはその塩；

【化62】

（式中：
Ｔ^３ａおよびＴ^３ｂのそれぞれは飽和炭素鎖であり；
Ｇ^３は、Ｈ、または少なくとも１個の－ＯＨで置換されたアルキルである）またはその塩
；および

【化63】

【0136】

（式中：
Ｚ^１は、－ＣＯＯＨで置換されたアルキルである）またはその塩、
または前述の任意の組合せ、および
ｉｉｉ）少なくとも１つのリン脂質に共役されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
を含むリポソームと、
リポソームに被包された少なくとも１つのリン酸化内在性炭水化物と
を含む組成物が提供される。

【0137】

別の態様では、本明細書において：
リポソームであって、
ｉ） 式（ＰＬ－１）：

【化64】

（式中：
Ｔ^１ａおよびＴ^１ｂの少なくとも１つは不飽和炭素鎖であり；
Ｒ^１はアミノアルキルである）のリン脂質、またはその塩；
ｉｉ） 式（ＰＬ－２）の少なくとも１つのリン脂質、式（ＰＬ－３）の少なくとも１つのリン脂質、または式（ＣＥ）の少なくとも１つのコレステロールエステル：

【化65】

（式中：
Ｔ^２ａおよびＴ^２ｂのそれぞれは不飽和炭素鎖であり；
Ｒ^２は、第４級アンモニウムで置換されたアルキル、グリセロール、または－ＣＯＯＨおよび－ＮＨ_２で置換されたアルキルである）またはその塩

【化66】

（式中：
Ｔ^３ａおよびＴ^３ｂのそれぞれは炭素鎖であり；
Ｇ^３は、Ｈ、または少なくとも１つの－ＯＨで置換されたアルキルである）またはその塩；および

【化67】

【0138】

（式中：
Ｚ^１は、－ＣＯＯＨで置換されたアルキルである）またはその塩、
または前述の任意の組合せ；および
ｉｉｉ） 少なくとも１つのリン脂質に共役されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
を含むリポソームと、
リポソームに被包された少なくとも１つのリン酸化内在性炭水化物と
を含む組成物が提供される。

【0139】

別の態様では、本明細書において：
リポソームであって、
ｉ） Ｎ－ドデカノイル－１，２－ジ－（９Ｚ－オクタデセノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥ）またはその塩；
ｉｉ） １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）またはその塩
を含むリポソームと；
リポソームに被包された少なくとも１つのリン酸化内在性炭水化物と
を含む組成物が提供される。

【0140】

別の態様では、本明細書において：
リポソームであって、
ｉ）

【化68】

またはその塩；
ｉｉ）

【化69】

またはその塩
を含むリポソームと；
リポソームに被包された少なくとも１つのリン酸化内在性炭水化物と
を含む組成物が提供される。

【0141】

別の態様では、本明細書では、リポソームであって、
式（ＰＬ－４）：

【化70】

（式中：
Ｔ^１ａおよびＴ^１ｂの少なくとも１つは不飽和炭素鎖であり；Ｒ^４は、アミド部分を含む脂肪族鎖である）のリン脂質、またはその塩
を含むリポソームと；
リポソームに被包された少なくとも１つのリン酸化内在性炭水化物と
を含む組成物が提供される。

【0142】

本明細書に記載される組成物の少なくとも１つのリン酸化内在性炭水化物は、約０．１～７５ｍＭ、約０．１～０．５ｍＭ、約０．１～４０ｍＭ、約０．１～３０ｍＭ、約０．１～２０ｍＭ、約０．１～１０ｍＭ、約０．５～１．０ｍＭ、約１．０～１．５ｍＭ、約１．５～２．０ｍＭ、約２．０～２．５ｍＭ、約２．５～３．０ｍＭ、約３．０～３．５ｍＭ、約３．５～４．０ｍＭ、約４．０～４．５ｍＭ、約４．５～５．０ｍＭ、約５．０～７．５ｍＭ、約７．５～１０ｍＭ、約１０～１５ｍＭ、約１５～２０ｍＭ、約２０～３０ｍＭ、約３０～４０ｍＭ、約４０～５０ｍＭ、約５０～７５ｍＭ、約０．１～２．５ｍＭ、約２．５～５．０ｍＭ、約５．０～１０ｍＭ、約１０～２５ｍＭ、約２５～５０ｍＭ、約５０～７５ｍＭ、約０．１～１０ｍＭ、約１０～３０ｍＭ、または約３０～７５ｍＭの量で存在する。
医薬組成物

【0143】

本開示のリポソームと、リポソームに被包された本開示のリン酸化炭水化物とを含有する本開示の組成物は、組成物と適切な担体（例えば、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む）とを組み合わせることによって、治療で使用するための（例えば、投与によって）または医薬の製造における（例えば、それを必要とする対象および／またはそれを必要とする対象の細胞内部に本開示の炭水化物を送達するための、および／またはそれを必要とする対象において先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）などの疾患もしくは障害を処置しもしくは予防するための）、様々な製剤に組み込むことができ、例えば、液体中の調製物に製剤化され、エアロゾル化され、半固体にされ、または粉末形態にされてもよい。

【0144】

一部の実施形態では、担体は、用いられる投薬量および濃度でそれに曝露される細胞または対象に無毒である、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤を含む。しばしば、生理学的に許容される担体は、水性ｐＨ緩衝溶液である。適切な、生理学的に許容される担体には、例えば、リン酸、クエン酸、およびその他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリシンなどのアミノ酸；単糖、二糖、およびグルコース、マンノース、またはデキストリンを含むその他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；および／またはＴＷＥＥＮ（登録商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）などの非イオン性界面活性剤が含まれる。生理学的に許容される担体がナトリウムなどの塩形成対イオンである、ある特定の実施形態では、ナトリウムイオンは、例えば塩素を含むその他のイオンと共に溶液中に存在する。ある特定の実施形態では、生理学的に許容される担体は、生理食塩液を含む。一部の実施形態では、生理食塩液は、０～２００ｍＭの量で存在する。他の実施形態では、生理食塩液は、０～１７５ｍＭの量で存在する。さらに他の実施形態では、生理食塩液は、０～１５０ｍＭの量で存在する。

【0145】

他の実施形態では、薬学的に許容される担体は、グリセロール、キシリトール、スクロース、トレハロース、ポリソルベート８０、アラニン、プロリン、タウリン、ベタイン、オクトピン、ヒスチジン、クエン酸カルシウム、硫酸アンモニウム、尿素、またはセチルメチル－アンモニウムである。

【0146】

適切な製剤には、例えば、溶液、注射液、吸入剤、微小球、エアロゾル、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション剤、散剤、乾燥ベシクル散剤、錠剤、およびカプセル剤が含まれる。医薬組成物は、所望の製剤に応じて、動物またはヒトに投与するための医薬組成物を製剤化するのに一般に使用されるビヒクルである、希釈剤の薬学的に許容される無毒性の担体を含むことができる。希釈剤は、組合せの生物活性に影響を及ぼさないように選択される。そのような希釈剤には、例えば、蒸留水、緩衝水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、リンガー液、デキストロース溶液、およびハンク液が含まれる。本開示の医薬組成物または製剤はさらに、例えばその他の担体、または無毒性の非治療用、非免疫原性安定化剤、および賦形剤を含むことができる。組成物は、ｐＨ調節および緩衝剤、毒性調節剤、湿潤剤、および洗浄剤など、生理条件に近似させる追加の物質を含むこともできる。本開示の医薬組成物は、例えば抗酸化剤などの様々な安定化剤のいずれかを含むこともできる。

【0147】

経口投与の場合、活性成分は、カプセル剤、錠剤、および散剤などの固体剤形で、またはエリキシル剤、シロップ剤、および懸濁剤などの液体剤形で投与することができる。活性成分は、不活性成分および粉末化担体、例えばグルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、デンプン、セルロース、またはセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、サッカリンナトリウム、タルカム、炭酸マグネシウムと一緒に、ゼラチンカプセルで被包することができる。所望の色、味、安定性、緩衝能力、分散またはその他の公知の所望の特徴が得られるように添加されてもよい追加の不活性成分の例は、赤色酸化鉄、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、および食用白インクである。類似の希釈剤を、圧縮された錠剤を作製するのに使用することができる。錠剤およびカプセル剤は両方とも、何時間かにわたり医薬を連続放出するための、持続放出生成物として製造することができる。圧縮錠剤は、任意の好ましくない味をマスクするようにおよび錠剤を雰囲気から保護するように糖でコーティングするか、もしくはフィルムでコーティングすることができ、または胃腸管内で選択的に崩壊するよう腸溶コーティングすることができる。経口投与向けの液体剤形は、患者に益々受け入れられるようにするために、着色剤および着香剤を含有することができる。

【0148】

非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液に対して製剤を等張性にする溶質を含有することができる水性および非水性の等張性滅菌注射液と、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、および保存剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液とが含まれる。

【0149】

医薬組成物を製剤化するのに使用される成分は、好ましくは高純度のものであり、潜在的に有害な汚染物質を実質的に含まない（例えば、少なくともナショナルフード（ＮＦ）グレード、全体的に少なくとも分析グレード、およびより典型的には少なくとも医薬品グレード）。さらに、ｉｎ ｖｉｖｏ使用が意図される組成物は、通常、滅菌される。所与の化合物を使用前に合成しなければならない限り、得られた生成物は、典型的には任意の潜在的に有毒な薬剤、特に、合成または精製プロセス中に存在し得るいかなるエンドトキシンも、実質的に含まない。非経口投与用の組成物も、滅菌され、実質的に等張性であり、ＧＭＰ条件下で作製される。
医薬品の投薬量

【0150】

本開示のリポソームおよびリポソームにより被包された本開示の炭水化物を含有する組成物を含有する本開示の医薬組成物は、経口投与、ボーラスとしてもしくは連続輸液によるある期間にわたる静脈内投与、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、頭蓋内、髄腔内、皮下、関節内、滑液嚢内、脊髄内、経口、局所、または吸入経路によるなどの公知の方法に従って、使用されてもよい（例えば、ヒト個体など、本開示の炭水化物での処置を必要とする対象に、投与されてもよい）。

【0151】

本開示の医薬組成物の投薬量および所望の濃度は、考えられる特定の使用に応じて様々であってもよい。適切な投薬量または投薬経路の決定は、十分に当業者の範囲内にある。動物実験は、ヒト治療のための有効用量の決定に関し、信頼性ある指針を提供する。有効用量の種間スケーリングは、Mordenti, J. and Chappell, W. "The Use of Interspecies Scaling in Toxicokinetics," Toxicokinetics and New Drug Development, Yacobi et al., Eds, Pergamon Press, New York 1989, pp.42-46に記載される原理に従い行うことができる。

【0152】

本開示のリポソームおよびリポソームに被包された本開示の炭水化物を含有する、本開示の組成物のいずれかのｉｎ ｖｉｖｏ投与の場合、通常の投薬用量は、１日当たり、対象の体重に対して１０ｎｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまで様々であってもよい。

【0153】

本開示のリポソームおよびリポソームに被包された本開示の炭水化物を含有する本開示の組成物の投与は、投与の目的が治療的であっても予防的であっても、例えば、レシピエントの身体状態に応じて、および熟練の実践者に公知のその他の要因に応じて、連続的または断続的にすることができる。

【0154】

異なる製剤が異なる処置および異なる障害に有効になること、および特定の臓器または組織を処置することが意図される投与が、別の臓器または組織への場合とは異なる手法での送達が必要になり得ることは、本開示の範囲内にある。さらに、投薬量は、１つもしくは複数の別々の投与によって、または連続輸液によって、投与されてもよい。数日間またはそれよりも長い期間にわたって繰り返される投与の場合、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで処置が持続される。しかしながら、その他の投薬レジメンが使用できてもよい。この治療の進行は、従来の技法およびアッセイによって容易にモニターされる。

【0155】

このように、一部の変形例では、本明細書で提供される組成物は、慢性的にまたは断続的に、それを必要とする対象（例えば、ヒトを含む）に投与されてもよい。ある特定の変形例では、慢性投与は、急性形態とは対照的に連続的な医薬（複数可）の投与であり、長期間にわたって初期治療効果（活性）が維持されるようになされる。ある特定の変形例では、断続的な投与は、中断なしで連続的に行われない、むしろ本質的に周期的な、処置である。
製造方法

【0156】

ある特定の態様では、本明細書において、本明細書に記載されるリポソーム組成物を生成する方法が提供される。ある特定の実施形態では、方法は：ａ）脂質を溶媒に溶解して混合物を生成すること；ｂ）混合物を乾燥して薄膜を形成すること；ｃ）薄膜を、リン酸化炭水化物を含む水性溶液で水和すること；ｄ）ステップｃ）の溶液を加熱して薄膜を再懸濁し、それによって懸濁液を生成すること；およびｅ）懸濁液を、少なくとも１回の凍結－融解サイクルに供して、リポソーム組成物を生成することを含む。一部の変形例では、方法はさらに：リポソーム組成物のサイズを、超音波処理、押出し、もしくはマイクロフルイダイゼーション、またはこれらの任意の組合せにより調節することを含む。

【0157】

前述の一部の変形例では、方法はさらに、リポソーム組成物のｐＨを調節することを含む。他の変形例では、方法はさらに、被包されていないリン酸化炭水化物を、透析、固相抽出、またはタンジェンシャルフロー濾過によって除去することを含む。

【0158】

一実施形態では、リポソームの脂質成分をクロロホルムに溶解し、得られた混合物を加熱して脂質を完全に溶解する。次いで混合物を乾燥して、例えばフラスコまたは管上の薄膜コーティングにする。次いで薄膜を、マンノース－１－ホスフェートを含有する溶液で水和し、得られた懸濁液を加熱し、ボルテックスし、超音波処理して、脂質の完全な懸濁液を生成する。次いでリポソーム懸濁液を、凍結－融解サイクルに供し、その後、例えば：超音波処理、押出、またはマイクロフルイダイゼーションを使用したサイジングを行う。一部の変形例では、溶液のｐＨを調節する、および／または被包されていないマンノース－１－ホスフェートを、透析、固相抽出、またはタンジェンシャルフロー濾過などの技法を使用して製剤から除去する。
治療的使用

【0159】

本開示は、細胞の内部に炭水化物を送達することが可能な、本開示のリポソームおよびリポソームに被包された本開示のリン酸化炭水化物を含有する組成物であって、細胞の内部に炭水化物を送達することが可能な組成物を提供する。これらの組成物は、本開示のリン酸化炭水化物を、そのような炭水化物を必要とする対象に送達するのに有用である。

【0160】

一部の実施形態では、対象は哺乳動物、例えばヒト、ネコまたはイヌ対象などの家庭にいる動物、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、およびブタ対象）、野生動物（野生にいても動物園にいても）、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、およびネコなどの研究用動物、ならびに鳥類である。一実施形態では、対象がヒトである。

【0161】

一部の変形例では、対象にリスクがあってもよい。例えば、一変形例では、対象は、リスクのあるヒトである。先天性グリコシル化異常症などの特定の疾患、障害、または状態を発症するリスクのある対象は、検出可能な疾患または疾患の症状を有していてもそうでなくてもよく、本明細書に記載される処置方法の前に検出可能な疾患または疾患の症状を示してもそうでなくてもよい。ある特定の変形例では、「リスクのある」個体は、当技術分野で公知の特定の疾患、障害、または状態の発症と相関する測定可能なパラメーターであるリスク因子を有する個体である。これらのリスク因子のうちの１つまたは１つより多くを有する対象は、これらのリスク因子のうちの１つまたは１つより多くがない対象よりも、先天性グリコシル化異常症などの特定の疾患、障害、または状態を発症するより高い可能性を有する。

【0162】

一部の実施形態では、先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）は、様々な組織タンパク質および／または脂質のグリコシル化が不足している、または欠陥のある、代謝のエラーをもたらす遺伝的障害の群である。先天性グリコシル化異常症は、ＣＤＧ症候群としても公知である可能性がある。ＣＤＧ症候群はしばしば、深刻な、時には致命的な、罹患した幼児の神経系、脳、筋肉、および腸などのいくつかの異なる臓器系の機能不全を引き起こし得る。ＣＤＧ症候群の症状は、幼児期に始まる深刻な発育遅延および筋緊張低下から、正常な発育での低血糖症およびタンパク質喪失性腸症に及ぶ可能性がある。発育遅延は、ＣＤＧ診断における一般的な初期徴候とすることができる。ＣＤＧ症候群の最も一般的なサブタイプの１つは、ＣＤＧ－Ｉａ（ＰＭＭ２－ＣＤＧとしても公知である）であり、遺伝的欠陥が、マンノース－６－ホスフェートからマンノース－１－ホスフェートへの変換の原因となる酵素であるホスホマンノムターゼ２の損失をもたらす。

【0163】

ＣＤＧ症候群は、Ｉ型（ＣＤＧ－Ｉ）およびＩＩ型（ＣＤＧ－ＩＩ）として分類され得る。そのような分類は、オリゴサッカリルトランスフェラーゼの動作に対して、代謝経路における生化学的欠陥の性質および場所に依存し得る。ＣＤＧサブタイプをスクリーニングするための方法は、例えば等電点電気泳動またはＥＳＩ－ＭＳによる、トランスフェリングリコシル化状態の分析を含み得る。ＣＤＧ Ｉ型には、例えば、Ｉａ（ＰＭＭ２－ＣＤＧ）、Ｉｂ（ＭＰＩ－ＣＤＧ）、Ｉｃ（ＡＬＧ６－ＣＤＧ）、Ｉｄ（ＡＬＧ３－ＣＤＧ）、Ｉｅ（ＤＰＭ１－ＣＤＧ）、Ｉｆ（ＭＰＤＵ１－ＣＤＧ）、Ｉｇ（ＡＬＧ１２－ＣＤＧ）、Ｉｈ（ＡＬＧ８－ＣＤＧ）、Ｉｉ（ＡＬＧ２－ＣＤＧ）、Ｉｊ（ＤＰＡＧＴ１－ＣＤＧ）、Ｉｋ（ＡＬＧ１－ＣＤＧ）、１Ｌ（ＡＬＧ９－ＣＤＧ）、Ｉｍ（ＤＯＬＫ－ＣＤＧ）、Ｉｎ（ＲＦＴ１－ＣＤＧ）、Ｉｏ（ＤＰＭ３－ＣＤＧ）、Ｉｐ（ＡＬＧ１１－ＣＤＧ）、Ｉｑ（ＳＲＤ５Ａ３－ＣＤＧ）、Ｉｒ（ＤＤＯＳＴ－ＣＤＧ）、ＤＰＭ２－ＣＤＧ、ＴＵＳＣ３－ＣＤＧ、ＭＡＧＴ１－ＣＤＧ、ＤＨＤＤＳ－ＣＤＧ、およびＩ／ＩＩｘが含まれる。ＣＤＧ ＩＩ型には、例えば、ＩＩａ（ＭＧＡＴ２－ＣＤＧ）、ＩＩｂ（ＧＣＳ１－ＣＤＧ）、ＩＩｃ（ＳＬＣ３３５Ｃ１－ＣＤＧ）、ＩＩｄ（Ｂ４ＧＡＬＴ１－ＣＤＧ）、ＩＩｅ（ＣＯＧ７－ＣＤＧ）、ＩＩｆ（ＳＬＣ３５Ａ１－ＣＤＧ）、ＩＩｇ（ＣＯＧ１－ＣＤＧ）、ＩＩｈ（ＣＯＧ８－ＣＤＧ）、ＩＩｉ（ＣＯＧ５－ＣＤＧ）、ＩＩｊ（ＣＯＧ４－ＣＤＧ）、ＩＩＬ（ＣＯＧ６－ＣＤＧ）、ＡＴＰ６Ｖ０Ａ２－ＣＤＧ、ＭＡＮ１Ｂ１－ＣＤＧ、およびＳＴ３ＧＡＬ３－ＣＤＧが含まれる。

【0164】

本開示のリポソームおよびリポソームにより被包された本開示の炭水化物を含有する本開示の組成物で処置され得る先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）には、例えば、Ｉａ（ＰＭＭ２－ＣＤＧ）、Ｉｂ（ＭＰＩ－ＣＤＧ）、Ｉｃ（ＡＬＧ６－ＣＤＧ）、Ｉｄ（ＡＬＧ３－ＣＤＧ）、Ｉｅ（ＤＰＭ１－ＣＤＧ）、Ｉｆ（ＭＰＤＵ１－ＣＤＧ）、Ｉｇ（ＡＬＧ１２－ＣＤＧ）、Ｉｈ（ＡＬＧ８－ＣＤＧ）、Ｉｉ（ＡＬＧ２－ＣＤＧ）、Ｉｊ（ＤＰＡＧＴ１－ＣＤＧ）、Ｉｋ（ＡＬＧ１－ＣＤＧ）、１Ｌ（ＡＬＧ９－ＣＤＧ）、Ｉｍ（ＤＯＬＫ－ＣＤＧ）、Ｉｎ（ＲＦＴ１－ＣＤＧ）、Ｉｏ（ＤＰＭ３－ＣＤＧ）、Ｉｐ（ＡＬＧ１１－ＣＤＧ）、Ｉｑ（ＳＲＤ５Ａ３－ＣＤＧ）、Ｉｒ（ＤＤＯＳＴ－ＣＤＧ）、ＤＰＭ２－ＣＤＧ、ＴＵＳＣ３－ＣＤＧ、ＭＡＧＴ１－ＣＤＧ、ＤＨＤＤＳ－ＣＤＧ、Ｉ／ＩＩｘ、ＩＩａ（ＭＧＡＴ２－ＣＤＧ）、ＩＩｂ（ＧＣＳ１－ＣＤＧ）、ＩＩｃ（ＳＬＣ３３５Ｃ１－ＣＤＧ）、ＩＩｄ（Ｂ４ＧＡＬＴ１－ＣＤＧ）、ＩＩｅ（ＣＯＧ７－ＣＤＧ）、ＩＩｆ（ＳＬＣ３５Ａ１－ＣＤＧ）、ＩＩｇ（ＣＯＧ１－ＣＤＧ）、ＩＩｈ（ＣＯＧ８－ＣＤＧ）、ＩＩｉ（ＣＯＧ５－ＣＤＧ）、ＩＩｊ（ＣＯＧ４－ＣＤＧ）、ＩＩＬ（ＣＯＧ６－ＣＤＧ）、ＡＴＰ６Ｖ０Ａ２－ＣＤＧ、ＭＡＮ１Ｂ１－ＣＤＧ、およびＳＴ３ＧＡＬ３－ＣＤＧが含まれる。

【0165】

一部の実施形態では、「処置」または「処置する」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るための手法を含む。有益なまたは所望の臨床結果は、下記：ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態から得られる１つもしくは複数の症状の減少、および／または疾患もしくは状態の程度の縮小）；ｂ）疾患または状態に関連した１つまたは１つより多くの臨床症状の発症を遅くしまたは停止させること（例えば、疾患もしくは状態の安定化、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行の予防もしくは遅延、および／または疾患もしくは状態の拡がりの予防もしくは遅延）；および／またはｃ）疾患の緩和、即ち、臨床症状の後退を引き起こすこと（例えば、疾患状態の改善、疾患もしくは状態の部分的なもしくは全体的な寛解の提供、別の医薬の効果の強化、疾患の進行の遅延、クオリティオブライフの増大、および／または生存の長期化）のうちの１つまたは１つより多くを含んでいてもよい。

【0166】

一部の実施形態では、「予防」または「予防する」は、疾患または状態の臨床症状を発生させない、疾患または状態の任意の処置を含む。化合物は、一部の実施形態では、疾患もしくは状態のリスクのあるまたは疾患もしくは状態の家族歴のある対象（ヒトを含む）に投与されてもよい。

【0167】

一部の変形例では、「有効量」は、少なくとも所望の治療または予防結果を実現するのに必要な投薬量および期間にわたって、有効な量である。有効量は、１回または複数回の投与で提供することができる。

【0168】

一部の変形例では、「治療有効量」は、先天性グリコシル化異常症などの特定の疾患、障害、または状態の測定可能な改善を有効にするのに必要な、少なくとも最小濃度である。本明細書での治療有効量は、対象の疾患状態、年齢、性別、および体重などの因子、ならびに本開示の脂質組成物が対象において所望の応答を引き出す能力に応じて変化してもよい。治療有効量は、本開示の脂質組成物の任意の有毒なまたは有害作用を、治療上有益な作用が上回る量でもある。

【0169】

一態様では、本明細書において、それを必要とする対象にリン酸化炭水化物を送達するための方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載される組成物のいずれかを対象に投与することを含む。

【0170】

別の態様では、本明細書において、それを必要とする対象の細胞内部にリン酸化炭水化物を送達するための方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載される組成物のいずれかを対象に投与することを含む。一部の実施形態では、投与された組成物の少なくとも一部は、細胞形質膜を横断して炭水化物を細胞内部に送達する。

【0171】

別の態様では、本明細書において、それを必要とする対象における先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）を処置するための方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載される組成物のいずれかを対象に投与することを含む。一部の実施形態では、先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）は、ＣＤＧ－Ｉａ障害である。一部の実施形態では、組成物の投与は、対象への組成物の投与がない状態でのヒトにおける高次脂質結合オリゴ糖の細胞生成と比較して、ヒトにおける高次脂質結合オリゴ糖の細胞生成において０．０５倍から少なくとも３倍の増大を誘発させる。
製造品およびキット

【0172】

本開示は、本開示のリポソームおよびリポソームにより被包された本開示の炭水化物を含有する本開示の組成物を含有する、製造品および／またはキットも提供する。本開示の製造品および／またはキットは、本開示の精製された組成物を含む１つまたは１つより多くの容器を含んでいてもよい。適切な容器には、例えばボトル、バイアル、シリンジ、およびＩＶ溶液バッグを含めてもよい。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。一部の実施形態では、製造品および／またはキットはさらに、本開示の方法のいずれかにより使用される取扱説明書を含む。一部の実施形態では、これらの取扱説明書は、本開示の方法のいずれかに従い、本開示のリポソームおよびリポソームにより被包された本開示の炭水化物を含有する組成物を、それを必要とする対象に炭水化物を送達するための、それを必要とする対象の細胞内部に炭水化物を送達するための、またはそれを必要とする対象における先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）を処置するための、投与の説明を含む。一部の実施形態では、取扱説明書は、例えば対象において、組織試料において、または細胞において、先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）をどのように検出するかについての説明を含む。製造品および／またはキットはさらに、対象が疾患および病期を有するか否かを特定することに基づき、処置に適した対象を選択することについての説明を含んでいてもよい。

【0173】

取扱説明書は一般に、意図される処置に関する投薬量、投与計画、および投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、多回用量パッケージ）、またはサブ単位用量であってもよい。本開示の製造品および／またはキットで供給される取扱説明書は、典型的には、ラベルまたは添付文書（例えば、製造品および／またはキットに含まれた用紙）に書き留められた取扱説明書であるが、機械可読性の取扱説明書（例えば、磁気または光記憶ディスク上に保持された取扱説明書）も許容可能である。

【0174】

ラベルまたは添付文書は、組成物が、炭水化物の送達および／または例えば先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）の処置に使用されることを示す。取扱説明書は、本明細書に記載される方法のいずれかを実施するために提供されてもよい。

【0175】

本開示の製造品および／またはキットは、適切なパッケージ内にあってよい。適切なパッケージには、例えばバイアル、ボトル、ジャー、および柔軟なパッケージ（例えば、密封されたＭｙｌａｒまたはプラスチックバッグ）が含まれる。吸入器、鼻内投与デバイス（例えば、アトマイザー）、またはミニポンプのような輸液デバイスなど、特定のデバイスと組み合わせて使用されるパッケージも企図される。製造品および／またはキットは、滅菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、皮下注射針により穿孔可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであってもよい）。容器は、滅菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、皮下注射針により穿孔可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）を処置することおよび／またはその１つまたは１つより多くの症状を改善することが可能な炭水化物である。容器はさらに、第２の医薬品として活性な薬剤を含んでいてもよい。

【0176】

製造品および／またはキットは、緩衝剤および説明的情報など、追加の構成要素を必要に応じて提供してもよい。通常、製造品および／またはキットは、容器、および容器の表面のまたは容器に関連付けられたラベルまたは添付文書を含む。
列挙される実施形態

【0177】

下記の列挙される実施形態は、本発明の一部の態様の代表例である。
１． リポソームであって、
ｉ） １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；
ｉｉ） （ａ） グリセロール、コリン、ホスフェート、およびセリンからなる群から選択される極性頭部基と、Ｃ_{１０～２８}脂肪族鎖を含む脂肪酸尾部とを有する１つまたは１つより多くのリン脂質、および
（ｂ） 酸性コレステロールエステル、
または（ａ）および（ｂ）の混合物
からなる群から選択される１つまたは１つより多くの安定化剤；および
ｉｉｉ） 少なくとも１つのリン脂質に共役されたＰＥＧ
を含むリポソームと、
リポソームに被包された少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物と
を含む組成物。
２． リポソームがコレステロールをさらに含む、実施形態１の組成物。
３． コレステロールが、最大２５ｍｏｌ％の量で存在する、実施形態２の組成物。
４． 少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物が、リン酸化単糖、リン酸化二糖、リン酸化オリゴ糖、リン酸化多糖、リン酸化マンノース、リン酸化マンノフラノース、リン酸化マンノピラノース、もしくはヌクレオチド糖、またはこれらの任意の組合せである、実施形態１～３のいずれか１つの組成物。
５． 少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物がリン酸化マンノースである、実施形態１～４のいずれか１つの組成物。
６． リン酸化マンノースが、マンノース－１－ホスフェートである、実施形態５の組成物。
７． 内在性リン酸化炭水化物が、約０．１～７５ｍＭの濃度で存在する、実施形態１～６のいずれか１つの組成物。
８． ＤＯＰＥが、最大８０ｍｏｌ％の濃度で存在する、実施形態１～７のいずれか１つの組成物。
９． １つまたは１つより多くの安定化剤が、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）を含む、実施形態１～８のいずれか１つの組成物。
１０． １つまたは１つより多くの安定化剤が、１，２－ジパルミトイル－ホスファチジル－グリセロール（ＤＰＰＧ）を含む、実施形態１～８のいずれか１つの組成物。
１１． １つまたは１つより多くの安定化剤が、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール（ＤＯＰＧ）を含む、実施形態１～８のいずれか１つの組成物。
１２． １つまたは１つより多くの安定化剤が、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート（ＤＳＰＡ）を含む、実施形態１～８のいずれか１つの組成物。
１３． １つまたは１つより多くの安定化剤が、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ＤＯＰＳ）を含む、実施形態１～８のいずれか１つの組成物。
１４． １つまたは１つより多くの安定化剤が、最大７０ｍｏｌ％の量で存在する、実施形態１～１３のいずれか１つの組成物。
１５． ＰＥＧに共役された少なくとも１つのリン脂質が、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）である、実施形態１～１４のいずれか１つの組成物。
１６． ＰＥＧ－ＤＳＰＥが、最大５ｍｏｌ％の濃度で存在する、実施形態１５の組成物。
１７． リポソームであって、
ｉ） Ｎ－ドデカノイル－１，２－ジ－（９Ｚ－オクタデセノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥ）；
ｉｉ） １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）
を含むリポソームと、
リポソームに被包された少なくとも１つのリン酸化内在性炭水化物と
を含む組成物。
１８． 少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物が、リン酸化単糖、リン酸化二糖、リン酸化オリゴ糖、リン酸化多糖、リン酸化マンノース、リン酸化マンノフラノース、リン酸化マンノピラノース、もしくはヌクレオチド糖、またはこれらの任意の組合せである、実施形態１７の組成物。
１９． 少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物が、リン酸化マンノースである、実施形態１７または実施形態１８の組成物。
２０． リン酸化マンノースが、マンノース－１－ホスフェートである、実施形態１９の組成物。
２１． 内在性リン酸化炭水化物が、約０．１～７５ｍＭの濃度で存在する、実施形態１７～２０のいずれか１つの組成物。
２２． Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥが、最大８０ｍｏｌ％の量で存在する、実施形態１７～２１のいずれか１つの組成物。
２３． ＤＯＰＣが、最大３０ｍｏｌ％の量で存在する、実施形態１７～２２のいずれか１つの組成物。
２４． リポソームが、少なくとも１つのリン脂質に共役されたＰＥＧをさらに含む、実施形態１７～２３のいずれか１つの組成物。
２５． ＰＥＧに共役された少なくとも１つのリン脂質が、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）である、実施形態２４の組成物。
２６． ＰＥＧ－ＤＳＰＥが、最大５ｍｏｌ％の濃度で存在する、実施形態２５の組成物。
２７． リポソームが、コレステロールをさらに含む、実施形態１７～２６のいずれか１つの組成物。
２８． コレステロールが、最大２５ｍｏｌ％の量で存在する、実施形態２７の組成物。
２９． リポソームであって、
ｉ） エタノールアミン頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質であって、不飽和脂肪酸尾部が少なくとも１つのＣ１０～２８炭素鎖を含む、少なくとも１つのリン脂質；
ｉｉ） （ａ）から（ｃ）：
ａ） 極性頭部基と飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質、
ｂ） 極性頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質であって、極性頭部基が、第４級アンモニウムカチオン、グリセロール基、またはセリン基を含む、少なくとも１つのリン脂質、および
ｃ） 少なくとも１つの酸性コレステロールエステル
のうちの１つまたは１つより多く；および
ｉｉｉ） 少なくとも１つのリン脂質に共役されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
を含むリポソームと、
リポソームに被包された少なくとも１つのリン酸化内在性炭水化物と
を含む組成物。
３０． ｉ）における少なくとも１つのリン脂質の不飽和脂肪酸尾部が、少なくとも１つの二重結合を含む、実施形態２９の組成物。
３１． ｉ）における少なくとも１つのリン脂質の不飽和脂肪酸尾部が、１つの二重結合を含む、実施形態２９または実施形態３０の組成物。
３２． 不飽和脂肪酸尾部が、少なくとも１つのＣ１６～２０炭素鎖を含む、実施形態２９～３１のいずれか１つの組成物。
３３． エタノールアミン頭部基と脂肪酸尾部とを有するリン脂質が、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）である、実施形態２９～３２のいずれか１つの組成物。
３４． ａ）における少なくとも１つのリン脂質の飽和脂肪酸尾部が、少なくともＣ１６～２０炭素鎖を含む、実施形態２９～３３のいずれか１つの組成物。
３５． 極性頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質が、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルグリセロール（ＤＰＰＧ）または１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート（ＤＳＰＡ）または両方である、実施形態２９～３４のいずれか１つの組成物。
３６． ｂ）における少なくとも１つのリン脂質の極性頭部基が、コリンである、実施形態２９～３５のいずれか１つの組成物。
３７． 第４級アンモニウムカチオンを持つ極性頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質が、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）である、実施形態２９～３６のいずれか１つの組成物。
３８． ｂ）における少なくとも１つのリン脂質の極性頭部基が、セリンである、実施形態２９～３５のいずれか１つの組成物。
３９． セリン基を持つ極性頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質が、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ＤＯＰＳ）である、実施形態３８の組成物。
４０． ｂ）における少なくとも１つのリン脂質の極性頭部基が、グリセロールである、実施形態２９～３５のいずれか１つの組成物。
４１． グリセロール基を持つ極性頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質が、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール（ＤＯＰＧ）である、実施形態４０の組成物。
４２． 少なくとも１つの酸性コレステロールエステルが、ヘミコハク酸コレステリル（ＣＨＥＭＳ）である、実施形態２９～４１のいずれか１つの組成物。
４３． ＰＥＧに共役された少なくとも１つのリン脂質が、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）である、実施形態２９～４２のいずれか１つの組成物。
４４． エタノールアミン頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質が、最大５０ｍｏｌ％の濃度で存在する、実施形態２９～４３のいずれか１つの組成物。
４５． （ａ）から（ｃ）のうちの１つまたは１つより多くが、最大７０ｍｏｌ％の濃度で存在する、実施形態２９～４４のいずれか１つの組成物。
４６． 少なくとも１つのリン脂質に共役されたＰＥＧが、最大５ｍｏｌ％の濃度で存在する、実施形態２９～４５のいずれか１つの組成物。
４７． 少なくとも１つのリン脂質に共役されたＰＥＧが、最大３ｍｏｌ％の濃度で存在する、実施形態２９～４５のいずれか１つの組成物。
４８． 少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物が、リン酸化単糖、リン酸化二糖、リン酸化オリゴ糖、リン酸化多糖、リン酸化マンノース、リン酸化マンノフラノース、リン酸化マンノピラノース、もしくはヌクレオチド糖、またはこれらの任意の組合せである、実施形態２９～４７のいずれか１つの組成物。
４９． 少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物が、リン酸化マンノースである、実施形態２９～４８の組成物。
５０． リン酸化マンノースが、マンノース－１－ホスフェートである、実施形態４９の組成物。
５１． 内在性リン酸化炭水化物が、約０．１～７５ｍＭの濃度で存在する、実施形態２９～５０のいずれか１つの組成物。
５２． リポソームが、コレステロールをさらに含む、実施形態２９～５１のいずれか１つの組成物。
５３． コレステロールが、最大２５ｍｏｌ％の量で存在する、実施形態５２の組成物。
５４． リポソームであって、
ｉ） 式（ＰＬ－１）：

【化71】

（式中：
Ｔ^１ａおよびＴ^１ｂの少なくとも１つは、Ｃ_{１０～２８}アルケニルまたはＣ_{１０～２８}アルキニルを含む不飽和炭素鎖であり；
Ｒ^１は、アミノアルキルである）のリン脂質、またはその塩；
ｉｉ） 式（ＰＬ－２）の少なくとも１つのリン脂質、式（ＰＬ－３）の少なくとも１つのリン脂質、または式（ＣＥ）の少なくとも１つのコレステロールエステル：

【化72】

（式中：
Ｔ^２ａおよびＴ^２ｂのそれぞれは、Ｃ_{１０～２８}アルケニルまたはＣ_{１０～２８}アルキニルを含む不飽和炭素鎖であり；
Ｒ^２は、第４級アンモニウムで置換されたアルキル、グリセロール、または－ＣＯＯＨおよび－ＮＨ_２で置換されたアルキルである）またはその塩；

【化73】

（式中：
Ｔ^３ａおよびＴ^３ｂのそれぞれは、飽和炭素鎖であり；
Ｇ^３は、Ｈ、または少なくとも１個の－ＯＨで置換されたアルキルである）またはその塩；および

【化74】

（式中：
Ｚ^１は、－ＣＯＯＨで置換されたアルキルである）またはその塩、
または前述の任意の組合せ；および
ｉｉｉ） 少なくとも１つのリン脂質に共役された、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
を含むリポソームと、
リポソームに被包された少なくとも１つのリン酸化内在性炭水化物と
を含む組成物。
５５． Ｔ^１ａ、Ｔ^１ｂ、Ｔ^２ａ、およびＴ^２ｂのそれぞれが独立して、１つの二重結合を含む不飽和炭素鎖である、実施形態５４の組成物。
５６． 不飽和炭素鎖が、ｃｉｓ異性体である、実施形態５５の組成物。
５７． 各炭素鎖が、１０～２８個の炭素原子を有する、実施形態５４～５６のいずれか１つの組成物。
５８． 式（ＰＬ－１）の少なくとも１つのリン脂質がＤＯＰＥである、実施形態５４の組成物。
５９． 式（ＰＬ－２）の少なくとも１つのリン脂質がＤＯＰＣまたはＤＯＰＳである、実施形態５４または実施形態５８の組成物。
６０． 式（ＰＬ－３）の少なくとも１つのリン脂質が、ＤＰＰＧ、ＤＯＰＧ、またはＤＳＰＡである、実施形態５４、５８、または５９の組成物。
６１． 式（ＣＥ）の少なくとも１つのコレステロールエステルが、ＣＨＥＭＳである、実施形態５４～６０のいずれか１つの組成物。
６２． リポソームが、コレステロールをさらに含む、実施形態５１～６１のいずれか１つの組成物。
６３． コレステロールが、最大２５ｍｏｌ％の量で存在する、実施形態６２の組成物。
６４． ＰＥＧに共役された少なくとも１つのリン脂質が、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）である、実施形態５１～６３のいずれか１つの組成物。
６５．ＰＥＧ－ＤＳＰＥが、最大５ｍｏｌ％の濃度で存在する、実施形態６４の組成物。
６６． リポソームであって、
式（ＰＬ－４）：

【化75】

（式中：
Ｔ^１ａおよびＴ^１ｂの少なくとも１つは、Ｃ_{１０～２８}アルケニルまたはＣ_{１０～２８}アルキニルを含む不飽和炭素鎖であり；
Ｒ^４は、アミド部分を含む脂肪族鎖である）のリン脂質、またはその塩
を含むリポソームと、
リポソームに被包された少なくとも１つのリン酸化内在性炭水化物と
を含む組成物。
６７． ＰＬ－４が、Ｎ－ドデカノイル－１，２－ジ－（９Ｚ－オクタデセノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥ）である、実施形態６６の組成物。
６８． 少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物が、リン酸化単糖、リン酸化二糖、リン酸化オリゴ糖、リン酸化多糖、リン酸化マンノース、リン酸化マンノフラノース、リン酸化マンノピラノース、もしくはヌクレオチド糖、またはこれらの任意の組合せである、実施形態６６または実施形態６７の組成物。
６９． 少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物が、リン酸化マンノースである、実施形態６６の組成物。
７０． リン酸化マンノースが、マンノース－１－ホスフェートである、実施形態６９の組成物。
７１． 内在性リン酸化炭水化物が、約０．１～７５ｍＭの濃度で存在する、実施形態６６～７０のいずれか１つの組成物。
７２． 前述の実施形態のいずれか１つの組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
７３． それを必要とするヒトに炭水化物を送達するための方法であって、前述の実施形態のいずれか１つの組成物を、ヒトに投与することを含む方法。
７４． それを必要とする対象の細胞内部に炭水化物を送達するための方法であって、実施形態１～７１のいずれか１つの組成物または実施形態７２の医薬組成物を対象に投与することを含み、投与された組成物の少なくとも一部は細胞形質膜を横断して炭水化物を細胞内部に送達する方法。
７５． それを必要とするヒトにおける先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）を処置するための方法であって、実施形態１～７１のいずれか１つの組成物または実施形態７２の医薬組成物をヒトに投与することを含む方法。
７６． 先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）が、ＣＤＧ－Ｉａ障害である、実施形態７５の方法。
７７． 組成物の投与が、ヒトへの組成物の投与がない状態でのヒトにおける高次脂質結合オリゴ糖の細胞生成と比較して、ヒトにおける高次脂質結合オリゴ糖の細胞生成において０．０５倍から少なくとも３倍の増大を誘発させる、実施形態７６の方法。
７８． 実施形態１～７１のいずれか１つの組成物または実施形態７２の医薬組成物を含むキット。
７９． 容器、および容器の表面のまたは容器に関連付けられたラベルまたは添付文書をさらに含む、実施形態７８のキット。
８０． リポソームであって、
ｉ） １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンまたはその塩；および
ｉｉ） （ａ） グリセロール、コリン、ホスフェート、およびセリンを含む極性頭部基と、Ｃ_{１０～２８}脂肪族鎖を含む脂肪酸尾部とを有する、１つまたは１つより多くのリン脂質、または
（ｂ） 酸性コレステロールエステル、
または（ａ）および（ｂ）の両方；および
ｉｉｉ） 少なくとも１つのリン脂質に共役されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
を含むリポソームと、
リポソームに被包された少なくとも１つの内在性炭水化物と
を含む組成物。
８１． 極性頭部基を有する１つまたは１つより多くのリン脂質が：
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；
１，２－ジパルミトイル－ホスファチジル－グリセロール；
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール；
１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート；もしくは
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン、
またはその塩、
あるいは前述の任意の組合せ
を含む、実施形態８０の組成物。
８２． 極性頭部基を有する１つまたは１つより多くのリン脂質が、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンまたはその塩を含む、実施形態８１の組成物。
８３． リポソームであって、
ｉ） Ｎ－ドデカノイル－１，２－ジ－（９Ｚ－オクタデセノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、またはその塩；および
ｉｉ） １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、またはその塩
を含むリポソームと、
リポソームに被包された少なくとも１つの内在性炭水化物と
を含む組成物。
８４． リポソームが、少なくとも１つのリン脂質に共役されたＰＥＧをさらに含む、実施形態８３の組成物。
８５． リポソームであって、
ｉ） エタノールアミン頭部基と少なくとも１つの不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質であって、各不飽和脂肪酸尾部が独立して少なくとも１つのＣ_{１０～２８}炭素鎖を含む、少なくとも１つのリン脂質；
ｉｉ） （ａ）から（ｃ）：
ａ） 極性頭部基と少なくとも１つの飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質、
ｂ） 極性頭部基と少なくとも１つの不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質であって、極性頭部基が、第４級アンモニウムカチオン、グリセロール基、またはセリン基を含む、少なくとも１つのリン脂質；および
ｃ） 少なくとも１つの酸性コレステロールエステル
のうちの１つまたは１つより多く；および
ｉｉｉ） 少なくとも１つのリン脂質に共役されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
を含むリポソームと、
リポソームに被包された少なくとも１つの内在性炭水化物と
を含む組成物。
８６． ｉ）における少なくとも１つのリン脂質の各不飽和脂肪酸尾部が、少なくとも１つの二重結合を含む、実施形態８５の組成物。
８７． ｉ）における少なくとも１つのリン脂質の各不飽和脂肪酸尾部が、１つの二重結合を含む、実施形態８５または８６の組成物。
８８． 不飽和脂肪酸尾部が、少なくとも１つのＣ_{１６～２０}炭素鎖を含む、実施形態８５～８７のいずれか１つの組成物。
８９． エタノールアミン頭部基と少なくとも１つの不飽和脂肪酸尾部とを有するリン脂質が、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンまたはその塩である、実施形態８５～８８のいずれか１つの組成物。
９０． ａ）における少なくとも１つのリン脂質の飽和脂肪酸尾部が、少なくともＣ_{１６～２０}炭素鎖を含む、実施形態８５～８９のいずれか１つの組成物。
９１． 極性頭部基と飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質が、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルグリセロール、もしくは１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート、またはその塩、あるいは前述の組合せである、実施形態８５～９０のいずれか１つの組成物。
９２． ｂ）における少なくとも１つのリン脂質の極性頭部基が、コリンである、実施形態８５～９１のいずれか１つの組成物。
９３． 第４級アンモニウムカチオンを持つ極性頭部基、および不飽和脂肪酸尾部を有する、少なくとも１つのリン脂質が、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンまたはその塩である、実施形態９２の組成物。
９４． ｂ）における少なくとも１つのリン脂質の極性頭部基が、セリンである、実施形態８５～９１のいずれか１つの組成物。
９５． セリン基を持つ極性頭部基、および不飽和脂肪酸尾部を有する、少なくとも１つのリン脂質が、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリンまたはその塩である、実施形態９４の組成物。
９６． ｂ）における少なくとも１つのリン脂質の極性頭部基が、グリセロールである、実施形態８５～９１のいずれか１つの組成物。
９７． グリセロール基を持つ極性頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質が、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロールまたはその塩である、実施形態９６の組成物。
９８． 少なくとも１つの酸性コレステロールエステルが、ヘミコハク酸コレステリルである、実施形態８５～９７のいずれか１つの組成物。
９９． ＰＥＧに共役された少なくとも１つのリン脂質が、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンまたはその塩である、実施形態８０～８２または８４～９８のいずれか１つの組成物。
１００． リポソームであって、
ｉ） 式（ＰＬ－１）：

【化76】

（式中：
Ｔ^１ａおよびＴ^１ｂの少なくとも１つは、Ｃ_{１０～２８}アルケニルまたはＣ_{１０～２８}アルキニルを含む不飽和炭素鎖であり；
Ｒ^１は、アミノアルキルである）のリン脂質、またはその塩；
ｉｉ） 式（ＰＬ－２）の少なくとも１つのリン脂質、式（ＰＬ－３Ａ）の少なくとも１つのリン脂質、または式（ＣＥ）の少なくとも１つのコレステロールエステル：

【化77】

（式中：
Ｔ^２ａおよびＴ^２ｂのそれぞれは、Ｃ_{１０～２８}アルケニルまたはＣ_{１０～２８}アルキニルを含む不飽和炭素鎖であり；
Ｒ^２は、第４級アンモニウムで置換されたアルキル、グリセロール、または－ＣＯＯＨおよび－ＮＨ_２で置換されたアルキルである）またはその塩；

【化78】

（式中：
Ｔ^３ａおよびＴ^３ｂのそれぞれは、炭素鎖であり；
Ｇ^３は、Ｈ、または少なくとも１個の－ＯＨで置換されたアルキルである）またはその塩；および

【化79】

（式中：
Ｚ^１は、－ＣＯＯＨで置換されたアルキルである）またはその塩、
または前述の任意の組合せ；および
ｉｉｉ） 少なくとも１つのリン脂質に共役されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
を含むリポソームと、
リポソームに被包された少なくとも１つの内在性炭水化物と
を含む組成物。
１０１． Ｔ^１ａ、Ｔ^１ｂ、Ｔ^２ａ、およびＴ^２ｂのそれぞれが独立して、１つの二重結合を含む不飽和炭素鎖である、実施形態１００の組成物。
１０２． 不飽和炭素鎖が、ｃｉｓ異性体である、実施形態１０１の組成物。
１０３． 各炭素鎖が、１０～２８個の炭素原子を有する、実施形態１００～１０２のいずれか１つの組成物。
１０４． 式（ＰＬ－１）の少なくとも１つのリン脂質が、

【化80】

またはその塩である、実施形態１０３の組成物。
１０５． 式（ＰＬ－２）の少なくとも１つのリン脂質が、

【化81】

、またはその塩である、実施形態１００～１０４のいずれか１つの組成物。
１０６． 式（ＰＬ－３Ａ）の少なくとも１つのリン脂質が、

【化82】

【化83】

、またはその塩である、実施形態１００～１０５のいずれか１つの組成物。
１０７． 式（ＣＥ）の少なくとも１つのコレステロールエステルが、

【化84】

またはその塩である、実施形態１００～１０６のいずれか１つの組成物。
１０８． ＰＥＧに共役された少なくとも１つのリン脂質が、

【化85】

またはその塩である、実施形態８０～８２および８４～１０７のいずれか１つの組成物。
１０９． リポソームであって、
式（ＰＬ－４）：

【化86】

（式中：
Ｔ^１ａおよびＴ^１ｂの少なくとも１つは、Ｃ_{１０～２８}アルケニルまたはＣ_{１０～２８}アルキニルを含む不飽和炭素鎖であり；
Ｒ^４は、アミド部分を含む脂肪族鎖である）のリン脂質、またはその塩
を含むリポソームと、
リポソームに被包された少なくとも１つの内在性炭水化物と
を含む組成物。
１１０． ＰＬ－４が、

【化87】

またはその塩である、実施形態１０９の組成物。
１１１． 少なくとも１つの内在性炭水化物が：
（ｉ） 内在性リン酸化炭水化物；または
（ｉｉ） リン酸化単糖、リン酸化二糖、リン酸化オリゴ糖、リン酸化多糖、リン酸化マンノース、リン酸化マンノフラノース、リン酸化マンノピラノース、もしくはヌクレオチド糖、またはこれらの任意の組合せである、実施形態８０～１１０のいずれか１つの組成物。
１１２． リン酸化マンノースが、マンノース－１－ホスフェートである、実施形態１１１の組成物。
１１３． 前述の実施形態のいずれか１つの組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
１１４． それを必要とするヒトに炭水化物を送達するための方法であって、前述の実施形態のいずれか１つの組成物をヒトに投与することを含む方法。
１１５． それを必要とする対象の細胞内部に炭水化物を送達するための方法であって、実施形態１～１１３のいずれか１つの組成物を対象に投与することを含み、投与された組成物の少なくとも一部は、細胞形質膜を横断して炭水化物を細胞内部に送達する、方法。
１１６． それを必要とするヒトにおける先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）を処置するための方法であって、実施形態１～１１３のいずれか１つの組成物をヒトに投与することを含む方法。
１１７． 先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）が、ＣＤＧ－Ｉａ障害である、実施形態１１６の方法。
１１８． 組成物の投与が、ヒトへの組成物の投与がない状態でのヒトにおける高次脂質結合オリゴ糖の細胞生成と比較して、ヒトにおける高次脂質結合オリゴ糖の細胞生成において０．０５倍から少なくとも３倍の増大を誘発させる、実施形態１１６または１１７の方法。
１１９． 実施形態１～１１３のいずれか１つの組成物；
容器；および
容器の表面のまたは容器に関連付けられたラベルまたは添付文書
を含むキット。

【実施例】

【0178】

下記の実施例は、単なる例示であり、如何様にも本開示の任意の態様を限定するものではない。
リポソーム

【0179】

リポソーム調製のための材料は、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ、ＮＯＦ Ａｍｅｒｉｃａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＦｏｒｍｕＭａｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、ＣｏｒｄｅｎＰｈａｒｍａ、およびＬｉｐｏｉｄから購入した。下記の脂質は、Ａｖａｎｔｉから購入した：ＤＯＰＥ、ＤＯＰＣ、ＤＰＰＧ、ＤＯＰＧ、ＤＯＰＳ、Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥ、Ｃｈｏｌ、ＣＨＥＭＳ、およびＤＳＰＥ－ＰＥＧ－Ｇａｌ。下記の脂質は、ＮＯＦ Ａｍｅｒｉｃａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入した：ＤＳＰＡ、ＤＭＧ－ＰＥＧ、ｓｓＰａｌｍｍ、ｓｓＰａｌｍｅ、ＳＯＰＣ、およびＰＥＧ（２ｋ）－ＤＳＧ。下記の脂質は、ＦｏｒｍｕＭａｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｉｎｃ．から購入した：ＲＨ－ＤＨＰＥ、ＤＯＤＡＰ、およびＤＯＴＡＰ。下記の脂質は、ＣｏｒｄｅｎＰｈａｒｍａから購入した：Ｄｌｉｎｋ－ＫＣ２－ＤＭＡ。

【0180】

脂質の原材料をクロロホルムに溶解し、完全に溶解するまで温めた。次いで混合物を乾燥して、薄膜を形成した。次いで膜を、リン酸化炭水化物を含有する水溶液で水和した。溶液を加熱し、十分混合して、薄膜を再懸濁した。懸濁液を、３回の凍結－融解サイクルに供した。最後に、リポソームのサイズを、超音波処理、押出し、またはマイクロフルイダイゼーションによって調節した。
細胞系

【0181】

ＣＤＧ－Ｉａヒト皮膚線維芽細胞および野生型ヒト皮膚線維芽細胞を、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから購入した。
培養培地

【0182】

ＲＰＭＩ培地を、ＦＢＳ（１０％ｖ／ｖ）、Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ（１％ｖ／ｖ）、およびＬ－グルタミン（１％ｖ／ｖ）と混合して、完全ＲＰＭＩ培地を作製した。この培地を、線維芽細胞を増殖させるのに使用した。それらの全ては、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。
（実施例１）
Ｍ１Ｐの細胞内送達のための脂質のスクリーニングおよび選択

【0183】

Ｍ１Ｐの細胞内送達のための脂質の適切な組合せを選択するために、異なるＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐ製剤について、それらが細胞膜を透過する能力ならびにエンドソームエスケープを促進させ、およびＭ１Ｐ活性成分をサイトゾル内に放出する能力を評価した。Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐで処置する前および後にＧＤＰ－マンノースレベルを測定する機能的細胞ベースアッセイを、様々なリポソーム組成物の送達および生物活性の尺度として使用した。合計で３４種の異なるＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐ製剤を、ベンチスケール薄膜水和法を使用して調製した。細胞を、総脂質濃度が最大５．４ｍＭの、異なるＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐ製剤で処置した。細胞生存率を、ＸＴＴ細胞増殖アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して決定し、試験をした３３種の製剤のうち２８種が、所望の８０％よりも高い細胞生存率を維持した。処置後、細胞を採取し、ＧＤＰ－マンノースを抽出し、液体クロマトグラフィー質量分光法（ＬＣ－ＭＳ）によって分析した。結果を表１にまとめる。

【表1-1】

【表1-2】

（実施例２）
Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐの初期製剤安定性研究

【0184】

リポソームからのＭ１Ｐ漏出のｉｎ ｖｉｔｒｏ評価を行って、脂質二重層および被包されたＭ１Ｐの物理状態を特徴付け、生理条件下でのリポソーム内でのＭ１Ｐ安定性の理解を得た。新たに調製されたＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐ粒子を洗浄して、遊離した非被包Ｍ１Ｐを除去した後、Ｌｉｐｏ－Ｍ１ＰをＰＢＳ ｐＨ７．４中に再懸濁し、３７℃で保存した。リポソーム組成物は、ＤＯＰＥ：ＤＯＰＣ：ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００＝４８．５：４８．５：３（ｍｏｌ％）である。２４時間までのいくつかの時点で、粒子から漏出したＭ１Ｐを、１０ｋＤａの分子量のカットオフ膜（ＭＷＣＯ）遠心分離フィルターを使用して単離し、フィルター内のリポソームを、新鮮なＰＢＳを添加することによって当初の体積までにした。漏出したＭ１Ｐを含有する濾液を、ビシンコニン酸アッセイ（ＢＣＡアッセイ）によって定量した。Ｍ１Ｐ漏出を、総Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐの％として計算し、図１で示すように経時的にプロットした。無視できる量の漏出が、２４時間の時点で放出されたわずか２．５％で観察され、したがってＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐ粒子は生理緩衝液中で良好な安定性を示すことが実証された。

【0185】

図２Ａおよび２Ｂは、ナノ粒子サイズ分布と、４℃で保存した２、１８、および３０日目にＰＢＳ ｐＨ７．４中、Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐで測定されたミクロンサイズ粒子の濃度とを示す。２日目に測定された２から５ミクロンの範囲内のミクロンサイズ粒子の数は、ナノメートルおよびミクロサイズの両方の粒子の総数の、１０＾－７％である。２日目と３０日目との間で、粒径および分布に著しい変化はないことが観察され、Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐが、冷蔵貯蔵中に凝集するという、非常に限られた傾向を有することが実証された。ナノメートルおよびミクロンサイズの範囲に関して、ＮａｎｏＳｉｇｈｔおよびＦｌｏｗＣａｍ粒子撮像システムをそれぞれ使用して、データを収集した。

【0186】

さらなる安定性データを、最初に３７℃で１８時間インキュベートし、その後、４℃で２１日間保存した、１０％ＦＢＳ中のＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐナノ粒子の凝集に関して収集した。ＰＢＳ中２日目とＦＢＳ中２１日目（データは図示せず）との間で、粒径分布のシフトは観察されなかった。ミクロンサイズ粒子の濃度のわずかな増大が観察されたが、全体的に低いパーセンテージ１０＾－７％は変化しなかった。
（実施例３）
ＰＭＭ２－ＣＤＧ線維芽細胞におけるＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐ生物活性のｉｎ ｖｉｔｒｏ研究

【0187】

この実施例は、患者由来の培養された線維芽細胞における、様々なＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐ製剤の生物活性について調査する。３種のＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐ製剤を使用した：

【0188】

製剤Ａ： ＤＯＰＥ／ＤＯＰＣ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ（２０００）＝５８．２：３８．８：３；
製剤Ｂ： Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥ／ＤＯＰＣ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ（２０００）＝６９．６：２７．４：３
製剤Ｃ： ＤＳＰＣ／Ｃｈｏｌ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ／ＤＯＴＡＰ／Ｒｈ－ＤＨＰＥ＝２４：４５：５：２５：０．５

【0189】

患者由来の培養された線維芽細胞を、０．１５から０．７２ｍＭに及ぶ濃度の製剤Ａで、１８時間処置した。未処置の患者および正常な線維芽細胞に勝るＧＤＰ－マンノースの増大を示す質量分光分析を、図３Ａに示す。Ｍ１Ｐ代謝産物のレベルを、およそ０．３５ｍＭの低用量のＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐで一晩処置したものに正規化した。予測されたように、ＧＤＰ－マンノースは、Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐの濃度の増大と共に増大した。細胞生存率は、調査されたＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐ濃度範囲にわたり、ほぼ１００％で維持された、図３Ｂ。

【0190】

全長成熟ＬＬＯの減少したレベルが製剤Ｂで修正できるか否かを決定するために、患者の線維芽細胞を、ＬＬＯ研究用に０．２４ｍＭのＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐと共に、およびＩＣＡＭ－１用に０．０６から０．４８ｍＭの間の濃度の範囲のＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐと共にインキュベートした。１８時間処置した後、細胞を採取し、ＬＬＯを抽出し、蛍光タグで標識し、フルオロフォア支援炭水化物電気泳動（ＦＡＣＥ）により試験した。定性結果を図４に表示する。Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐ処置は、全長ＬＬＯのレベルを増大させ、送達されたＭ１ＰがＧＤＰ－マンノースに代謝され、ＬＬＯ生合成経路に進入していることを示す。

【0191】

タンパク質バイオマーカー細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）のレベルに対する、処置の影響を評価するために、ＩＣＡＭ－１を、Ｍｅｍ－ＰＥＲＴＭ Ｐｌｕｓ膜タンパク質抽出キット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して抽出し、抗ＩＣＡＭ－１抗体（Ｒ＆Ｄ）を使用するウェスタンブロットにより視覚化した。結果を図５に提示する。ＩＣＡＭ－１の濃度依存的増大は、製剤ＣがＮ－グリカン生合成経路を回復させ、および患者の細胞におけるタンパク質低グリコシル化を修正するという証拠を提供する。
（実施例４）
ＣＤ－１マウスにおけるＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐの生体内分布および薬物動態

【0192】

メスＣＤ－１マウスにおけるＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐの薬物動態を評価する研究を、Ｂａｙｓｉｄｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）で行った。１６匹のＣＤ－１メスマウスに、尾静脈注射を介して、用量が２５０ｍｇ／ｋｇの脂質および１２．５ｍｇ／ｋｇのＭ１Ｐとなる、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎで標識したＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐを注射した。リポソームの組成はＤＯＰＥ：ＤＯＰＣ：ＤＳＰＥ－ＰＥＧであり、ＤＯＰＥとＤＯＰＣとの比は１：１（ｍｏｌ％）であった。マウスを４つのグループに分け、採血のために各時点で１つのグループを選択するか、または４８時間までの様々な時点で血液および肝臓の収集を行った。血漿およびホモジナイズされた肝臓におけるリポソームの濃度を、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ標識の蛍光を使用して測定した。Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐの薬物動態特性を、表２にまとめる。

【表2】

【0193】

血漿ＰＫに加え、肝臓中のリポソームＰＫを評価し、図６Ａに示す。肝臓内の排泄半減期は、６．２２時間であった。Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐの肝臓内分布を評価し、肝細胞へのＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐの送達を確認した。４匹のＣＤ－１メスマウスに、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ標識されたＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐを、２９０ｍｇ／ｋｇの脂質および１５ｍｇ／ｋｇのＭ１Ｐで投薬した。注射から１時間後にマウスを犠牲にし、肝臓を潅流し、肝臓消化媒体（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して消化した。肝細胞および非実質細胞（ＮＰＣ）を、Ｐｅｒｃｏｌｌ密度勾配遠心分離を使用して、消化された肝臓懸濁液から単離した。肝細胞およびＮＰＣにおけるリポソームからの蛍光を、フローサイトメトリーを使用して測定した。細胞からの自家蛍光を差し引いた。図６Ｂは、肝細胞によってＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐが優先的に取り込まれ、一方、ＮＰＣへのＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐの統計的に有意な取込みは観察されなかったことを示す。

【0194】

Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐの肝臓取込みに対する、ＰＥＧ化ならびにリポソームの表面のガラクトース部分の存在の影響を、徹底的に評価した（データは図示せず）。３％から５％の間のＰＥＧおよび分子量２０００Ｄａで、肝臓取込みにおける有意差はなかった。ＰＥＧ長を３５０Ｄａに低減させ、そのパーセンテージを７．５％に増大した結果、細胞取込みが１倍よりも多くなり；しかしながら、血漿半減期は著しく低下した。ガラクトース部分は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでリポソームの肝細胞標的能力を著しく改善しなかった。
（実施例５）
ラットにおけるＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐの安全性および毒性

【0195】

Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける用量漸増および反復用量研究を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで行った。動物は、研究開始時に約５週齢であった。Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐを、静脈内（低速ボーラス）注射を介して尾静脈に注射した。用量漸増段階では、４つのグループの３匹のオスに、単回用量のＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐ（ＤＯＰＥ／ＤＯＰＣ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ／Ｍ１Ｐ；脂質比：４８．５：４８．５：３）を投与した。グループ１には、ｋｇ体重当たり１００ｍｇの脂質を投与し、グループ２には２５０ｍｇ／ｋｇを投与し、グループ３には５００ｍｇ／ｋｇを投与し、グループ４には６５２．８ｍｇ／ｋｇを投与した。投与された最大Ｍ１Ｐ用量（グループ４）は、４７．１ｍｇ／ｋｇのＭ１Ｐであった。グループ４の用量は、最大限実行可能な用量体積が１０ｍｌ／ｋｇであった。２４時間の観察期間を、後続の投薬グループに進む前に維持した。いずれの濃度でも臨床効果は観察されなかった。１つのグループの３匹のメスに、最大用量６５２．８ｍｇ／ｋｇの脂質を与えた。臨床効果は観察されなかった。投与から７日後に全ての動物から採血し、臨床化学および血液学分析を行った。オスでは、赤血球および血小板の両方で、小さな用量依存的増加が観察された。結果を表３にまとめる。類似のプロトコールを使用して、ラットにＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐ（Ｎ－Ｃ１２－ＤＯＰＥ／ＤＯＰＣ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ／Ｍ１Ｐ；脂質比：６９．６：２７．４：３）を投薬し、この場合、最大限実行可能な用量は８６４．２ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇの用量体積、８６．４２ｍｇ／ｍｌの脂質で）であり、いかなる用量においても、有害な臨床作用は観察されなかった。臨床病理結果を、表３にまとめる。

【表3】

反復用量研究は、脂質濃度６２ｍｇ／ｍｌのＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐを使用して行った。１つのグループの３匹のオスおよび３匹のメスのそれぞれに、毎日、ＩＶボーラス注射を６２０ｍｇ／ｋｇの脂質（３４．３ｍｇ／ｋｇ Ｍ１Ｐ）で、７日間連続して与えた。この用量は、最大限実現可能な用量体積１０ｍｌ／ｋｇであった。投薬段階中、臨床効果は観察されなかった。最終用量投与の１日後、臨床化学および血液学分析用に採血し、剖検を行った。目に見える病変は観察されなかった。臨床病理結果を表４および５にまとめる。

【表4】

【表5】

【0196】

Ｌｉｐｏ－Ｍ１Ｐが６５２．８ｍｇ／ｋｇまでの（即ち、４７．１ｍｇ／ｋｇのＭ１Ｐ）、ラットにおける単回用量漸増研究は、いかなる臨床効果も示さなかった。次いでＬｉｐｏ－Ｍ１Ｐが６２０ｍｇ／ｋｇ（即ち、３４．３ｍｇ／ｋｇのＭ１Ｐ）での反復投薬を、３匹のオスおよび３匹のメスラットに毎日、７日間、ボーラス注射として行った。目に見える臨床症状および目に見える病変は剖検で存在しなかった。オスおよびメスの両方において血漿中コレステロールが増大した。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
リポソームであって、
ｉ） １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンまたはその塩；および
ｉｉ） （ａ） グリセロール、コリン、ホスフェート、およびセリンを含む極性頭部基と、Ｃ _{１０～２８} 脂肪族鎖を含む脂肪酸尾部とを有する、１つまたは１つより多くのリン脂質、または
（ｂ） 酸性コレステロールエステル、
または（ａ）および（ｂ）の両方；および
ｉｉｉ） 少なくとも１つのリン脂質に共役されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むリポソームと、
前記リポソームに被包された少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物と
を含む組成物。
(項目２)
極性頭部基を有する前記１つまたは１つより多くのリン脂質が、
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；
１，２－ジパルミトイル－ホスファチジル－グリセロール；
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール；
１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート；もしくは
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン、
またはその塩、
あるいは前述の任意の組合せを含む、項目１に記載の組成物。
(項目３)
極性頭部基を有する前記１つまたは１つより多くのリン脂質が、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンまたはその塩を含む、項目２に記載の組成物。
(項目４)
リポソームであって、
ｉ） Ｎ－ドデカノイル－１，２－ジ－（９Ｚ－オクタデセノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、またはその塩；および
ｉｉ） １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、またはその塩
を含むリポソームと、
前記リポソームに被包された少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物と
を含む組成物。
(項目５)
前記リポソームが、少なくとも１つのリン脂質に共役されたＰＥＧをさらに含む、項目４に記載の組成物。
(項目６)
リポソームであって、
ｉ） エタノールアミン頭部基と少なくとも１つの不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質であって、各不飽和脂肪酸尾部が独立して少なくとも１つのＣ _{１０～２８} 炭素鎖を含む、少なくとも１つのリン脂質；
ｉｉ） （ａ）から（ｃ）：
ａ） 極性頭部基と少なくとも１つの飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質、
ｂ） 極性頭部基と少なくとも１つの不飽和脂肪酸尾部とを有する少なくとも１つのリン脂質であって、前記極性頭部基が、第４級アンモニウムカチオン、グリセロール基、またはセリン基を含む、少なくとも１つのリン脂質、および
ｃ） 少なくとも１つの酸性コレステロールエステル
のうちの１つまたは１つより多く；および
ｉｉｉ） 少なくとも１つのリン脂質に共役された、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
を含むリポソームと、
前記リポソームに被包された少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物と
を含む組成物。
(項目７)
ｉ）における前記少なくとも１つのリン脂質の各不飽和脂肪酸尾部が、少なくとも１つの二重結合を含む、項目６に記載の組成物。
(項目８)
ｉ）における前記少なくとも１つのリン脂質の各不飽和脂肪酸尾部が、１つの二重結合を含む、項目６または７に記載の組成物。
(項目９)
前記不飽和脂肪酸尾部が、少なくとも１つのＣ _{１６～２０} 炭素鎖を含む、項目６から８のいずれか一項に記載の組成物。
(項目１０)
エタノールアミン頭部基と少なくとも１つの不飽和脂肪酸尾部とを有する前記リン脂質が、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンまたはその塩である、項目６から９のいずれか一項に記載の組成物。
(項目１１)
ａ）における前記少なくとも１つのリン脂質の前記飽和脂肪酸尾部が、少なくともＣ _{１６～２０} 炭素鎖を含む、項目６から１０のいずれか一項に記載の組成物。
(項目１２)
極性頭部基と飽和脂肪酸尾部とを有する前記少なくとも１つのリン脂質が、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルグリセロールもしくは１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート、またはその塩、あるいは前述の組合せである、項目６から１１のいずれか一項に記載の組成物。
(項目１３)
ｂ）における前記少なくとも１つのリン脂質の前記極性頭部基が、コリンである、項目６から１２のいずれか一項に記載の組成物。
(項目１４)
第４級アンモニウムカチオンを持つ極性頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する前記少なくとも１つのリン脂質が、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンまたはその塩である、項目６から１２のいずれか一項に記載の組成物。
(項目１５)
ｂ）における前記少なくとも１つのリン脂質の前記極性頭部基が、セリンである、項目６から１２のいずれか一項に記載の組成物。
(項目１６)
セリン基を持つ極性頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する前記少なくとも１つのリン脂質が、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリンまたはその塩である、項目６から１２のいずれか一項に記載の組成物。
(項目１７)
ｂ）における前記少なくとも１つのリン脂質の前記極性頭部基が、グリセロールである、項目６から１２のいずれか一項に記載の組成物。
(項目１８)
グリセロール基を持つ極性頭部基と不飽和脂肪酸尾部とを有する前記少なくとも１つのリン脂質が、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロールまたはその塩である、項目６から１２のいずれか一項に記載の組成物。
(項目１９)
前記少なくとも１つの酸性コレステロールエステルが、ヘミコハク酸コレステリルである、項目６から１８のいずれか一項に記載の組成物。
(項目２０)
ＰＥＧに共役された前記少なくとも１つのリン脂質が、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンまたはその塩である、項目１から３または５から１９のいずれか一項に記載の組成物。
(項目２１)
リポソームであって、
ｉ） 式（ＰＬ－１）：

【化88】

（式中、
Ｔ ^１ａ およびＴ ^１ｂ の少なくとも１つは、Ｃ _{１０～２８} アルケニルまたはＣ _{１０～２８} アルキニルを含む不飽和炭素鎖であり；
Ｒ ^１ は、アミノアルキルである）のリン脂質、またはその塩；
ｉｉ） 式（ＰＬ－２）の少なくとも１つのリン脂質、式（ＰＬ－３Ａ）の少なくとも１つのリン脂質、または式（ＣＥ）の少なくとも１つのコレステロールエステル：

【化89】

（式中、
Ｔ ^２ａ およびＴ ^２ｂ のそれぞれは、Ｃ _{１０～２８} アルケニルまたはＣ _{１０～２８} アルキニルを含む不飽和炭素鎖であり；
Ｒ ^２ は、第４級アンモニウムで置換されたアルキル、グリセロール、または－ＣＯＯＨおよび－ＮＨ _２ で置換されたアルキルである）またはその塩；

【化90】

（式中、
Ｔ ^３ａ およびＴ ^３ｂ のそれぞれは、炭素鎖であり；
Ｇ ^３ は、Ｈ、または少なくとも１個の－ＯＨで置換されたアルキルである）またはその塩；および

【化91】

（式中、
Ｚ ^１ は、－ＣＯＯＨで置換されたアルキルである）またはその塩、
または前述の任意の組合せ；および
ｉｉｉ） 少なくとも１つのリン脂質に共役されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むリポソームと、
前記リポソームに被包された少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物と
を含む組成物。
(項目２２)
Ｔ ^１ａ 、Ｔ ^１ｂ 、Ｔ ^２ａ 、およびＴ ^２ｂ のそれぞれが、独立して、１つの二重結合を含む不飽和炭素鎖である、項目２１に記載の組成物。
(項目２３)
前記不飽和炭素鎖が、ｃｉｓ異性体である、項目２２に記載の組成物。
(項目２４)
各炭素鎖が、１０～２８個の炭素原子を有する、項目２１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
(項目２５)
式（ＰＬ－１）の前記少なくとも１つのリン脂質が、

【化92】

またはその塩である、項目２４に記載の組成物。
(項目２６)
式（ＰＬ－２）の前記少なくとも１つのリン脂質が、

【化93】

またはその塩である、項目２１から２５のいずれか一項に記載の組成物。
(項目２７)
式（ＰＬ－３Ａ）の少なくとも１つのリン脂質が、

【化94】

【化95】

またはその塩である、項目２１から２６のいずれか一項に記載の組成物。
(項目２８)
式（ＣＥ）の前記少なくとも１つのコレステロールエステルが、

【化96】

またはその塩である、項目２１から２７のいずれか一項に記載の組成物。
(項目２９)
ＰＥＧに共役された前記少なくとも１つのリン脂質が、

【化97】

またはその塩である、項目２１から２８のいずれか一項に記載の組成物。
(項目３０)
リポソームであって、
式（ＰＬ－４）：

【化98】

（式中、
Ｔ ^１ａ およびＴ ^１ｂ の少なくとも１つは、Ｃ _{１０～２８} アルケニルまたはＣ _{１０～２８} アルキニルを含む不飽和炭素鎖であり；
Ｒ ^４ は、アミド部分を含む脂肪族鎖である）のリン脂質、またはその塩
を含むリポソームと、
前記リポソームに被包された少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物と
を含む組成物。
(項目３１)
式（ＰＬ－４）が、

【化99】

またはその塩である、項目３０に記載の組成物。
(項目３２)
前記少なくとも１つの内在性リン酸化炭水化物が、リン酸化単糖、リン酸化二糖、リン酸化オリゴ糖、リン酸化多糖、リン酸化マンノース、リン酸化マンノフラノース、リン酸化マンノピラノース、もしくはヌクレオチド糖、またはこれらの任意の組合せである、項目１から３１のいずれか一項に記載の組成物。
(項目３３)
前記リン酸化マンノースが、マンノース－１－ホスフェートである、項目３２に記載の組成物。
(項目３４)
先行する項目のいずれか一項に記載の組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
(項目３５)
それを必要とするヒトに炭水化物を送達するための方法であって、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物を前記ヒトに投与することを含む方法。
(項目３６)
それを必要とする対象の細胞内部に炭水化物を送達するための方法であって、項目１から３４のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、投与された前記組成物の少なくとも一部は、細胞形質膜を横断して前記炭水化物を前記細胞内部に送達する方法。
(項目３７)
それを必要とするヒトにおける先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）を処置するための方法であって、項目１から３４のいずれか一項に記載の組成物を前記ヒトに投与することを含む方法。
(項目３８)
前記先天性グリコシル化異常症（ＣＤＧ）が、ＣＤＧ－Ｉａ障害である、項目３７に記載の方法。
(項目３９)
前記組成物の投与が、前記ヒトへの前記組成物の投与がない状態での前記ヒトにおける高次脂質結合オリゴ糖の細胞生成と比較して、前記ヒトにおける高次脂質結合オリゴ糖の細胞生成において０．０５倍から少なくとも３倍の増大を誘発させる、項目３７または３８に記載の方法。
(項目４０)
項目１から３４のいずれか一項に記載の組成物、
容器、および
前記容器の表面のまたは前記容器に関連付けられたラベルまたは添付文書
を含むキット。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】