特許 7585036 活性成分を含む変性多重層水酸化物構造体を含む金属水酸化物複合体およびその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-11-08

(45)【発行日】2024-11-18

(54)【発明の名称】活性成分を含む変性多重層水酸化物構造体を含む金属水酸化物複合体およびその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C01G 9/02 20060101AFI20241111BHJP

   A61K 8/67 20060101ALI20241111BHJP

   A61K 8/27 20060101ALI20241111BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20241111BHJP

   C07D 307/62 20060101ALI20241111BHJP

【ＦＩ】

C01G9/02

A61K8/67

A61K8/27

A61Q19/00

C07D307/62

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2020544662

(86)(22)【出願日】2019-09-23

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-12

(86)【国際出願番号】 KR2019012331

(87)【国際公開番号】W WO2020075987

(87)【国際公開日】2020-04-16

【審査請求日】2022-06-30

(31)【優先権主張番号】10-2018-0120027

(32)【優先日】2018-10-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】520315073

【氏名又は名称】シーエヌファーム カンパニー，リミティド

(73)【特許権者】

【識別番号】520315084

【氏名又は名称】ヒュンダイ バイオサイエンス カンパニー，リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100170852

【弁理士】

【氏名又は名称】白樫 依子

(72)【発明者】

【氏名】キム ホ－チュン

(72)【発明者】

【氏名】キム キ－ヨク

【審査官】玉井 一輝

(56)【参考文献】

【文献】韓国登録特許第０９９８３５４（ＫＲ，Ｂ１）

【文献】特表２００４－５３８２９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】韓国登録特許第１０－１０８２３９１（ＫＲ，Ｂ１）

【文献】韓国公開特許第１０－２００３－００１２６４１（ＫＲ，Ａ）

【文献】韓国公開特許第１０－２００６－０１２５２８０（ＫＲ，Ａ）

【文献】特開２０１７－１１４７４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００４－０９１４２１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０１Ｇ ９／０２

Ｃ０７Ｄ ３０７／６２

Ａ６１Ｋ ８／６７

Ａ６１Ｋ ８／２７

Ａ６１Ｑ １９／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

基底層、表面層、および活性成分を含む金属水酸化物複合体であって、下記化学式１の変性した多重層水酸化物構造体を含む金属水酸化物複合体：

【化1】

前記式中、［Ｍ_x（ＯＨ）_z］^Bは変性した多重層水酸化物構造体の基底層に対応するものであり、［Ｍ_y（ＯＨ）_w］^Sは変性した多重層水酸化物構造体の表面層を示すものであり、
前記ＭはＺｎ²⁺であり、
ｘは０．６～３であり、
ｙは０より大きく２以下であり、
ｚは１～５であり、
ｗは０より大きく４以下であり、
ｚ＋ｗは１より大きく９以下であり、
ｑは１～４であり、
ｍは０．１～１０であり、
ｎはＡの電荷数であり、
前記活性成分はＡで表され、前記ＡはｐＫａに応じて静電的引力を有する官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）として、アスコルビン酸を含む陰イオン性化合物であり、
前記金属水酸化物複合体は、非対称積層構造を含み、前記変性した多重層水酸化物構造体は、粉末－Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝５．９６±１゜、３３．４６±１゜、および５９．３±１゜のピーク値を有するものである。

【請求項2】

前記多重層水酸化物構造体は、２層以上５層以下の層である、請求項１に記載の金属水酸化物複合体。

【請求項3】

基底層、表面層、および活性成分を含む金属水酸化物複合体であって、下記化学式１の変性した多重層水酸化物構造体を含む金属水酸化物複合体：

【化2】

前記式中、［Ｍ_x（ＯＨ）_z］^Bは変性した多重層水酸化物構造体の基底層に対応するものであり、［Ｍ_y（ＯＨ）_w］^Sは変性した多重層水酸化物構造体の表面層を示すものであり、
前記ＭはＺｎ²⁺であり、
ｘは０．６～３であり、
ｙは０より大きく２以下であり、
ｚは１～５であり、
ｗは０より大きく４以下であり、
ｚ＋ｗは１より大きく９以下であり、
ｑは１～４であり、
ｍは０．１～１０であり、
ｎはＡの電荷数であり、
前記活性成分はＡで表され、前記ＡはｐＫａに応じて静電的引力を有する官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）として、アスコルビン酸を含む陰イオン性化合物であり、
前記変性した多重層水酸化物構造体は、粉末－Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝５．９６±１゜、８．５±１゜、１０．３６±１゜、１３．３６±１゜、１９±１゜、２０．８４±１゜、２１．７±１゜、２６．３４±１゜、３７．６８±１゜、３１．４８±１゜、３３．７８±１゜、３４．８８±１゜、および５９．３±１゜のピーク値を有するものである。

【請求項4】

基底層、表面層、および活性成分を含む金属水酸化物複合体であって、下記化学式１の変性した多重層水酸化物構造体を含む金属水酸化物複合体：

【化3】

前記式中、［Ｍ_x（ＯＨ）_z］^Bは変性した多重層水酸化物構造体の基底層に対応するものであり、［Ｍ_y（ＯＨ）_w］^Sは変性した多重層水酸化物構造体の表面層を示すものであり、
前記ＭはＺｎ²⁺であり、
ｘは０．６～３であり、
ｙは０より大きく２以下であり、
ｚは１～５であり、
ｗは０より大きく４以下であり、
ｚ＋ｗは１より大きく９以下であり、
ｑは１～４であり、
ｍは０．１～１０であり、
ｎはＡの電荷数であり、
前記活性成分はＡで表され、前記ＡはｐＫａに応じて静電的引力を有する官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）として、アスコルビン酸を含む陰イオン性化合物であり、
前記変性した多重層水酸化物構造体は、粉末－Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝６．２８±１゜、８．８８±１゜、１０．３２±１゜、１３．４２±１゜、２１．０４±１゜、２８．１４±１゜、３３．５±１゜、５９．１６±１゜のピーク値を有するものである。

【請求項5】

活性成分および金属水酸化物構造体の前駆体を、アルコールおよび水を用いて沈殿反応により共沈させるステップを含む、基底層、表面層、および活性成分を含む金属水酸化物複合体であって、下記化学式１の変性した多重層水酸化物構造体を含む金属水酸化物複合体の製造方法：

【化4】

前記式中、［Ｍ_x（ＯＨ）_z］^Bは変性した多重層水酸化物構造体の基底層に対応するものであり、［Ｍ_y（ＯＨ）_w］^Sは変性した多重層水酸化物構造体の表面層を示すものであり、
前記ＭはＺｎ²⁺であり、
ｘは０．６～３であり、
ｙは０より大きく２以下であり、
ｚは１～５であり、
ｗは０より大きく４以下であり、
ｚ＋ｗは１より大きく９以下であり、
ｑは１～４であり、
ｍは０．１～１０であり、
ｎはＡの電荷数であり、
前記活性成分はＡで表され、前記ＡはｐＫａに応じて静電的引力を有する官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）として、アスコルビン酸を含む陰イオン性化合物であり、
前記変性した多重層水酸化物構造体は、粉末－Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝５．９６±１゜、３３．４６±１゜、および５９．３±１゜のピーク値を有するものである。

【請求項6】

前記アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、およびブタノールからなる群より選択される１種以上である、請求項５に記載の製造方法。

【請求項7】

前記共沈させるステップにおいて、アルコールおよび水の体積比は、１：９～９：１である、請求項５に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、基底層、表面層、および活性成分を含む金属水酸化物複合体であって、変性多重層水酸化物構造体を含む金属水酸化物複合体およびその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

皮膚内に投与されて直接的に効果を奏し得る化粧品用活性成分はビタミン（Ｖｉｔａｍｉｎｓ）などが挙げられる。ビタミンは、生体の新陳代謝促進、抗酸化効果、細胞壁保護、免疫力増進、感染抵抗力上昇などの機能を有する生体内必須物質であって、大部分の霊長類の場合、生合成が不可能で飲食物を通した摂取が必須であり、不足した場合、多様な欠乏症を起こす原因になる。また、皮膚美容および治療においては、色素沈着防止、コラーゲン合成促進、紫外線遮断、皮膚の乾燥と角化の防止、しわ防止、皮膚保湿など、健康な皮膚を保つうえで非常に重要な役割を果たす物質である。ビタミンには、例えば、レチノール（Ｒｅｔｉｎｏｌ、ビタミンＡ）、アスコルビン酸（Ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ、ビタミンＣ）、トコフェロール（Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ、ビタミンＥ）、およびこれらの誘導体などが含まれる。

【0003】

ビタミンのほか、化粧品用活性成分は、皮膚の角質層を除去して皮膚の新陳代謝を促進する機能を有するα－ヒドロキシ酸（ＡＨＡ）、例えば、乳酸、クエン酸、およびサリチル酸；メラニン生合成の抑制による皮膚美白機能をするコウジ酸（５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン）；線維芽細胞増殖活動の促進によるしわ防止機能をするインドール－３－酢酸（Ｃ₁₀Ｈ₉ＮＯ₂）；および抗酸化およびニキビ治療の機能をするサリチル酸（２－ヒドロキシ安息香酸、Ｃ₇Ｈ₆Ｏ₃）などがあり、その他にも多様な化粧品原料用物質が知られている。

【0004】

しかし、前記化粧品原料用物質の大部分は、物質自体の安定性、皮膚刺激および毒性、徐放性、分散性などの問題のため、実際の使用において多くの制約があり、これによってその機能や効能を十分に発揮することができなかった。例えば、ビタミンの場合、物理化学的に非常に不安定で熱、光、湿気、酸素、アルカリなどによって破壊されやすくて、その機能および効能が低下したり、変色または変臭が発生する問題点がある。また、乳酸のようなα－ヒドロキシ酸は皮膚刺激を起こす問題がある。コウジ酸の場合、皮膚の基底層まで浸透する特性によって、メラニン色素やメラニン細胞を変性させることから、高濃度で使用すれば、皮膚炎、皮膚癌などの様々な皮膚疾患を誘発し、光と高温で酸化して変色が発生する問題点がある。インドール－３－酢酸の場合も、外部環境、熱、光、湿気、酸素などに不安定であり、特に、光に敏感で変色、変臭が発生する問題がある。

【0005】

したがって、前記活性物質を安定化、皮膚刺激または毒性軽減などの効果を得るために、多くの研究が行われてきた。具体的には、韓国特許第１１５０７６号は、ビタミンおよび多様な活性成分を内相（ｉｎｎｅｒ ｐｈａｓｅ）微小球体に含浸および封入し、これを再び二重層脂質膜および水分散高分子などを用いて二重安定化させてビタミンナノカプセルを製造する方法を開示する。また、韓国特許公開第２０００－００４８４５１号は、親脂性活性成分の小球体の中心を水に対して不溶性の合成および天然水分散性陰イオン重合体でカプセル化する方法などを提示する。

【0006】

ただし、前記のような方法は、活性物質を処理する方法、工程などが複雑で時間が多くかかり、経済的でない面があり、また、活性成分をコーティングするステップを追加的に含むことから、活性成分自体の効果を低減させ、活性物質が複合体内に過剰に含まれない問題などがあった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【文献】韓国特許第１１５０７６号

【文献】韓国特許第２０００－００４８４５１号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、上記の問題点を解決するために、本発明は、基底層、表面層、および活性成分を含む金属水酸化物複合体であって、多重層水酸化物構造体を含む金属水酸化物複合体を提供し、活性成分自体を金属水酸化物複合体の内部に安定的で過剰含有可能で、活性成分効果を極大化させることができる効果を提供し、これを提供する工程でより安定的かつ効果的に活性成分を含有できるようにして、工程が短縮して経済的な方法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明は、基底層、表面層、および活性成分を含む金属水酸化物複合体であって、下記化学式１の変性した多重層水酸化物構造体を含む金属水酸化物複合体を提供する。

【化1】

上記中、［Ｍ_x（ＯＨ）_z］^Bは多重層水酸化物構造体の基底層を示すものであり、［Ｍ_y（ＯＨ）_w］^Sは多重層水酸化物構造体の表面層を示すものであり、

【0010】

前記ＭはＣａ²⁺、Ｍｇ²⁺、Ｃｕ²⁺、Ｚｎ²⁺、Ｎｉ²⁺、Ｃｏ²⁺、およびＦｅ²⁺からなる群より選択された１種の２価の金属陽イオンであり、
ｘは０．６～３、
ｙは０～２であり、
ｚは１～５であり、
ｗは０～４であり、
ｚ＋ｗは１～９であり、
ｑは１～４であり、
ｍは０．１～１０であり、
ｎはＡの電荷数であり、
前記活性成分はＡで表され、前記ＡはｐＫａに応じて静電的引力を有する官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）として、ヒドロキシ基（－ＯＨ）、カルボニル基（－ＣＯ－）、ホルミル基（－ＣＨＯ）、カルボキシ基（－ＣＯＯＨ）、スルフェート基（－ＳＯ₃ ^2-）、ジハイドロジェンホスフェート基（－Ｈ₂ＰＯ₄ ^2-）、およびホスフェート基（－ＰＯ₄ ^3-）からなる群より選択される１種以上を含む陰イオン性化合物である。

【0011】

本発明は、活性成分および金属水酸化物を、アルコールおよび水を用いて沈殿反応により共沈させるステップを含む方法で製造された金属水酸化物複合体を提供する。

【0012】

本発明は、活性成分および金属水酸化物を、アルコールおよび水を用いて沈殿反応により共沈させるステップを含む金属水酸化物複合体の製造方法を提供する。

【発明の効果】

【0013】

本発明は、活性成分が多重層水酸化物構造体により過剰含有可能であり、優れた徐放性能を有し、活性成分を金属水酸化物複合体に安定した状態で高含有量含むことにより、伝達される活性成分の効果を改善させる効果を有する。
また、不安定な状態の活性成分を安定して含むことにより、活性成分を長時間保管可能な効果を有し、皮膚への伝達時にも刺激を最小化可能で非刺激性効果を有する。
さらに、本発明は、活性成分を含む多重層水酸化物構造体に含むことにより、優れたコラーゲン発現効果を有する。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】表１の各物質に対するＸＲＤグラフに関するものであり、(a)はＭＺＬＡについてのグラフ、(b)はｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、(c)はｚｉｎｃ ｂａｓｉｃ ｓａｌｔについてのグラフである。

【図2】エタノール：水溶媒の比率に応じた金属水酸化物のＸＲＤグラフに関するものであり、ＥｔＯＨおよびＨ₂Ｏの重量比の総和を１０とする時、(a)はＥｔＯＨ１．０：Ｈ₂Ｏ９．０、(b)ＥｔＯＨ４．６：Ｈ₂Ｏ５．４、(c)ＥｔＯＨ６．４：Ｈ₂Ｏ３．６、(d)ＥｔＯＨ８．５：Ｈ₂Ｏ１．５についてのグラフである。

【図3】ＸＲＤグラフに関するものであり、(a)および(b)はエタノール：水の混合溶媒による金属水酸化物（(a)ＥｔＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝８５：１５、(b)ＥｔＯＨ４．６：Ｈ₂Ｏ５．４）、(c)は溶媒として水のみを用いた金属水酸化物、および(d)ＺＢＳ－ＮＯ₃に対するＸＲＤグラフに関するものである。

【図4】メタノール：水溶媒の比率に応じた金属水酸化物のＸＲＤグラフに関するものである。

【図5】エタノール：水溶媒の比率に応じた金属水酸化物のＸＲＤグラフに関するものである。

【図6】プロパノール：水溶媒の比率に応じた金属水酸化物のＸＲＤグラフに関するものである。

【図7】ブタノール：水溶媒の比率に応じた金属水酸化物のＸＲＤグラフに関するものである。

【図8】エタノール：水溶媒の比率に応じた金属水酸化物のＳＥＭ写真に関するものであり、単一粒子の一部面を拡大した拡大図である。

【図9】エタノール：水溶媒の比率に応じた金属水酸化物のＳＥＭ写真に関するものである。

【図10】エタノール：水溶媒の比率に応じた金属水酸化物のＳＥＭ写真に関するものである。

【図11】本発明の金属水酸化物複合体の具体的な構造として、［Ｍ_x（ＯＨ）_z］^Bは基底層、［Ｍ_y（ＯＨ）_w］^Sは表面層をそれぞれ示す。

【図12】本発明の金属水酸化物複合体が処理されたヒト真皮線維芽細胞の細胞生存率の測定結果であり、横軸は処理した試料物質の濃度、縦軸は細胞生存度を示す。

【図13】本発明の金属水酸化物複合体が処理されたヒト真皮線維芽細胞のタイプ１のコラーゲン遺伝子（ＣＯＬ１Ａ１）の発現変化に関するものであり、横軸は処理した試料物質の濃度、縦軸はＣＯＬ１Ａ１ ｍＲＮＡの発現量を示す。

【図14】本発明の金属水酸化物複合体が処理されたヒト真皮線維芽細胞のタイプ３のコラーゲン遺伝子（ＣＯＬ３Ａ１）の発現変化に関するものであり、横軸は処理した試料物質の濃度、縦軸はＣＯＬ３Ａ１ ｍＲＮＡの発現量を示す。

【図15】Ｚｎの溶解度に関する図である。

【図16】Ｚｉｎｃ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｃｕｒｖｅ ｄｉａｇｒａｍに関する図である。

【図17】Ｚｉｎｃ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅの溶解度に関するものであり、＊Ｓは水ｋｇあたりの亜鉛のモルで表現される溶解度を示す。

【図18】エタノール：水溶媒の比率に応じた金属水酸化物のＸＲＤグラフに関するものである。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本発明は、基底層、表面層、および活性成分を含む金属水酸化物複合体であって、下記化学式１の変性した多重層水酸化物構造体を含む金属水酸化物複合体を提供する。

【化2】

【0016】

上記中、［Ｍ_x（ＯＨ）_z］^Bは多重層水酸化物構造体の基底層を示すものであり、［Ｍ_y（ＯＨ）_w］^Sは多重層水酸化物構造体の表面層を示すものであり、
前記ＭはＣａ²⁺、Ｍｇ²⁺、Ｃｕ²⁺、Ｚｎ²⁺、Ｎｉ²⁺、Ｃｏ²⁺、およびＦｅ²⁺からなる群より選択された１種の２価の金属陽イオンであり、
ｘは０．６～３、
ｙは０～２であり、
ｚは１～５であり、
ｗは０～４であり、
ｚ＋ｗは１～９であり、
ｑは１～４であり、
ｍは０．１～１０であり、
ｎはＡの電荷数であり、
前記活性成分はＡで表され、前記ＡはｐＫａに応じて静電的引力を有する官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）として、ヒドロキシ基（－ＯＨ）、カルボニル基（－ＣＯ－）、ホルミル基（－ＣＨＯ）、カルボキシ基（－ＣＯＯＨ）、スルフェート基（－ＳＯ₃ ^2-）、ジハイドロジェンホスフェート基（－Ｈ₂ＰＯ₄ ^2-）、およびホスフェート基（－ＰＯ₄ ^3-）からなる群より選択される１種以上を含む陰イオン性化合物である。

【0017】

前記Ａで表される活性成分はヒドロキシ基（－ＯＨ）、カルボニル基（－ＣＯ－）、ホルミル基（－ＣＨＯ）、カルボキシ基（－ＣＯＯＨ）、スルフェート基（－ＳＯ₃ ^2-）、ジハイドロジェンホスフェート基（－Ｈ₂ＰＯ₄ ^2-）、および／またはホスフェート基（－ＰＯ₄ ^3-）からなる群より選択される１種以上の官能基を含むものであってもよい。

【0018】

前記化学式１は、より具体的には、｛［Ｚｎ₃（ＯＨ）₄］^B［Ｚｎ₂（ＯＨ）₃］^S｝｛（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）₂｝・２（Ｈ₂Ｏ）、｛［Ｚｎ₃（ＯＨ）₄］^B［Ｚｎ₁（ＯＨ）₂］^S｝｛（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）₂｝・３（Ｈ₂Ｏ）、｛［Ｚｎ₃（ＯＨ）₄］^B［Ｚｎ₁（ＯＨ）₁］^S｝｛（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）₂｝・３（Ｈ₂Ｏ）、および｛［Ｚｎ₃（ＯＨ）₃］^B［Ｚｎ₁（ＯＨ）₁］^S｝｛（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）₂｝・２（Ｈ₂Ｏ）などで表されるものであってもよい。

【0019】

前記Ａは活性成分として陰イオン性でもよいし、ｐＫａに応じて静電的引力を有する官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）、詳細には、ヒドロキシ基（－ＯＨ）を含む活性成分としては、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、４－ｎ－ブチルレゾルシノール（４－ｎ－ｂｕｔｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｏｌ）、トコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ）、バクチオール（ｂａｋｕｃｈｉｏｌ）、（＋）－カテキン（（＋）－ｃａｔｅｃｈｉｎ）、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）、ヒドロキシチロソール（ｈｙｄｒｏｘｙｔｙｒｏｓｏｌ）、フィトール（ｐｈｙｔｏｌ）、レゾルシノール（ｒｅｓｏｒｃｉｎｏｌ）、カルタミン（ｃａｒｔｈａｍｉｎｅ）、ルテオリン（ｌｕｔｅｏｌｉｎ）、コリラギン（ｃｏｒｉｌａｇｉｎ）、レスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）、レチノール（ｒｅｔｉｎｏｌ）、ルチン（ｒｕｔｉｎ）、ヒドロキノン（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ）、アシアチコサイド（ａｓｉａｔｉｃｏｓｉｄｅ）、マデカソサイド（ｍａｄｅｃａｓｓｏｓｉｄｅ）、ギンセノシド（ｇｉｎｓｅｎｏｓｉｄｅ）、ボルネオール（ｂｏｒｎｅｏｌ）、ジオスメチン（ｄｉｏｓｍｅｔｉｎ）、アスパラチン（ａｓｐａｌａｔｈｉｎ）、オイゲノール（ｅｕｇｅｎｏｌ）、マンゴスチン（ｍａｎｇｏｓｔｉｎ）、ペラルゴニジン（ｐｅｌａｒｇｏｎｉｄｉｎ）、シアニジン（ｃｙａｎｉｄｉｎｇ）、デルフィニジン（ｄｅｌｐｈｉｎｉｄｉｎ）、ペオニジン（ｐｅｏｎｉｄｉｎ）、ペツニジン（ｐｅｔｕｎｉｄｉｎ）、マルビジン（ｍａｌｖｉｄｉｎ）、ルテイン（ｌｕｔｅｉｎ）、クェルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）、アデノシン（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ）、パルミチン酸アスコルビル（ａｓｃｏｒｂｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、アスコルビルグルコシド（ａｓｃｏｒｂｙｌ ｇｌｕｃｏｓｉｄｅ）、ピリドキシン（ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ）、チアミン（ｔｈｉａｍｉｎｅ）、サポニン（ｓａｐｏｎｉｎ）、セコイソラリシレシノール（ｓｅｃｏｉｓｏｌａｒｉｃｉｒｅｓｉｎｏｌ）、マタイレシノール（ｍａｔａｉｒｅｓｉｎｏｌ）、ピノレジノール（ｐｉｎｏｒｅｓｉｎｏｌ）、メジオレシノール（ｍｅｄｉｏｒｅｓｉｎｏｌ）、ラリシレシノール（ｌａｒｉｃｉｒｅｓｉｎｏｌ）、シリンガレシノール（ｓｙｒｉｎｇａｒｅｓｉｎｏｌ）、アルクチゲニン（ａｒｔｉｇｅｎｉｎ）、エンテロラクトン（ｅｎｔｅｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、エンテロジオール（ｅｎｔｅｒｏｄｉｏｌ）、

【0020】

カルボキシ基（－ＣＯＯＨ）が含まれた活性成分として、アラキドン酸（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アビエチン酸（ａｂｉｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、アブシシン酸（ａｂｓｃｉｓｉｃ ａｃｉｄ）、アルファリポ酸（α－ｌｉｐｏｉｃ ａｃｉｄ）、アゼライン酸（ａｚｅｌａｉｃ ａｃｉｄ）、コーヒー酸（ｃａｆｆｅｉｃ ａｃｉｄ）、ヒドロキシ安息香酸（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、プロトカテク酸（ｐｒｏｔｏｃａｔｅｃｈｕｉｃ ａｃｉｄ）、エラグ酸（ｅｌｌａｇｉｃ Ａｃｉｄ）、フェルラ酸（ｆｅｒｕｌｉｃ ａｃｉｄ）、フルボ酸（ｆｕｌｖｉｃ ａｃｉｄ）、オレアノリン酸（ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、フェノール酸（ｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ヒドロキシケイ皮酸（ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、バニリン酸（ｖａｎｉｌｌｉｃ ａｃｉｄ）、プロトカテク酸（ｐｒｏｔｏｃａｔｅｃｈｕｉｃ ａｃｉｄ）、サルビアン酸（ｓａｌｖｉａｎｉｃ ａｃｉｄ）、シナピン酸（ｓｉｎａｐｉｃ ａｃｉｄ）、トラネキサム酸（ｔｒａｎｅｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）、吉草酸（ｖａｌｅｒｉｃ ａｃｉｄ）、ベラトリル酸（Ｖｅｒａｔｒｉｃ Ａｃｉｄ）、クロロゲン酸（ｃｈｌｏｒｏｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、アジアティック酸（ａｓｉａｔｉｃ ａｃｉｄ）、マデカシン酸（ｍａｄｅｃａｓｉｃ ａｃｉｄ）、スベリン酸（ｓｕｂｅｒｉｃ ａｃｉｄ）、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ウルソール酸（ｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、サルビアノリン酸Ｂ（ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ Ｂ）、ピリジン－３－カルボン酸（ｐｙｒｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、アスコルビルパルミテート（ａｓｃｏｒｂｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、アスコルビルグルコシド（ａｓｃｏｒｂｙｌ ｇｌｕｃｏｓｉｄｅ）、カルニチン（ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、パントテン酸（ｐａｎｔｏｔｈｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、ビオチン（ｂｉｏｔｉｎ）、葉酸（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、アリイン（ａｌｌｉｉｎ）、グルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）、セリン（ｓｅｒｉｎｅ）、グリシン（ｇｌｙｃｉｎｅ）、アラニン（ａｌａｎｉｎｅ）、アベナンスラミド（ａｖｅｎａｎｔｈｒａｍｉｄｅ）、トレオニン（ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）、システイン（ｃｙｓｔｅｉｎｅ）、バリン（ｖａｌｉｎｅ）、ロイシン（ｌｅｕｃｉｎｅ）、メチオニン（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）、プロリン（ｐｒｏｌｉｎｅ）、フェニルアラニン（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、チロシン（ｔｙｒｏｓｉｎｅ）、トリプトファン（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、アスパルト酸（ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン（ａｓｐａｒａｇｉｎｅ）、グルタミン（ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）、ヒスチジン（ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、リシン（ｌｙｓｉｎｅ）、アルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）などが挙げられる。

【0021】

ホルミル基（－ＣＨＯ）が含まれた活性成分としては、デカナール（ｄｅｃａｎａｌ）、レチナールデヒド（ｒｅｔｉｎａｌｄｅｈｙｄｅ）、シンナムアルデヒド（ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ）、カテキン－アルデヒド（ｃａｔｅｃｈｉｎ－ａｌｄｅｈｙｄｅ）、コニフェリルアルデヒド（ｃｏｎｉｆｅｒｙｌ ａｌｄｅｈｙｄｅ）、シリングアルデヒド（ｓｙｒｉｎｇａｌｄｅｈｙｄｅ）、バニリン（ｖａｎｉｌｌｉｎ）などが挙げられる。

【0022】

カルボニル基（－ＣＯ－）が含まれた活性成分としては、エダラボン（ｅｄａｒａｖｏｎｅ）、イデベノン（ｉｄｅｂｅｎｏｎｅ）、コエンザイムキュー１０（ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ｑ１０）、ユビキノン（ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ）、ミトキュー（ｍｉｔｏＱ）、アスタキサンチン（ａｓｔａｘａｎｔｈｉｎ）、カフェイン（ｃａｆｆｅｉｎｅ）、パラキサンチン（ｐａｒａｘａｎｔｈｉｎｅ）、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、マタイレシノール（ｍａｔａｉｒｅｓｉｎｏｌ）、フィシオン（ｐｈｙｓｃｉｏｎ）、プロパフェノン（ｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅ）、クマリン（ｃｏｕｍａｒｉｎ）、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、カルコン（ｃｈａｌｃｏｎｅ）、ナリンゲニン（ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ）、ベルゲニン（ｂｅｒｇｅｎｉｎ）、アメントフラボン（ａｍｅｎｔｏｆｌａｖｏｎｅ）、ビオカニンＡ（Ｂｉｏｃｈａｎｉｎ Ａ）、リボフラビン（ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ）、セサミン（Ｓｅｓａｍｉｎ）などが挙げられる。

【0023】

スルフェート基（－ＳＯ₃ ^2-）が含まれた陰イオン性活性成分としては、デキストラン硫酸（ｄｅｘｔｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ ｓｕｌｆａｔｅ）、フェルラ酸－４－Ｏ－スルフェート（ｆｅｒｕｌｉｃ ａｃｉｄ－４－Ｏ－ｓｕｌｆａｔｅ）、アスコルビルスルフェート（ａｓｃｏｒｂｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）などが挙げられる。

【0024】

ジハイドロジェンホスフェート基（－Ｈ₂ＰＯ₄ ^2-）が含まれたアデノシンモノホスフェート（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、レチノールホスフェート（ｒｅｔｉｎｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、アスコルビルパルミテートホスフェート（ａｓｃｏｒｂｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）などが挙げられる。

【0025】

ホスフェート基（－ＰＯ₄ ^3-）が含まれたアデノシンジホスフェート（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、アデノシントリホスフェート（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、アスコルビルホスフェート（ａｓｃｏｒｂｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）などが挙げられる。

【0026】

前記活性成分は、より具体的には、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、システイン（ｃｙｓｔｅｉｎｅ）、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、アブシシン酸（ａｂｓｃｉｓｉｃ ａｃｉｄ）、セリン（ｓｅｒｉｎｅ）、アラニン（ａｌａｎｉｎｅ）、グリシン（ｇｌｙｃｉｎｅ）、カルニチン（ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ）、ロイシン（ｌｅｕｃｉｎｅ）、スベリン酸（ｓｕｂｅｒｉｃ ａｃｉｄ）、プロリン（ｐｒｏｌｉｎｅ）、バリン（ｖａｌｉｎｅ）、アゼライン酸（ａｚｅｌａｉｃ ａｃｉｄ）、フェニルアラニン（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、コーヒー酸（ｃａｆｆｅｉｃ ａｃｉｄ）、トリプトファン（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、クマリン（ｃｏｕｍａｒｉｎ）、チロシン（ｔｙｒｏｓｉｎｅ）、アスパルト酸（ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）、フェルラ酸（ｆｅｒｕｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、アルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）、ピリジン－３－カルボン酸（ｐｙｒｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ヒスチジン（ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、リシン（ｌｙｓｉｎｅ）、アスコルビルスルフェート（ａｓｃｏｒｂｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、トレオニン（ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）、プロトカテク酸（ｐｒｏｔｏｃａｔｅｃｈｕｉｃ ａｃｉｄ）、アスコルビルホスフェート（ａｓｃｏｒｂｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、メチオニン（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）、吉草酸（ｖａｌｅｒｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン（ａｓｐａｒａｇｉｎｅ）、グルタミン（ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）、バニリン酸（ｖａｎｉｌｌｉｃ ａｃｉｄ）、ヒドロキシ安息香酸（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、ヒドロキシケイ皮酸（ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、シンナムアルデヒド（ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ）、パントテン酸（ｐａｎｔｏｔｈｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、ビオチン（ｂｉｏｔｉｎ）、レチノール（ｒｅｔｉｎｏｌ）、アルファリポ酸（α－ｌｉｐｏｉｃ ａｃｉｄ）、レスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）、４－ｎ－ブチルレゾルシノール（４－ｎ－ｂｕｔｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｏｌ）、ヒドロキシチロソール（ｈｙｄｒｏｘｙｔｙｒｏｓｏｌ）、ピリドキシン（ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ）、シナピン酸（ｓｉｎａｐｉｃ ａｃｉｄ）、コニフェリルアルデヒド（ｃｏｎｉｆｅｒｙｌ ａｌｄｅｈｙｄｅ）、シリンガアルデヒド（ｓｙｒｉｎｇａｌｄｅｈｙｄｅ）、およびテオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）などから選択される１種以上を含むのが、より優れて粉末－Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝５．９６±１゜、３３．４６±１゜、および５９．３±１゜のピーク値を有し得るという点から好ましい。

【0027】

本発明において、前記多重層構造とは、一般的に形成される金属水酸化物の構造形態において基底層および／または表面層が変性できることを意味し、より具体的には、金属水酸化物構造体において基底層および表面層のうち表面層の金属水酸化物の構造形態がより可変的であり得る。具体的には、基底層と表面層は図１１に開示されている。すなわち、多重層構造は、従来一定の金属水酸化物構造体が二重層構造を形成して一定の配列を有するものを含むことで、次第に非対称積層構造を形成することにより、二重層構造の変性が誘導された変性した多重層構造を含むことができ、表面層の構造が変性して各金属水酸化物構造体が異なる大きさを形成して、これらそれぞれの構造が積層された多重層構造を形成できることを意味する。前記多重層構造は、２層以上５層以下でもよいし、３層形態がより好ましい。

【0028】

本発明において、前記多重層水酸化物構造体は、粉末－Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝５．９６±１゜、３３．４６±１゜、および５９．３±１゜のピーク値を有するものであってもよいし、この場合、多重層水酸化物構造体として、非対称および／または変性した積層構造を含むことができる。より好ましくは、（２θ）＝５．９６±０．５゜、３３．４６±０．５゜、および５９．３±０．５゜のピーク値を有することができ、前記ピーク値を満足する場合の金属水酸化物複合体は、（２層以上５層以下の）非対称および／または変性した積層構造を形成するものであってもよい。

【0029】

本発明において、前記多重層水酸化物構造体は、粉末－Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝５．９６±１゜、８．５±１゜、１０．３６±１゜、１３．３６±１゜、１９±１゜、２０．８４±１゜、２１．７±１゜、２６．３４±１゜、３７．６８±１゜、３１．４８±１゜、３３．７８±１゜、３４．８８±１゜、および５９．３±１゜のピーク値を有することができ、前記ピーク値を満足する場合の金属水酸化物複合体は、積層構造を形成するものであってもよいし、前記積層構造は、変性した形態の非対称積層構造を含むことができる。前記積層構造は、より具体的には、溶剤としてエタノールおよび／または水を用いて形成されるものであってもよい。前記溶媒の比率を調節することにより、非対称積層構造および／または変性した積層構造を形成することができ、形成された非対称積層構造および／または変性した積層構造は、複数の層を有する積層構造であってもよいし、２層以上５層以下であってもよい。

【0030】

本発明において、前記多重層水酸化物構造体は、粉末－Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝６．２８±１゜、８．８８±１゜、１０．３２±１゜、１３．４２±１゜、２１．０４±１゜、２８．１４±１゜、３３．５±１゜、５９．１６±１゜のピーク値を有することができ、前記ピーク値を満足する場合の金属水酸化物複合体は、積層構造を形成するものであってもよいし、前記積層構造は、変性した形態の非対称積層構造を含むことができる。前記積層構造は、より具体的には、溶剤としてメタノールおよび／または水を用いて形成されるものであってもよい。前記溶媒の比率を調節することにより、非対称積層構造および／または変性した積層構造を形成することができ、形成された非対称積層構造および／または変性した積層構造は、複数の層を有する積層構造であってもよいし、２層以上５層以下であってもよい。

【0031】

本発明において、前記多重層水酸化物構造体は、粉末－Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝６．０２±１゜、８．５±１゜、１０．４±１゜、１３．３８±１゜、２１．０２±１゜、２６．４２±１゜、２７．８８±１゜、３３．５２±１゜、および５９．１±１゜のピーク値を有することができ、前記ピーク値を満足する場合の金属水酸化物複合体は、積層構造を形成するものであってもよいし、前記積層構造は、変性した形態の非対称積層構造を含むことができる。前記積層構造は、より具体的には、溶剤としてプロパノールおよび／または水を用いて形成されるものであってもよい。前記プロパノールは、好ましくは、ｎ－プロパノールであってもよい。

【0032】

本発明において、前記多重層水酸化物構造体は、粉末－Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝６．２２±１゜、１０．５±１゜、および１３．３６±１゜、２０．９４±１゜、３３．４６±１゜、および５９．２８±１゜のピーク値を有することができ、前記ピーク値を満足する場合の金属水酸化物複合体は、積層構造を形成するものであってもよいし、前記積層構造は、変性した形態の非対称積層構造を含むことができる。前記積層構造は、より具体的には、溶剤としてブタノールおよび／または水を用いて形成されるものであってもよい。前記ブタノールは、好ましくは、ｎ－ブタノールであってもよい。

【0033】

より具体的には、本発明において、前記多重層水酸化物構造体は、粉末－Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝５．９６±０．５゜、８．５±０．５゜、１０．３６±０．５゜、１３．３６±０．５゜、１９±０．５゜、２０．８４±０．５゜、２１．７±０．５゜、２６．３４±０．５゜、３７．６８±０．５゜、３１．４８±０．５゜、３３．７８±０．５゜、３４．８８±０．５゜、および５９．３±０．５゜のピーク値を有することができ、前記ピーク値を満足する場合の金属水酸化物複合体は、積層構造を形成するものであってもよいし、前記積層構造は、変性した形態の非対称および／または変性した積層構造を含むことができる。前記積層構造は、より具体的には、溶剤としてエタノールおよび／または水を用いて形成されるものであってもよい。

【0034】

本発明において、前記多重層水酸化物構造体は、粉末－Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝６．２８±０．５゜、８．８８±０．５゜、１０．３２±０．５゜、１３．４２±０．５゜、２１．０４±０．５゜、２８．１４±０．５゜、３３．５±０．５゜、５９．１６±０．５゜のピーク値を有することができ、前記ピーク値を満足する場合の金属水酸化物複合体は、積層構造を形成するものであってもよいし、前記積層構造は、変性した形態の非対称および／または変性した積層構造を含むことができる。前記積層構造は、より具体的には、溶剤としてメタノールおよび／または水を用いて形成されるものであってもよい。

【0035】

本発明において、前記多重層水酸化物構造体は、粉末－Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝６．０２±０．５゜、８．５±０．５゜、１０．４±０．５゜、１３．３８±０．５゜、２１．０２±０．５゜、２６．４２±０．５゜、２７．８８±０．５゜、３３．５２±０．５゜および５９．１±０．５゜のピーク値を有することができ、前記ピーク値を満足する場合の金属水酸化物複合体は、積層構造を形成するものであってもよいし、前記積層構造は、変性した形態の非対称および／または変性した積層構造を含むことができる。前記積層構造は、より具体的には、溶剤としてプロパノールおよび／または水を用いて形成されるものであってもよい。前記プロパノールは、好ましくは、ｎ－プロパノールであってもよい。

【0036】

本発明において、前記多重層水酸化物構造体は、粉末－Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝６．２２±０．５゜、１０．５±０．５゜、１３．３６±０．５゜、２０．９４±０．５゜、３３．４６±０．５゜、および５９．２８±０．５゜のピーク値を有することができ、前記ピーク値を満足する場合の金属水酸化物複合体は、積層構造を形成するものであってもよいし、前記積層構造は、変性した形態の非対称および／または変性した積層構造を含むことができる。前記積層構造は、より具体的には、溶剤としてブタノールおよび／または水を用いて形成されるものであってもよい。前記ブタノールは、好ましくは、ｎ－ブタノールであってもよい。

【0037】

本発明は、活性成分および金属水酸化物構造体の前駆体を、アルコールおよび水を用いて沈殿反応により共沈させるステップを含む金属水酸化物複合体を提供する。

【0038】

本発明の金属水酸化物構造体は、より具体的には、前駆体を用いて沈殿反応を起こすことができる。

【0039】

本発明において、前記沈殿反応を起こし得る金属水酸化物構造体の前駆体は、具体的には、ＺｎＯ、ＺｎＳＯ₄、ＺｎＣｌ₂、ＺｎＣＯ₃、Ｚｎ（ＮＯ₃）₂６Ｈ₂Ｏ、Ｚｎ（ＣＨ₃ＣＯＯ）₂、ＣａＯ、ＣａＣｌ₂、Ｃａ（ＮＯ₃）₂６Ｈ₂Ｏ、ＣａＳＯ₄、ＣａＣＯ₃、Ｃａ（ＯＨ）₂、ＭｇＯ、ＭｇＣｌ₂、ＭｇＳＯ₄、Ｍｇ（ＮＯ₃）₂６Ｈ₂Ｏ、ＣｕＯ、Ｃｕ（ＮＯ₃）₂６Ｈ₂Ｏ、ＣｕＣｌ₂、ＣｕＳＯ₄、Ｃｏ（ＮＯ₃）₂、ＣｏＣＯ₃、ＣｏＣｌ₂、Ｃｏ（ＯＨ）₂、ＣｏＳＯ₄、Ｃｏ（ＣＨ₃ＣＯＯ）₂、ＮｉＯ、ＮｉＣｌ₂、Ｎｉ（ＮＯ₃）₂、ＮｉＳＯ₄、ＮｉＣＯ₃、Ｎｉ（ＯＨ）₂、ＦｅＯ、ＦｅＣｌ₃、Ｆｅ（ＮＯ₃）₃、ＦｅＳＯ₄、ＦｅＣＯ₃、Ｆｅ（ＯＨ）₂であってもよいし、ＺｎＯ、ＺｎＳＯ₄、ＺｎＣｌ₂、ＺｎＣＯ₃、Ｚｎ（ＮＯ₃）₂６Ｈ₂Ｏ、Ｚｎ（ＣＨ₃ＣＯＯ）₂がより好ましい。

【0040】

前記アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、およびブタノールからなる群より選択される１種以上であってもよい。前記プロパノールおよび／またはブタノールは、ｎ－プロパノールおよび／またはｎ－ブタノールであってもよい。前記共沈させるステップにおいて、アルコールおよび水の比率は、１：９～９：１であってもよいし、２．４：７．６～６．２：３．８がより好ましい。アルコールおよび水の比率が前記範囲を満足する場合、変性した多重層構造が形成されるという点から好ましい。

【0041】

本発明は、活性成分および金属水酸化物構造体を、アルコールおよび水を用いて沈殿反応により共沈させるステップを含む金属水酸化物複合体の製造方法を提供する。前記アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、およびブタノールからなる群より選択される１種以上であってもよいし、前記プロパノールは、ｎ－プロパノール、前記ブタノールは、ｎ－ブタノールがより好ましい。

【0042】

前記反応は、より具体的には、前駆体を用いて金属水酸化物構造体の前駆体を形成するステップと、活性成分をアルコールおよび水を用いて溶解させて活性成分溶液を製造するステップと、前記金属水酸化物構造体の前駆体および活性成分溶液を沈殿反応させるステップとを含む製造方法を提供する。

【0043】

本発明において、活性成分および金属水酸化物を、アルコールおよび水を用いて沈殿させることにより、別途の工程および／またはステップを要することなく活性成分自体を金属水酸化物構造体の内部に導入可能で活性成分を安定化させることが可能である。また、アルコールおよび水を溶媒として用いる場合、工程ステップが短縮される効果を有することができ、本発明が製造しようとする金属水酸化物複合体の総工程時間が３時間～５時間、より好ましくは３時間３０分から４時間３０分に短縮されて、同じ物質を製造するための従来の工程方法の場合、１０時間～１２時間かかるもので、その工程時間を著しく短縮させる効果を提供することが可能である。また、金属水酸化物複合体の内部に活性成分が示性式基準の従来の含有量対比５～１５％以上追加添加される効果を達成可能である。前記工程におけるアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、およびブタノールからなる群より選択される１種以上であってもよいし、エタノールが金属水酸化物複合体内の活性成分を最も優れて過剰含有させることができるという面から好ましい。

【0044】

より具体的には、合成工程内のアルコールの使用により活性物質の変性（酸化、褐変など）防止効果、合成後に得られたスラリー（Ｓｌｕｒｒｙ）の洗浄のために使用されるＵＦ（Ｕｌｔｒａ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）フィルタの詰まり防止効果、３回のＵＦ洗浄工程中における物質の変性防止効果、洗浄後の噴霧乾燥機（Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ）を用いた乾燥時、水のみを用いて乾燥する条件より乾燥時間が短縮され、６５～７５℃、好ましくは、７０℃で乾燥して（水使用時の乾燥温度９５℃以上）、活性物質の変性防止効果が達成可能である。特に、前記工程効果を最も優れて達成できるという点から、アルコールは、エタノールがより好ましい。

【実施例】

【0045】

本発明において、金属水酸化物の合成基本原理は、沈殿反応（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）に相当する。沈殿反応は、下記式１に基づいて判断することができ、下記式１の溶解度積と関係がある。沈殿物生成のためには、イオンの濃度積が沈殿物の溶解度積と等しくなった時、飽和溶液になり、イオンの濃度積が溶解度積を超えた時、飽和濃度を超えて沈殿する。沈殿物の必要なイオンの濃度積が沈殿物の溶解度積より小さい時には、不飽和溶液になって沈殿しなくなる。したがって、沈殿物を形成させるためには、溶解度積を超えるように一定量以上の前駆体を用いなければならない。しかし、過度に多量の前駆体を用いれば、対イオンの影響または錯化合物の形成によって沈殿物が再び溶解する問題が発生しうるので、注意しなければならない。本願発明に関連する沈殿反応の具体的な内容は、下記の図１５～１７に具体的に記載した。

【数1】

溶解度積は、Ｚｎ²⁺（ａｑ）、Ｚｎ（ＯＨ）⁺（ａｑ）、Ｚｎ（ＯＨ）₂（ａｑ）、Ｚｎ（ＯＨ）₃ ^-（ａｑ）、およびＺｎ（ＯＨ）₄ ^2-（ａｑ）で表現されてもよいし、図１５に表現される平衡および平衡定数により溶解度データに関連づけるものおよび挙げられた種を他の種に関連づけることが便利である。

【0046】

合成例１：層状金属塩の層間にビタミンＣ（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）が挿入された多重層金属水酸化物結晶の製造１
主タンクに、ＺｎＯ３０ｇとカーボネートイオン（ＣＯ₃ ^2-）が除去された３次蒸留水１１９７ｍＬを常温の窒素雰囲気下で撹拌（４００ｒｐｍ）し、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ溶液をゆっくり滴加してｐＨ０．５～１に滴定する。補助タンク１に、ビタミンＣ２６ｇを３次蒸留水２３０ｍＬ、エタノール１７５ｍＬに溶解させた後、補助タンク１のビタミンＣ溶液を主タンクに添加し、窒素雰囲気下で３０分間撹拌する。主タンクの撹拌速度（７００ｒｐｍ）を維持しながら、補助タンク２の５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６．５～７．５程度に滴定した後、３時間撹拌（７００ｒｐｍ）しながら沈殿反応を誘導する。反応後のｐＨは６．５～７．０と測定され、反応終了後、白色スラリー形態の沈殿物を得た。前記沈殿物をエタノール（５０％）を用いて遠心分離機で分離、洗浄過程を３回繰り返すことで未反応塩とビタミンＣを除去し、遠心分離後に上澄液が除去された沈殿物をエタノール（９５％）を用いて熱風式乾燥機（Ｉｎｌｅｔ７０℃）で乾燥させて、淡いベージュ色のビタミンＣ－亜鉛水酸化物３５．４ｇ（収率５８．８％、アスコルビン酸含有量４２．２４％）を作った。｛［Ｚｎ₃（ＯＨ）₄］^B［Ｚｎ₂（ＯＨ）₃］^S｝｛（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）₂｝・２（Ｈ₂Ｏ）

【0047】

合成例２：層状金属塩の層間にビタミンＣが挿入された多重層金属水酸化物結晶の製造２
主タンクに、ＺｎＯ３０ｇとカーボネートイオン（ＣＯ₃ ^2-）が除去された３次蒸留水５４９ｍＬ、エタノール（＞９８％）６２８ｍＬを常温の窒素雰囲気下で撹拌（４００ｒｐｍ）し、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ溶液をゆっくり滴加してｐＨ０．５～１に滴定する。補助タンク１に、ビタミンＣ２６ｇを３次蒸留水２３０ｍＬ、エタノール１７５ｍＬに溶解させた後、補助タンク１のビタミンＣ溶液を主タンクに添加し、窒素雰囲気下で３０分間撹拌する。主タンクの撹拌速度（７００ｒｐｍ）を維持しながら、補助タンク２の５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６．５～７．５程度に滴定した後、３時間撹拌（７００ｒｐｍ）しながら沈殿反応を誘導する。反応後のｐＨは６．５～７．０と測定され、反応終了後、白色スラリー形態の沈殿物を得た。前記沈殿物をエタノール（５０％）を用いて遠心分離機で分離、洗浄過程を３回繰り返すことで未反応塩とビタミンＣを除去し、遠心分離後に上澄液が除去された沈殿物をエタノール（９５％）を用いて熱風式乾燥機（Ｉｎｌｅｔ７０℃）で乾燥させて、白色に近い淡いアイボリー色のビタミンＣ－亜鉛水酸化物３７．６ｇ（収率６２．４％、アスコルビン酸含有量４５．１９％）を得た。
｛［Ｚｎ₃（ＯＨ）₄］^B［Ｚｎ₁（ＯＨ）₂］^S｝｛（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）₂｝・３（Ｈ₂Ｏ）

【0048】

合成例３：層状金属塩の層間にビタミンＣが挿入された多重層金属水酸化物結晶の製造３
主タンクに、ＺｎＯ３０ｇとカーボネートイオン（ＣＯ₃ ^2-）が除去された３次蒸留水２５４ｍＬ、エタノール（＞９８％）９４３ｍＬを常温の窒素雰囲気下で撹拌（４００ｒｐｍ）し、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ溶液をゆっくり滴加してｐＨ０．５～１に滴定する。補助タンク１に、ビタミンＣ２６ｇを３次蒸留水２３０ｍＬ、エタノール１７５ｍＬに溶解させた後、ビタミンＣ溶液を主タンクに添加し、窒素雰囲気下で３０分間撹拌する。主タンクの撹拌速度（７００ｒｐｍ）を維持しながら、補助タンク２の５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６．５～７．５程度に滴定した後、３時間撹拌（７００ｒｐｍ）しながら沈殿反応を誘導する。反応後のｐＨは６．５～７．０と測定され、反応終了後、白色スラリー形態の沈殿物を得た。前記沈殿物をエタノール（５０％）を用いて遠心分離機で分離、洗浄過程を３回繰り返すことで未反応塩とビタミンＣを除去し、遠心分離後に上澄液が除去された沈殿物をエタノール（９５％）を用いて熱風式乾燥機（Ｉｎｌｅｔ７０℃）で乾燥させて、白色に近い淡いアイボリー色の３９．５ｇ（収率６５．６％、アスコルビン酸含有量４６．３５％）を得た。｛［Ｚｎ₃（ＯＨ）₄］^B［Ｚｎ₁（ＯＨ）₁］^S｝｛（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）₂｝・３（Ｈ₂Ｏ）

【0049】

合成例４：層状金属塩の層間にビタミンＣが挿入された多重層金属水酸化物結晶の製造４
主タンクに、ＺｎＯ３０ｇとカーボネートイオン（ＣＯ₃ ^2-）が除去された３次蒸留水６８ｍＬ、エタノール（＞９８％）１１２９ｍＬを常温の窒素雰囲気下で撹拌（４００ｒｐｍ）し、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ溶液をゆっくり滴加してｐＨ０．５～１に滴定する。補助タンク１に、ビタミンＣ２６ｇを３次蒸留水５０ｍＬ、エタノール３５５ｍＬに溶解させた後、ビタミンＣ溶液を主タンクに添加し、窒素雰囲気下で３０分間撹拌する。主タンクの撹拌速度（７００ｒｐｍ）を維持しながら、補助タンク２の５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６．５～７．５程度に滴定した後、３時間撹拌（７００ｒｐｍ）しながら沈殿反応を誘導する。反応後のｐＨは６．５～７．０と測定され、反応終了後、白色スラリー形態の沈殿物を得た。前記沈殿物をエタノール（５０％）を用いて遠心分離機で分離、洗浄過程を３回繰り返すことで未反応塩とビタミンＣを除去し、遠心分離後に上澄液が除去された沈殿物をエタノール（９５％）を用いて熱風式乾燥機（Ｉｎｌｅｔ７０℃）で乾燥させて、白色に近い淡いアイボリー色の４０．９ｇ（収率６７．８％、アスコルビン酸含有量４８．８４％）を得た。｛［Ｚｎ₃（ＯＨ）₃］^B［Ｚｎ₁（ＯＨ）₁］^S｝｛（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）₂｝・２（Ｈ₂Ｏ）

【0050】

分析方法および評価基準
多重層構造の金属水酸化物の構造を確認するために、次の分析機器で分析を実施した。
分析方法１：粉末－Ｘ線回折パターン
－機器：Ｐｏｗｄｅｒ Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ（ＰＸＲＤ）
Ｘ－ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（Ｄ／ＭＡＸＰＲＩＮＴ ２２００－Ｕｌｔｉｍａ、Ｒｉｇａｋｕ、Ｊａｐａｎ）
Ｃｕ－Ｋα ｒａｄｉａｔｉｏｎ（λ＝１．５４１８Å）
チューブ電圧（ｔｕｂｅ ｖｏｌｔａｇｅ）４０ｋＶ、電流３０ｍＡ
Ｘ－ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒはＲｉｇａｋｕ（Ｊａｐａｎ）社のＤ／ＭＡＸＰＲＩＮＴ ２２００－Ｕｌｔｉｍａを用いて測定した。Ｘ線を発生させる陰極はＣｕ金属を用い、Ｋα線（λ＝１．５４１８Å）での測定範囲は２θ＝３～７０゜、ｓｃａｎｎｉｎｇ ｓｐｅｅｄ：０．０２゜／０．２ｓｅｃ、ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ ｓｌｉｔ、ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｓｌｉｔ、そしてｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｓｌｉｔはそれぞれ０．１、１、そして１ｍｍと測定した。チューブ電圧（ｔｕｂｅ ｖｏｌｔａｇｅ）は４０ｋＶ、電流３０ｍＡをかけた。

【0051】

評価基準１
ＰＸＲＤ（Ｐｏｗｄｅｒ Ｘ－Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）のｚ軸に対するｏｎｅ－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ（１Ｄ）ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｄｅｎｓｉｔｙは次の方程式２によって計算される。

【数2】

【0052】

合成により得られたパウダーをＸＲＤ回折パターンを通して比較分析し、それによる層間距離をブラッグの方程式３（Ｂｒａｇｇ’ｓ ｅｑｕａｔｉｏｎ；下記の方程式３）により計算した。最も先に位置したｐｅａｋの場合、合成した金属水酸化物層と陰イオンが存在する層との距離を含む層間距離を示すもので、主要層間距離といえる。

【数3】

【0053】

分析方法２：ＨＰＬＣ分析
－機器：Ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＨＰＬＣ）ａｎａｌｙｓｉｓ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ｓｅｒｉｅｓ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＳＡ）
ＵＶ検出器（λ_max＝２４０）
Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８ ｃｏｌｕｍ（４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ、５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＳＡ）
ｆｌｏｗ ｒａｔｅ０．６５ｍＬ／ｍｉｎ
ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｖｏｌｕｍｅ１０μｌ
ｃｏｌｕｍｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ３５℃

【0054】

ＨＰＬＣ分析のために、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ｓｅｒｉｅｓ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＳＡ）を用いた。λ_maxは２４０ｎｍで測定し、Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８ ｃｏｌｕｍ（４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ、５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＳＡ）で０．６５ｍＬ／ｍｉｎ、ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｖｏｌｕｍｅ１０μｌ、ｃｏｌｕｍｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ３５゜の条件で測定した。

【0055】

移動相ｂｕｆｆｅｒはＴｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（ＲｅａｇｅｎｔＰｌｕｓ(登録商標)、９９％）０．１％を含み、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ、９９．８％）と３次蒸留水との２：８の体積比率で作られた溶液を用いる。

【0056】

サンプル処理のために、ｂｕｆｆｅｒ溶媒１００ｍＬにサンプル４０ｍｇを混合した後、１０分間超音波処理後、１０分間速やかに撹拌する。溶液をｎｙｌｏｎ ｓｙｒｉｎｇｅ ｆｉｌｔｅｒ（ｐｏｒｅ ｓｉｚｅ０．２μｍ）を用いてフィルタしてサンプルを測定した。

【0057】

実験例１
前記分析方法で分析したグラフは図１および下記表１に記載した。
ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ（Ｚｎ₅（ＯＨ）₈（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）₂・２Ｈ₂Ｏ）の製造方法
Ｚｎ（ＮＯ₃）₂・Ｈ₂Ｏ６ｇとビタミンＣ１．４２ｇをカーボネートイオン（ＣＯ₃ ^2-）が除去された３次蒸留水に溶解させた後、０．２Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨを６～７程度に滴定した後、１２時間反応を進行させてビタミンＣ－亜鉛塩基性塩沈殿物を得た。前記滴定された溶液を遠心分離機で上澄液を分離し、洗浄する過程を６回繰り返し実施することで未反応塩とビタミンＣを除去して、２．９ｇ（収率６５％、ビタミンＣ含有量３９％）を得た。

【0058】

ＭＺＬＡの製造方法
｛［Ｚｎ₃（ＯＨ）₄］^B［Ｚｎ₁（ＯＨ）₂］^S｝｛（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）₂｝・３（Ｈ₂Ｏ）

【0059】

本発明のＭＺＬＡは合成例２により製造した。
Ｚｉｎｃ ｂａｓｉｃ ｓａｌｔの製造方法（Ｚｎ₅（ＯＨ）₈（ＮＯ₃）₂・２Ｈ₂Ｏ）
Ｚｎ（ＮＯ₃）₂・６Ｈ₂Ｏ５ｇをカーボネートイオン（ＣＯ₃ ^2-）が除去された３次蒸留水に溶解させた後、０．２Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨを６～７程度に滴定して亜鉛塩基性塩沈殿物を得た。前記滴定された溶液を遠心分離機で分離し、洗浄過程により未反応塩を除去して、白色の粉末形態２．６ｇ（収率７０％）を製造した。

【表1】

【0060】

図１のＸＲＤ ｐａｔｔｅｒｎを説明すれば、金属板状（ｍｅｔａｌ ｓｈｅｅｔ）内のｍｅｔａｌ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ ｓｉｔｅの物理的構造の変化は、基底面の単位面積あたりの電荷（ｂａｓａｌ ａｒｅａ ｕｎｉｔ ｃｈａｒｇｅ）の変化で表され、層状内にメタル層と結合したアスコルベート（ａｓｃｏｒｂａｔｅ）のｓｔｅｒｉｃ ｈｉｎｄｒａｎｃｅ、ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｄｅｎｓｉｔｙ、ｉｏｎ－ｄｉｐｏｌｅ ｍｏｍｅｎｔなどの物理的特徴によって、アスコルベートの数字、大きさ、結合強度、配列方向が決定されて層間高さが表される。

【0061】

本実験の金属水酸化物（ＭＺＬＡ）の層間距離は、５．９６゜、８．５゜、１０．３６゜でそれぞれ１４．８２Å、１０．４Å、８．５３Åを示した。１５゜以下に位置した３つのｐｅａｋ ｐｏｓｉｔｉｏｎのｄ－ｖａｌｕｅ値がそれぞれ異なり、ｃ－ａｘｉｓに対する層間距離の方程式（Ｂｒａｇｇ’ｓ ｅｑｕａｔｉｏｎ）のｓｔａｃｋｉｎｇ ｏｒｄｅｒ比率を考慮すれば、それぞれ異なる形態の積層（ｓｔａｃｋｉｎｇ）が行われたことが分かる。これは、（０，０，ｌ）ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎに対して互いに異なる基底層（ｂａｓａｌ ｓｐａｃｉｎｇ）を有するものであり、それぞれのｐｅａｋはそれぞれ異なる構造から生成されたことが分かる。また、層の厚さ（ｂｒｕｃｉｔｅ ｌａｙｅｒ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ、７．４Å）およびアスコルベートのイオン長さ（Ｉｏｎ ｌｅｎｇｔｈ、４．９Å）を考慮すれば、８．５゜（１０．３９４Å）付近のｐｅａｋは、５．９６゜に比べて４．４Å程度さらに減少し、１０．３６゜（８．６４１９Å）付近のｐｅａｋは、６．２９Åだけ距離が減少し、ＺＢＳのＮＯ^3-イオンによる層間距離（９．８２Å）よりも小さくなるが、これをまとめてみる時、金属層とアスコルベートとのなすｍｅｔａｌ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ ｓｉｔｅが変化して層間距離が小くなったことが分かる。

【0062】

従来の水酸化物構造と比較する時、層状構造の間隔を示すｐｅａｋの結晶性が増加し、新しいｐｅａｋが生成された。従来の金属水酸化物の場合、層間間隔が１４．６７Åであったが、ＭＺＬＡ（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｚｉｎｃ ｌａｙｅｒ ａｓｃｏｒｂａｔｅ）の場合、ｐｅａｋの新しい生成が現れ、それぞれ１４．８１Å、１０．３９Å、８．５３Åの層間間隔で計算され、回折パターンの変化と結晶性が高くなった。

【0063】

実験例２：エタノールおよび水の含有量に応じたＸＲＤグラフおよびビタミンＣの含有量の測定
実施例１～４
下記表２の含有量により、実施例１は合成例１、実施例２は合成例２、実施例３は合成例３、および実施例４は合成例４の方法で合成した。

【0064】

【表2】

【0065】

前記表２および図２により、合成時、エタノールと蒸留水との比率に応じてｐｅａｋの結晶性が変化し、層間間隔が異なることを確認した。エタノールの比率が少ない時（実施例１、（ａ））には、５～６゜付近でアスコルベートの回折パターンがブロード（ｂｒｏａｄ）に現れており、エタノールの比率が次第に増加するほどｐｅａｋの結晶性が高くなることにより、新しい回折パターンが現れて、８゜、１０゜付近で鮮明なｐｅａｋが生成された。

【0066】

また、エタノールの比率が高くなることにより、金属水酸化物のアスコルベート含有量はそれぞれ４４．２４％、４５．１９％、４８．８４％と次第に増加し、パウダーの色も白色に近い淡いアイボリー色を呈した。

【0067】

実験例３：(1)ＥｔＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝８５：１５のｒａｔｉｏ、(2)ＥｔＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝１０：９０のｒａｔｉｏ、(3)Ｈ₂Ｏ＝１００（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、(4)ＺＢＳ－ＮＯ₃によるＸＲＤ変化分析
層状構造内のｔｅｔｒａｈｅａｄｒａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅをなすＺｎ ｓｉｔｅは、正電荷の不安定な形態をなして、これに相応する電荷バランス（ｃｈａｒｇｅ ｖａｌａｎｃｅ）を合わせるためにイオン性分子と反応するが、ｄｉｐｏｌｅ ｍｏｍｅｎｔによってＺｎ ｓｉｔｅと結合した水分子は、ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｏｎｄｉｎｇ、ｉｏｎ－ｄｉｐｏｌｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎによる陰イオンとの結合で金属層（ｍｅｔａｌ ｌａｙｅｒ）を形成する。この時、一定比率以上のＥｔＯＨの使用時、類似するｄｉｐｏｌｅ ｍｏｍｅｎｔを有する溶媒分子間の競争によりＺｎ ｓｉｔｅに結合する水分子の不安定性を促進して、ＺＢＳ層状内のｔｅｔｒａｈｅａｄｒａｌ構造をなすＺｎの構造的位置変化を起こす。ＺＢＳ－ａｓｃｏｒｂａｔｅのアスコルベートは、Ｚｎと結合した水分子とアスコルビン酸（ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ形態）との結合で存在するが、エタノールによって生じた構造的不安定性は、水分子と結合したアスコルベートに影響を及ぼす。

【0068】

このような傾向性を図３から確認し、前記のような理由から、一定比率のエタノールの使用時、構造的に安定した形態を維持するために、板状の（ｎａｎｏｓｈｅｅｔ）ねじれた非対称積層構造（ｔｕｒｂｏｓｔａｔｉｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を形成させて、３３゜、５８゜付近のｐｅａｋがｂｒｏａｄかつ大きく（ｈｕｍｐ）現れ（(b)）、エタノール量が増加するほど構造的により安定した形態を維持するように層状（ｌａｙｅｒ ｓｈｅｅｔ）内の陰イオンの位置変化が起きて、１５゜以下の層状の距離を示すｐｅａｋの生成および変化が現れ、非対称現象が無くなることにより、３３゜、５８゜付近のｐｅａｋが無くなり、多重層形態の積層構造（(a)）を示す。

【0069】

３０゜＜θ＜４０゜、５５゜＜θ＜６５゜回折パターンの非対称積層構造（ｔｕｒｂｏｓｔａｔｉｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）は、ＺＢＳ－ＮＯ₃（(d)）では発見されず、ＺＢＳに他の陰イオンを含有した構造内でも発見される現象であるが、既存のＺＢＳ－ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄの場合、図３の(c)のように現れないものの、このＥｔＯＨの比率調節で人為的に作り出した物理的現象であって、前記ＲＥＦＥＲＥＮＣＥによって現れるＸＲＤ ｐｅａｋとは異なる形態の構造と形態を示す。

【0070】

実験例４：合成例２の金属水酸化物の走査電子顕微鏡分析
図８～１０は、合成例２により製造された金属水酸化物の走査電子顕微鏡写真（Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、ＳＥＭ）である。平均粒子サイズは１０～２０μｍであり、形態は球状である。ＲＥＦＥＲＥＮＣＥとは大きさが異なるもので、ＲＥＦＥＲＥＮＣＥは、およそ２００～３００ｎｍまたは０．５μｍ以下の大きさを有することが知られている。

【0071】

実験例５：エタノールおよび水の含有量に応じたＸＲＤグラフおよびビタミンＣの含有量の測定
実施例５～７
下記表３の含有量により、各実施例５は合成例２、実施例６は合成例３、実施例７は合成例４の方法で実施され、含有量が表３の含有量で行われたことを除けば、同様の方法で合成された。

【0072】

前記実施例５～７の具体的なＸＲＤ値は図４に示した。

【表3】

【0073】

実験例６：メタノールおよび水の含有量に応じたＸＲＤグラフおよびビタミンＣの含有量の測定
実施例８～１０
下記表４の含有量により、各実施例８は合成例２、実施例９は合成例３、実施例１０は合成例４の方法で実施され、エタノールがメタノールに変更されて実施され、その含有量が表４の含有量で行われたことを除けば、同様の方法で合成された。

【0074】

前記実施例８～１０の具体的なＸＲＤ値は図５および表５に示した。

【表4】

【表5】

【0075】

実験例７：プロパノールおよび水の含有量に応じたＸＲＤグラフおよびビタミンＣの含有量の測定
実施例１１～１３
下記表５の含有量により、各実施例１１は合成例２、実施例１２は合成例３、実施例１３は合成例４の方法で実施され、エタノールがｎ－プロパノールに変更されて実施され、その含有量が表６の含有量で行われたことを除けば、同様の方法で合成された。

【0076】

前記実施例１１～１３の具体的なＸＲＤ値は図６に示した。

【表6】

【表7】

【0077】

実験例８：ブタノールおよび水の含有量に応じたＸＲＤグラフおよびビタミンＣの含有量の測定
実施例１４～１７
下記表８の含有量により、各実施例１４は合成例２、実施例１５は合成例３、実施例１６は合成例４の方法で実施され、エタノールがｎ－ブタノールに変更されて実施され、その含有量が表８の含有量で行われたことを除けば、同様の方法で合成された。

【0078】

前記実施例１４～１６の具体的なＸＲＤ値は図７に示した。

【表8】

【表9】

【0079】

実験例９：実施例３のコラーゲン発現効果
－実験方法
実施例３（以下、「ＪＬ－１０１パウダー」という）のｉｎ ｖｉｔｒｏコラーゲン生成増加試験のために、ヒト真皮線維芽細胞（ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｄｅｒｍａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ、ＨＤＦｓ）を使用した。試料の検液濃度設定のために、試料物質をヒト真皮線維芽細胞に２４時間処理して細胞毒性が観察されない濃度区間を細胞毒性試験（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｅｓｔ）を通して確認した。設定された検液濃度で「ＪＬ－１０１パウダー」をヒト真皮線維芽細胞に同様の方法で処理して、コラーゲン遺伝子であるＣＯＬ１Ａ１とＣＯＬ３Ａ１ ｍＲＮＡの発現量をＲｅａｌ Ｔｉｍｅ－ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）法により比較および分析した。

【0080】

－細胞株選択および細胞培養
本試験のために、ヒト真皮線維芽細胞（ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｄｅｒｍａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ、ｎＨＤＦｓ；Ｌｏｎｚａ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用した。本細胞はｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｂａｓａｌ ｍｅｄｉｕｍ（ｃｃ－３１８１、Ｌｏｎｚａ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｅ、ＭＤ、ＵＳＡ）にＦＧＭ^TM－２ ｓｉｎｇｌｅＱｕｏｔｓ^TM（ｈＧＦＧ、ｉｎｓｕｌｉｎ、ＦＢＳ ａｎｄ ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ／ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ－Ｂ；ｃｃ－４１２６、Ｌｏｎｚａ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｅ、ＭＤ、ＵＳＡ）を含有した培地を用いて、５％ＣＯ₂細胞培養器内で３７℃の温度条件下で培養した。

【0081】

－試験物質
試験物質である「ＪＬ－１０１」はパウダー形態で提供され、当該物質をｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ；Ｂｉｏｓｅｓａｎｇ、Ｓｅｏｎｇｎａｍ、Ｋｏｒｅａ）に溶かして細胞処理に使用した。陽性対照群のｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｅｔａ（ＴＧＦ－β；Ｔ７０３９、ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＭＯ、ＵＳＡ）はＰＢＳに溶かして細胞処理に使用した。

【0082】

－試験物質濃度の設定
ヒト真皮線維芽細胞を９６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに４×１０³ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで分注し、２４時間培養後、試験物質を適正濃度で処理して、再び２４時間培養した。その後、ＷＳＴ－１ ａｓｓａｙ ｓｏｌｕｔｉｏｎを培地量の１０％ずつ処理して、追加的に０．５～１時間、３７℃で反応させた後、ｉＭａｒｋ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて、４５０ｎｍにおける吸光度を測定した。ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの吸光度は６５０ｎｍで測定して結果値を補正した。結果値は３回の独立した実験から平均値±標準偏差で表した。Ｐ＜．０５はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔにより検証し、結果値の有意性を示した。結果値から、試験物質の処理による細胞生存率が対照群対比減少しない濃度区間を、後の実験の検液濃度に設定した。

【0083】

－コラーゲン遺伝子の発現量の測定

【0084】

コラーゲン遺伝子の発現量の測定は、ｔｙｐｅ１ ｃｏｌｌａｇｅｎの代表的構成要素であるＣＯＬ１Ａ１遺伝子と、ｔｙｐｅ３ ｃｏｌｌａｇｅｎの代表的構成要素であるＣＯＬ３Ａ１遺伝子の発現水準をｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）分析法により確認することにより進行させた（Ｐｅｔｅｒ、２００８）。ヒト真皮線維芽細胞を６ｗｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｐｌａｔｅに２×１０⁵ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで分注して２４時間培養した。その後、一定濃度の試験物質を処理して２４時間追加培養した。培養された細胞を収穫した後、１ｍｌＴＲＩｚｏｌ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加して、細胞溶解およびｔｏｔａｌ ｍＲＮＡ抽出を行った。Ｔｏｔａｌ ｍＲＮＡの濃度および純度（Ａ２６０／Ａ２８０ ａｎｄ Ａ２６０／Ａ２３０ ｒａｔｉｏ）は、ＭａｅｓｔｒｏＮａｎｏ(r)ｍｉｃｒｏｖｏｌｕｍｅ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Ｍａｅｓｔｒｏｇｅｎ、Ｌａｓ Ｖｅｇａｓ、ＮＶ、ＵＳＡ）を用いて検証し、２．０以上の純度が高いｔｏｔａｌ ｍＲＮＡのみを選別した。

【0085】

Ｔｏｔａｌ ｍＲＮＡは、Ｍ－ＭＬＶ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてｃＤＮＡに置換してｑＲＴ－ＰＣＲに使用した。ｑＲＴ－ＰＣＲはＨＯＴ ＦＩＲＥＰｏｌ ＥｖａＧｒｅｅｎ ＰＣＲ Ｍｉｘ Ｐｌｕｓ（Ｓｏｌｉｓ ＢｉｏＤｙｎｅ、Ｅｓｔｏｎｉａ）を用いて行い、Ｌｉｎｅ－Ｇｅｎｅ Ｋ ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｂｉｏｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、Ｈａｎｇｚｈｏｕ、Ｃｈｉｎａ）を用いて当該遺伝子の発現を分析した。コラーゲンおよびコラゲナーゼｍＲＮＡ量確認試験の陽性対照群としてはＴＧＦ－β（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．、１９９７）を使用した。ＰＣＲ反応条件は、９４℃で５分間ｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎさせた後、ｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎ（９４℃、３０秒）、ａｎｎｅａｌｉｎｇ（６０℃、３０秒）、ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ（７２℃、３０秒）過程を４０ｃｙｃｌｅの間進行させた。遺伝子発現の変化は、β－ＡＣＴＩＮ対照群遺伝子の発現量と比較して測定した。ＣＯＬ１Ａ１およびＣＯＬ３Ａ１のＣт値をβ－ＡＣＴＩＮのＣт値で正規化（ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ）し、２－ΔΔＣｔ法によりＣＯＬ１Ａ１とＣＯＬ３Ａ１の相対的な発現程度を計算した。結果値は３回の独立した実験から平均値±標準偏差で表した。Ｐ＜．０５はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔにより検証し、結果値の有意性を示した。ｑＲＴ－ＰＣＲ試験に用いられたｐｒｉｍｅｒ情報は表１０の通りである。

【表10】

【0086】

－試験物質検液濃度の設定
試験物質である「ＪＬ－１０１パウダー」の検液濃度の設定はＷＳＴ－１ ａｓｓａｙを用いて実施した。「ＪＬ－１０１パウダー」物質を０から５００μｇ／ｍｌの濃度でヒト真皮線維芽細胞に２４時間処理した後、ＷＳＴ－１ ａｓｓａｙを実施して現れる細胞生存率を確認した結果は図１２の通りである。細胞に処理した「ＪＬ－１０１パウダー」物質の濃度が１００μｇ／ｍｌ以下（１０、２０、５０、１００μｇ／ｍｌ）の場合の細胞生存率は、陰性対照群と比較する時、有意な差を示さなかった。しかし、２００μｇ／ｍｌ以上（２００、３００、４００、５００μｇ／ｍｌ）の場合では、陰性対照群対比５％以上の細胞生存率が減少した結果を示した。したがって、後の効力試験では濃度１００μｇ／ｍｌ以下の「ＪＬ－１０１パウダー」を検液濃度に設定した（図１２参照）。

【0087】

－タイプ１のコラーゲンｍＲＮＡの発現量の測定
ヒト真皮線維芽細胞において試験物質である「ＪＬ－１０１パウダー」の処理によるコラーゲン発現の増減の有無は、皮膚に主に存在するタイプ１のコラーゲンとタイプ３のコラーゲン遺伝子であるＣＯＬ１Ａ１ ｍＲＮＡとＣＯＬ３Ａ１ ｍＲＮＡの発現量の変化を測定して確認し、まず、「ＪＬ－１０１パウダー」処理によるＣＯＬ１Ａ１ ｍＲＮＡの発現程度を把握した。試験物質である「ＪＬ－１０１パウダー」を前記細胞毒性試験により設定された最高検液濃度である１００μｇ／ｍｌ以下（１０、２０、５０、１００μｇ／ｍｌ）をヒト真皮線維芽細胞に処理して２４時間培養した後、ｔｏｔａｌ ＲＮＡを抽出してｃＤＮＡを合成した。この後、表１１に提示されたＣＯＬ１Ａ１ｐｒｉｍｅｒ ｓｅｔおよびβ－ＡＣＴＩＮｐｒｉｍｅｒ ｓｅｔを用いてｑＲＴ－ＰＣＲ試験法によりＣＯＬ１Ａ１ ｍＲＮＡの発現量を測定した。試験結果の信頼度向上のために、ＴＧＦ－βを陽性対照物質として使用した。図１３のように、１００μｇ／ｍｌ以下の「ＪＬ－１０１パウダー」を処理時、ＣＯＬ１Ａ１ ｍＲＮＡの発現が濃度依存的に増加することを確認した。特に、１００μｇ／ｍｌ処理時、ＣＯＬ１Ａ１ ｍＲＮＡの発現は、陰性対照群対比４５．８８±６．７９％増加することが確認された。陽性対照群であるＴＧＦ－β（５．０ｎｇ／ｍｌ）を処理した結果、ＣＯＬ１Ａ１ ｍＲＮＡの発現は、陰性対照群対比２１９．６５±７．２５％増加した（図１３参照）。

【0088】

－タイプ３のコラーゲンｍＲＮＡの発現量の測定
図１４のように、「ＪＬ－１０１パウダー」処理によるＣＯＬ１Ａ１ ｍＲＮＡの発現分析と連携して、「ＪＬ－１０１パウダー」処理によるＣＯＬ３Ａ１ ｍＲＮＡの発現分析を把握した。試験物質である「ＪＬ－１０１パウダー」を前記タイプ１のコラーゲンｍＲＮＡの発現量測定試験と同様に設定された検液濃度帯（１０、２０、５０、１００μｇ／ｍｌ）でヒト真皮線維芽細胞に処理して２４時間培養した後、ｔｏｔａｌ ＲＮＡを抽出してｃＤＮＡを合成し、表１に提示されたＣＯＬ３Ａ１ｐｒｉｍｅｒ ｓｅｔおよびβ－ＡＣＴＩＮｐｒｉｍｅｒ ｓｅｔを用いてｑＲＴ－ＰＣＲ試験法によりＣＯＬ３Ａ１ ｍＲＮＡの発現量を測定した。試験結果の信頼度向上のために、ＴＧＦ－βを陽性対照物質として使用した。図１４のように、０～１００μｇ／ｍｌの「ＪＬ－１０１パウダー」処理時、濃度依存的にＣＯＬ３Ａ１ ｍＲＮＡの発現が増加することを示した。特に、１００μｇ／ｍｌの「ＪＬ－１０１パウダー」処理時、ＣＯＬ３Ａ１ ｍＲＮＡの発現は、陰性対照群対比１００．９８±５．４９％増加することを示した。陽性対照群であるＴＧＦ－β（５．０ｎｇ／ｍｌ）を処理した結果、ＣＯＬ３Ａ１ ｍＲＮＡの発現は、陰性対照群対比２２．９３±６．２１％増加した。

【0089】

－測定結果
韓国皮膚科学研究院では、シエンファームの依頼を受けて、試験物質である「ＪＬ－１０１パウダー」のヒト真皮線維芽細胞コラーゲン生成の増加に対する効力試験を進行させた。

【0090】

シエンファームによって提供された試験物質である「ＪＬ－１０１パウダー」のヒト真皮線維芽細胞に対する生存率を分析した結果、「ＪＬ－１０１パウダー」の陰性対照群と比較して１００μｇ／ｍｌ以下（１０、２０、５０、１００μｇ／ｍｌ）の濃度で処理して２４時間培養した条件では細胞生存率が減少しなかった。コラーゲン発現増加効力試験では、２０、５０、１００μｇ／ｍｌの「ＪＬ－１０１パウダー」処理時、ＣＯＬ１Ａ１ ｍＲＮＡの発現が陰性対照群に比べて有意に増加することを示した。特に、１００μｇ／ｍｌの「ＪＬ－１０１パウダー」処理時、ＣＯＬ１Ａ１ ｍＲＮＡの発現は、処理していない陰性対照対比最大４５．８８±６．７９％増加することが明らかになった。陽性対照群であるＴＧＦ－βを５．０ｎｇ／ｍｌの濃度でヒト真皮線維芽細胞に処理した結果、ＣＯＬ１Ａ１ ｍＲＮＡの発現は、陰性対照群対比２１９．６５±７．２５％増加した。ＣＯＬ３Ａ１ ｍＲＮＡの発現は、１００μｇ／ｍｌ以下の「ＪＬ－１０１パウダー」処理時、濃度依存的にＣＯＬ３Ａ１ ｍＲＮＡの発現が増加することを示した。特に、１００μｇ／ｍｌの「ＪＬ－１０１パウダー」処理時、ＣＯＬ３Ａ１ ｍＲＮＡの発現は、処理していない陰性対照群対比最大１００．９８±５．４９％増加することが明らかになった。陽性対照群であるＴＧＦ－βを５．０ｎｇ／ｍｌの濃度でヒト真皮線維芽細胞に処理した結果、ＣＯＬ３Ａ１ ｍＲＮＡの発現は、陰性対照群対比２２．９３±６．２１％増加した。

【0091】

したがって、シエンファームで依頼した試験物質は、ヒト真皮線維芽細胞に処理時、陰性対照群対比、ＣＯＬ１Ａ１ ｍＲＮＡは最大４５．８８±６．７９％増加し、ＣＯＬ３Ａ１ ｍＲＮＡは１００．９８±５．４９％増加した。各コラーゲンの発現程度は、陽性対照群（ＴＧＦ－β）によるコラーゲン発現量の４５．６４％および１６３．５０％水準である。これによって、「ＪＬ－１０１パウダー」は、ヒト真皮線維芽細胞内のコラーゲンの発現を増加させると判断される。

【0092】

参照例１および２
参照例１の製造方法
(a)ＥｔＯＨ０．５：Ｈ₂Ｏ９．５
主タンクに、ＺｎＯ３ｇとカーボネートイオン（ＣＯ₃ ^2-）が除去された３次蒸留水１４８．３ｍＬを常温の窒素雰囲気下で撹拌（４００ｒｐｍ）し、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ溶液をゆっくり滴加してｐＨ０．５～１に滴定する。補助タンク１に、ビタミンＣ（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）２．６ｇを３次蒸留水１０ｍＬ、エタノール８．６９ｍＬに溶解させた後、補助タンク１のビタミンＣ溶液を主タンクに添加し、窒素雰囲気下で３０分間撹拌する。主タンクの撹拌速度（７００ｒｐｍ）を維持しながら、補助タンク２の１．６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６．５～７．５程度に滴定した後、３時間撹拌（７００ｒｐｍ）しながら沈殿反応を誘導する。反応後のｐＨは６．５～７．０と測定され、反応終了後、白色スラリー形態の沈殿物を得た。前記沈殿物を遠心分離機で分離、洗浄過程を３回繰り返すことで未反応塩とビタミンＣを除去し、遠心分離後に上澄液が除去された沈殿物を液体窒素で冷却後、凍結乾燥させて、淡いベージュ色のビタミンＣ－亜鉛水酸化物３．５ｇ（収率５８．１％、アスコルビン酸含有量３８．６６％）を作った。

【0093】

参照例２の製造方法
(b)ＥｔＯＨ９．５：Ｈ₂Ｏ０．５

【0094】

主タンクに、ＺｎＯ３ｇとカーボネートイオン（ＣＯ₃ ^2-）が除去されたエタノール１２５．１５ｍＬを常温の窒素雰囲気下で撹拌（４００ｒｐｍ）し、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ溶液をゆっくり滴加してｐＨ０．５～１に滴定する。補助タンク１に、ビタミンＣ２．６ｇを３次蒸留水１．８４ｍＬ、エタノール４０ｍＬに溶解させた後、補助タンク１のビタミンＣ溶液を主タンクに添加し、窒素雰囲気下で３０分間撹拌する。主タンクの撹拌速度（７００ｒｐｍ）を維持しながら補助タンク２の１．６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６．５～７．５程度に滴定した後、３時間撹拌（７００ｒｐｍ）しながら沈殿反応を誘導する。反応後のｐＨは６．５～７．０と測定され、反応終了後、白色スラリー形態の沈殿物を得た。前記沈殿物を遠心分離機で分離、洗浄過程を３回繰り返すことで未反応塩とビタミンＣを除去し、遠心分離後に上澄液が除去された沈殿物を液体窒素で冷却後、凍結乾燥させて、淡いベージュ色のビタミンＣ－亜鉛水酸化物３．４１ｇ（収率５６．６％、アスコルビン酸含有量３４．２４％）を作った。

【0095】

前記製造方法で製造された参照例１および２は、具体的には、下記表１１の通りであり、前記参照例１および２の具体的なＸＲＤ値は図１８に示した。

【表11】

【産業上の利用可能性】

【0096】

本発明は、活性成分を変性多重層水酸化物構造体に含むことにより、優れた徐放性能を有し、活性成分を金属水酸化物複合体に安定した状態で高含有量含むことにより、伝達される活性成分の効果を改善可能な金属水酸化物複合体を提供可能である。また、前記複合体は、不安定な状態の活性成分を安定して含むことにより、活性成分を長時間保管可能な効果を有し、皮膚への伝達時にも刺激を最小化可能で非刺激性効果を提供可能であり、優れたコラーゲン発現効果を提供可能である。
また、本発明は、上記のような優れた特性を有する金属水酸化物複合体を製造する方法を提供する。
本発明の態様の一部を以下に記載する。
１．基底層、表面層、および活性成分を含む金属水酸化物複合体であって、下記化学式１の多重層水酸化物構造体を含む金属水酸化物複合体：

【化1】

上記中、［Ｍ_x（ＯＨ）_z］^Bは多重層水酸化物構造体の基底層に対応するものであり、［Ｍ_y（ＯＨ）_w］^Sは多重層水酸化物構造体の表面層を示すものであり、
前記ＭはＣａ²⁺、Ｍｇ²⁺、Ｃｕ²⁺、Ｚｎ²⁺、Ｎｉ²⁺、Ｃｏ²⁺、およびＦｅ²⁺からなる群より選択された１種の２価の金属陽イオンであり、
ｘは０．６～３、
ｙは０～２であり、
ｚは１～５であり、
ｗは０～４であり、
ｚ＋ｗは１～９であり、
ｑは１～４であり、
ｍは０．１～１０であり、
ｎはＡの電荷数であり、
前記活性成分はＡで表され、前記ＡはｐＫａに応じて静電的引力を有する官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）として、ヒドロキシ基（－ＯＨ）、カルボニル基（－ＣＯ－）、ホルミル基（－ＣＨＯ）、カルボキシ基（－ＣＯＯＨ）、スルフェート基（－ＳＯ₃ ^2-）、ジハイドロジェンホスフェート基（－Ｈ₂ＰＯ₄ ^2-）、およびホスフェート基（－ＰＯ₄ ^3-）からなる群より選択される１種以上を含む陰イオン性化合物である。
２．前記多重層水酸化物構造体は、２層以上５層以下の層である、項目１に記載の金属水酸化物複合体。
３．前記多重層水酸化物構造体は、粉末－Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝５．９６±１゜、３３．４６±１゜、および５９．３±１゜のピーク値を有するものである、項目１に記載の金属水酸化物複合体。
４．前記多重層水酸化物構造体は、粉末－Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝５．９６±１゜、８．５±１゜、１０．３６±１゜、１３．３６±１゜、１９±１゜、２０．８４±１゜、２１．７±１゜、２６．３４±１゜、３７．６８±１゜、３１．４８±１゜、３３．７８±１゜、３４．８８±１゜、および５９．３±１゜のピーク値を有するものである、項目１に記載の金属水酸化物複合体。
５．前記多重層水酸化物構造体は、粉末－Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝６．２８±１゜、８．８８±１゜、１０．３２±１゜、１３．４２±１゜、２１．０４±１゜、２８．１４±１゜、３３．５±１゜、５９．１６±１゜のピーク値を有するものである、項目１に記載の金属水酸化物複合体。
６．前記多重層水酸化物構造体は、アルコールおよび水を溶媒として含む沈殿反応により共沈して製造されるものである、項目３に記載の金属水酸化物複合体。
７．前記アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、およびブタノールからなる群より選択される１種以上である、項目６に記載の金属水酸化物複合体。
８．活性成分および金属水酸化物構造体の前駆体を、アルコールおよび水を用いて沈殿反応により共沈させるステップによって製造される、金属水酸化物複合体。
９．前記アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、およびブタノールからなる群より選択される１種以上である、項目８に記載の金属水酸化物複合体。
１０．前記共沈させるステップにおいて、アルコールおよび水の比率は、１：９～９：１である、項目８に記載の金属水酸化物複合体。
１１．活性成分および金属水酸化物構造体の前駆体を、アルコールおよび水を用いて沈殿反応により共沈させるステップを含む金属水酸化物複合体の製造方法。
１２．前記アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、およびブタノールからなる群より選択される１種以上である、項目１に記載の金属水酸化物複合体の製造方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】