▶ ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-11-08
(45)【発行日】2024-11-18
(54)【発明の名称】ＴＲＰＣ６阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20241111BHJP
A61K 31/501 20060101ALI20241111BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20241111BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20241111BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241111BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20241111BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20241111BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20241111BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241111BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241111BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14 CSP
A61K31/501
A61P1/16
A61P9/00
A61P11/00
A61P13/12
A61P21/00
A61P25/04
A61P35/00
A61K45/00
【請求項の数】
15
(21)【出願番号】P 2021560094
(86)(22)【出願日】2020-04-07
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-06-02
(86)【国際出願番号】 EP2020059854
(87)【国際公開番号】W WO2020208002
(87)【国際公開日】2020-10-15
【審査請求日】2023-04-03
(31)【優先権主張番号】19168845.6
(32)【優先日】2019-04-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】503385923
【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(72)【発明者】
【氏名】ゴッチュリング ディルク
(72)【発明者】
【氏名】ブーイスー ティエリー
(72)【発明者】
【氏名】ハイネ ニクラス
【審査官】早川 裕之
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１９／１６１０１０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１９／０８１６３７（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ ３１／
Ａ６１Ｐ
Ａ６１Ｋ ４５／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物【化1】
（式中、
Ａは、Ｎを表し、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ1は、Ｈ、－ＣＨ3、及び－ＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ2は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、－ＣＦ3、及び－ＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、－Ｆ、及び－ＯＣＨ3からなる群から選択される）
又はその塩。
【請求項2】
Ｒ2は、Ｈを表し、かつＲ3は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択される、又はＲ2は、－ＣＨ3を表し、かつＲ3は、Ｈを表す、
請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項3】
Ｒ1は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、Ｒ4は、－ＣＦ3及び－ＯＣＨ3からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項4】
Ｒ1は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、Ｒ4は、－ＯＣＨ3を示す、
請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項5】
Ｒ1は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、Ｘは、ＣＨを表し、
Ｒ4は、－ＯＣＨ3を表し、
Ｒ5は、Ｈを表す、
請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項6】
Ｒ1は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、Ｘは、Ｎを表し、
Ｒ4は、－ＯＣＨ3を表し、
Ｒ5は、Ｈを表す、
請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項7】
請求項１、２、３、４、５又は６に記載の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物：【化2】
【請求項8】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：【表1】
【請求項9】
請求項８に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項10】
請求項１～８に記載の化合物のいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩を含み、及び任意選択で薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項11】
請求項１～８の一項以上に記載の１つの化合物及び１つ以上の追加の治療剤を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
ＴＲＰＣ６阻害によって軽減することができる疾患又は障害を処置するための、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
ヒト又は動物の身体を処置するための方法で使用するための、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項14】
ヒト又は動物の身体におけるＴＲＰＣ６媒介性障害を処置するための方法で使用するための、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項15】
ＴＲＰＣ６調節によって軽減することができる疾患又は障害の処置のための医薬組成物を調製するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、心臓及び呼吸状態、腎疾患、肝疾患、筋ジストロフィー、線維性障害、疼痛、虚血又は虚血再灌流傷害、及びがんを処置するため、並びに一過性受容体電位Ｃ６イオンチャネル（ＴＲＰＣ６）を阻害するための医薬化合物、組成物、及び方法に関する。
【背景技術】
【0002】
細胞膜を通るイオン流束を媒介するために、様々なイオンチャネルタンパク質が存在する。イオンチャネルタンパク質の適切な発現及び機能は、細胞機能、細胞内コミュニケーションなどの維持に不可欠である。細胞恒常性を達成するための重要な一面は、発達中に及び多くの刺激に応答して、様々な細胞種で適切なイオン濃度を維持することである。非常に多くの様々な種類のイオンチャネルは、原形質膜を通ってイオンを細胞内及び細胞外に移動させることにより、かつ、細胞内では、例えば、小胞体、筋小胞体、ミトコンドリア、並びにエンドソーム及びリソソームを含むエンドサイトーシス小器官を含む、細胞内小器官の膜を通ってイオンを移動させることにより、細胞恒常性を維持するように作用する。多くの疾患は、膜電位の調節不全又は異常なカルシウムハンドリングの結果である。細胞における膜電位及びイオン流束の調節におけるイオンチャネルの中心的な重要性を考慮すると、特定のイオンチャネルを促進又は阻害することができる薬剤の同定は、研究ツール及び可能性のある治療剤として非常に興味深い。
そのようなチャネルの１つは、一過性受容体電位Ｃ６（ＴＲＰＣ６）チャネルである。ＴＲＰＣ６は、ＴＲＰイオンチャネルのより大きなファミリーに属している（Ｄｅｓａｉ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ４５１：１１－１８；Ｃｌａｐｈａｍ ｅｔ ａｌ．，２００１ Ｎａｔ Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２：３８７－３９６；Ｃｌａｐｈａｍ，２００３ Ｎａｔｕｒｅ ４２６：５１７－５２４）。ＴＲＰＣ６は、カルシウム透過性チャネル、具体的には、非選択的カルシウム透過性陽イオンチャネルである。カルシウムイオンに加えて、ＴＲＰＣ６チャネルは、他の陽イオン、例えばナトリウムに対して透過性である。従って、ＴＲＰＣ６チャネルは、細胞内カルシウム濃度だけでなく、カルシウム及びナトリウムイオンを含む陽イオンの流束を調節することによって膜電位も調節する。ＴＲＰＣ６などの非選択的陽イオンチャネルは、とりわけカルシウムイオン流束を調節するが、電位開口型カルシウムチャネルとは機構的に異なる。一般に、電位開口型カルシウムチャネルは、膜を通る電位差の脱分極に応答して、細胞外培地からのカルシウムの流入及び細胞内カルシウムレベル又は濃度の急速な増加を可能にするように開口することができる。対照的に、ＴＲＰＣ６などの非選択的陽イオンチャネルは、一般に、シグナル伝達により開口し、長期間持続し、イオン濃度の変化があまり急速ではない。それらは、セカンドメッセンジャーであるジアシルグリセロールの生成に応答して活性の増加を示す（Ｈｏｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。更に、ＴＲＰＣ６は、圧力の変化に対応することができる。これらの機構的差異は、電位開口型チャネルと陽イオン透過性チャネルとの間の構造の違いを伴う。従って、多くの様々なチャネルが、多くの刺激に応答して、様々な細胞種においてイオン流束及び膜電位を調節するように作用するが、異なるクラスのイオンチャネル間の重要な構造的、機能的、及び機構的差異を認識することが重要である。
そのようなチャネルの１つは、一過性受容体電位Ｃ６（ＴＲＰＣ６）チャネルである。ＴＲＰＣ６は、ＴＲＰイオンチャネルのより大きなファミリーに属している（Ｄｅｓａｉ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ４５１：１１－１８；Ｃｌａｐｈａｍ ｅｔ ａｌ．，２００１ Ｎａｔ Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２：３８７－３９６；Ｃｌａｐｈａｍ，２００３ Ｎａｔｕｒｅ ４２６：５１７－５２４）。ＴＲＰＣ６は、カルシウム透過性チャネル、具体的には、非選択的カルシウム透過性陽イオンチャネルである。カルシウムイオンに加えて、ＴＲＰＣ６チャネルは、他の陽イオン、例えばナトリウムに対して透過性である。従って、ＴＲＰＣ６チャネルは、細胞内カルシウム濃度だけでなく、カルシウム及びナトリウムイオンを含む陽イオンの流束を調節することによって膜電位も調節する。ＴＲＰＣ６などの非選択的陽イオンチャネルは、とりわけカルシウムイオン流束を調節するが、電位開口型カルシウムチャネルとは機構的に異なる。一般に、電位開口型カルシウムチャネルは、膜を通る電位差の脱分極に応答して、細胞外培地からのカルシウムの流入及び細胞内カルシウムレベル又は濃度の急速な増加を可能にするように開口することができる。対照的に、ＴＲＰＣ６などの非選択的陽イオンチャネルは、一般に、シグナル伝達により開口し、長期間持続し、イオン濃度の変化があまり急速ではない。それらは、セカンドメッセンジャーであるジアシルグリセロールの生成に応答して活性の増加を示す（Ｈｏｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。更に、ＴＲＰＣ６は、圧力の変化に対応することができる。これらの機構的差異は、電位開口型チャネルと陽イオン透過性チャネルとの間の構造の違いを伴う。従って、多くの様々なチャネルが、多くの刺激に応答して、様々な細胞種においてイオン流束及び膜電位を調節するように作用するが、異なるクラスのイオンチャネル間の重要な構造的、機能的、及び機構的差異を認識することが重要である。
【0003】
ＴＲＰＣ６機能は、とりわけ筋原性緊張の調節に関与している。ＴＲＰＣ６は、平滑筋細胞、血管平滑筋細胞、内皮細胞、心筋細胞、肺動脈、大動脈、心臓、肝臓、脳、及び腎臓で高度に発現している。ＴＲＰＣ６の発現は、ノックアウトマウス及び培養中の細胞で実施された実験と併せて、ＴＲＰＣ６が高血圧、並びに他の心臓及び血管状態、妊娠高血圧腎症の処置の有用な標的を提供し得ることを示唆している。
ヒトＴＲＰＣ６チャネルにおける変異は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）を引き起こし得る（Ｗｉｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｒｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５）。機能獲得型であると報告されているこれらの変異（Ｒｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５）は、疾患を誘発するのに十分である。更に、上昇したＴＲＰＣ６発現は、ネフローゼ症候群、微小変化型疾患、糖尿病性腎症（Ｍｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｔｈｉｌｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、又は他の腎臓の状態に関連している。
ヒトＴＲＰＣ６チャネルにおける変異は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）を引き起こし得る（Ｗｉｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｒｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５）。機能獲得型であると報告されているこれらの変異（Ｒｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５）は、疾患を誘発するのに十分である。更に、上昇したＴＲＰＣ６発現は、ネフローゼ症候群、微小変化型疾患、糖尿病性腎症（Ｍｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｔｈｉｌｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、又は他の腎臓の状態に関連している。
【0004】
発現及びＴＧＦ－Ｂシグナル伝達に関係する研究に基づいて、ＴＲＰＣ６はまた、呼吸状態、再狭窄、肝疾患、筋ジストロフィー、線維性障害、疼痛、虚血、及び虚血再灌流傷害、及び特定の形態のがんにおいて重要であると考えられている。
Ｙｕらは、特発性肺動脈性肺高血圧症（ＩＰＡＨ）を引き起こし得る肺動脈平滑筋細胞の増殖の媒介における役割についてＴＲＰＣ６チャネルを研究した。過剰な肺動脈平滑筋細胞（ＰＡＳＭＣ）の増殖によって引き起こされる肺血管中膜肥厚は、ＩＰＡＨを有する患者における高い肺血管抵抗性の主な原因である。著者らは、健常な肺組織由来のＰＡＳＭＣでは、ＴＲＰＣ６が高度に発現し、ＴＲＰＣ３が最小限に発現していることを見出した。しかしながら、ＩＰＡＨ患者由来の肺組織では、ＴＲＰＣ３及びＴＲＰＣ６のｍＲＮＡ及びタンパク質の発現は、正常血圧の患者のものと比較して有意に上昇していた。更に、ＩＰＡＨ患者由来のＰＡＳＭＣ細胞の増殖は、ＴＲＰＣ６ ｓｉＲＮＡとのインキュベーション後に著しく減少した。これらの結果に基づいて、著者らは、ＴＲＰＣ６が適切なＰＡＳＭＣ増殖の媒介に重要であり得、ＴＲＰＣ６の調節不全が、ＩＰＡＨ患者において観察されるＰＡＳＭＣ増殖の増加及び肺血管中膜肥厚をもたらし得ると結論付けた（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １０１（３８）：１３８６１－６）。ＩＰＡＨ患者では、発現を増加させるＴＲＰＣ６のプロモーター中の一塩基多型の頻度は、正常な対象と比較した場合に有意に高かったという観察による、更なる裏付けが提供される（Ｙｕ，ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１９：２３１３－２２）。
Ｙｕらは、特発性肺動脈性肺高血圧症（ＩＰＡＨ）を引き起こし得る肺動脈平滑筋細胞の増殖の媒介における役割についてＴＲＰＣ６チャネルを研究した。過剰な肺動脈平滑筋細胞（ＰＡＳＭＣ）の増殖によって引き起こされる肺血管中膜肥厚は、ＩＰＡＨを有する患者における高い肺血管抵抗性の主な原因である。著者らは、健常な肺組織由来のＰＡＳＭＣでは、ＴＲＰＣ６が高度に発現し、ＴＲＰＣ３が最小限に発現していることを見出した。しかしながら、ＩＰＡＨ患者由来の肺組織では、ＴＲＰＣ３及びＴＲＰＣ６のｍＲＮＡ及びタンパク質の発現は、正常血圧の患者のものと比較して有意に上昇していた。更に、ＩＰＡＨ患者由来のＰＡＳＭＣ細胞の増殖は、ＴＲＰＣ６ ｓｉＲＮＡとのインキュベーション後に著しく減少した。これらの結果に基づいて、著者らは、ＴＲＰＣ６が適切なＰＡＳＭＣ増殖の媒介に重要であり得、ＴＲＰＣ６の調節不全が、ＩＰＡＨ患者において観察されるＰＡＳＭＣ増殖の増加及び肺血管中膜肥厚をもたらし得ると結論付けた（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １０１（３８）：１３８６１－６）。ＩＰＡＨ患者では、発現を増加させるＴＲＰＣ６のプロモーター中の一塩基多型の頻度は、正常な対象と比較した場合に有意に高かったという観察による、更なる裏付けが提供される（Ｙｕ，ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１９：２３１３－２２）。
【0005】
ＩＰＡＨにおけるＴＲＰＣ６の調節不全を示唆する追加の証拠は、ＩＰＡＨの処置に臨床的に使用されているデュアルエンドセリン受容体遮断薬であるボセンタンの研究から得られたものである。この阻害剤はＰＡＳＭＣの増殖を減少させるが、これが発生する作用機序は不明である。興味深いことに、ボセンタンは、ＩＰＡＨ患者の肺組織におけるＰＡＳＭＣの増殖を減少させ、かつ、ＴＲＰＣ６の発現も減少させる（Ｋｕｎｉｃｈｉｋａ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １７０（１０）：１１０１－７）。
タバコの煙（ＣＳ）をラットに長期曝露することにより、遠位肺動脈においてＴＲＰＣ６ ｍＲＮＡ及びタンパク質の発現が増加し、同様の効果がＰＡＳＭＣを使用してインビトロで観察された。培養したラットＰＡＳＭＣのニコチン処理により、ＴＲＰＣ６発現がアップレギュレートし、細胞内カルシウムレベルが増加したが、その両方がＴＲＰＣ６ ｓｉＲＮＡサイレンシングによって減少した（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３０６：Ｃ３６４－７３）。これらの結果は、ＣＳ誘発性肺損傷におけるＴＲＰＣ６の役割を示唆している。
証拠により、追加の肺障害におけるＴＲＰＣ６の役割が裏付けられる。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者由来の肺胞マクロファージでは、対照と比較した場合にＴＲＰＣ６の発現が上昇していることが見出された（Ｆｉｎｎｅｙ－Ｈａｙｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ４３：２９６－３０４）。ヒト嚢胞性線維症上皮細胞では、ＴＲＰＣ６を介したカルシウム流入が異常に増加し、粘液の分泌過多に寄与し得る。ｓｉＲＮＡ－ＴＲＰＣ６は、この異常なカルシウム流入を減少させることができた（Ａｎｔｉｇｎｙ ｅｔ ａｌ．２０１１ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，４４：８３－９０）。マウス肺線維芽細胞では、ＰＤＧＦの線維化促進活性はＴＲＰＣ６の活性化に依存しており、このことは、ＴＲＰＣ６阻害により肺線維症が軽減されることを示唆している（Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ３５：２８６８－７７）。肺内皮細胞機能におけるＴＲＰＣ６の役割は、虚血再灌流誘発性浮腫及びリポ多糖誘発性炎症のマウス肺モデルで実証され、ＴＲＰＣ６欠損により、内皮バリア機能を維持することによって急性肺損傷が軽減できた（Ｗｅｉｓｓｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１ Ｎａｔ Ｃｏｍｍ，３：６４９－５８及びＴａｕｓｅｅｆ ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０９：１９５３－６８）。
タバコの煙（ＣＳ）をラットに長期曝露することにより、遠位肺動脈においてＴＲＰＣ６ ｍＲＮＡ及びタンパク質の発現が増加し、同様の効果がＰＡＳＭＣを使用してインビトロで観察された。培養したラットＰＡＳＭＣのニコチン処理により、ＴＲＰＣ６発現がアップレギュレートし、細胞内カルシウムレベルが増加したが、その両方がＴＲＰＣ６ ｓｉＲＮＡサイレンシングによって減少した（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３０６：Ｃ３６４－７３）。これらの結果は、ＣＳ誘発性肺損傷におけるＴＲＰＣ６の役割を示唆している。
証拠により、追加の肺障害におけるＴＲＰＣ６の役割が裏付けられる。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者由来の肺胞マクロファージでは、対照と比較した場合にＴＲＰＣ６の発現が上昇していることが見出された（Ｆｉｎｎｅｙ－Ｈａｙｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ４３：２９６－３０４）。ヒト嚢胞性線維症上皮細胞では、ＴＲＰＣ６を介したカルシウム流入が異常に増加し、粘液の分泌過多に寄与し得る。ｓｉＲＮＡ－ＴＲＰＣ６は、この異常なカルシウム流入を減少させることができた（Ａｎｔｉｇｎｙ ｅｔ ａｌ．２０１１ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，４４：８３－９０）。マウス肺線維芽細胞では、ＰＤＧＦの線維化促進活性はＴＲＰＣ６の活性化に依存しており、このことは、ＴＲＰＣ６阻害により肺線維症が軽減されることを示唆している（Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ３５：２８６８－７７）。肺内皮細胞機能におけるＴＲＰＣ６の役割は、虚血再灌流誘発性浮腫及びリポ多糖誘発性炎症のマウス肺モデルで実証され、ＴＲＰＣ６欠損により、内皮バリア機能を維持することによって急性肺損傷が軽減できた（Ｗｅｉｓｓｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１ Ｎａｔ Ｃｏｍｍ，３：６４９－５８及びＴａｕｓｅｅｆ ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０９：１９５３－６８）。
【0006】
最近の研究はまた、心臓肥大を含む他の心臓状態におけるＴＲＰＣ６の役割を示唆している。拡張型心筋症を有する患者の心臓は、正常な心臓と比較した場合にＴＲＰＣ６ ｍＲＮＡの発現が上昇している（Ｋｕｗａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１６：３１１４－２６）。心臓肥大のマウスモデルでは、ＴＲＰＣ６の心臓ｍＲＮＡレベルは、圧力過負荷（Ｋｕｗａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１６：３１１４－２６）、長期イソプロテレノール処置（Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ３：１２３８）、及び腎部分切除術によって誘発された尿毒症性心筋症（Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２６：１１５０－６０）によって上昇する。更に、トランスジェニックマウスの心筋細胞におけるＴＲＰＣ６の心臓特異的過剰発現は、心臓肥大及び早死を誘発した（Ｋｕｗａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１６：３１１４－２６）。
Ｗｕ及び同僚は、ドミナントネガティブＴＲＰＣ６を心臓特異的に発現するトランスジェニックマウスが、神経内分泌アゴニスト注入又は圧過負荷シミュレーションのいずれかの後、減弱された心臓肥大反応を有することを見出し、このことは、ＴＲＰＣ６が、肥大の必須メディエーターであるチャネル複合体の成分であることを示している（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１０７：７０００－０５）。ＴＲＰＣ６を標的化する小分子薬はまた、最近、心臓の状態の処置に有望であることが示され始めている。例えば、Ｓｅｏ及び同僚は、ＴＲＰＣ６及びＴＲＰＣ３アンタゴニスト（ＧＳＫ２３３２２５５Ｂ及びＧＳＫ８３３５０３Ａ）が、新生児及び成人心筋細胞における細胞肥大シグナル伝達の用量依存的な阻害を示すことを示した（Ｓｅｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １１１：１５５１－１５５６）。同様に、ＴＲＰＣ６を欠損したマウスは、イソプロテレノール誘発性心臓肥大から保護された（Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ３：１２３８）。
Ｗｕ及び同僚は、ドミナントネガティブＴＲＰＣ６を心臓特異的に発現するトランスジェニックマウスが、神経内分泌アゴニスト注入又は圧過負荷シミュレーションのいずれかの後、減弱された心臓肥大反応を有することを見出し、このことは、ＴＲＰＣ６が、肥大の必須メディエーターであるチャネル複合体の成分であることを示している（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１０７：７０００－０５）。ＴＲＰＣ６を標的化する小分子薬はまた、最近、心臓の状態の処置に有望であることが示され始めている。例えば、Ｓｅｏ及び同僚は、ＴＲＰＣ６及びＴＲＰＣ３アンタゴニスト（ＧＳＫ２３３２２５５Ｂ及びＧＳＫ８３３５０３Ａ）が、新生児及び成人心筋細胞における細胞肥大シグナル伝達の用量依存的な阻害を示すことを示した（Ｓｅｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １１１：１５５１－１５５６）。同様に、ＴＲＰＣ６を欠損したマウスは、イソプロテレノール誘発性心臓肥大から保護された（Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ３：１２３８）。
【0007】
ＴＲＰＣ６活性の低下は、心血管疾患の処置に有益であり得る。インビトロでは、アテローム促進性剪断応力は、アテローム保護性フロー状態と比較した場合、ヒト血管内皮細胞（ＥＣ）におけるＴＲＰＣ６ ｍＲＮＡレベルの増加を誘発した（Ｔｈｉｌｏ，ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ５９：１２３２－４０）。ＥＣ遊走は、動脈損傷後の治癒に重要であり、リゾホスファチジルコリン媒介性ＥＣ遊走阻害は、ＴＲＰＣ６欠損マウスの細胞においてインビトロで妨げられた。更に、頸動脈損傷と高コレステロール食の組み合わせでも、野生型対照と比較した場合、ＴＲＰＣ６欠損マウスの治癒が損なわれることはなかった（Ｒｏｓｅｍｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｊ Ｖａｓｃ Ｓｕｒｇ ６２：１０４０－４７及びＣｈａｕｄｈｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｃｅｌｌ １９：３２０３－１１）。同様に、エクスビボでのヒト内胸動脈のバルーン拡張誘発性損傷は、拡張していない動脈と比較した場合、ＴＲＰＣ６ｍＲＮＡレベルの増加をもたらした（Ｂｅｒｇｄａｈｌ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８８：Ｃ８７２－８０）。内皮細胞のアポトーシスはアテローム性動脈硬化症の病変の開始及び進行に関与しており、ヒト大動脈ＥＣの酸化低密度リポタンパク質誘導性アポトーシスはＴＲＰＣ６に依存することが示された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｓｃｉ Ｒｅｐ ５：９４０１－１０）。前脳虚血のラットモデルでは、ＴＲＰＣ６ ｍＲＮＡレベルは、血管ＳＭＣで増加し、脳血流の減少と相関していた（Ｊｏｈａｎｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２１４：３７６－８９）。
【0008】
Ｒｅｉｓｅｒ、Ｗｉｎｎ、及びＳｃｈｌｏｎｄｏｒｆｆによる研究により、患者におけるＴＲＰＣ６の変異がＦＳＧＳの原因であることが同定された（（Ｒｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ ３７：７３９－７４４；Ｗｉｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０８：１８０１－１８０４；Ｓｃｈｌｏｎｄｏｒｆｆ ｅｔ ａｌ．，２００９ Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９６：Ｃ５５８－６９）。その後の研究により、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群に関連する追加のＴＲＰＣ６変異が同定された（Ｃ．Ｓａｄｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２６：１２７９－８９）。更なる研究により、ＴＲＰＣ６は、カルシウム流入と、チャネルを通る電流の上昇が腎障害及びタンパク尿誘発に関連している活性化Ｔ細胞の活性化の核因子と、を制御することにより、正常なポドサイト機能に重要であることが示された（Ｍｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １８：２９－３６ ａｎｄ Ｓｃｈｌｏｎｄｏｒｆｆ ｅｔ ａｌ．，２００９ Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９６：Ｃ５５８－６９）。機能獲得型変異に加えて、ＴＲＰＣ６の発現は、ＦＳＧＳ、微小変化型疾患、膜性糸球体腎炎、及び糖尿病性腎症を含むヒト慢性腎疾患（Ｍｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １８：２９－３６ ａｎｄ Ｔｈｉｌｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１ Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２７：９２１－９）、並びにポドサイト損傷のマウスモデル（Ｍｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １８：２９－３６）で上昇することが示されている。ＴＲＰＣ６欠損マウスでは、アンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）誘発性アルブミン尿が軽減されることが示されているが（Ｅｃｋｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１１ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２２：５２６－３５）、マウスにおけるヒトＧｏＦ変異のトランスジェニックポドサイト特異的発現は、アルブミン尿及び糸球体病変を誘発する（Ｋｒａｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１０ ＰＬｏＳ ＯＮＥ ｅ１２８５９及びＣａｎａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｂｒｉｔ Ｊ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｍｅｄ Ｒｅｓ ５：１１９８－１２１２）。結果として、ＴＲＰＣ６の阻害は、慢性腎臓疾患の処置に役立ち得る。これらの発見は、ＴＲＰＣ６が適切な腎機能を維持するように正常に機能しているだけでなく、少なくとも特定のＦＳＧＳ症例の特定の原因としてのＴＲＰＣ６の関与を示唆している。腎臓機能におけるＴＲＰＣ６の見込まれる役割に基づき、ＴＲＰＣ６阻害剤化合物は、ＴＲＰＣ６機能不全によって（全体的又は部分的に）引き起こされる慢性腎臓疾患又は状態の処置又は改善に使用することができる。更に、ＴＲＰＣ６阻害剤化合物は、疾患の原因に関係なく、腎疾患（例えば、高血圧、タンパク尿など）の症状の処置又は改善に使用することができる。
【0009】
ＴＲＰＣ６は、妊娠中の子宮筋層及び胎盤で発現する（Ｋｕ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｊ Ｓｏｃ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ １３：２１７－２２５；Ｃｌａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ５５０：５１５－５２８）。従って、ＴＲＰＣ６は、胎盤における適切な筋原性緊張の維持、及び／又は妊娠中の適切な胎児及び母体の血圧の維持に寄与し得る。
【0010】
ＴＲＰＣ６が特定の形態のがんに関係している最近の証拠が出てきている。いくつかのグループは、ＴＲＰＣ６発現が、最も頻繁に起こる不治の種類の脳がんである多形性膠芽腫を有する患者から採取した細胞において上昇することを確立している（Ｃｈｉｇｕｒｕｐａｔｉ，ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，７０：４１８－４２７；Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１０２：１０５２－１０６８））。同様に、Ｄｉｎｇらは、ヒト神経膠腫細胞においてＴＲＰＣ６のレベルが上昇することを見出し、薬理学的に又はドミナントネガティブ変異体を用いてＴＲＰＣ６を阻害することにより、インビトロで細胞増殖が抑制された。ヒト神経膠腫の２つの異種移植モデルでは、皮下又は頭蓋内移植前の腫瘍細胞におけるレンチウイルス媒介性のドミナントネガティブＴＲＰＣ６の発現により、対照と比較した場合に腫瘍体積が減少した（Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２０１０，１０２，１０５２－１０６８）。ＴＲＰＣ６のレベルの増加はまた、とりわけ、子宮頸がん（Ｗａｎ ｅｔ ａｌ，２０１２ Ｏｎｃｏ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ ５：１７１－１７６）、乳がん（Ｄｈｅｎｎｉｎ－Ｄｕｔｈｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２８：８１３－８２２）、腎細胞癌（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１３ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｐ ４０：５１１５－５１２２）、頭頸部扁平上皮癌（ｄｅ Ｑｕｉｒｏｓ，ｅｔ ａｌ．２０１３ ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ １３：１１６－１２７）、及び食道扁平上皮癌（ＺＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ Ｍｅｄ Ｏｎｃｏｌ ３０：６０７）と関連していることが見出された。肝癌細胞では、ドキソルビシン、低酸素症、及び電離放射線によってＴＲＰＣ６ ｍＲＮＡの発現が増加し、ＴＲＰＣ６が腫瘍組織では非関与組織よりも高いレベルで見出されることが示された。ＴＲＰＣ６の上昇は薬剤抵抗性と関連しており、該薬剤抵抗性は、インビトロでのＴＲＰＣ６ ＲＮＡサイレンシングによって低減された。マウス皮下異種移植モデルに移植する前に、ＴＲＰＣ６特異的ショートヘアピンＲＮＡをＨｕｈ７腫瘍細胞にレンチウイルスで送達すると、腫瘍の増殖が低下し、腫瘍がドキソルビシンに対して感作された（Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６ Ｓｃｉ Ｒｅｐ ６：２３２６９）。これらの発見は、ＴＲＰＣ６ががん処置の有望な治療標的であり得ることを示唆している。
【0011】
非アルコール性脂肪性肝炎を含む肝疾患は、ＴＲＰＣ６活性を低下させることによって処置され得る。低酸素症は、正常酸素状態と比較した場合、ヒト肝星細胞株におけるＴＲＰＣ６発現を増加させた。これらの細胞を使用して、ＴＲＰＣ６ ＲＮＡサイレンシングは、低酸素に応答して、両方とも線維症に関連するアルファ平滑筋アクチン及びコラーゲン１Ａ１の転写をダウンレギュレートする（Ｉｙｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１５ Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ３３６：６６－７５）。
ＴＲＰＣ６の阻害は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を有する患者に利益をもたらし得る。単離された心筋細胞を使用したＤＭＤのｍｄｘ／ｕｔｒｎ+/-モデルでは、ＴＲＰＣ６欠損により、野生型ＴＲＰＣ６遺伝子を有するマウスと比較した場合、ストレス刺激収縮力及びカルシウム過渡応答が正常に回復したが、このことは、ＴＲＰＣ６阻害により、ＤＭＤ患者における心機能が維持されることを示唆している（Ｓｅｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ １１４：８２３－３２）。
線維性障害は、ＴＲＰＣ６阻害剤で処置され得る。ＴＲＰＣ６の過剰発現により、筋線維芽細胞の活性化が誘発された一方、ＴＲＰＣ６の欠失により、トランスフォーミング成長因子β誘発性の筋線維芽細胞の変形が低減した。更に、ＴＲＰＣ６欠損マウスは、皮膚及び心臓創傷治癒の低下を示した（Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｄｅｖ Ｃｅｌｌ ２３：７０５－１５）。
ＴＲＰＣ６の阻害は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を有する患者に利益をもたらし得る。単離された心筋細胞を使用したＤＭＤのｍｄｘ／ｕｔｒｎ+/-モデルでは、ＴＲＰＣ６欠損により、野生型ＴＲＰＣ６遺伝子を有するマウスと比較した場合、ストレス刺激収縮力及びカルシウム過渡応答が正常に回復したが、このことは、ＴＲＰＣ６阻害により、ＤＭＤ患者における心機能が維持されることを示唆している（Ｓｅｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ １１４：８２３－３２）。
線維性障害は、ＴＲＰＣ６阻害剤で処置され得る。ＴＲＰＣ６の過剰発現により、筋線維芽細胞の活性化が誘発された一方、ＴＲＰＣ６の欠失により、トランスフォーミング成長因子β誘発性の筋線維芽細胞の変形が低減した。更に、ＴＲＰＣ６欠損マウスは、皮膚及び心臓創傷治癒の低下を示した（Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｄｅｖ Ｃｅｌｌ ２３：７０５－１５）。
【0012】
全身性敗血症のマウスモデル（盲腸結紮穿刺、ＣＬＰ）での生存率がＴＲＰＣ６欠損マウスにおいて大幅に改善されたため（８０％対ビヒクル群では１０％）、ＴＲＰＣ６阻害剤は、ＡＲＤＳ、敗血症、重症敗血症、及び敗血症性ショックの死亡率を低下させるのに役立ち得る（Ｔａｕｓｅｅｆ ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０９：１９５３－１９６８）。
ＴＲＰＣ６阻害剤は、疼痛の処置に有用であり得る。ＴＲＰＣ６アンチセンスオリゴヌクレオチドの脊髄送達は、前臨床疼痛モデルでの機械的、低張性、及び熱的刺激によって誘発される痛覚過敏を軽減した（Ａｌｅｓｓａｎｄｒｉ－Ｈａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２９：６２１７－２８）。
ＴＲＰＣ６の機能を調節することにより、カルシウム恒常性、ナトリウム恒常性、細胞内カルシウムレベル、膜分極（静止膜電位）、及び／又は細胞中の陽イオンレベルを調節するための手段が提供される。１つ以上のＴＲＰＣ６機能を調節することができる化合物は、カルシウム恒常性の維持、ナトリウム恒常性の維持、細胞内カルシウムレベルの調節、膜分極（膜電位）の調節、陽イオンレベルの調節、並びに／或いはカルシウム恒常性、ナトリウム恒常性、カルシウム若しくはナトリウム恒常性不全、若しくは膜分極／過分極（低興奮性及び過興奮性を含む）に関連する疾患、障害、若しくは状態の処置若しくは予防、及び／又はＴＲＰＣ６の発現若しくは機能の調節若しくは調節不全に関連する疾患、障害、若しくは状態の処置若しくは予防を含むがこれに限定されない、多くの態様において有用である。
ＴＲＰＣ６を調節することによって軽減することができる疾患又は障害を処置するための高度に選択的なＴＲＰＣ６アンタゴニストが必要とされている。
ＴＲＰＣ６阻害剤は、疼痛の処置に有用であり得る。ＴＲＰＣ６アンチセンスオリゴヌクレオチドの脊髄送達は、前臨床疼痛モデルでの機械的、低張性、及び熱的刺激によって誘発される痛覚過敏を軽減した（Ａｌｅｓｓａｎｄｒｉ－Ｈａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２９：６２１７－２８）。
ＴＲＰＣ６の機能を調節することにより、カルシウム恒常性、ナトリウム恒常性、細胞内カルシウムレベル、膜分極（静止膜電位）、及び／又は細胞中の陽イオンレベルを調節するための手段が提供される。１つ以上のＴＲＰＣ６機能を調節することができる化合物は、カルシウム恒常性の維持、ナトリウム恒常性の維持、細胞内カルシウムレベルの調節、膜分極（膜電位）の調節、陽イオンレベルの調節、並びに／或いはカルシウム恒常性、ナトリウム恒常性、カルシウム若しくはナトリウム恒常性不全、若しくは膜分極／過分極（低興奮性及び過興奮性を含む）に関連する疾患、障害、若しくは状態の処置若しくは予防、及び／又はＴＲＰＣ６の発現若しくは機能の調節若しくは調節不全に関連する疾患、障害、若しくは状態の処置若しくは予防を含むがこれに限定されない、多くの態様において有用である。
ＴＲＰＣ６を調節することによって軽減することができる疾患又は障害を処置するための高度に選択的なＴＲＰＣ６アンタゴニストが必要とされている。
【発明の概要】
【0013】
本発明は、ＴＲＰＣ６を調節する新規化合物を提供し、従って、高血圧、妊娠高血圧腎症、再狭窄、心臓又は呼吸状態、腎疾患、肝疾患、筋ジストロフィー、線維性疾患、疼痛、虚血又は虚血再灌流傷害、及びがんを含む、ＴＲＰＣ６を調節することによって軽減することができる様々な疾患及び障害を処置するのに有用である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患及び障害の処置においてこれらの化合物を使用する方法、これらの化合物を調製するためのプロセス、及びこれらのプロセスにおける有用な中間体に関する。
【0014】
第１の実施形態（実施形態１）において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
（Ｉ）
（式中、
Ａは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ1は、Ｈ、－ＣＨ3、及び－ＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ2は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、又は
Ｒ2及びＲ3は一緒に、－（ＣＨ2）ｎ－架橋を表し、式中、
ｎは、２、３、４、又は５の数を表し、任意選択で、１つの－ＣＨ2－メンバーが、Ｏ、Ｓ、－ＮＨ－、又は－Ｎ（ＣＨ）3－によって置き換えられ、
或いは、式（Ｉ）中の－ＣＨ（Ｒ3）－（Ｒ2）ＣＨ－構造は、式（Ｉ）のピペリン環と縮合された、フラン、チオフェン、ピロール、及びＮ－メチル－ピロールからなる群から選択される５員のヘテロアリール基によって置き換えられ、
Ｒ4は、Ｈ、－ＣＦ3、及び－ＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、－Ｆ、及び－ＯＣＨ3からなる群から選択される）
及びそれらの塩、好ましくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【化1】
（式中、
Ａは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ1は、Ｈ、－ＣＨ3、及び－ＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ2は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、又は
Ｒ2及びＲ3は一緒に、－（ＣＨ2）ｎ－架橋を表し、式中、
ｎは、２、３、４、又は５の数を表し、任意選択で、１つの－ＣＨ2－メンバーが、Ｏ、Ｓ、－ＮＨ－、又は－Ｎ（ＣＨ）3－によって置き換えられ、
或いは、式（Ｉ）中の－ＣＨ（Ｒ3）－（Ｒ2）ＣＨ－構造は、式（Ｉ）のピペリン環と縮合された、フラン、チオフェン、ピロール、及びＮ－メチル－ピロールからなる群から選択される５員のヘテロアリール基によって置き換えられ、
Ｒ4は、Ｈ、－ＣＦ3、及び－ＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、－Ｆ、及び－ＯＣＨ3からなる群から選択される）
及びそれらの塩、好ましくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【0015】
第２の実施形態（実施形態２）において、本発明は、
Ａは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ1は、Ｈ、－ＣＨ3、－ＯＣＨ3からなる群、
好ましくはＨ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ2は、Ｈを表し、Ｒ3は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、又は
Ｒ2は、－ＣＨ3を表し、Ｒ3は、Ｈを表し、
好ましくは、Ｒ2は、Ｈを表し、Ｒ3は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、－ＣＦ3、及び－ＯＣＨ3からなる群から選択され、
好ましくは、Ｒ4は、－ＣＦ3及び－ＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、－Ｆ、及び－ＯＣＨ3からなる群から選択され、
好ましくは、Ｒ5は、Ｈ及び－ＯＣＨ3からなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、好ましくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
Ａは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ1は、Ｈ、－ＣＨ3、－ＯＣＨ3からなる群、
好ましくはＨ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ2は、Ｈを表し、Ｒ3は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、又は
Ｒ2は、－ＣＨ3を表し、Ｒ3は、Ｈを表し、
好ましくは、Ｒ2は、Ｈを表し、Ｒ3は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、－ＣＦ3、及び－ＯＣＨ3からなる群から選択され、
好ましくは、Ｒ4は、－ＣＦ3及び－ＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、－Ｆ、及び－ＯＣＨ3からなる群から選択され、
好ましくは、Ｒ5は、Ｈ及び－ＯＣＨ3からなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、好ましくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【0016】
第３の実施形態（実施形態３）において、本発明は、
Ａは、Ｎを表し、
Ｒ1は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、－ＣＦ3及び－ＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5は、実施形態２で述べた通りに定義される、
式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、好ましくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
Ａは、Ｎを表し、
Ｒ1は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、－ＣＦ3及び－ＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5は、実施形態２で述べた通りに定義される、
式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、好ましくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【0017】
第４の実施形態（実施形態４）において、本発明は、
Ａは、Ｎを表し、
Ｒ1は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、－ＯＣＨ3を表し、
Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5は、実施形態２で述べた通りに定義される、
式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、好ましくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
Ａは、Ｎを表し、
Ｒ1は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、－ＯＣＨ3を表し、
Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5は、実施形態２で述べた通りに定義される、
式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、好ましくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【0018】
第５の実施形態（実施形態５）において、本発明は、
Ａは、Ｎを表し、
Ｒ1は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨを表し、
Ｒ4は、－ＯＣＨ3を表し、
Ｒ5は、Ｈを表し、
Ｒ2及びＲ3は、実施形態２で述べた通りに定義される、
式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、好ましくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
Ａは、Ｎを表し、
Ｒ1は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨを表し、
Ｒ4は、－ＯＣＨ3を表し、
Ｒ5は、Ｈを表し、
Ｒ2及びＲ3は、実施形態２で述べた通りに定義される、
式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、好ましくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【0019】
第６の実施形態（実施形態６）において、本発明は、
Ａは、Ｎを表し、
Ｒ1は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｘは、Ｎを表し、
Ｒ4は、－ＯＣＨ3を表し、
Ｒ5は、Ｈを表し、
Ｒ2及びＲ3は、実施形態２で述べた通りに定義される、
式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、好ましくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
Ａは、Ｎを表し、
Ｒ1は、Ｈ及び－ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｘは、Ｎを表し、
Ｒ4は、－ＯＣＨ3を表し、
Ｒ5は、Ｈを表し、
Ｒ2及びＲ3は、実施形態２で述べた通りに定義される、
式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、好ましくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【0020】
式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）：
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、実施形態２、３、４、５又は６について前述したように定義される）によって特定される立体異性体を形成する。本発明は、実質的に純粋な形態の任意の立体異性体及びそれらの任意の混合物を包含する。
【化2】
【発明を実施するための形態】
【0021】
表１は、以下の合成スキーム及び合成例の項目に示される例によって製造することができる本発明の化合物を示す。
【表1】
【0022】
一実施形態では、本発明は、上記の表１に示される化合物のいずれか及びそれらの薬学的に許容される塩に関する。
本発明は更に、表１に開示される化合物のいずれか１つ、及びそれらの薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む医薬組成物に関する。
本発明は更に、表１に開示される化合物のいずれか１つ、及びそれらの薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む医薬組成物に関する。
【0023】
一般的な定義
本明細書で具体的に定義されていない用語には、本開示及び文脈に照らして当業者によって該用語に付与されるであろう意味が付与されるべきである。しかしながら、本明細書で使用される場合、特段の記述がない限り、以下の用語が示された意味を有し、以下の規則が順守される。
本発明の化合物が化学名の形で表され、かつ、式として表されている場合、任意の不一致がある場合には式が優先する。
特に明記しない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体にわたって、所与の化学式又は名称は、互変異性体、及びすべての立体異性体、光学異性体、及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）並びにそれらのラセミ体、並びに異なる比率の別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩を含む塩及びそれらの溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む水和物などを包含する。
本発明のエナンチオマー的に純粋な化合物又は中間体は、不斉合成によって、例えば、既知の方法（例えば、クロマトグラフィー分離又は結晶化）によって分離することができる適切なジアステレオマー化合物又は中間体の調製及びその後の分離によって、並びに／又はキラル出発物質、キラル触媒、又はキラル補助剤などのキラル試薬を使用することによって調製されてもよい。
更に、例えば、キラル固定相上での対応するラセミ混合物のクロマトグラフィー分離によるか；又は適切な分解剤を使用したラセミ混合物の分離によるか、例えば、光学活性な酸又は塩基でのラセミ化合物のジアステレオマー塩形成、その後の塩の分解及び塩からの所望の化合物の放出によるか；又は光学活性キラル補助試薬を用いた対応するラセミ化合物の誘導体化、その後のジアステレオマーの分離及びキラル補助基の除去によるか；又はラセミ体の速度論的光学分割によるか（例えば、酵素的分割によるか）；好適な条件下での左右晶（ｅｎａｎｔｉｏｍｏｒｐｈｏｕｓ ｃｒｙｓｔａｌ）の集合体からのエナンチオ選択的結晶化によるか；又は光学活性なキラル補助剤の存在下での適切な溶媒からの（分別）結晶化による、対応するラセミ混合物からエナンチオマー的に純粋な化合物を調製する方法が当業者に既知である。
本明細書で具体的に定義されていない用語には、本開示及び文脈に照らして当業者によって該用語に付与されるであろう意味が付与されるべきである。しかしながら、本明細書で使用される場合、特段の記述がない限り、以下の用語が示された意味を有し、以下の規則が順守される。
本発明の化合物が化学名の形で表され、かつ、式として表されている場合、任意の不一致がある場合には式が優先する。
特に明記しない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体にわたって、所与の化学式又は名称は、互変異性体、及びすべての立体異性体、光学異性体、及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）並びにそれらのラセミ体、並びに異なる比率の別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩を含む塩及びそれらの溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む水和物などを包含する。
本発明のエナンチオマー的に純粋な化合物又は中間体は、不斉合成によって、例えば、既知の方法（例えば、クロマトグラフィー分離又は結晶化）によって分離することができる適切なジアステレオマー化合物又は中間体の調製及びその後の分離によって、並びに／又はキラル出発物質、キラル触媒、又はキラル補助剤などのキラル試薬を使用することによって調製されてもよい。
更に、例えば、キラル固定相上での対応するラセミ混合物のクロマトグラフィー分離によるか；又は適切な分解剤を使用したラセミ混合物の分離によるか、例えば、光学活性な酸又は塩基でのラセミ化合物のジアステレオマー塩形成、その後の塩の分解及び塩からの所望の化合物の放出によるか；又は光学活性キラル補助試薬を用いた対応するラセミ化合物の誘導体化、その後のジアステレオマーの分離及びキラル補助基の除去によるか；又はラセミ体の速度論的光学分割によるか（例えば、酵素的分割によるか）；好適な条件下での左右晶（ｅｎａｎｔｉｏｍｏｒｐｈｏｕｓ ｃｒｙｓｔａｌ）の集合体からのエナンチオ選択的結晶化によるか；又は光学活性なキラル補助剤の存在下での適切な溶媒からの（分別）結晶化による、対応するラセミ混合物からエナンチオマー的に純粋な化合物を調製する方法が当業者に既知である。
【0024】
「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、かつ、合理的な利益／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために本明細書で使用される。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸又は塩基の塩を作ることによって修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。
例えば、そのような塩には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、及び酒石酸由来の塩が含まれる。
更に、薬学的に許容される塩は、アンモニア、Ｌ－アルギニン、カルシウム、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リジン、マグネシウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、カリウム、ナトリウム、及びトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン由来の陽イオンで形成することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリルなど、又はそれらの混合物の有機希釈剤中で、十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有用である上記のもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）はまた、を含む。
例えば、そのような塩には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、及び酒石酸由来の塩が含まれる。
更に、薬学的に許容される塩は、アンモニア、Ｌ－アルギニン、カルシウム、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リジン、マグネシウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、カリウム、ナトリウム、及びトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン由来の陽イオンで形成することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリルなど、又はそれらの混合物の有機希釈剤中で、十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有用である上記のもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）はまた、を含む。
【0025】
本出願は、ＴＲＰＣ６機能を調節することができる化合物を提供する。これらの化合物を使用する方法も提供される。特定の実施形態は、細胞又は動物におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、有効量の、ＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含み、該化合物は、ＴＲＰＣ６媒介性のイオン流束を阻害する、方法を提供する。特定の実施形態は、細胞又は動物におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、有効量の、ＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含み、該化合物は、ＴＲＰＣ６媒介性のカルシウム流入を阻害する、方法を提供する。特定の実施形態は、細胞又は動物におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、有効量の、ＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含み、該化合物は、ＴＲＰＣ６媒介性の細胞骨格再編成又は細胞形態の変化を阻害する、方法を提供する。特定の実施形態は、細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、有効量の、ＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を細胞に投与することを含み、該化合物は、ＴＲＰＣ６によって媒介される外向き電流を阻害する、方法を提供する。特定の実施形態は、細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、有効量の、ＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を細胞に投与することを含み、該化合物は、ＴＲＰＣ６によって媒介される内向き電流を阻害する、方法を提供する。特定の実施形態は、細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、有効量の、ＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を細胞に投与することを含み、該化合物は、ＴＲＰＣ６によって媒介される内向き及び外向き電流の両方を阻害する、方法を提供する。特定の実施形態は、細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、有効量の、ＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を細胞に投与することを含み、該化合物は、細胞内カルシウム濃度のＴＲＰＣ６媒介性の増加を阻害する、方法を提供する。特定の実施形態は、細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、有効量の、ＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を細胞に投与することを含み、該化合物は、細胞形態の変化を阻害する、方法を提供する。特定の実施形態はまた、対象におけるＴＲＰＣ６機能に関連する疾患又は状態を予防又は処置する方法であって、治療有効量の、ＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を対象に投与することを含み、該化合物は、ＴＲＰＣ６によって媒介される内向き電流を阻害する、方法を提供する。特定の実施形態は、対象におけるＴＲＰＣ６機能に関連する疾患又は状態を予防又は処置する方法であって、治療有効量の、ＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を対象に投与することを含み、該化合物は、ＴＲＰＣ６によって媒介される外向き電流を阻害する、方法を提供する。特定の実施形態はまた、対象におけるＴＲＰＣ６機能に関連する疾患又は状態を予防又は処置する方法であって、治療有効量の、ＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を対象に投与することを含み、該化合物は、ＴＲＰＣ６によって媒介される内向き及び外向き電流の両方を阻害する、方法を提供する。特定の実施形態は、対象におけるＴＲＰＣ６機能に関連する疾患又は状態を予防又は処置する方法であって、治療有効量の、ＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を対象に投与することを含み、該化合物は、ＴＲＰＣ６によって媒介されるイオン流束を阻害する、方法を提供する。特定の電流の阻害は、インビトロ又はインビボアッセイのいずれかで、その電流（例えば、内向き及び／又は外向き）を阻害する化合物の能力を指すことに留意されたい。インビボ又はインビトロアッセイのいずれかでの特定の電流の阻害は、特定の化合物の特定の機能的活性の代用として機能する。
【0026】
本発明は、対象におけるＴＲＰＣ６媒介性障害を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物を投与することを含み、上記の変数のそれぞれは、本明細書、例えば、以下の詳細な説明に記載される、方法を提供する。
本発明は更に、対象におけるＴＲＰＣ６媒介性障害を処置するための方法であって、本発明の化合物及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は更に、対象におけるＴＲＰＣ６媒介性障害を処置するための方法であって、本発明の化合物及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含む組成物を投与することを含み、ＴＲＰＣ６媒介性障害は、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、心臓肥大、虚血、虚血性再灌流傷害、高血圧、肺動脈性高血圧、特発性肺動脈性高血圧症、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、外傷誘発性脳障害、喘息、疾患、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ筋ジストロフィー、妊娠高血圧腎症及び妊娠誘発性高血圧症、非アルコール性脂肪性肝炎、微小変化型疾患、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症又は糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、慢性腎疾患、腎不全、末期腎臓疾患、虚血又は虚血性再灌流傷害、がん、糖尿病、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、気腫及び急性呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）／重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）から選択される、方法を提供する。
本発明は更に、対象におけるＴＲＰＣ６媒介性障害を処置するための方法であって、本発明の化合物及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は更に、対象におけるＴＲＰＣ６媒介性障害を処置するための方法であって、本発明の化合物及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含む組成物を投与することを含み、ＴＲＰＣ６媒介性障害は、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、心臓肥大、虚血、虚血性再灌流傷害、高血圧、肺動脈性高血圧、特発性肺動脈性高血圧症、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、外傷誘発性脳障害、喘息、疾患、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ筋ジストロフィー、妊娠高血圧腎症及び妊娠誘発性高血圧症、非アルコール性脂肪性肝炎、微小変化型疾患、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症又は糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、慢性腎疾患、腎不全、末期腎臓疾患、虚血又は虚血性再灌流傷害、がん、糖尿病、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、気腫及び急性呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）／重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）から選択される、方法を提供する。
【0027】
特に明記しない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体にわたって、所与の化学式又は名称は、互変異性体、及びすべての立体異性体、光学異性体、及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）並びにそれらのラセミ体、並びに異なる比率の別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩を含む塩及びそれらの溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む水和物などを包含する。
表１．１の化合物のいくつかは、２つ以上の互変異性体の形態で存在することができる。本発明は、そのようなすべての互変異性体を使用するための方法を含む。
表１．１の化合物のいくつかは、２つ以上の互変異性体の形態で存在することができる。本発明は、そのようなすべての互変異性体を使用するための方法を含む。
【0028】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」は、患者に投与されたときに、本発明に有用な化合物又はその薬理学的に活性な代謝物若しくは薬理学的に活性な残基を（直接的又は間接的に）提供することができる、任意の薬学的に許容される塩若しくはエステル又は任意の他の化合物を指す。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝されることができる任意の本発明の化合物を意味すると理解されるべきである。これには、例えば、本発明のヒドロキシル化又は酸化された誘導体化合物が含まれる。
「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、かつ、合理的な利益／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために本明細書で使用される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸又は塩基の塩を作ることによって修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。
例えば、そのような塩には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、及び酒石酸由来の塩が含まれる。
更に、薬学的に許容される塩は、アンモニア、Ｌ－アルギニン、カルシウム、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リジン、マグネシウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、カリウム、ナトリウム、及びトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン由来の陽イオンで形成することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリルなどの有機希釈剤、或いはそれらの混合物中で十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。
例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用である、上記以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部を含む。
更に、本発明の化合物のプロドラッグの使用は、本発明の範囲内である。プロドラッグには、簡易な化学変換時に本発明の化合物を生成するように修飾されるものが含まれる。簡易な化学変換には、加水分解、酸化、及び還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されたとき、プロドラッグは、上記に開示された化合物に変換され、それにより、所望の薬理学的効果を付与し得る。
「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、かつ、合理的な利益／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために本明細書で使用される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸又は塩基の塩を作ることによって修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。
例えば、そのような塩には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、及び酒石酸由来の塩が含まれる。
更に、薬学的に許容される塩は、アンモニア、Ｌ－アルギニン、カルシウム、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リジン、マグネシウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、カリウム、ナトリウム、及びトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン由来の陽イオンで形成することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリルなどの有機希釈剤、或いはそれらの混合物中で十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。
例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用である、上記以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部を含む。
更に、本発明の化合物のプロドラッグの使用は、本発明の範囲内である。プロドラッグには、簡易な化学変換時に本発明の化合物を生成するように修飾されるものが含まれる。簡易な化学変換には、加水分解、酸化、及び還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されたとき、プロドラッグは、上記に開示された化合物に変換され、それにより、所望の薬理学的効果を付与し得る。
【0029】
本発明の化合物はまた、それらの同位体標識された形態を含む。本発明の組み合わせの活性剤の同位体標識形態は、上記活性剤の１つ以上の原子が、天然で通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、上記活性剤と同一である。容易に商業的に入手可能であり、かつ、十分に確立された手順に従って本発明の組み合わせの活性剤に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ，18Ｆ、及び36Ｃｌが含まれる。上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体の１つ以上を含む、本発明の組み合わせの活性剤、そのプロドラッグ、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩が、本発明の範囲内にあることが企図される。
本発明の化合物は、当業者によって理解されるように、「化学的に安定である」ことが企図されている化合物のみである。例えば、「ダングリング価（ｄａｎｇｌｉｎｇ ｖａｌｅｎｃｙ）」又は「カルバニオン」を有する化合物は、本明細書に開示される本発明の方法によって企図される化合物ではない。
本発明の化合物は、当業者によって理解されるように、「化学的に安定である」ことが企図されている化合物のみである。例えば、「ダングリング価（ｄａｎｇｌｉｎｇ ｖａｌｅｎｃｙ）」又は「カルバニオン」を有する化合物は、本明細書に開示される本発明の方法によって企図される化合物ではない。
【0030】
【表2】
【0031】
合成例
以下の例は例示であり、当業者によって認識されるように、特定の試薬又は条件は、過度の実験なしに、個々の化合物に対して必要に応じて変更することができる。
以下に報告される塩基性又は酸性基を有する中間体及び例は、使用される精製方法及び条件に応じて、対応する塩又は中性化合物として得てもよい。塩は、当業者に既知の標準的な手順によってその中性の対応物に変換することができる。
一般的な方法：特段で明記しない限り、すべての反応は、室温（約２５℃）で、不活性雰囲気下（アルゴン、Ｎ2など）及び無水条件下で実施される。すべての化合物は、以下の方法：1Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ－ＭＳの少なくとも１つ、又は融点によって特性評価がなされる。
典型的には、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はＨＰＬＣ－ＭＳによって監視される。中間体及び生成物は、以下の方法の少なくとも１つを使用して精製される：シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、再結晶、１０×２５０ｍｍ又は２０×２５０ｍｍカラムを使用した超臨界流体（ＳＣＦ）キラルＨＰＬＣ、ＭｅＯＨと２０ｍＭ ＮＨ3とのアイソクラティック混合物、ＥｔＯＨと２０ｍＭ ＮＨ3とのアイソクラティック混合物、又はイソプロパノール（ＩＰＡ）と２０ｍＭ ＮＨ3とのアイソクラティック混合物での溶出、及び１５０ｂａｒ、６０～８０ｍＬ／分での超臨界二酸化炭素を使用、並びに／或いは以下の勾配で溶出するＣ１８セミ分取カラムを使用した逆相ＨＰＬＣ：
・ＡＣＮ並びにＨ2Ｏ及び０．１％ＴＦＡ、
・ＡＣＮ並びにＨ2Ｏ及び０．１％ＮＨ3（水溶液）、
・ＡＣＮ及びＨ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、
・ＡＣＮ及びＨ2Ｏ＋０．１％ＮＨ3（水溶液）、
・ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ及びＨ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、
・ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸及びＨ2Ｏ＋０．１％ギ酸、
・ＭｅＣＮ及び２．５ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3を含むＨ2Ｏ、
・ＭｅＣＮ及びＨ2Ｏ＋０．１％ＮＨ3（水溶液）、
・ＭｅＯＨ及びＨ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、
・ＭｅＣＮ＋０．０８％ＴＦＡ及びＨ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
以下の例は例示であり、当業者によって認識されるように、特定の試薬又は条件は、過度の実験なしに、個々の化合物に対して必要に応じて変更することができる。
以下に報告される塩基性又は酸性基を有する中間体及び例は、使用される精製方法及び条件に応じて、対応する塩又は中性化合物として得てもよい。塩は、当業者に既知の標準的な手順によってその中性の対応物に変換することができる。
一般的な方法：特段で明記しない限り、すべての反応は、室温（約２５℃）で、不活性雰囲気下（アルゴン、Ｎ2など）及び無水条件下で実施される。すべての化合物は、以下の方法：1Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ－ＭＳの少なくとも１つ、又は融点によって特性評価がなされる。
典型的には、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はＨＰＬＣ－ＭＳによって監視される。中間体及び生成物は、以下の方法の少なくとも１つを使用して精製される：シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、再結晶、１０×２５０ｍｍ又は２０×２５０ｍｍカラムを使用した超臨界流体（ＳＣＦ）キラルＨＰＬＣ、ＭｅＯＨと２０ｍＭ ＮＨ3とのアイソクラティック混合物、ＥｔＯＨと２０ｍＭ ＮＨ3とのアイソクラティック混合物、又はイソプロパノール（ＩＰＡ）と２０ｍＭ ＮＨ3とのアイソクラティック混合物での溶出、及び１５０ｂａｒ、６０～８０ｍＬ／分での超臨界二酸化炭素を使用、並びに／或いは以下の勾配で溶出するＣ１８セミ分取カラムを使用した逆相ＨＰＬＣ：
・ＡＣＮ並びにＨ2Ｏ及び０．１％ＴＦＡ、
・ＡＣＮ並びにＨ2Ｏ及び０．１％ＮＨ3（水溶液）、
・ＡＣＮ及びＨ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、
・ＡＣＮ及びＨ2Ｏ＋０．１％ＮＨ3（水溶液）、
・ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ及びＨ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、
・ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸及びＨ2Ｏ＋０．１％ギ酸、
・ＭｅＣＮ及び２．５ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3を含むＨ2Ｏ、
・ＭｅＣＮ及びＨ2Ｏ＋０．１％ＮＨ3（水溶液）、
・ＭｅＯＨ及びＨ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、
・ＭｅＣＮ＋０．０８％ＴＦＡ及びＨ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
【0032】
分析データ
報告した質量分析（ＭＳ）データは、観測された質量（例えば［Ｍ＋Ｈ］+）についてのものである。本発明の化合物の特徴評価を行うために使用されるＨＰＬＣ法は、表２．１及び表２．２に記載されている。
報告した質量分析（ＭＳ）データは、観測された質量（例えば［Ｍ＋Ｈ］+）についてのものである。本発明の化合物の特徴評価を行うために使用されるＨＰＬＣ法は、表２．１及び表２．２に記載されている。
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【0033】
ＮＭＲ法：
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｔｏｐｓｐｉｎソフトウェアを使用したＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ６００ＭＨｚで記録される。化学シフトは、内部参照トリメチルシランから低磁場での百万分率（ｐｐｍ）でδ単位で与えられる。選択された１Ｈ－ＮＭＲデータは、以下の様式で報告される：化学シフト（多重度、結合定数（Ｊ）、水素数）。略語は以下の通りである：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｓｐｔ（セプテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｔｏｐｓｐｉｎソフトウェアを使用したＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ６００ＭＨｚで記録される。化学シフトは、内部参照トリメチルシランから低磁場での百万分率（ｐｐｍ）でδ単位で与えられる。選択された１Ｈ－ＮＭＲデータは、以下の様式で報告される：化学シフト（多重度、結合定数（Ｊ）、水素数）。略語は以下の通りである：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｓｐｔ（セプテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）。
【0034】
一般的な方法
本発明の化合物は、以下に提示される一般的な方法及び実施例、並びに当業者に既知の方法によって調製してもよい。最適な反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物に応じて異なってもよい。特に明記しない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。特定の手順は、合成例の項目に記載されている。以下の合成で使用される中間体は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に既知の方法によって容易に調製されるかのいずれかである。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）や高圧液体クロマトグラフィー－質量分析（ＨＰＬＣ－ＭＳ）などの従来の方法で監視されてもよい。中間体及び生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、分取ＴＬＣ、又は再結晶を含む、当該技術分野で既知である方法によって精製されてもよい。
以下及び合成例の項目に記載されている方法を使用して、本発明の化合物を調製し得る。
合成例の項目に記載されている中間体のいくつかは、簡潔性のために遊離塩基として描かれ得るが、記載される反応手順に従って、これらの化合物は実際に塩を形成してもよい。
以下に報告される塩基性基又は酸性基を有する中間体及び例は、使用される精製方法及び条件に応じて、対応する塩又は中性化合物として得てもよい。塩は、当業者に既知の標準的な手順によってそれらの中性の対応物に変換することができる。
本発明の化合物は、以下に提示される一般的な方法及び実施例、並びに当業者に既知の方法によって調製してもよい。最適な反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物に応じて異なってもよい。特に明記しない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。特定の手順は、合成例の項目に記載されている。以下の合成で使用される中間体は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に既知の方法によって容易に調製されるかのいずれかである。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）や高圧液体クロマトグラフィー－質量分析（ＨＰＬＣ－ＭＳ）などの従来の方法で監視されてもよい。中間体及び生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、分取ＴＬＣ、又は再結晶を含む、当該技術分野で既知である方法によって精製されてもよい。
以下及び合成例の項目に記載されている方法を使用して、本発明の化合物を調製し得る。
合成例の項目に記載されている中間体のいくつかは、簡潔性のために遊離塩基として描かれ得るが、記載される反応手順に従って、これらの化合物は実際に塩を形成してもよい。
以下に報告される塩基性基又は酸性基を有する中間体及び例は、使用される精製方法及び条件に応じて、対応する塩又は中性化合物として得てもよい。塩は、当業者に既知の標準的な手順によってそれらの中性の対応物に変換することができる。
【0035】
調製
本発明による化合物及びそれらの中間体は、当業者に既知であり、かつ、有機合成の文献に記載される合成方法を使用して得てもよい。好ましくは、化合物は、特に実験の項目に記載されるように、後述においてより詳細に説明される調製方法と同様にして取られる。いくつかの場合では、反応スキームを実施する際に採用される順序を変えてもよい。当業者には既知であるが、ここでは詳細に説明されていない、これらの反応の変形も使用することができる。本発明による化合物を調製するための一般的なプロセスは、以下のスキームを検討することにより当業者に明らかになるであろう。出発化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献又若しくは本明細書に記載されている方法によって調製してもよく、又は類似若しくは同様の方法で調製してもよい。反応を実施する前に、出発化合物中の任意の官能基は、従来の保護基を使用して保護してもよい。これらの保護基は、当業者に熟知されており、文献、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」，第３版，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ，２００５及び「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第４版，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００６に記載される方法を使用して、反応シーケンス内の好適な段階で再度切断されてもよい。
スキーム１に示されるように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、好適な結合剤（例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ、Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボジイミド試薬など）及び塩基（例えば、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、好適な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなど）中で、式ＩＮＴ－１の好適なカルボン酸（遊離酸又はＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋などの好適な金属陽イオンとの塩のいずれかとして）と一般式ＩＮＴ－２の好適なアミン中間体（遊離アミン又は塩酸塩、臭化水素酸塩などの塩のいずれかとして）とを反応させて、アミド結合を形成することによって調製されてもよい。スキーム１におけるＲ1～Ｒ5、Ｘ及びＡの基／用語は、前述及び後述で定義される意味を有する。
或いは、好適な塩基（例えば、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミン、ピリジンなど）の存在下、適切な溶媒中で、カルボン酸ＩＮＴ－１をカルボン酸塩化物に変換し（例えば、ジクロロメタン中の塩化チオニル又は塩化オキサリルを使用して）、それによりアミンＩＮＴ－２と結合させてもよい。スキーム１におけるＲ1～Ｒ5、Ｘ及びＡの基／用語は、前述及び後述で定義される意味を有する。或いは、好適な塩基（例えば、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミンなど）の存在下、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなど）中で、カルボン酸ＩＮＴ－１をジ（イミダゾール－１－イル）メタノン（ＣＤＩ）で活性化し、それによりアミンＩＮＴ－２と結合させることができる。中間体ＩＮＴ－１及びＩＮＴ－２は、当技術分野で既知であるか、又は以下若しくは有機化学の文献に記載される方法によって調製することができる。
中間体ＩＮＴ－２は、立体異性体の混合物として、又は立体異性体の純粋な化合物として使用されてもよい。ＩＮＴ－２が立体異性体混合物として使用される場合、得られる一般式（Ｉ）の化合物はまた、立体異性体の混合物であってもよい。一般式（Ｉ）の化合物の立体異性体の混合物は、当業者に既知の方法によって、立体異性的に純粋な化合物に分離することができる。スキーム１におけるＲ1～Ｒ5、Ｘ及びＡの基／用語は、前述及び後述で定義される意味を有する。
本発明による化合物及びそれらの中間体は、当業者に既知であり、かつ、有機合成の文献に記載される合成方法を使用して得てもよい。好ましくは、化合物は、特に実験の項目に記載されるように、後述においてより詳細に説明される調製方法と同様にして取られる。いくつかの場合では、反応スキームを実施する際に採用される順序を変えてもよい。当業者には既知であるが、ここでは詳細に説明されていない、これらの反応の変形も使用することができる。本発明による化合物を調製するための一般的なプロセスは、以下のスキームを検討することにより当業者に明らかになるであろう。出発化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献又若しくは本明細書に記載されている方法によって調製してもよく、又は類似若しくは同様の方法で調製してもよい。反応を実施する前に、出発化合物中の任意の官能基は、従来の保護基を使用して保護してもよい。これらの保護基は、当業者に熟知されており、文献、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」，第３版，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ，２００５及び「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第４版，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００６に記載される方法を使用して、反応シーケンス内の好適な段階で再度切断されてもよい。
スキーム１に示されるように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、好適な結合剤（例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ、Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボジイミド試薬など）及び塩基（例えば、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、好適な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなど）中で、式ＩＮＴ－１の好適なカルボン酸（遊離酸又はＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋などの好適な金属陽イオンとの塩のいずれかとして）と一般式ＩＮＴ－２の好適なアミン中間体（遊離アミン又は塩酸塩、臭化水素酸塩などの塩のいずれかとして）とを反応させて、アミド結合を形成することによって調製されてもよい。スキーム１におけるＲ1～Ｒ5、Ｘ及びＡの基／用語は、前述及び後述で定義される意味を有する。
或いは、好適な塩基（例えば、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミン、ピリジンなど）の存在下、適切な溶媒中で、カルボン酸ＩＮＴ－１をカルボン酸塩化物に変換し（例えば、ジクロロメタン中の塩化チオニル又は塩化オキサリルを使用して）、それによりアミンＩＮＴ－２と結合させてもよい。スキーム１におけるＲ1～Ｒ5、Ｘ及びＡの基／用語は、前述及び後述で定義される意味を有する。或いは、好適な塩基（例えば、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミンなど）の存在下、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなど）中で、カルボン酸ＩＮＴ－１をジ（イミダゾール－１－イル）メタノン（ＣＤＩ）で活性化し、それによりアミンＩＮＴ－２と結合させることができる。中間体ＩＮＴ－１及びＩＮＴ－２は、当技術分野で既知であるか、又は以下若しくは有機化学の文献に記載される方法によって調製することができる。
中間体ＩＮＴ－２は、立体異性体の混合物として、又は立体異性体の純粋な化合物として使用されてもよい。ＩＮＴ－２が立体異性体混合物として使用される場合、得られる一般式（Ｉ）の化合物はまた、立体異性体の混合物であってもよい。一般式（Ｉ）の化合物の立体異性体の混合物は、当業者に既知の方法によって、立体異性的に純粋な化合物に分離することができる。スキーム１におけるＲ1～Ｒ5、Ｘ及びＡの基／用語は、前述及び後述で定義される意味を有する。
【0036】
【化3】
中間体ＩＮＴ－５は、ボロン酸誘導体ＩＮＴ－３及びハロゲン含有ヘテロ芳香族誘導体ＩＮＴ－４から調製されてもよい。反応は、パラジウム触媒（例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＣＨ2Ｃｌ2錯体（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ2Ｃｌ2）、又はクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓＰｄ第２世代触媒）、又はリガンドとして追加のＸＰｈｏｓを含むトリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウムＰｄ2（ｄｂａ）3など）を使用し、塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）の存在下、適切な溶媒（例えば、水／テトラヒドロフラン、水／１，４－ジオキサン、水／ｎ－ブタノール、１，４－ジオキサン、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）中、高温、例えば８０℃～１５０℃で行われる。反応は、任意選択でマイクロ波で行ってもよい。
ヘテロ芳香族中間体ＩＮＴ－４が、保護又はマスクされたアミノ基（ＮＬ2はＮＨ2ではない）を用いて使用される場合、この基を、その後、有機化学の文献で報告されている標準的な手順を適用して保護基を切断することによってＮＨ2基に変換することができる。ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル基（Ｂｏｃ保護基など）は、好ましくは、酸性条件下で、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸を使用して、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、イソプロパノール、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ、又は酢酸エチルなどの溶媒中で切断される。パラジウム炭素などの遷移金属の存在下で水素を使用することにより、ベンジル基を除去してもよい。芳香環上にメトキシなどの電子供与基を有するベンジル基をまた、酸性条件下で（例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸を使用して）除去してもよい。２，５－ジメチルピロール環を、エタノールと水の混合物などの好適な溶媒中、高温、好ましくは８０～１００℃で、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリメチルアミンによって切断し、アミノ官能基を放出させてもよい。
中間体ＩＮＴ－３のピペリジン環の窒素原子を、好適な保護基ＰＧ１（例えば、ｔｅｒｔ－ブチル－オキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル－オキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）など）で保護してもよい。保護基ＰＧ１は、当業者に既知の方法によって導入することができる。スキーム２に示されるように、ＩＮＴ－６から保護基ＰＧ１を除去してＩＮＴ－２を生成することは、当業者に既知の方法又は前述及び後述で記載する方法によって行うことができる。好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル基（Ｂｏｃ保護基など）は、酸性条件下で、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸を使用して、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、イソプロパノール、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ、又は酢酸エチルなどの溶媒中で切断することができる。スキーム２におけるＲ1～Ｒ3及びＡの基／用語は、前述及び後述で定義される意味を有する。
【0037】
【化4】
スキーム２での中間体ＩＮＴ－３のテトラヒドロピリジン部分における二重結合の位置は、ＩＮＴ－３の形成をもたらす反応条件及び／又はＩＮＴ－３の正確な置換パターンに依存し得る。簡単にするために、ＩＮＴ－３は、前述及びスキーム３に示される後述のように、ＩＮＴ－３ａとＩＮＴ－３ｂとの混合物を表すか、又はＩＮＴ－３ａ若しくはＩＮＴ－３ｂのいずれかを表してもよい。Ｒ1～Ｒ3、ＰＧ1、及びＢ（ＯＲ）2の基／用語は、スキーム２又は前述若しくは後述で示される意味を有する。
【0038】
【化5】
中間体ＩＮＴ－５のテトラヒドロピリジン部分における二重結合の位置は、ＩＮＴ－５の形成をもたらす反応条件及び／又はＩＮＴ－５の正確な置換パターンに依存し得る。簡単にするために、ＩＮＴ－５は、前述及びスキーム４に示される後述のように、ＩＮＴ－５ａとＩＮＴ－５ｂとの混合物を表すか、又はＩＮＴ－５ａ又はＩＮＴ－５ｂのいずれかを表してもよい。Ｒ1～Ｒ3 Ａ、ＰＧ1、及びＮＬ2の基／用語は、スキーム２又は前述若しくは後述で示される意味を有する。
【0039】
【化6】
スキーム２に示すように、中間体ＩＮＴ－５のテトラヒドロフラン部分における二重結合は、遷移金属、好ましくはパラジウム（又は例えばＰｄ（ＯＨ）2）炭素の存在下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、メタノール／酢酸などの溶媒中で、水素を使用することにより水素化して、ＩＮＴ－６を生成してもよい。好ましくは、水素を１～５ｂａｒの圧力で適用し、反応を５０℃以下の室温で行ってもよい。
スキーム２に示すように、中間体ＩＮＴ－５の水素化により、Ｒ2及びＲ3に応じて立体中心が生成されてもよい。ＩＮＴ－６は、立体異性体の混合物であってもよい。立体異性体のこれらの混合物は、当業者に既知の方法によって、立体化学的に純粋なＩＮＴ－６の化合物に分離してもよい。或いは、ＩＮＴ－６の立体異性体の混合物を次の工程に進めて、ＩＮＴ－２の立体異性体の混合物を得てもよい。ＩＮＴ－２の立体異性体の混合物は、当業者に既知の方法によって、一般式ＩＮＴ－２の立体化学的に純粋な化合物に分離してもよい。或いは、ＩＮＴ－２の立体異性体の混合物をスキーム１に示される次の工程に進めてもよい。
反応条件及び全体的な脱保護戦略（ＩＮＴ－６からの保護基ＰＧ1の除去及びＮＬ2からＮＨ2への変換）に応じて、中間体ＩＮＴ－２は、スキーム２において、遊離塩基又は塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、臭化水素酸塩などの塩のいずれかとして得てもよい。中間体ＩＮＴ－２の塩は、当業者に既知の標準的な手順によってそれらの中性の対応物に変換されてもよい。
スキーム５に示すように、中間体ＩＮＴ－７は、様々な前駆体から出発して、酸素を介してＩＮＴ－８に結合されてもよい。２つの部分（ＩＮＴ－７及びＩＮＴ－８の芳香族／ヘテロ芳香族部分）は、ヒドロキシル基（Ｖ又はＷはＯＨを表す）で修飾されたもののうちの１つ及びボロン酸誘導体（例えば、Ｗ又はＶはＢ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣＭｅ2ＣＭｅ2Ｏ）などを表す）で修飾された他のものを使用して結合させてもよい。それにより具備された２つのビルディングブロックＩＮＴ－７及びＩＮＴ－８は、銅（酢酸塩）を使用して、塩基（例えば、ピリジン又はトリメチルアミン）、モレキュラーシーブ、任意選択で共酸化剤（例えば、酸素）の存在下、溶媒、例えばジクロロメタン中、０～６０℃で結合されてもよい。スキーム５におけるＶ、Ｗ、Ｘ、ＰＧ2、Ｒ4～Ｒ5の基／用語は、前述又は後述で定義される意味を有する。
或いは、酸素を介したＩＮＴ－７とＩＮＴ－８との間の結合は、ＯＨ基（Ｖ＝ＯＨ）を有するＩＮＴ－７と脱離基（Ｗ＝例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）を有するＩＮＴ－８のピリジン部分とを結合したときに形成される。ＩＮＴ－７のＯＨ基の酸素は、求核置換反応又は遷移金属触媒反応によって脱離基と置き換わる。ＩＮＴ－８は、塩基（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＯＨ、トリメチルアミン、又はＮａＨなど）の存在下、好ましくは溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、アルコール、水、又はそれらの混合物など）中、０～２２０℃で、ヒドロキシル化ＩＮＴ－７と結合される。
式ＩＮＴ－１のスキーム５に示されるように、式ＩＮＴ－１のカルボン酸（式中、Ｘ、Ｒ4～Ｒ5の基／用語は、前述及び後述で定義される意味を有する）は、好ましくは、保護基ＰＧ２の性質に応じて、加水分解又は水素化分解により、一般式ＩＮＴ－９の対応するエステルから調製される。ＩＮＴ－９のエステル基は、塩酸又は硫酸などの酸、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下で加水分解されて、カルボン酸が生成されてもよい。加水分解は、好ましくは、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、及びイソプロパノール）、又はジメチルスルホキシドと組み合わせた水などの水性溶媒中、０～１２０℃で行われる。ＩＮＴ－９の保護基ＰＧ２がエチル又はメチルエステルなどの低級アルキル基エステルを表す場合、それらは、水と好適な混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、１，４－ジオキサンなど、又はこれらの混合物）との混合物中で、必要に応じて加熱して、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどの水酸化塩基を使用して切断される。ｔｅｒｔ－ブチルエステルは、好ましくは、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、又はこれらの混合物）中、酸性条件下（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸）で処理することによって切断される。ベンジルエステルは、好ましくは、遷移金属（好ましくは、例えばパラジウム炭素など）の存在下、好適な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル）中、水素雰囲気下で（好ましくは１～５ｂａｒ）、水素を使用して切断される。メトキシなどのフェニル環上に電子供与基を有するベンジルエステルもまた、酸化条件下で除去されてもよく、例えば、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）又は２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノキノン（ＤＤＱ）は、このアプローチに一般的に使用される試薬である。スキーム５における酸ＩＮＴ－１は、反応条件に応じて、金属陽イオンとの塩又は遊離酸のいずれかとして単離されてもよい。
【0040】
【化7】
式ＩＮＴ－１のカルボン酸（式中、Ｘ、Ｒ4～Ｒ5の基／用語は、前述及び後述で定義される意味を有する））は、スキーム６に従って合成することができる。中間体ＩＮＴ－１２は、ＯＨ基を有するヘタリル（ｈｅｔａｒｙｌ）部分ＩＮＴ－１０と脱離基（Ｗ＝例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）を有するＩＮＴ－１１とを結合して合成されてもよい。ＩＮＴ－１０のＯＨ基の酸素は、求核置換又は遷移金属触媒反応によって脱離基と置き換わり、ＩＮＴ－１２を提供する。ＩＮＴ－１０は、塩基（Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＯＨ、トリメチルアミン、ＮａＨなど）の存在下、好ましくは溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アルコール、水、又はそれらの混合物）中、０～２２０℃で、ＩＮＴ－１１と結合される。ＩＮＴ－１２のシアノ基は、当業者に既知の方法に従って、対応するカルボン酸基に変換されて、一般式ＩＮＴ－１の酸を得ることができる。好ましくは、ＩＮＴ－１２のシアノ基は、水、メタノール、エタノール、又はこれらの混合物などの溶媒中、２０～１２０℃の高温で、水酸化ナトリウムで処理され、対応するカルボン酸ＩＮＴ－１が生成される。Ｗ、Ｘ、及びＲ4～Ｒ5の基／用語は、前述及び後述で定義される意味又はスキーム６で定義される意味を有する。
【0041】
【化8】
示された合成経路は、保護基の使用に依存し得る。例えば、ヒドロキシル、カルボニル、カルボキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノなどの存在する潜在的に反応性の基は、反応後に再び切断される従来の保護基によって反応中に保護されてもよい。各々の官能基の好適な保護基及びそれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
一般式Ｉの化合物を得るために、立体化学混合物を、以下に述べるように、それらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分解してもよい。従って、例えば、シス／トランス混合物をそれらのシス及びトランス異性体に分解してもよく、ラセミ化合物をそれらのエナンチオマーに分離してもよい。
シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、それらのシス及びトランス異性体に分解されてもよい。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体が既知の方法によってそれらの光学対掌体に分離されてもよく、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体が既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶を使用して、それらの異なる物理化学的特性を利用することによってそれらのジアステレオマーに分解されてもよく、その後に得られる化合物がラセミ体である場合、それらは、以下に述べるように、エナンチオマーに分解されてもよい。
ラセミ化合物は、好ましくは、キラル相上でのカラムクロマトグラフィーによって、又は光学活性溶媒からの結晶化によって、又はエステル若しくはアミドなどの塩若しくは誘導体を形成する光学活性物質をラセミ化合物と反応させることによって分解される。塩は、塩基性化合物の場合はエナンチオマー的に純粋な酸を使用して形成されてもよく、酸性化合物の場合はエナンチオマー的に純粋な塩基を使用して形成されてもよい。
ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー的に純粋な補助化合物、例えば、酸、及びそれらの活性化誘導体又はアルコールを使用して形成される。このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性の違い、例えば、溶解度の違いを利用することによって達成することができ、遊離の対掌体は、好適な薬剤の作用により、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出されてもよい。そのような目的のために一般的に使用される光学的に活性な酸、及び補助残基として適用可能な光学的に活性なアルコールは、当業者に既知である。
【0042】
合成例
中間体の合成
中間体１．１
ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ）－６－メチル－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート
反応をアルゴン雰囲気下で行う。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ；１４．０７ｍｍｏｌ）を－７０℃に冷却する。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ；１９．６９ｍＬ；１９．６９ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。－７０℃で１時間撹拌した後、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（６．０３ｇ；１６．８８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を－７０℃で３０分間及び０℃で３時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ；水溶液）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を更に精製せずに使用する。
収量：５．０ｇ（定量的）
中間体の合成
中間体１．１
ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ）－６－メチル－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート
【化9】
収量：５．０ｇ（定量的）
【0043】
中間体１．２
ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ）－６－メチル－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（４．００ｇ；１１．５８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．３６ｇ；１３．２４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（０．５５ｇ；１．１６ｍｍｏｌ）、ＸｐｈｏｓＰｄ第２世代触媒（０．４６ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）、並びに酢酸カリウム（３．８７ｇ；３９．３８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、９０℃で１．５時間撹拌する。６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－アミン（１．６６ｇ；１１．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ；水溶液；２０．８５ｍＬ；４１．７０ｍｍｏｌ）添加し、反応混合物を４時間還流撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＯＨに溶解し、濾過し、減圧下で濃縮する。残った残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製する。
収量：１．８ｇ（５１％）Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８３分（方法１）
ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート
【化10】
収量：１．８ｇ（５１％）Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８３分（方法１）
【0044】
中間体１．３及び中間体１．４
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
水素雰囲気下で（Ｐａｒｒ装置；３ｂａｒ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、５．９１ｎｎｍｏｌ）、並びにＰｄ／Ｃ（１０％；０．２５ｇ）の混合物を室温で２３時間撹拌する。追加の触媒を添加し、３ｂａｒの水素雰囲気で、室温で、更に２１時間水素化する。濾過により触媒を除去した後、母液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、ジアステレオマーの混合物を得る。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＧ２０×２５０ｍｍ、５μＭ；ｓｃＣＯ2／ＭｅＯＨ＋２０ｍＭ ＮＨ3 ７５％／２５％、１５０ｂａｒ、４０℃、６０ｍＬ／分）により、ジアステレオマーを分離する。
中間体１．３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート：収量：０．４６ｇ（２５％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．９９分（方法Ｔ）
中間体１．４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート：収量：０．６６ｇ（３６％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：４．１０分（方法Ｔ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
【化11】
中間体１．３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート：収量：０．４６ｇ（２５％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．９９分（方法Ｔ）
中間体１．４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート：収量：０．６６ｇ（３６％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：４．１０分（方法Ｔ）
【0045】
中間体１．５
５－メチル－６－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．４５ｇ；１．４７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２０％；ＤＣＭ中の溶液；１０．０ｍＬ）を室温２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ4ＯＨ、カラム：ｘｂｒｉｄｇｅ）によって精製する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、減圧下で濃縮する。
収量：０．３０ｇ（９９％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６８分（方法３）
５－メチル－６－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン
【化12】
収量：０．３０ｇ（９９％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６８分（方法３）
【0046】
中間体１．６
５－メチル－６－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二臭化水素酸塩
バイアル中で、５－メチル－６－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２８０μＬ）に溶解し、ＨＢｒ（４８％水中、３８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加する。バイアルを密封し、反応混合物を５０℃で１時間撹拌する。撹拌を停止させ、反応混合物を０．４℃／分で室温に冷却する。反応混合物を撹拌せずに室温で一晩放置する。反応混合物を、２回、撹拌せずに０．４℃／分で５０℃に加熱し、０．４℃／分で２５℃に冷却し、５日間撹拌せずに室温で放置する。形成された結晶をＸ線結晶学によって分析し、絶対立体化学を決定する。
５－メチル－６－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二臭化水素酸塩
【化13】
【0047】
中間体１．７
５－メチル－６－［（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ；３．９２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２０％；ＤＣＭ中の溶液；２０．０ｍＬ）を室温２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ4ＯＨ、カラムｘｂｒｉｄｇｅ）によって精製する。残渣をＨＣｌ（１．２５モル／Ｌ；ＭｅＯＨ中の溶液）に溶解し、減圧下で濃縮する。
収量：０．８０ｇ（７３％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６９分（方法３）
５－メチル－６－［（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩
【化14】
収量：０．８０ｇ（７３％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６９分（方法３）
【0048】
中間体２．１
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート
反応をアルゴン雰囲気下で行う。ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ；４６．９ｍｍｏｌ）を－７０℃に冷却する。ＬｉＨＭＤＳ（１ｍｏｌ／Ｌ；ＴＨＦの溶液；６５．６ｍＬ；６５．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。－７０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（２０．１ｇ；５６．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を－７０℃で１時間及び０℃で３時間撹拌する。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を更に精製せずに使用する。
収量：１６ｇ（９９％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ．－Ｂｕｔｙｌ］＋Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．２１分（方法３）
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート
【化15】
収量：１６ｇ（９９％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ．－Ｂｕｔｙｌ］＋Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．２１分（方法３）
【0049】
中間体２．２
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート
反応をアルゴン雰囲気下で行う。ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１６．０ｇ；４６．３ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１３．５ｇ；５２．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５．５ｇ；１５７．５ｍｍｏｌ）、並びにＸｐｈｏｓ（２．２ｇ；４．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中で撹拌する。Ｘｐｈｏｓパラジウム第２世代触媒（１．８ｇ；２．３ｍｍｏｌ）を添加する。８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭに溶解し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣を更に精製せずに使用する。
収量：１５．０ｇ（定量的）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ－ブチル］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２２分（方法３）
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート
【化16】
収量：１５．０ｇ（定量的）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ－ブチル］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２２分（方法３）
【0050】
中間体２．３
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート
反応をアルゴン雰囲気下で行う。ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１５．００ｇ；４６．４１ｍｍｏｌ）、６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－アミン（８．００ｇ；５５．６９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３４．４８ｇ；１６２．４２ｍｍｏｌ）及びパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（５．３６ｇ；４．６４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（３００ｍＬ／５０ｍＬ）中で撹拌する。１００℃で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解する。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ）によって精製する。
収量：８．３０ｇ（５９％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９０分（方法３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート
【化17】
収量：８．３０ｇ（５９％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９０分（方法３）
【0051】
中間体２．４
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
水素雰囲気下で（Ｐａｒｒ装置；５０ｐｓｉ）、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（８．３０ｇ；２７．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％；０．８５ｇ）を４０℃で合計７０時間撹拌する。追加の触媒を１９時間後、４２時間後、及び６７時間後に添加し、更に水素化する。濾過により触媒を除去した後、母液を減圧下で濃縮する。残渣を更に精製せずに使用する。
収量：８．３０ｇ（９９％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９０分（方法３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
【化18】
収量：８．３０ｇ（９９％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９０分（方法３）
【0052】
中間体２．５～中間体２．８
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート、並びにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（８．４０ｇ；２７．４１ｍｍｏｌ）をキラルＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、２１．２×２５０ｍｍ、５μＭ；ｓｃＣＯ2／ＭｅＯＨ＋２０ｍＭ ＮＨ3 ７５％／２５％、４０℃、背圧１５０ｂａｒ、流量６０ｍＬ／分、温度４０℃）によって分離する。分離した異性体の相対的立体化学をＮＭＲによって決定し、中間体５．７及び中間体５．８の絶対的立体化学をＸ線によって決定する。
中間体２．５：最初に溶出するトランスジアステレオ異性体ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート：収量：０．５２ｇ（６％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：３．６３分（方法Ｅ）
中間体２．６：２番目に溶出するトランスジアステレオ異性体ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート：収量：０．５５ｇ（７％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：４．０１分（方法Ｅ）
中間体２．７：最初に溶出するシスジアステレオ異性体：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート）：収量：２．３５ｇ（２８％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：４．６６分（方法Ｅ）
中間体２．８：２番目に溶出するシスジアステレオ異性体：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート）：収量：２．３８ｇ（２８％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：６．２３分（方法Ｅ）
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート、並びにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
【化19】
中間体２．５：最初に溶出するトランスジアステレオ異性体ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート：収量：０．５２ｇ（６％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：３．６３分（方法Ｅ）
中間体２．６：２番目に溶出するトランスジアステレオ異性体ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート：収量：０．５５ｇ（７％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：４．０１分（方法Ｅ）
中間体２．７：最初に溶出するシスジアステレオ異性体：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート）：収量：２．３５ｇ（２８％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：４．６６分（方法Ｅ）
中間体２．８：２番目に溶出するシスジアステレオ異性体：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート）：収量：２．３８ｇ（２８％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：６．２３分（方法Ｅ）
【0053】
中間体２．９
５－メチル－６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体２．８、２．１０ｇ；６．８５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ；１，４－ジオキサン中の溶液；３．００ｍＬ；１２．００ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。
収量：１．８１ｇ（９５％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６２分（方法３）
５－メチル－６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン
５－メチル－６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩（０．２６ｇ；０．９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＮＨ３、からム：ＸＢｒｉｄｇｅ）によって数回精製する。
収量：０．１３ｇ（６８％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+
５－メチル－６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩
バイアル中で、５－メチル－６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン（３０．０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０μＬ）中で攪拌し、ＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ；１，４－ジオキサン中の溶液；７３μＬ；０．２９ｍｍｏｌ）を添加する。バイアルを密封し、５℃／分で５０℃に加熱する。反応混合物を５０℃で１時間放置し、その後、撹拌せずに１℃／分で室温に冷却する。反応混合物を室温で２５日間放置する。形成された結晶をＸ線結晶学によって分析し、絶対立体化学を決定する。
５－メチル－６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩
【化20】
収量：１．８１ｇ（９５％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６２分（方法３）
５－メチル－６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン
【化21】
収量：０．１３ｇ（６８％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+
５－メチル－６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩
【化22】
【0054】
中間体２．１０
５－メチル－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体２．７、２．０７ｇ；６．７６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ；１，４－ジオキサン中の溶液；１５．００ｍＬ；６０．００ｍｍｏｌ）を室温１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。
収量：定量的ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６２分（方法３）
５－メチル－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン
５－メチル－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩（１．９０ｇ；６．８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、ＮａＯＨ（４ｍｏｌ／Ｌ；水溶液）を使用して塩基性ｐＨに設定する。反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＮＨ3、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ）によって精製する。
収量：１．４０ｇ（１００％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６２分（方法３）
５－メチル－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩
バイアル中で、５－メチル－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン（３０．０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０μＬ）中で攪拌し、ＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ；１，４－ジオキサン中の溶液；７３μＬ；０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌する。反応混合物を５℃／分で５０℃に加熱する。反応混合物を５０℃で９０分間撹拌し、その後、撹拌せずに０．５℃／分で室温に冷却する。反応混合物を撹拌せずに室温で一晩放置する。形成された結晶をＸ線結晶学によって分析し、絶対立体化学を決定する。
５－メチル－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩
【化23】
収量：定量的ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６２分（方法３）
５－メチル－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン
【化24】
収量：１．４０ｇ（１００％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６２分（方法３）
５－メチル－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩
【化25】
【0055】
中間体２．１１
５－メチル－６－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩
中間体２．４のキラル分離から最初に溶出するトランスジアステレオ異性体（中間体２．５）。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート）（０．４５ｇ；１．４７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ；１，４－ジオキサン中の溶液；１．５０ｍＬ；６．００ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。
収量：定量的ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６６分（方法３）
５－メチル－６－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩
【化26】
収量：定量的ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６６分（方法３）
【0056】
中間体２．１２
５－メチル－６－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩
中間体２．４のキラル分離からの２番目に溶出するトランスジアステレオ異性体（中間体２．６）。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／２ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート）（０．４８ｇ；１．５８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ；１，４－ジオキサン中の溶液；１．５０ｍＬ；６．００ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。
収量：定量的ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６６分（方法３）
中間体２．９、５－メチル－６－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩について記載した類似体をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ3）により精製して、５－メチル－６－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミンを得る。バイアル中で、５－メチル－６－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン（３０．０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０μＬ）中で攪拌し、ＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ；１，４－ジオキサン中の溶液；７３μＬ；０．２９ｍｍｏｌ）を添加する。バイアルを密閉し、反応混合物を５０℃に加熱する。反応混合物を５０℃で９０分間放置する。その後、キャップを開け、反応混合物を撹拌せずに室温で一晩放置する。形成された結晶をＸ線結晶学によって分析し、絶対立体化学を決定する。
５－メチル－６－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩
【化27】
収量：定量的ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６６分（方法３）
中間体２．９、５－メチル－６－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩について記載した類似体をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ3）により精製して、５－メチル－６－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミンを得る。バイアル中で、５－メチル－６－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン（３０．０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０μＬ）中で攪拌し、ＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ；１，４－ジオキサン中の溶液；７３μＬ；０．２９ｍｍｏｌ）を添加する。バイアルを密閉し、反応混合物を５０℃に加熱する。反応混合物を５０℃で９０分間放置する。その後、キャップを開け、反応混合物を撹拌せずに室温で一晩放置する。形成された結晶をＸ線結晶学によって分析し、絶対立体化学を決定する。
【0057】
中間体３．１
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリダジン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート
反応をアルゴン雰囲気を使用して行う。１，４－ジオキサン（３５０ｍＬ）中の６－クロロピリダジン－３－アミン（５．２０ｇ；４０．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１３．６５ｇ；４４．１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ；水溶液；８０．２８ｍＬ；１６０．５６ｍｍｏｌ）をアルゴンでパージする。５分後、ＸｐｈｏｓＰｄ第２世代触媒（０．９５ｇ；１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＯＨに溶解し、水で沈殿させ、濾過する。沈殿物を乾燥オーブン中で５０℃で乾燥させる。生成物を更に精製せずに使用する。
収量：定量的ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７８分（方法２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリダジン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート
【化28】
収量：定量的ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７８分（方法２）
【0058】
中間体３．２
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水素雰囲気下で（Ｐａｒｒ装置；５０ｐｓｉ）、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリダジン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１２．０ｇ；４３．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％；１．０ｇ）を室温で２０時間撹拌する。濾過により触媒を除去した後、母液を減圧下で濃縮する。生成物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製する。
収量：９．１ｇ（７５％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８６（方法３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化29】
収量：９．１ｇ（７５％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８６（方法３）
【0059】
中間体３．３
６－（ピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－アミン二塩酸塩
ＡＣＮ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ；３．５９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ；１，４－ジオキサン中の溶液；２．９６ｍＬ；１１．８４ｍｍｏｌ）を４０℃で２時間撹拌する。沈殿物を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄する。固体材料を乾燥させる。
収量：０．３５ｇ（３９％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．２８分（方法３）
６－（ピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－アミン二塩酸塩
【化30】
収量：０．３５ｇ（３９％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．２８分（方法３）
【0060】
中間体４．１
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート
反応をアルゴン雰囲気を使用して行う。１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中の６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－アミン（３．００ｇ；２０．９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（７．１１ｇ；２２．９８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ；水溶液；４１．７９ｍＬ；８３．５８ｍｍｏｌ）をアルゴンでパージする。ＸｐｈｏｓＰｄ第２世代触媒（０．４９ｇ；０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一晩撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、水及びＥｔＯＡｃを添加する。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製する。
収量：５．２０ｇ（８６％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７９分（方法２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート
【化31】
収量：５．２０ｇ（８６％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７９分（方法２）
【0061】
中間体４．２
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水素雰囲気下で（Ｐａｒｒ装置；５０ｐｓｉ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（５．２０ｇ；１７．９１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％；０．７５ｇ）を室温で１７時間撹拌する。濾過により触媒を除去した後、母液を減圧下で濃縮する。生成物を更に精製せずに使用する。
収量：５．００ｇ（９６％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７９（方法２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化32】
収量：５．００ｇ（９６％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７９（方法２）
【0062】
中間体４．３
５－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－アミンビストリフルオロ酢酸
１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノ－４－メチルピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ；１．７１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４－ジオキサン中の溶液、７．５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕する。残渣を収集し、乾燥させる。
収量：０．４６ｇ（定量的）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６１（方法３）
５－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－アミンビストリフルオロ酢酸
【化33】
収量：０．４６ｇ（定量的）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６１（方法３）
【0063】
中間体５
４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］安息香酸
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］安息香酸メチル（０．２７ｇ；１．０６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４モル／Ｌ；水溶液；０．５３ｍＬ；２．１１ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌する。反応が完了していないので、追加のＮａＯＨ（４ｍｏｌ／Ｌ；水溶液；０．３０ｍＬ）を添加し、３時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ；水溶液）を使用して中和する。得られた沈殿物を濾別し、乾燥オーブン中で４５℃で乾燥させる。
収量：０．２６ｇ（１００％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５９（方法３）
４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］安息香酸
【化34】
収量：０．２６ｇ（１００％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５９（方法３）
【0064】
中間体６．１
３－メトキシ－４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－メトキシベンゾニトリル（０．５０ｇ；３．３１ｍｍｏｌ）、６－メトキシピリジン－３－オール（０．４２ｇ；３．３２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．９２ｇ；６．６２ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、母液をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ）によって精製する。
収量：０．１２ｇ（１４％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．００（方法１）
３－メトキシ－４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ベンゾニトリル
【化35】
収量：０．１２ｇ（１４％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．００（方法１）
【0065】
中間体６．２
３－メトキシ－４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］安息香酸
３－メトキシ－４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ベンゾニトリル（０．１２ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ；水溶液；３．００ｍＬ；３．００ｍｍｏｌ）を１００℃で４時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（１モル／Ｌ；水溶液）を使用して約ｐＨ２に酸性化する。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量：０．１２ｇ（９３％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９０（方法１）
３－メトキシ－４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］安息香酸
【化36】
収量：０．１２ｇ（９３％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９０（方法１）
【0066】
中間体７．１
５－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－カルボニトリル
反応を窒素雰囲気下で行う。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシピリジン（５００．０ｍｇ；３．１０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３６５．０ｍｇ；３．１１ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（１７０．０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を窒素でパージする。Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２８０．０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を添加する。１５０℃で３時間及び室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ3（水溶液；半飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層を水及びＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ）によって精製する。
収量：１２０．０ｍｇ（２６％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５３［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７６分（方法１）
５－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－カルボニトリル
【化37】
収量：１２０．０ｍｇ（２６％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５３［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７６分（方法１）
【0067】
中間体７．２
４－メトキシ－５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－カルボニトリル（０．５０ｇ；３．２９ｍｍｏｌ）、６－メトキシピリジン－３－オール（０．４２ｇ；３．３２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．９２ｇ；６．６２ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を更に精製せずに使用する。
収率：定量的ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９３（方法１）
４－メトキシ－５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボニトリル
【化38】
収率：定量的ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９３（方法１）
【0068】
中間体７．３
４－メトキシ－５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボン酸
４－メトキシ－５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボニトリル（０．８５ｇ；３．３０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４ｍｏｌ／Ｌ；水溶液；５．００ｍＬ；２０．００ｍｍｏｌ）を１００℃で２．５時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（１モル／Ｌ；水溶液）を使用して約ｐＨ２に酸性化する。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量：０．５６ｇ（６１％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６９（方法１）
４－メトキシ－５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボン酸
【化39】
収量：０．５６ｇ（６１％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６９（方法１）
【0069】
中間体８．１
３－メトキシ－４－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝安息香酸メチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１５ｇ；０．９１ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシ－３－メトキシ安息香酸メチル（０．１８ｇ；０．９９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．３８ｇ；２．７５ｍｍｏｌ）を１２０℃で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、母液をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ、カラムＳｕｎＦｉｒｅ）によって精製する。
収量：０．２１ｇ（７１％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１０（方法１）
３－メトキシ－４－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝安息香酸メチル
【化40】
収量：０．２１ｇ（７１％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１０（方法１）
【0070】
中間体８．２
３－メトキシ－４－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝安息香酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－メトキシ－４－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝安息香酸メチル（０．２１ｇ；０．６４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４ｍｏｌ／Ｌ；水溶液；１．００ｍＬ；４．００ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌する。ＨＣｌ（４モル／Ｌ；水溶液；１．００ｍＬ；４．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＯＨに溶解し、不溶性物質を濾別し、母液を減圧下で濃縮する。
収率：定量的ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９９（方法１）
３－メトキシ－４－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝安息香酸
【化41】
収率：定量的ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９９（方法１）
【0071】
中間体９．１
メチル５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－メトキシピリジン－３－オール（０．２０ｇ；１．５９ｍｍｏｌ）、メチル５－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（０．２５ｇ；１．６１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．６７ｇ；４．８５ｍｍｏｌ）を１２０℃で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、母液をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ）によって精製する。
収量：０．１４ｇ（３４％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８８（方法１）
メチル５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボキシレート
【化42】
収量：０．１４ｇ（３４％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８８（方法１）
【0072】
中間体９．２
５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボキシレート（０．１４ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４ｍｏｌ／Ｌ；水溶液；０．７０ｍＬ；２．８０ｍｍｏｌ））を室温で一晩撹拌する。ＨＣｌ（４モル／Ｌ；水溶液；０．７０ｍＬ；２．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＯＨに溶解し、不溶性物質を濾別し、母液を減圧下で濃縮する。
収量：０．１２ｇ（９４％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７６（方法１）
５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボン酸
【化43】
収量：０．１２ｇ（９４％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７６（方法１）
【実施例】
【0073】
化合物の合成
実施例１
６－［（２Ｓ，４Ｓ）－１－｛４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ベンゾイル｝－２－メチルピペリジン－４－イル］－５－メチルピリダジン－３－アミントリフルオロ酢酸
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］安息香酸（２３．８ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）、５－メチル－６－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン（２０．０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６８．４μＬ；０．４０ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、ＨＡＴＵ（３６．９ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）を添加する。一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）によって精製する。
収量：３３．８ｍｇ（６４％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５８（方法１１）
実施例１
６－［（２Ｓ，４Ｓ）－１－｛４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ベンゾイル｝－２－メチルピペリジン－４－イル］－５－メチルピリダジン－３－アミントリフルオロ酢酸
【化44】
収量：３３．８ｍｇ（６４％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５８（方法１１）
【0074】
実施例２
６－［（２Ｓ，４Ｓ）－１－｛３－メトキシ－４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ベンゾイル｝－２－メチルピペリジン－４－イル］－５－メチルピリダジン－３－アミン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－メトキシ－４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］安息香酸（２０．０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６０．０μＬ；０．３５ｍｍｏｌ）を室温で３０分間撹拌する。５－メチル－６－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン（１５．０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）を添加する。３時間撹拌した後、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＮＨ3）によって精製する。
収量：６．４ｍｇ（１９％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８１（方法１）
６－［（２Ｓ，４Ｓ）－１－｛３－メトキシ－４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ベンゾイル｝－２－メチルピペリジン－４－イル］－５－メチルピリダジン－３－アミン
【化45】
収量：６．４ｍｇ（１９％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８１（方法１）
【0075】
実施例３
６－［（２Ｓ，４Ｓ）－１－｛４－メトキシ－５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボニル｝－２－メチルピペリジン－４－イル］－５－メチルピリダジン－３－アミン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－メトキシ－５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボン酸（２０．０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６０．０μＬ；０．３５ｍｍｏｌ）を室温で３０分間撹拌する。５－メチル－６－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン（１５．０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＮＨ3）によって精製する。
収量：２．０ｍｇ（６％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７６（方法１）
６－［（２Ｓ，４Ｓ）－１－｛４－メトキシ－５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボニル｝－２－メチルピペリジン－４－イル］－５－メチルピリダジン－３－アミン
【化46】
収量：２．０ｍｇ（６％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７６（方法１）
【0076】
実施例４
６－［（２Ｓ，４Ｓ）－１－（３－メトキシ－４－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンゾイル）－２－メチルピペリジン－４－イル］－５－メチルピリダジン－３－アミン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－メトキシ－４－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝安息香酸（２０．０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５．０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６０．０μＬ；０．３５ｍｍｏｌ）を室温３０分間撹拌する。５－メチル－６－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン（１５．０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＮＨ3）によって精製する。
収量：１６．２ｍｇ（５１％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８６（方法１）
６－［（２Ｓ，４Ｓ）－１－（３－メトキシ－４－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンゾイル）－２－メチルピペリジン－４－イル］－５－メチルピリダジン－３－アミン
【化47】
収量：１６．２ｍｇ（５１％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８６（方法１）
【0077】
実施例５
６－（１－｛４－メトキシ－５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－アミントリフルオロ酢酸
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－メトキシ－５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボン酸（６０．０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５．０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１５０．０μＬ；０．８８ｍｍｏｌ）を室温で３０分間撹拌する。６－（ピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－アミン二塩酸塩（６０．０ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）によって精製する。
収量：７１．４ｍｇ（６０％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７２（方法１）
６－（１－｛４－メトキシ－５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－アミントリフルオロ酢酸
【化48】
収量：７１．４ｍｇ（６０％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７２（方法１）
【0078】
実施例６
６－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛３－メトキシ－４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ベンゾイル｝－３－メチルピペリジン－４－イル］－５－メチルピリダジン－３－アミン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－メトキシ－４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］安息香酸（２０．０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６０．０μＬ；０．３５ｍｍｏｌ））を室温で３０分間撹拌する。５－メチル－６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩（２２．０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＮＨ3）によって精製する。
収量：２０．３ｍｇ（６０％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７９（方法１）
６－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛３－メトキシ－４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ベンゾイル｝－３－メチルピペリジン－４－イル］－５－メチルピリダジン－３－アミン
【化49】
収量：２０．３ｍｇ（６０％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７９（方法１）
【0079】
実施例７
６－（１－｛４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ベンゾイル｝ピペリジン－４－イル）－５－メチルピリダジン－３－アミントリフルオロ酢酸
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］安息香酸（１８．５ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、５－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－アミン二塩酸塩（２０．０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５３．２μＬ；０．３１ｍｍｏｌ）を室温で撹拌する。ＨＡＴＵ（２８．７ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）によって精製する。
収量：３４．２ｍｇ（８５％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５５（方法１１）
６－（１－｛４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ベンゾイル｝ピペリジン－４－イル）－５－メチルピリダジン－３－アミントリフルオロ酢酸
【化50】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］安息香酸（１８．５ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、５－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－アミン二塩酸塩（２０．０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５３．２μＬ；０．３１ｍｍｏｌ）を室温で撹拌する。ＨＡＴＵ（２８．７ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）によって精製する。
収量：３４．２ｍｇ（８５％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５５（方法１１）
【0080】
実施例８
６－（１－｛３－メトキシ－４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ベンゾイル｝ピペリジン－４－イル）－５－メチルピリダジン－３－アミントリフルオロ酢酸
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－メトキシ－４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］安息香酸（２０．０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６０．０μＬ；０．３５ｍｍｏｌ））を室温で３０分間撹拌する。５－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－アミン二塩酸塩（２０．０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）によって精製する。
収量：１１．８ｍｇ（２９％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７９（方法１）
６－（１－｛３－メトキシ－４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ベンゾイル｝ピペリジン－４－イル）－５－メチルピリダジン－３－アミントリフルオロ酢酸
【化51】
収量：１１．８ｍｇ（２９％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７９（方法１）
【0081】
実施例９
６－（１－｛４－メトキシ－５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）－５－メチルピリダジン－３－アミントリフルオロ酢酸
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－メトキシ－５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボン酸（２０．０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６０．０μＬ；０．３５ｍｍｏｌ）を室温で３０分間撹拌する。５－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－アミン二塩酸塩（２０．０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）によって精製する。
収量：１４．５ｍｇ（３６％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７４（方法１）
６－（１－｛４－メトキシ－５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）－５－メチルピリダジン－３－アミントリフルオロ酢酸
【化52】
収量：１４．５ｍｇ（３６％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７４（方法１）
【0082】
実施例１０
６－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボニル｝－３－メチルピペリジン－４－イル］－５－メチルピリダジン－３－アミン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボン酸（２０．０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１．０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６０．０μＬ；０．３５ｍｍｏｌ））を室温で３０分間撹拌する。５－メチル－６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］ピリダジン－３－アミン二塩酸塩（２５．０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３日間撹拌した後、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＮＨ3）によって精製する。
収量：７．９ｍｇ（２２％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７５（方法１）
６－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－カルボニル｝－３－メチルピペリジン－４－イル］－５－メチルピリダジン－３－アミン
【化53】
収量：７．９ｍｇ（２２％）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］+Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７５（方法１）
【0083】
生物学的活性の評価
生物学的アッセイ
化合物の生物学的活性は、以下の方法で決定される。
生物学的アッセイ
化合物の生物学的活性は、以下の方法で決定される。
【0084】
アッセイＡ：ＴＲＰＣ６阻害の測定
ヒトＴＲＰＣ６を発現するプラスミドをトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞をパッチクランプアッセイに使用する。パッチクランプ実験により、上記の細胞系でのＴＲＰＣ６チャネルを通る電流の検出が可能となる。全細胞パッチクランプの記録のために、電解質を充填したガラスキャピラリー電極を単一の細胞と接触させ、細胞膜との高抵抗（ギガオーム（ｇｉｇａｏｈｍ））シールを確立する。次いで、膜を破壊して全細胞構成を達成し、電極に接続された増幅器を使用して、細胞内電位の制御及び細胞膜を通る電流の測定が可能となる。灌流システムにより、ＴＲＰＣ６チャネルの阻害剤及び活性剤の添加を含む、細胞外溶液の制御が可能となる。ＴＲＰＣ６電流は、細胞外溶液中の１０μＭのエチル８－フルオロ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－２－カルボキシレート（市販、ＭＦＣＤ０２９３０３４５）によって活性化することができる。
ＴＲＰＣ６阻害剤の特性評価のために、ＴＲＰＣ６発現を２０～４８時間誘発し、細胞を増殖プレートから取り出し、測定用の小皿中で低密度で再度プレーティングした（良好な単一の細胞の物理的分離を達成するため）。パッチクランプ記録を－４０ｍＶの保持電位で全細胞構成で行った。１．５秒ごとに４００ミリ秒のランプ電圧を－８０～＋８０ｍＶで適用し、それぞれ－８０及び＋８０ｍＶで５０ミリ秒の一定セグメントを置いた。ＴＲＰＣ６媒介性の電流を－８０ｍＶ及び＋８０ｍＶでのそれらの一定のセグメントで定量化した。内部（ピペット）溶液は、１４０ｍＭアスパラギン酸セシウム、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、１．９１ｍＭ ＣａＣｌ2、２．２７ｍＭ ＭｇＣｌ2、及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ＣｓＯＨを用いてｐＨ７．２、４０ｎＭの計算された遊離Ｃａ2+から構成された。外部（浴）溶液は、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、４．５ｍＭ ＫＣｌ、３ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、１ｍＭ ＥＧＴＡ、ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４から構成された。ＴＲＰＣ６発現細胞を、３０ｎＭ又は様々な濃度（濃度応答曲線について）のいずれかの潜在的な阻害剤又はビヒクルと共に少なくとも３時間プレインキュベートし、エチル８－フルオロ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－２－カルボキシレートの添加後に、最大の内向き電流及び外向き電流の両方を測定した。電流阻害パーセントは、処理された細胞及びビヒクル細胞の平均内向き電流密度から計算した。電流密度は、細胞表面積の代理パラメータとしての個々の細胞膜キャパシタンスに関して正規化された絶対電流として計算した。各群について測定された細胞数は、ビヒクル群に関して平均５０％の電流抑制が、細胞間の電流発現の変動に基づき、９０％の場合で統計的に有意な差（ｐ＜０．０５）をもたらすように選択した。半阻害濃度を推定するために、ヒルの式を、特定の化合物の一連の濃度での平均％パーセント阻害値に適合させた。
本発明の化合物は、ヒトミクロソームでの好ましい代謝安定性を示す。
ヒトＴＲＰＣ６を発現するプラスミドをトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞をパッチクランプアッセイに使用する。パッチクランプ実験により、上記の細胞系でのＴＲＰＣ６チャネルを通る電流の検出が可能となる。全細胞パッチクランプの記録のために、電解質を充填したガラスキャピラリー電極を単一の細胞と接触させ、細胞膜との高抵抗（ギガオーム（ｇｉｇａｏｈｍ））シールを確立する。次いで、膜を破壊して全細胞構成を達成し、電極に接続された増幅器を使用して、細胞内電位の制御及び細胞膜を通る電流の測定が可能となる。灌流システムにより、ＴＲＰＣ６チャネルの阻害剤及び活性剤の添加を含む、細胞外溶液の制御が可能となる。ＴＲＰＣ６電流は、細胞外溶液中の１０μＭのエチル８－フルオロ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－２－カルボキシレート（市販、ＭＦＣＤ０２９３０３４５）によって活性化することができる。
【化54】
【表9】
本発明の化合物は、ヒトミクロソームでの好ましい代謝安定性を示す。
【0085】
治療的使用の方法
ＴＲＰＣ６の阻害は、ＴＲＰＣ６活性によって悪化する様々な疾患又は状態を予防及び処置するための魅力的な手段である。本明細書に開示される化合物は、ＴＲＰＣ６活性を効果的に阻害する。特に、本発明の化合物は、選択的イオンチャネル阻害剤であり、ヒトミクロソームにおいて良好な代謝安定性を有する。より具体的には、本発明の化合物は、ＴＲＰＣ３、ＴＲＰＣ５、及びＴＲＰＣ７を含む他のＴＲＰチャネルと比較して、ＴＲＰＣ６チャネルに対して非常に良好な効力及び選択性を有する。従って、本発明の化合物は、以下の状態及び疾患：心臓の状態（例えば、心臓肥大）、高血圧（例えば、一次性又は二次性）、肺動脈性高血圧（例えば、ＩＰＡＨ）、神経変性疾患又は障害（例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び外傷又は加齢を含む他の傷害によって引き起こされる他の脳障害）、炎症性疾患（例えば、喘息、気腫、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ筋ジストロフィー、及び免疫系の障害）、妊娠高血圧腎症及び妊娠誘発性高血圧、腎臓疾患（巣状分節性糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症又は糖尿病性腎臓疾患、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、腎不全、末期腎臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、微小変化型疾患、虚血又は虚血性再灌流傷害、がん、糖尿病などの代謝障害、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）／重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックを含む、背景技術及び詳細な説明の項目に記載される疾患及び状態の処置に有用である。前述又は以下の疾患及び状態のいずれかを予防又は処置するための方法には、これらの疾患又は状態に関連する症状のいずれかを処置することが含まれる。例えば、腎疾患を処置するための方法は、二次性高血圧、タンパク尿、脂肪尿、高コレステロール血症、高脂血症、及び血液凝固異常を含むがこれらに限定されない症状の処置を企図する。
カルシウム調節が細胞活性化、細胞骨格再構成、遺伝子発現、細胞輸送及びアポトーシス細胞死を含む多くの細胞プロセスにおいて果たす重要な役割のために、カルシウム恒常性不全は多くの疾患及び障害に関係している。これらの疾患及び障害には、神経及び神経変性疾患及び障害：炎症性腸疾患や及びクローン病などの炎症性疾患及び障害；高カルシウム血症、腎結石、多発性嚢胞腎疾患などの腎疾患；肥満及び糖尿病を含む代謝性疾患及び障害；肝臓及び腎臓の疾患及び障害；高血圧を含む心血管疾患及び障害；ＣＯＰＤ、ＩＰＡＨ、喘息を含む呼吸器疾患、並びに脳がん、乳がん、腎臓がん、子宮頸がん、前立腺がん、消化菅がん、皮膚がん、上皮がんを含むがんが含まれる。
これらの障害は、ヒトで十分に特徴評価がなされているが、他の哺乳動物でも同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物によって処置することができる。
従って、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、上記並びに背景技術及び詳細な説明の項目に記載されたものを含む、ＴＲＰＣ６によって媒介される疾患又は障害を処置するための医薬の調製に使用されてもよい。
ＴＲＰＣ６の阻害は、ＴＲＰＣ６活性によって悪化する様々な疾患又は状態を予防及び処置するための魅力的な手段である。本明細書に開示される化合物は、ＴＲＰＣ６活性を効果的に阻害する。特に、本発明の化合物は、選択的イオンチャネル阻害剤であり、ヒトミクロソームにおいて良好な代謝安定性を有する。より具体的には、本発明の化合物は、ＴＲＰＣ３、ＴＲＰＣ５、及びＴＲＰＣ７を含む他のＴＲＰチャネルと比較して、ＴＲＰＣ６チャネルに対して非常に良好な効力及び選択性を有する。従って、本発明の化合物は、以下の状態及び疾患：心臓の状態（例えば、心臓肥大）、高血圧（例えば、一次性又は二次性）、肺動脈性高血圧（例えば、ＩＰＡＨ）、神経変性疾患又は障害（例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び外傷又は加齢を含む他の傷害によって引き起こされる他の脳障害）、炎症性疾患（例えば、喘息、気腫、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ筋ジストロフィー、及び免疫系の障害）、妊娠高血圧腎症及び妊娠誘発性高血圧、腎臓疾患（巣状分節性糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症又は糖尿病性腎臓疾患、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、腎不全、末期腎臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、微小変化型疾患、虚血又は虚血性再灌流傷害、がん、糖尿病などの代謝障害、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）／重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックを含む、背景技術及び詳細な説明の項目に記載される疾患及び状態の処置に有用である。前述又は以下の疾患及び状態のいずれかを予防又は処置するための方法には、これらの疾患又は状態に関連する症状のいずれかを処置することが含まれる。例えば、腎疾患を処置するための方法は、二次性高血圧、タンパク尿、脂肪尿、高コレステロール血症、高脂血症、及び血液凝固異常を含むがこれらに限定されない症状の処置を企図する。
カルシウム調節が細胞活性化、細胞骨格再構成、遺伝子発現、細胞輸送及びアポトーシス細胞死を含む多くの細胞プロセスにおいて果たす重要な役割のために、カルシウム恒常性不全は多くの疾患及び障害に関係している。これらの疾患及び障害には、神経及び神経変性疾患及び障害：炎症性腸疾患や及びクローン病などの炎症性疾患及び障害；高カルシウム血症、腎結石、多発性嚢胞腎疾患などの腎疾患；肥満及び糖尿病を含む代謝性疾患及び障害；肝臓及び腎臓の疾患及び障害；高血圧を含む心血管疾患及び障害；ＣＯＰＤ、ＩＰＡＨ、喘息を含む呼吸器疾患、並びに脳がん、乳がん、腎臓がん、子宮頸がん、前立腺がん、消化菅がん、皮膚がん、上皮がんを含むがんが含まれる。
これらの障害は、ヒトで十分に特徴評価がなされているが、他の哺乳動物でも同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物によって処置することができる。
従って、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、上記並びに背景技術及び詳細な説明の項目に記載されたものを含む、ＴＲＰＣ６によって媒介される疾患又は障害を処置するための医薬の調製に使用されてもよい。
【0086】
治療的使用のために、本発明の化合物は、任意の従来の様式で、任意の従来の医薬剤形での医薬組成物を介して投与されてもよい。従来の剤形は、典型的には、選択された特定の剤形に好適な薬学的に許容される担体を含む。投与経路には、静脈内、筋肉内、皮下、滑液嚢内、注入、舌下、経皮、経口、局所、又は吸入が含まれるが、これらに限定されない。好ましい投与様式は、経口及び静脈内である。
本発明の化合物は、単独で、又は阻害剤の安定性を増強し、特定の実施形態においてそれらを含む医薬組成物の投与を容易にし、増加した溶解性又は分散性を提供し、阻害活性を増加させ、補助療法を提供するなどの、他の有効成分を含む補助剤と組み合わせて投与されてもよい。一実施形態では、例えば、複数の本発明の化合物を投与することができる。有利なことに、そのような組み合わせ治療はより低い投与量の従来の治療剤を利用し、従って、それらの薬剤が単剤療法として使用されるときに生じる可能性のある毒性及び有害な副作用が回避される。本発明の化合物は、従来の治療剤又は他の補助剤と物理的に組み合わせて単一の医薬組成物にしてもよい。有利なことに、次に、化合物は単一の剤形で一緒に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、化合物のそのような組み合わせを含む医薬組成物は、少なくとも約５％、しかしより好ましくは少なくとも約２０％の本発明の化合物（ｗ／ｗ）又はそれらの組み合わせを含む。本発明の化合物の最適なパーセンテージ（ｗ／ｗ）は変動してもよく、当業者の範囲内である。或いは、本発明の化合物及び従来の治療剤又は他の補助剤は、別々に（連続的に又は並行して）投与されてもよい。別々の投与は、投与レジメンをより柔軟にすることが可能である。
上記のように、本発明の化合物の剤形は、当業者に既知であり、剤形に好適な薬学的に許容される担体及び補助剤を含んでもよい。これらの担体及び補助剤には、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質、及びセルロースベースの物質が含まれる。好ましい剤形には、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液体、溶液、懸濁液、乳剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成可能な散剤、粒剤、坐剤、及び経皮パッチが含まれる。そのような剤形を調製するための方法は既知である（例えば、Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ ａｎｄ Ｎ．Ｇ．Ｐｏｐｏｖｉｓｈ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第５版，Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ（１９９０）を参照）。本発明の化合物の投与量レベル及び要件は、特定の患者に好適な利用可能な方法及び技術から当業者によって選択されてもよい。いくつかの実施形態において、投薬量レベルは、７０ｋｇの患者では約１～１０００ｍｇ／用量の範囲である。１日あたり１用量で十分であってもよく、１日あたり最大５回投与してもよい。経口投与の場合、最大２０００ｍｇ／日が必要であってもよい。当業者が理解するように、特定の要因に応じて、より低い又はより高い用量が必要とされてもよい。例えば、特定の投与量及び処置レジメンは、患者の全身健康プロファイル、患者の障害又はその性質の重症度及び経過、並びに処置する医師の判断などの要因に依存するであろう。
本発明の化合物は、単独で、又は阻害剤の安定性を増強し、特定の実施形態においてそれらを含む医薬組成物の投与を容易にし、増加した溶解性又は分散性を提供し、阻害活性を増加させ、補助療法を提供するなどの、他の有効成分を含む補助剤と組み合わせて投与されてもよい。一実施形態では、例えば、複数の本発明の化合物を投与することができる。有利なことに、そのような組み合わせ治療はより低い投与量の従来の治療剤を利用し、従って、それらの薬剤が単剤療法として使用されるときに生じる可能性のある毒性及び有害な副作用が回避される。本発明の化合物は、従来の治療剤又は他の補助剤と物理的に組み合わせて単一の医薬組成物にしてもよい。有利なことに、次に、化合物は単一の剤形で一緒に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、化合物のそのような組み合わせを含む医薬組成物は、少なくとも約５％、しかしより好ましくは少なくとも約２０％の本発明の化合物（ｗ／ｗ）又はそれらの組み合わせを含む。本発明の化合物の最適なパーセンテージ（ｗ／ｗ）は変動してもよく、当業者の範囲内である。或いは、本発明の化合物及び従来の治療剤又は他の補助剤は、別々に（連続的に又は並行して）投与されてもよい。別々の投与は、投与レジメンをより柔軟にすることが可能である。
上記のように、本発明の化合物の剤形は、当業者に既知であり、剤形に好適な薬学的に許容される担体及び補助剤を含んでもよい。これらの担体及び補助剤には、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質、及びセルロースベースの物質が含まれる。好ましい剤形には、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液体、溶液、懸濁液、乳剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成可能な散剤、粒剤、坐剤、及び経皮パッチが含まれる。そのような剤形を調製するための方法は既知である（例えば、Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ ａｎｄ Ｎ．Ｇ．Ｐｏｐｏｖｉｓｈ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第５版，Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ（１９９０）を参照）。本発明の化合物の投与量レベル及び要件は、特定の患者に好適な利用可能な方法及び技術から当業者によって選択されてもよい。いくつかの実施形態において、投薬量レベルは、７０ｋｇの患者では約１～１０００ｍｇ／用量の範囲である。１日あたり１用量で十分であってもよく、１日あたり最大５回投与してもよい。経口投与の場合、最大２０００ｍｇ／日が必要であってもよい。当業者が理解するように、特定の要因に応じて、より低い又はより高い用量が必要とされてもよい。例えば、特定の投与量及び処置レジメンは、患者の全身健康プロファイル、患者の障害又はその性質の重症度及び経過、並びに処置する医師の判断などの要因に依存するであろう。
【0087】
本発明の化合物は、単独で、又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。追加の治療剤の非限定的な例には、以下が含まれてもよい：
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ））、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アジルサルタン、及びメドキソミル；
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、及びペリンドプリル）；
抗糖尿病薬、例えば、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ミグリトール及びアカルボース）、アミリン類似体（例えば、プラムリンチド）、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤（例えば、アログリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、及びリナグリプチン）、インクレチン模倣薬（例えば、リラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、及びリキシセナチド）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド及びナテグリニド）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）；ＳＧＬＴ－２阻害薬（例えば、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、及びダパグリフロジン）、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、及びトルブタミド）、及びチアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）；
短時間作用型及び長時間作用型ベータアゴニスト（例えば、アルブテロール、レバルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、及びアルホルモテロール）、並びに短時間作用型及び長時間作用型抗コリン作用薬（イプラトロピウム、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロレート、及びアクリジニウム）を含む、気管支拡張薬。
ステロイド、例えば、フルチカゾン及びブデソニド。
医薬組成物の組み合わせ処置として使用される場合、本発明の化合物及び１つ以上の追加の薬剤は、同じ剤形又は異なる剤形で投与することができる。本発明の化合物及び１つ以上の追加の薬剤は、レジメンの一部として、同時に又は別々に投与することができる。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式（Ｉ）の化合物
（Ｉ）
（式中、
Ａは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ 1 は、Ｈ、－ＣＨ 3 、及び－ＯＣＨ 3 からなる群から選択され、
Ｒ 2 は、Ｈ及び－ＣＨ 3 からなる群から選択され、
Ｒ 3 は、Ｈ及び－ＣＨ 3 からなる群から選択され、又は
Ｒ 2 及びＲ 3 は一緒に、－（ＣＨ 2 ）ｎ－架橋を表し、式中、
ｎは、２、３、４、又は５の数を表し、任意選択で、１つの－ＣＨ 2 －メンバーが、Ｏ、Ｓ、－ＮＨ－、又は－Ｎ（ＣＨ） 3 －によって置き換えられ、
或いは、式（Ｉ）中の－ＣＨ（Ｒ 3 ）－（Ｒ 2 ）ＣＨ－構造は、式（Ｉ）のピペリン環と縮合された、フラン、チオフェン、ピロール、及びＮ－メチル－ピロールからなる群から選択される５員のヘテロアリール基によって置き換えられ、
Ｒ 4 は、Ｈ、－ＣＦ 3 、及び－ＯＣＨ 3 からなる群から選択され、
Ｒ 5 は、Ｈ、－Ｆ、及び－ＯＣＨ 3 からなる群から選択される）
及びその塩。
〔２〕Ａは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ 1 は、Ｈ、－ＣＨ 3 、－ＯＣＨ 3 からなる群から選択され、
Ｒ 2 は、Ｈを表し、Ｒ 3 は、Ｈ及び－ＣＨ 3 からなる群から選択され、又は
Ｒ 2 は、－ＣＨ 3 を表し、Ｒ 3 は、Ｈを表し、
Ｒ 4 は、Ｈ、－ＣＦ 3 、及び－ＯＣＨ 3 からなる群から選択され、
Ｒ 5 は、Ｈ、－Ｆ、及び－ＯＣＨ 3 からなる群から選択される、
前記〔１〕に記載の化合物、及びその塩。
〔３〕Ａは、Ｎを表し、
Ｒ 1 は、Ｈ及び－ＣＨ 3 からなる群から選択され、
Ｒ 4 は、－ＣＦ 3 及び－ＯＣＨ 3 からなる群から選択される、
前記〔１〕に記載の化合物、及びその塩。
〔４〕Ａは、Ｎを表し、
Ｒ 1 は、Ｈ及び－ＣＨ 3 からなる群から選択され、
Ｒ 4 は、－ＯＣＨ 3 を示す、
前記〔１〕に記載の化合物、及びその塩。
〔５〕Ａは、Ｎを表し、
Ｒ 1 は、Ｈ及び－ＣＨ 3 からなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨを表し、
Ｒ 4 は、－ＯＣＨ 3 を表し、
Ｒ 5 は、Ｈを表す、
前記〔１〕に記載の化合物、及びその塩。
〔６〕Ａは、Ｎを表し、
Ｒ 1 は、Ｈ及び－ＣＨ 3 からなる群から選択され、
Ｘは、Ｎを表し、
Ｒ 4 は、－ＯＣＨ 3 を表し、
Ｒ 5 は、Ｈを表す、
前記〔１〕に記載の化合物、及びその塩。
〔７〕前記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、５又は６に記載の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物：
及びそれらの塩。
〔８〕以下からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の化合物：
〔９〕前記〔８〕に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
〔１０〕前記〔１〕～〔８〕に記載の化合物のいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩、及び任意選択で薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
〔１１〕前記〔１〕～〔８〕の一項以上に記載の１つの化合物及び１つ以上の追加の治療剤を含む、前記〔１０〕に記載の医薬組成物。
〔１２〕ＴＲＰＣ６阻害によって軽減することができる疾患又は障害を処置する方法であって、治療有効量の前記〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
〔１３〕ヒト又は動物の身体を処置するための方法で使用するための、前記〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔１４〕ヒト又は動物の身体におけるＴＲＰＣ６媒介性障害を処置するための方法で使用するための、前記〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔１５〕ＴＲＰＣ６調節によって軽減することができる疾患又は障害の処置のための医薬組成物を調製するための、前記〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ））、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アジルサルタン、及びメドキソミル；
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、及びペリンドプリル）；
抗糖尿病薬、例えば、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ミグリトール及びアカルボース）、アミリン類似体（例えば、プラムリンチド）、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤（例えば、アログリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、及びリナグリプチン）、インクレチン模倣薬（例えば、リラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、及びリキシセナチド）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド及びナテグリニド）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）；ＳＧＬＴ－２阻害薬（例えば、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、及びダパグリフロジン）、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、及びトルブタミド）、及びチアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）；
短時間作用型及び長時間作用型ベータアゴニスト（例えば、アルブテロール、レバルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、及びアルホルモテロール）、並びに短時間作用型及び長時間作用型抗コリン作用薬（イプラトロピウム、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロレート、及びアクリジニウム）を含む、気管支拡張薬。
ステロイド、例えば、フルチカゾン及びブデソニド。
医薬組成物の組み合わせ処置として使用される場合、本発明の化合物及び１つ以上の追加の薬剤は、同じ剤形又は異なる剤形で投与することができる。本発明の化合物及び１つ以上の追加の薬剤は、レジメンの一部として、同時に又は別々に投与することができる。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式（Ｉ）の化合物
【化1】
（式中、
Ａは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ 1 は、Ｈ、－ＣＨ 3 、及び－ＯＣＨ 3 からなる群から選択され、
Ｒ 2 は、Ｈ及び－ＣＨ 3 からなる群から選択され、
Ｒ 3 は、Ｈ及び－ＣＨ 3 からなる群から選択され、又は
Ｒ 2 及びＲ 3 は一緒に、－（ＣＨ 2 ）ｎ－架橋を表し、式中、
ｎは、２、３、４、又は５の数を表し、任意選択で、１つの－ＣＨ 2 －メンバーが、Ｏ、Ｓ、－ＮＨ－、又は－Ｎ（ＣＨ） 3 －によって置き換えられ、
或いは、式（Ｉ）中の－ＣＨ（Ｒ 3 ）－（Ｒ 2 ）ＣＨ－構造は、式（Ｉ）のピペリン環と縮合された、フラン、チオフェン、ピロール、及びＮ－メチル－ピロールからなる群から選択される５員のヘテロアリール基によって置き換えられ、
Ｒ 4 は、Ｈ、－ＣＦ 3 、及び－ＯＣＨ 3 からなる群から選択され、
Ｒ 5 は、Ｈ、－Ｆ、及び－ＯＣＨ 3 からなる群から選択される）
及びその塩。
〔２〕Ａは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ 1 は、Ｈ、－ＣＨ 3 、－ＯＣＨ 3 からなる群から選択され、
Ｒ 2 は、Ｈを表し、Ｒ 3 は、Ｈ及び－ＣＨ 3 からなる群から選択され、又は
Ｒ 2 は、－ＣＨ 3 を表し、Ｒ 3 は、Ｈを表し、
Ｒ 4 は、Ｈ、－ＣＦ 3 、及び－ＯＣＨ 3 からなる群から選択され、
Ｒ 5 は、Ｈ、－Ｆ、及び－ＯＣＨ 3 からなる群から選択される、
前記〔１〕に記載の化合物、及びその塩。
〔３〕Ａは、Ｎを表し、
Ｒ 1 は、Ｈ及び－ＣＨ 3 からなる群から選択され、
Ｒ 4 は、－ＣＦ 3 及び－ＯＣＨ 3 からなる群から選択される、
前記〔１〕に記載の化合物、及びその塩。
〔４〕Ａは、Ｎを表し、
Ｒ 1 は、Ｈ及び－ＣＨ 3 からなる群から選択され、
Ｒ 4 は、－ＯＣＨ 3 を示す、
前記〔１〕に記載の化合物、及びその塩。
〔５〕Ａは、Ｎを表し、
Ｒ 1 は、Ｈ及び－ＣＨ 3 からなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨを表し、
Ｒ 4 は、－ＯＣＨ 3 を表し、
Ｒ 5 は、Ｈを表す、
前記〔１〕に記載の化合物、及びその塩。
〔６〕Ａは、Ｎを表し、
Ｒ 1 は、Ｈ及び－ＣＨ 3 からなる群から選択され、
Ｘは、Ｎを表し、
Ｒ 4 は、－ＯＣＨ 3 を表し、
Ｒ 5 は、Ｈを表す、
前記〔１〕に記載の化合物、及びその塩。
〔７〕前記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、５又は６に記載の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物：
【化2】
〔８〕以下からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の化合物：
【表1】
〔９〕前記〔８〕に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
〔１０〕前記〔１〕～〔８〕に記載の化合物のいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩、及び任意選択で薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
〔１１〕前記〔１〕～〔８〕の一項以上に記載の１つの化合物及び１つ以上の追加の治療剤を含む、前記〔１０〕に記載の医薬組成物。
〔１２〕ＴＲＰＣ６阻害によって軽減することができる疾患又は障害を処置する方法であって、治療有効量の前記〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
〔１３〕ヒト又は動物の身体を処置するための方法で使用するための、前記〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔１４〕ヒト又は動物の身体におけるＴＲＰＣ６媒介性障害を処置するための方法で使用するための、前記〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔１５〕ＴＲＰＣ６調節によって軽減することができる疾患又は障害の処置のための医薬組成物を調製するための、前記〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。