▶ デシベル セラピューティクス インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-11-08
(45)【発行日】2024-11-18
(54)【発明の名称】白金ベースの抗腫瘍剤に対する耳毒性保護のための医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 33/04 20060101AFI20241111BHJP
A61K 33/243 20190101ALI20241111BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20241111BHJP
A61P 27/16 20060101ALI20241111BHJP
A61P 39/02 20060101ALI20241111BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241111BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20241111BHJP
【ＦＩ】
A61K33/04
A61K33/243
A61K47/36
A61P27/16
A61P39/02
A61P35/00
A61K9/06
【請求項の数】
17
(21)【出願番号】P 2021571025
(86)(22)【出願日】2020-05-29
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-02
(86)【国際出願番号】 US2020035271
(87)【国際公開番号】W WO2020243536
(87)【国際公開日】2020-12-03
【審査請求日】2023-05-24
(31)【優先権主張番号】16/427,567
(32)【優先日】2019-05-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/886,865
(32)【優先日】2019-08-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】520299511
【氏名又は名称】デシベル セラピューティクス インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＤＥＣＩＢＥＬ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100105957
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100068755
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 博宣
(74)【代理人】
【識別番号】100142907
【弁理士】
【氏名又は名称】本田 淳
(74)【代理人】
【識別番号】100152489
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 美樹
(72)【発明者】
【氏名】リー、ジョン
(72)【発明者】
【氏名】ソグリア、ジョン アール．
(72)【発明者】
【氏名】フー、チー－イン
(72)【発明者】
【氏名】シー、フシン
【審査官】田澤 俊樹
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１９／０１６００９４（ＵＳ，Ａ１）
【文献】Cecilia Engmer Berglin et al.，"Prevention of cisplatin-induced hearing loss by administration of a thiosulfate-containing gel to the middle ear in a guinea pig model"，Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2011年，Vol.68，p.1547-1556，DOI: 10.1007/S00280-011-1656-2
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４
４７／００－４７／６９
９／００－９／７２
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
それを必要とする対象における白金誘発の難聴を緩和する方法に使用するための高張医薬組成物であって、前記高張医薬組成物は、０．５Ｍ～１．５Ｍのチオ硫酸塩を含み、前記方法は、（ｉ）有効量の前記高張医薬組成物を前記対象に鼓室内投与または経鼓膜投与するステップと、（ｉｉ）ステップ（ｉ）の１～３時間後に、白金ベースの抗腫瘍剤を前記対象に投与するステップと、を含む、高張医薬組成物。
【請求項2】
前記チオ硫酸塩が、アルカリチオ硫酸塩もしくはチオ硫酸アンモニウム塩またはその溶媒和物である、請求項１に記載の高張医薬組成物。
【請求項3】
２００～１，０００μＬの前記高張医薬組成物は前記対象の蝸牛窓に投与されるものである、請求項１または請求項２に記載の高張医薬組成物。
【請求項4】
前記高張医薬組成物の算出重量オスモルが、１，５００～５，０００ｍＯｓｍ／Ｌである、請求項１～３のいずれか一項に記載の高張医薬組成物。
【請求項5】
前記有効量が、前記白金ベースの抗腫瘍剤が投与された時点で３０μＭ以下である血漿チオ硫酸塩濃度をもたらす量である、請求項１～３のいずれか一項に記載の高張医薬組成物。
【請求項6】
前記有効量が、０．１～２．５ｍｍｏｌの前記チオ硫酸塩である、請求項１に記載の高張医薬組成物。
【請求項7】
前記有効量が、投与後１時間までに前記対象の蝸牛に０．６～１０ｍｍｏｌ／Ｌの最大チオ硫酸塩濃度をもたらす量である、請求項１～３のいずれか一項に記載の高張医薬組成物。
【請求項8】
前記有効量が、投与後７時間までに前記対象の蝸牛に０．１～２ｍｍｏｌ／Ｌのチオ硫酸塩濃度をもたらす量である、請求項１～３のいずれか一項に記載の高張医薬組成物。
【請求項9】
請求項１に記載の高張医薬組成物であって、前記高張医薬組成物の投与は、（ｉ）前記白金ベースの抗腫瘍剤の投与時に３０μＭ以下である血漿のチオ硫酸塩のＣｍａｘ
および（ｉｉ）前記白金ベースの抗腫瘍剤の蝸牛のＣｍａｘよりも少なくとも３０倍大きい蝸牛のチオ硫酸塩のＣ
ｍａｘ
をもたらすものであり、前記蝸牛の白金濃度及び前記蝸牛のＣｍａｘが、２コンパートメントモデルでの静脈内注入の薬物動態シミュレーションによってモデル化されるものである、高張医薬組成物。
【請求項10】
前記白金ベースの抗腫瘍剤はシスプラチンである、請求項１～９のいずれか一項に記載の高張医薬組成物。
【請求項11】
前記高張医薬組成物は、１．０Ｍのチオ硫酸塩を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の高張医薬組成物。
【請求項12】
前記チオ硫酸塩は、チオ硫酸ナトリウムである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の高張医薬組成物。
【請求項13】
前記高張医薬組成物は、１％～２％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸をさらに含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の高張医薬組成物。
【請求項14】
前記高張医薬組成物は、１％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸を含む、請求項１３に記載の高張医薬組成物。
【請求項15】
前記高張医薬組成物は、経鼓膜投与されるものである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の高張医薬組成物。
【請求項16】
前記経鼓膜投与は、鼓膜を介する直接注射によるものである、請求項１５に記載の高張医薬組成物。
【請求項17】
注射前に、中耳腔から空気を逃がすことができるように前記鼓膜に別の通気孔が作成されている、請求項１６に記載の高張医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、白金ベースの抗腫瘍剤に対する耳保護の方法を提供する。
【背景技術】
【0002】
白金ベースの抗腫瘍剤（例えば、シスプラチン）は、がん及び腫瘍の治療に広く使用される化学療法剤である。これらの薬剤は毒性であり、ヒトと動物モデルの両方において難聴を誘発することが知られている。したがって、白金ベースの抗腫瘍剤による化学療法を受けている患者は、難聴を罹患する可能性がある。白金ベースの抗腫瘍剤を含む化学療法レジメンに伴う難聴を予防または緩和する耳毒性保護の組成物及び方法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0003】
概して、本発明は、その必要のある対象において白金誘発の耳毒性を緩和するための方法を提供する。方法は、有効量のチオ硫酸塩を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、対象は、チオ硫酸塩を投与する前の７時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていたか、または４時間以内に白金ベースの抗腫瘍剤を投与される予定である。特定の実施形態では、対象は、チオ硫酸塩を投与する前の７時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていた。特定の実施形態では、対象は、４．５時間以内に白金ベースの抗腫瘍剤を投与される予定である。さらなる実施形態では、対象は、チオ硫酸塩を投与する前の２．５時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていた。なおもさらなる実施形態では、対象は、チオ硫酸塩を投与する前の１時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていた。
いくつかの実施形態では、対象は、チオ硫酸塩を投与する前の７時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていたか、または４時間以内に白金ベースの抗腫瘍剤を投与される予定である。特定の実施形態では、対象は、チオ硫酸塩を投与する前の７時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていた。特定の実施形態では、対象は、４．５時間以内に白金ベースの抗腫瘍剤を投与される予定である。さらなる実施形態では、対象は、チオ硫酸塩を投与する前の２．５時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていた。なおもさらなる実施形態では、対象は、チオ硫酸塩を投与する前の１時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていた。
【0004】
いくつかの実施形態では、有効量のチオ硫酸塩の対象への投与は、白金ベースの抗腫瘍剤の投与時に３０μＭ以下である血漿のチオ硫酸塩のＣｍａｘをもたらす。特定の実施形態では、有効量のチオ硫酸塩の対象への投与は、蝸牛の白金ベースの抗腫瘍剤のＣｍａｘよりも少なくとも３０倍大きい蝸牛のチオ硫酸塩のＣｍａｘをもたらす。蝸牛の白金濃度と蝸牛のＣｍａｘは、典型的には、２コンパートメントモデルでの静脈内注入の薬物動態シミュレーションによってモデル化される。例えば、薬物動態シミュレーションは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈｏｅｎｉｘ ６４）ＰＫシミュレーションモデル９（ＩＶ注入、２コンパートメント）を使用して実行できる。
【0005】
さらに別の実施形態では、チオ硫酸塩は耳介に投与される。特定の実施形態では、チオ硫酸塩は、鼓室内、経鼓膜、または内耳注射によって投与される。特定の実施形態では、チオ硫酸塩は、経鼓膜または内耳注射によって投与される。
【0006】
いくつかの実施形態では、方法は、白金ベースの抗腫瘍剤を投与することをさらに含む。
特定の実施形態では、チオ硫酸塩は、アルカリチオ硫酸塩もしくはチオ硫酸アンモニウム塩またはその溶媒和物である。さらなる実施形態では、有効量のチオ硫酸塩は、有効量のチオ硫酸塩を含む高張医薬組成物として投与される。なおもさらなる実施形態では、２００～１０００μＬ（例えば、２００～９００μＬ、２００～８００μＬ、２００～７００μＬ、２００～６００μＬ、２００～５００μＬ、２００～４００μＬ、２００～３００μＬ、３００～９００μＬ、３００～８００μＬ、３００～７００μＬ、３００～６００μＬ、３００～５００μＬ、３００～４００μＬ、４００～９００μＬ、４００～８００μＬ、４００～７００μＬ、４００～６００μＬ、または４００～５００μＬ）の高張医薬組成物が対象の蝸牛窓に投与される。
特定の実施形態では、チオ硫酸塩は、アルカリチオ硫酸塩もしくはチオ硫酸アンモニウム塩またはその溶媒和物である。さらなる実施形態では、有効量のチオ硫酸塩は、有効量のチオ硫酸塩を含む高張医薬組成物として投与される。なおもさらなる実施形態では、２００～１０００μＬ（例えば、２００～９００μＬ、２００～８００μＬ、２００～７００μＬ、２００～６００μＬ、２００～５００μＬ、２００～４００μＬ、２００～３００μＬ、３００～９００μＬ、３００～８００μＬ、３００～７００μＬ、３００～６００μＬ、３００～５００μＬ、３００～４００μＬ、４００～９００μＬ、４００～８００μＬ、４００～７００μＬ、４００～６００μＬ、または４００～５００μＬ）の高張医薬組成物が対象の蝸牛窓に投与される。
【0007】
なおもさらなる実施形態では、高張医薬組成物の算出重量オスモルは、５００～５，０００ｍＯｓｍ／Ｌ（例えば、６００～５，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、７００～５０００ｍＯｓｍ／Ｌ、８００～５，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、９００～５，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、１，０００～５，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、１，５００～５，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、２，０００～５，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、２，５００～５，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、３，０００～５，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、５００～４，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、６００～４，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、７００～４，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、８００～４，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、９００～４，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、１，０００～４，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、１，５００～４，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、２，０００～４，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、２，５００～４，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、３，０００～４，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、５００～３，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、６００～３，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、７００～３，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、８００～３，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、９００～３，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、１，０００～３，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、１，５００～３，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、２，０００～３，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、２，５００～３，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、５００～２，５００ｍＯｓｍ／Ｌ、６００～２，５００ｍＯｓｍ／Ｌ、７００～２，５００ｍＯｓｍ／Ｌ、８００～２，５００ｍＯｓｍ／Ｌ、９００～２，５００ｍＯｓｍ／Ｌ、１，０００～２，５００ｍＯｓｍ／Ｌ、１，５００～２，５００ｍＯｓｍ／Ｌ、２，０００～２，５００ｍＯｓｍ／Ｌ、５００～２，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、６００～２，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、７００～２，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、８００～２，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、９００～２，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、１，０００～２，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、１，５００～２，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、５００～１，５００ｍＯｓｍ／Ｌ、６００～１，５００ｍＯｓｍ／Ｌ、７００～１，５００ｍＯｓｍ／Ｌ、８００～１５００ｍＯｓｍ／Ｌ、９００～１，５００ｍＯｓｍ／Ｌ、または１，０００～１，５００ｍＯｓｍ／Ｌ）である。
【0008】
いくつかの実施形態では、高張医薬組成物中のチオ硫酸塩の濃度は、０．５Ｍ～２．５Ｍ（例えば、約０．０５Ｍ～約１．５Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．５Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．２Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．１Ｍ、約０．１Ｍ～約１．５Ｍ、約０．１Ｍ～約０．５Ｍ、約０．１Ｍ～約０．２Ｍ、約０．２Ｍ～約１．５Ｍ、約０．２Ｍ～約０．５Ｍ、約０．５Ｍ～約１．５Ｍ、０．０５Ｍ～約１．０Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．５Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．２Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．１Ｍ、約０．１Ｍ～約１．０Ｍ、約０．１Ｍ～約０．５Ｍ、約０．１Ｍ～約０．２Ｍ、約０．２Ｍ～約１．０Ｍ、約０．２Ｍ～約０．５Ｍ、約０．５Ｍ～約１．０Ｍ、または約１．０Ｍ～約１．５Ｍ）である。
【0009】
特定の実施形態では、有効量は、白金ベースの抗腫瘍剤が投与された時点で３０μＭ以下である血漿チオ硫酸塩濃度をもたらす量である。特定の実施形態では、有効量は、０．１～２．５ｍｍｏｌのチオ硫酸塩である。特定の実施形態では、有効量は、投与後１時間までに０．６～１０ｍｍｏｌ／Ｌの最大チオ硫酸塩濃度をもたらす量である。さらなる実施形態では、有効量は、対象の蝸牛に投与後７時間までに０．１～２ｍｍｏｌ／Ｌのチオ硫酸塩濃度をもたらす量である。
【0010】
いくつかの実施形態では、対象は、約１時間～約６時間以内（例えば、チオ硫酸塩投与後、約１時間～約５時間以内、約１時間～約４時間以内、約１時間～約３時間、約１時間～約２時間、約２時間～約３時間、約２時間～約４時間、約２時間～約５時間、約２時間～約６時間、約３時間～約４時間、約３時間～約５時間、約３時間～約６時間、約４時間～約５時間、約４時間～約６時間、または約５時間～約６時間）に白金ベースの抗腫瘍剤を投与される予定である。
【0011】
いくつかの実施形態では、対象は、チオ硫酸塩投与後約１時間～約６時間以内（例えば、チオ硫酸塩投与後、約１時間～約５時間以内、約１時間～約４時間以内、約１時間～約３時間、約１時間～約２時間、約２時間～約３時間、約２時間～約４時間、約２時間～約５時間、約２時間～約６時間、約３時間～約４時間、約３時間～約５時間、約３時間～約６時間、約４時間～約５時間、約４時間～約６時間、または約５時間～約６時間）に白金ベースの抗腫瘍剤を投与される。
【0012】
いくつかの実施形態では、対象は、チオ硫酸塩投与前約１時間～約６時間以内（例えば、チオ硫酸塩投与前、約１時間～約５時間以内、約１時間～約４時間以内、約１時間～約３時間、約１時間～約２時間、約２時間～約３時間、約２時間～約４時間、約２時間～約５時間、約２時間～約６時間、約３時間～約４時間、約３時間～約５時間、約３時間～約６時間、約４時間～約５時間、約４時間～約６時間、または約５時間～約６時間）に白金ベースの抗腫瘍剤を投与される。
【0013】
さらに別の実施形態では、本発明は、以下の列挙された条項によって記載される。
１．それを必要とする対象における白金誘発の耳毒性を緩和する方法であって、有効量のチオ硫酸塩を前記対象に投与することを含み、前記対象は、前記チオ硫酸塩の投与の７時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されたか、または白金ベースの抗腫瘍剤を４時間以内に投与する予定である、前記方法。
１．それを必要とする対象における白金誘発の耳毒性を緩和する方法であって、有効量のチオ硫酸塩を前記対象に投与することを含み、前記対象は、前記チオ硫酸塩の投与の７時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されたか、または白金ベースの抗腫瘍剤を４時間以内に投与する予定である、前記方法。
【0014】
２．前記有効量が、前記白金ベースの抗腫瘍剤が投与された時点で３０μＭ以下である血漿チオ硫酸塩濃度をもたらす量である、条項１の方法。
３．それを必要とする対象における白金誘発の耳毒性を緩和する方法であって、有効量のチオ硫酸塩を前記対象に投与して、（ｉ）白金ベースの抗腫瘍剤の投与時に３０μＭ以下である血漿のチオ硫酸塩のＣｍａｘをもたらし、かつ（ｉｉ）蝸牛のチオ硫酸塩のＣｍａｘが、前記白金ベースの抗腫瘍剤の蝸牛のＣｍａｘよりも少なくとも３０倍大きく、前記蝸牛の白金濃度及び前記蝸牛のＣｍａｘが、２コンパートメントモデルでの静脈内注入の薬物動態シミュレーションによってモデル化される、前記方法。
３．それを必要とする対象における白金誘発の耳毒性を緩和する方法であって、有効量のチオ硫酸塩を前記対象に投与して、（ｉ）白金ベースの抗腫瘍剤の投与時に３０μＭ以下である血漿のチオ硫酸塩のＣｍａｘをもたらし、かつ（ｉｉ）蝸牛のチオ硫酸塩のＣｍａｘが、前記白金ベースの抗腫瘍剤の蝸牛のＣｍａｘよりも少なくとも３０倍大きく、前記蝸牛の白金濃度及び前記蝸牛のＣｍａｘが、２コンパートメントモデルでの静脈内注入の薬物動態シミュレーションによってモデル化される、前記方法。
【0015】
４．前記対象が、前記チオ硫酸塩を投与する前の７時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていたか、または４時間以内に白金ベースの抗腫瘍剤を投与される予定である、条項２の方法。
【0016】
５．前記対象が、前記チオ硫酸塩を投与する前の７時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていた、条項１～３のいずれか１つの方法。
６．前記対象が、前記チオ硫酸塩を投与する前の６時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていた、条項１～３のいずれか１つの方法。
６．前記対象が、前記チオ硫酸塩を投与する前の６時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていた、条項１～３のいずれか１つの方法。
【0017】
７．前記対象が、前記チオ硫酸塩を投与する前の５時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていた、条項１～３のいずれか１つの方法。
８．前記対象が、前記チオ硫酸塩を投与する前の４時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていた、条項１～３のいずれか１つの方法。
８．前記対象が、前記チオ硫酸塩を投与する前の４時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていた、条項１～３のいずれか１つの方法。
【0018】
９．前記対象が、前記チオ硫酸塩を投与する前の３時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていた、条項１～３のいずれか１つの方法。
１０．前記対象が、前記チオ硫酸塩を投与する前の２．５時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていた、条項１～３のいずれか１つの方法。
１０．前記対象が、前記チオ硫酸塩を投与する前の２．５時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていた、条項１～３のいずれか１つの方法。
【0019】
１１．前記対象が、前記チオ硫酸塩を投与する前の２時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていた、条項１～３のいずれか１つの方法。
１２．前記対象が、前記チオ硫酸塩を投与する前の１時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていた、条項１～３のいずれか１つの方法。
１２．前記対象が、前記チオ硫酸塩を投与する前の１時間以内に白金ベースの腫瘍剤を投与されていた、条項１～３のいずれか１つの方法。
【0020】
１３．前記対象が、４．５時間以内に白金ベースの抗腫瘍剤を投与される予定である、条項１～３のいずれか１つの方法。
１４．前記対象が、４時間以内に白金ベースの抗腫瘍剤を投与される予定である、条項１～３のいずれか１つの方法。
１４．前記対象が、４時間以内に白金ベースの抗腫瘍剤を投与される予定である、条項１～３のいずれか１つの方法。
【0021】
１５．前記対象が、３時間以内に白金ベースの抗腫瘍剤を投与される予定である、条項１～３のいずれか１つの方法。
１６．前記対象が、２時間以内に白金ベースの抗腫瘍剤を投与される予定である、条項１～３のいずれか１つの方法。
１６．前記対象が、２時間以内に白金ベースの抗腫瘍剤を投与される予定である、条項１～３のいずれか１つの方法。
【0022】
１７．前記対象が、１時間以内に白金ベースの抗腫瘍剤を投与される予定である、条項１～３のいずれか１つの方法。
１８．前記チオ硫酸塩が耳介に投与される、条項１～１６のいずれか１つの方法。
１８．前記チオ硫酸塩が耳介に投与される、条項１～１６のいずれか１つの方法。
【0023】
１９．前記チオ硫酸塩が鼓室内に投与される、条項１７の方法。
２０．前記チオ硫酸塩が経鼓膜投与される、条項１７の方法。
２１．前記チオ硫酸塩が内耳注射によって投与される、条項１７の方法。
２０．前記チオ硫酸塩が経鼓膜投与される、条項１７の方法。
２１．前記チオ硫酸塩が内耳注射によって投与される、条項１７の方法。
【0024】
２２．前記白金ベースの抗腫瘍剤を投与することをさらに含む、条項１～２０のいずれか１つの方法。
２３．前記チオ硫酸塩が、アルカリチオ硫酸塩もしくはチオ硫酸アンモニウム塩またはその溶媒和物である、条項１～２１のいずれか１つの方法。
２３．前記チオ硫酸塩が、アルカリチオ硫酸塩もしくはチオ硫酸アンモニウム塩またはその溶媒和物である、条項１～２１のいずれか１つの方法。
【0025】
２４．前記有効量のチオ硫酸塩が、有効量のチオ硫酸塩を含む高張医薬組成物として投与される、条項１～２２のいずれか１つの方法。
２５．２００～１，０００μＬの前記高張医薬組成物が前記対象の蝸牛窓に投与される、条項２３の方法。
２５．２００～１，０００μＬの前記高張医薬組成物が前記対象の蝸牛窓に投与される、条項２３の方法。
【0026】
２６．前記高張医薬組成物の算出重量オスモルが、５００～５，０００ｍＯｓｍ／Ｌである、条項２３または２４の方法。
２７．前記高張医薬組成物中の前記チオ硫酸塩の濃度が０．５Ｍ～２．５Ｍである、条項２３～２５のいずれか１つの方法。
２７．前記高張医薬組成物中の前記チオ硫酸塩の濃度が０．５Ｍ～２．５Ｍである、条項２３～２５のいずれか１つの方法。
【0027】
２８．前記高張医薬組成物中の前記チオ硫酸塩の濃度が０．５Ｍ～１．５Ｍである、条項２３～２５のいずれか１つの方法。
２９．前記高張医薬組成物中の前記チオ硫酸塩の濃度が０．５Ｍ～１．０Ｍである、条項２３～２５のいずれか１つの方法。
２９．前記高張医薬組成物中の前記チオ硫酸塩の濃度が０．５Ｍ～１．０Ｍである、条項２３～２５のいずれか１つの方法。
【0028】
３０．前記有効量が少なくとも０．０５ｍｍｏｌの前記チオ硫酸塩である、条項１～２８のいずれか１つの方法。
３１．前記有効量が少なくとも０．１ｍｍｏｌの前記チオ硫酸塩である、条項１～２８のいずれか１つの方法。
３１．前記有効量が少なくとも０．１ｍｍｏｌの前記チオ硫酸塩である、条項１～２８のいずれか１つの方法。
【0029】
３２．前記有効量が少なくとも０．２ｍｍｏｌの前記チオ硫酸塩である、条項１～２８のいずれか１つの方法。
３３．前記有効量が少なくとも０．３ｍｍｏｌの前記チオ硫酸塩である、条項１～２８のいずれか１つの方法。
３３．前記有効量が少なくとも０．３ｍｍｏｌの前記チオ硫酸塩である、条項１～２８のいずれか１つの方法。
【0030】
３４．前記有効量が少なくとも０．４ｍｍｏｌの前記チオ硫酸塩である、条項１～２８のいずれか１つの方法。
３５．前記有効量が少なくとも２．５ｍｍｏｌ以下の前記チオ硫酸塩である、条項１～３３のいずれか１つの方法。
３５．前記有効量が少なくとも２．５ｍｍｏｌ以下の前記チオ硫酸塩である、条項１～３３のいずれか１つの方法。
【0031】
３６．前記有効量が少なくとも２．０ｍｍｏｌ以下の前記チオ硫酸塩である、条項１～３３のいずれか１つの方法。
３７．前記有効量が少なくとも１．５ｍｍｏｌ以下の前記チオ硫酸塩である、条項１～３３のいずれか１つの方法。
３７．前記有効量が少なくとも１．５ｍｍｏｌ以下の前記チオ硫酸塩である、条項１～３３のいずれか１つの方法。
【0032】
３８．前記有効量が少なくとも１．０ｍｍｏｌ以下の前記チオ硫酸塩である、条項１～３３のいずれか１つの方法。
３９．前記有効量が少なくとも０．５ｍｍｏｌ以下の前記チオ硫酸塩である、条項１～３３のいずれか１つの方法。
３９．前記有効量が少なくとも０．５ｍｍｏｌ以下の前記チオ硫酸塩である、条項１～３３のいずれか１つの方法。
【0033】
４０．前記有効量が、投与後１時間までに０．６～１０ｍｍｏｌ／Ｌの最大チオ硫酸塩濃度をもたらす量である、条項１～３８のいずれか１つの方法。
４１．前記有効量が、前記対象の蝸牛に投与後７時間までに０．１～２ｍｍｏｌ／Ｌのチオ硫酸塩濃度をもたらす量である、条項１～３９のいずれか１つの方法。
４１．前記有効量が、前記対象の蝸牛に投与後７時間までに０．１～２ｍｍｏｌ／Ｌのチオ硫酸塩濃度をもたらす量である、条項１～３９のいずれか１つの方法。
【0034】
定義
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、「約」という用語に続く値の±１０％の範囲にある値を表す。
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、「約」という用語に続く値の±１０％の範囲にある値を表す。
【0035】
「アルカリ塩」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物のナトリウム塩またはカリウム塩を表す。アルカリ塩は、一塩基性、または、酸性部分（例えば、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ｎ部分）の数が許す場合、二塩基性または三塩基性であり得る。
【0036】
「アンモニウム塩」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物のＮＨ４
＋塩を表す。アンモニウム塩は、一塩基性、または、酸性部分（例えば、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ｎ部分）の数が許す場合、二塩基性または三塩基性であり得る。
【0037】
「ゲル化剤」という用語は、本明細書で使用される場合、溶媒（例えば、水性溶媒）と混合するとゲルを生成する、当該技術分野で知られている薬学的に許容される賦形剤を指す。ゲル化剤の非限定的な例としては、ヒアルロナン、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）、ポリ（乳酸－コ－グリコール）酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、アルギン酸またはその塩、ポリエチレングリコール、セルロース、セルロースエーテル、カルボマー（例、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、寒天－寒天、ゼラチン、グルコマンナン、ガラクトマンナン（例、グアーガム、イナゴマメガム、またはタラガム）、キサンタンガム、キトサン、ペクチン、デンプン、トラガカント、カラギーナン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、パラフィン、ペトロラタム、ケイ酸塩、フィブロイン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【0038】
「高張」という用語は、医薬組成物を参照して本明細書で使用される場合、３００ｍＯｓｍ／Ｌ～７，０００ｍＯｓｍ／Ｌ（例えば、３００ｍＯｓｍ／Ｌ～２，５００ｍＯｓｍ／Ｌ）の算出重量オスモルを有する医薬組成物を表し、０ｍＯｓｍ／Ｌの算出重量オスモルを有する１Ｌの溶媒中に白金不活性化剤及び任意のイオン性非高分子賦形剤の溶解によってもたらされる３００ｍｍｏｌ～７，０００ｍｍｏｌ（例えば、３００ｍＯｓｍ／Ｌ～２，５００ｍｍｏｌ）のイオン及び／または中性分子に対応する。本開示の目的のため、算出重量オスモルは、高分子賦形剤（例えば、ゲル化剤）から生成されるイオン及び／または中性分子を含まない。本開示の目的のため、高分子賦形剤（例えば、ゲル化剤）は、本明細書に開示される組成物の算出重量オスモルに寄与しないとみなされる。
【0039】
「鼓室内」という用語は、投与経路を参照して本明細書で使用される場合、鼓膜を一時的に除去または持ち上げた状態での外耳道を通じて、または、耳嚢を介して生成された管を通じて、対象の中耳への注射または注入による蝸牛窓への送達を意味する。
【0040】
「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、薬学的に許容される賦形剤で製剤化され、哺乳動物の疾患を治療するための治療レジメンの一部として政府監督官庁の承認を得て製造及び販売されている、組成物を表す。
【0041】
「医薬剤形」という用語は、本明細書で使用される場合、さらなる改変をすることなくそのまま（例えば、液体溶媒による希釈、液体溶媒中の懸濁、または液体溶媒中の溶解をすることなく）、対象に投与することを意図した医薬組成物を表す。
【0042】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、本明細書で使用される場合、患者内において実質的に無毒性かつ実質的に非炎症性であるという特性を有している、本明細書に記載される抗チオ硫酸塩及びゲル化剤以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解させることが可能なビヒクル）を指す。賦形剤としては、例えば、抗酸化剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、増量剤（希釈剤）、香味剤、香料、保存剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、液体溶媒、及び緩衝剤が挙げられ得る。
【0043】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などを有さず、及び、合理的なベネフィット／リスク比に見合って、健全な医学的判断の範囲内においてヒト及び動物の組織に接触させて使用するのに適している塩を表す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、薬学的に許容される塩は以下に記載されている：Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８。塩は、本明細書に記載されている化合物の最終的な単離及び精製中にその場で、または遊離塩基基を適切な有機酸と反応させることにより別々に調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されないアミンカチオンが挙げられる。
【0044】
「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、本明細書で使用される場合、適切な溶媒の分子がその結晶格子の中に組み込まれている、本明細書に記載される化合物を意味する。適切な溶媒は、投与された投与量において生理学的に許容され得る。例えば、溶媒和物は、有機溶媒、水、またはそれらの混合物を含む溶液からの結晶化、再結晶化、または沈殿によって調製することができる。適切な溶媒の例は、エタノール、水（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物及び五水和物）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２－（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２－ピロリドン、安息香酸ベンジルなどである。溶媒和物が水である場合、溶媒和物は、「水和物」と称される。
【0045】
「白金ベースの抗腫瘍剤」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｐｔ（ＩＩ）またはＰｔ（ＩＶ）の配位化合物を表す。白金ベースの抗腫瘍剤は、プラチンとして当該技術分野で公知である。典型的には、白金ベースの抗腫瘍剤は、窒素スペクテーター配位子（複数可）によって占有される白金中心に少なくとも２つの配位部位を含む。窒素スペクテーター配位子は、単座または二座配位子であり、ドナー原子は、配位子内でｓｐ３－またはｓｐ２－の混成窒素原子である。窒素スペクテーター配位子の非限定例は、アンモニア、１，２－シクロヘキサンジアミン、ピコリン、フェナンスリン、または１，６－ヘキサンジアミンである。白金ベースの抗腫瘍剤の非限定例としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、及びサトラプラチンが挙げられる。
【0046】
「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）を指す。本明細書に記載される方法に従って治療される対象は、（例えば、良性腫瘍、悪性腫瘍、またはがんの治療のための）白金ベースの抗腫瘍剤を含む治療レジメンで治療されるものであり得る。対象は、当該技術分野で公知の任意の方法または技術によって良性腫瘍、悪性腫瘍、またはがんと診断されていてもよい。当業者であれば、本発明に従って治療される対象が、標準試験を施されていてもよいし、または、白金ベースの抗腫瘍剤を含む治療レジメンを受けていることによる高リスクであると、試験することなく特定されていてもよいことが理解されるであろう。
【0047】
「実質的に中性」という用語は、本明細書で使用される場合、２０℃で測定するときに、５．５～約８．５のｐＨレベルを指す。
「等張化剤」という用語は、本明細書で使用される場合、医薬組成物の重量オスモルの制御に使用される薬学的に許容される賦形剤の一種を指す。等張化剤の非限定例としては、実質的に中性の緩衝剤（例えば、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝液、または人工外リンパ）、デキストロース、マンニトール、グリセリン、塩化カリウム、及び塩化ナトリウム（例えば、高張、等張、または低張生理食塩水として）が挙げられる。人工外リンパは、ＮａＣｌ（１２０～１３０ｍＭ）、ＫＣｌ（３．５ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．３～１．５ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１．２ｍＭ）、グルコース（５．０～１１ｍＭ）、及び緩衝剤（例えば、ＮａＨＣＯ３（２５ｍＭ）及びＮａＨ２ＰＯ４（０．７５ｍＭ）、またはＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、ならびにＮａＯＨ（約７．５のｐＨに調整された））を含有する水溶液である。
「等張化剤」という用語は、本明細書で使用される場合、医薬組成物の重量オスモルの制御に使用される薬学的に許容される賦形剤の一種を指す。等張化剤の非限定例としては、実質的に中性の緩衝剤（例えば、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝液、または人工外リンパ）、デキストロース、マンニトール、グリセリン、塩化カリウム、及び塩化ナトリウム（例えば、高張、等張、または低張生理食塩水として）が挙げられる。人工外リンパは、ＮａＣｌ（１２０～１３０ｍＭ）、ＫＣｌ（３．５ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．３～１．５ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１．２ｍＭ）、グルコース（５．０～１１ｍＭ）、及び緩衝剤（例えば、ＮａＨＣＯ３（２５ｍＭ）及びＮａＨ２ＰＯ４（０．７５ｍＭ）、またはＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、ならびにＮａＯＨ（約７．５のｐＨに調整された））を含有する水溶液である。
【0048】
「経鼓膜」という用語は、投与経路を参照して本明細書で使用される場合、鼓膜全体への注射または注入による蝸牛窓への送達を意味する。経鼓膜注射は、鼓膜を通じて、または、鼓膜に埋め込まれた管を通じて（例えば、中耳腔換気用チューブまたはグロメットを通じて）直接行ってもよい。
【0049】
「内耳注射」という用語は、本明細書で使用される場合、内耳空間への薬物の直接注射を指す。
【図面の簡単な説明】
【0050】
【図1】試験した各ヒトコホートの経時的な平均血漿チオ硫酸塩濃度のプロファイル（０～２４時間）を示すチャートである。Ｘ軸は時間（時間）を示し、Ｙ軸は平均血漿チオ硫酸塩濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【図2】試験した各ヒトコホートの経時的な平均血漿チオ硫酸塩濃度のプロファイル（０～４時間）を示すチャートである。示されるエラーバーは標準偏差である。Ｘ軸は時間（時間）を示し、Ｙ軸は平均血漿チオ硫酸塩濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【図3】試験した各ヒトコホートの経時的な平均血漿チオ硫酸塩濃度のプロファイル（０～６７２時間）を示すチャートである。Ｘ軸は時間（時間）を示し、Ｙ軸は平均血漿チオ硫酸塩濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【図4】シスプラチンに対するチオ硫酸塩投与のタイミングを示す図である。
【図5A】対照モルモットの聴性脳幹反応（ＡＢＲ）試験中に測定された４、２４、及び３２ｋＨｚでの平均閾値音圧レベルを示すチャートである。ベースライン閾値は、シスプラチンナイーブのモルモット（ｎ＝１００の耳）での履歴聴性脳幹反応テストからのものであった。ベースライン閾値は、陰影面積曲線として示される。Ｘ軸は音の周波数をｋＨｚで示し、Ｙ軸は音圧レベルのデシベルで応答閾値（ｄＢ ＳＰＬ）を示す。
【図5B】シスプラチンチャレンジに続いてチオ硫酸塩をそれぞれ１つの耳に投与されたモルモットの聴性脳幹反応（ＡＢＲ）試験中に測定された４、２４、及び３２ｋＨｚでの平均閾値音圧レベルを示すチャートである。ベースライン閾値は、シスプラチンナイーブのモルモット（ｎ＝１００の耳）での履歴聴性脳幹反応テストからのものであった。ベースライン閾値は、陰影面積曲線として示される。Ｘ軸は音の周波数をｋＨｚで示し、Ｙ軸は音圧レベルのデシベルで応答閾値（ｄＢ ＳＰＬ）を示す。示されているデータは、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）である。二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１、処置された耳対未処置の耳（図５Ａと比較）。
【図6】１５μＭのシスプラチンで処理されたヒト腫瘍細胞株におけるチオ硫酸塩（ＤＢ－０２０）の濃度依存性を示すチャートである。以下の腫瘍細胞株を使用した：ＳＨ－Ｎ－ＡＳ（脳、神経芽細胞腫）、ＳＮＵ８９９（喉頭、扁平上皮癌）、ＮＣＩ－Ｈ２３（肺、非小細胞）、ＨＬＦ（肝臓、未分化肝細胞癌）、及びＡ２７８０（卵巣、がん腫）。
【図7】ヒアルロナンゲル１（１２％ｗ／ｖ、０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム）投与後の血漿（ヒト）及び外リンパ（モルモット）における経時的な平均チオ硫酸塩濃度（ｍＭ）のプロファイル（０～８時間）を示すチャートである。水平の実線は、血漿チオ硫酸塩レベルがそれを下回るべきである３０μＭレベルを示す。水平の点線は、外リンパチオ硫酸塩レベルがそれを上回るべきである６６０μＭ（０．６６ｍＭ）レベルを示す。
【図8A】０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム及び２０％（ｗ／ｖ）ポロキサマー４０７を含有するゲルを投与したモルモットにおける血漿、外リンパ、及び脳脊髄液の経時的なチオ硫酸濃度の変化を示すチャートである。
【図8B】０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム及び１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナンを含有するゲルを投与したモルモットにおける血漿、外リンパ、及び脳脊髄液の経時的なチオ硫酸濃度の変化を示すチャートである。
【図9A】０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム及び２％（ｗ／ｖ）ヒアルロナンを含有するゲルを投与したモルモットにおける血漿、外リンパ、及び脳脊髄液の経時的なチオ硫酸濃度の変化を示すチャートである。
【図9B】０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム及び２％（ｗ／ｖ）ヒアルロナンを含有するゲルを投与したモルモットにおける血漿、外リンパ、及び脳脊髄液の経時的なチオ硫酸濃度の変化を示すチャートである。
【図10A】聴性脳幹反応試験中に５つのコホートのモルモット（ｎ＝２７頭の動物）にわたって測定された、４、２４、及び３２ｋＨｚでの閾値音圧レベルを示すチャートである。聴性脳幹反応試験の７日前に、全てのモルモットにシスプラチンのボーラスを腹腔内に注入した。ベースライン閾値は、シスプラチンナイーブのモルモット（ｎ＝１００の耳）での履歴聴性脳幹反応テストからのものであった。ベースライン閾値は、陰影面積曲線として示される。
【図10B】難聴を有するとみなされたモルモット（ｎ＝１８頭の動物）の聴性脳幹反応試験中に測定された、４、２４、及び３２ｋＨｚでの閾値音圧レベルを示すチャートである。聴性脳幹反応試験の７日前に、全てのモルモットにシスプラチンのボーラスを腹腔内に注入した。ベースライン閾値は、シスプラチンナイーブのモルモット（ｎ＝１００の耳）での履歴聴性脳幹反応テストからのものであった。ベースライン閾値は、陰影面積曲線として示される。
【図11A】難聴を有するとみなされたモルモット（ｎ＝１８頭の動物）の聴性脳幹反応試験中に測定された、４、２４、及び３２ｋＨｚでの平均閾値音圧レベルを示すチャートである。聴性脳幹反応試験の７日前に、全てのモルモットにシスプラチンのボーラスを腹腔内に注入した。ベースライン閾値は、シスプラチンナイーブのモルモット（ｎ＝１００の耳）での履歴聴性脳幹反応テストからのものであった。ベースライン閾値は、陰影面積曲線として示される。
【図11B】シスプラチンチャレンジに続いてビヒクルまたはチオ硫酸塩をそれぞれ１つの耳に投与されたモルモットの聴性脳幹反応（ＡＢＲ）試験中に測定された４、２４、及び３２ｋＨｚでの平均閾値音圧レベルを示すチャートである。ベースライン閾値は、シスプラチンナイーブのモルモット（ｎ＝１００の耳）での履歴聴性脳幹反応テストからのものであった。ベースライン閾値は、陰影面積曲線として示される。
【図12】モルモットの片耳にビヒクルまたはチオ硫酸ナトリウムを投与した後のシスプラチンチャレンジ試験を示す図である。
【図13】シスプラチンチャレンジ後にビヒクルまたはチオ硫酸ナトリウム（０．１Ｍ、０．５Ｍ、または１Ｍのチオ硫酸ナトリウムゲル）をそれぞれの片耳に投与したモルモットの聴性脳幹反応（ＡＢＲ）試験中に測定した、４、２４、及び３２ｋＨｚでの平均閾値音圧レベルを示すチャートである。ベースライン閾値は、シスプラチンナイーブのモルモット（ｎ＝１００の耳）での履歴聴性脳幹反応テストからのものであった。ベースライン閾値は、陰影面積曲線として示される。
【発明を実施するための形態】
【0051】
概して、本発明は、有効量のチオ硫酸塩を対象に投与することにより、対象における白金誘発の耳毒性を緩和する方法を提供する。好ましくは、チオ硫酸塩が耳介に（例えば、鼓室内または経鼓膜で）投与される。
【0052】
典型的には、チオ硫酸塩は、４時間以内（例えば、３時間以内、２時間以内、または１時間以内）に白金ベースの抗腫瘍剤を投与される予定の対象に投与される。代替的に、チオ硫酸塩は、白金ベースの腫瘍剤の投与後７時間以内（例えば、６時間以内、５時間以内、４時間以内、３時間以内、２時間以内、または１時間以内）に投与される。好ましくは、チオ硫酸塩は、３時間以内に白金ベースの抗腫瘍剤を投与される予定の対象に投与される。代替的に、チオ硫酸塩は、白金ベースの腫瘍剤の投与後４時間以内に投与される。より好ましくは、チオ硫酸塩は、１時間以内に白金ベースの抗腫瘍剤を投与される予定の対象に投与される。代替的に、チオ硫酸塩は、白金ベースの腫瘍剤の投与後１時間以内に投与される。
【0053】
有効量のチオ硫酸塩は、典型的には、白金ベースの抗腫瘍剤の投与時に、３０μＭ以下（例えば、２０μＭ以下、１０μＭ以下、またはほぼ内因性濃度）の血漿チオ硫酸塩濃度をもたらす。追加的または代替的に、有効量のチオ硫酸塩は、典型的には、白金ベースの抗腫瘍剤の蝸牛のＣｍａｘよりも少なくとも３０倍大きい（例えば、３０～１０００倍、３０～５００倍、または３０～１５０倍大きい）蝸牛のチオ硫酸塩濃度をもたらし、蝸牛の白金濃度及び蝸牛のＣｍａｘが、２コンパートメントモデルでの静脈内注入の薬物動態シミュレーションによってモデル化される。
【0054】
白金誘発の耳毒性は、白金ベースの抗腫瘍剤を投与されている対象（例えば、腫瘍またはがんを患っている対象）で発生する可能性がある。白金ベースの抗腫瘍剤の非限定例としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、及びサトラプラチンが挙げられる。
【0055】
チオ硫酸塩は、白金ベースの抗腫瘍薬を投与されている対象の難聴を、同じ白金ベースの抗腫瘍薬を投与されているがチオ硫酸塩を投与されていない対象と比較して、８ｋＨｚ以上の周波数（例えば、８ｋＨｚ～２０ｋＨｚ）での対象の音圧レベルの閾値の上昇の少なくとも５０％（例えば、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％）の減少によって測定されるように、軽減（例えば、排除）することができる。
【0056】
チオ硫酸塩は、白金ベースの抗腫瘍剤に対して耳保護特性を示すことができ、それを必要とする対象における白金誘発の耳毒性を軽減する（例えば、排除する）方法において使用することができる。典型的には、チオ硫酸塩は、対象の蝸牛窓に投与される。対象は、白金ベースの抗腫瘍剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチン）による治療を受けていてもよい。
【0057】
チオ硫酸塩は、例えば、白金ベースの抗腫瘍剤を対象に投与する前またはその後に、対象に投与することができる。代替的に、チオ硫酸塩を、例えば、白金ベースの抗腫瘍剤の投与と同時に投与することができる。チオ硫酸塩は、４時間以内、例えば３時間以内、２時間以内、または１時間以内（例えば、白金ベースの抗腫瘍剤投与の少なくとも５分前、少なくとも１５分前、または少なくとも３０分前）に、白金ベースの抗腫瘍剤を投与される予定である対象に投与することができる。代替的に、チオ硫酸塩を、例えば、白金ベースの抗腫瘍剤投与後（例えば、少なくとも５分後、少なくとも１５分後、または少なくとも３０分後）、７時間以内（例えば、６時間以内、５時間以内、４時間以内、３時間以内、２時間以内、または１時間以内）で投与することができる。白金ベースの抗腫瘍剤の投与は、典型的には、水和組成物（例えば、任意選択で、例えば、マンニトールまたはフロセミドを含む生理食塩水）の投与が先行する。さらに、白金ベースの抗腫瘍剤の投与は、典型的には、少なくとも１時間（例えば、１～２４時間、例えば、１～１２時間、１～６時間、１～３時間、または１～２時間）持続する。当業者は、チオ硫酸塩と白金ベースの腫瘍剤の投与の間のタイミングを、一方の投与の完了と他方の投与の開始との間の時間であると認識するであろう。例えば、チオ硫酸塩の投与ステップの３０分～４時間後の白金ベースの腫瘍剤の投与は、チオ硫酸塩投与の終了と白金ベースの腫瘍剤投与（例えば、シスプラチンの注入）の開始とを３０分～４時間間隔を開けることを示す。
【0058】
典型的には、本発明の医薬組成物は、白金ベースの抗腫瘍剤とは異なる経路で投与することができる。本発明の方法は、局所投与経路を利用することができ、例えば、本発明の医薬組成物は、鼓室内または経鼓膜で投与することができる。経鼓膜投与は、有効量の本発明の医薬組成物の鼓膜を介した鼓室への注射または注入を含み得、それにより、蝸牛窓に抗白金化学保護剤を提供する。
【0059】
本発明の方法では、典型的には、針を使用して鼓膜を貫通して薬物を中耳腔に注入するか、または既存のＰＥチューブまたは鼓膜の穿孔を横断して薬物を注入する。鼓膜に別個の通気孔を作成して、中耳腔から空気を逃がすことができるようにしてもよいし、しなくてもよい。次に、注入された薬物は、中耳の構造、細胞を標的にするか、または特定の標的に影響を与えるために円形及び楕円形の膜を介して内耳に入るように設計され得る。これは、例えば、蝸牛窓膜、卵円窓、蝸牛開窓、または迷路切開術のアプローチを通して薬物を注入することによって達成することができる。これらの外科的処置は、鼓膜弁を上げ（鼓膜を持ち上げる）、蝸牛窓、アブミ骨／卵円窓、及び岬角を露出させることによって達成することができる。アブミ骨可動術の穴をアブミ骨板に作成し、ポンプ、注射、またはその他の方法で前庭に薬剤を注入することができる。代替的に、蝸牛窓（ＲＷ）の骨唇を（典型的にはドリルで）取り外して、ＲＷを露出させる。次に、ＲＷに針を刺して薬物を注入するか、またはＲＷに有窓を設けて、薬物を有窓から直接注入することができる。最後に、蝸牛に蝸牛開窓穴をドリルで開けることにより、蝸牛への完全に別個の入口穴を開けることができ、薬物を注入する。
【0060】
代替的に、鼓膜弁を上げる代わりに、乳突削開術を実施し、顔面神経窩を開いて、卵円窓及び蝸牛窓、ならびに岬角及び半規管に直接アクセスできるようにすることもできる。このアプローチにより、３つの部位全てを今説明したように使用できる。さらに、薬物を注入するために、蝸牛開窓術のように迷路を開くことができる。内耳の体液／圧力の蓄積を消散させるために、ＲＷまたはＯＷへの別個の開口部を作成して、過剰な外リンパを漏出させることができる。
【0061】
チオ硫酸塩は、医薬組成物で提供され得る。医薬組成物は、例えば、高張性であり得る。理論に拘束されることを望まないが、本明細書に開示される医薬組成物のより高い張性は、より低い張性（例えば、低張または等張）を有する組成物と比較して、対象の蝸牛窓でのチオ硫酸塩のバイオアベイラビリティを改善すると考えられる。バイオアベイラビリティは典型的に、対象への投与後のチオ硫酸塩への曝露（ＡＵＣ）を使用して計算される。医薬組成物（例えば、医薬剤形）の算出重量オスモルは、例えば、少なくとも４００ｍＯｓｍ／Ｌ（例えば、少なくとも５００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも６００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも７００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも８００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも９００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも１，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも１，５００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも２，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも２，５００ｍＯｓｍ／Ｌ、または少なくとも３，０００ｍＯｓｍ／Ｌ）、及び／または５，０００ｍＯｓｍ／Ｌ以下（例えば、４，０００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、３，０００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、２，０００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、１，９００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、１，８００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、１，７００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、１，６００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、または１，５００ｍＯｓｍ／Ｌ以下）であり得る。医薬組成物（例えば、医薬剤形）の算出重量オスモルは、例えば、１，５００～４，５００ｍＯｓｍ／Ｌであり得る。医薬組成物（例えば、医薬剤形）の算出重量オスモルは、例えば、３，０００～４，５００ｍＯｓｍ／Ｌであり得る。医薬組成物（例えば、医薬剤形）の測定容積モル濃度は、例えば、少なくとも０．３Ｏｓｍ／ｋｇ（例えば、少なくとも０．５Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも０．６Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも０．７Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも０．８Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも０．９Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも１．０Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも１．２Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも１．４Ｏｓｍ／ｋｇ、または少なくとも１．８Ｏｓｍ／ｋｇ）であり得る。医薬組成物（例えば、医薬剤形）の測定容積モル濃度は、例えば、２．５Ｏｓｍ／ｋｇ以下（例えば、２．１Ｏｓｍ／ｋｇ以下）であり得る。医薬組成物（例えば、医薬剤形）の測定容積モル濃度は、例えば、０．３～２．５Ｏｓｍ／ｋｇ（例えば、０．５～２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、０．６～２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、０．７～２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、０．８～２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、０．９～２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、１．０～２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、１．２～２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、１．４～２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、１．８～２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、０．５～２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、０．６～２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、０．７～２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、０．８～２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、０．９～２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、１．０～２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、１．２～２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、１．４～２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、または１．８～２．１Ｏｓｍ／ｋｇ）であり得る。「算出重量オスモル」とは、１ＬのＤＩまたは蒸留水に１種以上の化合物を溶解することによってもたらされるイオン及び／または中性分子のミリモル数を指し、算出重量オスモルには、高分子賦形剤から（例えば、ゲル化剤から）もたらされたイオン及び／または中性分子は含まれない。「測定容積モル濃度」とは、浸透圧計（典型的には、膜浸透圧計）を使用して測定された、組成物の容積モル濃度を指す。
【0062】
本発明の好ましい医薬剤形はゲルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも５０μＬ（好ましくは少なくとも１００μＬ；より好ましくは少なくとも２００μＬ）の医薬組成物が対象の蝸牛窓に投与される。特定の実施形態では、１ｍＬ以下（例えば、０．８ｍＬ以下または０．５ｍＬ以下）の医薬組成物が、対象の蝸牛窓に投与される。特定の実施形態では、１００μＬ～１ｍＬ（例えば、２００μＬ～１ｍＬ、１００μＬ～０．８ｍＬ、２００μＬ～０．８ｍＬ、１００μＬ～０．５ｍＬ、２００μＬ～０．５ｍＬ、０．５ｍＬ～１．０ｍＬ、０．５ｍＬ～０．８ｍＬ、または０．８ｍＬ～１．０ｍＬ）の医薬組成物が、対象の蝸牛窓に投与される。
いくつかの実施形態では、少なくとも５０μＬ（好ましくは少なくとも１００μＬ；より好ましくは少なくとも２００μＬ）の医薬組成物が対象の蝸牛窓に投与される。特定の実施形態では、１ｍＬ以下（例えば、０．８ｍＬ以下または０．５ｍＬ以下）の医薬組成物が、対象の蝸牛窓に投与される。特定の実施形態では、１００μＬ～１ｍＬ（例えば、２００μＬ～１ｍＬ、１００μＬ～０．８ｍＬ、２００μＬ～０．８ｍＬ、１００μＬ～０．５ｍＬ、２００μＬ～０．５ｍＬ、０．５ｍＬ～１．０ｍＬ、０．５ｍＬ～０．８ｍＬ、または０．８ｍＬ～１．０ｍＬ）の医薬組成物が、対象の蝸牛窓に投与される。
【0063】
チオ硫酸塩は、例えば、医薬組成物の重量オスモルに寄与する唯一の化合物であり得る。代替的に、例えば、等張化剤の使用により、チオ硫酸塩の所望の濃度によって得られるものよりも高い容積モル濃度達成することができる。等張化剤は、高張性、等張性、または低張性の賦形剤（例えば、低張性液体溶媒）中に存在し得る。等張化剤の非限定例としては、実質的に中性の緩衝剤（例えば、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝液、または人工外リンパ）、デキストロース、マンニトール、グリセリン、グリセロール、塩化カリウム、及び塩化ナトリウム（例えば、高張、等張、または低張生理食塩水として）が挙げられる。
【0064】
チオ硫酸塩
理論に拘束されることを望まないが、チオ硫酸塩は、白金ベースの抗腫瘍剤に存在する白金中心を競合的に結合し、それを実質的に錯化飽和することによって、白金ベースの抗腫瘍剤の毒性を低減または排除すると考えられている。医薬組成物（例えば、医薬剤形）中のチオ硫酸塩の濃度は、例えば、少なくとも約０．０５Ｍ（例えば、少なくとも約０．１Ｍ、少なくとも約０．２Ｍ、少なくとも約０．３Ｍ、少なくとも約０．４Ｍ、少なくとも約０．５Ｍ、または少なくとも約１Ｍ）であり得る。医薬組成物（例えば、医薬剤形）中のチオ硫酸塩の濃度は、例えば、約２．５Ｍ以下（例えば、２．０Ｍ以下、１．５Ｍ以下、１．０Ｍ以下、０．５Ｍ以下、約０．３Ｍ以下、または約０．２Ｍ以下）であり得る。医薬組成物（例えば、医薬剤形）中のチオ硫酸塩の濃度の非限定的な例は、０．５Ｍ～２．５Ｍ（例えば、約０．０５Ｍ～約１．５Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．５Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．２Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．１Ｍ、約０．１Ｍ～約１．５Ｍ、約０．１Ｍ～約０．５Ｍ、約０．１Ｍ～約０．２Ｍ、約０．２Ｍ～約１．５Ｍ、約０．２Ｍ～約０．５Ｍ、約０．５Ｍ～約１．５Ｍ、０．０５Ｍ～約１．０Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．５Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．２Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．１Ｍ、約０．１Ｍ～約１．０Ｍ、約０．１Ｍ～約０．５Ｍ、約０．１Ｍ～約０．２Ｍ、約０．２Ｍ～約１．０Ｍ、約０．２Ｍ～約０．５Ｍ、約０．５Ｍ～約１．０Ｍ、または約１．０Ｍ～約１．５Ｍ）であり得る。好ましくは、医薬組成物（例えば、医薬剤形）中のチオ硫酸塩剤の濃度は、約０．５Ｍ～約１．５Ｍである。より好ましくは、医薬組成物（例えば、医薬剤形）中のチオ硫酸塩剤の濃度は、約０．５Ｍ～約１．０Ｍである。
理論に拘束されることを望まないが、チオ硫酸塩は、白金ベースの抗腫瘍剤に存在する白金中心を競合的に結合し、それを実質的に錯化飽和することによって、白金ベースの抗腫瘍剤の毒性を低減または排除すると考えられている。医薬組成物（例えば、医薬剤形）中のチオ硫酸塩の濃度は、例えば、少なくとも約０．０５Ｍ（例えば、少なくとも約０．１Ｍ、少なくとも約０．２Ｍ、少なくとも約０．３Ｍ、少なくとも約０．４Ｍ、少なくとも約０．５Ｍ、または少なくとも約１Ｍ）であり得る。医薬組成物（例えば、医薬剤形）中のチオ硫酸塩の濃度は、例えば、約２．５Ｍ以下（例えば、２．０Ｍ以下、１．５Ｍ以下、１．０Ｍ以下、０．５Ｍ以下、約０．３Ｍ以下、または約０．２Ｍ以下）であり得る。医薬組成物（例えば、医薬剤形）中のチオ硫酸塩の濃度の非限定的な例は、０．５Ｍ～２．５Ｍ（例えば、約０．０５Ｍ～約１．５Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．５Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．２Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．１Ｍ、約０．１Ｍ～約１．５Ｍ、約０．１Ｍ～約０．５Ｍ、約０．１Ｍ～約０．２Ｍ、約０．２Ｍ～約１．５Ｍ、約０．２Ｍ～約０．５Ｍ、約０．５Ｍ～約１．５Ｍ、０．０５Ｍ～約１．０Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．５Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．２Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．１Ｍ、約０．１Ｍ～約１．０Ｍ、約０．１Ｍ～約０．５Ｍ、約０．１Ｍ～約０．２Ｍ、約０．２Ｍ～約１．０Ｍ、約０．２Ｍ～約０．５Ｍ、約０．５Ｍ～約１．０Ｍ、または約１．０Ｍ～約１．５Ｍ）であり得る。好ましくは、医薬組成物（例えば、医薬剤形）中のチオ硫酸塩剤の濃度は、約０．５Ｍ～約１．５Ｍである。より好ましくは、医薬組成物（例えば、医薬剤形）中のチオ硫酸塩剤の濃度は、約０．５Ｍ～約１．０Ｍである。
【0065】
好ましくは、チオ硫酸塩は、アルカリチオ硫酸塩またはアンモニウムチオ硫酸塩である。より好ましくは、チオ硫酸塩はチオ硫酸ナトリウムである。
ゲル化剤
本明細書に開示される医薬組成物は、ゲル化剤を含む。ゲル化剤を使用して、医薬組成物の粘度を増加させることによって、標的部位での医薬組成物の保持を改善させることができる。医薬組成物（例えば、医薬剤形）は、溶媒に対して、例えば、約０．１％～約２５％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．１％～約２０％（ｗ／ｖ）、約０．１％～約１０％（ｗ／ｖ）、約０．１％～約２％（ｗ／ｖ）、約０．５％～約２５％（ｗ／ｖ）、約０．５％～約２０％（ｗ／ｖ）、約０．５％～約１０％（ｗ／ｖ）、約０．５％～約２％（ｗ／ｖ）、約１％～約２０％（ｗ／ｖ）、約１％～約１０％（ｗ／ｖ）、約１％～約２％（ｗ／ｖ）、約５％～約２０％（ｗ／ｖ）、約５％～約１０％（ｗ／ｖ）、または約７％～約１０％（ｗ／ｖ））のゲル化剤を含み得る。好ましくは、医薬組成物（例えば、医薬剤形）は、溶媒に対して、例えば、約０．５％～約２５％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％～約２０％（ｗ／ｖ）、約０．５％～約１０％（ｗ／ｖ）、約０．５％～約２％（ｗ／ｖ）、約１％～約２０％（ｗ／ｖ）、約１％～約１０％（ｗ／ｖ）、約１％～約２％（ｗ／ｖ）、約５％～約２０％（ｗ／ｖ）、約５％～約１０％（ｗ／ｖ）、または約７％～約１０％（ｗ／ｖ））のゲル化剤を含み得る。
ゲル化剤
本明細書に開示される医薬組成物は、ゲル化剤を含む。ゲル化剤を使用して、医薬組成物の粘度を増加させることによって、標的部位での医薬組成物の保持を改善させることができる。医薬組成物（例えば、医薬剤形）は、溶媒に対して、例えば、約０．１％～約２５％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．１％～約２０％（ｗ／ｖ）、約０．１％～約１０％（ｗ／ｖ）、約０．１％～約２％（ｗ／ｖ）、約０．５％～約２５％（ｗ／ｖ）、約０．５％～約２０％（ｗ／ｖ）、約０．５％～約１０％（ｗ／ｖ）、約０．５％～約２％（ｗ／ｖ）、約１％～約２０％（ｗ／ｖ）、約１％～約１０％（ｗ／ｖ）、約１％～約２％（ｗ／ｖ）、約５％～約２０％（ｗ／ｖ）、約５％～約１０％（ｗ／ｖ）、または約７％～約１０％（ｗ／ｖ））のゲル化剤を含み得る。好ましくは、医薬組成物（例えば、医薬剤形）は、溶媒に対して、例えば、約０．５％～約２５％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％～約２０％（ｗ／ｖ）、約０．５％～約１０％（ｗ／ｖ）、約０．５％～約２％（ｗ／ｖ）、約１％～約２０％（ｗ／ｖ）、約１％～約１０％（ｗ／ｖ）、約１％～約２％（ｗ／ｖ）、約５％～約２０％（ｗ／ｖ）、約５％～約１０％（ｗ／ｖ）、または約７％～約１０％（ｗ／ｖ））のゲル化剤を含み得る。
【0066】
本明細書に開示される医薬組成物に使用することができるゲル化剤は、当該技術分野で知られている。ゲル化剤の非限定的な例としては、ヒアルロナン、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）、ポリ（乳酸－コ－グリコール）酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、アルギン酸またはその塩、ポリエチレングリコール、セルロース、セルロースエーテル、カルボマー（例、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、寒天－寒天、ゼラチン、グルコマンナン、ガラクトマンナン（例、グアーガム、イナゴマメガム、またはタラガム）、キサンタンガム、キトサン、ペクチン、デンプン、トラガカント、カラギーナン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、パラフィン、ペトロラタム、ケイ酸塩、フィブロイン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。本明細書に記載のゲル化剤は当該技術分野で知られている。好ましくは、ゲル化剤はヒアルロナンである。
【0067】
医薬組成物は、溶媒に対して、例えば、約０．５％～約２％（ｗ／ｖ）（例えば、約１％～約２％（ｗ／ｖ））のヒアルロナンを含み得る。医薬組成物は、溶媒に対して、例えば、約５％～約１０％（ｗ／ｖ）（例えば、約６％～約８％（ｗ／ｖ））のメチルセルロースを含み得る。医薬組成物は、例えば、ゲル化剤としてヒアルロナン及びメチルセルロースを含み得る（例えば、溶媒に対して、約０．５％～約２％（ｗ／ｖ）のヒアルロナン及び約５％～約１０％（ｗ／ｖ）のメチルセルロース）。医薬組成物は、例えば、ゲル化剤として、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）を含み得る。医薬組成物は、溶媒に対して、例えば、約１％～約２０％（ｗ／ｖ）（例えば、約１％～約１５％（ｗ／ｖ）、約１％～約１０％（ｗ／ｖ）、約５％～約２０％（ｗ／ｖ）、約５％～約１５％（ｗ／ｖ）、約５％～約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％～約２０％（ｗ／ｖ）、または約１０％～約１５％（ｗ／ｖ））のポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）を含み得る。ポロキサマーは、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、またはそれらの組み合わせであり得る。医薬組成物は、溶媒に対して、例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）～約２０％（ｗ／ｖ）のフィブロインをゲル化剤として含み得る。
【0068】
ヒアルロナンは、ヒアルロン酸またはその塩（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム）である。ヒアルロナンは当該技術分野で知られており、典型的には、様々な細菌（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｚｏｏｅｐｉｄｅｍｉｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｅｑｕｉ、もしくはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ）または他の供給源、例えば、ウシ硝子体液またはオンドリのとさかから単離される。ヒアルロナンの重量平均分子量（ＭＷ）は、典型的には、約５０ｋＤａ～約１０ＭＤａである。好ましくは、ヒアルロナン（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム）のＭＷは、約５００ｋＤａ～６ＭＤａ（例えば、約５００ｋＤａ～約７５０ｋＤａ、約６００ｋＤａ～約１．１ＭＤａ、約７５０ｋＤａ～約１ＭＤａ、約１ＭＤａ～約１．２５ＭＤａ、約１．２５～約１．５ＭＤａ、約１．５ＭＤａ～約１．７５ＭＤａ、約１．７５ＭＤａ～約２ＭＤａ、約２ＭＤａ～約２．２ＭＤａ、約２ＭＤａ～約２．４ＭＤａ）である。より好ましくは、ヒアルロナン（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム）のＭＷは、約６２０ｋＤａ～約１．２ＭＤａまたは約１．２ＭＤａ～約１．９ＭＤａである。ヒアルロナンの他の好ましい分子量範囲には、例えば、約６００ｋＤａ～約１．２ＭＤａが含まれる。
【0069】
ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーは当該技術分野で知られている。ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーの非限定的な例は、単一のポリオキシプロピレンブロックが２つのポリオキシエチレンブロックに隣接しているポロキサマーである。ポロキサマーは、例えば、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）、及びＬｕｔｒｏｌ（登録商標）のさまざまな商品名で市販されている。医薬組成物は、例えば、約１，１００ｇ／モル～約１７，４００ｇ／モル（例えば、約２，０９０ｇ／ｍｏｌ～約２，３６０ｇ／ｍｏｌ、約７，６８０ｇ／ｍｏｌ～約９，５１０ｇ／ｍｏｌ、６，８３０ｇ／ｍｏｌ～約８，８３０ｇ／ｍｏｌ、約９，８４０ｇ／ｍｏｌ～約１４，６００ｇ／ｍｏｌ、または約１２，７００ｇ／ｍｏｌ～約１７，４００ｇ／ｍｏｌ）の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリオキシプロピレンを含む、例えば、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）を含み得る。ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）は、約１，１００ｇ／モル～約４，０００ｇ／モルの数平均分子量（Ｍｎ）を有し、約３０％～約８５％（ｗ／ｗ）の計算されたポリオキシエチレン含有量を有するポリオキシプロピレンブロックを含み得る。好ましくは、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）は、例えば、約１，８００ｇ／モル～約４，０００ｇ／モルの計算された分子量を有するポリオキシプロピレンブロックを含み得る。好ましくは、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）の計算されたポリオキシエチレン含有量は、例えば、約７０％～約８０％（ｗ／ｗ）であり得る。好ましくは、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）は、例えば、約７，６８０ｇ／モル～約１４，６００ｇ／モルの数平均分子量を有し得る。ポロキサマーの非限定的な例は、ポロキサマー４０７及びポロキサマー１８８である。
【0070】
セルロース及びセルロースエーテルは当該技術分野で知られている。セルロース及びセルロースエーテルは、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、及びＴｙｌｏｓｅ（登録商標）のさまざまな商標で市販されている。セルロースエーテルの非限定的な例としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。セルロースエーテル（例えば、メチルセルロース）は、例えば、約５ｋＤａ～約３００ｋＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有し得る。メチル置換セルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメチルヒドロキシエチルセルロース）は、例えば、１９％～３５％（例えば、１９％～３０％）のメチル含有量を有し得る。
【0071】
フィブロインは、多くの昆虫によって作られる絹に存在するタンパク質である。フィブロインは当該技術分野で知られており、例えば、Ｊｉａｎｇｓｕ ＳＯＨＯ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ；Ｓｉｍａｔｅｃｈ，Ｓｕｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａ；Ｘｉ’ａｎ Ｌｙｐｈａｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｌｔｄ．；Ｘｉ’ａｎ Ｒｏｎｇｓｈｅｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｍｕｌｂｅｒｒｙ Ｆａｒｍｓ、Ｔｒｅｅｎｗａｙ Ｓｉｌｋｓ、Ｓｈａｒｄａ Ｇｒｏｕｐ、Ｍａｎｉａｒ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅｓ、及びＷｉｌｄ Ｆｉｂｒｅｓの様々なベンダーから市販されている。絹フィブロインの分子量は、典型的には約１０ｋＤａ～約５００ｋＤａである。フィブロインは、ＷＯ２０１７／１３９６８４に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0072】
架橋ゲル化剤
医薬組成物は、非架橋または架橋のゲル化剤を含み得る。ゲル化剤は、当該技術分野で知られている架橋剤を使用して架橋することができる。好ましくは、架橋ゲル化剤は共有結合的に架橋されている。架橋ゲル化剤を含む医薬組成物（例えば、医薬剤形）を使用して、抗白金化学保護剤の放出プロファイルを制御することができる。例えば、架橋ゲル化剤を含む医薬組成物（例えば、医薬剤形）からの抗白金化学保護剤の放出は、参照組成物中のゲル化剤における架橋の欠如によってのみ医薬組成物と異なる参照組成物と比較して徐放性であり得る。抗白金化学保護剤の放出の延長は、医薬組成物と参照組成物のＴｍａｘ値を比較することによって評価することができる。
医薬組成物は、非架橋または架橋のゲル化剤を含み得る。ゲル化剤は、当該技術分野で知られている架橋剤を使用して架橋することができる。好ましくは、架橋ゲル化剤は共有結合的に架橋されている。架橋ゲル化剤を含む医薬組成物（例えば、医薬剤形）を使用して、抗白金化学保護剤の放出プロファイルを制御することができる。例えば、架橋ゲル化剤を含む医薬組成物（例えば、医薬剤形）からの抗白金化学保護剤の放出は、参照組成物中のゲル化剤における架橋の欠如によってのみ医薬組成物と異なる参照組成物と比較して徐放性であり得る。抗白金化学保護剤の放出の延長は、医薬組成物と参照組成物のＴｍａｘ値を比較することによって評価することができる。
【0073】
特定のゲル化剤、例えば、カルボン酸部分を有するもの（例えば、ヒアルロナン、アルギン酸、及びカルボキシメチルセルロース）は、イオン性架橋剤（例えば、多価金属イオン、例えば、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、またはＡｌ３＋）を使用してイオン的に架橋することができる。ゲル化剤のイオン性架橋の技術は当該技術分野で知られている（例えば、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，４９７，９０２号明細書及び同第７，７９０，６９９号明細書を参照されたい）。典型的には、ゲル化剤は、イオン性架橋剤として多価金属イオン、例えば、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、またはＡｌ３＋を使用して、水溶液中でイオン的に架橋することができる。理論に拘束されることを望まないが、金属イオンは、ゲル化剤の異なる分子に（例えば、ゲル化剤の異なる分子に存在するペンダントカルボン酸塩に）配位し、それにより、ゲル化剤のこれらの異なる分子間に結合を形成すると考えられる。
【0074】
反応性官能基、例えば、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、または－ＮＨ２を有する特定のゲル化剤は、共有結合的に架橋され得る。ゲル化剤の共有結合架橋の技術は当該技術分野で知られている（例えば、その開示が参照により本明細書に組み込まれるＫｈｕｎｍａｎｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇ．，８：２０４１７３１４１７７２６４６４，２０１７を参照されたい）。共有結合架橋剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、ジビニルスルホン、グルタルアルデヒド、臭化シアン、オクテイルコハク酸無水物、酸塩化物、ジイソシアネート、無水メタクリル酸、ホウ酸、及び過ヨウ素酸ナトリウム／アジピン酸ジヒドラジド。
【0075】
他の賦形剤
医薬組成物は、ゲル化剤以外の医薬賦形剤を含み得る。例えば、医薬組成物は、例えば、液体溶媒、等張化剤、緩衝剤、及び／または着色剤を含み得る。ある特定の賦形剤は、多面的な役割を果たし得る。例えば、担体としてのその機能に加えて液体溶媒は、等張化剤及び／または緩衝剤として使用され得る。そのような溶媒は、当該技術分野で公知であり、例えば、生理食塩水（例えば、高張生理食塩水、低張生理食塩水、等張生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水）及び人工外リンパである。
医薬組成物は、ゲル化剤以外の医薬賦形剤を含み得る。例えば、医薬組成物は、例えば、液体溶媒、等張化剤、緩衝剤、及び／または着色剤を含み得る。ある特定の賦形剤は、多面的な役割を果たし得る。例えば、担体としてのその機能に加えて液体溶媒は、等張化剤及び／または緩衝剤として使用され得る。そのような溶媒は、当該技術分野で公知であり、例えば、生理食塩水（例えば、高張生理食塩水、低張生理食塩水、等張生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水）及び人工外リンパである。
【0076】
液体溶媒は、ビヒクルとして医薬組成物（例えば、医薬剤形）で使用され得る。液体溶媒は、当該技術分野で公知である。液体溶媒の非限定例としては、水、生理食塩水（例えば、高張生理食塩水、低張生理食塩水、等張生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水）、人工外リンパ、及びトリス緩衝液が挙げられる。人工外リンパは、ＮａＣｌ（１２０～１３０ｍＭ）、ＫＣｌ（３．５ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．３～１．５ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１．２ｍＭ）、グルコース（５．０～１１ｍＭ）、及び緩衝剤（例えば、ＮａＨＣＯ３（２５ｍＭ）及びＮａＨ２ＰＯ４（０．７５ｍＭ）、またはＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、ならびにＮａＯＨ（約７．５のｐＨに調整された））を含有する水溶液である。
【0077】
等張化剤は、医薬組成物（例えば、医薬剤形）中に含まれて、抗白金化学保護剤によって得られるものと比べて重量オスモルを増加させ得る。等張化剤は、当該技術分野で公知である。等張化剤の非限定例としては、実質的に中性の緩衝剤（例えば、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝液、または人工外リンパ）、デキストロース、マンニトール、グリセリン、塩化カリウム、及び塩化ナトリウム（例えば、高張、等張、または低張生理食塩水として）が挙げられる。医薬組成物（例えば、医薬剤形）は、高張医薬剤形（例えば、少なくとも４００ｍＯｓｍ／Ｌ（例えば、少なくとも５００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも６００ｍＯｓｍ／Ｌ、または少なくとも７００ｍＯｓｍ／Ｌ）、及び／または２，５００ｍＯｓｍ／Ｌ以下（例えば、２，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、１，９００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、１，８００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、１，７００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、１，６００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、または１，５００ｍＯｓｍ／Ｌ以下）の算出重量オスモルを有する医薬剤形）を対象に投与するために、十分な量の等張化剤を含む。例えば、医薬組成物（例えば、医薬剤形）中の等張化剤の標的濃度は、例えば、（ｉ）抗白金化学保護剤及び他の非高分子賦形剤の算出重量オスモル寄与を総標的算出重量オスモルから差し引いて、等張化剤からの標的算出重量オスモル寄与を得ることと、（ｉｉ）等張化剤からの標的算出重量オスモル寄与を、液体溶媒中に等張化剤が溶解した際にもたらされたイオン及び／または分子の数で割ることによって、等張化剤の濃度を決定することと、によって決定することができる。したがって、適切な量の等張化剤を医薬組成物（例えば、医薬剤形）中に含めることができる。
【0078】
緩衝剤を使用して、医薬組成物（例えば、医薬剤形）のｐＨを実質的に中性のｐＨレベルに調整してもよい。緩衝剤は、当該技術分野で公知である。緩衝剤の非限定例として、例えば、リン酸緩衝液及びグッドの緩衝液（例えば、トリス、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＴＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＨＥＰＰＳ、トリシン、及びビシン）が挙げられる。ｐＨ制御に加えて、緩衝剤を使用して、医薬組成物（例えば、医薬剤形）の重量オスモルを制御してもよい。
【0079】
調製方法
本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）は、抗白金化学保護剤、ゲル化剤、及び液体溶媒から調製してもよい。本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）の調製方法は、（ｉ）抗白金化学保護剤及びゲル化剤を提供することと、（ｉｉ）抗白金化学保護剤及びゲル化剤を液体溶媒と混合して、医薬組成物を生成することと、を含む。
本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）は、抗白金化学保護剤、ゲル化剤、及び液体溶媒から調製してもよい。本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）の調製方法は、（ｉ）抗白金化学保護剤及びゲル化剤を提供することと、（ｉｉ）抗白金化学保護剤及びゲル化剤を液体溶媒と混合して、医薬組成物を生成することと、を含む。
【0080】
抗白金化学保護剤及びゲル化剤は、例えば、混合物または別々の成分として提供してもよい。抗白金化学保護剤及びゲル化剤を別々に提供する場合、ステップ（ｉｉ）は、例えば、
（ａ）液体溶媒を最初にゲル化剤と混合して、中間混合物を提供した後、中間混合物を抗白金化学保護剤と混合すること、
（ｂ）液体溶媒を最初に抗白金化学保護剤と混合して、中間混合物を提供した後、中間混合物をゲル化剤と混合すること、または
（ｃ）液体溶媒の一部分を抗白金化学保護剤と混合して、第１の混合物を提供することと、液体溶媒の別の部分をゲル化剤と混合して、第２の混合物を提供することと、第１及び第２の混合物を組み合わせること、
を含み得る。
（ａ）液体溶媒を最初にゲル化剤と混合して、中間混合物を提供した後、中間混合物を抗白金化学保護剤と混合すること、
（ｂ）液体溶媒を最初に抗白金化学保護剤と混合して、中間混合物を提供した後、中間混合物をゲル化剤と混合すること、または
（ｃ）液体溶媒の一部分を抗白金化学保護剤と混合して、第１の混合物を提供することと、液体溶媒の別の部分をゲル化剤と混合して、第２の混合物を提供することと、第１及び第２の混合物を組み合わせること、
を含み得る。
【0081】
以下の実施例は、本発明を例示することを意味する。それらは、いかなる方法でも本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【0082】
実施例１：チオ硫酸塩製剤の調製
ヒアルロナンゲル１（０．５ＭのＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
チオ硫酸ナトリウム五水和物（６１９．７５ｍｇ）を、滅菌バイアル中で滅菌蒸留水（５ｍＬ）中に溶解し、透明な溶液をもたらした。ヒアルロナン（５０．３０ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６～１．２ｍＤａ）を溶液に加え、得られた混合物を４℃で８～１０分間攪拌した。得られた溶液を０．２２μｍのＭｉｌｌｅｘ－ＧＶ滅菌フィルターを介して濾過した。
ヒアルロナンゲル１（０．５ＭのＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
チオ硫酸ナトリウム五水和物（６１９．７５ｍｇ）を、滅菌バイアル中で滅菌蒸留水（５ｍＬ）中に溶解し、透明な溶液をもたらした。ヒアルロナン（５０．３０ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６～１．２ｍＤａ）を溶液に加え、得られた混合物を４℃で８～１０分間攪拌した。得られた溶液を０．２２μｍのＭｉｌｌｅｘ－ＧＶ滅菌フィルターを介して濾過した。
【0083】
ヒアルロナンゲル２（０．１ＭのＳＴＳ、２％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
チオ硫酸ナトリウム五水和物（１２４．８７ｍｇ）を滅菌蒸留水（３．０３１ｍＬ）中に溶解した。メチルセルロース（３５１．０１ｍｇ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ａ１５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）を滅菌蒸留水（２．０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム溶液と混合した。ヒアルロナン（１００．１０ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６～１．２ｍＤａ）を得られた混合物に加え、４℃で１０～１５分間混合した。
チオ硫酸ナトリウム五水和物（１２４．８７ｍｇ）を滅菌蒸留水（３．０３１ｍＬ）中に溶解した。メチルセルロース（３５１．０１ｍｇ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ａ１５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）を滅菌蒸留水（２．０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム溶液と混合した。ヒアルロナン（１００．１０ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６～１．２ｍＤａ）を得られた混合物に加え、４℃で１０～１５分間混合した。
【0084】
ヒアルロナンゲル３（０．５ＭのＳＴＳ、２％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
チオ硫酸ナトリウム五水和物（６２０．３５ｍｇ）を滅菌蒸留水（３ｍＬ）中に溶解した。メチルセルロース（３５０．２３ｍｇ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ａ１５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）を滅菌蒸留水（２．０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム溶液と混合した。ヒアルロナン（１００．６５ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６～１．２ｍＤａ）を得られた混合物に加え、４℃で１０～１５分間混合した。
チオ硫酸ナトリウム五水和物（６２０．３５ｍｇ）を滅菌蒸留水（３ｍＬ）中に溶解した。メチルセルロース（３５０．２３ｍｇ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ａ１５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）を滅菌蒸留水（２．０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム溶液と混合した。ヒアルロナン（１００．６５ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６～１．２ｍＤａ）を得られた混合物に加え、４℃で１０～１５分間混合した。
【0085】
ヒアルロナンゲル４（０．１ＭのＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン、マンニトール）
ヒアルロナン（５０．０９ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６～１．２ｍＤａ）を水（５ｍＬ）に加えた。チオ硫酸ナトリウム五水和物（１２４．９ｍｇｓ）を加えた。水酸化ナトリウム（１Ｎ、およそ０．５μＬ）を加えることで、得られた混合物のｐＨをｐＨ７．１２に調節した。適切な量のマンニトールをバイアルに加えて、重量オスモルを１．０４６Ｏｓｍ／ｋｇに調整した。粘性溶液を０．２２μｍのＭｉｌｌｅｘ－ＧＶフィルターを介して濾過した。
ヒアルロナン（５０．０９ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６～１．２ｍＤａ）を水（５ｍＬ）に加えた。チオ硫酸ナトリウム五水和物（１２４．９ｍｇｓ）を加えた。水酸化ナトリウム（１Ｎ、およそ０．５μＬ）を加えることで、得られた混合物のｐＨをｐＨ７．１２に調節した。適切な量のマンニトールをバイアルに加えて、重量オスモルを１．０４６Ｏｓｍ／ｋｇに調整した。粘性溶液を０．２２μｍのＭｉｌｌｅｘ－ＧＶフィルターを介して濾過した。
【0086】
ヒアルロナンゲル５（０．１ＭのＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
ヒアルロナンゲル５は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、０．１Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。
ヒアルロナンゲル５は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、０．１Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。
【0087】
ヒアルロナンゲル６（０．２ＭのＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
ヒアルロナンゲル６は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、０．２Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。
ヒアルロナンゲル６は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、０．２Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。
【0088】
ヒアルロナンゲル７（０．３ＭのＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
ヒアルロナンゲル７は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、０．３Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。
ヒアルロナンゲル７は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、０．３Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。
【0089】
ヒアルロナンゲル８（０．４ＭのＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
ヒアルロナンゲル８は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、０．４Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。
ヒアルロナンゲル８は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、０．４Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。
【0090】
ヒアルロナンゲル９（０．５ＭのＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン、トリス（５ｘ））
ヒアルロナン（７９．９９ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６～１．２ｍＤａ）をトリス緩衝液（８ｍＬ、ＡＭＲＥＳＣＯ－０４９７－５００Ｇ）に加えた。ＨＣｌ（５Ｎ）を加えることで、得られた混合物のｐＨをｐＨ７．１３に調節した。チオ硫酸ナトリウム五水和物（９９２．６０ｍｇ）を上述の溶液に加えた。粘性溶液を０．２２μｍのＭｉｌｌｅｘ－ＧＶフィルターを介して濾過した。
ヒアルロナン（７９．９９ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６～１．２ｍＤａ）をトリス緩衝液（８ｍＬ、ＡＭＲＥＳＣＯ－０４９７－５００Ｇ）に加えた。ＨＣｌ（５Ｎ）を加えることで、得られた混合物のｐＨをｐＨ７．１３に調節した。チオ硫酸ナトリウム五水和物（９９２．６０ｍｇ）を上述の溶液に加えた。粘性溶液を０．２２μｍのＭｉｌｌｅｘ－ＧＶフィルターを介して濾過した。
【0091】
ヒアルロナンゲル１０（０．５ＭのＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン、リン酸緩衝生理食塩水（５ｘ））
ヒアルロナン（７０．３８ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６～１．２ｍＤａ）をＰＢＳ緩衝液（７ｍＬ、５×）に加えた。チオ硫酸ナトリウム五水和物（８６８．４６ｍｇ）を加えた。ＮａＯＨ（１Ｎ）を加えることで、得られた混合物のｐＨをｐＨ６．９９に調節した。粘性溶液を０．２２μＭ Ｍｉｌｌｅｘ－ＧＶフィルターを介して濾過した。
ヒアルロナン（７０．３８ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６～１．２ｍＤａ）をＰＢＳ緩衝液（７ｍＬ、５×）に加えた。チオ硫酸ナトリウム五水和物（８６８．４６ｍｇ）を加えた。ＮａＯＨ（１Ｎ）を加えることで、得られた混合物のｐＨをｐＨ６．９９に調節した。粘性溶液を０．２２μＭ Ｍｉｌｌｅｘ－ＧＶフィルターを介して濾過した。
【0092】
ヒアルロナンゲル１１（０．８ＭのＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
ヒアルロナンゲル１１は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、０．８Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。
ヒアルロナンゲル１１は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、０．８Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。
【0093】
ヒアルロナンゲル１２（１ＭのＳＴＳ、０．８％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
ヒアルロナンゲル１２は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して１Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことと、ヒアルロナンの量を調節して０．８％（ｗ／ｖ）濃度のヒアルロナンを得たことと、を除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。
ヒアルロナンゲル１２は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して１Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことと、ヒアルロナンの量を調節して０．８％（ｗ／ｖ）濃度のヒアルロナンを得たことと、を除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。
【0094】
ヒアルロナンゲル１３（０．５ＭのＳＴＳ、０．８２％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン（ＨＹＡＬＧＡＮ））
ヒアルロナンゲル１３は、チオ硫酸ナトリウム五水和物をヒアルロナン（ＨＹＡＬＧＡＮ、Ｆｉｄｉａ Ｐｈａｒｍａ ＵＳＡ、Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ，ＮＪ）と混合して、０．８２％（ｗ／ｖ）濃度のヒアルロナンを有する最終的な製剤と得ることで調製した。
ヒアルロナンゲル１３は、チオ硫酸ナトリウム五水和物をヒアルロナン（ＨＹＡＬＧＡＮ、Ｆｉｄｉａ Ｐｈａｒｍａ ＵＳＡ、Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ，ＮＪ）と混合して、０．８２％（ｗ／ｖ）濃度のヒアルロナンを有する最終的な製剤と得ることで調製した。
【0095】
ヒアルロナンゲル１４（０．５ＭのＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン（ＳＩＮＧＣＬＥＡＮ））
ヒアルロナンゲル１４は、ヒアルロナン（ＳＩＮＧＣＬＥＡＮ、Ｈａｎｇｚｈｏｕｈ Ｓｉｎｇｃｌｅａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｈａｎｇｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａ）をこのゲルの調製で使用したことを除いて、ヒアルロナンゲル１３について記載した手順に従って調製した。
ヒアルロナンゲル１４は、ヒアルロナン（ＳＩＮＧＣＬＥＡＮ、Ｈａｎｇｚｈｏｕｈ Ｓｉｎｇｃｌｅａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｈａｎｇｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａ）をこのゲルの調製で使用したことを除いて、ヒアルロナンゲル１３について記載した手順に従って調製した。
【0096】
ヒアルロナンゲル１５（０．５ＭのＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン（ＥＵＦＬＥＸＸＡ））
ヒアルロナンゲル１５は、ヒアルロナン（ＥＵＦＬＥＸＸＡ、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）をこのゲルの調製で使用したことを除いて、ヒアルロナンゲル１３について記載した手順に従って調製した。
ヒアルロナンゲル１５は、ヒアルロナン（ＥＵＦＬＥＸＸＡ、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）をこのゲルの調製で使用したことを除いて、ヒアルロナンゲル１３について記載した手順に従って調製した。
【0097】
ヒアルロナンゲル１６（０．５ＭのＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン（ＨＥＡＬＯＮ））
ヒアルロナンゲル１６は、ヒアルロナン（ＨＥＡＬＯＮ、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）をこのゲルの調製で使用したことを除いて、ヒアルロナンゲル１３について記載した手順に従って調製した。
ヒアルロナンゲル１６は、ヒアルロナン（ＨＥＡＬＯＮ、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）をこのゲルの調製で使用したことを除いて、ヒアルロナンゲル１３について記載した手順に従って調製した。
【0098】
ヒアルロナンゲル１７（１ＭのＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
ヒアルロナンゲル１７は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、１Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。
ヒアルロナンゲル１７は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、１Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。
【0099】
ヒアルロナンゲル１８（１０％（ｗ／ｖ）Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
ヒアルロナン（３９．３８ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６～１．２ｍＤａ）を水（４ｍＬ）に加えた。Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（３９９．１４ｍｇ）を加えた。ＮａＯＨ（１０Ｎ、２４０μＬ）を加えることで、得られた混合物のｐＨをｐＨ７．２１に調節した。粘性溶液を０．２２μＭ Ｍｉｌｌｅｘ－ＧＶフィルターを介して濾過した。浸透圧は、１．１０７Ｏｓｍ／ｋｇとして測定した。
ヒアルロナン（３９．３８ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６～１．２ｍＤａ）を水（４ｍＬ）に加えた。Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（３９９．１４ｍｇ）を加えた。ＮａＯＨ（１０Ｎ、２４０μＬ）を加えることで、得られた混合物のｐＨをｐＨ７．２１に調節した。粘性溶液を０．２２μＭ Ｍｉｌｌｅｘ－ＧＶフィルターを介して濾過した。浸透圧は、１．１０７Ｏｓｍ／ｋｇとして測定した。
【0100】
他のヒアルロナンゲルを、本明細書に記載される手順を用いて調製することができる。例えば、１Ｍ及び１．５Ｍヒアルロナンゲルを、例えば、ヒアルロナンゲル１及びヒアルロナンゲル１２に記載のものと同じ手順に従って調製することができる。加えて、ゲルのｐＨレベルを、ブレンステッド酸（例えば、塩酸）及び塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を用いて、ｐＨ６．５～８．５に調製することができる。
【0101】
実施例２：外リンパ濃度の薬物動態モデリング
高用量シスプラチン処置（１００ｍｇ／ｍ２）後のヒトの最大蝸牛白金レベルは、ヒトのシスプラチン分布の薬物動態（ＰＫ）シミュレーションを使用してモデル化された。シミュレーションに使用された動態パラメーターは、シスプラチン集団ＰＫ（Ｕｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５７：７５６－６３，２００４）及び高用量シスプラチン処置後のＰＫ（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８５：８２４－２７，１９９６）に関する文献報告から得られた。ＰＫシミュレーションは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈｏｅｎｉｘ ６４）ＰＫシミュレーションモデル９（ＩＶ注入、２コンパートメント）を使用して実行された。動物実験の以前の結果に基づいて、血漿と蝸牛の濃度比を１：１と仮定した。この仮定は、シスプラチンの組織分布特性を示す文献レポートによってさらに裏付けられている（Ｊｏｈｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７：２３－３１，１９９５）。
高用量シスプラチン処置（１００ｍｇ／ｍ２）後のヒトの最大蝸牛白金レベルは、ヒトのシスプラチン分布の薬物動態（ＰＫ）シミュレーションを使用してモデル化された。シミュレーションに使用された動態パラメーターは、シスプラチン集団ＰＫ（Ｕｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５７：７５６－６３，２００４）及び高用量シスプラチン処置後のＰＫ（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８５：８２４－２７，１９９６）に関する文献報告から得られた。ＰＫシミュレーションは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈｏｅｎｉｘ ６４）ＰＫシミュレーションモデル９（ＩＶ注入、２コンパートメント）を使用して実行された。動物実験の以前の結果に基づいて、血漿と蝸牛の濃度比を１：１と仮定した。この仮定は、シスプラチンの組織分布特性を示す文献レポートによってさらに裏付けられている（Ｊｏｈｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７：２３－３１，１９９５）。
【0102】
シスプラチン処置後の予測最大血漿白金濃度は、約２２μＭであると決定された。３０倍のモル化学量論比を適用すると、６６０μＭ（０．６６ｍＭ）の濃度になり、チオ硫酸塩の分子量を使用すると、７４μｇ／ｍＬのチオ硫酸塩濃度になる。ヒトの蝸牛でこのレベルのチオ硫酸塩を達成することは、高用量（例えば、１００ｍｇ／ｍ２）のシスプラチン処置後のシスプラチン誘発の耳毒性に対する完全な（最大の）保護を提供することが期待される。
【0103】
実施例３：インビボでの薬物動態研究
ヒアルロナンゲル＃１を、１２％ｗ／ｖ（０．５Ｍ、６．２ｍｇ）の用量でオスのＨａｒｔｌｅｙモルモットに投与した。投与量は固定された（１０μＬ）。外リンパを各時点（ｎ＝５動物／時点）でサンプリングし、タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法を備えた液体クロマトグラフィーを使用してチオ硫酸塩の濃度を定量した。
ヒアルロナンゲル＃１を、１２％ｗ／ｖ（０．５Ｍ、６．２ｍｇ）の用量でオスのＨａｒｔｌｅｙモルモットに投与した。投与量は固定された（１０μＬ）。外リンパを各時点（ｎ＝５動物／時点）でサンプリングし、タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法を備えた液体クロマトグラフィーを使用してチオ硫酸塩の濃度を定量した。
【0104】
ヒアルロナンゲル１は、最初のサンプリング時点（１時間）で最大外リンパ濃度８６８．５μｇ／ｍＬ（約７．８ｍＭ）を達成した。この最大外リンパ濃度は、シスプラチン誘発の耳毒性から１００％の保護をもたらすと予測されるヒアルロナンゲル１濃度（最小有効濃度；７４μｇ／ｍＬ、０．６６ｍＭ）の約１０倍である。外リンパｔ１／２は２．７～６．４時間の範囲であった。比較的長い半減期と組み合わされた高い外リンパヒアルロナンゲル１濃度は、シスプラチン治療の３時間前から４時間後の治療ウィンドウを提供する。別の薬物動態研究では、健康な対象を４つの用量コホートに分けた：コホート１、コホート２、コホート３、及びコホート４。各用量コホートには、ＤＢ－０２０またはプラセボのいずれかを投与するように無作為化された８人の対象が含まれていた（６／２無作為化、６人の対象にＤＢ－０２０を投与、２人の対象にプラセボを投与）。コホート１には、ヒアルロナンゲル１について記載されたように調製された、０．１５Ｍチオ硫酸ナトリウム／ヒアルロナンゲルとして１９ｍｇのチオ硫酸ナトリウムを片側に鼓室内投与した。コホート２には、ヒアルロナンゲル１としてチオ硫酸ナトリウム６２ｍｇを片側に鼓室内投与した。コホート３には、ヒアルロナンゲル１７としてチオ硫酸ナトリウム１２４ｍｇを片側に鼓室内投与した。コホート４には、ヒアルロナンゲル１について記載されたように調製された、１．５Ｍチオ硫酸ナトリウム／ヒアルロナンゲルとして１８６ｍｇのチオ硫酸ナトリウムを片側に鼓室内投与した。プラセボ対象には、１％ｗ／ｖのヒアルロナン水溶液を投与した。
【0105】
研究の結果を表１及び２、ならびに図１～３に示す。
【0106】
【表1】
【0107】
【表2】
【0108】
実施例４：インビボでの薬力学的研究
シスプラチン投与に関連するチオ硫酸ナトリウムゲルの治療期間を評価するために、１．２４ｍｇのヒアルロナンゲル１の単回投与を、シスプラチン（単回、１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶボーラス、図４）の２４時間前、６時間前、３時間前、もしくは１時間前、またはシスプラチンの１時間後、４時間後、または２４時間後のいずれかでモルモットの左耳に鼓室内（ＩＴ）投与した。ヒアルロナンゲル１で処置されなかった全ての右の対照耳は、ナイーブ動物と比較して顕著な閾値シフト（すなわち、難聴）を示した（図５Ａ）。シスプラチン投与の３時間前から４時間後に投与されたヒアルロナンゲル１は、ヒアルロナンゲル１で治療されていない対照耳と比較して、シスプラチン誘発性難聴からの保護を提供した（図５Ｂ）。ヒアルロナンゲル１は、シスプラチン処置のより遠い時点で投与した場合（例えば、シスプラチン投与の６時間を超えて前または２４時間後）、シスプラチン誘発性難聴からの保護が中程度低い効果であった。シスプラチン投与の１時間前にヒアルロナンゲル１を投与した場合に最大の保護が観察され、シスプラチン処置の前に、好ましくは近い時点でヒアルロナンゲル１を投与した場合に最高レベルの保護を達成できることを示している。
シスプラチン投与に関連するチオ硫酸ナトリウムゲルの治療期間を評価するために、１．２４ｍｇのヒアルロナンゲル１の単回投与を、シスプラチン（単回、１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶボーラス、図４）の２４時間前、６時間前、３時間前、もしくは１時間前、またはシスプラチンの１時間後、４時間後、または２４時間後のいずれかでモルモットの左耳に鼓室内（ＩＴ）投与した。ヒアルロナンゲル１で処置されなかった全ての右の対照耳は、ナイーブ動物と比較して顕著な閾値シフト（すなわち、難聴）を示した（図５Ａ）。シスプラチン投与の３時間前から４時間後に投与されたヒアルロナンゲル１は、ヒアルロナンゲル１で治療されていない対照耳と比較して、シスプラチン誘発性難聴からの保護を提供した（図５Ｂ）。ヒアルロナンゲル１は、シスプラチン処置のより遠い時点で投与した場合（例えば、シスプラチン投与の６時間を超えて前または２４時間後）、シスプラチン誘発性難聴からの保護が中程度低い効果であった。シスプラチン投与の１時間前にヒアルロナンゲル１を投与した場合に最大の保護が観察され、シスプラチン処置の前に、好ましくは近い時点でヒアルロナンゲル１を投与した場合に最高レベルの保護を達成できることを示している。
【0109】
実施例５：例示的なヒドロゲルの薬物動態学的性能
モルモット、研究１
体重２５０～３５０ｇのアルビノモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ）を研究に使用した。投与のため、動物の肩を上にして、手術用の耳を上にした状態にして、経耳後法を用いて耳嚢を最初に露出した。直径２～３ｍｍの穴を耳嚢にドリルで開けて、蝸牛窓小窩を直接見えるようにした。次いで、０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム／２％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン（ＳＴＳ組成物）の水性組成物１０μＬを、１０μＬハミルトンシリンジ及び２６ゲージ針を用いて、ＲＷＭ上に塗布した。塗布した後、モルモットをこの位置に３０分間留めて、化合物を蝸牛に拡散させた。耳嚢の開口を筋移植で密封し、切開を縫合で閉じた。
モルモット、研究１
体重２５０～３５０ｇのアルビノモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ）を研究に使用した。投与のため、動物の肩を上にして、手術用の耳を上にした状態にして、経耳後法を用いて耳嚢を最初に露出した。直径２～３ｍｍの穴を耳嚢にドリルで開けて、蝸牛窓小窩を直接見えるようにした。次いで、０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム／２％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン（ＳＴＳ組成物）の水性組成物１０μＬを、１０μＬハミルトンシリンジ及び２６ゲージ針を用いて、ＲＷＭ上に塗布した。塗布した後、モルモットをこの位置に３０分間留めて、化合物を蝸牛に拡散させた。耳嚢の開口を筋移植で密封し、切開を縫合で閉じた。
【0110】
サンプリング取手順は、要約すると以下の通りである。全ての試料採取手順は、終末においてである。動物をＣＯ２２で安楽死させた。血液の０．５ｍＬサンプルを心臓穿刺で収集した。４℃で１０分間、５，０００ｒｐｍの遠心分離によって血漿を分離し、別の管に収集した。５０μＬの脳脊髄液を、大槽を介して収集した。外リンパをエクスビボで収集し、蝸牛水管を介して脳脊髄液が流入する汚染を回避した。側頭骨を迅速に単離し、耳嚢を除去して、蝸牛を露出した。目に見える残り全ての投与組成物を、手術用顕微鏡下の吸収点で注意深く除去してから、外リンパのサンプリングを行った。小さな穴を頂点に開けた後、ガラスピペットを引いて、５～７μＬの外リンパをサンプリングした。全サンプルをドライアイスで直ちに凍結し、分析するまで－８０℃で保存した。試料中のチオ硫酸の濃度は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、Ｔｏｇａｗａ ｅｔ ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４０：３０００－３００４，１９９２に開示された方法を用いて測定した。この研究の結果を図８Ａ、８Ｂ、９Ａ、及び９Ｂ、及び表３に示す。
【0111】
カニクイザル
カニクイザルにトルフェジン（４ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。３０分後、プロポフォール（５．５ｍｇ／ｋｇ）の静脈内ボーラスを介して動物に麻酔をかけた。その後、２～３％のイソフルラン吸入を使用して、動物を麻酔状態に維持した。次いで、動物を固定し、逆トレンデレンブルグ体位で横置きにして、蝸牛窓へのアクセスを確保した。手術プロセス中、動物を暖かい毛布の上に保持した。
カニクイザルにトルフェジン（４ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。３０分後、プロポフォール（５．５ｍｇ／ｋｇ）の静脈内ボーラスを介して動物に麻酔をかけた。その後、２～３％のイソフルラン吸入を使用して、動物を麻酔状態に維持した。次いで、動物を固定し、逆トレンデレンブルグ体位で横置きにして、蝸牛窓へのアクセスを確保した。手術プロセス中、動物を暖かい毛布の上に保持した。
【0112】
動物が麻酔状態に到達すると、右耳に鼓室内注射を行った。１．１ｍＬの塩酸エピネフリン－生理食塩水（１０ｍＬ生理食塩水中で０．１ｍｇ）及び０．５ｍＬのリドカイン塩酸塩（２０ｍｇ／ｍＬ）を、局所麻酔薬として、各耳の外耳道後壁の皮膚にそれぞれ皮下注射した。その後、耳介後部の皮膚に切開を行い、側頭骨の一部をドリルで開けて、中耳を露出した。５０μＬのＳＴＳ組成物を、２５Ｇ針を用いて蝸牛窓膜に注射した。投与後、頭部を上にした状態で動物を直線上にして、投与溶液を鼓膜腔に３０分間なじませた。次いで、反対側の耳に対しても同じ手順を繰り返した。
【0113】
血漿及びＣＳＦは、第１の耳（右側）に投与した約２時間後に収集した。右耳蝸牛外リンパのサンプリングは、右耳投与の約３時間後に実施した。１１ｍｇ／ｋｇのプロポフォールをＩＶ投与して動物を安楽死させた後、大腿動脈を介して失血させた。次いで、動物を横臥に置いた。耳介後部の皮膚切開を行い、外耳道を抽出して、中耳を露出した。次いで、側頭骨の一部をドリルで開けて、蝸牛の基底回転を露出した。中耳の残りの用量（見える場合）を、綿棒で掃除した。組織接着剤を蝸牛底に一滴広げて、投与組成物からの汚染を最小限にした。
【0114】
０．５～１ｍｍの先端の丸いバリまたはかぎ針編みを用いて、蝸牛の基底回転に穴を開けた。次いで、蝸牛鼓室階に挿入された毛細管を用いて、外リンパ（約１０μＬ）を収集した。左耳の投与の約２時間後に、左耳の蝸牛外リンパのサンプリングについても同じ手順を繰り返した。この研究の結果を表３に示す。
【0115】
【表3】
【0116】
モルモット、研究２
おおよそ５～７週齢の体重２００～３００ｇのオスのモルモットを対象として使用した（群あたりＮ＝５）。いずれかの処置の前に、腹腔内経路を介して手術前に１０分間、ゾラゼパム塩酸塩（Ｚｏｌｅｔｉｌ５０；２０ｍｇ／ｋｇ）を用いて、動物に麻酔をかけた。必要な場合、術中の追加用量を、本来の用量の１０分の１で腹腔内投与した。
おおよそ５～７週齢の体重２００～３００ｇのオスのモルモットを対象として使用した（群あたりＮ＝５）。いずれかの処置の前に、腹腔内経路を介して手術前に１０分間、ゾラゼパム塩酸塩（Ｚｏｌｅｔｉｌ５０；２０ｍｇ／ｋｇ）を用いて、動物に麻酔をかけた。必要な場合、術中の追加用量を、本来の用量の１０分の１で腹腔内投与した。
【0117】
鼓室内注射：
１．顕微鏡倍率下で、鋭利なハサミを使用して、耳介頭筋溝のひだのおおよそ６～８ｍｍ尾方にある、０．５～１．５ｃｍの耳介後部皮膚の切開を作成した。深く切り込まないように注意を払って、下にある血管構造を保護した。
１．顕微鏡倍率下で、鋭利なハサミを使用して、耳介頭筋溝のひだのおおよそ６～８ｍｍ尾方にある、０．５～１．５ｃｍの耳介後部皮膚の切開を作成した。深く切り込まないように注意を払って、下にある血管構造を保護した。
【0118】
２．皮下脂肪層、筋肉及び組織を介した慎重な鈍的切開を鉗子で行った。鼓室胞骨膜の光沢のあるドームが見えてくるまで、乳様突起筋体を優しく収縮させた。耳嚢の尾側で、深頸筋に挿入すると、胸筋乳頭が見えてきた。耳嚢ドームの背側及び吻側に見える顔面神経は、手術中に保護した。
【0119】
３．小さな穴（０．５ｍｍ直径）を開ける前に自己保持開創器を置いて、耳嚢の後部にドリルで開けた。宝石用先端のピンセットを用いて、背側と尾側の方向において耳嚢骨の蓋を外した。骨を高倍率下で少しずつ除去した。耳嚢蓋の真下にあるアブミ骨動脈からの出血は手順を損ない得るので、この動脈を穿刺しないように注意を払った。良好な視覚化及び蝸牛窓小窩へのアクセスを可能にしながら、中耳への過度の水分流入を防ぐために、除去する骨量を最小限に留めた。
【0120】
４．２５～２６Ｇ鈍針を有する滅菌ガラスハミルトンシリンジを用いて、１０μＬまたは９０μＬのゲル製剤を蝸牛窓小窩に送達した。
５．送達された剤を蝸牛窓小窩内に最大で３０分間静置した。小さな穴を筋組織及び組織接着剤で覆った。
５．送達された剤を蝸牛窓小窩内に最大で３０分間静置した。小さな穴を筋組織及び組織接着剤で覆った。
【0121】
６．切開を縫合（４～０非吸収性モノフィラメントまたは５～０非吸収性ナイロン）及び組織接着剤または創傷クリップで閉じた。全ての手順は、薬剤仕様に応じておおよそ３～５分かかった。
【0122】
７．手順中、及び回復するまで、動物を、温度調節した（３８℃）ヒーティングパッド上に置き、その後意識を取り戻したら、動物をホームケージに戻した。
代替的に、動物にゲル製剤を経鼓膜的に投与した。
代替的に、動物にゲル製剤を経鼓膜的に投与した。
【0123】
サンプルの収集：
血液の収集：
１．安楽死ボックスにおいて予備膨張することなく、モルモットをボックス中に置いて、１００％二酸化炭素を導入して、動物の意識を失わせて、動物の苦しみを軽減した。息が止まってから最低１分間、二酸化炭素流を維持した。死亡を確認後、モルモットを安楽死ボックスから取り出した。
血液の収集：
１．安楽死ボックスにおいて予備膨張することなく、モルモットをボックス中に置いて、１００％二酸化炭素を導入して、動物の意識を失わせて、動物の苦しみを軽減した。息が止まってから最低１分間、二酸化炭素流を維持した。死亡を確認後、モルモットを安楽死ボックスから取り出した。
【0124】
２．安楽死直後に血液を収集した。
３．作業者が動物の背中の位置を固定した後、４～６または少し前方の軟骨条の前側に針を挿入した。
３．作業者が動物の背中の位置を固定した後、４～６または少し前方の軟骨条の前側に針を挿入した。
【0125】
４．針を引き戻し、血液を戻した。
５．容量：血液収集ごとに、約１ｍＬの血液を収集した。
ＣＳＦの収集：
安楽死後にＣＳＦを収集した。０．５×２０の静脈内注入針を９０°から大後頭孔にゆっくりと下げた。針が皮膚下の４．５～５ｍｍの距離に到達すると、５０～２００μｌの透明な組織液を抜いた。
５．容量：血液収集ごとに、約１ｍＬの血液を収集した。
ＣＳＦの収集：
安楽死後にＣＳＦを収集した。０．５×２０の静脈内注入針を９０°から大後頭孔にゆっくりと下げた。針が皮膚下の４．５～５ｍｍの距離に到達すると、５０～２００μｌの透明な組織液を抜いた。
【0126】
外リンパ収集：
安楽死後、動物の余分な皮膚及び筋組織を剥がして、完全な耳嚢を得て、耳嚢壁を小鉗子で切って、蝸牛を露出した。耳嚢の基底回転を小さな綿ボールを使用してきれいにした。蝸牛底円及び蝸牛窓をバイオ接着剤で被覆した。乾燥後、蝸牛頂円に、特有の微小穴を手で空けた。次いで、蝸牛頂円に挿入したマイクロキャピラリーを使用して、２μＬ容量の外リンパを収集した。外リンパサンプルを、１８μＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、１Ｍ）を含有するバイアルに入れ、分析まで－８０℃で保存した。
安楽死後、動物の余分な皮膚及び筋組織を剥がして、完全な耳嚢を得て、耳嚢壁を小鉗子で切って、蝸牛を露出した。耳嚢の基底回転を小さな綿ボールを使用してきれいにした。蝸牛底円及び蝸牛窓をバイオ接着剤で被覆した。乾燥後、蝸牛頂円に、特有の微小穴を手で空けた。次いで、蝸牛頂円に挿入したマイクロキャピラリーを使用して、２μＬ容量の外リンパを収集した。外リンパサンプルを、１８μＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、１Ｍ）を含有するバイアルに入れ、分析まで－８０℃で保存した。
【0127】
モルモット、研究２の結果を表４及び５に提供する。
【0128】
【表4】
【0129】
【表5】
【0130】
実施例６：例示的なヒドロゲルの薬力学的性能
シスプラチンを０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩水で希釈し、５ｍｇ／ｍＬの最終濃度にした。体重２５０～３５０ｇのアルビノモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ）を研究で使用した。最低３日間の新環境順応の後、２８頭の動物を研究に登録した。無菌状態下で、シスプラチンをボーラス注射で腹腔内に投与した。５つのコホートを種々の研究開始日で互い違いとなるようにした。
シスプラチンを０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩水で希釈し、５ｍｇ／ｍＬの最終濃度にした。体重２５０～３５０ｇのアルビノモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ）を研究で使用した。最低３日間の新環境順応の後、２８頭の動物を研究に登録した。無菌状態下で、シスプラチンをボーラス注射で腹腔内に投与した。５つのコホートを種々の研究開始日で互い違いとなるようにした。
【0131】
シスプラチン投与の７日後、ＴＤＴ ＲＺ６マルチＩ／Ｏプロセッサーを用いて、動物の聴性脳幹反応（ＡＢＲ）について記録した。履歴ＡＢＲデータを使用して、ベースラインを定義した。チレタミン塩酸塩及びゾラゼパム塩酸塩（Ｚｏｌｅｔｉｌ）で動物に麻酔をかけた。音響刺激を、イヤホンを介して供給した。尾腹部位置の外耳道、頭頂、及び下腿の地面の近くに針電極を置いた。刺激レベルは、５ｄＢ刻みで１０～９０ｄＢであり、トーンピップ周波数は、４ｋＨｚ、２４ｋＨｚ、及び３２ｋＨｚであった。天井音圧レベルは、９０ｄＢであった。ＡＢＲ閾値は、最低音圧レベルとして重合波形の目視検査によって観察し、この波形は、ノイズフロアを上回った。
【0132】
シスプラチン試験前に、各動物の両方の耳（ナイーブｎ＝１００）について、５０頭の動物からのＡＢＲデータを記録した。ナイーブ動物における３２ｋＨｚの閾値は、３９．８ｄＢであった。通常の聴力の範囲は、平均±２ＳＤとして定義し、２７．９～５１．６ｄＢであった。シスプラチンは主に、高周波数で難聴を誘発する。シスプラチン後の難聴の明確なパターンは、３２ｋＨｚでの６０ｄＢ以上の閾値として定義する。
【0133】
この研究では、２８頭の動物のうちの１頭が、測定の７日前に死亡した。残りの２７頭の動物では、１８頭の動物が、３２ｋＨｚでの６０ｄＢを超える閾値で難聴であった（図１０Ａ）。３２ｋＨｚでの難聴の範囲は、６５ｄＢ～９０ｄＢの閾値であった（図１０Ｂ）。９０ｄＢは、測定天井である。波形がないかまたは波形が９０ｄＢでのみ見られる場合、閾値は、両方とも９０ｄＢとして定義した。３２ｋＨｚでの平均閾値は、８２ｄＢであり、これは、３９．８ｄＢのナイーブ閾値からの平均４２．２ｄＢシフトに対応する（図１１Ａ）。
【0134】
局所鼓室内投与及び蝸牛サンプリング
局所鼓室内投与及び蝸牛サンプリングは、実施例５に記載されるように実施した。
局所送達した抗白金化学保護剤は、白金ベースの抗腫瘍剤から聴覚保護をもたらす
局所送達した抗白金化学保護剤の白金ベースの抗腫瘍剤からの聴覚保護に対する効果の評価を、以下のように実施した。
局所鼓室内投与及び蝸牛サンプリングは、実施例５に記載されるように実施した。
局所送達した抗白金化学保護剤は、白金ベースの抗腫瘍剤から聴覚保護をもたらす
局所送達した抗白金化学保護剤の白金ベースの抗腫瘍剤からの聴覚保護に対する効果の評価を、以下のように実施した。
【0135】
０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム／２％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン（ＳＴＳ組成物）の水性組成物またはビヒクルを、上述のように、モルモットの左耳（ＬＥ）の蝸牛窓上に鼓室内投与し、右耳（ＲＥ）は、非処置のままとした（図１２）。ＳＴＳ組成物またはビヒクル投与の６０分後、１０ｍｇ／ｋｇのシスプラチンを動物の腹腔内に注射した。４ｋＨｚ、２４ｋＨｚ、及び３２ｋＨｚでのＡＢＲは、シスプラチン投与の７日後に両方の耳で測定した。
【0136】
シスプラチンチャレンジ後の難聴の異質性のため、非処置の右耳を使用して、難聴の動物を選択した。３２ｋＨｚで６０ｄＢを超える右耳の閾値を有する動物は、２１頭であった。これらの２１頭の動物のうち、中耳炎を有する３頭は除外し、１８頭の動物を最終分析に残した。１０頭の動物にビヒクルを投与し、８頭の動物にＳＴＳ組成物を投与した（図１１Ｂ）。ＳＴＳ組成物群及びビヒクル群の両方の非処置の右耳では、ＡＢＲ閾値に差異はなく、４ｋＨｚで７３ｄＢ、２４ｋＨｚで７１ｄＢ、及び３２ｋＨｚで８０ｄＢの平均閾値であった。ビヒクル処置した左耳は、非処置の右耳と比較して有意差はなく、４ｋＨｚで７４ｄＢ、２４ｋＨｚで７０ｄＢ、及び３２ｋＨｚで７４ｄＢの閾値を示した。
【0137】
ＳＴＳ組成物処置の耳は、ビヒクル処置の耳及び非処置の右耳と比較して、３２ｋＨｚと２４ＫＨｚの両方で有意に低い閾値を有した（＊＊＊Ｐ＜０．００１、２元配置分散分析）。４ｋＨｚで、平均閾値は、ＳＴＳ組成物処置の耳で６１ｄＢであり、非処置の反対側の右耳で７５ｄＢであり、保護は統計的に有意でなかった（Ｐ＝０．０８９）。ＳＴＳ組成物処置の耳の平均閾値は、２４ｋＨｚ及び３２ｋＨｚで、反対側の非処置の右耳の６９ｄＢ及び８０ｄＢとは対照的に、それぞれ４０ｄＢ及び４８ｄＢであった。通常の聴覚閾値は、ナイーブ動物において、２４ｋＨｚ及び３２ｋＨｚで、それぞれ３５ｄＢ及び４０ｄＢであった。ナイーブ耳に対して、シスプラチン後の非処置の耳は、２４ｋＨｚ及び３２ｋＨｚで、平均でそれぞれ、３４ｄＢ及び４０ｄＢの閾値上昇を有したが、ＳＴＳ組成物処置の耳は、５ｄＢ及び８ｄＢのみのシフトであった。したがって、チオ硫酸ナトリウムは、２４ｋＨｚと３２ｋＨｚの両方で、平均で８０％の保護をもたらした。
【0138】
本明細書で上述と同様に設計された研究では、４、２４、及び３２ｋＨｚでの音圧レベルは、片耳ごとにビヒクルまたはチオ硫酸ナトリウム（０．１Ｍ、０．５Ｍ、または１Ｍチオ硫酸ナトリウムゲル）を投与して、その後にシスプラチンチャレンジ（シスプラチン１０ＭＰＫ、静脈内注射）を投与したモルモットについて、ＡＢＲ試験中に測定した。異なる用量のヒアルロナンゲルを、シスプラチン投与の１時間前に、１０μＬのＩＴ注射として左耳に投与した。動物の反対側の耳（右耳）は非処置であった。ヒアルロナンゲル５（０．１Ｍ）、ヒアルロナンゲル１（０．５Ｍ）、及びヒアルロナンゲル１７（１Ｍ）を試験した。非処置の耳は、ナイーブ動物（灰色の陰影面積）と比較して有意な閾値シフトを示した。ヒアルロナンゲル１（０．５Ｍ）及びヒアルロナンゲル１７（１Ｍ）で処置した群は、試験した全周波数で、非処置の反対側の対照耳と比較して聴覚保護を示した。保護は、ビヒクル処置の耳で見られなかった。結果を図１３にまとめる。
【0139】
他の実施形態
記載された発明の様々な改変及び変形は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本発明を特定の実施形態に関連して説明してきたが、特許請求される本発明はそのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないと理解されるべきである。実際、当業者にとって明らかな、本発明を実施するための記載されたモードの様々な改変は、本発明の範囲内にあることを意図している。
記載された発明の様々な改変及び変形は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本発明を特定の実施形態に関連して説明してきたが、特許請求される本発明はそのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないと理解されるべきである。実際、当業者にとって明らかな、本発明を実施するための記載されたモードの様々な改変は、本発明の範囲内にあることを意図している。
【0140】
他の実施形態は、特許請求の範囲内にある。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図9A】
【図9B】
【図10A】
【図10B】
【図11A】
【図11B】
【図12】
【図13】
