特許 7586830 低用量の三重複合製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-11-11

(45)【発行日】2024-11-19

(54)【発明の名称】低用量の三重複合製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4985 20060101AFI20241112BHJP

   A61K 31/351 20060101ALI20241112BHJP

   A61K 31/155 20060101ALI20241112BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20241112BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20241112BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4985

A61K31/351

A61K31/155

A61K9/20

A61K9/48

A61P3/04

A61P3/10

A61P13/12

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2021556884

(86)(22)【出願日】2020-03-25

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-20

(86)【国際出願番号】 IB2020000214

(87)【国際公開番号】W WO2020194052

(87)【国際公開日】2020-10-01

【審査請求日】2023-03-24

(31)【優先権主張番号】16/364,063

(32)【優先日】2019-03-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】519173222

【氏名又は名称】ザ ジョージ インスティテュート フォー グローバル ヘルス

(74)【復代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】マクマホン，ステファン

(72)【発明者】

【氏名】ロジャース，アンソニー

【審査官】石井 裕美子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１７－５１５９０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５２３３７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】49th annual meeting of the european-association-for-the-study-of-diabetes(EASD)，2013年，abstract No.938

【文献】Diabetes Care，2014年，Vol.37，pp.740-750

【文献】Japanese ClinicalMedicine，2012年，Vol.3,pp.1-7

【文献】Int J Clin Pract，2012年，Vol.66, No.5，pp.465-476

【文献】医療薬学，2013年,Vol.39, No.5，pp.309-321

【文献】糖尿病，Vol.55, Suppl.1，P.S-123

【文献】e022448，BMJ Open，2018年，Vol.8，pp.1-6

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

糖尿病の処置に使用するための医薬組成物であって、
（ａ）シタグリプチン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは水和物と、
（ｂ）メトホルミン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは水和物と、
（ｃ）ダパグリフロジン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは水和物と、
（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と
を含み、前記シタグリプチンの用量は１６．２５ｍｇから１８．７５ｍｇであり、前記メトホルミンの用量は３２５ｍｇから３７５ｍｇであり、前記ダパグリフロジンの用量は２．２５ｍｇから２．７５ｍｇであり、前記医薬組成物は、糖尿病の処置のために１日１回投与される、医薬組成物。

【請求項2】

前記シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、前記メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、前記ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記メトホルミンの用量は約３５０ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

経口投与に適している、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記メトホルミンは即時放出用に製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記メトホルミンは遅延放出用に製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項10】

任意のさらなる追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項12】

シタグリプチン約１００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

メトホルミン約８５０ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項14】

メトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項15】

処置を必要とする対象の糖尿病の処置に使用するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記対象は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）以上の用量のシタグリプチン、メトホルミン、またはダパグリフロジンのうち１つまたは２つによる処置後に血糖値が上昇し続けている、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記医薬組成物の投与は、糖尿病の初期処置または第１選択処置である、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

代謝障害の改善、その進行の緩徐化、または遅延に使用するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記代謝障害は、真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、重量超過、肥満症、メタボリック症候群、腎機能障害、妊娠性糖尿病、腎移植術後新規糖尿病（ＮＯＤＡＴ）およびこれに関連する合併症、または肝移植後代謝症候群（ＰＴＭＳ）およびこれに関連する合併症を含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０１９年３月２５日出願の米国特許出願第１６／３６４，０６３号に基づく利益を主張するものであり、この出願はその全体を参照することで引用される。

【背景技術】

【0002】

一般的に糖尿病と呼ばれる真性糖尿病（ＤＭ）は、長期間にわたり血糖値が高い代謝障害の一群である。高血糖症状として、頻尿、多渇症、および空腹増加が挙げられる。未処置のままの場合、糖尿病は多くの合併症を引き起こすおそれがある。

【発明の概要】

【0003】

本明細書中のある実施形態では医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）ナトリウム－グルコース輸送タンパク質サブタイプ２（ＳＧＬＴ２）阻害剤と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約７５％にある。本明細書中のある実施形態では医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とから実質的になり、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約７５％にある。本明細書中のある実施形態では医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）ナトリウム－グルコース輸送タンパク質サブタイプ２（ＳＧＬＴ２）阻害剤とを含み、（ａ）および（ｂ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～７５％にあり、（ｃ）は最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～５５％にある。本明細書中のある実施形態では医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とから実質的になり、（ａ）および（ｂ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～７５％にあり、（ｃ）は最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～５５％にある。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はグリプチンである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物から選択される。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、シタグリプチンまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンリン酸塩である。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、メトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、即時放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、遅延放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はグリフロジンである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン（ＡＳＰ－１９４１）、トホグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、または組み合わせである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンあるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、または組み合わせである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジンあるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、または組み合わせである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ阻害剤はダパグリフロジン水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンプロパンジオール一水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、約１：１：１の比で（２Ｓ）－１，２－プロパンジオール、水和物と配合されたダパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドはメトホルミン塩酸塩であり、メトホルミン塩酸塩の用量は約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドはメトホルミン塩酸塩であり、メトホルミン塩酸塩の用量は約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ＳＧＬＴ２阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約５．０ｍｇ～約１８．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約３７５ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約１．０ｍｇ～約３．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１６．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３２５ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．０ｍｇ～約３．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３００ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２ｍｇ～約３ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１１．２５ｍｇ～約１３．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２２５ｍｇ～約２７５ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．２５ｍｇ～約２．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２５０ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３０％～約３５％である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ＳＧＬＴ２阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３３％である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約１．６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約３．３ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンまたはエンパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約７．５ｍｇ～約１０ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１５０ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約１．５～約２．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約３．０～約４．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約８．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約１．６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約３．３ｍｇである。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約３０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２２％～約２８％である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、ＳＧＬＴ２阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２５％である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約１．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンまたはエンパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約５ｍｇ～約７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約２．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約６．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約１．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約３．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１６．２５～約１８．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミンであり、メトホルミンの用量は約３２５～約３７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約２．２５～約２．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約４．５～約７．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％にある。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％にある。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ＳＧＬＴ２阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％にある。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻
害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンまたはエンパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約５．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミンであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約５．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ、別個の製剤で提供される。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうち２つは、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は経口投与に適している。

【0004】

本明細書中のある実施形態では、対象の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は本明細書に開示される医薬組成物のうちいずれか１つを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、この処置は、真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、重量超過、肥満症、メタボリック症候群、腎機能障害、妊娠性糖尿病、腎移植術後新規糖尿病（ＮＯＤＡＴ）およびこれに関連する合併症、ならびに肝移植後代謝症候群（ＰＴＭＳ）およびこれに関連する合併症の改善、進行の緩徐化、または遅延をもたらす。いくつかの実施形態では、前記処置は、医薬組成物中の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）のうちいずれか１つの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）により得られるものよりも大きな、代謝障害の改善、進行の緩徐化、または遅延をもたらす。いくつかの実施形態では、前記処置は、医薬組成物中の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）のうちいずれか１つの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）による処置と比較して、長期の忍容性、および副作用リスクの低下をもたらす。いくつかの実施形態では、前記処置は、糖尿病の初期処置または第１選択処置である。いくつかの実施形態では、前記対象は、処置前にあらゆる糖尿病治療を受けない。いくつかの実施形態では、前記対象は処置前に糖尿病治療を受け、本明細書に開示される製剤による処置は第２選択処置または維持療法である。

【0005】

本明細書中のある実施形態では医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ａ）低用量で治療上有効量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）阻害剤と、（ｂ）低用量で治療上有効量のビグアニドと、（ｃ）低用量で治療上有効量のナトリウム－グルコース輸送タンパク質サブタイプ２（ＳＧＬＴ２）阻害剤と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０～７５％にある。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンまたはエンパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約５．０ｍｇ～約１８．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約３７５ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約１．０ｍｇ～約２．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約５．０ｍｇ～約１８．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約３７５ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約２．０ｍｇ～約７．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、（ａ）および（ｂ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～７５％にあり、（ｃ）は最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～５５％にある。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１６．２５～約１８．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミンであり、メトホルミンの用量は約３２５～約３７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約２．２５～約２．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約４．５～約７．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％にある。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％にある。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ＳＧＬＴ２阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％にある。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンまたはエンパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約５．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミンであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約５．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は経口投与に適している。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、即時放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、遅延放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、シタグリプチン約１００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、メトホルミン約８５０ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、メトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。

【0006】

本明細書中のある実施形態では医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ａ）低用量で治療上有効量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）阻害剤と、（ｂ）低用量で治療上有効量のビグアニドと、（ｃ）低用量で治療上有効量のナトリウム－グルコース輸送タンパク質サブタイプ２（ＳＧＬＴ２）阻害剤と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、（ａ）および（ｂ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～７５％にあり、（ｃ）は最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～５５％にある。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１６．２５～約１８．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミンであり、メトホルミンの用量は約３２５～約３７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約２．２５～約２．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約４．５～約７．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％にある。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％にある。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ＳＧＬＴ２阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％にある。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミンであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約５．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は経口投与に適している。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、即時放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、遅延放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、シタグリプチン約１００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、メトホルミン約８５０ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、メトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。

【0007】

本明細書中のある実施形態では医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ａ）シタグリプチン約１７．５ｍｇと、（ｂ）メトホルミン約３５０ｍｇと、（ｃ）ダパグリフロジン約２．５ｍｇと、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤との組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前記組み合わせは相乗的である。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は経口投与に適している。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、即時放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、遅延放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、シタグリプチン約１００ｍｇ、メトホルミン約８５０ｍｇ、またはメトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。

【0008】

本明細書中のある実施形態では医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ａ）シタグリプチン約１７．５ｍｇと、（ｂ）メトホルミン約３５０ｍｇと、（ｃ）グリメピリド約５．０ｍｇと、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤との組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前記組み合わせは相乗的である。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は経口投与に適している。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、即時放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、遅延放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、シタグリプチン約１００ｍｇ、メトホルミン約８５０ｍｇ、またはメトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。

【0009】

本明細書中のある実施形態では、極めて低用量で相乗的な抗糖尿病複合薬が提供され、該複合薬は、（ａ）約１６．２５ｍｇ～約１８．７５ｍｇのシタグリプチンあるいはその塩または水和物と、（ｂ）約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇのメトホルミンあるいはその塩または水和物と、（ｃ）約２．２５ｍｇ～約２．７５ｍｇのダパグリフロジンあるいはその塩または水和物と、（ｄ）少なくとも１つの賦形剤とからなる。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態では、前記組み合わせは、任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない。いくつかの実施形態では、前記組み合わせは、シタグリプチン１００ｍｇ、メトホルミン８５０ｍｇ、またはメトホルミン１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。

【0010】

本明細書中のある実施形態では、極めて低用量で相乗的な抗糖尿病複合薬が提供され、該抗糖尿病複合薬は、（ａ）約１６．２５ｍｇ～約１８．７５ｍｇのシタグリプチンあるいはその塩または水和物と、（ｂ）約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇのメトホルミンあるいはその塩または水和物と、（ｃ）約４．５ｍｇ～約７．５ｍｇのエンパグリフロジンあるいはその塩または水和物と、（ｄ）少なくとも１つの賦形剤とからなる。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態では、前記抗糖尿病複合薬は、任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない。いくつかの実施形態では、前記抗糖尿病複合薬は、シタグリプチン約１００ｍｇ、メトホルミン約８５０ｍｇ、またはメトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。

【0011】

本明細書中のある実施形態では、対象の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は本明細書に記載されるような医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記対象は、ＬＤＴＤ以上の用量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、またはＳＧＬＴ２阻害剤のうち１または２つによる処置後に血糖値が上昇し続けている。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の投与は、糖尿病の初期処置または第１選択処置である。

【0012】

本明細書中のある実施形態では、代謝障害を改善、その進行を緩徐化、または遅延する方法が提供され、前記代謝障害は、真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、重量超過、肥満症、メタボリック症候群、腎機能障害、妊娠性糖尿病、腎移植術後新規糖尿病（ＮＯＤＡＴ）およびこれに関連する合併症、または肝移植後代謝症候群（ＰＴＭＳ）およびこれに関連する合併症の改善を含み、前記方法は、本明細書に記載されるような医薬組成物を対象に投与する工程を含む。

【0013】

本明細書中のある実施形態では、対象の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、極めて低用量で相乗的な抗糖尿病複合薬を投与する工程を含み、前記抗糖尿病複合薬は、（ａ）約１６．２５ｍｇ～約１８．７５ｍｇのシタグリプチンあるいはその塩または水和物と、（ｂ）約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇのメトホルミンあるいはその塩または水和物と、（ｃ）約２．２５ｍｇ～約２．７５ｍｇのダパグリフロジンあるいはその塩または水和物と、（ｄ）少なくとも１つの賦形剤とからなる。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態では、前記抗糖尿病複合薬は、任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない。いくつかの実施形態では、前記抗糖尿病複合薬は、シタグリプチン約１００ｍｇ、メトホルミン約８５０ｍｇ、またはメトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。

【0014】

本明細書中のある実施形態では、対象の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、極めて低用量で相乗的な抗糖尿病複合薬を投与する工程を含み、前記抗糖尿病複合薬は、（ａ）約１６．２５ｍｇ～約１８．７５ｍｇのシタグリプチンあるいはその塩または水和物と、（ｂ）約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇのメトホルミンあるいはその塩または水和物と、（ｃ）約４．５ｍｇ～約７．５ｍｇのエンパグリフロジンあるいはその塩または水和物と、（ｄ）少なくとも１つの賦形剤とからなる。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態では、前記抗糖尿病複合薬は、任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない。いくつかの実施形態では、前記抗糖尿病複合薬は、シタグリプチン約１００ｍｇ、メトホルミン約８５０ｍｇ、またはメトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】処置群への投与後の非空腹時全血グルコース（ｍｇ／ｄＬ）を示す図である。

【図2】処置群への投与後のヘモグロビンＡ１ｃ（％）を示す図である。エラーバーは平均値の標準誤差を表す（ＳＥＭ）。

【図3】処置群への投与後の血清中クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）を示す図である。エラーバーは平均値の標準誤差を表す（ＳＥＭ）。

【図4】処置群への投与後の血漿インスリン（ｐｇ／ｍＬ）を示す図である。

【図5】組成物Ａの第Ｉ相臨床試験の試験デザインを示す図である。

【図6】クロスオーバー試験において２型糖尿病患者（ｎ＝３０）を対象とするプラセボと組成物Ａの単回投与前後の、グルコースの血漿中濃度の時間的経過（平均と標準誤差）を例証する図である。

【図7】クロスオーバー試験において２型糖尿病患者（ｎ＝３０）を対象とするプラセボと組成物Ａの単回投与前後の、インスリンの血清中濃度の時間的経過（平均と標準誤差）を例証する図である。

【図8】シタグリプチン１００ｍｇの単回投与の血漿中グルコース（ＰＧ）に対する効果を示すグラフを例証する図である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本明細書中のある実施形態では、糖尿病を処置するための医薬組成物が開示され、該医薬組成物は、低用量で治療上有効量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤（例えばシタグリプチン）、低用量で治療上有効量のビグアニド（例えばメトホルミン）、および低用量で治療上有効量のＳＧＬＴ２阻害剤（例えばダパグリフロジン）を含む。いくつかの実施形態では、各成分の用量は、糖尿病の処置に承認される最低投与量未満である。いくつかの実施形態では、前記低用量には、全くまたは実質的に単独療法としての治療効果はない。

【0017】

本開示は、本明細書で説明される低用量併用療法薬の技術的効果を認識する。驚くことに、低用量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤（例えばシタグリプチン）、低用量のビグアニド（例えばメトホルミン）、および低用量のＳＧＬＴ阻害剤（例えばダパグリフロジン）の組み合わせは、同等の用量で単独療法として投与される個々の成分のいずれかの効果を上回る治療効果をもたらす。いくつかの例では、前記個々の成分には、単独療法として投与されると同等の用量での治療効果が全くまたは実質的にない。

【0018】

前記成分それぞれを低用量で使用すると、非限定的ではあるが負の副作用の回避または改善しつつ利益を保持または改善するといった、有益な効果がもたらされる。ＤＰＰ ＩＶ阻害剤（例えばシタグリプチン）、ビグアニド（例えばメトホルミン）、およびＳＧＬＴ２阻害剤（例えばダパグリフロジン）で知られる副作用として、胃のむかつき、悪心、および低血糖が挙げられる。長期副作用として、ビタミンＢ１２および乳酸アシドーシスの吸収低下も挙げられる。これらの副作用の低減により、治療効果改善のために併用療法の早期導入がさらに可能となる。本明細書中の一態様では、糖尿病の初期処置または第１選択処置を含む糖尿病処置用の低用量の併用組成物が記載される。

【0019】

特定の用語
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、反対の意味として特定されない限り、次の用語は以下に示す意味を有する。

【0020】

本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈から明らかでない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば「薬剤」に対する言及はこのような薬剤を複数含み、「組成物」への言及は、１つ以上の組成物（または複数の組成物）、当業者に知られるその同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されると、範囲とその中の特定の実施形態との組み合わせおよび下位の組み合わせはすべて包含されるように意図される。用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、数値または数値範囲に言及するとき、言及される数値または数値範囲が実験変動の範囲内（または統計実験誤差内）の近似値であり、ゆえにいくつかの実施形態では、この数値または数値範囲が、明示された数値または数値範囲の１％と１０％の間で変動することを意味する。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載の任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が記載された特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または前記特徴「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」場合があることを除外しないように意図される。

【0021】

「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書で使用されるとき、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物のうちいずれか１つの薬学的に許容可能な塩が、米国食品医薬品局により使用を承認された形態である。本明細書に記載の化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

【0022】

「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、この塩は、生物学的またはその他の点で不要ではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。さらに、脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸、フェニルで置換したアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオール（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸などの有機酸により形成され、かつ、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む塩も含まれる。ゆえに典型的な塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。さらにアルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体を参照することで本明細書に引用される「Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。

【0023】

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、この塩は生物学的またはその他の点で不要なものではない。これら塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ性土類金属又は有機アミンなどの金属またはアミンにより形成されることもある。無機塩基由来の塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。有機塩基由来の塩として、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照。

【0024】

本明細書で使用するとき、「水和物」は、化学量論量または非化学量論量の水を含有し、いくつかの実施形態では水による結晶化プロセス中に形成される化合物である。水和物は、米国食品医薬品局により使用を承認される、本明細書に記載の化合物のうちいずれか１つの水和物を含むことを意図される。

【0025】

本明細書で使用するとき、製剤、組成物、または成分に関して「許容可能な」という用語は、処置を受ける対象の全般的な健康に対して持続的な有害効果がないことを意味する。

【0026】

本明細書で使用されるような用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これら方法として、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当業者は、本明細書に記載の化合物および方法とともに利用可能な投与技法に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は経口投与される。

【0027】

「対象」、「患者」、または「個体」という用語は、哺乳動物を含む。哺乳動物の例として、以下の哺乳動物分類の員：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、ならびに他の類人猿およびサル種が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一態様では、前記哺乳動物はヒトである。「対象」、「患者」、または「個体」はいずれも、医療従事者の介入の必要とする、または必要としないものと解釈する必要がある。

【0028】

本明細書で使用するとき、「処置」または「処置すること」、あるいは「緩和すること」または「改善すること」は、本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、非限定的なものとして抗糖尿病効果、治療利益、および／または予防利益を含む有益あるいは所望の結果を得るための手法を指す。「治療利益」または「抗糖尿病効果」は、処置対象である根底にある疾患の根絶または改善を意味する。治療利益は、根底にある障害に関連する生理的症状のうち１つ以上の根絶または改善（例えば、高血糖症、多尿症、多渇症、多食症、糖尿病デルマドロームなどの改善）により達成され、それにより患者に改善が認められるが、いくつかの実施形態では前記患者は依然として前記根底にある障害に悩まされる場合がある。さらに治療利益は、根底にある障害（例えば循環器疾患）に関連する合併症のうち１つ以上の根絶または改善により達成される。予防利益に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状を１つ以上報告する患者に投与され得る。

【0029】

「糖尿病」および「真性糖尿病」という用語は、本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、真性糖尿病の合併症、および隣接する疾患状態の合併症を指す。本明細書で使用するとき、糖尿病または真性糖尿病（ＤＭ）は、長期間にわたり血糖値が高い代謝障害の一群を指す。

【0030】

三重組成物（Ｔｒｉｐｌｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）

【0031】

本明細書には医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）ナトリウム－グルコース輸送タンパク質サブタイプ２（ＳＧＬＴ２）阻害剤とを含み、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約７５％にある。

【0032】

本明細書には医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）ナトリウム－グルコース輸送タンパク質サブタイプ２（ＳＧＬＴ２）阻害剤とから実質的になり、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約７５％にある。

【0033】

本明細書には医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）ナトリウム－グルコース輸送タンパク質サブタイプ２（ＳＧＬＴ２）阻害剤とを含み、（ａ）および（ｂ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～７５％にあり、（ｃ）は最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～５５％にある。

【0034】

本明細書には医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤とから実質的になり、（ａ）および（ｂ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～７５％にあり、（ｃ）は最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～５５％にある。

【0035】

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はグリプチンである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物から選択される。

【0036】

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、シタグリプチンまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンリン酸塩である。

【0037】

いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、メトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミン塩酸塩である。

【0038】

いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、即時放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、遅延放出用に製剤化される。

【0039】

いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はグリフロジンである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン（ＡＳＰ－１９４１）、トホグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、または組み合わせである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンあるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、または組み合わせである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジンあるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、または組み合わせである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ阻害剤はダパグリフロジン水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンプロパンジオール一水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、約１：１：１の比で（２Ｓ）－１，２－プロパンジオール、水和物と配合されるダパグリフロジンである。

【0040】

いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約７５％である。

【0041】

いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。

【0042】

いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約７０％である。

【0043】

いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。

【0044】

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇである。

【0045】

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇである。

【0046】

いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドはメトホルミン塩酸塩であり、メトホルミン塩酸塩の用量は約３５０ｍｇである。

【0047】

いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドはメトホルミン塩酸塩であり、メトホルミン塩酸塩の用量は約２５０ｍｇである。

【0048】

いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ＳＧＬＴ２阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである。

【0049】

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンである。

【0050】

いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約５．０ｍｇ～約１８．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約３７５ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約１．０ｍｇ～約３．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１６．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３２５ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．０ｍｇ～約３．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３００ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２ｍｇ～約３ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１１．２５ｍｇ～約１３．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２２５ｍｇ～約２７５ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．２５ｍｇ～約２．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２５０ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである。

【0051】

いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３０％～約３５％である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ＳＧＬＴ２阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３３％である。

【0052】

いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約１．６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約３．３ｍｇである。

【0053】

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンまたはエンパグリフロジンである。

【0054】

いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約７．５ｍｇ～約１０ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１５０ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約１．５～約２．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約３．０～約４．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約８．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約１．６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約３．３ｍｇである。

【0055】

いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約３０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２２％～約２８％である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、ＳＧＬＴ２阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２５％である。

【0056】

いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約１．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである。

【0057】

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンまたはエンパグリフロジンである。

【0058】

いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約５ｍｇ～約７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約１５０ｍｇである。

【0059】

いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約２．０ｍｇである。

【0060】

いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約６．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１５０ｍｇである。

【0061】

いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約１．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約３．０ｍｇである。

【0062】

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１６．２５～約１８．７５ｍｇである。

【0063】

いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミンであり、メトホルミンの用量は約３２５～約３７５ｍｇである。

【0064】

いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約２．２５～約２．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約４．５～約７．５ｍｇである。

【0065】

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％にある。

【0066】

いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％にある。

【0067】

いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ＳＧＬＴ２阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％にある。

【0068】

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンまたはエンパグリフロジンである。

【0069】

いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約５．０ｍｇである。

【0070】

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇである。

【0071】

いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミンであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇである。

【0072】

いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約５．０ｍｇである。

【0073】

いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ、別個の製剤で提供される。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうち２つは、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は経口投与に適している。

【0074】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤とを含む医薬組成物は、追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も実質的に含まない。

【0075】

いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、抗糖尿病活性薬または抗高血糖症薬の抗糖尿病あるいは抗高血糖症の組み合わせを含み、前記抗糖尿病薬または抗高血糖症活性薬は、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤からなる。

【0076】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、糖尿病の対象において相当な抗糖尿病効果または治療利益を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、糖尿病の対象において相当な抗糖尿病効果または治療利益を達成し、副作用は最小限、顕著でない、または全くない。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物中の（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤との組み合わせは、相乗効果を達成する。

【0077】

ＤＰＰ ＩＶ阻害剤
本明細書で使用するとき、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、酵素ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ ＩＶ）を遮断し、グルカゴンおよび血糖値を下げる化合物である。

【0078】

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はグリプチンである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。

【0079】

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、シタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、シタグリプチンリン酸塩またはその水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、ビルダグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、サキサグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、リナグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、ゲミグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、アナグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、テネリグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はアログリプチンである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、トレラグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、オマリグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、エボグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、ガソグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、デュトグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。

【0080】

ビグアニド
本明細書で使用するとき、ビグアニドは、真性糖尿病または糖尿病前症の処置に使用される経口の抗高血糖症薬として機能する薬物の分類を指す化合物である。

【0081】

いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミンである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、メトホルミン塩酸塩またはその水和物である。

【0082】

ＳＧＬＴ２阻害剤
本明細書で使用するとき、ＳＧＬＴ２阻害剤は、血糖値を低下させる化合物である。

【0083】

いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン（ＡＳＰ－１９４１）、トホグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物から選択される。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、カナグリフロジンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、イプラグリフロジン（ＡＳＰ－１９４１）あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、トホグリフロジンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、レモグリフロジンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、セルグリフロジンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、エルツグリフロジンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ソタグリフロジンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。

【0084】

最低糖尿病治療用量

【0085】

本明細書で使用するとき、最低の糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）は、米国食品医薬品局が承認する糖尿病用の単一の薬剤の最低強度用量を指すものであり、本出願日時点でＯｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ ｄａｔａｂａｓｅ（ｗｏｒｌｄ－ｗｉｄｅ ｗｅｂ ａｔ ａｄｄｒｅｓｓ ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｏｂ／）により「中止」扱いになっていない。最低糖尿病治療用量は、最低糖尿病治療用量が最低製造用量と同じでない場合には最低製造用量を含まない。さらに、最低糖尿病治療用量は、最低糖尿病治療用量が医師により推奨される用量と同じでない場合には医師により推奨される用量を含まない。また、本明細書に記載のＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、またはＳＧＬＴ２阻害剤の最低糖尿病用量は、米国食品医薬品局により使用を承認されたＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、またはＳＧＬＴ２阻害剤の形態の用量を指し、これは遊離塩基、その薬学的に許容可能な塩または水和物を含む。

【0086】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約２５％である。

【0087】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３０％である。

【0088】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約３５％である。

【0089】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４０％である。

【0090】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約４５％である。

【0091】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５０％である。

【0092】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約５５％である。

【0093】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６０％である。

【0094】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約６５％である。

【0095】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７０％である。

【0096】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％～約７５％である。

【0097】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約２５％である。

【0098】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３０％である。

【0099】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約３５％である。

【0100】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４０％である。

【0101】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約４５％である。

【0102】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５０％である。

【0103】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約５５％である。

【0104】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６０％である。

【0105】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約６５％である。

【0106】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７０％である。

【0107】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％～約７５％である。

【0108】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約２５％である。

【0109】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３０％である。

【0110】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約３５％である。

【0111】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４０％である。

【0112】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約４５％である。

【0113】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５０％である。

【0114】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約５５％である。

【0115】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６０％である。

【0116】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約６５％である。

【0117】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７０％である。

【0118】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％～約７５％である。

【0119】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約２５％である。

【0120】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３０％である。

【0121】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約３５％である。

【0122】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４０％である。

【0123】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５０％である。

【0124】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約２５％である。

【0125】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３０％である。

【0126】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約３５％である。

【0127】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４０％である。

【0128】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５０％である。

【0129】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約２５％である。

【0130】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３０％である。

【0131】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約３５％である。

【0132】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４０％である。

【0133】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５０％である。

【0134】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４０％である。

【0135】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３０％である。

【0136】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は、約５．０、約５．２５、約５．５、約５．７５、約６．０、約６．２５、約６．５、約６．７５、約７．０、約７．２５、または約７．５ｍｇである。

【0137】

いくつかの実施形態では、ビグアニド阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％である。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、メトホルミンまたはメトホルミン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、メトホルミンまたはメトホルミン塩酸塩の用量は、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、または約１５０ｍｇである。

【0138】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ阻害剤はダパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ阻害剤はダパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンの用量は、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、または約１．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンの用量は、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、または約３．０ｍｇである。

【0139】

いくつかの実施形態では、以下の化合物の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）、提唱された対応用量、および用量範囲は、表１に記載されるとおりである。

【0140】

【表1】

【0141】

いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤としてシタグリプチンと、（ｂ）ビグアニドとしてメトホルミンと、（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤としてダパグリフロジンとを含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤としてシタグリプチンと、（ｂ）ビグアニドとしてメトホルミンと、（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤としてエンパグリフロジンとを含む。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約５ｍｇ～約７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約１５０ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約１．０ｍｇ～約１．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約５ｍｇ～約７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約１５０ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約２．０ｍｇ～約３．０ｍｇである。

【0142】

いくつかの実施形態では、（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、（ｂ）ビグアニド、および（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤それぞれの用量は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２５％である。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約６．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１２５ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約１．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約６．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１２５ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンはメトホルミン塩酸塩である。

【0143】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４０％である。

【0144】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、または約４０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３３％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は、約７．５、約７．７５、約８．０、約８．２５、約８．５、約８．７５、約９．０、約９．２５、約９．５、約９．７５、または約１０ｍｇである。

【0145】

いくつかの実施形態では、ビグアニド阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、または約４０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３３％である。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、メトホルミンまたはメトホルミン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、メトホルミンまたはメトホルミン塩酸塩の用量は、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、または約２００ｍｇである。

【0146】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、または約４０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３３％である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ阻害剤はダパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンの用量は、約１．５、約１．５５、約１．６、約１．６５、約１．７、約１．７５、約１．８、約１．８５、約１．９、約１．９５、または約２．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンの用量は、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、または約４．０ｍｇである。

【0147】

いくつかの実施形態では、以下の化合物の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）、提唱された対応用量、および用量範囲は、表２に記載されるとおりである。

【0148】

【表2】

【0149】

いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤としてシタグリプチンと、（ｂ）ビグアニドとしてメトホルミンと、（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤としてダパグリフロジンとを含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤としてシタグリプチンと、（ｂ）ビグアニドとしてメトホルミンと、（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤としてエンパグリフロジンとを含む。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約７．５ｍｇ～約１０ｍｇであり、メトホルミンの投与量は約１５０ｍｇ～約２００ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約１．５ｍｇ～約２．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約７．５ｍｇ～約１０ｍｇであり、メトホルミンの投与量は約１５０ｍｇ～約２００ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約３．０ｍｇ～約４．０ｍｇである。

【0150】

いくつかの実施形態では、（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、（ｂ）ビグアニド、および（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤それぞれの用量は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３３％である。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約８．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１６５ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約１．６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンはメトホルミン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約８．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１６５ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約３．３ｍｇである。

【0151】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約４５％である。

【0152】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５０％である。

【0153】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約５５％である。

【0154】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６０％である。

【0155】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約６５％である。

【0156】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％～約７５％である。

【0157】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約４５％である。

【0158】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５０％である。

【0159】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約５５％である。

【0160】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６０％である。

【0161】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約６５％である。

【0162】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％～約７５％である。

【0163】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約４５％である。

【0164】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５０％である。

【0165】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約５５％である。

【0166】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６０％である。

【0167】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約６５％である。

【0168】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％～約７５％である。

【0169】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約４５％である。

【0170】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５０％である。

【0171】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約５５％である。

【0172】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６０％である。

【0173】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約６５％である。

【0174】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％～約７５％である。

【0175】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６０％である。

【0176】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５０％である。

【0177】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６０％である。

【0178】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５５％である。

【0179】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は、約１０、約１０．２５、約１０．５、約１０．７５、約１１、約１１．２５、約１１．５、約１１．７５、約１２、約１２．２５、約１２．５、約１２．７５、約１３、約１３．２５、約１３．５、約１３．７５、約１４、約１４．２５、約１４．５、約１４．７５、または約１５ｍｇである。

【0180】

いくつかの実施形態では、ビグアニド阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、メトホルミンまたはメトホルミン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、メトホルミンまたはメトホルミン塩酸塩の用量は、約２００、約２０５、約２１０、約２１５、約２２０、約２２５、約２３０、約２３５、約２４０、約２４５、約２５０、約２５５、約２６０、約２６５、約２７０、約２７５、約２８０、約２８５、約２９０、約２９５、または約３００ｍｇである。

【0181】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ阻害剤はダパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンの用量は、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、または約３．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンの用量は、約２．０、約２．２５、約２．５、約２．７５、または約３．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンの用量は、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、または約６．０ｍｇである。

【0182】

いくつかの実施形態では、以下の化合物の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）、提唱された対応用量、および用量範囲は、表３に記載されるとおりである。

【0183】

【表3】

【0184】

いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤としてシタグリプチンと、（ｂ）ビグアニドとしてメトホルミンと、（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤としてダパグリフロジンとを含む。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３００ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．０～約３．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３００ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約４．０～約６．０ｍｇである。

【0185】

いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１１．２５ｍｇ～約１２．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２２５ｍｇ～約２７５ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．２５～約２．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１１．２５ｍｇ～約１２．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２２５ｍｇ～約２７５ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約４．５～約５．５ｍｇである。

【0186】

いくつかの実施形態では、（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、（ｂ）ビグアニド、および（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤それぞれの用量は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２５０ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２５０ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約５．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンはメトホルミン塩酸塩である。

【0187】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７５％である。

【0188】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、または約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は、約１５、約１５．２５、約１５．５、約１５．７５、約１６、約１６．２５、約１６．５、約１６．７５、約１７、約１７．２５、約１７．５、約１７．７５、約１８、約１８．２５、約１８．５、または約１８．７５ｍｇである。

【0189】

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、または約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％である。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、メトホルミンまたはメトホルミン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、メトホルミンまたはメトホルミン塩酸塩の用量は、約３００、約３０５、約３１０、約３１５、約３２０、約３２５、約３３０、約３３５、約３４０、約３４５、約３５０、約３５５、約３６０、約３６５、約３７０、または約３７５ｍｇである。

【0190】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７５％である。

【0191】

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、または約７５％である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％である。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ阻害剤はダパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンの用量は、約３．０、約３．０５、約３．１０、約３．１５、約３．２０、約３．２５、約３．３０、約３．３５、約３．４０、約３．４５、約３．５、約３．５５、約３．６０、約３．６５、約３．７０、または約３．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンの用量は、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、または約７．５ｍｇである。

【0192】

いくつかの実施形態では、以下の化合物の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）、提唱された対応用量、および用量範囲は、表４に記載されるとおりである。

【0193】

【表4】

【0194】

いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤としてシタグリプチンと、（ｂ）ビグアニドとしてメトホルミンと、（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤としてダパグリフロジンとを含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤としてシタグリプチンと、（ｂ）ビグアニドとしてメトホルミンと、（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤としてエンパグリフロジンとを含む。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１５ｍｇ～約１８．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３００ｍｇ～約３７５ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約３．０ｍｇ～約３．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１５ｍｇ～約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３００ｍｇ～約３５０ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約６．０ｍｇ～約７．５ｍｇである。

【0195】

いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１５ｍｇ～約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３００ｍｇ～約３５０ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約３．０ｍｇ～約３．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１５ｍｇ～約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３００ｍｇ～約３５０ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約６．０ｍｇ～約７．０ｍｇである。

【0196】

いくつかの実施形態では、（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、（ｂ）ビグアニド、および（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤それぞれの用量は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約３．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約７．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、メトホルミンはメトホルミン塩酸塩である。

【0197】

いくつかの実施形態では、（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、（ｂ）ビグアニド、および（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、（ａ）および（ｂ）それぞれの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％、ならびに（ｃ）の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。

【0198】

いくつかの実施形態では、以下の化合物の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）、提唱された対応用量、および用量範囲は、表５に記載されるとおりである。

【0199】

【表5】

【0200】

いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤としてシタグリプチンと、（ｂ）ビグアニドとしてメトホルミンと、（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤としてダパグリフロジンとを含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤としてシタグリプチンと、（ｂ）ビグアニドとしてメトホルミンと、（ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤としてエンパグリフロジンとを含む。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１．６２５ｍｇ～約１８．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．２５ｍｇ～約２．７５ｍｇである。

【0201】

いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１．６２５ｍｇ～約１８．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１．６２５ｍｇ～約１８．７５ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．２５ｍｇ～約２．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、メトホルミンの用量は約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．２５ｍｇ～約２．７５ｍｇである。

【0202】

いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１．６２５ｍｇ～約１８．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約４．５ｍｇ～約５．５ｍｇである。

【0203】

いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１．６２５ｍｇ～約１８．７５ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約４．５ｍｇ～約５．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、メトホルミンの用量は約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約４．５ｍｇ～約５．５ｍｇである。

【0204】

いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである。

【0205】

いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約５．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約５．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約５．０ｍｇである。

【0206】

製剤
いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤は、それぞれ別個の製剤で提供される。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤のうち２つは、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤およびビグアニドが、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤およびＳＧＬＴ２阻害剤が、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドおよびＳＧＬＴ２阻害剤が、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある。いくつかの実施形態では、医薬組成物は丸剤の形態にある。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤の形態にある。いくつかの実施形態では、医薬組成物はカプセルの形態にある。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は経口投与に適している。

【0207】

他の適切な製剤として、限定されないが直腸、局所、頬側、非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、直腸、膣内、またはエアロゾルの投与に適したものが挙げられるが、あらゆる所与の症例において最も適切な投与形態は、処置されている疾病の程度と重症度、および使用されている特定な化合物の性質に依存する。例えば、開示された組成物は単位投与量として製剤されてもよい。

【0208】

典型的な医薬組成物は、医薬調製物の形態、例えば、固体、半固体、または液体の形態で使用されてもよく、この医薬組成物は、有効成分として本開示の化合物の１つ以上を、外部投与、腸内投与、または非経口投与に適した有機または無機担体もしくは賦形剤と組み合わせて含んでいる。この有効成分は、例えば錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した他の形態のために、通常無毒で薬学的に許容可能な担体と共に配合される。活性な対象化合物は、疾患の過程または状態に応じて所望の効果を発揮するほどの量で医薬組成物に含まれる。

【0209】

錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な有効成分は、開示された化合物またはその無毒で薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含有する固形の事前製剤化組成物を形成するために、医薬担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはガムなどの従来の錠剤化成分、ならびに他の医薬希釈剤、例えば水と混合されてもよい。これら事前製剤化組成物を均質と言及するとき、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形へと容易に細分されるように有効成分が組成物全体に均一に分散することを意味する。

【0210】

経口投与用の固形剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または、（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤あるいは増量剤、（２）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセリンなどの希釈剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶液緩染剤、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進物質、（７）例えばアセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ ｃｌａｙ）などの吸収性物質、（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの滑沢剤、ならびに（１０）着色料のうちいずれかと混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、前記組成物は緩衝剤も含む場合がある。同様の種類の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤のほか、高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟あるいは硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても利用されてもよい。

【0211】

錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに圧縮または成型することにより作製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばナトリウムデンプングリコラートまたは架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、または分散剤を使用して調製されてもよい。成型された錠剤は、適切な機械中で不活性液体希釈剤により湿らせた対象組成物の混合物を成型することにより作製されてもよい。いくつかの実施形態では、カプセルは、硬ゼラチンカプセルに錠剤を封入すること（例えばオーバーカプセル化）により調製される。錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒などの他の固形剤形は、腸溶コーティングおよび製剤処方の分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルにより、随意にスコア化（ｓｃｏｒｅｄ）あるいは調製されてもよい。

【0212】

処置の方法
本明細書に記載の医薬組成物は、対象の代謝障害を処置するのに有用である。本明細書に記載の医薬組成物は、対象の糖尿病を処置するのに有用である。

【0213】

高発生率の治療不全は、主に高い割合で２型糖尿病患者における長期の高血糖症関連合併症または慢性損傷（糖尿病腎症、網膜症、または神経障害などの微小血管性合併症、および冠動脈性心疾患、脳血管疾患、および末梢血管疾患などの巨大血管性合併症を含む）に寄与する。それゆえ、血糖コントロール、疾患改質特性、および心血管の罹患率と死亡率の低下に対して良好な効果を持ちつつ、同時に安全性プロファイルの改善を呈する方法、薬剤、および医薬組成物の医学的な必要性は満たされていない。

【0214】

いくつかの実施形態では、本開示の処置または方法は、結果として以下のうち１つ以上をもたらす：
ｉ．代謝障害の予防、その進行の緩徐化、遅延、または処置、
ｉｉ．糖尿病の予防、その進行の緩徐化、遅延、または処置、
ｉｉｉ．血糖コントロールの改善、および／または空腹時血漿グルコース、食後の血漿グルコース、継続的に測定された血糖、および／または糖化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃの低下、
ｉｖ．メタボリック症候群および／または２型真性糖尿病による耐糖能異常、空腹時血糖異常、および／またはインスリン抵抗性の進行の予防、緩徐化、遅延、または逆転、
ｖ．真性糖尿病の血管性および非血管性合併症からなる群から選択される疾病または障害の予防、その進行の緩徐化、遅延、または処置、
ｖｉ．腎機能障害の予防、その進行の緩徐化、遅延、または処置、
ｖｉｉ．腎機能障害の予防、その進行の緩徐化、遅延、または処置、
ｖｉｉｉ．網膜血管疾患の予防、その進行の緩徐化、遅延、または処置、
ｉｘ．体重および／または体脂肪の低下、体重および／または体脂肪増加の予防、もしくは体重および／または体脂肪低下の促進、
ｘ．膵臓のβ細胞の劣化の予防または処置、膵臓のβ細胞機能の改善および／または回復、および／または膵臓のインスリン分泌機能を回復、
ｘｉ．異所性脂肪の異常蓄積に起因する疾患または疾病の予防、緩徐化、遅延、または処置、
ｘｉｉ．インスリン感度の維持および／または改善、および／または高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性の処置もしくは予防、
ｘｉｉｉ．腎移植術後新規糖尿病（ＮＯＤＡＴ）および／または移植後メタボリック症候群（ＰＴＭＳ）の予防、その進行の緩徐化、遅延、または処置、
ｘｉｖ．微小血管性および巨大血管性の疾患と事象、移植拒絶、感染症、および死亡を含むＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳ関連合併症の予防、遅延、または低下、
ｘｖ．高尿酸血症および高尿酸血症関連の疾病の処置、
ｘｖｉ．腎臓結石の処置または予防、ならびに／あるいは
ｘｖｉｉ．低ナトリウム血症の処置。

【0215】

いくつかの実施形態では、前記処置の結果、代謝障害、具体的に２型真性糖尿病の進行が緩徐化、遅延、または処置される。

【0216】

いくつかの実施形態では、前記処置の結果、患者、具体的に２型真性糖尿病患者の血糖コントロールの改善がもたらされる。

【0217】

いくつかの実施形態では、前記処置の結果、１つの抗糖尿病薬による単剤療法または２つの抗糖尿病薬による併用療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者の血糖コントロールの改善がもたらされる。

【0218】

いくつかの実施形態では、前記処置の結果、グルコース低下効果、インスリン値に対する効果、またはそれらの組み合わせがもたらされる。いくつかの実施形態では、前記処置の結果、任意の有害事象または低発生率の有害証拠（ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｉｄｅｎｃｅ）を生じさせることなくグルコース低下効果、インスリン値に対する効果、またはそれらの組み合わせがもたらされる。

【0219】

いくつかの実施形態では、前記処置の結果、処置後約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、または約６時間でグルコース低下効果がもたらされる。いくつかの実施形態では、前記グルコース低下効果は、主要評価項目、副次的評価項目、第３評価項目、またはそれらの組み合わせを測定することにより求められる。

【0220】

いくつかの実施形態では、主要評価項目と副次的評価項目は、それぞれ治療薬単回投与後に食前から食後の特定時点における血漿グルコースと血清インスリンの平均絶対変化である。いくつかの実施形態では、主要評価項目と副次的評価項目は、それぞれ治療薬単回投与後に食前から食事の約０．５時間後、約１．５時間後、約２時間後、約２．５時間後、約３時間後、約３．５時間後、約４時間後、約４．５時間後、約５時間後、約５．５時間後、約６時間後、または約６時間超の後における血漿グルコースと血清インスリンの平均絶対変化である。いくつかの実施形態では、主要評価項目と副次的評価項目は、それぞれ治療薬単回投与後に食前から食事の約２時間後における血漿グルコースと血清インスリンの平均絶対変化である。いくつかの実施形態では、主要評価項目と副次的評価項目は、食前の血漿グルコース、血清インスリン、またはそれらの組み合わせと比較される。

【0221】

いくつかの実施形態では、第３評価項目は、投与後血漿グルコース、血清インスリン、またはそれらの組み合わせの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）として求められる。いくつかの実施形態では、第３評価項目は、食後血漿グルコース、血清インスリン、またはそれらの組み合わせの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）として求められる。いくつかの実施形態では、第３評価項目は、投与の約０．５時間後、約１時間後、約１．５時間後、約２時間後、約２．５時間後、約３時間後、約３．５時間後、約４時間後、約４．５時間後、約５時間後、約５．５時間後、約６時間後、約６．５時間後、約７時間後、約７．５時間後、約８時間後、または約８時間超の後の血漿グルコース、血清インスリン、またはそれらの組み合わせの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）として求められる。いくつかの実施形態では、第３評価項目は、食事の約０．５時間後、約１時間後、約１．５時間後、約２時間後、約２．５時間後、約３時間後、約３．５時間後、約４時間後、約４．５時間後、約５時間後、約５．５時間後、約６時間後、約６．５時間後、約７時間後、約７．５時間後、約８時間後、または約８時間超の後の血漿グルコース、血清インスリン、またはそれらの組み合わせの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）として求められる。いくつかの実施形態では、第３評価項目は、食前の血漿グルコース、血清インスリン、またはそれらの組み合わせと比較される。

【0222】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物（例えば組成物Ａ）を使用する処置は、グルコース低下効果をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物（例えば組成物Ａ）を使用する処置は、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して、少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上のグルコース低下効果をもたらす。いくつかの実施形態では、前記処置の結果、食後の血漿グルコースは、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して、少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上低下する。いくつかの実施形態では、前記処置の結果、食事の約０．５時間、約１時間後、約１．５時間後、約２時間後、約２．５時間後、約３時間後、約３．５時間後、約４時間後、約４．５時間後、約５時間後、約５．５時間後、約６時間後、約６．５時間後、約７時間後、約７．５時間後、約８時間後、または約８時間超の後の血漿グルコースは、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して、少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上低下する。いくつかの実施形態では、食事の約０．５～約６時間後、約１～約５時間後、または約２～約４時間後の血漿グルコースは、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して、少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上低下する。いくつかの実施形態では、前記処置によるグルコース低下効果は食前と比較される。

【0223】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物（例えば組成物Ａ）を使用する処置は、インスリン値の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物（例えば組成物Ａ）を使用する処置は、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して、少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上のインスリン値の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記処置の結果、食後のインスリン値は、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して、少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上増加する。いくつかの実施形態では、前記処置の結果、食事の約０．５時間、約１時間後、約１．５時間後、約２時間後、約２．５時間後、約３時間後、約３．５時間後、約４時間後、約４．５時間後、約５時間後、約５．５時間後、約６時間後、約６．５時間後、約７時間後、約７．５時間後、約８時間後、または約８時間超の後のインスリン値は、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して、少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上増加する。いくつかの実施形態では、食事の約０．５～約６時間後、約１～約５時間後、または約２～約４時間後のインスリン値は、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して、少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上増加する。いくつかの実施形態では、前記処置によるインスリン値の増加は食前と比較される。

【0224】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物（例えば組成物Ａ）を使用する処置の結果、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して速い速度で、血漿グルコース値、インスリン値、またはそれらの組み合わせが食前の値に戻る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物（例えば組成物Ａ）を使用する処置の結果、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上速い速度で、血漿グルコース値、インスリン値、またはそれらの組み合わせが食前の値に戻る。

【0225】

いくつかの実施形態では、前記処置の結果、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、および／またはメタボリック症候群から２型真性糖尿病への進行が緩徐化あるいは遅延される。

【0226】

いくつかの実施形態では、前記処置の結果、真性糖尿病の合併症からなる群から選択される疾病または障害が予防され、その進行が緩徐化され、あるいは処置される。

【0227】

いくつかの実施形態では、前記処置の結果、患者の体重が低下するか、患者の体重増加が予防される。

【0228】

いくつかの実施形態では、前記方法は、良好な薬学的、薬物動態的、および／または物理化学的な性質をもって、真性糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、および／または高血糖症などの代謝障害の効果的な処置をもたらす。

【0229】

いくつかの実施形態では、前記方法は、より長い期間の忍容性と副作用（例えば低血糖、膵臓癌、アナフィラキシーを含む過敏性反応、血管浮腫、発疹、蕁麻疹、皮膚脈管炎、およびスティーヴンス・ジョンソン症候群を含む剥離性皮膚疾病、肝臓酵素上昇、致死的および非致死的な出血性壊死性膵臓炎を含む急性膵炎、（時折透析を必要とする）急性腎不全を含む腎機能悪化、重度で障害となる関節痛、便秘、嘔吐、頭痛、筋痛、四肢の疼痛、背痛、そう痒、および／または類天疱瘡、関節痛、乳酸アシドーシス、ビタミンＢ１２欠乏、葉酸欠乏、鼻咽頭炎、上気道感染症）リスクの低下をもって、真性糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、および／または高血糖症などの代謝障害の効果的な処置をもたらす。

【0230】

いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病処置は、医薬組成物中のＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤のうちいずれか１つの完全な最低糖尿病治療用量で得られる処置よりも高く改善される。

【0231】

いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病処置は、医薬組成物中のＤＰＰ ＩＶ阻害剤の完全な最低糖尿病治療用量で得られる処置よりも高く改善される。いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病処置は、医薬組成物中のビグアニドの完全な最低糖尿病治療用量で得られる処置よりも高く改善される。いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病処置は、医薬組成物中のＳＧＬＴ２阻害剤の完全な最低糖尿病治療用量で得られる処置よりも高く改善される。

【0232】

いくつかの実施形態では、処置の結果、医薬組成物中のＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤のうちいずれか１つの完全な最低糖尿病治療用量での処置と比較したとき、忍容性は長くなり、副作用リスクは低下する。いくつかの実施形態では、処置の結果、医薬組成物中のＤＰＰ ＩＶ阻害剤の完全な最低糖尿病治療用量での処置と比較したとき、忍容性は長くなり、副作用リスクは低下する。いくつかの実施形態では、処置の結果、医薬組成物中のビグアニドの完全な最低糖尿病治療用量での処置と比較したとき、忍容性は長くなり、副作用リスクは低下する。いくつかの実施形態では、処置の結果、医薬組成物中のＳＧＬＴ２阻害剤の完全な最低糖尿病治療用量での処置と比較したとき、忍容性は長くなり、副作用リスクは低下する。

【0233】

いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病および／または関連疾病の改善は、医薬組成物中のＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤のうちいずれか２つの組み合わせで得られる改善以上である。いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病および／または関連疾病の改善は、医薬組成物中のＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤のうちいずれか２つの組み合わせで得られる改善以上であり、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびのＳＧＬＴ２阻害剤それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％である。いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病および／または関連疾病の改善は、医薬組成物中のＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤のうちいずれか２つの組み合わせで得られる改善以上であり、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびのＳＧＬＴ２阻害剤それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量の約３３％である。いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病および／または関連疾病の改善は、医薬組成物中のＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤のうちいずれか２つの組み合わせで得られる改善以上であり、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびのＳＧＬＴ２阻害剤それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病および／または関連疾病の改善は、医薬組成物中のＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤のうちいずれか２つの組み合わせで得られる改善以上であり、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびのＳＧＬＴ２阻害剤それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％である。いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病および／または関連疾病の改善は、医薬組成物中のＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤のうちいずれか２つの組み合わせで得られる改善以上であり、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤およびビグアニドの用量は、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤およびビグアニドそれぞれの最低糖尿病治療用量の約７０％であり、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、ＳＧＬＴ２阻害剤の最低糖尿病治療用量の約５０％である。

【0234】

いくつかの実施形態では、前記処置の結果、医薬組成物中のＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤のうちいずれか２つの組合せによる処置と比較して、忍容性は長くなり、副作用リスクは低下し、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤それぞれの用量は最低糖尿病治療用量の約５０％である。

【0235】

いくつかの実施形態では、前記処置は、糖尿病の初期処置または第１選択処置である。いくつかの実施形態では、前記対象の血糖値は、処置前に非常に軽度に上昇している。いくつかの実施形態では、前記対象は、処置前に糖尿病の治療歴がない。いくつかの実施形態では、前記対象の血糖値は処置前に非常に軽度に上昇し、前記対象は処置前に糖尿病の治療歴がない。いくつかの実施形態では、前記対象は、ＬＤＴＤ以上の用量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、またはＳＧＬＴ２阻害剤のうち１または２つによる処置後に血糖値が上昇し続けている。

【0236】

本開示は、本明細書に開示される医薬組成物中のＤＰＰ ＩＶ阻害剤の使用が、いくつかの実施形態では、血糖値の相当な低下、血糖値が軽度に上昇した対象における血糖値の相当な低下、忍容性の長期化、および副作用リスクの低下を含むがこれらに限定されない、有益な治療効果をもたらすことを認識する。

【0237】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤を含む本明細書に記載される低用量の三重複合製剤は、単独投与される個別の薬物のＬＤＴＤよりも大きく血糖値を低下させることも認められる。例えばいくつかの実施形態では、７０％ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、５０％ビグアニド、および７０％ＳＧＬＴ２阻害剤を含む三重複合製剤は、単独投与されるＤＰＰ ＩＶ阻害剤のＬＤＴＤ、ビグアニドのＬＤＴＤ、またはＳＧＬＴ２阻害剤のＬＤＴＤよりも大きくまたは実質的に大きく、血糖値を低下させる。別の例として、いくつかの実施形態では、５０％ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、５０％ビグアニド、および５０％ＳＧＬＴ２阻害剤を含む三重複合製剤は、単独投与されるＤＰＰ ＩＶ阻害剤のＬＤＴＤ、ビグアニドのＬＤＴＤ、またはＳＧＬＴ２阻害剤のＬＤＴＤよりも大きくまたは実質的に大きく、血糖値を低下させる。

【0238】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤を含む本明細書に記載される低用量の三重複合製剤は、単独投与される個別の薬物のＬＤＴＤよりも２倍大きく血糖値を低下させることも認められる。例えばいくつかの実施形態では、７０％ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、５０％ビグアニド、および７０％ＳＧＬＴ２阻害剤を含む三重複合製剤は、単独投与されるＤＰＰ ＩＶ阻害剤のＬＤＴＤ、ビグアニドのＬＤＴＤ、またはＳＧＬＴ２阻害剤のＬＤＴＤよりも２倍大きくまたは実質的に２倍大きく、血糖値を低下させる。別の例として、いくつかの実施形態では、５０％ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、５０％ビグアニド、および５０％ＳＧＬＴ２阻害剤を含む三重複合製剤は、単独投与される個々の薬物のＬＤＴＤよりも２倍大きくまたは実質的に２倍大きく、血糖値を低下させる。

【0239】

追加の実施形態

【0240】

実施形態は、以下の実施形態１～９２を含む。

【0241】

実施形態１．医薬組成物であって、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）阻害剤と、
（ｂ）ビグアニドと、
（ｃ）ナトリウム－グルコース輸送タンパク質サブタイプ２（ＳＧＬＴ２）阻害剤と
を含み、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０～７５％にある医薬組成物。

【0242】

実施形態２．前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はグリプチンである、実施形態１に記載の医薬組成物。

【0243】

実施形態３．前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態１に記載の医薬組成物。

【0244】

実施形態４．前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１から３のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0245】

実施形態５．前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンリン酸塩である、実施形態４に記載の医薬組成物。

【0246】

実施形態６．前記ビグアニドは、メトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態１から５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0247】

実施形態７．前記ビグアニドはメトホルミン塩酸塩である、実施形態６に記載の医薬組成物。

【0248】

実施形態８．前記メトホルミンは即時放出用に製剤化される、実施形態６または７に記載の医薬組成物。

【0249】

実施形態９．前記メトホルミンは遅延放出用に製剤化される、実施形態６または７に記載の医薬組成物。

【0250】

実施形態１０．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はグリフロジンである、実施形態１から９のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0251】

実施形態１１．前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン（ＡＳＰ－１９４１）、トホグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、または組み合わせである、実施形態１０に記載の医薬組成物。

【0252】

実施形態１２．前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンあるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、または組み合わせである、実施形態１１に記載の医薬組成物。

【0253】

実施形態１３．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジン水和物である、実施形態１２に記載の医薬組成物。

【0254】

実施形態１４．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンプロパンジオール一水和物である、実施形態１３に記載の医薬組成物。

【0255】

実施形態１５．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約７５％である、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0256】

実施形態１６．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６０％～約７５％である、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0257】

実施形態１７．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～約７５％である、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0258】

実施形態１８．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約７０％である、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0259】

実施形態１９．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約６０％である、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0260】

実施形態２０．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～約５５％である、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0261】

実施形態２１．前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である、実施形態１から１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0262】

実施形態２２．前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇである、実施形態１８に記載の医薬組成物。

【0263】

実施形態２３．前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である、実施形態１から１５または１８から２０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0264】

実施形態２４．前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇである、実施形態２３に記載の医薬組成物。

【0265】

実施形態２５．前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である、実施形態１から１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0266】

実施形態２６．前記ビグアニドはメトホルミン塩酸塩であり、メトホルミン塩酸塩の用量は約３５０ｍｇである、実施形態２５に記載の医薬組成物。

【0267】

実施形態２７．前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である、実施形態１から１５または１８から２４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0268】

実施形態２８．前記ビグアニドはメトホルミン塩酸塩であり、メトホルミン塩酸塩の用量は約２５０ｍｇである、実施形態２７に記載の医薬組成物。

【0269】

実施形態２９．前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ＳＧＬＴ２阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である、実施形態１から１５または１８から２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0270】

実施形態３０．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである、実施形態２９に記載の医薬組成物。

【0271】

実施形態３１．前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンまたはエンパグリフロジンである、実施形態１に記載の医薬組成物。

【0272】

実施形態３２．シタグリプチンの用量は約５．０ｍｇ～約１８．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約３７５ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約１．０ｍｇ～約３．７５ｍｇである、実施形態３１に記載の医薬組成物。

【0273】

実施形態３３．シタグリプチンの用量は約５．０ｍｇ～約１８．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約３７５ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約２．０ｍｇ～約７．５ｍｇである、実施形態３１に記載の医薬組成物。

【0274】

実施形態３４．シタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１６．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３２５ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．０ｍｇ～約３．２５ｍｇである、実施形態３１に記載の医薬組成物。

【0275】

実施形態３５．シタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３００ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２ｍｇ～約３ｍｇである、実施形態３１に記載の医薬組成物。

【0276】

実施形態３６．シタグリプチンの用量は約１１．２５ｍｇ～約１３．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２２５ｍｇ～約２７５ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．２５ｍｇ～約２．７５ｍｇである、実施形態３１に記載の医薬組成物。

【0277】

実施形態３７．シタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２５０ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである、実施形態３１に記載の医薬組成物。

【0278】

実施形態３８．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３０％～約４０％である、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0279】

実施形態３９．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３０％～約３５％である、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0280】

実施形態４０．前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ＳＧＬＴ２阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３３％である、実施形態３８または３９に記載の医薬組成物。

【0281】

実施形態４１．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約１．６５ｍｇである、実施形態４０に記載の医薬組成物。

【0282】

実施形態４２．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約３．３ｍｇである、実施形態４０に記載の医薬組成物。

【0283】

実施形態４３．前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンまたはエンパグリフロジンである、実施形態３８に記載の医薬組成物。

【0284】

実施形態４４．シタグリプチンの用量は約７．５ｍｇ～約１０ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１５０ｍｇ～約２００ｍｇである、実施形態４３に記載の医薬組成物。

【0285】

実施形態４５．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約１．５～約２．０ｍｇである、実施形態４４に記載の医薬組成物。

【0286】

実施形態４６．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約３．０～約４．０ｍｇである、実施形態４４に記載の医薬組成物。

【0287】

実施形態４７．シタグリプチンの用量は約８．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１６５ｍｇである、実施形態４０に記載の医薬組成物。

【0288】

実施形態４８．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約１．６５ｍｇである、実施形態４４に記載の医薬組成物。

【0289】

実施形態４９．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約３．３ｍｇである、実施形態４４に記載の医薬組成物。

【0290】

実施形態５０．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約３０％である、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0291】

実施形態５１．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２２％～約２８％である、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0292】

実施形態５２．ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は、ＳＧＬＴ２阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２５％である、実施形態５０または５１に記載の医薬組成物。

【0293】

実施形態５３．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約１．２５ｍｇである、実施形態５２に記載の医薬組成物。

【0294】

実施形態５４．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである、実施形態５２に記載の医薬組成物。

【0295】

実施形態５５．前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンまたはエンパグリフロジンである、実施形態５１に記載の医薬組成物。

【0296】

実施形態５６．シタグリプチンの用量は約５ｍｇ～約７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約１５０ｍｇである、実施形態５５に記載の医薬組成物。

【0297】

実施形態５７．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約１．０ｍｇである、実施形態５６に記載の医薬組成物。

【0298】

実施形態５８．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約２．０ｍｇである、実施形態５６に記載の医薬組成物。

【0299】

実施形態５９．シタグリプチンの用量は約６．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１５０ｍｇである、実施形態５５に記載の医薬組成物。

【0300】

実施形態６０．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約１．５ｍｇである、実施形態５９に記載の医薬組成物。

【0301】

実施形態６１．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約３．０ｍｇである、実施形態５９に記載の医薬組成物。

【0302】

実施形態６２．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は１つの製剤で提供される、実施形態１から６１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0303】

実施形態６３．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ別個の製剤で提供される、実施形態１から６１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0304】

実施形態６４．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうち２つは、１つの製剤で提供される、実施形態１から６１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0305】

実施形態６５．前記医薬組成物は経口投与に適している、実施形態１から６４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0306】

実施形態６６．前記医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある、実施形態１から６５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0307】

実施形態６７．医薬組成物であって、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）阻害剤と、
（ｂ）ビグアニドと、
（ｃ）ナトリウム－グルコース輸送タンパク質サブタイプ２（ＳＧＬＴ２）阻害剤と
を含み、（ａ）および（ｂ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～７５％にあり、（ｃ）は最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～５５％にある医薬組成物。

【0308】

実施形態６８．前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１６．２５～約１８．７５ｍｇである、実施形態６７に記載の医薬組成物。

【0309】

実施形態６９．前記ビグアニドはメトホルミンであり、メトホルミンの用量は約３２５～約３７５ｍｇである、実施形態６７に記載の医薬組成物。

【0310】

実施形態７０．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約２．２５～約２．７５ｍｇである、実施形態６７に記載の医薬組成物。

【0311】

実施形態７１．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約４．５～約７．５ｍｇである、実施形態６７に記載の医薬組成物。

【0312】

実施形態７２．前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％にある、実施形態６７に記載の医薬組成物。

【0313】

実施形態７３．前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％にある、実施形態６７または７１に記載の医薬組成物。

【0314】

実施形態７４．前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ＳＧＬＴ２阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％にある、実施形態６７または７２から７３のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0315】

実施形態７５．前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンまたはエンパグリフロジンである、実施形態６７または７２から７４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0316】

実施形態７６．シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである、実施形態７５に記載の医薬組成物。

【0317】

実施形態７７．シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、エンパグリフロジンの用量は約５．０ｍｇである、実施形態７５に記載の医薬組成物。

【0318】

実施形態７８．前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇである、実施形態６７または７２から７４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0319】

実施形態７９．前記ビグアニドはメトホルミンであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇである、実施形態６７または７２から７４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0320】

実施形態８０．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンであり、ダパグリフロジンの用量は約２．５ｍｇである、実施形態６７または７２から７４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0321】

実施形態８１．前記ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンであり、エンパグリフロジンの用量は約５．０ｍｇである、実施形態６７または７２から７４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0322】

実施形態８２．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は１つの製剤で提供される、実施形態６７から８２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0323】

実施形態８３．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ別個の製剤で提供される、実施形態６７から８２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0324】

実施形態８４．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうち２つは、１つの製剤で提供される、実施形態６７から８２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0325】

実施形態８５．前記医薬組成物は経口投与に適している、実施形態６７から８４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0326】

実施形態８６．前記医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある、実施形態６７から８５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0327】

実施形態８７．前記メトホルミンは即時放出用に製剤化される、実施形態６７から６６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0328】

実施形態８８．前記メトホルミンは遅延放出用に製剤化される、実施形態６７から８６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0329】

実施形態８９．実施形態１から８８のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、対象の糖尿病を処置する方法。

【0330】

実施形態９０．前記対象は、ＬＤＴＤ以上の用量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、またはＳＧＬＴ２阻害剤のうち１または２つによる処置後に血糖値が上昇し続けている、実施形態８９に記載の方法。

【0331】

実施形態９１．前記医薬組成物の投与は、糖尿病の初期処置または第１選択処置である、実施形態８９に記載の方法。

【0332】

実施形態９２．真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、重量超過、肥満症、メタボリック症候群、腎機能障害、妊娠性糖尿病、腎移植術後新規糖尿病（ＮＯＤＡＴ）およびこれに関連する合併症、ならびに肝移植後代謝症候群（ＰＴＭＳ）およびこれに関連する合併症などの代謝障害を改善、その進行を緩徐化、または遅延する方法であって、実施形態１から８８のいずれか１つに記載の医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法。

【0333】

本開示はさらに、以下の非限定的な実施例により理解されることになる。

【実施例】

【0334】

以下の実施例は、請求された実施形態の作製および使用の方法の完全な開示ならびに説明を当業者に行うために提供するものであり、本明細書に開示される内容の範囲を制限するようには意図されていない。当業者に明白な改変は、以下の請求項の範囲内に含まれるように意図される。

【実施例1】

【0335】

ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびＳＧＬＴ２阻害剤の組み合わせを投与したときの全血グルコース（ＷＢＧ）値、糖分ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）値、インスリン値、およびクレアチニン値に対する効果の試験

【0336】

試験デザイン：食餌誘導性糖尿病のＺｕｃｋｅｒラットモデル（Ｚｕｃｋｅｒ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｆａｔｔｙ Ｒａｔｓ）を使用した。本試験は並行無作為化試験であった。４つの処置群それぞれにラット１０匹を使用した。本処置は２１日間の処置を対象とした。

【0337】

主要試験アウトカム：グルコース（処置前と処置中の複数の時点で測定）。ＨｂＡ１ｃ（処置期間前と終わり）。インスリン（処置期間前と終わり）。クレアチニン（処置期間前と終わり）。

【0338】

【表6】

【0339】

Ｚｕｃｋｅｒ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｆａｔｔｙ（ＺＤＦ）ラット１０匹を、４つの異なる処置群それぞれに無作為割付けした（表６）。全血グルコース測定を投与４日前から８日間毎日行い、その後頻度を減らした。ＨｂＡ１ｃとクレアチニンの測定を、投与前日、９日目、２１日目に行った。インスリン測定は投与前日と２０日目に行った。９日目に溶媒群のラット１匹の臨床化学試料は利用可能でなかったため、その日はクレアチニンとＨｂＡ１ｃの測定を行っていない。

【0340】

方法

【0341】

統計解析

【0342】

線形混合モデル（ＳＡＳ／ＳＴＡＴ１４．２でｐｒｏｃ混合）を用いて、全血グルコース、ＨｂＡ１ｃ、およびクレアチニンをそれぞれ解析した。ＷＢＣでは、試験間の反復測定に関する非体系的、自己回帰、交換可能、テプリッツ相関構造を、赤池情報量規準およびベイズ情報量規準を用いて比較した。テプリッツ相関構造を最良のフィット構造として選択した。ＨｂＡ１ｃおよびクレアチニンでは、２つの測定しかないため、交換可能構造を使用した。被験体間方法（ｂｅｔｗｅｅｎ－ｗｉｔｈｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて分母自由度を算出した。このモデルは、ベースライン測定（投与の最付近での測定）、薬物処置の種類、時間、および薬物処置と時間との相互作用に関する係数を含んでいた。各期間での各薬物の測定に対する周辺平均（信頼区間９５％）を評価し、各測定期間（各測定は先の測定からのすべての時間を表したと仮定）の異なる時間量を反映する重みを用いて経時的な測定に対する全体の周辺平均（信頼区間９５％）を評価した。処置間の差全体の尤度比検定を最初に使用し、有意（ｐ＜０．０５）な場合、治療薬の各組み合わせ間の差を試験した。

【0343】

インスリンでは、ベースライン測定と２０日目の測定が利用可能であったため、ＡＮＣＯＶＡ手法（共変数としてベースライン値による直線回帰）を使用して、この処置間の測定の差異を試験した。ベースライン値と処置との相互作用を試験したが、相互作用の裏付けは認められなかったため、主効果を保持した。

【0344】

線形混合モデルおよびＡＮＣＯＶＡモデルの安定性を試験するために、試験期間全体の測定、または２０００の複製を用いる単一アウトカム測定における加重周辺平均に対してブートストラップされた９５％ＣＩ（パーセンタイル法）を評価した。使用する単一の成果測定が評価された。ブートストラップサンプリングを個々の動物に対して行い（完全な測定を使用）、処置の種類ごとに階層化を行った。

【0345】

結果

【0346】

主要アウトカムＷＢＧ（ｐ＜０．００１、表７）、副次的アウトカムＨｂＡ１ｃ（ｐ＜０．０００１、表８）、インスリン（ｐ＜０．０００１、表９）、および血清中クレアチニン（ｐ＜０．０００１、表１０）には、処置間に全体的な差があったことを見出した。

【0347】

【表7】

【0348】

【表8】

【0349】

【表9】

【0350】

組成物Ａ群（ｐ＜０．０００１）および組成物Ｂ群（ｐ＝０．００２６）のＷＢＧは、投与後の測定期間にわたり大幅に低下した。組成物ＡではＷＢＧは溶媒と比較して２０５ｍｇ／ｄＬ低下し、組成物Ｂではビヒクルと比較して４７ｍｇ／ｄＬ低下した。時間と処置との間に有意な相互作用を認め（ｐ＜０．０００１）、組成物Ｂを除き大半の治療薬ではＷＢＧは少量増加した（図１）。組成物ＢのＷＢＧは投与直後（１日目）で他の治療薬と同様であったが、その後低下し、試験期間の残りは低いままであった。

【0351】

試験群間の差を裏付けるものを、試験期間全体にわたりＨｂＡ１ｃに見出し（ｐ＜０．０００１、表９）、組成物Ａ（ｐ＜０．０００１）と組成物Ｂ（ｐ＜０．０００１）のＨｂＡ１ｃは、溶媒、およびその他の複合薬（ｐ＜０．００１）よりも低かった。組成物Ａ群の全体的な推計ＨｂＡ１ｃ値（４．７５）は、組成物Ｂ（５．８３、ｐ＜０．０００１）より絶対的に１．１％低いと推計した。試験期間中のＨｂＡ１ｃ値は処置間で変動した（図２、相互作用：ｐ＜０．０００１）。組成物Ａ群のＨｂＡ１ｃはベースラインでほぼ同じままであった。組成物ＢでＨｂＡ１ｃは経時的に増加したが、他の治療薬ほどではなかった。

【0352】

インスリン測定は処置間で大幅に異なっており（ｐ＜０．０００１、表１０）、組成物Ａ（ｐ＜０．０００１）と組成物Ｂ（ｐ＝０．００５４）のインスリン値は２０日目で溶媒よりも高く、溶媒と１Ｋ－ＭＥＴ（ｐ＝０．２９５５）との差を裏付けるものは認められなかった。組成物Ａ群は２０日目までに１０，１８６（ｐｇ／ｍＬ）の推計平均を達成し、この平均は組成物Ｂ（５２５９ｐｇ／ｍＬ）よりも大幅に大きい（ｐ＜０．０００１）。

【0353】

【表10】

【0354】

処置群間の平均クレアチニン値に有意な差（ｐ＜０．０００１）を認めた。組成物Ａ群（ｐ＜０．０００１）と組成物Ｂ群（ｐ＝０．００８２）のクレアチニン値は溶媒群より低かった。組成物Ａ群のクレアチニン値（０．６９ｍｇ／ｄＬ）は、組成物Ｂ群（０．７５ｍｇ／ｄＬ）よりも大幅に低かった（ｐ＜０．００１）。組成物Ａ群とＢ群でクレアチニン値は試験期間中同様であったが、他の試験群では増加した（図３）。

【0355】

【表11】

【0356】

【表12】

【0357】

組成物Ａ群と組成物Ｂ群では、対照群と比較してＷＢＣ、ＨｂＡ１ｃ、クレアチニン値は低く、インスリン値は高いことを認めた。一方で１Ｋ－ＭＥＴ群では、対照と比較した全測定で差を実質的に認めなかった。

【0358】

ＵＬＤ組成物ＡおよびＢでは血糖とＨｂＡ１ｃは低下し、このことは極めて低用量での起こり得る治療効果を示唆している。ＵＬＤ組成物ＡおよびＢではインスリン低下の予防または減少を認め、このことは極めて低用量での膵臓β細胞機能の保存を示唆している。同様に、ＵＬＤ組成物ＡおよびＢではクレアチニン増加の予防または減少を認め、このことは極めて低用量での腎機能の保存を示唆している。ＳＧＬＴ－２アンタゴニストを含んだ三重のＵＬＤ組み合わせの効果は、ＳＧＬＴ－２アンタゴニストを含まなかったＵＬＤ組み合わせよりも大きく、このことは薬物に特異的な治療利益を示唆している。ＳＧＬＴ－２アンタゴニストを含んだ三重のＵＬＤ組み合わせの効果は、標準用量のメトホルミンのよりも大きかった。全アウトカムに対する組成物Ａの効果は組成物Ｂよりも大きく、このことはＵＬＤエンパグリフロジンと比較したＵＬＤダパグリフロジンの効果の差を示している。

【実施例2】

【0359】

２型糖尿病患者におけるグルコースおよびインスリンのプロファイルの解析

【0360】

本試験の目的は、真性糖尿病患者における組成物Ａの薬力学（グルコース低下効果）および忍容性を評価することであった。

【0361】

本試験では、治療を受けていない、治療歴がある、または現時点でインスリンおよびグルカゴン様ペプチド－１を除く１つのグルコース低下治療薬分類のみで治療を受けている２型糖尿病の成人患者３０名（女性２３名、男性７名）を、３治療３投与順序３期クロスオーバー試験においてプラセボ投与群、またはメトホルミン３５０ｍｇ、シタグリプチン１７．５ｍｇ、およびダパグリフロジン２．５ｍｇを含む組成物Ａ投与群のいずれかに無作為割付けし、図５に示すように治療間に１週間のウォッシュアウト期間を設けた。主要評価項目と副次的評価項目は、それぞれ治験薬単回投与後に食前から食事の２時間（ｈ）後における血漿グルコースと血清インスリンの平均絶対変化である。第３評価項目は、食後１２０分および２１０分での血漿グルコースおよび血清インスリンの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、および投与後１２０分および２４０分での血漿グルコースおよび血清インスリンの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）であった。アドホック解析を行い、治験薬単回投与後１、１．５、２、２．５、３、３．５、および４時間の時点で食前からの血漿グルコースおよび血清インスリンの平均絶対変化における試験群間の差を求めた。

【0362】

参加する患者は、スクリーニング訪問の２４時間前、試験訪問前７日間、および試験終了（ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｅｘｉｔ）まで、あらゆるグルコース低下治療薬を控える。試験訪問中、血液試料を、無作為化治験薬単回投与前および投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、および４時間の時点で参加者から採取した。参加者は採血の０．５時間後に標準食（５５０ｋｃａｌ。５５％炭水化物、１５％タンパク質、および３０％脂肪から構成）を摂取した。血漿グルコースおよび血清インスリンの測定は、検証済み方法により全試料を対象に行った。血漿グルコースを測定した。

【0363】

方法

【0364】

統計解析

【0365】

各処置群のデータをプールした。ＳＰＳＳバージョン１７．０を用いて一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行い、主要評価項目（食前から食後２時間での血漿グルコースの平均絶対変化）および副次的評価項目（食前から食後２時間での血清インスリンの平均絶対変化）における処置間の差を調べた。チューキー検定を使用して複数の事後対比較を行った。食後のグルコースおよびインスリンのＡＵＣ_{１２０ｍｉｎ}とＡＵＣ_{２１０ｍｉｎ}、ならびに投与後のグルコースおよびインスリンのＡＵＣ_{１２０ｍｉｎ}とＡＵＣ_{２４０ｍｉｎ}を、標準台形法を用いて算出した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン８．２を使用して、治験薬投与群の対を比較し、順序と時期効果を評価した。Ｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇバージョン３．６．１を用いてアドホック解析を行い、治験薬単回投与後１、１．５、２、２．５、３、３．５、および４時間の時点で、食前濃度（０．５時間の採取時点）からの血漿グルコースおよび血清インスリンの平均絶対変化における試験群間の差を求めた。０．０５未満のＰ値は統計的に有意とみなした。

【0366】

結果

【0367】

ベースライン特性を表１３に要約する。２型糖尿病患者３０名を本試験で募集した。参加患者のベースラインの血漿糖化ヘモグロビン（ＨＢＡ１ｃ）および空腹時血糖の範囲は、それぞれ６．１％以上～１１．９％以下および１１９超～２６０ｍｇ／ｄＬであった（表１３）。

【0368】

【表13-1】

【0369】

【表13-2】

【0370】

効果の観点から、主要評価項目（ｐ＜０．０５、表１４）、副次的評価項目（ｐ＜０．０５、表１５）、および第３評価項目（ｐ＜０．０５、表１６）では処置間に全体的な統計的有意差が存在していた。

【0371】

【表14】

【0372】

【表15】

【0373】

【表16-1】

【0374】

【表16-2】

【0375】

安全性と忍容性の観点において、有害事象は、２型糖尿病患者（ｎ＝３０）を対象とするプラセボまたは組成物Ａの単回投与に関連していなかった。

【0376】

血漿グルコースに対する効果

【0377】

血漿グルコースの時間経過：組成物Ａおよびプラセボの単回投与後の血漿グルコースの時間経過を図６に示す。プラセボ群では、血漿グルコースは標準食後、予測されるように食前濃度を超える平均５８ｍｇ／ｄＬ増加し、１．５時間の時点（食後１時間）でピークに到達した。その後血漿グルコースは徐々に低下し、４時間の採取時点でほぼ食前濃度に戻った。対照的に組成物Ａ群の血漿グルコースは、少量かつわずかに食前濃度を超える平均１０．１ｍｇ／ｄＬ（１．５時間の採取時点で到達）増加し、その後は最終採取時点（４時間）まで着実に低下した。プラセボと対照的に、組成物Ａ群の血漿グルコースは約４５分間、組成物Ａの食前濃度を上回り続け、その後は残りの採取時点（２、２．５、３、３．５、および４時間）で食前濃度を下回った。

【0378】

主要評価項目：主要評価項目は、食前から食後２時間での血漿グルコース（２ｈ ＰＰＧ）の平均絶対変化であった。組成物Ａは、プラセボと比較するとこの時点で血漿中グルコース濃度を大幅に低下させた（表１４と図６）。食前からの２ｈ ＰＰＧの平均絶対変化における組成物Ａ群とプラセボ群との差は、－６１．７ｍｇ／ｄＬであり、この値は統計的に有意であった（ｐ＝５．０×１０^－９、表１４）。

【0379】

アドホック解析：表１７に見るように、組成物Ａは、プラセボと比較すると、１～４時間のサンプリングウィンドウ全体にわたり血漿グルコースの大幅な低下を達成した。食前から投与後１～４時間での血漿グルコースの平均絶対変化における差は、組成物Ａ群とプラセボ群との間で統計的に有意であった（表１７）。この時間間隔（投与後１～４時間）にわたり、食前からの血漿グルコースの平均絶対変化における組成物Ａ群とプラセボ群との差の範囲は、－２４．１～－６４．７ｍｇ／ｄＬであった（表１７）。組成物Ａのグルコース低下効果は２．５時間の採取時点でピークに到達し、最後のサンプル採取時点までピークを維持した（表１７）。

【0380】

【表17】

【0381】

血清インスリンに対する効果

【0382】

血清インスリンの時間経過：図７に見るように、組成物Ａ群とプラセボ群における血清インスリンの時間経過は、全体的に同様であった。両群の血清インスリンは、標準食後に増加し、その後は幾分同様の濃度に低下した（図７）。注目すべきことに、両群の血清インスリンは、４時間の時点まで食前濃度に回復しなかった。

【0383】

副次的評価項目：副次的評価項目は、食前から食後２時間での血清インスリンの平均絶対変化であった。組成物Ａは、プラセボと比較するとこの時点で血清インスリンに対する効果がなかった（ｐ＝０．６、表１５と図７）。

【0384】

アドホック解析：食前からの血清インスリンの平均絶対変化における組成物Ａ群とプラセボ群との差を表１８に示す。

【0385】

【表18】

【0386】

第３評価項目：組成物Ａは、プラセボと比較して、血液サンプリングウィンドウ全体にわたり血漿グルコースの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）の大幅な減少を達成した。表１６を参照する。組成物Ａは、プラセボと同様の血清インスリンの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を達成した。表１６を参照する。

【0387】

データから、組成物Ａには顕著なグルコース低下効果があり、２型糖尿病の男性患者と女性患者への単回投与後の有害事象に関連しなかったことを認める。

【実施例3】

【0388】

対照薬解析

【0389】

公開された試験に基づく単剤療法の単回投与後の血漿グルコースの時間経過を組成物Ａと比較した。

【0390】

表２３は、組成物Ａと比較したときの、単剤療法の単回投与の様々な時点におけるプラセボに対して調整した食前からの血漿グルコースの変化の割合を示す。

【0391】

【表19】

【0392】

図８に見るように、平均の食後２時間のグルコース（ＰＰＧ）とプラセボ（１８０分）における差異は、最大１ｍｍｏｌ／Ｌである。ベースライン（空腹時ＰＧ）は、組成物Ａ（シタグリプチン１００ｍｇにおいてドラッグナイーブ（ｄｒｕｇ－ｎａｉｖｅ））よりもはるかに低かった。シタグリプチンとプラセボとの最大差は、最大１．５ｍｍｏｌ／Ｌの投与後～１２０分（食後９０分）である。最大のＰＰＧと血清インスリンは、投与後最大１時間（食後０．５時間）で達成した。

【0393】

本開示の好ましい実施形態が本明細書に示され記載されてきたが、こうした実施形態はほんの一例として提供されるに過ぎないことは当業者に明白である。多数の変形、変更、および置き換えが、本開示から逸脱することなく当業者により現在想到されるであろう。本明細書に記載される開示の実施形態の様々な代案が、本開示の実施に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本開示の範囲を規定するものであり、これら特許請求の範囲およびその同等物の範囲内の方法および構造はそれにより包含されることが意図されている。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】