特許 7588065 治療用デンドリマー

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-11-13

(45)【発行日】2024-11-21

(54)【発明の名称】治療用デンドリマー

(51)【国際特許分類】

   C08G 83/00 20060101AFI20241114BHJP

   C07D 305/14 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20241114BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241114BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20241114BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20241114BHJP

【ＦＩ】

C08G83/00

C07D305/14 CSP

A61K31/337

A61P35/00

A61P35/04

A61K45/00

A61K47/26

A61K47/54

A61K47/12

【請求項の数】 46

(21)【出願番号】P 2021501311

(86)(22)【出願日】2019-07-19

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-11-04

(86)【国際出願番号】 AU2019050759

(87)【国際公開番号】W WO2020014750

(87)【国際公開日】2020-01-23

【審査請求日】2022-07-08

(31)【優先権主張番号】2018902611

(32)【優先日】2018-07-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】AU

(73)【特許権者】

【識別番号】521014984

【氏名又は名称】スターファーマ ピーティーワイ エルティーディー

(74)【代理人】

【識別番号】100133503

【弁理士】

【氏名又は名称】関口 一哉

(72)【発明者】

【氏名】オーウェン， デイヴィッド ジェームズ

(72)【発明者】

【氏名】ケリー， ブライアン デヴリン

【審査官】赤澤 高之

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１４－５２０１０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／０５３３１６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０８Ｇ８１／００－８５／００

Ａ６１Ｐ３５／００－３５／０４

ＣＡＰｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ｉ）コアユニット（Ｃ）と；
ｉｉ）各ビルディングユニット（ＢＵ）がリジン残基またはその類似体である、ビルディングユニットと
を含み、
前記コアユニットは、アミド結合を介して２つのビルディングユニットに共有結合しており、各アミド結合は、前記コアユニットに存在する窒素原子とビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成され；
５世代ビルディングユニットデンドリマーであり；
異なる世代のビルディングユニットは、あるビルディングユニットに存在する窒素原子と別のビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており；
ｉｉｉ）それぞれがジグリコリルリンカー基に共有結合したカバジタキセル残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）と；
ｉｖ）それぞれが１０００～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するＰＥＧ基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）と
をさらに含むデンドリマーであって、
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１は、それぞれ第１の末端基に共有結合しており；
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１は、それぞれ第２の末端基に共有結合している
デンドリマー、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

前記コアユニットが以下である、請求項１に記載のデンドリマー：

。

【請求項3】

前記ビルディングユニットがそれぞれ以下である、請求項１または２に記載のデンドリマー：

；
（式中、各ビルディングユニットのアシル基は、コアまたは前世代のビルディングユニットに結合するための共有結合点を提供し；各窒素原子は、後世代のビルディングユニット、第１の末端基または第２の末端基に共有結合するための共有結合点を提供する）。

【請求項4】

前記ビルディングユニットがそれぞれ以下である、請求項３に記載のデンドリマー：

。

【請求項5】

ビルディングユニットの５つの完全な世代を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載のデンドリマー。

【請求項6】

各第１の末端基（Ｔ１）が以下である、請求項１から５のいずれか一項に記載のデンドリマー：

。

【請求項7】

前記第２の末端基が、それぞれＰＥＧ基に存在する炭素原子とＰＥＧ連結基（Ｌ１）に存在する酸素原子との間に形成されるエーテル結合を介してＰＥＧ連結基に共有結合したＰＥＧ基を含み、各第２の末端基が、ビルディングユニットに存在する窒素原子と前記ＰＥＧ連結基に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介してビルディングユニットに共有結合している、請求項１から６のいずれか一項に記載のデンドリマー。

【請求項8】

前記第２の末端基がそれぞれ以下である、請求項７に記載のデンドリマー

（式中、ＰＥＧ基は、１７５０～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するメトキシ末端ＰＥＧである）。

【請求項9】

第１の末端基および第２の末端基に結合した外側のビルディングユニットを含む表面ユニットを含み、前記表面ユニットが、以下の構造を有する、請求項８に記載のデンドリマー：

、
（式中、ＰＥＧ基は、１７５０～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するメトキシ末端ＰＥＧである）。

【請求項10】

２８～３２個の表面ユニットを有する、請求項９に記載のデンドリマー。

【請求項11】

前記外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも４０％が、それぞれ第１の末端基に共有結合しており；前記外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも４０％が、それぞれ第２の末端基に共有結合している、請求項１から１０のいずれか一項に記載のデンドリマー。

【請求項12】

ビルディングユニットの５世代が完全な世代であり、ビルディングユニットの外側の世代が、第１の末端基または第２の末端に共有結合するための６４個の窒素原子を提供し、２６～３２個の第１の末端基が前記窒素原子の１つに共有結合しており、２８～３２個の第２の末端基がそれぞれ前記窒素原子の１つに共有結合している、請求項１から１１のいずれか一項に記載のデンドリマー。

【請求項13】

前記カバジタキセル残基が、２３％ｗ／ｗ～２８％ｗ／ｗの範囲のデンドリマーのｗ／ｗ％を構成する、請求項１から１２のいずれか一項に記載のデンドリマー。

【請求項14】

以下である、請求項１から１３のいずれか一項に記載のデンドリマー：

（式中、Ｔ１’は以下の第１の末端基を表す

またはＴ１’はＨを表し、Ｔ１’の５つ未満はＨであり；
Ｔ２’は以下の第２の末端基を表す

（式中、ＰＥＧ基は、１７５０～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するメトキシ末端ＰＥＧである）、またはＴ２’はＨを表し、Ｔ２’の５つ未満はＨである）。

【請求項15】

ｐＨ７．４および３７℃でのＰＢＳ中のデンドリマーからのカバジタキセル放出のインビトロ半減期が、２０～１００時間の範囲である、請求項１から１４のいずれか一項に記載のデンドリマー。

【請求項16】

ｐＨ７．４および３７℃でのＰＢＳ中のデンドリマーからのカバジタキセル放出のインビトロ半減期が、３０～６０時間の範囲である、請求項１５に記載のデンドリマー。

【請求項17】

複数のデンドリマーまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、
前記デンドリマーが請求項１から１６のいずれか一項に定義される通りであり、
組成物中のデンドリマー１個当たりの第１の末端基の平均数が２４～３２個の範囲であり、
組成物中のデンドリマー１個当たりの第２の末端基の平均数が２４～３２個の範囲である、組成物。

【請求項18】

前記カバジタキセル残基が、２３％ｗ／ｗ～２８％ｗ／ｗの範囲の組成物中の前記デンドリマーのｗ／ｗ％を構成する、請求項１７に記載の組成物。

【請求項19】

医薬組成物であり、薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１８に記載の組成物。

【請求項20】

ｉ）請求項１から１６のいずれか一項に記載のデンドリマー、またはその薬学的に許容される塩と、ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤と
を含む医薬組成物。

【請求項21】

請求項１から１６のいずれか一項に記載のデンドリマー、糖および酸を含む固体組成物であり、希釈剤で再構成するためのものである、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記糖がトレハロースであり、前記酸がクエン酸である、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

希釈剤で再構成した後、再構成された組成物が、３．５～５．５の範囲のｐＨを有する、請求項２１または２２に記載の組成物。

【請求項24】

ポリエトキシ化ヒマシ油およびポリエトキシ化ソルビタンモノオレエートを含まない、または実質的に含まない、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項25】

最大３０分の期間にわたる注入として投与するために製剤化される、または最大５分の期間にわたるボーラスとして投与するために製剤化される、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項26】

がんの処置に使用される、請求項１から１６のいずれか一項に記載のデンドリマー、または請求項２０から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項27】

がんを処置するための医薬の製造における、請求項１から１６のいずれか一項に記載のデンドリマー、または請求項２０から２５のいずれか一項に記載の組成物の使用。

【請求項28】

前記がんが、膵臓がん、前立腺がん、乳がんおよび卵巣がんからなる群から選択される、請求項２７に記載の使用。

【請求項29】

前記がんが転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）である、請求項２８に記載の使用。

【請求項30】

前記デンドリマーの治療上有効量が１０～１００ｍｇ／ｍ^２体表面積の範囲である、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項31】

前記デンドリマーの治療上有効量が２０～５０ｍｇ／ｍ^２体表面積の範囲である、請求項３０に記載の使用。

【請求項32】

前記デンドリマーの治療上有効量が５０～１００ｍｇ／ｍ^２体表面積の範囲である、請求項３１に記載の使用。

【請求項33】

前記組成物が最大３０分の期間にわたる注入として投与される、請求項２７から３２のいずれか一項に記載の使用。

【請求項34】

前記デンドリマーがさらなる治療剤と組み合わせて投与される、請求項２７から３３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項35】

前記さらなる治療剤がさらなる抗がん剤である、請求項３４に記載の使用。

【請求項36】

前記デンドリマーが以下である、請求項２７から３５のいずれか一項に記載の使用

（式中、Ｔ１’は以下の第１の末端基を表す

またはＴ１’はＨを表し、Ｔ１’の５つ未満はＨであり；
Ｔ２’は以下の第２の末端基を表す

（式中、ＰＥＧ基は、１７５０～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するメトキシ末端ＰＥＧである）、またはＴ２’はＨを表し、Ｔ２’の５つ未満はＨである）。

【請求項37】

前記デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与と比較して、カバジタキセルの治療上有効な血漿濃度をより長期間提供する、請求項２７から３６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項38】

前記デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与によって提供される最大濃度の２０％以下であるカバジタキセルの最大濃度（Ｃｍａｘ）を提供する、請求項２７から３７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項39】

前記デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの直接投与と比較して、より大きな総カバジタキセルのＡＵＣを提供する、請求項２７から３８のいずれか一項に記載の使用。

【請求項40】

前記デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与と比較して、増強された臨床的有効性を提供する、請求項２７から３９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項41】

前記デンドリマーのクールの投与が、２０または２５ｍｇ／ｍ^２のカバジタキセルの週３回の投与と比較して、増強された臨床的有効性を提供する、請求項２７から４０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項42】

前記デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与と比較して、好中球減少症、リンパ球減少症、貧血および／または血小板減少症の減少をもたらす、請求項２７から４１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項43】

前記デンドリマーの投与が、２０または２５ｍｇ／ｍ^２のカバジタキセルの週３回の投与と比較して、好中球減少症、リンパ球減少症、貧血および／または血小板減少症の減少をもたらす、請求項２７から４２のいずれか一項に記載の使用。

【請求項44】

請求項１から１６のいずれか一項に記載のデンドリマーを製造する方法であって、
ａ）以下のカバジタキセル中間体

、
（式中、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）を、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と；
ｉｉ）各ビルディングユニット（ＢＵ）がリジン残基またはその類似体である、ビルディングユニットと
を含み、
前記コアユニットは、アミド結合を介して２つのビルディングユニットに共有結合しており、各アミド結合は、前記コアユニットに存在する窒素原子とビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成され；
デンドリマーは、５世代ビルディングユニットデンドリマーであり；
異なる世代のビルディングユニットは、あるビルディングユニットに存在する窒素原子と別のビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており；
デンドリマーは、それぞれが１０００～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するＰＥＧ基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）と
をさらに含む、デンドリマー中間体であって、
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１は、それぞれ第２の末端基に共有結合しており；
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１は、非置換であり、前記カバジタキセル中間体との反応に利用可能である、
デンドリマー中間体、またはその塩と、
アミドカップリング条件下で反応させるステップ；
または
ｂ）以下であるＰＥＧ中間体

（式中、ＰＥＧ基は１０００～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するＰＥＧ含有基であり、
Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）を、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と；
ｉｉ）各ビルディングユニット（ＢＵ）がリジン残基またはその類似体である、ビルディングユニットと
を含み、
前記コアユニットは、アミド結合を介して２つのビルディングユニットに共有結合しており、各アミド結合は、前記コアユニットに存在する窒素原子とビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成され；
デンドリマーは、５世代ビルディングユニットデンドリマーであり；
異なる世代のビルディングユニットは、あるビルディングユニットに存在する窒素原子と別のビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており；
デンドリマーは、それぞれがジグリコリルリンカー基に共有結合したカバジタキセル残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）
をさらに含む、デンドリマー中間体であって、
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１は、それぞれ第１の末端基に共有結合しており；
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１は非置換である、
デンドリマー中間体、またはその塩と、
アミドカップリング条件下で反応させるステップ；
または
ｃ）以下である表面ユニット中間体

（式中、ＰＥＧ基は１０００～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するＰＥＧ含有基であり、
Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）を、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と；
ｉｉ）各ビルディングユニット（ＢＵ）がリジン残基またはその類似体である、ビルディングユニットと
を含み、
前記コアユニットは、アミド結合を介して２つのビルディングユニットに共有結合しており、各アミド結合は、前記コアユニットに存在する窒素原子とビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成され；
４世代ビルディングユニットデンドリマー中間体であり；
異なる世代のビルディングユニットは、あるビルディングユニットに存在する窒素原子と別のビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており；
デンドリマー中間体の外側のビルディングユニットに存在する窒素原子は非置換である、
デンドリマー中間体、またはその塩と、
アミドカップリング条件下で反応させるステップを含む、方法。

【請求項45】

以下のデンドリマー

（式中、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）
を製造するための中間体。

【請求項46】

以下のデンドリマー

（式中、ＰＥＧ基は１０００～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するＰＥＧ含有基であり、
Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）
を製造するための中間体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、概して、コアユニットとビルディングユニットとを含むデンドリマーを含む薬物－デンドリマーコンジュゲートであって、ビルディングユニットの最も外側の世代が、切断可能なリンカー基を介して結合した１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤を含む、薬物－デンドリマーコンジュゲートに関する。本開示はまた、薬物－デンドリマーコンジュゲートを含む医薬組成物および処置方法、ならびに薬物－デンドリマーコンジュゲートを製造するための方法および合成中間体に関する。

【背景技術】

【0002】

乏しい水溶性、毒性、低いバイオアベイラビリティ、生物学的条件下での不安定性、作用部位への標的化の欠如、および急速なインビボ分解を含む、薬学的に活性な薬剤の製剤および送達に関連するいくつかの困難が存在する。

【0003】

これらの困難のいくつかを克服するために、薬学的に活性な薬剤を、それ自体が過敏症などの副作用を引き起こす可能性があり、これらの副作用を減らすための前投薬を必要としうる可溶化剤を用いて製剤化することができる。代替アプローチには、リポソーム、ミセルもしくはポリマーマトリックスへの薬学的に活性な薬剤のカプセル化、またはリポソーム、ミセルおよびポリマーマトリックスへの薬学的に活性な薬剤の結合が含まれる。

【0004】

これらのアプローチは、薬学的に活性な薬剤の製剤および送達に関連する課題のいくつかを改善する可能性があるが、多くは依然として欠点を有する。

【0005】

腫瘍薬は製剤化が特に難しく、処置に使用することができる投与量およびレジメンを制限する可能性のある副作用を有しうる。これにより、処置の有効性の低下がもたらされうる。例えば、カバジタキセルなどのタキサン薬は、水溶性が低いが、治療濃度域も比較的狭いため、例えば、可溶化賦形剤を使用することによって薬剤の濃度を上げると、関連する毒性の課題が生じるおそれがある。

【0006】

薬学的に活性な薬剤の可溶化、ならびに場合によっては、改善されたバイオアベイラビリティおよび低減された毒性を可能にしながら、医薬品をカプセル化するまたは結合させる、担体としてのリポソーム、ミセルおよびポリマーマトリックスの使用は、薬学的に活性な薬剤の放出に関して困難を提示する。場合によっては、担体が急速に分解して、標的器官に到達する前に薬学的に活性な薬剤を放出する。他の場合、担体からの薬学的に活性な薬剤の放出が、体内または標的器官における薬物の治療用量を達成することができない程度まで遅くなる。さらに、このような組成物は、安定性および製造上の課題を提示する可能性がある。

【0007】

したがって、安定であり、製造するのに実用的であり、一般的に均質な組成を有しながら、患者についての薬物のより良いコンプライアンスおよび有効性につながりうる、副作用を軽減し、投与レジメンを改善し、治療濃度域を改善するための、薬物を送達するための代替の製剤および送達手段が必要である。

【発明の概要】

【0008】

本開示の主題は、部分的には、カバジタキセルがデンドリマーにコンジュゲートすると、薬物の改善された有効性および／または薬物動態特性を提供するという驚くべき発見に基づく。

【0009】

したがって、第１の態様では、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と；
ｉｉ）各ビルディングユニット（ＢＵ）がリジン残基またはその類似体である、ビルディングユニットと
を含み、
コアユニットは、アミド結合を介して２つのビルディングユニットに共有結合しており、各アミド結合は、コアユニットに存在する窒素原子とビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成され；
５世代ビルディングユニットデンドリマーであり；
異なる世代のビルディングユニットは、あるビルディングユニットに存在する窒素原子と別のビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており；
ｉｉｉ）それぞれがジグリコリルリンカー基に共有結合したカバジタキセル残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）と；
ｉｖ）それぞれがＰＥＧ基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）と
をさらに含むデンドリマーであって、
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１は、それぞれ第１の末端基に共有結合しており；
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１は、それぞれ第２の末端基に共有結合している
デンドリマー、またはその薬学的に許容される塩が提供される。

【0010】

いくつかの実施形態では、コアが以下である：

。
いくつかの実施形態では、ビルディングユニットがそれぞれ以下である：

；
（式中、各ビルディングユニットのアシル基は、コアまたは前世代のビルディングユニットに結合するための共有結合点を提供し；各窒素原子は、後世代のビルディングユニット、第１の末端基または第２の末端基に共有結合するための共有結合点を提供する）。

【0011】

いくつかの実施形態では、ビルディングユニットがそれぞれ以下である：

。

【0012】

いくつかの実施形態では、デンドリマーが、ビルディングユニットの５つの完全な世代を有する。

【0013】

いくつかの実施形態では、各第１の末端基（Ｔ１）が以下である：

。

【0014】

いくつかの実施形態では、第２の末端基が、１０００～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するＰＥＧ基を含む

【0015】

いくつかの実施形態では、第２の末端基が、それぞれＰＥＧ基に存在する炭素原子とＰＥＧ連結基（Ｌ１）に存在する酸素原子との間に形成されるエーテル結合を介してＰＥＧ連結基に共有結合したＰＥＧ基を含み、各第２の末端基が、ビルディングユニットに存在する窒素原子とＰＥＧ連結基に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介してビルディングユニットに共有結合している。

【0016】

いくつかの実施形態では、第２の末端基がそれぞれ以下であり

ＰＥＧ基が、約１７５０～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するメトキシ末端ＰＥＧである。

【0017】

いくつかの実施形態では、デンドリマーが、第１の末端基および第２の末端基に結合した外側のビルディングユニットを含む表面ユニットを含み、表面ユニットが、以下の構造を有する：

、
（式中、ＰＥＧ基は、約１７５０～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するメトキシ末端ＰＥＧである）。

【0018】

いくつかの実施形態では、デンドリマーが、２８～３２個の表面ユニット、好ましくは３０～３２個の表面ユニットを有する。

【0019】

いくつかの実施形態では、外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも４０％が、それぞれ第１の末端基に共有結合しており；外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも４０％が、それぞれ第２の末端基に共有結合している。

【0020】

いくつかの実施形態では、ビルディングユニットの５世代が完全な世代であり、ビルディングユニットの外側の世代が、第１の末端基または第２の末端に共有結合するための６４個の窒素原子を提供し、２６～３２個の第１の末端基が前記窒素原子の１つに共有結合しており、２８～３２個の第２の末端基がそれぞれ前記窒素原子の１つに共有結合している。

【0021】

いくつかの実施形態では、カバジタキセル残基が、２３％ｗ／ｗ～２８％ｗ／ｗの範囲のデンドリマーのｗ／ｗ％を構成する。

【0022】

いくつかの実施形態では、デンドリマーが以下である：

（式中、Ｔ１’は以下の第１の末端基を表す

またはＴ１’はＨを表し、Ｔ１’の５つ未満はＨであり；
Ｔ２’は以下の第２の末端基を表す

（式中、ＰＥＧ基は、約１７５０～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するメトキシ末端ＰＥＧである）、またはＴ２’はＨを表し、Ｔ２’の５つ未満はＨである）。

【0023】

いくつかの実施形態では、ｐＨ７．４および３７℃でのＰＢＳ中のデンドリマーからのカバジタキセル放出のインビトロ半減期が、２０～１００時間の範囲である。

【0024】

いくつかの実施形態では、ｐＨ７．４および３７℃でのＰＢＳ中のデンドリマーからのカバジタキセル放出のインビトロ半減期が、３０～６０時間の範囲である。

【0025】

第２の態様では、複数のデンドリマーまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、
デンドリマーが本明細書で定義される通りであり、
組成物中のデンドリマー１個当たりの第１の末端基の平均数が２４～３２個の範囲であり、
組成物中のデンドリマー１個当たりの第２の末端基の平均数が２４～３２個の範囲である、
組成物が提供される。

【0026】

いくつかの実施形態では、カバジタキセル残基が、２３％ｗ／ｗ～２８％ｗ／ｗの範囲の組成物中のデンドリマーのｗ／ｗ％を構成する。

【0027】

いくつかの実施形態では、組成物が医薬組成物であり、組成物が薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0028】

第３の態様では、
ｉ）本明細書で定義されるデンドリマー、またはその薬学的に許容される塩と、ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤と
を含む医薬組成物が提供される。

【0029】

いくつかの実施形態では、組成物が、本明細書で定義されるデンドリマー、糖および酸を含む固体組成物であり、組成物が希釈剤で再構成するためのものである。

【0030】

いくつかの実施形態では、糖がトレハロースであり、酸がクエン酸である。

【0031】

いくつかの実施形態では、希釈剤で再構成した後、再構成された組成物が、３．５～５．５の範囲のｐＨを有する。

【0032】

いくつかの実施形態では、組成物が、本明細書で定義されるデンドリマーを含み、糖および酸、ならびに希釈剤を含む。

【0033】

いくつかの実施形態では、組成物が、ポリエトキシ化ヒマシ油およびポリエトキシ化ソルビタンモノオレエートを含まない、または実質的に含まない。

【0034】

いくつかの実施形態では、組成物が、最大３０分の期間にわたる注入として投与するために製剤化される、または組成物が、最大５分の期間にわたるボーラスとして投与するために製剤化される。

【0035】

第４の態様では、治療に使用するための、本明細書で定義されるデンドリマーまたは医薬組成物が提供される。

【0036】

いくつかの実施形態では、デンドリマーまたは医薬組成物が、がんの処置に使用するためのものである。

【0037】

がんを処置する方法であって、治療上有効量の本明細書で定義されるデンドリマーまたは医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法も提供される。

【0038】

がんを処置するための医薬の製造における、本明細書で定義されるデンドリマーまたは組成物の使用も提供される。

【0039】

いくつかの実施形態では、がんが、膵臓がん、前立腺がん、乳がんおよび卵巣がんからなる群から選択される。

【0040】

いくつかの実施形態では、がんが転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）である。

【0041】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの治療上有効量が、１０～１００ｍｇ／ｍ^２体表面積の範囲である。

【0042】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの治療上有効量が、２０～５０ｍｇ／ｍ^２体表面積の範囲である。

【0043】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの治療上有効量が、５０～１００ｍｇ／ｍ^２体表面積の範囲である。

【0044】

いくつかの実施形態では、組成物が、最大３０分の期間にわたる注入として投与される、または組成物が、最大５分の期間にわたるボーラスとして投与される。

【0045】

いくつかの実施形態では、デンドリマーが、さらなる治療剤と組み合わせて投与される。

【0046】

いくつかの実施形態では、デンドリマーが、さらなる抗がん剤と組み合わせて投与される。

【0047】

いくつかの実施形態では、デンドリマーが以下である

（式中、Ｔ１’は以下の第１の末端基を表す

またはＴ１’はＨを表し、Ｔ１’の５つ未満はＨであり；
Ｔ２’は以下の第２の末端基を表す

（式中、ＰＥＧ基は、約１７５０～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するメトキシ末端ＰＥＧである）、またはＴ２’はＨを表し、Ｔ２’の５つ未満はＨである）。

【0048】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与と比較して、カバジタキセルの治療上有効な血漿濃度をより長期間提供する。

【0049】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与によって提供される最大濃度の２０％以下であるカバジタキセルの最大濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。

【0050】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与と比較して、増強された臨床的有効性を提供する。

【0051】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与と比較して、好中球減少症、リンパ球減少症、貧血および／または血小板減少症の減少をもたらす。

【0052】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの直接投与と比較して、より大きな総カバジタキセルのＡＵＣを提供する。

【0053】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与と比較して、増強された臨床的有効性を提供する。

【0054】

いくつかの実施形態では、デンドリマーのクールの投与が、２０または２５ｍｇ／ｍ^２のカバジタキセルの週３回の投与と比較して、増強された臨床的有効性を提供する。

【0055】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与と比較して、好中球減少症、リンパ球減少症、貧血および／または血小板減少症の減少をもたらす。

【0056】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、２０または２５ｍｇ／ｍ^２のカバジタキセルの週３回の投与と比較して、好中球減少症、リンパ球減少症、貧血および／または血小板減少症の減少をもたらす。

【0057】

いくつかの実施形態では、本出願の主題が、非コンジュゲート薬物と比較して、改善された治療的曝露、より低い最大濃度（Ｃｍａｘ）および／または増加した曲線下面積（ＡＵＣ）の少なくとも１つの改善された薬物動態プロファイルを示す、デンドリマーとコンジュゲートした薬物を提供する。

【0058】

第５の態様では、本明細書で定義されるデンドリマーを製造する方法であって、
ａ）以下のカバジタキセル中間体

、
（式中、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）を、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と；
ｉｉ）各ビルディングユニット（ＢＵ）がリジン残基またはその類似体である、ビルディングユニットと
を含み、
コアユニットは、アミド結合を介して２つのビルディングユニットに共有結合しており、各アミド結合は、コアユニットに存在する窒素原子とビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成され；
デンドリマーは、５世代ビルディングユニットデンドリマーであり；
異なる世代のビルディングユニットは、あるビルディングユニットに存在する窒素原子と別のビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており；
デンドリマーは、それぞれがＰＥＧ基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）
とをさらに含む、デンドリマー中間体であって、
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１は、それぞれ第２の末端基に共有結合しており；
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１は、非置換であり、第１の中間体との反応に利用可能である、
デンドリマー中間体、またはその塩と、
アミドカップリング条件下で反応させるステップ；
または
ｂ）以下であるＰＥＧ中間体

（式中、ＰＥＧ基はＰＥＧ含有基であり、
Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）を、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と；
ｉｉ）各ビルディングユニット（ＢＵ）がリジン残基またはその類似体である、ビルディングユニットと
を含み、
コアユニットは、アミド結合を介して２つのビルディングユニットに共有結合しており、各アミド結合は、コアユニットに存在する窒素原子とビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成され；
デンドリマーは、５世代ビルディングユニットデンドリマーであり；
異なる世代のビルディングユニットは、あるビルディングユニットに存在する窒素原子と別のビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており；
デンドリマーは、それぞれがジグリコリルリンカー基に共有結合したカバジタキセル残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）
をさらに含む、デンドリマー中間体であって、
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１は、それぞれ第１の末端基に共有結合しており；
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１は非置換である、
デンドリマー中間体、またはその塩と、
アミドカップリング条件下で反応させるステップ；
または
ｃ）以下である表面ユニット中間体

（式中、ＰＥＧ基はＰＥＧ含有基であり、
Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）を、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と；
ｉｉ）各ビルディングユニット（ＢＵ）がリジン残基またはその類似体である、ビルディングユニットと
を含み、
コアユニットは、アミド結合を介して２つのビルディングユニットに共有結合しており、各アミド結合は、コアユニットに存在する窒素原子とビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成され；
４世代ビルディングユニットデンドリマー中間体であり；
異なる世代のビルディングユニットは、あるビルディングユニットに存在する窒素原子と別のビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており；
デンドリマー中間体の外側のビルディングユニットに存在する窒素原子は非置換である、
デンドリマー中間体、またはその塩と、
アミドカップリング条件下で反応させるステップ
を含む方法が提供される。

【0059】

第６の態様では、以下のデンドリマー

（式中、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）
を製造するための中間体が提供される。

【0060】

第７の態様では、以下のデンドリマー

（式中、ＰＥＧ基はＰＥＧ含有基であり、
Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）
を製造するための中間体が提供される。

【0061】

さらなる態様、実施形態および例が本明細書に記載され、これらが上記の実施形態または特徴のうちの１つまたは複数を含みうることが理解されよう。

【図面の簡単な説明】

【0062】

【図1】前立腺がんモデル研究における、経時的な平均腫瘍体積（ＴＶ）（ｍｍ^３）の変化によって表される、ＳＣＩＤマウスにおける本開示の化合物（ＳＰＬ９０４８）および比較対照化合物（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）（カバジタキセル、およびＳＰＬ９００５－比較対照カバジタキセル－デンドリマー化合物）の有効性を示す図である。

【図2】前立腺がんモデル研究における、経時的な本開示の化合物（ＳＰＬ９０４８）および比較対照化合物（カバジタキセル、およびＳＰＬ９００５－比較対照カバジタキセル－デンドリマー化合物）の投与後のＳＣＩＤマウスの平均体重変化を示す図である。

【図3】乳がん腫瘍モデル研究における、経時的な平均腫瘍体積（ＴＶ）（ｍｍ^３）の変化によって表される、ＳＣＩＤマウスにおける本開示の化合物（ＳＰＬ９０４８）および比較対照化合物（カバジタキセル）の有効性を示す図である。

【図4】乳がんモデル研究における、経時的な本開示の化合物（ＳＰＬ９０４８）および比較対照化合物（カバジタキセル）の投与後のＳＣＩＤマウスの平均体重変化を示す図である。

【図5】本開示の化合物（ＳＰＬ９０４８）および比較対照カバジタキセル－デンドリマー化合物（ＳＰＬ９００５）のラットへの投与後の経時的なインビボ遊離カバジタキセル（放出）濃度レベルを示す図である。

【図6】本開示の化合物（ＳＰＬ９０４８）および比較対照化合物（カバジタキセルのＪｅｖｔａｎａ（登録商標）ブランド）の投与後の、雄ラットと雌ラットの両方についての好中球減少症毒性試験データの結果を示す図である。

【図7】膵臓がんモデル研究における、経時的な平均腫瘍体積（ＴＶ）（ｍｍ^３）の変化によって表される、雌ＮＯＤ－ｓｃｉｄインターロイキン２受容体ガンマ鎖ヌルマウスにおける、比較対照ゲムシタビン、アブラキサンおよびゲムシタビンとアブラキサンの組み合わせと比較した、単独でおよびゲムシタビンと組み合わせて投与した場合の本開示の化合物（ＳＰＬ９０４８）の有効性を示す図である。

【図8】経時的な前立腺がんを有する患者における前立腺がんバイオマーカーＰＳＡのレベル（μｇ／Ｌ）を示す図である。

【図9】経時的な卵巣がんを有する患者における卵巣がんバイオマーカーＣＡ－１２５のレベル（μｇ／Ｌ）を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0063】

一般的な定義
特に具体的に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者（例えば、化学、生化学、医薬品化学、高分子化学など）によって一般に理解されるのと同じ意味を有すると解釈されるものとする。

【0064】

本明細書で使用される場合、「および／または」という用語、例えば、「Ｘおよび／またはＹ」は、「ＸおよびＹ」または「ＸまたはＹ」のいずれかを意味すると理解され、両方の意味またはいずれかの意味を明示的に支持すると解釈されるものとする。

【0065】

本明細書で使用される場合、約という用語は、反対の記載がない限り、指定された値の＋／－２０％、より好ましくは＋／－１０％を指す。

【0066】

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を示さない限り、複数の態様を含む。

【0067】

本明細書全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、明言される要素、整数もしくはステップ、または要素、整数もしくはステップの群の包含を意味するが、他の要素、整数もしくはステップ、または要素、整数もしくはステップの群の除外は意味しないと理解される。

【0068】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、疾患または状態に感受性の任意の生物を指す。一実施形態では、疾患または状態が、がんである。例えば、対象は、哺乳動物、霊長類、家畜（例えば、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ）、または実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ハムスター）であることができる。一例では、対象が哺乳動物である。一実施形態では、対象がヒトである。

【0069】

本明細書で使用される場合、「処置する」という用語は、特定の障害または状態に関連する症状の緩和、および前記症状の排除を含む。例えば、本明細書で使用される場合、「がんを処置する」という用語は、がんに関連する症状を緩和すること、および前記症状を排除することを指す。一実施形態では、「がんを処置する」という用語が、癌性腫瘍サイズの縮小を指す。一実施形態では、「がんを処置する」という用語が、無増悪生存期間の増加を指す。本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」という用語は、患者が疾患、すなわちがんと共に生きるが、疾患の症状の再発も増加も有さない、がんの処置中および処置後の時間の長さを指す。

【0070】

本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、特定の障害または状態の予防を含む。例えば、本明細書で使用される場合、「がんを予防する」という用語は、がんに関連する症状の発症または持続を予防することを指す。一例では、「がんを予防する」という用語が、がんの進行を遅延させるまたは停止させることを指す。一例では、「がんを予防する」という用語が、転移を遅延させるまたは予防することを指す。

【0071】

当業者によって理解されるように、デンドリマーは、治療上有効量で投与されるだろう。本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、処置されている障害または状態の症状のうちの１つまたは複数をある程度緩和または予防するのに十分な量で投与されるデンドリマーを指す。結果は、疾患または状態の徴候、症状または原因の減少および／または緩和、あるいは生物系の他の所望の変化でありうる。一実施形態では、「治療上有効量」という用語が、癌性腫瘍サイズの縮小をもたらすのに十分な量で投与されるデンドリマーを指す。一実施形態では、「治療上有効量」という用語が、無増悪生存期間の増加をもたらすのに十分な量で投与されるデンドリマーを指す。本明細書で使用される「有効量」という用語は、過度の有害な副作用なしに所望の薬理学的効果もしくは治療的改善を達成するために、または副作用プロファイルが低減された所望の薬理学的効果もしくは治療的改善を達成するために有効なデンドリマーの量を指す。単なる例として、治療上有効量は、それだけに限らないが、用量漸増臨床試験を含む日常的な実験によって決定されうる。「治療上有効量」という用語は、例えば、予防上有効量を含む。一実施形態では、予防上有効量が、転移を予防するのに十分な量である。「有効量」または「治療上有効量」が、化合物の代謝の変動、および対象の年齢、体重、全身状態のいずれか、処置される状態、処置される状態の重症度、および処方する医師の判断により、対象ごとに異なりうることが理解される。したがって、正確な「有効量」を常に指定できるとは限らない。しかしながら、個々の場合における適切な「有効量」は、日常的な実験を使用して当業者によって決定されうる。２つ以上の治療剤を組み合わせて使用する場合、各治療剤の「治療上有効量」は、単独で使用した場合に治療上有効となる治療剤の量を指すことができる、または１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせることによって治療上有効である減少した量を指すことができる。

【0072】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、サイズが１～１０個の炭素原子の範囲の直鎖（すなわち、線状）または分岐鎖炭化水素（すなわち、Ｃ_１～１０アルキル）を指す。したがって、アルキル部分は、より小さな基に明示的に限定されない限り、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルおよび／またはブチル、ペンチル、ヘキシル、ならびにより高級な異性体などの、サイズが、例えば、約１～約６個の炭素原子またはそれ以上に及ぶ部分を含む。一例では、アルキル部分が、１～１０個の炭素原子のもの（すなわち、Ｃ_１～１０アルキル）である。別の例では、アルキル部分が、２～４個の炭素原子、好ましくは４個の炭素原子のものである。

【0073】

本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、サイズが１～１０個の炭素原子の範囲の直鎖（すなわち、線状）または分岐鎖炭化水素（すなわち、Ｃ_１～１０アルキレン）を指す。したがって、アルキレン部分は、例えば、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－などを含む。

【0074】

デンドリマーの適切な塩には、有機または無機の酸または塩基で形成されたものが含まれる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という句は、薬学的に許容される有機または無機の塩を指す。例示的な酸付加塩にはそれだけに限らないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））が含まれる。例示的な塩基付加塩には、それだけに限らないが、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばカリウムおよびナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムの塩、ならびに有機塩基、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルコミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ－、ジ－もしくはトリ－低級アルキルアミン、例えば、エチル－、ｔｅｒｔ－ブチル－、ジエチル－、ジイソプロピル－、トリエチル－、トリブチル－もしくはジメチル－プロピルアミン、またはモノ－、ジ－もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ－、ジ－もしくはトリエタノールアミンによる塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を含みうる。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機または無機部分でありうる。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に２つ以上の荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である例は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１つもしくは複数の荷電原子および／または１つもしくは複数の対イオンを有することができる。薬学的に許容されない塩もまた、薬学的に許容される塩の調製における中間体として有用でありうる、または貯蔵もしくは輸送中に有用となりうるため、本開示の範囲に入ることも理解される。

【0075】

有機化学および／または医薬品化学の当業者は、多くの有機化合物が、それらが反応する、またはそれらが沈殿するもしくは結晶化される溶媒と錯体を形成できることを理解するだろう。これらの錯体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られている。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される溶媒和物」または「溶媒和物」という句は、１つまたは複数の溶媒分子と本開示の化合物の会合を指す。薬学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例としては、それだけに限らないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。

【0076】

本明細書で使用される場合、「デンドリマー」という用語は、コアと、コアに結合したデンドロンとを含む分子を指す。各デンドロンは、ビルディングユニットの各世代で分岐の数が増える分岐構造をもたらす分岐したビルディングユニットの世代で構成されている。薬物－デンドリマーコンジュゲートを含む「デンドリマー」は、上に定義される薬学的に許容される塩または溶媒和物を含みうる。

【0077】

本明細書で使用される場合、「ビルディングユニット」という用語は、１つがコアまたはビルディングユニットの前世代に結合するためのものであり、少なくとも２つの官能基がビルディングユニットの次世代に結合するためまたはデンドリマー分子の表面を形成するためのものである、３つの官能基を有する、リジン残基またはその類似体である分岐分子を指す。

【0078】

本明細書で使用される場合、「結合した」という用語は、共有結合による化学成分間の接続を指す。本明細書で使用される「共有結合」という用語は、原子間で１つまたは複数の電子、特に電子対を共有することによって形成される化学結合を指す。「共有結合（ｃｏｖａｌｅｎｔ ｂｏｎｄｉｎｇ）」という用語は、「共有結合（ｃｏｖａｌｅｎｔ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）」という用語と互換的に使用される。

【0079】

本明細書で使用される場合、「可溶化賦形剤」という用語は、不溶性または難溶性の薬物を水性製剤に可溶化するために使用される製剤添加剤を指す。例としては、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ６０を含むポリエトキシ化ヒマシ油、Ｄ－α－トコフェロール－ポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５、ソルビタンモノオレエート、ポロキサマー４０７、Ｌａｂｒａｓｏｌなどの界面活性剤が挙げられる。

【0080】

Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）はＳａｎｏｆｉ（フランス）によって製造されており、デンドリマーと比較するための遊離カバジタキセルの例である。Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）の薬物動態データが公開されている（例えば、Ｍｉｔａ ＡＣ，Ｄｅｎｉｓ ＬＪ，Ｒｏｗｉｎｓｋｙ ＥＫ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ Ｉ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＸＲＰ６２５８（ＲＰＲ １１６２５８Ａ），ａ ｎｏｖｅｌ ｔａｘａｎｅ，ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ａｓ ａ １－ｈｏｕｒ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｅｖｅｒｙ ３ ｗｅｅｋｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９；１５（２）：７２３－７３０参照）。

【0081】

Ｍｉｔａでは、２５ｍｇ／ｍ^２用量が５３５±３０５ｍｃｇ／ＬのＣｍａｘおよび６４２±３２０ｍｃｇ／Ｌ／時間のＡＵＣ濃度と相関していた。薬物の低下した血漿濃度を説明するために三相モデルが使用された。血漿濃度薬物動態活性は、急速な初期消失相（平均終末相半減期［ｔ１／２］＝２．６±１．４分）、引き続いて中間消失相（平均ｔ１／２＝１．３±０．６時間）、および長期終末消失相（平均ｔ１／２＝７７．３±４５．５時間）を特徴としていた。用量のおよそ８０％が２週間以内に排出された。定常状態での分布容積は大きく、高度に可変性であった（２，０３４±１，４９５Ｌ／ｍ２）。

【0082】

この試験における主要な用量制限毒性は、血液学的骨髄抑制（すなわち、好中球減少症）であった。ともに２５ｍｇ／ｍ２用量で、１人の患者（４％）は長期のグレード４の好中球減少症を経験し、２人目の患者（４％）は発熱性好中球減少症を経験した。非血液学的毒性も発生した。２人の患者（８％）は、紅潮、めまいおよび胸部絞扼感を経験し、グレード１の過敏反応として特定された。その他の非血液学的毒性には、下痢（１４人の患者；５６％）、悪心（１０人の患者；４０％）、疲労（９人の患者；３６％）、神経毒性（９人の患者；３６％）、および嘔吐（４人の患者；１６％）が含まれた。

【0083】

転移性前立腺がん患者（ｎ＝６７）における第３相ＴＲＯＰＩＣ試験では、平均Ｃｍａｘは２２６ｎｇ／ｍＬ（変動係数、ＣＶ １０７％）であり、１時間の注入の終了時（Ｔｍａｘ）で到達した。平均ＡＵＣは９９１ｎｇ．時間／ｍＬ（ＣＶ：３４％）であった。好中球減少症（全てのグレード）はカバジタキセル患者の９４％で発生し、グレード３または４の発熱性好中球減少症はカバジタキセル患者の８％で発生した。ＪｅｖｔａｎａについてのＴＲＯＰＩＣ登録試験では、２５ｍｇ／ｍ２のカバジタキセルの１時間ＩＶ投与後（ｄｅ Ｂｏｎｏ ＪＳ，Ｏｕｄａｒｄ Ｓ，Ｏｚｇｕｒｏｇｌｕ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ ｐｌｕｓ ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ ｏｒ ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｇ ａｆｔｅｒ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：Ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１０；３７６（９７４７）：１１４７－１１５４）。
デンドリマー

【0084】

第１の態様では、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と；
ｉｉ）各ビルディングユニット（ＢＵ）がリジン残基またはその類似体である、ビルディングユニットと
を含み、
コアユニットは、アミド結合を介して２つのビルディングユニットに共有結合しており、各アミド結合は、コアユニットに存在する窒素原子とビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成され；
５世代ビルディングユニットデンドリマーであり；
異なる世代のビルディングユニットは、あるビルディングユニットに存在する窒素原子と別のビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており；
ｉｉｉ）それぞれがジグリコリルリンカー基に共有結合したカバジタキセル残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）と；
ｉｖ）それぞれがＰＥＧ基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）と
をさらに含むデンドリマーであって、
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１は、それぞれ第１の末端基に共有結合しており；
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１は、それぞれ第２の末端基に共有結合している
デンドリマー、またはその薬学的に許容される塩が提供される。

【0085】

デンドリマーのコアユニット（Ｃ）は、アミド結合を介して２つのビルディングユニットに共有結合しており、各アミド結合は、コアユニットに存在する窒素原子とビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成される。したがって、コアユニットは、例えば、２つのアミノ基を含むコアユニット前駆体から形成されうる。任意の適切なジアミノ含有分子がコアユニット前駆体として使用されうる。いくつかの実施形態では、コアユニットが以下であり：

例えば、２つの反応性（アミノ）窒素を有する、以下のコアユニット前駆体から形成されうる：

【0086】

ビルディングユニット（ＢＵ）は、リジン残基またはその類似体であり、適切なビルディングユニット前駆体、例えば適切な保護基を含むリジンまたはリジン類似体から形成されうる。リジン類似体は、ビルディングユニットの後世代に結合するための２つのアミノ窒素原子、およびビルディングユニットの前世代またはコアに結合するためのアシル基を有する。適切なビルディングユニットの例としては、以下が挙げられる

、

、

、

、および

（式中、各ビルディングユニットのアシル基は、コアまたは前世代のビルディングユニットに結合するための共有結合点を提供し；各窒素原子は、後世代のビルディングユニット、第１の末端基または第２の末端基に共有結合するための共有結合点を提供する）。
いくつかの好ましい実施形態では、ビルディングユニットがそれぞれ以下である：

；
（式中、各ビルディングユニットのアシル基は、コアまたは前世代のビルディングユニットに結合するための共有結合点を提供し；各窒素原子は、後世代のビルディングユニット、第１の末端基または第２の末端基に共有結合するための共有結合点を提供する）。

【0087】

いくつかの好ましい実施形態では、ビルディングユニットがそれぞれ以下である：

；
（式中、各ビルディングユニットのアシル基は、コアまたは前世代のビルディングユニットに結合するための共有結合点を提供し；各窒素原子は、後世代のビルディングユニット、第１の末端基または第２の末端基に共有結合するための共有結合点を提供する）。

【0088】

ビルディングユニットの最も外側の世代（ＢＵ_{ｏｕｔｅｒ}）は、上記のビルディングユニット（ＢＵ）の他の世代で使用されるリジンまたはリジン類似体ビルディングユニットによって形成されうる。ビルディングユニットの最も外側の世代（ＢＵ_{ｏｕｔｅｒ}）は、デンドリマーのコアから最も外側にあるビルディングユニットの世代である、すなわち、ビルディングユニットの最も外側の世代（ＢＵ_{ｏｕｔｅｒ}）にはビルディングユニットのさらなる世代は結合していない。

【0089】

デンドリマーのデンドロンは、例えば、適宜にビルディングユニット（ＢＵ）の結合を通して、必要な世代数まで合成されうることが理解されるだろう。いくつかの実施形態では、ビルディングユニット（ＢＵ）の各世代が、同じビルディングユニットで形成されてもよく、例えば、全世代のビルディングユニットがリジンビルディングユニットでありうる。いくつかの他の実施形態では、ビルディングユニットの１つまたは複数の世代が、ビルディングユニットの他の世代とは異なるビルディングユニットで形成されうる。

【0090】

デンドリマーは５世代ビルディングユニットデンドリマーである。第５世代ビルディングユニットデンドリマーは、他のものに共有結合している５つのビルディングユニットを含む構造を有するデンドリマーであり、例えば、ビルディングユニットがリジンである場合、これは以下の下部構造を含みうる：

。

【0091】

いくつかの実施形態では、デンドリマーが、ビルディングユニットの５つの完全な世代を有する。２つの反応性アミン基を有するコアを有する場合、このようなデンドリマーは、６２個のビルディングユニット（すなわち、コアユニット＋２ＢＵ＋４ＢＵ＋８ＢＵ＋１６ＢＵ＋３２ＢＵ）を含むだろう。しかしながら、デンドリマーを製造する合成方法の性質のために、デンドリマーを製造するために実行される１つまたは複数の反応が完全に完了しない場合があることが理解されるだろう。したがって、いくつかの実施形態では、デンドリマーが、ビルディングユニットの不完全な世代を含みうる。例えば、デンドリマーが、デンドリマー１個当たりのビルディングユニットの数の分布を有する、デンドリマーの集団が得られうる。いくつかの実施形態では、デンドリマー１個当たりのビルディングユニットの平均数が少なくとも５５個、または少なくとも５６個、または少なくとも５７個、または少なくとも５８個、または少なくとも５９個、または少なくとも６０個であるデンドリマーの集団が得られる。いくつかの実施形態では、デンドリマーの少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が５５個以上のビルディングユニットを有するデンドリマーの集団が得られる。いくつかの実施形態では、デンドリマーの少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が６０個以上のビルディングユニットを有するデンドリマーの集団が得られる。

【0092】

コアの各反応性（アミノ）基は、ビルディングユニットの１つまたは複数の世代を含むデンドロンのコンジュゲーション部位を表す。コアは、ビルディングユニットの数世代を結合するための、２つの反応性（アミノ）基および２つのデンドロンを有する。

【0093】

いくつかの実施形態では、各デンドロン（Ｘ）内のビルディングユニットの各世代が、式［ＢＵ］_２（ｂ－１）（式中、ｂは世代数である）によって表されうる。ビルディングユニットの５つの完全な世代を有するデンドロン（Ｘ）は、［ＢＵ］_１－［ＢＵ］_２－［ＢＵ］_４－［ＢＵ］_８－［ＢＵ］_１６として表される。

【0094】

デンドリマーは、それぞれがジグリコリルリンカー基に共有結合したカバジタキセル残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）を含む。各第１の末端基（Ｔ１）は、好ましくは以下：

、
すなわち、カバジタキセル側鎖の一部として存在する酸素原子と、ジグリコリルリンカーの一部として存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるエステル結合を介して、ジグリコリルリンカーに共有結合したカバジタキセル残基である。ジグリコリルリンカーの他方のアシル基は、外側のビルディングユニットに存在する窒素原子とアミド結合を形成する。このような実施形態では、カバジタキセル残基が以下である：

。

【0095】

インビボ投与時に、典型的には、デンドリマーはカバジタキセル、すなわち以下を放出する：

。

【0096】

デンドリマーは、それぞれがＰＥＧ基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）を含む。第２の末端基Ｔ２は薬物動態修飾剤である。薬物動態修飾剤は、デンドリマーまたはデンドリマーが送達している薬学的に活性な薬剤（すなわち、カバジタキセル）の薬物動態プロファイルを修飾または調節することができる薬剤である。薬物動態修飾剤は、薬学的に活性な薬剤のデンドリマーの吸収、分布、代謝、排出および／または毒性を調節しうる。薬物動態修飾剤（Ｔ２）は、化学（例えば、加水分解）または酵素分解経路のいずれかによってデンドリマーから活性剤が放出される速度を遅延させるまたは増加させることによって、薬学的に活性な薬剤の放出速度に影響を及ぼしうる。薬物動態修飾剤（Ｔ２）は、デンドリマーの溶解度プロファイルを変化させ、薬学的に許容される担体へのデンドリマーの溶解度を増加または減少させうる。薬物動態修飾剤（Ｔ２）は、デンドリマーが薬学的に活性な薬剤を特定の組織（例えば、腫瘍）に送達するのを助けうる。薬物動態修飾剤（Ｔ２）は、デンドリマーのクリアランスを減少させることによって、薬学的に活性な薬剤の半減期を延長しうる。

【0097】

ＰＥＧ基は、ポリエチレングリコール基、すなわち、式－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－の繰り返し単位を含む基である。本開示のデンドリマーを製造するために使用されるＰＥＧ材料は、典型的には、分子量のいくらかの変動（すなわち、±１０％）を有するＰＥＧの混合物を含み、したがって、指定される分子量は、典型的には、ＰＥＧ組成物の平均分子量の近似値である。例えば、「ＰＥＧ_{約２１００}」という用語は、およそ２１００ダルトン、すなわち±およそ１０％の平均分子量を有するポリエチレングリコール（すなわち、ＰＥＧ_１９００～ＰＥＧ_２３００）を指す。ＭＷ平均を計算するために、数平均、重量平均およびｚ平均分子量の３つの方法が一般的に使用される。本明細書で使用される場合、「分子量」という句は、それだけに限らないが、ＮＭＲ、質量分析、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）、ゲル浸透クロマトグラフィーまたはその他の液体クロマトグラフィー技術、光散乱技術、超遠心分離および粘度法を含む当技術分野で周知の技術を使用して測定することができる重量平均分子量を指すことを意図している。

【0098】

いくつかの実施形態では、第２の末端基が、約２００～５０００ダルトンの平均分子量を有するＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態では、第２の末端基が、少なくとも７５０ダルトンの平均分子量を有するＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態では、第２の末端基が、１０００～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態では、第２の末端基が、１９００～２３００ダルトンの範囲の平均分子量を有するＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態では、第２の末端基が、２０００～２２００ダルトンの範囲の平均分子量を有するＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態では、第２の末端基が、約２１００ダルトンの平均分子量を有するＰＥＧ基を含む。

【0099】

いくつかの実施形態では、ＰＥＧ基が、約１．００～約１．５０、約１．００～約１．２５、または約１．００～約１．１０の間の多分散指数（ＰＤＩ）を有する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ基が、約１．０５の多分散指数（ＰＤＩ）を有する。「多分散指数」という用語は、所与のポリマー試料中の分子質量の分布の尺度を指す。多分散指数（ＰＤＩ）は、重量平均分子量（Ｍ_ｗ）を数平均分子量（Ｍ_ｎ）で割ったものに等しく、ポリマーのバッチ内の個々の分子質量の分布を示す。多分散指数（ＰＤＩ）のは１以上の値を有するが、ポリマーが均一な変化長および平均分子量に近づくにつれて、多分散指数（ＰＤＩ）が１に近くなる。

【0100】

いくつかの実施形態では、ＰＥＧ基がメトキシ末端ＰＥＧである。

【0101】

ＰＥＧ基は、任意の適切な手段を介して外側のビルディングユニットに結合されうる。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ連結基を使用して、ＰＥＧ基を外側のビルディングユニットに結合させる。いくつかの実施形態では、第２の末端基が、それぞれＰＥＧ基に存在する炭素原子とＰＥＧ連結基（Ｌ１）に存在する酸素原子との間に形成されるエーテル結合を介してＰＥＧ連結基に共有結合したＰＥＧ基を含み、各第２の末端基が、ビルディングユニットに存在する窒素原子とＰＥＧ連結基に存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介してビルディングユニットに共有結合している。いくつかの実施形態では、第２の末端基がそれぞれ以下である

（式中、ＰＥＧ基は、約１７５０～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するメトキシ末端ＰＥＧである）。

【0102】

本開示のデンドリマーでは、外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１が、それぞれ第１の末端基に共有結合しており；
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１が、それぞれ第２の末端基に共有結合している。

【0103】

いくつかの実施形態では、デンドリマーが、制御された化学量論および／またはトポロジーを有する。例えば、デンドリマーは、典型的には、デンドリマー上に存在する第１および第２の末端基の数および配置の高度な制御を可能にする合成方法を使用して製造される。いくつかの実施形態では、各官能化された外側のビルディングユニットが、１つの第１の末端基および１つの第２の末端基を含む。いくつかの実施形態では、デンドリマーが、第１の末端基および第２の末端基に結合した外側のビルディングユニットを含む表面ユニットを含み、表面ユニットが、以下の構造を有する：

、
（式中、ＰＥＧ基は、約１７５０～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するメトキシ末端ＰＥＧである）。いくつかの実施形態では、デンドリマーが、２８～３２個の表面ユニットを有する。いくつかの実施形態では、デンドリマーが、３０～３２個の表面ユニットを有する。

【0104】

いくつかの実施形態では、外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも４０％が、それぞれ第１の末端基に共有結合している。いくつかの実施形態では、外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも４５％が、それぞれ第１の末端基に共有結合している。いくつかの実施形態では、外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の約５０％が、それぞれ第１の末端基に共有結合している。

【0105】

いくつかの実施形態では、外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも４０％が、それぞれ第２の末端基に共有結合している。いくつかの実施形態では、外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも４５％が、それぞれ第２の末端基に共有結合している。いくつかの実施形態では、外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の約５０％が、それぞれ第２の末端基に共有結合している。

【0106】

いくつかの実施形態では、外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも４０％が、それぞれ第１の末端基に共有結合しており；外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも４０％が、それぞれ第２の末端基に共有結合している。いくつかの実施形態では、外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも４５％が、それぞれ第１の末端基に共有結合しており；外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも４５％が、それぞれ第２の末端基に共有結合している。いくつかの実施形態では、外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の約５０％が、それぞれ第１の末端基に共有結合しており；外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の約５０％が、それぞれ第２の末端基に共有結合している。

【0107】

いくつかの実施形態では、ビルディングユニットの５世代が完全な世代であり、ビルディングユニットの外側の世代が、第１の末端基または第２の末端に共有結合するための６４個の窒素原子を提供し、２６～３２個の第１の末端基が前記窒素原子の１つに共有結合しており、２８～３２個の第２の末端基がそれぞれ前記窒素原子の１つに共有結合している。いくつかの実施形態では、２８～３２個の第１の末端基が、それぞれ前記窒素原子の１つに共有結合している。いくつかの実施形態では、２９～３１個の第１の末端基が、それぞれ前記窒素原子の１つに共有結合している。

【0108】

いくつかの実施形態では、カバジタキセル残基が、デンドリマーの少なくとも２０％ｗ／ｗ、デンドリマーの少なくとも２２％ｗ／ｗ、またはデンドリマーの少なくとも２４％ｗ／ｗを構成する。いくつかの実施形態では、カバジタキセル残基が、デンドリマーの最大３０％ｗ／ｗ、デンドリマーの最大２８％ｗ／ｗ、またはデンドリマーの最大２６％ｗ／ｗを構成する。いくつかの実施形態では、カバジタキセル残基が、２０％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、または２３％ｗ／ｗ～２８％ｗ／ｗ、または２４％ｗ／ｗ～２６％ｗ／ｗの範囲のデンドリマーのｗ／ｗ％を構成する。カバジタキセル残基であるデンドリマーのｗ／ｗ％は、任意の適切な手段によって決定されうる。いくつかの実施形態では、カバジタキセル残基であるデンドリマーのｗ／ｗ％が、^１Ｈ ＮＭＲによって決定されうる。

【0109】

いくつかの実施形態では、ビルディングユニットの外側の世代に存在する窒素原子の４分の１以下が非置換である。いくつかの実施形態では、ビルディングユニットの外側の世代に存在する窒素原子の５分の１以下が非置換である。いくつかの実施形態では、ビルディングユニットの外側の世代に存在する窒素原子の６分の１以下が非置換である。いくつかの実施形態では、ビルディングユニットの外側の世代に存在する窒素原子の８分の１以下が非置換である。いくつかの実施形態では、ビルディングユニットの外側の世代に存在する窒素原子の１０分の１以下が非置換である。

【0110】

いくつかの実施形態では、ビルディングユニットの外側の世代に存在する２０個以下の窒素原子が非置換である。いくつかの実施形態では、ビルディングユニットの外側の世代に存在する１０個以下の窒素原子が非置換である。いくつかの実施形態では、ビルディングユニットの外側の世代に存在する５個以下の窒素原子が非置換である。いくつかの実施形態では、ビルディングユニットの外側の世代に存在する３個以下の窒素原子が非置換である。いくつかの実施形態では、ビルディングユニットの外側の世代に存在する２個以下の窒素原子が非置換である。いくつかの実施形態では、ビルディングユニットの外側の世代に存在する１個以下の窒素原子が非置換である。いくつかの実施形態では、ビルディングユニットの外側の世代に存在する実質的に全ての窒素原子が置換されている。

【0111】

いくつかの実施形態では、デンドリマーが以下である：

（式中、Ｔ１’は以下の第１の末端基を表す

またはＴ１’はＨを表し、Ｔ１’の５つ未満はＨであり；
Ｔ２’は以下の第２の末端基を表す

（式中、ＰＥＧ基は、約１７５０～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するメトキシ末端ＰＥＧである）、またはＴ２’はＨを表し、Ｔ２’の５つ未満はＨである）。

【0112】

いくつかの実施形態では、デンドリマーが、５０～３００ｋＤａの範囲の分子量を有する。いくつかの実施形態では、デンドリマーが、７５～２００ｋＤａの範囲の分子量を有する。一例では、デンドリマーが、９０～１５０ｋＤａの範囲の分子量を有する。

【0113】

いくつかの実施形態では、ｐＨ７．４および３７℃でのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中のデンドリマーからのカバジタキセル放出のインビトロ半減期が、２０～１００時間の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐＨ７．４および３７℃でのＰＢＳ中のデンドリマーからのカバジタキセル放出のインビトロ半減期が、２４～６０時間の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐＨ７．４および３７℃でのＰＢＳ中のデンドリマーからのカバジタキセル放出のインビトロ半減期が、３０～６０時間の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐＨ７．４および３７℃でのＰＢＳ中のデンドリマーからのカバジタキセル放出のインビトロ半減期が、３０～５０時間の範囲である。
組成物

【0114】

いくつかの実施形態では、デンドリマーが、組成物、好ましくは医薬組成物として提供される。

【0115】

デンドリマーを製造するための合成方法の性質の結果として、所与の組成物中に存在するデンドリマー間で分子組成にいくらかの変動がありうることが理解されるだろう。例えば、上記のように、デンドリマーを製造するために使用される１つまたは複数の合成ステップは、完全に完了するまで進行しない場合があり、必ずしも全てが同じ数の第１の末端基もしくは第２の末端基を含むわけではない、または不完全な世代のビルディングユニットを含むデンドリマーの存在をもたらしうる。

【0116】

したがって、複数のデンドリマーまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、デンドリマーが本明細書で定義される通りであり、
組成物中のデンドリマー１個当たりの第１の末端基の平均数が２４～３２個の範囲であり、
組成物中のデンドリマー１個当たりの第２の末端基の平均数が２４～３２個の範囲である、
組成物が提供される。いくつかの実施形態では、デンドリマー１個当たりの第１の末端基の平均数が２６～３２個の範囲であり、デンドリマー１個当たりの第２の末端基の平均数が２８～３２個の範囲である。いくつかの実施形態では、デンドリマー１個当たりの第１の末端基の平均数が２８～３２個の範囲、または２９～３１個の範囲である。いくつかの実施形態では、デンドリマー１個当たりの第２の末端基の平均数が２９～３１個の範囲である。

【0117】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、少なくとも２４個の第１の末端基を含む。いくつかの実施形態では、デンドリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、少なくとも２６個の第１の末端基を含む。いくつかの実施形態では、デンドリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、少なくとも２８個の第１の末端基を含む。

【0118】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、少なくとも２８個の第２の末端基を含む。いくつかの実施形態では、デンドリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、少なくとも２９個の第２の末端基を含む。

【0119】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、少なくとも２４個の第１の末端基および少なくとも２８個の第２の末端基を含む。いくつかの実施形態では、デンドリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、少なくとも２６個の第１の末端基および少なくとも２９個の第２の末端基を含む。

【0120】

いくつかの実施形態では、複数のデンドリマーまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物が、組成物中に存在するデンドリマーの少なくとも２０％ｗ／ｗ、少なくとも２２％ｗ／ｗ、または少なくとも少なくとも２４％ｗ／ｗの量のカバジタキセル残基を含む。いくつかの実施形態では、複数のデンドリマーまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物が、デンドリマーの最大３０％ｗ／ｗ、デンドリマーの最大２８％ｗ／ｗ、またはデンドリマーの最大２６％の量のカバジタキセル残基を含む。いくつかの実施形態では、複数のデンドリマーまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物が、２０％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、または２３％ｗ／ｗ～２８％ｗ／ｗｒ、または２４％ｗ／ｗ～２６％ｗ／ｗの範囲の量のカバジタキセル残基を含む。カバジタキセル残基であるデンドリマーのｗ／ｗ％は、任意の適切な手段によって決定されうる。いくつかの実施形態では、カバジタキセル残基であるデンドリマーのｗ／ｗ％が、^１Ｈ ＮＭＲによって決定されうる。

【0121】

本開示はまた、獣医用とヒト医療用の両方のための医薬組成物であって、本開示のデンドリマーまたはその薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、および場合により任意の他の治療成分、安定剤などと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して過度に有害でないという意味で、薬学的に許容されなければならない。いくつかの実施形態では、組成物が医薬組成物であり、組成物が薬学的に許容される賦形剤を含む。本開示の組成物はまた、高分子賦形剤／添加剤または担体、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの誘導体化セルロース、Ｆｉｃｏｌｌ（高分子糖）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、デキストレート（例えば、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、ならびにペクチンを含みうる。組成物はさらに、希釈剤、緩衝剤、クエン酸塩、トレハロース、結合剤、崩壊剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、抗微生物剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、甘味剤、帯電防止剤、ソルビタンエステル、脂質（例えば、レシチンおよび他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質、脂肪酸および脂肪エステル、ステロイド（例えば、コレステロール））、およびキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛および他のこのような適切なカチオン）を含みうる。本開示による組成物に使用するのに適した他の医薬賦形剤および／または添加剤は、‘‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ’’，１９．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）および‘‘Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ’’，５２．ｓｕｐ．ｎｄ ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．（１９９８）および‘‘Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ’’，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄ．，Ｅｄ．Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０００に列挙されている。

【0122】

いくつかの実施形態では、組成物が、希釈剤で再構成するに適した固体組成物である。例えば、組成物は、粉末または顆粒の形態でありうる。このような組成物は、例えばデンドリマーの安定性を提供するのを助けて、投与前のデンドリマーの輸送および／または貯蔵に有利でありうる。

【0123】

いくつかの実施形態では、安定な組成物が、デンドリマーからのカバジタキセル放出速度が、室温、例えば２５℃で４時間の期間にわたって、総カバジタキセルの１％未満、０．５％未満、０．２％未満、または０．１％未満である組成物である。

【0124】

このような固体組成物と共に使用される賦形剤には、例えば、緩衝剤または他のｐＨ制御剤が含まれうる。ｐＨ制御剤は、例えば、固体組成物自体、または固体組成物が希釈剤と混和される場合、その後の再構成された組成物のいずれかにおいて、デンドリマーの化学的安定性を保護および／または維持するのに有用でありうる。いくつかの実施形態では、希釈剤で再構成した後、６未満のｐＨを提供することができる、または５未満の範囲のｐＨを提供することができる、または３．５～５．５の範囲のｐＨを提供することができる、または４～５の範囲のｐＨを提供することができる、または約４．５のｐＨを提供することができる酸が固体組成物に使用される。いくつかの実施形態では、希釈剤で再構成した後、再構成された組成物が、５未満の範囲、３．５～５．５の範囲、４～５の範囲、または約４．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、４～５の範囲のｐＫａを有する酸性基を有する酸が使用される。いくつかの実施形態では、クエン酸などの酸が組成物に含まれる。

【0125】

いくつかの実施形態では、固体組成物が、増量剤、例えば、非還元糖を含む。いくつかの実施形態では、糖が二糖である。いくつかの実施形態では、糖がトレハロース、マンニトール、ソルビトールまたはラクトースである。

【0126】

いくつかの実施形態では、固体組成物が糖および酸を含み、組成物が希釈剤で再構成するためのものである。いくつかの実施形態では、組成物がトレハロースおよびクエン酸を含む。

【0127】

いくつかの実施形態では、組成物が、１：１～１：３の範囲の重量比、または約１：２の重量比で、デンドリマーおよび糖（好ましくはトレハロース）を含む。いくつかの実施形態では、組成物が、１：０．５～１：２の範囲、または約１：１、または１：０．９６の重量比で、デンドリマーおよび酸（好ましくはクエン酸）を含む。いくつかの実施形態では、デンドリマー：糖：酸の重量比が約１００：２００：９６である。いくつかの実施形態では、組成物中のデンドリマー：糖：酸の重量比が約１００：２００：９６であり、組成物が、デンドリマーの２３％ｗ／ｗ～２８％ｗ／ｗの量のカバジタキセル残基を含む。

【0128】

いくつかの実施形態では、組成物が凍結乾燥によって製造される、すなわち、組成物が凍結乾燥物である。いくつかの実施形態では、組成物が、デンドリマーまたはその薬学的に許容される塩、糖および酸を含む固体凍結乾燥物である。いくつかの実施形態では、組成物が、デンドリマーまたはその薬学的に許容される塩、トレハロースおよびクエン酸を含む固体凍結乾燥物である。

【0129】

いくつかの実施形態では、組成物が液体組成物、例えば、注射または注入による投与に適した再構成された組成物である。例えば、組成物は、上に論じられる固体組成物を生理食塩水またはＷＦＩ（注射用水）などの希釈剤と混和することによって製造される再構成された組成物でありうる。

【0130】

いくつかの実施形態では、液体組成物が、再構成後、最大２時間、最大４時間、最大６時間、最大１２時間、または最大２４時間、または最大４８時間、または最大１週間使用するのに、周囲条件（例えば、約２５℃）で十分に安定である再構成された組成物である。いくつかの実施形態では、液体組成物が、再構成後、最大２時間、最大４時間、最大６時間、最大１２時間、または最大２４時間、または最大４８時間、または最大１週間使用するのに、冷蔵（例えば、約４℃）で十分に安定である再構成された組成物である。いくつかの実施形態では、液体組成物が、再構成後、最大２時間、最大４時間、最大６時間、最大１２時間、または最大２４時間、または最大４８時間、または最大１週間使用するのに、光から保護した場合に十分に安定である再構成された組成物である。

【0131】

再構成後、注入バッグ（生理食塩水）に移す前に、データが、本発明による再構成された溶液が、室温（２５±５℃）で少なくとも４時間安定である（０．１％未満のカバジタキセル放出）ことを示すことが分かった。

【0132】

いくつかの実施形態では、液体組成物が、組成物中に存在する場合のデンドリマーからのカバジタキセル放出速度が、室温、例えば２５℃で４時間の期間にわたって、総カバジタキセルの１％未満、０．５％未満、０．２％未満、または０．１％未満である組成物である。

【0133】

いくつかの実施形態では、液体組成物が、注入バッグ中に存在する再構成された組成物である。いくつかの実施形態では、液体組成物が、注射器中に存在する再構成された組成物である。

【0134】

上記の組成物は、第１の態様で記載されたもの以外の薬物－デンドリマーコンジュゲート、例えば、薬学的に活性な薬剤がジグリコリルリンカーを介してデンドリマーにヒドロキシル基を通して連結されている他の薬物－デンドリマーコンジュゲートで利用することができることが理解されるだろう。

【0135】

したがって、ａ）コアユニットと、ビルディングユニットと、それぞれがジグリコリルリンカー基に共有結合したヒドロキシル基を含む薬学的に活性な薬剤の残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）と、それぞれが薬物動態修飾剤を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）とを含むデンドリマーであって、第１の末端基および第２の末端基は外側のビルディングユニットに共有結合しているデンドリマーと；ｂ）酸とを含む医薬組成物も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に活性な薬剤が、腫瘍剤、例えば、ドセタキセルまたはカバジタキセルなどのタキサンである。いくつかの実施形態では、薬物動態修飾剤がＰＥＧまたはＰＥＯＸ基を含む。いくつかの実施形態では、薬物動態修飾剤がＰＥＧ基を含む。いくつかの実施形態では、コアがＢＨＡＬｙｓ基である。いくつかの実施形態では、ビルディングユニットがリジン残基またはその類似体である。いくつかの実施形態では、デンドリマーが５世代ビルディングユニットデンドリマーである。いくつかの実施形態では、酸がクエン酸である。いくつかの実施形態では、組成物が、ｃ）糖、例えば二糖、例えばトレハロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物が固体組成物である。いくつかの実施形態では、組成物が凍結乾燥によって製造される、すなわち、組成物が固体凍結乾燥物である。いくつかの実施形態では、組成物が、希釈剤で再構成するためのものである。いくつかの実施形態では、組成物が液体組成物、例えば、注射または注入による投与に適した再構成された組成物である。例えば、組成物は、上に論じられる固体組成物を生理食塩水またはＷＦＩ（注射用水）などの希釈剤と混和することによって製造される再構成された組成物でありうる。本開示のデンドリマーは、エアロゾル、または非経口（腹腔内、静脈内、皮下または筋肉内注射を含む）投与による肺への吸入に適した組成物を含む組成物で提供されうる。組成物は、単位剤形で好都合に提供され、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製されうる。全ての方法は、デンドリマーを１つまたは複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、組成物は、デンドリマーを液体担体と会合させて溶液または懸濁液を形成する、あるいはデンドリマーを、固体、場合により粒子状生成物を形成するのに適した組成物成分と会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の送達形態に成形することによって調製される。本開示の固体組成物は、粒子状である場合、典型的には約１ナノメートル～約５００ミクロンの範囲のサイズの粒子を含むだろう。一般に、静脈内投与を意図した固体組成物の場合、粒子は、典型的には直径が約１ｎｍ～約１０ミクロンの範囲となる。組成物は、１０００ｎｍ未満、例えば５～１０００ｎｍ、特に５～５００ｎｍ、さらに特に５～４００ｎｍ、例えば５～５０ｎｍ、特に５～２０ｎｍの粒径を有するナノ粒子である本開示のデンドリマーを含みうる。一例では、組成物が、５～２０ｎｍの平均サイズを有するデンドリマーを含む。いくつかの実施形態では、デンドリマーが、１．０１～１．８、特に１．０１～１．５、さらに特に１．０１～１．２のＰＤＩで、組成物中に多分散している。一例では、デンドリマーは組成物中に単分散している。

【0136】

いくつかの好ましい実施形態では、組成物が非経口送達用である。例えば、一実施形態では、組成物が、注射前の水性ビヒクル中での再構成に適した無菌の凍結乾燥組成物でありうる。

【0137】

一実施形態では、非経口投与に適した組成物が、例えば、レシピエントの血液と等張になるように調製されうるデンドリマーの無菌水性調製物を好都合に含む。

【0138】

吸入によるエアロゾルとしての投与に適した医薬組成物も提供される。これらの組成物は、所望のデンドリマーまたはその塩の溶液または懸濁液を含む。所望の組成物は小さなチャンバーに入れて噴霧することができる。噴霧化を、圧縮空気または超音波エネルギーによって達成して、デンドリマーまたはその塩を含む複数の液滴または固体粒子を形成することができる。

【0139】

いくつかの実施形態では、組成物が、注入として投与するために製剤化されうる。いくつかの実施形態では、組成物が、ボーラス投与として投与するために製剤化されうる。いくつかの実施形態では、組成物が、最大３０分の期間にわたる注入としての投与するために製剤化される、または最大５分の期間にわたるボーラスとして投与するために製剤化される。

【0140】

以下に論じられるように、本開示のデンドリマーは、例えば、１つまたは複数の追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて投与されうる。したがって、いくつかの実施形態では、組成物が、本明細書で定義されるデンドリマー、またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と、１つまたは複数の追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、追加の腫瘍剤、細胞傷害性小分子、チェックポイント阻害剤、抗体療法とを含む。いくつかの実施形態では、組成物が、本明細書で定義されるデンドリマー、またはその薬学的に許容される塩と、ゲムシタビンなどの追加の腫瘍剤とを含む。本開示のデンドリマーは、他の化学療法薬と投与することができるだけでなく、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、および回復を助ける、または血液毒性、例えばサイトカインから保護する薬物などの他の薬物と組み合わせて投与することもできる。

【0141】

いくつかの実施形態では、組成物が、化学療法レジメンの一部としての非経口注入のためのものである。これらの実施形態では、組成物が、例えば、可溶化賦形剤、特にポリエトキシ化ヒマシ油（例えば、商品名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）もしくはＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）で販売されているものなど）またはポリエトキシ化ソルビタンモノオレエート（商品名ポリソルベート８０（登録商標）で販売されているものなど）などの可溶化賦形剤を実質的に含まないまたは完全に含まないことができる。可溶化賦形剤は、１つまたは複数の溶媒へのデンドリマーの溶解を助ける添加剤である。一実施形態では、組成物が、ポリエトキシ化ヒマシ油（例えば、商品名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）で販売されているものなど）およびポリエトキシ化ソルビタンモノオレエート（例えば、ポリソルベート８０（登録商標）など）を実質的に含まない、または完全に含まない。一実施形態では、組成物が、可溶化賦形剤を実質的にまたは完全に含まない。可溶化賦形剤の使用を回避することによって、デンドリマーの組成物は、生命を脅かすアナフィラキシーおよび／または重度の体液貯留を含む急性または遅延型過敏症などの副作用を引き起こす可能性が低い、ならびに／あるいはステロイド前処置の必要性を排除する。
使用方法

【0142】

本開示のデンドリマーは、未修飾の薬学的に活性な薬剤を処置または予防に使用することができる任意の疾患、障害または症状を処置または予防するために使用されうる。したがって、治療に使用するための本明細書に記載されるデンドリマーまたは医薬組成物も提供される。

【0143】

いくつかの実施形態では、デンドリマーが、例えば、腫瘍の成長を抑制するために、がんを処置または予防する方法に使用される。いくつかの実施形態では、デンドリマーが、がんの処置に使用するためのものである。がんを処置する方法であって、治療上有効量のデンドリマーを、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法も提供される。がんを処置するための医薬の製造における、本明細書で定義されるデンドリマーまたは本明細書で定義される組成物の使用も提供される。

【0144】

いくつかの実施形態では、がんが固形腫瘍である。がんは原発性腫瘍または転移性腫瘍でありうる。いくつかの実施形態では、がんが原発性腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんが転移性腫瘍である。

【0145】

いくつかの実施形態では、がんが、乳がん、卵巣がん（例えば、再発性卵巣がん）、膵臓がん、精巣がん（例えば、シスプラチン耐性胚細胞がん）、前立腺がん（例えば、骨転移性前立腺がん、前立腺新生物、ホルモン抵抗性前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、進行性前立腺がん）、脱分化型脂肪肉腫、膀胱の尿路上皮癌（例えば、尿路上皮移行上皮癌（ＴＣＣＵ））、副腎皮質癌、脳がん（例えば、再発性悪性神経膠腫）、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）およびＣＬＬ（慢性リンパ性白血病）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんが、前立腺がん、膵臓がん、卵巣がんまたは乳がんである。いくつかの実施形態では、がんが、前立腺がん、例えば、ホルモン抵抗性前立腺がん、または例えば、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）である。いくつかの実施形態では、がんが乳がんである。いくつかの実施形態では、がんが膵臓がんである。いくつかの実施形態では、がんが卵巣がんである。いくつかの実施形態では、がんが、汗腺の腫瘍、例えば、指趾乳頭状腺癌である。

【0146】

いくつかの実施形態では、治療（例えば、がん治療）で使用されるデンドリマーが、以下のコアを有する：

。

【0147】

いくつかの実施形態では、治療（例えば、がん治療）で使用されるデンドリマーが、それぞれが以下であるビルディングユニットを有する：

；
（式中、各ビルディングユニットのアシル基は、コアまたは前世代のビルディングユニットに結合するための共有結合点を提供し；各窒素原子は、後世代のビルディングユニット、第１の末端基または第２の末端基に共有結合するための共有結合点を提供する）。

【0148】

いくつかの実施形態では、治療（例えば、がん治療）で使用されるデンドリマーが、それぞれが以下である第１の末端基（Ｔ１）を有する：

。

【0149】

いくつかの実施形態では、治療（例えば、がん治療）で使用されるデンドリマーが、それぞれが以下ある第２の末端基を有する

（式中、ＰＥＧ基は、約１７５０～２５００ダルトンの範囲の平均分子量を有するメトキシ末端ＰＥＧである）。

【0150】

いくつかの実施形態では、治療（例えば、がん治療）で使用されるデンドリマーが、２６～３２個の第１の末端基、および２８～３２個の第２の末端基を有する。

【0151】

いくつかの実施形態では、治療（例えば、がん治療）で使用されるデンドリマーが以下である

（式中、Ｔ１’は以下の第１の末端基を表す

またはＴ１’はＨを表し、Ｔ１’の５つ未満はＨであり；
Ｔ２’は以下の第２の末端基を表す

（式中、ＰＥＧ基は、約１７５０～２５００ダルトンの範囲の分子量を有するメトキシ末端ＰＥＧである）、またはＴ２’はＨを表し、Ｔ２’の５つ未満はＨである）。

【0152】

薬物は、通常、特に化学療法中に、併用療法で他の薬物と同時投与される。したがって、いくつかの実施形態では、デンドリマーが、１つまたは複数のさらなる治療的／薬学的に活性な薬剤、例えば、１つまたは複数のさらなる抗がん剤と組み合わせて投与される。デンドリマーと１つまたは複数のさらなる治療的／薬学的に活性な薬剤は、同時に、続いて、または別々に投与されうる。例えば、これらは、同じ組成物の一部として、または別個の組成物の投与によって投与されうる。１つまたは複数のさらなる薬学的に活性な薬剤は、例えば、前立腺がんもしくは乳がんの治療のための、または例えば膵臓がんもしくは卵巣がんの治療のための抗がん剤でありうる。さらなる薬学的に活性な薬剤の例としては、化学療法剤および細胞傷害剤、免疫腫瘍剤（チェックポイント阻害剤など）、および抗体療法が挙げられる。さらなる薬学的に活性な薬剤の例としては、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、クラリスロマイシン、ビンフルニン、バビツキシマブ、トコトリエノール、ゲムシタビン、カペシタビン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ニラパリブ、フォリン酸、５－フルオロウラシル、イリノテカン、タムスロシン、ＡＤＴ、Ｇ－ＣＳＦ、ＬＨＲＨアンタゴニスト、ビカルタミド、エンズルタミド、クラリスロマイシン、ビンフルニン、バビツキシマブおよびベバシズマブが挙げられる。

【0153】

Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）（遊離カバジタキセル）の現在のラベルには、これが、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）処置全体を通して、毎日投与される経口プレドニゾン１０ｍｇと組み合わせて、１時間の静脈内注入として投与されることが記載されている。さらに、過敏症のリスクおよび／または重症度を軽減するために、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）の各投与の少なくとも３０分前に以下の静脈内薬物での前投薬が推奨されている（ｉ）抗ヒスタミン薬（デクスクロルフェニラミン５ｍｇ、またはジフェンヒドラミン２５ｍｇ、または等価な抗ヒスタミン薬）、（ｉｉ）コルチコステロイド（デキサメタゾン８ｍｇまたは等価なステロイド）、および（ｉｉｉ）Ｈ２拮抗薬（ラニチジン５０ｍｇまたは等価なＨ２拮抗薬）。

【0154】

いくつかの実施形態では、デンドリマーまたはデンドリマーを含む組成物が、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）の送達に使用されるステロイドまたは他の医薬と組み合わせて投与されない。いくつかの実施形態では、デンドリマーまたはデンドリマーを含む組成物が、前投薬を必要とする体制の一部として投与されない。いくつかの実施形態では、デンドリマーまたはデンドリマーを含む組成物が、過敏症のリスクおよび／または重症度を低減する薬物と組み合わせて投与されず、過敏症のリスクおよび／または重症度を低減する薬物による前投薬を必要とする体制の一部として投与されず、過敏症のリスクおよび／または重症度を低減する薬物による進行中の処置を必要とする体制の一部として投与されない。いくつかの実施形態では、デンドリマーまたはデンドリマーを含む組成物が、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイドまたはＨ２拮抗薬と組み合わせて投与されず、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイドまたはＨ２拮抗薬による前投薬を必要とする体制の一部として投与されず、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン）、免疫抑制薬またはＨ２拮抗薬による進行中の処置を必要とする体制の一部として投与されない。

【0155】

治療上有効量が、処置されている障害または状態の症状のうちの１つまたは複数をある程度緩和または予防するのに十分な量で投与されるデンドリマーを指すことが理解されるだろう。デンドリマーの治療上有効量は、例えば、投与されるデンドリマーの量に基づいて言及されうる。あるいは、これは、デンドリマーが理論上送達することができる活性剤（カバジタキセル）の量に基づいて、例えばデンドリマーへのカバジタキセルの搭載量に基づいて決定されうる。

【0156】

いくつかの実施形態では、投与されるデンドリマーの量が、５～１００ｍｇの活性剤／ｍ^２、１０～１００ｍｇの活性剤／ｍ^２、５～５０ｍｇの活性剤／ｍ^２、５～４０ｍｇの活性剤／ｍ^２、５～３０ｍｇの活性剤／ｍ^２、５～２５ｍｇの活性剤／ｍ^２、５～２０ｍｇの活性剤／ｍ^２、１０～５０ｍｇの活性剤／ｍ^２、２０～４０ｍｇの活性剤／ｍ^２、１５～３５ｍｇの活性剤／ｍ^２、１０～２０ｍｇ／ｍ^２、２０～３０ｍｇ／ｍ^２、２０～５０ｍｇ／ｍ^２、２５～５０ｍｇ／ｍ^２、３０～４０ｍｇ／ｍ^２、２５～３５ｍｇの活性剤／ｍ^２、５０～１００ｍｇの活性剤／ｍ^２、５０～７５ｍｇの活性剤／ｍ^２、または７５～１００ｍｇの活性剤／ｍ^２を送達するのに十分である。カバジタキセルは２０～２５ｍｇ／ｍ^２での使用が示されており、以下の比較マウス研究では、同様のまたはわずかに高い用量の活性剤がデンドリマーに有効であることが実証されている。マウスにおける１０ｍｇ／ｋｇの活性剤の用量は、３０ｍｇ／ｍ^２のヒト用量とほぼ同じであるはずである（ＦＤＡガイダンス２００５）。（ヒトｍｇ／ｋｇ用量をｍｇ／ｍ^２に変換するためには、この数値に３７を掛けることができる、ＦＤＡガイダンス２００５）。

【0157】

いくつかの実施形態では、投与されるデンドリマーの量が、２０～２５ｍｇ／ｍ^２の遊離カバジタキセルの投与で送達されるカバジタキセルの量の０．５～３倍の範囲である量のカバジタキセルを患者に送達する。いくつかの実施形態では、投与されるデンドリマーの量が、２０～２５ｍｇ／ｍ^２の遊離カバジタキセルの投与で送達されるカバジタキセルの量の１～２倍の範囲である量のカバジタキセルを患者に送達する。いくつかの実施形態では、投与されるデンドリマーの量が、２０～２５ｍｇ／ｍ^２の遊離カバジタキセルの投与で送達されるカバジタキセルの量の０．５倍～１倍未満の範囲である量のカバジタキセルを患者に送達する。いくつかの実施形態では、投与されるデンドリマーの量が、２０～２５ｍｇ／ｍ^２の遊離カバジタキセルの投与で送達されるカバジタキセルの量の０．５～１．５倍の範囲である量のカバジタキセルを患者に送達する。いくつかの実施形態では、投与されるデンドリマーの量が、２０～２５ｍｇ／ｍ^２の遊離カバジタキセルの投与で送達されるカバジタキセルの量の０．８～１．２倍の範囲である量のカバジタキセルを患者に送達する。いくつかの実施形態では、投与されるデンドリマーの量が、認可された投与量の遊離カバジタキセル（例えば、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標））の投与で送達される量と実質的に等価な量のカバジタキセルを送達する。例えば、上に論じられるように、カバジタキセルの推奨投与レベルは２０～２５ｍｇ／ｍ^２である。いくつかの実施形態では、投与されるデンドリマーの量が、２０～２５ｍｇ／ｍ^２の遊離カバジタキセルの投与と実質的に等価な量のカバジタキセルを患者に送達することができる。投与されるデンドリマーの量は、例えば、デンドリマーが送達することができるカバジタキセルの量（すなわち、カバジタキセル搭載量）を参照して決定されうる。

【0158】

いくつかの実施形態では、治療上有効量のデンドリマーが、所定の頻度でそれを必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態では、デンドリマーが、デンドリマーが１～４週間に１回投与される投薬レジメンに従って、それを必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態では、デンドリマーが、デンドリマーが３～４週間に１回投与される投薬レジメンに従って、それを必要とする対象に投与される。

【0159】

いくつかの実施形態では、デンドリマーまたは医薬組成物が、急速注入またはボーラスとして投与される。いくつかの実施形態では、注入時間が、１時間未満、３０分未満、または２０分未満の期間にわたり、例えば、これが、約２０分、１５分、または１０分の期間にわたって投与されうる。いくつかの実施形態では、投与が、ボーラスとしてであり、例えば、これが、ボーラス注射に適した期間、例えば最大約５分の期間、例えば５秒～５分の範囲の期間にわたって投与されうる。

【0160】

驚くべきことに、本開示のデンドリマーが、遊離薬物の直接投与と比較して増加した有効性を有することが分かった。

【0161】

遊離カバジタキセルの等価な用量は、投与されるデンドリマーの用量に含まれる（搭載された）カバジタキセルの量と等価な量の遊離カバジタキセルである。

【0162】

本明細書で使用される場合、「遊離」という用語は、前もってデンドリマーにコンジュゲートされていない薬物、すなわちカバジタキセルを指す。例えば、遊離カバジタキセルの直接投与は、デンドリマーにコンジュゲートしているものとして投与されないカバジタキセル分子の直接投与を指す。このような治療の例はＪｅｖｔａｎａ（登録商標）である。本明細書で使用される場合、「非コンジュゲート」および「放出」という用語は、デンドリマーから解離または切断された薬物、すなわちカバジタキセルを指す。解離または切断は、薬物－デンドリマーコンジュゲートの投与後にインビボで起こりうる。

【0163】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与と比較して、増強された臨床的有効性を提供する。

【0164】

いくつかの実施形態では、デンドリマーのクールの投与が、２０または２５ｍｇ／ｍ^２のカバジタキセルの週３回の投与と比較して、増強された臨床的有効性を提供する。

【0165】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、
患者集団の少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％で、
がんに関連する症状の緩和もしくは排除、
癌性組織のサイズの縮小、
無増悪生存期間の増加、および／または
転移の遅延もしくは予防
をもたらす。

【0166】

腫瘍薬は、通常、血液毒性、神経毒性、心毒性、肝毒性、腎毒性、耳毒性および脳毒性などの標的外毒性に起因する重大な副作用を有する。例えば、カバジタキセルなどのタキサンは、以下の有害効果を引き起こしうる：感染症、好中球減少症、貧血、発熱性好中球減少症、過敏症、血小板減少症、骨髄毒性、骨髄抑制、神経障害、味覚障害、呼吸困難、便秘、食欲不振、爪障害、体液貯留、無力症、疼痛、悪心、下痢、嘔吐、疲労、非特異的神経認知障害、めまい、脳症、粘膜炎、脱毛症、皮膚反応および筋肉痛。

【0167】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与と比較して、減少した毒性をもたらす。薬物の毒性とは、生物に損傷が生じる程度を指し、標的外の効果によって測定される。腫瘍学では、動物モデルにおける毒性のこのような測定の１つは、最大耐量（ＭＴＤ）を決定する体重減少である。ヒトでは、毒性が、一般的に、典型的には用量制限毒性を含む特定の有害事象（ＡＥ）によって決定される。通常、腫瘍学では、治療濃度域が狭く、標的外の毒性が腫瘍細胞を殺傷するという通常の副作用と見なされることが理解されるだろう。

【0168】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、がんの処置方法、例えば、乳がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がん、例えばホルモン抵抗性前立腺がん、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）などのがんの処置に使用される場合、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与と比較して減少した毒性をもたらす。

【0169】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、２０または２５ｍｇ／ｍ^２のカバジタキセルの週３回の投与と比較して減少した毒性をもたらす。

【0170】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、がんの処置方法、例えば、乳がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がん、例えばホルモン抵抗性前立腺がん、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）などのがんの処置に使用される場合、２０または２５ｍｇ／ｍ^２のカバジタキセルの週３回の投与と比較して減少した毒性をもたらす。

【0171】

いくつかの実施形態では、デンドリマーのクールの投与が、２０または２５ｍｇ／ｍ^２のカバジタキセルの週３回の投与と比較して減少した毒性をもたらす。

【0172】

いくつかの実施形態では、デンドリマーのクールの投与が、患者集団の少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％で減少した毒性をもたらす。

【0173】

本開示のデンドリマーで行われた毒物学研究は、デンドリマーが、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与と比較して、好中球減少症を誘発する可能性が低く、したがって診療所での毒性が少ないことを示している。

【0174】

したがって、いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与と比較して、例えば、好中球減少症、リンパ球減少症、貧血および／または血小板減少症の減少の形で、減少した骨髄毒性をもたらす。いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与と比較して、減少した好中球減少症をもたらす。

【0175】

いくつかの実施形態では、デンドリマーのクールの投与が、２０または２５ｍｇ／ｍ^２のカバジタキセルの週３回の投与と比較して、好中球減少症、リンパ球減少症、貧血および／または血小板減少症の減少をもたらす。

【0176】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、がんの処置方法に使用される場合、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与と比較して、例えば、好中球減少症、リンパ球減少症、貧血および／または血小板減少症の減少の形で、減少した骨髄毒性をもたらす。いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、がんの処置方法、例えば、乳がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がん、例えばホルモン抵抗性前立腺がん、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）などのがんの処置に使用される場合、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与と比較して減少した好中球減少症をもたらす。いくつかの実施形態では、デンドリマーのクールの投与が、がんの処置方法、例えば、乳がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がん、例えばホルモン抵抗性前立腺がん、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）などのがんの処置に使用される場合、２０または２５ｍｇ／ｍ^２のカバジタキセルの週３回の投与と比較して減少した好中球減少症をもたらす。

【0177】

いくつかの実施形態では、デンドリマーが、等価な用量の遊離の薬学的に活性な薬剤の直接投与と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％の特定のＡＥ（例えば、感染症（膀胱炎、上気道、帯状疱疹、カンジダ症、敗血症、インフルエンザ、ＵＴＩ）、発熱、好中球減少症、貧血、発熱性好中球減少症、血小板減少症、白血球減少症、骨髄毒性、骨髄抑制、神経障害、過敏症、味覚異常、胃腸毒性、呼吸困難、咳、腹痛、便秘、食欲不振、爪障害、体液貯留、無力症、疼痛、悪心、下痢、嘔吐、疲労、非特異的神経認知障害、頭痛、めまい、背部痛、関節痛、脳症、粘膜炎、脱毛症、皮膚反応および筋肉痛）を有する患者の数によって測定される毒性の減少をもたらす。
一例では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの直接投与と比較して、９５％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満の毒性をもたらす。

【0178】

本開示のデンドリマーは、驚くべきことに、非コンジュゲートまたは放出薬物の持続的な薬物動態プロファイルを達成する。この持続的な薬物動態プロファイルは、薬物がインビボで治療上有効なレベルで長期間存在することを示している。薬物の治療効果を延長し、投与頻度を減らすことを可能にしうるので、薬物へのより長期間の曝露が望ましいことが理解されるだろう。いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与と比較して、カバジタキセルの治療上有効な血漿濃度をより長期間提供する。

【0179】

デンドリマーは、比較的長い治療的曝露レベルを提供する持続的なインビボ薬物動態プロファイルを有することに加えて、インビボ投与時に比較的低いＣｍａｘレベルも達成する。

【0180】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離薬物の直接投与と比較して、非コンジュゲート／放出薬物の低い最大濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。薬物の最大濃度（Ｃｍａｘ）は、薬物が投与された後、２回目の投与の前に、体の指定された区画または試験領域で薬物が達成する最大（またはピーク）血清濃度である。治療濃度レベルを達成するのに十分なレベルで医薬品を投与できることが重要であるが、到達される最大濃度レベルが高い場合、一定の標的外の効果、副作用および毒性に遭遇するリスクが増加することが理解される。これは、半減期が短い化合物にとって特に問題であり、なぜなら、そのような場合、治療上有効レベルの活性剤を長期間提供するために、用量を増加させ、したがってＣｍａｘを増加させる必要があり、結果として副作用の可能性が高まるからである。したがって、同時にインビボで非常に高い最大濃度（Ｃｍａｘ）を達成するレベルでの投与を回避しながら、持続的な期間にわたって治療上有効レベルを提供する形態で薬学的に活性な薬剤を送達できることが非常に望ましい。

【0181】

いくつかの実施形態では、デンドリマーが、等価な用量の遊離カバジタキセルの直接投与と比較して、非コンジュゲート／放出カバジタキセルの低い最大濃度（Ｃｍａｘ）を有する。いくつかの実施形態では、デンドリマーが、処置方法、例えば、乳がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がん、例えばホルモン抵抗性前立腺がん、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）などのがんの処置に使用される場合、等価な用量の遊離カバジタキセルの直接投与と比較して、放出／非コンジュゲートカバジタキセルの低い最大濃度（Ｃｍａｘ）を有する。

【0182】

いくつかの実施形態では、デンドリマーが、２０または２５ｍｇ／ｍ^２の用量のカバジタキセルの直接投与と比較して、非コンジュゲート／放出カバジタキセルの低い最大濃度（Ｃｍａｘ）を有する。いくつかの実施形態では、デンドリマーが、処置方法、例えば、乳がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がん、例えばホルモン抵抗性前立腺がん、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）などのがんの処置に使用される場合、２０または２５ｍｇ／ｍ^２の用量のカバジタキセルの直接投与と比較して、放出／非コンジュゲートカバジタキセルの低い最大濃度（Ｃｍａｘ）を有する。

【0183】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの直接投与から得られるＣｍａｘの９０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、または５％未満である薬物（すなわち、放出／非コンジュゲートカバジタキセル）の最大濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。

【0184】

いくつかの実施形態では、８００ｎｇ／ｍＬ未満、５００ｎｇ／ｍＬ未満、２００ｎｇ／ｍＬ未満、１００ｎｇ／ｍＬ未満、５０ｎｇ／ｍＬ未満、２５ｎｇ／ｍＬ未満、または２０ｎｇ／ｍＬ未満の非コンジュゲートカバジタキセルの最大濃度（Ｃｍａｘ）をもたらすのに十分な量のデンドリマーが投与される。いくつかの実施形態では、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約８０、約９５または約１００ｎｇ／ｍＬの非コンジュゲート／放出カバジタキセルの最大濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす量のデンドリマーが投与される。

【0185】

ＡＵＣは、時間に対する血漿中の薬物濃度のプロットの曲線下面積である。ＡＵＣは、経時的な総薬物曝露を表す。ＡＵＣは、通常、身体に送達される薬物の総量に比例することが理解されるだろう。

【0186】

デンドリマーの投与後、およびカバジタキセルの一部がデンドリマーから放出されるにつれて、体内に未結合カバジタキセルと、デンドリマーにまだ結合しているカバジタキセルの両方が存在することが理解されるだろう。

【0187】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの直接投与と比較して、より大きな総カバジタキセル（すなわち、デンドリマー結合カバジタキセルと放出カバジタキセルの両方）のＡＵＣを提供する。

【0188】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、処置方法、例えば、乳がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がん、例えばホルモン抵抗性前立腺がん、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）などのがんの処置に使用される場合、等価な用量の遊離カバジタキセルの直接投与と比較して、より大きな総カバジタキセル（すなわち、デンドリマー結合カバジタキセルと放出カバジタキセルの両方）のＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの直接投与と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍または少なくとも５倍の総カバジタキセル（すなわち、デンドリマー結合カバジタキセルと放出カバジタキセルの両方）のＡＵＣを提供する。

【0189】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、処置方法、例えば、乳がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がん、例えばホルモン抵抗性前立腺がん、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）などのがんの処置に使用される場合、２０または２５ｍｇ／ｍ^２の用量のカバジタキセルの直接投与と比較して、より大きな総カバジタキセル（すなわち、デンドリマー結合カバジタキセルと放出カバジタキセルの両方）のＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、２０または２５ｍｇ／ｍ^２の用量のカバジタキセルの直接投与と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍または少なくとも５倍の総カバジタキセル（すなわち、デンドリマー結合カバジタキセルと放出カバジタキセルの両方）のＡＵＣを提供する。

【0190】

いくつかの実施形態では、少なくとも１００，０００、少なくとも１１０，０００、少なくとも１２０，０００、少なくとも１３０，０００、少なくとも１４０，０００、少なくとも１５０，０００、少なくとも１６０，０００、少なくとも１７０，０００、少なくとも１８０，０００、少なくとも１９０，０００、または少なくとも２００，０００ｎｇ．時間／ｍＬの総カバジタキセル（すなわち、デンドリマー結合カバジタキセルと放出カバジタキセルの両方）のＡＵＣを提供する量のデンドリマーが投与される。いくつかの実施形態では、約１５０，０００、約１６０，０００、約１７０，０００、約１８０，０００、約１９０，０００、約２００，０００、約２１０，０００、約２２０，０００または約２３０，０００ｎｇ．時間／ｍＬの総カバジタキセル（すなわち、デンドリマー結合カバジタキセルと放出カバジタキセルの両方）のＡＵＣを提供する量のデンドリマーが投与される。

【0191】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの直接投与と比較して、等価なまたはより大きな非コンジュゲート／放出カバジタキセルのＡＵＣを提供する。

【0192】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの直接投与と比較して、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍を、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、または少なくとも４倍の、非コンジュゲート／放出カバジタキセルのＡＵＣを提供する。

【0193】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離カバジタキセルの直接投与と比較して、０．８倍～１．２倍の非コンジュゲート／放出カバジタキセルのＡＵＣを提供する。

【0194】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、処置方法、例えば、乳がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がん、例えばホルモン抵抗性前立腺がん、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）などのがんの処置に使用される場合、等価な用量の遊離カバジタキセルの直接投与と比較して、等価なまたはより大きな非コンジュゲート／放出カバジタキセルのＡＵＣを提供する。

【0195】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、２０または２５ｍｇ／ｍ^２の用量のカバジタキセルの直接投与と比較して、等価なまたはより大きな非コンジュゲート／放出カバジタキセルのＡＵＣを提供する。

【0196】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、２０または２５ｍｇ／ｍ^２の用量のカバジタキセルの直接投与と比較して、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍を、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、または少なくとも４倍の、非コンジュゲート／放出カバジタキセルのＡＵＣを提供する。

【0197】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、２０または２５ｍｇ／ｍ^２の用量のカバジタキセルの直接投与と比較して、０．８倍～１．２倍の非コンジュゲート／放出カバジタキセルのＡＵＣを提供する。

【0198】

いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、処置方法、例えば、乳がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がん、例えばホルモン抵抗性前立腺がん、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）などのがんの処置に使用される場合、２０または２５ｍｇ／ｍ^２の用量のカバジタキセルの直接投与と比較して、等価なまたはより大きな非コンジュゲート／放出カバジタキセルのＡＵＣを提供する。

【0199】

いくつかの実施形態では、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００、少なくとも１０００、少なくとも１１００、少なくとも１２００、少なくとも１３００、少なくとも１４００、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、少なくとも３５００、または少なくとも４０００ｎｇ．時間／ｍＬの放出／非コンジュゲートカバジタキセルのＡＵＣを提供する量のデンドリマーが投与される。

【0200】

いくつかの実施形態では、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１１００、約１２００、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約２０００、約２５００、約３０００、約３５００、または約４０００ｇ．時間／ｍＬの放出／非コンジュゲートカバジタキセルのＡＵＣを提供する量のデンドリマーが投与される。

【0201】

遊離カバジタキセルは、初期相半減期が平均４分、引き続いて中間相半減期が２時間、および長期終末相半減期が平均９５時間の三相消失プロファイルを特徴とする。いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３０時間、少なくとも４０時間、少なくとも４８時間、少なくとも５０時間、または少なくとも７５時間の非コンジュゲート／放出カバジタキセルの終末相半減期（ｔ_１／２）を提供する。

【0202】

上記の薬物動態特性のいずれか１つまたは複数が、遊離薬物の直接投与と比較して、より良い臨床的有効性を提供し得ることが理解されるだろう。いくつかの実施形態では、デンドリマーの投与が、等価な用量の遊離薬物の直接投与と比較して、より良い薬物の有効性を提供する。いくつかの実施形態では、デンドリマーが、等価な用量の遊離カバジタキセルの直接投与と比較して、無増悪生存期間、無増悪期間、奏効率（ＰＲ＋ＣＲ）、全奏効率、全生存期間および奏効期間からなる群から選択される有効性特性の改善をもたらす。
デンドリマー合成

【0203】

本開示のデンドリマーは、任意の適切な方法によって、例えば、カバジタキセル含有前駆体を、ＰＥＧ基を既に含むデンドリマー中間体と反応させて、薬学的に活性な薬剤を導入することによって、ＰＥＧ含有前駆体を、カバジタキセル残基を既に含むデンドリマー中間体と反応させることによって、またはリジン基、カバジタキセル残基およびＰＥＧ基を含む中間体をデンドリマー中間体と反応させることによって調製されうる。したがって、第５の態様では、本明細書で定義されるデンドリマーを製造する方法であって、
ａ）以下のカバジタキセル中間体

、
（式中、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）を、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と；
ｉｉ）各ビルディングユニット（ＢＵ）がリジン残基またはその類似体である、ビルディングユニットと
を含み、
コアユニットは、アミド結合を介して２つのビルディングユニットに共有結合しており、各アミド結合は、コアユニットに存在する窒素原子とビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成され；
デンドリマーは、５世代ビルディングユニットデンドリマーであり；
異なる世代のビルディングユニットは、あるビルディングユニットに存在する窒素原子と別のビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており；
デンドリマーは、それぞれがＰＥＧ基を含む複数の第２の末端基（Ｔ２）
とをさらに含む、デンドリマー中間体であって、
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１は、それぞれ第２の末端基に共有結合しており；
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１は、非置換であり、第１の中間体との反応に利用可能である、
デンドリマー中間体、またはその塩と、
アミドカップリング条件下で反応させるステップ；
または
ｂ）以下であるＰＥＧ中間体

（式中、ＰＥＧ基はＰＥＧ含有基であり、
Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）を、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と；
ｉｉ）各ビルディングユニット（ＢＵ）がリジン残基またはその類似体である、ビルディングユニットと
を含み、
コアユニットは、アミド結合を介して２つのビルディングユニットに共有結合しており、各アミド結合は、コアユニットに存在する窒素原子とビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成され；
デンドリマーは、５世代ビルディングユニットデンドリマーであり；
異なる世代のビルディングユニットは、あるビルディングユニットに存在する窒素原子と別のビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており；
デンドリマーは、それぞれがジグリコリルリンカー基に共有結合したカバジタキセル残基を含む複数の第１の末端基（Ｔ１）
をさらに含む、デンドリマー中間体であって、
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１は、それぞれ第１の末端基に共有結合しており；
外側のビルディングユニットに存在する窒素原子の少なくとも３分の１は非置換である、
デンドリマー中間体、またはその塩と、
アミドカップリング条件下で反応させるステップ；
または
ｃ）以下である表面ユニット中間体

（式中、ＰＥＧ基はＰＥＧ含有基であり、
Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）を、
ｉ）コアユニット（Ｃ）と；
ｉｉ）各ビルディングユニット（ＢＵ）がリジン残基またはその類似体である、ビルディングユニットと
を含み、
コアユニットは、アミド結合を介して２つのビルディングユニットに共有結合しており、各アミド結合は、コアユニットに存在する窒素原子とビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成され；
４世代ビルディングユニットデンドリマー中間体であり；
異なる世代のビルディングユニットは、あるビルディングユニットに存在する窒素原子と別のビルディングユニットに存在するアシル基の炭素原子との間に形成されるアミド結合を介して互いに共有結合しており；
デンドリマー中間体の外側のビルディングユニットに存在する窒素原子は非置換である、
デンドリマー中間体、またはその塩と、
アミドカップリング条件下で反応させるステップ
を含む方法が提供される。

【0204】

方法の変形ａ）、ｂ）およびｃ）は、－Ｃ（Ｏ）Ｘ基とデンドリマー中間体に存在するアミン基との反応によるアミド結合の形成を伴う。任意の適切なアミド形成条件を使用することができる。典型的な条件の例としては、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）、場合により適切な塩基、および適切な温度（例えば、周囲温度、例えば、１５～３０℃の範囲）の使用が挙げられる。Ｘが脱離基である場合、任意の適切な脱離基、例えば活性化エステルを使用することができる。Ｘが－ＯＨ基である場合、またはＸが、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する場合、この基は、典型的には、デンドリマー中間体との反応前に、例えばＰｙＢＯＰなどの適切なアミドカップリング試薬の使用によって、適切な脱離基に変換される。

【0205】

任意の適切な単離および／または精製技術を利用することができ、例えば、デンドリマーは、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）への溶解および貧溶媒（例えば、ＭＴＢＥ）への添加による沈殿によって得ることができる。

【0206】

変形ａ）で使用されるカバジタキセル中間体は、それ自体、例えば、ジクロロメタンなどの適切な溶媒およびトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、カバジタキセルをジグリコール酸無水物と反応させることによって得ることができる。

【0207】

変形ｃ）で使用される表面ユニット中間体は、それ自体、例えば、
ｉ）以下のＰＥＧ中間体

（式中、ＰＥＧ基はＰＥＧ含有基であり、
Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）を、以下

（式中、ＰＧ１はアミン保護基（ＢｏｃまたはＣｂｚ基など）であり、ＰＧ２は酸保護基（メチルまたはベンジルエステルなど）である）
と反応させるステップ；
ｉｉ）ＰＧ１を脱保護するステップ；
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の生成物を以下のカバジタキセル中間体

、
（式中、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）
と反応させるステップ；および
ｉｖ）ＰＧ２を脱保護するステップ
によって得ることができる。

【0208】

変形ａ）で使用されるデンドリマー中間体は、それ自体、例えば、
ｉ）アミノ基を含むコアユニット（Ｃ）と、－Ｃ（Ｏ）Ｘ基を含む、保護されたリジンまたはその類似体であるビルディングユニット（式中、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、または－ＣＯ（Ｘ）はカルボン酸塩を形成し、リジンまたはその類似体に存在するアミノ基は保護されている）を反応させて、コアユニットとビルディングユニットとの間でアミド結合を形成するステップ；
ｉｉ）ビルディングユニットに存在する保護基を脱保護するステップ；
ｉｉｉ）ビルディングユニットに存在する遊離アミノ基を、－Ｃ（Ｏ）Ｘ基を含む、保護されたリジンまたはその類似体であるさらなるビルディングユニット（式中、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、または－ＣＯ（Ｘ）はカルボン酸塩を形成し、リジンまたはその類似体に存在するアミノ基は保護されている）と反応させて、異なる世代のビルディングユニット間でアミド結合を形成するステップ；
ｉｖ）ビルディングユニットに存在する保護基を脱保護するステップ；
ｖ）４世代ビルディングユニットが得られるまで、ステップｉｉｉ）およびステップｉｖ）を繰り返すステップ；
ｖｉ）ビルディングユニットに存在する遊離アミノ基を以下

（式中、ＰＧは保護基であり、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）
と反応させて、これらの間でアミド結合を形成するステップ；および
ｖｉｉ）保護基ＰＧを脱保護するステップ
を含む逐次方法によって得ることができる。

【0209】

あるいは、変形ａ）で使用されるデンドリマー中間体は、例えば、上記ステップｉ）～ｖ）、および
ｖｉ）ビルディングユニットに存在する遊離アミノ基を、－Ｃ（Ｏ）Ｘ基を含む、保護されたリジンまたはその類似体であるさらなるビルディングユニット（式中、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、または－ＣＯ（Ｘ）はカルボン酸塩を形成し、リジンまたはその類似体に存在するアミノ基は直交的に保護されている）と反応させて、異なる世代のビルディングユニット間でアミド結合を形成するステップ；
ｖｉｉ）アミノ保護基の第１のセットを脱保護するステップ；
ｖｉｉｉ）ビルディングユニットに存在する遊離アミノ基を以下

（式中、ＰＥＧ基はＰＥＧ含有基であり、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）
と反応させるステップ；
ｖｉｉ）アミノ保護基の第２のセットを脱保護するステップ
を行うことによって得ることができる。

【0210】

変形ｂ）で使用されるデンドリマー中間体は、それ自体、例えば、変形ａ）に関して上記のステップｉ）～ｖ）、および
ｖｉ）ビルディングユニットに存在する遊離アミノ基を以下

（式中、ＰＧは保護基であり、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）
と反応させて、これらの間でアミド結合を形成するステップ；および
ｖｉｉ）保護基ＰＧを脱保護するステップ
を行うことによって得ることができる。

【0211】

あるいは、変形ｂ）で使用されるデンドリマー中間体は、例えば、上記ステップｉ）～ｖ）、および
ｖｉ）ビルディングユニットに存在する遊離アミノ基を、－Ｃ（Ｏ）Ｘ基を含む、保護されたリジンまたはその類似体であるさらなるビルディングユニット（式中、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、または－ＣＯ（Ｘ）はカルボン酸塩を形成し、リジンまたはその類似体に存在するアミノ基は直交的に保護されている）と反応させて、異なる世代のビルディングユニット間でアミド結合を形成するステップ；
ｖｉｉ）アミノ保護基の第１のセットを脱保護するステップ；
ｖｉｉｉ）ビルディングユニットに存在する遊離アミノ基を以下

、
（式中、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）
と反応させるステップ；
ｖｉｉ）アミノ保護基の第２のセットを脱保護するステップ
を行うことによって得ることができる。

【0212】

変形ｃ）で使用されるデンドリマー中間体は、それ自体、例えば、変形ａ）に関して上記のステップｉ）～ｖ）を行うことによって得ることができる。

【0213】

本開示はまた、デンドリマーを製造するのに有用な合成中間体を提供する。したがって、以下のデンドリマー

（式中、Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）
を製造するための中間体も提供される。このような中間体は、例えば、上記のように製造することができる。

【0214】

以下のデンドリマー

（式中、ＰＥＧ基はＰＥＧ含有基であり、
Ｘは－ＯＨもしくは脱離基である、またはＸは、結合しているＣ（Ｏ）基と一緒になって、カルボン酸塩を形成する）
を製造するための中間体も提供される。このような中間体は、例えば、上記のように製造することができる。

【0215】

本開示を、ここで本開示のいくつかの特定の態様を例示する以下の実施例を参照して説明する。しかしながら、本開示の以下の説明の特殊性は、本開示の前記説明の一般性に取って代わるものではないことを理解されたい。
実施例
実施例１：ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］ _３２ ［α－ＮＨ _２ ＴＦＡ］ _３２ ［ε－ＰＥＧ約２１００］３２ _‡ の合成および特性評価

【0216】

以下の例で表されるデンドリマーは、デンドリマーの最も外側の世代のコアおよびビルディングユニットへの言及を含む。表面下世代は示されない。デンドリマーＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２は、式ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_２［Ｌｙｓ］_４［Ｌｙｓ］_８［Ｌｙｓ］_１６［Ｌｙｓ］_３２を有する第５世代デンドリマーを表す。

【0217】

３２‡は、ＰＥＧ_{約２１００}での置換に利用可能なデンドリマー上のε表面アミノ基の理論上の数に関する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２に結合したＰＥＧ_{約２１００}基の実際の平均数は、^１Ｈ ＮＭＲによって実験的に決定した（ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＮＨ_２－ＴＦＡ］_３２［ε－ＰＥＧ_{約２１００}］_３２‡の特性評価と題された本実施例の以下の節参照）。
ＢＨＡＬｙｓ［Ｂｏｃ］_２

【0218】

固体α，ε－（ｔ－Ｂｏｃ）_２－（Ｌ）－リジンｐ－ニトロフェノールエステル（２．７８７ｋｇ、５．９６ｍｏｌ）を、アミノジフェニルメタン（ベンズヒドリルアミン）（０．９９ｋｇ、５．４ｍｏｌ）の無水アセトニトリル（４．０Ｌ）、ＤＭＦ（１．０Ｌ）およびトリエチルアミン（１．０９ｋｇ）中溶液に１５分間にわたって添加した。反応混合物を２０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を３５℃に加温し、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｎ、１０Ｌ）を３０分間にわたってゆっくり添加した。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、濾過した。固体ケークを水で洗浄し、収率１００％で一定重量（２．７６ｋｇ、５．４ｍｏｌ）まで乾燥させた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ 計算１０Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ－Ｐｈ_２ 計算１Ｈ）；４．０８（ｍ，α－ＣＨ，１Ｈ）、３．１８（ｂｒ，ε－ＣＨ_２）および２．９９（ｍ，ε－ＣＨ_２ ２Ｈ）；１．７－１．２（ｂｒ，β，γ，δ－ＣＨ_２）および１．４３（ｓ，ｔＢｕ）β，γ，δ－ＣＨ_２ およびｔＢｕについての合計２５Ｈ 計算２４Ｈ。ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値５３４．２ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_５Ｎａ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋についての計算値５３４．７。
ＢＨＡＬｙｓ［ＨＣｌ］_２

【0219】

濃ＨＣｌ（１．５Ｌ）のメタノール（１．５Ｌ）中溶液を、過度の泡立ちを最小限に抑える速度で、ＢＨＡＬｙｓ［Ｂｏｃ］_２（７８０．５ｇ、１．５２ｍｏｌ）のメタノール（１．５Ｌ）中撹拌懸濁液に３回に分けてゆっくり添加した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、真空下、３５℃で濃縮した。残渣を水（３．４Ｌ）に溶解し、真空下、３５℃で２回濃縮し、次いで、真空下で一晩保管した。次いで、アセトニトリル（３．４Ｌ）を添加し、残渣を再び真空下、３５℃で濃縮して、ＢＨＡＬｙｓ［ＨＣｌ］_２を白色固体（５８６ｇ、１．５２ｍｏｌ）として収率１００％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ７．２３（ｂｒ ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ 計算１０Ｈ）；５．９９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ－Ｐｈ_２ 計算１Ｈ）；３．９２（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，α－ＣＨ，１Ｈ，計算１Ｈ）；２．７１（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，ε－ＣＨ_２，２Ｈ，計算２Ｈ）；１．７８（ｍ，β，γ，δ－ＣＨ_２，２Ｈ），１．４７（ｍ，β，γ，δ－ＣＨ_２，２Ｈ）および１．１７（ｍ，β，γ，δ－ＣＨ_２，２Ｈ，合計６Ｈ 計算６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値３１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］^＋についての計算値３１２。
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_２［Ｂｏｃ］_４

【0220】

ＢＨＡＬｙｓ［ＨＣｌ］_２（５８６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３．８Ｌ）中懸濁液に、トリエチルアミン（１．０８ｋｇ）をゆっくり添加して、反応温度を３０℃未満に維持した。固体α，ε－（ｔ－Ｂｏｃ）_２－（Ｌ）－リジンｐ－ニトロフェノールエステル（１．４９ｋｇ）を３回に分けてゆっくり、添加の間に２時間攪拌しながら添加した。反応物を一晩撹拌させた。よく攪拌した混合物に水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、１７Ｌ）をゆっくり添加し、固体沈殿が自由に動くまで攪拌を維持した。沈殿を濾過によって回収し、固体ケークを水（２×４Ｌ）、次いで、アセトン／水（１：４、２×４Ｌ）でよく洗浄した。固体を再び水でスラリー化し、次いで、濾過し、真空下で一晩乾燥させて、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_２［Ｂｏｃ］_４（１．５１ｋｇ）を収率１００％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ 計算１０Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ－Ｐｈ_２ 計算１Ｈ）；４．２１（ｍ，α－ＣＨ），４．０２（ｍ，α－ＣＨ）および３．９３（ｍ，α－ＣＨ，合計３Ｈ，計算３Ｈ）；３．１５（ｍ，ε－ＣＨ_２）および３．００（ｍ，ε－ＣＨ_２ 合計６Ｈ，計算６Ｈ）；１．７－１．３（ｂｒ，β，γ，δ－ＣＨ_２）および１．４３（ｓ，ｔＢｕ）β，γ，δ－ＣＨ_２およびｔＢｕについての合計 ５７Ｈ，計算５４Ｈ。ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値８６８．６ ［Ｍ－Ｂｏｃ］^＋；９９０．７ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋Ｃ_５１Ｈ_８１Ｎ_７Ｏ_１１Ｎａ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋についての計算値９９１．１。
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_２［ＨＣｌ］_４

【0221】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_２［Ｂｏｃ］_４（１．４１ｋｇ、１．４６ｍｏｌ）を３５℃で攪拌しながらメタノール（１．７Ｌ）に懸濁した。塩酸（１．７Ｌ）をメタノール（１．７Ｌ）と混合し、得られた溶液を４回に分けてデンドリマー懸濁液に添加し、３０分間撹拌したままにした。溶媒を減圧下で除去し、２回の連続する水（３．５Ｌ）ストリップ、引き続いて２回の連続するアセトニトリル（４Ｌ）ストリップで後処理して、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_２［ＨＣｌ］_４（１．０５Ｋｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を収率１０２％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ ７．４（ｂｒ ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ 計算１０Ｈ）；６．１４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ－Ｐｈ_２ 計算１Ｈ）；４．４７（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，α－ＣＨ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，α－ＣＨ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，α－ＣＨ，１Ｈ，合計３Ｈ，計算３Ｈ）；３．２１（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，ε－ＣＨ_２，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，ε－ＣＨ_２，２Ｈ）および２．７４（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，ε－ＣＨ_２，２Ｈ，合計６Ｈ，計算６Ｈ）；１．８８（ｍ，β，γ，δ－ＣＨ_２），１．７１（ｍ，β，γ，δ－ＣＨ_２），１．５７（ｍ，β，γ，δ－ＣＨ_２）および１．３５（ｍ，β，γ，δ－ＣＨ_２ 合計１９Ｈ，計算１８Ｈ。
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_４［Ｂｏｃ］_８

【0222】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_２［ＨＣｌ］_４（１．０５Ｋｇ、１．４７ｍｏｌ）をＤＭＦ（５．６Ｌ）およびトリエチルアミン（２．１９Ｌ）に溶解した。α，ε－（ｔ－Ｂｏｃ）_２－（Ｌ）－リジンｐ－ニトロフェノールエステル（２．３５ｋｇ、５．０３ｍｏｌ）を３回に分けて添加し、反応物を２５℃で一晩撹拌した。ＮａＯＨ（０．５Ｍ、２２Ｌ）溶液を添加し、得られた混合物を濾過し、水（４２Ｌ）で洗浄し、次いで、風乾した。固体を真空下、４５℃で乾燥させて、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_４［Ｂｏｃ］_８（２．０９ｋｇ、１．１１ｍｏｌ）を収率７６％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ計算１０Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ－Ｐｈ_２ 計算１Ｈ）；４．４３（ｍ，α－ＣＨ），４．３４（ｍ，α－ＣＨ），４．２５（ｍ，α－ＣＨ）および３．９８（ｂｒ，α－ＣＨ，合計７Ｈ，計算７Ｈ）；３．１５（ｂｒ，ε－ＣＨ_２）および３．０２（ｂｒ，ε－ＣＨ_２ 合計１４Ｈ，計算１４Ｈ）；１．９－１．２（ｂｒ，β，γ，δ－ＣＨ_２）および１．４４（ｂｒ ｓ，ｔＢｕ）β，γ，δ－ＣＨ_２およびｔＢｕについての合計 １２２Ｈ，計算１４４Ｈ。
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_４［ＴＦＡ］_８

【0223】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_４［Ｂｏｃ］_８（４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）中撹拌懸濁液に、０℃でＴＦＡ（１３ｍＬ）を添加した。固体を溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留ＴＦＡをジエチルエーテル（１００ｍＬ）で粉砕することによって除去した。生成物を水に再溶解し、次いで、凍結乾燥して、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_４［ＴＦＡ］_８を灰白色固体（４．２７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）として収率１０１％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ ７．２１（ｂｒ ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ 計算１０Ｈ）；５．９１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ－Ｐｈ_２ 計算１Ｈ）；４．１７（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，α－ＣＨ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，α－ＣＨ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，α－ＣＨ，１Ｈ，３．８４（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，α－ＣＨ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，α－ＣＨ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，α－ＣＨ，１Ｈ，合計７Ｈ，計算７Ｈ）；３．０（ｍ，ε－ＣＨ_２），２．９３（ｍ，ε－ＣＨ_２）および２．７９（ｂ，ε－ＣＨ_２，合計１５Ｈ，計算１４Ｈ）；１．７（ｂｒ，β，γ，δ－ＣＨ_２），１．５（ｂｒ，β，γ，δ－ＣＨ２），１．５７（ｍ，β，γ，δ－ＣＨ_２）および１．２５（ｂｒ，β，γ，δ－ＣＨ２ 合計４５Ｈ，計算４２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値５４１．４ ［Ｍ＋２Ｈ］^２＋；Ｃ_５５Ｈ_９９Ｎ_１５Ｏ_７ ［Ｍ＋２Ｈ］^２＋についての計算値５４１．２。
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_８［Ｂｏｃ］_１６

【0224】

α，ε－（ｔ－Ｂｏｃ）_２－（Ｌ）－リジンｐ－ニトロフェノールエステル（１．８９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_４［ＮＨ_２ＴＦＡ］_８（６４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に添加し、反応物をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌したままにした。反応混合物を氷／水（５００ｍＬ）に注ぎ、次いで、濾過し、回収した固体を真空下で一晩乾燥させた。乾燥した固体をアセトニトリルで徹底的に洗浄して、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_８［Ｂｏｃ］_１６を灰白色固体（０．８２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）として収率６８％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ 計算１０Ｈ）；６．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＨ－Ｐｈ_２ 計算１Ｈ）；４．４８（ｂｒ，α－ＣＨ），４．３０（ｂｒ，α－ＣＨ）および４．０５（ｂｒ，α－ＣＨ，合計１６Ｈ 計算１５Ｈ）；３．１８（ｂｒ，ε－ＣＨ_２）および３．０２（ｍ，ε－ＣＨ_２ 合計３１Ｈ，計算３０Ｈ）；１．９－１．４（ｂｒ，β，γ，δ－ＣＨ_２）および１．４７（ｂｒ ｓ，ｔＢｕ）β，γ，δ－ＣＨ_２およびｔＢｕについての合計２４０Ｈ，計算２３４Ｈ。ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値３５０９ ［Ｍ＋Ｈ－（Ｂｏｃ）_２］^＋Ｃ_１７３Ｈ_３０６Ｎ_３１Ｏ_４３ ［Ｍ＋Ｈ－（Ｂｏｃ）_２］^＋についての計算値３５０８．５；３４０８ ［Ｍ＋Ｈ－（Ｂｏｃ）_３］^＋Ｃ_１６８Ｈ_２９８Ｎ_３１Ｏ_４１ ［Ｍ＋Ｈ－（Ｂｏｃ）_３］^＋についての計算値３４０８．４。
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_８［ＴＦＡ］_１６

【0225】

ＴＦＡ／ＤＣＭの溶液（１：１、１９ｍＬ）を、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_８［Ｂｏｃ］_１６（８００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中撹拌懸濁液にゆっくり添加した。固体を溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣の凍結乾燥を繰り返すことによって残留ＴＦＡを除去して、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_８［ＴＦＡ］_１６を灰白色凍結乾燥物（８４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）として収率１００％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ ７．３（ｂｒ ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ 計算１０Ｈ）；６．０８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ－Ｐｈ_２ 計算１Ｈ）；４．３（ｍ，α－ＣＨ），４．１８（ｍ，α－ＣＨ），４．０（ｍ，α－ＣＨ）および３．８９（ｍ，α－ＣＨ，合計１６Ｈ，計算１５Ｈ）；３．１８（ｂｒ，ε－ＣＨ_２）および２．９４（ｍ，ε－ＣＨ_２ 合計３２Ｈ，計算３０Ｈ）；１．９（ｍ，β，γ，δ－ＣＨ_２），１．６８（ｍ，β，γ，δ－ＣＨ_２）および１．４（ｍ，β，γ，δ－ＣＨ_２ 合計９９Ｈ，計算９０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値２１０６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１０３Ｈ_１９４Ｎ_３１Ｏ_１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋についての計算値２１０６．９。
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_１６［Ｂｏｃ］_３２

【0226】

α，ε－（ｔ－Ｂｏｃ）_２－（Ｌ）－リジンｐ－ニトロフェノールエステル（１．８９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_８［ＴＦＡ］_１６（６４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に添加し、反応物をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌したままにした。反応物を氷／水（５００ｍＬ）に注ぎ、次いで、濾過し、回収した固体を真空下で一晩乾燥させた。乾燥した固体をアセトニトリルで徹底的に洗浄して、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_１６［Ｂｏｃ］_３２を灰白色固体（０．８２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）として収率６８％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２８（ｍ，９Ｈ，Ｐｈ 計算１０Ｈ）；６．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＨ－Ｐｈ_２ 計算１Ｈ）；４．５３（ｂｒ，α－ＣＨ），４．３２（ｂｒ，α－ＣＨ）および４．０５（ｂｒ，α－ＣＨ，合計３５Ｈ，計算３１Ｈ）；３．１８（ｂｒ，ε－ＣＨ_２）および３．０４（ｍ，ε－ＣＨ_２ 合計６７Ｈ，計算６２Ｈ）；１．９－１．５（ｂｒ，β，γ，δ－ＣＨ_２）および１．４７（ｂｒ ｓ，ｔＢｕ）β，γ，δ－ＣＨ_２およびｔＢｕについての合計４７４Ｈ 計算，４７４Ｈ。ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値６９６３ ［Ｍ＋Ｈ－（Ｂｏｃ）_４］^＋Ｃ_３３９Ｈ_６１０Ｎ_６３Ｏ_８７ ［Ｍ＋Ｈ－（Ｂｏｃ）_４］^＋についての計算値６９６０．９；６８６２［Ｍ＋Ｈ－（Ｂｏｃ）_５］^＋Ｃ_３３４Ｈ_６０４Ｎ_６３Ｏ_８５ ［Ｍ＋Ｈ－（Ｂｏｃ）_５］^＋についての計算値６８６０．８。
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_１６［ＴＦＡ］_３２

【0227】

ＴＦＡ／ＤＣＭの溶液（１：１、１９ｍＬ）を、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_１６［Ｂｏｃ］_３２（８００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中撹拌懸濁液にゆっくり添加した。固体を溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣の凍結乾燥を繰り返すことによって残留ＴＦＡを除去して、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_１６［ＴＦＡ］_３２を灰白色凍結乾燥物（８４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）として収率１００％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ ７．３（ｂｒ ｍ，１１Ｈ，Ｐｈ 計算１０Ｈ）；６．０６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ－Ｐｈ_２ 計算１Ｈ）；４．３（ｍ，α－ＣＨ），４．１９（ｍ，α－ＣＨ），４．０（ｍ，α－ＣＨ）および３．８８（ｍ，α－ＣＨ，合計３５Ｈ，計算３１Ｈ）；３．１５（ｂｒ，ε－ＣＨ_２）および２．９８（ｍ，ε－ＣＨ_２ 合計６９Ｈ，計算６２Ｈ）；１．８８（ｍ，β，γ，δ－ＣＨ_２），１．７（ｍ，β，γ，δ－ＣＨ_２）および１．４２（ｍ，β，γ，δ－ＣＨ_２ 合計２１５Ｈ，計算１８６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値４１５８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１９９Ｈ_３８６Ｎ_６３Ｏ_３１［Ｍ＋Ｈ］^＋についての計算値４１５７．６
ＨＯ－Ｌｙｓ（α－ＢＯＣ）（ε－ＰＥＧ_{約２１００}）

【0228】

ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮＨＳ－ＰＥＧ_{約２１００}（２．２９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）（式中、ＰＥＧ_{約２１００}は平均分子量およそ２１００Ｄａを有するメトキシ末端ＰＥＧ基を表し、ＮＨＳはＮＨＳ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２を表す）およびＮ－α－ｔ－ＢＯＣ－Ｌ－リジン（０．２６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に添加した。撹拌した混合物を室温に一晩加温し、次いで、残りの固体を濾過した後（０．４５μｍ ＰＡＬＬ ａｃｒｏｄｉｓｃ）、溶媒を真空中で除去した。残渣をＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：３、５４ｍＬ）に溶解し、ＰＲＥＰ ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ、２５～３２％ＡＣＮ（５～１５分）、３２～６０％ＡＣＮ（１５～２０分）、緩衝液なし、８ｍＬ／分、ＲＴ＝１７分）によって精製して、ＨＯ－Ｌｙｓ（ＢＯＣ）（ＰＥＧ_２１００）１．４１ｇ（５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．９６－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．８７（ｍ，１８８Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．２８－１．８８（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＢＯＣ］_３２［ε－ＰＥＧ_{約２１００}］_３２‡

【0229】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_１６［ＴＦＡ］_３２（０．１９ｇ、２４μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を、室温で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（０．６２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＬｙｓ（ＢＯＣ）（ＰＥＧ_{約２１００}）（２．９４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に滴加した。反応混合物を一晩撹拌したままにし、次いで、水（２００ｍＬ）で希釈した。水性混合物をｃｅｎｔｒａｍａｔｅ濾過（５ｋ膜、２０Ｌ水）に供した。保持液を凍結乾燥して、所望のデンドリマー１．２７ｇ（７３％）を得た。ＨＰＬＣ（Ｃ８ ＸＢｒｉｄｇｅ、３×１００ｍｍ、勾配：５％ＡＣＮ（０～１分）、５～８０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１～７分）、８０％ＡＣＮ（７～１２分）、８０～５％ＡＣＮ（１２～１３分）、５％ＡＣＮ（１３～１５分）、２１４ｎｍ、０．１％ＴＦＡ）Ｒｆ（分）＝８．５２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：１．１０－２．１０（ｍ，Ｌｙｓ ＣＨ_２（β，χ，δ）およびＢＯＣ，６６６Ｈ），３．０２－３．３６（ｍ，Ｌｙｓ ＣＨ_２（ε），１１０Ｈ），３．４０（ｓ，ＰＥＧ－ＯＭｅ，９８Ｈ），３．４０－４．２０（ｍ，ＰＥＧ－ＯＣＨ_２，５７５０Ｈ＋Ｌｙｓ ＣＨ表面，３２Ｈ），４．２０－４．５０（ｍ，Ｌｙｓ，ＣＨ内部 ３２Ｈ），７．２０－７．５４（ｍ，ＢＨＡ，８Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲはおよそ２９のＰＥＧを示す。
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＮＨ_２ＴＦＡ］_３２［ε－ＰＥＧ_{約２１００}］_３２‡

【0230】

ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＢＯＣ］_３２［ε－ＰＥＧ_{約２１００}］_３２ １．２７ｇ（１７．４μｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、２０ｍＬ）中、室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、次いで、残渣を水（３０ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した後、凍結乾燥して、所望の生成物１．３５ｇ（１０６％）を粘稠な無色油として得た。ＨＰＬＣ（Ｃ８ ＸＢｒｉｄｇｅ、３×１００ｍｍ、勾配：５％ ＡＣＮ（０～１分）、５～８０％ ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）（１～７分）、８０％ ＡＣＮ（７～１２分）、８０～５％ ＡＣＮ（１２～１３分），５％ ＡＣＮ（１３～１５分）、２１４ｎｍ、０．１％ ＴＦＡ）Ｒｆ（分）＝８．５１．^１Ｈ－ｎｍｒ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：１．２２－２．０８（Ｌｙｓ ＣＨ_２（（β，χ，δ），３７８Ｈ），３．００－３．２６（Ｌｙｓ ＣＨ２（ε），１２９Ｈ），３．４０（ＰＥＧ－ＯＭｅ，９６Ｈ），３．４５－４．１８（ＰＥＧ－ＯＣＨ_２，５６１０Ｈ＋Ｌｙｓ ＣＨ表面，３２Ｈ），４．２０－４．４６（Ｌｙｓ，ＣＨ内部，３３Ｈ），７．２４－７．４８（８Ｈ，ＢＨＡ）。^１Ｈ ＮＭＲはおよそ２９のＰＥＧを示す。
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＮＨ_２ＴＦＡ］_３２［ε－ＰＥＧ_{約２１００}］_３２‡の特性評価

【0231】

表１は、合成されたＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＮＨ_２ＴＦＡ］_３２［ε－ＰＥＧ_{約２１００}］_３２＃のさまざまなバッチを示している。デンドリマー上のＰＥＧ鎖の実際の数も、^１Ｈ ＮＭＲによって計算される。
表１．ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＮＨ_２ＴＦＡ］_３２［ε－ＰＥＧ_{約２１００}］_３２‡のさまざまなバッチ

^＊ＰＥＧの数はプロトンＮＭＲから計算される。バッチ１の場合：ＰＥＧの数＝ＮＭＲのＰＥＧ領域（３．４～４．２ｐｐｍ）内のプロトンの数（積分）／ＰＥＧ鎖当たりのプロトンの平均（平均）数（ＣｏＡ ＰＥＧ／４４Ｄａ×４Ｈ）
＝５７０６Ｈ ／（２２００／４４×４）
＝２８．５３（およそ２９ ＰＥＧ単位）
^＊＊さまざまな成分のＭＷを追加して推定された分子量。バッチ１の場合：
総ＭＷ＝デンドリマーのＭｗ＋ＴＦＡのＭｗ＋ＰＥＧのＭｗ
＝ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２＋３２（ＴＦＡ）＋２９（ＰＥＧ）
＝８，２５８＋３，６４８＋６３８００
＝約７５．７ｋＤａ
表２．ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＮＨ_２ＴＦＡ］_３２［ε－ＰＥＧ_{約２１００}］_３２‡のさまざまなバッチについての^１Ｈ ＮＭＲデータ

実施例２：リンカーがジグリコール酸（ＤＧＡ）であるリンカー－カバジタキセル［ＤＧＡ－カバジタキセル］の合成

【0232】

カバジタキセル（２．００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ、１５体積）中溶液に、ジグリコール酸無水物（３２０．７０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．１当量、純度９５％）を添加した。５分間撹拌した後、トリエチルアミン（５００μＬ、３．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析（溶離液：０．１％１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液を含む水中４０～８０％アセトニトリル）は、１％未満の出発物質の存在を示した。反応混合物をＤＣＭ３０ｍＬで希釈し、次いで、ｐＨ＝３の塩化ナトリウム（５％）およびリン酸ナトリウム（１％）緩衝液（３０ｍＬ）で２回洗浄した。最初の洗浄中に、ｐＨが６．０に上昇したので、１ＭＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬ）を添加して、ｐＨを３．０に再調整した。層が分離した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４（３．２ｇ）上で乾燥させ、ガラス焼結漏斗を通して濾過した。漏斗をＤＣＭ５ｍＬで２回（１０ｍＬ）洗浄した。濾液を蒸発させて、白色固体を得た。収率＝２．０３ｇ、８８．５％。^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ－ｄ_６．δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．７７－１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．７５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝６ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚおよび１２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１５ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝９ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝６ Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｔ，Ｊ＝９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．６４－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６ Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３．０×１００ｍｍ、１２０Ａ、３．５μｍ。４０～８０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１～７分）、８０％ＡＣＮ（７～９分）、８０～４０％ＡＣＮ（９～１１分）、４０％ＡＣＮ（１１～１５分）、０．１％１０ｍＭギ酸アンモニウムＲｆ（分）＝５．７６。ＥＳＩ（＋ｖｅ）実測値［Ｍ＋ＯＨ］^＋＝９６９。Ｃ_４９Ｈ_６１ＮＯ_１８についての計算値＝９５２．０２Ｄａ。プロセス分析：２５μｌのアリコートをアセトニトリル１ｍｌで希釈した。単離した材料：アセトニトリル中およそ１．０ｍｇ／ｍｌ溶液。
実施例３：ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＤＧＡ－カバジタキセル］_３２†［ε－ＰＥＧ_{約２１００}］_３２‡（ＳＰＬ９０４８）の合成

【0233】

ＰＥＧは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２－ＰＥＧ_{約２１００}（式中、ＰＥＧ_{約２１００}は、およそ２１００ダルトンの平均分子量（例えば、約１９００～２３００の範囲の平均分子量）を有するメトキシ末端ＰＥＧ基を表す）を表し；
●はカバジタキセルの残基を表す。

【0234】

注：３２†は、ＤＧＡ－カバジタキセルでの置換に利用可能なデンドリマー上のα表面アミノ基の理論上の数に関する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２に結合したＤＧＡ－カバジタキセル基の実際の平均数は、内部標準として３，４，５－トリクロロピリジンを使用して^１Ｈ ＮＭＲによって実験的に決定した。

【0235】

ＤＧＡ－カバジタキセル（２．０２０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．２当量／ＮＨ_２）のＤＭＦ（２０ｍＬ、４．８体積）中溶液に、固体ＰｙＢＯＰ（１．１５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．２５当量／ＮＨ_２）を添加した。ｒｔで５分間撹拌した後、固体ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＮＨ_２ＴＦＡ］_３２［ε－ＰＥＧ_{約２１００}］_３２‡（４．１９ｇ、５５．２５μｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（３ｍＬ）を使用して、バイアルから残留固体をすすいだ。懸濁液をＲＴで撹拌したところ、混合物は１５分以内に均質になった。ＮＭＭ（０．９７ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ、５当量／ＮＨ_２）を添加した。淡黄色溶液が形成し、ｒｔで２４時間撹拌した。溶液をＡＣＮ（２４ｍＬ）で希釈し、０．４５μｍフィルタを通して濾過した。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＤＧＡ－カバジタキセル］_３２†［ε－ＰＥＧ_{約２１００}］_３２‡を、０．１ｍ^２の１０ｋｄａ Ｐｅｌｉｃｏｎ ３再生セルロースメンブレンを使用したアセトニトリル中の限外濾過（１５ダイアフィルトレーション容量）によって単離した。保持液を真空中で濃縮して黄色ガムを得て、これをＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、０．４５μｍフィルタを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮してガムを得た。黄色ガムをＴＨＦ（２７．５ｍｌ、５．６ｇのＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＤＧＡ－カバジタキセル］_３２†［ε－ＰＥＧ_{約２１００}］_３２‡の理論収量に基づいて４．９体積）に溶解し、滴下漏斗を介して、１時間にわたって、激しく攪拌したＭＴＢＥ（１１０ｍＬ、２０体積）に添加し、氷浴中およびＮ_２下で冷却した。いくらかの凝集塊およびいくらかの材料がフラスコ壁に付着して、微細な白色懸濁液が形成した。添加が完了したら、懸濁液を氷上でさらに６０分間撹拌した。次いで、フラスコを氷浴から取り出し、撹拌しながらｒｔに加温した。フラスコ壁の固体を、スパチュラを使用してほとんど除去し、固体をＰ３焼結漏斗での濾過によって回収した。金属スパチュラを使用して凝集塊を破壊し、濾過した固体をＭＴＢＥ（２×２８ｍＬ）で洗浄した。湿潤ケークをバイアルに移し、残留ＭＴＢＥを真空下、室温で除去して、微細な白色粉末；５．３５ｇ、９４．９％を得た。^１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４．δ（ｐｐｍ）：１．１３－２．７３（ｍ，１２２５Ｈ），３．２３－３．３０（ｍ，５７Ｈ），３．３７（ｓ，９９Ｈ），３．３９－３．９７（ｍ，５７２０Ｈ），４．０４－４．５０（ｍ，１１４Ｈ），５．００３（ｂｒ ｓ，２７Ｈ），５．３９－５．６．１５（ｍ，１０８Ｈ），７．２８－８．１０（ｍ，３３４Ｈ）。３，４，５－トリクロロピリジンを内部標準として使用し、カバジタキセル芳香族シグナルを３，４，５－トリクロロピリジンシグナルと比較することによって搭載量を計算した。コンジュゲートの理論上の分子量：１０２ｋＤａ。^１Ｈ ＮＭＲは２９．８ＣＴＸ／デンドリマーを示唆している。実際の分子量はおよそ１００ｋＤａ（２４．９重量％ＣＴＸ）である。製造された１０を超えるバッチで、カバジタキセル搭載量は２４．２％～２６％の範囲であった。ＨＰＬＣ（Ｃ８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．１×７５ｍｍ、１００Ａ、２．６μｍ。水（０．１％ＴＦＡを含む）中５～４５～９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡを含む）勾配：５％（０～１分）、５～４５％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１～２分）、４５％ＡＣＮ（２～１０分）、４５～９０％（１０～１４分）、９０％（１４～１８分）、９０～５％ＡＣＮ（１８～１８．１分）、５％ＡＣＮ（１８．１～２０分）Ｒｆ（分）＝１４．０３。プロセス分析：５μＬのアリコートをアセトニトリル１ｍＬで希釈した。単離した材料：アセトニトリル中およそ３．０ｍｇ／ｍｌ溶液。
実施例４：ＳＣＩＤマウスにおけるデンドリマー化合物の有効性

【0236】

実施例４は、ＳＣＩＤマウスにおけるデンドリマー化合物の有効性を比較する。

【0237】

以下の実験および図では：
ＳＰＬ９００５はＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＴＤＡ－カバジタキセル］_３２†［ε－ＰＥＧ_{約２１００}］_３２‡であり；
ＳＰＬ９０４８はＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＤＧＡ－カバジタキセル］_３２†［ε－ＰＥＧ_{約２１００}］_３２‡である。

【0238】

ＳＰＬ９００５は、ジグリコリル連結基の代わりにＴＤＡ（チオジグリコリル）連結基（すなわち、ジグリコリルリンカーに存在する－Ｏ－の代わりに－Ｓ－）を含むという点でＳＰＬ９０４８とは異なる。ＳＰＬ９００５は、ＳＰＬ９０４８の調製に使用される合成方法と同様の合成方法によって調製した。

【0239】

デンドリマー化合物についての投与される量（ｍｇ／ｋｇ）への言及は、デンドリマーによって理論上放出されうるカバジタキセルの量への言及である。
ＤＵ１４５マウス異種移植前立腺がんモデル研究

【0240】

ＤＵ１４５マウス異種移植前立腺がんモデル研究を行って、比較対照化合物に対するＳＰＬ９０４８の抗腫瘍有効性特性を評価した。比較対照化合物は、遊離カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標））およびＳＰＬ９００５（ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＴＤＡ－カバジタキセル］_３２†［ε－ＰＥＧ_{約２１００}］_３２‡）とした。

【0241】

デンドリマー化合物をガラスバイアルで事前に秤量し、使用するまで２０℃で保管し、投与直前に生理食塩水に溶解した。カバジタキセルは、投与日ごとに新たに調製した。カバジタキセル濃縮物のアリコートを無菌条件下で取り出し、１３％エタノール希釈剤と混合して１０ｍｇ／ｍｌ作業ストック溶液を作成した。４．５および５．５ｍｇ／ｍＬの投与溶液を、注射の直前にこの作業ストックから調製した。

【0242】

雄ＳＣＩＤマウス（７～８週齢）に、ＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ（１：１）中３×１０^６個ＤＵ１４５細胞を側腹部に皮下接種した。マウスの体重を測定し、電子ノギスを使用して、腫瘍を週に２～３回測定した。腫瘍体積（ｍｍ^３）は、長さ（ｍｍ）／２×幅（ｍｍ）^２として計算した。移植後２４日目（１日目と呼ばれる）に、同様のサイズの腫瘍（平均腫瘍体積１０５ｍｍ^３）を有するマウスを１０匹の動物の５つの群に無作為化した。処置群は、生理食塩水、カバジタキセル（９および１１ｍｇ／ｋｇ）、ＳＰＬ－９０４８（９ｍｇ／ｋｇ）およびＳＰＬ－９００５（２５ｍｇ／ｋｇ）とした。試験化合物を、１、８および１５日目に０．１ｍｌ／１０ｇ体重で尾静脈注射によって静脈内投与した。カバジタキセルを０．０５ｍｌ／１０ｇ体重で投与した。マウスには毎日、栄養補助食品（フードダストと混合）を含む小皿を与えた。実験は１２６日目、または倫理的エンドポイントが満たされた場合はそれ以前に終了した。Ｍａｎｔｅｌ Ｃｏｘログランク検定を使用して生存曲線を分析した。

【0243】

図１は、ＤＵ１４５腫瘍異種移植片に対する処置の抗腫瘍有効性を示している。腫瘍体積を週２～３回測定し、平均腫瘍体積（±ＳＥＭ）として表す。各群は最初は１０匹のマウスからなり、６匹以上の動物が群に残るまでグラフを示す。図１に示されるように、投与された投与量では、ＳＰＬ９０４８が完全な腫瘍退縮を誘導し、実験が終了した１２６日目には動物のいずれにも再成長は観察されなかった。

【0244】

図２は、雄マウスについてのＤＵ１４５担腫瘍マウス体重に対する生理食塩水、カバジタキセル、ＳＰＬ－９００５およびＳＰＬ－９０４８の効果を示している。薬物を１、８および１５日目にｉ．ｖ．投与した（縦線で示される）。データは、各群についてのベースライン（１日目）からの平均％体重変化を表す；バーＳＥＭ。各群に残っている動物が６匹未満になるまで、各群についてグラフを示す。

【0245】

図２に示されるように、ＳＰＬ９０４８はマウスで全体的に忍容性が良好であった（最大体重減少は２０日目で－１０％；４０日目以降は中立的な体重減少／増加）。ＳＰＬ９０４８はまた、雄マウスでＳＰＬ９００５よりも忍容性が良好であった。ＳＰＬ９００５の場合、８／１０匹の雄マウスは、およそ２５日目の３回目の投与後に２０％超の体重減少を有したが、２／１０匹の雄マウスは、４０日後に＋５／１０％開始体重に回復した。しかしながら、雌ＳＣＩＤマウスでの別の研究では、２５ｍｇ／ｋｇカバジタキセル相当量で投与した場合、ＳＰＬ９００５は雌マウスで忍容性がより良好であり、平均体重減少は１０％未満であり、この化合物の性別関連差の可能性を示唆している。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１マウス異種移植乳がん腫瘍モデル研究

【0246】

ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（ヒト乳がん細胞株）マウス異種移植乳がんモデル研究を行って、遊離カバジタキセルに対するＳＰＬ９０４８の抗腫瘍有効性特性を評価した。

【0247】

ＳＰＬ－９０４８をガラスバイアルで事前に秤量し、使用するまで２０℃で保管し、投与直前に生理食塩水に溶解した。カバジタキセルは、投与日ごとに新たに調製した。カバジタキセル濃縮物のアリコートを無菌条件下で取り出し、１３％エタノール希釈剤と混合して１０ｍｇ／ｍｌ作業ストック溶液を作成した。１．８ｍｇ／ｍＬの投与溶液を、注射の直前にこの作業ストックから調製した。

【0248】

雌Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス（７週齢）に、ＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ（１：１）中３．５×１０^６個ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を側腹部に皮下接種した。マウスの体重を測定し、電子ノギスを使用して、腫瘍を週に２回測定した。腫瘍体積（ｍｍ^３）は、長さ（ｍｍ）／２ ｘ幅（ｍｍ）^２として計算した。移植後１０日目（１日目と呼ばれる）に、同様のサイズの腫瘍（平均腫瘍体積９０ｍｍ^３）を有するマウスを１０匹の動物の４つの群に無作為化した。処置群は、生理食塩水、カバジタキセル（９ｍｇ／ｋｇ）、ＳＰＬ－９０４８（９ｍｇ／ｋｇ）およびＳＰＬ－９０４８（１０ｍｇ／ｋｇ）とした。０．０５ｍｌ／１０ｇ体重で投与したカバジタキセルを除いて、全ての化合物を、１、８および１５日目に０．１ｍｌ／１０ｇ体重で尾静脈注射によって静脈内投与した。マウスには毎日、栄養補助食品（フードダストと混合）を含む小皿を与えた。実験は１１３日目、または倫理的エンドポイントが満たされた場合はそれ以前に終了した。

【0249】

図３は、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍異種移植片に対する処置の抗腫瘍有効性を示している。腫瘍体積を週２回測定し、平均腫瘍体積（±ＳＥＭ）として表した。各群は最初は１０匹のマウスからなり、７匹以上の動物が群に残るまでグラフを示す。図３に示されるように、ＳＰＬ９０４８は完全な腫瘍退縮を誘導した。カバジタキセル群の腫瘍再成長は４３日目までに明らかであり、１０個の腫瘍のうち９個が９８日目までに倫理的な腫瘍体積エンドポイントに達した。ＳＰＬ－９０４８の両用量は、カバジタキセルの生存期間を超えて有意に生存期間を延長した。

【0250】

図４は、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１担腫瘍マウスの体重に対する生理食塩水、カバジタキセルおよびＳＰＬ－９０４８の効果を示している。各群は最初は１０匹のマウスからなっていた。薬物を１、８および１５日目にｉ．ｖ．投与した（縦線で示される）。データは、各群についてのベースライン（１日目）からの平均％体重変化を表す；バーＳＥＭ。各群に残っている動物が７匹未満になるまで、各群についてグラフを示す。図４に示されるように、ＳＰＬ９０４８は全体的に忍容性が良好であり、平均体重減少はどの群でも６％を超えなかった。
実施例５：毒物動態／薬物動態研究

【0251】

ＳＰＬ－９０４８およびＳＰＬ－９００５の単回投与毒物動態研究を、２１日間の観察期間でラットにおける静脈内ボーラス注射によって行った。対照である０．９％塩化ナトリウムを調製し、投与日に分注した。ＳＰＬ－９０４８およびＳＰＬ－９００５を、投与レベル要件を満たすために適切な濃度で調製した。投与製剤を、各投与日に調製および分注し、調製から３時間以内に使用した。必要量の試験品を秤量し、穏やかに回旋させながら適切な体積の生理食塩水に溶解し、ｐＨを記録した。カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標））を、投与レベル要件を満たすために適切な濃度で調製した。カバジタキセル濃縮物（４０ｍｇ／ｍｌ）の所望の量（１．５ｍｌ）を無菌条件下で等分し、１５℃～３０℃の適切な体積（４．５ｍＬ）の１３％エタノール希釈液に溶解して１０ｍｇ／ｍＬストック溶液を調製した。このストック溶液を生理食塩水でさらに希釈して、３０分以内に最終投与濃度を作製した。

【0252】

使用した動物は、雄および雌Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットであった。動物は１０～１４週齢で、投与開始時の体重は雄で３２７～５６５ｇ、雌で２１２～３１６ｇであった。動物を、投与初日の前の少なくとも４日間、指定された飼育場に順応させた。動物を、同様の群平均体重を達成するように設計された層別無作為化スキームによって群に割り当てた。雄と雌を別々に無作為化した。健康状態が悪い、または極端な体重範囲の動物は群に割り当てなかった。ＰＭＩ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ認可の齧歯動物用固形飼料番号５ＣＲ４を、指定された手順中を除いて、研究全体を通して自由に提供した。必要に応じて、ミール形態の同じ食餌も提供した。自治体の水道水を、逆浸透および紫外線照射による処理後、指定された手順中を除いて、自動給水システムを介して各動物に自由に利用可能とした。必要に応じて、給水瓶も提供した。動物を心理的／環境的豊かさのために社会的に収容し、研究手順／活動によって中断される場合を除いて、咀嚼物などのアイテムを提供した。研究の過程を通して獣医のケアが利用可能であった。

【0253】

試験品および対照品を、尾静脈への単回静脈内（スローボーラス）注射を介して、以下の表に示される量で適切な動物に投与した。デンドリマー化合物ＳＰＬ－９０４８およびＳＰＬ－９００５についての投与される量（ｍｇ／ｋｇ）への言及は、デンドリマーによって理論上放出されうるカバジタキセルの量への言及である。

【0254】

用量投与後２１日間動物を観察した。各動物についての投与量は、最新の体重測定に基づいた。動物を用量投与のために一時的に拘束したが、鎮静はしなかった。用量を、針が取り付けられた注射器を使用して投与した。各群についての投与の初日を１日目として指定した。比較対照投与製剤（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、カバジタキセル）および試験品を、投与中１５～３０℃に維持した。

【0255】

Ｐｈｏｅｎｉｘ薬物動態ソフトウェアを使用して、毒物動態パラメータを推定した。静脈内投与経路と一致するノンコンパートメントアプローチをパラメータ推定に使用した。全てのパラメータを、実用的な場合はいつでも、血漿中のＳＰＬ９０４８、ＳＰＬ９００５およびＪｅｖｔａｎａ（登録商標）（カバジタキセル）複合濃度から作成した。

【0256】

以下の表および図５は、ＳＰＬ９０４８（本開示のカバジタキセル含有デンドリマー）、または比較対照化合物、すなわちＳＰＬ９００５（異なるカバジタキセル含有デンドリマー）およびＪｅｖｔａｎａ（登録商標））の投与後の遊離カバジタキセルについての薬物動態パラメータに関する詳細を提供する。

【0257】

ＳＰＬ９００５およびＳＰＬ９０４８についての遊離カバジタキセル血漿プロファイルは、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）のものとは明らかに異なっていた。結果は、２．５ｍｇ／ｋｇでＳＰＬ９０４８を投与すると、Ｃｍａｘ値が３６．８９ｎｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘ値が６時間、および曲線下面積（ＡＵＣ）が１２３９，９９ｎｇ．時間／ｍＬになったことを示している。２．５ｍｇ／ｋｇでＳＰＬ９００５を投与すると、Ｃｍａｘが９．２９ｎｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘが２時間、およびＡＵＣが５４８．９６ｎｇ．時間／ｍＬになった。２．５ｍｇ／ｋｇでＪｅｖｔａｎａ（登録商標）を投与すると、Ｃｍａｘ値が８０１．０５ｎｇ．時間／ｍＬ、Ｔｍａｘが２分、およびＡＵＣが６７９．９９ｎｇ．時間／ｍＬになった。Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）群の場合、カバジタキセルはＪｅｖｔａｎａ（登録商標）投与の２４時間超後でも測定不能であった。

【0258】

したがって、ＳＰＬ９０４８の投与は、Ｃｍａｘがかなり低いため、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）と比較して副作用または毒性のリスクを低減する。上記の表のＡＵＣ値によって示されるように、ＳＰＬ９０４８の投与により、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）と比較してカバジタキセルへの全体的な曝露も増加した。ＳＰＬ－９０４８とＳＰＬ－９００５の両方が、同等量のＪｅｖｔａｎａ（登録商標）の投与よりも低いカバジタキセルＣｍａｘを有している。しかしながら、ＡＵＣレベルによって実証されるように、試験の時間経過にわたってＳＰＬ９０４８によって送達された遊離カバジタキセルの量は、同等の用量のＳＰＬ９００５（すなわち、等価な量のカバジタキセルを含む）によって送達された量よりも多かった（表および図４参照）。ＳＰＬ９０４８は、等価な用量での副作用の可能性の減少および有効性の増加と一致する優れた薬物動態プロファイルを実証した。
実施例６：毒物学研究

【0259】

ＳＰＬ９０４８と遊離カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標））の効果を比較する、ラットにおける毒物学研究を行った。

【0260】

ＳＰＬ９０４８およびＪｅｖｔａｎａ（登録商標）をラット、ｎ＝６（雄３匹、雌３匹）に１ｍｇ／ｋｇで投与した。デンドリマー化合物についての投与される量（ｍｇ／ｋｇ）への言及は、デンドリマーによって理論上放出されうるカバジタキセルの量への言及である。

【0261】

図６に示されるように、結果は、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）（すなわち、カバジタキセル）の投与で見られた値の下落、およびＳＰＬ９０４８の投与後に観察された値の下落が少ない／全くないことによって証明されるように、雄ラットと雌ラットの両方でこの投与量レベル（１ｍｇ／ｋｇ）で好中球減少症の分離があることを示している（特に、７日目参照）。予想されるように、７日目の後の反跳は好中球減少症の重症度に依存しているようである。１ｍｇ／ｋｇのＪｅｖｔａｎａ（登録商標）（すなわち、遊離カバジタキセル）群では、１４日目に実質的な反跳があるが、１ｍｇ／ｋｇのＳＰＬ９０４８群（または対照）では実質的に反跳はなく、これらの群での限られた好中球減少症と一致している。これは、ＳＰＬ９０４８が、等価な用量の遊離カバジタキセルの投与と比較して、好中球減少症を誘発する可能性が低く、したがって診療所での毒性が少ないことを示している。

【0262】

同様の結果は、ＳＰＬ９０４８およびＪｅｖｔａｎａ（登録商標）が２．５ｍｇ／ｋｇの活性剤で送達された研究でも見られた。ＳＰＬ９０４８は、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）よりも５日目で好中球減少症が少ないことが分かった。ＳＰＬ９０４８では、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）／カバジタキセルと比較して毒性の減少が観察された。試験品に関連する血液学変化（白血球、好中球、リンパ球、単球、好酸球、血小板および網状赤血球の減少）は、雄および雌で２日目までに２．５ｍｇ／ｋｇ ＳＰＬ９０４８および２．５ｍｇ／ｋｇ Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）で認められ、７日目まで低いままであった。これらのパラメータの減少は、一般に２．５ｍｇ／ｋｇのＪｅｖｔａｎａ（登録商標）を投与されたラットでより大きかった。

【0263】

２．５ｍｇ／ｋｇのＳＰＬ９０４８および２．５ｍｇ／ｋｇのＪｅｖｔａｎａ（登録商標）を投与された動物の胸腺、骨髄および脾臓で、処置に関連した顕微鏡的変化が観察された；骨髄および胸腺の所見の重症度は、一般的にＪｅｖｔａｎａ（登録商標）処置ラットで大きかった。
実施例７：３７℃およびｐＨ７．４でのＰＢＳ中の比較によるリンカー放出速度

【0264】

３７℃およびｐＨ７．４でＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中の一定のデンドリマー化合物からのカバジタキセル放出速度を決定するための研究を行った。試験した化合物は以下であった：
ｉ）本開示の化合物、ＳＰＬ９０４８およびＳＰＬ９０４９（ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２［α－ＤＧＡ－カバジタキセル］_３２†［ε－ＰＥＧ_{約１１００}］_３２‡。ＳＰＬ９０４９は、低分子量ＰＥＧ基を含むという点でＳＰＬ９０４８とは異なる；および
ｉｉ）比較対照カバジタキセル含有デンドリマー化合物、ＳＰＬ９００５およびＳＰＬ９００６（ＳＰＬ９００６は、ジグリコリル連結基の代わりにＭＩＤＡ（メチルイミノジアセチル）連結基（すなわち、ジグリコリルリンカーに存在する－Ｏ－の代わりに－Ｎ（Ｍｅ）－）を含むという点でＳＰＬ９０４８とは異なる。ＳＰＬ９００６は、ＳＰＬ９０４８の調製に使用される合成方法と同様の合成方法によって調製した）。

【0265】

２回の繰り返し実験で２４時間で放出された％カバジタキセルを示す結果を、５０％放出までの平均時間（またはデータポイントに基づいた５０％放出までの推定平均時間）と共に以下の表に示す。
３７℃およびｐＨ７．４でＰＢＳ中で放出されたカバジタキセルの％：

【0266】

実験２の追加の時点でのＳＰＬ９０４８およびＳＰＬ９０４９のデータも以下に提供する：
３７℃およびｐＨ７．４でＰＢＳ中で放出されたカバジタキセルの％：

【0267】

結果は、投与後のデンドリマーからのカバジタキセルの相対的な放出速度を実証している。比較対照ＳＰＬ９００５は、３７℃およびｐＨ７．４でＰＢＳ中で２４時間にわたって約１２～１５％のカバジタキセルを放出し、比較対照ＳＰＬ９００６（ＭＩＤＡリンカー）は、３７℃およびｐＨ７．４でＰＢＳ中で同じ期間にわたって約８％のカバジタキセルを放出し、本開示の化合物ＳＰＬ９０４８は、３７℃およびｐＨ７．４でＰＢＳ中で２４時間にわたって約４０％のカバジタキセルを放出し、ＳＰＬ９０４９は、同じ条件下で、約３０～５０％のカバジタキセルを放出する。

【0268】

ＳＰＬ９０４８はまた、ＳＰＬ９０４９と比較して、（例えば、沈殿に関して）溶液中での安定性が増加していることが観察されており、これは、ＰＥＧ_１１００基ではなくＰＥＧ_２２００基を含むコンジュゲートに起因しうる。ＳＰＬ９０４８で観察された優れた有効性、毒物動態および薬物動態特性に加えて、この特性が、この薬物－デンドリマーコンジュゲートのさらなる利点である。
実施例８：クエン酸薬物－デンドリマーコンジュゲート組成物の安定性

【0269】

ｐＨ３．５～６．５の０．１Ｍクエン酸中での異なる医薬品を含むデンドリマー分子での薬物放出について行われた研究では、室温および摂氏４度で、ｐＨ４．５で７日間にわたって最大の安定性が確認された。最適な範囲は３．５～５．５で、ＲＴおよび４Ｃでの放出がそれぞれ０．３％未満および０．１％未満であった。イヌ、マウスおよびヒト血漿中での異なる医薬品を含むデンドリマー分子で１０種の異なる薬物放出阻害剤を評価するための別の研究を行った。クエン酸が、薬物放出の最も有効な阻害剤として特定された。
実施例９：ＳＰＬ９０４８とアブラキサン（登録商標）およびゲムシタビンの比較

【0270】

ＣＡＰＡＮ－１（ヒト膵臓腺癌細胞株）マウス異種移植膵臓がんモデル研究を行って、単独でのまたはゲムシタビンと組み合わせたアブラキサン（登録商標）（アルブミン結合パクリタキセル）と比較したＳＰＬ９０４８の抗腫瘍有効性特性を評価した。

【0271】

ＳＰＬ９０４８およびカバジタキセルを上記のように調製した。ゲムシタビンおよびアブラキサン（登録商標）はＰｅｔｅｒ ＭａｃＣａｌｌｕｍ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｒｅ薬局から入手し、投与直前に生理食塩水に溶解した。

【0272】

雌ＮＯＤ－ＳＣＩＤインターロイキン－２受容体ガンマ鎖ヌルマウス（９週齢）に、ＰＢＳ：マトリゲル（１：１）中５×１０^６個のＣＡＰＡＮ－１細胞を側腹部に皮下接種した。マウスの体重を測定し、電子ノギスを使用して、腫瘍を週に２回測定した。腫瘍体積（ｍｍ^３）は、長さ（ｍｍ）／２×幅（ｍｍ）^２として計算した。移植後２６日目に、同様のサイズの腫瘍（平均腫瘍体積１００ｍｍ^３）を有するマウスを９匹の動物の８つの群に無作為化した。

【0273】

１、８および１５日目に０．１ｍｌ／１０ｇ体重で、アブラキサン（登録商標）およびＳＰＬ９０４８を、尾静脈ｉ．ｖ．注射を介して投与し、ゲムシタビンをｉ．ｐ．注射によって投与した。実験は１０７日目、または倫理的エンドポイントが満たされた場合はそれ以前に終了した。注射エラーによって、１日目にアブラキサン（登録商標）を注射した直後に１匹のマウスが死亡した。他の全ての処置は、体重減少なしで忍容性が良好であった。腫瘍成長データを、ＡＮＯＶＡのＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、引き続いてダネットの事後検定によって分析した。群に以下の通り投与した：
１．生理食塩水－ビヒクル
２．ゲムシタビン（８０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）－ビヒクル（生理食塩水）
３．アブラキサン（登録商標）（４０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）－ビヒクル
４．アブラキサン（登録商標）（４０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）＋ゲムシタビン（８０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）
７．ＳＰＬ９０４８（７．５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）－ビヒクル
８．ＳＰＬ９０４８（７．５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）＋ゲムシタビン（８０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）

【0274】

図７は、ＣＡＰＡＮ－１腫瘍異種移植片に対する処置の抗腫瘍有効性を示している。腫瘍体積を週２回測定し、平均腫瘍体積（±ＳＥＭ）として表す。図７に示されるように、ＳＰＬ９０４８を単独で、またはゲムシタビンと組み合わせて投与すると、研究期間中、ＣＡＰＡＮ－１腫瘍の完全な退縮が誘導された。このモデルでは、ゲムシタビンもアブラキサン（登録商標）も有効でなかった。ＳＰＬ９０４８処置は、アブラキサン（登録商標）よりも有効にＣＡＰＡＮ－１腫瘍成長を抑制した（Ｐ＝０．００４、アブラキサン（登録商標）対ＳＰＬ－８７３２；Ｐ＜０．０００１カプランマイヤー生存曲線のＭａｎｔｅｌ Ｃｏｘ回帰分析）。

【0275】

単独でおよびゲムシタビンと組み合わせて投与されたアブラキサン（登録商標）は、ＣＡＰＡＮ－１腫瘍成長を同程度に阻害した（３７日目の％腫瘍成長阻害＝それぞれ８５％および８１％；表２）。ＳＰＬ９０４８は、ゲムシタビンまたはアブラキサン（登録商標）よりも生存期間を有意に延長した。

【0276】

分析を３７日目に実施し、最終日、全てのビヒクル処置動物が研究に残った。
実施例１０：第１相臨床試験－ＰＫおよびバイオマーカー

【0277】

第１相用量漸増試験を行ってＳＰＬ９０４８の適切な投与量を決定した。バイオマーカー、ＰＫおよびその他のデータを、試験に登録された患者から収集した。患者に、輸液ポンプを使用して１時間にわたって、３週間毎に投与した。患者全員が進行性転移性疾患を患っていた。患者集団は、以下の表に記載されるように、さまざまな化学療法剤で大幅に前処置された。

【0278】

図８および図９のデータは、バイオマーカー応答が１０ｍｇ／ｍ^２という低いＳＰＬ９０４８の用量で起こることを示している。図８は、１０ｍｇ／ｍ^２で複数回投与した後、前立腺がん患者で低下し、２０ｍｇ／ｍ^２のカバジタキセル当量で継続する前立腺がんマーカーであるＰＳＡを示している。図９は、１５ｍｇ／ｍ^２で２回投与した後に低下する卵巣がんマーカーであるＣＡ－１２５を示している。これらは有効性の重要な徴候である。

【0279】

以下の表は、多くが安定な疾患の徴候を示す試験の患者を特定している。

【0280】

試験からの遊離カバジタキセルに関する薬物動態データを以下の表に示す。要約すると、ＳＰＬ９０４８を投与した後、遊離カバジタキセルＣｍａｘは、等価なカバジタキセル用量２０ｍｇ／ｍ^２のＪｅｖｔａｎａ（登録商標）よりも約３～１０倍低くなる。３人の患者の２０ｍｇ／ｍｌカバジタキセル当量でのＣｍａｘは、５３．６、１５．８および１７．６ｎｇ／ｍｌと測定された。

【0281】

試験からの総カバジタキセル（すなわち、遊離カバジタキセルおよびデンドリマー結合カバジタキセル）に関する薬物動態データを以下の表に示す。要約すると、ＳＰＬ９０４８を投与した後の総カバジタキセルＡＵＣｉｎｆは、等価なカバジタキセル用量のＪｅｖｔａｎａ（登録商標）の約２０００～４０００倍大きい。

【0282】

Ｆｅｒｒｏｎ Ｇ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏ Ｐｈａｒｍａ（２０１３）７１：６８１－６９２に記載されるモデルを使用して、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）数を計算した。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】