ホーム > 特許ランキング > ノグラ ファーマ リミテッド
知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
特許7588593３－（４’－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸、ならびにその類似体および中間体を作製する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-11-14
(45)【発行日】2024-11-22
(54)【発明の名称】３－（４’－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸、ならびにその類似体および中間体を作製する方法
(51)【国際特許分類】
C07C 231/02 20060101AFI20241115BHJP
C07C 231/18 20060101ALI20241115BHJP
C07C 233/54 20060101ALI20241115BHJP
C07C 201/12 20060101ALI20241115BHJP
C07C 205/56 20060101ALI20241115BHJP
A61K 31/196 20060101ALI20241115BHJP
C07B 53/00 20060101ALN20241115BHJP
C07B 57/00 20060101ALN20241115BHJP
A61P 43/00 20060101ALN20241115BHJP
【ＦＩ】
C07C231/02
C07C231/18
C07C233/54
C07C201/12
C07C205/56 CSP
A61K31/196
C07B53/00 G
C07B57/00 360
A61P43/00 111
【請求項の数】
49
(21)【出願番号】P 2021545847
(86)(22)【出願日】2020-02-10
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-03-24
(86)【国際出願番号】 EP2020053369
(87)【国際公開番号】W WO2020161362
(87)【国際公開日】2020-08-13
【審査請求日】2023-02-08
(31)【優先権主張番号】62/802,802
(32)【優先日】2019-02-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】511134621
【氏名又は名称】ノグラ ファーマ リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】デマルティス， サルヴァトーレ
(72)【発明者】
【氏名】ヴィティ， フランチェスカ
(72)【発明者】
【氏名】マクナルティ， マリー
【審査官】小森 潔
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１２－５１７９６８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５２８４７９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００９－５０２７７７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００５－５０５６１７（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２００２／００４２５４５（ＵＳ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
実質的に光学的に純粋な式（ＶＩＩ）の化合物：【化51】
を調製するための方法であって、
式（Ｉ）の化合物：
【化52】
を、活性化剤と反応させて、式（Ｉ－Ａ）の中間体：
【化53】
（式中、ＬＧは脱離基である）
を形成することと、
アルコール溶媒の存在下で、前記式（Ｉ－Ａ）の中間体を塩基溶液で処理して、前記脱離基を除去し、それにより式（Ｉ－Ｂ）の中間体：
【化54】
を形成することと、
前記式（Ｉ－Ｂ）の中間体を加水分解して、式（ＩＶ）の化合物：
【化55】
を形成することと、
前記式（ＩＶ）の化合物を水素化して、式（Ｖ）の化合物：
【化56】
を形成することと、
前記式（Ｖ）の化合物を分割して、実質的に光学的に純粋な式（ＶＩ）の化合物：
【化57】
を形成することと、
前記式（ＶＩ）の化合物をアシル化して、式（ＶＩＩ）の化合物を形成することと、
を含む、方法。
【請求項2】
式（Ｉ）の化合物を活性化剤と反応させることが、塩基および溶媒の存在下で反応させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記溶媒が、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記溶媒がトルエンである、請求項２または３に記載の方法。
【請求項5】
式（Ｉ）の化合物：
【化52】
を反応させて、式（Ｉ－Ａ）の中間体：
【化53】
を形成することが、アミン塩基の存在下である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記アミン塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記アミン塩基がトリエチルアミンである、請求項５～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記活性化剤がスルホニル化剤またはハロゲン化剤である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記活性化剤が、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、ｐ－ブロモベンゼンスルホニルクロリド、フェニルトリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびノナフルオロブタンスルホン酸無水物からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記活性化剤がメタンスルホニルクロリドである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記脱離基が、－ＯＳＯ２－アリール、－ＯＳＯ２－Ｃ１～４アルキル、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され、式中、Ｃ１～４アルキルおよびアリールは、出現ごとに、フルオロ、ブロモおよび－ＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択される１またはそれを超える置換基で必要に応じて置換され得る、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記脱離基が－ＯＳＯ２－フェニルまたは－ＯＳＯ２－Ｃ１～４アルキルである、請求項１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記脱離基が、－ＯＳＯ２Ｍｅ、【化58】
、－ＯＳＯ２ＣＦ３
【化59】
および－ＯＳＯ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３からなる群から独立して選択される、請求項１１または１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記脱離基が－ＯＳＯ２Ｍｅである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびブタノールの少なくとも１つを含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記アルコール溶媒がメタノールを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記塩基溶液が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムの少なくとも１つを含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記塩基溶液が水酸化ナトリウムを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記塩基溶液が約３０％の水酸化ナトリウムを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記式（Ｉ－Ｂ）の中間体を加水分解して式（ＩＶ）の化合物を形成することが、（ｉ）前記式（Ｉ－Ｂ）の中間体を水酸化アルカリおよび水と接触させることと、
（ｉｉ）中和して、前記式（ＩＶ）の化合物を形成することと、
を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記水酸化アルカリが水酸化ナトリウムである、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
中和することが、酸を添加することによって３未満または３に等しいｐＨに酸性化することを含む、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項23】
前記酸が、リン酸もしくは塩酸またはこれらの混合物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記式（ＩＶ）の化合物を水素化して式（Ｖ）の化合物を形成することが、前記式（ＩＶ）の化合物を水素および触媒と接触させることを含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記触媒が約５％Ｐｄ／Ｃである、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
水素化が、約６０～８０℃の間に維持される反応温度で、および約３～５ａｔｍの圧力で行われる、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記式（Ｖ）の化合物を分割して、実質的に光学的に純粋な式（ＶＩ）の化合物を形成することが、（ａ）キラル酸の存在下で式（Ｖ）の化合物を分割し、それにより式（ＶＩ）の化合物のキラル塩を形成することと、
（ｂ）前記式（ＶＩ）の化合物の前記キラル塩を中和し、それにより前記式（ＶＩ）の化合物を形成することと、
を含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記キラル酸が、（Ｓ）－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－酒石酸、（Ｓ）－（－）－リンゴ酸および（Ｒ）－（－）－マンデル酸またはこれらのエナンチオマーからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記キラル酸が、（Ｓ）－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸である、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項30】
前記式（ＶＩ）の化合物の前記キラル塩が、【化60】
である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
分割することが、撹拌しながら５５～６０℃の温度を維持することをさらに含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
中和することが、前記式（ＶＩ）の化合物の前記キラル塩を（ｉ）塩基水溶液と接触させることと、次いで、（ｉｉ）酸を添加することによって前記溶液を酸性化することと、を含む、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記塩基水溶液が水酸化アンモニウム水溶液を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
アシル化することが、前記式（ＶＩ）の化合物を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよびトルエンからなる群から選択される有機溶媒の存在下でアシル化剤と接触させることを含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記アシル化剤が無水酢酸である、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記有機溶媒が酢酸エチルである、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項37】
アシル化が６０～７０℃の温度で起こる、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記式（ＶＩＩ）の化合物が、マルチキログラム規模で製造される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
少なくとも約１３０ｋｇの前記式（ＶＩＩ）の化合物が得られる、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記実質的に光学的に純粋な式（ＶＩＩ）の化合物が、少なくとも９８％のエナンチオマー：【化61】
である（両エナンチオマーの百分率として表される）、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
式（Ｉ）の化合物：【化62】
を調製するための方法であって、
式（ＩＩ）の化合物：
【化63】
と式（ＩＩＩ）の化合物：
【化64】
の混合物を準備することと、前記混合物を塩基と接触させ、それによって式（Ｉ）の化合物を形成することと、を含む、方法。
【請求項42】
接触させることが溶媒中で行われる、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項44】
接触させることが０℃未満または０℃に等しい温度で行われる、請求項４１～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
接触させることが、約５分間撹拌することを含み、および／または－５～０℃に維持される反応温度で行われる、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記塩基がアルカリ金属アルコキシドである、請求項４１～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
前記アルカリ金属アルコキシドが、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシドおよびカリウムメトキシドからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
前記アルカリ金属アルコキシドがナトリウムメトキシドである、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項49】
【化65】
によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
背景
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。特定のＰＰＡＲは、高等生物の細胞分化、発育および代謝の調節において役割を果たす。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。特定のＰＰＡＲは、高等生物の細胞分化、発育および代謝の調節において役割を果たす。
【0002】
３つのタイプのＰＰＡＲが同定されており、αは、肝臓、腎臓、心臓および他の組織および器官で発現され、β／δは、例えば脳で発現され、γは、γ１、γ２およびγ３という３つの形態で発現される。ＰＰＡＲγ受容体は、線維性疾患、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧症、肥満、炎症、関節炎、がん、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む多くの疾患状態に関連している。
【0003】
さらに、ＰＰＡＲγ受容体のリガンドによる腫瘍細胞の処理は、細胞増殖の減少、細胞分化およびアポトーシスを誘導することができ、したがって、発がんの予防に有用であり得る。腸の抗炎症活性は、ＰＰＡＲγ受容体の結合およびその後の活性化に依存し得る。
【0004】
したがって、ＰＰＡＲ受容体の活性を調節することができる化合物を作製するための効果的な方法が、このような疾患の処置に対処するために必要とされる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
概要
本開示は、例えば、ＰＰＡＲ受容体の調節物質であり得る化合物の調製方法を提供する。
本開示は、例えば、ＰＰＡＲ受容体の調節物質であり得る化合物の調製方法を提供する。
【0006】
本開示は、１つには、式（ＶＩＩ）の化合物：
の調製方法を提供する。
【化1】
【0007】
一実施形態は、式（ＶＩ）の化合物：
を調製するための方法を提供する。
【化2】
【0008】
これらの類似体および中間体の調製方法も本明細書において企図される。
【0009】
一実施形態では、中間体として、例えば本明細書に開示されている合成スキームの一部として同定された化合物の少なくともいくつかは、本開示の化合物、例えば式（Ｉ）によって表される化合物：
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体として企図される。
【化3-1】
【発明を実施するための形態】
【0010】
詳細な説明
ここで、本開示の特徴および他の詳細についてより詳細に説明する。本開示のさらなる説明の前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語がここにまとめられている。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして読まれるべきであり、当業者によって理解されるべきである。別段の定義がなければ、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
ここで、本開示の特徴および他の詳細についてより詳細に説明する。本開示のさらなる説明の前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語がここにまとめられている。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして読まれるべきであり、当業者によって理解されるべきである。別段の定義がなければ、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
【0011】
定義
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分枝炭化水素、例えば本明細書において、それぞれＣ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニルおよびＣ２～Ｃ６アルケニルと呼ばれる２～１２個、２～１０個または２～６個の炭素原子の直鎖または分枝基を指す。例示的なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２－エチルヘキセニル、２－プロピル－２－ブテニル、４－（２－メチル－３－ブテン）－ペンテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分枝炭化水素、例えば本明細書において、それぞれＣ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニルおよびＣ２～Ｃ６アルケニルと呼ばれる２～１２個、２～１０個または２～６個の炭素原子の直鎖または分枝基を指す。例示的なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２－エチルヘキセニル、２－プロピル－２－ブテニル、４－（２－メチル－３－ブテン）－ペンテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0012】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素に結合したアルキル基（－Ｏ－アルキル）を指す。例示的なアルコキシ基には、本明細書においてそれぞれＣ１～Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルコキシおよびＣ１～Ｃ６アルコキシと呼ばれる、１～１２個、１～８個または１～６個の炭素原子のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する基が含まれるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシなどが含まれるが、これらに限定されない。同様に、例示的な「アルケノキシ」基には、ビニルオキシ、アリルオキシ、ブテノキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0013】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、本明細書において、それぞれＣ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～３アルキルと呼ばれる、１～１２個、１～１０個、１～６個、１～４個または１～３個の炭素原子の直鎖または分枝基などの飽和直鎖または分枝炭化水素を指す。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルキルは、Ｃ１～Ｃ６アルキルを指す。特定の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを指す。
【0014】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、いくつかの実施形態では、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カルボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルから選択される少なくとも１つの基で必要に応じて置換されていてもよく、または必要に応じて中断されていてもよい。
【0015】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分枝炭化水素、例えば本明細書において、それぞれＣ２～Ｃ１２アルキニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニルおよびＣ２～Ｃ６アルキニルと呼ばれる２～１２個、２～８個または２～６個の炭素原子の直鎖または分枝基を指す。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４－メチル－１－ブチニル、４－プロピル－２－ペンチニルおよび４－ブチル－２－ヘキシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0016】
本明細書で使用される「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」という用語は、－ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）－、－ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ－または－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃの形態の基を指し、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび水素から選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒｂ、ＲｃまたはＲａを介して別の基に結合されることができる。アミドは、環状でもあり得る、例えば、ＲｂとＲｃ、ＲａとＲｂまたはＲａとＲｃが結合して３～１２員環、例えば３～１０員環または５～６員環を形成し得る。
【0017】
本明細書で使用される「アミジノ」という用語は、－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”の形態の基を指し、式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択することができる。
【0018】
本明細書で使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、－ＮＲｄＲｅ、－Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ－または－ＲｅＮ（Ｒｄ）Ｒｆ－の形態の基を指し、式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび水素から独立して選択される。アミノは、窒素、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆを介して親分子基に結合されることができる。アミノは、環状でもあり得る、例えば、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆの任意の２つが一緒にまたはＮと結合して３～１２員環、例えば、モルホリノまたはピペリジニルを形成し得る。アミノという用語は、任意のアミノ基の対応する四級アンモニウム塩、例えば－［Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）］＋も含む。例示的なアミノ基には、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆの少なくとも１つがアルキル基であるアミノアルキル基が含まれる。
【0019】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単炭素環式、二炭素環式またはその他の多炭素環式の芳香環系を指す。特定の実施形態において、アリールは、単環式および／または二環式の６～１０員環を指す。芳香族環は、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カルボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルから選択される置換基で１またはそれを超える環位置で置換され得る。「アリール」という用語には、２またはそれを超える炭素が２つの隣接する環に共通する２またはそれを超える環状の環を有し（これらの環は、「縮合環」である。）、環の少なくとも１つが芳香族である、例えば、他の環状の環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび／またはアリールであり得る多環式環系も含まれる。例示的なアリール基としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよびナフチル、ならびに５，６，７，８－テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【0020】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、少なくとも１つのアルキル置換基を有するアリール基、例えば－アリール－アルキルを指す。例示的なアリールアルキル基には、単環式芳香族環系を有するアリールアルキルが含まれるが、これらに限定されず、環は６個の炭素原子を含む。例えば、「フェニルアルキル」には、フェニルＣ４アルキル、ベンジル、１－フェニルエチル、２－フェニルエチルなどが含まれる。
【0021】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、基－Ｃ（Ｏ）－を指す。
【0022】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、基－ＣＯＯＨまたはその対応する塩、例えば－ＣＯＯＮａなどを指す。
【0023】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、基－ＣＮを指す。
【0024】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、シクロアルカンから誘導される、３～１２個、３～８個、４～８個または４～６個の炭素の一価の飽和または不飽和の環式、二環式または架橋された二環式炭化水素基を指し、本明細書では、例えば「Ｃ４～８シクロアルキル」と呼ばれる。例示的なシクロアルキル基には、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロブタンおよびシクロプロパンが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カルボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルで置換され得る。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基に縮合することができる。特定の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３～Ｃ６アルキルを指す。
【0025】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【0026】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１またはそれを超えるハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
【0027】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、基－ＮＯ２を指す。
【0028】
本明細書で使用される「フェニル」という用語は、６員炭素環式芳香環を指す。フェニル基は、シクロヘキサンまたはシクロペンタン環に縮合することもできる。フェニルは、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カルボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルを含む１またはそれを超える置換基で置換され得る。
【0029】
本明細書で使用される「ホスフェート」という用語は、基－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａａ）２またはその陰イオンを指す。「ホスホネート」という用語は、基－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａａ）２またはその陰イオンを指す。「ホスフィネート」という用語は、基－ＰＲａａ（Ｏ）（ＯＲａａ）またはその陰イオンを指し、各Ｒａａは、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、水素、ハロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択することができる。
【0030】
本明細書で使用される「薬学的に許容され得る担体」または「薬学的に許容され得る賦形剤」という用語は、薬学的投与に適合する任意のあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および因子の使用は、本分野において周知である。組成物は、補充的、追加的または増強された治療機能を提供する他の活性化合物も含有し得る。
【0031】
本明細書で使用される「薬学的組成物」という用語は、１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体とともに調合された本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【0032】
本明細書で使用される「薬学的に許容され得る塩」という用語は、本組成物中で使用される化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。性質が塩基性である本組成物中に含まれる化合物は、様々な無機酸および有機酸とともに多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトアート））塩を含むが、これらに限定されない薬理学的に許容され得る陰イオンを含有する塩を形成する酸である。アミノ部分を含む本組成物中に含まれる化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容され得る塩を形成し得る。性質が酸性である本組成物中に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容され得る陽イオンとともに塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウムおよび鉄の塩が挙げられる。
【0033】
本開示の化合物は、１またはそれを超える立体中心および／または二重結合を含有し得る、したがって、幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、全ての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、不斉炭素原子の周囲の置換基の配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって表記され得る。本開示は、これらの化合物の様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と表記され得るが、当業者は、構造がキラル中心を黙示的に表示し得ることを認識するであろう。
【0034】
本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくは立体中心を含有する市販の出発物質から合成的に、またはラセミ混合物の調製とそれに続く当業者に周知の分割方法によって調製することができる。これらの分割方法は、（１）エナンチオマーの混合物のキラル補助剤への結合、得られたジアステレオマーの混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学活性な分割剤を用いる塩形成、または（３）光学エナンチオマーの混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離によって例示される。立体異性体混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物をキラル塩錯体として結晶化すること、または化合物をキラル溶媒中で結晶化することなどの周知の方法によって、それらの成分立体異性体に分割することもできる。立体異性体は、立体異性的に純粋な中間体、試薬および触媒から、周知の不斉合成法によって得ることもできる。
【0035】
幾何異性体も本開示の化合物中に存在し得る。記号
は、本明細書中に記載されるような単結合、二重結合または三重結合であり得る結合を示す。本開示は、炭素－炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環式環の周りの置換基の配置から生じる様々な幾何異性体およびそれらの混合物を包含する。炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」配置にあると指定され、「Ｚ」および「Ｅ」という用語はＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。別段の指定がない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」異性体および「Ｚ」異性体の両方を包含する。
【化3-2】
【0036】
あるいは、炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と表されることができ、「シス」は二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環式環の周りの置換基の配置は、「シス」または「トランス」と表される。「シス」という用語は、環の平面の同じ側の置換基を表し、「トランス」という用語は、環の平面の反対側の置換基を表す。置換基が環の平面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス／トランス」と表される。
【0037】
化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）に言及するときに本明細書で使用される「実質的に光学的に純粋な」、「実質的にエナンチオマー的に純粋な」、「光学的に純粋な」または「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、化合物の少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、少なくとも９７％、または少なくとも９８％が所与の構成において所望の立体中心を有することを意味する。百分率は、化合物の両方のエナンチオマーの百分率として表されることが理解されよう。例えば、式ＶＩＩの化合物は、左旋性および右旋性エナンチオマーの両方の合計に基づいて、少なくとも９５％が（Ｓ）－（－）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（左旋性エナンチオマー）である場合、実質的に光学的に純粋である。
【0038】
本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容され得る溶媒との溶媒和形態および非溶媒和形態で存在することができ、本開示は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。いくつかの実施形態において、化合物は非晶質である。いくつかの実施形態において、化合物は結晶形態である。いくつかの実施形態において、化合物は多形である。
【0039】
本開示は、１またはそれを超える原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に列挙されるものと同一である本開示の同位体標識された化合物も包含する。本開示の化合物中に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
【0040】
特定の同位体標識された開示された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、増加したインビボ半減期または低下した必要投与量）から生じる特定の治療上の利点を与えることがあり得、したがっていくつかの状況では好ましい場合があり得る。本開示の同位体標識された化合物は、一般に、例えば本明細書の実施例中に開示されている手順と同様の手順に従うことによって、非同位体標識試薬を同位体標識された試薬に置き換えることによって調製することができる。
【0041】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて、開示された化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物を指す。変換は、血液中での加水分解などの様々な機序によって起こり得る。例えば、本開示の化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合には、プロドラッグは、酸基の水素原子が、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ２～Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４～９個の炭素原子を有する１－（アルカノイルオキシ）エチル、５～１０個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルカノイルオキシ）－エチル、３～６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４～７個の炭素原子を有する１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５～８個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３～９個の炭素原子を有するＮ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４～１０個の炭素原子を有する１－（Ｎ－（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３－フタリジル、４－クロトノラクトニル、γ－ブチロラクトン－４－イル、ジ－Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２～Ｃ３）アルキル（β－ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１～Ｃ２）アルキルカルバモイル－（Ｃ１～Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ－、ピロリジノ－またはモルホリノ（Ｃ２～Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えられることによって形成されるエステルを含むことができる。
【0042】
同様に、本開示の化合物がアルコール官能基を含有する場合には、（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１－（（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１－メチル－１－（（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイル、α－アミノ（Ｃ１～Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα－アミノアシル、またはα－アミノアシル－α－アミノアシル（ここで、各α－アミノアシル基は、天然に存在するＬ－アミノ酸から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じる基）などの基でアルコール基の水素原子を置換することによって、プロドラッグを形成することができる。
【0043】
本開示の化合物がアミン官能基を組み込む場合には、Ｒ－カルボニル、ＲＯ－カルボニル、ＮＲＲ’－カルボニル（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ－カルボニルは、天然α－アミノアシルまたは天然α－アミノアシル－天然アミノアシルである）、－Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１はＨ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、－Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはモノ－Ｎ－もしくはジ－Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、－Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ－Ｎ－もしくはジ－Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン－１－イルまたはピロリジン－１－イルである）などの基でアミン基中の水素原子を置換することによって、プロドラッグを形成することができる。
【0044】
本開示は、少なくとも部分的に、以下に図示されている式（Ｉ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）および式（ＶＩＩ）によって表される化合物を提供する。式（Ｉ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）および式（ＶＩＩ）によって表される化合物、ならびに例えば薬学的に許容され得る賦形剤および／または担体を含む薬学的組成物も本明細書で企図される。
【0045】
化合物
１つには、実質的に光学的に純粋な式（ＶＩＩ）の化合物：
を調製するための方法であって、
式（Ｉ）の化合物：
を、必要に応じて塩基の存在下で、活性化剤と反応させて、式（Ｉ－Ａ）の中間体：
（式中、ＬＧは脱離基である）；
を形成することと、
アルコール溶媒の存在下で、前記式（Ｉ－Ａ）の中間体を塩基溶液で処理して、前記脱離基を除去し、それにより式（Ｉ－Ｂ）の中間体：
を形成することと、
前記式（Ｉ－Ｂ）の中間体を加水分解して、式（ＩＶ）の化合物：
を形成することと、
前記式（ＩＶ）の化合物を水素化して、式（Ｖ）の化合物：
を形成することと、
必要に応じて前記式（Ｖ）の化合物を分割して、実質的に光学的に純粋な式（ＶＩ）の化合物：
を形成することと、
前記式（ＶＩ）の化合物をアシル化して、式（ＶＩＩ）の化合物を形成することと、
を含む方法が本明細書において提供される。
１つには、実質的に光学的に純粋な式（ＶＩＩ）の化合物：
【化4】
式（Ｉ）の化合物：
【化5】
【化6】
を形成することと、
アルコール溶媒の存在下で、前記式（Ｉ－Ａ）の中間体を塩基溶液で処理して、前記脱離基を除去し、それにより式（Ｉ－Ｂ）の中間体：
【化7】
前記式（Ｉ－Ｂ）の中間体を加水分解して、式（ＩＶ）の化合物：
【化8】
前記式（ＩＶ）の化合物を水素化して、式（Ｖ）の化合物：
【化9】
必要に応じて前記式（Ｖ）の化合物を分割して、実質的に光学的に純粋な式（ＶＩ）の化合物：
【化10】
前記式（ＶＩ）の化合物をアシル化して、式（ＶＩＩ）の化合物を形成することと、
を含む方法が本明細書において提供される。
【0046】
式（Ｉ）の化合物を活性化剤と反応させることは、塩基および溶媒の存在下で反応させることを含み得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群から選択され、例えば、溶媒はトルエンであり得る。塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択されるアミン塩基であり得る。例えば、アミン塩基はトリエチルアミンであり得る。
【0047】
式（Ｉ）の化合物は、この工程の前に単離された固体であり得る、または適切な溶媒、例えば式（Ｉ）の化合物の作製または後処理に使用される溶媒中に溶解され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物を単離せず、この工程の前に有機溶媒、例えばトルエン中に溶解することができる。
【0048】
企図される活性化剤には、スルホニル化剤またはハロゲン化剤が含まれる。例えば、活性化剤は、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、ｐ－ブロモベンゼンスルホニルクロリド、フェニルトリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびノナフルオロブタンスルホン酸無水物からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態において、活性化剤は、メタンスルホニルクロリドである。
【0049】
いくつかの実施形態において、脱離基は、－ＯＳＯ２－アリール、－ＯＳＯ２－Ｃ１～４アルキル、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され、式中、Ｃ１～４アルキルおよびアリールは、出現ごとに、フルオロ、ブロモおよび－ＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択される１またはそれを超える置換基で必要に応じて置換され得る。例えば、脱離基は、－ＯＳＯ２－フェニルまたは－ＯＳＯ２－Ｃ１～４アルキルであり得る。
【0050】
いくつかの実施形態において、脱離基は、以下からなる群から選択され、
－ＯＳＯ２Ｍｅ、
、－ＯＳＯ２ＣＦ３、
および－ＯＳＯ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、例えば、
脱離基は、－ＯＳＯ２Ｍｅであり得る。
－ＯＳＯ２Ｍｅ、
【化11】
【化12】
脱離基は、－ＯＳＯ２Ｍｅであり得る。
【0051】
想定されるアルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびブタノールのうちの少なくとも１つを含み得る。例えば、アルコール溶媒は、メタノールを含み得る。
【0052】
いくつかの実施形態において、塩基溶液は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムのうちの少なくとも１つを含む。例えば、塩基溶液は、水酸化ナトリウム、例えば３０％水酸化ナトリウムを含み得る。
【0053】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）の中間体を加水分解して式（ＩＶ）の化合物を形成することは、式（Ｉ－Ｂ）の中間体を水酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム）および水と接触させることと、中和して、式（ＩＶ）の化合物を形成することと、を含む。中和することは、酸、例えばリン酸もしくは塩酸、またはこれらの混合物を添加することによって３未満または３に等しいｐＨに酸性化することを含むことができる。
【0054】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物を水素化して式（Ｖ）の化合物を形成することは、式（ＩＶ）の化合物を水素および触媒、例えば、ＰｔＯ２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、１０％ Ｐｄ／Ｃおよび５％ Ｐｄ／Ｃからなる群から選択される触媒、例えば、５％ Ｐｄ／Ｃ触媒と接触させることを含む。水素化は、約６０～８０℃の間に維持される反応温度および約３～５ａｔｍ、約３．５～４．５ａｔｍまたは約４．０～４．５ａｔｍの間の圧力で行われ得る。例えば、水素化は、アンモニア水溶液、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルからなる群から選択される１またはそれを超える水素化溶媒、例えばアンモニア水溶液、メタノールまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの存在下で行われ得る。いくつかの実施形態において、水素化溶媒は、メタノールまたはメタノールとアンモニアとの混合物、例えば３０％アンモニア水溶液である。
【0055】
水素化後、式（Ｖ）の化合物は、必要に応じて、溶液を酸、例えば酢酸もしくは塩酸またはこれらの混合物と接触させることによって単離され得る。
【0056】
式（Ｖ）の化合物を分割して実質的に光学的に純粋な式（ＶＩ）の化合物を形成することは、以下を含み得る：
ａ）キラル酸の存在下で式（Ｖ）の化合物を分割し、それにより式（ＶＩ）の化合物のキラル塩を形成すること、および
ｂ）式（ＶＩ）の化合物のキラル塩を中和し、それにより式（ＶＩ）の化合物を形成すること。
ａ）キラル酸の存在下で式（Ｖ）の化合物を分割し、それにより式（ＶＩ）の化合物のキラル塩を形成すること、および
ｂ）式（ＶＩ）の化合物のキラル塩を中和し、それにより式（ＶＩ）の化合物を形成すること。
【0057】
いくつかの実施形態において、キラル酸は、（Ｓ）－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－酒石酸、（Ｓ）－（－）－リンゴ酸、（１Ｓ）－（＋）－３－ブロモカンファー－１０－スルホン酸、（Ｓ）－１－フェニルタンスルホン酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、グルタミン酸、（１Ｒ，３Ｓ）－カンファー酸、（１Ｓ）－カンファン酸および（Ｒ）－（－）－マンデル酸、ならびにラセミ混合物またはそのエナンチオマーの分割をもたらすことができる他の全てのキラル酸、例えば（Ｓ）－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸からなる群から選択される。
【0058】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物のキラル塩は、
である。
【化13】
【0059】
様々な実施形態において、分割は、開始剤（ｐｒｉｍｅｒ）を添加すること、および撹拌しながら３０～３５℃の温度を維持することをさらに含み得、および／またはアセトンおよび水の存在下で行われ得る。いくつかの実施形態において、分割は、撹拌しながら５５～６０℃（例えば、５８℃）の温度を維持することをさらに含み得、および／またはアセトンと水の存在下で行われ得る。
【0060】
開始剤は、式（ＶＩ）の化合物の実質的に光学的に純粋なキラル酸塩であり得る。いくつかの実施形態において、キラル酸は、（Ｓ）－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸である。
【0061】
例えば、開始剤は、
によって表され得る。
【化14】
【0062】
分割の終了時に、仕様が満たされなければ、より長い時間撹拌しながら溶液を分割温度に維持する再処理を行い得る。
【0063】
中和することは、式（ＶＩ）の化合物のキラル塩を（ｉ）塩基水溶液（例えば、水酸化アンモニウム）と接触させることと、次いで、（ｉｉ）酸（例えば、酢酸）を添加することによって溶液を酸性化することとを含み得る。中和することは、１またはそれを超える溶媒の存在下で、例えば水および酢酸エチルの存在下で起こり得る。
【0064】
アシル化することは、式（ＶＩ）の化合物を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよびトルエンからなる群から選択される有機溶媒、例えば、酢酸エチルの存在下でアシル化剤（例えば、無水酢酸）と接触させることを含み得る。そのようなアシル化は、６０～７０℃の間、例えば６５～７０℃の間の温度で起こり得る。アシル化は、前の工程から単離された化合物を１またはそれを超える溶媒、例えば水および／または酢酸エチル中に溶解して溶液を調製し、この溶液をアシル化剤、例えば酢酸と接触させることをさらに含み得る。このような工程は、６０～７０℃の温度、例えば６５～７０℃の温度で行われ得る。
【0065】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物を必要に応じて分割して実質的に光学的に純粋な式（ＶＩ）の化合物を形成した後に、分割工程から誘導された母液は、所望のエナンチオマーを（分割剤の塩として）所望でないエナンチオマーと一緒になお含有し得る。これらの実施形態において、分割することは、
ａ）エナンチオマーの混合物を（分割剤のキラル塩として）母液から回収し、キラル塩を中和して式（Ｖ）の化合物を形成し、式（Ｖ）の化合物を分割して、さらなる実質的に光学的に純粋な式（ＶＩ）の化合物を提供し、それによって全過程収率を増加させること、または
ｂ）母液の一部を蒸留し、キラル分割剤の塩として母液から所望のエナンチオマーを沈殿させ、それによって全過程収率を増加させること、
を必要に応じてさらに含み得る。
ａ）エナンチオマーの混合物を（分割剤のキラル塩として）母液から回収し、キラル塩を中和して式（Ｖ）の化合物を形成し、式（Ｖ）の化合物を分割して、さらなる実質的に光学的に純粋な式（ＶＩ）の化合物を提供し、それによって全過程収率を増加させること、または
ｂ）母液の一部を蒸留し、キラル分割剤の塩として母液から所望のエナンチオマーを沈殿させ、それによって全過程収率を増加させること、
を必要に応じてさらに含み得る。
【0066】
塩基の存在下で所望でないエナンチオマーまたはそのキラル塩をラセミ化し、本明細書で企図される分割方法を用いて、（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーの得られた混合物を分割して所望のエナンチオマーを形成する方法も本明細書で企図される。
【0067】
企図される塩基には、水酸化物、アルコキシド（例えば、メトキシド）、アミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）、水素化物（例えば、ＮａＨ）、有機リチウムおよびグリニャール試薬からなる群から選択されるものが含まれる。対イオンを必要とする塩基の場合、本明細書で企図される例示的な対イオンは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムもしくはカルシウム、または有機対イオン、例えばテトラアルキルアンモニウムを含み得る。
【0068】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、マルチキログラム規模で製造することができ、例えば、少なくとも約８～１１ｋｇ、約１３～１５ｋｇ、または約１３０～１５０ｋｇが得られる。いくつかの実施形態において、少なくとも約１３０ｋｇの式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。
【0069】
いくつかの実施形態において、実質的に光学的に純粋な式（ＶＩＩ）の化合物は、少なくとも９８％の所望のエナンチオマーである：
（両方のエナンチオマーの百分率として表される）。いくつかの実施形態において、（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸の含有量は、例えば、ＨＰＬＣによると０．１５％以下であり得る。
【化15】
【0070】
別の実施形態において、実質的に光学的に純粋な式（ＶＩＩ）の化合物の開示された調製物は、ラセミ化合物（Ｖ）をアシル化して３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸のラセミ混合物を得ること、およびラセミの３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸を分割して実質的にエナンチオマー的に純粋な式（ＶＩＩ）の化合物を提供することを含む。例えば、実質的に光学的に純粋な式（ＶＩＩ）の化合物を形成することは、
ａ）キラル塩基の存在下で３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸のラセミ混合物を分割し、それにより化合物のキラル塩を形成すること、および
ｂ）該化合物のキラル塩を中和し、それにより式（ＶＩＩ）の化合物を形成すること、
を含み得る。
ａ）キラル塩基の存在下で３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸のラセミ混合物を分割し、それにより化合物のキラル塩を形成すること、および
ｂ）該化合物のキラル塩を中和し、それにより式（ＶＩＩ）の化合物を形成すること、
を含み得る。
【0071】
いくつかの実施形態において、キラル塩基は、例えばエナンチオマー的に純粋な１－アミノ－２－プロパノール、ブルシン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，α－ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－フェニルエチルアミン、エフェドリン、α－メチルベンジルアミン、１－（２－ナフチル）エチルアミン、キニジン、キニーネ、ストリキニーネ、バリンおよびラセミ混合物の分割をもたらし得る他の全てのキラル塩基からなる群から選択される。例えば、化合物のキラル塩は、
によって表すことができる。
【化16】
【0072】
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
を調製するための方法であって、
式（ＩＩ）の化合物：
と式（ＩＩＩ）の化合物：
の混合物を準備することと、
前記混合物を（例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で）塩基と接触させ、それによって式（Ｉ）の化合物を形成することと、を含む方法を提供する。
【化17】
式（ＩＩ）の化合物：
【化18】
【化19】
前記混合物を（例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で）塩基と接触させ、それによって式（Ｉ）の化合物を形成することと、を含む方法を提供する。
【0073】
接触することは、１０℃未満または１０℃に等しい温度で行われ得、例えば、約５分間の撹拌を含み得、および／または－１０～１０℃、例えば－５～０℃に維持された反応温度で行われる。塩基は、例えばナトリウムメトキシド、リチウムメトキシドおよびカリウムメトキシドからなる群から選択されるアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドであり得る。
【0074】
いくつかの実施形態において、
によって表される化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩またはこれらの立体異性体が本明細書で提供される。
【化20】
【0075】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として存在し得る。企図される式（Ｉ）の立体異性体としては、例えば、式（ａ）、式（ｂ）、式（ｃ）または式（ｄ）の化合物が挙げられる。
【化21】
【0076】
１つには、実質的に光学的に純粋な式（ＶＩ）の化合物：
を調製するための方法であって、
式（Ｉ）の化合物：
を、必要に応じて塩基の存在下で、活性化剤と反応させて、式（Ｉ－Ａ）の中間体：
（式中、ＬＧは脱離基である）；
を形成することと、
アルコール溶媒の存在下で、前記式（Ｉ－Ａ）の中間体を塩基溶液で処理して、前記脱離基を除去し、それにより式（Ｉ－Ｂ）の中間体：
を形成することと、
前記式（Ｉ－Ｂ）の中間体を加水分解して、式（ＩＶ）の化合物：
を形成することと、
前記式（ＩＶ）の化合物を水素化して、式（Ｖ）の化合物：
を形成することと、
前記式（Ｖ）の化合物を分割して、実質的に光学的に純粋な式（ＶＩ）の化合物を形成することと、を含み、方法および変数が本明細書に定義されているとおりである、方法も本明細書において提供される。
【化22】
式（Ｉ）の化合物：
【化23】
【化24】
を形成することと、
アルコール溶媒の存在下で、前記式（Ｉ－Ａ）の中間体を塩基溶液で処理して、前記脱離基を除去し、それにより式（Ｉ－Ｂ）の中間体：
【化25】
前記式（Ｉ－Ｂ）の中間体を加水分解して、式（ＩＶ）の化合物：
【化26】
前記式（ＩＶ）の化合物を水素化して、式（Ｖ）の化合物：
【化27】
前記式（Ｖ）の化合物を分割して、実質的に光学的に純粋な式（ＶＩ）の化合物を形成することと、を含み、方法および変数が本明細書に定義されているとおりである、方法も本明細書において提供される。
【0077】
本明細書中に記載されている化合物を作製するための手順を、スキーム１～２１を参照して下記に提供する。以下に記載される反応においては、反応性官能基（ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基など）を保護して、反応におけるそれらの望ましくない関与を回避することが必要であることがあり得る。そのような基の組み込み、ならびにそのような基を導入および除去するのに必要な方法は、当業者に公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈ Ｅｄ．（２００７）を参照されたい）。脱保護工程は、保護基の除去が本明細書に開示される式Ｉの化合物を与えるような、合成における最終工程であり得る。以下のスキームで使用される出発材料は、購入することが可能であり、または当業者に公知の方法を使用して、化学文献に記載された方法によって、もしくはその改変によって調製することが可能である。工程が実施される順序は、導入される基および使用される試薬に応じて異なり得るが、当業者には自明であろう。
【実施例】
【0078】
本明細書に開示される手順は、本明細書に含まれる教示および当技術分野で公知の合成手順に基づいて、多数の方法で実施することができる。以下に記載される合成方法の記述において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の期間および後処理手順の選択を含む全ての提案された反応条件は、特に示されない限り、その反応に対して標準的な条件であるように選択され得ることが理解されるべきである。有機合成の当業者には、分子の様々な部分に存在する官能基は、提案される試薬および反応と適合的であるべきであることが理解される。反応条件と適合的でない置換基は当業者に自明であり、したがって代替方法が示される。実施例の出発材料は、市販されており、または公知の材料から標準的な方法によって容易に調製される。
【0079】
中間体として、例えば、本明細書に開示される合成スキームの一部として同定された化合物の少なくともいくつかは、本開示の化合物として想定される。
【0080】
略語：
全般：
ＡＰＣＩ 大気圧化学イオン化
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＥＡ 元素分析
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＣＰ－ＡＥＳ 誘導結合プラズマ原子発光分光法
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭＳ 質量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｍｅ メチル
Ｐｈ フェニル
Ｅｔ エチル
溶媒および試薬
ＣＳＡ カンファースルホン酸
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
メシル メタンスルホニル
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
全般：
ＡＰＣＩ 大気圧化学イオン化
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＥＡ 元素分析
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＣＰ－ＡＥＳ 誘導結合プラズマ原子発光分光法
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭＳ 質量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｍｅ メチル
Ｐｈ フェニル
Ｅｔ エチル
溶媒および試薬
ＣＳＡ カンファースルホン酸
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
メシル メタンスルホニル
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【0081】
一般的な実験：
２００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２００ＮＭＲ分光光度計を使用して、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。プロトンの化学シフトは、溶媒残留ピーク（ＤＭＳＯ－ｄ６：２．５０ｐｐｍ）を内部標準として使用してδスケールで百万分率として報告した。データは以下のように表される：化学シフト（δ）、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｎ＝五重線、ｓｘ＝六重線、ｓｐ＝七重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｑｄ＝二重線の四重線、ｄｑｕｉｎ＝五重線の二重線）、カップリング定数（Ｊ、Ｈｚ）および積分（＃Ｈ）。
２００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２００ＮＭＲ分光光度計を使用して、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。プロトンの化学シフトは、溶媒残留ピーク（ＤＭＳＯ－ｄ６：２．５０ｐｐｍ）を内部標準として使用してδスケールで百万分率として報告した。データは以下のように表される：化学シフト（δ）、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｎ＝五重線、ｓｘ＝六重線、ｓｐ＝七重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｑｄ＝二重線の四重線、ｄｑｕｉｎ＝五重線の二重線）、カップリング定数（Ｊ、Ｈｚ）および積分（＃Ｈ）。
【0082】
１３Ｃ ＮＭＲは、６００ＭＨｚで動作するＤＭＳＯ－ｄ６中に試料を溶解して記録した。完全にデカップリングされたスペクトルを取得した。
【0083】
質量スペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ－Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ－Ａｄｖａｎｔａｇｅ質量分析計またはＭＳ Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ－ｆｌｅｅｔで記録した。ＬＣ／ＭＳデータは、正／負モード切り替えを使用して、または試料の準分子イオン［Ｍ－Ｈ］－に対応するシグナル２３６ ｍ／ｚ上で負極性において取得パラメータが最適化された負モード極性を使用して得た。
【0084】
元素分析（ＣＨＮ）は、以下の条件下でＣａｒｌｏ Ｅｒｂａ ＥＡ １１０８装置によって行った：試料重量：０．５～２ｍｇ；炉内温度：１０１０℃；カラム温度：８０℃；気体：Ｈｅ；流量：１００ｍＬ／分。元素分析（酸素）は、以下の条件下でＣａｒｌｏ Ｅｒｂａ ＥＡ １１０８装置によって行った：試料重量：０．５～２ｍｇ；炉内温度：１０１０℃；カラム温度：６０℃；気体：Ｈｅ；流量：１００ｍＬ／分。
【0085】
ＦＴ－ＩＲ分光法ＦＴ－ＩＲ／ＡＴＲは、ダイアモンドプローブを備えたＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ分光光度計モデルＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｔｗｏ機器を用いて、そのまま試料に対して行った。４５０～４０００ｃｍ－１の周波数範囲でスペクトルを収集した。
【0086】
ＵＶ－可視スペクトルは、以下の条件下で動作する分光光度計Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＶ ２６００を用いて記録した：キュベット：石英１ｃｍ；範囲：２００～６００ｎｍ；スキャン速度：中；スキャンステップ：１ｎｍ；スリット幅：１．０ｎｍ；参照溶液：メタノール；試料溶液：１ｍｇの試料を１００ｍＬのメタノール中に溶解させた。
【0087】
ＤＳＣは、以下の条件（パン：アルミニウム（開放）；加熱速度：１０℃／分；気体：窒素；流量：３０ｍＬ／分）で作動するＭｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ－ＤＳＣ１装置を使用して行った。
【0088】
比旋光度は以下のように決定した。５０ｍＬメスフラスコ中で、０．５ｇの試料を正確に秤量し、メタノールで溶解し、定容する（濃度：１％ｗ／ｖに相当する１０ｍｇ／ｍＬ）。１ｄｍに相当する光路長を有する旋光計チューブを用いて、得られた溶液の回転角を求める。以下の式を用いて、乾燥された物質に対して参照された比旋光度
を計算する：（α×５０×１００）／（Ｗ×（１００－ｍ））（式中、α＝読み取り回転角；Ｗ＝試料重量（ｇ）；ｍ＝試料含水率（％））。
キラル純度（ＨＰＬＣ）は、以下のように決定した。
【化28】
キラル純度（ＨＰＬＣ）は、以下のように決定した。
【0089】
【表1A】
【0090】
溶液の調製
【0091】
－ 試料溶液：１０ｍＬメスフラスコ中、１０ｍｇの試料を正確に秤量し、次いで移動相で溶解し、定容する（濃度：１０００μｇ／ｍＬ）。
【0092】
－ 参照溶液：１００ｍＬメスフラスコ中、１０ｍｇの（Ｒ，Ｓ）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸標準を正確に秤量し、次いで移動相で溶解し、定容する。
【0093】
－ システム適合性試験（ＳＳＴ）溶液：１０ｍＬメスフラスコ中に１０ｍｇの（Ｓ）－（－）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸標準を正確に秤量し、２ｍＬの参照溶液を加え、次いで移動相で溶解し、定容する（右旋性エナンチオマーの最終濃度：１０μｇ／ｍＬ、試料溶液に対して１％に相当し、９９％の（Ｓ）－（－）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸のキラル純度に相当）。
【0094】
システム適合性試験および手順
【0095】
２０μｌの試料溶液およびＳＳＴ溶液をクロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録する。
【0096】
主ピークの溶出順序は以下の通りである。（Ｒ）－（＋）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（右旋性エナンチオマー）：ＲＲＴ＝０．９；および（Ｓ）－（－）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（左旋性エナンチオマー）：ＲＲＴ＝１．０
【0097】
クロマトグラフィー系は、ｈ／ｖ比が１．５以上である場合に試験に使用することができ、式中、ｈは右旋性エナンチオマーによるピークの頂点とベースラインとの間の距離であり、ｖは右旋性エナンチオマーピークと左旋性エナンチオマーピークとの間に定義される谷の最下点とベースラインとの間の距離である。
【0098】
キラル純度％は、以下の式から算出される：（Ａｌ×１００）／（Ａｌ＋Ａｄ）（式中、Ａｌ＝試料溶液中の（Ｓ）－（－）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸ピーク面積（左旋性エナンチオマー）およびＡｄ＝試料溶液中の（Ｒ）－（＋）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸ピーク面積（右旋性エナンチオマー））。
【0099】
上記の方法は、本明細書で言及される化合物の光学純度または鏡像異性体純度を決定するために使用され得る。
【0100】
［実施例１］
３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸メチル（Ｉ）の調製
スキーム１
３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸メチル（Ｉ）の調製
スキーム１
【化29】
【表1】
【0101】
メトキシ酢酸メチルおよびテトラヒドロフラン懸濁液中の４－ニトロベンズアルデヒドの調製：
【0102】
ステンレス鋼反応器に、４－ニトロベンズアルデヒド（５０ｋｇ）、メトキシ酢酸メチル（５５ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｋｇ）を投入し、撹拌しながら－５～＋５℃に冷却した。
【0103】
３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸メチル（Ｉ）の調製：
【0104】
ステンレス鋼反応器に窒素を流し（２回）、窒素を流しながらナトリウムメトキシド（３０．０ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（７５ｋｇ）を投入した。次いで、反応器に窒素を１分間流し、ナトリウムメトキシド溶液を撹拌しながら－１０～－５℃に冷却した。次いで、反応塊の温度を１０℃未満に維持しながら、メトキシ酢酸メチルおよびテトラヒドロフラン中の４－ニトロベンズアルデヒドの予め調製した懸濁液で、冷却した溶液を処理した。添加が完了した後、空の反応器をテトラヒドロフラン（２５．０ｋｇ）ですすぎ、反応物中に注いだ。－１０～＋１０℃で５分間以下、反応物を撹拌した。－１０～＋１０℃に温度を維持しながら、冷トルエン（１００ｋｇ、－１０～０℃）、引き続いて氷酢酸（５０ｋｇ）をゆっくり添加し、反応物を－１０～＋１０℃で１０分間撹拌した。脱イオン水（１５０ｋｇ）を添加し、０～１０℃で少なくとも１０分間、次いで２０～３０℃で少なくとも１０分間、反応塊を撹拌して完全に溶解させた後、撹拌を停止し、相を分離させた。水相を除去し、分離した有機相を塩化ナトリウム水溶液（１０ｋｇの塩化ナトリウムを１００ｋｇの脱イオン水に添加することによって予め調製）で処理した。次いで、少なくとも１０分間撹拌しながら、塊を５０～６０℃に加熱した。撹拌を停止し、相を分離させた。水相を除去し、塩化ナトリウム（１０ｋｇの塩化ナトリウムを１００ｋｇの脱イオン水と添加することによって予め調製）で有機相を処理した。同じプロトコルを使用して塊をもう一度抽出した。次いで、分離された有機相を８０℃を超えることなく真空下で蒸留して、ＴＨＦを除去した。熱い残渣を含む反応器に窒素を流し、次いで、トルエン（５０ｋｇ）で処理し、８０℃を超えることなくトルエンを真空下で蒸留した。得られた高温残渣に窒素を流し、次いでトルエン（７５ｋｇ）で処理し、良好な生成物沈殿を確保するために、３０～４５℃で塊を少なくとも３０分間撹拌した。次いで、混合物を－１０～０℃に冷却し、その温度で少なくとも１時間撹拌した。得られた懸濁液を分割して遠心分離し、冷トルエン（２５ｋｇ）で洗浄して、湿った３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）プロパン酸メチル（Ｉ）（８４ｋｇ）を得、これを直接使用した。
【0105】
３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）プロパン酸メチル（Ｉ）：IR: 3468, 1737, 1514, 1350, 1201, 1101 cm-1； ＬＣＭＳ（－）ＡＰＣＩ：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ６に対するｍ／ｚの計算値：２５５、実測値：２５４（Ｍ－Ｈ）；1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (AA’BB’ system, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.62 (AA’BB’ system, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.97 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.05 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 170.2, 149.4, 146.7, 127.8, 122.9, 84.1, 72.7, 58.2, 51.6; UV-Vis (MeOH): λmax 202, 270;（Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ６）に対する分析計算値：Ｃ ５１．９７；Ｈ ５．１６；Ｎ ５．４２；Ｏ ３７．５２。
【0106】
［実施例２］
（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩ）および（Ｓ）－（－）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩＩ）の調製
スキーム２．
（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩ）および（Ｓ）－（－）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩＩ）の調製
スキーム２．
【化30】
【0107】
２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）アクリル酸（ＩＶ）の調製：
スキーム３．
スキーム３．
【化31】
【表2】
【0108】
窒素を流した（２回）ステンレス鋼反応器に、湿った３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）プロパン酸メチル（Ｉ）（８４ｋｇ）およびトルエン（２８３ｋｇ）を投入し、次いで、窒素を流しながら０～１０℃に冷却した。温度を０～１０℃に維持しながら、トリエチルアミン（４２．３ｋｇ）およびメタンスルホニルクロリド（３６．３ｋｇ）を添加し、反応物を０～１０℃で３０分間撹拌した。脱イオン水（１４５ｋｇ）をゆっくり添加し、得られた塊を５０～６０℃で１０分間撹拌し、その後、撹拌を停止し、相を分離させた。水相を除去し、有機相を濾過し、トルエン（７．３ｋｇ）で洗浄した。真空下で６０℃を超えることなく蒸留によってトルエンを除去して、油状残渣を得た。次いで、得られた残渣をメタノール（２１８ｋｇ）で処理し、別の反応器に移し、窒素を流し、２０～３０℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム（９４ｋｇ）でゆっくり処理した。反応物を２０～３０℃で２時間撹拌した。脱イオン水（２９０ｋｇ）を添加し、溶液を５５～６５℃に加熱した。この温度で、ｐＨ≦３．０になるまで８５％リン酸（９４Ｋｇ）をゆっくりと添加した。得られた沈殿生成物を５５～６５℃で少なくとも３０分間撹拌し、次いで２５～３０℃に冷却し、少なくとも３０分間撹拌した。混合物を遠心分離し、脱イオン水（３６．３ｋｇ）、トルエン（７３ｋｇ）および脱イオン水（１４５ｋｇ）で洗浄した。生成物を顆粒化し、７０～８０℃で乾燥させて、２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）アクリル酸（ＩＶ）（５０．４ｋｇ）を得た。
【0109】
２－メトキシ－３－（（メチルスルホニル）オキシ）－３－（４－ニトロフェニル）プロパン酸メチル（Ｉ－Ａ１）：ＬＣＭＳ（＋）ＥＳＩ：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ８Ｓに対するｍ／ｚの計算値：３３３；実測値 ３５６（Ｍ＋Ｎａ）；1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (AA’BB’ system, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.72 (AA’BB’ system, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.00 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H).
【0110】
２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）アクリル酸メチル（Ｉ－Ｂ）：ＬＣＭＳ（－）ＡＰＣＩ：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ５に対するｍ／ｚの計算値：２３７、実測値：２３６（Ｍ－Ｈ）；1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (AA’BB’ system, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.99 (AA’BB’ system, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H).
【0111】
２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）アクリル酸（ＩＶ）：ＬＣＭＳ（－）ＡＰＣＩ：Ｃ１０Ｈ９ＮＯ５に対するｍ／ｚの計算値：ｍ／ｚ：２２３、実測値：２２２（Ｍ－Ｈ）；1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 13.37 (s, 1 H), 8.21 (AA’BB’ system, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.98 (AA’BB’ system, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.93 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H).
【0112】
３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロパン酸（Ｖ）の調製：
スキーム４．
スキーム４．
【化32】
【表3】
【0113】
適切なステンレス鋼反応器に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１７．２ｋｇ）、５％パラジウム炭素（７．７ｋｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２×２．６５ｋｇ）を投入し、懸濁液を完全に撹拌した。
【0114】
窒素を流した（２回）ステンレス鋼反応器にメタノール（２５２ｋｇ）を投入し、０～１０℃に冷却し、乾燥２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）アクリル酸（ＩＶ）（５０．４ｋｇ）を添加した。得られた溶液に窒素を流し（２回）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の５％パラジウム炭素の予め調製された溶液で処理し、空の容器をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．６５ｋｇ）で洗浄した。反応物に窒素を流し（２回）、６０～８０℃に加熱し、次いで、３．５および４．５ａｔｍの圧力が得られるまで水素を投入した。水素消費が停止し、反応が完了したことが確認されるまで、３．５～４．５ａｔｍの圧力を維持しながら、反応を進行させた。反応器を大気圧に戻し、反応物を２０～３０℃に冷却し、窒素を流し（２回）、３０％アンモニア（２０．２ｋｇ）および脱イオン水（１２．６ｋｇ）で順次処理し、完全に溶解するまで２０～３０℃で撹拌した。脱イオン水（２５．２ｋｇ）で洗浄したスパークラーフィルターを通して溶液を濾過した。反応器に窒素を流し、７０℃を超えない温度で真空蒸留によって溶媒を除去した。脱イオン水（１５１ｋｇ）で残渣を処理し、６０～７０℃に加熱し、８０％酢酸（２５．２ｋｇ）を加えることによって生成物を沈殿させた。６０～７０℃で少なくとも１０分間、混合物を撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｋｇ）で処理し、窒素を流し、６０～７０℃で少なくとも１５分間撹拌した。反応塊を１０～２０℃に冷却し、少なくとも３０分間撹拌した。懸濁液を分割して遠心分離し、脱イオン水（１０１ｋｇ）および酢酸エチル（２５．２ｋｇ）で洗浄した。湿った生成物を顆粒化し、６０～７０℃で乾燥させて、３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロパン酸（Ｖ）（約３７．５ｋｇ）を得た。
【0115】
３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシアクリル酸（Ｉ－Ｃ）：ＬＣＭＳ（＋）ＥＳＩ：Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３に対するｍ／ｚの計算値：１９３、実測値：１９４（Ｍ＋Ｈ）；1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (br s, 1 H), 7.43 (AA’BB’ system, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.53 (AA’BB’ system , J = 8.4 Hz, 2 H), 5.80 (br s, 2 H), 3.61 (s, 3 H).
【0116】
３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロパン酸（Ｖ）：IR: 3044, 2950-2830, 2623-2064, 1618-1516, 1106 cm-1;ＬＣＭＳ（＋）ＥＳＩ：Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３に対するｍ／ｚの計算値：１９５、実測値：１９６（Ｍ＋Ｈ）；1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.40-6.40 (br s, 3 H), 6.83 (AA’BB’ system, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.41 (AA’BB’ system, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.77 (ABX system, J = 7.5, 5.3 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.74 (ABX system, J = 13.9, 5.3 Hz, 1 H), 2.65 (ABX system, J = 13.9, 7.5 Hz, 1 H). （Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３）に対する分析計算値：Ｃ ６１．４０；Ｈ ６．８１；Ｎ ７．１１；Ｏ ２４．９１
【0117】
（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸Ｓ－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸塩の調製：
スキーム５．
スキーム５．
【化33】
【表4】
【0118】
窒素を流しながら、ステンレス鋼反応器に３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロパン酸（Ｖ）（３７．５ｋｇ）およびアセトン（１１３ｋｇ）を投入した。脱イオン水（１５．０ｋｇ）および（Ｓ）－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸（４６．２ｋｇ）を添加し、反応器に窒素を流した。溶解が完了するまで、反応物を４５～５５℃に加熱した。アセトン（７５ｋｇ）を添加し、溶液を３０～３５℃に冷却し、開始剤（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸Ｓ－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸塩（ＶＩ）・（Ｓ）－ＣＳＡ（０．３８ｋｇ）で処理した。良好な沈殿が生じるまで、反応物を３０～３５℃で少なくとも３時間撹拌した。懸濁液を分割して遠心分離し、アセトン（７５ｋｇ）で洗浄した。遠心分離された生成物（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸Ｓ－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸塩（ＶＩ）・（Ｓ）－ＣＳＡ（４１．７ｋｇ）を次の工程で直接使用した。
【0119】
（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩ）の調製：
スキーム６．
スキーム６．
【化34】
【表5】
【0120】
（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩ）の調製：
【0121】
ステンレス鋼反応器に脱イオン水（９８ｋｇ）および湿潤した（（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸Ｓ－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸塩（ＶＩ）・（Ｓ）－ＣＳＡ（４１．７ｋｇ）を投入し、窒素を流し、完全な溶解が生じるまで２０～３０℃で少なくとも１０分間加熱した。溶液を濾過し、脱イオン水（７．０ｋｇ）、次いで酢酸エチル（３５．０ｋｇ）で洗浄した。得られた溶液に窒素を流し、５０～６０℃に加熱し、３０％アンモニア（６．３ｋｇ）を添加して生成物を沈殿させた。得られた混合物を５０～６０℃で少なくとも５分間撹拌し、次いで８０％酢酸（４．３８ｋｇ）をフィルターを通して添加し、反応物に窒素を流し、５０～６０℃で少なくとも３０分間撹拌し、次いで１０～２０℃に冷却し、少なくとも１時間撹拌した。反応物を分割して遠心分離し、脱イオン水（１７．５ｋｇ）、酢酸エチル（１７．５ｋｇ）および脱イオン水（１７．５ｋｇ）で洗浄し、５０～６０℃で乾燥させて（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩ）（９．６ｋｇ，２７％）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【0122】
（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩ）：［α］Ｄ
２０－３０～－２６（１％ ｗ／ｖ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ（１：１ ｖ／ｖ））；IR: 2931, 2891, 2826, 2625, 2136, 1587, 1548, 1512, 1106, 1092 cm-1;ＬＣＭＳ（＋）ＥＳＩ：Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３に対するｍ／ｚの計算値：１９５、実測値１９６（Ｍ＋Ｈ）；1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.0-6.0 (br s, 3 H), 6.83 (AA’BB’ system, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.43 (AA’BB’ system, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.76 (ABX system , J = 7.5, 5.3 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.75 (ABX system , J = 13.9, 5.3 Hz, 1 H), 2.65 (ABX system , J = 13.9, 7.5 Hz, 1 H). （Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３）に対する分析計算値：Ｃ ６１．４５；Ｈ ６．７９；Ｎ ７．１２；Ｏ ２４．６５。
【0123】
（Ｓ）－（－）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩＩ）の調製：
スキーム７．
スキーム７．
【化35】
【表6】
【0124】
窒素を流しながら、ステンレス鋼反応器に、０～１０℃で乾燥（Ｓ）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロパン酸（ＶＩ）（９．６ｋｇ）および酢酸エチル（１４．４ｋｇ）を投入した。反応塊を６０～７０℃に加熱し、無水酢酸（５．６ｋｇ）をカートリッジフィルターを通して約３０分間にわたって添加した。反応物を６０～７０℃で１時間撹拌し、次いで、脱イオン水（０．５ｋｇ）で処理し、６０～７０℃で少なくとも１５分間撹拌し、その間に沈殿物が形成された。混合物を１０～２０℃に冷却し、少なくとも３０分間撹拌し、次いで、遠心分離し、得られた固体を酢酸エチル（４．８０ｋｇ）および脱イオン水（１４．４ｋｇ）で洗浄した。得られた生成物を６０～７０℃で１３～１６時間乾燥させ、粉砕して（Ｓ）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロパン酸（ＶＩＩ）（１０．３ｋｇ）を得た。
【0125】
（Ｓ）－（－）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸：（ＶＩＩ）：［α］］Ｄ
２０－２６～－１９（１％ ｗ／ｖ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ（１：１ ｖ／ｖ））；IR: 3322, 3089, 2930, 2827, 2714, 2490, 1722, 1637, 1601, 1551, 1516, 1231, 1207, 1120, 1110 cm-1;ＬＣＭＳ（＋）ＥＳＩ：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４に対するｍ／ｚの計算値：２３７；実測値 ２３８（Ｍ＋Ｈ）；1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 12.96 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 7.43 (AA’BB’ system , J = 8.5 Hz, 2 H), 7.10 (AA’BB’ system , J = 8.5 Hz, 2 H), 3.86 (ABX system, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 2.95-2.70 (ABX system, J = 13.9, 7.6, 5.2 Hz, 2 H), 2.00 (s, 3 H).
【表7】
【0126】
［実施例３］
３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸メチル（Ｉ）の調製：
スキーム８．
３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸メチル（Ｉ）の調製：
スキーム８．
【化36】
【表8】
【0127】
メトキシ酢酸メチルおよびテトラヒドロフラン懸濁液中の４－ニトロベンズアルデヒドの調製：
【0128】
ステンレス鋼反応器に、４－ニトロベンズアルデヒド（４７．５ｋｇ）、メトキシ酢酸メチル（５２ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（４７．５ｋｇ）を投入し、撹拌しながら－１０～－５℃に冷却した。
【0129】
３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸メチル（Ｉ）の調製：
【0130】
ステンレス鋼反応器に窒素を流し（２回）、窒素を流しながらナトリウムメトキシド（２８．５ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（１１９ｋｇ）を投入した。次いで、反応器に窒素を１分間流し、ナトリウムメトキシド溶液を撹拌しながら－１０～－７℃に冷却した。次いで、反応塊の温度を０℃未満に維持しながら、メトキシ酢酸メチルおよびテトラヒドロフラン中の４－ニトロベンズアルデヒドの予め調製した懸濁液で、冷却した溶液を処理した。添加が完了した後、空の反応器をテトラヒドロフラン（２３．８ｋｇ）ですすぎ、反応物中に注いだ。－５～０℃で５分間以下、反応物を撹拌した。－１０～０℃に温度を維持しながら、冷トルエン（９５ｋｇ、－１０～０℃）を素早く加え、次いで、その後、氷酢酸（３６ｋｇ）を素早く加え、反応物を－１０～＋１０℃で１０分間撹拌した。脱イオン水（１４３ｋｇ）を添加し、０～１０℃で少なくとも１０分間、次いで２５～３０℃で少なくとも１０分間、反応塊を撹拌して完全に溶解させた後、撹拌を停止し、相を分離させた。水相を除去し、分離した有機相を塩化ナトリウム水溶液（４．７５ｋｇの塩化ナトリウムを４８ｋｇの脱イオン水に添加することによって予め調製）で処理した。次いで、少なくとも１５分間撹拌しながら、塊を２５～３０℃に加熱した。撹拌を停止し、相を分離させた。水相を除去した（６４ｋｇ）。次いで、分離された有機相を７０～８０℃の温度まで真空下で油状残渣まで蒸留した。高温残渣を含む反応器に窒素を流し、次いでトルエン（４７．５ｋｇ）で処理し、トルエンを真空下、７０～８０℃の温度まで蒸留して、油状残渣を得た。得られた高温残渣に窒素を流し、次いで、トルエン（２２１ｋｇ）で処理し、塊を４０～５０℃で少なくとも１０分間撹拌した。この溶液をそのまま次の工程に用いた。
【0131】
［実施例４］
（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩ）および（Ｓ）－（－）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩＩ）の調製方法
スキーム９．
（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩ）および（Ｓ）－（－）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩＩ）の調製方法
スキーム９．
【化37】
【0132】
２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）アクリル酸（ＩＶ）の調製：
スキーム１０．
スキーム１０．
【化38】
【表9】
【0133】
窒素を流しながら、ステンレス鋼反応器中のトルエン溶液中の３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）プロパン酸メチル（Ｉ）を０～１０℃に冷却し、温度を０～１０℃に維持しながら、トリエチルアミン（４２．８ｋｇ）およびメタンスルホニルクロリド（３８ｋｇ）を添加し、反応物を０～１０℃で６０分間撹拌した。脱イオン水（１４３ｋｇ）をゆっくり添加し、得られた塊を５５～６０℃で１０分間撹拌し、その後、撹拌を停止し、相を分離させた。水相を除去し（１９９ｋｇ）、有機相を濾過し、トルエン（７．１ｋｇ）でフィルターを洗浄した。濾過した溶液を５５～６０℃まで１０分間加熱した。撹拌を停止し、相を分離させた。可能な水相を廃棄物（３．５ｋｇ）に送った。真空下および撹拌下で、以下の割合を考慮してトルエンの一定分量を蒸留した：５０ｋｇのスキーム８で使用したニトロベンズアルデヒドについて、約５ｋｇのトルエンを蒸留し、この蒸留されたトルエンの一定分量を廃棄物に送った。真空下で６０℃を超えることなく蒸留によってトルエンを除去して、油状残渣を得た。次いで、得られた残渣をメタノール（１４７ｋｇ）で処理し、窒素を流し、２０～３０℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム（８８ｋｇ）でゆっくり処理した。反応物を２０～３０℃で３時間撹拌した。脱イオン水（１８４ｋｇ）を添加し、溶液を６０～６５℃に加熱した。この温度で、３７％塩酸（３５．２ｋｇ）および８５％リン酸（７．６ｋｇ）をゆっくり添加して生成物を沈殿させた。必要に応じて、８５％リン酸を添加して、ｐＨ≦３．０を得た。得られた沈殿生成物を６０～６５℃で少なくとも３０分間撹拌し、次いで３５～４０℃に冷却し、少なくとも３０分間撹拌した。混合物を遠心分離し、脱イオン水（１９０ｋｇ）で洗浄し、次いで、トルエン（１１４ｋｇ）（母液：７４９ｋｇ）で洗浄した。湿った生成物（約８２ｋｇ）を次の工程で使用した。
【0134】
３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロパン酸（Ｖ）の調製：
スキーム１１．
スキーム１１．
【化39】
【表10】
【0135】
水中での５％パラジウム炭素の水性懸濁液の調製：
【0136】
適切なステンレス鋼反応器に脱イオン水（９．５ｋｇ）、５％パラジウム炭素（４．７５ｋｇ）を投入し、次いで脱イオン水（２×２．４ｋｇ）で袋を２回洗浄した。
【0137】
３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロパン酸（Ｖ）の調製：
【0138】
窒素を流した（２回）ステンレス鋼反応器に、湿潤した２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）アクリル酸（ＩＶ）（８２ｋｇ）、メタノール（１４３ｋｇ）および３０％アンモニア（１４．３ｋｇ）を投入した。大気圧に戻した後、完全に溶解するまで混合物を２０～３０℃で撹拌した。得られた溶液に窒素を流し（２回）、脱イオン水中の５％パラジウム炭素の予め調製された溶液で処理し、空の容器を脱イオン水（２．４ｋｇ）で洗浄した。反応物に窒素を流し（２回）、６０～８０℃に加熱し、次いで、４．０～４．５ａｔｍの圧力が得られるまで水素を投入した。水素消費が停止し、反応が完了したことが確認されるまで、４．０～４．５ａｔｍの圧力を維持しながら、反応を進行させた。反応器を大気圧に戻し、反応物を２０～３０℃に冷却し、スパークラーフィルターを通して濾過し、窒素を流し（２回）、脱イオン水（１９ｋｇ）で処理し、これを生成物を含有する溶液と合わせた。５０℃を超えることなく、油状残渣になるまで撹拌下および真空下で溶媒を蒸留した。脱イオン水（９５ｋｇ）で残渣を処理し、６５～７０℃に加熱し、生成物を３７％塩酸（１５．２ｋｇ）および８０％酢酸（１０．５ｋｇ）を添加することによって沈殿させた。６５～７０℃で少なくとも１０分間、混合物を撹拌し、次いで、酢酸エチル（７１ｋｇ）で混合物を処理し、窒素を流し、６５～７０℃で少なくとも１５分間撹拌した。反応塊を１５～２０℃に冷却し、少なくとも３０分間撹拌した。懸濁液を分割して遠心分離し、脱イオン水（４７．５ｋｇ）および酢酸エチル（４７．５ｋｇ）で洗浄した。湿った生成物を６０～７０℃で乾燥させて、３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロパン酸（Ｖ）（４０．５ｋｇ）を得た。
【0139】
（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸Ｓ－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸塩の調製：
スキーム１２．
スキーム１２．
【化40】
【表11】
【0140】
ステンレス鋼反応器に、３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロパン酸（Ｖ）（４０．５ｋｇ）および（Ｓ）－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸（４９．９ｋｇ）を投入した。窒素を流し、アセトン（８１ｋｇ）を加えた。脱イオン水（６．５ｋｇ）を添加した。反応物を約５８℃に２時間加熱した（還流、溶解は起こらない）。アセトン（８１ｋｇ）を添加し（温度約５８℃）、反応塊を還流（約５８℃）で１時間維持した。次いで、反応塊を３７～４２℃に冷却し、分割して遠心分離し、アセトン（６１ｋｇ）で洗浄した。遠心分離された生成物（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸Ｓ－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸塩（ＶＩ）・（Ｓ）－ＣＳＡ（湿潤重量４３．１ｋｇ、乾燥時３６．１ｋｇ）を次の工程で直接使用した。
【0141】
（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩ）の調製：
スキーム１３．
スキーム１３．
【化41】
【表12】
【0142】
ステンレス鋼反応器に脱イオン水（７２ｋｇ）および湿潤した（（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸Ｓ－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸塩（ＶＩ）・（Ｓ）－ＣＳＡ（湿潤重量４３．１ｋｇ、乾燥時３６．１ｋｇ）を投入し、窒素を流し、完全な溶解が生じるまで２０～４０℃で少なくとも１０分間加熱した。溶液を濾過し、脱イオン水（７．２ｋｇ）、次いで酢酸エチル（３６．１ｋｇ）で洗浄した。得られた溶液に窒素を流し、５５～６０℃に加熱し、３０％アンモニア（４．５４ｋｇ）を添加して生成物を沈殿させた。得られた混合物を５５～６０℃で少なくとも１５分間撹拌し、次いでフィルターを通して８０％酢酸（１．８１ｋｇ）を添加し、反応物に窒素を流し、５５～６０℃で少なくとも３０分間撹拌し、次いで２～７℃に冷却し、少なくとも１時間撹拌した。反応塊を分割して遠心分離し、脱イオン水（２５．３ｋｇ）、酢酸エチル（２５．３ｋｇ）で洗浄して、湿潤した（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩ）（湿潤重量１１．８ｋｇ、乾燥時１０．８ｋｇ）を得、これを次の工程で直接使用した（湿潤）。
【0143】
（Ｓ）－（－）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩＩ）の調製：
スキーム１４．
スキーム１４．
【化42】
【表13】
【0144】
ステンレス鋼反応器に、湿潤（Ｓ）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロパン酸（ＶＩ）（湿重量１１．８ｋｇ、乾燥時１０．８ｋｇ）および酢酸エチル（１６．２ｋｇ）を窒素下で投入した。混合物を６５～７０℃に加熱し、カートリッジフィルターを通して約１５分間にわたって無水酢酸（７．０ｋｇ）を添加した。反応物を６５～７０℃で６０分間撹拌し、反応終了が検出されると、沈殿物が形成されるまで連続的に撹拌した。混合物を１０～２０℃に冷却し、１０～２０℃で３０分間撹拌し、次いで、遠心分離し、得られた固体を酢酸エチル（５．４ｋｇ）および脱イオン水（１６．２ｋｇ）で洗浄した。得られた生成物を６０～７０℃で１３～１６時間乾燥させ、粉砕して（Ｓ）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロパン酸（ＶＩＩ）（１２．３ｋｇ）を得た。
【0145】
［実施例５］
３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸メチル（Ｉ）の調製：
スキーム１５．
３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸メチル（Ｉ）の調製：
スキーム１５．
【化43】
【表14】
【0146】
メトキシ酢酸メチルおよびテトラヒドロフラン懸濁液中の４－ニトロベンズアルデヒドの調製：
【0147】
ステンレス鋼反応器に、４－ニトロベンズアルデヒド（３８０ｋｇ）、メトキシ酢酸メチル（４１８ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（３８０ｋｇ）を投入し、撹拌しながら－１０～－５℃に冷却した。
【0148】
３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸メチル（Ｉ）の調製：
【0149】
ステンレス鋼反応器に窒素を流し（２回）、窒素を流しながらナトリウムメトキシド（２２８ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（１１００ｋｇ）を投入した。次いで、反応器に窒素を１分間流し、ナトリウムメトキシド溶液を撹拌しながら－１５～－１０℃に冷却した。次いで、反応塊の温度を０℃未満に維持しながら、メトキシ酢酸メチルおよびテトラヒドロフラン中の４－ニトロベンズアルデヒドの予め調製した懸濁液で、冷却した溶液を処理した。添加が完了した後、空の反応器をテトラヒドロフラン（４０ｋｇ）ですすぎ、反応物中に注いだ。－５～０℃で５分間以下、反応物を撹拌した。－１０～０℃に温度を維持しながら、冷トルエン（７６０ｋｇ、－１０～０℃）および同時に氷酢酸（２８５ｋｇ）を素早く添加し、反応物を－１０～＋１０℃で１０分間撹拌した。脱イオン水（１１４０ｋｇ）を添加し、０～１０℃で少なくとも１０分間、次いで２５～３０℃で少なくとも１０分間、反応塊を撹拌して完全に溶解させた後、撹拌を停止し、相を分離させた。水相を除去し、分離した有機相を塩化ナトリウム水溶液（３８ｋｇの塩化ナトリウムを３８０ｋｇの脱イオン水に添加することによって予め調製）で処理した。次いで、少なくとも１０分間撹拌しながら、塊を２５～３０℃に加熱した。撹拌を停止し、相を分離させた。水相を除去した。次いで、分離された有機相を７０～８０℃の温度まで真空下で油状残渣まで蒸留した。高温残渣を含む反応器に窒素を流し、次いでトルエン（３８０ｋｇ）で処理し、トルエンを真空下、７０～８０℃の温度まで蒸留して、油状残渣を得た。得られた高温残渣に窒素を流し、次いで、トルエン（１７６７ｋｇ）で処理し、塊を４０～５０℃で少なくとも１０分間撹拌した。この溶液をそのまま次の工程に用いた。
【0150】
［実施例６］
（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸
（ＶＩ）および（Ｓ）－（－）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩＩ）の調製方法
スキーム１６．
（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸
（ＶＩ）および（Ｓ）－（－）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩＩ）の調製方法
スキーム１６．
【化44】
【0151】
２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）アクリル酸（ＩＶ）の調製：
スキーム１７．
スキーム１７．
【化45】
【表15】
【0152】
窒素を流しながら、ステンレス鋼反応器中のトルエン溶液中の３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）プロパン酸メチル（Ｉ）を０～１０℃に冷却し、温度を０～１０℃に維持しながら、トリエチルアミン（３４２ｋｇ）およびメタンスルホニルクロリド（３０４ｋｇ）を添加し、反応物を０～１０℃で６０分間撹拌した。脱イオン水（１１４０ｋｇ）をゆっくり添加し、得られた塊を５５～６０℃で１０分間撹拌し、その後、撹拌を停止し、相を分離させた。水相を除去し、有機相を濾過し、トルエン（５７ｋｇ）でフィルターを洗浄した。濾過した溶液を５５～６０℃まで１０分間加熱した。撹拌を停止し、相を分離させた。可能な水相を廃棄物に送った。真空下および撹拌下で、以下の割合を考慮してトルエンの一定分量を蒸留した：３８０ｋｇのスキーム１５で使用したニトロベンズアルデヒドについて、約３８ｋｇのトルエンを蒸留し、この蒸留されたトルエンの一定分量を廃棄物に送った。真空下で６０℃を超えることなく蒸留によってトルエンを除去して、油状残渣を得た。次いで、得られた残渣をメタノール（１１７８ｋｇ）で処理し、窒素を流し、２０～３０℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム（７０７ｋｇ）でゆっくり処理した。反応物を２０～３０℃で３時間撹拌した。脱イオン水（１４７４ｋｇ）を添加し、溶液を６０～６５℃に加熱した。この温度で、３７％塩酸（２８１ｋｇ）および８５％リン酸（６１ｋｇ）をゆっくり添加して生成物を沈殿させた。必要に応じて、８５％リン酸を添加して、ｐＨ≦３．０を得た。得られた沈殿生成物を６０～６５℃で少なくとも３０分間撹拌し、次いで３５～４０℃に冷却し、少なくとも３０分間撹拌した。混合物を遠心分離し、脱イオン水（１５２０ｋｇ）で洗浄し、次いで、トルエン（９１２ｋｇ）で洗浄した。湿った生成物（約７８６ｋｇ）を次の工程で使用した。
【0153】
３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロパン酸（Ｖ）の調製：
スキーム１８．
スキーム１８．
【化46】
【表16】
【0154】
水中での５％パラジウム炭素の水性懸濁液の調製：
【0155】
適切なステンレス鋼反応器に脱イオン水（７６ｋｇ）、５％パラジウム炭素（３８ｋｇ）を投入し、次いで脱イオン水（１９ｋｇ）で袋を洗浄した。
【0156】
３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロパン酸（Ｖ）の調製：
【0157】
窒素を流した（２回）ステンレス鋼反応器に、湿潤した２－メトキシ－３－（４－ニトロフェニル）アクリル酸（ＩＶ）（７８６ｋｇ）、メタノール（１１４０ｋｇ）および３０％アンモニア（１１４ｋｇ）を投入した。大気圧に戻した後、完全に溶解するまで混合物を２０～３０℃で撹拌した。得られた溶液に窒素を流し（２回）、脱イオン水中の５％パラジウム炭素の予め調製された溶液で処理し、空の容器を脱イオン水（１９ｋｇ）で洗浄した。反応物に窒素を流し（２回）、６０～８０℃に加熱し、次いで、４．０～４．５ａｔｍの圧力が得られるまで水素を投入した。水素消費が停止し、反応が完了したことが確認されるまで、４．０～４．５ａｔｍの圧力を維持しながら、反応を進行させた。反応器を大気圧に戻し、反応物を２０～３０℃に冷却し、スパークラーフィルターを通して濾過し、窒素を流し（２回）、脱イオン水（１５２ｋｇ）で処理し、これを生成物を含有する溶液と合わせた。５０℃を超えることなく、油状残渣になるまで撹拌下および真空下で溶媒を蒸留した。脱イオン水（７６０ｋｇ）で残渣を処理し、６５～７０℃に加熱し、生成物を３７％塩酸（１２２ｋｇ）および８０％酢酸（８４ｋｇ）を添加することによって沈殿させた。混合物を６５～７０℃で少なくとも１０分間撹拌した。この段階で、ｐＨが３．８～４．２の間（４．２以下）であることが確認され、次いで、混合物を酢酸エチル（５７０ｋｇ）で処理し、窒素を流し、６５～７０℃で少なくとも１５分間撹拌した。反応塊を１５～２０℃に冷却し、少なくとも３０分間撹拌した。懸濁液を分割して遠心分離し、脱イオン水（３８０ｋｇ）および酢酸エチル（３８０ｋｇ）で洗浄した。湿った生成物を顆粒化し、６０～７０℃で乾燥させて、３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロパン酸（Ｖ）（約２９５ｋｇ）を得た。
【0158】
（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸Ｓ－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸塩の調製：
スキーム１９．
スキーム１９．
【化47】
【0159】
２つのバッチから誘導される出発物質３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロパン酸を合わせ（一つはバッチ全体および他方のバッチからの一定分量）、総量４００ｋｇの３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロパン酸を得た。この量は、５００ｋｇの４－ニトロベンズアルデヒドから出発して得られたであろう量に等しい。
【表17】
【0160】
ステンレス鋼反応器に、３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロパン酸（Ｖ）（４００ｋｇ）および（Ｓ）－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸（４９３ｋｇ）を投入した。窒素を流し、アセトン（８００ｋｇ）を加えた。脱イオン水（６４ｋｇ）を添加した。反応物を約５８℃に１時間加熱した（還流、溶解は起こらない）。アセトン（８００ｋｇ）を添加し（温度約５８℃）、反応塊を還流（約５８℃）で１時間維持した。次いで、反応塊を３７～４２℃に冷却し、分割して遠心分離し、アセトン（６００ｋｇ）で洗浄した（全ての遠心分離工程の間に、遠心分離に関与しなかった懸濁液一定分量をまず４５～５０℃に保って褐色に加熱し、次いで、次の遠心分離の前に、懸濁液を再び３７～４２℃に冷却した。）。遠心分離された生成物（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸Ｓ－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸塩（ＶＩ）・（Ｓ）－ＣＳＡ（湿潤重量４７０ｋｇ、乾燥時４０９．７）を次の工程で直接使用した。
【0161】
（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩ）の調製：
スキーム２０．
スキーム２０．
【化48】
【表18】
【0162】
ステンレス鋼反応器に脱イオン水（８１９ｋｇ）および湿潤した（（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸Ｓ－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸塩（ＶＩ）・（Ｓ）－ＣＳＡ（湿潤重量４７０ｋｇ、乾燥時４０９．７）を投入し、窒素を流し、完全な溶解が生じるまで２０～４０℃で少なくとも１０分間加熱した。溶液を濾過し、脱イオン水（８２ｋｇ）、次いで酢酸エチル（４１０ｋｇ）で洗浄した。得られた溶液に窒素を流し、５５～６０℃に加熱し、３０％アンモニア（５１ｋｇ）を添加して生成物を沈殿させた。得られた混合物を５５～６０℃で少なくとも１５分間撹拌し、次いでフィルターを通して８０％酢酸（２０．５ｋｇ）を添加し、反応物に窒素を流し、５５～６０℃で少なくとも３０分間撹拌し、次いで２～７℃に冷却し、少なくとも１時間撹拌した。反応塊を分割して遠心分離し、脱イオン水（２８７ｋｇ）、酢酸エチル（２８７ｋｇ）で洗浄して、湿潤した（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩ）（湿潤重量１６２ｋｇ、乾燥時１３８．８ｋｇ）を得、これを次の工程で直接使用した（湿潤）。
【0163】
（Ｓ）－（－）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩＩ）の調製：
スキーム２１．
スキーム２１．
【化49】
【表19】
【0164】
ステンレス鋼反応器に、湿潤（Ｓ）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロパン酸（ＶＩ）（湿重量１６２ｋｇ、乾燥時１３８．８ｋｇ）および酢酸エチル（２０８ｋｇ）を窒素下で投入した。混合物を６５～７０℃に加熱し、カートリッジフィルターを通して約１５分間にわたって無水酢酸（９０ｋｇ）を添加した。反応物を６５～７０℃で９０分間撹拌し、反応終了が検出されると、沈殿物が形成されるまで連続的に撹拌した。混合物を１０～２０℃に冷却し、１０～２０℃で３０分間撹拌し、次いで、遠心分離し、得られた固体を酢酸エチル（６９ｋｇ）および脱イオン水（２０８ｋｇ）で洗浄した。得られた生成物を６０～７０℃で１９時間乾燥させ、粉砕して（Ｓ）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロパン酸（ＶＩＩ）（１５４．５ｋｇ）を得た。
【0165】
（Ｓ）－（－）－３－（４－アセトアミドフェニル）－２－メトキシプロピオン酸（ＶＩＩ）：IR: 3319, 2888, 2825, 1718, 1633, 1599, 1548, 1107 cm-1；ＬＣＭＳ（＋）ＥＳＩ：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４に対するｍ／ｚの計算値：２３７；実測値２３６（Ｍ－Ｈ）－；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.70 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.12 (d, 2 H), 3.90 (dd, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 2.80 (ABd, 2 H), 2.00 (s, 3 H). 13C NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 24.09 (CH3-CO-NH-), 37.94 (-C-CH2-C-), 57.47 (CH3-O-), 80.98 (-C-CH(O)-C-), 119.25 (2C, aromatic), 129.65 (2C, aromatic), 132.24 (1C, aromatic), 137.87 (1C, aromatic), 168.47 (CH3-CO-NH-), 173.21 (-COOH). EA: C 60.82% (theor. 60.75%), H 6.44% (theor. 6.37%), N 5.91% (theor. 5.90%), O 26.97% (theor. 26.97%).ＤＳＣ：融解１５４～１６７℃（開始１５９℃）。比旋光度：－２２．７。（Ｓ）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロパン酸（ＨＰＬＣ）：０．０６％（ＨＰＬＣ）。キラル純度（ＨＰＬＣ）：９９．７％（ＨＰＬＣ）。残留溶媒（酢酸エチル）：２７７ ｐｐｍ（ＧＣ）。
【0166】
［実施例７］
式（ＶＩＩ）の化合物のＸ線結晶構造決定
式（ＶＩＩ）の化合物のＸ線結晶構造決定
【0167】
構造決定に使用した結晶は、ヘプタンを逆溶媒として使用して、式（ＶＩＩ）の化合物およびＬ－プロリン（２：１）のエタノール溶液の蒸気拡散によって得た。単結晶Ｘ線回折分析を行った。この分析の結果を図１に示す。Ｐ２１２１２１空間群の精密化により、Ｒ指数は０．０６２になる。非対称単位は、２つの式（ＶＩＩ）の化合物および２つのＬ－プロリン分子によって構成される。
【0168】
単結晶回折データの分析は、カルボン酸基に対するα炭素の絶対配置が（Ｓ）であることを示す。これらの結果に基づいて、式（ＶＩＩ）の化合物の絶対立体化学が以下の構造に示されている。
【化50】
【0169】
同じ化合物、すなわち式（ＶＩＩ）の化合物の旋光度は負であり、式（ＶＩＩ）の化合物が平面偏光された光を左に向けることを意味する。純粋な化合物に対する比旋光度の仕様は、－２６．０°～－１９．０°である。したがって、ラセミ混合物を分割するための手順は常に同じ試薬を使用するので、得られた生成物が（Ｓ）配置を有するという特性決定は、特定の旋光性によって確認される。
【0170】
さらに、式（ＶＩＩ）の化合物のキラル純度（ＨＰＬＣ）は、例えば本明細書に記載されている方法を使用して決定することができる。
【0171】
式（ＶＩＩ）の化合物：Ｌ－プロリン誘導体の単結晶Ｘ線回折の結晶データおよび構造精密化を以下に示す。
実験式 Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ６
式量 ３５２．３８
温度 ２９６（２）Ｋ
回折計 Ｂｒｕｋｅｒ Ｓｍａｒｔ－Ａｐｅｘ（エリア検出器）
波長 ０．７１０７３Å
結晶系 斜方晶系
空間群 Ｐ２１２１２１
単位格子寸法 ａ＝７．７８１３（５）Å α＝９０°
ｂ＝９．５４１４（６）Å β＝９０°
ｃ＝４９．００６（３）Å γ＝９０°
体積 ３６３８．４（４）Å３
Ｚ ８
密度（計算値） １．２８７ Ｍｇ／ｍ３
吸収係数 ０．０９８ ｍｍ－１
Ｆ（０００） １５０４
結晶サイズ ０．４９×０．２５×０．０８ｍｍ３
データ収集のためのシータ範囲 ０．８３～２８．７５°。
指数範囲 －１０＜＝ｈ＜＝８，－１２＜＝ｋ＜＝１２，－５４＜＝ｌ＜＝６３
収集された反射 １９５１３
独立した反射 ８５９８ ［Ｒ（ｉｎｔ）＝０．０４３７］
シータへの完全性＝２５．００° ９９．７％
吸収補正 等価物から半経験的
最大および最小透過 ０．９９２および０．７７７
精密化方法 Ｆ２に対する全行列最小二乗
データ／抑制／パラメータ ８５９８／０／４７４
Ｆ２に対する適合度 ０．９８４
最終Ｒ指数［Ｉ＞２シグマ（Ｉ）］ Ｒ１＝０．０６２３、ｗＲ２＝０．１５１７
Ｒ指数（全てのデータ） Ｒ１＝０．１２１７、ｗＲ２＝０．１８４３
絶対構造パラメータ －０．８（１３）
最大回折ピークおよびホール ０．３８２および－０３０７ ｅ．Å－３
計算プログラム（Ｂｒｕｋｅｒ） Ｓｍａｒｔ ５．６／Ｓａｉｎｔ ５．０／Ｓｈｅｌｘｔｌ－ＮＴ ６．１
実験式 Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ６
式量 ３５２．３８
温度 ２９６（２）Ｋ
回折計 Ｂｒｕｋｅｒ Ｓｍａｒｔ－Ａｐｅｘ（エリア検出器）
波長 ０．７１０７３Å
結晶系 斜方晶系
空間群 Ｐ２１２１２１
単位格子寸法 ａ＝７．７８１３（５）Å α＝９０°
ｂ＝９．５４１４（６）Å β＝９０°
ｃ＝４９．００６（３）Å γ＝９０°
体積 ３６３８．４（４）Å３
Ｚ ８
密度（計算値） １．２８７ Ｍｇ／ｍ３
吸収係数 ０．０９８ ｍｍ－１
Ｆ（０００） １５０４
結晶サイズ ０．４９×０．２５×０．０８ｍｍ３
データ収集のためのシータ範囲 ０．８３～２８．７５°。
指数範囲 －１０＜＝ｈ＜＝８，－１２＜＝ｋ＜＝１２，－５４＜＝ｌ＜＝６３
収集された反射 １９５１３
独立した反射 ８５９８ ［Ｒ（ｉｎｔ）＝０．０４３７］
シータへの完全性＝２５．００° ９９．７％
吸収補正 等価物から半経験的
最大および最小透過 ０．９９２および０．７７７
精密化方法 Ｆ２に対する全行列最小二乗
データ／抑制／パラメータ ８５９８／０／４７４
Ｆ２に対する適合度 ０．９８４
最終Ｒ指数［Ｉ＞２シグマ（Ｉ）］ Ｒ１＝０．０６２３、ｗＲ２＝０．１５１７
Ｒ指数（全てのデータ） Ｒ１＝０．１２１７、ｗＲ２＝０．１８４３
絶対構造パラメータ －０．８（１３）
最大回折ピークおよびホール ０．３８２および－０３０７ ｅ．Å－３
計算プログラム（Ｂｒｕｋｅｒ） Ｓｍａｒｔ ５．６／Ｓａｉｎｔ ５．０／Ｓｈｅｌｘｔｌ－ＮＴ ６．１
【0172】
参照による組み込み
以下に列挙される項目を含む本明細書で言及される全ての刊行物および特許は、あたかも各個々の刊行物または特許が具体的かつ個別的に参照により組み込まれているかのように、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書における任意の定義を含む本出願が優先する。
以下に列挙される項目を含む本明細書で言及される全ての刊行物および特許は、あたかも各個々の刊行物または特許が具体的かつ個別的に参照により組み込まれているかのように、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書における任意の定義を含む本出願が優先する。
【0173】
均等物
本開示の特定の実施形態を説明したが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書を検討することにより、本開示の様々な変形が当業者に自明となるであろう。本開示の全範囲は、その均等物の全範囲と併せた特許請求の範囲、およびこのような変形と併せた本明細書を参照することによって決定されるべきである。
本開示の特定の実施形態を説明したが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書を検討することにより、本開示の様々な変形が当業者に自明となるであろう。本開示の全範囲は、その均等物の全範囲と併せた特許請求の範囲、およびこのような変形と併せた本明細書を参照することによって決定されるべきである。
【0174】
別段の記載がなければ、本明細書および特許請求の範囲中で使用される成分、反応条件などの量を表す全ての数字は、あらゆる事例において、「約」という用語によって修飾されているものと理解すべきである。したがって、反対の記載がなければ、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数的パラメータは、本発明によって取得されるべき所望の特性に応じて変動し得る近似値である。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
実質的に光学的に純粋な式（ＶＩＩ）の化合物：
を調製するための方法であって、
式（Ｉ）の化合物：
を、必要に応じて塩基の存在下で、活性化剤と反応させて、式（Ｉ－Ａ）の中間体：
（式中、ＬＧは脱離基である）
を形成することと、
アルコール溶媒の存在下で、前記式（Ｉ－Ａ）の中間体を塩基溶液で処理して、前記脱離基を除去し、それにより式（Ｉ－Ｂ）の中間体：
を形成することと、
前記式（Ｉ－Ｂ）の中間体を加水分解して、式（ＩＶ）の化合物：
を形成することと、
前記式（ＩＶ）の化合物を水素化して、式（Ｖ）の化合物：
を形成することと、
前記式（Ｖ）の化合物を分割して、実質的に光学的に純粋な式（ＶＩ）の化合物：
を形成することと、
前記式（ＶＩ）の化合物をアシル化して、式（ＶＩＩ）の化合物を形成することと、
を含む、方法。
（項目２）
式（Ｉ）の化合物を活性化剤と反応させることが、塩基および溶媒の存在下で反応させることを含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記溶媒が、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群から選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記溶媒がトルエンである、項目２または３に記載の方法。
（項目５）
前記塩基がアミン塩基である、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記アミン塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記アミン塩基がトリエチルアミンである、項目５～６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記活性化剤がスルホニル化剤またはハロゲン化剤である、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記活性化剤が、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、ｐ－ブロモベンゼンスルホニルクロリド、フェニルトリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびノナフルオロブタンスルホン酸無水物からなる群から選択される、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記活性化剤がメタンスルホニルクロリドである、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記脱離基が、－ＯＳＯ ２ －アリール、－ＯＳＯ ２ －Ｃ １～４ アルキル、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され、式中、Ｃ １～４ アルキルおよびアリールは、出現ごとに、フルオロ、ブロモおよび－ＣＨ ３ からなる群からそれぞれ独立して選択される１またはそれを超える置換基で必要に応じて置換され得る、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記脱離基が－ＯＳＯ ２ －フェニルまたは－ＯＳＯ ２ －Ｃ １～４ アルキルである、項目１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記脱離基が、－ＯＳＯ ２ Ｍｅ、
、－ＯＳＯ ２ ＣＦ ３
および－ＯＳＯ ２ ＣＦ ２ ＣＦ ２ ＣＦ ２ ＣＦ ３ からなる群から独立して選択される、項目１１または１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記脱離基が－ＯＳＯ ２ Ｍｅである、項目１～１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびブタノールの少なくとも１つを含む、項目１～１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記アルコール溶媒がメタノールを含む、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記塩基溶液が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムの少なくとも１つを含む、項目１～１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記塩基溶液が水酸化ナトリウムを含む、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記塩基溶液が約３０％の水酸化ナトリウムを含む、項目１～１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記式（Ｉ－Ｂ）の中間体を加水分解して式（ＩＶ）の化合物を形成することが、
（ｉ）前記式（Ｉ－Ｂ）の中間体を水酸化アルカリおよび水と接触させることと、
（ｉｉ）中和して、前記式（ＩＶ）の化合物を形成することと、
を含む、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記水酸化アルカリが水酸化ナトリウムである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
中和することが、酸を添加することによって３未満または３に等しいｐＨに酸性化することを含む、項目２０または２１に記載の方法。
（項目２３）
前記酸が、リン酸もしくは塩酸またはこれらの混合物である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記式（ＩＶ）の化合物を水素化して式（Ｖ）の化合物を形成することが、前記式（ＩＶ）の化合物を水素および触媒と接触させることを含む、項目１～２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記触媒が約５％Ｐｄ／Ｃである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
水素化が、約６０～８０℃の間に維持される反応温度で、および約３～５ａｔｍの圧力で行われる、項目１～２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記式（Ｖ）の化合物を分割して、実質的に光学的に純粋な式（ＶＩ）の化合物を形成することが、
（ａ）キラル酸の存在下で式（Ｖ）の化合物を分割し、それにより式（ＶＩ）の化合物のキラル塩を形成することと、
（ｂ）前記式（ＶＩ）の化合物の前記キラル塩を中和し、それにより前記式（ＶＩ）の化合物を形成することと、
を含む、項目１～２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記キラル酸が、（Ｓ）－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－酒石酸、（Ｓ）－（－）－リンゴ酸および（Ｒ）－（－）－マンデル酸またはこれらのエナンチオマーからなる群から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記キラル酸が、（Ｓ）－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸である、項目２７または２８に記載の方法。
（項目３０）
前記式（ＶＩ）の化合物の前記キラル塩が、
である、項目２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
分割することが、撹拌しながら５５～６０℃の温度を維持することをさらに含む、項目１～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
中和することが、前記式（ＶＩ）の化合物の前記キラル塩を（ｉ）塩基水溶液と接触させることと、次いで、（ｉｉ）酸を添加することによって前記溶液を酸性化することと、を含む、項目２７～３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記塩基水溶液が水酸化アンモニウム水溶液を含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
アシル化することが、前記式（ＶＩ）の化合物を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよびトルエンからなる群から選択される有機溶媒の存在下でアシル化剤と接触させることを含む、項目１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記アシル化剤が無水酢酸である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記有機溶媒が酢酸エチルである、項目３４または３５に記載の方法。
（項目３７）
アシル化が６０～７０℃の温度で起こる、項目１～３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記式（ＶＩＩ）の化合物が、マルチキログラム規模で製造される、項目１～３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
少なくとも約１３０ｋｇの前記式（ＶＩＩ）の化合物が得られる、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記実質的に光学的に純粋な式（ＶＩＩ）の化合物が、少なくとも９８％のエナンチオマー：
である（両エナンチオマーの百分率として表される）、項目１～３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸の含有量がＨＰＬＣによると０．１５％以下である、項目４０に記載の式（ＶＩＩ）の精製された化合物。
（項目４２）
式（Ｉ）の化合物：
を調製するための方法であって、
式（ＩＩ）の化合物：
と式（ＩＩＩ）の化合物：
の混合物を準備することと、前記混合物を塩基と接触させ、それによって式（Ｉ）の化合物を形成することと、を含む、方法。
（項目４３）
接触させることが溶媒中で行われる、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記溶媒がテトラヒドロフランである、項目４２または４３に記載の方法。
（項目４５）
接触させることが０℃未満または０℃に等しい温度で行われる、項目４２～４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
接触させることが、約５分間撹拌することを含み、および／または－５～０℃に維持される反応温度で行われる、項目４２～４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記塩基がアルカリ金属アルコキシドである、項目４２～４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記アルカリ金属アルコキシドが、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシドおよびカリウムメトキシドからなる群から選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記アルカリ金属アルコキシドがナトリウムメトキシドである、項目４７または４８に記載の方法。
（項目５０）
によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５１）
項目１～４０のいずれか一項に記載の方法によって取得可能な式（ＶＩＩ）の精製された化合物：
であって、ＨＰＬＣによると０．１５％以下の（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸の含有量を有する、式（ＶＩＩ）の精製された化合物。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
実質的に光学的に純粋な式（ＶＩＩ）の化合物：
【化51】
を調製するための方法であって、
式（Ｉ）の化合物：
【化52】
を、必要に応じて塩基の存在下で、活性化剤と反応させて、式（Ｉ－Ａ）の中間体：
【化53】
（式中、ＬＧは脱離基である）
を形成することと、
アルコール溶媒の存在下で、前記式（Ｉ－Ａ）の中間体を塩基溶液で処理して、前記脱離基を除去し、それにより式（Ｉ－Ｂ）の中間体：
【化54】
を形成することと、
前記式（Ｉ－Ｂ）の中間体を加水分解して、式（ＩＶ）の化合物：
【化55】
を形成することと、
前記式（ＩＶ）の化合物を水素化して、式（Ｖ）の化合物：
【化56】
を形成することと、
前記式（Ｖ）の化合物を分割して、実質的に光学的に純粋な式（ＶＩ）の化合物：
【化57】
を形成することと、
前記式（ＶＩ）の化合物をアシル化して、式（ＶＩＩ）の化合物を形成することと、
を含む、方法。
（項目２）
式（Ｉ）の化合物を活性化剤と反応させることが、塩基および溶媒の存在下で反応させることを含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記溶媒が、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群から選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記溶媒がトルエンである、項目２または３に記載の方法。
（項目５）
前記塩基がアミン塩基である、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記アミン塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記アミン塩基がトリエチルアミンである、項目５～６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記活性化剤がスルホニル化剤またはハロゲン化剤である、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記活性化剤が、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、ｐ－ブロモベンゼンスルホニルクロリド、フェニルトリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびノナフルオロブタンスルホン酸無水物からなる群から選択される、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記活性化剤がメタンスルホニルクロリドである、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記脱離基が、－ＯＳＯ ２ －アリール、－ＯＳＯ ２ －Ｃ １～４ アルキル、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され、式中、Ｃ １～４ アルキルおよびアリールは、出現ごとに、フルオロ、ブロモおよび－ＣＨ ３ からなる群からそれぞれ独立して選択される１またはそれを超える置換基で必要に応じて置換され得る、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記脱離基が－ＯＳＯ ２ －フェニルまたは－ＯＳＯ ２ －Ｃ １～４ アルキルである、項目１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記脱離基が、－ＯＳＯ ２ Ｍｅ、
【化58】
、－ＯＳＯ ２ ＣＦ ３
【化59】
および－ＯＳＯ ２ ＣＦ ２ ＣＦ ２ ＣＦ ２ ＣＦ ３ からなる群から独立して選択される、項目１１または１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記脱離基が－ＯＳＯ ２ Ｍｅである、項目１～１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびブタノールの少なくとも１つを含む、項目１～１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記アルコール溶媒がメタノールを含む、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記塩基溶液が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムの少なくとも１つを含む、項目１～１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記塩基溶液が水酸化ナトリウムを含む、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記塩基溶液が約３０％の水酸化ナトリウムを含む、項目１～１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記式（Ｉ－Ｂ）の中間体を加水分解して式（ＩＶ）の化合物を形成することが、
（ｉ）前記式（Ｉ－Ｂ）の中間体を水酸化アルカリおよび水と接触させることと、
（ｉｉ）中和して、前記式（ＩＶ）の化合物を形成することと、
を含む、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記水酸化アルカリが水酸化ナトリウムである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
中和することが、酸を添加することによって３未満または３に等しいｐＨに酸性化することを含む、項目２０または２１に記載の方法。
（項目２３）
前記酸が、リン酸もしくは塩酸またはこれらの混合物である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記式（ＩＶ）の化合物を水素化して式（Ｖ）の化合物を形成することが、前記式（ＩＶ）の化合物を水素および触媒と接触させることを含む、項目１～２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記触媒が約５％Ｐｄ／Ｃである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
水素化が、約６０～８０℃の間に維持される反応温度で、および約３～５ａｔｍの圧力で行われる、項目１～２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記式（Ｖ）の化合物を分割して、実質的に光学的に純粋な式（ＶＩ）の化合物を形成することが、
（ａ）キラル酸の存在下で式（Ｖ）の化合物を分割し、それにより式（ＶＩ）の化合物のキラル塩を形成することと、
（ｂ）前記式（ＶＩ）の化合物の前記キラル塩を中和し、それにより前記式（ＶＩ）の化合物を形成することと、
を含む、項目１～２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記キラル酸が、（Ｓ）－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－酒石酸、（Ｓ）－（－）－リンゴ酸および（Ｒ）－（－）－マンデル酸またはこれらのエナンチオマーからなる群から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記キラル酸が、（Ｓ）－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸である、項目２７または２８に記載の方法。
（項目３０）
前記式（ＶＩ）の化合物の前記キラル塩が、
【化60】
である、項目２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
分割することが、撹拌しながら５５～６０℃の温度を維持することをさらに含む、項目１～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
中和することが、前記式（ＶＩ）の化合物の前記キラル塩を（ｉ）塩基水溶液と接触させることと、次いで、（ｉｉ）酸を添加することによって前記溶液を酸性化することと、を含む、項目２７～３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記塩基水溶液が水酸化アンモニウム水溶液を含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
アシル化することが、前記式（ＶＩ）の化合物を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよびトルエンからなる群から選択される有機溶媒の存在下でアシル化剤と接触させることを含む、項目１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記アシル化剤が無水酢酸である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記有機溶媒が酢酸エチルである、項目３４または３５に記載の方法。
（項目３７）
アシル化が６０～７０℃の温度で起こる、項目１～３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記式（ＶＩＩ）の化合物が、マルチキログラム規模で製造される、項目１～３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
少なくとも約１３０ｋｇの前記式（ＶＩＩ）の化合物が得られる、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記実質的に光学的に純粋な式（ＶＩＩ）の化合物が、少なくとも９８％のエナンチオマー：
【化61】
である（両エナンチオマーの百分率として表される）、項目１～３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸の含有量がＨＰＬＣによると０．１５％以下である、項目４０に記載の式（ＶＩＩ）の精製された化合物。
（項目４２）
式（Ｉ）の化合物：
【化62】
を調製するための方法であって、
式（ＩＩ）の化合物：
【化63】
と式（ＩＩＩ）の化合物：
【化64】
の混合物を準備することと、前記混合物を塩基と接触させ、それによって式（Ｉ）の化合物を形成することと、を含む、方法。
（項目４３）
接触させることが溶媒中で行われる、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記溶媒がテトラヒドロフランである、項目４２または４３に記載の方法。
（項目４５）
接触させることが０℃未満または０℃に等しい温度で行われる、項目４２～４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
接触させることが、約５分間撹拌することを含み、および／または－５～０℃に維持される反応温度で行われる、項目４２～４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記塩基がアルカリ金属アルコキシドである、項目４２～４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記アルカリ金属アルコキシドが、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシドおよびカリウムメトキシドからなる群から選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記アルカリ金属アルコキシドがナトリウムメトキシドである、項目４７または４８に記載の方法。
（項目５０）
【化65】
によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５１）
項目１～４０のいずれか一項に記載の方法によって取得可能な式（ＶＩＩ）の精製された化合物：
【化66】
であって、ＨＰＬＣによると０．１５％以下の（Ｓ）－（－）－３－（４－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸の含有量を有する、式（ＶＩＩ）の精製された化合物。