▶ ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-11-14
(45)【発行日】2024-11-22
(54)【発明の名称】保護されたＤＯ３Ａの製造
(51)【国際特許分類】
C07D 257/02 20060101AFI20241115BHJP
【ＦＩ】
C07D257/02
【請求項の数】
17
(21)【出願番号】P 2022535505
(86)(22)【出願日】2020-12-09
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-16
(86)【国際出願番号】 EP2020085265
(87)【国際公開番号】W WO2021116165
(87)【国際公開日】2021-06-17
【審査請求日】2023-06-06
(31)【優先権主張番号】19215900.2
(32)【優先日】2019-12-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】504448162
【氏名又は名称】ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＡＣＣＯ ＩＭＡＧＩＮＧ Ｓ．Ｐ．Ａ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】フェリガート，アウレリア
(72)【発明者】
【氏名】ガッツェット，ソニア
【審査官】三木 寛
(56)【参考文献】
【文献】特表２００９－５３４２９９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００８－５３８３７１（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／０２２９８７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０２０／０８４５０４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Tetrahedron Letters，2011年，Vol.52(17)，p.2058-2061
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ２５７／０２
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）【化1】
Ｘは塩素、ヨウ素または臭素アニオンであり；
ｙは１～３の整数であり；
ＲはＣ１－Ｃ６アルキルまたはアリール基
である］
で示される保護されたＤＯ３Ａ塩の製造のためのワンステップ製造法であって、
１）サイクレンを、有機溶媒中、補助塩基の存在下で、式ＸＣＨ２ Ｃ（Ｏ）ＯＲで示される活性化された酢酸エステルと反応させて混合物を得；
２）ステップ１）の混合物に水を添加して、式（Ｉ）で示される保護されたＤＯ３Ａを固体の塩として含んでなる懸濁液を得；および
３）保護されたＤＯ３Ａ塩を回収し洗浄する
ことを含んでなる製造法。
【請求項2】
ステップ１）の混合物がさらに水を含んでなる、請求項１記載の製造法。
【請求項3】
ステップ１）の混合物中の水の量が、サイクレンの量の０．１倍～２倍（ｗ／ｗ）の量である、請求項２に記載の製造法。
【請求項4】
式（Ｉ）において、Ｘが臭素であり、Ｒがｔｅｒｔ－ブチルである、請求項１～３のいずれかに記載の製造法。
【請求項5】
ステップ１）において、有機溶媒がＤＭＡＣであり、補助塩基がＮａＯＡｃである、請求項１～４のいずれかに記載の製造法。
【請求項6】
ステップ１）の反応を、１：３～１：４（ｍｏｌ／ｍｏｌ）のサイクレン：ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル比およびサイクレン：ＮａＯＡｃ比で実施する、請求項５に記載の製造法。
【請求項7】
サイクレン：ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル比およびサイクレン：ＮａＯＡｃ比が、１：３～１：３．３である、請求項６記載の製造法。
【請求項8】
ステップ１）がｉ）ＤＭＡＣ中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルの溶液を得ること；
ｉｉ）得られたその溶液を、ＤＭＡＣ中のサイクレンおよびＮａＯＡｃの懸濁液に添加すること
を含んでなる、請求項５～７のいずれかに記載の製造法。
【請求項9】
溶液中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルの濃度が３～５ｍｏｌ／Ｌであり、懸濁液中のサイクレンの濃度が０．５～１．０ｍｏｌ／Ｌである、請求項８記載の製造法。
【請求項10】
ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル溶液を、０～２５℃の温度にて撹拌したサイクレンおよびＮａＯＡｃの懸濁液に添加する、請求項８～９のいずれかに記載の製造法。
【請求項11】
ＤＭＡＣ中のサイクレンおよびＮａＯＡｃの懸濁液を０～１５℃の温度にて撹拌する、請求項１０に記載の製造法。
【請求項12】
ステップ２）で添加する水が、ステップ１）におけるサイクレンの量に対して２．５～１０倍（ｗ／ｗ）の量である、請求項１～１１のいずれかに記載の製造法。
【請求項13】
ステップ３）が、ステップ２）で得られた式（Ｉ）の保護されたＤＯ３Ａ塩を回収し、回収した塩を水で洗浄することを含む、請求項１～１２のいずれかに記載の製造法。
【請求項14】
保護されたＤＯ３Ａ塩を、濾過または遠心分離によって回収する、請求項１３に記載の製造法。
【請求項15】
洗浄水の量が、ステップ１）のサイクレンの量の４～２０倍（ｗ／ｗ）である、請求項１３または１４に記載の製造法。
【請求項16】
回収した保護されたＤＯ３Ａ塩がＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルモノ臭化水素酸塩である、請求項１～１５のいずれかに記載の製造法。
【請求項17】
ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルモノ臭化水素酸塩が少なくとも９５％の純度を有する、請求項１６に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の属する技術分野
本発明は、有機化学に関し、特に保護されたＤＯ３Ａの製造に関する。より詳細には、本発明は、ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）などの保護されたＤＯ３Ａを塩としてワンステップで製造し単離する方法に関する。
本発明は、有機化学に関し、特に保護されたＤＯ３Ａの製造に関する。より詳細には、本発明は、ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）などの保護されたＤＯ３Ａを塩としてワンステップで製造し単離する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、臨床診断において多くの疾患に使用されているよく知られている画像診断技術である。
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、臨床診断において多くの疾患に使用されているよく知られている画像診断技術である。
【0003】
医療用ＭＲＩのめざましい発展は、それらが分布する組織／臓器／流体中の近傍の水のプロトン緩和率を劇的に変化させることにより作用し、非造影ＭＲＩ画像で得られる印象深い解剖学的分解能に関連する生理学的情報を付加する、ＭＲＩ造影剤と呼ばれる一群の化合物の発展からさらに恩恵を受けている。
【0004】
市販のＭＲＩ造影剤の例としては、MAGNEVIST（登録商標）として販売されている、ＤＴＰＡリガンドなどの直鎖状キラントとＧｄ３＋イオンの錯体化合物；OMNISCAN（登録商標）として販売されているＤＴＰＡ－ＢＭＡリガンドのＧｄ３＋錯体；ガドベン酸ジメグルミンとして知られておりMultiHance（登録商標）として販売されているＢＯＰＴＡのＧｄ３＋錯体；並びに、DOTAREM（登録商標）として販売されている、ＤＯＴＡリガンドなどの環状キラントとのＧｄ３＋錯体化合物；ProHance（登録商標）として長年販売されＨＰＤＯ３Ａとして知られる水酸化テトラアザ大環状リガンドのＧｄ３＋錯体、ガドブトロールとして知られGadavist（登録商標）として販売されている対応するブチルトリオール誘導体のＧｄ３＋錯体が挙げられる。
【0005】
これらの大環状キレートリガンドの多くの製造における重要な中間体は、ＤＯ３Ａ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸）およびその保護された誘導体、たとえば次式で示されるトリｔｅｒｔ－ブチルエステルなどである。
【化1】
【0006】
ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造は、一般的に以下の２つの主要な合成ルートに従って行われており、生成物は遊離塩基として、あるいはアルキル化剤のアニオンとの塩として単離される。
【0007】
生成物を臭化水素酸塩として単離することは、生成物を安定な形態で回収でき、分解することなく長期間にわたって便利に保存することができるため、大規模な製造において好ましいことが分かっている。必要であれば、後の反応に使用する前に、臭化水素酸塩を対応する遊離塩基に変換することができる。
【0008】
臭化水素酸塩としてＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成と単離を最適化するために、長い間多くの努力が費やされてきた。
【0009】
ＷＯ９３／０２０４５は、ＮａＯＡｃの存在下、ジメチルアセトアミド中でブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いてサイクレンをトリスアルキル化する方法を開示しており、これは全体の収率５６％で目的の臭化水素酸塩を得るのに１９日の反応時間を要する。
【0010】
反応時間を６０時間まで短縮できる手順が、MooreによりOrg. Synth. 2008, 85, 10-14に開示されており、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカンとＮａＯＡｃをＤＭＡＣ中でブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルと反応させ、粗反応物をジエチルエーテルで希釈し冷却して、トリｔｅｒｔ－ブチルエステルの臭化水素塩を沈澱させることが記載されている。その後、溶解、洗浄、再沈殿を何度も繰り返す複雑で時間のかかる作業工程を経て、６５～８０％の収率で最終生成物を得ている。
【0011】
Jagadishら（Tetrahedron Lett., 2011, 52(17), 2058-2061）は、ＤＭＡＣ（ジメチルアセトアミド）中、ＮａＯＡｃの存在下、室温にて、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカンをブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルで２４時間トリスアルキル化し、反応混合物を水に投入して透明な溶液とし、ＫＨＣＯ３を添加することによりブロミド酸塩を沈澱させる方法を開示している。次に、得られた固体を回収し、ＣＨＣｌ３に溶解し、水で洗浄し、濃縮し、エーテルを加えて再結晶させると、約８０％の収率で目的の生成物が得られる。
【0012】
ＵＳ８，１３８，３３２は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカンをＤＭＡＣ（ジメチルアセトアミド）中、ＮａＯＡｃの存在下、室温にて５日間、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルと反応させる製造方法を開示し、反応スラリーを大過剰の水（ＤＭＡＣに対して３．９：１（ｗ／ｗ））に投入して透明な水溶液を得、固体ＮａＨＣＯ３で溶液のｐＨを９に調整し、溶液にＫＢｒなどの塩を加えてＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの臭化水素酸塩を沈殿させている。臭化水素酸塩は濾過により回収し、収率はおよそ７３％である。
【0013】
上記の方法は、反応に数日を要し、さらに粗製物の精製に費用と時間がかかるため、大量生産には不向きであった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0014】
ProHanceやGadobutrolのような大環状Ｇｄベースの造影剤、より一般的にはＤＯ３Ａ誘導体への関心は高まっており、上記の欠点を克服し、この重要な出発物質をより大規模な、例えば工業規模で便利に製造できる最適な製造方法が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【0015】
本出願人は、予想外にも、有機溶媒中塩基の存在下で１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン（または本明細書で互換的に用いられるサイクレン）をブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルなどの活性化された酢酸エステルと反応させて得られる原料の、水による希釈によって、粗反応物からそのＤＯ３Ａトリエステルを直接固体の塩として単離することが可能であることを見い出した。
【0016】
本発明は、一般に、ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルなどの、保護されたＤＯ３Ａの製造のための改良された方法に関するものであり、本化合物は水で希釈した有機粗反応物から直接固体の塩として回収される。
【0017】
より詳細には、本発明は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカンを、有機溶媒中、補助塩基の存在下で、活性化された酢酸エステル、例えばｔｅｒｔ－ブチルエステルと反応させて得られた粗混合物を、水で希釈した後、希釈した混合物から直接、固体の塩としてトリエステル生成物を回収することを本質的に含んでなる、エステルで保護されたカルボニル基を有するＤＯ３Ａの最適化された製造方法に関する。
【0018】
所望により、この製造方法は、試薬が混和している有機溶媒に補足的に水を添加することを含んでなる。
【0019】
本発明の一態様は、式（Ｉ）
［式中、Ｘは塩素、ヨウ素または好ましくは臭素アニオンであり；ｙは１～３の整数、例えば１、２または３であり、ＲはＣ１－Ｃ６アルキル基またはアリール基である］
で示される保護されたＤＯ３Ａ塩をワンステップで製造する製造法に関し、該製造法は、本質的に、以下を含んでなる：
１）サイクレンを、有機溶媒中、補助塩基の存在下で、式ＸＣＨ２ Ｃ（Ｏ）ＯＲで示される活性化された酢酸エステルと反応させ、粗反応混合物を得；
２）ステップ１）の粗混合物に水を加え、式（Ｉ）で示される固体の塩の形態の保護されたＤＯ３Ａを含む懸濁液を得；および
３）保護されたＤＯ３Ａ塩を回収し、洗浄する。
【化2】
で示される保護されたＤＯ３Ａ塩をワンステップで製造する製造法に関し、該製造法は、本質的に、以下を含んでなる：
１）サイクレンを、有機溶媒中、補助塩基の存在下で、式ＸＣＨ２ Ｃ（Ｏ）ＯＲで示される活性化された酢酸エステルと反応させ、粗反応混合物を得；
２）ステップ１）の粗混合物に水を加え、式（Ｉ）で示される固体の塩の形態の保護されたＤＯ３Ａを含む懸濁液を得；および
３）保護されたＤＯ３Ａ塩を回収し、洗浄する。
【0020】
ステップ１）の反応に用いる有機溶媒としては、好ましくはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ、ＤＭＡＣなどの双極性非プロトン性溶媒を挙げることができる。より好ましくは、有機溶媒はＤＭＡＣである。補助塩基は、好ましくは、ＮａＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミンなどの弱塩基から選択され、より好ましくはＮａＯＡｃである。
【0021】
好ましくは、上記式（Ｉ）において、Ｘは臭素であり、ｙは１または２であり、より好ましくは、ｙは１である。一実施形態では、上記式（Ｉ）において、Ｒはベンジルであり、より好ましくは、ＲはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0022】
本発明におけるＣ１－Ｃ６アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの、１～６個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖が挙げられる。最も好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒはｔｅｒｔ－ブチルである。
【0023】
ある実施形態において、ステップ１の反応混合物は、さらに水を含む。
【0024】
好ましい実施形態では、本製造法のステップ１）は、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルとして保護されたＤＯ３Ａ、例えばＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルモノ臭化水素塩の製造のために、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカンとブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルとを反応させることを含んでなる。
【0025】
有利なことに、本発明の製造方法は、粗反応混合物から直接、良好な収率と最適な純度でＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを臭化水素塩として回収することができ、したがって、さらなる複雑で時間のかかる精製または再結晶を必要とせずに、そのまま使用（または便利に保存）することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【0026】
発明の詳細な説明
一実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）
［式中、ｙは１～３の整数であり、好ましくは１～２であり、より好ましくは１である］
で示されるＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの塩の製造のためのワンステップ製造法に関し、該製造法は、
１）サイクレンを、有機溶媒中、補助塩基の存在下で、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルと反応させて混合物を得；
２）ステップ１）の混合物に水を加えて、式（ＩＡ）で示されるＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを固体の塩として含む懸濁液を得；および
３）ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの塩を回収し、洗浄する
ことを含んでなる。
一実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）
【化3】
［式中、ｙは１～３の整数であり、好ましくは１～２であり、より好ましくは１である］
で示されるＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの塩の製造のためのワンステップ製造法に関し、該製造法は、
１）サイクレンを、有機溶媒中、補助塩基の存在下で、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルと反応させて混合物を得；
２）ステップ１）の混合物に水を加えて、式（ＩＡ）で示されるＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを固体の塩として含む懸濁液を得；および
３）ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの塩を回収し、洗浄する
ことを含んでなる。
【0027】
ステップ１
本製造法のステップ１）は、以下の合成スキーム１に示されるように、サイクレンとブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを反応させることを含んでなる。
本製造法のステップ１）は、以下の合成スキーム１に示されるように、サイクレンとブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを反応させることを含んでなる。
【化4】
【0028】
このステップは、一般に、有機溶媒中、補助塩基の存在下で、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルをサイクレンに加え、ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを固体の塩として含む混合物を得ることを含んでなる。
【0029】
例えば、サイクレンと補助塩基をまず有機溶媒中で混合して混合物とし、次いでブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを加える。
【0030】
一実施形態では、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルは、事前に希釈することなく、そのまま混合物中に添加される。
【0031】
好ましい実施形態において、本発明の製造法のステップ１）は、
ｉ）有機溶媒中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルの溶液を得ること、およびｉｉ）得られた溶液を、同じ有機溶媒中のサイクレンおよび補助塩基の混合物に加えること
を含む。好適な有機溶媒としては、上記したような双極性非プロトン性溶媒が挙げられ；好ましい実施形態では、本発明の製造法で使用するための有機溶媒は、ＤＭＡＣである。
ｉ）有機溶媒中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルの溶液を得ること、およびｉｉ）得られた溶液を、同じ有機溶媒中のサイクレンおよび補助塩基の混合物に加えること
を含む。好適な有機溶媒としては、上記したような双極性非プロトン性溶媒が挙げられ；好ましい実施形態では、本発明の製造法で使用するための有機溶媒は、ＤＭＡＣである。
【0032】
例えば、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルをまず、例えば室温で、ＤＭＡＣで希釈し、好ましくは３～７ｍｏｌ／Ｌ（ここでＬはＤＭＡＣを指す）、より好ましくは３～５ｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは約４～５ｍｏｌ／Ｌの濃度のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル溶液とする。
【0033】
次いで、得られた溶液を、ＤＭＡＣ中のサイクレンと補助塩基の混合物に添加する。好ましくは、混合物中の補助塩基は弱塩基であり；好ましい実施形態では、ＮａＯＡｃである。より典型的には、混合物は懸濁液である。
【0034】
いくつかの実施形態では、ステップ１）のＤＭＡＣ中のサイクレンと補助塩基の混合物は、ある特定の量の水（または希釈水）をさらに含んでいてもよい。
【0035】
存在する場合、希釈水の量は、（重量で）混合物中のサイクレンの量の０．１～２倍、より好ましくは０．５～１．５倍である。より好ましくは、サイクレンの重量と実質的に等しい量である。
【0036】
本製造法は、好ましくは、ＤＭＡＣ（および所望により水）中のサイクレンおよびＮａＯＡｃの懸濁液を調製することを含んでなり、サイクレンの最終濃度は、０．５～１．０、好ましくは０．６～１．０、最も好ましくは０．６～０．８５ｍｏｌ／Ｌである。次いで懸濁液中に加えるブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルの量は、サイクレンの所望のトリアルキル化をもたらすのに十分な量であり、望ましくないさらなるアルキル化を回避する量である。
【0037】
一実施形態では、ステップ１）のアルキル化反応は、１：３（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の実質的に化学量論的な比率のサイクレン：ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して実施される。別の実施形態では、１：３～１：４（ｍｏｌ／ｍｏｌ）のサイクレン：ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル比に対応する、例えば約１～３０％、好ましくは１～１０％過剰のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用してもよい。同様に、一実施形態では、１：３のサイクレンと弱塩基ＮａＯＡｃの実質的に化学量論的な比率が使用され、別の実施形態では、化学量論量に対して１～３０％、好ましくは１～１０％の範囲で過剰の塩基が使用されてもよい。
【0038】
得られたサイクレン及びＮａＯＡｃの懸濁液を、攪拌下、０～２５℃の温度に維持した状態で、適量のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル溶液を加えることが好ましい。
【0039】
この添加は、好都合には、１～４時間、好ましくは２～３時間の間に行う。
【0040】
添加後、反応混合物は、アルキル化反応が完了するまで、例えば約１６～４８時間、撹拌下で維持する。
【0041】
一実施形態では、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルの添加および反応の完了は、同じ温度、例えば０～２５℃、好ましくは５～１５℃、より好ましくは１０～１５℃、例えば約１２℃にて行い、その後、得られた反応混合物を２５℃に昇温（または維持）し、この温度で約２～４時間撹拌する。
【0042】
別の実施形態では、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルの添加は、より低い温度、好ましくは０～１５℃の温度で行い、アルキル化反応の完了は、より高い温度、好ましくは２０～３５℃にて実施する。
【0043】
例えば、一実施形態では、本製造法のステップ１）は、ＤＭＡＣ中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルの溶液を、約１０℃の温度にて、同じ溶媒（および所望により水）中のサイクレンおよびＮａＯＡｃの懸濁液に加えることを含んでなり、これは約２．５時間の間に実施し、その間は反応混合物の温度を１０～１５℃に維持する。次いで、得られた反応混合物をこの温度にて攪拌しながらアルキル化が完了するまで、例えば２０～４８時間、好ましくは２０～３０時間、より好ましくは２０～２５時間維持する。完了後、反応混合物の温度を好ましくは室温（例えば約２５℃）に上昇させ、この混合物をこの温度でさらに２～４時間攪拌しながら維持する。
【0044】
別の実施形態では、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル溶液の添加後、得られた反応混合物の温度を、例えば２３～３５℃に上げ、混合物をこの温度でアルキル化が完了するまで攪拌しながら維持する。好ましくは、反応混合物を２５～３０℃の温度で２０～３０時間、好ましくは２０～２５時間、攪拌下に放置する。
【0045】
上記の条件下で、サイクレンの選択的トリアルキル化が得られ、懸濁液中にＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルが固体の塩として、例えば臭化水素酸塩の混合物として、より典型的にはモノ臭化水素酸塩として、形成する。
【0046】
こうして粗混合物、典型的には懸濁液またはスラリー、が得られ、固体の懸濁相中に、ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチル塩（例えば臭化水素酸塩として）、副生成物の塩（例えばＮａＢｒ）、および場合により微量の未反応の塩基および／または有機不純物を含んでなる。
【0047】
ステップ２
ステップ２）は、ステップ１）で得られた原料スラリーに、水（本明細書では「ワークアップ水」とも称する）を添加することによって都合よく実施される。
ステップ２）は、ステップ１）で得られた原料スラリーに、水（本明細書では「ワークアップ水」とも称する）を添加することによって都合よく実施される。
【0048】
出願人は、意外にも、本製造法のステップ１）で回収されたスラリーに水を適切に添加することにより、実際に、副生成物および未反応成分を可溶化するとともに、得られた粗懸濁液中の本質的に唯一の固体としてＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの塩（臭化水素酸塩）を残存させ、回収することができることを見い出した。
【0049】
ステップ１）から回収した粗混合物に添加する水の量（重量）は、例えば、アルキル化反応に供されるサイクレンの量（重量）に対して、適切に決定することができる。
【0050】
ワークアップ水の適切な量（重量）は、アルキル化反応に供される出発物質のサイクレンの量に対して、例えば１０倍以下であってよい。このようなワークアップ水の量は、一般に、ＤＭＡＣ中のサイクレンおよび補助塩基を含んでなる最初の反応混合物中の任意の量の水の存在（但しこの任意の量はサイクレンの量の２倍を超えない）には依存しない。
【0051】
好ましい実施形態では、本製造法のステップ２）は、ステップ１）で得られた原料スラリーを、アルキル化反応を受けるサイクレンの量（ｗ／ｗ）の好ましくは２倍を超える（例えば約２．５倍）量のワークアップ水で希釈することによって実施される。好ましくは、この水の量は、重量で、反応中のサイクレンの量（ｗ／ｗ）の３～１０倍、より好ましくは３～８倍、最も好ましくは３～６倍、特に好ましくは４～６倍、例えば約４倍、約５倍又は約６倍である。
【0052】
実際に、実験結果によって確認されるように、ステップ１）で得られた粗懸濁液を、２倍を超える量の水（例えば、出発物質のサイクレン（トリアルキル化を受けた）の量（重量）の２．５～８倍、好ましくは３～８倍に相当する量）で希釈すると、目的の生成物の損失を回避しつつ、懸濁液中の望ましくない塩／不純物のほとんどを可溶化することができ、したがって目的の生成物が良好な収率と純度で得られる。
【0053】
希釈は、典型的には、１５～２０℃の精製水（例えば、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ又は逆浸透膜によって精製された水）を用いて行われる。
【0054】
好ましくは、希釈は、２０～２５℃、より好ましくは約２０℃の温度で、約０．５～１時間、より好ましくは約０．５時間の間に実施される。
【0055】
特に好ましい実施形態では、本製造法のステップ２）は、ステップ１）で回収した懸濁液を、ある量の上記の精製水（好ましくは、出発物質のサイクレンの量（重量）の３～８倍、より好ましくは３～６倍、最も好ましくは４～６倍）で、２０～２５℃の温度にて約３０分間の間に希釈した後、粗混合物を約２０℃にて撹拌しながら０．５～３時間、好ましくは約２時間維持することを含む。
【0056】
こうして懸濁液が得られ、ここで固相は、ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの臭化水素酸塩、および場合により、微量の残留する不要な反応塩から本質的になる。懸濁液中の水の総量（すなわち、ステップ２）で添加した水と所望によりステップ１）の水を含む）は、ステップ１）で添加したサイクレンの量（ｗ／ｗ）の少なくとも２．５倍、より好ましくは少なくとも３倍、さらに好ましくは少なくとも４倍であり、最大でサイクレンの量の１０倍、好ましくは最大で８倍である。
【0057】
ステップ３
本製造法のステップ３）は、ステップ２）で得られた懸濁液中に存在する固体の生成物を回収し、洗浄することを含む。固体は、当業者に公知の手順を用いて都合よく回収できる。
本製造法のステップ３）は、ステップ２）で得られた懸濁液中に存在する固体の生成物を回収し、洗浄することを含む。固体は、当業者に公知の手順を用いて都合よく回収できる。
【0058】
一実施形態では、固体は粗懸濁液の濾過によって回収する。
【0059】
工業規模で実施する場合に特に好ましい別の実施形態では、本製造法のステップ２）で得られた懸濁液を遠心分離にかけ、液相中の残留量のＤＭＡＣ、水、可溶化した反応塩および場合により液体の不純物を除去し、粗製物を固体の塩として含む湿潤固体を得た後、固体の塩を回収する。
【0060】
遠心分離は、通常、高速（例えば、１８００～２５００ｒｐｍ）で行う。
【0061】
次いで、粗製物を含む回収したケーキを洗浄する。
【0062】
好ましくは、回収した粗製物を水（即ち「洗浄水」）で洗浄する。
【0063】
１つの好ましい実施形態では、粗製物を含む回収された湿潤固体は、反応に供されたサイクレンの重量の４～２０倍の量の水で洗浄する。
【0064】
この場合において、残留した塩／不純物を溶解し除去することが可能な水の適切な量は、好ましくは、本製造法のステップ２）において原料スラリーに添加される水の量に対して決定される。
【0065】
実際、ステップ２）における原料混合物のより少ない希釈は、より大量の水を用いたステップ３）からの粗製物の洗浄と好ましく関連することは、当業者には明らかである。逆に、原料混合物のより大量の水を用いた希釈は、より少量の洗浄水を使用することを可能にする。
【0066】
例えば、実験結果によって確認されるように、本製造法のステップ１）で得られた原料スラリーを、出発物質のサイクレンの量（重量）の約８倍の量（ｗ／ｗ）のワークアップ水で希釈すると、ステップ３）で回収された粗製物は、サイクレンの重量の２～８倍、より好ましくは２～４倍に相当する量の洗浄水で適切に２回洗浄でき、依然として生成物を最適な純度で得ることができる。
【0067】
その代わり、原料スラリーが、例えばサイクレンの重量に対して約３～４倍の低い量のワークアップ水で希釈される場合、回収された粗製物は、好ましくは、例えば出発物質のサイクレンの重量に対して４～１０倍、より好ましくは４～８倍の高い量の水で２回洗浄される。
【0068】
好ましい実施形態では、本製造法のステップ１）で得られた原料スラリーは、サイクレンの量（重量）の約４倍の量の水で希釈して粗製物を得た後、サイクレンの量（重量）の約４倍の量の水でそれぞれ２回洗浄され、この場合、有機溶媒：水の総量の比率は約１：１～１：１．１（ｗ／ｗ）に相当する。
【0069】
洗浄後、生成物を、例えば固体の濾過または遠心分離によって回収し、次いで湿潤生成物を、例えば室温（ｒ．ｔ．）以上の温度および／または減圧下で乾燥させる。
【0070】
１つの好ましい実施形態では、生成物は、３５～４０℃の温度および減圧下（例えば、５～２５ｍｂａｒ）で２０～２５時間乾燥し、７３～８３％の収率でＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルがモノ臭化水素酸塩として得られる。
【0071】
上記の説明は、ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩、すなわちＸが臭素アニオンでありＲがｔｅｒｔ－ブチルである式（Ｉ）の化合物の製造について具体的に言及するものであるが、当業者は、開示された本製造法が、式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｘは塩素、フッ素またはヨウ素アニオンであり、ｙは２または３であり、Ｒはベンジルまたは、好ましくはｔｅｒｔ－ブチル以外のＣ１－Ｃ６アルキルである］の製造についても同様に実施できることを認識する。
【化5】
【0072】
本発明の製造法の使用によって、有利なことに、反応時間およびワークアップ時間の両方を大幅に短縮することが可能である。
【0073】
例えば、本発明の製造法は、既知の方法で必要とする反応時間よりも十分に短い、約２４時間の反応時間で、約８３％、または工業規模で実施する場合にはさらに高い収率で、目的の生成物を得ることが可能である。
【0074】
より具体的には、提示した製造法は、粗反応混合物（ＤＭＡＣなどの有機溶媒中、ＮａＯＡｃなどの弱塩基の存在下で、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカンをブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルと反応させて得られる）から、単純にこの粗反応混合物を水で希釈し、固体の臭化水素酸塩を回収して水で洗浄するだけで、上記の収率および少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％、例えば最大９９．５％の純度で、ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを臭化水素塩として直接得ることが可能である、したがって、回収された生成物は、有利なことに、高価でかつ／または時間のかかる更なる精製または再沈殿または再結晶の工程を必要とせずに、そのまま使用することができ、本製造法は、大規模な生産、例えば工業生産、にとって特に有利である。
【0075】
回収された臭化水素酸塩の純度は、例えば、回収された化合物の構造を確認し分析する対標準のＮＭＲ、純度を測定するための、及び滴定により残留ＮａＢｒの存在を決定するためのＨＰＬＣ、などの種々の分析方法によって決定することができる。
【0076】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は共に－ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ１がＨであり、Ｒ２が－ＣＨ３である］
で示される大環状キレートリガンド、またはＦｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ３＋、Ｇｄ３＋、Ｅｕ３＋、Ｄｙ３＋、Ｌａ３＋、Ｙｂ３＋もしくはＭｎ２＋、またはアルカリ土類金属イオンからなる群から選択される常磁性金属イオンとのそのキレート錯体、あるいはその塩を製造するための新規な製造方法に関し、該製造法は以下を含んでなる：
ａ）上記の合成法に従って、ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの臭化水素酸塩を調製すること；
ｂ）得られた臭化水素酸塩を式（ＩＩ）の所望のリガンドに変換すること；および
ｃ）場合により、得られたリガンドを金属イオンと錯体形成させ、その錯体を単離すること。
【化6】
［式中、Ｒ１およびＲ２は共に－ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ１がＨであり、Ｒ２が－ＣＨ３である］
で示される大環状キレートリガンド、またはＦｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ３＋、Ｇｄ３＋、Ｅｕ３＋、Ｄｙ３＋、Ｌａ３＋、Ｙｂ３＋もしくはＭｎ２＋、またはアルカリ土類金属イオンからなる群から選択される常磁性金属イオンとのそのキレート錯体、あるいはその塩を製造するための新規な製造方法に関し、該製造法は以下を含んでなる：
ａ）上記の合成法に従って、ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの臭化水素酸塩を調製すること；
ｂ）得られた臭化水素酸塩を式（ＩＩ）の所望のリガンドに変換すること；および
ｃ）場合により、得られたリガンドを金属イオンと錯体形成させ、その錯体を単離すること。
【0077】
好ましくは、常磁性金属イオンはＧｄ３＋であり、アルカリ土類金属イオンはＣａ２＋であり、調製されるキレート錯体はガドブトロール、ガドテリドールまたはカルテリドールである。
【0078】
より好ましくは、金属イオンはＧｄ３＋であり、調製されるキレート錯体は、次式で示されるガドテリドールまたはガドブトロールである。
【化7】
【0079】
より詳細には、さらなる態様において、本発明は、以下を含むガドテリドールまたはガドブトロールの合成のための新規製造法に関する：
ａ）本発明の製造法に従って、ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを臭化水素酸塩として調製すること；
ｂ）得られた臭化水素酸塩を式（ＩＩ）の所望のリガンドに変換すること；および
ｃ）得られたリガンドをＧｄ３＋金属イオンと錯体形成させ、それぞれガドテリドールまたはガドブトロール錯体を単離すること。
ａ）本発明の製造法に従って、ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを臭化水素酸塩として調製すること；
ｂ）得られた臭化水素酸塩を式（ＩＩ）の所望のリガンドに変換すること；および
ｃ）得られたリガンドをＧｄ３＋金属イオンと錯体形成させ、それぞれガドテリドールまたはガドブトロール錯体を単離すること。
【0080】
上記製造法において、ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを臭化水素酸塩として調製することを含んでなるステップａ）は、上記で詳細に記載しているように、本発明の製造法によって行い、ステップｂ）およびｃ）は、実験条件およびその任意の変形を含め当該分野で周知の手順で行う。
【0081】
例えば、ステップｂ）は、ｉ）回収した臭化水素酸塩の中和とその脱保護により、カルボキシル基が脱保護された酸の形態のＤＯ３Ａリガンドを得ること；およびｉｉ）ＤＯ３Ａをアルキル化して酸の形態の目的のリガンドを達成すること、を含んでいてもよい。
【0082】
ステップａ）から回収した臭化水素酸塩の中和および保護基の脱離は、公知の技術（例えば、塩基の存在下での加水分解、またはトリフルオロ酢酸による処理）に従って実施することができる。次いで、得られたＤＯ３Ａのアルキル化を、例えば、以下のように実施することができる。例えばＥＰ０９８８２９４に開示されているような適当なエポキシドを使用して、所望の１０－（２－ヒドロキシプロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸（ＨＰＤＯ３Ａ）または［１０－［２，３－ジヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）プロピル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸（ＤＯ３Ａのブチルトリオール）リガンドを得ることができる。
【0083】
あるいは、式（ＩＩ）のリガンドは、ステップａ）から回収した臭化水素酸塩、または別のステップで実施した塩の中和後に回収したＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを、塩基の存在下でアルキル化することにより調製することができる。アルキル化反応は、例えば、以下のスキーム１で概略的に示されるように、エステルと任意で保護されたアルキル化基との反応、またはエポキシドとの反応などの、慣用の手順に従って行うことができる。
【化8】
【0084】
得られたアルキル化エステルは、次に、例えばトリフルオロ酢酸の使用により、慣用の技術に従って脱保護することにより、脱保護されたリガンドが得られる。
【0085】
ステップｂ）で得られたリガンドのガドリニウムとの錯体形成を含む本製造法のステップｃ）は、例えば、リガンドの溶液に、適当なＧｄ（ＩＩＩ）誘導体、特にＧｄ（ＩＩＩ）の塩または酸化物を、例えばＥＰ２３０８９３に記載されている周知の実験方法に従って、化学量論的に添加することにより実施することができる。
【0086】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の方法に従って得られたＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの臭化水素酸塩が、ＷＯ２０１７／０９８０３８、ＷＯ２０１７／０９８０４４またはＷＯ２０１８／１０８７８０に開示される化合物の調製のための出発物質として使用される、新規製造法に関するものである。
【0087】
本発明の製造法で使用される、溶媒を含むすべての出発物質、およびＮａＯＡｃまたは他の塩基などの補助的な反応物質は、商業的に入手可能である。
【0088】
本発明の製造法に関するさらなる詳細は、本発明の製造法に用いられる操作条件の一般的な参考として、以下の実験セクションに記載する。
【0089】
実験パート
用語の略称および定義
用語の略称および定義
【0090】
ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチル－ＨＢｒのアッセイのＨＰＬＣ
一般的手順
回収したＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩のＨＰＬＣ特性評価
本発明の製造法で得られたＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩のＨＰＬＣ特性評価を、液体クロマトグラフAgilent 1100システムを用いて実施した。ＨＰＬＣ測定の実験設定を以下に要約する。
分析条件
一般的手順
回収したＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩のＨＰＬＣ特性評価
本発明の製造法で得られたＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩のＨＰＬＣ特性評価を、液体クロマトグラフAgilent 1100システムを用いて実施した。ＨＰＬＣ測定の実験設定を以下に要約する。
分析条件
【0091】
ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチル－ＨＢｒの臭化物アッセイの測定
一般的手順
回収したＤＯ３Ａ－トリ－ｔ－ブチル ＨＢｒ中の臭化物イオン含有量の定量を、公知の手順に従い、Ａｇ／ＡｇＣｌ複合電極と０．１Ｎ硝酸銀溶液を用いた電位差滴定により行う。
一般的手順
回収したＤＯ３Ａ－トリ－ｔ－ブチル ＨＢｒ中の臭化物イオン含有量の定量を、公知の手順に従い、Ａｇ／ＡｇＣｌ複合電極と０．１Ｎ硝酸銀溶液を用いた電位差滴定により行う。
【実施例】
【0092】
実施例１：ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルモノ臭化水素酸塩の合成：
出発物質のサイクレンに対し、ワークアップ水４ｘおよび洗浄水２（４ｘ）（ｗ／ｗ）
以下の合成スキームに従って合成を実施する。
ＤＭＡＣ（９９ｋｇ；１０５．３Ｌ）中の市販の１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン（１５．１ｋｇ；８７．６５ｍｏｌ；濃度＝０．８３ｍｏｌ／Ｌ（ＤＭＡＣ））と酢酸ナトリウム（２２．６５ｋｇ；２７６．１１ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＡＣ（５３．２３ｋｇ；５６．６３Ｌ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３．８７ｋｇ；２７６．１１ｍｏｌ；濃度＝４．８８ｍｏｌ／Ｌ（ＤＭＡＣ））を１０℃で２時間半かけて添加した。次いで、温度を２５℃に上げ、混合物を２４時間攪拌した。次に、水（６０．０ｋｇ；出発物質のサイクレンに対する比率４：１ｗ／ｗ）を０．５時間の間に添加した。２時間後、混合物を遠心分離し、回収したケーキを水で洗浄（２ｘ ６０．０Ｋｇ＝２ｘ 出発物質のサイクレンに対する比率４：１ｗ／ｗ）した。湿った固体を真空下で乾燥させ、３８，４３ｋｇの所望の臭化水素酸塩を白色粉末として得た。
収率：７３．５％
標題のＨＰＬＣ：（標準に対して）１００％である
標題のＮＭＲ：（標準に対して）９９．８６％である
臭素アッセイ：１００．７％
出発物質のサイクレンに対し、ワークアップ水４ｘおよび洗浄水２（４ｘ）（ｗ／ｗ）
以下の合成スキームに従って合成を実施する。
【化9】
収率：７３．５％
標題のＨＰＬＣ：（標準に対して）１００％である
標題のＮＭＲ：（標準に対して）９９．８６％である
臭素アッセイ：１００．７％
【0093】
実施例２：ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩の合成
出発物質のサイクレンに対し、ワークアップ水４ｘおよび洗浄水５．３ｘ＋４ｘ（ｗ／ｗ）
ＤＭＡＣ（５９．３ｋｇ；６３．１Ｌ）中のサイクレン（９ｋｇ；５２．２４ｍｏｌ；０．８３ｍｏｌ／Ｌ）および酢酸ナトリウム（１３．５ｋｇ；１６４．５７ｍｏｌ）を反応器に入れた。得られた懸濁液を、２５℃にて３０分間撹拌しながら維持する。次に、懸濁液を１０℃に冷却し、ＤＭＡＣ（３１．９ｋｇ；３３．９Ｌ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２．１ｋｇ；１６４．５７ｍｏｌ；４．８５ｍｏｌ／Ｌ）の溶液を３時間の間に加えた。次いで、パイプラインをＤＭＡＣ（２．１５ｋｇ；２．２９Ｌ）で洗浄した後、反応混合物に加えた。その後、温度を２５℃に上げ、混合物を２４時間攪拌した。次に、水（３６．１ｋｇ；出発物質のサイクレンに対する比率４：１ｗ／ｗ）を０．５時間の間に加え、２時間後に混合物を遠心分離し、ケーキを水で洗浄した（４７．４ｋｇ＋３６．５ｋｇ）。湿った固体を真空下で乾燥させ、２２．７０ｋｇの臭化水素酸塩を得た。
収率：７２．８％。
標題のＨＰＬＣ：（標準に対して）１００％である
標題のＮＭＲ：（標準に対して）９９．８６％である
臭素アッセイ：１００．６％
出発物質のサイクレンに対し、ワークアップ水４ｘおよび洗浄水５．３ｘ＋４ｘ（ｗ／ｗ）
ＤＭＡＣ（５９．３ｋｇ；６３．１Ｌ）中のサイクレン（９ｋｇ；５２．２４ｍｏｌ；０．８３ｍｏｌ／Ｌ）および酢酸ナトリウム（１３．５ｋｇ；１６４．５７ｍｏｌ）を反応器に入れた。得られた懸濁液を、２５℃にて３０分間撹拌しながら維持する。次に、懸濁液を１０℃に冷却し、ＤＭＡＣ（３１．９ｋｇ；３３．９Ｌ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２．１ｋｇ；１６４．５７ｍｏｌ；４．８５ｍｏｌ／Ｌ）の溶液を３時間の間に加えた。次いで、パイプラインをＤＭＡＣ（２．１５ｋｇ；２．２９Ｌ）で洗浄した後、反応混合物に加えた。その後、温度を２５℃に上げ、混合物を２４時間攪拌した。次に、水（３６．１ｋｇ；出発物質のサイクレンに対する比率４：１ｗ／ｗ）を０．５時間の間に加え、２時間後に混合物を遠心分離し、ケーキを水で洗浄した（４７．４ｋｇ＋３６．５ｋｇ）。湿った固体を真空下で乾燥させ、２２．７０ｋｇの臭化水素酸塩を得た。
収率：７２．８％。
標題のＨＰＬＣ：（標準に対して）１００％である
標題のＮＭＲ：（標準に対して）９９．８６％である
臭素アッセイ：１００．６％
【0094】
実施例３：ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩の合成
出発物質のサイクレンに対し、ワークアップ水４ｘおよび洗浄水２（４ｘ）（ｗ／ｗ）
ＤＭＡＣ（５９．１５ｋｇ；６２．９３Ｌ）中のサイクレン（９ｋｇ；５２．２４ｍｏｌ；０．８３ｍｏｌ／Ｌ）および酢酸ナトリウム（１３．５ｋｇ；１６４．５７ｍｏｌ）を反応器に入れた。得られた懸濁液を、２５℃で３０分間撹拌しながら維持する。次に、懸濁液を１０℃に冷却し、ＤＭＡＣ（３１．８５ｋｇ；３３．８８Ｌ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２．１４ｋｇ；１６４．７４ｍｏｌ；４．８６ｍｏｌ／Ｌ）の溶液を３時間の間に加えた。パイプラインをＤＭＡＣ（２．１５ｋｇ；２．２９Ｌ）で洗浄した後、反応混合物に加えた。その後、温度を２５℃に上げ、混合物を２４時間攪拌した。その後、水（３６ｋｇ）を０．５時間の間に加え、２時間後に混合物を遠心分離し、ケーキを水（３６．７ｋｇ＋３６．８ｋｇ）で洗浄した。湿った固体を真空下で乾燥させ、２４．１６ｋｇの臭化水素酸塩を得た。
収量：７６．７％。
標題のＨＰＬＣ：（標準に対して）１００％である
標題のＮＭＲ：（標準に対して）９８．８４％である
臭素アッセイ：９９．９％
出発物質のサイクレンに対し、ワークアップ水４ｘおよび洗浄水２（４ｘ）（ｗ／ｗ）
ＤＭＡＣ（５９．１５ｋｇ；６２．９３Ｌ）中のサイクレン（９ｋｇ；５２．２４ｍｏｌ；０．８３ｍｏｌ／Ｌ）および酢酸ナトリウム（１３．５ｋｇ；１６４．５７ｍｏｌ）を反応器に入れた。得られた懸濁液を、２５℃で３０分間撹拌しながら維持する。次に、懸濁液を１０℃に冷却し、ＤＭＡＣ（３１．８５ｋｇ；３３．８８Ｌ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２．１４ｋｇ；１６４．７４ｍｏｌ；４．８６ｍｏｌ／Ｌ）の溶液を３時間の間に加えた。パイプラインをＤＭＡＣ（２．１５ｋｇ；２．２９Ｌ）で洗浄した後、反応混合物に加えた。その後、温度を２５℃に上げ、混合物を２４時間攪拌した。その後、水（３６ｋｇ）を０．５時間の間に加え、２時間後に混合物を遠心分離し、ケーキを水（３６．７ｋｇ＋３６．８ｋｇ）で洗浄した。湿った固体を真空下で乾燥させ、２４．１６ｋｇの臭化水素酸塩を得た。
収量：７６．７％。
標題のＨＰＬＣ：（標準に対して）１００％である
標題のＮＭＲ：（標準に対して）９８．８４％である
臭素アッセイ：９９．９％
【0095】
実施例４：ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩の合成
出発物質のサイクレンに対し、ワークアップ水４ｘ（ｗ／ｗ）および洗浄水２（４ｘ）（ｗ／ｗ）
ＤＭＡＣ（７２．５ｍＬ）中のサイクレン（１０．０ｇ；５８．０５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１７．９ｇ；２１７．６８ｍｍｏｌ）を反応器に入れた。得られた懸濁液を攪拌下（２５０ｒｐｍ）、２５℃にて３０分間維持した。次に、この懸濁液を１２℃にて冷却し、ＤＭＡＣ（３７．５ｍＬ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２．５ｇ；２１７．６８ｍｍｏｌ）の溶液を１２℃にて１時間半かけて加えた。混合物をこの温度で２４時間撹拌した後、２５℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。約１８～２０℃にて冷却した後、水（４０ｍＬ）を０．２５時間の間に加え、１時間後に混合物を多孔質セプタムＰ３で濾過し、水（４０ｍＬ＋４０ｍＬ）で洗浄した。湿った固体を真空下で乾燥させた。
収率：８２．９％
ＨＰＬＣ面積％：９９．２％
標題のＮＭＲ（標準に対して）：９７．６％
臭素アッセイ：１０２．０％
出発物質のサイクレンに対し、ワークアップ水４ｘ（ｗ／ｗ）および洗浄水２（４ｘ）（ｗ／ｗ）
ＤＭＡＣ（７２．５ｍＬ）中のサイクレン（１０．０ｇ；５８．０５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１７．９ｇ；２１７．６８ｍｍｏｌ）を反応器に入れた。得られた懸濁液を攪拌下（２５０ｒｐｍ）、２５℃にて３０分間維持した。次に、この懸濁液を１２℃にて冷却し、ＤＭＡＣ（３７．５ｍＬ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２．５ｇ；２１７．６８ｍｍｏｌ）の溶液を１２℃にて１時間半かけて加えた。混合物をこの温度で２４時間撹拌した後、２５℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。約１８～２０℃にて冷却した後、水（４０ｍＬ）を０．２５時間の間に加え、１時間後に混合物を多孔質セプタムＰ３で濾過し、水（４０ｍＬ＋４０ｍＬ）で洗浄した。湿った固体を真空下で乾燥させた。
収率：８２．９％
ＨＰＬＣ面積％：９９．２％
標題のＮＭＲ（標準に対して）：９７．６％
臭素アッセイ：１０２．０％
【0096】
実施例５：ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩の合成
出発物質のサイクレンに対し、希釈水１ｘ、ワークアップ水８ｘおよび洗浄水２（２ｘ）（ｗ／ｗ）
ＤＭＡＣ（７２．５ｍＬ）中のサイクレン（１０．０ｇ；５８．０５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１７．９ｇ；２１７．６８ｍｍｏｌ）を反応器に入れた。得られた懸濁液を攪拌下（２５０ｒｐｍ）、２５℃にて３０分間維持した。次に、この懸濁液を１２℃にて冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。温度を１２℃に維持しながら、ＤＭＡＣ（３７．５ｍＬ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２．５ｇ；２１７．６８ｍｍｏｌ）の溶液を２．２５時間かけて添加した。混合物をこの温度で２４時間撹拌した後、２５℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。約１８～２０℃にて冷却した後、水（８０ｍＬ）を０．５時間の間に加え、１時間後に混合物を多孔質セプタムＰ３で濾過し、水（２０ｍＬ＋２０ｍＬ）で洗浄した。湿った固体を真空下で乾燥させた。
収率：８０．４％
ＨＰＬＣ面積％：９８．１％
標題のＮＭＲ（標準に対して）：９７．７％
臭素アッセイ：１０３．６％
出発物質のサイクレンに対し、希釈水１ｘ、ワークアップ水８ｘおよび洗浄水２（２ｘ）（ｗ／ｗ）
ＤＭＡＣ（７２．５ｍＬ）中のサイクレン（１０．０ｇ；５８．０５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１７．９ｇ；２１７．６８ｍｍｏｌ）を反応器に入れた。得られた懸濁液を攪拌下（２５０ｒｐｍ）、２５℃にて３０分間維持した。次に、この懸濁液を１２℃にて冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。温度を１２℃に維持しながら、ＤＭＡＣ（３７．５ｍＬ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２．５ｇ；２１７．６８ｍｍｏｌ）の溶液を２．２５時間かけて添加した。混合物をこの温度で２４時間撹拌した後、２５℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。約１８～２０℃にて冷却した後、水（８０ｍＬ）を０．５時間の間に加え、１時間後に混合物を多孔質セプタムＰ３で濾過し、水（２０ｍＬ＋２０ｍＬ）で洗浄した。湿った固体を真空下で乾燥させた。
収率：８０．４％
ＨＰＬＣ面積％：９８．１％
標題のＮＭＲ（標準に対して）：９７．７％
臭素アッセイ：１０３．６％
【0097】
実施例６：ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩の合成
出発物質のサイクレンに対し、希釈水１ｘ、ワークアップ水８ｘおよび洗浄水２（２ｘ）（ｗ／ｗ）
ＤＭＡＣ（７２．５ｍＬ）中のサイクレン（１０．０ｇ；５８．０５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１６．７ｇ；２０３．１７ｍｍｏｌ）を反応器に入れた。得られた懸濁液を攪拌下（２５０ｒｐｍ）、２５℃にて３０分間維持した。次に、この懸濁液を０℃にて冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。温度を０℃に維持しながら、ＤＭＡＣ（３７．５ｍＬ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９．６ｇ；２０３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を２．２５時間かけて添加した。混合物をこの温度で２４時間撹拌した後、２５℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。約１８～２０℃にて冷却した後、水（８０ｍＬ）を０．５時間の間に加え、１時間後に混合物を多孔質セプタムＰ３で濾過し、水（２０ｍＬ＋２０ｍＬ）で洗浄した。湿った固体を真空下で乾燥させた。
収率：７７．３％
ＨＰＬＣ面積％：９８．３％
標題のＮＭＲ（標準に対して）：９７．５％
臭素アッセイ：１０６．９％
出発物質のサイクレンに対し、希釈水１ｘ、ワークアップ水８ｘおよび洗浄水２（２ｘ）（ｗ／ｗ）
ＤＭＡＣ（７２．５ｍＬ）中のサイクレン（１０．０ｇ；５８．０５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１６．７ｇ；２０３．１７ｍｍｏｌ）を反応器に入れた。得られた懸濁液を攪拌下（２５０ｒｐｍ）、２５℃にて３０分間維持した。次に、この懸濁液を０℃にて冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。温度を０℃に維持しながら、ＤＭＡＣ（３７．５ｍＬ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９．６ｇ；２０３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を２．２５時間かけて添加した。混合物をこの温度で２４時間撹拌した後、２５℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。約１８～２０℃にて冷却した後、水（８０ｍＬ）を０．５時間の間に加え、１時間後に混合物を多孔質セプタムＰ３で濾過し、水（２０ｍＬ＋２０ｍＬ）で洗浄した。湿った固体を真空下で乾燥させた。
収率：７７．３％
ＨＰＬＣ面積％：９８．３％
標題のＮＭＲ（標準に対して）：９７．５％
臭素アッセイ：１０６．９％
【0098】
実施例７：ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩の合成
出発物質のサイクレンに対し、ワークアップ水２ｘおよび洗浄水２（２ｘ）（ｗ／ｗ）
ＤＭＡＣ（７２．５ｍＬ）中のサイクレン（１０．０ｇ；５８．０５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１５．０ｇ；１８２．８５ｍｍｏｌ）を反応器に入れた。得られた懸濁液を攪拌下（２５０ｒｐｍ）、２５℃にて３０分間維持した。次に、この懸濁液を１０℃にて冷却し、ＤＭＡＣ（３８．０ｍＬ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５．７ｇ；１８２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を１１℃にて２．５時間かけて加えた。次に、温度を１時間の間に２５℃まで上げ、混合物をこの温度で２４時間攪拌した。約１８～２０℃にて冷却した後、水（２０ｍＬ）を０．５時間の間に加え、２時間後に混合物を多孔質セプタムＰ３で濾過し、水（２０ｍＬ＋２０ｍＬ）で洗浄した。湿った固体を真空下で乾燥させた。
収率：７２．６％
ＨＰＬＣ面積％：９９．０％
標題のＮＭＲ（標準に対して）：９５．９％
臭素アッセイ：１０４．３％
出発物質のサイクレンに対し、ワークアップ水２ｘおよび洗浄水２（２ｘ）（ｗ／ｗ）
ＤＭＡＣ（７２．５ｍＬ）中のサイクレン（１０．０ｇ；５８．０５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１５．０ｇ；１８２．８５ｍｍｏｌ）を反応器に入れた。得られた懸濁液を攪拌下（２５０ｒｐｍ）、２５℃にて３０分間維持した。次に、この懸濁液を１０℃にて冷却し、ＤＭＡＣ（３８．０ｍＬ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５．７ｇ；１８２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を１１℃にて２．５時間かけて加えた。次に、温度を１時間の間に２５℃まで上げ、混合物をこの温度で２４時間攪拌した。約１８～２０℃にて冷却した後、水（２０ｍＬ）を０．５時間の間に加え、２時間後に混合物を多孔質セプタムＰ３で濾過し、水（２０ｍＬ＋２０ｍＬ）で洗浄した。湿った固体を真空下で乾燥させた。
収率：７２．６％
ＨＰＬＣ面積％：９９．０％
標題のＮＭＲ（標準に対して）：９５．９％
臭素アッセイ：１０４．３％
【0099】
実施例８：水の量の影響の評価
１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカンと、ＤＭＡＣ中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルおよびＮａＯＡｃとの反応によって得られる粗スラリーに添加する適切な水の量を決定するため、出発物質のサイクレン１０ｇ、同じ量のＤＭＡＣ（総量１１０ｍｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル：サイクレンの比を固定し、ワークアップ／洗浄水の量を変えて試験を実施した。
１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカンと、ＤＭＡＣ中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルおよびＮａＯＡｃとの反応によって得られる粗スラリーに添加する適切な水の量を決定するため、出発物質のサイクレン１０ｇ、同じ量のＤＭＡＣ（総量１１０ｍｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル：サイクレンの比を固定し、ワークアップ／洗浄水の量を変えて試験を実施した。
【0100】
ＤＭＡＣ（７２．５ｍＬ）中のサイクレン（１０．０ｇ；５８．０５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１５．０ｇ；１８２．８５ｍｍｏｌ）を反応器に入れた。得られた懸濁液を攪拌下（２５０ｒｐｍ）、２５℃にて３０分間維持する。次に、この懸濁液を１０℃にて冷却し、ＤＭＡＣ（３７．５ｍＬ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５．７ｇ；１８２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃にて２．５時間かけて添加する。次いで、温度を１時間の間に２５℃に昇温し、混合物をこの温度で２４時間攪拌した。約１８～２０℃にて冷却した後、０．５時間の間に所定量の水（以下の表参照）を加え、２時間後に混合物を多孔質セプタムＰ３で濾過し、水で洗浄した。湿った固体を真空下で乾燥させた。種々の量のワークアップ水及び洗浄水（水の量は、出発物質のサイクレンの量に対する重量部として示す）を用いて実施した種々の試験結果を、以下のTable 1に示す（回収した生成物の純度は、ＨＰＬＣ（面積％）及び標題のＮＭＲ（対標準）として示す）。
【表1】
【0101】
結果
これらは実験室スケールで実施した試験で得られたものであるが（結果として、パイロットプラントまたは工業プラントと比べて洗浄と濾過の効率は落ちる）、上記の表に示した結果は、特定された実施条件により、目的の生成物を、良好な収率と、９５％を超える最適な純度で単離することができ、更なるワークアップまたは精製を必要とせずにそのままで使用できることが確認された。
これらは実験室スケールで実施した試験で得られたものであるが（結果として、パイロットプラントまたは工業プラントと比べて洗浄と濾過の効率は落ちる）、上記の表に示した結果は、特定された実施条件により、目的の生成物を、良好な収率と、９５％を超える最適な純度で単離することができ、更なるワークアップまたは精製を必要とせずにそのままで使用できることが確認された。