特許 7589248 ＰＲＭＴ５阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-11-15

(45)【発行日】2024-11-25

(54)【発明の名称】ＰＲＭＴ５阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 519/00 20060101AFI20241118BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20241118BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241118BHJP

   A61K 31/4747 20060101ALI20241118BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20241118BHJP

【ＦＩ】

C07D519/00 311

C07D519/00 CSP

A61P7/00

A61P35/00

A61K31/4747

A61K31/519

【請求項の数】 17

(21)【出願番号】P 2022537878

(86)(22)【出願日】2020-12-14

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-01

(86)【国際出願番号】 US2020064766

(87)【国際公開番号】W WO2021126732

(87)【国際公開日】2021-06-24

【審査請求日】2023-12-12

(31)【優先権主張番号】62/949,247

(32)【優先日】2019-12-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/949,245

(32)【優先日】2019-12-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/025,608

(32)【優先日】2020-05-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】522242018

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】110000523

【氏名又は名称】アクシス国際弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】ミシェル・マカチェク

(72)【発明者】

【氏名】マイケル・ディー・アルトマン

(72)【発明者】

【氏名】川村 周平

(72)【発明者】

【氏名】デビッド・エル・スローマン

(72)【発明者】

【氏名】デビッド・ジェイ・ウィッター

(72)【発明者】

【氏名】クレイグ・アール・ジボー

【審査官】宮田 透

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／０３４６７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／０９４３１１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／０９４３１２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１６－５０６９３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５００３２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０２１／１２６７２９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ、Ａ６１Ｋ、Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

【化1】

またはその薬学的に許容される塩、から選択される化合物。

【請求項2】

【化2】

またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

（（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）［８－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］メタノン、
（６－ブロモ－８－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）（（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）メタノン、
（６－ブロモ－８－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）（（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）メタノン、
（６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）［（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、または
（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）［（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

【化3】

またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

【化4】

またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

【化5】

またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

【化6】

またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

（（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）［８－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］メタノン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

（６－ブロモ－８－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）（（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）メタノン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

（６－ブロモ－８－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）（（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）メタノン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

（６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）［（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）［（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項14】

がんを治療するための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。

【請求項15】

鎌状赤血球症を治療するための医薬組成物であって、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。

【請求項16】

胎児ヘモグロビン（ＨＰＦＨ）変異の遺伝的持続を治療するための医薬組成物であって、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。

【請求項17】

がんを治療するための医薬品の製造のための、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、の使用。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

ＰＲＭＴ５（ＪＢＰ１、ＳＫＢ１、ｌＢＰ７２、ＳＫＢ１ｈｉｓ及びＨＲＭＴＩＬ５としても知られる）は、ＩＩ型アルギニンメチルトランスフェラーゼであり、ヤヌスチロシンキナーゼ（Ｊａｋ２）と相互作用するタンパク質についての２－ハイブリッド検索で最初に同定された（Ｐｏｌｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。ＰＲＭＴ５は、遺伝子転写の制御及び調節において重要な役割を果たす。特に、ＰＲＭＴ５は、ヒストンＨ３をＡｒｇ－８にて（ＰＲＭＴ４によりメチル化される部位とは別個の部位）、及びヒストンＨ４をＡｒｇ－３にて（ＰＲＭＴ１によりメチル化される部位と同じ部位）対称性にメチル化することが知られている。ＰＲＭＴ５は、細胞の生存能力、幹細胞性、ＤＮＡ損傷修復及びＲＮＡスプライシングに影響を与えることを含む、これらに限定されない多様な役割を果たすことが報告されている（Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ（２０１７），Ｃｈｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ（２０１７），Ｇｅｒｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ（２０１８））。具体的には、ＰＲＭＴ５の阻害は、ｐ５３の負の調節因子ＭＤＭ４の選択的スプライシングを誘導し、ＭＤＭ４の短いアイソフォーム（ＭＤＭ４－Ｓ）の発現増加、全長アイソフォーム（ＭＤＭ４－ＦＬ）の発現減少及びｐ５３の活性増大をもたらす（Ｇｅｒｈａｒｔ ｅｌ ａｌ Ｓｃｉ Ｒｅｐ（２０１８））。ｐ５３の生理学的機能のほとんどは、ＤＮＡを損傷する物質に対して応答する、その転写活性化因子としての役割に起因する。ｐ５３ステータスは、ヒトのがんの症例の約半数で野生型である。これらには、子宮頸管の９４％、血液悪性腫瘍の８７％、骨及び内分泌腺の８５％、及び原発性乳癌の７５％が含まれる。野生型ｐ５３を有するがん細胞でのｐ５３を、その機能を抑制する機構を阻害することにより回復させることで、増殖停止及びアポトーシスをもたらし、腫瘍を抑制する潜在的に有効な手段と考えられている。

【0002】

ドキソルビシン、カンプトテシン及びＵＶ光等、様々な薬剤によって生じるＤＮＡ損傷に応答して、またヌトリン－３による治療に応答して、ＰＲＭＴ５のノックダウンが、サブＧ１集団の増加及びそれに付随したＧ１細胞の減少、ならびにｐ５３の存在下ではアポトーシスの顕著な増加を引き起こす。ＰＲＭＴ５のノックダウンはまた、ｐ５３応答時に細胞周期停止を制御するｐ５３の主要標的遺伝子であるｐ２１及びｐ５３のＥ３ユビキチンリガーゼであるＭＤＭ２のレベル増加をもたらしたが、アポトーシスと関連しているｐ５３標的遺伝子のＰＵＭＡ、ＮＯＸＡ、ＡｌＰ１及びＡＰＡＦ１のレベル増加はもたらさなかった。

【0003】

（ＰＲＭＴ１またはＣＡＲＭ１／ＰＲＭＴ４ではなく）ＰＲＭＴ５のノックダウンは、ｐ５３安定化の低下、ｐ５３基礎レベルの低下、ｐ５３のオリゴマー形成の低下をもたらし、また、ｍＲＮＡへのリボソームの結合に関与する翻訳機構の主な成分であるｅｌＦ４Ｅの発現低下ももたらす。事実、ｅｌＦ４Ｅは強力ながん遺伝子であり、インビトロでの悪性形質転換及びヒトがん形成を促進することが示されている。

【0004】

ＤＮＡ損傷応答におけるＰＲＭＴ５の役割が、忠実性の高い相同組換えに媒介されるＤＮＡ修復の調節におけるＰＲＭＴ５の役割を報告するグループで、固形腫瘍モデル（Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ（２０１７））及び血液学的腫瘍モデル（Ｈａｍａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ（２０１８））の両方において検討されている。

【0005】

ＰＲＭＴ５は、ヒトのがん症例の約半数で異常発現されており、この機構とがんとをさらに関連付けている。ＰＲＭＴ５過剰発現は、前立腺癌（Ｇｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、肺癌（Ｚｈｏｎｇｐｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、メラノーマ癌（Ｎｉｃｈｏｌａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、乳癌（Ｐｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、大腸癌（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、胃癌（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００５）、食道及び肺癌（Ａｇｇａｒｗａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１０）ならびにＢ細胞リンパ腫及び白血病（Ｗａｎｇ，２００８）の患者組織試料及び細胞株で観察されている。さらに、メラノーマ、乳癌及び大腸癌でのＰＲＭＴ５の発現上昇は、予後不良と相関することが示されている。

【0006】

慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含むリンパ性悪性腫瘍は、ＰＲＭＴ５の過剰発現と関連している。ＰＲＭＴ５は、正常ＣＤ１９＋ Ｂリンパ球と比べて、多くの患者由来のバーキットリンパ腫；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）；インビトロでのＥＢＶ形質転換リンパ腫；白血病の細胞株；及びＢ－ＣＬＬ細胞株の、核及びサイトゾルで（タンパク質レベルで）過剰発現している（Ｐａｌ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）。興味深いことに、これらの腫瘍細胞でのＰＲＭＴ５タンパク質のレベル上昇にもかかわらず、ＰＲＭＴ５ ｍＲＮＡのレベルは低下している（２～５倍）。しかしながら、ＰＲＭＴ５ ｍＲＮＡの翻訳は、リンパ腫細胞では増強されており、ＰＲＭＴ５のレベル増加をもたらす（Ｐａｌ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

【0007】

ゲノムの変化に加え、ＣＬＬは、ほとんどすべてのがんと同様に、全体的な低メチル化、及び腫瘍抑制遺伝子等のプロモーターの抑制性過剰メチル化のホットスポットを特徴とする、異常なエピジェネティック異常を有する。ＣＬＬの起源及び進行におけるエピジェネティクスの役割はいまだ不明であるが、エピジェネティックな変化は疾患初期に発生すると思われ、ＤＮＡメチル化の特定のパターンは、より不良な予後と関連している（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｋａｎｄｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ヒストンＨ３Ｒ８及びＨ４Ｒ３の対称性のメチル化は、形質転換リンパ系細胞株及びＭＣＬ臨床試料で増加しており（Ｐａｌ ｅｔ ａｌ．，２００７）、多種多様なリンパ系がん細胞株及びＭＣＬ臨床試料で観察されるＰＲＭＴ５の過剰発現と相関している。

【0008】

したがって、ＰＲＭＴ５が、新規がん治療薬の特定のための標的である。

【0009】

ヘモグロビンは、赤血球の主要タンパク質であり、肺から組織への酸素の輸送に不可欠である。ヒト成人では、最も一般的なヘモグロビンの種類は、ヘモグロビンＡと呼ばれる四量体であり、２つのαサブユニット及び２つのβサブユニットからなる。ヒト乳児では、ヘモグロビン分子は、２本のα鎖及び２本のγ鎖で構成される。ガンマ鎖は、乳児が成長するにつれ徐々にβサブユニットに置き換わる。出生児に始まる胎児（γ）から成人（β）へのヒトβ様グロビン遺伝子サブタイプの発生スイッチは、ヘモグロビン異常症のβ－サラセミアまたは鎌状赤血球症（ＳＣＤ）の発症を予測する。β－サラセミアでは、成人の鎖が生成されない。ＳＣＤでは、βグロビン遺伝子のコード配列中の点変異が、重合特性の変化したタンパク質の生成をもたらす。（胎児ヘモグロビン（ＨＰＦＨ）変異の遺伝的持続の状況での）成人γ－グロビン遺伝子発現の増加がβ－サラセミア及びＳＣＤの臨床的重症度を顕著に改善するという所見により、γ－グロビン遺伝子サイレンシングを逆転させる治療的戦略の探索が行われている。現在までのところ、これは、ＤＮＡメチル化及びヒストン脱アセチル化等のエピジェネティックな修飾に広く影響を与える化合物を使用して薬理学的誘導によって達成されている。より的を絞った治療法の開発は、胎児グロビン遺伝子を支える分子機構の特定に依存する。これらの機構は、ＨＰＦＨ変異の徹底的研究、及びグロビン遺伝子調節の他の多くの側面における多大な進歩にもかかわらず、依然として不明である。

【0010】

ＰＲＭＴ５は、ヒストンＨ４のアルギニン３でのジメチル化（Ｈ４Ｒ３ｍｅ２ｓ）に始まり、ＤＮＡメチル化及びγ遺伝子の転写サイレンシングに終わる、協調的な抑制性のエピジェネティックなイベントの誘発において重要な役割を果たす（Ｒａｎｋ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。抑制マーカーの同調的確立に不可欠なのが、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼＤＮＭＴ３Ａと他のリプレッサータンパク質とを含有するＰＲＭＴ５依存性複合体のアセンブリである（Ｒａｎｋ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＤＮＭＴ３Ａは、ＰＲＭＴ５に誘導されたＨ４Ｒ３ｍｅ２ｓのマークに結合するよう直接動員され、ｓｈＲＮＡ媒介性のＰＲＭＴ５のノックダウンによるこのマークの喪失、またはメチルトランスフェラーゼ活性を欠くＰＲＭＴ５の変異形態の強制発現は、γ遺伝子発現の顕著なアップレギュレーション、及びγ－プロモーターでのＤＮＡメチル化の完全抑止をもたらす。非特異的メチルトランスフェラーゼ阻害剤（Ａｄｏｘ及びＭＴＡ）によるヒト赤血球前駆細胞の処理もまた、γ遺伝子発現のアップレギュレーションをもたらした（Ｈｅ Ｙ，２０１３）。したがって、ＰＲＭＴ５の阻害剤は、β－サラセミアや鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などの異常ヘモグロビン症の治療薬としての可能性を秘めている。

【0011】

本願発明者らは、ＰＲＭＴ５の活性を阻害し、ひいてはＰＲＭＴ５の活性の阻害により改善される状態の治療に役立ち得る、化合物を開発した。

【発明の概要】

【0012】

本発明は、ＰＲＭＴ５阻害剤である、

【化1】

から選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、及びプロドラッグを提供する。また、本明細書に開示される化合物を作製する方法、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物、ならびにがん、鎌状赤血球、及び胎児ヘモグロビン（ＨＰＦＨ）変異の遺伝的持続を治療するためにこれらの化合物を使用する方法も提供する。

【発明を実施するための形態】

【0013】

本発明は、

【化2】

から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0014】

一実施形態では、本発明は、

【化3】

から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の一実施形態では、化合物は、
（（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）［８－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］メタノン、
（６－ブロモ－８－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）（（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）メタノン、
（６－ブロモ－８－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）（（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）メタノン、
（６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）［（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、
（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）［（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、
またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の一実施形態では、化合物は、

【化4】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0015】

本発明の一実施形態では、化合物は、

【化5】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0016】

本発明の一実施形態では、化合物は、

【化6】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0017】

本発明の一実施形態では、化合物は、

【化7】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0018】

本発明の一実施形態では、化合物は、（（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）［８－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］メタノン、またはその薬学的に許容される塩である。

【0019】

本発明の一実施形態では、化合物は、（６－ブロモ－８－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）（（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）メタノン、またはその薬学的に許容される塩である。

【0020】

本発明の一実施形態では、化合物は、（６－ブロモ－８－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）（（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）メタノン、またはその薬学的に許容される塩である。

【0021】

本発明の一実施形態では、化合物は、（６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）［（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、またはその薬学的に許容される塩である。

【0022】

本発明の一実施形態では、化合物は、（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）［（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、またはその薬学的に許容される塩である。

【0023】

一実施形態では、本発明は、有効量の本明細書に開示される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、がんを治療するための組成物である。

【0024】

本発明はまた、有効量の本明細書に開示される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び有効量の少なくとも１つの他の薬学的に活性な成分（例えば、化学療法剤等）、ならびに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。

【0025】

一実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、β－サラセミアまたは鎌状赤血球症（ＳＣＤ）等のヘモグロビン異常症を治療するための組成物である。

【0026】

一実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、β－サラセミアまたは鎌状赤血球症（ＳＣＤ）等のヘモグロビン異常症を治療するための組成物である。

【0027】

一実施形態では、本発明は、ＰＲＭＴ５を阻害することをそれを必要とする患者で行う方法であって、有効量の本明細書に開示される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、方法である。

【0028】

別の実施形態では、本発明は、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書に開示される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。

【0029】

別の実施形態では、本発明は、がんを治療することをそれを必要とする患者で行うための方法であって、有効量の本明細書に開示される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を、有効量の少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて前記患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0030】

本発明の方法には、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の投与が含まれる。

【0031】

別の実施形態では、本発明には、β－サラセミアまたは鎌状赤血球症（ＳＣＤ）等のヘモグロビン異常症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が含まれる。

【0032】

別の実施形態では、本発明は、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。

【0033】

別の実施形態では、本発明は、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を投与することを含む、方法である。

【0034】

別の実施形態では、本発明は、β－サラセミアまたは鎌状赤血球症（ＳＣＤ）等のヘモグロビン異常症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。

【0035】

別の実施形態では、本発明は、β－サラセミアまたは鎌状赤血球症（ＳＣＤ）等のヘモグロビン異常症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を投与することを含む、方法である。

【0036】

別の実施形態では、本発明は、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、を含む組成物を投与することを含む、方法である。

【0037】

別の実施形態では、本発明は、β－サラセミアまたは鎌状赤血球症（ＳＣＤ）等のヘモグロビン異常症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、を含む組成物を投与することを含む、方法である。

【0038】

別の実施形態では、本発明は、がんを治療するための医薬品の製造における、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、の使用である。

【0039】

本発明の別の実施形態では、β－サラセミアまたは鎌状赤血球症（ＳＣＤ）等のヘモグロビン異常症を治療するための医薬品の製造における、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、の使用である。

【0040】

別の実施形態では、本発明には、がん、またはβ－サラセミアまたは鎌状赤血球症（ＳＣＤ）等のヘモグロビン異常症の治療用医薬品の調製のための、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、の使用が含まれる。

【0041】

別の実施形態は、がんの治療用医薬品の調製のための、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の、使用である。下位実施形態（ｓｕｂｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）では、がんは、ｉ）噴門癌、ｉｉ）肺癌、ｉｉｉ）消化管癌、ｉｖ）泌尿生殖器癌、ｖ）肝癌、ｖｉ）骨癌、ｖｉｉ）神経系のがん、ｖｉｉｉ）婦人科がん、ｉｘ）血液がん、ｘ）皮膚癌、またはｘｉ）副腎癌である。

【0042】

別の実施形態は、β－サラセミアまたは鎌状赤血球症（ＳＣＤ）等のヘモグロビン異常症の治療用医薬品の調製のための、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、の使用である。

【0043】

別の実施形態では、本発明には、がんまたはβ－サラセミアもしくは鎌状赤血球症（ＳＣＤ）等のヘモグロビン異常症の治療に使用するための、本明細書に開示される化合物が含まれる。別の実施形態では、本発明には、噴門癌、肺癌、消化管癌、泌尿生殖器癌、肝癌、骨癌、神経系のがん、婦人科がん、血液がん、皮膚癌、または副腎癌の治療に使用するための、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が含まれる。

【0044】

本発明の一例では、治療されるがんは、結腸直腸癌（例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫等）である。したがって、本発明の別の例は、結腸直腸癌を治療することをそのような治療を必要とする患者で行う方法を対象とし、前記方法は、有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、を前記患者に投与することを含む。本発明の別の例は、結腸直腸癌を治療することをそのような治療を必要とする患者で行う方法を対象とし、前記方法は、前記患者に、有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び有効量の少なくとも１つの化学療法剤、を投与することを含む。

【0045】

本発明はまた、メラノーマであるがんを治療する上記方法のいずれかを提供する。したがって、本発明の別の例は、メラノーマを治療することをそのような治療を必要とする患者で行う方法を対象とし、前記方法は、有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、を前記患者に投与することを含む。本発明の別の例は、メラノーマを治療することをそのような治療を必要とする患者で行う方法を対象とし、前記方法は、前記患者に、有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び有効量の少なくとも１つの化学療法剤、を投与することを含む。

【0046】

本明細書に記載される、がんを治療する方法には、任意選択で、有効量の照射の投与が含まれ得る（すなわち、本明細書に記載される、がんを治療する方法には、任意選択で、放射線療法を行うことが含まれる）。

【0047】

本明細書に記載される、がんを治療する方法には、がんを治療する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、放射線療法と組み合わせて、及び／または第２の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、第２の化合物が、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性細胞増殖抑制薬剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ－γ作動薬、ＰＰＡＲ－δ作動薬、固有の多剤耐性の阻害剤、抗催吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞の増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ－セクレターゼ及び／またはＮＯＴＣＨの阻害剤、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨げる薬剤、細胞周期チェックポイントを妨げる薬剤、ならびに本明細書に列挙されている任意の治療剤から選択される、方法が含まれる。

【0048】

本明細書に記載される、がんを治療する方法のいずれかにおいて、特に断らない限り、方法には、任意選択で、有効量の放射線療法を行うことが含まれ得る。放射線療法の場合、γ線照射が好ましい。

【0049】

一実施形態では、本明細書に開示される化合物は、本明細書で、例えば、実施例１～５において例示されている化合物からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である。

【0050】

用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。用語「抗がん剤」とは、薬物（医薬品または薬学的に活性な成分）、またはがんを治療するための抗体を意味する。用語「少なくとも１つ」とは、１または２以上を意味する。本発明の化合物の数に言及した「少なくとも１つ」の意味は、化学療法剤の数に言及した場合の意味とは独立している。用語「化学療法剤」とは、がんを治療するための薬物（医薬品または薬学的に活性な成分）（すなわち、抗悪性腫瘍薬）を意味する。用語「有効量」とは、「治療的有効量」を意味する。用語「治療的有効量」とは、組織、系、動物、またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められている生物学的応答または薬物応答を誘発する活性化合物または医薬剤の量を意味する。したがって、例えば、本明細書に記載される、がんを治療する方法において「有効量」（または「治療的有効量」）とは、（ａ）がんによって生じる１つ以上の症状の低下、軽減または消失、（ｂ）腫瘍サイズの縮小、（ｃ）腫瘍の除去、及び／または（ｄ）腫瘍の長期の疾患安定化（増殖停止）、をもたらす化合物（または薬物）、または照射の量を意味する。また、例えば、ＰＲＭＴ５阻害剤（すなわち、本発明の化合物）の有効量または治療的有効量は、ＰＲＭＴ５活性の低下をもたらす量である。用語「がんを治療すること」または「がんの治療」とは、がん性状態に罹患している哺乳類への投与を指し、がん性細胞を死滅させることによってがん性状態を軽減する効果を指し、また、がんの増殖及び／または転移の阻害をもたらす効果も指す。

【0051】

これらの化学療法剤の大部分の安全かつ効果的な投与のための方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、現在、ｗｗｗ．ｐｄｒ．ｎｅｔを通じて利用可能な”Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ）、例えば、ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，６４^th Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１０（ＰＤＲ Ｎｅｔｗｏｒｋ，ＬＬＣ ａｔ Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５－１７２５により出版）に記載されており、それらの開示は、それらへの参照により本明細書に組み込まれる。

【0052】

治療サイクル完了後に患者が反応しているかまたは安定している場合は、熟練した臨床医の判断に従って治療サイクルを繰り返すことができる。治療サイクルの完了時、患者に、治療プロトコルで投与された用量と同じ用量で本発明の化合物を継続することができる。この維持量は、患者が進行するかまたはその用量に耐えられなくなるまで（その場合、用量を減量することができ、患者は、減量された用量で継続することができる）継続することができる。

【0053】

当業者は、本発明の方法で使用される、投与のための実際の投与量及びプロトコルは、熟練した臨床医の判断に応じて異なる場合があることを認識するであろう。使用される実際の投与量は、患者の要件及び治療される状態の重症度に応じて異なる場合がある。特定の状況についての適切な投与量の決定は、当業者の技量の範囲内である。投与のための投与量及びプロトコルを変更する決定は、熟練した臨床医が、患者の年齢、状態及び大きさ、ならびに治療されるがんの重症度及び治療に対する患者の反応のような因子を考慮した後になされ得る。

【0054】

本明細書に開示される化合物及び化学療法剤の投与の量及び頻度は、患者の年齢、状態及び大きさ、ならびに治療されるがんの重症度のような因子を考慮して、主治臨床医（主治医）の判断に従って管理される。

【0055】

本発明の化合物はまた、がんの治療に有用な医薬品の調製に有用である。

【0056】

本発明の化合物はまた、治療薬、化学療法剤及び抗がん剤との組み合わせに有用である。本願で開示される化合物と、治療薬、化学療法剤及び抗がん剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。そのような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），９^th ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｙ １６，２０１１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者であれば、関与する薬物及びがんの特定の特徴に基づいて、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを識別することができるであろう。そのような薬剤としては、以下が挙げられる：エストロゲン受容体モジュレーター、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）阻害剤、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制性の薬剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤及び他の血管新生阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞の増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ－セクレターゼ阻害剤、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨げる薬剤、ならびに細胞周期チェックポイントを妨げる薬剤。本発明の化合物は、放射線療法と同時投与される場合に特に有用である。

【0057】

化学療法剤は、当該技術分野において周知の治療プロトコルに従って投与することができる。治療されるがん及びその疾患に対する化学療法剤の既知の効果に応じて化学療法剤の投与が変更され得ることは、当業者には明らかであろう。また、熟練した臨床医の知識に従って、治療プロトコル（例えば、投与量及び投与回数）は、患者に対する投与治療剤の観察された効果を考慮して、また投与治療剤に対するがんの観察された反応を考慮して変えることができる。

【0058】

初回投与は、当該技術分野で公知の確立されたプロトコルに従って行うことができ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与方法、及び投与回数を熟練した臨床医が変更することができる。

【0059】

化学療法剤の個々の選択は、主治医の診断ならびに患者の状態及び適切な治療プロトコルについての主治医の判断によって異なる。

【0060】

治療プロトコル中の化学療法剤の投与の順序、及び投与の反復回数についての決定は、治療されるがん及び患者の状態の評価後、十分に熟練医師の知識の範囲内である。

【0061】

したがって、経験及び知識に従って、開業医は、治療が進むにつれ、化学療法剤の投与のための各プロトコルを個々の患者のニーズに従って変更することができる。そのような変更はいずれも本発明の範囲内である。

【0062】

抗がん剤は、当該技術分野において周知の治療プロトコルに従って投与することができる。治療されるがん及びその疾患に対する抗がん剤の既知の効果に応じて抗がん剤の投与が変更され得ることは、当業者には明らかであろう。また、熟練した臨床医の知識に従って、治療プロトコル（例えば、投与量及び投与回数）は、患者に対する投与治療剤の観察された効果を考慮して、また投与治療剤に対するがんの観察された反応を考慮して変えることができる。

【0063】

初回投与は、当該技術分野で公知の確立されたプロトコルに従って行うことができ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与方法、及び投与回数を熟練した臨床医が変更することができる。

【0064】

抗がん剤の個々の選択は、主治医の診断ならびに患者の状態及び適切な治療プロトコルについての主治医の判断によって異なる。

【0065】

治療プロトコル中の抗がん剤の投与の順序、及び投与の反復回数についての決定は、治療されるがん及び患者の状態の評価後、十分に熟練医師の知識の範囲内である。

【0066】

したがって、経験及び知識に従って、開業医は、治療が進むにつれ、抗がん剤の投与のための各プロトコルを個々の患者のニーズに従って変更することができる。そのような変更はいずれも本発明の範囲内である。

【0067】

主治臨床医は、投与した投与量で治療が有効であるかどうかを判断する際、患者の全般的な健康状態、及びがん関連症状（例えば、疼痛）の緩和、腫瘍増殖の阻害、実際の腫瘍の縮小、または転移の阻害等のより明らかな徴候を考慮する。腫瘍のサイズは、放射線による試験、例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャン等の標準的方法により測定することができ、連続測定を使用して、腫瘍の増殖が遅延または逆転したかどうかを判断することができる。疼痛等の疾患関連症状の緩和、及び全体状態の改善も治療の有効性を判断する一助として用いることができる。

【0068】

本明細書で提供される化合物、組成物及び方法は、がんの治療に有用である。本明細書に開示される化合物、組成物及び方法により治療され得るがんとしては、（１）心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫、（２）肺：気管支原性癌（扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞、（３）消化器：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、腺管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、直腸結腸、直腸、（４）泌尿生殖器、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）、（５）肝臓、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、（６）骨、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫、（７）神経系、頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣腫、胚腫［松果体腫］、多型性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）、（８）婦人科、子宮（子宮内膜癌）、子宮頸管（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能の癌腫］、顆粒膜－卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ－ライデイッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、乳房、（９）血液、血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］、（１０）皮膚、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ、異型母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、及び（１１）副腎、神経芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物、組成物及び方法により治療され得るがんの例としては、甲状腺癌、甲状腺未分化癌、表皮癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌）、肉腫、奇形癌、肝癌及び多発性骨髄腫が挙げられる。したがって、本明細書で記載される「がん性細胞」という用語には、上記で特定された状態のいずれか１つにより侵されている細胞が含まれる。

【0069】

乳癌（例えば、閉経後及び閉経後の乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）の治療では、本明細書に開示される化合物は、有効量の、（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤、及び（ｃ）ＬＨＲＨアナログからなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤、ならびに任意選択で、有効量の少なくとも１つの化学療法剤、と共に使用され得る。アロマターゼ阻害剤の例としては、アナストロゾール（例えば、アリミデックス）、レトロゾール（例えば、フェマーラ）、エキセメスタン（アロマシン）、ファドロゾール及びホルメスタン（例えば、レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ））が挙げられるが、これらに限定されない。抗エストロゲン剤の例としては、タモキシフェン（例えば、ノルバデックス）、フルベストラント（例えば、フェソロデックス）、ラロキシフェン（例えば、エビスタ）、及びアコルビフェンが挙げられるが、これらに限定されない。ＬＨＲＨアナログの例としては、ゴセレリン（例えば、ゾラデックス）及びリュープロリド（例えば、ＬｕｐｒｏｎまたはＬｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ等のリュープロリド酢酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法剤の例としては、トラスツズマブ（例えば、ハーセプチン）、ゲフィチニブ（例えば、イレッサ）、エルロチニブ（例えば、タルセバ等のエルロチニブＨＣｌ）、ベバシズマブ（例えば、アバスチン）、セツキシマブ（例えば、アービタックス）、及びボルテゾミブ（例えば、ベルケイド）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0070】

「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、機構にかかわらず、エストロゲンが受容体に結合することを妨げるかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４－［７－（２，２－ジメチル－１－オキソプロポキシ－４－メチル－２－［４－［２－（１－ピペリジニル）エトキシ］フェニル］－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］－フェニル－２，２－ジメチルプロパノアート、４，４’－ジヒドロキシベンゾフェノン－２，４－ジニトロフェニル－ヒドラゾン、及びＳＨ６４６が挙げられるが、これらに限定されない。

【0071】

ＰＤ－１阻害剤としては、ペンブロリズマブ（ランブロリズマブ）、ニボルマブ及びＭＰＤＬ３２８０Ａが挙げられる。ＰＤＬ－阻害剤としては、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブが挙げられる。

【0072】

「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、機構にかかわらず、受容体へのアンドロゲンの結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としては、フィナステリド及び他の５α－還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、ならびにアビラテロン酢酸塩が挙げられる。

【0073】

「レチノイド受容体モジュレーター」とは、機構にかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体モジュレーターの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３－ｃｉｓ－レチノイン酸、９－ｃｉｓ－レチノイン酸、α－ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３－７５５３、ｔｒａｎｓ－Ｎ－（４’－ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ－４－カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。

【0074】

「細胞毒性／細胞増殖抑制性の薬剤」とは、細胞死を引き起こすか、または主に細胞が機能することを直接妨げることによって細胞増殖を阻害するか、または細胞減数分裂を阻害するかもしくは妨げる、化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、増殖因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤、生体応答調節剤、ホルモン治療剤／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、及びオーロラキナーゼ阻害剤が含まれる。

【0075】

細胞毒性／細胞増殖抑制剤の例としては、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、インプロスルファントシル酸塩、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ｃｉｓ－アミンジクロロ（２－メチル－ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）－ビス－ｍｕ－（ヘキサン－１，６－ジアミン）－ｍｕ－［ジアミン－白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１－（１１－ドデシルアミノ－１０－ヒドロキシウンデシル）－３，７－ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’－デアミノ－３’－モルホリノ－１３－デオキソ－１０－ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４－デメトキシ－３－デアミノ－３－アジリジニル－４－メチルスルホニル－ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照のこと）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（Ｂａｙ４３－９００６等）及びｍＴＯＲ阻害剤（ＷｙｅｔｈのＣＣＩ－７７９等）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0076】

低酸素活性化化合物の一例は、チラパザミンである。

【0077】

プロテオソーム阻害剤の例としては、ラクタシスチン及びＭＬＮ－３４１（ベルケイド）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0078】

微小管阻害剤／微小管安定化剤の例としては、パクリタキセル、ビンデシン硫酸塩、３’，４’－ジデヒドロ－４’－デオキシ－８’－ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソル（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び同第６，２８８，２３７号を参照のこと）及びＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。一例では、エポチロンは、微小管阻害剤／微小管安定化剤には含まれない。

【0079】

トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６－エトキシプロピオニル－３’，４’－Ｏ－エキソ－ベンジリデン－カルトロイシン、９－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロピラゾロ［３，４、５－ｋｌ］アクリジン－２－（６Ｈ）プロパンアミン、１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］－インドリジノ［１，２ｂ］キノリン－１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７－［２－（Ｎ－イソプロピルアミノ）エチル］－（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’－ジメチルアミノ－２’－デオキシ－エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－９－ヒドロキシ－５，６－ジメチル－６Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］カルバゾール－１－カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）－９－［２－［Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ－メチルアミノ］エチル］－５－［４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル］－５，５ａ，６，８，８ａ，９－ヘキソヒドロフロ（ｈｅｘｏｈｙｄｒｏｆｕｒｏ）（３’，４’：６，７）ナフト（２，３－ｄ）－１，３－ジオキソール－６－オン、２，３－（メチレンジオキシ）－５－メチル－７－ヒドロキシ－８－メトキシベンゾ［ｃ］－フェナントリジニウム、６，９－ビス［（２－アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン（ｉｓｏｇｕｉｎｏｌｉｎｅ）－５，１０－ジオン、５－（３－アミノプロピルアミノ）－７，１０－ジヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシエチルアミノメチル）－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－ｄｅ］アクリジン－６－オン、Ｎ－［１－［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］－７－メトキシ－９－オキソ－９Ｈ－チオキサンテン－４－イルメチル］ホルムアミド、Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン－４－カルボキサミド、６－［［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］－３－ヒドロキシ－７Ｈ－インデノ［２，１－ｃ］キノリン－７－オン，及びジメスナである。

【0080】

有糸分裂キネシンの阻害剤の例、特に、ヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの例は、公開ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。一例では、有糸分裂キネシンの阻害剤として、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ－Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤及びＲａｂ６－ＫＩＦＬの阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0081】

「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例としては、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８及びスクリプタイドが挙げられるが、これらに限定されない。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤へのさらなる言及は、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７－５１１６（２００３）の原稿に見出され得る。

【0082】

「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」としては、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（特にＰＬＫ－１の阻害剤）、ｂｕｂ－１の阻害剤及びｂｕｂ－Ｒ１の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。「オーロラキナーゼ阻害剤」の一例は、ＶＸ－６８０（トザセルチブ）である。

【0083】

「抗増殖剤」としては、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１等のＲＮＡ及びＤＮＡのアンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒａｔｅ）、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’－デオキシ－２’－メチリデンシチジン、２’－フルオロメチレン－２’－デオキシシチジン、Ｎ－［５－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフリル）スルホニル］－Ｎ’－（３，４－ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６－［４－デオキシ－４－［Ｎ２－［２（Ｅ），４（Ｅ）－テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］－Ｌ－グリセロ－Ｂ－Ｌ－マンノ－ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４－［２－アミノ－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－ピリミジノ［５，４－ｂ］［１，４］チアジン－６－イル－（Ｓ）－エチル］－２，５－チエノイル－Ｌ－グルタミン酸、アミノプテリン、５－フルオロウラシル、アラノシン、１１－アセチル－８－（カルバモイルオキシメチル）－４－ホルミル－６－メトキシ－１４－オキサ－１，１１－ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）－テトラデカ－２，４，６－トリエン－９－イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’－シアノ－２’－デオキシ－Ｎ４－パルミトイル－１－Ｂ－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン及びトラスツズマブ等の代謝拮抗剤が挙げられる。

【0084】

モノクローナル抗体標的治療剤の例としては、がん細胞特異的または標的細胞特異的なモノクローナル抗体に結合している細胞毒性剤または放射性同位体を有する治療剤が挙げられる。例として、ベキサールが挙げられる。

【0085】

「ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤」とは、３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル－ＣｏＡ還元酵素の阻害剤を指す。使用され得るＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６号及び同第４，３１９，０３９号を参照のこと））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）（米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号及び同第４，９１６，２３９号を参照のこと））、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）（米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号及び同第５，１８０，５８９号を参照のこと））、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）（米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号及び同第５，３５６，８９６号を参照のこと））、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）（米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号及び同第５，３４２，９５２号を参照のこと））、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）、米国再発行特許第ＲＥ３７，３１４号）及びセリバスタチン（リバスタチンとしても知られる、ＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）（米国特許第５，１７７，０８０号を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法で使用され得るこれら及び追加のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５－８９（５ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９６）の８７ページ、ならびに米国特許第４，７８２，０８４号及び同第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用される場合のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤という用語には、すべての薬学的に許容される、ラクトン及び開環した酸形態（すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）ならびにＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素の阻害活性を有する化合物の塩及びエステルの形態が含まれ、したがって、そのような塩、エステル、開環した酸及びラクトンの形態は、本発明の範囲内に含まれる。

【0086】

「プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」とは、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたは任意の組み合わせを阻害する化合物を指し、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ－Ｉ）、及びゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ－ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）が含まれる。血管新生でのプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の一例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４－１４０１（１９９９）を参照のこと。

【0087】

「血管新生阻害剤」とは、機構にかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例としては、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ－１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ－１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来の増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン－α、インターロイキン－１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤等の、チロシンキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されるわけではなく、それらとしては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン及びイブプロフェン、ならびにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）、ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）、Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）、Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）、Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）、Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）、Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド性抗炎症薬（等のコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ－４、スクアラミン、６－Ｏ－クロロアセチル－カルボニル）－フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン－１、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１－１４５（１９８５）を参照のこと）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３－９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１－８４４（１９９３）、ＷＯ００／４４７７７、及びＷＯ００／６１１８６を参照のこと）が挙げられる。

【0088】

血管新生を調節または阻害し、本発明の化合物と組み合わせても使用され得る他の治療剤としては、凝固及び線溶系を調節または阻害する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９－６９２（２０００）の概説を参照のこと）。凝固及び線溶の経路を調節または阻害するような薬剤の例としては、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０－２３（１９９８）を参照のこと）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型トロンビン活性化型線溶阻害因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られる）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．１０１：３２９－３５４（２００１）を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国第６０／３１０，９２７号（２００１年８月８日に出願）及び同第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日に出願）に記載されている。

【0089】

「細胞周期チェックポイントを妨げる薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害し、それにより、がん細胞をＤＮＡ損傷剤に対して感受性にする化合物を指す。そのような薬剤としては、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１キナーゼ及びＣＨＫ２キナーゼの阻害剤ならびにｃｄｋキナーゼ及びｃｄｃキナーゼの阻害剤が挙げられ、具体的には、７－ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ－３８７０３２により例証される。

【0090】

「受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨げる薬剤」とは、ＲＴＫを阻害し、したがって、腫瘍形成及び腫瘍進行に関与する機構を阻害する化合物を指す。そのような薬剤としては、ｃ－Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ－Ｍｅｔの阻害剤が挙げられる。さらなる薬剤としては、Ｂｕｍｅ－Ｊｅｎｓｅｎ及びＨｕｎｔｅｒ（Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５－３６５，２００１）により記載されているようなＲＴＫの阻害剤が挙げられる。

【0091】

「細胞の増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害剤」とは、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を指す。そのような薬剤としては、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ ２００４－０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ ２００４／０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ ７，４５４，４３１、ＵＳ ７，５８９，０６８に記載されているようなＡｋｔの阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ－４３－９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ－１０４０及びＰＤ－０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ、ＣＣＩ－７７９）、及びＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）が挙げられる。

【0092】

上記のように、ＮＳＡＩＤとの組み合わせは、強力なＣＯＸ－２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用を対象とする。本明細書の目的の場合、ＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームのアッセイにより測定した場合に、ＣＯＸ－２の阻害についてＩＣ₅₀が１μＭ以下であれば強力である。

【0093】

本発明はまた、選択的ＣＯＸ－２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組み合わせも包含する。本明細書の目的の場合、ＣＯＸ－２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームのアッセイにより評価した、ＣＯＸ－２に対するＩＣ₅₀とＣＯＸ－１に対するＩＣ₅₀の比により測定した場合に、ＣＯＸ－１よりもＣＯＸ－２を少なくとも１００倍阻害する特異性を有するものと定義される。そのような化合物としては、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号、及び米国特許第５，９３２，５９８号（そのいずれも参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0094】

本発明の治療方法に特に有用なＣＯＸ－２の阻害剤は、３－フェニル－４－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－２－（５Ｈ）－フラノン、及び５－クロロ－３－（４－メチルスルホニル）－フェニル－２－（２－メチル－５－ピリジニル）ピリジン、またはその薬学的に許容される塩である。

【0095】

特異的ＣＯＸ－２の阻害剤として報告されており、したがって、本発明において有用な化合物としては、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）及びＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）、またはその薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。

【0096】

他の血管新生阻害剤の例としては、エンドスタチン、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５－メトキシ－４－［２－メチル－３－（３－メチル－２－ブテニル）オキシラニル］－１－オキサスピロ［２，５］オクト－６－イル（クロロアセチル）カルバマート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５－アミノ－１－［［３，５－ジクロロ－４－（４－クロロベンゾイル）フェニル］メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート（ｓｕｌｆａｔｅｄ ｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７－（カルボニル－ビス［イミノ－Ｎ－メチル－４，２－ピロロカルボニルイミノ［Ｎ－メチル－４，２－ピロール］－カルボニルイミノ］－ビス－（１，３－ナフタレンジスルホナート）、及び３－［（２，４－ジメチルピロル－５－イル）メチレン］－２－インドリノン（ＳＵ５４１６）、またはその薬学的に許容される塩であるが挙げられるが、これらに限定されない。

【0097】

上記で使用されているように、「インテグリン遮断薬」とは、αｖβ₃インテグリンへの生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗する、それを選択的に阻害する、またはそれに選択的に対抗する化合物、αｖβ５インテグリンへの生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗する、それを選択的に阻害する、またはそれに選択的に対抗する化合物、αｖβ₃インテグリン及びαｖβ₅インテグリンの両方への生理学的リガンドの結合に拮抗する、それを阻害する、またはそれに対抗する化合物、ならびに毛細血管内皮細胞に発現される特定のインテグリン（複数可）の活性に拮抗する、それを阻害する、またはそれに対抗する化合物を指す。用語はまた、αｖβ₆インテグリン、αｖβ₈インテグリン、α₁β₁インテグリン、α₂β₁インテグリン、α₅β₁インテグリン、α₆β₁インテグリン、及びα₆β₄インテグリンのアンタゴニストも指す。用語はまた、αｖβ₃インテグリン、αｖβ₅インテグリン、αｖβ₆インテグリン、αｖβ₈インテグリン、α₁β₁インテグリン、α₂β₁インテグリン、α₅β₁インテグリン、α₆β₁インテグリン、及びα₆β₄インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストも指す。

【0098】

チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体例としては、Ｎ－（トリフルオロメチルフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド、３－［（２，４－ジメチルピロル－５－イル）メチリデニル）インドリン－２－オン、１７－（アリルアミノ）－１７－デメトキシゲルダナマイシン、４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルアミノ）－７－メトキシ－６－［３－（４－モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）－４－キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－１０－（ヒドロキシメチル）－１０－ヒドロキシ－９－メチル－９，１２－エポキシ－１Ｈ－ジインドロ［１，２，３－ｆｇ：３’，２’，１’－ｋｌ］ピロロ［３，４－ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン－１－オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４－（３－クロロフェニルアミノ）－５，６－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４－（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ－６，７－ジメトキシキナゾリン、４－（４’－ヒドロキシフェニル）アミノ－６，７－ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ－４－クロロフェニル－４－（４－ピリジルメチル）－１－フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0099】

抗がん化合物以外の化合物との組み合わせもまた、本発明の方法に包含される。例えば、本発明の特許請求の範囲の化合物と、ＰＰＡＲ－γ（すなわち、ＰＰＡＲ－ガンマ）作動薬及びＰＰＡＲ－δ（すなわち、ＰＰＡＲ－デルタ）作動薬との組み合わせは、特定の悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ－γ及びＰＰＡＲ－δは、核内ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のγ及びδである。内皮細胞上のＰＰＡＲ－γの発現、及び血管新生におけるその関与が文献で報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３１：９０９－９１３、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４：９１１６－９１２１、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００，４１：２３０９－２３１７を参照のこと）。ごく最近では、ＰＰＡＲ－γ作動薬は、インビトロでのＶＥＧＦに対する血管新生反応を阻害することが示されており、トログリタゾンマレイン酸塩及びロシグリタゾンマレイン酸塩のいずれもマウスにおいて網膜血管新生の発達を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９－７１７）。ＰＰＡＲ－γ作動薬及びＰＰＡＲ－γ／α作動薬の例としては、チアゾリジンジオン系（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ－０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン等）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ－Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ－５０１、ＭＣＣ－５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２－［（５，７－ジプロピル－３－トリフルオロメチル－１，２－ベンゾイソオキサゾール・－６－イル）オキシ］－２－メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）－７－（３－（２－クロロ－４－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）－２－エチルクロマン－２－カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８及び同６０／２４４，６９７に開示）、またはその薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。

【0100】

本発明の別の例は、がん治療のための遺伝子治療と組み合わせた本発明に開示の化合物の使用である。がん治療に対する遺伝子戦略の概要については、Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．，（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６１：７８５－７８９，１９９７）及びＫｕｆｅ ｅｔ ａｌ．，（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ Ｅｄ，ｐｐ８７６－８８９，ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ ２０００）を参照のこと。遺伝子治療を使用して、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達することができる。そのような遺伝子の例としては、組換えウイルスによる遺伝子導入を介して送達され得るｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照のこと）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ，” Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ １９９８；５（８）：１１０５－１３）、及びインターフェロンガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７－２２２）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0101】

本発明の化合物は、固有の多剤耐性の阻害剤（ＭＤＲ）、特に、輸送タンパク質の高レベルの発現と関連するＭＤＲと組み合わせて投与してもよい。そのようなＭＤＲ阻害剤としては、ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）の阻害剤、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４－０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0102】

本発明の化合物は、本発明の化合物の単独または放射線療法と併せた使用から生じる場合がある急性、遅発性、後期、及び予測性の嘔吐等の悪心または嘔吐を治療するために抗催吐剤と併用され得る。嘔吐の予防または治療の場合、本発明の化合物は、他の抗催吐剤、特に、ニューロキニン－１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）等）、バクロフェン等のＧＡＢＡＢ受容体作動薬、コルチコステロイド（デカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、または米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号、及び同第３，７４９，７１２号に開示されているような他のもの）、抗ドパミン作用薬（フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）等）、メトクロプラミドまたはドロナビノールと併用され得る。別の例では、本発明の化合物の投与時に生じ得る嘔吐の治療または予防のための、ニューロキニン－１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬及びコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤との併用療法が開示されている。

【0103】

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、貧血の治療に有用な薬剤と共に投与され得る。そのような貧血治療剤は、例えば、持続性エリスロポエシス受容体活性化因子（エポエチンアルファ等）である。

【0104】

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、好中球減少症の治療に有用な薬剤と共に投与され得る。そのような好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）等の好中球の産生及び機能を制御する造血成長因子である。Ｇ－ＣＳＦの例としては、フィルグラスチムが挙げられる。

【0105】

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、レバミソール、イソプリノシン及びザダキシン等の免疫増強薬、またはその薬学的に許容される塩と共に投与され得る。

【0106】

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、生体異物、キニジン、チラミン、ケトコナゾール、テストステロン、キニーネ、メチラポン（ｍｅｔｈｙｒａｐｏｎｅ）、カフェイン、フェネルジン、ドキソルビシン、トロレアンドマイシン、シクロベンザプリン、エリスロマイシン、コカイン、フラフィリン（ｆｕｒａｆｙｌｉｎｅ）、シメチジン、デキストロメトルファン、リトナビル、インジナビル、アンプレナビル、ジルチアゼム、テルフェナジン、ベラパミル、コルチゾール、イトラコナゾール、ミベフラジル、ネファゾドン及びネルフィナビル、またはその薬学的に許容される塩が含まれる、Ｐ４５０阻害剤と組み合わせてがんを治療または予防するのに有用であり得る。

【0107】

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、シクロスポリンＡ、ＰＳＣ８３３、ＧＦ１２０９１８、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、フミトレモルジンＣ、Ｋｏ１３２、Ｋｏ１３４、イレッサ、イマチニブメシル酸塩、ＥＫＩ－７８５、Ｃｌ１０３３、ノボビオシン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、レスペルピン（ｒｅｓｐｅｒｐｉｎｅ）、ＶＸ－７１０、トリプロスタチンＡ、フラボノイド、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、オメプラゾール、キニジン、ベラパミル、テルフェナジン、ケトコナゾール、ニフィデピン（ｎｉｆｉｄｅｐｉｎｅ）、ＦＫ５０６、アミオダロン、ＸＲ９５７６、インジナビル、アンプレナビル、コルチゾール、テストステロン、ＬＹ３３５９７９、ＯＣ１４４－０９３、エリスロマイシン、ビンクリスチン、ジゴキシン及びタリノロール、またはその薬学的に許容される塩が含まれる、Ｐｇｐ及び／またはＢＣＲＰの阻害剤と組み合わせてがんを治療または予防するのに有用であり得る。

【0108】

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、ビスホスホネート系（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むと理解される）と組み合わせて骨癌を含むがんを治療または予防するのに有用であり得る。ビスホスホネートの例としては、エチドロン酸（ダイドロネル）、パミドロン酸（アレディア）、アレンドロン酸（フォサマック）、リセドロン酸（アクトネル）、ゾレドロン酸（ゾメタ）、イバンドロン酸（ボニバ）、インカドロン酸またはシマドロン酸（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロン酸、ＥＢ－１０５３、ミノドロン酸、ネリドロン酸、ピリドロン酸（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）及びチルドロン酸、ならびにあらゆる薬学的に許容されるそれらの、塩、誘導体、水和物及び混合物を含めたものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0109】

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて乳癌を治療または予防するのに有用であり得る。アロマターゼ阻害剤の例としては、アナストロゾール、レトロゾール及びエキセメスタン、またはその薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。

【0110】

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、ｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせてがんを治療または予防するのに有用であり得る。

【0111】

本発明の化合物は、γ－セクレターゼ阻害剤及び／またはＮＯＴＣＨシグナル伝達の阻害剤と組み合わせて投与され得る。そのような阻害剤としては、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ１０／９５７，２５１、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９及びＷＯ０２／４７６７１に記載の化合物（ＬＹ－４５０１３９を含む）、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0112】

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせてがんを治療または予防するのに有用であり得る。

【0113】

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、以下の治療剤、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせてがんを治療するのに有用であり得る：ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ブスルファン静注用（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；経口ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；カルムスチン及びポリフェプロサン２０留置用（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２－ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンディフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デキスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ注射用（登録商標））；ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ－１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロキシウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５－ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎインプラント（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））；インターフェロンアルファ－２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；リュープロリド酢酸塩（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ－ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６－ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ錠（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；フェニルプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ－５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロン酸（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペグアデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（ウシペグアデマーゼ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセドナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；リダホロリムス；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ－２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６－ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ－１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））及びゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））。

【0114】

一例では、第２の化合物として使用される血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来増殖因子の阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン－α、インターロイキン－１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ－４、スクアラミン、６－Ｏ－クロロアセチル－カルボニル）－フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン－１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一例では、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェンまたはラロキシフェン、またはその薬学的に許容される塩である。

【0115】

したがって、本発明の範囲には、以下から選択される第２の化合物と組み合わせた本発明の特許請求の範囲の化合物の使用が包含される：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ－γ作動薬、ＰＰＡＲ－δ作動薬、固有の多剤耐性の阻害剤、抗催吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞の増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ－セクレターゼ及び／またはＮＯＴＣＨの阻害剤、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨げる薬剤、細胞周期チェックポイントを妨げる薬剤、及び上掲の治療剤のいずれか。

【0116】

また、特許請求の範囲には、治療的有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、放射線療法と組み合わせて投与すること、及び／または以下から選択される第２の化合物と組み合わせて投与することを含む、がんを治療する方法も含まれる：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性細胞増殖抑制薬剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ－γ作動薬、ＰＰＡＲ－δ作動薬、固有の多剤耐性の阻害剤、抗催吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞の増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ－セクレターゼ及び／またはＮＯＴＣＨの阻害剤、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨げる薬剤、細胞周期チェックポイントを妨げる薬剤、及び上掲の治療剤のいずれか。

【0117】

本発明のさらに別の例は、治療的有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、パクリタキセルまたはトラスツズマブと組み合わせて投与することを含む、がんを治療する方法である。

【0118】

本発明はさらに、治療的有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、ＣＯＸ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、がんを治療または予防する方法を包含する。

【0119】

本明細書に開示される治療上の組み合わせは、特定の疾患または状態（例えば、細胞増殖障害）の予防、治療、管理、改善、またはリスクの低減において使用される他の抗がん剤等のこれらに限定されない１つ以上の他の活性薬剤と組み合わせて使用してよい。一実施形態では、本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される化合物が有用である特定の疾患または状態の予防、治療、管理、改善、またはリスクの低減に使用するための１つ以上の他の抗がん剤と併用される。そのような他の活性薬剤は、それらについて一般的に使用される経路及び量で、本開示の化合物に先立つか、同時か、または順次に投与され得る。

【0120】

本発明にはまた、治療的有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び以下から選択される第２の化合物を含む、がんの治療または予防に有用な医薬組成物も含まれる：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ－γ作動薬、ＰＰＡＲ－δ作動薬、細胞の増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ－セクレターゼ及び／またはＮＯＴＣＨの阻害剤、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨げる薬剤、細胞周期チェックポイントを妨げる薬剤、及び上掲の治療剤のいずれか。

【0121】

本発明には、本明細書に開示される化合物、及び薬学的に許容される塩の他、遊離化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の前駆体として使用されるかまたは他の合成操作で使用される場合に薬学的に許容されない塩も含まれる。

【0122】

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。用語「薬学的に許容される塩」とは、無機または有機の塩基及び無機または有機の酸等の薬学的に許容される無毒な塩基または酸から調製される塩を指す。「薬学的に許容される塩」という用語内に包含される塩基性化合物の塩とは、遊離塩基を好適な有機または無機の酸と反応させることによって一般に調製される、本発明の化合物の無毒な塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスピラート（ａｓｐｉｒａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、４－ブロモベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルアミドスルホナート、シクロペンタンプロピオナート、ジエチル酢酸塩、二グルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシルスルファナート（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｎａｔｅ）、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート（ｅｓｙｌａｔｅ）、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプタノアート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクオナート（ｇｌｕｃｕｏｎａｔｅ）、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシナート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化物、イソニコチン酸、イソチオナート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ塩酸、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ムカート、２－ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピメリン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエトヨージド、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメチルスルホナート、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデコナート（ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、吉草酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0123】

さらに、本発明の化合物が酸性部分を持っている場合、その薬学的に許容される好適な塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガマス（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる、無機塩基に由来する塩が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。

【0124】

水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド及びアンモニア等の塩基性試薬、有機塩基または代替的に塩基性アミノ酸を用いると、本明細書に開示される化合物は、安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属、または任意選択で置換されたアンモニウムの塩を形成する。薬学的に許容される無毒な有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級、及び第三級のアミン、ジシクロヘキシルアミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、オルニチン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタモール、トロメタミン等の塩が挙げられる。また、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような、低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなアラルキルハロゲン化物等、のような物質を用いて四級化され得る塩基性窒素含有基も含まれる。

【0125】

立体異性体形態を含め、塩形成能のある本明細書に開示される化合物からの薬理学的に許容される塩の調製は、公知の方法、例えば、本発明の化合物を当量及び所望の酸、塩基等を含有する溶液と混合し、その後、塩をろ過するかまたは溶媒を留去して所望の塩を回収することによって行われる。本発明の化合物及びその塩は、水、エタノール、またはグリセロール等の溶媒と溶媒和物を形成し得る。本発明の化合物は、側鎖の置換基の種類に応じて、酸付加塩及び塩基を有する塩を同時に形成し得る。

【0126】

本発明は、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性体形態を包含する。本発明の構造式において、キラル炭素の結合が直線で描かれている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置と（Ｓ）配置の両方、したがって、それらの鏡像異性体と混合物の両方が、化合物に包含されると理解される。同様に、化合物名が、キラル炭素のキラル表記を用いずに記述されている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置と（Ｓ）配置の両方、したがって、それらの個々の鏡像異性体及び混合物が、その名称に包含されると理解される。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の配置の立体中心を含有する試薬を用いて誘導体化された結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析によって決定され得る。本発明の化合物が互変異性化能がある場合、すべての個々の互変異性体及びその混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明には、そのようなすべての異性体、ならびにそのような異性体及び互変異性体の塩、溶媒和物（水和物を含む）及び溶媒和による塩、ならびにそれらの混合物が含まれる。

【0127】

本発明の化合物では、原子は、それらの天然の同位体存在量を示し得るか、または原子番号は同じであるが、原子の質量または質量数が主に天然に見出される原子の質量または質量数とは異なる特定の同位体において原子のうちの１つ以上が人工的に濃縮されている場合がある。本発明は、具体的かつ一般的に記載されている化合物のすべての好適な同位体の変型が含まれること意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（¹Ｈ）及び重水素（²Ｈ）が含まれる。プロチウムは、天然に見出される主要な水素同位体である。重水素についての濃縮で、インビボ半減期の増大または必要投与量の減少等の特定の治療上の利点が得られる場合があるか、または生体試料の特徴付けの基準として有用な化合物が提供される場合がある。同位体で濃縮した化合物は、同位体が濃縮された適切な試薬及び／または中間体を使用して、当業者に周知の慣例的な技術によって、または一般的プロセススキーム及び本明細書の例に記載されているプロセスと類似のプロセスによって、過度の実験を伴うことなく調製することができる。

【0128】

さらに、本発明の化合物は、無晶形及び／または１つ以上の結晶形で存在し得、そのため、本明細書に開示される化合物の無晶形及び結晶形ならびにその混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれることが意図される。さらに、本発明の化合物のいくつかは、水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。本発明の化合物のそのような溶媒和物及び水和物、特に、薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、非溶媒和形態及び無水形態と共に、本発明の範囲内に同様に包含される。

【0129】

本発明には、他に明記しない限り、本明細書に開示される化合物、ならびにその塩、特に、そのような化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物及びその溶媒和の塩形態（そのような形態が可能な場合）が含まれる。

【0130】

アルキル基に一般的に使用される略語が明細書全体を通じて使用され、例えば、メチルは、「Ｍｅ」またはＣＨ₃等の従来の略語、または末端基として延びた結合の記号、例えば、

【化8】

によって表され得、エチルは、「Ｅｔ」またはＣＨ₂ＣＨ₃によって表され得、プロピルは、「Ｐｒ」またはＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃によって表され得、ブチルは、「Ｂｕ」またはＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃によって表され得る等である。例えば、「Ｃ_1-4アルキル」（または「Ｃ₁－Ｃ₄アルキル」）は、指定されている数の炭素原子を有する、すべての異性体を含めた直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。例えば、構造

【化9】

は同等の意味を有する。Ｃ_1-4アルキルとしては、ｎ－、ｉｓｏ－、ｓｅｃ－及びｔ－のブチル、ｎ－及びイソプロピル、エチル及びメチルが挙げられる。数が指定されていない場合は、直鎖または分岐したアルキル基では１～４個の炭素原子が意図される。

【0131】

また、本発明の化合物中に存在する、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）またはアルコール基の場合、メチル、エチル、もしくはピバロイルオキシメチル等のカルボン酸誘導体、またはＯ－アセチル、Ｏ－ピバロイル、Ｏ－ベンゾイル、及びＯ－アミノアシル等のアルコールのアシル誘導体の、薬学的に許容されるエステルを用いることができる。徐放性製剤またはプロドラッグ製剤として使用するために溶解度または加水分解特性を変更するための当該技術分野で公知のエステル及びアシル基が含まれる。

【0132】

本明細書に開示される化合物が、分子内に酸性基と塩基性基を同時に含有する場合、本発明にはまた、言及されている塩形態に加え、分子内塩またはベタイン類（双性イオン）も含まれる。塩は、当業者に知られる通例の方法によって、例えば、溶媒または分散剤中での有機または無機の酸または塩基との組み合わせによって本明細書に開示される化合物から取得するか、または他の塩からの陰イオン交換または陽イオン交換によって取得することができる。本発明にはまた、生理学的適合性が低いことから医薬品での使用には直接的に好適ではないが、例えば、化学反応のため、または生理学的に許容される塩の調製のための中間体として使用することができる、本明細書に開示される化合物のすべての塩が含まれる。

【0133】

本発明にはまた、プロドラッグ及び溶媒和物として作用する、本明細書に開示される化合物の誘導体も含まれる。本発明の範囲内の化合物へのインビボでの変換をもたらす、本発明の化合物のいかなる薬学的に許容されるプロドラッグ修飾もまた、本発明の範囲内である。プロドラッグは、患者への投与後に、血液での加水分解を介して等の正常な代謝過程または化学的プロセスにより、本明細書に開示される化合物に体内で変換される。そのようなプロドラッグとしては、本明細書に開示される化合物の薬物吸収を改善するために、バイオアベイラビリティ、組織特異性、及び／または細胞内送達の増強を示すものが挙げられる。そのようなプロドラッグの効果は、親油性、分子量、電荷等の物理化学的特性、及び薬物の透過特性を決定する他の物理化学的特性の変更によりもたらされ得る。例えば、エステルは、化合物中の、利用可能なカルボン酸基のエステル化によって、または利用可能なヒドロキシ基上でのエステル形成によって、任意選択で生成することができる。同様に、不安定なアミドを生成することができる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルまたはアミドは、特にインビボで、加水分解されて酸（または変換が起こる液または組織のｐＨに応じて－ＣＯＯ^-）またはヒドロキシ形態に戻ることができるプロドラッグとして作用するよう調製され得るため、それらも本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容されるプロドラッグ修飾の例としては、－Ｃ_1-6アルキルエステル及びフェニルエステルで置換される－Ｃ_1-6アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0134】

任意の構成要素または本明細書に開示されるスキームにおいて任意の可変要素が２回以上出現する場合、各出現についてのその定義は、他の出現ごとのその定義とは独立している。また、置換基及び／または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容できる。

【0135】

特別の記載がない限り、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

【0136】

環原子が「Ｘ」等の可変要素で表されている、例えば、

【化10】

の場合、可変要素は、可変環の位置に位置させた原子を、その原子と関連する環結合を描かずに示すことによって定義される。例えば、上記の環のＸが窒素である場合、定義には「Ｎ」と示され、それと関連する結合は描かれず、例えば、「＝Ｎ－」とは示されない。同様に、Ｘが臭化物で置換されている炭素原子である場合、定義には「Ｃ－Ｂｒ」と示され、それと関連する結合は描かれず、例えば、

【化11】

とは示されない。

【0137】

本発明はまた、本明細書に開示される化合物のうちの少なくとも１つの化合物、及び／または化合物の薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つ、ならびに任意選択で、化合物の立体異性体形態または化合物の立体異性体形態の薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるビヒクル、担体、添加物及び／または他の活性物質及び助剤と共に含有する、医薬品に関する。

【0138】

本発明による医薬品は、経口、吸入、直腸または経皮の投与によって、または皮下、関節内、腹腔内または静脈内の注射によって投与することができる。経口投与が好ましい。本明細書に開示される化合物を用いたステントのコーティング及び体内の血液と接触する他の表面にも可能である。

【0139】

本発明はまた、薬学的に許容される担体及び任意選択でさらなる好適な活性物質、添加物または助剤を使用して、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を投与に好適な形態にすることを含む、医薬品の製造のための工程に関する。

【0140】

好適な固体またはガレノス製剤の形態は、例えば、顆粒、粉末、コーティング錠、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、エマルジョン、液滴または注射液及び活性物質の放出が持続性の調製物であり、その調製では、通例、ビヒクル、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、流動化剤または滑沢剤、香料、甘味料及び可溶化剤等の添加剤が使用される。言及され得る頻用される助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトール及び他の糖、タルク、乳糖、ゼラチン、デンプン、セルロース及びその誘導体、動物性及び植物性の油、例えば、タラ肝油、ヒマワリ油、ピーナツ油またはゴマ油、ポリエチレングリコール、ならびに、例えば、滅菌水及び一価またはグリセロール等の多価のアルコール等の溶媒である。

【0141】

化合物を用いる投与レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療される状態の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；ならびに使用される特定の化合物またはその塩を含む、様々な要因に従って選択される。通常の技量を有する医師または獣医であれば、その状態を予防する、それに対抗する、またはその進行を停止させるのに必要な薬物有効量を容易に決定し処方することができる。

【0142】

示されている効果のために使用される場合、化合物の経口投与量は、１日あたり体重１ｋｇあたりのｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）が約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲、好ましくは０．０２５～７．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１～０．５ｍｇ／ｋｇ／日である（他に明記しない限り、活性成分の量は遊離塩基ベースである）。例えば、８０ｋｇの患者であれば、約０．８ｍｇ／日～２．４ｇ／日、好ましくは２～６００ｍｇ／日、より好ましくは８～２００ｍｇ／日、最も好ましくは８～４０ｍｇ／ｋｇ／日を投与されるであろう。したがって、１日１回投与に好適に調製された医薬品であれば、０．８ｍｇ～２．４ｇ、好ましくは２ｍｇ～６００ｍｇ、より好ましくは８ｍｇ～２００ｍｇ、最も好ましくは８ｍｇ～４０ｍｇ、例えば、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇを含有するであろう。有利なことに、化合物は、１日２回、３回、または４回の分割量で投与してよい。１日２回の投与の場合、好適に調製された医薬品は、０．４ｍｇ～４ｇ、好ましくは１ｍｇ～３００ｍｇ、より好ましくは４ｍｇ～１００ｍｇ、最も好ましくは４ｍｇ及び２０ｍｇ、例えば、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ及び２０ｍｇを含有するであろう。

【0143】

静脈内には、患者は、１日あたり体重１ｋｇあたりのｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）が約０．０１～約３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０２５～７．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、よりさらに好ましくは０．１～０．５ｍｇ／ｋｇ／日を送達するのに十分な量の活性成分を投与されるであろう。そのような量は、例えば、１回の長期間または１日数回の期間中は大量の低濃度の活性成分、短期間中、例えば、１日１回の期間中は少量の高濃度の活性成分等の、いくつかの好適な方法で投与され得る。典型的には、約０．０１～１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ、及び０．６ｍｇ／ｍｌの濃度の活性成分を含有する従来の静脈内投与製剤を調製して、０．０１ｍｌ／ｋｇ（患者の体重）～１０．０ｍｌ／ｋｇ（患者の体重）、例えば、０．１ｍｌ／ｋｇ、０．２ｍｌ／ｋｇ、０．５ｍｌ／ｋｇの１日あたりの量で投与してよい。一例では、活性成分の濃度が０．５ｍｇ／ｍｌの静脈内投与製剤の８ｍｌを１日２回投与される８０ｋｇの患者は、１日あたり８ｍｇの活性成分を投与される。静脈内投与の場合に許容されるｐＨ範囲で妥当な緩衝能を有する、グルクロン酸、Ｌ－乳酸、酢酸、クエン酸または任意の薬学的に許容される酸／共役塩基を、緩衝剤として使用してよい。投与される薬物の溶解度に応じた、製剤の適切な緩衝剤及びｐＨの選択は、当業者により容易に行われる。

【0144】

本発明の化合物は、文献で既知であるかまたは実験手順に例示されている他の標準的操作に加え、以下の反応スキームに示すような反応を用いることによって調製され得る。したがって、以下の例示的な反応スキームは、列挙されている化合物によって、または例示目的で使用される任意の特定の置換基によって限定されるものではない。

【0145】

本発明の化合物を作製する方法
一般方法
本発明の化合物は、例えば、公開されている文書に記載の既知のプロセスによって既知の化合物または市販の化合物から容易に生成することができ、また下記の生成プロセスによって生成することができる。本発明は、以下に記載の生成プロセスに限定されない。本発明にはまた、本発明の化合物の調製のための工程も含まれる。

【0146】

本明細書に開示される化合物が、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、またはチオール基等の反応性基をその置換基として有する場合、そのような基を、各反応ステップにおいて保護基で適切に保護してよいこと、及び保護基を、その後の段階で除去してよいことに留意すべきである。保護基のそのような導入及び除去のプロセスは、保護される基及び保護基の種類に応じて適切に決定され得、また、そのような導入及び除去は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔ．ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２００７，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｏｒ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ” １９９４，Ｔｈｉｅｍｅの概説の項に記載のプロセスによって行われる。

【0147】

化学名と構造の間で矛盾が存在する場合は、構造が支配すると理解されることに留意すべきである。

【0148】

本発明は、本発明の少数の態様の例示として意図される例に開示される具体的な実施形態により範囲が限定されるものではなく、機能的に等価ないかなる実施形態も、本発明の範囲内である。事実、本明細書で示され記載されている変更に加え、本発明の様々な変更が、関連分野の当業者に明らかとなり、それらの変更は添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。

【0149】

使用したすべての溶媒は市販のものであり、それ以上精製することなく使用した。反応は、典型的には、窒素の不活性雰囲気下で無水溶媒を使用して実行された。

【0150】

使用した出発物質は、商業的供給源から入手可能であるか、または文献の手順に従って調製され、実験データは、報告されているものに一致していた。
使用される略語は、当該技術分野で慣用的な以下のものである。
ＡＣＮ ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ アセトニトリル
ＡｃＯＨ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ 酢酸
Ａｒ Ａｒｙｌ アリール
Ａｑ． Ａｑｕｅｏｕｓ 水溶液
ＢＳＡ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ ウシ血清アルブミン
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル保護基
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｇ３ ［（２－Ｄｉ－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ－３，６－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－２’，４’，６’－ ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１，１’－ｂｉｐｈｅｎｙｌ）－２－（２’－ａｍｉｎｏ－１，１’－ｂｉｐｈｅｎｙｌ）］ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ） ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ ［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナートメタンスルホン酸塩
℃ ｄｅｇｒｅｅ Ｃｅｌｓｉｕｓ 摂氏
ＣＤＣｌ₃ ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ 重水素化クロロホルム
ＣＤ₃ＯＤ ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｍｅｔｈａｎｏｌ 重水素化メタノール
ＣＨＣｌ₃ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ クロロホルム
Ｃｓ₂ＣＯ₃ ｃｅｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ 炭酸セシウム
ＣＯ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ 一酸化炭素
ＤＣＭ ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ １，２－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ ジチオトレイトール
ＤＰＰＡ ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ａｚｉｄｅ ジフェニルホスホリルアジド
ＥｔＯＡｃ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ ｅｔｈａｎｏｌ エタノール
ｇ ｇｒａｍ グラム
ｈ ｈｏｕｒ（ｓ） 時間（複数可）
Ｈ₂ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ 水素
Ｈ₂Ｏ Ｗａｔｅｒ 水
ＨＡＴＵ Ｎ－［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）－１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌｏ－［４，５－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－１－ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］－Ｎ－ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎａｍｉｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｎ－ｏｘｉｄｅ Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ－オキシド
ＨＣｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ 塩酸
ＨＰＬＣ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ 高速液体クロマトグラフィー
Ｋ₂ＣＯ₃ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ 炭酸カリウム
ＫＯＨ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ 水酸化カリウム
Ｌ Ｌｉｔｅｒ リットル
ＬＣＭＳ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ 液体クロマトグラフィー及び質量分析法
ＬｉＢｒ ｌｉｔｈｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ 臭化リチウム
Ｍ ｍｏｌａｒ モル
ＭＨｚ Ｍｅｇａｈｅｒｔｚ メガヘルツ
ＭｅＣＮ Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ アセトニトリル
ＭｅＯＨ ｍｅｔｈａｎｏｌ メタノール
ＭＳ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ 質量分析法
ＭｓＣｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ メタンスルホニルクロリド
ＭＴＢＥ ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｍｍｏｌ ｍｉｌｌｉｍｏｌｅ ミリモル
ｍｇ ｍｉｌｌｉｇｒａｍ ミリグラム
ｍｉｎ ｍｉｎｕｔｅｓ 分
ｍＬ ｍｉｌｌｉｌｉｔｅｒ（ｓ） ミリリットル（複数可）
Ｎ₂ ｎｉｔｒｏｇｅｎ 窒素
ＮａＢＨ₄ ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ₃ Ｓｏｄｉｕｍ Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＩ ｓｏｄｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＨ Ｓｏｄｉｕｍ Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ 水酸化ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ－ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ｎＭ ｎａｎｏｍｏｌａｒ ナノモル
ＮＭＰ Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
Ｎ ｎｏｒｍａｌ 正常
ＮＨ₃Ｈ₂Ｏ ａｍｍｏｎｉａ ｉｎ ｗａｔｅｒ アンモニア水
ＮＨ₄ＨＣＯ₃ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ 炭酸水素アンモニウム
ＮＨ₄ＯＨ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ 水酸化アンモニウム
ＮＭＲ ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ 核磁気共鳴法
Ｐｄ／ＣまたはＰｄ－Ｃ ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃａｒｂｏｎ パラジウム炭素
Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃ ｔｒｉｓ（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ）ｄｉｐａｌｌａｄｉｕｍ（０） トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂ ｂｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ） ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ） ［１，１－ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ］ｄｉｃｈｌｏｒｏｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ） ［１，１－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｅｔ．Ｅｔｈｅｒ Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ 石油エーテル
ｐｓｉ ｐｏｕｎｄ ｐｅｒ ｓｑｕａｒｅ ｉｎｃｈ ポンド毎平方インチ
ＰＰｈ₃ ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ トリフェニルホスフィン
ｒｔ ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ 室温
ｓａｔ． ｓａｔｕｒａｔｅｄ 飽和
ＳＭ ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ 出発物質
ＳＦＣ Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ 超臨界流体クロマトグラフィー
ｔＢｕＯＫ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｉｄｅ（ｏｒ ｔ－ＢｕＯＫ） カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（またはｔ－ＢｕＯＫ）
Ｔ３Ｐ ｐｒｏｐｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＢ ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ 臭化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ トリエチルアミン
ＴＦＡ ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ トリフルオロ酢酸
ＴｆＯＨ ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ 薄層クロマトグラフィー
Ｐｒｅｐ．ＴＬＣ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＴＬＣ 分取ＴＬＣ
ＴＭＳＣＢｒＦ₂ （ｂｒｏｍｏｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ） ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ （ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン
μＬ ｍｉｃｒｏｌｉｔｅｒ マイクロリットル
ｖｏｌ ｖｏｌｕｍｅ 体積
ＸａｎｔＰｈｏｓ ４，５－ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）－９，９－ｄｉｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｅｎｅ ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン

【0151】

一般合成スキーム
本発明は、上記の特定の例と併せて記載されているが、多くのその代替案、変更及び変形は当業者に明らかであろう。場合によっては、反応を促進するため、または望ましくない反応生成物を回避するために、反応スキームのステップを実施する順序が異なり得る。そのような代替案、変更及び変形はいずれも、本発明の趣旨及び範囲内に入ることが意図される。出発物質及び中間体は、商業的供給源から購入されるか、既知の手順から作られるか、または他の方法で例示される。

【0152】

本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法は、以下のスキーム及び実施例に記載されている。別段に示されていない限り、すべての可変要素は、先に定義されているとおりである。すべての一般スキームにおいて、Ａｒは、任意選択で置換されたアリール部分またはヘテロアリール部分を意味する。

【0153】

スキーム１では、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシを表す。

【0154】

スキーム１では、Ｙ¹は、ＨまたはＯＨを表す。
スキーム１：

【化12】

スキーム１では、任意選択で置換されたスピロアミン１を、適切に置換されたカルボン酸に標準的アミドカップリング条件を用いてカップリングさせ、アミド２を得ることができる。
スキーム２：

【化13】

スキーム２では、任意選択で置換されたヘテロ芳香族アミン３を、３－ブロモ－２－オキソプロパン酸アルキル（４）と縮合させて、二環式生成物５及び６を形成させることができる。
中間体の合成
中間体１：（３Ｒ，３’Ｒ）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－３’－オール

【化14】

ステップ１：１－ベンジル－３－オキソピペリジン－４－カルボン酸エチル（８００ｇ、２．６９ｍｏｌ）を、０℃のｔ－ＢｕＯＫ（６３３ｇ、５．６４ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２Ｌ）に０℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゼン（７０５ｇ、２．８２ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）を０．５時間かけて滴加した。混合物を２５℃で５時間撹拌し、１－ベンジル－４－（２－ブロモベンジル）－３－オキソピペリジン－４－カルボン酸エチルの溶液を得、それを作業または精製をすることなく直接使用した。ＭＳ：４３０及び４３２（Ｍ ＋ １）。
ステップ２：１－ベンジル－４－（２－ブロモベンジル）－３－オキソピペリジン－４－カルボン酸エチル（１．００ｋｇ、２．３２ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１Ｌ）に加え、溶液をパージし、Ｎ₂で脱気した（３回）。得られた混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ₄（８７．９ｇ、２．３２ｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ加えた。その後、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ₂Ｏ（２００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮し、１－ベンジル－４－（２－ブロモベンジル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－カルボン酸エチルを得た。ＭＳ：４３２及び４３４（Ｍ ＋ １）。
ステップ３：１－ベンジル－４－（２－ブロモベンジル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－カルボン酸エチル（６２２ｇ、１．４４ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．５Ｌ）をパージし、Ｎ₂で脱気し（３回）、その後、０℃に冷却した。得られた混合物に、ＮａＨ（６９．１ｇ、１．７３ｍｏｌ、６０ｗ／ｗ％）を０℃で１時間かけて少しずつ加えた。得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。臭化ベンジル（１９７ｇ、１．１５ｍｏｌ、１３７ｍＬ）を、混合物に０℃で１時間かけて滴加し、得られた混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応を０℃の飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１Ｌ）でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した（３００ｍＬで３回）。併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２００ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１：１）で精製し、１－ベンジル－３－（ベンジルオキシ）－４－（２－ブロモベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルを得た。ＭＳ：５２２及び５２４（Ｍ ＋ １）
ステップ４：１－ベンジル－３－（ベンジルオキシ）－４－（２－ブロモベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（５００ｇ、９５７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（８０５ｇ、１４．４ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４Ｌ）に加え、得られた混合物をパージし、Ｎ₂で脱気した（３回）。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨ₂Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物のｐＨを、６ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に調整した。固体をろ過してＨ₂Ｏ（１Ｌ）で洗浄し、濃縮して１－ベンジル－３－（ベンジルオキシ）－４－（２－ブロモベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸を得、それをそれ以上精製することなく直接使用した。ＭＳ：４９４及び４９６（Ｍ ＋ １）
ステップ５：１－ベンジル－３－（ベンジルオキシ）－４－（２－ブロモベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸（２００ｇ、４０５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（１３４ｇ、４８６ｍｍｏｌ、１０５ｍＬ）及びＴＥＡ（１２３ｇ、１．２１ｍｏｌ、１６９ｍＬ）のジオキサン溶液（１Ｌ）をパージし、Ｎ₂で脱気した（３回）。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物に、ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）を２５℃で０．５時間かけて加え、その後、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２Ｌ）で０℃でクエンチし、その後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（７５０ｍＬ）で希釈して、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製し、メチル（１－ベンジル－３－（ベンジルオキシ）－４－（２－ブロモベンジル）ピペリジン－４－イル）カルバマートを得た。ＭＳ：５２３及び５２５（Ｍ ＋ １）。
ステップ６：パージし、Ｎ₂で脱気した（３回）メチル（１－ベンジル－３－（ベンジルオキシ）－４－（２－ブロモベンジル）ピペリジン－４－イル）カルバマート（１３０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（７００ｍＬ）に、ＮａＯＨ（８９．４ｇ、２．２４ｍｏｌ）のＨ₂Ｏ溶液（４００ｍＬ）を２５℃で加えた。得られた混合物を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応をＨ₂Ｏ（１Ｌ）で０℃でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（３００ｍＬで３回）、併せた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）で精製し、１－ベンジル－３－（ベンジルオキシ）－４－（２－ブロモベンジル）ピペリジン－４－アミンを得た。ＭＳ：４６５及び４６７（Ｍ ＋ １）。
ステップ７：１－ベンジル－３－（ベンジルオキシ）－４－（２－ブロモベンジル）ピペリジン－４－アミン（２７０ｇ、５８０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ₃（１０．６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（４０．７ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（３Ｌ）をＣＯ（５０ｐｓｉ）下、１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（６Ｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（２Ｌで３回）。併せた有機層をブラインで洗浄し（１Ｌで２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮し、固体を得た。固体をＭＴＢＥで洗浄し（１Ｌで３回）、１’－ベンジル－３’－（ベンジルオキシ）－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１（４Ｈ）－オンを得た。ＭＳ：４１３（Ｍ ＋ １）。
この固体の１’－ベンジル－３’－（ベンジルオキシ）－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１（４Ｈ）－オン（２０８ｇ、５０４ｍｍｏｌ）をキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ；移動相：ＣＯ₂はＡ、ＥｔＯＨはＢ）でＳＦＣによりさらに精製し、２つ異性体を得た。
（第１の溶出）（３Ｒ，３’Ｒ）－１’－ベンジル－３’－（ベンジルオキシ）－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１（４Ｈ）－オン。ＭＳ：４１３（Ｍ ＋ １）。
（第２の溶出）（３Ｓ，３’Ｓ）－１’－ベンジル－３’－（ベンジルオキシ）－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１（４Ｈ）－オン。ＭＳ：４１３（Ｍ ＋ １）。
ステップ８：パージし、Ｎ₂で脱気（３回）した（３Ｒ，３’Ｒ）－１’－ベンジル－３’－（ベンジルオキシ）－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１（４Ｈ）－オン（３２．０ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）を１５℃で４時間撹拌した。混合物に、ＢＨ₃．ＴＨＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、６９８ｍＬ、６９８ｍｍｏｌ）を０℃で０．５時間かけて滴加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、４８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）の滴加によりクエンチした。その後、混合物を８０℃に加熱し、２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で洗浄し、（３Ｒ，３’Ｒ）－１’－ベンジル－３’－（ベンジルオキシ）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］を得た。ＭＳ：３９９（Ｍ ＋ １）。
ステップ９：２５℃にて、（３Ｒ，３’Ｒ）－１’－ベンジル－３’－（ベンジルオキシ）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］（２０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（２ＭのＭｅＯＨ溶液、１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液及びＰｄ／Ｃ（１０．０ｇ、１０重量％）をパージし、Ｈ₂で脱気した（３回）。混合物をＨ₂（５０ｐｓｉ）下、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し（３０ｍＬで３回）、（３Ｒ，３’Ｒ）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－３’－オールを得た。ＭＳ：２１９（Ｍ ＋ １），¹ＨＮＭＲ：（５００ ＭＨｚ， Ｄ₂Ｏ） δ ７．４４ － ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）。
中間体２：８－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸

【化15】

ステップ１：３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液（１５０ｍＬ）に、３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチル（４．９４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を９０℃に１８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して粗残渣を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配）で精製し、８－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチルを得た。ＭＳ：３３７及び３３８（Ｍ ＋ １）。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ９．２１ － ９．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ － １．３２ （ｍ， ３Ｈ）。
ステップ２：グローブボックス内でアルゴン雰囲気下、２５℃で８－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－アミルアルコール溶液（１０ｍＬ）に、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１１５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、カリウムメトキシメチルトリフルオロボラート（４５１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ₂ＣＯ₃（１．４５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、８－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチルを得た。ＭＳ：３０３（Ｍ ＋ １）
ステップ３：８－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（２３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（３８．３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（水中）でｐＨ約３に酸性化した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物８－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ：２７５（Ｍ ＋ １）。
中間体３及び４：（Ｒ）－６－ブロモ－８－（１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸及び（Ｓ）－６－ブロモ－８－（１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸

【化16】

ステップ１：２－クロロニコチンアルデヒド（４．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、臭化メチルマグネシウム（３Ｍのジエチルエーテル溶液）（１４．１ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと滴加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。反応物に飽和ＮＨ₄Ｃｌ（５０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した（７０ｍＬで３回）。併せた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮し、１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタノールを得、それを直接次ステップで使用した。ＭＳ：１５８及び１６０（Ｍ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．２３－８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８－５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ２：１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタノール（４．４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２．２２ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（６０ｍＬ）に、ＮａＨ（１．３４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応物に水（５００ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで再抽出した（２００ｍＬで３回）。併せた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製し、２－クロロ－３－（１－メトキシエチル）ピリジンを得た。ＭＳ：１７２（Ｍ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ３：２－クロロ－３－（１－メトキシエチル）ピリジン（４．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（５．４５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．４５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１９．６ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ₂（ｄｂａ）₃（１．１５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。得られた混合物を脱気し、Ｎ₂を再充填し（３回）、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、Ｈ₂Ｏ（６０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで３回）。有機層を、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させてろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、混合物をＨＣｌ溶液（１Ｍ水溶液）でｐＨ５に調整し、２０分間撹拌した。混合物を水酸化アンモニウム（１Ｍ）でｐＨ８に塩基性にし、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製し、３－（１－メトキシエチル）ピリジン－２－アミンを得た。ＭＳ：１５３（Ｍ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６－３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ４：３－（１－メトキシエチル）ピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の混合物のＡｃＯＨ溶液（５ｍＬ）に、Ｂｒ₂（０．２５ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃でｐＨ８に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬで５回）、併せた有機層をブラインで洗浄して（２０ｍＬ）、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製し、５－ブロモ－３－（１－メトキシエチル）ピリジン－２－アミンを得た。ＭＳ：２３１及び２３３（Ｍ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２３－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ５：５－ブロモ－３－（１－メトキシエチル）ピリジン－２－アミン（２７０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン混合液（１５ｍＬ）に、ＭｇＳＯ₄（４２２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチル（３４９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、沈殿物をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製し、６－ブロモ－８－（１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチルを得た。ＭＳ：３２７及び３２９（Ｍ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２－４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ６：６－ブロモ－８－（１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の異性体の混合物をＳＦＣ（ＡＤカラム、ＮＨ₃ ^.Ｈ₂Ｏ／ＥｔＯＨ／ＣＯ₂）により分離し、（ＳまたはＲ）－６－ブロモ－８－（１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（ピーク１）及び（ＳまたはＲ）－６－ブロモ－８－（１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（ピーク２）を得た。
ピーク１：ＭＳ：３２７及び３２９（Ｍ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２－４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ピーク２：ＭＳ：３２７及び３２９（Ｍ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４－５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０－４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ７：（ＲまたはＳ）－６－ブロモ－８－（１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１７８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物（ＲまたはＳ）－６－ブロモ－８－（１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸を得、それを精製せずに次ステップで使用した。ＭＳ：２９９及び３０１（Ｍ＋１）。同じことを（ＳまたはＲ）－６－ブロモ－８－（１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル異性体で行った。

【0155】

中間体５：６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸

【化17】

ステップ１：５－ブロモ－４－メチルピリミジン－２－アミン（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＨ溶液（５０ｍＬ）に３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチル（１０．３７ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を８０℃に１２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡモディファイアを含むＡＣＮ／水）により精製し、６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチル（ピーク１）及び６－ブロモ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチル（ピーク２）を得た。ＭＳ：２８４及び２８６（Ｍ ＋ １）。６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチルの場合：¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。６－ブロモ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチルの場合：¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ２：６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物のＨＣｌ溶液（１２Ｍ、８ｍＬ）を７５℃に２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ：２５６及び２５８（Ｍ ＋ １）。
中間体６：６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸

【化18】

ステップ１：５－シクロプロピルピリミジン－２－アミン（３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ））のＥｔＯＨ溶液（５０ｍＬ）に３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチル（６．０６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＴＥＡ（７．２２ｍｌ、５１．８ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌したまま３０分間放置した。混合物を濃縮してシリカカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル含有石油エーテル）により精製し、６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチルを得た。ＭＳ：２３２（Ｍ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４－１．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．８０ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ２：６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ混合溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を８０℃に３時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ：２０４（Ｍ＋１）。

【実施例】

【0156】

以下の実験手順は、本開示の具体例の調製を詳述している。
注：特許請求されている化合物の多くは、室温で溶液中に回転異性体の混合物として存在しており、１Ｈ－ＮＭＲ分光法によるそれらの解析を複雑にしている。これらの場合、ピークシフトは、個々の回転異性体のピークを記載するのではなく、両方の回転異性体からのシグナルを包含する多重項の範囲として記載される。

【0157】

実施例１：（（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）［８－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］メタノン

【化19】

８－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（２２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，３’Ｒ）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－３’－オール（１９．３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、Ｔ３Ｐ（０．１０ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ中４８重量％）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で５分間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、１０ｍＭのＮＨ₄ＨＣＯ₃モディファイア）により精製し、（（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）［８－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］メタノンを得た。ＭＳ：４７５（Ｍ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．９５ － ９．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０６ － ４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９２ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0158】

実施例２：（６－ブロモ－８－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）（（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）メタノン
実施例３：（６－ブロモ－８－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）（（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）メタノン

【化20】

６－ブロモ－８－（１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（３ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９０．７ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，３’Ｒ）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－３’－オール（５１．１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭのＮＨ₄ＨＣＯ₃）により精製し、（６－ブロモ－８－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）（（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）メタノンを得た。ピーク１：ＭＳ：４９９及び５０１（Ｍ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．６２－８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３－８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３－４．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４９－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３－３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．４６－１．６２ （ｍ， ４Ｈ）。
（６－ブロモ－８－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）（（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）メタノン。ピーク２：ＭＳ：４９９及び５０１（Ｍ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１０－８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９２－４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－４．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４９－３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２－３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．４３－１．６２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0159】

実施例４：（６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）［（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン

【化21】

６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（２ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１４３ｍｌ、０．８２０ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，３’Ｒ）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－３’－オール（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１０分間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭのＮＨ₄ＨＣＯ₃）により精製し、（６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）［（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノンを得た。ＭＳ：４５６及び４５８（Ｍ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ９．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９９－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０４－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－４．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９０－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７－２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0160】

実施例５：（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）［（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン

【化22】

６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（４６８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６４５ｍｌ、３．６９ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，３’Ｒ）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－３’－オール（２１５ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌して濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭのＮＨ₄ＨＣＯ₃）により精製し、（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）［（３Ｒ，３’Ｒ）－３’－ヒドロキシ－１，４－ジヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノンを得た。ＭＳ ：４０４（Ｍ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６－７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５９－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７－１．５３ （ｍ， １Ｈ），１．０７－１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４－０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。

【0161】

ＰＲＭＴ５－ＭＥＰ５０酵素のメチル化アッセイ
ＰＲＭＴ５－ＭＥＰ５０の生化学的アッセイは、Ｈ４ヒストンのＮ末端に由来する短いペプチド基質に対する酵素複合体のメチル化活性の直接測定である。組換えＰＲＭＴ５－ＭＥＰ５０タンパク質複合体を用いてメチル化実験を実施した。小分子の阻害効果の評価は、化合物がこの反応を阻害する有効性（ＥＣ₅₀）により測定された。

【0162】

このアッセイでは、各化合物の効力（ＥＣ₅₀）を、以下の概説されている手順を使用して２０ポイント（１：２の系列希釈；最高化合物濃度は１０００００ｎＭ）の滴定曲線から決定した。白色ＰｒｏｘｉＰｌｕｓ ３８４ウェルプレートの各ウェルに、１００ｎＬの化合物（１０μＬの最終アッセイ体積中１％ＤＭＳＯ）を分注し、その後、１．２５ｎＭの全長（ＦＬ）－ＰＲＭＴ５－ＭＥＰ５０酵素複合体（バキュロウイルスによりトランスフェクトされたＳｆ２１細胞からの組換えタンパク質：ＦＬ－ＰＲＭＴ５；ＭＷ＝７３８３７ｋＤａ及びＦＬ－ＭＥＰ５０；ＭＷ＝３８６１４）を含有する８μＬの１×アッセイバッファー（５０ｍＭのビシン（ｐＨ８．０）、１ｍＭのＤＴＴ、０．００４％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０１％ＢＳＡ）、及び１μＬの１５０μＭのＳ－（５’－アデノシル）－Ｌ－メチオニンクロリド（ＳＡＭ）の添加を行った。プレートを密封し、３７℃の加湿チャンバーに入れ、化合物との６０分間のプレインキュベーションを行った。続いて、７５０ｎＭのビオチン化Ｈ４Ｒ３（Ｍｅ１）ペプチドを含有する１μＬの１×アッセイバッファーの添加により各反応を開始させた。１０μＬの各ウェルの最終反応物は、１．０ｎＭのＰＲＭＴ５－ＭＥＰ５０、７５ｎＭのビオチン化ペプチド、及び１５μＭのＳＡＭで構成される。メチル化反応を、密封プレート内で３７℃にて１５０分間進行させた。反応を、１μＬの５％ギ酸の添加により直ちにクエンチした。その後、プレートを凍結し、Ｈ４Ｒ３（Ｍｅ１）からＨ４Ｒ３（Ｍｅ２）への変換パーセントを決定するため、ＳＡＭＤＩＴＭ Ｔｅｃｈ Ｉｎｃ．に出荷した。効果パーセント（生成物変換％；Ｙ軸）対Ｌｏｇ１０化合物濃度（Ｘ軸）をプロットすることによって用量反応曲線を生成した。ＥＣ₅₀値を、Ｓ字状（４パラメータ）用量反応曲線のモデルに従って非線形回帰により決定した。

【0163】

ＰＲＭＴ５細胞標的会合（ＴＥ）アッセイ
ＰＲＭＴ５ ＴＥアッセイは、ＰＲＭＴ５基質のアルギニン（ＳＤＭＡ）の対称性のジメチル化を阻害する化合物を同定するためのバイオマーカーアッセイである。ＰＲＭＴ５には、以下の基質が報告されている：ヒストンＨ２Ａ及びＨ４ Ｒ３、ヒストンＨ３ Ｒ２、ヒストンＨ３ Ｒ８、スプライスソームＳｍタンパク質、リボソームタンパク質ＲＰＳ１０、ｐ５３、ＦＥＮ１、ヌクレオプラスミン、ヌクレオリン、ＥＧＦＲ及びＥＢＮＡ。アッセイは、ハイコンテントイメージング技術を使用して、対称性にジメチル化されている核タンパク質を検出することに焦点を当てている。対称性にジメチル化されている核タンパク質の発現の検出は、ＳＤＭＡに対する初代ウサギモノクローナル抗体ミックス（ＣＳＴ １３２２２）を介するもので、これが次にＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ ４８８色素結合抗ウサギＩｇＧ二次抗体によって認識される。ＩＮ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ ２２００またはＯｐｅｒａ－Ｐｈｅｎｉｘは、対称性にジメチル化されている核タンパク質の発現レベルに直接関連する、核のＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ ４８８蛍光色素の強度を単一細胞レベルで測定する。核のＡＦ４８８色素強度をＤＭＳＯ処理細胞の平均値と比較して（ＭＩＮ）、それぞれの化合物処理されたウェルについて阻害パーセントを報告する。

【0164】

このアッセイでは、各化合物の細胞の効力（ＥＣ₅₀）を、以下の概説されている手順を使用して、１０ポイント（１：３の系列希釈；最高化合物濃度は１００００ｎＭ）の滴定曲線から決定した。ＢＤ ｆａｌｃｏｎのコラーゲンコート済み黒／クリアボトム３８４ウェルプレートの各ウェルに４０００ ＭＣＦ－７細胞を３０μｌの培地に入れて播種し、５時間接着させた。培地は、ＡＴＣＣの処方によるＥａｇｌｅ’ｓ Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ，カタログ番号３０－２００３である。完全増殖培地を作製するため、基本培地に以下の成分を加えて最終濃度を１０％とした：０．０１ｍｇ／ｍＬのヒト組換えインスリン；ウシ胎児血清。２×化合物を含有する追加の３０μｌの培地を各ウェルに加えた。細胞を、インキュベーター（３７℃、ＣＯ₂）で３日間処理した。３日目、細胞をＣｙｔｏｆｉｘで固定し、０．４％ Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００／Ｃｙｔｏｆｉｘで透過処理し、Ｃａ／Ｍｇ不含のＤ－ＰＢＳで洗浄した。Ｌｉｃｏｒ Ｏｄｅｓｓｅｙブロッキング試薬で細胞を室温にて１時間ブロッキングし、その後、抗ＳＤＭＡ（１：１０００）抗体と共に４℃で一晩インキュベーションを行った。一次抗体を除去し、その後、Ｃａ／Ｍｇ不含のＤＰＢＳ及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。Ｈｏｅｃｈｓｔ（５μｇ／ｍＬ）、Ｃｅｌｌ Ｍａｓｋディープステイン（１：２０００）及びＡｌｅｘａ４８８結合ヤギ抗ウサギＩｇＧ（２μｇ／ｍＬ）を室温で１時間加えた。最終洗浄ステップ（洗浄３回）を実施してから、Ｉｎ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ ２２００またはＯｐｅｒａ－Ｐｈｅｎｉｘでのイメージング用にプレートを密封した。アナライザーからの画像を画像分析用にＣｏｌｕｍｂｕｓに（ＷＰまたはＢＯＳで）アップロードした。蛍光単位パーセント対（Ｌｏｇ₁₀）化合物濃度の４パラメータのロバストフィットによってＩＣ₅₀値を決定した。

【0165】

本発明の代表的化合物を、この実施例に記載のアッセイプロトコルを使用して試験した。結果は下記表３に提供される。

【表1】