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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-11-15
(45)【発行日】2024-11-25
(54)【発明の名称】滅菌処理したヘテロシクリデンアセトアミド誘導体含有懸濁液
(51)【国際特許分類】
A61K 31/353 20060101AFI20241118BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20241118BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20241118BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20241118BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20241118BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20241118BHJP
A61P 27/04 20060101ALI20241118BHJP
【ＦＩ】
A61K31/353
A61K9/10
A61K47/14
A61K47/26
A61K47/34
A61K47/44
A61P27/04
【請求項の数】
14
(21)【出願番号】P 2024521732
(86)(22)【出願日】2023-09-28
(86)【国際出願番号】 JP2023035547
(87)【国際公開番号】W WO2024071348
(87)【国際公開日】2024-04-04
【審査請求日】2024-04-09
(31)【優先権主張番号】P 2022156060
(32)【優先日】2022-09-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】000199175
【氏名又は名称】千寿製薬株式会社
(73)【特許権者】
【識別番号】000181147
【氏名又は名称】持田製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(74)【代理人】
【識別番号】100137729
【弁理士】
【氏名又は名称】赤井 厚子
(74)【代理人】
【識別番号】100152308
【弁理士】
【氏名又は名称】中 正道
(74)【代理人】
【識別番号】100201558
【弁理士】
【氏名又は名称】亀井 恵二郎
(74)【代理人】
【識別番号】100118371
【弁理士】
【氏名又は名称】▲駒▼谷 剛志
(72)【発明者】
【氏名】山下 有希
【審査官】春日 淳一
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０２１／０６６１４４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開２０１８－２０３６４８（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ，Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の粉末を含む水性懸濁液剤であって、前記粉末が熱処理したものであり、前記熱処理が、滅菌工程内の処理であり、約１５０～約１７０℃での熱処理を含む、水性懸濁液剤。
【請求項2】
非イオン界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の水性懸濁液剤。
【請求項3】
前記熱処理が、約３０分～約５時間行われる、請求項１または２に記載の水性懸濁液剤。
【請求項4】
（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の粉末、並びに非イオン界面活性剤を含む水性懸濁液剤であって、前記粉末が熱処理したものであり、
前記熱処理が、滅菌工程内の処理であり、
前記熱処理が、約１５０～約１７０℃での熱処理を含み、
前記熱処理が、約３０分～約５時間行われる、
水性懸濁液剤。
【請求項5】
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０００１ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％である、請求項２または４に記載の水性懸濁液剤。
【請求項6】
前記非イオン界面活性剤がチロキサポール、ポリソルベート８０、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項２または４に記載の水性懸濁液剤。
【請求項7】
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０００１ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％であり、前記非イオン界面活性剤がチロキサポール、ポリソルベート８０、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項２または４に記載の水性懸濁液剤。
【請求項8】
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％である、請求項１、２または４に記載の水性懸濁液剤。
【請求項9】
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドが、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドである、請求項１、２または４に記載の水性懸濁液剤。
【請求項10】
（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の粉末を含む水性懸濁液剤であって、前記粉末が熱処理したものであり、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の再分散性が向上している、水性懸濁液剤であって、前記熱処理が、滅菌工程内の処理であり、約１５０～約１７０℃での熱処理を含む、水性懸濁液剤。
【請求項11】
前記再分散性の向上が、振盪操作で評価した場合に、約３５回未満の振盪回数で懸濁粒子が再分散することである、請求項１０に記載の水性懸濁液剤。
【請求項12】
前記再分散性の向上が、転倒操作で評価した場合に、約５０回未満の転倒回数で懸濁粒子が再分散することである、請求項１０または１１に記載の水性懸濁液剤。
【請求項13】
（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の粉末を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の平均粒子径（Ｄ５０）が約１μｍ～約１０μｍである、水性懸濁液剤であって、前記粉末が熱処理したものであり、該熱処理が、滅菌工程内の処理であり、約１５０～約１７０℃での熱処理を含む、水性懸濁液剤。
【請求項14】
水性懸濁液剤を製造する方法であって、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の粉末を熱処理する工程であって、前記熱処理が、滅菌工程内の処理であり、約１５０～約１７０℃での熱処理を含む、工程と、
熱処理した前記粉末を、溶媒と混合する工程とを含む、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、医薬、ヘルスケア、生物学およびバイオテクノロジー等の分野に関する。本開示は、とりわけ、ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体を含有する懸濁液の再分散性の向上技術、またこれに基づく製剤技術に関する。
【背景技術】
【0002】
日本でのドライアイ患者人口は少なくとも約８００万人、通院しないで市販点眼剤を使用している潜在患者も含めると約２，２００万人いると見込まれ、世界では１０億人以上存在するともいわれる。現代社会ではテレビ、コンピュータ、携帯端末等の利用により画面を注視する場面が多くなり瞬目回数が減少し、更にはエアコンの使用等により空気が乾燥し、結果的に涙液の蒸発が亢進し、ドライアイを引き起こすことが広く知られている。また、屈折矯正手術およびコンタクトレンズの使用により、結果的にドライアイになる。ドライアイに伴う症状としては、眼表面の眼不快感、乾燥感、灼熱感および刺激感などが挙げられる。
【0003】
ドライアイになると、上記症状が自覚症状として現れ、その治療には長期間にわたって定期的な点眼が必要とされる。そのため、一般的に現在市販されているドライアイ治療薬は頻回投与型が多くなっており、例えば、ジクアス（登録商標）点眼液は通常１日６回点眼すること、ヒアレイン（登録商標）点眼液は１日５～６回点眼すること、ムコスタ（登録商標）点眼液は通常１日４回点眼することが必要とされる。
【0004】
ドライアイを治療するための、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む組成物、又はその使用が開示されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
特許文献１：国際公開第２０２１／０６６１４４号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
本開示は、熱処理した、ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の一つである、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、優れた再分散性を有する水性懸濁液剤を提供する。
【0007】
したがって、本開示は以下を提供する。
（項目１）
熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤。
（項目１－１）
前記熱処理が、乾熱処理である、上記項目に記載の水性懸濁液剤。
（項目２）
前記熱処理が、滅菌工程内の処理である、上記項目に記載の水性懸濁液剤。
（項目２―１）
前記滅菌工程内の処理が、乾熱滅菌処理である、上記項目に記載の水性懸濁液剤。
（項目３）
非イオン界面活性剤をさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目４）
前記熱処理が、約１８０℃より低い温度での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目５）
前記熱処理が、約１００～約１７５℃での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目６）
前記熱処理が、約１００～約１７０℃での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目７）
前記熱処理が、約１５０～約１７０℃での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目８）
前記熱処理が、約３０分～約５時間行われる、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目９）
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０００１ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１０）
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．００１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１１）
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約０．０５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１２）
前記非イオン界面活性剤がチロキサポール、ポリソルベート、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１種である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１３）
前記非イオン界面活性剤がチロキサポールである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１４）
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１５）
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．３ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１６）
熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、非イオン界面活性剤とを含む水性懸濁液剤であって、
前記熱処理が、約１８０℃より低い温度での熱処理を含み、
前記熱処理が、約３０分～約５時間行われる、
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％であり、
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約０．０５ｗ／ｖ％である、水性懸濁液剤。
（項目１７）
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドが、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１８）
熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、振盪操作で評価した場合に、約３５回未満の振盪回数で懸濁粒子が再分散する、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１９）
熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、転倒操作で評価した場合に、約５０回未満の転倒回数で懸濁粒子が再分散する、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目２０）
熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の再分散性が向上している、水性懸濁液剤。
（項目２１）
前記再分散性の向上が、振盪操作で評価した場合に、約３５回未満の振盪回数で懸濁粒子が再分散することである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目２２）
前記再分散性の向上が、転倒操作で評価した場合に、約５０回未満の転倒回数で懸濁粒子が再分散することである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目２３）
熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の平均粒子径（Ｄ５０）が約１μｍ～約１０μｍである、水性懸濁液剤。
（項目２４）
水性懸濁液剤を製造する方法であって、
（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を熱処理する工程と、
熱処理した該（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、溶媒と混合する工程とを含む、
方法。
（項目２５）
熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目２６）
前記水性懸濁液剤のｐＨが約４～約８である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目２７）
前記水性懸濁液剤がプラスチック容器に収容されている、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目２８）
前記プラスチック容器の素材がポリエチレンまたはポリプロピレンである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１）
ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤。
（項目Ｂ２）
非イオン界面活性剤をさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ３）
ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、非イオン界面活性剤を含む水性懸濁液剤。
（項目Ｂ４）
前記ガンマ線滅菌処理が、約１０～約５０ｋＧｙでのガンマ線処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ５）
前記ガンマ線滅菌処理が、約２５ｋＧｙでのガンマ線処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ６）
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０００１ｗ／ｖ％～約０．１ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ７）
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．００１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ８）
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約０．０５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ９）
前記非イオン界面活性剤がチロキサポール、ポリソルベート、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１種である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１０）
前記非イオン界面活性剤がチロキサポールである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１１）
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１２）
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．３ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１３）
ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、非イオン界面活性剤とを含む水性懸濁液剤であって、
前記ガンマ線滅菌処理が、約１０～約５０ｋＧｙでのガンマ線処理を含み、
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％であり、
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約０．０５ｗ／ｖ％である、水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１４）
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドが、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１５）
ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、振盪操作で評価した場合に、約３５回未満の振盪回数で懸濁粒子が再分散する、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１６）
ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、転倒操作で評価した場合に、約５０回未満の転倒回数で懸濁粒子が再分散する、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１７）
ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の再分散性が向上している、水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１８）
前記再分散性の向上が、振盪操作で評価した場合に、約３５回以下の振盪回数で懸濁粒子が再分散することである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１９）
前記再分散性の向上が、転倒操作で評価した場合に、約５０回以下の転倒回数で懸濁粒子が再分散することである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ２０）
ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目Ｂ２１）
前記水性懸濁液剤のｐＨが約４～約８である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ２２）
前記水性懸濁液剤がプラスチック容器に収容されている、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ２３）
前記プラスチック容器の素材がポリエチレンまたはポリプロピレンである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ａ１）
水性懸濁液剤を製造する方法であって、
（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を熱処理する工程と、
熱処理した該（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、溶媒と混合する工程とを含む、方法。
（項目Ａ１―１）
前記熱処理が、乾熱処理である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２）
前記熱処理が、滅菌工程内の処理である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２－２）
前記滅菌工程内の処理が、乾熱滅菌処理である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ３）
非イオン界面活性剤を混合する工程をさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ４）
前記熱処理が、約１８０℃より低い温度での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ５）
前記熱処理が、約１００～約１７５℃での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ６）
前記熱処理が、約１００～約１７０℃での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ７）
前記熱処理が、約１５０～約１７０℃での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ８）
前記熱処理が、約３０分～約５時間行われる、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ９）
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０００１ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１０）
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．００１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１１）
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約０．０５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１２）
前記非イオン界面活性剤がチロキサポール、ポリソルベート、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１種である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１３）
前記非イオン界面活性剤がチロキサポールである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１４）
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１５）
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．３ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１６）
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドが、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１７）
前記水性懸濁液剤のｐＨが約４～約８である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１８）
前記水性懸濁液剤中の前記熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、振盪操作で評価した場合に、約３５回未満の振盪回数で懸濁粒子が再分散する、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１９）
前記水性懸濁液剤中の前記熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、転倒操作で評価した場合に、約５０回未満の転倒回数で懸濁粒子が再分散する、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２０）
前記水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の再分散性が向上している、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２１）
前記再分散性の向上が、振盪操作で評価した場合に、約３５回以下の振盪回数で懸濁粒子が再分散することである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２２）
前記再分散性の向上が、転倒操作で評価した場合に、約５０回以下の転倒回数で懸濁粒子が再分散することである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２３）
前記水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の平均粒子径が約１μｍ～約１０μｍである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２４）
前記水性懸濁液剤がプラスチック容器に収容されている、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２５）
前記プラスチック容器の素材がポリエチレンまたはポリプロピレンである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ｃ１）
水性懸濁液剤を製造する方法であって、
（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物をガンマ線処理する工程と、
ガンマ線処理した該（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、溶媒と混合する工程と
を含む、方法。
（項目１）
熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤。
（項目１－１）
前記熱処理が、乾熱処理である、上記項目に記載の水性懸濁液剤。
（項目２）
前記熱処理が、滅菌工程内の処理である、上記項目に記載の水性懸濁液剤。
（項目２―１）
前記滅菌工程内の処理が、乾熱滅菌処理である、上記項目に記載の水性懸濁液剤。
（項目３）
非イオン界面活性剤をさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目４）
前記熱処理が、約１８０℃より低い温度での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目５）
前記熱処理が、約１００～約１７５℃での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目６）
前記熱処理が、約１００～約１７０℃での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目７）
前記熱処理が、約１５０～約１７０℃での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目８）
前記熱処理が、約３０分～約５時間行われる、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目９）
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０００１ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１０）
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．００１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１１）
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約０．０５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１２）
前記非イオン界面活性剤がチロキサポール、ポリソルベート、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１種である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１３）
前記非イオン界面活性剤がチロキサポールである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１４）
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１５）
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．３ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１６）
熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、非イオン界面活性剤とを含む水性懸濁液剤であって、
前記熱処理が、約１８０℃より低い温度での熱処理を含み、
前記熱処理が、約３０分～約５時間行われる、
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％であり、
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約０．０５ｗ／ｖ％である、水性懸濁液剤。
（項目１７）
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドが、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１８）
熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、振盪操作で評価した場合に、約３５回未満の振盪回数で懸濁粒子が再分散する、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１９）
熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、転倒操作で評価した場合に、約５０回未満の転倒回数で懸濁粒子が再分散する、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目２０）
熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の再分散性が向上している、水性懸濁液剤。
（項目２１）
前記再分散性の向上が、振盪操作で評価した場合に、約３５回未満の振盪回数で懸濁粒子が再分散することである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目２２）
前記再分散性の向上が、転倒操作で評価した場合に、約５０回未満の転倒回数で懸濁粒子が再分散することである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目２３）
熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の平均粒子径（Ｄ５０）が約１μｍ～約１０μｍである、水性懸濁液剤。
（項目２４）
水性懸濁液剤を製造する方法であって、
（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を熱処理する工程と、
熱処理した該（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、溶媒と混合する工程とを含む、
方法。
（項目２５）
熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目２６）
前記水性懸濁液剤のｐＨが約４～約８である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目２７）
前記水性懸濁液剤がプラスチック容器に収容されている、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目２８）
前記プラスチック容器の素材がポリエチレンまたはポリプロピレンである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１）
ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤。
（項目Ｂ２）
非イオン界面活性剤をさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ３）
ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、非イオン界面活性剤を含む水性懸濁液剤。
（項目Ｂ４）
前記ガンマ線滅菌処理が、約１０～約５０ｋＧｙでのガンマ線処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ５）
前記ガンマ線滅菌処理が、約２５ｋＧｙでのガンマ線処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ６）
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０００１ｗ／ｖ％～約０．１ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ７）
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．００１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ８）
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約０．０５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ９）
前記非イオン界面活性剤がチロキサポール、ポリソルベート、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１種である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１０）
前記非イオン界面活性剤がチロキサポールである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１１）
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１２）
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．３ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１３）
ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、非イオン界面活性剤とを含む水性懸濁液剤であって、
前記ガンマ線滅菌処理が、約１０～約５０ｋＧｙでのガンマ線処理を含み、
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％であり、
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約０．０５ｗ／ｖ％である、水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１４）
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドが、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１５）
ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、振盪操作で評価した場合に、約３５回未満の振盪回数で懸濁粒子が再分散する、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１６）
ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、転倒操作で評価した場合に、約５０回未満の転倒回数で懸濁粒子が再分散する、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１７）
ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の再分散性が向上している、水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１８）
前記再分散性の向上が、振盪操作で評価した場合に、約３５回以下の振盪回数で懸濁粒子が再分散することである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１９）
前記再分散性の向上が、転倒操作で評価した場合に、約５０回以下の転倒回数で懸濁粒子が再分散することである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ２０）
ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目Ｂ２１）
前記水性懸濁液剤のｐＨが約４～約８である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ２２）
前記水性懸濁液剤がプラスチック容器に収容されている、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ２３）
前記プラスチック容器の素材がポリエチレンまたはポリプロピレンである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ａ１）
水性懸濁液剤を製造する方法であって、
（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を熱処理する工程と、
熱処理した該（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、溶媒と混合する工程とを含む、方法。
（項目Ａ１―１）
前記熱処理が、乾熱処理である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２）
前記熱処理が、滅菌工程内の処理である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２－２）
前記滅菌工程内の処理が、乾熱滅菌処理である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ３）
非イオン界面活性剤を混合する工程をさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ４）
前記熱処理が、約１８０℃より低い温度での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ５）
前記熱処理が、約１００～約１７５℃での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ６）
前記熱処理が、約１００～約１７０℃での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ７）
前記熱処理が、約１５０～約１７０℃での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ８）
前記熱処理が、約３０分～約５時間行われる、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ９）
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０００１ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１０）
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．００１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１１）
前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約０．０５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１２）
前記非イオン界面活性剤がチロキサポール、ポリソルベート、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１種である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１３）
前記非イオン界面活性剤がチロキサポールである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１４）
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１５）
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．３ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１６）
前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドが、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１７）
前記水性懸濁液剤のｐＨが約４～約８である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１８）
前記水性懸濁液剤中の前記熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、振盪操作で評価した場合に、約３５回未満の振盪回数で懸濁粒子が再分散する、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１９）
前記水性懸濁液剤中の前記熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、転倒操作で評価した場合に、約５０回未満の転倒回数で懸濁粒子が再分散する、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２０）
前記水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の再分散性が向上している、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２１）
前記再分散性の向上が、振盪操作で評価した場合に、約３５回以下の振盪回数で懸濁粒子が再分散することである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２２）
前記再分散性の向上が、転倒操作で評価した場合に、約５０回以下の転倒回数で懸濁粒子が再分散することである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２３）
前記水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の平均粒子径が約１μｍ～約１０μｍである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２４）
前記水性懸濁液剤がプラスチック容器に収容されている、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２５）
前記プラスチック容器の素材がポリエチレンまたはポリプロピレンである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ｃ１）
水性懸濁液剤を製造する方法であって、
（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物をガンマ線処理する工程と、
ガンマ線処理した該（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、溶媒と混合する工程と
を含む、方法。
【発明の効果】
【0008】
本開示により、優れた再分散性を有する水性懸濁液剤を提供することができる。
【0009】
本開示は、上記特徴を提供することにより、懸濁粒子が均一に分散されないという現象を抑制し、必要量の有効成分を安定的に投与することができ、薬理効果を安定的に十分に発揮することを実現する。患者のアドヒアランスや利便性の向上に資するものである。
【発明を実施するための形態】
【0010】
以下、本開示を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」等）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。従って、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【0011】
（定義）
本明細書において、「約」とは、特に断らない限り、後に続く数値の±１０％を意味する。
本明細書において、「約」とは、特に断らない限り、後に続く数値の±１０％を意味する。
【0012】
本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも一つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」および「或いは」も同様である。本明細書において「２つの値」の「範囲内」と明記した場合、その範囲には２つの値自体も含む。
【0013】
本明細書において、「水性懸濁液剤」とは、本分野で通常使用される用語と同様の意味で用いられ、少なくとも一部に水を含む液状の剤であって、混合される成分が懸濁している状態であり、固体粒子が液体中に存在した状態にあるものをいう。（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、水に対する溶解性が極めて低いため、本開示の水性懸濁液剤では、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が懸濁粒子になるが、一部は溶解している状態となる。
【0014】
本明細書において、「薬学的に許容可能な塩」とは、比較的非毒性の、本開示の化合物の無機または有機の酸付加塩、または無機または有機の塩基付加塩をいう。
【0015】
本明細書において、「溶媒和物」とは、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と任意の溶媒とが相互作用によって１つの集団を形成するものをいい、例えば有機溶媒との溶媒和物（例えば、アルコール（エタノール等）和物）、水和物等を包含する。水和物を形成するときは、任意の数の水分子と配位していてもよい。水和物としては、１水和物、２水和物等を挙げることができる。
【0016】
本明細書において、「再分散性」とは、懸濁液などの、粒子（懸濁液の場合、「懸濁粒子」ともいう。）を含む液を一定期間保存することによって、その液の溶媒中で沈降が生じた粒子をその液全体に均一に再び分散させる場合の分散のし易さのことをいう。本明細書において「再分散性」は、振盪操作または転倒操作による試験によって評価する。
【0017】
本明細書において、「振盪操作」とは、「水性懸濁液剤」が充填された容器を手に持って上下方向に振り動かす動作をいう。「振盪操作」は、上下１０～１５ｃｍ幅で容器を振り下ろし、振り上げてから元の位置に戻るまでを振盪１回とし、１．１秒／セットの速度で５回を１セットとして振り動かす。「振盪操作」による再分散性の試験は、１処方につき３検体で行い、各検体が再分散に要したセット数から平均セット数を求め、振盪回数に換算した回数を用いる。
【0018】
本明細書において、「転倒操作」とは、「水性懸濁液剤」が充填された容器を手に持って上下を反転させる動作をいう。「転倒操作」による再分散性の試験は、１処方につき３検体で行い、容器を１秒／回の速度で、上下に１８０°反転した後に再度１８０°反転して正立状態とする操作を転倒回数１回とする。
【0019】
本明細書において、「再分散性の向上」とは、懸濁液などの粒子を含む液において沈降が生じた粒子が再び分散し易くなることをいい、任意の処方の比較において、上記の「振盪操作」または「転倒操作」の動作回数が減少した場合に、再分散性が向上したといえる。
【0020】
本明細書において、「懸濁粒子の平均粒子径」は、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の粒子の粒子径のメジアン径（Ｄ５０）を指し、レーザー回析式粒子径分布測定装置を用いて測定される値である。
【0021】
本明細書において、「非イオン界面活性剤」とは、非イオン性界面活性剤とも称され、界面活性剤の親水基の部分が非イオン性のものをいう。非イオン界面活性剤かどうかは、当業者には容易に判定することができ、水に溶解したときに電離しない（イオン性を示さない）ことを確認することで判断することができる。例えば、非イオン界面活性剤としては、チロキサポール、ステアリン酸ポリオキシル類（モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０（ＭＹＳ－４０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４００等）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ－６０）等）が挙げられる。
【0022】
本明細書において、「熱処理」とは、目的の物質や分子、水性懸濁液剤または組成物に対して熱を加えることをいい、実質的に加熱されるものであればよい。「熱処理」には、例えば、乾熱処理、湿熱処理、高圧蒸気処理が含まれる。熱処理の温度は、目的の物質や分子、水性懸濁液剤または組成物の温度を意味してもよいし、熱を加える際に使用する装置に設定する温度やディスプレイに表示される温度であってもよい。熱処理の時間は、目的の物質や分子、水性懸濁液剤または組成物に対して熱を加え、所定の温度に到達してから、所定の温度に平均温度として維持されている時間を意味してもよいし、熱を加える際に使用する装置に設定する時間やディスプレイに表示される時間であってもよい。本開示においては、熱処理（例えば、乾熱処理、湿熱処理、高圧蒸気処理）は、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物自体に施されることを意味する。乾熱処理は、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の粉末に施され得る。「粉末」とは、粉粒体（任意の粒度分布をもつ固体粒子からなり、個々の粒子間に、静電気力やｖａｎ ｄｅｒ Ｗａａｌｓ力などの相互作用が働いているもの）を意味する。
【0023】
本明細書において、「滅菌」または「滅菌処理」とは、目的の物質や分子、水性懸濁液剤または組成物に存在するウイルスや微生物等を実質的に除去、殺菌、または非活性化などすることをいう。滅菌としては、例えば、ガンマ線滅菌処理、乾熱滅菌、オートクレーブ滅菌などを挙げることができる。したがって、「ガンマ線滅菌処理」とは、目的の物質や分子、水性懸濁液剤または組成物に対してガンマ線を照射することにより、当該物質や分子を滅菌することをいう。また、「乾熱滅菌」とは、乾燥状態で加熱して滅菌する処理をいう。本開示においては、滅菌または滅菌処理は、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物自体に施されることを意味する。ガンマ線滅菌処理は、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の粉末に施され得る。
【0024】
本明細書において、「溶媒」とは、水、有機溶剤、及び水と有機溶剤との混合物を包含する意味で用いられ、ろ過滅菌またはその他の滅菌処理を行うこともでき、これらの滅菌された溶媒も本明細書の「溶媒」に包含される。また溶媒には、水、有機溶剤、または水と有機溶剤との混合物以外に、粘稠剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、および保存剤（防腐剤）などの任意の添加物を溶解した状態であってもよく、これらの添加物含有溶媒も本明細書の「溶媒」に包含される。
【0025】
（好ましい実施形態）
以下に本開示の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本開示のよりよい理解のために提供されるものであり、本開示の範囲は以下の記載に限定されるべきでない。したがって、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本開示の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、本開示の以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができる。
以下に本開示の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本開示のよりよい理解のために提供されるものであり、本開示の範囲は以下の記載に限定されるべきでない。したがって、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本開示の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、本開示の以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができる。
【0026】
（水性懸濁液剤）
本開示の一局面において、熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤が提供され得る。
本開示の一局面において、熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤が提供され得る。
【0027】
本開示の他の局面において、熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、非イオン界面活性剤とを含む水性懸濁液剤が提供され得る。
【0028】
本開示の一局面において、約１５０℃～約１７０℃で熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤が提供され得る。
【0029】
本開示の他の局面において、約１５０℃～約１７０℃で熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、非イオン界面活性剤とを含む水性懸濁液剤が提供され得る。
【0030】
本開示の一局面において、約１００℃～約１７０℃で熱処理による滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤が提供され得る。
【0031】
本開示の他の局面において、約１００℃～約１７０℃で熱処理による滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、非イオン界面活性剤とを含む水性懸濁液剤が提供され得る。
【0032】
本開示の一局面において、ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤が提供され得る。
【0033】
本開示の他の局面において、ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、非イオン界面活性剤とを含む水性懸濁液剤が提供され得る。
【0034】
本開示の一局面において、水性懸濁液剤を製造する方法であって、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を熱処理する工程と、熱処理した該（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、溶媒と混合する工程とを含む、方法が提供され得る。
【0035】
本開示の他の局面において、水性懸濁液剤を製造する方法であって、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物をガンマ線滅菌処理する工程と、ガンマ線滅菌処理した該（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、溶媒と混合する工程とを含む、方法が提供され得る。
【0036】
本開示の一局面において、熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され得る。
【0037】
本開示の一局面において、約１５０℃～約１７０℃で熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され得る。
【0038】
本開示の一局面において、約１００℃～約１７０℃で熱処理による滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され得る。
【0039】
本開示の他の局面において、ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され得る。
【0040】
（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドには、Ｒ体（ＣＡＳ.Ｎｏ．９２０３３２－２８－１）、Ｓ体（ＣＡＳ．Ｎｏ．９２０３３２－２９－２）、またはラセミ体（ＣＡＳ．Ｎｏ．９２０３３２－２７－０）が含まれるが、より好ましくは、Ｒ体（（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（本開示において化合物（１）とも称する））である。
【0041】
本開示の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、クエン酸等の脂肪族トリカルボン酸などの有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸類等との酸付加塩、およびナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属等の金属との無機塩基付加塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リシン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基付加塩等が挙げられる。
【0042】
これらの塩は常法，例えば、当量の本開示の化合物と所望の酸或いは塩基等を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか、または溶媒を留去して集めることにより得られうる。また、本開示の化合物またはその塩は、水、またはエタノールなどの溶媒と溶媒和物を形成しうる。
【0043】
（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドは、優れたＴｒａｎｓｉｅｎｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ １（以下、「ＴＲＰＶ１」と記す。ＴＲＰＶ１は、「一過性受容体電位バニロイド１」、または「バニロイド受容体１（ＶＲ１）」とも称される）拮抗作用を有する。
【0044】
（（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドの、Ｒ体（化合物（１））、Ｓ体、またはラセミ体に関しては、国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレット、日本特許第４７５４５６６号、日本特許第６２３０７４３号、国際公開第２０１８／２２１５４３号パンフレット、日本特許第６８３０５６９号、国際公開第２０２１／０３８８８９号パンフレットおよび国際公開第２０２１／０３９０２３号パンフレットに記載されている。前記Ｒ体（化合物（１））、Ｓ体、またはラセミ体は、当該公報記載の製造方法により製造することができる。当該公報の記載内容は、そのすべてが本明細書において援用される。
【0045】
ＴＲＰＶ１は、後根神経節（ＤＲＧ）からカプサイシンに応答するカチオンチャネルとしてクローニングされ、４３℃以上の熱やプロトンにも感受性を持ち、侵害受容の主要分子として研究されているＴＲＰチャネルである（生化学第８５巻第７号：５６１～５６５）。ＴＲＰＶ１は、炎症時や組織損傷時にはその活性が高まり、痛覚過敏を惹起することが知られている。そのため、ＴＲＰＶ１は疼痛治療に使用できる薬剤標的候補として着目されている。
【0046】
ＴＲＰＶ１拮抗剤は従来から炎症性疼痛、神経障害性疼痛や変形性関節症等の様々な疼痛モデルに対して有効性を示すことが報告されている（生化学第８５巻第７号：５６１～５６５）。
【0047】
本開示の一実施形態においては、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に対して熱処理を行い、この熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を溶媒と混合して水性懸濁液剤とすることで（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の再分散性を向上させることができる。
【0048】
本開示の他の実施形態においては、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に対してガンマ線滅菌処理を行い、このガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を溶媒と混合して水性懸濁液剤とすることで（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の再分散性を向上させることができる。
【0049】
本開示の一実施形態において、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、本開示の水性懸濁液中において、通常約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％、好ましくは約０．１ｗ／ｖ％～約３ｗ／ｖ％、より好ましくは約０．２ｗ／ｖ％～約２ｗ／ｖ％、特に好ましくは約０．２ｗ／ｖ％～約１．５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは約０．３ｗ／ｖ％～約１.０ｗ／ｖ％の濃度で存在することができる。
【0050】
本開示の一実施形態において、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のＲ体を用いる場合、本開示の水性懸濁液剤中において、通常約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％、好ましくは約０．１ｗ／ｖ％～約３ｗ／ｖ％、より好ましくは約０．２ｗ／ｖ％～約２ｗ／ｖ％、特に好ましくは約０．２ｗ／ｖ％～約１．５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは約０．３ｗ／ｖ％～約１.０ｗ／ｖ％の濃度で存在することができる。
【0051】
本開示の一実施形態において、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に対する熱処理は、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の滅菌工程内における処理として行うことができ、熱処理の温度としては、通常約１８０℃より低い温度、好ましくは約１７５℃以下、より好ましくは約１００～約１７５℃、特に好ましくは約１００～約１７０℃、さらに好ましくは約１２０～約１７０℃、さらにより好ましくは約１４５～約１７５℃、最も好ましくは約１５０～約１７０℃とすることができる。
【0052】
本開示の一実施形態において、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に対する熱処理の時間は、通常約１０分～約２４時間行われ、より好ましくは約３０分～約１２時間、特に好ましくは約３０分～約８時間、さらに好ましくは約３０分～約５時間にわたって行うことができる。
【0053】
本開示の一実施形態において、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に対するガンマ線滅菌処理は、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の滅菌工程内における処理として行うことができ、ガンマ線滅菌処理の線量としては、通常約１０～約５０ｋＧｙ、さらに好ましくは約２５ｋＧｙとすることができる。
【0054】
本開示の一実施形態において、非イオン界面活性剤としては、薬学的に許容されるものであれば、特に限られるものではないが、チロキサポール、ステアリン酸ポリオキシル類（モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０（ＭＹＳ－４０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４００等）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ－６０）等）が挙げられる。また、これらの非イオン界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。非イオン性界面活性剤は水性懸濁液剤の再分散性または安定性の観点から、チロキサポール、ポリソルベート、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好ましく、チロキサポール、ポリソルベート、モノステアリン酸ポリエチレングリコールがより好ましく、チロキサポールがさらに好ましい。
【0055】
本開示の一実施形態において、非イオン界面活性剤は、本開示の水性懸濁液剤中において、約０．０００１ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０００５ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは約０．００１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％、特に好ましくは約０．００５ｗ／ｖ％～約０．１ｗ／ｖ％、さらに好ましくは約０．０１ｗ／ｖ％～約０．０５ｗ／ｖ％の濃度で存在することができる。
【0056】
（再分散性）
（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、水に対する溶解性が低いため、非イオン界面活性剤、イオン性界面活性剤または水溶性高分子等の分散剤の非存在下では、粒子が水面上に浮遊して、水性懸濁液の調製が不可能である。加えて、非イオン界面活性剤以外の分散剤を用いる場合には、実質的に薬学的に許容される濃度を超える濃度の分散剤を配合する必要があるため、水性懸濁液剤中には、非イオン界面活性剤の配合が不可欠である。本開示により、分散剤として非イオン界面活性剤が存在する状態において、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に対して熱処理を行うことによって、再分散性が向上している水性懸濁液剤を提供することができる。
（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、水に対する溶解性が低いため、非イオン界面活性剤、イオン性界面活性剤または水溶性高分子等の分散剤の非存在下では、粒子が水面上に浮遊して、水性懸濁液の調製が不可能である。加えて、非イオン界面活性剤以外の分散剤を用いる場合には、実質的に薬学的に許容される濃度を超える濃度の分散剤を配合する必要があるため、水性懸濁液剤中には、非イオン界面活性剤の配合が不可欠である。本開示により、分散剤として非イオン界面活性剤が存在する状態において、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に対して熱処理を行うことによって、再分散性が向上している水性懸濁液剤を提供することができる。
【0057】
本開示の他の局面において、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に対してガンマ線滅菌処理を行うことによって、再分散性が向上している水性懸濁液剤を提供することができる。
【0058】
一実施形態において、前述する再分散に要する振盪回数は、通常約３５回未満、好ましくは約３０回以下、より好ましくは約２５回以下、特に好ましくは約２０回以下となった場合に再分散性が向上していると判断することができる。
【0059】
転倒操作での測定は、何らかの障害や症状により手の力が弱くなり、振盪による再分散が困難な患者が利用する場合の評価を再現していると言えることから、これらの患者や高齢者の利用時の再分散性を評価しているともいえる。
【0060】
一実施形態において、前述する再分散に要する転倒操作の回数は、通常約５０回未満、好ましくは約４５回以下となった場合に再分散性が向上していると判断することができる。
【0061】
一実施形態において、再分散性は、任意の手段で評価することができ、例えば、本開示の水性懸濁液を容器に充填させ、その容器を任意の速度および／または任意の振盪幅での振盪操作、または転倒操作をすることによって懸濁粒子が再分散するまでの回数を計測することで評価することもできる。
【0062】
一実施形態において、本開示の水性懸濁液中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の平均粒子径（Ｄ５０）は、特に限られるものではないが、通常約１μｍ～約１０μｍ、好ましくは約０．５μｍ～約５μｍ、特に好ましくは約２μｍ～約４μｍ、さらに好ましくは約２．３μｍ～約３．３μｍ、最も好ましくは約２．１μｍ～約３．３μｍとすることができる。平均粒子径をこのような範囲とすることで、再分散性を向上させることができる。
【0063】
一実施形態において、本開示の水性懸濁液中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は結晶形として用いることができ、結晶形は、再分散性に影響しなければ、特に制限されない。例えば、本開示においては、国際公開第２０１８／２２１５４３号パンフレット、日本特許第６２３０７４３号等に開示される（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶またはこれらの混合物を用いることができる。好ましくは該Ｉ型結晶が用いられる。
【0064】
（剤形）
本開示の一実施形態において、水性懸濁液剤は、眼科用懸濁液剤であり、眼注射液、点眼剤または眼灌流液として提供され得る。例えば、眼科用懸濁液剤は、水性の溶媒（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）に有効成分を懸濁させた懸濁液の形態、或いは溶解させた液剤の形態で提供され得る。
本開示の一実施形態において、水性懸濁液剤は、眼科用懸濁液剤であり、眼注射液、点眼剤または眼灌流液として提供され得る。例えば、眼科用懸濁液剤は、水性の溶媒（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）に有効成分を懸濁させた懸濁液の形態、或いは溶解させた液剤の形態で提供され得る。
【0065】
本開示の一実施形態において、水性懸濁液剤は、ドライアイを治療するための点眼剤であり得る。ドライアイは眼の不快感などの自覚症状を伴う疾患であり、長期かつ定期的な治療が必要とされる。加えて、ドライアイ治療薬は一般的に投与回数が多く設定されるため、患者のアドヒアランスや利便性が良い製剤が強く求められる。さらに、再分散性が悪い懸濁液の場合、懸濁粒子が均一に分散されず、所望の有効成分が投与されず、薬理効果が十分に発揮されないことも懸念される。これらの観点からも、ドライアイを治療するための点眼剤において、再分散性は大きな課題であり、本開示の優れた再分散性を有する水性懸濁液剤の提供は、高い価値を有する。
【0066】
本開示の水性懸濁液剤は、当業者によって決定される任意の適切な経路によって投与することができ、特に限定されるものではないが、眼注射、局所適用（眼への適用を含む）、点眼、静脈注射、点滴、経口、非経口、経皮等から選択される投与経路による投与に適するように製剤化され得る。
【0067】
（添加物および／または賦形剤）
本開示の水性懸濁液剤は、当該技術分野で公知の任意の薬学的に許容される添加物および／または賦形剤を含んでよい。添加剤としては、粘稠剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、および保存剤（防腐剤）が挙げられるがこれらに限定されない。
本開示の水性懸濁液剤は、当該技術分野で公知の任意の薬学的に許容される添加物および／または賦形剤を含んでよい。添加剤としては、粘稠剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、および保存剤（防腐剤）が挙げられるがこれらに限定されない。
【0068】
粘稠剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の水溶性高分子；ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース系高分子等が挙げられる。これらの粘稠剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。再分散性の観点から、セルロース系高分子が好ましく、メチルセルロースが特に好ましい。
【0069】
安定化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ポリビニルピロリドン、モノエタノールアミン、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸塩、エデト酸ナトリウム等が挙げられ、その含有量は、水性懸濁液剤全量に対して約０．００１ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％が好ましい。
【0070】
ｐＨ調節剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、塩酸、酢酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン－アミノカプロン酸等の酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ等が挙げられ、その含有量は、水性懸濁液剤全量に対して例えば０～約２０ｗ／ｖ％が挙げられる。
【0071】
本開示の一実施形態において、本開示の水性懸濁液は必要に応じて上記のようなｐＨ調節剤を混合することにより、ｐＨを通常約４～約８、好ましくは約５．０～約８．０、より好ましくは約６．０～約８．０、特に好ましくは約７．０～約８．０、さらに好ましくは約７．２～約７．８とすることができる。
【0072】
本開示の水性懸濁液剤に用いられる緩衝剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、トリス緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アミノ酸緩衝剤等が挙げられるが、水性懸濁液剤の再分散性または安定性の観点から、ホウ酸緩衝剤、またはリン酸緩衝剤が好ましく、ホウ酸緩衝剤が特に好ましい。
【0073】
緩衝剤の濃度としては、水性液剤に所望の緩衝能を付与できる範囲で適宜設定すればよいが、例えば約０．１ｗ／ｖ％～約１０ｗ／ｖ％が挙げられ、再分散性或いは安定性を向上されるという観点から好ましくは約１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％、より好ましくは約１ｗ／ｖ％～約３ｗ／ｖ％が挙げられる。
【0074】
ホウ酸緩衝剤としては、薬学的に許容されるものであれば、特に限定されないが、例えば、ホウ酸および／またはその塩が挙げられる。ホウ酸としては、薬学的に許容されるのであれば、特に限定されるものではないが、例えば、オルトホウ酸、メタホウ酸、テトラホウ酸等が挙げられる。ホウ酸の塩としては、薬学的に許容されるのであれば、特に限定されるものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン等の有機アミン塩等が挙げられる。ホウ酸またはその塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、ホウ酸緩衝剤の好適な一態様として、ホウ酸とホウ砂を組み合わせが挙げられる。
【0075】
ホウ酸とホウ砂を組み合わせて用いる場合のホウ酸とホウ砂の比率としては、特に制限されないが、例えば、ホウ酸１００質量部当たり、ホウ砂が１０～３００質量部、好ましく１０～２５０質量部、より好ましくは３０～１００質量部、特に好ましくは４０～６０質量部が挙げられる。
【0076】
リン酸緩衝剤としては、具体的には、リン酸および／またはその塩が挙げられる。リン酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸水素二アルカリ金属塩；リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等のリン酸二水素アルカリ金属塩；リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム等のリン酸三アルカリ金属塩等が挙げられる。また、リン酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよく、例えば、リン酸水素二ナトリウムの場合であれば十二水和物の形態、リン酸二水素ナトリウムの場合であれば二水和物の形態等であってもよい。リン酸緩衝剤として、リン酸およびその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。リン酸およびその塩の中でも、好ましくはリン酸塩、より好ましくはリン酸水素二アルカリ金属塩およびリン酸二水素アルカリ金属塩の少なくとも１種、特に好ましくはリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムの少なくとも１種が挙げられる。
【0077】
トリス緩衝剤としては、トリス（別名：トリスヒドロキシメチルアミノメタン）および／またはその塩が挙げられる。トリスの塩としては、薬学的に許容されるものであれば、特に限定されないが、例えば、酢酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、スルホン酸塩等の塩が挙げられる。トリス酸緩衝剤は、トリスおよびその塩の中から１種を選択して単独で使用しても良く、また２種以上を組み合わせて使用しても良い。また他の実施形態において、トリス緩衝剤としては、具体的には、トロメタモールおよび／またはその塩が挙げられる。トロメタモールの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、酢酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、スルホン酸塩等の無機酸塩が挙げられる。トリス酸緩衝剤として、トロメタモールおよびその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。トロメタモールおよびその塩の中でも、好ましくはトロメタモールが挙げられる。
【0078】
クエン酸緩衝剤としては、具体的には、クエン酸および／またはその塩が挙げられる。クエン酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、クエン酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。クエン酸緩衝剤として、クエン酸およびその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。クエン酸およびその塩の中でも、好ましくはクエン酸の塩、より好ましくはクエン酸のアルカリ金属塩、特に好ましくはクエン酸ナトリウムが挙げられる。
【0079】
酒石酸緩衝剤としては、具体的には、酒石酸および／またはその塩が挙げられる。酒石酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、酒石酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。酒石酸緩衝剤として、酒石酸およびその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【0080】
酢酸緩衝剤としては、具体的には、酢酸および／またはその塩が挙げられる。酢酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等が挙げられる。また、酢酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。酢酸緩衝剤として、酢酸およびその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【0081】
アミノ酸緩衝剤としては、具体的には、酸性アミノ酸および／またはそれらの塩が挙げられる。酸性アミノ酸としては、具体的には、アスパラギン酸、グルタミン酸が挙げられる。酸性アミノ酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。アミノ酸緩衝剤として、酸性アミノ酸およびその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【0082】
保存剤としては、薬学的に許容されるものであれば、特に限定されないが、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第４級アンモニウム塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、ポリクォード、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン等が挙げられ、その含有量はその種類により適宜変えることができるが、水性懸濁液剤全量に対して例えば約０．０００１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％が挙げられる。
【0083】
点眼剤を調製する場合、例えば、所望の上記成分を滅菌精製水、生理食塩水、緩衝液（例えば、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液または酢酸緩衝液等。）等の水性溶剤、または綿実油、大豆油、ゴマ油、落花生油等の植物油等の非水性溶剤に溶解または懸濁させ、所定の浸透圧に調整し、濾過滅菌等の滅菌処理を施すことにより行うことができる。
【0084】
（容器）
本開示の水性懸濁液剤を収容する容器としては、特に限定されず、例えば、ガラス容器またはプラスチック容器等が挙げられる。プラスチック容器としては、ポリエステル(ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート)、ポリカーボネート、ポリエチレンまたはポリプロピレン、それらの混合物、それらとそれら以外の混合物などの任意の材料で形成され得る。本開示において用いられる容器は、医療分野で用いられるものであってもよく、それ以外であってもよい。一つの実施形態では、日本国における「点眼剤用プラスチック容器の規格」またはその他の等価の規格に合致しうる任意の材質で形成されることができる。
本開示の水性懸濁液剤を収容する容器としては、特に限定されず、例えば、ガラス容器またはプラスチック容器等が挙げられる。プラスチック容器としては、ポリエステル(ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート)、ポリカーボネート、ポリエチレンまたはポリプロピレン、それらの混合物、それらとそれら以外の混合物などの任意の材料で形成され得る。本開示において用いられる容器は、医療分野で用いられるものであってもよく、それ以外であってもよい。一つの実施形態では、日本国における「点眼剤用プラスチック容器の規格」またはその他の等価の規格に合致しうる任意の材質で形成されることができる。
【0085】
使用される容器の形状は、任意のものであってよく、通常、点眼用の形状であれば任意の形状を用いることができる。
【0086】
ある実施形態において、本開示の水性懸濁液剤は医療分野で常用される任意の点眼容器に充填することができ、例えば、ポリエチレン（好ましくは低密度ポリエチレン）またはポリプロピレン、好ましくは無色ポリプロピレン容器に充填することができる。
【0087】
（一般技術）
本明細書において用いられる分子生物学的手法、生化学的手法、微生物学的手法は、当該分野において周知であり慣用されるものであり、例えば、Sambrook J.et al.(1989).Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harborおよびその3rd Ed.(2001); Ausubel, F.M.(1987).Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience; Ausubel, F.M.(1989).Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience; Innis, M. A. (1990).PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Academic Press; Ausubel, F.M.(1992).Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates; Ausubel, F.M.(1995).Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates; Innis ,M.A. et al.(1995).PCR Strategies, Academic Press; Ausubel, F.M.(1999).Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Wiley, and annual updates; Sninsky, J.J.et al.(1999).PCR Applications: Protocols for Functional Genomics, Academic Press、Gait, M.J.(1985).Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press; Gait, M.J.(1990).Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press; Eckstein, F.(1991).Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, IRL Press; Adams, R.L. et al.(1992).The Biochemistry of the Nucleic Acids, Chapman & Hall; Shabarova, Z. et al.(1994).Advanced Organic Chemistry of Nucleic Acids, Weinheim; Blackburn, G.M. et al.(1996).Nucleic Acids in Chemistry and Biology, Oxford University Press; Hermanson, G.T.(I996).Bioconjugate Techniques, Academic Press、別冊実験医学「遺伝子導入＆発現解析実験法」羊土社、１９９７等に記載されている。これらは本明細書において関連する部分（全部であり得る）が参考として援用される。
本明細書において用いられる分子生物学的手法、生化学的手法、微生物学的手法は、当該分野において周知であり慣用されるものであり、例えば、Sambrook J.et al.(1989).Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harborおよびその3rd Ed.(2001); Ausubel, F.M.(1987).Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience; Ausubel, F.M.(1989).Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience; Innis, M. A. (1990).PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Academic Press; Ausubel, F.M.(1992).Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates; Ausubel, F.M.(1995).Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates; Innis ,M.A. et al.(1995).PCR Strategies, Academic Press; Ausubel, F.M.(1999).Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Wiley, and annual updates; Sninsky, J.J.et al.(1999).PCR Applications: Protocols for Functional Genomics, Academic Press、Gait, M.J.(1985).Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press; Gait, M.J.(1990).Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press; Eckstein, F.(1991).Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, IRL Press; Adams, R.L. et al.(1992).The Biochemistry of the Nucleic Acids, Chapman & Hall; Shabarova, Z. et al.(1994).Advanced Organic Chemistry of Nucleic Acids, Weinheim; Blackburn, G.M. et al.(1996).Nucleic Acids in Chemistry and Biology, Oxford University Press; Hermanson, G.T.(I996).Bioconjugate Techniques, Academic Press、別冊実験医学「遺伝子導入＆発現解析実験法」羊土社、１９９７等に記載されている。これらは本明細書において関連する部分（全部であり得る）が参考として援用される。
【0088】
本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願等の参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
【0089】
以上、本開示を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本開示を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本開示を限定する目的で提供したものではない。従って、本開示の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、請求の範囲によってのみ限定される。
【実施例】
【0090】
（試験例１：原薬の熱処理温度による再分散性の変化）
懸濁液の調製
表１および２に示す組成に従って、基剤溶液を調製し、そこに化合物（１）を加えて、撹拌分散させて懸濁液を得た。チロキサポールはＡＭＲＩ Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ社製（Ｃｕｒｉａ Ｇｌｏｂａｌ，Ｉｎｃ．）のものを使用した。化合物（１）は、前記のＩ型結晶を使用した。
懸濁液の調製
表１および２に示す組成に従って、基剤溶液を調製し、そこに化合物（１）を加えて、撹拌分散させて懸濁液を得た。チロキサポールはＡＭＲＩ Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ社製（Ｃｕｒｉａ Ｇｌｏｂａｌ，Ｉｎｃ．）のものを使用した。化合物（１）は、前記のＩ型結晶を使用した。
【0091】
容器への収容
調製した懸濁液をスターラー撹拌しながら５ｍＬずつ採取し、点眼容器に充填した。点眼容器はポリエチレンからなる無色容器（ガチフロ点眼液０．３％（製造販売元：千寿製薬株式会社）に使用されている容器）を採用した。
調製した懸濁液をスターラー撹拌しながら５ｍＬずつ採取し、点眼容器に充填した。点眼容器はポリエチレンからなる無色容器（ガチフロ点眼液０．３％（製造販売元：千寿製薬株式会社）に使用されている容器）を採用した。
【0092】
再分散性評価
転倒操作による評価方法：点眼容器に充填された懸濁液中の懸濁粒子が完全に沈降していることを確認した。転倒操作（容器を手に持って上下を反転させる動作）を行い、点眼容器の底面および壁面から沈殿が消失し、再分散するまで繰り返した。なお、容器を１秒／回の速度で、上下に１８０°反転した後に再度１８０°反転して正立状態とする操作を転倒回数１回とした。再分散するまでに要した転倒操作数をカウントした。試験は１処方あたり３検体で行い、平均した転倒操作回数を算出した。
転倒操作による評価方法：点眼容器に充填された懸濁液中の懸濁粒子が完全に沈降していることを確認した。転倒操作（容器を手に持って上下を反転させる動作）を行い、点眼容器の底面および壁面から沈殿が消失し、再分散するまで繰り返した。なお、容器を１秒／回の速度で、上下に１８０°反転した後に再度１８０°反転して正立状態とする操作を転倒回数１回とした。再分散するまでに要した転倒操作数をカウントした。試験は１処方あたり３検体で行い、平均した転倒操作回数を算出した。
【0093】
振盪による評価方法：点眼容器に充填された懸濁液中の懸濁粒子が完全に沈降していることを確認した。振盪５回を１セットとし、点眼容器の底面及び壁面から沈殿が消失するまで振盪を繰り返した。なお、振盪は上下１０～５ｃｍ幅、振り下ろしてから元の位置に戻るまでを振盪１回とし、１．１秒／セットの速度で実施した。再分散するまでに要したセット数をカウントし、振盪回数を算出した。
【0094】
粒子径の測定
沈殿が再分散するまで検体を振盪した後、レーザー回折型粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ－２３００）の分散槽に検体を約１ｍＬ滴下した。２分間、超音波処理を行った後に粒度分布を測定し、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０の値を粒子径とした。
沈殿が再分散するまで検体を振盪した後、レーザー回折型粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ－２３００）の分散槽に検体を約１ｍＬ滴下した。２分間、超音波処理を行った後に粒度分布を測定し、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０の値を粒子径とした。
【0095】
結果
結果を表１および２に示す。１５０～１７０℃で熱処理した化合物（１）を分散させた、水性懸濁液剤は再分散性が良好であった。
結果を表１および２に示す。１５０～１７０℃で熱処理した化合物（１）を分散させた、水性懸濁液剤は再分散性が良好であった。
【0096】
【表1】
【0097】
【表2】
【0098】
（試験例２：熱処理時間）
懸濁液の調製
表３に示す組成に従って、基剤溶液を調製し、そこに化合物（１）を加えて、撹拌分散させて懸濁液を得た。
懸濁液の調製
表３に示す組成に従って、基剤溶液を調製し、そこに化合物（１）を加えて、撹拌分散させて懸濁液を得た。
【0099】
容器への収容
試験例１と同様にして行った。
試験例１と同様にして行った。
【0100】
再分散性評価
試験例１と同様にして行った。
試験例１と同様にして行った。
【0101】
結果
結果を表３に示す。熱処理時間が、３０分～５時間で、水性懸濁液剤は再分散性が良好であった。
結果を表３に示す。熱処理時間が、３０分～５時間で、水性懸濁液剤は再分散性が良好であった。
【0102】
【表3】
【0103】
（試験例３：界面活性剤の違いによる再分散性の変化）
懸濁液の調製
表４に示す組成に従って、基剤溶液を調製し、そこに化合物（１）を加えて、撹拌分散させて懸濁液を得た。チロキサポールはＡＭＲＩ Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ社製（Ｃｕｒｉａ Ｇｌｏｂａｌ，Ｉｎｃ．）、ポリソルベート８０は日油製、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０（ＭＹＳ－４０）は日本サーファクタント工業製、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０は日本サーファクタント工業製のものを使用した。化合物（１）は、前記のＩ型結晶を使用した。
懸濁液の調製
表４に示す組成に従って、基剤溶液を調製し、そこに化合物（１）を加えて、撹拌分散させて懸濁液を得た。チロキサポールはＡＭＲＩ Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ社製（Ｃｕｒｉａ Ｇｌｏｂａｌ，Ｉｎｃ．）、ポリソルベート８０は日油製、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０（ＭＹＳ－４０）は日本サーファクタント工業製、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０は日本サーファクタント工業製のものを使用した。化合物（１）は、前記のＩ型結晶を使用した。
【0104】
容器への収容
試験例１と同様にして行った。
試験例１と同様にして行った。
【0105】
再分散性評価
試験例１と同様にして行った。
試験例１と同様にして行った。
【0106】
結果
結果を表４に示す。いずれの非イオン性界面活性剤を使用した場合、１６０℃で熱処理した化合物（１）を分散させた、水性懸濁液剤は再分散性が良好であった。
結果を表４に示す。いずれの非イオン性界面活性剤を使用した場合、１６０℃で熱処理した化合物（１）を分散させた、水性懸濁液剤は再分散性が良好であった。
【0107】
【表4】
【0108】
（試験例４：界面活性剤濃度）
懸濁液の調製
表５に示す組成に従って、基剤溶液を調製し、そこに化合物（１）を加えて、撹拌分散させて懸濁液を得た。チロキサポールはＡＭＲＩ Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ社製（Ｃｕｒｉａ Ｇｌｏｂａｌ，Ｉｎｃ．）のものを使用した。化合物（１）は、前記のＩ型結晶を使用した。
懸濁液の調製
表５に示す組成に従って、基剤溶液を調製し、そこに化合物（１）を加えて、撹拌分散させて懸濁液を得た。チロキサポールはＡＭＲＩ Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ社製（Ｃｕｒｉａ Ｇｌｏｂａｌ，Ｉｎｃ．）のものを使用した。化合物（１）は、前記のＩ型結晶を使用した。
【0109】
容器への収容
試験例１と同様にして行った。
試験例１と同様にして行った。
【0110】
再分散性評価
試験例１と同様にして行った。
試験例１と同様にして行った。
【0111】
結果
結果を表５に示す。チロキサポール濃度が０．０１％～０．０４％の範囲で、水性懸濁液剤は再分散性が良好であった。
結果を表５に示す。チロキサポール濃度が０．０１％～０．０４％の範囲で、水性懸濁液剤は再分散性が良好であった。
【0112】
【表5】
【0113】
（試験例５：滅菌方法の違いによる再分散性の変化）
懸濁液の調製
表６に示す組成に従って、基剤溶液を調製し、そこに化合物（１）を加えて、撹拌分散させて懸濁液を得た。チロキサポールはＡＭＲＩ Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ社製（Ｃｕｒｉａ Ｇｌｏｂａｌ，Ｉｎｃ．）のものを使用した。化合物（１）は、前記のＩ型結晶を使用した。比較例７は約２５ｋＧｙの電子線を照射した化合物（１）を、実施例１３は約２５ｋＧｙのガンマ線を照射した化合物（１）を用いた。実施例１４は１６０℃、２時間の条件で乾熱滅菌処理した化合物（１）を用いた。
懸濁液の調製
表６に示す組成に従って、基剤溶液を調製し、そこに化合物（１）を加えて、撹拌分散させて懸濁液を得た。チロキサポールはＡＭＲＩ Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ社製（Ｃｕｒｉａ Ｇｌｏｂａｌ，Ｉｎｃ．）のものを使用した。化合物（１）は、前記のＩ型結晶を使用した。比較例７は約２５ｋＧｙの電子線を照射した化合物（１）を、実施例１３は約２５ｋＧｙのガンマ線を照射した化合物（１）を用いた。実施例１４は１６０℃、２時間の条件で乾熱滅菌処理した化合物（１）を用いた。
【0114】
容器への収容
試験例１と同様にして行った。
試験例１と同様にして行った。
【0115】
再分散性評価
試験例１と同様にして行った。
試験例１と同様にして行った。
【0116】
結果
結果を表６に示す。ガンマ線処理した化合物（１）を分散した、水性懸濁液剤は再分散性が良好であった。
結果を表６に示す。ガンマ線処理した化合物（１）を分散した、水性懸濁液剤は再分散性が良好であった。
【0117】
【表6】
【0118】
（試験例：乾熱原薬を使用した製剤の安定性）
懸濁液の調製
表７に示す組成に従って、懸濁液を得た。チロキサポールはＡＭＲＩ Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ社製（Ｃｕｒｉａ Ｇｌｏｂａｌ，Ｉｎｃ．）のものを使用した。化合物（１）は、前記のＩ型結晶を使用した。
懸濁液の調製
表７に示す組成に従って、懸濁液を得た。チロキサポールはＡＭＲＩ Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ社製（Ｃｕｒｉａ Ｇｌｏｂａｌ，Ｉｎｃ．）のものを使用した。化合物（１）は、前記のＩ型結晶を使用した。
【0119】
【表7】
【0120】
容器への収容
試験例１と同様にして行った。
試験例１と同様にして行った。
【0121】
保管
保管は以下の条件でおこなった。
保管条件：６０±２℃（平均６０．１℃）、成り行き湿度
・ 保管期間：開始時、２週間、４週間
保管は以下の条件でおこなった。
保管条件：６０±２℃（平均６０．１℃）、成り行き湿度
・ 保管期間：開始時、２週間、４週間
【0122】
ｐＨ測定
日局 一般試験法ｐＨ測定法により、ｐＨを測定した。すなわち、ガラス電極によるｐＨメータを用いて測定した。
日局 一般試験法ｐＨ測定法により、ｐＨを測定した。すなわち、ガラス電極によるｐＨメータを用いて測定した。
【0123】
浸透圧測定
日局 一般試験法 浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）により、浸透圧を測定した。
日局 一般試験法 浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）により、浸透圧を測定した。
【0124】
含量測定・不純物測定
実施例１５はアセトニトリルで２倍希釈したものを試料溶液とした。実施例１６は本品 ２ｍＬを正確に量り、移動相Ｂを加えて溶かし正確に２０ｍＬとし、試料溶液とした。別に、化合物（１）約２０ｍｇを精密に量り、移動相Ｂを加えて溶かし正確に２０ｍＬとし、標準溶液Ａとした。この液２ｍＬを正確に量り、移動相Ｂを加えて正確に２０ｍＬとし、標準溶液Ｂとした。実施例１５は標準溶液Ｂを、実施例１６は標準溶液Ａを使用した。試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行った。
実施例１５はアセトニトリルで２倍希釈したものを試料溶液とした。実施例１６は本品 ２ｍＬを正確に量り、移動相Ｂを加えて溶かし正確に２０ｍＬとし、試料溶液とした。別に、化合物（１）約２０ｍｇを精密に量り、移動相Ｂを加えて溶かし正確に２０ｍＬとし、標準溶液Ａとした。この液２ｍＬを正確に量り、移動相Ｂを加えて正確に２０ｍＬとし、標準溶液Ｂとした。実施例１５は標準溶液Ｂを、実施例１６は標準溶液Ａを使用した。試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行った。
【0125】
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした市販カラムを使用した。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：水１０００ｍＬにリン酸水素二ナトリウム・十二水和物１．７９ｇを加えて溶かす。この液にリン酸を加えてｐＨを６．５に調整する。この液６５０ｍＬにアセトニトリル３５０ｍＬを加えて混合する。
移動相Ｂ：アセトニトリル／水混液（８０：２０）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比率を下表の直線濃度勾配で制御した。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした市販カラムを使用した。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：水１０００ｍＬにリン酸水素二ナトリウム・十二水和物１．７９ｇを加えて溶かす。この液にリン酸を加えてｐＨを６．５に調整する。この液６５０ｍＬにアセトニトリル３５０ｍＬを加えて混合する。
移動相Ｂ：アセトニトリル／水混液（８０：２０）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比率を下表の直線濃度勾配で制御した。
【0126】
粒子径の測定
試験例１と同様にして行った。
試験例１と同様にして行った。
【0127】
結果
ｎ＝３で行った結果を表８に示す。いずれも４週間の保管安定性が示された。
ｎ＝３で行った結果を表８に示す。いずれも４週間の保管安定性が示された。
【0128】
【表8】
【0129】
（注記）
以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本出願は、日本国特許庁に２０２２年９月２９日に出願された特願２０２２－１５６０６０に対して優先権主張をするものであり、本願はその全体が参考として援用される。
以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本出願は、日本国特許庁に２０２２年９月２９日に出願された特願２０２２－１５６０６０に対して優先権主張をするものであり、本願はその全体が参考として援用される。
【産業上の利用可能性】
【0130】
本開示は、医療、医薬品、ヘルスケア、生物学、生化学等の分野において利用可能である。