特許 7589759 推定装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-11-18

(45)【発行日】2024-11-26

(54)【発明の名称】推定装置

(51)【国際特許分類】

   G16B 40/00 20190101AFI20241119BHJP

   C12N 1/00 20060101ALN20241119BHJP

【ＦＩ】

G16B40/00

C12N1/00 A

【請求項の数】 9

(21)【出願番号】P 2022579518

(86)(22)【出願日】2022-01-31

(86)【国際出願番号】 JP2022003522

(87)【国際公開番号】W WO2022168774

(87)【国際公開日】2022-08-11

【審査請求日】2023-07-14

(31)【優先権主張番号】P 2021017968

(32)【優先日】2021-02-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000001993

【氏名又は名称】株式会社島津製作所

(74)【代理人】

【識別番号】110001195

【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】鈴木 崇

(72)【発明者】

【氏名】山本 周平

(72)【発明者】

【氏名】豊田 健一

(72)【発明者】

【氏名】黒田 博隆

【審査官】鈴木 和樹

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１４／０３２２６９９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０２０／０３９６８３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１９／０２７２８９４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特開２０１９－１１０７６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０２０／０２１８６０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００９－０４４９７４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ１６Ｂ ５／００－９９／００

Ｃ１２Ｎ １／００

Ｃ１２Ｍ １／００－ ３／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

細胞を培地に播種してから所定期間経過した後の少なくとも一のタイミングで当該細胞および当該培地を含む培養容器内の少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む測定データの入力を受け付ける受付部と、
前記受付部が受け付けた前記測定データを、前記細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を予測するための予測モデルに入力することで、前記原薬の予測される品質を示す品質予測データを生成する予測部と、
前記予測部が生成した前記品質予測データを出力する出力部とを備え、
前記測定データは、前記細胞の対数増殖期に前記少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含み、
前記測定データは、前記細胞を前記培地に播種した後、前記培養容器内の前記少なくとも一の物質を複数のタイミングで測定することで得られる測定結果を含む、推定装置。

【請求項2】

前記測定データは、前記細胞の培養を開始するときに前記少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む、請求項１に記載の推定装置。

【請求項3】

前記測定データは、前記細胞の定常期に前記少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む、請求項１に記載の推定装置。

【請求項4】

前記測定データは、前記細胞の死滅期に前記少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む、請求項１に記載の推定装置。

【請求項5】

前記少なくとも一の物質は、前記細胞が摂取する栄養素、前記細胞の代謝により生成される代謝物、および前記細胞のうちの少なくとも一つである、請求項１に記載の推定装置。

【請求項6】

前記予測モデルからは、前記受付部が受け付けた前記測定データを入力することで、第１観点で前記原薬の品質を評価した場合の第１予測値と、第２観点で前記原薬の品質を評価した場合の第２予測値とが出力され、
前記品質予測データは、前記第１予測値と、前記第２予測値とを含む、請求項１に記載
の推定装置。

【請求項7】

前記予測モデルからは、前記受付部が受け付けた前記測定データを入力することで、所定の観点で前記原薬の品質を評価した場合の予測値が出力され、
前記予測部は、前記予測値に基づいて前記原薬の品質を判定する判定部を含み、
前記品質予測データは、前記原薬の品質を判定した判定結果を含む、請求項１に記載の推定装置。

【請求項8】

前記受付部は、前記細胞の培養条件を示す条件データの入力をさらに受け付け、
前記予測部は、前記受付部が受け付けた前記測定データおよび前記条件データを前記予測モデルに入力することで前記品質予測データを生成する、請求項１に記載の推定装置。

【請求項9】

前記複数のタイミングは、前記対数増殖期における複数のタイミング、前記細胞の定常期における複数のタイミング、または前記細胞の死滅期における複数のタイミングを含む、請求項１に記載の推定装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、推定装置に関するものである。

【背景技術】

【0002】

近年、細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の研究が進められている。特許第４４９６０８６号公報（特許文献１）には、宿主細胞を培養して目的タンパク質を生成するための細胞培養方法が開示されている。

【0003】

バイオ医薬品は、人為的なコントロールを行うことが困難な細胞の代謝を利用して生産され、使用する薬品に生細胞由来の成分が含まれる場合がある。そのため、定められたプロトコルに従って製造しても、生産されるバイオ医薬品の品質を均一にすることは難しい。そこで、一般的には、細胞培養によって得られたバイオ医薬品の原薬に対して特性解析が行われ、原薬の品質が確認される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【文献】特許第４４９６０８６号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

バイオ医薬品の製造は、培養工程、精製工程、加工工程を含めると、数週間～数ヶ月と非常に時間を要する。また、特性解析の対象である原薬は、培養工程が完了した以降の精製工程で得られる。すなわち、培養工程の段階では特性解析の結果を得られないため、精製工程が完了してはじめて培養によって目的の原薬が得られたか否かが判断されることになる。

【0006】

本開示は、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を予測することを一の目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本開示の推定装置は、測定データの入力を受け付ける受付部と、受付部が受け付けた測定データを予測モデルに入力することで、原薬の品質を示す品質予測データを生成する予測部と、予測部が生成した品質予測データを出力する出力部とを備える。測定データは、細胞を培地に播種してから所定期間経過した後の少なくとも一のタイミングで当該細胞および当該培地を含む培養容器内の少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む。予測モデルは、細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を予測するためのモデルである。

【発明の効果】

【0013】

本開示によれば、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を予測することができる。そのため、ユーザは、予測された原薬の品質に基づいて、原薬を得るための精製工程前の培養工程の段階でプロトコルを見直したり、培養時間を延長したり、あるいは培養を中止するといった様々な対処をすることができるため、結果としてバイオ医薬品の製造コストを下げることができる。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】本実施の形態１にかかる予測システムの全体構成を模式的に示す図である。

【図2】推定装置のハードウェア構成を示すブロック図である。

【図3】学習装置のハードウェア構成を示すブロック図である。

【図4】測定タイミングを説明するための図である。

【図5】測定データの一例を示す図である。

【図6】予測部の構成の一例を示すブロック図である。

【図7】出力部が出力する出力結果の一例を示す図である。

【図8】本実施の形態１にかかる推定方法の流れを示すフローチャートである。

【図9】本実施の形態１にかかる学習方法の流れを示すフローチャートである。

【図10】変形例にかかる学習装置の構成を示すブロック図である。

【図11】モデル生成部の変形例を示す図である。

【図12】変形例にかかる推定装置の構成を示すブロック図である。

【図13】予測モデルの変形例を示す図である。

【図14】本実施の形態２に係る予測システムの全体構成を模式的に示す図である。

【図15】最適化装置のハードウェア構成を示すブロック図である。

【図16】最適化装置の構成の一例を示すブロック図である。

【図17】最適化装置の処理の流れを示すフローチャートである。

【図18】本実施の形態２に係る予測システムの変形例を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

以下、本開示の実施の形態について、図面を参照しながら詳細に説明する。なお、図中同一または相当部分には同一符号を付してその説明は繰り返さない。

【0016】

実施の形態１．
［予測システムの全体構成］
図１は、本実施の形態１にかかる予測システムの全体構成を模式的に示す図である。予測システムＳＹＳ１は、細胞培養によって製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を予測するためのシステムである。本実施の形態１において、「バイオ医薬品」とは、細胞を利用して製造される医薬品であって、たとえば、抗体医薬品、ワクチンなどである。また、本実施の形態１において、バイオ医薬品には、再生医療に用いられる細胞そのものも含み得る。本実施の形態１において、「原薬」とは、細胞培養によって得られる目的物質であって、たとえば、細胞を培養するための培養工程の後、目的成分を取り出すための精製工程を経て得られる。予測システムＳＹＳ１は、測定装置１００と、推定装置２００と、学習装置３００と、サーバ４００とを含む。

【0017】

測定装置１００は、細胞１と培地２とを含む培養容器１０内の物質を測定対象とし、当該測定対象を測定する。測定対象とする物質は、細胞１を培養する過程で変化する物質であることが好ましく、たとえば、細胞１そのもの、細胞１の代謝物、細胞１の栄養素などである。ユーザは、測定対象に応じて任意の測定装置１００を選択可能である。たとえば、測定対象を細胞１とした場合、ユーザは、培養容器１０内の細胞１と培地２とから構成された培養液中の細胞の数、生細胞率、細胞の形状（真円度、長軸の長さ、短軸の長さなど）などの測定結果を得るために、測定装置１００として顕微鏡および顕微鏡によって得られる画像を解析するソフトを選択可能である。また、測定対象を細胞１の代謝物または栄養素とした場合、ユーザは、培養液中の代謝物の濃度、栄養素の濃度などの測定結果を得るために、測定装置１００として液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ－ＭＳ）、ＩＣＰ（Inductively Coupled Plasma）質量分析計などを選択可能である。

【0018】

推定装置２００は、細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の測定対象に対する測定結果を含む測定データ５１０を用いて、原薬の品質を予測する。たとえば、測定データ５１０は、細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の少なくとも１のタイミングで培養容器１０内の培養液を採取し、測定装置１００を用いて採取した培養液中の物質を測定することで得られる。

【0019】

推定装置２００は、プロセッサ２１（図２参照）が推定プログラム５６０（図２参照）を実行することで実現されるソフトウェア構成の一例として、受付部２１０と、予測部２２０と、出力部２３０とを備える。受付部２１０は、測定データ５１０の入力を受け付ける。

【0020】

予測部２２０は、受付部２１０が受け付けた測定データ５１０を予測モデル４２０に入力することで、原薬の品質を示す品質予測データ５４０を生成する。予測モデル４２０は、細胞１を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を予測するためのモデルであって、測定データ５１０の入力を受けて、原薬の品質を示す予測結果を出力する。予測モデル４２０は、学習装置３００のモデル生成部３２０が教師ありの学習処理を実行することで生成される。

【0021】

品質予測データ５４０は、予測モデル４２０から出力される予測結果そのものであってもよく、また、予測モデル４２０から出力される予測結果に基づいて生成されるものであってもよい。予測モデル４２０から出力される予測結果は、モデル生成部３２０が生成されるときに正解データとして用いられる品質データ５２０に対応する結果である。たとえば、品質データ５２０が原薬３に対して任意の解析を行うことで得られる解析結果を示すデータそのものである場合には、予測モデル４２０は、予測結果として予測される解析結果を出力する。品質データ５２０が解析結果に基づいて得られる目的の原薬との類似度を示すデータである場合には、予測モデル４２０は、予測結果として予測される類似度を出力する。

【0022】

出力部２３０は、予測部２２０が生成した品質予測データ５４０をディスプレイ、プリンタ、サーバ等の任意の出力先に出力する。

【0023】

学習装置３００は、学習用データ５３０を用いて予測モデル４２０を生成する。学習装置３００は、プロセッサ３１（図３参照）が学習プログラム５８０（図３参照）を実行することで実現されるソフトウェア構成の一例として、受付部３１０と、モデル生成部３２０とを備える。

【0024】

受付部３１０は、学習用データ５３０の入力を受け付ける。学習用データ５３０は、時系列データ５１２と、品質データ５２０とを含む。

【0025】

時系列データ５１２は、測定データ５１０の一種であって、細胞１を培地２に播種してからの複数タイミング（タイミングｔ１，・・・タイミングｔｘ）で培養容器１０内の少なくとも一の物質を測定して得られる。時系列データ５１２は、細胞１と培地２とを含む培養容器１０内の物質を測定対象とし、当該測定対象の経時変化を示すデータである。時系列データ５１２は、細胞１を培地２に播種してからの複数タイミング（タイミングｔ１，・・・タイミングｔｘ）で培養容器１０内の培養液を採取し、測定装置１００を用いて採取した複数の培養液の各々を測定することで得られる。たとえば、時系列データ５１２は、細胞数の経時変化、生細胞率の経時変化、細胞の形状の経時変化、栄養素の濃度の経時変化、代謝物の濃度の経時変化などを示す。

【0026】

品質データ５２０は、細胞１から製造されるバイオ医薬品の原薬３を解析して得られる。品質データ５２０は、細胞１を培養した後、精製工程および解析工程を経て得られるデータであって、精製工程を経て得られる原薬３に対して、解析工程において任意の解析を行うことで得られる原薬３の品質を示すデータである。解析工程において行われる解析は、原薬３の種類に応じて任意に選択される。原薬３の品質は、１または複数の観点から評価され、たとえば、物理的性質、化学的性質、生物活性、免疫化学的性質などの観点から評価される。品質データ５２０は、原薬３に対して任意の解析を行うことで得られる解析結果を示すデータであってもよく、また、解析結果に基づいて得られる目的の原薬との類似度を示すデータであってもよい。

【0027】

たとえば、原薬３が抗体医薬品に利用される場合、原薬３に対して、アミノ酸組成分析、アミノ酸配列分析、ペプチドマッピング分析、ジスルフィド結合の架橋位置の分析、糖鎖修飾構造の分析などが解析工程において行われる。この場合に、一例として、アミノ酸組成分析の結果、アミノ酸の組成が、目的の原薬とどの程度類似しているかを示すデータを品質データ５２０に含めてもよい。

【0028】

モデル生成部３２０は、学習用データ５３０に含まれる品質データ５２０を正解データとして学習処理を実行することで、予測モデル４２０を生成する。たとえば、モデル生成部３２０は、学習用データ５３０に含まれる時系列データ５１２を予測モデル４２０に入力し、出力された品質の予測結果と、正解データである品質データ５２０との誤差を求め、この誤差が小さくなるように予測モデル４２０を最適化する。

【0029】

サーバ４００は、予測モデル４２０を格納するための記憶装置の一例である。なお、予測モデル４２０は、推定装置２００のストレージ２３（図２参照）に格納されていてもよく、また、学習装置３００のストレージ３３（図３参照）に格納されていてもよい。また、推定装置２００と学習装置３００とは、一つの装置によって実現されてもよい。推定装置２００と学習装置３００とが一の装置によって実現される場合、受付部２１０および受付部３１０は、一の受付部として実現されてもよい。

【0030】

なお、本実施の形態において、培養条件は、予測モデル４２０を生成する時と、生成された予測モデル４２０を用いて品質予測データ５４０を生成する時とで同じであるものとする。本実施の形態において、「培養条件」が同じとは、共通のプロトコルに従って培養を行うことを意味する。

【0031】

細胞培養によって得られる原薬は、共通のプロトコルに従って細胞培養を行ったとしても、細胞自体が異なること、生細胞由来の成分が使用する薬品に含まれる場合があることなどから、目的の原薬とは異なる特性を示す場合がある。そのため、バイオ医薬品は、品質を担保するために、細胞培養によって得られた原薬に対して特性解析を行うことが一般的である。

【0032】

原薬３は、細胞１の活動によって得られる。そのため、原薬３の特性と、細胞１の活動状況との間に関連性があることが予想される。また、細胞１の増殖および代謝といった活動が活発であるときと、活発ではないときとで、細胞１を含む培養容器１０内の物質は、異なる経時変化を示すことが予想される。そのため、培養容器１０内の物質の状態と、細胞１の活動状況との間に関連性があることが予想される。つまり、培養容器１０内の物質の状態と原薬３の特性とは、間接的に関連性があることが予想される。

【0033】

学習装置３００は、培養容器１０内の物質の経時変化を示す時系列データ５１２と、原薬３の品質を示す品質データ５２０とを含む学習用データ５３０を用いて学習処理を実行することにより、予測モデル４２０を生成する。換言すると、学習装置３００は、培養容器１０内の物質の経時変化と、原薬３の品質との間の関連性を学習させて予測モデル４２０を生成する。

【0034】

ユーザは、培養条件を変えながら、培養工程と精製工程とを含む培養試験を繰り返し実施する。培養試験毎に品質データ５２０が得られる。測定装置１００は、培養試験毎に時系列データ５１２を出力する。培養試験が繰り返し実施されることにより、培養試験の回数に応じた多数の学習用データ５３０が収集される。学習装置３００は、多数の学習用データに基づいて予測モデル４２０を繰り返し最適化する。

【0035】

本実施の形態１において、測定データ５１０は、細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の少なくとも一のタイミングで培養容器１０内の培養液を採取し、測定装置１００を用いて採取した培養液中の物質を測定することで得られる。すなわち、測定データ５１０は、細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の少なくとも一のタイミングにおける培養液中の物質の状態を示す。

【0036】

測定データ５１０が細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の物質の状態を示すため、物質の経時変化と原薬３の品質との間の関連性を学習させて生成された予測モデル４２０に測定データ５１０を入力することで、培養を進めた後得られる原薬３の品質を示す予測結果が得られる。

【0037】

以上のように、本実施の形態１にかかる推定装置２００は、培養容器１０内の測定対象を測定して得られる測定結果を含む測定データ５１０に基づいて、培養容器１０内の細胞１の培養を進めることで得られる原薬の品質を示す品質予測データ５４０を生成する。そのため、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を予測することができる。また、学習装置３００は、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を予測するための予測モデルを生成できる。ユーザは、品質予測データ５４０に基づいて、原薬を得るための精製工程前の培養工程の段階でプロトコルを見直したり、培養時間を延長したり、あるいは培養を中止するといった様々な対処をすることができるため、結果としてバイオ医薬品の製造コストを下げることができる。

【0038】

また、本実施の形態１にかかる学習装置３００は、培養容器１０内の物質の経時変化を示す時系列データ５１２と、原薬３の品質を示す品質データ５２０とを含む学習用データ５３０を用いて学習処理を実行することにより、培養容器１０内の物質の経時変化と、原薬３の品質との間の関連性が学習された予測モデル４２０を生成できる。

【0039】

［推定装置のハードウェア構成］
図２は、推定装置２００のハードウェア構成を示すブロック図である。推定装置２００は、プロセッサ２１と、メインメモリ２２と、ストレージ２３と、通信インターフェイス（Ｉ／Ｆ）２４と、ＵＳＢ（Universal Serial Bus）インターフェイス（Ｉ／Ｆ）２５と、入力部２６と、表示部２７とを備える。これらのコンポーネントは、プロセッサバス２８を介して接続されている。

【0040】

プロセッサ２１は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）やＧＰＵ（Graphics Processing Unit）などで構成され、ストレージ２３に記憶されたプログラム（一例として、推定プログラム５６０）を読み出して、メインメモリ２２に展開して実行する。プロセッサ２１は、プログラムを実行することで、原薬の品質を予測するための一連の処理を行う。

【0041】

メインメモリ２２は、例えば、ＲＡＭ（Random Access Memory）や、ＤＲＡＭ（Dynamic RAM）などの揮発性記憶装置で構成される。ストレージ２３は、例えば、ＨＤＤ（Hard Disk Drive）やＳＳＤ（Solid State Drive）などの不揮発性記憶装置などで構成される。

【0042】

ストレージ２３には、ＵＳＢＩ／Ｆ２５を介して送られる測定データ５１０、測定データ５１０に基づいて生成される品質予測データ５４０、および原薬の品質を予測するための一連の処理を行うための推定プログラム５６０などが記憶される。

【0043】

通信Ｉ／Ｆ２４は、有線通信または無線通信を用いて、予測モデル４２０が格納されたサーバ４００との間で信号をやり取りする。

【0044】

ＵＳＢＩ／Ｆ２５には、着脱自在にＵＳＢメモリ（不図示）が装着され、ＵＳＢメモリ内に格納された測定データ５１０を読み出す。なお、測定データ５１０は、測定装置１００と推定装置２００とを通信可能に接続させることで、測定装置１００から推定装置２００に送られても良い。

【0045】

入力部２６は、ユーザ操作を受け付け、典型的には、タッチパネル、キーボード、マウスなどで構成される。表示部２７は、品質予測データ５４０の出力先の一例であって、画像を表示可能な液晶パネルなどで構成される。

【0046】

［学習装置のハードウェア構成］
図３は、学習装置３００のハードウェア構成を示すブロック図である。学習装置３００は、プロセッサ３１と、メインメモリ３２と、ストレージ３３と、通信Ｉ／Ｆ３４と、ＵＳＢＩ／Ｆ３５と、入力部３６と、表示部３７とを備える。これらのコンポーネントは、プロセッサバス３８を介して接続されている。

【0047】

プロセッサ３１は、ＣＰＵやＧＰＵなどで構成され、ストレージ３３に記憶されたプログラム（一例として、学習プログラム５８０）を読み出して、メインメモリ３２に展開して実行する。プロセッサ３１は、プログラムを実行することで、予測モデル４２０を生成するための一連の処理を行う。

【0048】

メインメモリ３２は、例えば、ＲＡＭや、ＤＲＡＭなどの揮発性記憶装置で構成される。ストレージ３３は、例えば、ＨＤＤやＳＳＤなどの不揮発性記憶装置などで構成される。

【0049】

ストレージ３３には、ＵＳＢＩ／Ｆ３５を介して送られる学習用データ５３０、および予測モデル４２０を生成するための一連の処理を行うための学習プログラム５８０が記憶される。

【0050】

通信Ｉ／Ｆ３４は、有線通信または無線通信を用いて、予測モデル４２０が格納されたサーバ４００との間で信号をやり取りする。

【0051】

ＵＳＢＩ／Ｆ３５には、着脱自在にＵＳＢメモリ（不図示）が装着され、ＵＳＢメモリ内に格納された学習用データ５３０を読み出す。なお、測定データ５１０と品質データ５２０との入力を受け付け、測定データ５１０と品質データ５２０とを対応付けて学習用データ５３０を生成する情報処理装置と学習装置３００とを通信可能に接続することで、情報処理装置から推定装置２００に学習用データ５３０が送られても良い。

【0052】

入力部３６は、ユーザ操作を受け付け、典型的には、タッチパネル、キーボード、マウスなどで構成される。表示部３７は、画像を表示可能な液晶パネルなどで構成される。

【0053】

［品質予測に利用される測定データ５１０の一例］
原薬３の品質を予測するために推定装置２００が受け付ける測定データ５１０は、細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の少なくとも１のタイミングにおいて測定対象を測定した測定結果を含むものとした。なお、原薬３の品質を予測する際に利用する測定データ５１０は、細胞１を培地２に播種してからの複数のタイミングで測定対象を測定することで得られる測定結果として、測定対象の経時変化を示す時系列データ５１２であってもよい。

【0054】

図４は、測定タイミングを説明するための図である。図４中には、一般的な細胞の増殖曲線が記載されている。図４に示すように、一般的に、培地２に細胞１が播種された直後は、ただちに増殖することなく、誘導期（あるいは、遅滞期ともいう）を経て、増殖する対数増殖期に入る。その後、栄養素が減少したり、あるいは、老廃物（代謝物）が蓄積したりすることで、対数増殖期が終了し、定常期（あるいは、静止期ともいう）に入る。定常期においては、増殖する細胞１の数と、死滅する細胞１の数との間の均衡が保たれている。定常期がしばらく続いた後、死滅する細胞１が増加していくと、死滅期（あるいは衰退期ともいう）に入る。

【0055】

測定データ５１０には、細胞１の培養を開始するタイミングｔ０に測定対象を測定して得られる測定結果を含んでいてもよい。なお、細胞１の培養を開始するときには、細胞１を培地２を播種する前のタイミングと、細胞１を培地２を播種した直後のタイミングとを含み得る。タイミングｔ０における測定結果は、培養容器１０内の初期状態を示している。測定データ５１０に培養容器１０内の初期状態を示す測定結果が含まれている場合、測定データ５１０は、初期状態からの変化を示すことになる。

【0056】

また、測定データ５１０は、対数増殖期であるタイミングｔ１～タイミングｔ２の間に測定対象を測定して得られる測定結果を含んでいてもよい。すなわち、細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の少なくとも１のタイミングが、対数増殖期であるタイミングｔ１～タイミングｔ２の間のタイミングである。対数増殖期においては、細胞１の数が大きく変動するため、培養容器１０内の物質の状態が大きく変動する。このように大きな状態変化が起きるタイミングで測定対象を測定した結果を時系列データ５１２に含めることで、推定装置２００は、細胞１の状態変化をより正確に示したデータを使用して原薬３の品質を予測できる。

【0057】

また、測定データ５１０は、定常期であるタイミングｔ２～タイミングｔ３の間に測定対象を測定して得られる測定結果を含んでいてもよい。すなわち、細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の少なくとも１のタイミングが、定常期であるタイミングｔ２～タイミングｔ３の間のタイミングである。定常期においては、増殖する細胞１の数と、死滅する細胞１の数との間の均衡が保たれており、細胞１の数が最大となる。このように、細胞１の数が最大となったタイミングで測定対象を測定した結果を時系列データ５１２に含めることで、推定装置２００は、細胞１の数が最大となったときの培養容器１０内の物質の状態を示したデータを使用して原薬３の品質を予測できる。

【0058】

測定データ５１０（時系列データ５１２）には、タイミングｔ３以降の死滅期に測定した測定結果が含まれる。細胞が死滅することで、細胞内の酵素などが培地中に暴露され、原薬の品質に影響を与える可能性がある。この場合、細胞の死滅期に測定した測定結果は、悪い品質のデータの例として機械学習に活かせる可能性がある。

【0059】

図５は、測定データ５１０の一例を示す図である。なお、図５示す例では、細胞１を培地２に播種してからの複数のタイミングで測定した時系列データ５１２ａ～５１２ｆを例に示しているが、各時系列データ５１２ａ～５１２ｆは、細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の少なくとも１のタイミングにおいて測定対象を測定した測定結果を含むものであればよい。

【0060】

測定データ５１０は、細胞１を測定して得られる測定結果として、たとえば、細胞数の時系列データ５１２ａ、生細胞率の時系列データ５１２ｂ、細胞形状の時系列データ５１２ｃ、または顕微鏡画像の時系列データ５１２ｄなどを含む。

【0061】

また、測定データ５１０は、細胞１の代謝により生成される代謝物を測定して得られる測定結果として、たとえば、代謝物の時系列データ５１２ｅを含む。なお、代謝物には、細胞１が外に分泌する代謝物、および細胞１そのものに含まれる代謝物のうちの少なくとも一つを含む。

【0062】

また、測定データ５１０は、細胞１が摂取する栄養素を測定して得られる測定結果として、たとえば、培地成分の時系列データ５１２ｆを含む。なお、細胞１が培地に含まれる成分と共通の成分を代謝により生成する場合、培地成分の時系列データ５１２ｆが、代謝物の時系列データになり得る。

【0063】

すなわち、測定対象である物質は、細胞１が摂取する栄養素、細胞１の代謝により生成される代謝物、および細胞１のうちの少なくとも一つである。なお、測定データ５１０は、培養容器１０内の培養液のｐＨ、温度などの情報を含んでいてもよい。

【0064】

図４および図５を参照して、推定装置２００が受け付ける測定データ５１０について説明した。なお、学習装置３００が受け付ける学習用データ５３０に含まれる時系列データ５１２も、推定装置２００が受け付ける測定データ５１０と同様に、複数種類の時系列データを含んでいてもよい。

【0065】

たとえば、学習用データ５３０に含まれる時系列データ５１２は、細胞１が摂取する栄養素、細胞１の代謝により生成される代謝物、および細胞１のうちの少なくとも一の物質を測定対象として、当該測定対象の経時変化を示すものであってもよい。

【0066】

より具体的には、学習用データ５３０に含まれる時系列データ５１２は、細胞を測定して得られる、細胞数の時系列データ、生細胞率の時系列データ、細胞形状の時系列データ、または顕微鏡画像の時系列データなどを含む。また、学習用データ５３０に含まれる時系列データ５１２は、代謝物を測定して得られる代謝物の時系列データを含む。また、学習用データ５３０に含まれる時系列データ５１２は、栄養素を測定して得られる培地成分の時系列データを含む。なお、学習用データ５３０に含まれる時系列データ５１２は、培養容器１０内の培養液のｐＨ、温度などの情報を含み得る。

【0067】

また、予測モデル４２０を生成する際に用いた時系列データ５１２と、当該予測モデル４２０を用いて品質予測データ５４０を生成する際に予測モデル４２０に入力する測定データ５１０とは、互いに、共通の物質を測定対象として得られる測定結果を少なくとも含んでいる。すなわち、予測モデル４２０を生成する際に細胞数の経時変化を示す時系列データを用いた場合は、当該予測モデル４２０に入力する測定データ５１０は、細胞数を示す測定結果を少なくとも含む。

【0068】

［推定装置２００の予測部２２０の構成］
図６は、予測部２２０の構成の一例を示すブロック図である。予測部２２０は、推定処理部２２２と判定部２２４とを備える。推定処理部２２２は、受付部２１０が受け付けた測定データ５１０を予測モデル４２０に入力し、予測結果を得る。予測結果は、たとえば、予測値５４２である。

【0069】

一般的に、原薬３の品質は、１または複数の観点から評価される。そこで、予測モデル４２０は、予測結果として、特定の観点から評価した場合の予測値５４２を出力するように構成されていてもよい。予測値５４２は、一例として、培養中の細胞から得られる原薬３を特定の観点で分析した際に得られる結果の推定値、または、得られた推定値が目的の原薬の結果とどの程度類似しているかを示す類似度である。

【0070】

原薬３の品質を評価するための観点としては、たとえば、物理的性質、化学的性質、生物活性、免疫化学的性質などがある。予測モデル４２０は、複数の観点のそれぞれで原薬３を評価した場合に得られる複数の予測値を出力するように構成されていてもよい。たとえば、予測モデル４２０は、第１観点（たとえば、物理的性質）から評価した場合に得られる第１予測値と、第２観点（たとえば、生物活性）から評価した場合に得られる第２予測値とを出力するようにしてもよい。

【0071】

なお、予測モデル４２０は、第１観点で原薬の品質を評価した場合の第１予測値を出力するための第１予測モデルと、第２観点で原薬の品質を評価した場合の第２予測値を出力するための第２予測モデルとを含むように構成されていてもよい。

【0072】

判定部２２４は、予測値５４２に基づいて原薬３の品質を判定して判定結果５４４を生成する。判定結果５４４は、２段階の評価結果（たとえば、良い／悪い）であってもよく、複数段階の評価結果（たとえば、Ａ，Ｂ，Ｃ・・・など）であってもよく、また、点数形式の評価結果（たとえば、５０点、９５点・・・など）であってもよい。

【0073】

判定部２２４は、予測モデル４２０が複数の観点のそれぞれで原薬３を評価した場合に得られる複数の予測値を出力するように構成されている場合、複数の予測値から原薬３の品質を判定して判定結果５４４を生成する。なお、この場合に、判定部２２４は、複数の予測値の各々に対して、観点の重要度に応じた重み付けを行っても良い。

【0074】

品質予測データ５４０は、推定処理部２２２が生成した予測値５４２と、判定部２２４が生成した判定結果５４４とを含む。たとえば、予測モデル４２０が複数の観点のそれぞれで原薬３を評価した場合に得られる複数の予測値を出力するように構成されている場合、品質予測データ５４０には、複数の予測値（第１予測値、第２予測値など）が含まれることとなる。

【0075】

品質予測データ５４０に複数の観点のそれぞれで原薬３を評価した場合に得られる複数の予測値が含まれることにより、原薬の品質を様々な観点で評価することができる。

【0076】

また、品質予測データ５４０に判定結果５４４が含まれているため、原薬の品質に対する予測結果をより分かり易く示すことができる。

【0077】

出力部２３０は、品質予測データ５４０を出力する。図７は、出力部２３０が出力する出力結果の一例を示す図である。

【0078】

図７に示すように、出力部２３０は、観点ごとに得られる予測値５４２と合わせて、判定結果５４４を出力するようにしてもよい。

【0079】

なお、予測部２２０は、原薬の品質を総合的に判定する判定部２２４を備えていなくともよい。

【0080】

［推定方法］
図８は、本実施の形態１にかかる推定方法の流れを示すフローチャートである。推定方法は、細胞を培養する培養工程（Ｓ１００）と、培養容器内の物質を測定する測定工程（Ｓ２００）と、測定結果を含む測定データ５１０に基づいて原薬３の品質を予測する予測工程（Ｓ３００）と、予測工程で得られた品質予測データ５４０を出力する出力工程（Ｓ４００）とを含む。

【0081】

培養工程（Ｓ１００）は、細胞１を培地２に播種する工程（Ｓ１１０）を含む。また、培養工程（Ｓ１００）は、培養条件（予め定められたプロトコル）に応じて、培地２を入れ替える工程（Ｓ１１２）、および試薬を添加する工程（Ｓ１１４）などを含み得る。なお、培地２は、液体であっても、固体であってもよい。

【0082】

測定工程（Ｓ２００）は、培養工程（Ｓ１００）中に１または複数行われ得る。測定工程（Ｓ２００）は、たとえば、細胞１を培地２に播種する工程（Ｓ１１０）が行われるタイミング、培地２を入れ替える工程（Ｓ１１２）が行われるタイミング、および試薬を添加する工程（Ｓ１１４）が行われるタイミングなど、任意のタイミングで行われる。

【0083】

すなわち、測定タイミングは、細胞１を培地２に播種する工程（Ｓ１１０）が行われるタイミング、培地２を入れ替える工程（Ｓ１１２）が行われるタイミング、および試薬を添加する工程（Ｓ１１４）が行われるタイミングなどであってもよい。このように、培養工程（Ｓ１００）において発生する作業タイミングと測定タイミングとを合わせることで、コンタミネーションを防止することができる。なお、図４を参照して説明したように、測定タイミングは、対数増殖期中または定常期中または死滅期であってもよい。

【0084】

測定工程（Ｓ２００）が培養工程（Ｓ１００）中に１または複数行われることで、細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の少なくとも一のタイミングで培養容器１０内の物質が測定されて測定結果を得られる。

【0085】

なお、培養工程（Ｓ１００）および測定工程（Ｓ２００）は、人の手によって行われるものであっても、機械によって自動化または半自動化されたものであってもよい。

【0086】

予測工程（Ｓ３００）は、測定データ５１０の入力を受け付ける工程（Ｓ３１０）と、測定データ５１０を予測モデル４２０に入力する工程（Ｓ３１２）と、予測モデル４２０から予測結果を取得する工程（Ｓ３１４）と、品質予測データ５４０を生成する工程（Ｓ３１６）とを含む。すなわち、予測工程（Ｓ３００）においては、測定工程（Ｓ２００）において得られた測定結果を含む測定データ５１０を予測モデル４２０に入力することで品質予測データ５４０が生成される。なお、Ｓ３１０～Ｓ３１６およびＳ４００は、具体的には、推定装置２００によって行われる。

【0087】

［学習方法］
図９は、本実施の形態１にかかる学習方法の流れを示すフローチャートである。学習方法は、細胞を培養する培養工程（Ｓ１０）と、培養容器内の物質を測定する測定工程（Ｓ２０）と、原薬を取得する精製工程（Ｓ３０）と、原薬の品質を解析する解析工程（Ｓ４０）と、学習用データ５３０を用いて学習処理を実行して予測モデル４２０を生成する学習工程（Ｓ５０）とを含む。

【0088】

培養工程（Ｓ１０）は、推定方法に含まれる培養工程（Ｓ１００）と共通する。具体的には、培養工程（Ｓ１０）は、細胞１を培地２に播種する工程（Ｓ１１）を含む。また、培養工程（Ｓ１０）は、培養条件（予め定められたプロトコル）に応じて、培地２を入れ替える工程（Ｓ１２）、および試薬を添加する工程（Ｓ１３）などを含み得る。なお、培地２は、液体であっても、固体であってもよい。

【0089】

測定工程（Ｓ２０）は、培養工程（Ｓ１０）中に複数行われる。これにより、測定対象の経時変化を示す時系列データ５１２が得られる。測定工程（Ｓ２０）は、たとえば、細胞１を培地２に播種する工程（Ｓ１１）が行われるタイミング、培地２を入れ替える工程（Ｓ１２）が行われるタイミング、および試薬を添加する工程（Ｓ１３）が行われるタイミングなど、任意のタイミングで行われる。

【0090】

すなわち、測定タイミングは、細胞１を培地２に播種する工程（Ｓ１１）が行われるタイミング、培地２を入れ替える工程（Ｓ１２）が行われるタイミング、および試薬を添加する工程（Ｓ１３）が行われるタイミングなどであってもよい。このように、培養工程（Ｓ１０）において発生する作業タイミングと測定タイミングとを合わせることで、コンタミネーションを防止することができる。なお、図４を参照して説明したように、測定タイミングは、対数増殖期中または定常期中または死滅期であってもよい。

【0091】

測定工程（Ｓ２０）が培養工程（Ｓ１０）中に複数行われることで、細胞１を培地２に播種してからの複数のタイミングで培養容器１０内の物質が測定されて測定結果を得られる。

【0092】

なお、培養工程（Ｓ１０）および測定工程（Ｓ２０）は、人の手によって行われるものであっても、機械によって自動化または半自動化されたものであってもよい。

【0093】

精製工程（Ｓ３０）は、培養容器１０内の培養液から目的の成分だけを抽出する作業である。精製工程（Ｓ３０）を経ることで、目的の成分が高い純度で含まれた原薬を得ることができる。

【0094】

解析工程（Ｓ４０）においては、１または複数の観点で原薬を評価するために、１または複数種類の分析が行われて品質データ５２０を得られる。複数種類の分析が行われた場合、品質データ５２０には、複数種類の解析結果（分析結果）が含まれ得る。

【0095】

学習工程（Ｓ５０）は、学習用データ５３０の入力を受け付ける工程（Ｓ５１）と、学習用データ５３０を用いて学習処理を行う工程（Ｓ５２）と、学習処理によって生成された予測モデル４２０を出力する工程（Ｓ５３）とを含む。なお、本実施の形態１において、予測モデル４２０の出力先は、サーバ４００である。なお、予測モデル４２０は、出力されることなく、学習装置３００のストレージ３３に格納されてもよい。Ｓ５１～Ｓ５３は、具体的には、学習装置３００によって行われる。

【0096】

＜変形例＞
［学習装置の変形例］
上記実施の形態１において、学習装置３００は、学習用データ５３０を外部から取得するものとした。なお、学習装置は、学習用データ５３０を生成する機能を有していても良い。また、上記実施の形態１において、図４を参照して、推定装置２００が受け付ける測定データ５１０を得るための測定タイミングについて説明した。細胞１の増殖曲線は、細胞１の種類に応じて異なる。そのため、学習装置は、品質予測データ５４０を生成する予測時における測定タイミングを特定するための機能を有していても良い。

【0097】

図１０は、変形例にかかる学習装置の構成を示すブロック図である。図１０には、上記実施の形態１にかかる学習装置３００が備えていない構成を示している。学習装置３００ａは、学習用データ生成部３１２およびタイミング特定部３３０をさらに備える点で、学習装置３００と異なる。

【0098】

学習用データ生成部３１２は、時系列データ５１２および品質データ５２０に基づいて学習用データ５３０を生成する。学習用データ生成部３１２は、図示していないものの、生成した学習用データ５３０を受付部３１０に送る。受付部３１０は、送られた学習用データ５３０の入力を受け付ける。

【0099】

タイミング特定部３３０は、細胞数の時系列データ５１２ａに基づいて、品質予測データ５４０を生成する予測時における測定タイミングを特定する。より具体的には、タイミング特定部３３０は、時系列データ５１２ａに基づいて、誘導期、対数増殖期、定常期、および死滅期を特定し（図４参照）、タイミングｔ１～タイミングｔ３を特定可能な情報を生成する。タイミングｔ１～タイミングｔ３を特定可能な情報とは、たとえば、細胞１を培地２に播種してからの時間を含む。ユーザは、タイミングｔ１～タイミングｔ３を特定可能な情報に基づいて、予測時における測定タイミングを決定できる。

【0100】

［培養条件について］
上記実施の形態１において、培養条件は、予測モデル４２０を生成する時と、生成された予測モデル４２０を用いて品質予測データ５４０を生成する時とで同じであるものとした。なお、予測モデル４２０を生成する時と、生成された予測モデル４２０を用いて品質予測データ５４０を生成する時とで、培養条件は、共通でなくともよい。この場合の学習方法と推定方法について、図１１～図１３を参照して説明する。

【0101】

図１１は、モデル生成部の変形例を示す図である。変形例にかかるモデル生成部３２０ａは、複数種類の学習用データ５３０ａ，５３０ｂに基づいて、予測モデル４２０ａを生成する。

【0102】

学習用データ５３０ａ，５３０ｂの各々は、条件データ５５０を含む。条件データ５５０は、培養条件を示す情報である。たとえば、培養条件を変えて、培養工程、測定工程、精製工程、解析工程を繰り返すことで（図９参照）、互いに異なる培養条件の下で生成された学習用データ５３０ａ，５３０ｂなどが得られる。

【0103】

培養条件が異なるとは、培地２の成分が異なること、および添加する試薬の種類が異なることなど使用する薬品の種類が異なることに加えて、温度条件が異なること、試薬の添加タイミングが異なることなども含み得る。

【0104】

条件データ５５０は、使用した薬品の情報、温度条件、試薬の添加タイミングなどの情報を含み得る。なお、条件データ５５０は、具体的な培養手技の情報ではなく、各学習用データ５３０ａ，５３０ｂが互いに異なる培養条件の下で得られたことを示すに過ぎない情報（たとえば、条件Ａ，条件Ｂなど）であってもよい。

【0105】

モデル生成部３２０ａは、培養容器１０内の物質の経時変化と原薬３の品質との間の関連性に加えて、培養条件の違いと培養容器１０内の物質の経時変化との関連性、あるいは、培養条件の違いと原薬３の品質との関連性を学習させて予測モデル４２０ａを生成する。

【0106】

図１２は、変形例にかかる推定装置の構成を示すブロック図である。図１２には、上記実施の形態１にかかる出力部の構成について、記載を省略している。推定装置２００ａは、受付部２１０に代えて受付部２１０ａを、予測部２２０に代えて予測部２２０ａを備える点で上記実施の形態１にかかる推定装置２００と異なる。

【0107】

受付部２１０ａは、測定データ５１０に加えて、培養条件を示す条件データ５５０の入力を受け付ける。予測部２２０ａは、測定データ５１０に加えて条件データ５５０を、図１３に示したモデル生成部３２０ａが生成した予測モデル４２０ａに入力して、原薬の品質を示す予測結果を得る。

【0108】

予測モデル４２０ａは、培養条件の違いと培養容器１０内の物質の経時変化との関連性、あるいは、培養条件の違いと原薬３の品質との関連性を考慮したモデルとなっているため、予測モデル４２０に比較してより正確に原薬３の品質を予測することができる。予測モデル４２０ａを生成する時と、生成された予測モデル４２０ａを用いて品質予測データ５４０を生成する時とで培養条件が異なっている場合であっても、予測モデル４２０ａが培養条件の違いを考慮したモデルとなっているため、予測部２２０ａは、測定データ５１０に加えて条件データ５５０を予測モデル４２０ａに入力することで原薬の品質を示す予測結果を得ることができる。すなわち、予測部２２０ａは、培養条件の違いと品質との関連性を考慮した予測結果を得ることができる。

【0109】

図１３は、予測モデルの変形例を示す図である。たとえば、図１３に示すように、培養条件Ａ専用の予測モデル４２０－１、培養条件Ｂ専用の予測モデル４２０－２というように、モデル生成部は、培養条件ごとに予測モデルを生成してもよい。

【0110】

この場合、推定装置は、条件データ５５０に基づいて、培養条件に合った予測モデルを使用するようにしてもよい。

【0111】

実施の形態２．
［予測システムの全体構成］
図１４は、本実施の形態２にかかる予測システムの全体構成を模式的に示す図である。予測システムＳＹＳ２は、予測システムＳＹＳ１と同様に、細胞培養によって製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を予測する機能を備える。予測システムＳＹＳ２は、予測システムＳＹＳ１が有する機能に加えて、培養条件を最適化する機能を備える。予測システムＳＹＳ２は、培養条件を最適化する最適化装置６００を備える。

【0112】

最適化装置６００は、学習用データ５３０に含まれる時系列データ５１２および品質データ５２０に基づいて、品質の高い原薬３を得るために最適な培養条件を推定する。最適化装置６００は、推定した最適な培養条件を出力する。ユーザは、最適化装置６００から出力された培養条件に基づいて、新たな培養試験を実施する。培養試験は、培養工程（ステップＳ１０）と、精製工程（ステップＳ３０）と、解析工程（ステップＳ４０）とを含む。これらの各工程は、実施の形態１として説明した各工程と同様である。各工程の詳細は、図９に示されているので、ここでは、その説明を繰り返さない。

【0113】

新たに培養試験が実施されると、最適化装置６００には、新たな学習用データ５３０が入力される。最適化装置６００は、これまでに入力済みの学習用データ５３０と新たに入力された学習用データ５３０とを用いて、最適な培養条件を推定し直す。最適化装置６００は、新たに推定した培養条件を出力する。ユーザは、最適化装置６００から出力された培養条件に基づいて、次の培養試験を実施する。

【0114】

したがって、培養試験の回数が増えるごとに培養条件がより最適化される。培養条件の最適化が進むことにより、学習用データ５３０の性質がより品質の高い原薬３の生成に向かう方向に変化する。換言すると、培養条件の最適化が進むことにより、学習用データ５３０の質が高まる。学習用データ５３０の質が高まることによって、予測モデル４２０を最適化する精度が高まる。

【0115】

最適化装置６００は、ユーザの指示に応じて、最適化した培養条件を出力する。ユーザは、推定装置２００を用いて原薬の品質を予測する際に、最適化装置６００から出力された培養条件に基づいて細胞を培養することができる。したがって、ユーザは、品質の高い原薬を生成できる環境において、原薬の品質を予測できる。

【0116】

したがって、最適化装置６００は、予測モデル４２０を生成する過程と、予測モデル４２０を活用して原薬の品質を予測する過程との両過程において、極めて有効に機能する。実施の形態２にかかる予測システムＳＹＳ２によれば、より高品質な原薬を効率的に入手できる可能性が高まる。

【0117】

［最適化装置のハードウェア構成］
図１５は、最適化装置６００のハードウェア構成を示すブロック図である。最適化装置６００は、プロセッサ６１と、メインメモリ６２と、ストレージ６３と、通信Ｉ／Ｆ６４と、ＵＳＢＩ／Ｆ６５と、入力部６６と、表示部６７とを備える。これらのコンポーネントは、プロセッサバス６８を介して接続されている。

【0118】

プロセッサ６１は、ＣＰＵやＧＰＵなどで構成され、ストレージ６３に記憶されたプログラム（一例として、最適化プログラム６３０）を読み出して、メインメモリ６２に展開して実行する。プロセッサ６１は、プログラムを実行することで、培養条件のパラメータの最適値を探索するための一連の処理を行う。

【0119】

メインメモリ６２は、例えば、ＲＡＭや、ＤＲＡＭなどの揮発性記憶装置で構成される。ストレージ６３は、例えば、ＨＤＤやＳＳＤなどの不揮発性記憶装置などで構成される。

【0120】

ストレージ６３には、ＵＳＢＩ／Ｆ６５を介して送られる学習用（推定用）データ５３０、培養条件のパラメータの最適値６２０を探索するための最適化プログラム６３０、およびプロセッサ６１によって新たに決定された培養条件のパラメータの最適値６２０が記憶される。

【0121】

通信Ｉ／Ｆ６４は、有線通信または無線通信を用いて、他の通信機器との間で信号をやり取りする。

【0122】

ＵＳＢＩ／Ｆ６５には、着脱自在にＵＳＢメモリ（不図示）が装着され、ＵＳＢメモリ内に格納された学習用データ５３０を読み出す。

【0123】

入力部６６は、ユーザ操作を受け付け、典型的には、タッチパネル、キーボード、マウスなどで構成される。表示部６７は、画像を表示可能な液晶パネルなどで構成される。

【0124】

［最適化装置６００の構成］
図１６は、最適化装置６００の構成の一例を示すブロック図である。最適化装置６００は、プロセッサ６１（図１５参照）が最適化プログラム６３０（図１５参照）を実行することで実現されるソフトウェア構成の一例として、受付部６０１と、推定部６０２と、出力部６０３と、記憶部６０４とを備える。

【0125】

最適化装置６００は、原薬３の品質のレベルを高める培養条件（以下、最適解ともという）をベイズ的最適化（Bayesian Optimization）により探索する。ここで、培養条件は、複数のパラメータの値の組合せである。ベイズ的最適化は、ベイズ確率に基づいて、観測された事象から最適な事象を統計的アプローチで推定する手法である。ベイズ的最適化では、設定された最適解を元にした試行が実行され、その試行の結果に基づいて、別の最適解が探索される。探索された最適解は、次の試行に使用する最適解として設定される。

【0126】

受付部６０１は、推定用データを受け付ける。推定用データは、図１４に示す学習用データ５３０に含まれる。推定用データは、時系列データ５１２の少なくとも一部と品質データ５２０とを含む。推定部６０２は、推定用プログラムを実行することにより、ベイズ的最適化によって培養条件の最適解を探索する。記憶部６０４は、推定用プログラム、入力された推定用データ、および探索された最適解を格納する複数のメモリを含む。出力部６０３は、たとえば、培養条件の最適解を表示する表示部６７（図１５）である。出力部６０３は、培養条件の最適解をディスプレイあるいはプリンタに出力するためのインターフェイスであってもよい。

【0127】

ウインドウＷ１０内に示すように、１つの推定用データは、１回の培養試験で用いた培養条件のデータと品質データとから成る。培養条件のデータは、培養条件を定義する複数のパラメータｐ１，ｐ２，…ｐｎから成る。各種パラメータは、たとえば、栄養素濃度、ＰＨ、温度、湿度、培地成分、添加する試薬の種類、試薬の添加タイミングなどのうちのいずれかである。

【0128】

各種パラメータは、たとえば、細胞を培地に播種するタイミングで採取される培地条件である。このタイミングは、図４に示す測定タイミングｔ０に該当する。つまり、各種パラメータの値は、図１４に示す時系列データ５１２のうち、測定タイミングｔ０で測定されたパラメータの値である。ただし、受付部６０１には、図４に示す各種の測定タイミングで測定された各種のパラメータの値をさらに入力してもよい。たとえば、栄養素の濃度の経時変化や代謝物の濃度の経時変化、培養容器内の培養液のｐＨの変化、温度の変化、湿度の変化などを表す値を推定用データとして受付部６０１に入力してもよい。推定部６０２はそれらの推定用データに基づいて最適な培養条件を探索してもよい。

【0129】

［培養条件の最適化方法］
図１７は、最適化装置６００の処理の流れを示すフローチャートである。以下、図１６および図１７を参照して、最適化装置６００が最適な培養条件を推定する処理の流れを説明する。

【0130】

はじめに、推定部６０２は、受付部６０１に推定用データが入力されたか否かを判定する（ステップＳ６００）。受付部６０１に推定用データが入力された場合、推定部６０２は、入力された推定用データを記憶部６０４に格納する（ステップＳ６０１）。ステップＳ６０１が繰り返し実行されることにより、受付部６０１に入力された推定用データが記憶部６０４に蓄積される。次に、推定部６０２は、記憶部６０４に格納されている全ての推定用データを用いて、最適な培養条件のパラメータｐ１，ｐ２，…ｐｎの値を決定する（ステップＳ６０２）。ステップＳ６０２において、推定部６０２は、原薬３の品質のレベルに対して最適値を与える培養条件をベイズ的最適化により探索する。

【0131】

培養条件の探索は、推定用データが１つ入力される毎に実施するよりも、複数回の培養試験に対応する複数の推定用データが入力されたタイミングで実施することが望ましい。たとえば、４回～１０回の培養試験に対応する４～１０の推定用データが入力される毎にステップＳ６０２の処理を実施することが考えられる。

【0132】

次に、推定部６０２は、新たに決定されたパラメータの最適値を記憶部６０４に記憶する。前回の探索で決定されたパラメータの最適値が記憶部６０４に格納されている場合、推定部６０２は、それらの値を新たに決定されたパラメータの最適値で更新する（ステップＳ６０３）。次に、推定部６０２は、新たに決定したパラメータの値を出力部６０３から出力する（ステップＳ６０４）。

【0133】

出力部６０３からされたパラメータの値は、最適な培養条件を示す最新のパラメータの値である。ユーザは、出力されたパラメータの値に基づいて新たな培養試験を１回または複数回実施する。新たな培養試験に対応する推定用データが最適化装置６００に入力されると、推定部６０２は、最適な培養条件のパラメータの値を再び探索する。探索の結果は、現時点での最適なパラメータの値として記憶部６０４に格納される。したがって、培養試験と最適化装置６００による培養条件の最適化とが繰り返されることによって、最適化装置６００に格納される培養条件のパラメータの値の最適化が進行する。

【0134】

推定部６０２は、ステップＳ６００においてＮＯと判定した場合、パラメータの値を出力する要求があったか否かを判定する（ステップＳ６０５）。たとえば、ユーザがある培養試験によって得られる原薬の品質を推定装置２００により予測したい場合、培養試験の培養条件を定める必要がある。培養試験の培養条件を定める際に、最適化装置６００に格納されているパラメータ値を参考にすることは有用である。ステップＳ６００においてパラメータの値を出力する要求があったと判定した場合、推定部６０２は記憶部６０４に格納されているパラメータ値を出力部６０３から出力し（ステップＳ６０４）、本フローチャートに基づく処理を終える。

【0135】

［予測システムの変形例］
図１８は、本実施の形態２に係る予測システムの変形例を示す図である。変形例において、学習装置３００は、図１６に示した最適化装置６００の機能を備える最適化部６０００を備えている。最適化部６０００は、最適化装置６００と同様に、受付部６０１と、推定部６０２と、出力部６０３と、記憶部６０４とを備える。学習装置３００は、学習用データ５３０に基づいて予測モデル４２０を最適化するとともに培養条件のパラメータの最適値を探索する。したがって、変形例によれば、学習装置３００の付加価値を高めることができる。さらに、変形例によれば、学習装置３００と別に最適化装置６００を設ける必要がないため、コストの低減を図ることができる。

【0136】

なお、最適化装置６００または最適化部６０００は、ベイズ的最適化に代えてグリッドサーチの手法を用いて培養条件のパラメータの値を最適化してもよい。

【0137】

［態様］
上述した各実施の形態は、以下の態様の具体例であることが当業者により理解される。

【0138】

（第１項）一態様に係る推定装置は、測定データの入力を受け付ける受付部と、受付部が受け付けた測定データを予測モデルに入力することで、原薬の品質を示す品質予測データを生成する予測部と、予測部が生成した品質予測データを出力する出力部とを備える。測定データは、細胞を培地に播種してから所定期間経過した後の少なくとも一のタイミングで当該細胞および当該培地を含む培養容器内の少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む。予測モデルは、細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を予測するためのモデルである。

【0139】

第１項に記載の推定装置においては、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を予測することができる。そのため、ユーザは、予測された原薬の品質に基づいて、原薬を得るための精製工程前の培養工程の段階でプロトコルを見直したり、培養時間を延長したり、あるいは培養を中止するといった様々な対処をすることができるため、結果としてバイオ医薬品の製造コストを下げることができる。

【0140】

（第２項）第１項に記載の推定装置において、測定データは、細胞を培地に播種してからの複数のタイミングで少なくとも一の物質を測定することで得られる測定結果を含む。

【0141】

（第３項）第１項または第２項に記載の推定装置において、測定データは、細胞の培養を開始するときに前記少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む。

【0142】

（第４項）第１項～第３項のうちいずれか１項に記載の推定装置において、測定データは、細胞の対数増殖期に少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む。

【0143】

対数増殖期では細胞の数が大きく変動するため、培養容器内の物質の状態が大きく変動することが予想される。大きな状態変化が起きるタイミングで測定対象を測定した結果が測定データに含まれるため、第４項に記載の推定装置は、細胞の状態変化をより正確に示したデータを使用して原薬の品質を予測できる。

【0144】

（第５項）第１項～第４項のうちいずれか１項に記載の推定装置において、測定データは、細胞の定常期に少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む。

【0145】

定常期においては、増殖する細胞の数と、死滅する細胞の数との間の均衡が保たれており、細胞の数が最大となる。細胞の数が最大となったタイミングで測定対象を測定した結果が測定データに含まれるため、第５項に記載の推定装置は、細胞の数が最大となったときの培養容器内の物質の状態を示したデータを使用して原薬の品質を予測できる。

【0146】

（第６項）第１項～第４項のうちいずれか１項に記載の推定装置において、測定データは、前記細胞の死滅期に前記少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む（図５）。

【0147】

死滅期においては、細胞が死滅することで、細胞内の酵素などが培地中に暴露され、原薬の品質に影響を与える可能性がある。この場合、細胞の死滅期に測定した測定結果は、悪い品質のデータの例として機械学習に活かせる可能性がある。

【0148】

（第７項）第１項～第６項のうちいずれか１項に記載の推定装置において、少なくとも一の物質は、細胞が摂取する栄養素、細胞の代謝により生成される代謝物、および細胞のうちの少なくとも一つである。

【0149】

（第８項）第１項～第７項のうちいずれか１項に記載の推定装置において、予測モデルからは、受付部が受け付けた測定データを入力することで、第１観点で原薬の品質を評価した場合の第１予測値と、第２観点で原薬の品質を評価した場合の第２予測値とが出力される。品質予測データは、第１予測値と、第２予測値とを含む。

【0150】

第８項に記載の推定装置においては、原薬の品質を様々な観点で評価することができる。

【0151】

（第９項）第１項～第７項のうちいずれか１項に記載の推定装置において、予測モデルからは、受付部が受け付けた測定データを入力することで、所定の観点で原薬の品質を評価した場合の予測値が出力される。予測部は、予測値に基づいて原薬の品質を判定する判定部を含む。品質予測データは、原薬の品質を判定した判定結果を含む。

【0152】

第９項に記載の推定装置においては、原薬の品質に対する予測結果をより分かり易く示すことができる。

【0153】

（第１０項）第１項～第８項のうちいずれか１項に記載の推定装置において、受付部は、細胞の培養条件を示す条件データの入力をさらに受け付ける。予測部は、受付部が受け付けた測定データおよび条件データを予測モデルに入力することで品質予測データを生成する。

【0154】

第１０項に記載の推定装置においては、培養条件の違いと品質との関連性を考慮した予測結果が得られ、より正確な予測結果を得られる。

【0155】

（第１１項）また、一態様に係る学習装置は、学習用データを受け付ける受付部と、受付部が受け付けた学習用データを用いて学習処理を実行することにより予測モデルを生成するモデル生成部とを備える。学習用データは、細胞を培地に播種してからの複数のタイミングで当該細胞および当該培地を含む培養容器内の少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む測定データと、細胞から製造されるバイオ医薬品の原薬を解析して得られる品質データと含む。予測モデルは、細胞を培養している途中における培養容器内の少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果に基づいて、当該培養している途中における培養容器に含まれる細胞から製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を示す品質予測データを生成するためのモデルである。

【0156】

第１１項に記載の学習装置は、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を予測するための予測モデルを生成できる。そのため、ユーザは、予測された原薬の品質に基づいて、原薬を得るための精製工程前の培養工程の段階でプロトコルを見直したり、培養時間を延長したり、あるいは培養を中止するといった様々な対処をすることができるため、結果としてバイオ医薬品の製造コストを下げることができる。

【0157】

（第１２項）また、一態様に係る学習装置において、学習用データは、細胞の培養条件を示す条件データをさらに含み、条件データは、培養条件を定義する複数のパラメータの値を含み、学習装置は、複数のパラメータの値の組み合わせを最適化する最適化部をさらに備え、最適化部は、複数のパラメータの値と複数のパラメータの値に基づいて細胞を培養したときに得られた品質データとを入力として、複数のパラメータの値の最適な組み合せを推定する。

【0158】

第１２項に記載の学習装置は、培養途中の段階で、細胞の培養条件を定義する複数のパラメータの値の組み合わせを推定できる。そのため、ユーザは、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を高める条件を最適化することができる。

【0159】

（第１３項）第１１項に記載の学習装置において、学習用データは、培養容器に含まれる細胞を培養する条件を示す条件データをさらに含む。受付部が受け付ける学習用データには、第１条件で細胞を培養したときに得られる第１学習用データと、第１条件とは異なる第２条件で細胞を培養したときに得られる第２学習用データとが含まれる。モデル生成部は、第１学習用データおよび第２学習用データを用いて学習処理を実行することで予測モデルを生成する。

【0160】

第１３項に記載の学習装置は、培養条件の違いと培養容器内の物質の経時変化との関連性、あるいは、培養条件の違いと原薬の品質との関連性を考慮した予測モデルを生成できる。そのため、学習装置は、より正確な予測結果を得るための予測モデルを生成できる。

【0161】

（第１４項）また、一態様に係る推定方法は、培養容器内に細胞および培地を入れて当該細胞を培養するステップと、細胞を培地に播種してから所定期間経過した後の少なくとも一のタイミングで培養容器内の少なくとも一の物質を測定するステップと、測定するステップにおいて得られた測定結果を含む測定データを予測モデルに入力することで原薬の品質を示す品質予測データを生成するステップと、品質予測データを出力するステップとを含む。予測モデルは、細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を予測するためのモデルである。

【0162】

第１４項に記載の推定方法においては、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を予測することができる。そのため、ユーザは、予測された原薬の品質に基づいて、原薬を得るための精製工程前の培養工程の段階でプロトコルを見直したり、培養時間を延長したり、あるいは培養を中止するといった様々な対処をすることができるため、結果としてバイオ医薬品の製造コストを下げることができる。

【0163】

（第１５項）また、一態様に係る学習方法は、培養容器内に細胞および培地を入れて当該細胞を培養するステップと、細胞を培地に播種してからの複数のタイミングで培養容器内の少なくとも一の物質を測定するステップと、細胞から製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を解析するステップと、学習用データを用いて学習処理を実行することにより予測モデルを生成するステップとを含む。学習用データは、測定するステップにより得られた測定結果を含む測定データと、解析するステップにより得られた品質データとを含む。予測モデルは、細胞を培養している途中における培養容器内の少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果に基づいて、当該培養している途中における培養容器に含まれる細胞から製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を示す品質予測データを生成するためのモデルである。

【0164】

第１５項に記載の学習方法においては、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を予測するための予測モデルが生成される。そのため、ユーザは、予測された原薬の品質に基づいて、原薬を得るための精製工程前の培養工程の段階でプロトコルを見直したり、培養時間を延長したり、あるいは培養を中止するといった様々な対処をすることができるため、結果としてバイオ医薬品の製造コストを下げることができる。

【0165】

（第１６項）また、一態様に係る最適化装置は、細胞を培地に播種するときの培養条件を定義する複数のパラメータの値と細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬を解析して得られる品質データとを受け付ける受付部と、受付部が受け付けた複数のパラメータの値と前記品質データとを入力として、最適な前記複数のパラメータの値の組み合せを推定する推定部と、推定部が推定した複数のパラメータの値の組み合せを出力する出力部とを備える。

【0166】

第１６項に記載の最適化装置においては、培養途中の段階で、細胞の培養条件を定義する複数のパラメータの値の組み合わせを推定できる。そのため、ユーザは、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を高める条件を最適化することができる。なお、推定部は、複数のパラメータの値と解析するステップにより得られた品質データとを入力として、ベイズ的最適化を実行することにより、複数のパラメータの値の最適な組み合せを推定してもよい。

【0167】

（第１７項）また、一態様に係る最適化方法は、培養容器内に細胞および培地を入れて複数のパラメータの値により定義される培養条件の下で当該細胞を培養するステップと、細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を解析するステップと、複数のパラメータの値と解析するステップにより得られた品質データとを入力として、複数のパラメータの値の最適な組み合せを推定するステップとを含む。細胞を培養するステップは、推定するステップにより推定された複数のパラメータの値の最適な組み合せを新たな培養条件として、細胞を培養する。

【0168】

第１７項に記載の推定方法においては、ユーザは、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を高める条件を最適化することができる。

【0169】

（第１８項）また、一態様に係る予測システムは、第１項～第１０項のうちいずれか１項に記載の推定装置と、第１１項～第１３項のうちのいずれか１項に記載の学習装置と、培養容器内の少なくとも一の物質を測定する測定装置とを備える。

【0170】

なお、第１８項に記載の予測システムにおいて、推定装置と測定装置とは、一の情報処理装置によって実現されてもよい。この場合、推定装置の受付部と測定装置の受付部とは、一の受付部として実現されてもよい。すなわち、受付部は、測定装置が物質を測定することで得られる測定データを受け付ける。

【0171】

（第１９項）第１８項に記載の予測システムにおいて、測定装置は、第１物質を測定する第１測定装置と、第２物質を測定する第２測定装置とを含む。

【0172】

今回開示された各実施の形態は、技術的に矛盾しない範囲で適宜組み合わせて実施することも予定されている。そして、今回開示された実施の形態は、全ての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は、上記した実施の形態の説明ではなくて請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味および範囲内での全ての変更が含まれることが意図される。

【符号の説明】

【0173】

１ 細胞、２ 培地、３ 原薬、１０ 培養容器、２１，３１，６１ プロセッサ、２２，３２，６２ メインメモリ、２３，３３，６３ ストレージ、２４，３４，６４ 通信Ｉ／Ｆ、２５，３５，６５ ＵＳＢＩ／Ｆ、２６，３６，６６ 入力部、２７，３７，６７ 表示部、２８，３８，６８ プロセッサバス、１００ 測定装置、２００，２００ａ 推定装置、２１０，２１０ａ，３１０ 受付部、２２０，２２０ａ 予測部、２２２ 推定処理部、２２４ 判定部、２３０ 出力部、３００，３００ａ 学習装置、３１２ 学習用データ生成部、３２０，３２０ａ モデル生成部、３３０ タイミング特定部、４００ サーバ、４２０，４２０ａ 予測モデル、５１０ 測定データ、５１２ 時系列データ、５２０ 品質データ、５３０，５３０ａ，５３０ｂ 学習用データ、５４０ 品質予測データ、５４２ 予測値、５４４ 判定結果、５５０ 条件データ、５６０ 推定プログラム、５８０ 学習プログラム、６００ 最適化装置、６０１ 受付部、６０２ 推定部、６０３ 出力部、６０４ 記憶部、６２０ パラメータの最適値、６３０ 最適化プログラム、６０００ 最適化部、ＳＹＳ１，ＳＹＳ２ 予測システム、Ｗ１０ ウインドウ。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】