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特許7590726可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）のＰＥＴイメージング用１８Ｆ－ＦＮＤＰ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-11-19
(45)【発行日】2024-11-27
(54)【発明の名称】可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）のＰＥＴイメージング用１８Ｆ－ＦＮＤＰ
(51)【国際特許分類】
C07D 213/82 20060101AFI20241120BHJP
A61K 31/455 20060101ALI20241120BHJP
A61K 51/04 20060101ALI20241120BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20241120BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20241120BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20241120BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241120BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20241120BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241120BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241120BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241120BHJP
G01T 1/161 20060101ALI20241120BHJP
【ＦＩ】
C07D213/82 CSP
A61K31/455
A61K51/04 100
A61K51/04 200
A61P3/10
A61P9/10
A61P9/10 101
A61P9/12
A61P11/00
A61P25/04
A61P25/28
A61P29/00
A61P43/00 111
G01T1/161 A
【請求項の数】
18
(21)【出願番号】P 2018558208
(86)(22)【出願日】2017-05-04
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-06-13
(86)【国際出願番号】 US2017031065
(87)【国際公開番号】W WO2017192854
(87)【国際公開日】2017-11-09
【審査請求日】2020-04-23
【審判番号】
【審判請求日】2023-04-27
(31)【優先権主張番号】62/331,691
(32)【優先日】2016-05-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】501335771
【氏名又は名称】ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ
(73)【特許権者】
【識別番号】517033241
【氏名又は名称】オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニヴァーシティ
【氏名又は名称原語表記】ＯＲＥＧＯＮ ＨＥＡＬＴＨ ＆ ＳＣＩＥＮＣＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
(74)【代理人】
【識別番号】100147485
【弁理士】
【氏名又は名称】杉村 憲司
(74)【代理人】
【識別番号】100174001
【弁理士】
【氏名又は名称】結城 仁美
(72)【発明者】
【氏名】アンドリュー ホルティ
(72)【発明者】
【氏名】マーティン ジー ポンパー
(72)【発明者】
【氏名】ナビル ジェイ アルカイド
【合議体】
【審判長】木村 敏康
【審判官】冨永 保
【審判官】野田 定文
(56)【参考文献】
【文献】特表２００８－５４０４３３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５２７４０３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１５／０１７３９３（ＷＯ，Ａ２）
【文献】欧州特許出願公開第２９９３１７５（ＥＰ，Ａ１）
【文献】ＳＴＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｆｉｌｅ ＲＥＧＩＳＴＲＹ［ｏｎｌｉｎｅ］、Ｅｎｔｅｒｅｄ ＳＴＮ：１３ Ｊｕｎ ２００５、ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｏ．８５２１６６－１５－５
【文献】ＳＴＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｆｉｌｅ ＲＥＧＩＳＴＲＹ［ｏｎｌｉｎｅ］、Ｅｎｔｅｒｅｄ ＳＴＮ：０７ Ｓｅｐ ２００９、ＣＡＳ Ｒｅｓｉｇｓｔｒｙ Ｎｏ．１１８０９９１－５５－２
【文献】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ、（２００５）、１１（２５）、ｐｐ．３２２１～３２３５
【文献】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（２０１６）、５７（１１）、ｐｐ．１８１７～１８２２
【文献】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（２００９）、５２（１９）、ｐｐ．５８８０～５８９５
【文献】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、（２００９）、１９、ｐｐ．５８６４～５８６８
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
C07D
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）【化1】
式中、Ｘは、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉからなる群から選択され；
Ｙは－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ－であり；
ｍは１、２、３、および４からなる群から選択される整数であり；
ｎは１、２、３、４、および５からなる群から選択される整数であり；
ｐは１、２、および３からなる群から選択される整数であり；
Ｒは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキルアリール、および置換または非置換のナフチル、置換または非置換のビフェニルからなる群から選択され；
各Ｒ１は、独立して、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、アルコキシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のナフチル、および置換または非置換のビフェニルからなる群から選択される、化合物と；その立体異性体または薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
前記Ｘが１８Ｆである、請求項１の化合物。
【請求項3】
前記式（Ｉ）の化合物は【化2】
である、請求項１の化合物。
【請求項4】
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）を有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させるステップと、画像を作成するステップとを含む、ｓＥＨをイメージングする方法であって、前記式（Ｉ）の化合物には：【化3】
Ｙは－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ－であり；
ｍは１、２、３、および４からなる群から選択される整数であり；
ｎは１、２、３、４、および５からなる群から選択される整数であり；
ｐは１、２、および３からなる群から選択される整数であり；
Ｒは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキルアリール、および置換または非置換のナフチル、置換または非置換のビフェニルからなる群から選択され；
各Ｒ１は、独立して、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、アルコキシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のナフチル、および置換または非置換のビフェニルからなる群から選択される）と；
その立体異性体または薬学的に許容可能な塩とが含まれる、方法。
【請求項5】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：【化4】
【請求項6】
Ｘは１８Ｆである、請求項４の方法。
【請求項7】
前記式（Ｉ）の化合物は：【化5】
である、請求項４の方法。
【請求項8】
前記画像はポジトロン放出断層撮影を使用することにより得られる、請求項４の方法。
【請求項9】
前記式（Ｉ）の化合物はｓＥＨに対し特異的である、請求項４の方法。
【請求項10】
ｓＥＨはｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ、またはｅｘ ｖｉｖｏである、請求項４の方法。
【請求項11】
ｓＥＨは対象に存在する、請求項４の方法。
【請求項12】
前記対象はヒトである、請求項１１の方法。
【請求項13】
前記式（Ｉ）の化合物は血液脳関門を通過することが可能であり、ｓＥＨは前記対象の脳に存在する、請求項１１の方法。
【請求項14】
非侵襲性である、請求項１１の方法。
【請求項15】
前記式（Ｉ）の化合物は前記対象の脳に侵入する、請求項１１の方法。
【請求項16】
前記式（Ｉ）の化合物は前記対象の脳から排除される、請求項１１の方法。
【請求項17】
請求項１～３の何れかに記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項18】
請求項１～３の何れか一項に記載の化合物を含むパッケージ化医薬組成物を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【0001】
本出願は、２０１６年５月４日出願の米国仮出願第６２／３３１６９１号の利益を主張するものであり、この文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
〔連邦政府による資金提供を受けた研究開発〕
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって与えられたＮＳ０８９４３７、ＮＳ０３８６８４、ＮＳ０６０７０３、およびＤｏＤ Ｇｒａｎｔ ＧＷ１３００９８の下、政府支援によって行われた。政府は本発明においてある特定の権利を有する。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって与えられたＮＳ０８９４３７、ＮＳ０３８６８４、ＮＳ０６０７０３、およびＤｏＤ Ｇｒａｎｔ ＧＷ１３００９８の下、政府支援によって行われた。政府は本発明においてある特定の権利を有する。
【背景技術】
【0003】
エポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴ）は、神経活動に伴う脳血管の血管拡張において重要なシグナル伝達分子である。エポキシエイコサトリエン酸は、また、多数の分子標的とシグナル伝達経路の活性を調節する（Spector and Norris, Am. J. Physiol. Cell Physiol 2009）。可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）は、哺乳類の身体中に豊富に分布しており（Sura et al., J. Histochem. Cytochem, 2008; Marowski et al., Neuroscience, 2009）、ＥＥＴをより生物活性が低い分子へ加水分解することを触媒する（Newman et al., Prog. Lipid. Res., 2005）。ここ１０年間でｓＥＨは薬学の標的となり、いくつかの小分子ｓＥＨ阻害剤が開発された。これらのｓＥＨ阻害剤は、ＥＥＴのレベルを上げ、これはひいては、数ある中でも、高血圧、粥状動脈硬化、炎症、糖尿病、痛み、および肺疾患を含む種々の病気に利点を供し得る（Shen and Hammock, J. Med. Chem., 2012）。
【0004】
ｓＥＨ制御は、数ある中でも、血管性認知障害（ＶＣＩ）および脳卒中を含む多くの病気において変化する。脳血管病理学のアルツハイマー病（ＡＤ）および認知症に対する貢献がますます評価されるようになってきている。死後研究により、認知症患者の３分の１に、合併症の脳血管病変があることが示された（White et al., Ann. NY Acad. SCi., 2002; Knopman et al., Arch. Neurol., 2003）。最近のレポートにより、同齢の対照に対して、ＶＣＩのある対象ではｓＥＨの活性が５０％高いことが発見された（Neslon et at., Prostaglandins Other Lipid. Mediat., 2014）。最も一般的なタイプのＶＣＩは、軽度の認知障害への転換の初期の兆候である白質高信号と関係があり（Neslon et al., Prostaglandins Other Lipid. Mediat., 2014）、これは、ひいては、ＡＤを発症するリスクが高いことを表す。
【0005】
上記のように、ｓＥＨ発現の変化は、ＥＥＴの生物学的作用を変える。一貫して観察されるＥＥＴの作用は、虚血発作後のアポトーシスおよび他の形態の損傷を防ぐという能力である（Iliff and Alkayed, Future neurology, 2009）。種々の研究により、ＥＥＴは脳卒中時の脳を守り、ｓＥＨの阻害はこの作用を高めることが示された（Ingraham et al., Curr. Med. Chem, 2011）。動脈瘤性くも膜下出血の患者は、遅発性脳虚血および脳卒中のリスクが高い（Martini et al., J. Neurosurg., 2014）。ｓＥＨ遺伝子（Ｅｐｈｘ２）に共通のＫ５５Ｒ遺伝子多型を有する患者は、ｓｈｅの活性の上昇により３０％低いＥＥＴレベルを示し（Lee et al., Hum. Mol. Genet., 2006）、該患者は、対照の対象は５．３％だったのに対し、脳卒中後に２８．６％の死亡率を示した（Martini et al., J. Neurosurg., 2014）。他の研究では、てんかん（Hung et al., Brain Behav. Immun., 2015）およびパーキンソン病（Qin et al., Mol. Neurob., 2015）の動物モデルにおいて、ｓＥＨ発現の大幅な増加が実証された。
【0006】
薬物開発を促進すること（Shen and Hammock, J. Med. Chem., 2012）に加え、脳卒中および認知症、つまり、後者の血管状況をより理解する際にも、非侵襲的に、繰り返して、高分解能でｓＥＨを標的にするＰＥＴイメージング剤は重要である。臨床的脳卒中は、解剖学的および機能的な磁気共鳴イメージングにより主に評価されるが、分子的アプローチは、実行可能な放射性トレーサーがないために制限される。というのも、脳卒中の徴候は、単一光子放射断層撮影で灌流を測定するために使用される放射性トレーサーでは力が及ばないためである（Heiss, Neurosci. Bull., 2014）。ｓＥＨ用ＰＥＴ薬は、Ａβプラークおよび神経原線維変化の死後観察に頼る必要なく、ｉｎ ｖｉｖｏでＡＤとＶＣＩを区別することを可能にする（Morris et al., Eur. J. Nacl. Med. Mol, Imaging, 2015; Couto and Millis, International Journal of Alzheimer's disease, 2015）。
【発明の概要】
【0007】
一部の態様において、本開示の主題は、式（Ｉ）：
の化合物であって；
式中、Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、およびＩ、ならびにそれらの放射性同位元素からなる群から選択され；Ｙは－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ－であり；ｍは１、２、３、および４からなる群から選択される整数であり；ｎは１、２、３、４、および５からなる群から選択される整数であり；ｐは１、２、および３からなる群から選択される整数であり；Ｒは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキルアリール、および置換または非置換のナフチル、置換または非置換のビフェニルからなる群から選択され；各Ｒ１は、独立して、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、アルコキシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のナフチル、および置換または非置換のビフェニルからなる群から選択される、化合物と；その立体異性体または薬学的に許容可能な塩とを提供する。
【化1】
式中、Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、およびＩ、ならびにそれらの放射性同位元素からなる群から選択され；Ｙは－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ－であり；ｍは１、２、３、および４からなる群から選択される整数であり；ｎは１、２、３、４、および５からなる群から選択される整数であり；ｐは１、２、および３からなる群から選択される整数であり；Ｒは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキルアリール、および置換または非置換のナフチル、置換または非置換のビフェニルからなる群から選択され；各Ｒ１は、独立して、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、アルコキシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のナフチル、および置換または非置換のビフェニルからなる群から選択される、化合物と；その立体異性体または薬学的に許容可能な塩とを提供する。
【0008】
他の態様では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）：
の化合物である。
【化2】
【0009】
ある特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は、さらに、イメージングに適した放射性同位元素を含む。
【0010】
特定の態様では、イメージングに適した放射性同位元素は、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉである。
【0011】
さらにより特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は、
である。
【化3】
【0012】
他の態様では、本開示の主題は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）をイメージングする方法であって、ｓＥＨを、有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させるステップと、画像を作成するステップとを含む、方法を提供する。
【0013】
一部の他の態様では、本開示の主題は、ｓＥＨ媒介性疾患の治療において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）を阻害する方法であって、対象に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することにより、ｓＥＨを阻害するステップを含む、方法を提供する。
【0014】
さらに他の態様では、本開示の主題は、式（Ｉ）の化合物を含むキットを提供する。
【0015】
上記では、本開示の主題により全体的にまたは部分的に扱われる、本開示の対象のある特定の態様について述べたが、本明細書において、以下で最良に説明されるように、添付の実施例および図と関連付けて説明が進むにつれ、他の態様も明らかとなろう。
【0016】
このように本開示の主題について大まかに説明してきたが、次は、必ずしも縮尺に合わせて引いたものではないが、添付図面を参照しよう。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】図１Ａは、（Ａ）［１８Ｆ］ＦＮＤＰを放射標識するためのＮ－（３，３－ジフェニルプロピル）－６－フルオロニコチンアミド（ＦＮＤＰ）および前駆体－ＦＮＤＰの合成を示す図である；試薬および条件：（ａ）１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、室温。図１Ｂは、（Ｂ）１８Ｆ－ＦＮＤＰ、つまりｓＥＨのＰＥＴイメージング用放射性トレーサーの放射性合成を示す図である。
【図2】当技術分野で既知である（Shen, Expert. Opin. Ther. Pat., 2010）、代表的なｓＥＨ阻害剤１－シクロヘキシル－３－ドデシル－ウレア（ＣＤＵ）および１２－（３－（アダマンタン－１－イル）ウレイド）ドデカン酸（ＡＵＤＡ）を示す図である；構造内の大きい疎水性ドメインのために、これらの化合物は、ＰＥＴ放射性トレーサーの開発には不適切なリードであると考えられる。
【図3】化合物ＦＮＤＰ、ノル－フルオロ－ＦＮＤＰ（Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）－ニコチンアミド）、およびＡＵＤＡの相対蛍光についての比較研究を示す図である；ＦＮＤＰは、ＡＵＤＡおよびノル－フルオロ－ＦＮＤＰと比較して、ｓＥＨに対し低いナノモル阻害活性を実証した。
【図4】放射性トレーサーの注射の６０分後のＣＤ－１マウスの脳における、ｓＥＨ阻害剤ノル－フルオロ－ＦＮＤＰ（皮下）を用いた、１８Ｆ－ＦＮＤＰ（０．１ｍＣｉ）の取り込みの用量依存性遮断を示す図である；データは、平均％ＩＤ／ｇ組織±ＳＤ（ｎ＝３）である；略称：Ｓｔｒ、線条体；Ｃｔｘ、皮質；Ｈｉｐ、海馬；ＣＢ、小脳；遮断曲線は、１８Ｆ－ＦＮＤＰが、研究する全脳領域において、ｓＥＨ結合部位を特異的に標識することを実証する；最も高用量の遮断薬での残りの結合は、非特異的結合に相当する。
【図5】図５は、放射性トレーサーの注射の６０分後のｓＥＨ－ＫＯマウスおよび対照Ｃ５７ＢＬ／６５マウスにおける、１８Ｆ－ＦＮＤＰ（０．１ｍＣｉ）取り込みのベースラインと遮断を示す図である；データは、平均％ＩＤ／ｇ±ＳＤ（ｎ＝５）である；遮断には、ｓＥＨ阻害剤ノル－フルオロ－ＦＮＤＰ（１ｍｇ／ｋｇ、皮下）を利用した。
【図6】ヒヒにおけるベースラインＰＥＴ研究より得られた、代表的な血漿時間放射能曲線（ＴＡＣ）を示す図である；全部で１３個の脳領域を解析し、そのうち６つを、明確性のために上記で示した。
【図7】同一のヒヒにおける、ベースライン（上２つの曲線）と、ノル－フルオロ－ＦＮＤＰ（２ｍｇ／ｋｇ）を用いた遮断後（下２つの曲線）の、１８Ｆ－ＦＮＤＰの領域性時間－取り込み曲線の比較により、遮断スキャンにおける放射活性の著しい減少が示されることを示す図である；２つの代表的な領域、被殻（四角）および小脳（三角）を示す。
【図8】ヒヒの脳の１３個の脳領域における、ベースラインスキャンと遮断スキャンの、１８Ｆ－ＦＮＤＰ ＰＥＴ領域分布容積（ＶＴ）の比較を示す図である；データ＝平均ＶＴ±ＳＤ（ベースラインｎ＝３、遮断ｎ＝１）。
【図9】ヒヒの脳における、１８Ｆ－ＦＮＤＰのＰＥＴベースライン（平均化、３スキャン、上段）と遮断（単一スキャン、下段）のパラメトリックＶＴ画像を示す図である；ＰＥＴ画像を疑似カラースケールと共に示し、ヒヒの脳のＭＲ画像（グレースケール）と重ねた。
【図10】６０分時点での、ヒヒ血漿の代表的な放射性代謝物のＨＰＬＣを示す図である（親１８Ｆ－ＦＮＤＰ－９．５分、２つの放射性代謝物－０．７分および６．８分）。
【図11】ＨＰＬＣ放射性代謝物解析を示す図である。ヒヒ血漿における親１８Ｆ－ＦＮＤＰの時間－％曲線；データ＝平均％親±ＳＤ、ｎ＝３。
【0018】
本特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含有する。カラー図面を有する本特許または特許出願公開のコピーは、要求および必要手数料の支払いにより、庁より提供されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【0019】
これより、本開示の主題について、本発明のいくつか、ただし全てではない実施形態が示されている添付の図面を参照しながら、本明細書の以下に、より完全に記載する。全体を通して同様の参照番号は同様の要素を指す。本開示の主題は、多くの異なる形態で具体化され得、本明細書に記載する実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が該当する法的要件を満たすように提供する。実際に、前記の説明および添付の図面で提示される教示の利益を得て、本開示の手段が関係する技術分野の当業者には、本明細書に記載する本開示の主題の多くの修正および他の実施形態が想起されるだろう。したがって、本開示の主題は、開示する特定の実施形態に限定されるべきではなく、修正および他の実施形態も、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図されることを理解されたい。
【0020】
Ｉ．可溶性エポキシドヒドロラーゼのＰＥＴイメージング用１８Ｆ－ＦＮＤＰ
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）は、エポキシドを対応するジオールに変換し、リン酸モノエステルを加水分解する、サイトゾルおよびペルオキシソーム内に位置する二機能酵素である。ｓＥＨは、血管作動性特性および抗炎症特性を有するエポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴ）を不活性化するように機能する。ｓＥＨ阻害剤は、脳卒中後の神経障害を軽減する薬剤として探究されている。しかしながら、これまでのｓＥＨ阻害剤の多くは大きい疎水性ドメインを有し、これは、潜在的に高い非特異的結合性により、ｓＥＨ阻害剤を実行可能な放射性トレーサーにする可能性を低くする（図２）。本開示の主題では、Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）－６－１８Ｆ－フルオロニコチンアミド（１８Ｆ－ＦＮＤＰ）の合成、体内分布、およびヒヒ脳ＰＥＴイメージングを提供する。１８Ｆ－ＦＮＤＰは、ノル－フルオロ－ＦＮＤＰとしても知られる強力なｓＥＨ阻害剤Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）－ニコチンアミド（Eldrup et al., J. Med. Chem., 2009）に構造的に類似した、ｓＥＨ用放射性トレーサーである。１８Ｆ－ＦＮＤＰは容易にマウスおよびヒヒの脳に侵入し、劇的な特異性でｓＥＨを選択的に標識する。
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）は、エポキシドを対応するジオールに変換し、リン酸モノエステルを加水分解する、サイトゾルおよびペルオキシソーム内に位置する二機能酵素である。ｓＥＨは、血管作動性特性および抗炎症特性を有するエポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴ）を不活性化するように機能する。ｓＥＨ阻害剤は、脳卒中後の神経障害を軽減する薬剤として探究されている。しかしながら、これまでのｓＥＨ阻害剤の多くは大きい疎水性ドメインを有し、これは、潜在的に高い非特異的結合性により、ｓＥＨ阻害剤を実行可能な放射性トレーサーにする可能性を低くする（図２）。本開示の主題では、Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）－６－１８Ｆ－フルオロニコチンアミド（１８Ｆ－ＦＮＤＰ）の合成、体内分布、およびヒヒ脳ＰＥＴイメージングを提供する。１８Ｆ－ＦＮＤＰは、ノル－フルオロ－ＦＮＤＰとしても知られる強力なｓＥＨ阻害剤Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）－ニコチンアミド（Eldrup et al., J. Med. Chem., 2009）に構造的に類似した、ｓＥＨ用放射性トレーサーである。１８Ｆ－ＦＮＤＰは容易にマウスおよびヒヒの脳に侵入し、劇的な特異性でｓＥＨを選択的に標識する。
【0021】
現在、１８Ｆ－ＦＮＤＰは、動物の脳内のｓＥＨをＰＥＴイメージングするのに適した特性を有する、最初で唯一の放射性トレーサーである。
【0022】
Ａ．式（Ｉ）の化合物
従って、一部の実施形態では、本開示の主題は、式（Ｉ）：
の化合物であって；
式中、Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、およびＩ、ならびにそれらの放射性同位元素からなる群から選択され；Ｙは－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ－であり；ｍは１、２、３、および４からなる群から選択される整数であり；ｎは１、２、３、４、および５からなる群から選択される整数であり；ｐは１、２、および３からなる群から選択される整数であり；Ｒは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキルアリール、および置換または非置換のナフチル、置換または非置換のビフェニルからなる群から選択され；各Ｒ１は、独立して、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、アルコキシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のナフチル、および置換または非置換のビフェニルからなる群から選択される、化合物と；それらの立体異性体または薬学的に許容可能な塩とを提供する。
従って、一部の実施形態では、本開示の主題は、式（Ｉ）：
【化4】
式中、Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、およびＩ、ならびにそれらの放射性同位元素からなる群から選択され；Ｙは－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ－であり；ｍは１、２、３、および４からなる群から選択される整数であり；ｎは１、２、３、４、および５からなる群から選択される整数であり；ｐは１、２、および３からなる群から選択される整数であり；Ｒは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキルアリール、および置換または非置換のナフチル、置換または非置換のビフェニルからなる群から選択され；各Ｒ１は、独立して、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、アルコキシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のナフチル、および置換または非置換のビフェニルからなる群から選択される、化合物と；それらの立体異性体または薬学的に許容可能な塩とを提供する。
【0023】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）：
の化合物である。
【化5】
【0024】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、イメージングに適した放射性同位元素を含む。より特定の実施形態では、イメージングに適した放射性同位元素は、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉからなる群から選択される。さらにより特定の実施形態では、イメージングに適した放射性同位元素は１８Ｆである。
【0025】
さらにより特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
である。
【化6】
【0026】
Ｂ．可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）をイメージングするための、式（Ｉ）の化合物の使用方法
一部の実施形態において、本開示の主題は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）を有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させるステップと、画像を作成するステップとを含む、ｓＥＨをイメージングする方法であって、式（Ｉ）の化合物には：
（式中：Ｘは、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉからなる群から選択され；Ｙは－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ－であり；ｍは１、２、３、および４からなる群から選択される整数であり；ｎは１、２、３、４、および５からなる群から選択される整数であり；Ｒは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキルアリール、および置換または非置換のナフチル、置換または非置換のビフェニルからなる群から選択され；Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルコキシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のナフチル、および置換または非置換のビフェニルからなる群から選択される）と；その立体異性体または薬学的に許容可能な塩とが含まれる、方法を提供する。
一部の実施形態において、本開示の主題は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）を有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させるステップと、画像を作成するステップとを含む、ｓＥＨをイメージングする方法であって、式（Ｉ）の化合物には：
【化7】
【0027】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）：
の化合物である。
【化8】
【0028】
特定の実施形態では、Ｘは１８Ｆである。
【0029】
より特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）：
の化合物である。
【化9】
【0030】
「接触させること」は、本開示の主題のイメージング剤を含む少なくとも１つの化合物がｓＥＨに物理的に接触することをもたらす、任意の行為を意味する。接触させることには、少なくとも１つの化合物とｓＥＨの接触をもたらすのに十分な量の化合物に、ｓＥＨを晒すことが含まれ得る。本方法は、培養皿または培養チューブなどの制御された環境に化合物とｓＥＨを導入し、好適には混ぜることにより、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで実行され得る。本方法はｉｎ ｖｉｖｏでも実行され得、この場合、接触させることは、化合物を任意の適切な経路により対象に投与するなど、本開示の主題の少なくとも一つの化合物に、対象のｓＥＨを晒すことを意味する。本開示の主題に従うと、接触させることは、化合物を、接触させるｓＥＨとは離れた部位に導入および晒すなどし、対象の身体機能、つまり自然な（例えば、拡散）または人為的な（例えば、旋回）液体の移動を可能にして、化合物とｓＥＨの接触をもたらすことを含み得る。
【0031】
「画像を作成すること」により、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）を使用して、細胞、組織、腫瘍、身体の一部、および同類のものの画像を形成することを意味する。
【0032】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はｓＥＨに対し非常に特異的である。一部の実施形態では、特異性は最大約９５％である。
【0033】
他の実施形態では、ｓＥＨは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ、またはｅｘ ｖｉｖｏである。さらに他の実施形態では、ｓＥＨは対象に存在する。
【0034】
本開示の方法の多くの実施形態において、本開示の方法により治療される「対象」は、望ましくはヒト対象であるが、本明細書に記載の方法は全ての脊椎動物種に関し有効であり、脊椎動物種は用語「対象」に含まれることが意図されることを理解すべきである。従って、「対象」には、既存の病気もしくは疾患の治療もしくは病気もしくは疾患の発症を防ぐための予防処置などの医療目的用のヒト対象、または、医療、獣医目的、もしくは開発目的用の動物対象が含まれ得る。適切な動物対象としては、限定するわけではないが、霊長類、例えばヒト、サル、類人猿など；ウシ類、例えばウシ、雄ウシなど；ヒツジ類、例えばヒツジなど；ヤギ類、例えばヤギなど；ブタ類、例えばブタ、雄ブタなど；ウマ類、例えばウマ、ロバ、シマウマなど；野生ネコおよび飼育ネコを含むネコ類；イヌを含むイヌ類；ウサギ、ノウサギなどを含むウサギ類；ならびにマウス、ラットなどを含むげっ歯類を含む哺乳類が挙げられる。動物は遺伝子導入動物であってよい。一部の実施形態では、対象は、限定するわけではないが、胎児対象、新生児対象、乳児対象、若年対象、および成人対象を含むヒトである。さらに、「対象」には、病気または疾患にかかっているか、またはかかっていると疑われる患者が含まれ得る。したがって、用語「対象」および「患者」は、本明細書において区別なく使用される。用語「対象」は、また、対象由来の臓器、組織、細胞、または細胞収集物も指す。
【0035】
一部の実施形態では、検出可能な有効量の本開示の方法のイメージング剤が、対象に投与される。本開示の主題に従い、イメージング剤の「検出可能な有効量」は、臨床用途で利用可能な器材を使用して許容される画像を生成するのに十分な量と定義される。検出可能な有効量のイメージング剤は、２回以上の注射で投与されてよい。イメージング剤の検出可能な有効量は、個体の感受性の度合い、個体の年齢、性別、および体重、個体の特異体質性反応などの要素、線量測定ならびに機器およびフィルムに関連する要素に応じて変化し得る。斯かる要素の最適化は、十分に当業者のレベルの範囲内である。
【0036】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、血液脳関門を通過することが可能であり、つまり、ｓＥＨは対象の脳に存在する。他の実施形態では、本方法は非侵襲性である。
【0037】
本明細書で使用する場合、用語「非侵襲性の」は、機器が身体に導入されない方法を指す。
【0038】
対象に対する任意の副作用を最小化するように、投与後迅速にイメージング剤を含む化合物をｓＥＨに対し局在化させることが好ましい。したがって、一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は対象の脳に容易に侵入する。
【0039】
一部の実施形態において、本開示の方法は、ｉｎ ｖｉｖｏで安定的で、その結果、注射した化合物の実質的に全て、例えば５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、またはより好適には９０％超が排出前に身体により代謝されることがない化合物を使用する。他の実施形態では、イメージング剤を含む化合物はｉｎ ｖｉｖｏで安定的である。
【0040】
本開示の主題の化合物は、患者に投与された放射標識化合物の放射線に長期間被ばくすることを防ぐために、身体組織から迅速に排出されることも好ましい。典型的には、本開示の主題の化合物は、約２４時間未満で身体から除去される。より好適には、本開示の主題の化合物は、約１６時間未満、１２時間未満、８時間未満、６時間未満、４時間未満、または２時間未満で身体から除去される。
【0041】
Ｃ．可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）媒介性疾患の治療において、ｓＥＨを阻害するための、式（Ｉ）の化合物の使用方法
他の実施形態では、本開示の主題は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）媒介性疾患の治療において、ｓＥＨを阻害する方法であって、対象に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することにより、ｓＥＨを阻害するステップを含む、方法を提供する。
他の実施形態では、本開示の主題は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）媒介性疾患の治療において、ｓＥＨを阻害する方法であって、対象に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することにより、ｓＥＨを阻害するステップを含む、方法を提供する。
【0042】
本明細書で使用する場合、用語「阻害する」は、対象で見つけられる過剰な可溶性エポキシドヒドロラーゼ活性を低減または減少させることを意味する。用語「阻害する」は、また、疾患、障害、または病気の発症または進行を低減させる、抑制する、弱める、減少させる、抑える、または安定させることも意味する。阻害は、例えば、未治療の対照対象または疾患もしくは障害のない対象と比較し、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、またはさらには１００％で生じ得る。
【0043】
本明細書で使用する場合、概して、活性薬の「有効量」は、脳で検出され得る、または脳をイメージングする、診断する、および／もしくは治療するために使用され得る活性薬量を送達するなどの、所望の効果を生成するのに十分な量を指す。治療薬の「治療的に有効な量」は、所望の生物学的反応を引き出すのに必要な薬剤量を指す。当業者に理解されるように、薬剤の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される薬剤、医薬組成物の組成、標的組織、または標的細胞などの要因に応じて変わり得る。一部の実施形態では、用語「有効量」は、疾患、障害、もしくは病気、もしくはその１つもしくは複数の症状の重篤度、期間、進行、もしくは発症を低減もしくは改善させる；疾患、障害、もしくは病気の進行を予防する；疾患、障害、もしくは病気の退行を引き起こす；疾患、障害、もしくは病気に関連する症状の再発、発症、発病、もしくは進行を予防する、または、別の治療法の予防効果もしくは治療効果を高めるもしくは改善するのに十分な量を指す。
【0044】
本明細書で使用する場合、活性薬を組み合わせて、単一剤形で投与してもよいし、別個の剤形として同時に投与してもよいし、同一日にまたは別の日に、交代でまたは連続して投与される別個の剤形として投与してもよい。本開示の主題の一実施形態では、活性薬は組み合わされて単一剤形で投与される。別の実施形態では、活性薬は別個の剤形で投与される（例えば、この場合、一方の量を変更し、もう一方の量を変更しないことが望ましい）。単一剤形には、疾患の状態の治療のために追加の活性薬が含まれてよい。
【0045】
特定の実施形態では、可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介性疾患は、高血圧、粥状動脈硬化、炎症、糖尿病関連疾患、痛み、肺疾患、アルツハイマー病、血管認知障害（ＶＣＩ）、および脳卒中からなる群から選択される。
【0046】
Ｄ．医薬組成物および投与
一部の実施形態では、本開示は、薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に、式（Ｉ）の一化合物のみを含むか、または、１つもしくは複数の追加の治療薬と組み合わせて式（Ｉ）の一化合物を含む、医薬組成物を提供する。したがって、一部の実施形態では、本開示の主題は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。当業者は、該医薬組成物には、上記の化合物の薬学的に許容可能な塩が含まれることを認識しよう。
一部の実施形態では、本開示は、薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に、式（Ｉ）の一化合物のみを含むか、または、１つもしくは複数の追加の治療薬と組み合わせて式（Ｉ）の一化合物を含む、医薬組成物を提供する。したがって、一部の実施形態では、本開示の主題は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。当業者は、該医薬組成物には、上記の化合物の薬学的に許容可能な塩が含まれることを認識しよう。
【0047】
薬学的に許容可能な塩は、概して、当業者に周知であり、該塩には、本明細書に記載する化合物で見つけられる特定の置換部分に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される、活性化合物の塩が含まれる。本開示の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、中性形態の斯かる化合物を、十分な量の所望の塩基と、そのままでもしくは適切な不活性溶媒中でのいずれかで接触させることにより、または、イオン交換によりイオン複合体の一塩基性対イオン（塩基）を別のものに置換することにより、塩基付加塩を得ることが可能である。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。
【0048】
本開示の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、中性形態の斯かる化合物を、十分な量の所望の酸と、そのままでもしくは適切な不活性溶媒中でのいずれかで接触させることにより、または、イオン交換によりイオン複合体の一酸性対イオン（酸）を別のものに置換することにより、酸付加塩を得ることが可能である。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸由来の塩、および酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸由来の塩が含まれる。また、アルギネートなどのアミノ酸塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸塩も含まれる（例えば、Berge et al, “Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。本開示のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする、塩基性官能基および酸性官能基の両方を含む。
【0049】
したがって、本開示の主題との使用に適した薬学的に許容可能な塩としては、限定するわけではないが、例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭酸塩、エデト酸カルシウム、カルノシン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストリン酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルソン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、またはテオクル酸塩が挙げられる。他の薬学的に許容可能な塩は、例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)に見つけることができる。
【0050】
特定の実施形態において、塩は、トリ（ヒドロカルビル）アンモニウム塩またはテトラ（ヒドロカルビル）アンモニウム塩である。さらにより特定の態様では、塩は、トリ（Ｃ１－Ｃ８－アルキル）アンモニウム塩、テトラ（Ｃ１－Ｃ８－アルキル）アンモニウム塩、トリフェニルアンモニウム塩、トリ（ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ８－アルキル）アンモニウム塩、およびテトラ（ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ８－アルキル）アンモニウム塩からなる群から選択される。さらにより特定の態様では、塩は、トリメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、トリ（ヒドロキシエチル）アンモニウム塩、トリプロピルアンモニウム塩、およびトリ（ヒドロキシプロピル）アンモニウム塩からなる群から選択される。
【0051】
治療用途および／または診断用途では、本開示の化合物は、口腔（舌下、頬側）投与、経口投与、舌下投与、全身投与、および局所または限局投与を含む種々の投与様式向けに製剤化され得る。技術および製剤化は、概して、Remington：The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)に見つけることができる。
【0052】
斯かる薬剤は、治療される具体的な病気に応じて、液体剤形（例えば、液剤、懸濁剤、もしくはエマルジョン剤）または固体剤形（カプセル剤もしくは錠剤）に製剤化されてよく、全身にまたは局所的に投与されてよい。薬剤は、当業者には既知であるように、例えば、時限放出形態、制御放出形態、または持続遅延放出形態で送達されてもよい。製剤化および投与のための技術は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)に見つけることができる。適切な経路としては、経口、頬側、吸入スプレーによる、舌下、直腸、経皮、経膣、経粘膜、経鼻または腸内投与；筋肉内、皮下、髄内注射を含む非経口送達、および、髄腔内、直接脳室内、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、もしくは眼内注射またはその他の送達方式が挙げられ得る。一部の実施形態では、医薬組成物は経口投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は静脈内投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は筋肉内投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は髄腔内投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は皮下投与される。
【0053】
注射の場合、本開示の薬剤は、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合可能な緩衝液などの水溶液にて製剤化および希釈されてもよい。斯かる経粘膜投与の場合、透過すべき関門に適切な浸透剤が製剤に使用される。斯かる浸透剤は、概して、当技術分野で既知である。
【0054】
本開示の実施のために本明細書において開示する化合物を全身投与に適切な剤形に製剤化するための、医薬的に許容可能な不活性担体の使用は、本開示の範囲内である。適切な担体の選択および適切な製造手法で、本開示の組成物、特に液剤として製剤化されたものは、静脈内注射などによって非経口的に投与されてもよい。化合物は、当技術分野で周知の薬学的に許容可能な担体を用いて経口投与に適切な剤形に容易に製剤化され得る。斯かる担体は、治療する対象（例えば、患者）による経口摂取のために、本開示の組成物を錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、乳液剤、懸濁剤などとして製剤化することを可能にする。
【0055】
経鼻送達または吸入送達の場合は、本開示の薬剤は、当業者に既知の方法によって製剤化されてもよく、例えば、限定するわけではないが、生理食塩水などの可溶化物質、希釈物質、または分散物質；ベンジルアルコールなどの保存剤；吸収促進剤；およびフルオロカーボンの例を含んでよい。
【0056】
本開示での使用に適切な医薬組成物には、その意図した目的を達成するのに有効な量で活性成分が含有されている組成物が含まれる。有効量の決定は、特に本明細書で提供する詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。概して、本開示の化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療では、１日あたり０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ、および１日あたり５～４０ｍｇの投薬量が、使用してよい投薬量の例である。非限定的な投薬量は、１日あたり１０～３０ｍｇである。正確な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療すべき対象、治療すべき対象の体重、化合物の生物学的利用能、化合物の吸着、分布、代謝、および排出（ＡＤＭＥ）毒性、ならびに主治医の嗜好および経験に左右されよう。
【0057】
これらの医薬組成物は、活性成分に加えて、活性化合物を薬学的に使用され得る製剤に加工しやすくする、賦形剤および助剤を含む適切な薬学的に許容可能な担体を含有してもよい。経口投与向けに製剤化された製剤は、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、または液剤の形態であってもよい。
【0058】
経口使用のための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、結果として生じる混合物を任意選択的に粉砕し、所望であれば顆粒の混合物を適切な助剤を加えた後に加工して錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、得ることが可能である。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、ナトリウムカルボキシメチル－セルロース（ＣＭＣ）、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）である。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えてもよい。
【0059】
糖衣錠コアは、適切なコーティングを備える。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ならびに／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を任意選択的に含有し得る濃縮糖溶液を使用することができる。識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせに特徴を与えるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【0060】
経口的に使用され得る医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびに、ゼラチン製の軟質密封カプセルおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤が含まれ得る。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、ならびに／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および任意選択的に安定剤を有する混合物中で活性成分を含有し得る。ソフトカプセルでは、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの適切な液体に溶解させるかまたは懸濁させてもよい。さらに、安定剤を加えてもよい。
【0061】
Ｅ．キット
さらに他の実施形態では、本開示の主題は、式（Ｉ）の化合物を含むキットを提供する。ある特定の実施形態において、キットは、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、本開示の化合物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態において、パッケージ化医薬組成物は、放射性標識前駆体と組み合わせた際に本発明の化合物を生成するのに必要な、反応前駆体を含むだろう。本発明によって提供される他のパッケージ化医薬組成物には、さらに、供給された前駆体から本発明の化合物を調製するための使用説明書、ＰＳＭＡを発現する細胞もしくは組織をイメージングするために組成物を使用するための使用説明書、またはストレス関連障害を患っている患者においてグルタミン酸作動性神経伝達をイメージングするために組成物を使用するための使用説明書、または前立腺癌をイメージングするために組成物を使用するための使用説明書の少なくとも１つを含む、指示が含まれる。
さらに他の実施形態では、本開示の主題は、式（Ｉ）の化合物を含むキットを提供する。ある特定の実施形態において、キットは、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、本開示の化合物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態において、パッケージ化医薬組成物は、放射性標識前駆体と組み合わせた際に本発明の化合物を生成するのに必要な、反応前駆体を含むだろう。本発明によって提供される他のパッケージ化医薬組成物には、さらに、供給された前駆体から本発明の化合物を調製するための使用説明書、ＰＳＭＡを発現する細胞もしくは組織をイメージングするために組成物を使用するための使用説明書、またはストレス関連障害を患っている患者においてグルタミン酸作動性神経伝達をイメージングするために組成物を使用するための使用説明書、または前立腺癌をイメージングするために組成物を使用するための使用説明書の少なくとも１つを含む、指示が含まれる。
【0062】
ＩＩ．定義
具体的な用語が本明細書において採用されているが、それらは、限定を目的とせず一般的および説明的な趣旨でのみ使用される。別途定義がない限り、本明細書において用いられる技術的および科学的用語はすべて、本記載の主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
具体的な用語が本明細書において採用されているが、それらは、限定を目的とせず一般的および説明的な趣旨でのみ使用される。別途定義がない限り、本明細書において用いられる技術的および科学的用語はすべて、本記載の主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【0063】
式（Ｉ）の化合物に関連する以下の用語は、当業者によって十分に理解されると考えられるが、本開示の主題の説明を容易にするために以下の定義を記す。これらの定義は、本開示を検討する際に、当業者には明白であろう定義を補足および説明するもので、他を除外しないことを意図する。
【0064】
本明細書で使用する場合、用語置換された（用語「任意選択的に」が先行してもしなくても）および置換基は、当業者によって認識されるように、分子上の１つの官能基を別の官能基に変更する能力を指す（ただし、すべての原子の結合価は維持される）。任意の所与の構造における複数の位置が、特定の群から選択される複数の置換基で置換され得る場合、置換基は、各位置で同じであっても異なっていてもよい。置換基はまた、さらに置換されていてもよい（例えば、アリール基置換基は、１つまたは複数の位置でさらに置換されている別のアリール基などの別の置換基を有してもよい）。
【0065】
置換基または連結基が、左から右に書かれるそれらの従来の化学式によって特定される場合、置換基または連結基には、構造を右から左に書くことより生じる化学的に同一の置換基が等しく包含される。例えば、－ＣＨ２Ｏ－は－ＯＣＨ２－と同等であり；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－は－ＯＣ（＝Ｏ）－と同等であり；－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－は－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－と同等である、などである。
【0066】
用語「独立して選択される」が使用される場合、言及されている置換基（例えば、基Ｒ１、Ｒ２などのＲ基、または「ｍ」および「ｎ」などの変数）は、同一であっても異なっていてもよい。例えば、Ｒ１およびＲ２の両方が置換アルキルであり得、またはＲ１は水素でかつＲ２は置換アルキルであり得る、などである。
【0067】
本明細書において置換基の群を参照して使用される場合、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、または「１つの（ａ（ｎ））」は、少なくとも１つを意味する。例えば、化合物が「１つの（ａｎ）」アルキルまたはアリールで置換されている場合、該化合物は、少なくとも１つのアルキルおよび／または少なくとも１つのアリールで任意選択的に置換されている。さらに、ある部分がＲ置換基で置換されている場合、該基は、「Ｒ置換されている」という場合がある。ある部分がＲ置換されている場合、該部分は、少なくとも１つのＲ置換基で置換されており、各Ｒ置換基は任意選択的に異なる。
【0068】
名称付きの「Ｒ」または基は、概して、本明細書において別途特定しない限り、その名称を有する基に相当すると当技術分野で認識されている構造を有するだろう。例示を目的として、上記のある特定の代表的な「Ｒ」基を以下で定義する。
【0069】
本開示の化合物の説明は、当業者に既知の化学結合の原理によって制限される。したがって、基が１つまたは複数のいくつかの置換基で置換され得る場合、斯かる置換は、化学結合の原理に従い、かつ本質的には不安定でなく、ならびに／または、水性、中性およびいくつかの既知の生理学的条件などの周囲条件下では不安定になりやすいことが当業者に知られている化合物が得られるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に既知である化学結合の原理に従って環ヘテロ原子を介して分子の残部に結合し、それより本質的に不安定な化合物を回避する。
【0070】
別途に明示的に定義しない限り、本明細書で使用する場合、「置換基」には、本明細書で定義する以下の部分の１つまたは複数より選択される官能基が含まれる。
【0071】
本明細書で使用する場合、用語炭化水素は、水素および炭素を含む任意の化学基を指す。炭化水素は、置換されていても非置換であってもよい。当業者には既知だろうが、任意の置換を行う場合はすべての原子価が満たされなければならない。炭化水素は、不飽和、飽和、分枝、非分枝、環式、多環式、または複素環式であってもよい。例示的な炭化水素が本明細書の以下にてさらに定義されるが、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アリル、ビニル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、エチニル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【0072】
用語「アルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別途明記しない限り、直（つまり、非分枝）鎖もしくは分枝鎖、非環式もしくは環式の炭化水素基、またはこれらの組み合わせを意味し、これは完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和であってもよく、指定された炭素原子数を有する二価基および多価基が含まれ得る（つまり、Ｃ１－Ｃ１０は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０個の炭素を含む、１～１０個の炭素を意味する）。特定の実施形態では、用語「アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０個の炭素を含むＣ１－２０以内の、直鎖状（つまり、「直鎖」）、分枝状、または環状の、飽和または少なくとも部分的に不飽和、場合によっては完全に不飽和（つまり、アルケニルおよびアルキニル）の、単一の水素原子の除去によって１～２０個の炭素原子を含有する炭化水素部分から誘導された炭化水素ラジカルを指す。
【0073】
代表的な飽和炭化水素基には、限定するわけではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ｓｅｃ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、ドデシル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ならびにそれらの同族体および異性体が含まれる。
【0074】
「分枝状の」は、メチル、エチル、またはプロピルなどの低級アルキル基が直鎖状アルキル鎖に結合しているアルキル基を指す。「低級アルキル」は、１～約８個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有するアルキル基（つまり、Ｃ１－８アルキル）を指す。「高級アルキル」は、約１０～約２０個の炭素原子、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、「アルキル」は、特にＣ１－８直鎖アルキルを指す。他の実施形態では、「アルキル」は、特にＣ１－８分枝鎖アルキルを指す。
【0075】
アルキル基は、任意選択的に、同一であっても異なっていてもよい、１つまたは複数のアルキル基置換基で置換され得る（「置換アルキル」）。用語「アルキル基置換基」には、限定するわけではないが、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、およびシクロアルキルが含まれる。１つまたは複数の酸素、硫黄、または置換もしくは非置換の窒素原子が、アルキル鎖に沿って任意選択的に挿入され得、前記窒素置換基は、水素、低級アルキル（本明細書では「アルキルアミノアルキル」ともいう）、またはアリールである。
【0076】
したがって、本明細書で使用する場合、用語「置換アルキル」には、アルキル基の１つまたは複数の原子または官能基が別の原子または官能基（例えば、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、サルフェート、およびメルカプトを含む）と置き換えられた、本明細書で定義するようなアルキル基が含まれる。
【0077】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わさって、別途明記しない限り、少なくとも１つの炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とからなる、安定的な直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状の炭化水素基またはそれらの組み合わせを意味し、窒素、リン、および硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、およびＳ、およびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残部に結合する位置に位置し得る。例としては、限定するわけではないが、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２５－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、および－ＣＮが挙げられる。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３およびＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３などのように最大２個または３個のヘテロ原子が連続してもよい。
【0078】
上記のように、本明細書で使用する場合、ヘテロアルキル基には、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、および／または－Ｓ（Ｏ２）Ｒ’などの、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合する基が含まれる。「ヘテロアルキル」の後に－ＮＲ’Ｒなどの特定のヘテロアルキル基が記されている場合、用語ヘテロアルキルおよび－ＮＲ’Ｒ’’は、重複しておらず、相互に排他的でもないと理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確性を付加するために記される。従って、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書では、－ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を排除すると解釈されるべきではない。
【0079】
「環状」および「シクロアルキル」は、約３～約１０個の炭素原子、例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子の非芳香族の単環式または多環式の環系を指す。シクロアルキル基は、任意選択的に部分的に不飽和であり得る。シクロアルキル基はまた、任意選択的に、本明細書で定義するようなアルキル基置換基、オキソ、および／またはアルキレンで置換され得る。環状アルキル鎖に沿って、１つまたは複数の酸素、硫黄、または置換もしくは非置換の窒素原子が任意選択的に挿入され得、窒素置換基は、水素、非置換アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり、したがって、複素環式基を提供する。代表的な単環式シクロアルキル環としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。多環式シクロアルキル環としては、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンフル、カンファン、およびノルアダマンチル、ならびにジヒドロおよびテトラヒドロナフタレンなどの縮合環系などが挙げられる。
【0080】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキルアルキル」は、上記でも定義するアルキル基を介して親分子部分に結合する、上記で定義するシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルエチルが挙げられる。
【0081】
用語「シクロヘテロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）からなる群から選択される、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数のヘテロ原子を含む、３～１０員の置換または非置換のシクロアルキル環系などの非芳香族環系、不飽和または部分不飽和の環系を指し、これは、任意選択的に１つまたは複数の二重結合を含み得る。
【0082】
シクロヘテロアルキル環は、任意選択的に、他のシクロヘテロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環に縮合するか、さもなければ結合し得る。複素環式環には、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有するものが含まれ、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意選択的に酸化され得、窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化され得る。ある特定の実施形態では、用語複素環式は、少なくとも１つの環原子がＯ、Ｓ、およびＮ（窒素および硫黄ヘテロ原子は任意選択的に酸化され得る）より選択されるヘテロ原子である、非芳香族５、６、もしくは７員環または多環式基を指し、これには、限定するわけではないが、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する縮合６員環を含む二または三環式基が含まれ、（ｉ）各５員環は０～２個の二重結合を有し、各６員環は０～２個の二重結合を有し、各７員環は０～３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化され得、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化され得、（ｉｖ）上記の複素環式環のいずれもアリールまたはヘテロアリール環に縮合し得る。代表的なシクロヘテロアルキル環系としては、限定するわけではないが、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジアジナニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【0083】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体でまたは他の用語と組み合わさって、別途明記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式型を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルでは、複素環が分子の残部に結合している位置をヘテロ原子が占有し得る。シクロアルキルの例としては、限定するわけではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例には、限定するわけではないが、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどが挙げられる。用語「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの二価誘導体を指す。
【0084】
不飽和アルキル基は、１つもしくは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、限定するわけではないが、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－および３－プロピニル、３－ブチニル、ならびにより高級な同族体および異性体が挙げられる。炭化水素基に限定されるアルキル基は「ホモアルキル」という。”
【0085】
より詳細には、本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、単一の水素分子の除去による少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する、Ｃ１－２０以内の直鎖状または分枝状の炭化水素部分から誘導される一価の基を指す。アルケニル基としては、例えば、エテニル（つまり、ビニル）、プロペニル、ブテニル、１－メチル－２－ブテン－１－イル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、アレニル、およびブタジエニルが挙げられる。
【0086】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する環状炭化水素を指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエン、シクロヘキセニル、１，３－シクロヘキサジエン、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。
【0087】
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する、設計された炭素原子数の直鎖状または分枝状のＣ１－２０炭化水素から誘導される一価の基を指す。「アルキニル」の例としては、エチニル、２－プロピニル（プロパルギル）、１－プロピニル、ペンチニル、ヘキシニル、およびヘプチニル基などが挙げられる。
【0088】
用語「アルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、１～約２０個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子を有するアルキル基から誘導される直鎖状または分枝状の二価脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は、直鎖状、分枝状、または環状であり得る。アルキレン基はまた、任意選択的に、不飽和であっても、および／または１つもしくは複数の「アルキル置換基」で置換されてもよい。任意選択的に、アルキレン基に沿って１つまたは複数の酸素、硫黄または置換もしくは非置換の窒素原子（本明細書では「アルキルアミノアルキル」ともいう）が挿入され得、窒素の置換基は、前述のようにアルキルである。例示的なアルキレン基としては、メチレン（－ＣＨ２－）；エチレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－）；プロピレン（－（ＣＨ２）３－）；シクロヘキシレン（－Ｃ６Ｈ１０－）；－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－；－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－；－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣｓＣＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２－、（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ）－（ＣＨ２）ｒ－が挙げられ、ここで、ｑおよびｒはそれぞれ独立して、０～約２０の整数、例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、Ｒは、水素または低級アルキル；メチレンジオキシル（－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－）；およびエチレンジオキシル（－Ｏ（ＣＨ２）２－Ｏ－）である。アルキレン基は、約２～約３個の炭素原子を有し得、さらには６～２０個の炭素を有し得る。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は１～２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基は本開示の一部の実施形態である。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、概して８個以下の炭素原子を有する、鎖がより短いアルキルまたはアルキレン基である。
【0089】
用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、限定するわけではないが、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－および－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－によって例示されるヘテロアルキルから誘導された二価基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占有し得る（例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。またさらに、アルキレン連結基およびヘテロアルキレン連結基では、連結基の式が書かれている方向によって連結基の向きが示唆されることはない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－と－Ｒ’ＯＣ（Ｏ）－の両方を表す。
【0090】
用語「アリール」は、別途明記しない限り、単環または、互いに縮合しているかもしくは共有結合している多環（１～３環など）であり得る芳香族炭化水素置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１～４個のヘテロ原子を（多数の環の場合はそれぞれ別個の環において）含有するアリール基（または環）を指し、窒素および硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子は任意選択的に四級化される。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合し得る。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンゾイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル、および６－キノリルが挙げられる。上記アリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれについての置換基は、以下に記載の許容可能な置換基の群から選択される。用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、それぞれアリールおよびヘテロアリールの二価形態を指す。
【0091】
簡潔には、他の用語と組み合わせて使用される場合の用語「アリール」（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）には、上記で定義したアリールとヘテロアリール環の両方が含まれる。したがって、用語「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」には、アリールまたはヘテロアリール基がアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、フリルメチルなど）が含まれることを意味し、これには、炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子で置き換えられたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２－ピリジルオキシメチル、３－（１－ナフチルオキシ）プロピルなど）が含まれる。しかしながら、本明細書で使用する場合の用語「ハロアリール」は、該用語には１つまたは複数のハロゲンで置換されたアリールのみが対象として含まれることを意味する。
【0092】
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールが特定の数の員を含む場合（例えば、「３～７員」）、用語「員」は、炭素またはヘテロ原子を指す。
【0093】
さらに、本明細書で使用する場合、式：
によって一般的に表される構造は、環構造、例えば、限定するわけではないが、３炭素、４炭素、５炭素、６炭素、７炭素など、脂肪族および／または芳香族の環状化合物を指し、これには、置換基Ｒ基を含み、Ｒは存在しても不存在でもよく、存在する場合は、１つまたは複数のＲ基が、それぞれ、環構造の１つまたは複数の利用可能な炭素原子上で置換され得る、飽和環構造、部分飽和環構造、および不飽和環構造が含まれる。Ｒ基の有無およびＲ基の数は、０から置換に利用可能な環上の炭素原子数までの範囲の値を概して有する、整数である変数「ｎ」の値によって決まる。Ｒ基が複数の場合、各Ｒ基は、別のＲ基上ではなく環構造の利用可能な炭素上で置換される。例えば、ｎが０～２である上記構造には、限定するわけではないが、
などを含む化合物群が含まれるであろう。
【化10】
【化11】
【0094】
環式環構造中の結合を表す破線は、当該結合が環に存在するかまたは存在しないかのいずれかであり得ることを示す。つまり、環式環構造中の結合を表す破線は、環構造が飽和環構造、部分飽和環構造、および不飽和環構造からなる群から選択されることを示す。
【0095】
【0096】
芳香環または複素環式芳香環の指定原子が「存在しない」と定義されている場合は、該指定原子は直接結合によって置き換えられている。
【0097】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル、および「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ホスホネート」、および「スルホネート」、ならびにそれらの二価誘導体）はそれぞれ、該用語には示された基の置換形態および非置換形態の両方が含まれることを意味する。各タイプの基についての任意選択的な置換基を以下で提供する。
【0098】
（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの一価および二価誘導体基のための置換基は、限定するわけではないが、０～（２ｍ’＋１）という範囲の数で、－ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＣＮおよび－ＮＯ２より選択される種々の基の１つまたは複数であり得、ｍ’は、斯かる基における炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール（例えば、１～３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指し得る。本明細書で使用する場合、「アルコキシ」基は、二価の酸素を介して分子の残部に結合するアルキルである。本開示の化合物が、例えば、複数のＲ基を含む場合、各Ｒ基は独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基も、これらの基が複数存在する場合は同様である。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、その窒素原子と合体して、４員、５員、６員または７員環を形成することが可能である。例えば、－ＮＲ’Ｒ’’は、該－ＮＲ’Ｒ’’には、限定するわけではないが、１－ピロリジニルおよび４－モルホリニルが含まれることを意味する。置換基についての上記議論から、当業者であれば、用語「アルキル」は、該用語には水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基、例えば、ハロアルキル（たとえば－ＣＦ３および－ＣＨ２ＣＦ３）やアシル（たとえば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）が含まれることを意味することを理解しよう。
【0099】
アルキル基について上記した置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基（ならびにそれらの二価誘導体）のための例示的な置換基は種々あり、例えば： ゼロから芳香環系上の空いている原子価の総数までの範囲の数で、ハロゲン、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＣＮおよび－ＮＯ２、－Ｒ’、－Ｎ３、－ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキソ、ならびにフルオロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルより選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され得る。本開示の化合物が、例えば、複数のＲ基を含む場合、各Ｒ基は独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基も、これらの基が複数存在する場合は同様である。
【0100】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうち２つは、任意選択的に式－Ｔ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲＲ’）ｑ－Ｕ－の環を形成してもよく、ここで、ＴおよびＵは独立して、－ＮＲ－、－Ｏ－、－ＣＲＲ’－または単結合であり、ｑは０～３の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意選択的に式－Ａ－（ＣＨ２）ｒ－Ｂ－の置換基で置き換えられてもよく、ＡおよびＢは独立して、－ＣＲＲ’－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－、または単結合であり、ｒは１～４の整数である。
【0101】
このように形成された新しい環の単結合の１つは、任意選択的に二重結合で置き換えられ得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうち２つは、任意選択的に、式－（ＣＲＲ’）ｓ－Ｘ’－（Ｃ’’Ｒ’’’）ｄ－の置換基で置き換えられ得、ここで、ｓおよびｄは独立して０～３の整数であり、Ｘ’は、－Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールより選択され得る。
【0102】
本明細書で使用する場合、用語「アシル」は、カルボキシル基の－ＯＨが別の置換基で置き換えられた有機酸基を指し、一般式ＲＣ（＝Ｏ）－を有し、式中、Ｒは、本明細書で定義するように、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環式、複素環式、または芳香族複素環式基である。したがって、用語「アシル」には、具体的には、２－（フラン－２－イル）アセチル）－および２－フェニルアセチル基などのアリールアシル基が含まれる。アシル基の具体例としては、アセチルおよびベンゾイルが挙げられる。アシル基は、また、アミド、－ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、エステル、－ＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、ケトン、－ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、およびアルデヒド、－ＲＣ（＝Ｏ）Ｈが含まれることも意図する。
【0103】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、本明細書において区別なく使用され、酸素原子を介して親分子部分に結合している飽和（つまり、アルキル－Ｏ－）基または不飽和（つまり、アルケニル－Ｏ－およびアルキニル－Ｏ－）基を指し、用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」は、前述の通りであり、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ｎ－ブトキシル、ｓｅｃ－ブトキシル、ｔｅｒｔ－ブトキシル、およびｎ－ペントキシル、ネオペントキシル、ｎ－ヘキソキシルなどを含む、Ｃ１－２０以内の直鎖状、分枝状、または環状の、飽和または不飽和のオキソ－炭化水素鎖が含まれ得る。
【0104】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシアルキル」は、アルキル－Ｏ－アルキルエーテル、例えば、メトキシエチルまたはエトキシメチル基を指す。
【0105】
「アリールオキシル」はアリール－Ｏ－基を指し、ここでアリール基は前述の通りであり、該アリール基には置換アリールが含まれる。本明細書で使用する場合、用語「アリールオキシル」は、フェニルオキシルまたはヘキシルオキシル、およびアルキル、置換アルキル、ハロ、もしくはアルコキシル置換フェニルオキシルまたはヘキシルオキシルを指し得る。
【0106】
「アラルキル」は、アリール－アルキル基を指し、ここでアリールおよびアルキルは前述の通りであり、アリールおよびアルキルには置換アリールおよび置換アルキルが含まれる。例示的なアラルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、およびナフチルメチルが挙げられる。
【0107】
「アラルキルオキシル」はアラルキル－Ｏ－基を指し、ここでアラルキル基は前述の通りである。例示的なアラルキルオキシル基は、ベンジルオキシル、つまりＣ６Ｈ５－ＣＨ２－Ｏ－である。アラルキルオキシル基は任意選択的に置換され得る。
【0108】
「アルコキシカルボニル」はアルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。例示的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、およびｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルが挙げられる。
【0109】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。例示的なアリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。
【0110】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。例示的なアラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニルである。
【0111】
「カルバモイル」は、式－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。「アルキルカルバモイル」は、Ｒ’ＲＮ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、ＲおよびＲ’のうち一方は水素であり、ＲおよびＲ’のうちもう一方は、前述のようにアルキルおよび／または置換アルキルである。「ジアルキルカルバモイル」は、Ｒ’ＲＮ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、前述のようにアルキルおよび／または置換アルキルである。
【0112】
本明細書で使用する場合、用語カルボニルジオキシルは、式－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲのカーボネート基を指す。
【0113】
「アシルオキシ」はアシル－Ｏ－基を指し、ここでアシルは前述の通りである。
【0114】
用語「アミノ」は－ＮＨ２基を指し、有機ラジカルによる１つまたは複数の水素ラジカルの置き換えによってアンモニアから誘導される、当技術分野で既知の窒素含有基も指す。例えば、用語「アシルアミノ」および「アルキルアミノ」は、それぞれ、アシル置換基およびアルキル置換基を有する特定のＮ－置換有機ラジカルを指す。
【0115】
本明細書において使用する場合、「アミノアルキル」は、アルキレンリンカーに共有結合したアミノ基を指す。より詳細には、本明細書で使用する場合、用語アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびトリアルキルアミノは、それぞれ、窒素原子を介して親分子部分に結合する、上記で定義したような１、２、または３個のアルキル基を指す。用語アルキルアミノは、Ｒ’が上記で定義したようなアルキル基である、構造－ＮＨＲ’を有する基を指すが、用語ジアルキルアミノは、Ｒ’およびＲ’’がそれぞれ独立してアルキル基からなる群から選択される、構造－ＮＲ’Ｒ’’を有する基を指す。用語トリアルキルアミノは、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’がそれぞれ独立してアルキル基からなる群から選択される、構造－ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’を有する基を指す。さらに、Ｒ’、Ｒ’’、および／またはＲ’’’は一緒になって、任意選択的に－（ＣＨ２）ｋ－になり得、ここでｋは２～６の整数である。例としては、限定するわけではないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ、およびプロピルアミノが挙げられる。
【0116】
アミノ基は－ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は典型的には、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールより選択される。
【0117】
用語アルキルチオエーテルおよびチオアルコキシルは、硫黄原子を介して親分子部分に結合している飽和（つまり、アルキル－Ｓ－）または不飽和（つまり、アルケニル－Ｓ－およびアルキニル－Ｓ－）基を指す。チオアルコキシル部分の例としては、限定するわけではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオなどが挙げられる。
【0118】
「アシルアミノ」は、アシルが前述の通りである、アシル－ＮＨ－基を指す。「アロイルアミノ」は、アロイルが前述の通りであるアロイル－ＮＨ－基を指す。
【0119】
用語「カルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、一般式Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）Ｈで表されるアルデヒド基を含み得る。
【0120】
用語「カルボキシル」は、－ＣＯＯＨ基を指す。斯かる基は、本明細書では「カルボン酸」部分ともいう。
【0121】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基を指す。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、該用語にはモノハロアルキルおよびポリハロアルキルが含まれることを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」は、該用語には、限定するわけではないが、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどが含まれることを意味する。
【0122】
用語「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
【0123】
用語「ヒドロキシアルキル」は、－ＯＨ基で置換されたアルキル基を指す。
【0124】
用語「メルカプト」は、－ＳＨ基を指す。
【0125】
本明細書で使用する場合、用語「オキソ」は、炭素原子にまたは別の元素に二重結合している酸素原子を意味する。
【0126】
用語「ニトロ」は、－ＮＯ２基を指す。
【0127】
用語「チオ」は、炭素原子または酸素原子が硫黄原子によって置き換えられている、本明細書で前述の化合物を指す。
【0128】
用語「サルフェート」は、－ＳＯ４基を指す。
【0129】
本明細書で使用する場合、用語チオヒドロキシルまたはチオールは、式－ＳＨの基を指す。
【0130】
より詳細には、用語「スルフィド」は、式－ＳＲの基を有する化合物を指す。
【0131】
用語「スルホン」は、スルホニル基－Ｓ（Ｏ２）Ｒを有する化合物を指す。
【0132】
用語「スルホキシド」は、スルフィニル基－Ｓ（Ｏ）Ｒを有する化合物を指す。
【0133】
用語ウレイドは、式－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ２の尿素基を指す。
【0134】
明細書および特許請求の範囲全体にわたり、所与の化学式または名称は、すべての互変異性体、同族体、光学異性体、および立体異性体、ならびに斯かる異性体および混合物が存在するラセミ混合物を包含するものとする。
【0135】
本開示のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心もしくはキラル中心）または二重結合を有し得；絶対立体化学の点で、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－またはアミノ酸についてはＤ－もしくはＬ－と定義され得る、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体形態、および個々の異性体が、本開示の範囲内に包含される。本発明の化合物には、不安定すぎて合成および／または単離できないと当該技術分野において知られているものは含まれない。本開示は、本開示にはラセミ型、非ラセミ型、および光学的に純粋な形態の化合物が含まれることを意味する。光学的に活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－、またはＤ－およびＬ－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製されるか、または従来の技術を用いて分割され得る。本明細書に記載する化合物がオレフィン結合または他の幾何学的非対称中心を含有する場合は、別途特定しない限り、該化合物にはＥおよびＺ幾何異性体の両方が含まれることを意図する。
【0136】
別途明記しない限り、本明細書で図示する構造は、該構造には、その構造のすべての立体化学的形態；つまり、各不斉中心に対するＲおよびＳ立体配置が含まれることを意味する。そのため、単一の立体化学異性体ならびに本化合物の鏡像異性およびジアステレオ異性の混合物は、本発明の範囲内である。
【0137】
本開示のある特定の化合物が、互変異性型で存在し得、化合物の斯かる互変異性型のすべてが本発明の範囲内であることは、当業者にとって明らかだろう。本明細書で使用する場合、用語「互変異性体」は、平衡状態で存在し、一つの異性体型から別の異性体型に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
【0138】
別途明記しない限り、本明細書で図示する構造は、該構造には１つまたは複数の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃ－もしくは１４Ｃ－濃縮炭素による炭素の置き換えがある本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
【0139】
本開示の化合物はまた、斯かる化合物を構成する１つまたは複数の原子において、天然にはない割合の原子同位体を含有し得る。例えば、当該化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で放射性標識することができる。放射性であるかないかに関わらず、本開示の化合物のすべての同位体バリエーションが本開示の範囲内に包含される。
【0140】
本開示の化合物は、塩として存在してもよい。本開示には、斯かる塩が含まれる。適用可能な塩形態の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むこれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知の方法により調製され得る。また、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩などの塩基付加塩、または類似の塩も含まれる。本開示の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合は、中性形態の斯かる化合物を、十分な量の所望の酸と、そのままでもしくは適切な不活性溶媒中での何れかで接触させることにより、またはイオン交換により、酸付加塩を得ることが可能である。許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、および、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる。本開示のある特定の具体的な化合物は、塩基性および酸性の官能基を両方含有し、これは、該化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする。
【0141】
中性形態の化合物は、従来の方法で、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒での溶解性などの、ある特定の物理的特性において、種々の塩形態とは異なる。
【0142】
本開示のある特定の化合物は、非溶媒和形態および水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。概して、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示のある特定の化合物は、多数の結晶または非結晶形態で存在し得る。概して、すべての物理的形態は、本開示により企図される使用にとって同等であり、本開示の範囲内にあることを意図する。
【0143】
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載する化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化して本開示の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的方法によって本開示の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を備えた経皮パッチリザーバーに置かれると、ゆっくりと本開示の化合物に変換され得る。
【0144】
長年にわたる特許法の慣例に従い、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」という用語は、特許請求の範囲を含め、本出願で使用される場合は「１つまたは複数」を指す。従って、例えば、「対象」への言及は、文脈上反対のこと（例えば、複数の対象）が明らかである場合などを除き、複数の対象を含む。
【0145】
本明細書および特許請求の範囲全体にわたって、文脈上他の意味に解す場合を除き、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、非排他的な意味で使用する。同様に、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」およびその文法上の変形は非限定的であることを意図し、そのため、リスト中の項目の列挙により、リストの項目と置換されるかまたはリストの項目に追加され得る他の類似項目が除外されることはない。
【0146】
本明細書および添付の特許請求の範囲の目的には、別途の指示がない限り、量、サイズ、寸法、割合、形状、配合、パラメーター、パーセンテージ、分量、特性、ならびに明細書および特許請求の範囲において使用される他の数値を表すすべての数は、用語「約」が値、量または範囲と共に明示的に現れていなくても、用語「約」によってすべての事例において修飾されていると理解されたい。したがって、反対のことが明示されていない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記した数的パラメーターは厳密ではなく、厳密である必要もなく、公差、換算係数、四捨五入、測定誤差などと、本開示の主題によって得ようとする所望の特性に応じて当業者に既知である他の要因を反映して、所望によりおおよそ、および／またはより大きくもしくはより小さくてもよい。例えば、値に言及する場合は、用語「約」は、特定した量から、いくつかの態様では±１００％、いくつかの態様では±５０％、いくつかの態様では±２０％、いくつかの態様では±１０％、いくつかの態様では±５％、いくつかの態様では±１％、いくつかの態様では±０．５％、いくつかの態様では±０．１％の変動を包含することを意味し得る。これは、斯かる変動が、開示されている方法を行う上で、または開示されている組成物を利用する上で適切であるからである。
【0147】
さらに、用語「約」は、１つまたは複数の数または数値範囲に関連して使用される場合は、範囲内のすべての数を含むすべてのそのような数を指すと理解されるべきであり、記載の数値を上限および下限を広げることによってその範囲を修正する。端点による数値範囲の列挙には、その範囲内に入る全ての数、例えば、その端数を含む全整数（例えば、１～５という列挙は、１、２、３、４、および５、およびその端数、例えば、１.５、２.２５、３.７５、４.１などを含む）、ならびにその範囲内の任意の範囲が含まれる。
【実施例】
【0148】
以下の実施例は、本開示の主題の代表的な実施形態を実施するための、当業者に対する手引きを提供するために含めた。本開示および当業者の一般的レベルを鑑みると、当業者は、以下の実施例が単なる例示であることが意図され、多数の変更、修正、および改変が、本開示の主題の範囲から逸脱することなく行われ得ることを理解し得る。以下の合成についての記載および具体例は、例示の目的を意図するのみであり、他の方法によって本開示の化合物を作製することを何ら制限するものではないと解釈されるべきである。
【0149】
〔実施例１〕
概要
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）は、エポキシドを対応するジオールに変換し、リン酸モノエステルを加水分解する、サイトゾルおよびペルオキシソーム内に位置する二機能酵素である。ｓＥＨは、血管作動性特性および抗炎症特性を有するエポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴ）を不活性化するように機能する。ｓＥＨ阻害剤は、脳卒中後の神経障害を軽減する薬剤として探究されている。本開示の主題は、マウスおよび非ヒト霊長類の脳内のｓＥＨをＰＥＴでイメージングすることに対し非常に特異的であることが分かった、Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）－６－１８Ｆ－フルオロニコチンアミド（１８Ｆ－ＦＮＤＰ）ならびにその類似体および誘導体を提供する。
概要
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）は、エポキシドを対応するジオールに変換し、リン酸モノエステルを加水分解する、サイトゾルおよびペルオキシソーム内に位置する二機能酵素である。ｓＥＨは、血管作動性特性および抗炎症特性を有するエポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴ）を不活性化するように機能する。ｓＥＨ阻害剤は、脳卒中後の神経障害を軽減する薬剤として探究されている。本開示の主題は、マウスおよび非ヒト霊長類の脳内のｓＥＨをＰＥＴでイメージングすることに対し非常に特異的であることが分かった、Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）－６－１８Ｆ－フルオロニコチンアミド（１８Ｆ－ＦＮＤＰ）ならびにその類似体および誘導体を提供する。
【0150】
１８Ｆ－ＦＮＤＰを、対応するブロモ前駆体から合成した。１８Ｆ－ＦＮＤＰのｓＥＨ阻害活性を、ｓＥＨ阻害剤スクリーニングアッセイキット（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，ミシガン州）を使用して測定した。ＣＤ－１マウスにおいて体内分布させた。結合特異性を、ｓＥＨ結合を遮断するｓＥＨ阻害剤を用いた予備治療により、ＣＤ－１マウス、ｓＥＨノックアウトマウス、およびアヌビスヒヒ（ヒヒ）においてアッセイした。動脈血サンプリングを用いた動的ＰＥＴイメージングを、分布容積（ＶＴ）を使用して定量化した局所トレーサー結合を用いて、３匹のヒヒにおいて行った。ヒヒにおける１８Ｆ－ＦＮＤＰの代謝を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して評価した。
【0151】
１８Ｆ－ＦＮＤＰ（Ｋｉ＝１．７３ｎＭ）を、放射化学収率１４±７％、８８８－３，７７４ＧＢｑ／μｍｏｌの範囲の比放射能、および＞９９％の放射化学的純度で、自動放射性合成モジュールを使用して、ワンステップで調製した。調製時間は約７５分だった。ＣＤ－１マウスにおいて、最大取り込みが組織１グラム当たり５．２％の注射用量では、領域性取り込みは、ｓＥＨの既知の脳分布と同じく、線条体＞皮質＞海馬＞小脳のパターンに従った。８０－９０％の遮断が全脳領域で実証された。放射トレーサー最小取り込みは、ｓＥＨ－ＫＯマウスであった。ＰＥＴヒヒ脳分布は、全領域で著しい遮断（９５％）を示すマウスで見られる分布と一致し、これは、ｓＥＨが介在する１８Ｆ－ＦＮＤＰ取り込みを示す。ヒヒ血漿では、２０％の親化合物が注射の９０分後に存在すると共に、２つの親水性代謝産物が特定された。
【0152】
１８Ｆ－ＦＮＤＰは、適切な放射化学収率、高比放射能、および純度で合成され得る。ｉｎ ｖｉｖｏイメージング実験により、１８Ｆ－ＦＮＤＰが、マウスおよび非ヒト霊長類の脳において、特異的にｓＥＨを標的することが実証された。１８Ｆ－ＦＮＤＰは、中枢神経系に影響を与える種々の病気におけるｓＥＨの役割を理解するのに有用である可能性がある、有望なＰＥＴ放射性トレーサーである。
【0153】
〔実施例２〕
物質および方法
全試薬を、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州）より商業的に得られるまま直接使用した。ノル－フルオロ－ＦＮＤＰを、前述のように調製した（Edrup et al. J. Med. Chem. 2009）。カラムフラッシュクロマトグラフィーを、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ（２３０－４００メッシュ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して実行した。Ｂｒｕｋｅｒ－５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、マサチューセッツ）において、ＣＤＣｌ３中で、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した（δＨ ０ｐｐｍの内部Ｍｅ４Ｓｉを基準とする）。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムは、２つのＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ ｐｕｍｐ（カリフォルニア州パロアルト）、単一のＲｈｅｏｄｙｎｅ（登録商標）Ｍｏｄｅｌ ７７２５ｉマニュアルインジェクタ、ＰｒｏＳｔａｒ３２５ＵＶ－Ｖｉｓ可変波長検出器、およびＢｉｏＳｃａｎ Ｆｌｏｗ－Ｃｏｕｎｔ放射能検出器（カリフォルニア州パウウェイ）からなる。アナリティカルセミ分取クロマトグラフィーを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ－１８ １０μｍカラム（それぞれ、４．６ｘ２５０ｍｍおよび１０ｘ２５０ｍｍ）を使用して行った（カリフォルニア州トーランス）。実験動物プロトコルは、Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓの動物の管理および使用委員会により承認された。
物質および方法
全試薬を、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州）より商業的に得られるまま直接使用した。ノル－フルオロ－ＦＮＤＰを、前述のように調製した（Edrup et al. J. Med. Chem. 2009）。カラムフラッシュクロマトグラフィーを、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ（２３０－４００メッシュ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して実行した。Ｂｒｕｋｅｒ－５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、マサチューセッツ）において、ＣＤＣｌ３中で、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した（δＨ ０ｐｐｍの内部Ｍｅ４Ｓｉを基準とする）。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムは、２つのＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ ｐｕｍｐ（カリフォルニア州パロアルト）、単一のＲｈｅｏｄｙｎｅ（登録商標）Ｍｏｄｅｌ ７７２５ｉマニュアルインジェクタ、ＰｒｏＳｔａｒ３２５ＵＶ－Ｖｉｓ可変波長検出器、およびＢｉｏＳｃａｎ Ｆｌｏｗ－Ｃｏｕｎｔ放射能検出器（カリフォルニア州パウウェイ）からなる。アナリティカルセミ分取クロマトグラフィーを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ－１８ １０μｍカラム（それぞれ、４．６ｘ２５０ｍｍおよび１０ｘ２５０ｍｍ）を使用して行った（カリフォルニア州トーランス）。実験動物プロトコルは、Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓの動物の管理および使用委員会により承認された。
【0154】
合成
Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）－６－フルオロニコチンアミド（ＦＮＤＰ）。３，３－ジフェニルプロパン－１－アミン（１０５．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の６－フルオロニコチン酸（７０．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続けて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１９１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１９５．５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４８時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュＬＣ（シリカゲル、ヘキサン－酢酸エチル５：１→２：１）により分離して、所望の生成物ＦＮＤＰを得た（１２１ｍｇ，７２％）。1H NMR (CHCl3-d3, 500 MHz) δ8.32 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 8H), 7.25 (m, 2H), 7.01-6.98(m, 1H), 5.92 (broad s, 1H), 4.07 (t, J=8Hz, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.48 (m, 2H).
Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）－６－フルオロニコチンアミド（ＦＮＤＰ）。３，３－ジフェニルプロパン－１－アミン（１０５．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の６－フルオロニコチン酸（７０．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続けて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１９１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１９５．５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４８時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュＬＣ（シリカゲル、ヘキサン－酢酸エチル５：１→２：１）により分離して、所望の生成物ＦＮＤＰを得た（１２１ｍｇ，７２％）。1H NMR (CHCl3-d3, 500 MHz) δ8.32 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 8H), 7.25 (m, 2H), 7.01-6.98(m, 1H), 5.92 (broad s, 1H), 4.07 (t, J=8Hz, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.48 (m, 2H).
【0155】
６－ブロモ－Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）ニコチンアミド（前駆体－ＦＮＤＰ）。６－ブロモニコチン酸を出発物質として使用して、ＦＮＤＰと同様に、前駆体－ＦＮＤＰを調製した。収率：５９％。1H NMR (CHCl3-d3, 500 MHz) δ8.45 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.56 (d, J=8Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 8H), 7.27-7.24 (m, 2H), 5.92 (broad s, 1H), 4.07 (t, J=9Hz, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.49 (m, 2H).
【0156】
放射性合成
Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）－６－１８Ｆ－フルオロニコチンアミド（１８Ｆ－ＦＮＤＰ）。Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＰＥＴｔｒａｃｅサイクロトロンにおける１８Ｏ－水のプロトン衝撃により得られた１８Ｆ－フッ化物と、０．４ｍＬの水中の２ｍｇのＫ２ＣＯ３と、２ｍＬアセトニトリル中の１５－２０ｍｇのクリプトフィックス（登録商標）２２２を、ＧＥ ＭｉｃｒｏＬａｂモジュールの反応容器（オハイオ州シンシナティ）に加えた。混合物を、２ｍＬのＣＨ３ＣＮを加えた後、アルゴン気流下で１４０℃で共沸した。ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の前駆体－ＦＮＤＰ（２ｍｇ）の溶液を、１６０℃で１２分間加熱した混合物と共に反応容器に加えた。反応混合物を冷却し、０．７ｍＬの水で希釈し、逆相セミ分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムに注入した。放射性生成物ピークを、５０ｍＬのＨＰＬＣグレードの水において収集した。活性化Ｗａｔｅｒｓ Ｃ－１８ Ｓｅｐ－Ｐａｋライトカートリッジ（マサチューセッツ州ミルフォード）を介して、水溶液を移した。カートリッジを１０ｍＬの生理食塩水で洗浄した後、生成物を０．２μＭの滅菌フィルタを通して１ｍＬのエタノールで溶出し、滅菌パイロジェンフリー容器に入れ、１０ｍＬの０．９％生理食塩水を同じフィルタを通して加えた。次に最終生成物１８Ｆ－ＦＮＤＰをアナリティカルＨＰＬＣにより解析して、放射化学純度と比放射能を求めた。品質管理を含め、総調製時間は７５分だった。セミ分取ＨＰＬＣ条件：Ｌｕｎａ Ｃ１８、１０ミクロン、１０ｘ２５０ｍｍ；移動相：４５：５５（アセトニトリル：０．１Ｍギ酸アンモニウム水溶液）；流速１０ｍＬ／分；ＵＶ－２５４ｎｍ；保持時間１３分および２１分（それぞれ、ＦＮＤＰおよび前駆体－ＦＮＤＰ）。アナリティカルＨＰＬＣ条件：Ｌｕｎａ Ｃ１８、１０ミクロン、４．６ｘ２５０ｍｍ；移動相：５５：４５（アセトニトリル：０．１Ｍギ酸アンモニウム水溶液）；流速３ｍＬ／分；ＵＶ－２５４ｎｍ；保持時間３．９分および６．５分（それぞれ、ＦＮＤＰおよび前駆体－ＦＮＤＰ）。
Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）－６－１８Ｆ－フルオロニコチンアミド（１８Ｆ－ＦＮＤＰ）。Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＰＥＴｔｒａｃｅサイクロトロンにおける１８Ｏ－水のプロトン衝撃により得られた１８Ｆ－フッ化物と、０．４ｍＬの水中の２ｍｇのＫ２ＣＯ３と、２ｍＬアセトニトリル中の１５－２０ｍｇのクリプトフィックス（登録商標）２２２を、ＧＥ ＭｉｃｒｏＬａｂモジュールの反応容器（オハイオ州シンシナティ）に加えた。混合物を、２ｍＬのＣＨ３ＣＮを加えた後、アルゴン気流下で１４０℃で共沸した。ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の前駆体－ＦＮＤＰ（２ｍｇ）の溶液を、１６０℃で１２分間加熱した混合物と共に反応容器に加えた。反応混合物を冷却し、０．７ｍＬの水で希釈し、逆相セミ分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムに注入した。放射性生成物ピークを、５０ｍＬのＨＰＬＣグレードの水において収集した。活性化Ｗａｔｅｒｓ Ｃ－１８ Ｓｅｐ－Ｐａｋライトカートリッジ（マサチューセッツ州ミルフォード）を介して、水溶液を移した。カートリッジを１０ｍＬの生理食塩水で洗浄した後、生成物を０．２μＭの滅菌フィルタを通して１ｍＬのエタノールで溶出し、滅菌パイロジェンフリー容器に入れ、１０ｍＬの０．９％生理食塩水を同じフィルタを通して加えた。次に最終生成物１８Ｆ－ＦＮＤＰをアナリティカルＨＰＬＣにより解析して、放射化学純度と比放射能を求めた。品質管理を含め、総調製時間は７５分だった。セミ分取ＨＰＬＣ条件：Ｌｕｎａ Ｃ１８、１０ミクロン、１０ｘ２５０ｍｍ；移動相：４５：５５（アセトニトリル：０．１Ｍギ酸アンモニウム水溶液）；流速１０ｍＬ／分；ＵＶ－２５４ｎｍ；保持時間１３分および２１分（それぞれ、ＦＮＤＰおよび前駆体－ＦＮＤＰ）。アナリティカルＨＰＬＣ条件：Ｌｕｎａ Ｃ１８、１０ミクロン、４．６ｘ２５０ｍｍ；移動相：５５：４５（アセトニトリル：０．１Ｍギ酸アンモニウム水溶液）；流速３ｍＬ／分；ＵＶ－２５４ｎｍ；保持時間３．９分および６．５分（それぞれ、ＦＮＤＰおよび前駆体－ＦＮＤＰ）。
【0157】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究
ＦＮＤＰを用いたｓＥＨのｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害。ＦＮＤＰ、ノル－フルオロ－ＦＮＤＰ、ＦＮＤＰの類似体、およびｓＥＨの既知の阻害剤（Eldrup et al., J. Med. Chem., 2009）の阻害活性を、ｓＥＨ阻害剤アッセイキット（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，ミシガン州）を使用して測定した。要するに、ｓＥＨによる（３－フェニル－オキシラニル）－酢酸シアノ－（６－メトキシ－ナフタレン－２－イル）－メチルエステルの加水分解の阻害を測定することにより、ｓＥＨ阻害剤のＩＣ５０値を求めた。ｓＥＨの既知の阻害剤であるＡＵＤＡ（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，ミシガン州）（Imig et la., Hypertension, 2005）を、正の対照として使用した。全反応を３回行い、データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して解析し、阻害定数（Ｋｉ値）を生成した。
ＦＮＤＰを用いたｓＥＨのｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害。ＦＮＤＰ、ノル－フルオロ－ＦＮＤＰ、ＦＮＤＰの類似体、およびｓＥＨの既知の阻害剤（Eldrup et al., J. Med. Chem., 2009）の阻害活性を、ｓＥＨ阻害剤アッセイキット（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，ミシガン州）を使用して測定した。要するに、ｓＥＨによる（３－フェニル－オキシラニル）－酢酸シアノ－（６－メトキシ－ナフタレン－２－イル）－メチルエステルの加水分解の阻害を測定することにより、ｓＥＨ阻害剤のＩＣ５０値を求めた。ｓＥＨの既知の阻害剤であるＡＵＤＡ（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，ミシガン州）（Imig et la., Hypertension, 2005）を、正の対照として使用した。全反応を３回行い、データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して解析し、阻害定数（Ｋｉ値）を生成した。
【0158】
マウスにおける
１８
Ｆ－ＦＮＤＰを用いた生体分布研究
ＣＤ１マウスにおけるベースライン研究。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（マサチューセッツ州ウィルミントン）からの２５－２７ｇの重さのオスのＣＤ－１マウスを使用した。動物を、０．２ｍＬ生理食塩水中の３．７ＭＢｑ（０．１ｍＣｉ）１８Ｆ－ＦＮＤＰ（比放射能＝８１４ＧＢｑ／μｍｏｌ（２２，０００ｍＣｉ／μｍｏｌ）を外側尾静脈（ｎ＝３）に注射した５、１５、３０、６０、および９０分後に、頸椎脱臼により殺処分した。脳を取り出し、氷上で解剖した。線条体、皮質、海馬、視床下部、小脳、および残りの脳を秤量し、それらの放射能含有量をγ－カウンターＬＫＢ／Ｗａｌｌａｃ１２８３ＣｏｍｐｕＧａｍｍａ ＣＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，コネチカット州ブリッジポート）で求めた。注入物のアリコットを標準として調製し、その放射能含有量を組織サンプルと併せて求めた。組織１グラム当たりの注射用量パーセント（％ＩＤ／ｇ組織）を計算した。
ＣＤ１マウスにおけるベースライン研究。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（マサチューセッツ州ウィルミントン）からの２５－２７ｇの重さのオスのＣＤ－１マウスを使用した。動物を、０．２ｍＬ生理食塩水中の３．７ＭＢｑ（０．１ｍＣｉ）１８Ｆ－ＦＮＤＰ（比放射能＝８１４ＧＢｑ／μｍｏｌ（２２，０００ｍＣｉ／μｍｏｌ）を外側尾静脈（ｎ＝３）に注射した５、１５、３０、６０、および９０分後に、頸椎脱臼により殺処分した。脳を取り出し、氷上で解剖した。線条体、皮質、海馬、視床下部、小脳、および残りの脳を秤量し、それらの放射能含有量をγ－カウンターＬＫＢ／Ｗａｌｌａｃ１２８３ＣｏｍｐｕＧａｍｍａ ＣＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，コネチカット州ブリッジポート）で求めた。注入物のアリコットを標準として調製し、その放射能含有量を組織サンプルと併せて求めた。組織１グラム当たりの注射用量パーセント（％ＩＤ／ｇ組織）を計算した。
【0159】
ＣＤ１マウスにおける１８Ｆ－ＦＮＤＰ結合の遮断。ｉｎ ｖｉｖｏ結合特異性（遮断）研究を、種々の用量（０ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ）のノル－フルオロ－ＦＮＤＰの皮下投与の１５分後に、３．７ＭＢｑ（０．１ｍＣｉ）１８Ｆ－ＦＮＤＰをＩＶ注射することにより実行した（ｎ＝３）。放射性トレーサーを投与して９０分後に、動物を頸椎脱臼により殺処分し、脳組織を回収し、その放射能含有量を求めた。
【0160】
ｓＥＨノックアウト（ＳＥＨ－ＫＯ）マウスおよびＣ５７ＢＬ／６対照マウスにおける １８Ｆ－ＦＮＤＰのベースライン研究と遮断研究。同一バッチの１８Ｆ－ＦＮＤＰを用いたベースライン研究および遮断研究（ノル－フルオロ－ＦＮＤＰ、１ｍｇ／ｋｇ、皮下）を、上記の研究と同様に行った。ｓＥＨ－ＫＯマウス（Ｅｐｈｘ２遺伝子欠失；Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ）およびＣ５７Ｂｌ／６バックグラウンド系統マウスについて研究した（ｎ＝５）。全動物を、放射性トレーサー注入の６０分後に殺処分した。
【0161】
ベースライン研究および遮断研究におけるＣＤ－１マウスおよびｓＥＨ－ＫＯマウスのサンプルサイズはそれぞれ３および５で、これはＧ＊Ｐｏｗｅｒ，ｖ．３．１．９．２フリーウェアにより計算される検定力＞０．９に相当する。
【0162】
ヒヒＰＥＴおよび放射性代謝物研究
ベースラインおよび遮断の動的ＰＥＴ実験（９０分）を、２３．９、２５．０、および２８．２ｋｇの重さの３匹のオスのヒヒ（アヌビスヒヒ）において、高分解能研究用断層撮影装置（ＨＲＲＴ、ＣＰＳ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ.、テネシー州ノックスビル）を使用して行った。要するに、動的ＰＥＴ収集を、２４８ＭＢｑ（６．７ｍＣｉ）の１８Ｆ－ＦＮＤＰ（２６３４ＧＢｑ／μｍｏｌ（比放射能値７１，１７７ｍＣｉ／μｍｏｌ、担体質量＝０．００１１μｇ／ｋｇ）の静脈注射を用いて行った。同一ヒヒにおける遮断スキャンでは、ノル－フルオロ－ＦＮＤＰ（２ｍｇ／ｋｇ）を、３０７ＭＢｑ（８．３ｍＣｉ）１８Ｆ－ＦＮＤＰ（比放射能値１４２０ＧＢｑ／μｍｏｌ（３８，３８６ｍＣｉ／μｍｏｌ）、担体質量＝０．００２５μｇ／ｋｇ）の静脈内ボーラス投与およびスキャン開始の１時間前に、皮下に与えた。ヒヒの動脈血における放射性代謝物解析を、以前刊行された一般的条件下で行った（Hilton et al., Nucl. Med. Biol., 2000）。
ベースラインおよび遮断の動的ＰＥＴ実験（９０分）を、２３．９、２５．０、および２８．２ｋｇの重さの３匹のオスのヒヒ（アヌビスヒヒ）において、高分解能研究用断層撮影装置（ＨＲＲＴ、ＣＰＳ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ.、テネシー州ノックスビル）を使用して行った。要するに、動的ＰＥＴ収集を、２４８ＭＢｑ（６．７ｍＣｉ）の１８Ｆ－ＦＮＤＰ（２６３４ＧＢｑ／μｍｏｌ（比放射能値７１，１７７ｍＣｉ／μｍｏｌ、担体質量＝０．００１１μｇ／ｋｇ）の静脈注射を用いて行った。同一ヒヒにおける遮断スキャンでは、ノル－フルオロ－ＦＮＤＰ（２ｍｇ／ｋｇ）を、３０７ＭＢｑ（８．３ｍＣｉ）１８Ｆ－ＦＮＤＰ（比放射能値１４２０ＧＢｑ／μｍｏｌ（３８，３８６ｍＣｉ／μｍｏｌ）、担体質量＝０．００２５μｇ／ｋｇ）の静脈内ボーラス投与およびスキャン開始の１時間前に、皮下に与えた。ヒヒの動脈血における放射性代謝物解析を、以前刊行された一般的条件下で行った（Hilton et al., Nucl. Med. Biol., 2000）。
【0163】
ヒヒＰＥＴ研究。ＰＥＴ実験を、２８．２ｋｇの重さのオスのヒヒ（アヌビスヒヒ）において、高分解能研究用断層撮影装置（ＨＲＲＴ、ＣＰＳ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．、テネシー州ノックスビル）を使用して行った。動物に、１回のベースラインＰＥＴスキャンおよび３週間後に１回の遮断スキャンを受けさせた。動物を、各ＰＥＴ研究前に１２時間絶食させた。麻酔を筋肉内ケタミン（７．５－１０ｍｇ／ｋｇ）と共に導入し、ＰＥＴ実験を通して０．３－０．４ｍｇ／ｋｇ／分というプロトコルの継続静脈内注入で維持した。一本の静脈カテーテルを放射性リガンド注射のために挿入し、一本の動脈カテーテルを動脈血サンプルを得るために挿入した。動脈血漿入力関数の測定を、９０分の一連の動的ＰＥＴスキャンで４３個の血液サンプルの収集により実行した。呼吸が楽になるようにヒヒにも挿管し、等張生理食塩水を一定注入することにより循環量を維持した。心拍数、血圧、心電図、および酸素飽和度を含む生理学的バイタルサインを、研究の間中、継続的にモニタリングした。
【0164】
動物を、その頭を熱可塑性マスクで固定して、ＰＥＴスキャナに置いた。吸収補正のために回転［１３７Ｃｓ］セシウム線源を使用して、６分透過スキャンを得た。次に、２４８ＭＢｑ（６．７ｍＣｉ）の１８Ｆ－ＦＮＤＰ（比放射能値２６３４ＧＢｑ／μｍｏｌ（７１，１７７ｍＣｉ／μｍｏｌ））の静脈内ボーラス投与と同時に、９０分動的ＰＥＴの獲得を３次元リストモードで開始した。遮断スキャンでは、ノル－フルオロ－ＦＮＤＰ（２ｍｇ／ｋｇ）を、３０７ＭＢｑ（８．３ｍＣｉ）の１８Ｆ－ＦＮＤＰ（比放射能値１４２０ＧＢｑ／μｍｏｌ（３８，３８６ｍＣｉ／μｍｏｌ）の静脈内ボーラス投与および９０分動的ＰＥＴイメージングの開始の１時間前に、皮下に与えた。
【0165】
ＰＥＴ画像再構成。９０分ＰＥＴリストモードデータを２２個のフレーム（２０秒フレームを３つ、３０秒フレームを２つ、１分フレームを２つ、２分フレームを３つ、５分フレームを８つ、および１０分フレームを４つ）に分けた。次に、放射性崩壊、デッドタイム、減衰、散乱、および無秩序を補正するとともに、反復性の順序化サブセット期待値最大化（ordered subsets expectation maximization、ＯＳ－ＥＭ）アルゴリズム（６回反復、１６サブセット）を使用して、データを再構成した。放射スキャンの前に［１３７Ｃｓ］セシウム点線源を用いて実行した６分透過スキャンより減衰マップを生成した。再構成した画像空間は、それぞれサイズが１．２２ｍｍ３、貫通寸法が３１ｃｍｘ３１ｃｍ（長軸断的に）および２５ｃｍ（軸方向に）の立方ボクセルからなった。
【0166】
脳の関心容積（ＶＯＩ）および領域性時間放射能曲線（ＴＡＣ）：ソフトウェアパッケージＰＭＯＤ（ｖ３．３，ＰＭＯＤ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ，スイスチューリッヒ）を、次の画像処理およびそれに続く動的解析ステップに使用した。事前に得たヒヒの脳ＭＲＩ Ｔ１強調画像を、本研究で得た再構成化動的ＰＥＴ画像に共同登録した。霊長類脳画像の分割および空間標準化用のＩＮＩＡ１９鋳型およびＮｅｕｒｏＭａｐｓ Ａｔｌａｓ（Rohlfing et al., Frontiers in neuroinformatics, 2012）に、共同登録したＭＲＩを手動でマッチングさせることにより、前頭回、側頭回、視床、海馬、尾状核、被殻、扁桃体、淡蒼球、島、視床下部、小脳、脳梁、および白質を含む、１３個の代表的なヒヒ脳のＶＯＩを定義した。次に、これらのＶＯＩを使用して、ベースラインＰＥＴスキャンおよび遮断ＰＥＴスキャンの両方について脳の領域性ＴＡＣを生成した。
【0167】
ＰＥＴ動的解析：脳領域性分布容積（ＶＴ）の計算：上で得た領域性ＴＡＣに基づき、ｓＥＨへの１８Ｆ－ＦＮＤＰの結合を、代謝物補正動脈血漿入力関数を使用して量的に特徴付けた。可逆的に結合する放射性リガンドのｉｎ ｖｉｖｏイメージングのための共通用語（Innis et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 2007）に従い、固定された参照領域を欠いていることから、主要評価基準は、平衡状態の血漿における放射性リガンド濃度に対する領域性脳組織における放射性リガンド濃度の比として定義される、領域性分布容積（ＶＴ）とした。領域性ＶＴは、定義したＶＯＩにおける受容体濃度に比例する。ＶＴは、各ＶＯＩについて、Ｌｏｇａｎの図解法（Logan et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 1990）を使用して計算した。
【0168】
放射性代謝物のＨＰＬＣ解析：血漿放射能の求めるために、ＰＥＴ研究の間中、ヒヒ動脈血サンプルを最初は非常に短い間隔（＜５秒）で、徐々に間隔を長くして採取した。０分、５分、１０分、２０分、３０分、６０分、および９０分目に採取した選択サンプルを、上記の一般的方法（Hilton et al., Nucl. Med. Biol., 2000）を使用して、１８Ｆ－ＦＮＤＰおよびその放射性代謝産物の存在について、ＨＰＬＣにより解析した（図９）。手短に言えば、８Ｍの尿素中の３ｍＬの血漿を回収カラム（１９ｘ４．６ｍｍ Ｓｔｒａｔａ－Ｘ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，カリフォルニア州トーランス）に通し、次にカラムから血漿タンパク質を洗浄するために、水中の１％アセトニトリルを通した。高極性の成分のみを含有する回収カラムからの流出物を、二重ＢＧＯ検出器（Ｂｉｏｓｃａｎ，ワシントンＤＣ）に通した。次に溶媒を、６０％アセトニトリル／４０％０．１Ｍギ酸アンモニウム水溶液の混合物ｐＨ＝２．７（２ｍＬ／分）に切り替えて、回収カラムに結合した放射標識成分を解析カラムに（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８，４．６ｘ２５４ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，カリフォルニア州トーランス）に溶出した。
【0169】
〔実施例３〕
化学
Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）－６－フルオロニコチンアミド（ＦＮＤＰ）およびＮ－（３，３－ジフェニルプロピル）－６－ブロモニコチンアミド（前駆体－ＦＮＤＰ）を、高収率（５９－７２％）で合成した（図１Ａ）。ＦＮＤＰおよび前駆体－ＦＮＤＰの分子構造をＮＭＲ解析により確認した。
化学
Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）－６－フルオロニコチンアミド（ＦＮＤＰ）およびＮ－（３，３－ジフェニルプロピル）－６－ブロモニコチンアミド（前駆体－ＦＮＤＰ）を、高収率（５９－７２％）で合成した（図１Ａ）。ＦＮＤＰおよび前駆体－ＦＮＤＰの分子構造をＮＭＲ解析により確認した。
【0170】
１８Ｆ－ＦＮＤＰを、ブロモ前駆体－ＦＮＤＰの求核性放射性フッ素化により、放射化学収率が１４±７％（ｎ＝６）（減衰補正なし）、合成終了時の比放射能が８８８－３，７７４ＧＢｑ／ｍｍｏｌ（２４，０００－１０２，０００ｍＣｉ／μｍｏｌ）の範囲、放射化学純度が９９％超で生成した（図１Ｂ）。最終生成物１８Ｆ－ＦＮＤＰは、ｐＨが５．５－６の７％エタノール性生理食塩水中の滅菌非発熱性溶液として調製した。
【0171】
ＦＮＤＰは強力なｓＥＨ阻害剤ＡＵＤＡと匹敵するＩＣ５０とＫｉ値を示した。ＦＮＤＰ、ノル－フルオロ－ＦＮＤＰ、およびＡＵＤＡのＩＣ５０値は、それぞれ、８．６６±０．０６、１８．５３±０．０４、および６．４８±０．０５ｎＭだった（図３）。ＦＮＤＰ、ノル－フルオロ－ＦＮＤＰ、およびＡＵＤＡの対応するＫｉ値は、それぞれ、１．７３、３．７１、および１．３０ｎＭだった。
【0172】
〔実施例４〕
ＣＤ－１マウスにおける領域性脳分布研究
ベースライン研究。ＣＤ－１マウス脳における１８Ｆ－ＦＮＤＰの領域性分布を表１に示す。
ＣＤ－１マウスにおける領域性脳分布研究
ベースライン研究。ＣＤ－１マウス脳における１８Ｆ－ＦＮＤＰの領域性分布を表１に示す。
【0173】
【表1】
【0174】
ＣＤ－１マウスにおける１８Ｆ－ＦＮＤＰ－用量－増大遮断のｓＥＨ結合特異性。ｓＥＨ阻害剤ノル－フルオロ－ＦＮＤＰは、用量依存的様式での注射の６０分後に、全研究脳領域（線条体、海馬、皮質、および小脳）において、１８Ｆ－ＦＮＤＰ結合を遮断した（図４）。最も高い３ｍｇ／ｋｇという遮断薬用量では、線条体、海馬、および皮質における放射能取り込みの減少は約９０％で、小脳では約７５％だった。
【0175】
ＳＥＨ－ＫＯマウスおよびＣ５７ＢＬ６対照マウスにおける１８Ｆ－ＦＮＤＰのベースライン研究および遮断研究。注射６０分後のベースライン実験では、Ｃ５７ＢＬ６対照マウスにおける１８Ｆ－ＦＮＤＰの領域性取り込みは、線条体、海馬、および皮質では、組織１グラム当たり約１％の注射用量（％ＩＤ／ｇ）で、小脳では０．５％ＩＤ／ｇだった（図５）。Ｃ５７ＢＬ６マウスにおける遮断実験では、１８Ｆ－ＦＮＤＰの脳取り込みは、全研究領域において～０．２％ＩＤ／ｇ組織まで減少した。ｓＥＨ－ＫＯマウスでは、６０分時点の１８Ｆ－ＦＮＤＰの領域性脳取り込みは、ベースライン実験（０．１１－０．１２％ＩＤ／ｇ）および遮断実験（０．１０－０．１１％ＩＤ／ｇ）においてほぼ同じだった（図５）。
【0176】
〔実施例５〕
アヌビスヒヒにおけるＰＥＴイメージング
代表的な領域性ＴＡＣによって明白となる、ヒヒの脳への高度で不均一な放射能取り込みを、１８Ｆ－ＦＮＤＰのボーラス投与後のベースラインスキャン時に観察した（図６）。全領域性ＴＡＣは注射約５分後にピークになり、ピークＳＵＶは、２．５～４．０ｇ／ｍＬの範囲だった。全脳のピークＳＵＶは３．２で、徐々に減少して９０分の動的スキャンの終わりには１．８となった。最も高い放射能の蓄積が被殻、島、前頭皮質、および扁桃体などの領域で生じ、より低い取り込みが白質および小脳で見られた。注目すべきことに、小脳の時間放射能曲線は、他の研究領域よりも急速に降下した（図６）。
アヌビスヒヒにおけるＰＥＴイメージング
代表的な領域性ＴＡＣによって明白となる、ヒヒの脳への高度で不均一な放射能取り込みを、１８Ｆ－ＦＮＤＰのボーラス投与後のベースラインスキャン時に観察した（図６）。全領域性ＴＡＣは注射約５分後にピークになり、ピークＳＵＶは、２．５～４．０ｇ／ｍＬの範囲だった。全脳のピークＳＵＶは３．２で、徐々に減少して９０分の動的スキャンの終わりには１．８となった。最も高い放射能の蓄積が被殻、島、前頭皮質、および扁桃体などの領域で生じ、より低い取り込みが白質および小脳で見られた。注目すべきことに、小脳の時間放射能曲線は、他の研究領域よりも急速に降下した（図６）。
【0177】
ＶＴを使用して定量化すると、調査した１３個の脳の関心容積のうち、最も高い放射性リガンド結合は、島、被殻、尾状核、および扁桃体で生じ（ＶＴ＞１０．０）、中程度の取り込みは前頭／側頭回、海馬、および淡蒼球（ＶＴ＞８．３）で、続いて、脳梁、白質、視床下部、および視床（ＶＴ＞７．２）で生じた。最も低い結合は小脳で生じ、ＶＴは６．９７だった。
【0178】
ベースライン研究と遮断研究間のＴＡＣ比較を図７に示す。遮断研究時に、領域性ＴＡＣはずっと早く、注射の約１分後にピークになり、全脳の平均ピークＳＵＶは２．３ｇ／ｍＬで、９０分スキャンの終わりには、ベースライン値のわずか０．１８ｇ／ｍＬ（１０％）という平均ＳＵＶへ急速に減少した。ＶＴにより定量化した場合、遮断スキャンにおいて全領域がＶＴ＜０．８と、ベースラインＶＴ値と比較した場合に９０％超の減少を示した。減少率は、ベースライン研究時に特定した高結合領域と低結合領域で同等だった。例えば、島および扁桃体が９５％減少だった一方、小脳は９３％減少を示した（図８）。パラメーターＶＴ画像を、比較のために、ベースラインスキャンと遮断スキャンの両方で生成した（図９）。
【0179】
遮断およびベースラインヒヒ研究における１８Ｆ－ＦＮＤＰ用量の比放射能は、１４２０ＧＢｑ／μｍｏｌ～２６３４ＧＢｑ／μｍｏｌの範囲にわたった。比放射能が非常に高いため、対応するＦＮＤＰ担体質量はわずか０．００１１－０．００２５μｇ／ｋｇで、これは、ノル－フルオロ－ＦＮＤＰ遮断薬用量（２ｍｇ／ｋｇ）より６桁分小さい。任意の特定の一理論に縛られることを望むものではないが、従って、比放射能可変性は本研究の結果に影響を与えないと想定される。
【0180】
逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）を使用した、ヒヒからの血液サンプルの放射性代謝物分析により、親化合物１８Ｆ－ＦＮＤＰが２つの親水性種に代謝されたことが示された（図１０）。血漿中の組み合わさった放射性代謝物は、注射の９０分後に、ヒヒにおいて８０％の値に達した（図１０および図１１）。
【0181】
〔実施例６〕
要約および考察
利用可能な放射性トレーサーの欠如により、ヒトの脳における数百の既知の結合部位（受容体および酵素）のうちわずか約３９個が、ＰＥＴによりイメージングされてきた（ＣＮＳ放射性トレーサー表）。今まで、ｓＥＨは、特異性ＰＥＴ放射性トレーサーを欠く、多くの結合部位の一つだった。製薬業および学会の研究者らにより相当な数のｓＥＨ阻害剤が開発され、ｓＥＨ ＰＥＴ放射性トレーサーの開発の機会が大きく開けた。しかしながら、多くの強力なｓＥＨ阻害剤は大きい疎水性ドメインを有し、これは、潜在的に高い非特異的結合性によりｓＥＨ阻害剤を実行可能な放射トレーサーにする可能性を低くする（図２）。
要約および考察
利用可能な放射性トレーサーの欠如により、ヒトの脳における数百の既知の結合部位（受容体および酵素）のうちわずか約３９個が、ＰＥＴによりイメージングされてきた（ＣＮＳ放射性トレーサー表）。今まで、ｓＥＨは、特異性ＰＥＴ放射性トレーサーを欠く、多くの結合部位の一つだった。製薬業および学会の研究者らにより相当な数のｓＥＨ阻害剤が開発され、ｓＥＨ ＰＥＴ放射性トレーサーの開発の機会が大きく開けた。しかしながら、多くの強力なｓＥＨ阻害剤は大きい疎水性ドメインを有し、これは、潜在的に高い非特異的結合性によりｓＥＨ阻害剤を実行可能な放射トレーサーにする可能性を低くする（図２）。
【0182】
本開示の主題では、Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）－６－フルオロニコチンアミド（ＦＮＤＰ、図１Ａ）、脳ＰＥＴ放射性トレーサーに最適な分子特性（ｌｏｇＰが２．９、分子量ＭＷが３３４Ｄａ）を有する強力なｓＥＨ阻害剤を合成した（Horti et al., Springer, 2014）。ＦＮＤＰは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ＩｎｇｅｌｈｅｉｍによりｓＥＨ阻害剤（ヒトＩＣ５０は７ｎＭ）として特定された、改善された「薬物様」特徴を有し（Eldrup et al., J.Med. Chem., 2009）、本明細書では、ＦＮＤＰの開発のリード化合物および動物実験の阻害薬として使用した、ｓＥＨ阻害剤Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）－ニコチンアミド（ノル－フルオロ－ＦＮＤＰ）と構造的に類似している。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにより、ＦＮＤＰが、リードノル－フルオロ－ＦＮＤＰよりも高い効力を有し、一般的なｓＥＨ阻害剤ＡＵＤＡに匹敵するｓＥＨ阻害剤であることが示された（図３）。
【0183】
ＦＮＤＰは、ピリジン環の位置２においてフッ素原子を含有し、これは、求核置換反応のために活性化され、以前開発されたＢｒ－ピリジンの１８Ｆ－ピリジンへの交換の一般的条件下（Gao et al., J. Med. Chem., 2008）で、対応するブロモ前駆体を介して、容易に放射性フッ素化され得る。Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）－６－１８Ｆ－フルオロニコチンアミド（１８Ｆ－ＦＮＤＰ）の放射性合成を、前駆体－ＦＮＤＰの求核放射性フッ素化により、従来のＦＤＧ－放射化学モジュールにおいて実行し（図１Ｂ）、続けて、セミ分取ＨＰＬＣ分離と、生理食塩水中の滅菌非発熱性溶液としての最終放射標識生成物の製剤化を行った。非常に高い比放射能および放射化学純度を有する放射性トレーサーが調製された。前駆体－ＦＮＤＰは、分取ＨＰＬＣにより容易に分離され、最終生成物１８Ｆ－ＦＮＤＰ中では、解析用ＨＰＬＣでは検出され得なかった。
【0184】
マウス研究。ＣＤ－１マウスにおいて、１８Ｆ－ＦＮＤＰは、不均一な脳取り込みパターンを示し、これは、マウス脳において予想される領域性ｓＥＨ発現と共通点があった（Marowsky et al., Neuroscience, 2009）。ピーク取り込み値は注射５分後の５．２％ＩＤ／ｇで、急速な減少が続いた。１％ＩＤ／ｇの取り込みが、従来から、当社のＰＥＴセンターにおける調査用中枢神経系放射性トレーサーの選択の最低基準として使用されていることから、その脳取り込みは、適度に高いと考えられる。研究した脳領域のうち、１８Ｆ－ＦＮＤＰ放射能の最も高い蓄積は線条体、皮質、海馬、および残りの脳で生じた一方、より低いもののかなりの放射能が視床下部および小脳で見られた（表１）。マウスの脳の分布は、ｉｎ ｖｉｔｒｏデータと同等だった（Marowsky et al., Neuroscience, 2009）。
【0185】
１８Ｆ－ＦＮＤＰ結合の特異性の実証のために、２タイプの研究、つまり、ＣＤ－１マウスにおける用量増加遮断およびｓＥＨノックアウト（ｓＥＨ－ＫＯ）マウスにおける生体分布を行った。ＰＥＴトレーサーのテストのための一般的な系統であるＣＤ－１マウスにおける１８Ｆ－ＦＮＤＰの領域性脳取り込みは、ｓＥＨ阻害剤ノル－フルオロ－ＦＮＤＰの用量増加に対し非常に高感度だった（図４）。ＣＤ－１マウス脳において遮断された結合は特異的である（線条体、海馬、および皮質で９０％）と考えられる一方、高用量阻害剤での残りの結合は、非特異的結合であると考えられる（１０％）。これらの発見は、マウスの脳における１８Ｆ－ＦＮＤＰ取り込みが非常に特異的で、ｓＥＨに媒介されることを示す。本研究では、低ｓＥＨ結合の領域は明らかにされなかった。小脳における放射能の７５％遮断は、この領域におけるｓＥＨの発現と一致し（Marowsky et al., Neuroscience, 2009）、これは、小脳をマウス脳における基準として使用することはできない可能性があることを示唆する。
【0186】
結合特異性のさらなるテストとして、ｓＥＨ－ＫＯマウスおよび同じ遺伝的背景を有する対照動物（Ｃ５７ＢＬ／６）（Sinal et al., J. Biol. Chem., 2000）を利用した。ｓＥＨ－ＫＯマウス脳はｓＥＨを欠くため（Qin et al., Mol. Neurobiol., 2015）、これらのマウスにおける１８Ｆ－ＦＮＤＰ結合は非特異的で、ｓＥＨ－ＫＯ脳と対照脳の取り込みの差は、特異的ｓＥＨ結合を表すと予想された。１８Ｆ－ＦＮＤＰの取り込みを、放射性トレーサーの注射の６０分後に、ｓＥＨ－ＫＯ動物および対照動物（Ｃ５７ＢＬ／６）でのベースライン実験において比較した（図５）。対照と比較し、ｓＥＨ－ＫＯマウスでは、１８Ｆ－ＦＮＤＰ取り込みの著しい減少（約９０％）があった。対照／ｓＥＨ－ＫＯ比の高い値が全テスト領域で実証された（１０．３－線条体、９．４－皮質、９．２－海馬、４．８－小脳）。さらに、ｓＥＨ－ＫＯマウスにおける１８Ｆ－ＦＮＤＰ取り込みの減少は、ｓＥＨ阻害剤ノル－フルオロ－ＦＮＤＰを利用した遮断研究では無視可能だった（図４）。その無視可能な影響は、１８Ｆ－ＦＮＤＰの他のタンパク質、例えば、Ｅｐｈｘ１遺伝子（ミクロソームエポキシド加水分解酵素）（Marowsky et al., Neuroscience, 2009）の生成物に対する任意の非特異的結合が、ｓＥＨ－ＫＯ脳においては無視可能であることを示した。Ｃ５７ＢＬ／６対照では、遮断効果（約８０％）（図５）が、ＣＤ－１マウスの遮断効果（図４）と非常に類似していることが分かった。
【0187】
マウス研究により、１８Ｆ－ＦＮＤＰが容易に脳に侵入し（ピークで５％ＩＤ／ｇ）、２系統の対照マウス（ＣＤ－１およびＣ５７ＢＬ／６）において、脳のｓＥＨを高度の特異性（８０－９０％）で標識することが実証された。ＫＯ動物におけるｓＥＨの低発現と一致して、ｓＥＨ－ＫＯマウスにおける１８Ｆ－ＦＮＤＰの脳取り込みは対照の１０分の１で、基本的に非特異的である。
【0188】
ヒヒＰＥＴイメージング。ヒヒの脳への高度で迅速な不均一放射能取り込みを、３匹の異なる動物において、３つのベースライン１８Ｆ－ＦＮＤＰペットスキャン時に観察した（図９）。ヒヒ脳における１８Ｆ－ＦＮＤＰの領域分布は、ヒト（Sura et al., J. Histochem. Cytochem, 2008）およびマウスの脳（Marowsky et al., Neuroscience, 2009）のｓＥＨ発現の半定量評価と一致する。領域性ＴＡＣにより、最適可逆性ＰＥＴ放射性リガンド結合の特徴が確認された。注目すべきことに、ヒヒ脳における１８Ｆ－ＦＮＤＰの洗い出し速度（図６）は、マウス脳ほど速くなく（表１）、数理モデルとして堅牢だった（以下参照）。
【0189】
【0190】
可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤は、末梢血管拡張を増大させ、血圧を低下させ得、これは、ひいては、脳の血流を増加させ、放射性トレーサーの送達に影響を与える可能性がある。その可能性を調べるため、動脈血漿から組織への移動速度定数（Ｋ１）を確実に推定可能である、標準的な２組織３コンパートメントモデルを使用して、放射性トレーサーの動態をモデル化した。ベースラインおよび遮断での平均Ｋ１値は、それぞれ、０．１８および０．１４ｍｌ／ｃｍ３／分であり、２３％の差があることが分かった。観察により、Ｋ１変化は、ベースラインから遮断へのＶＴ値の著しい減少（＞９０％）に対する原因として寄与し得ないことが実証され、１８Ｆ－ＦＮＤＰがヒヒ脳において、非常に高い特異性でｓＥＨを標識することが確認された。本開示の主題は、哺乳類の脳における広範で豊富なｓＥＨと一致する、ヒヒ脳におけるｓＥＨ結合のない固定された参照領域を明らかにすることはなかった。（Sura et al., J. Histochem. Cytochem,, 2008; Marowsky et al., Neuroscience, 2009）。
【0191】
ヒヒ血漿における放射性代謝物の解析により、１８Ｆ－ＦＮＤＰは、２つの親水性放射性代謝物に代謝されることが実証された。９０分のＰＥＴスキャンの終わりまでに、残りの親１８Ｆ－ＦＮＤＰは血漿において～２０％の放射能を表し、これは多くの他のＰＥＴ放射性トレーサーと同等である。放射性代謝物が親水性であることから、放射性代謝物が脳に相当程度まで侵入する可能性は低く、これは、放射性代謝物の動力学モデリングが、ｓＥＨの定量化に不必要である可能性があることを示唆する。
【0192】
１８Ｆ－ＦＮＤＰ、ｓＥＨイメージング用の第一特異的ＰＥＴ放射性トレーサーを開発した。強力なｓＥＨ阻害剤である１８Ｆ－ＦＮＤＰは、容易にマウス（５％ＩＤ／ｇ組織）およびヒヒ（ＳＵＶ＝４）の脳に侵入し、両動物種において、非常に高い特異性（最大９５％）でｓＥＨを放射標識する一方、定量解析に適用できる可逆性脳動態学を示した。１８Ｆ－ＦＮＤＰにより、ＶＣＩ、軽い認知障害、および脳卒中を含む種々の病気および障害におけるｓＥＨの役割を評価するためのさらなる前臨床研究およびヒトＰＥＴイメージングが期待できる。
【0193】
〔参考文献〕
本明細書で言及した全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本開示の主題が関わる技術分野の当業者のレベルを示す。全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、各個別の刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献が、参照により明確にかつ個々に組み込まれていることが示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれるものとする。本明細書においてはいくつかの特許出願、特許、および他の参考文献に言及したが、斯かる言及は、これらの文書のいずれも当技術分野における一般的知識の一部を形成するという自認ではないことが理解されよう。本明細書と組み込まれる参考文献のうちのいずれかとの間で利益相反が生じる場合は、本明細書（組み込まれる参考文献に基づき得る、その任意の補正を含む）が制御するものとする。本明細書では、特に明記しない限り、標準的技術で受け入れられている用語の意味を使用する。本明細書では、種々の用語の標準的な略語を使用する。
本明細書で言及した全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本開示の主題が関わる技術分野の当業者のレベルを示す。全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、各個別の刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献が、参照により明確にかつ個々に組み込まれていることが示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれるものとする。本明細書においてはいくつかの特許出願、特許、および他の参考文献に言及したが、斯かる言及は、これらの文書のいずれも当技術分野における一般的知識の一部を形成するという自認ではないことが理解されよう。本明細書と組み込まれる参考文献のうちのいずれかとの間で利益相反が生じる場合は、本明細書（組み込まれる参考文献に基づき得る、その任意の補正を含む）が制御するものとする。本明細書では、特に明記しない限り、標準的技術で受け入れられている用語の意味を使用する。本明細書では、種々の用語の標準的な略語を使用する。
【0194】
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【0195】
前述の主題について、明瞭な理解のために図および例によって詳細に述べたが、ある特定の変更および修正が、添付の特許請求の範囲の範囲内で実行され得ることが当業者には理解されよう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】