特許 7590803 経皮カンナビジオールゲルを用いた変形性関節症の治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-11-19

(45)【発行日】2024-11-27

(54)【発明の名称】経皮カンナビジオールゲルを用いた変形性関節症の治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/05 20060101AFI20241120BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20241120BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20241120BHJP

【ＦＩ】

A61K31/05

A61K9/06

A61P19/02

【請求項の数】 16

(21)【出願番号】P 2023087510

(22)【出願日】2023-05-29

(62)【分割の表示】P 2020509441の分割

【原出願日】2018-08-13

(65)【公開番号】P2023109969

(43)【公開日】2023-08-08

【審査請求日】2023-06-20

(31)【優先権主張番号】62/545,468

(32)【優先日】2017-08-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/661,733

(32)【優先日】2018-04-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】520052053

【氏名又は名称】ハーモニー・バイオサイエンシズ・マネージメント・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】テッド・スミス

(72)【発明者】

【氏名】ジェームズ・グリーサー

(72)【発明者】

【氏名】ナンシー・ティチ

(72)【発明者】

【氏名】ジョン・メッセンハイマー

(72)【発明者】

【氏名】ドナ・ガターマン

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル・クロウ

【審査官】新熊 忠信

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１２－５２５４１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００９－５０６９８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１５－１４３２３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５２６０６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１２／０２０２８９１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１３－５０３２０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１２／０２０２８９２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特開２０１２－０５１９２５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｐ １９／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者における変形性関節症の１つまたは複数の症状を治療する方法において使用するための医薬組成物であって、前記方法が、有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を経皮投与することを含み、前記有効量が１日当たり２５０～５００ｍｇである、医薬組成物。

【請求項2】

前記方法における有効量が１日当たり約２５０ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記ＣＢＤが（－）－ＣＢＤである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記ＣＢＤがゲルとして配合されている、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記方法において使用する医薬組成物内のカンナビジオールの濃度が３％～５％である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記方法において使用する医薬組成物内のカンナビジオールの濃度が４．２％である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記経皮投与が、経皮塗布のために好適なゲルの前記患者の皮膚への塗布であることを含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記ＣＢＤが１日当たり単回の用量で前記医薬組成物に配合されている、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記ＣＢＤが１日当たり２回の用量で前記医薬組成物に配合されている、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記ＣＢＤが合成ＣＢＤである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記ＣＢＤが精製されたＣＢＤである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記ＣＢＤが植物由来である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

有効量のＣＢＤの経皮投与が、ベースラインと比較して平均最悪膝疼痛スコアの強度を低減させる、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項14】

軽減される前記１つまたは複数の症状が膝疼痛である（ｉｎ ｋｎｅｅ ｐａｉｎ）、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項15】

軽減されるまたは改善される前記１つまたは複数の症状が疼痛および低減した身体機能である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項16】

変形性関節症の１つまたは複数の症状を軽減することが疼痛および身体機能の改善を含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年８月１４日に出願された米国仮出願第６２／５４５，４６８号、および２０１８年４月２４日に出願された米国仮出願第６２／６６１，７３３号の利益を主張し、これらの各仮出願の開示全体は参照することにより本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、一般に、変形性関節症の治療方法、特に、カンナビジオールゲルの経皮投与を含む治療方法に関する。

【背景技術】

【0003】

本開示は、カンナビジオールを使用する変形性関節症の治療に関する。カンナビジオール（ＣＢＤ）は、式：

【化1】

を有するカンナビノイドである。

【0004】

変形性関節症は、患者の関節における軟骨の喪失および異常な骨成長により特徴付けられる関節変性疾患である。症状としては、硬直および疼痛が挙げられ、機能の減少または障害に繋がることがある。変形性関節症は、米国において３０００万を超える成人に影響していると米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）により推定されている。

【0005】

当該技術分野において公知の変形性関節症の治療としては、特に、オピオイド鎮痛薬が挙げられる。近年、オピオイド鎮痛薬の乱用は大きな問題となっている。他の既存の治療としては、ＣＯＸ－２阻害剤のような非ステロイド抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。これらの治療は、不都合な副作用プロファイルを有し得る。

【0006】

現在利用可能な薬剤を使用する多くの変形性関節症患者は、疼痛の軽減および身体機能の改善を経験しないか、または副作用に起因して医薬を忍容できない。

【0007】

疼痛、硬直および身体機能の評価を使用して、患者の変形性関節症症状が改善しているかどうかを決定することができる。西部オンタリオ大学・マクマスター大学変形性関節症指数（ＷＯＭＡＣ）は、膝および股関節の変形性関節症を有する患者の状態を評価するために医師および臨床医により使用される標準化された質問票のセットである。それは、関節の疼痛、硬直、および身体機能の評価を含む。ＷＯＭＡＣは、３つの下位尺度に分けられる２４項目からなり、疼痛についての５項目、硬直についての２項目、および機能的制約についての１７項目を測定する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

最近の行動学および電気生理学研究は、カンナビノイドは変形性関節症の齧歯動物モデルにおいて抗侵害受容効果を呈することを実証している。カンナビジオール（ＣＢＤ）は、ＴＲＰＶ１受容体とのその相互作用を通じて抗痛覚過敏効果を有することが公知である。ＣＢＤはアデノシン受容体（Ａ_２Ａ）を活性化させ、Ａ_２Ａは身体の全体を通じて広範な抗炎症効果を有する。破骨細胞の機能を促進するＧＰＲ５５シグナル伝達を遮断することにより、ＣＢＤは、骨再吸収を減少させるように作用することができる。

【0009】

カンナビジオール（ＣＢＤ）は、変形性関節症患者に治療を提供することができる。本明細書において開示される研究は、変形性関節症患者の皮膚へのＣＢＤ経皮ゲルの投与が、組合せの疼痛／機能メトリック（複合レスポンダー）の改善を実証したことを示す。本研究は、男性患者および研究の開始時に高いベースライン疼痛スコアを報告した患者について特に良好な結果を明らかにした。さらに、本研究は、１日当たり２５０ｍｇのようなカンナビジオールのより低い投与量を用いた患者の治療が、１日当たり５００ｍｇの投与量よりも向上した結果を提供することを示した。本開示は、多数の利点を提供する。ＣＢＤの経皮送達は、薬物が皮膚を通じて血流に直接的に吸収されることを可能とするので、経口投薬よりも利益を有し得る。これは、初回通過肝臓代謝を回避し、より高いバイオアベイラビリティおよび向上した安全性プロファイルと共に活性医薬成分のより低い投与量レベルを可能とする可能性がある。経皮送達はまた、胃腸管を回避して、ＧＩ関連有害事象の機会、および望ましくない精神活性効果と関連付けられ得るＴＨＣへの胃酸によるＣＢＤの分解の可能性を減少させる。本明細書において提供される治療は、患者が経験する疼痛の頻度および重篤度を低減させ得る。治療は、限られた副作用を有する。治療は、例えば、既存の治療に良好に応答しない者、そのような治療と関連付けられる負の副作用を経験する者、または、オピオイド治療の場合に患者が非オピオイド治療を望む場合に使用され得る。

【0010】

一態様では、患者において変形性関節症の１つまたは複数の症状を治療する方法が開示される。方法は、有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を患者に経皮投与することを含み、変形性関節症の１つまたは複数の症状が患者において治療される。

【0011】

一部の実施形態では、有効量は１日当たり２５０～５００ｍｇである。有効量は１日当たり約２５０ｍｇであり得る。有効量は１日当たり５００ｍｇであり得る。一部の実施形態では、有効量は１２５ｍｇである。

【0012】

一部の実施形態では、ＣＢＤは（－）－ＣＢＤである。ＣＢＤは合成ＣＢＤであり得る。ＣＢＤは精製されたＣＢＤであり得る。一部の実施形態では、ＣＢＤは植物由来のＣＢＤである。

【0013】

ＣＢＤは、ゲルとして配合され得る。一部の実施形態では、ＣＢＤは、浸透促進ゲルとして配合される

【0014】

一部の実施形態では、カンナビジオールは医薬組成物内にあり、かつ医薬組成物内のカンナビジオールの濃度は３％～５％である。一部の実施形態では、カンナビジオールは医薬組成物内にあり、かつ医薬組成物内のカンナビジオールの濃度は４．２％である。

【0015】

有効量のカンナビジオールを経皮投与することは、経皮塗布のために好適なゲルを患者の皮膚に塗布することを含み得る。

【0016】

一部の実施形態では、ＣＢＤは１日当たり単回の用量で投与される。ＣＢＤは、１日当たり２回の用量で投与され得る。

【0017】

有効量のＣＢＤを経皮投与することは、ベースラインと比較して平均最悪膝疼痛スコアの強度を低減させ得る。一部の実施形態では、軽減される１つまたは複数の症状は膝疼痛である。軽減される１つまたは複数の症状は疼痛および機能であり得る。一部の実施形態では、変形性関節症の１つまたは複数の症状を軽減することは、身体機能ＷＯＭＡＣスコアの改善を含む。変形性関節症の１つまたは複数の症状を軽減することは、複合応答解析における改善を含み得る。一部の実施形態では、変形性関節症の１つまたは複数の症状を軽減することは、疼痛および機能の改善を含み得る。

【図面の簡単な説明】

【0018】

本発明は、添付の図面と組み合わせて以下の詳細な説明からより充分に理解することができる。

【図1】図１は、治療群による経時的な平均の週毎の平均最悪膝疼痛スコアのグラフを示す。

【図2】図２は、平均最悪膝疼痛スコアにおけるベースラインから第１２週の平均低減のチャートを示す。

【図3】図３は、治療群による経時的な週毎の平均最悪膝疼痛スコアの変化の平均パーセントのグラフを示す。

【図4】図４は、最終観察繰越法（ＬＯＣＦ）における複合レスポンダーのチャートを示し、複合レスポンダーは、疼痛における≧３０％の低減およびＷＯＭＡＣの身体機能における２０％の応答を有する患者である。

【図5】図５は、治療群および性別（男性）による経時的なメジアンの週毎の平均最悪膝疼痛スコアのグラフを示す。

【図6】図６は、男性のみについてのＬＯＣＦにおける複合レスポンダーのチャートを示す。

【図7】図７は、治療群および性別（女性）による経時的なメジアンの週毎の平均最悪膝疼痛スコアのグラフを示す。

【図8】図８は、ベースライン疼痛スコアが７より大きいまたは７に等しい患者についての治療群による経時的なメジアンの週毎の平均最悪膝疼痛スコアおよびベースラインスコアのグラフを示す。

【図9】図９は、ベースライン疼痛スコアが７より大きいまたは７に等しい患者について（ｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ）の平均最悪膝疼痛スコアにおけるベースラインから第１２週の平均低減のチャートを示す。

【図10】図１０は、ベースライン疼痛スコアが７未満の患者についての治療群による経時的なメジアンの週毎の平均最悪膝疼痛スコアおよびベースラインスコアのグラフを示す。

【図11】図１１Ａおよび図１１Ｂは、選択病歴を有する（１１Ａ）および有しない（１１Ｂ）患者における複合応答のチャートを示す。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本開示は、一般に、患者の血流への送達のための皮膚層を通じたおよび皮膚層内への経皮浸透のための患者の皮膚へのＣＢＤ医薬の投与に関する。

【0020】

本明細書において使用される場合、「カンナビジオール」または「ＣＢＤ」という用語は、カンナビジオール；カンナビジオールプロドラッグ；カンナビジオール、カンナビジオールプロドラッグ、およびカンナビジオール誘導体の薬学的に許容される塩などのカンナビジオールの薬学的に許容される誘導体を指す。ＣＢＤは、２－［３－メチル－６－（ｌ－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－ｌ－イル］－５－ペンチル－ｌ，３－ベンゼンジオールの他に、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝物（例えば、皮膚代謝物）、および代謝前駆体を含む。ＣＢＤの合成は、例えば、Ｐｅｔｉｌｋａ ｅｔ ａｌ．、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、５２：１１０２（１９６９）およびＭｅｃｈｏｕｌａｍ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、８７：３２７３（１９６５）（参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。

【0021】

本明細書において使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、ヒトのような対象における状態、疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状を和らげ、改善させ、緩和し、もしくは軽減すること、または状態、疾患もしくは障害と関連付けられる確認可能な測定事項の改善を指す。

【0022】

本明細書において使用される場合、「経皮投与する」という用語は、ＣＢＤが皮膚を透過するために効果的な条件下でＣＢＤを患者または対象の皮膚と接触させることを指す。

【0023】

本明細書において使用される場合、「臨床的有効性」という用語は、食品医薬品局（ＦＤＡ）、または任意の外国での対応物の臨床試験を通じて示されるようなヒトにおける所望の効果を生じさせる能力を指す。

【0024】

本明細書において使用される場合、医薬は、単独で、または包帯、パッチなどと組み合わせて、作製または形成されて、哺乳動物にＣＢＤまたはＣＢＤプロドラッグを投与するために使用され得る任意の軟膏、クリーム、溶液、懸濁液、ローション、ペースト、ゲル、ハイドロゲル、スプレー、泡、固体または油を含む。

【0025】

ＣＢＤは、ＣＢＤ医薬を局所的に塗布することにより患者に経皮送達され得る。ＣＢＤ医薬は、不活性希釈剤および担体の他に、他の賦形剤、例えば、湿潤剤、防腐剤、懸濁剤および分散剤を含み得る。これらの一般に非活性の成分に加えて、ＣＢＤを含有する外用配合物は、追加の活性剤、特に、疼痛、不快感の治療、またはそれ以外に患者の病気を治療するための活性剤をさらに含み得る。例えば、活性材料は、鎮痛剤、例えば、アヘン剤およびＣＢＤ受容体以外の受容体に働く他の鎮痛活性剤を含み得る。

【0026】

外用配合物は、皮膚に直接的に塗布され、次に任意選択で、動く可能性を最小化するために（例えば、包帯またはガーゼを用いて）覆われ得る。あるいは、外用配合物は、包帯、ガーゼなどの表面上にコーティングされるか、または包帯、ガーゼなどの中に吸収されてよく、それにより、外用医薬は、患者の皮膚と直接契約（ｃｏｎｔｒａｃｔ）する。ゲルは、患者の１つまたは複数の関節炎の関節に近接して投与される必要はない。

【0027】

本明細書に記載されるような有効量は、例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、または約７００ｍｇの１日当たりの投与量であり得る。以上の任意の値は範囲を形成することができ、例えば、１日当たりの用量は約１２５ｍｇ～約３２５ｍｇであり得る。

【0028】

本明細書に記載されるような有効量は、１日当たり約２５０ｍｇまたは１日当たり約５００ｍｇの１日当たりの投与量であり得る。用量は、１日当たり単回の用量として投与されてよく、または、用量は、１日当たり２回の用量、例えば、１２５ｍｇを１日２回または２５０ｍｇを１日２回として投与されてよい。

【0029】

ＣＢＤはゲル形態であってよく、１日当たり１回または２回の投与で制御された薬物送達を経皮的に提供するように設計された透明な浸透促進ゲルとして薬学的に製造され得る。ＣＢＤゲルは、１％（ｗｔ／ｗｔ）のＣＢＤ～７．５％（ｗｔ／ｗｔ）のＣＢＤであり得る。ＣＢＤゲルは、例えば、４．２％（ｗｔ／ｗｔ）のＣＢＤまたは７．５％（ｗｔ／ｗｔ）のＣＢＤを有し得る。ＣＢＤゲルは、患者の上腕および肩、背中、大腿、または任意のこれらの組合せに患者または介護者により局所的に塗布され得る。

【0030】

カンナビジオール組成物は、浸透促進剤、可溶化物質、可溶化剤、酸化防止剤、増量剤、増粘剤、またはｐＨ調整剤のそれぞれの１つまたは複数を含み得る。以上の成分の例は、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。浸透促進剤としては、イソステアリン酸、オクタン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、ブチルステアレート、メチルラウレート、ジイソプロピルアジペート、グリセリルモノラウレート、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル、ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、グリセロール、酢酸エチル、アセト酢酸エステル、Ｎ－アルキルピロリドン、およびこれらの組合せが挙げられる。

【0031】

ＣＢＤゲルは、可溶化物質、浸透促進剤、可溶化剤、酸化防止剤、増量剤、増粘剤、および／またはｐＨ調整剤を含み得る。ＣＢＤゲルの組成物は、例えば、ａ．組成物の約０．１％～約２０％（ｗｔ／ｗｔ）の量で存在するカンナビジオール；ｂ．組成物の約１５％～約９５％（ｗｔ／ｗｔ）の量で存在する１～６個の炭素原子を有する低級アルコール；ｃ．組成物の約０．１％～約２０％（ｗｔ／ｗｔ）の量で存在する第１の透過促進剤；およびｄ．合計１００％（ｗｔ／ｗｔ）までの組成物にとって充分な量の水であり得る。ＣＢＤゲルの他の配合物は、国際公開第ＷＯ ２０１０／１２７０３３号（その内容全体は参照することにより本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。

【0032】

ＣＢＤ医薬は、ボトル、チューブ、パケット、サシェ剤、パウチ、または類似のパッケージング内に貯蔵され得る。サシェ剤、特に、使い捨てサシェ剤は、サシェ剤内の医薬の量が単回使用のために適切となるように提供され得る。

【実施例】

【0033】

膝の変形性関節症が確認された４１～７８歳の３２０人の患者を二重盲検の多施設試験において無作為化した。１週のウォッシュアウトおよび７～１０日のベースライン期を完了した患者を１：１：１で無作為化して、１日当たり２５０ｍｇのＣＢＤ、１日当たり５００ｍｇのＣＢＤ、またはプラセボのいずれかを１２週にわたり与えた。登録された患者は、ベースライン中１～１０の尺度で６．９の平均最悪膝疼痛スコアを有していた。２５０ｍｇおよび５００ｍｇの用量を４．２％（ｗｔ／ｗｔ）のＣＢＤゲルとして投与した。患者の特質を表１に示し、安全性解析セットについての患者人口統計を表２に示す。

【0034】

【表1】

【0035】

【表2】

【0036】

全ての参加者において、１日当たり２５０ｍｇのＣＢＤの投与量の患者は、第１２週時に平均最悪膝疼痛スコアにおいてベースラインから２．６４の平均低減を達成し、１日当たり５００ｍｇのＣＢＤの患者は、第１２週時に平均最悪膝疼痛スコアにおいてベースラインから２．８３の平均低減を達成し、プラセボの患者は、第１２週時に平均最悪膝疼痛スコアにおいてベースラインから２．３７の平均低減を達成した。これらの結果は統計的に有意でなかった。図１および図２は、治療群による経時的な平均の週毎の平均最悪膝疼痛スコアを示し、活性剤群およびプラセボの両方において疼痛が減少したことを示す。図３は、図１に示す結果に対応する週毎の平均最悪膝疼痛スコアの変化の平均パーセントを示す。混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）モデルを使用して、ベースラインから第１２週までの全ての週毎の平均最悪膝疼痛スコアに基づいて活性剤治療群とプラセボとの差異について試験した。

【0037】

最初の７日の期間にわたり、患者は、ＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ－２阻害剤のような他の変形性関節症治療の使用を終了するように指示されたが、レスキュー使用のためにアセトアミノフェンを使用することは許容された。この時点において、ベースライン平均最悪膝疼痛を各患者について同定した。試験の間、アセトアミノフェンのレスキュー使用は、活性剤試験群およびプラセボ試験群の両方について許容され、レスキュー使用の頻度について群間で差異はなかった。

【0038】

図４に示すように、１日当たり２５０ｍｇのＣＢＤについての複合レスポンダー（すなわち、最終観察繰越法において≧３０％の最悪疼痛スコアにおける平均の週毎の改善および最終観察繰越法（ＬＯＣＦ）における≧２０％のＷＯＭＡＣ身体機能下位尺度の低減を有する患者の数およびパーセント）解析について統計的に有意な結果が達成された（ｐ＝０．０１６）。フィッシャーの直接検定を使用して、ＬＯＣＦにおける各活性剤治療とプラセボとの間の複合レスポンダーの差異について試験した。複合レスポンダー解析において、複合応答解析での陽性応答は、最悪平均連日疼痛スコアの≧３０パーセントの低減およびＷＯＭＡＣ（西部オンタリオ大学・マクマスター大学変形性関節症指数）身体機能スコアにおける≧２０パーセントの改善を指し示した。したがって、陽性複合応答スコアは、疼痛および機能の両方における改善を実証する。複合レスポンダースコアは、疼痛および機能の両方の成分を含むので、プラセボからの薬物の効果の区別においてより効果的であると考えられる。

【0039】

最後の観察における複合レスポンダー解析の要約を表３に報告する。表３は、９３人の患者のうち６０人が、４．２％のＣＢＤゲル中の１日当たり２５０ｍｇのＣＢＤを用いた治療後に身体機能ＷＯＭＡＣスコアの２０％またはより大きい応答を経験したことを示す。さらに、１０６人のうち５３人において、疼痛の少なくとも３０％の低減が観察され、９３人のうち４９人（５２．７％）が複合応答を呈した。

【0040】

【表3】

【0041】

１日当たり２５０ｍｇのＣＢＤについて第８週時に最悪疼痛重篤度における≧３０％の低減（ｐ＝０．０３７）に基づいてレスポンダー率についても統計的に有意な結果が記録された。他の二次評価項目において統計的有意性に向かう傾向が観察された。

【0042】

変形性関節症についてのカンナビジオールの価値の実証に加えて、本データはまた、投与量レベルに関する情報を提供する。１日当たり２５０ｍｇのカンナビジオールの投与量は、複合評価および複合評価の各成分において１日当たり５００ｍｇより（ｔｈａｔ ５００ ｍｇ）良好な結果を示す。図６を参照。さらに、５００ｍｇから２５０ｍｇへの改善傾向は、２５０ｍｇより低い投与量は患者に対して類似またはより大きい利益を提供し得ることを示唆する。以下において議論する投与量／体重解析は、特に、低い投与量／体重での治療について観察される良好な結果を達成するために低減された投与量（２５０ｍｇ未満）を支持する。

【0043】

安全性データ：ＣＢＤゲルは非常に忍容性良好であることが示され、安全性プロファイルは、以前に報告された臨床試験からのデータに合致した。表４は有害事象の要約を提供する。

【0044】

【表4】

【0045】

薬物動態データ：１日当たり５００ｍｇおよび２５０ｍｇのＣＢＤ用量についての投与媒体血漿濃度は用量に比例し、５００ｍｇの用量レベルは２５０ｍｇの用量の血漿濃度の約２倍であった。

【0046】

実施例１に記載の試験において得られたデータを性別に関しても解析した。１日当たり２５０ｍｇのＣＢＤの男性は、第４週時に平均最悪膝疼痛スコアにおいてベースラインから１．６５の平均低減を達成したのに対し、プラセボの男性においてはベースラインから１．１９の平均低減であり（ｐ＝０．１５６）；第８週時に平均最悪膝疼痛スコアにおいてベースラインから２．３０の平均低減であったのに対し、プラセボの男性においてはベースラインから１．５６の平均低減であり（ｐ＝０．０６６）；第１２週時に平均最悪膝疼痛スコアにおいてベースラインから２．６８の平均低減であったのに対し、プラセボの男性においてはベースラインから１．７０の平均低減であった（ｐ＝０．０４９）。

【0047】

【表5】

【0048】

図５は、男性についての経時的なメジアンの週毎の平均最悪膝疼痛スコアを示し、男性は、２５０ｍｇのＣＢＤおよび５００ｍｇのＣＢＤの両方についてプラセボに対して平均膝疼痛スコアの有意な低減を経験し、試験エンドポイントにおいて２５０ｍｇのＣＢＤを与えられた患者について最低の平均疼痛スコアが報告された。図６は、男性のみのＬＯＣＦにおける複合レスポンダーを示す。

【0049】

図６に示すように、女性患者は疼痛の低減を示したが、女性プラセボ群は疼痛のより大きな低減を実証した。女性は、エンドポイントにおいて有意性を達成しなかった。図７は、女性患者についての経時的なメジアンの週毎の平均最悪膝疼痛スコアを示し、疼痛が試験の経過にわたり活性剤アームおよびプラセボアームの両方について減少したことを示すが、試験の終了時に有意性はなかった。

【0050】

試験において得られたデータを異なるレベルの疼痛重篤度における応答に関しても解析したところ、より高いベースライン疼痛スコアを有する患者においてより大きな有効性が示された。平均ベースライン最悪膝疼痛スコアは６．９であった。≧７のベースライン疼痛スコアを有する患者の評価において、この群内においてこのベースライン内にＣＢＤの１０１患者、プラセボアームの４８患者がいた。ＣＢＤの患者は、第４週時に平均最悪膝疼痛スコアにおいてベースラインから２．１７の平均低減を達成したのに対し、プラセボの患者においてはベースラインから１．６の平均低減であり（ｐ＝０．０２９）；第８週時に平均最悪膝疼痛スコアにおいてベースラインから３．０２の平均低減を達成したのに対し、プラセボの患者においてはベースラインから２．２２の平均低減であり（ｐ＝０．０５４）；第１２週時に平均最悪膝疼痛スコアにおいてベースラインから３．２９の平均低減を達成したのに対し、プラセボの患者においてはベースラインから２．５２の平均低減であった（ｐ＝０．０８６）。図９を参照。

【0051】

【表6】

【0052】

図８は、７より大きいまたは７に等しいベースライン膝疼痛スコアを有する患者についての膝疼痛スコアは、２５０ｍｇのＣＢＤおよび５００ｍｇのＣＢＤの両方についてプラセボより大きい程度で低下したことを示す。図９は、７より大きいまたは７に等しいベースライン膝疼痛スコアを有する患者についての平均最悪膝疼痛スコアにおけるベースラインから第１２週の平均低減を示す。図９のデータは、プラセボ群対組合せのＣＢＤ経皮ゲル（すなわち、両方の投与量群の組合せ）として提示される。比較により、図１０は、７未満のベースライン膝疼痛スコアを有する患者についての対応するデータを示す。この群について、プラセボに対する疼痛の低減は統計的に有意でなかった。

【0053】

表５および表６における以上の結果は、全特許（ｐａｔｅｎｔ）トータルと比較することもでき、それを表７に報告し、男性患者および７より大きいまたは７に等しいベースライン疼痛を有する患者についての結果は、全体的な試験集団についてより大きい疼痛の低減を示し、比較的より小さい低減がプラセボと関連付けられることを実証する。

【0054】

【表7】

【0055】

ベースライン疼痛スコアのばらつきは有効性に影響する。表８は、ベースライン疼痛の標準偏差の関数としての複合応答を示す。

【0056】

【表8】

【0057】

複合応答を、選択病歴を有するおよび有しない（ｗｉｔｈ ａｎ ｗｉｔｈｏｕｔ）患者においても解析した。選択病歴は、中枢神経障害性疼痛、線維筋痛症、鬱病、気分変化、不快気分、疲労感および／または不眠からなる。図１１Ａおよび図１１Ｂは、選択病歴を有するおよび有しない患者における複合応答を詳述するチャートである。

【0058】

試験データを患者の体重当たりの活性剤用量（すなわち、投与量／ｍｇでのＣＢＤの質量／患者の体重ｋｇ）に関しても解析した。この解析のために、患者集団を用量／体重により３群に分けた：０～２５パーセンタイル、２５～７５パーセンタイル、および７５～１００パーセンタイル。表９は、最後の観察時の用量／体重四分位０～２５％における複合レスポンダー解析の要約である。表１０は、最後の観察時の用量／体重四分位２５～７５％における複合レスポンダー解析の要約である。表１１は、最後の観察時の用量／体重四分位７５～１００％における複合レスポンダー解析の要約である。

【0059】

【表9】

【0060】

【表10】

【0061】

【表11】

【0062】

この解析は、０～２５パーセンタイル群内の患者は最大パーセンテージの複合レスポンダーを呈し、４６人のうち２７人（５８．７％）は疼痛における３０パーセントの低減および身体機能ＷＯＭＡＣスコアにおける２０パーセントの応答の両方を呈した。この群の全体の６９．６％の患者は、身体機能ＷＯＭＡＣスコアにおける２０パーセントの応答を実証した。これに対し、２５～７５パーセンタイル群の半分未満の患者は複合応答を呈した（２５０ｍｇのＣＢＤについて４６．８％、５００ｍｇのＣＢＤサブセットについて４８．９％）。７５～１００パーセンタイル群について、４１．３％のみが複合応答を呈した。したがって、投与量／体重の解析は、より低い投与量／体重がより効果的であることを示した。さらに、解析は、２５０ｍｇのＣＢＤ患者の２群、すなわち、より低い投与量／体重（０～２５パーセンタイル）およびより高い投与量／体重（２５～７５パーセンタイル）を与えられた患者の比較を可能とする。この比較は、２５０ｍｇのＣＢＤ群内において、より低い投与量／体重はより良好な複合レスポンダースコアを実証したことを示す。この傾向は、２５０ｍｇより低い投与量が患者に有益であり得ることを指し示す。２５０ｍｇより低い投与量は、好都合な結果をもたらすことが本明細書において実証された活性剤の低い投与量／体重範囲により多くの患者が入ることを可能とする。

【0063】

結果の要約
ＣＢＤ経皮ゲル群の２５０ｍｇおよび５００ｍｇ用量のいずれも、平均最悪膝疼痛スコアにおけるベースラインから第１２週の平均低減の点でプラセボからの統計的に有意な分離を実証しなかった。解析は、プラセボに対するＣＢＤ経皮ゲルの有意な分離がベースラインページ（ｐａｇｅ）スコア≧７の者について観察されたことを明らかにした。解析は、女性は男性より大きなプラセボ応答を呈することを強調した。

【0064】

プラセボを与えられた患者（３４．１％）と比較して１日当たり２５０ｍｇのＣＢＤ経皮ゲルを与えられた有意に多くの数の患者（５２．７％）が複合レスポンダーであった。解析は、２５０ｍｇ群および５００ｍｇ群の両方についてのプラセボからの差異は、ベースライン疼痛スコアにおけるリース量（ｌｅａｓｅ ａｍｏｕｎｔ）の変動を有した者の間で広がることを明らかにした。

【0065】

本明細書において参照した全ての刊行物および参考文献は、参照することにより全体が本明細書に明示的に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】