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特許7591138ドーパミンＤ１受容体ポジティブアロステリック調節因子としてのフェニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル－エタン－１－オン誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-11-19
(45)【発行日】2024-11-27
(54)【発明の名称】ドーパミンＤ１受容体ポジティブアロステリック調節因子としてのフェニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル－エタン－１－オン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 217/16 20060101AFI20241120BHJP
A61K 31/472 20060101ALI20241120BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241120BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20241120BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241120BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20241120BHJP
【ＦＩ】
C07D217/16 CSP
A61K31/472
A61K45/00
A61P25/16
A61P25/28
A61P25/18
【請求項の数】
13
(21)【出願番号】P 2023521348
(86)(22)【出願日】2021-10-05
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-26
(86)【国際出願番号】 US2021053578
(87)【国際公開番号】W WO2022076418
(87)【国際公開日】2022-04-14
【審査請求日】2023-04-20
(31)【優先権主張番号】63/088,479
(32)【優先日】2020-10-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】594197872
【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(72)【発明者】
【氏名】ハオ，ジュンリアン
(72)【発明者】
【氏名】ジョンストン，リチャード ディ
(72)【発明者】
【氏名】ラックナー，グレゴリー ローレンス
(72)【発明者】
【氏名】ヘンブル，エリック ジェイ
(72)【発明者】
【氏名】スヴェンソン，シェル エイ
【審査官】三木 寛
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１６－５２０１２７（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１９／２０４４１８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１７－５３０１８５（ＪＰ，Ａ）
【文献】MEDCHEM NEWS，2009年，No.2，p.7-12
【文献】根岸章，フッ素の化学－新しい機能性を求めて，1988年，p.89-90
【文献】日本学術振興会，フッ素化学入門－先端テクノロジーに果たすフッ素化学の役割，2005年，p.398-403
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ２１７／
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式の化合物であって、【化1】
Ｒ１が、
【化2】
Ｒ２が、－Ｆ又は－Ｃｌであり、
Ｒ３が、－Ｆ又は－Ｃｌであり、
Ｒ４が、－Ｈ又は－Ｆであり、
ただし、Ｒ１が
【化3】
【請求項2】
以下の式の化合物であって、【化4】
Ｒ１が、
【化5】
Ｒ２が、－Ｆ又は－Ｃｌであり、
Ｒ３が、－Ｆ又は－Ｃｌであり、
Ｒ４が、－Ｈ又は－Ｆであり、
ただし、Ｒ１が
【化6】
【請求項3】
【化7】
【請求項4】
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項5】
【化8】
【請求項6】
パーキンソン病の治療のための、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬品。
【請求項7】
アルツハイマー病の治療のための、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬品。
【請求項8】
パーキンソン病又はアルツハイマー病を治療するための医薬品の製造のための、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項9】
パーキンソン病を治療するための医薬品であって、２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンである化合物を含む、医薬品。
【請求項10】
アルツハイマー病を治療するための医薬品であって、２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンである化合物を含む、医薬品。
【請求項11】
ドーパミン作動性ＣＮＳ障害を治療するための医薬品であって、２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンである化合物を含む、医薬品。
【請求項12】
患者におけるドーパミン作動性ＣＮＳ障害の治療において、ドーパミン前駆体と同時に、別々に、又は連続して組み合わせて使用するための、請求項１～３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬品。
【請求項13】
患者におけるドーパミン作動性ＣＮＳ障害の治療において、ドーパミンアゴニストと同時に、別々に、又は連続して組み合わせて使用するための、請求項１～３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、特定のフェニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン関連化合物、その薬学的組成物、並びにパーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含むドーパミン作動性ＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用のための方法を提供する。
【背景技術】
【0002】
現在使用されている薬物の多くは、ドーパミン受容体を介して直接的又は間接的に作用する。これらには、パーキンソン病のドーパミンアゴニスト及びドーパミン前駆体Ｌ－ＤＯＰＡ、注意欠陥障害及びナルコレプシーに関するドーパミン放出薬剤、並びにうつ病に関するドーパミン再取り込み阻害薬が含まれる。Ｄ１受容体は、運動活動及び報酬系に重要な役割を有し、作業記憶、注意、及び実行機能のためのより高い認知機能を維持する上で特別な役割を有する（Ａｒｎｓｔｅｎ ＡＦ，Ｃｅｒｅｂ．Ｃｏｒｔｅｘ（２０１３）１２３，２２６９－２２８１）。臨床使用のためのＤ１アゴニストを開発する試みはこれまでのところ成功しておらず、Ｄ１受容体活性を増大するための代替手法の探索に弾みがついている。
【0003】
そのような手法の１つは、ドーパミンＤ１受容体のアロステリック増強因子（ポジティブアロステリック調節因子又はＰＡＭとしても既知である）を同定することである。（Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２０１７）３６０：１１７－１２８を参照されたい）。アロステリック調節因子は、受容体のオルソステリック結合部位とは異なる部位（アロステリック結合部位）に結合することにより、天然リガンドの効果を増強するか（ポジティブアロステリック調節因子、又はＰＡＭ）、又は阻害する（ネガティブアロステリック調節因子、又はＮＡＭ）薬剤である。Ｄ１受容体に対するドーパミンの親和性を増加させることにより、Ｄ１増強因子は内因性ドーパミンへの応答を増幅し、ドーパミンが放出されるタイミング及び場所でＤ１トーンを増加させる可能性がある。この活動モードは、存在する限りアクセス可能な全てのＤ１受容体を活性化するＤ１アゴニストとは対照的である。認知及び自発運動活動の動物モデルでは、Ｄ１アゴニストはベル型の用量応答関係を示すが、これはおそらく高用量での過剰刺激によるものである。一部のＤ１アゴニストは、Ｄ１受容体が常に活性化しているため、耐性の急速な発達も示す。対照的に、Ｄ１増強因子は内因性のトーンに依存し、通常のフィードバック制御の対象となるため、過剰刺激の傾向がはるかに低くなる可能性がある。これらの中枢神経系機能におけるドーパミン及びＤ１受容体シグナル伝達の関与を考えると、Ｄ１受容体活性を増大し得るＤ１増強因子は、ある特定のドーパミン関連疾患の治療のための代替及び／又は改善された薬剤を提供し得る。
【0004】
パーキンソン病は、脳内のドーパミン作動性ニューロンの喪失を特徴とする慢性の進行性の神経変性障害である。パーキンソン病は、他の運動症状（例えば、運動緩慢及び姿勢の不安定性）及び非運動症状（例えば、認知障害、睡眠障害、及びうつ病）とともに安静時振戦で現れる。パーキンソン病の治療のための現在の療法には、レボドパなどの非選択的ドーパミン前駆体、及びドーパミン受容体アゴニストの投与が含まれる。直接作用型ドーパミン受容体アゴニスト療法は、Ｄ２受容体に対する親和性が比較的高いため、衝動調節障害、精神病、及び認知機能の悪化と関連している場合もある。統合失調症は、複雑な病理学的メカニズムを有する衰弱性疾患である。統合失調症の構成要素は認知障害であり、これはＤ１受容体の活性化又はＤ１受容体の下方制御の不足と関連している可能性がある。Ｄ１の活性化は、Ｄ２の調節よりも選択的に、統合失調症に関連する認知障害の治療に有効であり得ると仮定されている。アルツハイマー病は、大脳皮質及びある特定の皮質下領域のニューロン及びシナプスの喪失を特徴とする慢性の進行性の神経変性障害である。疾患の進行には、少なくとも一部はＤ１受容体の活性化の低下が原因であると仮定されている認知障害が含まれ、そのため、Ｄ１の活性化は、アルツハイマー病に関連する認知障害の治療に療法上の利益を提供する可能性がある。ＡＤＨＤは、集中力の問題、過度の活動、又は年齢に応じた適切な言動制御の困難を特徴とする神経発達障害である。Ｄ１の活性化がＡＤＨＤの治療に療法上の利益を提供する可能性があると仮定されている。よって、代替及び／又は改善されたドーパミンＤ１受容体ポジティブアロステリック調節因子（Ｄ１ ＰＡＭ）などの、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び／又はＡＤＨＤに関連する認知障害又は他の神経障害の安全かつ効果的な治療の重要な満たされていない必要性が残っている。
【0005】
ＷＯ２０１４／１９３７８１は、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、うつ病、又はＡＤＨＤに関連する認知障害の治療のためのＤ１ ＰＡＭとして、特定の３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル化合物を挙げている。
【発明の概要】
【0006】
本発明は、ドーパミン１受容体（Ｄ１）の選択的ＰＡＭである、ある特定の新規化合物を提供し、ドーパミンに応答するヒトＤ１受容体シグナル伝達の増強、高い経口インビボアベイラビリティ、及び環境に慣れている動物の自発運動活性化におけるインビボでの効力などの薬理学的特性の有利な組み合わせを実証する。そのようなものとして、本発明の化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、及び／又はＡＤＨＤの治療に有用であると考えられる。本発明の化合物は、そのような障害の代替治療を提供し得る。
【0007】
本発明は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１が、
であり、
Ｒ２が、－Ｆ又は－Ｃｌであり、
Ｒ３が、－Ｆ又は－Ｃｌであり、
Ｒ４が、－Ｈ又は－Ｆであり、
ただし、Ｒ１が
であるとき、Ｒ４が、－Ｆである、化合物を提供する。
【化1】
Ｒ１が、
【化2】
Ｒ２が、－Ｆ又は－Ｃｌであり、
Ｒ３が、－Ｆ又は－Ｃｌであり、
Ｒ４が、－Ｈ又は－Ｆであり、
ただし、Ｒ１が
【化3】
【0008】
式Ｉの化合物は、本発明の治療方法において特に有用であるが、特定の構成が好ましい。以下の段落は、そのような好ましい構成について説明する。式Ｉで表される本発明は全ての個々の鏡像異性体及びジアステレオマー、並びにラセミ化合物を含む当該化合物の鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物を企図するが、以下に記載される絶対構成を有する化合物が好ましい。これらの選好が、本発明の治療方法及び新規化合物に適用可能であることが理解される。
【0009】
式Ｉの特定の実施形態は、式Ｉａの化合物であって、
式中、
Ｒ１が、
であり、
Ｒ２が、－Ｆ又は－Ｃｌであり、
Ｒ３が、－Ｆ又は－Ｃｌであり、
Ｒ４が、－Ｈ又は－Ｆであり、
ただし、Ｒ１が
であるとき、Ｒ４が、－Ｆである、化合物である。
【化4】
Ｒ１が、
【化5】
Ｒ２が、－Ｆ又は－Ｃｌであり、
Ｒ３が、－Ｆ又は－Ｃｌであり、
Ｒ４が、－Ｈ又は－Ｆであり、
ただし、Ｒ１が
【化6】
【0010】
式Ｉの特定の実施形態は、式Ｉｂの化合物であり、
これは、遊離塩基形態では、２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンと称することもできる。
【化7】
【0011】
更に、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、及び／又はＩｂの化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。
【0012】
以下の特定の実施形態は、式Ｉ又はＩａの化合物である。
【0013】
本発明は、
である化合物を提供する。
【化8】
【0014】
本発明は、
である化合物を提供する。
【化9】
【0015】
本発明は、
である化合物を提供する。
【化10】
【0016】
本発明は、
である化合物を提供する。
【化11】
【0017】
本発明は、
である化合物を提供する。
【化12】
【0018】
本発明は、
である化合物を提供する。
【化13】
【0019】
本発明は、
である化合物を提供する。
【化14】
【0020】
本発明は、
である化合物を提供する。
【化15】
【0021】
本発明は、
である化合物を提供する。
【化16】
【0022】
本発明は、
である化合物を提供する。
【化17】
【0023】
更に、本発明は、直前の先行リストの特定の実施形態のうちの１つの化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を提供する。例えば、共結晶は、本明細書に記載される化合物実施形態について企図される。
【0024】
本発明の化合物は、ドーパミン２（Ｄ２）受容体での活性が最小のドーパミン１（Ｄ１）受容体の選択的ＰＡＭである。本発明の化合物は、薬物間相互作用のリスクを回避しながら、それらの療法上の利益を更に提供し得る。そのようなものとして、本発明の化合物は、パーキンソン病に関連する運動症状及び認知障害並びに統合失調症に関連する認知障害及び陰性症状などの、特定の関連症状、例えば、軽度の認知障害又は認知症の緩和を含む、パーキンソン病及び統合失調症などの、低減したＤ１の活動が役割を果たし、Ｄ２活性化が望ましくない状態の治療に有用であると考えられる。本発明の化合物はまた、単独療法として、又は他の療法と組み合わせて、パーキンソン病の運動症状を改善するのに有用であると考えられる。本発明の化合物は、認知障害、例えば、軽度の認知障害などのアルツハイマー病のある特定の症状を治療するのにも有用であると考えられる。更に、本発明の化合物は、ＡＤＨＤのある特定の症状を治療するのに有用であると考えられる。本発明の化合物はまた、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛症、認知機能障害、睡眠障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満及び食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシー、並びに嗜癖障害を含むドーパミン作動性ＣＮＳ障害を治療するのに有用であると考えられる。
【0025】
更に、本発明は、療法における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。更に、本発明は、療法における使用のための、式Ｉａの化合物を提供する。更に、本発明は、療法における使用のための、式Ｉｂの化合物を提供する。
【0026】
別の態様では、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む薬学的組成物を提供する。更に、本発明のこの態様は、例えば、パーキンソン病に関連する認知障害などのパーキンソン病を治療するための薬学的組成物であって、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。本発明のこの態様の別の実施形態では、パーキンソン病に関連する運動障害を緩和するための薬学的組成物であって、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【0027】
本発明のこの態様の別の実施形態では、例えば、アルツハイマー病に関連する認知障害を緩和するなどの、アルツハイマー病を治療するための薬学的組成物であって、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【0028】
本発明のこの態様の別の実施形態は、例えば、統合失調症に関連する認知障害を緩和するなどの、統合失調症を治療するための薬学的組成物であって、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。
【0029】
本発明の別の実施形態は、ＡＤＨＤを治療するための薬学的組成物であって、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。
【0030】
更に、本発明は、例えば、パーキンソン病に関連する認知障害などのパーキンソン病を治療する方法、又は例えば、パーキンソン病に関連する運動障害を緩和する方法であって、その治療又は緩和を必要とする患者に有効量の式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【0031】
更に、本発明は、例えば、アルツハイマー病に関連する認知障害などのアルツハイマー病を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【0032】
更に、本発明は、例えば、統合失調症に関連する認知障害などの統合失調症を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【0033】
更に、本発明は、ＡＤＨＤを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【0034】
この態様の一実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療に使用するための式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物を提供する。特定の一実施形態では、本発明は、パーキンソン病に関連する認知障害の治療に使用するための式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物を提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、パーキンソン病に関連する運動障害を緩和するのに使用するための式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物を提供する。
【0035】
更に、本発明は、例えば、統合失調症に関連する認知障害の治療などの、統合失調症の治療に使用するための式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物を提供する。
【0036】
更に、本発明は、ＡＤＨＤの治療に使用するための式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物を提供する。
【0037】
更に、本発明は、例えば，アルツハイマー病に関連する認知障害の治療などのアルツハイマー病の治療に使用するための式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物を提供する。
【0038】
更に別の態様では、本発明は、例えば、パーキンソン病に関連する認知障害の治療などのパーキンソン病の治療、又はパーキンソン病に関連する運動障害の緩和のための医薬品の製造における式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物の使用を提供する。
【0039】
更に、本発明は、例えば、統合失調症に関連する認知障害の治療などの統合失調症の治療のための医薬品の製造における式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物の使用を提供する。
【0040】
更に、本発明は、例えば、アルツハイマー病に関連する認知障害の治療などのアルツハイマー病の治療のための医薬品の製造における式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物の使用を提供する。
【0041】
更に、本発明は、ＡＤＨＤの治療のための医薬品の製造における式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物の使用を提供する。
【0042】
本発明の方法で用いられる化合物を製剤化せずに直接投与することは可能であるが、本化合物は、通常、活性成分として式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／又は賦形剤と、を含む薬学的組成物の形態で投与される。これらの組成物は、経口、舌下、鼻、皮下、静脈内、及び筋肉内を含む様々な経路で投与することができる。そのような薬学的組成物及びそれらを調製するためのプロセスは、当該技術分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ｅｄ．，２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｃｏ．，２００５）を参照されたい。
【0043】
本組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化され、各投薬量は、約０．５～約８００ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、少なくとも１つの好適な薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／又は賦形剤と関連して、所望の療法効果を生じるように計算された、予め決定された量の活性材料を含有する。実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、並びに患者の症状の重症度を含む、関連する状況に照らして、医師により決定されることが理解されるであろう。本発明の化合物は、例えば、本発明の薬学的組成物において、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び／又は統合失調症を治療するために、例えば、これらの疾患に関連する軽度の認知障害を治療するために慢性投与により使用されることが企図される。
【0044】
本発明の用量レジメンは、ドーパミン作動性ＣＮＳ障害の治療／予防／抑制または改善に使用される他の薬物と組み合わせて使用され得る。そのような他の薬物（複数可）は、経路によって、および一般的に使用される量で、したがってＬＹ３１５４２０７と同時にまたは連続して投与され得る。例えば、本発明の化合物と組み合わされ得るパーキンソン病の治療に有効な他の活性成分には、これらに限定されないが、（ａ）レボドパ、メレボドパ、及びエチレボドパなどのドーパミン前駆体、並びに（ｂ）プラミペキソール、ロピニロール、アポモルヒネ、ロチゴチン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、及びペルゴリドを含む、ドーパミンアゴニスト、（ｃ）セレギリン及びラサギリンを含む、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、（ｄ）トルカポン及びエンタカポンを含む、ＣＯＭＴ阻害剤、（ｅ）リバスチグミン及びドネペジルを含む、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、（ｆ）セルトラリン、シタロプラム、ミルタザピン、及びトラゾドンを含む、抗うつ薬が含まれる。更に、例えば、本発明の化合物と組み合わされ得るアルツハイマー病の治療に有効な他の活性成分には、これらに限定されないが、リバスチグミン及びドネペジルを含むアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、メマンチンを含むＮＭＤＡアンタゴニスト、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、オランザピン、及びピマバンセリンを含む特定の抗精神病薬、並びにセルトラリン、シタロプラム、ミルタザピン、及びトラゾドンを含む抗うつ薬が含まれる。
【0045】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、障害又は疾患の治療を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトを指す。ヒトは、好ましい患者である。本明細書で使用される場合、本発明の化合物によって治療される患者は、ドーパミン作動性ＣＮＳ障害に罹患しており、そのようなものとしてドーパミンシグナル伝達の障害がこれらの疾患に寄与することが知られているという点で病因学的態様を共有する。本明細書で使用される場合、ドーパミン作動性ＣＮＳ障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛症、認知機能障害、睡眠障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満及び食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシー、並びに嗜癖障害を含む。これらのドーパミン作動性ＣＮＳ障害を有する患者の同定は、当業者に既知の確立された方法によって達成され得る。
【0046】
本発明は、患者におけるドーパミン作動性障害の治療における、ドーパミン前駆体と同時に、別々に、又は連続して組み合わせた、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物の使用のための方法を提供する。本発明は、患者におけるパーキンソン病の治療における、ドーパミン前駆体と同時に、別々に、又は連続して組み合わせた、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物の使用のための方法を提供する。
【0047】
本発明は、患者におけるアルツハイマー病の治療における、ドーパミン前駆体と同時に、別々に、又は連続して組み合わせた、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物の使用のための方法を提供する。
【0048】
本発明は、患者におけるドーパミン作動性障害の治療における、ドーパミンアゴニストと同時に、別々に、又は連続して組み合わせた、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物の使用のための方法を提供する。本発明は、患者におけるパーキンソン病の治療における、ドーパミンアゴニストと同時に、別々に、又は連続して組み合わせた、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物の使用のための方法を提供する。
【0049】
本発明は、患者におけるアルツハイマー病の治療における、ドーパミンアゴニストと同時に、別々に、又は連続して組み合わせた、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物の使用のための方法を提供する。
【0050】
本発明の実施形態では、患者は、本明細書に記載される投薬レジメンによる治療を必要とする、医学的リスク、状態、又は障害、例えば、ドーパミン作動性ＣＮＳ障害を有すると診断されているヒトである。本発明の方法によって治療され得る障害が、ＡＤ、ＰＤ、ＬＢＤなどの、確立されて受け入れられた分類によって既知である場合、それらの分類は、様々な周知の医学書に見出され得る。例えば、現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第５版（ＤＳＭ－５）は、本明細書に記載の障害の多くを同定するための診断ツールを提供する。また、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ第１０版（ＩＣＤ－１０）は、本明細書に記載の障害の多くについての分類を提供する。当業者は、ＤＳＭ－５及びＩＣＤ－１０に記載のものを含む、本明細書に記載の障害についての代替の命名法、疾病分類学、及び分類システムがあり、用語及び分類システムが医科学の進歩とともに進化することを認識するであろう。パーキンソン病を有する対象における認知機能障害は、一般に神経認知障害と称される。ＤＳＭ－５（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第５版）の診断基準は、以前のレベルのパフォーマンスからの顕著な認知力低下の証拠（神経心理学的試験によって文書化された個人又は情報提供者の懸念）、及び認知障害が日常生活における自立を妨げる可能性があるか、又はないかを説明している。これは、主要又は軽度の神経認知障害として認定されている。本明細書で使用される「体重減少（ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ）」は、体重の減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ）、及び／又は慢性的な体重管理を指し、治療は所望の範囲内の体重の維持を促進する。
【0051】
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」、又は「緩和すること（ｍｉｔｉｇａｔｉｎｇ）」という用語は、全てのプロセスを指すことを意図しており、ここで、既存の障害の遅延、中断、阻止、制御、若しくは停止、及び／又はその症状の低減があり得るが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すとは限らない。
【0052】
本明細書で使用される場合、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物の「有効量」という用語は、患者におけるドーパミン媒介性応答を増強するのに有効である量、すなわち投薬量を指す。好ましい「有効量」は、未治療の患者と比較して、患者の覚醒状態又は警戒状態を促進することができる量として決定され得る。式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物の有効量又は用量を決定する際に、投与される化合物及びその特定の配合；患者のサイズ、年齢、及び一般的な健康状態；障害の関与の程度又は重症度；個々の患者の応答；投与方法；並びに他の関連する状況を含むがそれらに限定されない、いくつかの要因が考慮される。
【0053】
本明細書で使用される略語は、次のように定義される。
「Ｂｎ」は、ベンジルを指す。
「ＣＡＳ＃」は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ番号を指す。
「クロチル」は、ブト－２－エン－１－イルを指す。
「ＣＮＳ」は、中枢神経系を指す。
「１Ｄ－ＮＯＥＳＹ」は、一次元核オーバーハウザー効果ＮＭＲ分光法を指す。
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタン又は塩化メチレンを指す。
「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ｄｍｓｏ－ｄ６」は、完全に重水素化されたジメチルスルホキシドを指す。
「ｅｅ」は、鏡像体過剰率を指す。
「ＥＳＭＳ」は、エレクトロスプレー質量分析法を指す。
「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指す。
「ｈ」は、時間を指す。
「ＨＡＴＵ」は、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸塩又はＮ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタナミニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ－オキシドを指す。
「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指す。
「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウムを指す。
「ＭｅＯＨ」は、メタノール又はメチルアルコールを指す。
「ｍｉｎ」は、分を指す。
「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴分光法を指す。
「ＰＧ」は、保護基を指す。
「Ｐｈ」は、フェニルを指す。
「ＯＡｃ」は、アセテートを指す。
「ｒａｃ－」は、ラセミ又はラセミ体を指す。
「ＲＴ」は、室温又は周囲温度を指す。
「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを指す。
「ＴＢＤＭＳ」は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルを指す。
「ＴＢＤＰＳ」は、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルを指す。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指す。
「ｔＲ」は、保持時間を指す。
「ｗ／ｗ」は、質量の単位としての重量についての重量又は重量による重量を指す。
「ｗｔ％」は、重量によるパーセンテージを指す。
「Ｚ」は、保護基としてのベンジルオキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈを指す。
「Ｂｎ」は、ベンジルを指す。
「ＣＡＳ＃」は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ番号を指す。
「クロチル」は、ブト－２－エン－１－イルを指す。
「ＣＮＳ」は、中枢神経系を指す。
「１Ｄ－ＮＯＥＳＹ」は、一次元核オーバーハウザー効果ＮＭＲ分光法を指す。
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタン又は塩化メチレンを指す。
「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ｄｍｓｏ－ｄ６」は、完全に重水素化されたジメチルスルホキシドを指す。
「ｅｅ」は、鏡像体過剰率を指す。
「ＥＳＭＳ」は、エレクトロスプレー質量分析法を指す。
「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指す。
「ｈ」は、時間を指す。
「ＨＡＴＵ」は、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸塩又はＮ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタナミニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ－オキシドを指す。
「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指す。
「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウムを指す。
「ＭｅＯＨ」は、メタノール又はメチルアルコールを指す。
「ｍｉｎ」は、分を指す。
「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴分光法を指す。
「ＰＧ」は、保護基を指す。
「Ｐｈ」は、フェニルを指す。
「ＯＡｃ」は、アセテートを指す。
「ｒａｃ－」は、ラセミ又はラセミ体を指す。
「ＲＴ」は、室温又は周囲温度を指す。
「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを指す。
「ＴＢＤＭＳ」は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルを指す。
「ＴＢＤＰＳ」は、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルを指す。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指す。
「ｔＲ」は、保持時間を指す。
「ｗ／ｗ」は、質量の単位としての重量についての重量又は重量による重量を指す。
「ｗｔ％」は、重量によるパーセンテージを指す。
「Ｚ」は、保護基としてのベンジルオキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈを指す。
【0054】
一般化学
本発明の化合物は、当技術分野で既知であり、かつ認識されている一般的な方法により、又は本明細書に記載されるプロセスにより調製され得る。これらのスキームのステップに好適な反応条件は、当技術分野で周知されており、溶媒及び共試薬の適切な置換は、当技術分野の技術内である。同様に、合成中間体は、必要又は所望に応じて様々な周知の技術により単離及び／又は精製されることができることは当業者により認識されるであろうし、頻繁に、後続の合成ステップにおいて様々な中間体を、ほとんど又はまったく精製せずに直接使用することができることになる。更に、当業者であれば、いくつかの状況下で、部分（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）が導入される順序が重要ではないことを認識するであろう。
スキーム１
本発明の化合物は、当技術分野で既知であり、かつ認識されている一般的な方法により、又は本明細書に記載されるプロセスにより調製され得る。これらのスキームのステップに好適な反応条件は、当技術分野で周知されており、溶媒及び共試薬の適切な置換は、当技術分野の技術内である。同様に、合成中間体は、必要又は所望に応じて様々な周知の技術により単離及び／又は精製されることができることは当業者により認識されるであろうし、頻繁に、後続の合成ステップにおいて様々な中間体を、ほとんど又はまったく精製せずに直接使用することができることになる。更に、当業者であれば、いくつかの状況下で、部分（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）が導入される順序が重要ではないことを認識するであろう。
スキーム１
【化18】
【0055】
スキーム１は、化合物８の調製を図示する。当業者は、エステル化塩２を得るために、極性プロトン性溶媒に溶解された、適切に二置換されたフェニルアラニン１（例えば、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ４＝Ｈ、Ｆ）が好適な強酸でエステル化され得ることを認識するであろう。塩を水性塩基で洗浄して遊離塩基を得、非プロトン性溶媒に溶解し、適切な酸塩化物を添加することによる後続のアシル化が達成されて、３を得ることができる。適切な強酸中のパラホルムアルデヒドでの処理及びテトラヒドロイソキノリン４を得るための撹拌による２－置換Ｎ－アシル化フェニルアラニンメチルエステル３の環化は、当技術分野で周知されている。脱メチル化及び脱炭酸は、酸水溶液で処理し、還流下で撹拌することにより達成されて、対応するアミン塩として５を得ることができる。当業者は、Ｎ－保護テトラヒドロイソキノリン６が、アミン塩５を適切な極性非プロトン性溶媒に溶解し、塩基及び好適な無水物又はクロロギ酸アルキルを添加して、ｔｅｒｔブチルカルバメート６を得ることにより形成され得ることを認識するであろう。後続のメタノール誘導体７への還元は、極性非プロトン性溶媒中の金属水素化物、水素化ホウ素塩、又はジボランなどの一連の還元剤を使用してもたらされ得る。Ｏ保護テトラヒドロイソキノリン８は、最初にＮ保護テトラヒドロイソキノリン７を適切な強酸で処理し、真空下で濃縮することにより達成され得る。その後、アミン塩は、８を提供するために、適切な非プロトン性溶媒に溶解され、塩基及び好適な保護基（ＰＧ）（例えば、ＰＧ＝ＯＳｉ、ＯＢｎ、ＯＭＯＭなど）で処理され得る。例えば、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳなどの酸安定性シリル基で一級アルコールを保護することは、当技術分野で周知されている。
スキーム２
スキーム２
【化19】
【0056】
スキーム２は、必要な置換された中間体３（例えば、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ４＝Ｆ）の別の調製物を示す。当業者であれば、エン－カルバメミン酸塩１５（例えば、ＰＧ＝Ｚ）を調製するために、適切に二置換されたベンズアルデヒド１３（Ｒ４＝Ｆ）とＮ保護されたアミノ－２－ジメトキシホスホリル酢酸塩１４との間のホーナー－ワズワース－エモンズ縮合が使用され得る。適切なキラル助剤を用いた、例えば、Ｒｈ（Ｉ）遷移金属触媒を用いたＨ２下での後続のキラル還元は、当該技術分野で十分に記載されているように、Ｎ保護された１６を得る。Ｎ保護基の交換は、３を得るために当業者に認識される様々な条件下で達成され得る。化合物３に対する後続の変換は、化合物８（例えば、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ４＝Ｆ）を得るためにスキーム１のように実施され得る。
スキーム３
スキーム３
【化20】
【0057】
スキーム３は、タイプＩ’の化合物の合成を図示する。テトラヒドロイソキノリン８からのイミン形成は、当業者に認識可能な様々な酸化条件下、具体的には、二級アミンのハロゲン化及び後続の好適な強塩基での脱離により、ジヒドロイソキノリン９を提供して達成され得る。立体選択的なグリニャール反応は、イミン９を好適なハロゲン化アルキルマグネシウムで処理して、トランステトラヒドロイソキノリン１０を得ることにより使用され得る。テトラヒドロイソキノリン１０の相対的構成は、適切なＮＭＲ分光実験、具体的には１Ｄ－ＮＯＥＳＹを用いて決定され得る。後続のＮ－アシル化は、当該技術分野で周知されているアミドカップリング技法、例えば、化合物１１を調製するための穏やかな非求核性塩基の存在下でのベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて達成され得る。適切に置換された化合物１１（例えば、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉなど）を使用した炭素－炭素結合形成は、当該技術分野で周知されているように、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、又はＣｕを使用するなどの遷移金属触媒作用の下で、適切なボロン酸エステル又はトリフルオロボラヌイド塩でもたらされ得る。あるいは、適切に置換されたアルケン又はアルキンとのヘック型又は薗頭型条件下でのカップリングは、それぞれ、当該技術分野で周知のように達成され得る。例えば、タイプ１２の置換シクロプロピル化合物を得るために、適切に置換されたシクロプロピルトリフルオロボラヌイドとのパラジウム媒介クロスカップリング１１が達成され得る。加えて、タイプ１２のアルキル置換化合物を得るために、適切に置換されたアルケンとのパラジウム媒介クロスカップリング１１が達成され得る。当業者は、ＰＧ＝ＯＳｉ、ＯＢｎ、ＯＭＯＭなどの保護されたアルコール１２の脱保護が、様々な条件下で実行され得ることを認識するであろう。例えば、シリル保護基は、タイプＩ’のキラル化合物を得るためにフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて除去され得る。
【0058】
以下の例示的な調製及び実施例では、溶媒は一般に減圧下で除去（蒸発）される。一部の手順では、示されている収率は、蒸発又は濾過により単離され、更に精製することなく直接使用される生成物の代表的な粗収率である。記載されるテトラヒドロイソキノリンフレームワーク周辺の相対的な立体化学は、適切なＮＭＲ分光法、特に１Ｄ－ＮＯＥＳＹによって特定されている。側鎖置換における置換シクロプロピル基の周りの立体配置の例では、絶対立体化学の決定なしに相対的な立体配置が記載される。側鎖置換における他のキラル中心の例では、絶対配置は、決定されていない。これらの例の両方では、ジアステレオマーのペアは、キラルクロマトグラフィー技法によって分離されるとき、「異性体１」又は「異性体２」と命名される。
【0059】
調製物１
メチル２－ブロモ－Ｄ－フェニルアラニネート塩酸塩
２－ブロモ－Ｄ－フェニルアラニン（２２．４ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４５９ｍＬ）に溶解する。塩化アセチル（６５．３ｍＬ、９１７．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を３６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２７．２ｇ、＞９９％収率）を得る。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）２５８／２６０［Ｍ－Ｃｌ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
メチル２－ブロモ－Ｄ－フェニルアラニネート塩酸塩
【化21】
【0060】
調製物２
メチル２－ブロモ－Ｎ－（メトキシカルボニル）－Ｄ－フェニルアラニネート
メチル２－ブロモ－Ｄ－フェニルアラニネート塩酸塩（２７．２ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９２３ｍＬ）及び水（１８５ｍＬ）の二相混合物に溶解する。ＮａＨＣＯ３（３１ｇ、３６９．４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（７．９ｍＬ、１０１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を２．５時間撹拌する。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の１０－７５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物（２９．１ｇ、＞９９％収率）を得る。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６／３１８［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
メチル２－ブロモ－Ｎ－（メトキシカルボニル）－Ｄ－フェニルアラニネート
【化22】
【0061】
調製物３
（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸ジメチル
メチル２－ブロモ－Ｎ－（メトキシカルボニル）－Ｄ－フェニルアラニネート（２９．１ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（９．１３ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、濃縮Ｈ２ＳＯ４（３８．４ｍＬ、７１９．９ｍｍｏｌ）を含有する氷酢酸（１１５ｍＬ、２ｍｏｌ）中で室温で７時間撹拌する。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の５－４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物（２７．６ｇ、９１％収率）を得る。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８／３３０［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸ジメチル
【化23】
【0062】
調製物４
（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル塩酸塩
（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸ジメチル（２７．６ｇ、８４ｍｍｏｌ）を、５Ｎ ＨＣｌ（３３０．６ｍＬ、１．７ｍｏｌ）に溶解し、得られた混合物を３日間加熱還流する。混合物を減圧下で濃縮して、白色の固体をもたらす。固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃で一晩真空下で乾燥させて、（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩（１：１）（２０．８ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）をもたらす。塩化アセチル（５０．６ｍＬ、７１１．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４７４ｍＬ）中の（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩（１：１）（２０．８ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に添加する。混合物を室温まで加温し、３６時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させて、表題化合物（２１．９ｇ、８５％収率）をもたらす。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０／２７２［Ｍ－Ｃｌ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル塩酸塩
【化24】
【0063】
調製物５
２－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸塩
（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル塩酸塩（２１．０ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６８５ｍＬ）に溶解する。飽和水性ＮａＨＣＯ３（６８５ｍＬ、１７．５ｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２９．９ｇ、１３７．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、二相混合物を室温で９０分間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の５－５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物（１９．５ｇ、７７％収率）をもたらす。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０／２７２［Ｍ－ｔＢｏｃ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
２－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸塩
【化25】
【0064】
調製物６
（３Ｒ）－５－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウム（９９．４ｍＬ、１９８．８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０．１ｍＬ、２４８．５ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を、ＴＨＦ（４９７ｍＬ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸塩（１８．４ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で４０分間撹拌する。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の５－８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。溶媒を所望のクロマトグラフィー画分から蒸発させ、得られた残留物を高真空下で一晩乾燥させて、表題化合物を白色の固体（１９．１ｇ、＞９９％収率）としてもたらす。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６／２８８［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
（３Ｒ）－５－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
【化26】
【0065】
調製物７
［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
トリフルオロ酢酸（７５．５ｍＬ、９９８．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２２６ｍＬ）中の（３Ｒ）－５－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、真空下で乾燥させて、［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール２，２，２－トリフルオロ酢酸を湿った固体としてもたらす。［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール２，２，２－トリフルオロ酢酸をＤＣＭ（７５３ｍＬ）に溶解する。１Ｈ－イミダゾール（５１．３ｇ、７５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－ピリジンアミン（４６０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、及びｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１３．６ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出する。ＤＣＭ層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。（３Ｒ）－５－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）と実質的に同じ反応実行からの粗生成物を組み合わせる。合わせた粗生成物を、５－４０％勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物（１４．３ｇ、８９％収率）をもたらす。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６／３５８［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
【化27】
【0066】
調製物８
［（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（４．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１１８ｍＬ）に溶解し、Ｎ－クロロスクシンイミド（２．３６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨ中ＫＯＨの５％溶液（４２．０ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３０分間撹拌する。混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。ＤＣＭ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の５－１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．４０ｇ、８２％収率）を得る。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４／３５６［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
［（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
【化28】
【0067】
あるいは、Ｎ－クロロスクシンイミド（１０６．７ｇ、７９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．８５Ｌ）中の［（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（２２０ｇ、５２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、適切な容器において、３０分間撹拌しながら添加する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を室温で３０分間撹拌しながら、メタノール中５％ｗ／ｗのＫＯＨ（２．２Ｌ、１．７モル）に溶解する。混合物を水（３Ｌ）に加え、ＤＣＭ（３×１Ｌ）で３回抽出する。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２１０ｇ、＞９９％収率）をもたらす。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４／３５６［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【0068】
調製物９
［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
［（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（３．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１６０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス－アセトン浴において－７８℃に冷却する。ＴＨＦ中の塩化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液（２６．９ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を室温までゆっくり加温し、一晩撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってゆっくりクエンチする。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物を、１．７ｍｍｏｌの［（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランと実質的に同じ反応実行からの材料と組み合わせる。合わせた残留物を、ヘキサン中の５－６５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物（３．７８ｇ、＞９９％収率）を得る。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０／３７２［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
【化29】
【0069】
化合物［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランの相対構成は、１Ｄ－ＮＯＥＳＹを使用するＮＭＲ分光法によって決定される。１．３０ｐｐｍでメチル基を選択的に励起すると、３．１１ｐｐｍでＨａのＮＯＥが発生する。このＮＯＥの強化は、メチル及びＨａがリング（トランス異性体）の同じ側にある構成とのみ一致するが、これは、シス異性体ではメチルプロトンがＨａから離れすぎてＮＯＥを示すことができないためである。３位の絶対化学はＲであることがわかっているため、１位の絶対化学はＳであると推定される。
【化30】
【0070】
調製物１０
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン
２，６－ジクロロフェニル酢酸（３．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７．１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（７０ｍＬ）中で組み合わせる。混合物を窒素のブランケット下、室温で２時間撹拌する。反応溶液を、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ヘキサン中の０－２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物（６．２ｇ、８１％収率）をもたらす。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８（Ｍ＋１）。
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン
【化31】
【0071】
調製物１１
トランス－エチル－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２－［２－（２，６－ジクロロフェニル）アセチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］シクロプロパンカルボン酸塩
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（８ｍＬ、９３．２ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）中のカリウム［トランス－２－エトキシカルボニルシクロプロピル］－トリフルオロ－ボラヌイド（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、ＰＣＴ／ＦＲ２０１３／０５３０５７を参照されたい）、ＫＨ２ＰＯ４（３７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、マイクロ波バイアルにおいて組み合わせる。バイアルにキャップをし、窒素でパージし、２時間マイクロ波で１２０℃で照射する。反応溶液を、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ヘキサン中の０－２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物をトランス異性体の混合物（２４５ｍｇ、４６％収率）としてもたらす。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０（Ｍ＋１）。
トランス－エチル－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２－［２－（２，６－ジクロロフェニル）アセチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］シクロプロパンカルボン酸塩
【化32】
【0072】
調製物１２
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－［トランス－２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン
トランス－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２－［２－（２，６－ジクロロフェニル）アセチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］シクロプロパンカルボン酸エチル（２４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中で撹拌し、０℃に冷却する。ＴＨＦ中の塩化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液（１．７５ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して０℃で５分かけて滴下する。得られた混合物を窒素下で１時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、追加の精製なしでの使用に適した、シクロプロピル置換基の周りのトランス異性体の混合物として表題化合物を得る。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６（Ｍ＋１）。
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－［トランス－２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン
【化33】
【0073】
調製物１３
シス－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２－［２－（２，６－ジクロロフェニル）アセチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
本質的には調製物２に記載される方法を使用して、１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をカリウム［シス－２－エトキシカルボニルシクロプロピル］－トリフルオロ－ボラヌイド（ＷＺ５－Ｅ１６７８４－０７６－Ｂ、３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、ＰＣＴ／ＦＲ２０１３／０５３０５７を参照されたい）と組み合わせて、表題化合物をシス異性体の混合物（２８０ｍｇ、５３％収率）としてもたらす。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０（Ｍ＋１）。
シス－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２－［２－（２，６－ジクロロフェニル）アセチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
【化34】
【0074】
調製物１４
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－［シス－２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン異性体１
及び
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－［シス－２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン異性体２
本質的には調製物３に記載される方法、シス－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２－［２－（２，６－ジクロロフェニル）アセチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］シクロプロパンカルボン酸エチル（２８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液（２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の混合物を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによるその後の精製で、ヘキサン中の０－２５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、表題化合物を分離したシス異性体、１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－［シス－２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン異性体１（１１０ｍｇ、３８％収率）及び１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－［シス－２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン異性体２（６５ｍｇ、２３％収率）として、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後にもたらす。各々のＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６（Ｍ＋１）。
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－［シス－２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン異性体１
及び
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－［シス－２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン異性体２
【化35】
【0075】
調製物１５
４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２－［２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）アセチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］ブタン－２－オン
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）エタノン（２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（１－フェニルインドール－２－イル）ホスファン（１８７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２．３ｍＬ）に懸濁する。Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン（０．９ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及びブタ－３－エン－２－オール（０．４５ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で１０分間バブリングすることによって脱気する。反応容器を封止し、撹拌しながら１．５時間１００℃に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の５－３０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物を白色の泡（１．５ｇ、７５％収率）としてもたらす。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋１）。
４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２－［２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）アセチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］ブタン－２－オン
【化36】
【0076】
調製物１６
１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）エタン－１－オン
及び
１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）エタン－１－オン
４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２－［２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）アセチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］ブタン－２－オン（５８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び１８－クラウン－６（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン（５．５ｍＬ）に溶解する。（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（０．３０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、続いてＣｓＦ（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌する。追加の（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（０．３０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で４時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離した有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の０－１０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用する、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物の混合物を白色の泡（４９３ｍｇ、６８％収率）としてもたらす。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６（Ｍ＋１）。
１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）エタン－１－オン
及び
１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）エタン－１－オン
【化37】
【0077】
調製物１７
（Ｚ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）アクリル酸メチル
２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－ジメトキシホスホリル－酢酸メチル（２５．５ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却する。１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１２ｍＬ、７９．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌する。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－ベンズアルデヒド（１３．０ｇ、６４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で２０分かけてゆっくりと添加する。混合物を０℃で２時間撹拌する。混合物を分液漏斗に移し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）及び飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で連続して洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体を得る。固体を高温のＥｔＯＡｃから再結晶化し、濾過によって収集して、表題化合物を白色の固体（２５ｇ、８０％収率）としてもたらす。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋１）。
（Ｚ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）アクリル酸メチル
【化38】
【0078】
調製物１８
（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）プロパン酸メチル
ＢＭＤ－Ｅ１７０４６－００３
グローブボックス内で、（Ｚ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）アクリル酸メチル（２６ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を含有するオートクレーブ容器に加える。［（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）アミン］（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸塩（４３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、オートクレーブ容器を封止し、グローブボックスから取り出す。混合物をＨ２ガスで１５秒間フラッシュし、１００ｐｓｉのＨ２に加圧する。得られた混合物を室温で１５時間撹拌する。オートクレーブ容器を排気し、混合物を減圧下で濃縮して、更なる精製なしでの使用に適した、白色の固体として表題化合物を得る（２６．３ｇ、９８％収率）。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋１）。
（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）プロパン酸メチル
ＢＭＤ－Ｅ１７０４６－００３
【化39】
【0079】
分析的に純粋な試料を得るため、粗生成物の一部分（６６ｍｇ）を、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、白色の固体として生成物を得る。キラルＨＰＬＣ分析（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ－Ｈカラム、０．２％イソプロパノール／ＭｅＯＨ、１ｍＬ／分）：メジャーエナンチオマーｔＲ：２．９８１分、マイナーエナンチオマーｔＲ：３．５５７分。測定値＞９９％ｅｅ。
【0080】
調製物１９
（Ｒ）－３－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸メチル
（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）プロパン酸メチル（２１．２５ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１１０ｍＬ）に溶解し、酢酸中のＨＢｒの３３％溶液（２８．１ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で１時間撹拌する。水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５分間激しく撹拌する。有機層を分離し、廃棄する。ＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（３５．１ｇ、３３１．５ｍｍｏｌ）を水層に添加する。クロロギ酸メチル（５．２ｍＬ）を混合物に添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌する。混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題を白色の固体（１３．６ｇ、７８％収率）としてもたらす。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋１）。
（Ｒ）－３－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸メチル
【化40】
【0081】
調製物２０
（Ｒ）－５－ブロモ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩
（Ｒ）－３－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸メチル（１７ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（６．９ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）を酢酸（１２８ｍＬ）に懸濁する。溶液を０℃に冷却し、濃縮Ｈ２ＳＯ４（４３ｍＬ）を添加する。得られた混合物を３５℃に加熱し、一晩撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぐ。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を濃縮ＨＣｌ（２３１ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を一晩、還流冷却器を備えた丸底フラスコにおいて１２０℃に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で５０℃で濃縮する。得られた残留物を真空下４０℃で１８時間乾燥させて、表題化合物を無色固体として得る（１５ｇ、９４％収率）。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ＋１）。
（Ｒ）－５－ブロモ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩
【化41】
【0082】
調製物２１
（Ｒ）－（５－ブロモ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メタノール
（Ｒ）－５－ブロモ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩（９．９５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に懸濁し、混合物を０℃に冷却する。ボラン－テトラヒドロフラン複合体の１Ｍ溶液（９６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。水性５Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を加え、得られた混合物を４５℃に４時間加熱する。混合物を０℃に冷却し、２１ｗｔ％の濃縮水性ＮＨ４ＯＨを添加する。混合物を室温まで加温する。得られた混合物を３：１のＣＨＣｌ３：イソプロパノールで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体（９．５ｇ、８６％収率）としてもたらす。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９（Ｍ＋１）。
（Ｒ）－（５－ブロモ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メタノール
【化42】
【0083】
調製物２２
（Ｒ）－５－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
（Ｒ）－（５－ブロモ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メタノール（１２．６ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８５ｍＬ）及びＤＭＦ（１４６ｍＬ）の混合物に溶解する。イミダゾール（１６．４ｇ、２４１．５ｍｍｏｌ）及び４，４－ジメチルアミノピリジン（１１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（１３．８ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で１時間撹拌する。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を更に１時間撹拌する。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の２－５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物を油（１０．５ｇ、４５％収率）として得る。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８ Ｍ＋１）。
（Ｒ）－５－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
【化43】
【0084】
調製物２３
（Ｒ）－５－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン
（Ｒ）－５－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラ－ヒジソキノリン（１０．９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎ－クロロスクシンイミド（４．４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を、室温で４０分間撹拌し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の０．７５ＭのＫＯＨに溶解し、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の５－５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物を無色の油（９．６３ｇ、８８％収率）として得る。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋１）。
（Ｒ）－５－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン
【化44】
【0085】
調製物２４
（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
（Ｒ）－５－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン（７．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を窒素下でｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１９０ｍＬ）に溶解し、溶液を－１５℃に冷却する。ＴＨＦ（２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の塩化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液を撹拌しながら滴下し、反応混合物を室温まで加温し、更に２時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）を連続して添加する。得られた混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＤＣＭ中の２－５％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物を黄色の油（１．７ｇ、２３％収率）としてもたらす。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋１）。
（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
【化45】
【0086】
調製物２５
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）エタノン
（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（５．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０１ｍＬ）に溶解する。２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）酢酸（２．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸塩（５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８．８ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）を連続して添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の０－２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物を白色の泡（６．３ｇ、９１％収率）として得る。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：６８２（Ｍ＋１）。
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）エタノン
【化46】
【0087】
調製物２６
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタ－１－イニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）エタノン
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）エタノン（５．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（クロロ）（クロチル）パラジウム（ＩＩ）（６７５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び２－チオフェンカルボン酸第一銅（２５８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加える。フラスコを排気し、窒素で再充填する。ＤＭＦ（６０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）、及び２－メチルブタ－３－イン－２－オール（４．１ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離する。有機層を水及び飽和水性ＮａＣｌで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の２０－４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物を白色の泡（５．４ｇ、９３％収率）として得る。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６（Ｍ＋１）。
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタ－１－イニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）エタノン
【化47】
【0088】
調製物２７
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）エタノン
Ｐａｒｒシェーカーを窒素でパージし、５ｗｔ％の炭素上硫化白金（２．５ｇ）を添加する。容器を再び窒素でパージする。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加える。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタ－１－イニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）エタノン（５．４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応容器をＨ２ガスでパージし、６０ｐｓｉのＨ２に加圧する。反応混合物を室温で３時間振盪する。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に懸濁した追加の５ｗｔ％の炭素上硫化白金（１．２１ｇ）を添加し、容器を６０ｐｓｉのＨ２に再加圧する。反応容器を更に８時間振盪する。容器を減圧し、窒素でパージする。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の０－１００％ＥｔＯＡｃの勾配（勾配０－１００％）で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物を白色の泡（５．３３ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９０．４（Ｍ＋１）。
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）エタノン
【化48】
【0089】
調製物２８
トランス－２－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）アセチル）－６－フルオロ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）エタノン（６６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－［（トランス－２－エトキシカルボニルシクロプロピル］－トリフルオロホウ酸カリウム（ＣＡＳ＃１６１２７９２－８８－７、ＰＣＴ／ＦＲ２０１３／０５３０５７、２０１３年１２月１２日を参照されたい）（２５７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ジ（１－アダマンタニル）－ｎ－ブチル－ホスホニウム（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、［（ジ（１－アダマンチル）－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６３１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に懸濁する。混合物を窒素で５分間脱気し、バイアルを封止し、一晩撹拌しながら１００℃に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。得られた混合物を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、及び飽和水性ＮａＣｌで連続して洗浄し、層を分離する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の０－１００％エチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物の混合物を黄色の固体（４４８ｍｇ、６１％収率）として得る。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：７１６（Ｍ＋１）。
トランス－２－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）アセチル）－６－フルオロ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
【化49】
【0090】
調製物２９
１－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－５－［（トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）エタノン
トランス－２－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）アセチル）－６－フルオロ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル異性体１及びトランス－２－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）アセチル）－６－フルオロ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル異性体２（４４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウムの１Ｍ溶液（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと添加し、得られた反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウムの追加の１Ｍ溶液（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温まで加温し、８時間撹拌する。混合物をＭｅＯＨ（１３０μＬ）でクエンチし、室温で一晩撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、及び飽和水性ＮａＣｌで連続して洗浄する。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の０－１００％メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物の混合物を黄色の固体（２４５ｍｇ、４２％収率）として得る。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：７０２（Ｍ＋１）。
１－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－５－［（トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）エタノン
【化50】
【0091】
調製物３０
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン
（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジクロロフェニル）酢酸（２６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸塩（４８２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁する。ＤＩＰＥＡ（０．８５ｍＬ、４．９ｍＬ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和水性ＮａＣｌで連続して洗浄する。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の５－１５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物を白色の泡（６８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）として得る。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：６９８（Ｍ＋１）。
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン
【化51】
【0092】
調製物３１
トランス２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－２－［２－（２，６－ジクロロフェニル）アセチル］－６－フルオロ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン（６０４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－［（トランス－２－エトキシカルボニルシクロプロピル］－トリフルオロホウ酸カリウム（ＣＡＳ＃１６１２７９２－８８－７、ＰＣＴ／ＦＲ２０１３／０５３０５７、２０１３年１２月１２日を参照されたい）（２２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ジ（１－アダマンタニル）－ｎ－ブチル－ホスホニウム（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、［（ジ（１－アダマンチル）－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（６６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５６５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に懸濁する。得られた混合物に窒素を５分間散布し、反応物を封止し、混合物を一晩撹拌しながら１００℃に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、及び飽和水性ＮａＣｌで連続して洗浄する。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の０－１００％メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物をトランスジアステレオマーの混合物として黄色の固体（４１７ｍｇ、６４％収率）として得る。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：７３２（Ｍ＋１）。
トランス２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－２－［２－（２，６－ジクロロフェニル）アセチル］－６－フルオロ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
【化52】
【0093】
調製物３２
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－５－［トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン
トランス２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－２－［２－（２，６－ジクロロフェニル）アセチル］－６－フルオロ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］シクロプロパンカルボン酸エチル異性体１及びトランス２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－２－［２－（２，６－ジクロロフェニル）アセチル］－６－フルオロ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］シクロプロパンカルボン酸エチル異性体２（４０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却する。ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウムの１Ｍ溶液（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと添加し、反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２２０μＬ）でクエンチする。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和水性ＮａＣｌで連続して洗浄する。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の０－１００％メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物をトランスジアステレオマーの混合物として黄色の固体（３３６ｍｇ、５５％収率）として得る。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：７１８（Ｍ＋１）。
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－５－［トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン
【化53】
【0094】
実施例１及び２
２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－［トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体１
及び
２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－［トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体２
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中のギ酸テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－［（トランス－２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン（１７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中０～６５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－［トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体２（２０ｍｇ、１４％収率）を、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後にもたらす。追加のフラッシュクロマトグラフィーからの混合画分を、アセトニトリル中の重炭酸アンモニウムを含有する５－９５％の水の勾配を使用する、１８Ｃシリカゲルでの逆相クロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－［トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体１（２６ｍｇ、１８％収率）を、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後にもたらす。各々のＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ＋１）。１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ－ｄ６）異性体１：δ ０．６６－１．０１（ｍ、４Ｈ）、１．０８－１．２７（ｍ、６Ｈ）、１．４０－１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．００－２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６６－３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２０－３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６３－３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０９－４．３１（ｍ、３Ｈ）、４．３８－４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．９８－５．２５（ｍ、２Ｈ）、６．８８－７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）。１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ－ｄ６）異性体２：δ ０．６６－１．０１（ｍ、４Ｈ）、１．０６－１．３１（ｍ、５Ｈ）、１．４０－１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．９９－２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６７－３．００（ｍ、２Ｈ）、３．２４－３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６６－３．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０９－４．０１（ｍ、３Ｈ）、４．４０－４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．９８－５．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９２－７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）。
２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－［トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体１
及び
２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－［トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体２
【化54】
【0095】
実施例３及び４
２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－［シス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体１
及び
２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－［シス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体２
本質的には実施例１及び２に記載される方法を使用して、１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－［シス－２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エテノン異性体１（１００ｍｇ、１７３ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－［シス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体１（６１ｍｇ、７６％収率）をもたらす。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ＋１）。１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ－ｄ６）異性体１：δ ０．５５（ｓ、１Ｈ）、０．６５（ｓ、２Ｈ）、０．９４－１．００（ｍ、２Ｈ）、１．０７－１．２２（ｍ、７Ｈ）、１．４０－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．９８－２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６０－３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２０－３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．５３－３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．０９－４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．３７－４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．９８－５．３４（ｍ、２Ｈ）、７．００－７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．３０－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４５－７．５１（ｍ、２Ｈ）。
２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－［シス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体１
及び
２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－［シス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体２
【化55】
【0096】
本質的には実施例１及び２に記載される方法を使用して、１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－［シス－２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エテノン異性体２（６０ｍｇ、１０４ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－［シス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体２（４２ｍｇ、８７％収率）をもたらす。各々のＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ＋１）。１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ－ｄ６）異性体１：δ ０．８１（ｓ、３Ｈ）、０．８３－０．９４（ｍ、４Ｈ）、１．１４－１．２６（ｍ、５Ｈ）、１．２８－１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、１Ｈ）、２．０９－２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．６６－３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．２７－３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．５６－３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．３９－４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．９６－５．２６（ｍ、２Ｈ）、７．００－７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）。
【0097】
実施例５及び６
２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－［４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル］－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体１
及び
２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－［４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル］－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体２
２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－［（３Ｒ）－４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル］－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン及び２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－［（３Ｓ）－４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル］－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン（４９３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解する。ＴＨＦ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の０－７５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の蒸発後、表題の混合物を白色の泡（３４２ｍｇ、９７％収率）としてもたらす。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋１）。
２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－［４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル］－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体１
及び
２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－［４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル］－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体２
【化56】
【0098】
２つのジアステレオマーを更に精製し、８０ｍＬ／分の流量及び４０℃の温度のメタノール：ＣＯ２（１５：８５）で溶出する、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ－Ｈカラム、２１×２５０ｍｍ）によって分離して、異性体１（１５６ｍｇ、４６％収率）及び異性体２（１４１ｍｇ、４１％収率）を所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後にもたらす。
異性体１：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）。分析ＳＦＣ ｔＲ：１．６１８分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ－Ｈカラム、４ｘ１５０ｍｍ、１５％メタノール／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）。
異性体２：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）。分析ＳＦＣ ｔＲ：２．２１３分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ－Ｈカラム、４ｘ１５０ｍｍ、１５％メタノール／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）。
異性体１：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）。分析ＳＦＣ ｔＲ：１．６１８分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ－Ｈカラム、４ｘ１５０ｍｍ、１５％メタノール／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）。
異性体２：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）。分析ＳＦＣ ｔＲ：２．２１３分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ－Ｈカラム、４ｘ１５０ｍｍ、１５％メタノール／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）。
【0099】
実施例７
２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン
１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）エタン－１－オン（５．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２９ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、層を分離する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の５０－１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物を白色の固体（２．７５ｇ、７９％収率）として得る。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋１）。
２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン
【化57】
【0100】
実施例８及び９
２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－［（１Ｒ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－［トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体１
及び
２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－［（１Ｒ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－［トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体２
１－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－５－［トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）エタノン異性体１及び１－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－５－［トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）エタノン異性体２（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却する。ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を一晩室温まで加温しながら撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和水性ＮａＣｌで連続して洗浄する。得られた層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の０－１００％メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物の混合物を琥珀色の油（４９０ｍｇ、６９％収率）として得る。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋１）。
２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－［（１Ｒ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－［トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体１
及び
２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－［（１Ｒ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－［トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体２
【化58】
【0101】
２つのジアステレオマーを更に精製し、キラルＳＦＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＬＵＸ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２カラム、２１×２５０ｍｍ、２０％イソプロパノール／ＣＯ２、８０ｍＬ／分、４０℃）によって分離して、２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－［（１Ｒ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－［トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体１（１３６ｍｇ、２８％収率、分析ＨＰＬＣ ｔＲ：２．７６９分）及び２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－［（１Ｒ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－［トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体２（１２１ｍｇ、２５％収率、分析ＨＰＬＣ ｔＲ：３．３６８分）を、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、白色の固体として得る。
【0102】
異性体１：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．９４－１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．１７－１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．２５－１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．８０－１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．０７－２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．９１－３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．４７－３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、４．４２－４．６６（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．２１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、０．５Ｈ）。６．８３－７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．１９－７．２６（ｍ、２Ｈ）。分析ＳＣＦ ｔＲ ２．７６９分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＬＵＸ（登録商標）セルロース－２カラム、４ｘ１５０ｍｍ、２０％イソプロパノール／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）。
【0103】
異性体２：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．７１－０．８１（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．３３－１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．４８－１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５９－１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６９－１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８７－３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０８－３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．４７－３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７０－３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９７－４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．４３－４．６０（ｍ、１Ｈ）、５．０１－５．２６（ｍ、１Ｈ）、６．８４－７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．２０－７．２６（ｍ、２Ｈ）。分析ＳＦＣ ｔＲ ３．３６８分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＬＵＸ（登録商標）セルロース－２カラム、４ｘ１５０ｍｍ、２０％イソプロパノール／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）。
【0104】
実施例１０及び１１
２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－［トランス－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体１
及び
２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－［トランス－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体２
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－５－［トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン異性体１及び１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－フルオロ－５－［トランス－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタノン異性体２（３３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（４．６ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却する。ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液の１Ｍ溶液（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物を一晩撹拌しながら室温まで加温する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和水性ＮａＣｌで連続して洗浄する。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の０－１００％メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物の混合物を琥珀色の油（２１１ｍｇ、７２％収率）として得る。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（Ｍ＋１）。
２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－［トランス－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体１
及び
２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－［トランス－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体２
【化59】
【0105】
２つのジアステレオマーを更に精製し、キラルＳＦＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＬＵＸ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２カラム、２１×２５０ｍｍ、２０％ＩＰＡ／ＣＯ２、８０ｍＬ／分、４０℃）によって分離して、表題化合物２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－［トランス－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体１（４１ｍｇ、２１％収率、分析ＨＰＬＣ ｔＲ：３．０９５分）及び２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－［トランス－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロプロピル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、異性体２（４７ｍｇ、２４％収率、分析ＨＰＬＣ ｔＲ：３．７９３分）を、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、白色の固体として得る。
【0106】
異性体１：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．９２－１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．２０－１．２７（ｍ、５Ｈ）、１．６０－１．６６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０－１．９０（ｍ、１Ｈ）。２．９３－３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．４７－３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８１－４．００（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．４４－４．７０（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．２３（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．８４－７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．１６－７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。分析ＳＦＣ ｔＲ ３．０９５分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＬＵＸ（登録商標）セルロース－２カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、２０％ＩＰＡ／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）。
【0107】
異性体２：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．７０－０．８３（ｍ、１Ｈ）、１．０９－１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３５－１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９－１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９０－３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１６－３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．５０－３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７０－４．００（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．４８－４．６３（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、０．６Ｈ）、５．２４（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、０．４Ｈ）。６．８５－７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１５－７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。分析ＳＦＣ ｔＲ ３．７９３分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＬＵＸ（登録商標）セルロース－２カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、２０％ＩＰＡ／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）。
【0108】
ヒトＤ１受容体ＰＡＭアッセイ
本発明の化合物のＰＡＭ活性は、本質的にＳｖｅｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎ Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄ１ Ｋｎｏｃｋ－ｉｎ Ｍｉｃｅｓ ｗｉｔｈｏｕｔ Ｃａｓｕｓｉｎｇ Ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｙ ｏｒ Ｔａｃｈｙｐｈｙｌａｘｉｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２０１７）３６０：１１７－１２８に記載されているように測定され得る。
本発明の化合物のＰＡＭ活性は、本質的にＳｖｅｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎ Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄ１ Ｋｎｏｃｋ－ｉｎ Ｍｉｃｅｓ ｗｉｔｈｏｕｔ Ｃａｓｕｓｉｎｇ Ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｙ ｏｒ Ｔａｃｈｙｐｈｙｌａｘｉｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２０１７）３６０：１１７－１２８に記載されているように測定され得る。
【0109】
より具体的には、ヒトＤ１受容体（アクセッション番号ＮＭ＿０００７９４）を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞は、ｐＢＡＢＥ－ｂｌｅｏレトロウイルスベクターを使用した遺伝子導入により生成され、Ｚｅｏｃｉｎ（商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）で選択される。約８０％の集密度で、細胞は、ＴｒｙｐＬＥ（商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｇｉｂｃｏ）を使用して回収され、ＦＢＳプラス８％ＤＭＳＯに懸濁され、液体窒素に保存される。アッセイの日に、細胞は解凍され、ＳＴＩＭバッファ（０．１％のＢＳＡ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５００μＭのＩＢＭＸ、及び１００μＭのアスコルビン酸を補充したハンクス平衡塩類溶液）に再懸濁される。
【0110】
音響分注（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して、試験化合物をＤＭＳＯでアッセイプレート（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４Ｐｌｕｓ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に段階希釈（１：２）して、完全な応答曲線の２０の濃度を提供する。２０００個の細胞を含有する５μＬのＳＴＩＭバッファ、及びＥＣ２０レベルの応答（ストック溶液で２４ｎＭ、又は最終的には１２ｎＭ）を生成するＳＴＩＭバッファの５μＬの２Ｘ濃度のドーパミン溶液に試験化合物（８０ｎＬ）を添加し、ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は０．８％である。プレートを室温で６０分間の合計反応時間インキュベートする。
【0111】
製造業者の説明書に従ってＨＴＲＦ（登録商標）検出（Ｃｉｓｂｉｏ）を使用して、ｃＡＭＰ生成を定量する。一般に、抗ｃＡＭＰクリプテート（５μＬ）及びＤ２コンジュゲート（ＨＴＲＦ（登録商標）キットから）（５μＬ）を含有する溶解バッファをウェルに添加し、プレートを更に６０～９０分間インキュベートし、時間分解蛍光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して検出する。蛍光データを、ｃＡＭＰ標準曲線を使用してｃＡＭＰ濃度に変換し、４パラメータの非線形ロジスティック方程式（Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ、バージョン１３．０．５標準）を使用して分析する。増強因子モードの濃度応答曲線の場合、結果は、ドーパミン単独のＥＣ２０濃度での応答（０％に正規化）と、ドーパミンに対する最大応答（５μＭのドーパミン、最終濃度、１００％の正規化への応答により定義される）との間のウィンドウのパーセントとして表される。
絶対ＥＣ５０値を対照アゴニスト（ドーパミン）の最大及び最小応答に基づいて計算する。増強％（上位％）を濃度応答曲線の適合された上位から決定する。特定の実施例化合物についての絶対ＥＣ５０及び上位％を以下の表１に示す。
絶対ＥＣ５０値を対照アゴニスト（ドーパミン）の最大及び最小応答に基づいて計算する。増強％（上位％）を濃度応答曲線の適合された上位から決定する。特定の実施例化合物についての絶対ＥＣ５０及び上位％を以下の表１に示す。
【表1-1】
【表1-2】
【0112】
表１において上記実施例化合物について提供される絶対ＥＣ５０値は、ドーパミンに応答するヒトＤ１受容体シグナル伝達の増強を例示し、ヒトドーパミンＤ１受容体のポジティブアロステリック調節因子としての請求項１の化合物の活性を例示する。本発明の実施例化合物１～６、及び８～１１は、キラル化合物を表し、本明細書において実施例に記載されるように、個々の立体異性体として作製及び試験された。上記の実施例１～６、８～１１、及び表１を参照されたい。個々の立体異性体（実施例１～６、８～１１について５．６ｎＭ～８６．７ｎＭの範囲のＡｂｓ ＥＣ５０）についての組み合わされたデータは、各個々の立体異性体が本発明のＤ１ポジティブアロステリック調節因子実施形態を表すことを実証する。本明細書に提供される実施例の個々の立体異性体の絶対立体化学の特徴分析及び決定は、当業者の技術の範囲内であり、そのような決定のための方法は、医薬品化学の文献において周知である（例えば、Ｃｈｉｒａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ（Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０１８を参照されたい）。例えば、絶対立体配置は、一般的には、ＣＤＡの使用に基づくＮＭＲによって決定される：不斉補助剤とエナンチオマー基質との間の共有結合を含むジアステレオマー誘導体は、キラル識別試薬に組み込まれた芳香族環によって引き起こされる差次的な遮蔽に基づいて予測することができる好ましい立体配座を採用する。
【0113】
ヒトＤ１受容体ノックインマウスの作製
マウスのドーパミン１（Ｄ１）受容体がヒトの対応物で置き換えられたトランスジェニックマウスは、標準的な手法で作製され得る（一般に、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２０１７）３６０：１１７－１２８を参照されたい）。例えば、マウスゲノムフラグメントは、ＲＰ２３バクテリア人工染色体ライブラリーからサブクローニングされ、ＰＧＫネオ標的ベクターに再クローニングされる。マウスオープンリーディングフレームは、エクソン２のヒトＤ１受容体オープンリーディングフレームに置き換えられる。エクソン２の上流のネオ選択マーカーは、後で除去するためにｆｒｔサイトに隣接している。ｌｏｘＰ選択部位によるエクソン２の隣接により、ｃｒｅヌクレアーゼ遺伝子を発現するマウスと交配することにより、Ｄ１ノックアウトマウスを作製するオプションが可能になる。
マウスのドーパミン１（Ｄ１）受容体がヒトの対応物で置き換えられたトランスジェニックマウスは、標準的な手法で作製され得る（一般に、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２０１７）３６０：１１７－１２８を参照されたい）。例えば、マウスゲノムフラグメントは、ＲＰ２３バクテリア人工染色体ライブラリーからサブクローニングされ、ＰＧＫネオ標的ベクターに再クローニングされる。マウスオープンリーディングフレームは、エクソン２のヒトＤ１受容体オープンリーディングフレームに置き換えられる。エクソン２の上流のネオ選択マーカーは、後で除去するためにｆｒｔサイトに隣接している。ｌｏｘＰ選択部位によるエクソン２の隣接により、ｃｒｅヌクレアーゼ遺伝子を発現するマウスと交配することにより、Ｄ１ノックアウトマウスを作製するオプションが可能になる。
【0114】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ胚性幹細胞株Ｂ６－３は、２０％ＦＢＳ及び２ｘ１０６単位／ｌの白血病阻害因子を有する高グルコースＤＭＥＭで、マウス胚性線維芽細胞の有糸分裂不活性化フィーダー層上で成長する。１０００万の胚性幹細胞及び３０マイクログラムの線形化されたベクターＤＮＡを電気穿孔し、Ｇ４１８選択（２００μｇ／ｍｌ）に供する。クローンを単離し、サザンブロッティングにより分析する。
【0115】
予想されるサイズのインサートを含むクローンを胚盤胞に挿入し、得られたマウスをＰＣＲにより遺伝子型分類する。オスのキメラを、ｆｌｐヌクレアーゼ遺伝子を含むメスと交配して、選択マーカーを排除する。選択マーカーなしでヒトＤ１受容体を含む子孫をＰＣＲにより同定する。オスのヘテロ接合体をメスのＣ５７ＢＬ／６マウスと交配させる。ヒトＤ１受容体を含むオス及びメスの子孫を交配させ、ホモ接合体をＰＣＲにより同定する。ホモ接合体の挙動及び繁殖は正常であることがわかり、コロニーは次の世代の間、ホモ接合体の状態に維持される。
【0116】
基礎（習慣）自発運動活動
本化合物のインビボでの効力は、マウスの自発運動活動を使用して、Ｄ１受容体を通じて作用することが実証され得る。マウスの動きを追跡する自動システムを使用して、自発運動活動を測定する。マウスの自発運動活動挙動のモニタリングは、吸収性寝具用の木材チップの１ｃｍの深さがあり、換気フィルター付きプラスチックケージの上部で覆われている４５×２５×２０ｃｍの寸法を有する透明なプラスチック製の靴箱ケージで行われる。体の動き（歩行運動）を検出するために、ケージの床から２．５センチメートルのところに配置され、コンピュータにより記録される８×４構成（Ｋｉｎｄｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｏｗａｙ，ＣＡ）の１２個のフォトセルビームのグリッドを含む長方形のフレームにケージを入れた。
本化合物のインビボでの効力は、マウスの自発運動活動を使用して、Ｄ１受容体を通じて作用することが実証され得る。マウスの動きを追跡する自動システムを使用して、自発運動活動を測定する。マウスの自発運動活動挙動のモニタリングは、吸収性寝具用の木材チップの１ｃｍの深さがあり、換気フィルター付きプラスチックケージの上部で覆われている４５×２５×２０ｃｍの寸法を有する透明なプラスチック製の靴箱ケージで行われる。体の動き（歩行運動）を検出するために、ケージの床から２．５センチメートルのところに配置され、コンピュータにより記録される８×４構成（Ｋｉｎｄｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｏｗａｙ，ＣＡ）の１２個のフォトセルビームのグリッドを含む長方形のフレームにケージを入れた。
【0117】
オスのヒトＤ１受容体ノックインマウスをチャンバーに入れ、チャンバーに６０分間慣れさせる。慣れ期間中、マウスは予想どおり、時間の経過とともに自発運動の減少を示す。本発明の化合物の投与後、動物の動きは用量依存的に増加することが見出される。
【0118】
マウスを無作為に処置群に割り当てる。用量応答研究では、各マウスを６０分間の慣れ期間中、自発運動活動ボックスのうちの１つに個別に入れる。次に、マウスに、２０％ヒドロキシプロピル－ベータシクロデキストリンビヒクル中の試験化合物を使用し、かつ１０ｍＬ／ｋｇの用量を使用して経口投薬する。投薬後、マウスをＬＭＡボックスに戻し入れ、歩行運動の総数を６０分の測定期間中、各マウスの１０分の間隔ごとに記録する。一元配置分散分析を使用して統計分析を実行し、その後、ダンネットの比較試験を使用して事後分析を実行する。
【0119】
実施例７の化合物を本質的に上記のようにアッセイすると、用量依存的な様式で基礎運動を増加させることが見出される（以下の表２）。
【表2】
【0120】
表２に示される実施例７の基礎自発運動活動データは、本発明の化合物、特に実施例７が、環境に慣れている動物の自発運動活性化に有効であることを例示する。この活性は、アロステリック増強を介したＤ１受容体の中枢活性化の結果であると考えられる（例えば、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２０１７）３６０：１１７－１２８を参照されたい）。実施例７について表２に提供されるデータは、内因性ドーパミン媒介応答の増強に対する本発明の化合物の薬理学的に有利なインビボ効力を例示する。実施例７について表２に提供されるデータは、実施例７及び式Ｉの化合物の薬理学的に有利な経口バイオアベイラビリティを更に例示する。
【0121】
血漿及び脳レベル：
実施例７、２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノンを摂食状態で３ｍｇ／ｋｇ～６０ｍｇ／ｋｇのオスマウスに経口投薬し、血漿及び脳濃度を投薬の１時間後に決定した。化合物の非結合画分を前述のようにインビトロで決定した（Ｚａｍｅｋ－Ｇｌｉｓｚｃｚｙｎｓｋｉ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ９６－ｗｅｌｌ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｄｉａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｄｒｕｇ ｆｏｒ ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ－ｂｏｕｎｄ ｄｒｕｇｓ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（２０１１）１００：２４９８－２５０７）。非結合脳濃度（Ｃｕ、脳）対非結合血漿濃度（Ｃｕ、血漿）の比率（Ｋｐｕｕ）を前述のように決定した（Ｒａｕｂ ＴＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｏｆ Ｔｗｏ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｄｕａｌ ＣＤＫ４ ａｎｄ ＣＤＫ６ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＣＤＫ４ ａｎｄ ＣＤＫ６ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｉｎ ａｎ Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．（２０１５）４３：１３６０－７１）。実施例７について表３において以下に提示されるデータは、各用量での３匹の動物からの平均である。「濃度（Ｃｏｎ．）」は、濃度を指す。
実施例７、２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノンを摂食状態で３ｍｇ／ｋｇ～６０ｍｇ／ｋｇのオスマウスに経口投薬し、血漿及び脳濃度を投薬の１時間後に決定した。化合物の非結合画分を前述のようにインビトロで決定した（Ｚａｍｅｋ－Ｇｌｉｓｚｃｚｙｎｓｋｉ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ９６－ｗｅｌｌ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｄｉａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｄｒｕｇ ｆｏｒ ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ－ｂｏｕｎｄ ｄｒｕｇｓ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（２０１１）１００：２４９８－２５０７）。非結合脳濃度（Ｃｕ、脳）対非結合血漿濃度（Ｃｕ、血漿）の比率（Ｋｐｕｕ）を前述のように決定した（Ｒａｕｂ ＴＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｏｆ Ｔｗｏ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｄｕａｌ ＣＤＫ４ ａｎｄ ＣＤＫ６ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＣＤＫ４ ａｎｄ ＣＤＫ６ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｉｎ ａｎ Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．（２０１５）４３：１３６０－７１）。実施例７について表３において以下に提示されるデータは、各用量での３匹の動物からの平均である。「濃度（Ｃｏｎ．）」は、濃度を指す。
【表3】
【0122】
本発明の化合物、例えば、実施例７、２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－６－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノンは、ドーパミンに応答するヒトＤ１受容体シグナル伝達の増強、高い経口インビボアベイラビリティ、中枢神経系アベイラビリティ及び環境に慣れている動物の自発運動活性化におけるインビボ効力などの薬理学的特性の有利な組み合わせを示す。例えば、実施例７は、ドーパミン（１０．２±１．４０ｎＭ（ｎ＝１５））に応答するヒトＤ１受容体シグナル伝達の増強、並びに１０、３０、及び６０ｍｇ／ｋｇのＰＯで経口投与されるときの、環境に慣れているヒトＤ１受容体ノックインマウスの自発運動活性化における有意なインビボ効力を実証し、この化合物の好ましい経口バイオアベイラビリティを例示する。更に、実施例７は、一般に、正常なラットにインビボで幅広い用量範囲で投与されるときに耐容性良好であり、このインビボ実験において毒性の有利な欠如を示す。よって、実施例７は、ドーパミンＤ１受容体増強のための経口投与される療法剤としての可能な使用、並びにパーキンソン病、統合失調症、ＡＤＨＤ、及び／又はアルツハイマー病の治療を支持する好ましい薬理学的特性の有利な組み合わせを実証する。
【0123】
ＣＹＰ３Ａ４（ｆｍＣＹＰ３Ａ４）代謝を通して除去された化合物の画分の決定
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）による酸化的代謝を介した薬物の全体的なクリアランスの画分は、潜在的な犠牲者薬物間相互作用を媒介した有害作用の重要な指標である。（一般的には、Ｏｇｕ，Ｃｈｒｉｓ Ｃ．，ａｎｄ Ｍａｘａ，Ｊａｎ Ｌ．，Ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｄｕｅ ｔｏ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０，ＢＵＭＣ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ２０００；１３：４２１－４２３を参照されたい）特に、例えば、ＣＹＰ３Ａ４などの単一のＣＹＰのみを通る、ＣＹＰ酸化経路を通る所与の薬物についての全体的なクリアランスの画分が大きいほど、薬物が。療法に使用される場合、望ましくない犠牲者薬物間相互作用の影響を受けやすいことが判明し得る可能性が大きくなる。ｆｍＣＹＰ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４を介した代謝の画分）を決定するために、Ｐ４５０媒介酸化の画分（ｆｍＣＹＰ）をまずヒト肝細胞で決定する。次いで、組換えＣＹＰフェノタイピング分析（ＲＣＰ）を使用して、他のＰ４５０に対するＣＹＰ３Ａ４媒介酸化（ｆｍＣＹＰ３Ａ４＿ＲＣＰ）の相対的寄与を決定する。ｆｍＣＹＰ３Ａ４は、以下の式を使用して計算される。
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）による酸化的代謝を介した薬物の全体的なクリアランスの画分は、潜在的な犠牲者薬物間相互作用を媒介した有害作用の重要な指標である。（一般的には、Ｏｇｕ，Ｃｈｒｉｓ Ｃ．，ａｎｄ Ｍａｘａ，Ｊａｎ Ｌ．，Ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｄｕｅ ｔｏ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０，ＢＵＭＣ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ２０００；１３：４２１－４２３を参照されたい）特に、例えば、ＣＹＰ３Ａ４などの単一のＣＹＰのみを通る、ＣＹＰ酸化経路を通る所与の薬物についての全体的なクリアランスの画分が大きいほど、薬物が。療法に使用される場合、望ましくない犠牲者薬物間相互作用の影響を受けやすいことが判明し得る可能性が大きくなる。ｆｍＣＹＰ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４を介した代謝の画分）を決定するために、Ｐ４５０媒介酸化の画分（ｆｍＣＹＰ）をまずヒト肝細胞で決定する。次いで、組換えＣＹＰフェノタイピング分析（ＲＣＰ）を使用して、他のＰ４５０に対するＣＹＰ３Ａ４媒介酸化（ｆｍＣＹＰ３Ａ４＿ＲＣＰ）の相対的寄与を決定する。ｆｍＣＹＰ３Ａ４は、以下の式を使用して計算される。
【数1】
【0124】
ヒト肝細胞におけるシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）媒介酸化的代謝の画分（ｆｍＣＹＰ）の決定
化合物の全体的な代謝におけるＰ４５０の相対的な寄与は、汎Ｐ４５０阻害剤１－アミノベンゾトリアゾール（ＡＢＴ）の存在下及び非存在下でヒト肝細胞を使用したアッセイでの薬物のクリアランスから決定した。固有クリアランスは、凍結保存されたヒト肝細胞において、本質的にはＭｃＧｉｎｎｉｔｙ ＤＦ，ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｒｅｓｈ ａｎｄ ｃｒｙｏｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ａｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｃｌｅａｒａｎｃｅ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ３２：１２４７－１２５３に記載されるように決定した。一般に、アッセイインキュベーションは、ＡＢＴ（１ｍＭ）との０．５時間のプレインキュベーションの有無にかかわらず、０．３μＭの試験化合物及び１０６細胞／ｍＬの肝細胞を含有する。親化合物喪失は、１５、３０、６０、及び９０分のインキュベーション後にＬＣ／ＭＳによって測定される。固有クリアランス（μＬ／分／１０６細胞）は、±ＡＢＴの両方について以下の式を使用して計算する。ＣＹＰによる代謝の画分は、ＡＢＴによる阻害のパーセンテージである。
式中、ｋｄｅｐ、基質枯渇定数（分－１）は、ｘ軸上の時間（分－１）に対するｙ軸上に残った対数変換％からの線形回帰を使用して決定される勾配である。
化合物の全体的な代謝におけるＰ４５０の相対的な寄与は、汎Ｐ４５０阻害剤１－アミノベンゾトリアゾール（ＡＢＴ）の存在下及び非存在下でヒト肝細胞を使用したアッセイでの薬物のクリアランスから決定した。固有クリアランスは、凍結保存されたヒト肝細胞において、本質的にはＭｃＧｉｎｎｉｔｙ ＤＦ，ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｒｅｓｈ ａｎｄ ｃｒｙｏｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ａｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｃｌｅａｒａｎｃｅ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ３２：１２４７－１２５３に記載されるように決定した。一般に、アッセイインキュベーションは、ＡＢＴ（１ｍＭ）との０．５時間のプレインキュベーションの有無にかかわらず、０．３μＭの試験化合物及び１０６細胞／ｍＬの肝細胞を含有する。親化合物喪失は、１５、３０、６０、及び９０分のインキュベーション後にＬＣ／ＭＳによって測定される。固有クリアランス（μＬ／分／１０６細胞）は、±ＡＢＴの両方について以下の式を使用して計算する。ＣＹＰによる代謝の画分は、ＡＢＴによる阻害のパーセンテージである。
【数2】
【0125】
組換えＣＹＰフェノタイピングアッセイを使用したＣＹＰ３Ａ４媒介代謝の画分（ｆｍＣＹＰ３Ａ４＿ＲＣＰ）の決定
化合物の全Ｐ４５０代謝のうちの、例えば、ＣＹＰ３Ａ４などの、所定のＣＹＰによって寄与される化合物の代謝の相対画分は、以下のように決定され得る。
化合物の全Ｐ４５０代謝のうちの、例えば、ＣＹＰ３Ａ４などの、所定のＣＹＰによって寄与される化合物の代謝の相対画分は、以下のように決定され得る。
【0126】
ｒＣＹＰ １Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｊ２、３Ａ４、及び３Ａ５を含む、Ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓ（ＢＤ Ｇｅｎｔｅｓｔ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）として提供される９つのヒト組換えＣＹＰ（ｒＣＹＰ）のパネルは、化合物の代謝について評価される（一般的には、Ｃａｎｎａｄｙ ＥＡ，ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｖａｃｅｔｒａｐｉｂ：ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ，ａｎｄ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｗｉｔｈ ｓｔｒｏｎｇ ＣＹＰ３Ａ ａｎｄ ＣＹＰ２Ｃ８ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ ３：ｅ００１７９を参照されたい）。インキュベーション及び計算は、本質的には、Ｗｉｃｋｒｅｍｓｉｎｈｅ ＥＲ，ｅｔ ａｌ．（２０１４），Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ＬＹ２６０３６１８，ａ Ｃｈｋ－１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ａｎｄ／ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ４４：８２７－８４１に記載されるように行われるが、試験化合物の代謝回転率が低いため、インキュベーションは、２時間にわたって実施される。ｒＣＹＰにおける固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）は、以下の式に従ってヒト肝ミクロソームにスケーリングされる（ＨＬＭスケールＣＬｉｎｔ）。
式中、ｋｄｅｐは、基質枯渇速度定数（分－１）であり、ｐｍｏｌ ｒＣＹＰは、インキュベーション中のｒＣＹＰのロット特異的量であり、相対活性係数（ＲＡＦ）は、ｒＣＹＰ／ＨＬＭペアに適した相対活性係数（ｐｍｏｌ／ｍｇ）である。速度定数は、実験によってインハウスで決定され、勾配は、対数変換されたｘ軸上の時間（分－１）に対するｙ軸上の残りの％からの線形回帰を使用して決定され、ｐｍｏｌ ｒＣＹＰ及びＲＡＦは、ｓｕｐｅｒｓｏｍｅのベンダー供給の定数である。
【数3】
【0127】
ＣＹＰ３Ａ４媒介代謝の画分（ｆｍＣＹＰ３Ａ４＿ＲＣＰ）は、ＣＹＰ３Ａ４のＨＬＭスケールＣＬｉｎｔをアッセイした各Ｐ４５０サブタイプのＨＬＭスケールＣＬｉｎｔの合計で割ることによって決定される（Ｃａｎｎａｄｙ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
【0128】
肝細胞代謝プロファイル
肝細胞代謝プロファイルを測定して、Ｐ４５０媒介酸化的及びフェーズＩＩ酵素（例えば、ＵＤＰ－グルクロノシルトランスフェラーゼ及びスルホトランスフェラーゼ）媒介非酸化的経路を介した代謝産物の形成を確認する。それは、Ｚｈｏｕ Ｘ，ｅｔ ａｌ．（２０１６），Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｚｕｃｋｅｒ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｆａｔｔｙ ａｎｄ Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ Ｒａｔｓ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ４４：１１８４－１１９２）に本質的に記載されるヒト肝細胞で決定される。つまり、インキュベーションは、２５０，０００細胞／ウェルを含有する２４ウェルプレートを使用して、３７℃のＣＯ２インキュベーターで行う。試験化合物のストック溶液を培地に添加して、２μＭの最終インキュベーション濃度をもたらす。培地及び細胞を含むインキュベーションは、４時間後に等体積のアセトニトリルでクエンチされる。Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．２０１６に本質的に示されるようにＬＣ／ＭＳを使用して、試料を処理及び分析する。
肝細胞代謝プロファイルを測定して、Ｐ４５０媒介酸化的及びフェーズＩＩ酵素（例えば、ＵＤＰ－グルクロノシルトランスフェラーゼ及びスルホトランスフェラーゼ）媒介非酸化的経路を介した代謝産物の形成を確認する。それは、Ｚｈｏｕ Ｘ，ｅｔ ａｌ．（２０１６），Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｚｕｃｋｅｒ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｆａｔｔｙ ａｎｄ Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ Ｒａｔｓ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ４４：１１８４－１１９２）に本質的に記載されるヒト肝細胞で決定される。つまり、インキュベーションは、２５０，０００細胞／ウェルを含有する２４ウェルプレートを使用して、３７℃のＣＯ２インキュベーターで行う。試験化合物のストック溶液を培地に添加して、２μＭの最終インキュベーション濃度をもたらす。培地及び細胞を含むインキュベーションは、４時間後に等体積のアセトニトリルでクエンチされる。Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．２０１６に本質的に示されるようにＬＣ／ＭＳを使用して、試料を処理及び分析する。
【0129】
ＣＹＰ３Ａ４代謝を通して除去される化合物の画分（ｆｍＣＹＰ３Ａ４）の計算
試験化合物の腎排泄及び胆汁排泄は、Ｂｕｒｋｅｙ ＪＬ，ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ＬＹ３３３５３１，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ ｂｅｔａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｔｈｅ Ｆｉｓｃｈｅｒ ３４４ ｒａｔ ａｎｄ ｂｅａｇｌｅ ｄｏｇ．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ３２：１０４５－１０５２に本質的に従って、胆管がカニューレ挿入されたイヌにおいて試験される。実施例７の化合物は、本質的には記載されるように試験され、その腎排泄及び胆汁排泄は、無視できることがわかっている。ＣＹＰ３Ａ４代謝を通して除去された化合物の画分は、以下の式を使用して計算される。
式中、ｆｍＣＹＰは、肝細胞ＣＬｉｎｔ ± ＡＢＴアッセイで測定されたＣＹＰを介して代謝された化合物の画分である
ｆｍ３Ａ４＿ＲＣＰは、組換えＣＹＰフェノタイピングアッセイでＣＹＰ３Ａ４を介して代謝された化合物の画分である
試験化合物の腎排泄及び胆汁排泄は、Ｂｕｒｋｅｙ ＪＬ，ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ＬＹ３３３５３１，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ ｂｅｔａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｔｈｅ Ｆｉｓｃｈｅｒ ３４４ ｒａｔ ａｎｄ ｂｅａｇｌｅ ｄｏｇ．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ３２：１０４５－１０５２に本質的に従って、胆管がカニューレ挿入されたイヌにおいて試験される。実施例７の化合物は、本質的には記載されるように試験され、その腎排泄及び胆汁排泄は、無視できることがわかっている。ＣＹＰ３Ａ４代謝を通して除去された化合物の画分は、以下の式を使用して計算される。
【数4】
ｆｍ３Ａ４＿ＲＣＰは、組換えＣＹＰフェノタイピングアッセイでＣＹＰ３Ａ４を介して代謝された化合物の画分である
【0130】
初回通過腸代謝を回避する画分（ＦＧ）の決定
腸で代謝される画分の推定は、Ｙａｎｇ Ｊ，ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｉｒｓｔ－ｐａｓｓ ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ ８：６７６－６８４に見られる以下の式を使用して決定され得る。
式中、Ｑｇｕｔは、化合物の絨毛血流及び透過性に依存するハイブリッドフロー用語である
ｆｕｇｕｔは、腸細胞における結合していない薬物の画分である
Ｑｖｉｌｌｉは、絨毛血流である
Ｃｌｐｅｒｍは、腸細胞を通した透過性を定義するクリアランス用語である
Ｐａｐｐは、インハウスのＭＤＣＫＩＩ細胞株で測定された受動透過性である
ｆｕｍｉｃは、ヒト肝ミクロソームに結合していない薬物の画分である
腸で代謝される画分の推定は、Ｙａｎｇ Ｊ，ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｉｒｓｔ－ｐａｓｓ ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ ８：６７６－６８４に見られる以下の式を使用して決定され得る。
【数5】
【数6】
【数7】
【数8】
ｆｕｇｕｔは、腸細胞における結合していない薬物の画分である
Ｑｖｉｌｌｉは、絨毛血流である
Ｃｌｐｅｒｍは、腸細胞を通した透過性を定義するクリアランス用語である
Ｐａｐｐは、インハウスのＭＤＣＫＩＩ細胞株で測定された受動透過性である
ｆｕｍｉｃは、ヒト肝ミクロソームに結合していない薬物の画分である
【0131】
ヒト腸パラメータは、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７，ａｎｄ Ｇｅｒｔｚ Ｍ，ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｉｒｓｔ－ｐａｓｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ２５ ＣＹＰ３Ａ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ｆｒｏｍ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ａｎｄ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｄａｔａ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ３８：１１４７－１１５８からのものである。
【0132】
ＣＹＰ３Ａ４阻害による犠牲者ＤＤＩの推定のための機構的静的モデル
イトラコナゾールの存在下での試験化合物の薬物ＡＵＣ曝露量における潜在的な変化は、本質的にはＨａｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＹＰ３Ａ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｒｕｇ－Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｕｔ Ｗａｌｌ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ．ＡＳＣＰＴ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮに記載される機構的静的モデルを使用して決定され得る。
式中、ｆｍは、肝臓ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される画分である
ＦＧは、腸細胞における腸内代謝を逃れる画分である
Ｋｉは、酵素からのイトラコナゾールの解離定数である
［Ｉ］ｈは、肝臓におけるイトラコナゾールの濃度である
［Ｉ］ｇｕｔは、腸におけるイトラコナゾールの濃度である
イトラコナゾールの存在下での試験化合物の薬物ＡＵＣ曝露量における潜在的な変化は、本質的にはＨａｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＹＰ３Ａ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｒｕｇ－Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｕｔ Ｗａｌｌ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ．ＡＳＣＰＴ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮに記載される機構的静的モデルを使用して決定され得る。
【数9】
【数10】
【数11】
ＦＧは、腸細胞における腸内代謝を逃れる画分である
Ｋｉは、酵素からのイトラコナゾールの解離定数である
［Ｉ］ｈは、肝臓におけるイトラコナゾールの濃度である
［Ｉ］ｇｕｔは、腸におけるイトラコナゾールの濃度である
【0133】
ＣＹＰ３Ａ４阻害剤としてのイトラコナゾールのパラメータ（Ａ＝０．１０及びＸ＝０．１０）は、Ｏｌｋｋｏｌａ ＫＴ，ｅｔ ａｌ．（１９９４）によるものであり、ミダゾラムは、全身性抗真菌薬ケトコナゾール又はイトラコナゾールを受けている患者において回避されるべきである。Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ５５：４８１－４８５。
【0134】
介入の化合物の代表である実施例７の化合物は、本質的には上記のように試験され、Ｐ４５０による酸化的代謝とは対照的に、肝細胞における非酸化的プロセスを通して主に代謝されることが見出された（ＣＹＰによって代謝される画分は３２．３％である）。化合物は、ＲＣＰアッセイでは検査されなかったが、イントラコナゾールの存在下でのＡＵＣ比を予測するために、ＣＹＰ３Ａ４によって１００％代謝されるという最悪の場合のシナリオが想定された。予測ＡＵＣ比は、２未満であった。よって、本発明の化合物は、ＣＹＰ３Ａ４を含む、任意のＣＹＰを介して最小の犠牲者薬物間相互作用リスクを示すと考えられる（表４を参照されたい）。
【表4】