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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-11-20
(45)【発行日】2024-11-28
(54)【発明の名称】抗インターロイキン－３３抗体による慢性閉塞性肺疾患の処置
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20241121BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241121BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241121BHJP
C07K 16/24 20060101ALN20241121BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 U ZNA
A61K45/00
A61P11/00
C07K16/24
【請求項の数】
18
(21)【出願番号】P 2024511995
(86)(22)【出願日】2022-08-26
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-05
(86)【国際出願番号】 EP2022073766
(87)【国際公開番号】W WO2023025932
(87)【国際公開日】2023-03-02
【審査請求日】2024-04-18
(31)【優先権主張番号】63/237,630
(32)【優先日】2021-08-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/364,734
(32)【優先日】2022-05-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】508098350
【氏名又は名称】メドイミューン・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】１ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｃｒｉｃｋ Ａｖｅｎｕｅ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｍｐｕｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ２ ０ＡＡ， ＵＮＩＴＥＤ ＫＩＮＧＤＯＭ
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100138911
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻井 陽子
(72)【発明者】
【氏名】サディク，ムハンマド ワカス
(72)【発明者】
【氏名】ロサノ， エウラリア ヒメネス
【審査官】原口 美和
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０２１／０８９５６３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１６／１５６４４０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Chuan QIU et al.，“Anti‐interleukin‐33inhibits cigarette smoke‐induced lung inflammation in mice”，Immunology，2012年12月13日，Vol.138, No. 1，p.76-82，DOI: 10.1111/IMM.12020
【文献】Jeanne ALLINNE et al.，“IL-33blockade affects mediators of persistence and exacerbation in a model ofchronic airway inflammation”，Journal of Allergyand Clinical Immunology，2019年12月，Vol.144, No. 6，p.1624-1637.e10
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３９／３９５
Ａ６１Ｋ ４５／００
Ａ６１Ｐ １１／００
Ｃ０７Ｋ １６／２４
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントを含み、２週毎（Ｑ２Ｗ）、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００ｍｇの前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの用量、又は４週毎（Ｑ４Ｗ）の間隔にて約６００ｍｇの前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの用量で前記対象に投与され、前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、配列番号４の配列を有するＶＨドメイン及び配列番号８の配列を有するＶＬドメインを含む、医薬組成物。
【請求項2】
前記ＣＯＰＤは、前記対象において、慢性気管支炎と関連する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記ＣＯＰＤは、中程度のＣＯＰＤ、中程度から重度のＣＯＰＤ、又は重度のＣＯＰＤである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記対象は、処置前の１２ヵ月においてＣＯＰＤの少なくとも１回又は少なくとも２回の中程度、又は少なくとも１回の重度の急性増悪（ａｅＣＯＰＤ）の既往歴がある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項5】
処置の前に、前記対象は、気管支拡張薬後１秒努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）対努力肺活量（ＦＶＣ）比（ＢＤ後ＦＥＶ１／ＦＶＣ）が０．７０未満（＜０．７０）である、及び／又はＢＤ後ＦＥＶ１が、予測される正常値の＞２０％である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記対象は、現在の喫煙者又は以前の喫煙者である、又は喫煙歴が少なくとも１０パックイヤーである現在の喫煙者又は以前の喫煙者である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記対象は、長時間作用性のベータ２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、長時間作用性のムスカリン受容体アンタゴニスト（ＬＡＭＡ）及び／又は吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含むＣＯＰＤ吸入維持療法を受けている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記吸入維持療法は、ＬＡＢＡ及びＬＡＭＡ、ＩＣＳ及びＬＡＢＡ、又はＩＣＳ、ＬＡＢＡ及びＬＡＭＡを含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記医薬組成物の投与によって、中程度から重度のＣＯＰＤ増悪又は重度のＣＯＰＤ増悪の年率換算割合が、前記対象において引き下げられる、及び／又は最初の中程度から重度のＣＯＰＤ増悪又は最初の重度のＣＯＰＤ増悪までの時間が、前記対象において長くなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記医薬組成物の投与によって、ＦＥＶ１、気管支拡張薬前ＦＥＶ１、及び／又はＦＥＶ１対努力肺活量（ＦＶＣ）比（ＦＥＶ１／ＦＶＣ）が、前記対象において向上する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記医薬組成物の投与によって、ＣＯＰＤにおける呼吸器症状の評価（Ｅ－ＲＳ）、Ｓｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）、ＣＯＰＤ評価試験（ＣＡＴ）、慢性肺疾患の増悪のツール－患者報告アウトカム（ＥＸＡＣＴ－ＰＲＯ）、息切れ、咳及び痰スケール（ＢＣＳＳ）、５－レベルＥｕｒｏＱｏｌ－５ディメンション（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）、労働生産性及び活動性障害アンケート（ＷＰＡＩ－ＧＨ）、重篤度の患者全般印象度（ＰＧＩＳ）、及び変化の患者全般印象度（ＰＧＩＣ）から選択される１つ以上のアンケート中で、スコアが前記対象において向上する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項12】
Ｅ－ＲＳ：ＣＯＰＤスコア、ＳＧＲＱスコア、及び／又はＣＡＴスコアの臨床における最小重要差が達成される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記用量は、投与期間の間、約１０～３５μｇ／ｍｌのＣｍａｘ．ｓｓを達成するのに有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは：ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、単鎖抗体、単量体の抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｆａｂ断片、ｌｇＧ１抗体、ｌｇＧ２抗体、ｌｇＧ３抗体、及びｌｇＧ４抗体から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、ＩｇＧ１である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記抗ＩＬ－３３抗体は、配列番号９に示す軽鎖配列及び配列番号１０に示す重鎖配列を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記抗ＩＬ－３３抗体は３３＿６７００８７＿７Ｂ（ＭＥＤＩ３５０６）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記投与は皮下投与である、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、特に抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントを投与することによって、ＣＯＰＤを処置する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
慢性閉塞性肺疾患は、世界で第４位の死因であり、２０３０年までに世界で第３位の死因となると推定されている（非特許文献１）。慢性閉塞性肺疾患は、持続的な呼吸器症状及び気流制限（気管支拡張薬後［ＢＤ］１秒努力呼気肺活量［ＦＥＶ１］／努力肺活量［ＦＶＣ］＜０．７０）によって特徴付けられ、これは、気道及び／又は肺胞の異常に起因し、通常、有害粒子又はガスへのかなりの曝露によって引き起こされ、そして肺分化異常が挙げられる宿主因子によって影響される。重大な共存症は、罹患率及び死亡率に影響を及ぼすおそれがある（非特許文献２）。慢性閉塞性肺疾患は、致命的な呼吸状態であり、疾患の経過は、長期間の障害によって特徴付けられ、これは、健康関連クオリティ・オブ・ライフのかなりの損失をもたらす（非特許文献３）。
【0003】
慢性閉塞性肺疾患は、完全には可逆的でなく、通常、進行性であり、肺における慢性炎症性応答の増強と関連する。症候的負担全体が、健康関連クオリティ・オブ・ライフに実質的な不利益な影響を及ぼし、そのうえ、増悪のリスクの増大及びより悪い疾患予測に寄与することを実証する証拠の根拠が増えている（非特許文献４）。
【0004】
ＣＯＰＤの急性増悪は、患者に重大な悪影響を及ぼす症状悪化の発現である（非特許文献５）。増悪の頻度が高いほど、肺機能低下、健康関連クオリティ・オブ・ライフの障害、及び死亡率の増大の促進と関連する（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）。さらに、ＣＯＰＤの発病率が増すにつれ、増悪が、ヘルスケアシステムに対して大きな重荷を負わせており、米国において毎年１０００万人を超える予定外の人数を占める（非特許文献９）。米国におけるＣＯＰＤ処置の直接経費は、毎年３２０億ドルを超え、増悪は、この保健医療費の５０％～７５％を占めると推定される（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２）。また、増悪は、ＣＯＰＤにおいて、回復促進を標的とする急性処置による重要な転帰尺度であるが、長期の維持吸入療法が、増悪の頻度及び重篤度を妨げ、且つ引き下げるように設計される（非特許文献１３）。
【0005】
最適化された維持吸入療法による十分な処置にも拘わらず、患者のおよそ３０％～４０％が、中程度又は重度の増悪を持ち続ける（非特許文献１４、１５）。最大３つの療法（ＬＡＢＡ＋ＬＡＭＡ＋ＩＣＳ）ですら、依然として不十分であり得る（非特許文献１６）；それゆえに、医療ニーズは実質的に満たされていないままである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【文献】Ａｄｅｌｏｙｅ ｅｔ ａｌ ２０１５
【文献】ＧＯＬＤ ２０２０
【文献】ｖａｎ Ｍａｎｅｎ ｅｔ ａｌ ２００３
【文献】Ｍｉｒａｖｉｔｌｌｅｓ ａｎｄ Ｒｉｂｅｒａ ２０１７
【文献】Ｗｅｄｚｉｃｈａ ａｎｄ Ｓｅｅｍｕｎｇａｌ ２００７
【文献】Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ ２００２
【文献】Ｓｅｅｍｕｎｇａｌ ｅｔ ａｌ １９９８
【文献】Ｓｏｌｅｒ－Ｃａｔａｌｕｎａ ｅｔ ａｌ ２００５
【文献】Ｍａｎｎｉｎｏ ａｎｄ Ｂｒａｍａｎ ２００７
【文献】Ｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ ２００４
【文献】Ｇｕａｒａｓｃｉｏ ｅｔ ａｌ ２０１３
【文献】Ｔｏｙ ｅｔ ａｌ ２０１０
【文献】Ｒｉｔｃｈｉｅ ａｎｄ Ｗｅｄｚｉｃｈａ ２０２０
【文献】Ｍｕｅｌｌｅｒｏｖａ ｅｔ ａｌ ２０１７
【文献】Ｖｅｓｔｂｏ ｅｔ ａｌ ２０１７
【文献】Ｒａｂｅ ｅｔ ａｌ ２０２０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本開示は、ＣＯＰＤを処置する方法を提供する。本明細書中で開示される方法は、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの投与を含む。
【0008】
インターロイキン３３発現は、ＣＯＰＤにおいて増大して（Ｂｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ ２０１３）、肺機能と逆に相関する（Ｂｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ ２０１３、Ｋｅａｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ ２０１５）。ＭＥＤＩ３５０６によるＩＬ－３３活性の中和は、ＣＯＰＤ患者の肺における炎症性の構造的損傷のサイクルを崩壊させることによって、ＣＯＰＤ患者に有益な治療薬を提供する潜在性がある。
【0009】
一態様において、本開示は、対象における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置する方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、抗ＩＬ－３３抗体は：配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、方法を提供する。
【0010】
別の態様において、本開示は、対象における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置する方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）の間隔にて約１５０ｍｇの用量で投与することを含み、抗ＩＬ－３３抗体は：配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、方法を提供する。
【0011】
別の態様において、本開示は、対象におけるＣＯＰＤを処置する方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、肺又は上皮内層流体（ＥＬＦ）においてＩＬ－３３の少なくとも８０％の阻害を達成するのに有効な用量で投与することを含み、抗ＩＬ－３３抗体は：配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、方法を提供する。
【0012】
ある場合には、用量は、肺においてＩＬ－３３の阻害を少なくとも約９０％、場合によっては少なくとも９５％達成するのに有効である。
【0013】
ある場合には、用量は、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇである。ある場合には、用量は約３００ｍｇ Ｑ８Ｗである。ある場合には、用量は約３００ｍｇ Ｑ４Ｗである。ある場合には、用量は約１５０ｍｇ Ｑ４Ｗである。
【0014】
ある場合には、ＣＯＰＤは、対象において、慢性気管支炎と関連する。
【0015】
ある場合には、ＣＯＰＤは、中程度のＣＯＰＤ、中程度から重度のＣＯＰＤ、又は重度のＣＯＰＤである。
【0016】
ある場合には、処置されることとなる対象は、処置前の１２ヵ月においてＣＯＰＤの少なくとも１回、場合によっては少なくとも２回の中程度、又は少なくとも１回の重度の急性増悪（ａｅＣＯＰＤ）の既往歴がある。
【0017】
ある場合には、処置の前に、対象は、気管支拡張薬後１秒努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）対努力肺活量（ＦＶＣ）比（ＢＤ後ＦＥＶ１／ＦＶＣ）が０．７０未満（＜０．７０）である。ある場合には、処置の前に、対象は、ＢＤ後ＦＥＶ１が、予測される正常値の＞２０％である。
【0018】
ある場合には、対象は、現在の喫煙者又は以前の喫煙者である。ある場合には、対象は、以前の喫煙者である。ある場合には、対象は、喫煙歴が少なくとも１０パックイヤーである。
【0019】
ある場合には、処置されることとなる対象は、長時間作用性のベータ２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、長時間作用性のムスカリン受容体アンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、及び／又は吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含むＣＯＰＤ吸入維持療法を受けている。ある場合には、吸入維持療法は、ＬＡＢＡ及びＬＡＭＡ、ＩＣＳ及びＬＡＢＡ、又はＩＣＳ、ＬＡＢＡ、及びＬＡＭＡを含む。
【0020】
ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは：ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、単鎖抗体、単量体の抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｆａｂ断片、ｌｇＧ１抗体、ｌｇＧ２抗体、ｌｇＧ３抗体、及びｌｇＧ４抗体から選択される。
【0021】
ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、ＩｇＧ１である。
【0022】
ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、ヒト抗体である。
【0023】
ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、配列番号４に示す配列と少なくとも９５％、９０％、又は８５％同一のＶＨドメイン、及び配列番号８に示す配列と少なくとも９５％、９０％、又は８５％同一のＶＬドメインを含む。
【0024】
ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体は、配列番号４に示すＶＨドメイン配列及び配列番号８に示すＶＬドメイン配列を含む。
【0025】
ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体は、配列番号９に示す軽鎖配列及び配列番号１０に示す重鎖配列を含む。
【0026】
ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体バリアントは、ヒトにおける３３＿６７００８７＿７Ｂ（ＭＥＤＩ３５０６／トゾラキマブ）と同じ薬物動態学的（ｐＫ）特徴を有する。
【0027】
ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体はトゾラキマブである。
【0028】
ある場合には、投与は皮下投与である。
【0029】
別の態様において、本開示は、対象において慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のマーカーを向上させる方法であって：抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、抗ＩＬ－３３抗体は：配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、方法を提供する。マーカーは：中程度から重度のＣＯＰＤ増悪への年率換算割合、最初の中程度から重度のＣＯＰＤ増悪までの時間、ＦＥＶ１、１秒努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）、ＦＥＶ１対努力肺活量（ＦＶＣ）比（ＦＥＶ１／ＦＶＣ）、又は息切れ、咳、及び痰スケール（ＢＣＳＳ）スコア、ＣＯＰＤ評価試験（ＣＯＰＤ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｔｅｓｔ：ＣＡＴ）スコア、並びにＳｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）スコアから選択される。
【0030】
ある場合には、先行する態様のいずれについても、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、少なくとも１２週間投与される。ある場合には、先行する態様のいずれについても、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、少なくとも２４週間投与される。ある場合には、先行する態様のいずれについても、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、少なくとも５２週間投与される。
【0031】
別の態様において、本開示は、対象において、中程度から重度のＣＯＰＤ増悪への年率換算割合を引き下げる方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、抗ＩＬ－３３抗体は：配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、方法を提供する。
【0032】
別の態様において、本開示は、ＣＯＰＤを患う対象において気管支拡張薬前ＦＥＶ１を向上させる方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、抗ＩＬ－３３抗体は：配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、方法を提供する。
【0033】
別の態様において、本開示は、ＣＯＰＤを患う対象においてＥ－ＲＳ：ＣＯＰＤスコアを向上させる方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、抗ＩＬ－３３抗体は：配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、方法を提供する。
【0034】
別の態様において、本開示は、ＣＯＰＤを患う対象においてＳＧＲＱスコアを向上させる方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、抗ＩＬ－３３抗体は：配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、方法を提供する。
【0035】
別の態様において、本開示は、ＣＯＰＤを患う対象においてＣＡＴスコアを向上させる方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、抗ＩＬ－３３抗体は：配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0036】
【図1】［図１Ａ］ＮＣＴ０３０９６７９５のパートＩからの健康な参加者の血清中で測定したＩＬ－３３／トゾラキマブ複合体量を示す。［図１Ｂ］ＮＣＴ０３０９６７９５のパートＩからの健康な参加者の血清中で測定したＩＬ－３３／ｓＳＴ２複合体量を示す。［図１Ｃ］ＮＣＴ０３０９６７９５のパートＩＩからのＣＯＰＤを患う参加者の血清中で測定したＩＬ－３３／トゾラキマブ複合体量を示す。［図１Ｄ］ＮＣＴ０３０９６７９５のパートＩＩからのＣＯＰＤを患う参加者の血清中で測定したＩＬ－３３／ｓＳＴ２複合体量を示す。
【図2】［図２Ａ］３００ｍｇ ＭＡＤコホートにおいて２９日目に測定した遊離ＩＬ－３３ｒｅｄプラスＩＬ－３３ｒｅｄ／トゾラキマブの鼻粘膜内層流体レベルを示す。［図２Ｂ］３００ｍｇ ＭＡＤコホートにおいて２９日目に測定した遊離ＩＬ－３３ｒｅｄの鼻粘膜内層流体レベルを示す。［図２Ｃ］３００ｍｇ ＭＡＤコホートにおいて２９日目に測定した遊離ＩＬ－３３ｏｘの鼻粘膜内層流体レベルを示す。
【図3】トゾラキマブが、健康な参加者由来の全血においてエクスビボＩＬ－３３誘発（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）を阻害することを示す。
【図4】［図４Ａ］３００ｍｇ ＭＡＤコホート内の参加者における、１、１４、及び２８日目のＩＬ－５の血清レベル（プラセボ、ｎ＝６；ゾラキマブ、ｎ＝６）を示す。プロットは、平均±ＳＥＭを示す。混合効果縦断モデルを用いて、トゾラキマブとプラセボ間のバイオマーカーの軌跡を比較するｐ値を生成した（ｐ＝０．００３７）。［図４Ｂ］３００ｍｇ ＭＡＤコホート内の参加者における、１、１４、及び２８日目のＩＬ－１３の血清レベル（プラセボ、ｎ＝６；トゾラキマブ、ｎ＝６）を示す。プロットは、平均±ＳＥＭを示す。混合効果縦断モデルを用いて、トゾラキマブとプラセボ間のバイオマーカーの軌跡を比較するｐ値を生成した（ｐ＝０．０３４）。［図４Ｃ］３００ｍｇ ＭＡＤコホート内の参加者における、１、１４、及び２８日目の好酸球の血清レベル（プラセボ、ｎ＝６；トゾラキマブ、ｎ＝６）を示す。プロットは、平均±ＳＥＭを示す。混合効果縦断モデルを用いて、トゾラキマブとプラセボ間のバイオマーカーの軌跡を比較するｐ値を生成した（ｐ＝０．００２３）。
【図5】アルテルナリア・アルテルナータ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ａｌｔｅｒｎａｔａ）が、ヒト化ＩＬ－３３マウスにおける気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）において迅速なＩＬ－３３放出を誘導することを示す
【図6】トゾラキマブが、ヒト化ＩＬ－３３マウスにおいてＡＬＴ誘導ＢＡＬＦ ＩＬ－５を阻害することを示す。試験物質を、ＡＬＴによる誘発前－２４時間にて鼻腔内投与した。ＡＬＴ誘発後の２４時間にてＢＡＬＦを収集して、ＩＬ－５の存在について分析した。一元配置ＡＮＯＶＡをボンフェローニの多重比較検定と共に用いて、試験物質の有意な効果を判定した。＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１（ｎ＝４）。
【図7】［図７Ａ］野生型ＩＬ－３３（ＩＬ－３３）、ｏｘＩＬ－３３、及びｏｘＩＬ－３３＋抗ＳＴ２抗体による処置後の正常なヒト気管支上皮細胞におけるスクラッチ創傷修復を示す。［図７Ｂ］図３Ａに記載するスクラッチ創傷アッセイ由来の創傷閉鎖％の定量化を示す。
【図8】スクラッチ創傷障害が、ＣＯＰＤ対象から得られる気管支上皮細胞においても見られたことを示す。
【図9】トゾラキマブ及び抗ＴＳＬＰ抗体の濃度の上昇に伴う、Ａ５４９細胞におけるスクラッチ閉鎖％を示す。
【図10】ＰＫ／ＰＤターゲットエンゲージメントモデルの説明である。
【図11】Ｐｈ１用量コホート由来のトゾラキマブ全身濃度の予測対観察トゾラキマブ全身濃度を示す。
【図12】Ｐｈ１用量コホート由来のトゾラキマブ：ＩＬ－３３複合体形成の予測対観察トゾラキマブ：ＩＬ－３３複合体形成を示す。
【図13】Ｐｈ１用量コホート由来のＩＬ－３３：ｓＳＴ２複合体引下げの予測対観察ＩＬ－３３：ｓＳＴ２複合体引下げを示す。
【図14】血液中のＩＬ３３／ｓＳＴ２複合体阻害についての用量応答から予測されるＩＬ－３３阻害を示す（Ｑ２Ｗ－一番上の線；Ｑ４Ｗ－中央の線；Ｑ６Ｗ－一番下の線）。
【図15】トゾラキマブによる、肺におけるトラフでのＩＬ－３３の予測される抑制を示す（Ｑ４Ｗ－一番上の線；Ｑ８Ｗ－一番下の線）。
【図16】３００ｍｇ Ｑ４Ｗ（より高い線）及び３００ｍｇ Ｑ８Ｗ（より低い線）後の予測されるトゾラキマブ血清濃度を示す。アルタナリアマウスモデルによって特定される６０％、８０％、及び９０％に必要とされる血清濃度を、破線によって示す。
【図17】３００ｍｇ Ｑ４Ｗ（より高い線）及び１５０ｍｇ Ｑ４Ｗ（より低い線）後の予測されるトゾラキマブ血清濃度を示す。スクラッチ創傷閉鎖アッセイにおける応答についての血清濃度閾値を、破線として示す。
【図18】Ｐｈ１用量コホート由来のトゾラキマブ全身濃度の予測対観察トゾラキマブ全身濃度を示す。
【図19】Ｐｈ１用量コホート由来のＩＬ－３３：ｓＳＴ２複合体引下げの予測対観察ＩＬ－３３：ｓＳＴ２複合体引下げを示す。
【発明を実施するための形態】
【0037】
用語「約」又は「およそ」は、当業者によって決定される特定の値に対する許容可能な誤差を意味し、その値がどのように測定又は決定されるかに部分的に依存する。特定の実施形態において、用語「約」又は「およそ」は、１、２、３、又は４標準偏差内を意味する。特定の実施形態において、用語「約」又は「およそ」は、所与の値又は範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又は０．０５％内を意味する。用語「約」又は「およそ」が、一連の２つ以上の数値における最初の数値の前に来る場合は常に、用語「約」又は「およそ」が、当該一連の数値のそれぞれに当て嵌まると理解されたい。
【0038】
ＣＯＰＤの処置
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺からの気流の妨害を引き起こす慢性炎症性肺疾患である。症状として、呼吸困難、咳、粘液（痰）の産生、及び喘鳴が挙げられる。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺からの気流の妨害を引き起こす慢性炎症性肺疾患である。症状として、呼吸困難、咳、粘液（痰）の産生、及び喘鳴が挙げられる。
【0039】
ＣＯＰＤは、気道肺活量測定、好ましくは気管支拡張薬後（ＢＤ後）気道肺活量測定により報告される持続的な呼吸器症状及び気流制限によって特徴付けられ得る。本明細書中で用いられる「気管支拡張薬後（ＢＤ後）気道肺活量測定」は、典型的にはインヘラ又はネブライザを介して投与される、気管支拡張薬の投与後に実行される気道肺活量測定を指す。一部の実施形態において、気管支拡張薬は、アルブテロール又はサルブタモールから選択される。ＢＤ後肺活量測定結果は、１秒努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）又は努力肺活量（ＦＶＣ）として表され得る。
【0040】
本開示は、ＣＯＰＤの処置を提供する。ある場合には、ＣＯＰＤは、中程度から重度のＣＯＰＤである。中程度から重度のＣＯＰＤは、一般に、ＢＤ後１秒努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）が、予測される正常値、すなわち健康な患者について予測される値の＜８０％である対象によって特徴付けられる。ある場合には、対象は、ＢＤ後ＦＥＶ１が、予測される正常値の＜８０％、＜７５％、＜７０％、＜６５％、＜６０％、＜５５％、＜５０％、＜４５％、＜４０％、又は＜３５％である。ある場合には、対象は、ＢＤ後ＦＥＶ１が、予測される正常値の＜７０％且つ＞３０％である。ある場合には、対象は、ＢＤ後ＦＥＶ１が、予測される正常値の＜８０％且つ＞３０％、＜７５％且つ＞３０％、＜７０％且つ＞３０％、＜６５％且つ＞３０％、＜６０％且つ＞３０％、予測される正常値の＜５５％且つ＞３０％、予測される正常値の＜５０％且つ＞３０％、予測される正常値の＜４５％且つ＞３０％、予測される正常値の＜４０％且つ＞３０％である。ある場合には、対象は、ＢＤ後ＦＥＶ１が、予測される正常値の＜８０％且つ＞３５％、＜７５％且つ＞３５％、＜７０％且つ＞３５％、＜６５％且つ＞３５％、＜６０％且つ＞３５％、予測される正常値の＜５５％且つ＞３５％、予測される正常値の＜５０％且つ＞３５％、予測される正常値の＜４５％且つ＞３５％、又は予測される正常値の＜４０％且つ＞３５％である。ある場合には、対象は、ＢＤ後ＦＥＶ１が、予測される正常値の＜６０％且つ＞４０％、予測される正常値の＜５５％且つ＞４０％、予測される正常値の＜５０％且つ＞４０％、又は予測される正常値の＜４５％且つ＞４０％である。
【0041】
ある場合には、対象は、ＢＤ後ＦＥＶ１が、予測される正常値の＞２０％である。ある場合には、対象は、ＢＤ後ＦＥＶ１が、予測される正常値の＞２１％、＞２２％、＞２３％、＞２４％、＞２５％、＞２６％、＞２７％、＞２８％、＞２９％、又は＞３０％である。ある場合には、対象は、ＢＤ後ＦＥＶ１が、予測される正常値の＞３０％である。
【0042】
ある場合には、ＣＯＰＤは、＜０．７０、＜０．６５、＜０．６０の＜０．５５、＜０．５０、＜０．４５、＜０．４０、＜０．３５、又は＜０．３０のＢＤ後ＦＥＶ１／努力肺活量（ＦＶＣ）の存在によって特徴付けられる。ある場合には、ＣＯＰＤは、＜０．７０のＢＤ後ＦＥＶ１／ＦＶＣの存在によって特徴付けられる。
【0043】
ＣＯＰＤは慢性症状であり、その重篤度は、強くなったり弱くなったりし得る。したがって、ＣＯＰＤを患う対象は、ＣＯＰＤの１回以上の急性増悪（ＡＥＣＯＰＤ、本明細書中で「ＣＯＰＤ増悪」とも称される）を経験するおそれがあり、これは、症状が比較的少ない期間によって区切られ得る。
【0044】
本明細書中で用いられる「ＡＥＣＯＰＤ」又は「ａｅＣＯＰＤ」は、２日以上続く、正常な日々の変動を越える、急性発症である、そして通常の薬物の変化を是認し得る、対象の通常のＣＯＰＤ症状の変化である。症状の変化は、以下のリストから少なくとも１つの主要な、又は軽度のＣＯＰＤ症状を含み得る：
－ 主要なＣＯＰＤ症状：呼吸困難、痰容量の増大、及び痰の色の変化
－ 軽度のＣＯＰＤ症状：咳、喘鳴、咽頭炎、風邪症状（鼻水又は鼻づまり）、及び他の原因のない発熱
－ 主要なＣＯＰＤ症状：呼吸困難、痰容量の増大、及び痰の色の変化
－ 軽度のＣＯＰＤ症状：咳、喘鳴、咽頭炎、風邪症状（鼻水又は鼻づまり）、及び他の原因のない発熱
【0045】
ある場合には、症状の変化は、上述のリストからの少なくとも２つのＣＯＰＤ症状を含む。ある場合には、症状の変化は、上述のリストからの少なくとも１つの主要なＣＯＰＤ症状を含む。ある場合には、症状の変化は、上述のリストからの少なくとも１つの主要なＣＯＰＤ症状、及び少なくとも１つの他の主要な、又は軽度の症状を含む。
【0046】
ＡＥＣＯＰＤは、軽度、中程度、又は重度と分類され得る。本明細書中で用いられる「重度のＡＥＣＯＰＤ」は、入院患者のＣＯＰＤ関連入院をもたらすものである（例えば、対象は、国及びヘルスケアシステムに応じて、ＣＯＰＤ増悪のために入院するか、又は観察エリア、緊急部門、若しくは他の同等の医療施設への入場が≧２４時間承認される）。重度のＡＥＣＯＰＤは、ＣＯＰＤ関連死に終わるおそれがある。「中程度のＡＥＣＯＰＤ」は、「重度」（すなわち入院）の基準を満たさないものである。中程度及び重度のＡＥＣＯＰＤは、全身性コルチコステロイド及び／若しくは抗生物質、又はコルチコステロイドの単回のデポー注射液用量の使用に終わる。ある場合には、ＡＥＣＯＰＤが起こったことが確認される一方、対象は、ＣＯＰＤのための安定した２つ又は３つの維持療法中であり、処置におけるギャップ又は下降（ｓｔｅｐ ｄｏｗｎ）の結果としてではなかった。最後に、「軽度のＡＥＣＯＰＤ」は、「重度」又は「中程度」の基準を満たさない増悪である。
【0047】
重度のＡＥＣＯＰＤについて、ＡＥＣＯＰＤの開始日時は、入院の日時、又は中程度のＡＥＣＯＰＤについて、全身性コルチコステロイド若しくは抗生物質の処置の開始日時のいずれか早い方であり得、終了日時は、全身性コルチコステロイド若しくは抗生物質の処置の終了日時、又は退院の日時の最新の方であり得る。
【0048】
ある場合には、処置されることとなる対象は、処置前（すなわち、最初の用量の投与よりも前）の１２ヵ月以内の少なくとも１回の中程度又は重度のＡＥＣＯＰＤの既往歴があり得る。ある場合には、対象は、処置前（すなわち、最初の用量の投与前）の１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１ヵ月以内に、少なくとも１回の、場合によっては少なくとも２回の、中程度の、又は少なくとも１回の重度のＡＥＣＯＰＤの既往歴があり得る。ある場合には、対象は、処置前の１２ヵ月以内に少なくとも２回の中程度のＡＥＣＯＰＤの既往歴があり得る。ある場合には、対象は、処置前の５２週以内に少なくとも２回の中程度のＡＥＣＯＰＤの既往歴があり得る。ある場合には、対象は、処置前の１２ヵ月以内に少なくとも１回の重度のＡＥＣＯＰＤの既往歴があり得る。ある場合には、対象は、処置前の５２週以内に少なくとも１回の重度のＡＥＣＯＰＤの既往歴があり得る。
【0049】
ＡＥＣＯＰＤを分類する代わりの方法は、「ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ：Ａ ｎｏｖｅｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｅｎｄｐｏｉｎｔ ｆｏｒ ＣＯＰＤ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ ｔｏ ｅｎａｂｌｅ ｆａｓｔｅｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」（Ｖｏｇｅｌｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌｕｍｅ １７３ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０２０，１０６１７５）において概説されるように、ＣＯＰＤ複合増悪（ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ）アルゴリズムを用いるものである。ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘは、ＣＯＰＤにおける増悪についての複合エンドポイントであり、増悪を、参加者のｅ－Ｄｉａｒｉｅｓ及びＰＥＦから定義される事象と組み合わせている。増悪の双方の種類についての定義は、以下の通りである：ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ定義増悪：以下の１つ以上に至る発現：入院、救急外来受診、ＯＣＳによる処置、又は抗生物質による処置。日誌事象：以下の日誌及び家庭での肺活量測定変数を用いた閾値及び勾配基準によって定義：全般的症状評価、症状に起因する夜間覚醒、リリーバー薬物使用、ＰＥＦ。好都合にも、ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象は、先に述べたように、ＡＥＣＯＰＤ事象によるよりも頻繁な傾向があり、より短い時間枠にわたるＣＯＰＤの重篤度についての診断力を提供する。
【0050】
ある場合には、処置されることとなる対象は、処置前（すなわち、最初の用量の投与前）の１２ヵ月以内に少なくとも１回のＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象の既往歴があり得る。処置されることとなる対象は、処置前（すなわち、最初の用量の投与前）の１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１ヵ月以内に少なくとも１回のＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象の既往歴があり得る。
【0051】
また、ＣＯＰＤは、ベースラインと比較して、息切れ、咳、及び痰スケール（ＢＣＳＳ）スコアにより分類され得る。本明細書中で用いられる、ＢＣＳＳスコア等の本明細書中で開示されるあらゆるＣＯＰＤマーカーに関する「ベースライン」は、ＩＬ－３３療法の最初の施用前の、又はその時の、患者についての当該パラメータの数値を意味する。
【0052】
ＢＣＳＳは、３つの症状：息切れ、痰、及び咳（各々５点スケール）の重篤度を評価する３項目の毎日の日誌（Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２００３）である。項目スコアは、ドメインスコアとして報告することができ、合計されて総スコアが与えられる。ある場合には、対象は、抗ＩＬ３３抗体又はその断片による処置の前に、総ＢＣＳＳスコアが４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、又は１４以上である。ある場合には、対象は、抗ＩＬ３３抗体又はその断片による処置の前に、咳ドメインにおけるスコアが２以上、３以上、４以上、又は５である。一部の実施形態において、対象は、抗ＩＬ３３抗体又はその断片による処置の前に、痰ドメインにおけるスコアが２以上、３以上、４以上、又は５である。ある場合には、「処置前の」ＢＳＣＣスコアは、本明細書中に記載される抗ＩＬ３３抗体又はその断片による処置前の４週にわたって記録される毎日のスコアの平均である。
【0053】
ある場合には、ＣＯＰＤは、慢性肺疾患の増悪のツール－患者報告アウトカム（Ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｏｏｌ－Ｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅ：ＥＸＡＣＴ－ＰＲＯ）スコアを用いて分類される。ＥＸＡＣＴ－ＰＲＯは、ＣＯＰＤ増悪の頻度、重篤度、及び期間を評価するために開発された１４項目のｅＰＲＯ手段である（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ ２０１１；Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２０１１）。当該手段は、手持ち型電子デバイスを用いる、毎日の自宅での投与のために開発された。応答者は、応答者の経験を「今日」とみなして、就寝時刻の直前に毎晩、日誌を完了し、且つ質問に答えるように指示される。毎日のＥＸＡＣＴ－ＰＲＯ総スコアは、０～１００の範囲を有し、スコアが高いほど重篤度が大きいことを示す。総スコア変化が、発症及びＥＸＡＣＴ－ＰＲＯ定義増悪事象からの回復を特定するのに用いられる。事象の発症及び回復を特定する際に、ＥＸＡＣＴ－ＰＲＯは、事象の頻度及び期間、並びに事象の重篤度についての情報を提供することができる。ある場合には、処置されることとなる対象は、本明細書中に記載される抗ＩＬ３３抗体又はその断片による処置前のＥＸＡＣＴ－ＰＲＯスコアが、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、又は少なくとも８０である。
【0054】
ある場合には、ＣＯＰＤは、Ｓｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）を用いて分類され得る。ＳＧＲＱは、気道閉塞症の疾患患者において健康状況（クオリティ・オブ・ライフ）を測定するために開発された５０項目のアンケートである。グローバルスコアは、０から１００に及ぶ。ディメンションによるスコアは、３つのドメイン：症状、活動、及び影響（社会心理的）、並びに総スコアについて算出される。スコアが低いほど、クオリティ・オブ・ライフ（ＱｏＬ）が良いことを示す。第１の部分（「症状」）は、咳、喀痰産生、喘鳴、息切れの頻度、並びに息切れ又は喘鳴の攻撃の期間及び頻度が挙げられる症候学を評価する。第２の部分は、２つの構成要素：「活動」及び「影響」を有する。「活動」の部は、息切れを引き起こすか、又は息切れのため制限される活動に関係する。「影響」の部は、仕事、健康管理、パニック、スティグマ付与（ｓｔｉｇｍａｔｉｚａｔｉｏｎ）、薬物の必要性、処方される療法の副作用、健康についての予想、及び日常生活の同様に及ぼす影響が挙げられる広範な因子をカバーする。アンケートの回想期間は、過去４週にわたる。精神測定試験は、その反復性、信頼性、及び確証を実証した。感受性は、臨床試験により実証された。４単位の最小変化（「臨床における最小重要差（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）」）は、患者及び臨床医の試験後に臨床的に妥当であると確立された（Ｊｏｎｅｓ ＣＯＰＤ ２００５ ２（１）：７５－９）。
【0055】
ある場合には、ＣＯＰＤは、ＣＯＰＤ評価試験（ＣＡＴ）スコアによって分類され得る。ＣＡＴは、クオリティ・オブ・ライフに及ぼす疾患の影響を測定するためにＣＯＰＤ患者のために設計されているアンケートである。ＣＡＴは、健康状況に及ぼすＣＯＰＤ（咳、痰、呼吸困難、胸部圧迫感）の影響を包括的に評価する８項目の患者完成アンケートである。ＣＡＴは、０～４０の範囲に及ぶ。スコアが高いほど、対象の寿命に及ぼすＣＯＰＤの影響が重度であることを意味する。ある場合には、処置されることとなる対象は、治療前のＣＡＴスコアが少なくとも１０である。
【0056】
ある場合には、ＣＯＰＤは、Ｅ－ＲＳ（商標）：ＣＯＰＤ（ＣＯＰＤの呼吸器症状の重篤度を評価するために開発された１１項目のｅＰＲＯ）によって分類され得る（Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２０１４ａ；Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２０１４ｂ）。Ｅ－ＲＳ（商標）：ＣＯＰＤは、ＥＸＡＣＴ－ＰＲＯ由来の項目のサブセットである。Ｅ－ＲＳ（商標）：ＣＯＰＤは、毎日のＥＸＡＣＴ－ＰＲＯ評価の一部として捕らえられるように設計された。Ｅ－ＲＳ（商標）：ＣＯＰＤ項目応答の合計は、０～４０に及ぶ総スコアを生成し、スコアが高いほど重篤度が大きいことを示す。総スコアに加えて、症状ドメインスコアは、それぞれのドメイン内の項目の応答を合計することによって、息切れ（５項目；スコア範囲：０～１７）、咳及び痰（３項目；スコア範囲：０～１１）、並びに胸部症状（３項目；スコア範囲：０～１２）について算出することができる。ある場合には、処置されることとなる対象は、Ｅ－ＲＳ（商標）：ＣＯＰＤスコアが、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％である。ある場合には、処置されることとなる対象は、咳及び痰ドメインにおけるＥ－ＲＳ（商標）：ＣＯＰＤスコアが、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、又は１１である。ある場合には、処置されることとなる対象は、胸症状ドメインにおけるＥ－ＲＳ（商標）：ＣＯＰＤスコアが、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、又は１２である。ある場合には、処置されることとなる対象は、息切れドメインにおけるＥ－ＲＳ（商標）：ＣＯＰＤスコアが、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、又は１７である。
【0057】
ある場合には、ＣＯＰＤは、対象における慢性気管支炎と関連する。慢性気管支炎を患う対象は、８週を超える、１６週を超える、３２週を超える、又は５２週を超える間、気管支炎の症状（咳、粘液／痰の産生、疲労感、息切れ、発熱、悪寒、及び／又は胸部不快感）に苦しむおそれがある。
【0058】
ある場合には、処置されることとなる対象は、現在の喫煙者又は以前の喫煙者である。ある場合には、処置されることとなる対象は、喫煙歴が、パックイヤー１０以上である。パックイヤーは、１日あたりのタバコの平均数×年数／２０本として算出される。例えば、１パックイヤー＝１年間１日あたり２０本のタバコ又は２年間１日あたり１０本のタバコを喫煙。
【0059】
ある場合には、対象は現在の喫煙者である。
【0060】
ある場合には、対象は以前の喫煙者である。「以前の喫煙者」は、治療の開始時に喫煙しておらず、そして治療開始前の最小６ヵ月間、恒久的にやめる意志を持って喫煙停止している対象と定義され得る。
【0061】
一部の実施形態の場合には、対象は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、持続的に作用するベータアゴニスト（ＬＡＢＡ）、及び／若しくは持続的に作用するムスカリン性アンタゴニスト（ＬＡＭＡ）等のＣＯＰＤ用の他の薬物に対して不十分な応答若しくは不耐性の履歴があるか、又はそうでなければ、ＣＯＰＤ用のこれらの他の薬物が、医学的に不得策であり得る。本明細書中で用いられる、処置に対する「不十分な応答」は、前記処置の施用が、本明細書中に記載されるＣＯＰＤの１つ以上の症状の短期的且つ／又は長期的な改善をもたらさない場合である。これ以外にも、不十分な応答は、前記処置の脱退後に中程度から重度のレベルへの状態のぶり返しをもたらし得る。一部の実施形態において、ＣＯＰＤは以前に、ＩＣＳ及びＬＡＢＡ、ＩＣＳ及びＬＡＭＡ、ＬＡＢＡ及びＬＡＭＡ、又はＩＣＳ、ＬＡＢＡ、及びＬＡＭＡで処置されており、前記処置に対する応答性が鈍いことが示されている。ＣＯＰＤは、ＣＯＰＤが処置にも拘わらず中等度～重度のままであるならば、又は対象が、療法のコースの脱退若しくは完了の後に中程度若しくは重度のＡＥＣＯＰＤ事象を経験するならば、処置に対する応答が不十分であると分類され得る。
【0062】
ある場合には、処置されることとなる対象は、本明細書中に記載される抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントによる処置の前に、ＩＣＳ、ＬＡＭＡ、及び／又はＬＡＢＡ療法のコース（例えば、ＩＣＳ－ＬＡＭＡ、ＩＣＳ－ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡ－ＬＡＢＡ、又はＩＣＳ－ＬＡＭＡ－ＬＡＢＡ療法、まとめて「ＣＯＰＤ吸入維持療法」と称される）を受けたか、又は受けている。ある場合には、療法のコースは、本明細書中に記載される抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの最初の用量の投与の少なくとも３ヵ月前に開始し、少なくとも３ヵ月長であり得る。ある場合には、療法のコースは、本明細書中に記載される抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの最初の用量の投与の少なくとも３ヵ月前に開始し、前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントによる処置ウィンドウの開始時に進行中であり、そしてその間、続けられる。
【0063】
本明細書中で用いられる「吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）」は、ネブライザ、インヘラ、又はヴェポライザの使用による、ＣＯＰＤの処置のために施されるあらゆるコルチコステロイド処置を指す。ＩＣＳは、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ブデソニド、及び／又はベクロメタゾン二プロピオン酸エステルから選択され得る。
【0064】
本明細書中で用いられる「長時間作用性のベータ－２アドレナリン受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）」は、作用期間がおよそ１２時間以上であるあらゆるベータアドレナリン受容体アゴニストを指す。これは、作用期間がおよそ４～６時間であるサルブタモール等の短時間作用型ベータアゴニスト（ＳＡＢＡ）と対照的である。例示的なＬＡＢＡとして、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、プロトキロールが挙げられる。ＬＡＢＡは、作用期間が２４時間以上である「超ＬＡＢＡ」、例えば、インダカテロール、オロデタロール、又はビランテロールであり得る。ＬＡＢＡは、適切なあらゆる経路を通して、例えば、ネブライザ、インヘラ、又はヴェポライザの使用により投与され得る。
【0065】
本明細書中で用いられる長時間作用型ムスカリン性アンタゴニスト（ＬＡＭＡ）は、ムスカリンアセチルコリン受容体の活性をブロックする抗コリン作動薬である。例示的なＬＡＭＡとして、チオトロピウム臭化物、グリコピロニウム臭化物、及びアクリジニウム臭化物が挙げられる。ＬＡＭＡは、適切なあらゆる経路を通して、例えば、ネブライザ、インヘラ、又はヴェポライザの使用により投与され得る。
【0066】
処置への「不耐性」がある対象は、処置が、処置の継続を賢明でなくさせる１つ以上の副作用を誘発する対象である。例えば、処置に対するアレルギー反応が、不耐性を示し得る。
【0067】
ある場合には、処置されることとなるＣＯＰＤは、中程度から重度のＣＯＰＤである。ある場合には、中程度から重度のＣＯＰＤは、以下によって特徴付けられる：
・対象における慢性気管支炎との関連
・処置の１２ヵ月前におけるＣＯＰＤの少なくとも１回、場合によっては少なくとも２回の中程度の、又は少なくとも１回の重度の急性増悪の既往歴
・気管支拡張薬後の１秒努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）対努力肺活量（ＦＶＣ）比（ＢＤ後ＦＥＶ１／ＦＶＣ）が＜０．７０、そして／又はＢＤ後ＦＥＶ１が、予測される正常値の＞３０％且つ＜８０％
・平均息切れ、咳、及び痰スケール（ＢＣＳＳ）スコアが、咳では＞２、且つ／又は痰ドメインでは＞２。
・対象における慢性気管支炎との関連
・処置の１２ヵ月前におけるＣＯＰＤの少なくとも１回、場合によっては少なくとも２回の中程度の、又は少なくとも１回の重度の急性増悪の既往歴
・気管支拡張薬後の１秒努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）対努力肺活量（ＦＶＣ）比（ＢＤ後ＦＥＶ１／ＦＶＣ）が＜０．７０、そして／又はＢＤ後ＦＥＶ１が、予測される正常値の＞３０％且つ＜８０％
・平均息切れ、咳、及び痰スケール（ＢＣＳＳ）スコアが、咳では＞２、且つ／又は痰ドメインでは＞２。
【0068】
ある場合には、処置されることとなるＣＯＰＤは、以下によって特徴付けられる：
・処置前の５２週以内のＣＯＰＤの少なくとも２回の中程度の、又は少なくとも１回の重度の急性増悪の既往歴
・気管支拡張薬後の１秒努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）対努力肺活量（ＦＶＣ）比（ＢＤ後ＦＥＶ１／ＦＶＣ）が、＜０．７０
・ＢＤ後ＦＥＶ１が、予測される正常値の＞２０％。
・処置前のＣＡＴスコアが１０以上、且つ粘液及び咳項目が各々２以上。
・処置前の５２週以内のＣＯＰＤの少なくとも２回の中程度の、又は少なくとも１回の重度の急性増悪の既往歴
・気管支拡張薬後の１秒努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）対努力肺活量（ＦＶＣ）比（ＢＤ後ＦＥＶ１／ＦＶＣ）が、＜０．７０
・ＢＤ後ＦＥＶ１が、予測される正常値の＞２０％。
・処置前のＣＡＴスコアが１０以上、且つ粘液及び咳項目が各々２以上。
【0069】
特定の場合には、対象は、血中好酸球数が、１μｌあたり約３００細胞以上、又は処置前の１μｌあたり３００細胞未満である。ある場合には、対象は、処置前の血中好酸球数が１μｌあたり３００細胞以上である。
【0070】
投与レジメン
本開示は、抗ＩＬ－３３抗体又は抗体バリアントの投与レジメンに関し、これは、ＣＯＰＤの処置において特定の有効性を見出す。投与レジメンは、制御されたサイズの１回以上の用量で構成され、処置ウィンドウの全体を通して投与される。２回以上の用量が存在する場合、用量は、投与間隔によって区切られる。抗ＩＬ－３３抗体又は抗体バリアントは、治療的に有効な量で投与される。本明細書中で用いられる、剤、例えばＩＬ－３３抗体を含む医薬製剤の「有効な量」又は「治療的に有効な量」は、必須の投薬量及び期間での、所望の治療結果又は予防結果を達成するのに有効な量を指す。
本開示は、抗ＩＬ－３３抗体又は抗体バリアントの投与レジメンに関し、これは、ＣＯＰＤの処置において特定の有効性を見出す。投与レジメンは、制御されたサイズの１回以上の用量で構成され、処置ウィンドウの全体を通して投与される。２回以上の用量が存在する場合、用量は、投与間隔によって区切られる。抗ＩＬ－３３抗体又は抗体バリアントは、治療的に有効な量で投与される。本明細書中で用いられる、剤、例えばＩＬ－３３抗体を含む医薬製剤の「有効な量」又は「治療的に有効な量」は、必須の投薬量及び期間での、所望の治療結果又は予防結果を達成するのに有効な量を指す。
【0071】
抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの用量のサイズは、抗ＩＬ－３３抗体又は抗体バリアントの重量に換算して表され得る。特定の場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、約４００～約８００ｍｇ、約４５０～約７５０ｍｇ、約５００～約７００ｍｇ、約５１０～約６９０ｍｇ、約５２０～約６８０ｍｇ、約５３０～約６７０ｍｇ、約５４０～約６６０ｍｇ、約５５０～約６５０ｍｇ、約５６０～約６４０ｍｇ、約５７０～約６３０ｍｇ、約５８０～約６２０ｍｇ、約５９０～約６３０ｍｇ、又は約６００ｍｇの用量で投与される。
【0072】
ある場合には、用量は６００ｍｇである。ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、６００ｍｇ用量が４ｍＬ処置として投与されるように、１５０ｍｇ／ｍｌでの皮下注射用に製剤化される。抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの６００ｍｇ用量が、２回の同時の３００ｍｇ投薬量として投与され得る。本明細書中で用いられる「同時の」用量は、同時に、又は区切らずに、若しくは最小期間（例えば、１時間未満、３０分未満、１５分未満、５分未満）だけ区切って逐次的に投与される用量を指す。
【0073】
ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、約２００～約４００ｍｇ、約２５０～約３５０ｍｇ、約２６０～約３４０ｍｇ、約２７０～約３３０ｍｇ、約２８０～約３２０ｍｇ、約２９０～約３１０ｍｇ、約２９５～約３０５ｍｇ、又は約３００ｍｇの用量で投与される。
【0074】
ある場合には、用量は３００ｍｇである。ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、３００ｍｇ用量が２ｍＬ処置として投与されるように、１５０ｍｇ／ｍｌでの皮下注射用に製剤化される。ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの３００ｍｇ用量が、２回の同時の１５０ｍｇ投薬量として投与され得る。本明細書中で用いられる「同時の」用量は、同時に、又は区切らずに、若しくは最小期間（例えば、１時間未満、３０分未満、１５分未満、５分未満）だけ区切って逐次的に投与される用量を指す。
【0075】
ある場合には、用量は１５０ｍｇである。ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、１５０ｍｇ用量が１ｍＬ処置として投与されるように、１５０ｍｇ／ｍｌでの皮下注射用に製剤化される。
【0076】
抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの用量のサイズは、特定のレベルの血漿薬物濃度を実現するように操作された活性化合物の量として、用量によって実現される血漿薬物濃度に換算して表され得る。投与される抗体又はバリアントの量、生体利用性、又はタイミング／頻度を変えることによって、当業者は、対象における血漿濃度を制御することができる。血漿濃度は、薬物の吸収及びクリアランスにより、時間全体にわたって変動するので、種々の標準化された方法で（例えば、最大、最小（トラフ）として、又は時間全体にわたって）表され得る。
【0077】
ある場合には、用量は、約２０～約５０μｇ／ｍＬ、約２５～約４５μｇ／ｍＬ、約３０～約４０μｇ／ｍＬ、約３５～約４０μｇ／ｍＬ、又は約３７μｇ／ｍＬのＣｍａｘ，ｓｓ（定常状態での観察最大濃度）を実現するように選択される。ある場合には、Ｃｍａｚ．ｓｓは、投与期間の間に観察されるものである。この文脈において、「投与期間」は、２回の連続用量間の時間を指す。
【0078】
実施例は、ＭＥＤＩ３５０６の３００ｍｇ Ｑ４Ｗ又はＱ８Ｗでの投与レジメンが、持続する二重経路阻害を達成する、ｒｅｄＩＬ－３３：ＳＴ２シグナル伝達軸及びｏｘＩＬ－３３：ＲＡＧＥ／ＥＧＦＲシグナル伝達軸の双方の阻害に必須の血清濃度を達成すると予測されることを示す（図１６及び図１７）。ＭＥＤＩ３５０６血清濃度は、適切なアッセイフォーマットにより抗薬物抗体試薬で測定されて（したがって、Ｃｍａｘ．ｓｓを求めるために用いられて）、生体試料（例えば血液）からＭＥＤＩ３５０６を捕捉且つ検出することができる。ある場合には、アッセイは、抗ＩｇＧ１捕捉ｍＡｂ、及び検出可能なマーカーで標識した、安定したＭＥＤＩ３５０６抗原を用いてもよい。検出可能なマーカーを定量化して、ＭＥＤＩ３５０６の濃度を求めることができる。ある場合には、ＭＥＤＩ３５０６抗原（ＩＬ－３３）は、例えば、１つ以上のシステイン残基をセリンに変異させることによって還元形態で安定させて、ジスルフィド結合形成を介した酸化形態（ｏｘＩＬ－３３）へのｒｅｄＩＬ－３３変換を防ぎ得る。血清バイオマーカーの検出に適したアッセイ及びプラットフォームが、当業者に周知である。
【0079】
ある場合には、用量は、約１０～約３５μｇ／ｍＬ、約１５～約３０μｇ／ｍＬ、約１５～約３０μｇ／ｍＬ、約１５～約２５μｇ／ｍＬ、約１５～約２０μｇ／ｍＬ、又は約１８．６μｇ／ｍＬのＣｍａｘ，ｓｓを実現するように選択される。
【0080】
ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、投与期間（ＡＵＣ）の全体を通じた血漿濃度－時間曲線下面積を提供するように選択される用量で投与される。
【0081】
ある場合には、用量は、投与期間にわたって、約４００～約８００μｇ・日／ｍＬ、約５００～約７５０μｇ・日／ｍＬ、約６００～約７００μｇ・日／ｍＬ、約６００～約６５０μｇ・日／ｍＬ、約６００～約６２０μｇ・日／ｍＬ、約６１０～約６２０μｇ・日／ｍＬ、又は約６１６μｇ・日／ｍＬのＡＵＣを提供するように選択される。
【0082】
ある場合には、用量は、投与期間にわたって、約２００～約５１５μｇ・日／ｍＬ、約２５０～約５００μｇ・日／ｍＬ、約３００～約４５０μｇ・日／ｍＬ、約３００～約３５０μｇ・日／ｍＬ、又は約３２３μｇ・日／ｍＬのＡＵＣを提供するように選択される。
【0083】
ある場合には、用量は、投与期間にわたって、約１００～約３００μｇ・日／ｍＬ、約１００～約２５０μｇ・日／ｍＬ、約１００～約２００μｇ・日／ｍＬ、約１５０～約２００μｇ・日／ｍＬ、又は約１６１．５μｇ・日／ｍＬのＡＵＣを提供するように選択される。
【0084】
抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの投与が、投与間隔によって区切られた複数回用量として実行される。ある場合には、投与間隔は、２週（１４日）、３週（２１日）、４週（２８日）、又は５週（３５日）である。一部の実施形態において、投与間隔は４週（２８日）である。ある場合には、投与間隔は約４週（すなわち２８±４日）である。ある場合には、投与間隔は約８週（すなわち５６±４日）である。
【0085】
ある場合には、用量が、複数日にわたって、例えば２回以上の下位用量として投与されてもよい。本明細書中で用いられる「下位用量」は、治療薬の用量の部分的な量であり、下位用量で投与される治療薬の総量が、当該用量における総量と等しくなるような量である。あらゆる部分的な量が用いられ得、例えば、２、３、４、５回、又はそれを超える下位用量が単回用量を構成するような量である。ある場合には、用量が、１、２、３、４、５、又は６日の期間によって区切られた２回以上の下位用量として投与されてもよい。ある場合には、用量が、１、２、又は３週の期間によって区切られた２回以上の下位用量として投与されてもよい。下位用量が、２、３、４日、又はそれを超える連続日数で投与されてもよい。用量を構成する下位用量は、それらの合計が当該用量と等しい限り、等しいサイズであってもよいし、サイズが異なってもよい。
【0086】
したがって、本明細書中で用いられる４週投与ウィンドウ（Ｑ４Ｗ）による６００ｍｇの用量が、毎週（Ｑ１Ｗ）投与される１５０ｍｇ、２週毎（Ｑ２Ｗ）に投与される３００ｍｇ、又は３週毎（Ｑ３Ｗ）に投与される４５０ｍｇの代わりに用いられてもよく、これらは全て、４週毎の６００ｍｇに等しい投与レジメンを提供する。４週投与ウィンドウ（Ｑ４Ｗ）による３００ｍｇの用量が、２週毎（Ｑ２Ｗ）に投与される１５０ｍｇ又は毎週（Ｑ１Ｗ）投与される７５ｍｇの代わりに用いられてもよい。８週投与ウィンドウ（Ｑ８Ｗ）による３００ｍｇの用量が、４週毎（Ｑ４Ｗ）に投与される１５０ｍｇ、２週（Ｑ２Ｗ）毎に投与される７５ｍｇ、又は週毎（Ｑ１Ｗ）投与される３７．５ｍｇの代わりに用いられてもよい。
【0087】
投与間隔が週の数として表される場合、週が７日±１日として表され得るような誤差限界が許容可能である。一部の実施形態において、週は７日±０．５日、７日±０．２５日、又は正確に７日として表され得る。投与間隔が複数週である場合、各週内の誤差限界が組み合わされ得る。例えば、場合によっては、投与間隔は４週±４日である。ある場合には、投与間隔は４週±３日である。ある場合には、投与間隔は４週±２日である。ある場合には、投与間隔は４週±１日である。ある場合には、投与間隔は、正確に４週である。ある場合には、投与間隔は８週±４日である。ある場合には、投与間隔は８週±３日である。ある場合には、投与間隔は８週±２日である。ある場合には、投与間隔は８週±１日である。ある場合には、投与間隔は、正確に８週である。
【0088】
ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、「処置ウィンドウ」の間に投与され、これは、本明細書中で用いられるように、最初の用量の投与で始まって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの最終用量が投与されるまでランする期間を指す。最初の用量が投与される日時は、「０週目」の「１日目」と称され、７日後に１週目が開始し、その７日後に２週目が開始する等々である。一部の実施形態において、処置ウィンドウは１２週長である（すなわち、０週目から１２週目までランする）。一部の実施形態において、処置ウィンドウは１６週長であり（すなわち、０週目から１５週目までランする）、そして投与間隔は４週であり、合計４回の用量が（それぞれ０、４、８、及び１２週目に）投与される。一部の実施形態において、処置ウィンドウは１２週長であり、そして投与間隔は４週であり、用量が、１日目（０週目）、２９±４日目（４週目）、５７±４日目（８週目）、及び８５±４日目（１２週目）に投与される。
【0089】
ある場合には、処置ウィンドウは、１２週、１４週、１６週、１８週、２０週、２２週、２４週、２６週、２８週、３０週、３２週、３４週、３６週、３８週、４０週、４２週、４４週、４６週、４８週、５０週、５２週、又はそれを超える。ある場合には、処置ウィンドウは５２週以上である。ある場合には、処置ウィンドウは４８週以上である。
【0090】
ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、約３００ｍｇがＱ４Ｗで投与される。例は、ＭＥＤＩ３５０６ ３００ｍｇのＱ４Ｗでの投与が、肺においておよそ９４％の枯渇（ターゲットエンゲージメント）を達成すると予測されることを示す。ターゲットエンゲージメントのこのレベルは、抗ＩＬ－３３抗体イテペキマブについて達成されると予測されるものよりも潜在的に大きく、ＣＯＰＤにおける最近の第ＩＩ相研究では、以前の喫煙者において、ＣＯＰＤ増悪の著しい引下げ及びＦＥＶ１のかなりの向上がもたらされた（Ｒａｂｅ ｅｔ ａｌ ２０２１）。イテペキマブは、ＭＥＤＩ３５０６と比較して、報告される半減期がかなり長い（ＳＡＲ４４０３４０及びＲＥＧＮ３５００としても知られているイテペキマブｔ１／２は、米国特許出願公開第２０２１／００００９４９号明細書（この中の［４１１］参照）において３０日と報告されている）。
【0091】
ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、約３００ｍｇがＱ８Ｗで投与される。例は、ＭＥＤＩ３５０６ ３００ｍｇのＱ８Ｗ（すなわち、投与ウィンドウが２倍長い）での投与が、肺組織内のトラフにてＩＬ ３３のおよそ８３％の阻害を実現すると予測されることを示す；したがって、ＣＯＰＤにおいて十分な有効性を実現することができ、Ｑ４Ｗと比較して、用量頻度が患者にとってより都合が良い。
【0092】
ある場合には、したがって、ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、肺において少なくとも８０％、８５％、又は９０％のターゲットエンゲージメントを達成する用量にて投与される。ある場合には、用量は、肺において少なくとも９０％のターゲットエンゲージメントを達成する。ある場合には、用量は、肺において少なくとも９１％、９２％、９３％、又は９４％のターゲットエンゲージメントを達成する。場合によっては、ターゲットエンゲージメント％は、トラフ濃度にて達成される。
【0093】
ＣＯＰＤのマーカー
ある場合には、本明細書中で開示される方法は、ＣＯＰＤの１つ以上のマーカー（「ＣＯＰＤマーカー」とも称される）を向上させる。
ある場合には、本明細書中で開示される方法は、ＣＯＰＤの１つ以上のマーカー（「ＣＯＰＤマーカー」とも称される）を向上させる。
【0094】
ＣＯＰＤマーカーとして：中程度から重度へのＣＯＰＤ増悪の年率換算割合、最初の中程度から重度のＣＯＰＤ増悪までの時間、最初の重度のＣＯＰＤ増悪までの時間、ＦＥＶ１、ＦＶＣ、Ｅ－ＲＳ ＣＯＰＤ総スコア、ＳＧＲＱスコア、ＣＡＴスコアが挙げられる。
【0095】
ある場合には、Ｅ－ＲＳ ＣＯＰＤスコアの向上は、対象が、ベースラインと比較して、２以上（「臨床における最小重要差」又は「ＭＣＩＤ」）のＣＡＴスコアの低下を経験したことを意味する。
【0096】
ある場合には、ＣＡＴスコアの向上は、対象が、ベースラインと比較して、２以上（「臨床における最小重要差」又は「ＭＣＩＤ」）のＣＡＴスコアの低下を経験したことを意味する。
【0097】
ある場合には、ＳＧＲＱスコアの向上は、対象が、ベースラインと比較して、４以上（「臨床における最小重要差」又は「ＭＣＩＤ」）のＳＧＲＱ総スコアの低下を経験したことを意味する。
【0098】
ある場合には、マーカーの変化は、処置ウィンドウ後に観察される。ある場合には、観察は、処置ウィンドウの直後に起こる。ある場合には、観察は、処置ウィンドウから直ぐの追加期間ランの後になされる。追加期間は、１、２、３、４、５、６日、又はそれを超える日であってよい。追加期間は、１、２、３、４週、又はそれを超える週であってよい。追加期間は、１、２、３、４ヵ月、又はそれを超える月であってよい。追加期間は、投与間隔と同じ長さであってよく、追加期間は、最終用量に追従して、更なる用量の期限が来る点までランする。処置ウィンドウプラスあらゆる追加期間は、「介入ウィンドウ」と称され得る。特定の処置結果は、介入ウィンドウの後に測定されてもよい（例えば、ＢＤ前又はＢＤ後ＦＥＶ１又はＦＥＶ１ ｉ／ＦＶＣの変化）。
【0099】
ある場合には、追加期間は４週であり、処置ウィンドウは８週であり、処置ウィンドウプラス追加期間の総長は１２週である。一部の実施形態において、追加期間は４週であり、処置ウィンドウは１２週であり、処置ウィンドウプラス追加時間の総長は１６週である。他の実施形態において、追加期間は４週であり、処置ウィンドウは２４週であり、処置ウィンドウプラス追加期間の総長は２８週である。
【0100】
これ以外にも、又は加えて、マーカーの変化は、処置ウィンドウの間に観察され得る。マーカーは、投与期間、例えば、第１、２、３、４、５、６、７、又は更なる投与期間の終了後に観察されてよい。これ以外にも、マーカーは、投与期間、例えば、第１、２、３、４、５、６、７、又は更なる投与期間の終了の１日後に観察又は測定されてよい。マーカーは、投与期間、例えば、第１、２、３、４、５、６、７、又は更なる投与期間の終了の１日前に観察又は測定されてよい。マーカーは、投与期間、例えば、第１、２、３、４、５、６、７、又は更なる投与期間の終了の２日後に観察されてよい。マーカーは、投与期間、例えば、第１、２、３、４、５、６、７、又は更なる投与期間の終了の２日前に観察されてよい。マーカーは、投与期間、例えば、第１、２、３、４、５、６、７、又は更なる投与期間の終了の３日後に観察されてよい。マーカーは、投与期間、例えば、第１、２、３、４、５、６、７、又は更なる投与期間の終了の３日前に観察されてよい。マーカーは、投与期間、例えば、第１、２、３、４、５、６、７、又は更なる投与期間の終了の４日後に観察されてよい。マーカーは、投与期間、例えば、第１、２、３、４、５、６、７、又は更なる投与期間の終了の４日前に観察されてよい。一部の実施形態において、処置ウィンドウは２４週であり、症状の変化は１２週目の間に観察される。
【0101】
特定の処置結果は、４、１２、２４、２８、３６、又は５２週目の時点にて測定されてよい（例えばＢＤ前ＦＥＶ１又はＦＥＶ１ ｉ／ＦＶＣスコアの変化）。
【0102】
本明細書中に記載される、抗ＩＬ－３３抗体又はそのバリアントによる処置は、ベースラインと比較して、本明細書中で定義される１秒努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）の増大、特に、処置ウィンドウ（及び本明細書中で定義されるあらゆる追加期間）後に観察される増大をもたらし得る。ある場合には、ＦＥＶ１の増大は、ベースラインと比較して、２、４、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、又は５２週目に観察される。ある場合には、ＦＥＶ１の増大は、ベースラインと比較して、４、１２、２４、３６、又は５２週目に観察される。ある場合には、ＦＥＶ１の増大は、処置の前に観察されるＦＥＶ１の５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、又は１００％超である。ある場合には、ＦＥＶ１の増大は、予測される正常値の＞７０％、＞７５％、又は＞８０％である。
【0103】
ある場合には、本明細書中に記載される、抗ＩＬ－３３抗体又はそのバリアントによる処置は、ベースラインと比較して、ＦＥＶ１／ＦＶＣの増大をもたらす。ある場合には、ＦＥＶ１／ＦＶＣの増大は、ベースラインと比較して、ＢＤ後ＦＥＶ１／ＦＶＣの５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、又は１００％超である。ある場合には、ＦＥＶ１／ＦＶＣの増大は、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、又は０．７の増大である。ある場合には、ＦＥＶ１／ＦＶＣの増大は、＞０．７０である。ある場合には、ＦＥＶ１／ＦＶＣの増大は、＞０．７５、＞０．８０、＞０．８５、＞０．９０、＞０．９５、又は＞０．９９である。
【0104】
ある場合には、１つ以上のマーカーは、ベースラインと比較して、ＡＥＣＯＰＤの頻度、期間、又は重篤度、場合によっては中程度又は重度のＡＥＣＯＰＤの頻度、期間、又は重篤度の低下から選択される。ある場合には、ＡＥＣＯＰＤの頻度、期間、又は重篤度の低下は、ベースラインと比較して、４、８、１２、１６、２９、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８、又は５２週目に観察される。ある場合には、ＡＥＣＯＰＤの頻度、期間、又は重篤度の低下は、ベースラインと比較して、５２週目に観察される。
【0105】
ある場合には、本明細書中に記載される、抗ＩＬ－３３抗体又はそのバリアントによる処置は、ＡＥＣＯＰＤの頻度の低下をもたらす。ある場合には、ＡＥＣＯＰＤの頻度の低下は、ベースラインと比較して、ＡＥＣＯＰＤの頻度の５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％の低下である。ある場合には、ＡＥＣＯＰＤの頻度の低下は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２ヵ月にわたる低下である。ある場合には、ＡＥＣＯＰＤの頻度の低下は、１２ヵ月にわたる低下である。ある場合には、ＡＥＣＯＰＤの頻度の低下は、一年のＡＥＣＯＰＤ頻度の低下である。ある場合には、ＡＥＣＯＰＤの頻度の低下は、平均で８週に１回のＡＥＣＯＰＤ、１６週に１回のＡＥＣＯＰＤ、３２週に１回のＡＥＣＯＰＤ、５２週に１回のＡＥＣＯＰＤ、又は５２週に１回未満のＡＥＣＯＰＤへの低下である。
【0106】
ある場合には、本明細書中に記載される、抗ＩＬ－３３抗体又はそのバリアントによる処置は、ＡＥＣＯＰＤの平均期間の低下をもたらす。ある場合には、ＡＥＣＯＰＤの平均期間の低下は、ベースラインと比較して、ＡＥＣＯＰＤの平均期間の５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％の低下である。ある場合には、ＡＥＣＯＰＤの平均期間の低下は、２４時間以下の平均期間への低下である。
【0107】
ある場合には、本明細書中に記載される、抗ＩＬ－３３抗体又はそのバリアントによる処置は、ＡＥＣＯＰＤの重篤度の低下をもたらす。重篤度の低下は、ベースラインと比較して、中程度及び／又は重度のＡＥＣＯＰＤの頻度又は期間の低下をもたらし得、そしてこれは、軽度のＡＥＣＯＰＤの頻度又は期間の増大を伴い得る。重篤度の低下は、ベースラインと比較して、重度のＡＥＣＯＰＤの頻度又は期間の低下をもたらし得、そしてこれは、中程度又は軽度のＡＥＣＯＰＤの頻度又は期間の増大を伴い得る。
【0108】
ある場合には、１つ以上の症状は、ベースラインと比較して、ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象の頻度又は期間の低下から選択される。ある場合には、ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘの頻度又は期間の低下は、ベースラインと比較して、４、８、１２、１６、２９、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８、又は５２週目に観察される。
【0109】
ある場合には、本明細書中に記載される、抗ＩＬ－３３抗体又はそのバリアントによる処置は、ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象の頻度の低下をもたらす。ある場合には、ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象の頻度の低下は、ベースラインと比較して、ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象の頻度の５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％の低下である。ある場合には、ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象の頻度の低下は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１ヵ月にわたる低下である。ある場合には、ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象の頻度の低下は、一年のＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象頻度の低下である。一部の実施形態において、ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象の頻度の低下は、平均で８週に１回のＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象、１６週に１回のＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象、３２週に１回のＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象、５２週に１回のＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象、又は５２週に１回未満のＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象への低下である。
【0110】
ある場合には、本明細書中に記載される、抗ＩＬ－３３抗体又はそのバリアントによる処置は、ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象の平均期間の低下をもたらす。ある場合には、ＡＥＣＯＰＤの平均期間の低下は、ベースラインと比較して、ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象の平均期間の５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％の低下である。ある場合には、ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ事象の平均期間の低下は、２４時間以下の平均期間への低下である。
【0111】
ある場合には、処置は、ベースラインと比較して、２４時間にわたる客観的咳頻度の低下をもたらす。２４時間にわたる客観的咳頻度は、自動化咳モニター（ＡＣＭ）、例えば、ＶｉｔａｌｏＪＡＫ（商標）（Ｖｉｔａｌｏｇｒａｐｈ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）を用いて測定され得、これは、およそ２４時間、対象にフィットして着用されて、咳頻度を記録する。これ以外にも、客観的咳頻度は、代用の手段、例えば対象のレコーディング又は直接的観察によって記録されてから、集計又はカウントの構築が続く。一部の実施形態において、客観的咳頻度の低下は、ベースラインと比較して、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は９５％超の低下である。
【0112】
ある場合には、処置は、ベースラインと比較して、リリーバーインヘラ使用が挙げられるリリーバー薬物使用の低下をもたらす。リリーバー使用は、２４時間の期間において対象によって用いられるパフの数（すなわち、該当する場合、異なるリリーバーの合計）として表され得る。ある場合には、リリーバー使用は、２４時間の期間における平均使用、すなわち、期間中の、そして２４時間にわたって平均したリリーバー使用の総数として表され、期間は、大体２４時間である。ある場合には、リリーバー薬物使用の低下は、ベースラインと比較して、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は９５％超の低下である。
【0113】
ある場合には、処置は、ベースラインと比較して、ＥＸＡＣＴ－ＰＲＯスコアの低下をもたらす。一部の実施形態において、低下は、ベースラインと比較して、ＥＸＡＣＴ－ＰＲＯスケールで５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９５点、又はそれを超える。ある場合には、低下は、５０以上のベースラインスコアから５０未満の処置後スコアである。ある場合には、低下は、６０以上、７０以上、又は８０以上のベースラインスコアから、５０未満の処置後スコアである。ある場合には、低下は、５０以上、６０以上、７０以上、又は８０以上のベースラインスコアから、４０未満の処置後スコアである。ある場合には、低下は、４０以上、６０以上、７０以上、又は８０以上のベースラインスコアから、３０未満の処置後スコアである。
【0114】
ある場合には、処置は、ベースラインと比較して、Ｅ－ＲＳ（商標）：ＣＯＰＤスコアの低下をもたらす。ある場合には、低下は、ベースラインと比較して、Ｅ－ＲＳ（商標）：ＣＯＰＤスケールで５、１０、１５、２０、２５、３０、３５点、又はそれを超える。ある場合には、息切れドメインの低下は、９以上のベースラインスコアから、９未満の処置後スコアである。ある場合には、咳及び痰ドメインの低下は、６以上のベースラインスコアから、６未満の処置後スコアである。ある場合には、胸症状ドメインの低下は、７以上のベースラインスコアから、７未満の処置後スコアである。
【0115】
ある場合には、処置は、ベースラインと比較して、咳視覚的アナログスケール（咳ＶＡＳ）の向上をもたらす。咳ＶＡＳ又は咳重篤度ＶＡＳは、対象によって横線でマークされた１００ｍｍの線形スケールを含み、咳症状の重篤度について２４時間前の対象による主観的な評価を測定して、０ｍｍは「咳なし」を表し、１００ｍｍは「最も激しい咳」を表す（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ ２００６）。ある場合には、向上は、ベースラインと比較して、咳ＶＡＳの５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は９５％超の低下である。
【0116】
ある場合には、処置は、ベースラインと比較して、息切れ、咳、及び痰スケール（ＢＣＳＳ）スコアの向上をもたらす。ある場合には、向上は、ベースラインと比較して、総スコアの低下である。ある場合には、向上は、総スコアの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１０点超の向上である。ある場合には、向上は、ベースラインと比較して、痰及び／又は咳ドメインスコアの低下を含む。一部の実施形態において、向上は、痰及び／又は咳ドメインスコアの２、３、４、又は５点の低下である。ある場合には、ＢＣＳＳスコアの向上は、＞２から＜２への痰及び／又は咳ドメインスコアの引下げを含む。ある場合には、ＢＣＳＳスコアの向上は、＞２から＜２への痰及び／又は咳ドメインスコアの引下げを含む。
【0117】
ある場合には、処置は、ベースラインと比較して、咳及び痰評価アンケート（ＣＡＳＡ－Ｑ）スコアの向上をもたらす。ＣＡＳＡ－Ｑは、７日以前の頻度、重篤度、及び日常活動に及ぼす影響に基づいて、咳及び痰を評価する自己管理アンケートである（Ｃｒａｗｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ ２００８；Ｍｏｎｚ ｅｔ ａｌ ２０１０）。ＣＡＳＡ－Ｑは、４つのドメイン：咳症状、咳の影響、痰症状、及び痰の影響を含有する。各ドメインは、３～８つの項目を含有し、これらは各々、頻度について「一度もない」から「常に」までの、そして強度について「全くない」から「大変／極めて」までの５つのカテゴリーで答えられる。ドメイン毎に、項目は合計されて、０から１００に及ぶスコアを得るために再スケールされ、スコアが高いほど症状が少ない、又は影響が小さいという関連がある。ある場合には、向上は、ベースラインと比較して、４つのドメインの１つ以上のスコアの増大である。ある場合には、ドメインのスコアは、ベースラインと比較して、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０点、又はそれを超えて増大する。
【0118】
ある場合には、処置は、ベースラインと比較して、Ｓｔ Ｇｅｏｒｇｅの呼吸アンケート（ＳＧＲＱ）スコアの向上をもたらす。ＳＧＲＱは、気道閉塞疾患患者の健康状況を測定するために開発された５０項目ｅＰＲＯ手段である（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ １９９１）。アンケートは、２つのパートに分けられる：パート１は、前の４週における呼吸器症状の重篤度に関係する８項目からなる；パート２は、日常活動及び個人の呼吸状態の社会心理的影響に関係する４２項目からなる。ＳＧＲＱは、総スコア及び３つのドメインスコア（症状、活動、及び影響）をもたらす。総スコアは、健康状況全般に及ぼす疾患の影響を示す。この総スコアは、障害全体のパーセンテージとして表され、１００は、考えられる最悪の健康状況を表し、０は、考えられる最良の健康状況を示す。同様に、ドメインスコアは、０～１００に及び、スコアが高いほど障害が大きいことを示す。実験に基づくデータ及び患者とのインタビューに基づいて、４つの単位の変化が、臨床における最小重要差と関連する。スコア化アルゴリズムについての具体的な詳細が、開発者によってユーザーマニュアル中に記載されている（Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｆｏｒｄｅ ２００９）。ある場合には、向上は、ベースラインと比較して、ＳＧＲＱスコアの低下が４単位以上である。一部の実施形態において、向上は、ベースラインと比較して、ＳＧＲＱスコアの低下が、８、１２、１６、２０単位、又はそれを超える。ある場合には、向上は、ベースラインと比較して、ＳＧＲＱスコアの低下が、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０単位、又はそれを超える。
【0119】
ある場合には、処置は、呼吸困難、痰容量の増大、痰色の変化、咳、喘鳴、咽頭炎、風邪症状（鼻水又は鼻づまり）、及び他の原因のない発熱から選択されるＣＯＰＤの症状の頻度、期間、又は重篤度の低下をもたらす。ある場合には、処置は、呼吸困難、痰容量の増大、及び痰色の変化から選択される症状の頻度、期間、又は重篤度の低下をもたらす。一部の実施形態において、処置は、咳、喘鳴、咽頭炎、風邪症状（鼻水又は鼻づまり）、及び他の原因のない発熱から選択される症状の頻度、期間、又は重篤度の低下をもたらす。
【0120】
ある場合には、処置は、咳、粘液／痰の産生、疲労感、息切れ、発熱、悪寒、及び／又は胸部不快感から選択される、対象における慢性気管支炎の症状の１つ以上の頻度、期間の低下をもたらす。ある場合には、処置は、慢性気管支炎の症状の頻度、期間、又は重篤度の、平均で８週に１症例、１６週に１症例、３２週に１症例、５２週に１症例、又は５２週に１症例未満への低下をもたらす。
【0121】
抗ＩＬ－３３抗体
本明細書中に記載される治療法は、抗ＩＬ－３３抗体、並びにそのバリアント及び断片に関する。
本明細書中に記載される治療法は、抗ＩＬ－３３抗体、並びにそのバリアント及び断片に関する。
【0122】
インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）は、ＩＬ３３遺伝子によってコードされるインターロイキン－１（ＩＬ－１）サイトカインファミリーのメンバーである。ＩＬ－３３は、平滑筋細胞、上皮細胞、及び内皮細胞等の構造細胞が挙げられる複数の細胞型において構成的に発現される。また、ＩＬ－３３の発現は、マクロファージ及び樹状細胞中の炎症性因子によって誘導され得ることが報告されている。アレルゲン、毒素、及び病原体等の環境トリガーによって引き起こされる細胞ストレス、並びに機構的損傷が、ＩＬ－３３の放出を招き得る。遊離ＩＬ－３３は、腫瘍形成抑制因子２（ＳＴ２）タンパク質及びインターロイキン－１受容体アクセサリタンパク質（ＩＬ－１ ＲＡｃＰ）で構成されるヘテロ二量体ＩＬ－３３受容体複合体と会合して、アダプタタンパク質であるミエロイド系分化一次応答８８（ＭｙＤ８８）及び場合によりＭｙＤ８８アダプタ様（Ｍａｌ）タンパク質を介してＡＰ－１及びＮＦ－κＢ経路を活性化する。ＩＬ－３３は、ＩＩ型自然リンパ球（ＩＬＣ２）、マスト細胞、好塩基球、好酸球、及び樹状細胞が挙げられる多数の細胞型を刺激して、免疫応答を促進する。
【0123】
本明細書で互換的に用いられる用語「インターロイキン１受容体様１（ＩＬ１ＲＬ１）」及び「ＳＴ２」は、特に明記しない限り、霊長類（例えばヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物が挙げられるあらゆる脊椎動物源に由来する天然のあらゆるＳＴ２を指す。ＳＴ２は、当該技術において、ＤＥＲ４、Ｔ１、及びＦＩＴ－１とも称される。当該用語は、「完全長の」未処理のＳＴ２、及び細胞におけるプロセシングから得られるあらゆる形態のＳＴ２を包含する。デュアルプロモータ系からの差次的ｍＲＮＡ発現から生じる可溶性型（ＩＬ １ ＲＬ １－ａとしても知られているｓＳＴ２）及び膜貫通型（ＩＬ １ ＲＬ １－ｂとしても知られているＳＴ２Ｌ）、並びに選択的スプライシングから生じるＳＴ２Ｖ及びＳＴ２ＬＶが挙げられる、ＳＴ２の少なくとも４種のアイソフォームが当該技術において知られている。ＳＴ２Ｌのドメイン構造は、３つの細胞外免疫グロブリン様Ｃ２ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞質Ｔｏｌｌ／インターロイキン－１受容体（ＴＩＲ）ドメインを含む。ｓＳＴ２は、ＳＴ２Ｌ内に含有される膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを欠き、９個のユニークなアミノ酸（ａ．ａ．）Ｃ末端配列を含む（例えば、Ｋａｋｋａｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．４０ ７：８２７－８４０，２００８参照）。ｓＳＴ２は、可溶性ＩＬ－３３を阻害するデコイ受容体として機能し得る。また、当該用語は、ＳＴ２の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント（例えば、第３の免疫グロブリンモチーフを欠き、且つ固有の疎水性尾部を有するＳＴ２Ｖ、及びＳＴ２Ｌの膜貫通ドメインを欠くＳＴ２ＬＶ）、又は対立遺伝子バリアント（例えば、本明細書中に記載される、ＣＯＰＤリスクに対して保護的であるか、又はＣＯＰＤリスクを付与するバリアント）を包含する。例示的なヒトＳＴ２のアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受託番号００１６３８に見出され得る。ＳＴ２は、共受容体タンパク質ＩＬ－１ ＲＡｃＰと共にＩＬ－３３受容体の一部である。ＩＬ－３３がＳＴ２及び共受容体インターロイキン－１受容体補助タンパク質（ＩＬ－１ ＲＡｃＰ）に結合すると、下流シグナル伝達を促進する１：１：１の三成分シグナル伝達複合体が形成される（Ｌｉｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １７（１０）：１３９８－１４１０，２００９、及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１０（３７）：１４９１８－１４９２４，２０１３）。
【0124】
ＩＬ－３３／ＳＴ２シグナル伝達軸の構成要素に特異的に結合してこれを阻害する抗体又は抗体バリアントが、ＣＯＰＤの処置に有用であり得ると考えられる。
【0125】
「抗体」は、最も広範な意味で用いられており、所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、及び抗体断片が挙げられるがこれらに限定されない、種々の抗体構造を包含する。
【0126】
特に、抗ＩＬ３３抗体又は抗体バリアント、すなわち、ＩＬ－３３に特異的に結合してこれを阻害／中和する抗体が、ＣＯＰＤの処置に有効であると考えられる。ある場合には、抗体は、モノクローナル（ＭＡｂ）；組換え；キメラ；ヒト化、例えば相補性決定領域（ＣＤＲ）－グラフト化；ヒト；抗体バリアント（単鎖が挙げられる）；及び／又は二重特異性；並びにそれらの断片；バリアント；又は誘導体であり得る。抗体断片は、注目するポリペプチド上のエピトープに結合する抗体の部分を含む。そのような断片の例として、完全長抗体の酵素的切断によって生成されるＦａｂ及びＦ（ａｂ’）断片が挙げられる。他の結合断片として、抗体可変領域をコードする核酸配列を含有する組換えプラスミドの発現等の組換えＤＮＡ技術によって生成されるものが挙げられる。
【0127】
モノクローナル抗体は、治療薬又は診断法として用いられるように修飾されてよい。本明細書中で用いられる「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」は、実質的に同一のアミノ酸配列を有するか、又は同じ遺伝源に由来する、抗体、二重特異性抗体その他が挙げられるポリペプチドを指す。また、当該用語は、単一の分子組成の抗体分子の調製を含む。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一結合特異性及び親和性を示す。
【0128】
一例が、重鎖（Ｈ）及び／又は軽鎖（Ｌ）の一部分が特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同である一方、鎖の残りが、別の種に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体である。また、含まれるのは、所望の生物活性を示す限り、そのような抗体の断片である。米国特許第４，８１６，５６７号明細書；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８１：６８５１－５５参照。
【0129】
別の場合には、モノクローナル抗体は「ヒト化」抗体である。非ヒト抗体をヒト化する方法が、当該技術において周知である。米国特許第５，５８５，０８９号明細書及び米国特許第５，６９３，７６２号明細書参照。概して、ヒト化抗体は、非ヒトである源から導入された１つ以上のアミノ酸残基を有する。ヒト化は、例えば、当該技術に記載される方法（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－２７；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－３６）を用いて、げっ歯類相補性決定領域の少なくとも一部分を、ヒト抗体の対応する領域と置換することによって実行することができる。
【0130】
また、意図されるのは、ＩＬ－３３に結合するヒト抗体及び抗体バリアント（抗体断片が挙げられる）である。ヒト抗体のレパートリーを生成することができるトランスジェニック動物（例えばマウス）を、内因性免疫グロブリン産生の不在下で用いて、そのような抗体が、場合によっては担体にコンジュゲートしたポリペプチド抗原（すなわち、少なくとも６つの連続アミノ酸を有する）による免疫化によって生成される。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：２５５１－５５；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－５８；Ｂｒｕｇｇｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｙｅａｒ ｉｎ ｌｍｍｕｎｏ．７：３３参照。また、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９６／０５９２８号明細書及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０６９２６号明細書参照。追加の方法が、米国特許 第５，５４５，８０７号明細書、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／２４５号明細書及び国際出願ＰＣＴ／ＧＢ８９／０１２０７号明細書、並びに欧州特許第５４６０７３８１号明細書及び欧州特許出願公開第５４６０７３Ａ１号明細書に記載されている。また、ヒト抗体は、本明細書中に記載されるように、宿主細胞中での組換えＤＮＡの発現によって、又はハイブリドーマ細胞中での発現によって生成することができる。
【0131】
キメラ、ＣＤＲグラフト、及びヒト化抗体及び／又は抗体バリアントは典型的に、組換え方法によって生成される。抗体をコードする核酸が、本明細書中に記載される材料及び手順を用いて、宿主細胞中に導入されて発現される。一例において、抗体は、哺乳動物宿主細胞、例えばＣＨＯ細胞中で産生される。モノクローナル（例えばヒト）抗体は、本明細書中に記載されるように、宿主細胞中での組換えＤＮＡの発現によって、又はハイブリドーマ細胞中での発現によって産生され得る。
【0132】
本方法に有用な抗体及び抗体バリアント（抗体断片を含む）は、以下を含み得る：（ａ）配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに（ｂ）配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域。
【0133】
また、本明細書中で開示される方法での使用に企図されるのは、配列番号４に示す配列と少なくとも９５％、９０％、又は８５％同一の重鎖可変領域（ＶＨ）ドメインを含む抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントである。場合によっては、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、配列番号８に示す配列と少なくとも９５％、９０％、８５％同一の軽鎖可変領域（ＶＬ）ドメインを含む。ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、以下を含む：（ａ）配列番号４に示す配列と少なくとも９５％、９０％、又は８５％同一の重鎖可変領域（ＶＨ）；及び（ｂ）配列番号８に示す配列と少なくとも９５％、９０％、８５％同一の軽鎖可変領域（ＶＬ）。
【0134】
ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体は、参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第２０１６／１５６４４０号パンフレットに開示される３３＿６４００８７＿７Ｂである。３３＿６４００８７＿７Ｂ（当該技術においてＭＥＤＩ３５０６とも称される）は、ＩＬ－３３の還元形態（ｒｅｄＩＬ－３３）に高い親和性で結合する抗ＩＬ－３３抗体である。また、３３＿６４００８７＿７Ｂは、ｒｅｄＩＬ－３３の、酸化形態（ｏｘＩＬ－３３）への変換を阻害し、これは、ＲＡＧＥを介してシグナル伝達を誘導して上皮細胞増殖を誘導することが示されている。
【0135】
３３＿６４００８７＿７Ｂは、以下を有する例示的な抗ＩＬ－３３抗体である：（ａ）配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに（ｂ）配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域。
【0136】
また、３３＿６４００８７＿７Ｂは、配列番号４に示すアミノ酸配列を有するＶＨドメイン及び配列番号８に示すアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。
【0137】
３３＿６４００８７＿７Ｂは、ＩｇＧ１抗体であり、ＩｇＧ１鎖を含む３３＿６４００８７＿７Ｂの完全長軽鎖及び重鎖の配列は、配列番号９及び１０にそれぞれ示される。
【0138】
場合によっては、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、ヒトにおける３３＿６７００８７＿７Ｂと類似の、又は同じ薬物動態学的（ｐＫ）特徴を有する。
【0139】
特に、抗ＩＬ－３３抗体又は抗体バリアントは、ヒトにおける半減期が、３３＿６７００８７＿７Ｂと類似するか、又は同じであり得る。ヒトにおける半減期が３３＿６７００８７＿７Ｂと類似するか、又は同じ抗ＩＬ－３３抗体又は抗体バリアントは、３０ｍｇ Ｑ２Ｗの用量にて投与される場合、半減期が約１０～約２０日、約１２～約１５日、又は約１２．７日であり得る。ヒトにおける半減期が３３＿６７００８７＿７Ｂと類似するか、又は同じ抗ＩＬ－３３抗体又は抗体バリアントは、１００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量にて投与される場合、半減期が約１０～約２０日、約１２～約１５日、又は約１３．２日であり得る。ヒトにおける半減期が３３＿６７００８７＿７Ｂと類似するか、又は同じ抗ＩＬ－３３抗体又は抗体バリアントは、３００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量にて投与される場合、半減期が約１０～約２０日、約１２～約１５日、又は約１４．８日であり得る。
【0140】
ある場合には、ＩＬ－３３抗体又はそのバリアントは、ＩＬ－３３の、３３＿６４００８７－７Ｂ（国際公開第２０１６／１５６４４０号パンフレットに記載）への結合を競合的に阻害し得る。国際公開第２０１６／１５６４４０号パンフレットは、３３＿６４００８７－７Ｂが、特に高い親和性でｒｅｄＩＬ－３３に結合して、ＳＴ－２及びＲＡＧＥ依存性の双方のＩＬ－３３シグナル伝達を減衰させることを開示している。抗体又はそのバリアントは、エピトープへの参照抗体の結合をある程度ブロックするという範囲内でそのエピトープに特異的に結合するのであれば、所与のエピトープへの参照抗体の結合を競合的に阻害すると言われる。競合的阻害は、当該技術において知られているあらゆる方法、例えば、競合ＥＬＩＳＡアッセイ等の固相アッセイ、解離促進ランタニド蛍光イムノアッセイ（ＤＥＬＦＩＡ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、及び放射性リガンド結合アッセイによって判定され得る。例えば、当業者であれば、参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２０１６／１５６４４０号パンフレットの段落８８１～８８６に記載されているＨＴＲＦアッセイ等のインビトロ競合結合アッセイを用いることによって、抗体又はそのバリアントがＩＬ－３３への結合について競合するかを判定することができる。例えば、当業者であれば、３３＿６４００８７－７Ｂをドナー蛍光体で標識して、複数の濃度をアクセプタ蛍光体標識ｒｅｄＩＬ－３３の固定濃度試料と混合することができる。続いて、各試料内のドナー蛍光体とアクセプタ蛍光体との間の蛍光共鳴エネルギー転移を測定して、結合特性を確認することができる。競合的結合抗体分子を解明するために、当業者であれば、最初に種々の濃度の試験結合分子を、固定濃度の標識３３＿６４００８７－７Ｂ抗体と混合することができる。標識化抗体のみの陽性対照と比較した、混合物を標識化ＩＬ－３３とインキュベートした場合のＦＲＥＴシグナルの低減が、ＩＬ－３３への競合的結合を示す。抗体又はそのバリアントは、所与のエピトープへの参照抗体の結合を少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、又は少なくとも５０％競合的に阻害すると言われ得る。
【0141】
種々の場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、単鎖抗体、単量体の抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｆａｂ断片、ｌｇＧ１抗体、ｌｇＧ２抗体、ｌｇＧ３抗体、及びｌｇＧ４抗体から選択される。ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体バリアントは、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｆａｂ断片、単一ドメイン抗体、ｓｃＦｖからなる群から選択され、用量は、結合部位が、二価抗体によって投与されるものと等モルとなるように調整される。
【0142】
ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＩＬ－３３に結合する。種々の場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、配列番号１１のアミノ酸配列を含む完全長ＩＬ－３３タンパク質の成熟形態に結合することができる。種々の場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、配列番号１１のアミノ酸７２～２７０、７９～２７０、９５～２７０、９９～２７０、１０７～２７０、１０９～２７０、１１１～２７０、又は１１２～２７０を含むＩＬ－３３タンパク質断片に結合することができる。
【0143】
種々の場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、ＩＬ－３３の還元形態（ｒｅｄ－ＩＬ－３３）及び／又は酸化形態（ｏｘ－ＩＬ－３３）に結合することができる。ある場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、ＩＬ－３３の還元形態（ｒｅｄ－ＩＬ－３３）及び／又は酸化形態（ｏｘ－ＩＬ－３３）に選択的に結合することができる。
【0144】
種々の場合には、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、本明細書中で定義されるＩＬ－３３又はその断片を阻害することができる阻害抗体であり得る。種々の場合には、阻害抗体は、ＩＬ－３３受容体とのＩＬ－３３又はその断片の結合を阻害することができる。
【実施例】
【0145】
実施例１－抗インターロイキン－３３抗体トゾラキマブについての機構の証明：健康な成人及び慢性閉塞性肺疾患を患う参加者における第１相研究の結果
アラーミンサイトカインインターロイキン（ＩＬ）－３３は、組織損傷後の炎症性応答及びリモデリング応答を統制する（Ｓｃｏｔｔ ＩＣ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ，２０１８．８：３３６３；Ｃｏｈｅｎ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１５； ６：８３２７；Ｍｕｒｄａｃａ Ｇ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ ２０１９；２０：５８５６）。過剰なＩＬ－３３は、ＣＯＰＤにおいて慢性閉塞性肺疾患を開始且つ駆動する重要な役割を果たす（Ａｌｌｉｎｎｅ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１９；１４４：１６２４－３７．ｅ１０；Ｓｃｈｍｉｔｚ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２００５；２３：４７９－９０）。トゾラキマブ（ＭＥＤＩ３５０６）は、ＩＬ－３３を特異的且つ強力に標的とするヒト免疫グロブリンＧ１モノクローナル抗体である。このファースト・イン・ヒューマン研究（ＮＣＴ０３０９６７９５）は、トゾラキマブの安全性、忍容性、薬物動態、及び免疫原性を評価した。この報告は、本研究由来のトゾラキマブについての機構の証明を詳述している。
アラーミンサイトカインインターロイキン（ＩＬ）－３３は、組織損傷後の炎症性応答及びリモデリング応答を統制する（Ｓｃｏｔｔ ＩＣ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ，２０１８．８：３３６３；Ｃｏｈｅｎ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１５； ６：８３２７；Ｍｕｒｄａｃａ Ｇ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ ２０１９；２０：５８５６）。過剰なＩＬ－３３は、ＣＯＰＤにおいて慢性閉塞性肺疾患を開始且つ駆動する重要な役割を果たす（Ａｌｌｉｎｎｅ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１９；１４４：１６２４－３７．ｅ１０；Ｓｃｈｍｉｔｚ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２００５；２３：４７９－９０）。トゾラキマブ（ＭＥＤＩ３５０６）は、ＩＬ－３３を特異的且つ強力に標的とするヒト免疫グロブリンＧ１モノクローナル抗体である。このファースト・イン・ヒューマン研究（ＮＣＴ０３０９６７９５）は、トゾラキマブの安全性、忍容性、薬物動態、及び免疫原性を評価した。この報告は、本研究由来のトゾラキマブについての機構の証明を詳述している。
【0146】
方法
３パート第１相ランダム化盲検化プラセボ対照研究を、英国において２つのセンターにわたって２０１７年５月１５日から２０１９年９月３０日の間に行った。全てのコホートにおいて、参加者を３：１にランダム化して、トゾラキマブ：プラセボを受けさせた。この報告は、パート１及び２由来のデータを示す。
３パート第１相ランダム化盲検化プラセボ対照研究を、英国において２つのセンターにわたって２０１７年５月１５日から２０１９年９月３０日の間に行った。全てのコホートにおいて、参加者を３：１にランダム化して、トゾラキマブ：プラセボを受けさせた。この報告は、パート１及び２由来のデータを示す。
【0147】
イエダニ（ＨＤＭ）に対して軽度のアトピー及び感受性の既往歴があるパート１の適格な参加者が、３００ｍｇの静脈（ＩＶ）、又は１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、若しくは３００ｍｇの皮下（ＳＣ）トゾラキマブ又はプラセボの単回漸増用量（ＳＡＤ）を受けた。Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＧＯＬＤ）のグレードＩ～ＩＩ ＣＯＰＤを患うパート２の適格な参加者が、３０ｍｇ、１００ｍｇ、又は３００ｍｇのＳＣトゾラキマブ又はプラセボの複数回漸増用量（ＭＡＤ）を受けた。
【0148】
薬力学（ＰＤ）を調査結果として評価した。血清中の（全てのコホート）、そして非侵襲性ｎａｓｏｓｏｒｐｔｉｏｎによる局所気道鼻粘膜内層流体（ＭＬＦ）試料中の（ＭＡＤコホート）ＩＬ－３３形態について、ターゲットエンゲージメントをｕｌｔｒａ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅアッセイにより測定した。また、ｓＳＴ２の血清レベルを測定した。ＩＬ－３３誘発の後に、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）を全血アッセイによりエクスビボで測定した（ＳＡＤコホート）。Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を用いて、炎症性メディエータに及ぼすトゾラキマブのＰＤ効果を調査した（ＭＡＤコホート）。全血中の好酸球レベルを測定した（ＭＡＤコホート）。
【0149】
結果
患者ベースラインデモグラフィックは、以下の通りであった。
患者ベースラインデモグラフィックは、以下の通りであった。
【0150】
【表1】
【0151】
合計で、５６人の参加者を登録して、ＳＡＤコホート（軽度のアトピー及びＨＤＭに対する感受性を有する健康な成人）においてランダム化した：トゾラキマブ処置群において４２人及びプラセボ処置群において１４人。２４人の患者を登録して、ＭＡＤコホート（ＧＯＬＤのグレードＩ～ＩＩ ＣＯＰＤを患う成人）においてランダム化した：トゾラキマブ処置群において１８人及びプラセボ処置群において６人。
【0152】
ターゲットエンゲージメントバイオマーカー研究（調査エンドポイント）
トゾラキマブターゲットエンゲージメントを、血清（図１）及び局所気道鼻ＭＬＦ（図２）において実証した。血清において、トゾラキマブは、全てのコホートにわたって、プラセボと比較して、ＩＬ－３３／トゾラキマブ複合体のレベルを上昇させた（図１Ａ［ＳＡＤコホート］及び図１Ｃ［ＭＡＤコホート］）が、内因性ＩＬ－３３／ｓＳＴ２複合体のレベルは、全てのコホートにおいて低下した（図１Ｂ［ＳＡＤコホート］及び図１Ｄ［ＭＡＤコホート］）。トゾラキマブは、あらゆる用量レベルにて、プラセボと比較して、総ｓＳＴ２の血清レベルに有意な影響を与えなかった。
トゾラキマブターゲットエンゲージメントを、血清（図１）及び局所気道鼻ＭＬＦ（図２）において実証した。血清において、トゾラキマブは、全てのコホートにわたって、プラセボと比較して、ＩＬ－３３／トゾラキマブ複合体のレベルを上昇させた（図１Ａ［ＳＡＤコホート］及び図１Ｃ［ＭＡＤコホート］）が、内因性ＩＬ－３３／ｓＳＴ２複合体のレベルは、全てのコホートにおいて低下した（図１Ｂ［ＳＡＤコホート］及び図１Ｄ［ＭＡＤコホート］）。トゾラキマブは、あらゆる用量レベルにて、プラセボと比較して、総ｓＳＴ２の血清レベルに有意な影響を与えなかった。
【0153】
局所気道鼻粘膜内層流体（ＭＬＦ）において、トゾラキマブは、プラセボ（ＭＡＤコホート）と比較して、ＩＬ－３３／トゾラキマブ複合体のレベルを上昇させ（図２Ａ）、そしてＩＬ－３３の還元形態及び酸化形態のレベルを低下させた（図２Ｂ及び図２Ｃ）。
【0154】
循環中の高いレベルのトゾラキマブは、低いレベルの誘導されるＩＦＮ－γと相関する（図３）。
【0155】
薬力学バイオマーカー研究（調査エンドポイント）
トゾラキマブ（３００ｍｇ ＳＣ）は、プラセボと比較して、血清ＩＬ－５及びＩＬ－１３レベルを有意に引き下げた（図４Ａ及び図４Ｂ）。さらに、トゾラキマブは、血中好酸球レベルを有意に引き下げ（図４Ｃ）、そして当該引下げは、ＩＬ－５（反復測度相関［ｒ］＝０．６４；９５％の信頼区間［ＣＩ］：０．２３～０．８６、ｐ＝０．００３４）及びＩＬ－１３（ｒ＝０．７５；９５％ＣＩ：０．４３～０．９１、ｐ＝０．０００１９）の血清レベルの引下げと相関した。
トゾラキマブ（３００ｍｇ ＳＣ）は、プラセボと比較して、血清ＩＬ－５及びＩＬ－１３レベルを有意に引き下げた（図４Ａ及び図４Ｂ）。さらに、トゾラキマブは、血中好酸球レベルを有意に引き下げ（図４Ｃ）、そして当該引下げは、ＩＬ－５（反復測度相関［ｒ］＝０．６４；９５％の信頼区間［ＣＩ］：０．２３～０．８６、ｐ＝０．００３４）及びＩＬ－１３（ｒ＝０．７５；９５％ＣＩ：０．４３～０．９１、ｐ＝０．０００１９）の血清レベルの引下げと相関した。
【0156】
結論
これらのデータは、ＣＯＰＤ患者において、ファースト・イン・ヒューマン研究（ＮＣＴ０３０９６７９５）におけるトゾラキマブについてのＰＤバイオマーカーのターゲットエンゲージメント及び同定によって、機構の証明を示す。ターゲットエンゲージメントを、先駆的ｎａｓｏｓｏｒｐｔｉｏｎサンプリングを用いて、循環系において、そして気道において局所的に、実証した。結果は、第２相研究及び第３相研究へのトゾラキマブのエントリを支持する。第２相研究（ＮＣＴ０４６３１０１６）及び第３相研究（ＮＣＴ０５１６６８８９及びＮＣＴ０５１５８３８７）が、ＣＯＰＤの処置用のトゾラキマブの安全性及び有効性を調査するために、現在進行中である。
これらのデータは、ＣＯＰＤ患者において、ファースト・イン・ヒューマン研究（ＮＣＴ０３０９６７９５）におけるトゾラキマブについてのＰＤバイオマーカーのターゲットエンゲージメント及び同定によって、機構の証明を示す。ターゲットエンゲージメントを、先駆的ｎａｓｏｓｏｒｐｔｉｏｎサンプリングを用いて、循環系において、そして気道において局所的に、実証した。結果は、第２相研究及び第３相研究へのトゾラキマブのエントリを支持する。第２相研究（ＮＣＴ０４６３１０１６）及び第３相研究（ＮＣＴ０５１６６８８９及びＮＣＴ０５１５８３８７）が、ＣＯＰＤの処置用のトゾラキマブの安全性及び有効性を調査するために、現在進行中である。
【0157】
実施例２－中程度から重度の慢性閉塞性肺疾患及び慢性気管支炎を患う参加者において、ＭＥＤＩ３５０６の有効性、安全性、及び忍容性を評価するための第ＩＩ相ランダム化二重盲検プラセボ対照研究（ＦＲＯＮＴＩＥＲ ４）
本実施例は、標準治療（２つの療法又は３つの療法）を維持療法として受けている、中程度又は重度のＣＯＰＤを患う成人対象において、ＭＥＤＩ３５０６の有効性、安全性、ＰＫ、及び免疫原性を評価するための第２相ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群概念実証研究を記載する。また、参加者は、安定した基礎処置中の以前の１２ヵ月において≧１回の中程度又は重度の急性増悪、及び中等度～重度の慢性気管支炎の既往歴があり、痰及び咳症状が激しい。
本実施例は、標準治療（２つの療法又は３つの療法）を維持療法として受けている、中程度又は重度のＣＯＰＤを患う成人対象において、ＭＥＤＩ３５０６の有効性、安全性、ＰＫ、及び免疫原性を評価するための第２相ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群概念実証研究を記載する。また、参加者は、安定した基礎処置中の以前の１２ヵ月において≧１回の中程度又は重度の急性増悪、及び中等度～重度の慢性気管支炎の既往歴があり、痰及び咳症状が激しい。
【0158】
ＭＥＤＩ３５０６（本明細書中で３３＿６４００８７＿７Ｂとも称される）は、ヒトＩＬ－３３に結合するヒトＩｇＧ１ ｍＡｂである。ＭＥＤＩ３５０６は、ヒトＩＬ－３３の完全長成熟形態に非常に高い親和性で結合して、ＳＴ２（ＩＬ－１ＲＬ１としても知られている）受容体の可溶性形態（ｓＳＴ２）及び膜結合形態へのＩＬ－３３結合を妨げる。
【0159】
いくつかの臨床研究及び非臨床研究は、ＩＬ－３３／ＳＴ２シグナル伝達軸が、ＣＯＰＤの病因において重要な役割を果たすことを指し示す。ゆえに、このシグナル伝達経路をブロックすることは、ＣＯＰＤの治療利益となり得る。
【0160】
参加者は、登録前の≧３ヵ月の間に２つの療法（ＩＣＳ＋ＬＡＢＡ又はＬＡＢＡ＋ＬＡＭＡ）又は３つの療法（ＩＣＳ＋ＬＡＢＡ＋ＬＡＭＡ）の安定した施用がなければならず、且つ研究の間、そのままでなければならない。研究を始める前に、以前の増悪後の維持ＣＯＰＤ処置に変化があってはならない。
【0161】
参加者を、６００ｍｇ ＭＥＤＩ３５０６ ＳＣ（２０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩、２２０ｍＭ Ｌ－アルギニン塩酸塩、０．０３％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ５．５）又は容量がマッチするプラセボＳＣ（まとめて「治験薬」と称する）を受けることとなる処置群にランダム化する；１：１の比率、合計７回の用量について全体で４週毎（Ｑ４Ｗ）、２４週目に最終用量。
【0162】
参加者は、この研究において、少なくとも４週のスクリーニング／慣らし（ｒｕｎ－ｉｎ）期間、２４週の介入期間（又は「処置ウィンドウ」）（その間、７回用量ＳＣ Ｑ４Ｗを受ける）、４週の追加期間、及び８週の追跡調査期間について登録する。調査用スキーマを表２で述べる。
【0163】
プライマリエスティマンドは、以下の通りである：１２週目のＦＥＶ１におけるベースラインからの平均変化の差異（ＭＥＤＩ３５０６－プラセボ）を、ＩＴＴ集団について、共分散モデルの反復測度混合効果分析を用いて推定する。これは、参加者が研究介入を中断したか、又はリリーバー療法を受けたかに拘らず、１２週目まで（１２週目を含む）の全ての来院から入手可能な全てのデータを含む。モデルは、ベースライン、好酸球階層、バックグラウンド薬物階層、来院、研究介入、及び来院単位の（ｂｙ ｖｉｓｉｔ）ベースライン、並びに来院単位の研究介入の相互作用についての固定効果を含む。非構造化共分散マトリックスを用いて、来院間での参加者についての観察間の相関を説明する。
【0164】
類似したアプローチを、咳ＶＡＳ、ＢＣＳＳ、ＣＡＳＡ－Ｑ、ＳＧＲＱ、及びリリーバー薬物の分析についてとる。データは、適切な場合には、分析前に対数変換してもよい。目的咳パラメータのベースラインからの変化、及び１２週目のオシロメトリパラメータを、共分散分析を用いて分析する。事象までの時間の分析、及び事象データの年率換算割合は、全ての参加者について入手可能なデータ（これが入手可能な２８週目まで）を含む。事象エンドポイントまでの時間を分析する。
【0165】
スクリーニング手順
参加者は、以下の基準を満たさなければならない：
１．参加者は、４０～７５歳（これを含む）でなければならない。
２．参加者は、喫煙歴がパックイヤー≧１０である現在の喫煙者又は元喫煙者である。
３．参加者は、局所処置ガイドラインの通りに肺炎球菌ワクチン及びインフルエンザワクチンを受けている。
４．参加者は、少なくとも１年間のＣＯＰＤの既往歴が実証されている。
５．参加者は、スクリーニング時に、ＢＤ後ＦＥＶ１／ＦＶＣが＜０．７０、且つＢＤ後ＦＥＶ１が、予測される正常値の＞３０％且つ＜８０％である。この基準評価に、集中肺活量測定を用いる。
６．参加者は、ＳＶ１（スクリーニング）の直ぐ前の少なくとも２年間において、≧３ヵ月間／年の殆どの日における咳及び痰の存在として定義される慢性気管支炎の参加者の既往歴を医師が確認している。
７．参加者は、平均ＢＣＳＳスコアが、ＳＶ３前の１４日にわたって評価される咳ドメインにおいて≧２、そして痰ドメインにおいて≧２である。
８．参加者は、登録前の≧３ヵ月の間に、２つの療法又は３つの療法の安定レジメンが実証されている；研究を始める前に、以前の増悪後の処置に変化があってはならない。２つの療法が、ＩＣＳ＋ＬＡＢＡ又はＬＡＢＡ＋ＬＡＭＡからなり、３つの療法が、ＩＣＳ＋ＬＡＢＡ＋ＬＡＭＡからなる場合。２つの療法及び３つの療法は双方とも、固定用量組合せインヘラの別々のインヘラの形態であってもよいが、霧状の形態でなくてもよい。
９．参加者は、少なくとも３日の期間の間に全身性コルチコステロイド及び／若しくは抗生物質（又はデポー製剤の１回の注射）を必要とする≧１回の中程度若しくは重度のＡＥＣＯＰＤの既往歴、又はスクリーニング前の以前の１２ヵ月においてＡＥＣＯＰＤの理由による入院が実証されている。
１０．臨床的に安定しており、且つＳＶ１（スクリーニング）の前、そして１日目の前の１ヵ月間、ＣＯＰＤの増悪がない参加者。
１１．範囲１９～３５ｋｇ／ｍ２（この値を含む）内のボディマスインデックス。
参加者は、以下の基準を満たさなければならない：
１．参加者は、４０～７５歳（これを含む）でなければならない。
２．参加者は、喫煙歴がパックイヤー≧１０である現在の喫煙者又は元喫煙者である。
３．参加者は、局所処置ガイドラインの通りに肺炎球菌ワクチン及びインフルエンザワクチンを受けている。
４．参加者は、少なくとも１年間のＣＯＰＤの既往歴が実証されている。
５．参加者は、スクリーニング時に、ＢＤ後ＦＥＶ１／ＦＶＣが＜０．７０、且つＢＤ後ＦＥＶ１が、予測される正常値の＞３０％且つ＜８０％である。この基準評価に、集中肺活量測定を用いる。
６．参加者は、ＳＶ１（スクリーニング）の直ぐ前の少なくとも２年間において、≧３ヵ月間／年の殆どの日における咳及び痰の存在として定義される慢性気管支炎の参加者の既往歴を医師が確認している。
７．参加者は、平均ＢＣＳＳスコアが、ＳＶ３前の１４日にわたって評価される咳ドメインにおいて≧２、そして痰ドメインにおいて≧２である。
８．参加者は、登録前の≧３ヵ月の間に、２つの療法又は３つの療法の安定レジメンが実証されている；研究を始める前に、以前の増悪後の処置に変化があってはならない。２つの療法が、ＩＣＳ＋ＬＡＢＡ又はＬＡＢＡ＋ＬＡＭＡからなり、３つの療法が、ＩＣＳ＋ＬＡＢＡ＋ＬＡＭＡからなる場合。２つの療法及び３つの療法は双方とも、固定用量組合せインヘラの別々のインヘラの形態であってもよいが、霧状の形態でなくてもよい。
９．参加者は、少なくとも３日の期間の間に全身性コルチコステロイド及び／若しくは抗生物質（又はデポー製剤の１回の注射）を必要とする≧１回の中程度若しくは重度のＡＥＣＯＰＤの既往歴、又はスクリーニング前の以前の１２ヵ月においてＡＥＣＯＰＤの理由による入院が実証されている。
１０．臨床的に安定しており、且つＳＶ１（スクリーニング）の前、そして１日目の前の１ヵ月間、ＣＯＰＤの増悪がない参加者。
１１．範囲１９～３５ｋｇ／ｍ２（この値を含む）内のボディマスインデックス。
【0166】
ランダム化及び投与
ランダム化は、研究来院３（ＳＶ３－１日目）にて起こる。適格基準を満たし続ける参加者を、先に記載するように、処置群にランダム化する。血液試料、尿試料、有効性評価、及び安全性評価を実行して、ベースラインを確立する。
ランダム化は、研究来院３（ＳＶ３－１日目）にて起こる。適格基準を満たし続ける参加者を、先に記載するように、処置群にランダム化する。血液試料、尿試料、有効性評価、及び安全性評価を実行して、ベースラインを確立する。
【0167】
ランダム化を、ベースライン血中好酸球（＜３００細胞／μＬ対≧３００細胞／μＬ）及びバックグラウンド薬物（ＩＣＳを含む対ＩＣＳを含まない）によって階層化する。
【0168】
最初の治験薬（ＩＰ）投与は、研究来院３（１日目）にて起こり、処置ウィンドウ中に治験薬の最初の用量を投与することを含む。
【0169】
６００ｍｇ ＭＥＤＩ３５０６を投与するには、用量あたり２回×２ｍＬ ＳＣ注射を必要とする。プラセボ群は、注射容量がＭＥＤＩ３５０６群にマッチする。
【0170】
研究来院４（２日目）にて、参加者は、自己評価有効性報告手順の厳守の評価、及び安全性評価のために戻る。手順を表４に概説する。
【0171】
第２の治験薬投与は、研究来院６（２９±３日目）にて起こる。
【0172】
第３の治験薬投与は、研究来院７（５７±３日目）にて起こる。
【0173】
第４の治験薬投与は、研究来院８（８５±３日目）にて起こる。
【0174】
第５の治験薬投与は、研究来院９（１１３±３日目）にて起こる。
【0175】
第６の治験薬投与は、研究来院１０（１４１±３日目）にて起こる。
【0176】
第７の最終治験薬投与は、研究来院１１（１６９±３日目）にて起こる。
【0177】
エンドポイント
プライマリエンドポイント来院は、研究来院１０（１１３±４日目）にて評価されるように、１２週目に起こる。
プライマリエンドポイント来院は、研究来院１０（１１３±４日目）にて評価されるように、１２週目に起こる。
【0178】
プライマリエンドポイントは、クリニックＢＤ前 ＦＥＶ１におけるベースラインから１２週目までの変化の向上である。１秒努力呼気肺活量は実証されており、ＣＯＰＤ研究において臨床的に重要なエンドポイントであり、類似した慢性気管支炎患者集団における現在の標準治療（２つ／３つの療法）へのアドオン療法の登録を支持するのに用いられる治験に広範囲にわたって用いられている（Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ ２０１５）。
【0179】
入手可能なデータに基づいて、サンプルサイズ決定において想定されるＦＥＶ１の向上は、１２週目までに達成されると予想される。しかしながら、ＦＥＶ１の向上は、重要であるが、ＣＯＰＤにおいて満たされていない医療ニーズを満たすのに十分でないと考えられる。ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘのセカンダリエンドポイントの評価を可能にするために、プライマリエンドポイントデータの収集後に処置を続けて、更なる事象を収集する。また、介入期間が長くなると、１２週目を越えてのＦＥＶ１に及ぼす処置効果の調査評価が可能となる。
【0180】
セカンダリエンドポイントは、２８週目のＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘである。また、クリニックＢＤ前ＦＥＶ１ の変化を、２８週目に評価する。
【0181】
疾患病理及び／又はＭＥＤＩ３５０６の作用機構に関連するバイオマーカーの評価のために、血液試料を対象から収集する。
【0182】
結果
この第２相臨床研究において対象に投与されるＭＥＤＩ３５０６の最も高い用量は、ＳＣ注射Ｑ４Ｗによる６００ｍｇである。この用量は、第１相臨床研究（研究Ｄ９１８０Ｃ００００１）において投与される最も高い用量（すなわち、３００ｍｇ ＩＶ ＭＥＤＩ３５０６の単回用量）と比較して、定常状態での最大濃度（Ｃｍａｘ，ｓｓ；およそ２．５倍）及びＡＵＣ（およそ１．６倍）に換算して、曝露がより低いと予測される。ＳＣ注射Ｑ４Ｗによる６００ｍｇの用量は、同じ研究において投与される最も高い複数回用量（すなわち、３００ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗ）と比較して、Ｃｍａｘ，ｓｓがより高いが、ＡＵＣが同じであると予測される（表６）。
この第２相臨床研究において対象に投与されるＭＥＤＩ３５０６の最も高い用量は、ＳＣ注射Ｑ４Ｗによる６００ｍｇである。この用量は、第１相臨床研究（研究Ｄ９１８０Ｃ００００１）において投与される最も高い用量（すなわち、３００ｍｇ ＩＶ ＭＥＤＩ３５０６の単回用量）と比較して、定常状態での最大濃度（Ｃｍａｘ，ｓｓ；およそ２．５倍）及びＡＵＣ（およそ１．６倍）に換算して、曝露がより低いと予測される。ＳＣ注射Ｑ４Ｗによる６００ｍｇの用量は、同じ研究において投与される最も高い複数回用量（すなわち、３００ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗ）と比較して、Ｃｍａｘ，ｓｓがより高いが、ＡＵＣが同じであると予測される（表６）。
【0183】
研究集団における疾患の性質及び重篤度は、曝露全体にもクリアランスにも大きな影響を与えると予想されない。ＡＤでの使用が認可されているモノクローナル抗体についての公開ＰＫデータは、疾患状況（すなわち、健康な対象対ＡＤ対象）が、曝露又はクリアランスに大きな影響がなかったことを示す（Ｋｏｖａｌｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ，２０１６）。それゆえに、発明者らは、ＭＥＤＩ３５０６が、健康な対象及びＣＯＰＤ対象の双方について、類似したＰＫプロファイルを示すと予測する。
【0184】
実施例３－ＣＯＰＤの処置におけるＭＥＤＩ３５０６についての用量選択基準
標的用量を選択するために、ＰＫ／ＰＤモデルを、Ｐｈ１研究（ＮＣＴ０３０９６７９５）由来のターゲットエンゲージメントデータを用いて生成した。より詳細には、ＰＫ／ＰＤモデルは、以下に基づいた：
・第１相由来の体循環におけるＭＥＤＩ３５０６：ＩＬ３３及びＩＬ３３：ＳＴ２複合体の定量的情報。双方の複合体濃度を、ＩＬ－３３の還元形態（ｒｅｄＩＬ－３３）に特異的に結合する自社所有のＩＬ－３３検出試薬を用いて測定した。
・第１相由来のＭＥＤＩ３５０６ ＰＫデータ（線形ＰＫ、半減期（ｔ１／２）１７日）
標的用量を選択するために、ＰＫ／ＰＤモデルを、Ｐｈ１研究（ＮＣＴ０３０９６７９５）由来のターゲットエンゲージメントデータを用いて生成した。より詳細には、ＰＫ／ＰＤモデルは、以下に基づいた：
・第１相由来の体循環におけるＭＥＤＩ３５０６：ＩＬ３３及びＩＬ３３：ＳＴ２複合体の定量的情報。双方の複合体濃度を、ＩＬ－３３の還元形態（ｒｅｄＩＬ－３３）に特異的に結合する自社所有のＩＬ－３３検出試薬を用いて測定した。
・第１相由来のＭＥＤＩ３５０６ ＰＫデータ（線形ＰＫ、半減期（ｔ１／２）１７日）
【0185】
用量選択を知らせた追加の前臨床情報として、以下が挙げられる：
・ｒｅｄＩＬ－３３：ＳＴ２シグナル伝達経路
・ｏｘＩＬ－３３：ＲＡＧＥ：ＥＧＦＲシグナル伝達経路
・ｒｅｄＩＬ－３３：ＳＴ２シグナル伝達経路
・ｏｘＩＬ－３３：ＲＡＧＥ：ＥＧＦＲシグナル伝達経路
【0186】
ｒｅｄＩＬ－３３：ＳＴ２シグナル伝達経路
マウスにおけるアルテルナリア・アルテルナータ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ａｌｔｅｒｎａｔａ）（ＡＬＴ）誘導気道炎症のモデルが、以前に記載されている（Ｋｏｕｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１，１８６：４３７５－４３８７；Ｂａｒｔｅｍｅｓ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１２，１８８：１５０３－１５１３）。内因性ＩＬ－３３が、ＡＬＴ曝露後に急速に放出されて、肺におけるＩＬ－３３依存性ＩＬ－５産生を駆動する。雄又は雌の野生型又はヒト化ＩＬ－３３マウス（６～１０週齢）を、イソフルラン（ｉｓｏｆｌｕｏｒａｎｅ）で短時間麻酔して、２５μｇのＡＬＴ抽出物（Ｇｒｅｅｒ，Ｌｅｎｏｉｒ，ＮＣ）又はビヒクルのいずれかを、５０μｌの総容積で鼻腔内投与した。ＡＬＴによる鼻腔内誘発の２４時間前に、マウスを、ＭＥＤＩ３５０６（０．１、１、２、又は１０ｍｇ／ｋｇ）、アイソタイプ対照ＩｇＧ（ＮＩＰ２２８）、又はビヒクル（ＰＢＳ、１０ｍｌ／ｋｇ）で腹腔内処置した。誘発の２４時間後、マウスをペントバルビタールナトリウムによって麻酔死させてから、瀉血及び気管支肺胞洗浄流体（ＢＡＬＦ）収集を行った。ＢＡＬＦを、気管カニューレを介する洗浄によって収集した。ＢＡＬＦを遠心して、細胞をカウントして（ＦＡＣＳ（ＦａｃｓＣＡＬＩＢＥＲ，ＢＤ）による総細胞）、上清をサイトカインについてＥＬＩＳＡ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）によって分析した。Ｄｉｆｆ－Ｑｕｉｋ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＫ）で染色したサイトスピン調製物に細胞分画カウント（２００細胞／スライド）を実行した。全ての作業は、適切なプロジェクトライセンス権限下で英国内務省（ＵＫ Ｈｏｍｅ Ｏｆｆｉｃｅ）倫理及び飼育管理基準に則り行った。ＭＥＤＩ３５０６によるＩＬ５の用量依存性阻害を、ＢＡＬＦにおいて観察し、有意な抑制が、この研究において試験した最も低い用量０．１ｍｇ／ｋｇにて達成された。３ｍｇ／ｋｇにて、９０％の阻害が達成され、マウスにおける２０μｇ／ｍＬの平均血清全身曝露に相当した。結果を、図５及び図６に示す。
マウスにおけるアルテルナリア・アルテルナータ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ａｌｔｅｒｎａｔａ）（ＡＬＴ）誘導気道炎症のモデルが、以前に記載されている（Ｋｏｕｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１，１８６：４３７５－４３８７；Ｂａｒｔｅｍｅｓ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１２，１８８：１５０３－１５１３）。内因性ＩＬ－３３が、ＡＬＴ曝露後に急速に放出されて、肺におけるＩＬ－３３依存性ＩＬ－５産生を駆動する。雄又は雌の野生型又はヒト化ＩＬ－３３マウス（６～１０週齢）を、イソフルラン（ｉｓｏｆｌｕｏｒａｎｅ）で短時間麻酔して、２５μｇのＡＬＴ抽出物（Ｇｒｅｅｒ，Ｌｅｎｏｉｒ，ＮＣ）又はビヒクルのいずれかを、５０μｌの総容積で鼻腔内投与した。ＡＬＴによる鼻腔内誘発の２４時間前に、マウスを、ＭＥＤＩ３５０６（０．１、１、２、又は１０ｍｇ／ｋｇ）、アイソタイプ対照ＩｇＧ（ＮＩＰ２２８）、又はビヒクル（ＰＢＳ、１０ｍｌ／ｋｇ）で腹腔内処置した。誘発の２４時間後、マウスをペントバルビタールナトリウムによって麻酔死させてから、瀉血及び気管支肺胞洗浄流体（ＢＡＬＦ）収集を行った。ＢＡＬＦを、気管カニューレを介する洗浄によって収集した。ＢＡＬＦを遠心して、細胞をカウントして（ＦＡＣＳ（ＦａｃｓＣＡＬＩＢＥＲ，ＢＤ）による総細胞）、上清をサイトカインについてＥＬＩＳＡ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）によって分析した。Ｄｉｆｆ－Ｑｕｉｋ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＫ）で染色したサイトスピン調製物に細胞分画カウント（２００細胞／スライド）を実行した。全ての作業は、適切なプロジェクトライセンス権限下で英国内務省（ＵＫ Ｈｏｍｅ Ｏｆｆｉｃｅ）倫理及び飼育管理基準に則り行った。ＭＥＤＩ３５０６によるＩＬ５の用量依存性阻害を、ＢＡＬＦにおいて観察し、有意な抑制が、この研究において試験した最も低い用量０．１ｍｇ／ｋｇにて達成された。３ｍｇ／ｋｇにて、９０％の阻害が達成され、マウスにおける２０μｇ／ｍＬの平均血清全身曝露に相当した。結果を、図５及び図６に示す。
【0187】
ｏｘＩＬ－３３：ＲＡＧＥ：ＥＧＦＲシグナル伝達経路
最近、ＩＬ－３３の酸化形態（ｏｘＩＬ－３３、ＩＬ－３３ｏｘ、又はＩＬ－３３ＤＳＢ）は、上皮修復応答を直接弱めて、上皮杯細胞の分化及び増殖を低下させて、粘液産生及びＭＵＣ５ＡＣ等のムチン関連遺伝子の産生を増大させることが発見された。ｏｘＩＬ－３３は、（参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２０２１／０８９５６３号パンフレットに記載される）ＲＡＧＥ及びＥＧＦＲの複合体に結合して、これによりシグナル伝達することによって、上皮に及ぼす病理作用を媒介することが見出された。
最近、ＩＬ－３３の酸化形態（ｏｘＩＬ－３３、ＩＬ－３３ｏｘ、又はＩＬ－３３ＤＳＢ）は、上皮修復応答を直接弱めて、上皮杯細胞の分化及び増殖を低下させて、粘液産生及びＭＵＣ５ＡＣ等のムチン関連遺伝子の産生を増大させることが発見された。ｏｘＩＬ－３３は、（参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２０２１／０８９５６３号パンフレットに記載される）ＲＡＧＥ及びＥＧＦＲの複合体に結合して、これによりシグナル伝達することによって、上皮に及ぼす病理作用を媒介することが見出された。
【0188】
ｏｘＩＬ－３３シグナル伝達経路に対する以下のＭＥＤＩ３５０６濃度を用いて、用量選択を知らせた。
・ｏｘＩＬ－３３媒介機能不全性スクラッチ創傷閉鎖を回復に向かわせる閾値
・ｏｘＩＬ－３３媒介機能不全性スクラッチ創傷閉鎖を回復に向かわせる閾値
【0189】
スクラッチ創傷閉鎖
以前の実験は、ｏｘＩＬ－３３が、健康なヒト気管支上皮細胞において上皮スクラッチ創傷閉鎖を傷つけることを示した（図７Ａ及び図７Ｂ）。障害性の創傷閉鎖は、抗ＳＴ２抗体処置により回復に向かわなかった。このことは、病理作用が、ｏｘＩＬ－３３－ＲＡＧＥ／ＥＧＦＲシグナル伝達軸を介して媒介されることを示す。また、スクラッチ創傷障害が、ＣＯＰＤ対象から得られた気管支上皮細胞において見られた（図８）。
以前の実験は、ｏｘＩＬ－３３が、健康なヒト気管支上皮細胞において上皮スクラッチ創傷閉鎖を傷つけることを示した（図７Ａ及び図７Ｂ）。障害性の創傷閉鎖は、抗ＳＴ２抗体処置により回復に向かわなかった。このことは、病理作用が、ｏｘＩＬ－３３－ＲＡＧＥ／ＥＧＦＲシグナル伝達軸を介して媒介されることを示す。また、スクラッチ創傷障害が、ＣＯＰＤ対象から得られた気管支上皮細胞において見られた（図８）。
【0190】
ｏｘＩＬ－３３媒介スクラッチ創傷閉鎖機能不全を回復に向かわせるのに必要なＭＥＤＩ３５０６の濃度を、Ａ５４９細胞培養物において算出した。
【0191】
Ａ５４９をＡＴＣＣから得て、１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ ＧｌｕｔａＭａｘ培地中で培養した。細胞をアキュターゼ（ＰＡＡ，＃Ｌ１ １－００７）により収集して、５×１０５／１００μＬにて９６ウェルプレート中に播種して、３７℃、５％ＣＯ２にて６～８時間インキュベートした。次いで、ウェルを１００μＬのＰＢＳで２回洗浄してから、１００μＬの飢餓培地（１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ ＧｌｕｔａＭａｘ培地）を加えて、３７℃、５％ＣＯ２にて１８～２４時間インキュベートした。ＷｏｕｎｄＭａｋｅｒ（商標）（Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて、細胞をスクラッチした後に、ウェルを２００μＬのＰＢＳで２回洗浄してから、示す刺激；培地のみ（非刺激対照）、様々な濃度のＭＥＤＩ３５０６又は抗ＴＳＬＰ抗体を含有する、０．１％ＦＢＳ（ｖ／ｖ）及び１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ ＧｌｕｔａＭａｘ培地を加えて、３７℃、５％ＣＯ２に戻した。７２時間にわたる創傷治癒の撮像及び分析のために、プレートをＩｎｃｕｃｙｔｅＺｏｏｍに入れた。Ｉｎｃｕｃｙｔｅ Ｚｏｏｍソフトウェア内の創傷治癒アルゴリズムによって相対的創傷密度を算出した。図９は、Ａ５４９細胞におけるスクラッチ創傷閉鎖のＭＥＤＩ３５０６用量依存性向上を示す。５０．４ｐＭ（又は７．２６ｎｇ／ｍｌ）を超えるＭＥＤＩ３５０６の濃度が、完全奏効を達成するのに必要であった。これは、０．１５μｇ／ｍＬの血中濃度に等しいと想定された（皮下投与後に、上皮内層流体への５％の分配を想定）。効果は、抗ＴＳＬＰ抗体について見られなかった。
【0192】
ターゲットエンゲージメントについての統合ＰＫ／ＰＤモデル
統合ｐｏｐＰＫ／ＰＤモデルを、ＭＥＤＩ３５０６ Ｐｈ１研究由来のＳＡＤ／ＭＡＤ／ＩＶ ＭＥＤＩ３５０６全身曝露及びターゲットエンゲージメント（ＴＥ）臨床データに基づいて確立した。用いたＴＥ情報は、全身ＩＬ３３－ＭＥＤＩ３５０６複合体形成であり、ＩＬ３３－ＳＴ２が、ＦＴＩＭからレベルを引き下げた。
統合ｐｏｐＰＫ／ＰＤモデルを、ＭＥＤＩ３５０６ Ｐｈ１研究由来のＳＡＤ／ＭＡＤ／ＩＶ ＭＥＤＩ３５０６全身曝露及びターゲットエンゲージメント（ＴＥ）臨床データに基づいて確立した。用いたＴＥ情報は、全身ＩＬ３３－ＭＥＤＩ３５０６複合体形成であり、ＩＬ３３－ＳＴ２が、ＦＴＩＭからレベルを引き下げた。
【0193】
モデルにおいてカバーされる集団及び用量は、以下を含む。
・単回の皮下（ＳＣ）用量（１～３００ｍｇ ＳＣ）及び３００ｍｇ静脈（ＩＶ）の後に軽度のアトピーがある健康な対象
・３０、１００、及び３００ｍｇ ＳＣの複数回用量を受けている軽度のＣＯＰＤ患者
・単回の皮下（ＳＣ）用量（１～３００ｍｇ ＳＣ）及び３００ｍｇ静脈（ＩＶ）の後に軽度のアトピーがある健康な対象
・３０、１００、及び３００ｍｇ ＳＣの複数回用量を受けている軽度のＣＯＰＤ患者
【0194】
モデル構造は、４つのコンパートメントが定義され、図１０に示す。
【0195】
ＰＫＰＤモデルは、確実に、血中のＭＥＤＩ３５０６、ＭＥＤＩ３５０６：ＩＬ３３複合体形成、及びＩＬ３３：ＳＴ２用量依存性阻害の観察ＰＫプロファイルを説明する（図１１、図１２、及び図１３）。図１８及び図１９は、それぞれ図１１及び図１３の異なる提示を示す。実線は、観察の中央値を表す。影付きの領域は、モデルによって予測される中央値の９５％信頼区間を表す。破線は、トゾラキマブ（０．０１ｎｇ／ｍｌ）及びＩＬ－３３：ｓＳＴ２（０．５ｐｇ／ｍｌ）についてのＬＬＯＱ値を表す。
【0196】
Ｑ２Ｗ、Ｑ４Ｗ、及びＱ６Ｗ投与レジメンについてのトラフでの血中のＭＥＤＩ３５０６についてのＳＴ２：ＩＬ３３複合体阻害における用量応答を、図１４に示す。
【0197】
血中のＩＬ－３３／ｓＳＴ２複合体阻害についてのＰＫ／ＰＤモデルをさらに変換して、肺組織におけるＩＬ－３３阻害を予測した（想定：血液：組織分配係数１４％、肺におけるＩＬ－３３レベルは、血中よりも２倍高い）。
【0198】
Ｑ４Ｗ及びＱ８Ｗ投与頻度についてのトラフでの肺組織におけるＩＬ－３３阻害％を、図１５に示す。
【0199】
用量選択
トラフでの肺組織におけるほぼ９５％の標的阻害が、３００ｍｇ用量Ｑ４Ｗ投与頻度について予測される。ＭＥＤＩ３５０６ ３００ｍｇ Ｑ８Ｗは、８０％超の肺におけるＴＥを達成すると予測され、これは、患者の肺におけるＩＬ－３３の持続する阻害が、患者のためのより長いが、より都合の良い投与間隔を用いて達成可能であることを意味する（図１５）。
トラフでの肺組織におけるほぼ９５％の標的阻害が、３００ｍｇ用量Ｑ４Ｗ投与頻度について予測される。ＭＥＤＩ３５０６ ３００ｍｇ Ｑ８Ｗは、８０％超の肺におけるＴＥを達成すると予測され、これは、患者の肺におけるＩＬ－３３の持続する阻害が、患者のためのより長いが、より都合の良い投与間隔を用いて達成可能であることを意味する（図１５）。
【0200】
Ｐｈ１ ＰＫデータ及び他の入力パラメータに基づいて、ＭＥＤＩ３５０６血清濃度を、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ及び３００ｍｇ Ｑ８Ｗについてモデル化した。これらのレジメンは双方とも、６０％の阻害を達成するのに必要とされるアルテルナリアヒト化ＩＬ－３３マウスモデルから予測される量よりもトラフ濃度が高いと予測される（図１６）。アルテルナリアモデルは、増悪又はウイルス感染において引き起こされる急性影響をより忠実に代表する。したがって、このカットオフを用いる用量予測は、ヒト慢性ＩＬ－３３媒介疾患、例えばＣＯＰＤに有効な用量を達成するのに十分である見込みがある。また、双方のレジメンは、ｏｘＩＬ－３３：ＲＡＧＥ／ＥＧＦＲシグナル伝達軸を介して病理学的シグナル伝達を阻害するのに、スクラッチ創傷モデルによって特定される閾値量よりもトラフ濃度が高いと予測される（図１７）。
【0201】
実施例４－ＣＯＰＤ増悪の既往歴がある、症候的な慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を患う参加者においてＭＥＤＩ３５０６の２回用量レジメンの有効性及び安全性を評価するための、第ＩＩＩ相マルチセンターランダム化二重盲検慢性投与並行群プラセボ対照研究
設計全体
この第ＩＩＩ相研究の目的は、症候的なＣＯＰＤを患い、且つ以前の１２ヵ月においてＣＯＰＤの≧２回の中程度又は≧１回の重度の増悪の既往歴がある成人参加者において皮下（ＳＣ）投与される、ＭＥＤＩ３５０６の８週毎（Ｑ８Ｗ）の３００ｍｇ及び４週毎（Ｑ４Ｗ）の３００ｍｇの用量レジメンの有効性及び安全性を評価することである。参加者は、登録前の少なくとも３ヵ月にわたって、安定した用量による維持吸入療法による最適化処置（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡの３つの療法、又は３つが示されないか、若しくは禁忌ならば、２つの療法）を受けていなければならない。
設計全体
この第ＩＩＩ相研究の目的は、症候的なＣＯＰＤを患い、且つ以前の１２ヵ月においてＣＯＰＤの≧２回の中程度又は≧１回の重度の増悪の既往歴がある成人参加者において皮下（ＳＣ）投与される、ＭＥＤＩ３５０６の８週毎（Ｑ８Ｗ）の３００ｍｇ及び４週毎（Ｑ４Ｗ）の３００ｍｇの用量レジメンの有効性及び安全性を評価することである。参加者は、登録前の少なくとも３ヵ月にわたって、安定した用量による維持吸入療法による最適化処置（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡの３つの療法、又は３つが示されないか、若しくは禁忌ならば、２つの療法）を受けていなければならない。
【0202】
本研究は、地域、維持吸入療法（２つ対３つ）、及び喫煙状況（現在対以前）によって階層化した、およそ１２７２人の参加者をランダム化する。本研究は、以前の喫煙者及び現在の喫煙者を含む。参加者は、研究の期間の全体を通して、同じＣＯＰＤ維持療法を続けることとなる。
【0203】
本研究は、少なくとも２週のスクリーニング期間、５２週の処置期間（４週毎の現地来院及びＩＰ投与を伴う）、及び処置後８週の追跡調査期間からなる。
【0204】
キープライマリ及びセカンダリ目的及びエンドポイントを、以下の表に記載する。
【0205】
【表2】
【0206】
【表3】
【0207】
【表4】
【0208】
ＡＥ＝有害事象；ＢＤ＝気管支拡張薬；ＣＡＴ＝ＣＯＰＤ評価試験；ＣＣＵ＝重症管理室；ＣＯＰＤ＝慢性閉塞性肺疾患；ＥＣＧ＝心電図；ＥＤ＝救急診療部；ＥＲ＝緊急治療室；Ｅ－ＲＳ：ＣＯＰＤ＝ＣＯＰＤにおける呼吸器症状の評価；ＦＥＶ１＝１秒努力呼気肺活量；ＨＲＵ＝ヘルスケア資源利用；ＩＣＵ＝集中治療室；ＩＰ＝治験薬；ＭＣＩＤ＝臨床的に重要な最小変化量；ＳＧＲＱ＝Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ；ＳｏＣ＝標準治療。
【0209】
参加者のタイプ及び疾患特徴
１ 登録前の少なくとも１年間のＣＯＰＤの実証された診断。
２ 予測される正常値のＢＤ後ＦＥＶ１／ＦＶＣ＜０．７０且つＢＤ後ＦＥＶ１＞２０％（スクリーニング時の中央肺活量測定によって評価される）。
３ 登録前の１２ヵ月以内の≧２回の中程度又は≧１回の重度のＣＯＰＤ増悪の実証された既往歴：
（ａ）増悪は、全身性コルチコステロイド及び／又は抗生物質による処置を必要とするならば、中程度、そして入院を必要とするならば、重度とみなされる。注：入院は、国及び医療制度に応じて、病院、観察エリア、緊急部門、又は他の同等の医療施設における≧２４時間の入院患者の入場と定義される。
（ｂ）少なくとも１つの資格を得ている増悪は、全身性コルチコステロイドにより処置されていなければならない。
（ｃ）抗生物質が、ＣＯＰＤ症状の悪化に対して明確に処方された場合にのみ、抗生物質だけで処置される事象は、中程度の増悪としての資格を得る。
（ｄ）以前に増悪が起こったことが確認されなければならないが、一方で、参加者はＣＯＰＤについての安定した２つ又は３つの（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ）維持吸入療法中であり、処置におけるギャップ又はステップダウンの結果としてではなかった。
（ｅ）登録前の最近の安定した中断されていない治療中でありながら、少なくとも１つの資格を得る増悪が起こっていなければならない。
４ 登録前の少なくとも３ヵ月間の安定した用量での、ＣＯＰＤ維持療法による実証された最適化処置（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡの３つの療法、又は３つが示されないか、若しくは禁忌ならば、２つの療法）。
５ ≧１０パックイヤーの喫煙歴：
（ａ）以前の喫煙者は、現在喫煙しておらず、スクリーニングの≧６ヵ月前に、恒久的にやめる意志を持って喫煙停止している参加者と定義される。
（ｂ）現在の喫煙者は、現在タバコ（過去７日の間に平均で１日あたり少なくとも１本のタバコ）を喫煙しており、現在、禁煙に参加していない参加者と定義される。
（ｃ）電子タバコ（Ｅシガレット）の使用は、適格基準についてのパックイヤー数には寄与しない。
６ ＣＡＴ総スコア≧１０、粘液（痰）項目及び咳項目は各々、スクリーニング時及びランダム化時の双方でスコア≧２。
７ スクリーニング期間全体の間、少なくとも７０％の毎日のＰＲＯ完了、ランダム化より前の１４日の期間において、少なくとも５０％の毎日のＰＲＯ完了。
８ スクリーニング期間全体の間、ＣＯＰＤ維持吸入療法（その日の予定されているＣＯＰＤ維持吸入薬物を服用したと定義）の少なくとも７０％の遵守。
９ 電子デバイスを読んで使用することができる。
１ 登録前の少なくとも１年間のＣＯＰＤの実証された診断。
２ 予測される正常値のＢＤ後ＦＥＶ１／ＦＶＣ＜０．７０且つＢＤ後ＦＥＶ１＞２０％（スクリーニング時の中央肺活量測定によって評価される）。
３ 登録前の１２ヵ月以内の≧２回の中程度又は≧１回の重度のＣＯＰＤ増悪の実証された既往歴：
（ａ）増悪は、全身性コルチコステロイド及び／又は抗生物質による処置を必要とするならば、中程度、そして入院を必要とするならば、重度とみなされる。注：入院は、国及び医療制度に応じて、病院、観察エリア、緊急部門、又は他の同等の医療施設における≧２４時間の入院患者の入場と定義される。
（ｂ）少なくとも１つの資格を得ている増悪は、全身性コルチコステロイドにより処置されていなければならない。
（ｃ）抗生物質が、ＣＯＰＤ症状の悪化に対して明確に処方された場合にのみ、抗生物質だけで処置される事象は、中程度の増悪としての資格を得る。
（ｄ）以前に増悪が起こったことが確認されなければならないが、一方で、参加者はＣＯＰＤについての安定した２つ又は３つの（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ）維持吸入療法中であり、処置におけるギャップ又はステップダウンの結果としてではなかった。
（ｅ）登録前の最近の安定した中断されていない治療中でありながら、少なくとも１つの資格を得る増悪が起こっていなければならない。
４ 登録前の少なくとも３ヵ月間の安定した用量での、ＣＯＰＤ維持療法による実証された最適化処置（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡの３つの療法、又は３つが示されないか、若しくは禁忌ならば、２つの療法）。
５ ≧１０パックイヤーの喫煙歴：
（ａ）以前の喫煙者は、現在喫煙しておらず、スクリーニングの≧６ヵ月前に、恒久的にやめる意志を持って喫煙停止している参加者と定義される。
（ｂ）現在の喫煙者は、現在タバコ（過去７日の間に平均で１日あたり少なくとも１本のタバコ）を喫煙しており、現在、禁煙に参加していない参加者と定義される。
（ｃ）電子タバコ（Ｅシガレット）の使用は、適格基準についてのパックイヤー数には寄与しない。
６ ＣＡＴ総スコア≧１０、粘液（痰）項目及び咳項目は各々、スクリーニング時及びランダム化時の双方でスコア≧２。
７ スクリーニング期間全体の間、少なくとも７０％の毎日のＰＲＯ完了、ランダム化より前の１４日の期間において、少なくとも５０％の毎日のＰＲＯ完了。
８ スクリーニング期間全体の間、ＣＯＰＤ維持吸入療法（その日の予定されているＣＯＰＤ維持吸入薬物を服用したと定義）の少なくとも７０％の遵守。
９ 電子デバイスを読んで使用することができる。
【0210】
研究介入
【0211】
【表5】
【0212】
救急薬
短時間作用型β２－アゴニスト（ＳＡＢＡ、例えば、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、レバルブテロール）、短時間作用型ムスカリンアンタゴニスト（ＳＡＭＡ）、ＳＡＢＡ／ＳＡＭＡの組合せ、又は局所標準治療による代替の救急薬を、ＣＯＰＤ症状の悪化事象における研究中に用いてよい。
短時間作用型β２－アゴニスト（ＳＡＢＡ、例えば、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、レバルブテロール）、短時間作用型ムスカリンアンタゴニスト（ＳＡＭＡ）、ＳＡＢＡ／ＳＡＭＡの組合せ、又は局所標準治療による代替の救急薬を、ＣＯＰＤ症状の悪化事象における研究中に用いてよい。
【0213】
維持療法
安定した最適化された維持吸入治療（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡの３つの療法、又は３つが示されないか、若しくは禁忌ならば、２つの療法）。他のあらゆるＣＯＰＤ維持療法（例えば、キサンチン、抗生物質、ＰＤＥ４阻害剤その他）の用量及びレジメンは、研究より前の３ヵ月間、及び研究期間の全体を通じて安定していなければならない。
安定した最適化された維持吸入治療（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡの３つの療法、又は３つが示されないか、若しくは禁忌ならば、２つの療法）。他のあらゆるＣＯＰＤ維持療法（例えば、キサンチン、抗生物質、ＰＤＥ４阻害剤その他）の用量及びレジメンは、研究より前の３ヵ月間、及び研究期間の全体を通じて安定していなければならない。
【0214】
有効性評価
ＣＯＰＤ増悪の評価
プロトコルの目的上、ＣＯＰＤ増悪は、参加者の通常のＣＯＰＤ症状の悪化（例えば、呼吸困難、痰容量、痰膿汁、咳、喘鳴、並びに他のＣＯＰＤ関連の症状及び／又は発見）として定義され、これは、通常の日々の変動を超え、発症が急性で、２日以上（又は、悪化が非常に急速で深刻であり、処置を行う医師が処置の強化を遅らせることはできないと判断した場合、１日）続く、通常の投薬の変更を是認する可能性があり、以下のいずれかにつながる：
少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用；コルチコステロイドの単回デポー注射液（ＩＭ）用量は、３日コースの全身性コルチコステロイドに等しいと考えられる。
抗生物質の使用。
ＣＯＰＤに起因する入院患者の入院（国及び医療制度に応じて、病院、観察エリア、救急部門、又は他の同等の医療施設における≧２４時間の入院患者の入場と定義される）。
致死。
ＣＯＰＤ増悪の評価
プロトコルの目的上、ＣＯＰＤ増悪は、参加者の通常のＣＯＰＤ症状の悪化（例えば、呼吸困難、痰容量、痰膿汁、咳、喘鳴、並びに他のＣＯＰＤ関連の症状及び／又は発見）として定義され、これは、通常の日々の変動を超え、発症が急性で、２日以上（又は、悪化が非常に急速で深刻であり、処置を行う医師が処置の強化を遅らせることはできないと判断した場合、１日）続く、通常の投薬の変更を是認する可能性があり、以下のいずれかにつながる：
少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用；コルチコステロイドの単回デポー注射液（ＩＭ）用量は、３日コースの全身性コルチコステロイドに等しいと考えられる。
抗生物質の使用。
ＣＯＰＤに起因する入院患者の入院（国及び医療制度に応じて、病院、観察エリア、救急部門、又は他の同等の医療施設における≧２４時間の入院患者の入場と定義される）。
致死。
【0215】
全身性コルチコステロイド及び／又は抗生物質による処置が必要であり、且つ重度の事象基準を満たさなければ、増悪は中程度であるとみなされる。ＣＯＰＤに起因して入院又は死に至ったならば、増悪は重度であるとみなされる。
【0216】
増悪の開始は、全身性コルチコステロイド若しくは抗生物質処置又は入院の開始日のいずれか早い方と定義し、終了日は、全身性コルチコステロイド若しくは抗生物質処置又は退院の最終日のいずれか遅い方と定義する。コルチコステロイドの単回デポー注射液用量は、３日コースの全身性コルチコステロイドに等しいとみなされる。この処置についての対応する停止日は、結果的に、投与の日時プラス２日として決まる。
【0217】
肺活量測定（気管支拡張薬前後の評価）
全ての肺活量測定を、投与前に実行する。
全ての肺活量測定を、投与前に実行する。
【0218】
肺機能（ＦＥＶ１及びＦＶＣ）を、中央ベンダーによって提供される装置を用いる肺活量測定によって測定する。肺活量測定は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＴＳ）／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＥＲＳ）ガイドライン（Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ ２０１９）に従って、調査者又は権限のある代理人によって実行される。
【0219】
肺活量測定基準
Ｇｌｏｂａｌ Ｌｕｎｇ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ式を用いて、予測される正常値（ＰＮＶ）を求めて、肺活量計に予めプログラムする（Ｑｕａｎｊｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１２）。
Ｇｌｏｂａｌ Ｌｕｎｇ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ式を用いて、予測される正常値（ＰＮＶ）を求めて、肺活量計に予めプログラムする（Ｑｕａｎｊｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１２）。
【0220】
ＰＮＶのパーセントとして表す１秒努力呼気肺活量を、以下のように算出する：
ＰＮＶのＦＥＶ１％＝（測定されるＦＥＶ１／ＦＥＶ１ＰＮＶ）×１００。
ＦＥＦ２５～７５％を、ＦＥＶ１と類似の方法を用いて算出する。
ＰＮＶのＦＥＶ１％＝（測定されるＦＥＶ１／ＦＥＶ１ＰＮＶ）×１００。
ＦＥＦ２５～７５％を、ＦＥＶ１と類似の方法を用いて算出する。
【0221】
ＢＤ後肺活量測定
エンドポイント最大ＢＤを、最終のＢＤ前肺活量測定法の３０分±１５分以内に最大４回の吸入まで、スペーサーデバイスあり又はなしで、アルブテロール（９０μｇの測定用量）又はサルブタモール（１００μｇの測定用量）を用いて誘導する。ＢＤ後肺活量測定を、１５～３０分後に実行する。患者が４パフのアルブテロール又はサルブタモールに耐えることができなければ、調査者の臨床判断で吸入回数を減らすことを検討することができる。
エンドポイント最大ＢＤを、最終のＢＤ前肺活量測定法の３０分±１５分以内に最大４回の吸入まで、スペーサーデバイスあり又はなしで、アルブテロール（９０μｇの測定用量）又はサルブタモール（１００μｇの測定用量）を用いて誘導する。ＢＤ後肺活量測定を、１５～３０分後に実行する。患者が４パフのアルブテロール又はサルブタモールに耐えることができなければ、調査者の臨床判断で吸入回数を減らすことを検討することができる。
【0222】
患者報告アウトカム（ＰＲＯ）
参加者は、以下の非毎日ＰＲＯを以下の順序で完了する：ＳＧＲＱ、ＣＡＴ、５－レベルＥｕｒｏＱｏｌ－５ディメンション（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）、労働生産性及び活動性障害アンケート（ＷＰＡＩ－ＧＨ）、ＰＧＩＳ、並びに変化の患者全般印象度（ＰＧＩＣ）。評価の頻度について、ＳｏＡ（セクション１．３ エラー！引用元を見出せず）参照。
参加者は、以下の非毎日ＰＲＯを以下の順序で完了する：ＳＧＲＱ、ＣＡＴ、５－レベルＥｕｒｏＱｏｌ－５ディメンション（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）、労働生産性及び活動性障害アンケート（ＷＰＡＩ－ＧＨ）、ＰＧＩＳ、並びに変化の患者全般印象度（ＰＧＩＣ）。評価の頻度について、ＳｏＡ（セクション１．３ エラー！引用元を見出せず）参照。
【0223】
慢性肺疾患の増悪のツール－患者報告アウトカム（ＥＸＡＣＴ－ＰＲＯ）
ＥＸＡＣＴ－ＰＲＯは、ＣＯＰＤ増悪の頻度、重篤度、及び継続期間を評価するために開発された１４項目のＰＲＯ手段である（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ ２０１１、Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２０１１）。当該手段は、手持ち型電子デバイスを用いる、毎日の自宅での投与のために開発された。応答者は、応答者の経験を「今日」とみなして、就寝時刻の直前に毎晩、日誌を完了し、且つ質問に答えるように指示される。毎日のＥＸＡＣＴ－ＰＲＯ総スコアは、０～１００の範囲を有し、スコアが高いほど重篤度が大きいことを示す。総スコア変化が、発症及びＥＸＡＣＴ－ＰＲＯ定義増悪事象からの回復を特定するのに用いられる。事象の発症及び回復を特定する際に、ＥＸＡＣＴ－ＰＲＯは、事象の頻度及び期間、並びに事象の重篤度についての情報を提供することができる。
ＥＸＡＣＴ－ＰＲＯは、ＣＯＰＤ増悪の頻度、重篤度、及び継続期間を評価するために開発された１４項目のＰＲＯ手段である（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ ２０１１、Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２０１１）。当該手段は、手持ち型電子デバイスを用いる、毎日の自宅での投与のために開発された。応答者は、応答者の経験を「今日」とみなして、就寝時刻の直前に毎晩、日誌を完了し、且つ質問に答えるように指示される。毎日のＥＸＡＣＴ－ＰＲＯ総スコアは、０～１００の範囲を有し、スコアが高いほど重篤度が大きいことを示す。総スコア変化が、発症及びＥＸＡＣＴ－ＰＲＯ定義増悪事象からの回復を特定するのに用いられる。事象の発症及び回復を特定する際に、ＥＸＡＣＴ－ＰＲＯは、事象の頻度及び期間、並びに事象の重篤度についての情報を提供することができる。
【0224】
ＣＯＰＤにおける呼吸器症状の評価（Ｅ－ＲＳ）
Ｅ－ＲＳ：ＣＯＰＤは、ＣＯＰＤの呼吸器症状の重篤度を評価するために開発された１１項目ＰＲＯである（Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２０１４ａ、Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２０１４ｂ）．Ｅ－ＲＳ：ＣＯＰＤは、ＥＸＡＣＴ－ＰＲＯ由来の項目のサブセットである。Ｅ－ＲＳ：ＣＯＰＤは、毎日のＥＸＡＣＴ－ＰＲＯ評価の一部として捕らえられるように設計された。Ｅ－ＲＳ：ＣＯＰＤ項目応答の合計は、０～４０の範囲に及ぶ総スコアを生成し、スコアが高いほど重篤度が大きいことを示す。総スコアに加えて、症状ドメインスコアは、それぞれのドメイン内の項目の応答を合計することによって、息切れ（５項目；スコア範囲：０～１７）、咳及び痰（３項目；スコア範囲：０～１１）、並びに胸部症状（３項目；スコア範囲：０～１２）について算出することができる。総スコアと同様に、ドメインスコアが高いほど重篤度が大きいことを示す。Ｅ－ＲＳ：ＣＯＰＤ総スコアの少なくとも２ポイントの個々のスコア低下は、意味があると考えられ、レスポンダ定義として用いられる（Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２０１４ａ）。
Ｅ－ＲＳ：ＣＯＰＤは、ＣＯＰＤの呼吸器症状の重篤度を評価するために開発された１１項目ＰＲＯである（Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２０１４ａ、Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２０１４ｂ）．Ｅ－ＲＳ：ＣＯＰＤは、ＥＸＡＣＴ－ＰＲＯ由来の項目のサブセットである。Ｅ－ＲＳ：ＣＯＰＤは、毎日のＥＸＡＣＴ－ＰＲＯ評価の一部として捕らえられるように設計された。Ｅ－ＲＳ：ＣＯＰＤ項目応答の合計は、０～４０の範囲に及ぶ総スコアを生成し、スコアが高いほど重篤度が大きいことを示す。総スコアに加えて、症状ドメインスコアは、それぞれのドメイン内の項目の応答を合計することによって、息切れ（５項目；スコア範囲：０～１７）、咳及び痰（３項目；スコア範囲：０～１１）、並びに胸部症状（３項目；スコア範囲：０～１２）について算出することができる。総スコアと同様に、ドメインスコアが高いほど重篤度が大きいことを示す。Ｅ－ＲＳ：ＣＯＰＤ総スコアの少なくとも２ポイントの個々のスコア低下は、意味があると考えられ、レスポンダ定義として用いられる（Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２０１４ａ）。
【0225】
息切れ、咳、及び痰スケール（ＢＣＳＳ）
ＢＣＳＳは、３項目ＰＲＯ（Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２００３ａ、Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２００３ｂ）であり、これは、息切れ、咳、及び痰の重篤度を０～４のスケールで評価する。項目スコアを合計して総スコアを与え、スコアが高いほど症状が重度であることを示す。
ＢＣＳＳは、３項目ＰＲＯ（Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２００３ａ、Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２００３ｂ）であり、これは、息切れ、咳、及び痰の重篤度を０～４のスケールで評価する。項目スコアを合計して総スコアを与え、スコアが高いほど症状が重度であることを示す。
【0226】
Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）
ＳＧＲＱは、気道閉塞疾患を患う参加者の健康状況を測定するために開発された５０項目ＰＲＯ手段である（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ １９９１、Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｆｏｒｄｅ ２００９）。アンケートは、２つのパートに分けられる：パート１は、前の４週における呼吸器症状の重篤度に関係する８項目からなる；パート２は、日常活動及び個人の呼吸状態の社会心理的影響に関係する４２項目からなる。ＳＧＲＱは、総スコア及び３つの構成要素スコア（症状、活動、及び影響）をもたらす。総スコアは、健康状況全般に及ぼす疾患の影響を示す。この総スコアは、障害全体のパーセンテージとして表され、１００は、考えられる最悪の健康状況を表し、０は、考えられる最良の健康状況を示す。同様に、構成要素スコアは、０～１００に及び、スコアが高いほど障害が大きいことを示す。ＳＧＲＱ総スコアの少なくとも４ポイントの個々のスコア低下は、意味があると考えられ、レスポンダ定義を支持するのに用いられる。スコア化アルゴリズムについての具体的な詳細が、開発者によってユーザーマニュアル中に記載されている（Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｆｏｒｄｅ ２００９）。
ＳＧＲＱは、気道閉塞疾患を患う参加者の健康状況を測定するために開発された５０項目ＰＲＯ手段である（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ １９９１、Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｆｏｒｄｅ ２００９）。アンケートは、２つのパートに分けられる：パート１は、前の４週における呼吸器症状の重篤度に関係する８項目からなる；パート２は、日常活動及び個人の呼吸状態の社会心理的影響に関係する４２項目からなる。ＳＧＲＱは、総スコア及び３つの構成要素スコア（症状、活動、及び影響）をもたらす。総スコアは、健康状況全般に及ぼす疾患の影響を示す。この総スコアは、障害全体のパーセンテージとして表され、１００は、考えられる最悪の健康状況を表し、０は、考えられる最良の健康状況を示す。同様に、構成要素スコアは、０～１００に及び、スコアが高いほど障害が大きいことを示す。ＳＧＲＱ総スコアの少なくとも４ポイントの個々のスコア低下は、意味があると考えられ、レスポンダ定義を支持するのに用いられる。スコア化アルゴリズムについての具体的な詳細が、開発者によってユーザーマニュアル中に記載されている（Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｆｏｒｄｅ ２００９）。
【0227】
ＣＯＰＤ評価試験（ＣＡＴ）
ＣＡＴは、健康状況に及ぼすＣＯＰＤの影響を測定するために開発された８項目ＰＲＯである（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ ２００９、Ｋｏｎ ｅｔ ａｌ ２０１４）。当該手段は、ＣＯＰＤの影響を捕らえるための対照的な形容詞によって定義される意味差判別（ｓｅｍａｎｔｉｃ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）６ポイント応答スケールを用いる。内容は、咳、啖、胸苦しさ、丘／段を上る際の息切れ、家での活動制限、家を出る自信、睡眠、及びエネルギーに関係する項目を含む。各項目応答は、０から５に及び、０が、健康状況に及ぼす影響が最少であり、５が、影響が最も大きい。ＣＡＴ総スコアは、項目応答の合計であり、スコアは０から４０に及び、スコアが高いほど、健康状況に及ぼすＣＯＰＤ影響が大きいことを示す。ＣＡＴ総スコアの少なくとも２ポイントの個々のスコア低下は、意味があると考えられ、レスポンダ定義を支持するのに用いられる（Ｋｏｎ ｅｔ ａｌ ２０１４）。
ＣＡＴは、健康状況に及ぼすＣＯＰＤの影響を測定するために開発された８項目ＰＲＯである（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ ２００９、Ｋｏｎ ｅｔ ａｌ ２０１４）。当該手段は、ＣＯＰＤの影響を捕らえるための対照的な形容詞によって定義される意味差判別（ｓｅｍａｎｔｉｃ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）６ポイント応答スケールを用いる。内容は、咳、啖、胸苦しさ、丘／段を上る際の息切れ、家での活動制限、家を出る自信、睡眠、及びエネルギーに関係する項目を含む。各項目応答は、０から５に及び、０が、健康状況に及ぼす影響が最少であり、５が、影響が最も大きい。ＣＡＴ総スコアは、項目応答の合計であり、スコアは０から４０に及び、スコアが高いほど、健康状況に及ぼすＣＯＰＤ影響が大きいことを示す。ＣＡＴ総スコアの少なくとも２ポイントの個々のスコア低下は、意味があると考えられ、レスポンダ定義を支持するのに用いられる（Ｋｏｎ ｅｔ ａｌ ２０１４）。
【0228】
５－レベルＥｕｒｏＱｏｌ－５ディメンション（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、健康転帰の尺度として用いられる５つのレベルの標準化された手段である。これは、広範な健康状態及び処置に適用でき、健康状況についての単純な記述プロファイル及びシングルインデックス値を提供する。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、２つの評価、記述システム及び視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）からなる。記述システムは、以下の５つのディメンション：運動、セルフケア、日常活動、疼痛／不快感、及び不安／抑うつで構成される。各ディメンションは、５つの重篤度レベル：問題なし、僅かな問題、中程度の問題、重度の問題、及び極度の問題がある。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌインデックススコアは、５つのディメンションに対する参加者の応答に基づいて、そして適切な値セットを用いて算出することができ、これは、統計分析計画（ＳＡＰ）にさらに記載されている。
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、健康転帰の尺度として用いられる５つのレベルの標準化された手段である。これは、広範な健康状態及び処置に適用でき、健康状況についての単純な記述プロファイル及びシングルインデックス値を提供する。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、２つの評価、記述システム及び視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）からなる。記述システムは、以下の５つのディメンション：運動、セルフケア、日常活動、疼痛／不快感、及び不安／抑うつで構成される。各ディメンションは、５つの重篤度レベル：問題なし、僅かな問題、中程度の問題、重度の問題、及び極度の問題がある。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌインデックススコアは、５つのディメンションに対する参加者の応答に基づいて、そして適切な値セットを用いて算出することができ、これは、統計分析計画（ＳＡＰ）にさらに記載されている。
【0229】
ＥＱ－５Ｄ ＶＡＳは、応答者の自己評価した健康を、エンドポイントを「あなたが想像できる最良の健康」及び「あなたが想像できる最悪の健康」で標識した（スコアが高いほど良好な健康状態に相当する）２０ｃｍ、０～１００のバーティカルスケールで記録する。この情報は、個々の応答者によって判断される健康の定量的尺度として用いられる。
【0230】
労働生産性及び活動性障害アンケート（ＷＰＡＩ－ＧＨ）
ＷＰＡＩ－ＧＨ（バージョン２．０）は、アブセンティズム、プレゼンティズム（就業しながらの有効性の減少）、労働生産性全体の喪失（アブセンティズムプラスプレゼンティズム）、及び活動性障害に対処する６つの質問で構成される自己管理ツールである。この証明されたツールは、過去７日からデータを捕らえる。ＷＰＡＩ－ＧＨ転帰は、障害パーセンテージとしてスコア化され、パーセンテージが高いほど、障害が大きく、且つ生産性が低いことを示す（Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ １９９３）。
ＷＰＡＩ－ＧＨ（バージョン２．０）は、アブセンティズム、プレゼンティズム（就業しながらの有効性の減少）、労働生産性全体の喪失（アブセンティズムプラスプレゼンティズム）、及び活動性障害に対処する６つの質問で構成される自己管理ツールである。この証明されたツールは、過去７日からデータを捕らえる。ＷＰＡＩ－ＧＨ転帰は、障害パーセンテージとしてスコア化され、パーセンテージが高いほど、障害が大きく、且つ生産性が低いことを示す（Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ １９９３）。
【0231】
重篤度の患者全般印象度（ＰＧＩＳ）
ＰＧＩＳは、６ポイントスケール（０－症状なし～５－非常に重篤）を用いて、完了時のＣＯＰＤ症状重篤度全体の参加者の認識を捕らえるように設計された単一項目である。
ＰＧＩＳは、６ポイントスケール（０－症状なし～５－非常に重篤）を用いて、完了時のＣＯＰＤ症状重篤度全体の参加者の認識を捕らえるように設計された単一項目である。
【0232】
変化の患者全般印象度（ＰＧＩＣ）
ＰＧＩＣは、７ポイントスケール（１－かなりよい～７－かなり悪い）を用いて、ＩＰの最初の用量以来のＣＯＰＤ症状全体の変化における参加者の認識を捕らえるように設計された単一項目である。
ＰＧＩＣは、７ポイントスケール（１－かなりよい～７－かなり悪い）を用いて、ＩＰの最初の用量以来のＣＯＰＤ症状全体の変化における参加者の認識を捕らえるように設計された単一項目である。
【0233】
ＣＯＰＤの増悪についての複合エンドポイント（ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ）
ＣＯＰＤの増悪についての複合エンドポイント（ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ）は、増悪の、毎日のＰＲＯ定義事象及び研究脱落との組合せに基づくエンドポイントである（Ｖｏｇｅｌｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ ２０２０）。ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ構成要素のための定義は、以下の通りである：
増悪：以下の１つ以上につながるエピソード：入院、緊急治療室来院、全身性コルチコステロイドによる処置、又は抗生物質による処置。
毎日のＰＲＯ事象：以下のＰＲＯ変数を用いる閾値及び傾斜基準によって定義される：ＢＣＳＳ及び救急薬使用の個々の項目。
ＣＯＰＤの増悪についての複合エンドポイント（ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ）は、増悪の、毎日のＰＲＯ定義事象及び研究脱落との組合せに基づくエンドポイントである（Ｖｏｇｅｌｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ ２０２０）。ＣＯＰＤＣｏｍｐＥｘ構成要素のための定義は、以下の通りである：
増悪：以下の１つ以上につながるエピソード：入院、緊急治療室来院、全身性コルチコステロイドによる処置、又は抗生物質による処置。
毎日のＰＲＯ事象：以下のＰＲＯ変数を用いる閾値及び傾斜基準によって定義される：ＢＣＳＳ及び救急薬使用の個々の項目。
【0234】
統計考察
プライマリエンドポイント
プライマリエンドポイントは、中程度から重度の増悪の年率換算割合である。これは、最初にプライマリ集団（以前の喫煙者）において、そしてその後に現在の喫煙者及び以前の喫煙者の集団全体において、ＭＥＤＩ３５０６対プラセボの用量毎に評価する。
プライマリエンドポイント
プライマリエンドポイントは、中程度から重度の増悪の年率換算割合である。これは、最初にプライマリ集団（以前の喫煙者）において、そしてその後に現在の喫煙者及び以前の喫煙者の集団全体において、ＭＥＤＩ３５０６対プラセボの用量毎に評価する。
【0235】
各ＭＥＤＩ３５０６用量レジメン群における中程度から重度の増悪割合を、負の二項モデルを用いて、プラセボ群における中程度から重度の増悪割合と比較する。モデルにおける応答変数は、完全二重盲検５２週処置期間にわたって参加者によって経験されるＣＯＰＤ増悪の数である。モデルは、カテゴリカル因子としての処置群、地域、維持吸入療法（３つ又は２つ）、及び前年における増悪の数（１回対≧２回）、並びに連続共変量としてのスクリーニング時に予測されるＢＤ後ＦＥＶ１％及び対数スクリーニング血中好酸球数の共変量を含む。参加者の対応する追跡調査時間の対数を、モデルにおけるオフセット変数として用いる。また、集団全体における分析について、喫煙状況を、共変量として含める。
【0236】
推定される処置効果（すなわち、ＭＥＤＩ３５０６対プラセボの各用量の率比）、対応する９５％信頼区間（ＣＩ）、及び率比についての両側ｐ値を示す。加えて、各処置群におけるモデル調整増悪割合を示す。
【0237】
以前の処置コースを終えて７日以内に始まる全身性コルチコステロイド又は抗生物質による処置のコースを、同じ単回増悪のための処置とみなす。
【0238】
セカンダリエンドポイント
全てのセカンダリエンドポイントについての分析を、プライマリ集団（以前の喫煙者）において行う。類似の分析を、集団全体（以前の喫煙者及び現在の喫煙者）において行う。
全てのセカンダリエンドポイントについての分析を、プライマリ集団（以前の喫煙者）において行う。類似の分析を、集団全体（以前の喫煙者及び現在の喫煙者）において行う。
【0239】
最初の中程度又は重度のＣＯＰＤ増悪までの時間
最初の中程度又は重度のＣＯＰＤ増悪までの時間を、ＭＥＤＩ３５０６の各用量による処置が、プラセボと比較して、最初の増悪までの時間をどの程度遅らせるかを調査するためのプライマリ目的に対するキーセカンダリ有効性変数として分析する。Ｃｏｘ比例ハザードモデルを、処置群、地域、維持吸入療法、前年における増悪の数、スクリーニング時の予測されるＢＤ後ＦＥＶ１％、及び対数スクリーニング血中好酸球数の共変量と適合させる。ハザード比、９５％ＣＩ、及びｐ値、並びに事象がある参加者の割合が報告される。
最初の中程度又は重度のＣＯＰＤ増悪までの時間を、ＭＥＤＩ３５０６の各用量による処置が、プラセボと比較して、最初の増悪までの時間をどの程度遅らせるかを調査するためのプライマリ目的に対するキーセカンダリ有効性変数として分析する。Ｃｏｘ比例ハザードモデルを、処置群、地域、維持吸入療法、前年における増悪の数、スクリーニング時の予測されるＢＤ後ＦＥＶ１％、及び対数スクリーニング血中好酸球数の共変量と適合させる。ハザード比、９５％ＣＩ、及びｐ値、並びに事象がある参加者の割合が報告される。
【0240】
Ｓｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ
５２週にわたるＳＧＲＱ総スコアのベースラインからの変化を、反復測度線形モデルを用いて、ＭＥＤＩ３５０６とプラセボ間で比較する。従属変数は、５２週目の訪問までのベースライン後プロトコル指定来院時のＳＧＲＱ総スコアのベースラインからの変化である。前年における処置、来院、来院単位の処置の相互作用、地域、維持吸入療法、及び増悪の数を、カテゴリカル共変量として、連続共変量としてのベースラインＳＧＲＱ総スコア、予測されるＢＤ後ＦＥＶ１％、及び対数スクリーニング血中好酸球数と適合させる。非構造化分散共分散マトリックスを、参加者内のモデル相関に用いる。対比を用いて、各来院（２４週目及び５２週目を含む）時の、そして５２週にわたる処置効果推定値を生成する。これを、両側９５％ＣＩ及びｐ値と一緒に報告する。
５２週にわたるＳＧＲＱ総スコアのベースラインからの変化を、反復測度線形モデルを用いて、ＭＥＤＩ３５０６とプラセボ間で比較する。従属変数は、５２週目の訪問までのベースライン後プロトコル指定来院時のＳＧＲＱ総スコアのベースラインからの変化である。前年における処置、来院、来院単位の処置の相互作用、地域、維持吸入療法、及び増悪の数を、カテゴリカル共変量として、連続共変量としてのベースラインＳＧＲＱ総スコア、予測されるＢＤ後ＦＥＶ１％、及び対数スクリーニング血中好酸球数と適合させる。非構造化分散共分散マトリックスを、参加者内のモデル相関に用いる。対比を用いて、各来院（２４週目及び５２週目を含む）時の、そして５２週にわたる処置効果推定値を生成する。これを、両側９５％ＣＩ及びｐ値と一緒に報告する。
【0241】
レスポンダ分析を、５２週目にＳＧＲＱ総スコアについて実行する。レスポンダを、ベースラインに勝る≧４．０ポイントの向上（低下）がある参加者と定義する。いかなる理由であれ研究を中断するか、又は５２週目にミッシングデータがある参加者を、非レスポンダと分類する。ロジスティック回帰を用いて、処置群を、カテゴリカル共変量としての処置、地域、維持吸入療法、及び前年における増悪の数、並びに連続共変量としての予測されるＢＤ後ＦＥＶ１％、対数スクリーニング血中好酸球数、及びベースラインＳＧＲＱ総スコアと比較する。９５％ＣＩと共にｐ値及びオッズ比を、処置比較毎に生成する。
【0242】
Ｅ－ＲＳ：ＣＯＰＤ総スコアのベースラインからの変化
５２週にわたるＥ－ＲＳ：ＣＯＰＤ総スコアのベースラインからの変化を、ＳＧＲＱ総スコアのベースラインからの変化と類似のモデルを用いて分析する。また、ベースラインからの≧２ポイント向上（低下）に基づく５２週目のＥ ＲＳ：ＣＯＰＤ総スコアについてのレスポンダ分析を、ＳＧＲＱレスポンダ分析と同様に生成する。
５２週にわたるＥ－ＲＳ：ＣＯＰＤ総スコアのベースラインからの変化を、ＳＧＲＱ総スコアのベースラインからの変化と類似のモデルを用いて分析する。また、ベースラインからの≧２ポイント向上（低下）に基づく５２週目のＥ ＲＳ：ＣＯＰＤ総スコアについてのレスポンダ分析を、ＳＧＲＱレスポンダ分析と同様に生成する。
【0243】
投与前ＦＥＶ１のベースラインからの変化
ＳＧＲＱスコアのベースラインからの変化についてと類似の反復測度分析モデルを、カテゴリカル共変量として適合する前年における処置、来院、来院単位の処置の相互作用、地域、維持吸入療法、及び増悪の数、並びに連続共変量としてのベースラインＦＥＶ１及び対数スクリーニング血中好酸球数と共に用いて、投与前／ＢＤ前ＦＥＶ１のベースラインからの変化を分析する。対比を用いて、各来院（２４週目及び５２週目を含む）時の、そして５２週にわたる処置効果推定値を生成する。これを、両側９５％ＣＩ及びｐ値と一緒に報告する。
ＳＧＲＱスコアのベースラインからの変化についてと類似の反復測度分析モデルを、カテゴリカル共変量として適合する前年における処置、来院、来院単位の処置の相互作用、地域、維持吸入療法、及び増悪の数、並びに連続共変量としてのベースラインＦＥＶ１及び対数スクリーニング血中好酸球数と共に用いて、投与前／ＢＤ前ＦＥＶ１のベースラインからの変化を分析する。対比を用いて、各来院（２４週目及び５２週目を含む）時の、そして５２週にわたる処置効果推定値を生成する。これを、両側９５％ＣＩ及びｐ値と一緒に報告する。
【0244】
他のセカンダリエンドポイント
最初の重度の増悪までの時間、及び重度の増悪の年率換算割合を、先に記載する中程度又は重度の増悪と類似の方法で分析する。
最初の重度の増悪までの時間、及び重度の増悪の年率換算割合を、先に記載する中程度又は重度の増悪と類似の方法で分析する。
【0245】
ＣＡＴ総スコアのベースラインからの変化、及びＣＡＴ総スコアの低下（向上）が≧２ポイントの参加者の割合の分析を、ＳＧＲＱ総スコアと類似の方法を用いて行う。
本発明の態様
本発明の態様を以下の項にさらに記載する：
［項１］
対象における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置する方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗ＩＬ－３３抗体は：
ａ．配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに
ｂ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
［項２］
対象におけるＣＯＰＤを処置する方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、肺又は上皮内層流体（ＥＬＦ）においてＩＬ－３３の少なくとも８０％の阻害を達成するのに有効な用量で投与することを含み、前記抗ＩＬ－３３抗体は：
ａ．配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに
ｂ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
［項３］
前記用量は、肺においてＩＬ－３３の阻害を少なくとも約９０％、場合によっては少なくとも９５％達成するのに有効である、上記項２に記載の方法。
［項４］
前記用量は、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇである、上記項２又は３に記載の方法。
［項５］
前記用量は約３００ｍｇ Ｑ８Ｗである、上記項１～４のいずれか一項に記載の方法。
［項６］
前記用量は約３００ｍｇ Ｑ４Ｗである、上記項１～４のいずれか一項に記載の方法。
［項７］
前記用量は約６００ｍｇ Ｑ４Ｗである、上記項１～４のいずれか一項に記載の方法。
［項８］
前記ＣＯＰＤは、前記対象において、慢性気管支炎と関連する、上記項１～７のいずれか一項に記載の方法。
［項９］
前記ＣＯＰＤは、中程度のＣＯＰＤ、中程度から重度のＣＯＰＤ、又は重度のＣＯＰＤである、上記項１～８のいずれか一項に記載の方法。
［項１０］
前記対象は、処置前の１２ヵ月においてＣＯＰＤの少なくとも１回、場合によっては少なくとも２回の中程度、又は少なくとも１回の重度の急性増悪（ａｅＣＯＰＤ）の既往歴がある、上記項１～９のいずれか一項に記載の方法。
［項１１］
処置の前に、前記対象は、気管支拡張薬後１秒努力呼気肺活量（ＦＥＶ １ ）対努力肺活量（ＦＶＣ）比（気管支拡張薬後（ＢＤ後）ＦＥＶ １ ／ＦＶＣ）が０．７０未満（＜０．７０）である、上記項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
［項１２］
処置の前に、前記対象は、ＢＤ後ＦＥＶ１が、予測される正常値の＞２０％である、上記項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
［項１３］
前記対象は、現在の喫煙者又は以前の喫煙者である、上記項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
［項１４］
前記対象は、喫煙歴が少なくとも１０パックイヤーである、上記項１３に記載の方法。
［項１５］
前記対象は、長時間作用性のベータ２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、長時間作用性のムスカリン受容体アンタゴニスト（ＬＡＢＡ）、及び／又は吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含むＣＯＰＤ吸入維持療法を受けている、上記項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
［項１６］
前記吸入維持療法は、ＬＡＢＡ及びＬＡＭＡ、ＩＣＳ及びＬＡＢＡ、又はＩＣＳ、ＬＡＢＡ、及びＬＡＭＡを含む、上記項１５に記載の方法。
［項１７］
中程度から重度のＣＯＰＤ増悪への年率換算割合が、前記対象において引き下げられる、上記項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
［項１８］
最初の中程度から重度のＣＯＰＤ増悪までの時間が長くなる、上記項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
［項１９］
最初の重度のＣＯＰＤ増悪までの時間が長くなる、上記項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
［項２０］
重度のＣＯＰＤ増悪の年率換算割合が、前記対象において引き下げられる、上記項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
［項２１］
気管支拡張薬前ＦＥＶ １ が、前記対象において向上する、上記項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
［項２２］
前記スコアは、ＣＯＰＤにおける呼吸器症状の評価（Ｅ－ＲＳ）、Ｓｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）、ＣＯＰＤ評価試験（ＣＡＴ）、慢性肺疾患の増悪のツール－患者報告アウトカム（ＥＸＡＣＴ－ＰＲＯ）、息切れ、咳、及び痰スケール（ＢＣＳＳ）、５－レベルＥｕｒｏＱｏｌ－５ディメンション（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）、労働生産性及び活動性障害アンケート（ＷＰＡＩ－ＧＨ）、重篤度の患者全般印象度（ＰＧＩＳ）、及び変化の患者全般印象度（ＰＧＩＣ）から選択される１つ以上のアンケート中で、前記対象において向上する、上記項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
［項２３］
前記用量は、投与期間の間、約１０～３５μｇ／ｍｌのＣ ｍａｘ．ｓｓ を達成するのに有効である、上記項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
［項２４］
前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは：ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、単鎖抗体、単量体の抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｆａｂ断片、ｌｇＧ１抗体、ｌｇＧ２抗体、ｌｇＧ３抗体、及びｌｇＧ４抗体から選択される、上記項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
［項２５］
前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、ＩｇＧ１である、上記項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
［項２６］
前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、ヒト抗体である、上記項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
［項２７］
前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、配列番号４に示す配列と少なくとも９５％、９０％、又は８５％同一のＶＨドメイン、及び配列番号８に示す配列と少なくとも９５％、９０％、又は８５％同一のＶＬドメインを含む、上記項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
［項２８］
前記抗ＩＬ－３３抗体は、配列番号４に示すＶＨドメイン配列及び配列番号８に示すＶＬドメイン配列を含む、上記項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
［項２９］
前記抗ＩＬ－３３抗体は、配列番号９に示す軽鎖配列及び配列番号１０に示す重鎖配列を含む、上記項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
［項３０］
前記抗ＩＬ－３３抗体バリアントは、ヒトにおける３３＿６７００８７＿７Ｂと同じ薬物動態学的（ｐＫ）特徴を有する、上記項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
［項３１］
前記抗ＩＬ－３３抗体は３３＿６７００８７＿７Ｂ（ＭＥＤＩ３５０６）である、上記項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
［項３２］
前記投与は皮下投与である、上記項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
［項３３］
対象において慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のマーカーを向上させる方法であって：抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗ＩＬ－３３抗体は：
ａ．配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに
ｂ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含み、
前記マーカーは：中程度から重度のＣＯＰＤ増悪への年率換算割合、最初の中程度から重度のＣＯＰＤ増悪までの時間、ＦＥＶ １ 、１秒努力呼気肺活量（ＦＥＶ １ ）、ＦＥＶ１対努力肺活量（ＦＶＣ）比（ＦＥＶ １ ／ＦＶＣ）、又は息切れ、咳、及び痰スケール（ＢＣＳＳ）スコア、ＣＯＰＤ評価試験（ＣＡＴ）スコア、並びにＳｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）スコアから選択される、方法。
［項３４］
前記マーカーの向上は、ベースラインに関連する、上記項３３に記載の方法。
［項３５］
前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、少なくとも１２週間投与される、上記項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
［項３６］
前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、少なくとも２４週間投与される、上記項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
［項３７］
前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、少なくとも５２週間投与される、上記項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
［項３８］
ＣＯＰＤを処置する方法に使用される、上記項１～３７のいずれか一項において特徴付けられる抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントであって、前記方法は、上記項１～３７のいずれか一項において特徴付けられる方法である、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアント。
［項３９］
上記項１～３８のいずれか一項において特徴付けられるＣＯＰＤを処置する方法に使用される薬剤の製造における、上記項１～３８のいずれか一項において特徴付けられる抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの使用。
［項４０］
対象において中程度から重度のＣＯＰＤ増悪への年率換算割合を引き下げる方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗ＩＬ－３３抗体は：
ａ．配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに
ｂ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
［項４１］
ＣＯＰＤを患う対象において気管支拡張薬前ＦＥＶ １ を向上させる方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗ＩＬ－３３抗体は：
ａ．配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに
ｂ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
［項４２］
ＣＯＰＤを患う対象においてＥ－ＲＳ：ＣＯＰＤスコアを向上させる方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗ＩＬ－３３抗体は：
ａ．配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに
ｂ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
［項４３］
Ｅ－ＲＳ：ＣＯＰＤスコアの臨床における最小重要差を達成する、上記項４２に記載の方法。
［項４４］
ＣＯＰＤを患う対象においてＳＧＲＱスコアを向上させる方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗ＩＬ－３３抗体は：
ａ．配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに
ｂ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
［項４５］
ＳＧＲＱスコアの臨床における最小重要差を達成する、上記項４４に記載の方法。
［項４６］
ＣＯＰＤを患う対象においてＣＡＴスコアを向上させる方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗ＩＬ－３３抗体は：
ａ．配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに
ｂ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
［項４７］
ＣＡＴスコアの臨床における最小重要差を達成する、上記項４４に記載の方法。
［項４８］
前記用量は約３００ｍｇ Ｑ８Ｗである、上記項４０～４７のいずれか一項に記載の方法。
［項４９］
前記用量は約３００ｍｇ Ｑ４Ｗである、上記項４０～４７のいずれか一項に記載の方法。
［項５０］
前記用量は約６００ｍｇ Ｑ４Ｗであり、配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む、上記項４０～４７のいずれか一項に記載の方法。
本発明の態様
本発明の態様を以下の項にさらに記載する：
［項１］
対象における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置する方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗ＩＬ－３３抗体は：
ａ．配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに
ｂ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
［項２］
対象におけるＣＯＰＤを処置する方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、肺又は上皮内層流体（ＥＬＦ）においてＩＬ－３３の少なくとも８０％の阻害を達成するのに有効な用量で投与することを含み、前記抗ＩＬ－３３抗体は：
ａ．配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに
ｂ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
［項３］
前記用量は、肺においてＩＬ－３３の阻害を少なくとも約９０％、場合によっては少なくとも９５％達成するのに有効である、上記項２に記載の方法。
［項４］
前記用量は、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇである、上記項２又は３に記載の方法。
［項５］
前記用量は約３００ｍｇ Ｑ８Ｗである、上記項１～４のいずれか一項に記載の方法。
［項６］
前記用量は約３００ｍｇ Ｑ４Ｗである、上記項１～４のいずれか一項に記載の方法。
［項７］
前記用量は約６００ｍｇ Ｑ４Ｗである、上記項１～４のいずれか一項に記載の方法。
［項８］
前記ＣＯＰＤは、前記対象において、慢性気管支炎と関連する、上記項１～７のいずれか一項に記載の方法。
［項９］
前記ＣＯＰＤは、中程度のＣＯＰＤ、中程度から重度のＣＯＰＤ、又は重度のＣＯＰＤである、上記項１～８のいずれか一項に記載の方法。
［項１０］
前記対象は、処置前の１２ヵ月においてＣＯＰＤの少なくとも１回、場合によっては少なくとも２回の中程度、又は少なくとも１回の重度の急性増悪（ａｅＣＯＰＤ）の既往歴がある、上記項１～９のいずれか一項に記載の方法。
［項１１］
処置の前に、前記対象は、気管支拡張薬後１秒努力呼気肺活量（ＦＥＶ １ ）対努力肺活量（ＦＶＣ）比（気管支拡張薬後（ＢＤ後）ＦＥＶ １ ／ＦＶＣ）が０．７０未満（＜０．７０）である、上記項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
［項１２］
処置の前に、前記対象は、ＢＤ後ＦＥＶ１が、予測される正常値の＞２０％である、上記項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
［項１３］
前記対象は、現在の喫煙者又は以前の喫煙者である、上記項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
［項１４］
前記対象は、喫煙歴が少なくとも１０パックイヤーである、上記項１３に記載の方法。
［項１５］
前記対象は、長時間作用性のベータ２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、長時間作用性のムスカリン受容体アンタゴニスト（ＬＡＢＡ）、及び／又は吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含むＣＯＰＤ吸入維持療法を受けている、上記項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
［項１６］
前記吸入維持療法は、ＬＡＢＡ及びＬＡＭＡ、ＩＣＳ及びＬＡＢＡ、又はＩＣＳ、ＬＡＢＡ、及びＬＡＭＡを含む、上記項１５に記載の方法。
［項１７］
中程度から重度のＣＯＰＤ増悪への年率換算割合が、前記対象において引き下げられる、上記項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
［項１８］
最初の中程度から重度のＣＯＰＤ増悪までの時間が長くなる、上記項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
［項１９］
最初の重度のＣＯＰＤ増悪までの時間が長くなる、上記項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
［項２０］
重度のＣＯＰＤ増悪の年率換算割合が、前記対象において引き下げられる、上記項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
［項２１］
気管支拡張薬前ＦＥＶ １ が、前記対象において向上する、上記項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
［項２２］
前記スコアは、ＣＯＰＤにおける呼吸器症状の評価（Ｅ－ＲＳ）、Ｓｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）、ＣＯＰＤ評価試験（ＣＡＴ）、慢性肺疾患の増悪のツール－患者報告アウトカム（ＥＸＡＣＴ－ＰＲＯ）、息切れ、咳、及び痰スケール（ＢＣＳＳ）、５－レベルＥｕｒｏＱｏｌ－５ディメンション（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）、労働生産性及び活動性障害アンケート（ＷＰＡＩ－ＧＨ）、重篤度の患者全般印象度（ＰＧＩＳ）、及び変化の患者全般印象度（ＰＧＩＣ）から選択される１つ以上のアンケート中で、前記対象において向上する、上記項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
［項２３］
前記用量は、投与期間の間、約１０～３５μｇ／ｍｌのＣ ｍａｘ．ｓｓ を達成するのに有効である、上記項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
［項２４］
前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは：ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、単鎖抗体、単量体の抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｆａｂ断片、ｌｇＧ１抗体、ｌｇＧ２抗体、ｌｇＧ３抗体、及びｌｇＧ４抗体から選択される、上記項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
［項２５］
前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、ＩｇＧ１である、上記項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
［項２６］
前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、ヒト抗体である、上記項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
［項２７］
前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、配列番号４に示す配列と少なくとも９５％、９０％、又は８５％同一のＶＨドメイン、及び配列番号８に示す配列と少なくとも９５％、９０％、又は８５％同一のＶＬドメインを含む、上記項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
［項２８］
前記抗ＩＬ－３３抗体は、配列番号４に示すＶＨドメイン配列及び配列番号８に示すＶＬドメイン配列を含む、上記項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
［項２９］
前記抗ＩＬ－３３抗体は、配列番号９に示す軽鎖配列及び配列番号１０に示す重鎖配列を含む、上記項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
［項３０］
前記抗ＩＬ－３３抗体バリアントは、ヒトにおける３３＿６７００８７＿７Ｂと同じ薬物動態学的（ｐＫ）特徴を有する、上記項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
［項３１］
前記抗ＩＬ－３３抗体は３３＿６７００８７＿７Ｂ（ＭＥＤＩ３５０６）である、上記項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
［項３２］
前記投与は皮下投与である、上記項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
［項３３］
対象において慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のマーカーを向上させる方法であって：抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗ＩＬ－３３抗体は：
ａ．配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに
ｂ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含み、
前記マーカーは：中程度から重度のＣＯＰＤ増悪への年率換算割合、最初の中程度から重度のＣＯＰＤ増悪までの時間、ＦＥＶ １ 、１秒努力呼気肺活量（ＦＥＶ １ ）、ＦＥＶ１対努力肺活量（ＦＶＣ）比（ＦＥＶ １ ／ＦＶＣ）、又は息切れ、咳、及び痰スケール（ＢＣＳＳ）スコア、ＣＯＰＤ評価試験（ＣＡＴ）スコア、並びにＳｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）スコアから選択される、方法。
［項３４］
前記マーカーの向上は、ベースラインに関連する、上記項３３に記載の方法。
［項３５］
前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、少なくとも１２週間投与される、上記項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
［項３６］
前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、少なくとも２４週間投与される、上記項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
［項３７］
前記抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントは、少なくとも５２週間投与される、上記項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
［項３８］
ＣＯＰＤを処置する方法に使用される、上記項１～３７のいずれか一項において特徴付けられる抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントであって、前記方法は、上記項１～３７のいずれか一項において特徴付けられる方法である、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアント。
［項３９］
上記項１～３８のいずれか一項において特徴付けられるＣＯＰＤを処置する方法に使用される薬剤の製造における、上記項１～３８のいずれか一項において特徴付けられる抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの使用。
［項４０］
対象において中程度から重度のＣＯＰＤ増悪への年率換算割合を引き下げる方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗ＩＬ－３３抗体は：
ａ．配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに
ｂ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
［項４１］
ＣＯＰＤを患う対象において気管支拡張薬前ＦＥＶ １ を向上させる方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗ＩＬ－３３抗体は：
ａ．配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに
ｂ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
［項４２］
ＣＯＰＤを患う対象においてＥ－ＲＳ：ＣＯＰＤスコアを向上させる方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗ＩＬ－３３抗体は：
ａ．配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに
ｂ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
［項４３］
Ｅ－ＲＳ：ＣＯＰＤスコアの臨床における最小重要差を達成する、上記項４２に記載の方法。
［項４４］
ＣＯＰＤを患う対象においてＳＧＲＱスコアを向上させる方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗ＩＬ－３３抗体は：
ａ．配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに
ｂ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
［項４５］
ＳＧＲＱスコアの臨床における最小重要差を達成する、上記項４４に記載の方法。
［項４６］
ＣＯＰＤを患う対象においてＣＡＴスコアを向上させる方法であって、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗体バリアントの治療的に有効な量を、４週毎（Ｑ４Ｗ）又は８週毎（Ｑ８Ｗ）の間隔にて約３００～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗ＩＬ－３３抗体は：
ａ．配列番号１に示す配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに
ｂ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
［項４７］
ＣＡＴスコアの臨床における最小重要差を達成する、上記項４４に記載の方法。
［項４８］
前記用量は約３００ｍｇ Ｑ８Ｗである、上記項４０～４７のいずれか一項に記載の方法。
［項４９］
前記用量は約３００ｍｇ Ｑ４Ｗである、上記項４０～４７のいずれか一項に記載の方法。
［項５０］
前記用量は約６００ｍｇ Ｑ４Ｗであり、配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む、上記項４０～４７のいずれか一項に記載の方法。
【0246】
参考文献
本発明及び本発明が関係する最新技術をより完全に説明且つ開示するために、いくつかの刊行物が先で引用されている。これらの参考文献の完全な引用を、以下に示す。これらの参考文献のそれぞれの全体が、本明細書に組み込まれる。
Ａｄｅｌｏｙｅ Ｄ，Ｃｈｕａ Ｓ，Ｌｅｅ Ｃ，Ｂａｓｑｕｉｌｌ Ｃ，Ｐａｐａｎａ Ａ，Ｔｈｅｏｄｏｒａｔｏｕ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ｇｌｏｂａｌ ａｎｄ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ ｏｆ ＣＯＰＤ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ：Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ Ｇｌｏｂ Ｈｅａｌｔｈ．２０１５；５（２）：０２０４１５．
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Ｃｅｌｌｉ ＢＲ，ＭａｃＮｅｅ Ｗ，Ｆｏｒｃｅ ＡＥＴ．Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＯＰＤ：ａ ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ＡＴＳ／ＥＲＳ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｐａｐｅｒ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２００４；２３（６）：９３２－４６．
Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ ＧＣ，Ｓｅｅｍｕｎｇａｌ ＴＡ，Ｂｈｏｗｍｉｋ Ａ，Ｗｅｄｚｉｃｈａ ＪＡ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｏｒａｘ．２００２；５７（１０）：８４７－５２。
ＥＭＡ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ ２０１２［１６ Ｊｕｌｙ ２０２１］．Ａｖａｉｌａｂｌｅ ｆｒｏｍ：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｅｎ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ－ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ－ｃｌｉｎｉｃａｌ－ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ－ｍｅｄｉｃｉｎａｌ－ｐｒｏｄｕｃｔｓ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｃｈｒｏｎｉｃ－ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ－ｐｕｌｍｏｎａｒｙ－ｄｉｓｅａｓｅ＿ｅｎ．ｐｄｆ Ａｃｃｅｓｓｅｄ ｏｎ：１６ Ｊｕｌｙ ２０２１
ＧＯＬＤ．Ｇｌｏｂａｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ．２０２０ Ｒｅｐｏｒｔ ２０２０［０４ Ａｕｇｕｓｔ ２０２０］．Ａｖａｉｌａｂｌｅ ｆｒｏｍ：ｈｔｔｐｓ：／／ｇｏｌｄｃｏｐｄ．ｏｒｇ／ｗｐ－ｃｏｎｔｅｎｔ／ｕｐｌｏａｄｓ／２０１９／１２／ＧＯＬＤ－２０２０－ＦＩＮＡＬ－ｖｅｒ１．２－０３Ｄｅｃ１９＿ＷＭＶ．ｐｄｆ．Ａｃｃｅｓｓｅｄ ｏｎ：０４ Ａｕｇｕｓｔ ２０２０
Ｇｒａｈａｍ ＢＬ，Ｓｔｅｅｎｂｒｕｇｇｅｎ Ｉ，Ｍｉｌｌｅｒ ＭＲ，Ｂａｒｊａｋｔａｒｅｖｉｃ ＩＺ，Ｃｏｏｐｅｒ ＢＧ，Ｈａｌｌ ＧＬ ｅｔ ａｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ ２０１９ Ｕｐｄａｔｅ．Ａｎ Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ ａｎｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０１９； ２００（８）：ｅ７０－ｅ８８．
Ｇｕａｒａｓｃｉｏ ＡＪ，Ｒａｙ ＳＭ，Ｆｉｎｃｈ ＣＫ，Ｓｅｌｆ ＴＨ．Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｅｃｏｎｏｍｉｃ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ＵＳＡ．Ｃｌｉｎｉｃｏｅｃｏｎ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｒｅｓ．２０１３；５２３５：４５．
Ｈｏｃｈｂｅｒｇ Ｙ．Ａ ｓｈａｒｐｅｒ Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｅｓｔｓ ｏｆ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．Ｂｉｏｍｅｔｒｉｋａ．１９８８；７５（４）：８００－２．
Ｊｏｎｅｓ ＰＷ，Ｑｕｉｒｋ ＦＨ，Ｂａｖｅｙｓｔｏｃｋ ＣＭ．Ｔｈｅ Ｓｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ．１９９１；８５ Ｓｕｐｐｌ Ｂ２５－３１；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ３－７．
Ｊｏｎｅｓ ＰＷ，Ｆｏｒｄｅ Ｙ．Ｓｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ Ｍａｎｕａｌ．２００９；Ｖｅｒｓｉｏｎ ２．３．
Ｊｏｎｅｓ ＰＷ，Ｈａｒｄｉｎｇ Ｇ，Ｂｅｒｒｙ Ｐ，Ｗｉｋｌｕｎｄ Ｉ，Ｃｈｅｎ ＷＨ，Ｋｌｉｎｅ Ｌｅｉｄｙ Ｎ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｉｒｓｔ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＣＯＰＤ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｔｅｓｔ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２００９；３４（３）：６４８－５４．
Ｊｏｎｅｓ ＰＷ，Ｃｈｅｎ ＷＨ，Ｗｉｌｃｏｘ ＴＫ，Ｓｅｔｈｉ Ｓ，Ｌｅｉｄｙ ＮＫ，Ｇｒｏｕｐ Ｅ－ＰＳ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ ａｎｄ ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ ｔｈｅ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ＣＯＰＤ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ．Ｃｈｅｓｔ．２０１１；１３９（６）：１３８８－９４．
Ｋｅａｒｌｅｙ Ｊ，Ｓｉｌｖｅｒ ＪＳ，Ｓａｎｄｅｎ Ｃ，Ｌｉｕ Ｚ，Ｂｅｒｌｉｎ ＡＡ，Ｗｈｉｔｅ Ｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｉｇａｒｅｔｔｅ ｓｍｏｋｅ ｓｉｌｅｎｃｅｓ ｉｎｎａｔｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ａｎ ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｄ ｔｙｐｅ Ｉ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－３３－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２０１５；４２（３）：５６６－７９．
Ｋｅｍｐ ＳＦ，Ｌｏｃｋｅｙ ＲＦ，Ｓｉｍｏｎｓ ＦＥ．Ｗｏｒｌｄ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ａｄ ｈｏｃ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｉｎ Ａ．Ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ：ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｏｆ ｃｈｏｉｃｅ ｆｏｒ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ．Ａ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２００８；６３（８）：１０６１－７０．
Ｋｉｍ Ｖ，Ｃｒａｐｏ Ｊ，Ｚｈａｏ Ｈ，Ｊｏｎｅｓ ＰＷ，Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ ＥＫ，Ｃｏｍｅｌｌａｓ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｌａｓｓｉｃ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ ｉｎ ＣＯＰＤＧｅｎｅ．Ａｎｎ Ａｍ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｏｃ．２０１５；１２（３）：３３２－９．
Ｋｉｍ Ｖ，Ｚｈａｏ Ｈ，Ｒｅｇａｎ Ｅ，Ｈａｎ ＭＫ，Ｍａｋｅ ＢＪ，Ｃｒａｐｏ ＪＤ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ Ｍａｙ Ｂｅ ａ Ｂｅｔｔｅｒ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ＣＯＰＤ Ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ Ｃｏｍｐａｒｅｄ Ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｃｌａｓｓｉｃ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ．Ｃｈｅｓｔ．２０１９； １５６（４）：６８５－９５．
Ｋｏｎ ＳＳ，Ｃａｎａｖａｎ ＪＬ，Ｊｏｎｅｓ ＳＥ，Ｎｏｌａｎ ＣＭ，Ｃｌａｒｋ ＡＬ，Ｄｉｃｋｓｏｎ ＭＪ ｅｔ ａｌ．Ｍｉｎｉｍｕｍ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ＣＯＰＤ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｔｅｓｔ：ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ．２０１４；２（３）：１９５－２０３．
Ｌａｈｏｕｓｓｅ Ｌ，Ｓｅｙｓ ＬＪＭ，Ｊｏｏｓ ＧＦ，Ｆｒａｎｃｏ ＯＨ，Ｓｔｒｉｃｋｅｒ ＢＨ，Ｂｒｕｓｓｅｌｌｅ ＧＧ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２０１７；５０（２）．
Ｌｅｉｄｙ ＮＫ，Ｒｅｎｎａｒｄ ＳＩ，Ｓｃｈｍｉｅｒ Ｊ，Ｊｏｎｅｓ ＭＫ，Ｇｏｌｄｍａｎ Ｍ．Ｔｈｅ ｂｒｅａｔｈｌｅｓｓｎｅｓｓ，ｃｏｕｇｈ，ａｎｄ ｓｐｕｔｕｍ ｓｃａｌｅ：ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｅｍｐｉｒｉｃａｌｌｙ ｂａｓｅｄ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ．Ｃｈｅｓｔ．２００３ａ；１２４（６）：２１８２－９１．
Ｌｅｉｄｙ ＮＫ，Ｓｃｈｍｉｅｒ ＪＫ，Ｊｏｎｅｓ ＭＫ，Ｌｌｏｙｄ Ｊ，Ｒｏｃｃｈｉｃｃｉｏｌｉ Ｋ．Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ：ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒｅａｔｈｌｅｓｓｎｅｓｓ，Ｃｏｕｇｈ ａｎｄ Ｓｐｕｔｕｍ Ｓｃａｌｅ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ．２００３ｂ；９７ Ｓｕｐｐｌ ＡＳ５９－７０．
Ｌｅｉｄｙ ＮＫ，Ｗｉｌｃｏｘ ＴＫ，Ｊｏｎｅｓ ＰＷ，Ｒｏｂｅｒｔｓ Ｌ，Ｐｏｗｅｒｓ ＪＨ，Ｓｅｔｈｉ Ｓ ｅｔ ａｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｉｎｇ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ．Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ ａ ｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｄｉａｒｙ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０１１；１８３（３）：３２３－９．
Ｌｅｉｄｙ ＮＫ，Ｍｕｒｒａｙ ＬＴ，Ｍｏｎｚ ＢＵ，Ｎｅｌｓｅｎ Ｌ，Ｇｏｌｄｍａｎ Ｍ，Ｊｏｎｅｓ ＰＷ ｅｔ ａｌ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ＣＯＰＤ：ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ＥＸＡＣＴ－ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｔｏｏｌ（Ｅ－ＲＳ）ｉｎ ｔｈｒｅｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ．２０１４ａ；１５１２４．
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Ｌｅｕｐｐｉ ＪＤ，Ｓｃｈｕｅｔｚ Ｐ，Ｂｉｎｇｉｓｓｅｒ Ｒ，Ｂｏｄｍｅｒ Ｍ，Ｂｒｉｅｌ Ｍ，Ｄｒｅｓｃｈｅｒ Ｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍ ｖｓ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ ＲＥＤＵＣＥ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．ＪＡＭＡ．２０１３；３０９（２１）：２２２３－３１．
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Ｍａｒｔｉｎｅｚ ＦＪ，Ｃａｌｖｅｒｌｅｙ ＰＭ，Ｇｏｅｈｒｉｎｇ Ｕ－Ｍ，Ｂｒｏｓｅ Ｍ，Ｆａｂｂｒｉ ＬＭ，Ｒａｂｅ ＫＦ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ ｏｎ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｂｙ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ（ＲＥＡＣＴ）：ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１５； ３５８（９９７１）：８５７－６６．
Ｍｏｎｚ ＢＵ，Ｓａｃｈｓ Ｐ，ＭｃＤｏｎａｌｄ Ｊ，Ｃｒａｗｆｏｒｄ Ｂ，Ｎｉｖｅｎｓ ＭＣ ａｎｄ Ｔｅｔｚｌａｆｆ Ｋ．Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｕｇｈ ａｎｄ ｓｐｕｔｕｍ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｉｎ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＣＯＰＤ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ ２０１０； １０４（４）：５３４－４１．
－ＮＩＨ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ａｎｄ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＩＶ．Ａｖａｉｌａｂｌｅ ｆｒｏｍ ＵＲＬ：ｈｔｔｐｓ：／／ａｉｄｓｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｏｎｔｅｎｔｆｉｌｅｓ／ｌｖｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／ａｄｕｌｔ＿ｏｉ．ｐｄｆ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ２０１９．Ａｃｃｅｓｓｅｄ １７Ｍａｒ２０２０．
Ｓｍｉｔｈ Ｊ，Ｏｗｅｎ Ｅ，Ｅａｒｉｓ Ｊ ａｎｄ Ｗｏｏｄｃｏｃｋ Ａ．Ｃｏｕｇｈ ｉｎ ＣＯＰＤ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｗｉｔｈ ｃｏｕｇｈ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ａｎｄ ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ．Ｃｈｅｓｔ ２００６；１３０（２）：３７９－８５．
Ｗｏｏｄｒｕｆｆ ＰＧ，Ｂａｒｒ ＲＧ，Ｂｌｅｅｃｋｅｒ Ｅ，Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎ ＳＡ，Ｃｏｕｐｅｒ Ｄ，Ｃｕｒｔｉｓ ＪＬ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ Ｓｍｏｋｅｒｓ ｗｉｔｈ Ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１６； ３７４（１９）：１８１１－２１．
標準的な分子生物学手法について、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，Ｒｕｓｓｅｌ，Ｄ．Ｗ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ．３ ｅｄ．２００１，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ参照。
本発明及び本発明が関係する最新技術をより完全に説明且つ開示するために、いくつかの刊行物が先で引用されている。これらの参考文献の完全な引用を、以下に示す。これらの参考文献のそれぞれの全体が、本明細書に組み込まれる。
Ａｄｅｌｏｙｅ Ｄ，Ｃｈｕａ Ｓ，Ｌｅｅ Ｃ，Ｂａｓｑｕｉｌｌ Ｃ，Ｐａｐａｎａ Ａ，Ｔｈｅｏｄｏｒａｔｏｕ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ｇｌｏｂａｌ ａｎｄ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ ｏｆ ＣＯＰＤ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ：Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ Ｇｌｏｂ Ｈｅａｌｔｈ．２０１５；５（２）：０２０４１５．
Ａｌｌｉｎｎｅ Ｊ，Ｓｃｏｔｔ Ｇ，Ｌｉｍ ＷＫ，Ｂｉｒｃｈａｒｄ Ｄ，Ｅｒｊｅｆａｅｌｔ ＪＳ，Ｓａｎｄｅｎ Ｃ ｅｔ ａｌ．ＩＬ－３３ ｂｌｏｃｋａｄｅ ａｆｆｅｃｔｓ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ ａｎｄ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１９； １４４（６）：１６２４－３７．ｅ１０．
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標準的な分子生物学手法について、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，Ｒｕｓｓｅｌ，Ｄ．Ｗ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ．３ ｅｄ．２００１，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ参照。
【0247】
【表6】
【0248】
【表7】
【図1-1】
【図1-2】
【図2】
【図3】
【図4-1】
【図4-2】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11-1】
【図11-2】
【図12-1】
【図12-2】
【図13-1】
【図13-2】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【配列表】