特許 7591866 第ＩＸ因子ポリペプチド製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-11-21

(45)【発行日】2024-11-29

(54)【発明の名称】第ＩＸ因子ポリペプチド製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/68 20170101AFI20241122BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241122BHJP

   A61K 38/36 20060101ALI20241122BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20241122BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20241122BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241122BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20241122BHJP

【ＦＩ】

A61K47/68

A61K9/08

A61K38/36

A61K47/02

A61K47/18

A61K47/26

A61P7/04

【請求項の数】 13

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2019188574

(22)【出願日】2019-10-15

(62)【分割の表示】P 2018119813の分割

【原出願日】2014-03-14

(65)【公開番号】P2020002182

(43)【公開日】2020-01-09

【審査請求日】2019-11-13

【審判番号】

【審判請求日】2022-05-27

(31)【優先権主張番号】61/794,874

(32)【優先日】2013-03-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512147244

【氏名又は名称】バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100216105

【弁理士】

【氏名又は名称】守安 智

(72)【発明者】

【氏名】マーク ブレーダー

【合議体】

【審判長】吉田 佳代子

【審判官】田村 直寛

【審判官】松波 由美子

(56)【参考文献】

【文献】特表２００９－５１３７０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００９－５２５９８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１２／００６６２４（ＷＯ，Ａ２）

【文献】特表２０１３－５１５７５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５１７３２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５３１０３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】ＢｅｎｅＦＩＸ［凝固第ＩＸ因子（遺伝子組換え）］）の添付文書、２０１１年

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

A61K 38/00

A61K 47/00

ＣＡｐｌｕｓ／ＢＩＯＳＩＳ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

治療を必要とする対象における血友病Ｂの治療における使用のための薬学的キットであって、
（ａ）凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、前記粉末が、
（ｉ）約２５０ＩＵ、約５００ＩＵ、約１０００ＩＵ、約２０００ＩＵ、約３０００ＩＵ、または約４０００ＩＵの、ヒト抗体のＦｃドメインに融合したヒト第ＩＸ因子を含む組換え第ＩＸ因子（「ｒＦＩＸＦｃ」）ポリペプチドと、
（ｉｉ）約５９．５ｍｇのスクロースと、
（ｉｉｉ）約１１９ｍｇのマンニトールと、
（ｉｖ）約１９．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
（ｖ）約０．５０ｍｇのポリソルベート２０と、
を含む、第１の容器と、
（ｂ）前記第１の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせた場合に、以下の溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌ溶液を含む第２の容器であって、前記溶液が、
（ｉ）約５０ＩＵ／ｍｌ、約１００ＩＵ／ｍｌ、約２００ＩＵ／ｍｌ、約４００ＩＵ／ｍｌ、約６００ＩＵ／ｍｌ、または約８００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦｃポリペプチドと、
（ｉｉ）約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｉｉｉ）約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｉｖ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｖ）約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｖｉ）約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０と、
を含む、第２の容器と、
を含む、薬学的キット。

【請求項2】

前記凍結乾燥粉末が２５０ＩＵのｒＦＩＸＦｃポリペプチドを含み、前記溶液が５０ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦｃポリペプチドを含む、請求項１に記載の使用のための薬学的キット。

【請求項3】

前記凍結乾燥粉末が５００ＩＵのｒＦＩＸＦｃポリペプチドを含み、前記溶液が１００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦｃポリペプチドを含む、請求項１に記載の使用のための薬学的キット。

【請求項4】

前記凍結乾燥粉末が１０００ＩＵのｒＦＩＸＦｃポリペプチドを含み、前記溶液が２００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦｃポリペプチドを含む、請求項１に記載の使用のための薬学的キット。

【請求項5】

前記凍結乾燥粉末が２０００ＩＵのｒＦＩＸＦｃポリペプチドを含み、前記溶液が４００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦｃポリペプチドを含む、請求項１に記載の使用のための薬学的キット。

【請求項6】

前記凍結乾燥粉末が３０００ＩＵのｒＦＩＸＦｃポリペプチドを含み、前記溶液が６００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦｃポリペプチドを含む、請求項１に記載の使用のための薬学的キット。

【請求項7】

前記凍結乾燥粉末が４０００ＩＵのｒＦＩＸＦｃポリペプチドを含み、前記溶液が８００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦｃポリペプチドを含む、請求項１に記載の使用のための薬学的キット。

【請求項8】

前記第１の容器がゴム栓を備えるガラスバイアルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための薬学的キット。

【請求項9】

前記第２の容器がシリンジ本体であり、前記シリンジ本体がプランジャーと関連付けられる、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための薬学的キット。

【請求項10】

前記第２の容器は５ｍｌの０．３２５％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ溶液を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための薬学的キット。

【請求項11】

ｒＦＩＸＦｃポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸１～６４２と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む第１のサブユニットと、配列番号４のアミノ酸１～２２７と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む第２のサブユニットとを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための薬学的キット。

【請求項12】

前記ｒＦＩＸＦｃポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸１～６４２を含む第１のサブユニットと、配列番号４のアミノ酸１～２２７を含む第２のサブユニットとを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための薬学的キット。

【請求項13】

前記第１のサブユニットおよび前記第２のサブユニットが、Ｆｃのヒンジ領域における２つのジスルフィド結合を介して結合されている、請求項１１または請求項１２に記載の使用のための薬学的キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一般に、止血障害の治療分野に関する。

【背景技術】

【0002】

血友病Ｂ（クリスマス病としても知られる）は、世界中で最も一般的な遺伝性出血障害のうちの１つである。それは、生体内及び生体外の血液凝固活性の減少をもたらし、罹患した個人の一生にわたる、広範囲に及ぶ医療監視を必要とする。介入の不在下では、罹患した個人は、関節における突発性出血を患うことになり、それが重度の疼痛及び消耗性の不動状態をもたらし、筋肉中への出血は、それらの組織内での血液の蓄積をもたらし、咽喉及び頚部における突発性出血は、直ちに処置されない場合、窒息の原因となり得、腎出血、及び外科手術、小さな偶発性損傷、または抜歯後の重度の出血もよく見られる。

【0003】

通常の生体内の血液凝固には、最低でも、セリンプロテアーゼＩＩ（プロトロンビン）、ＶＩＩ、ＩＸ及びＸＩ因子（水溶性血漿タンパク質）が必要とされ、補因子として、膜貫通タンパク質組織因子及び血漿タンパク質Ｖ及びＶＩＩＩ因子、フィブリノゲン、トランスグルタミナーゼＸＩＩＩ因子、リン脂質（活性化血小板を含む）、及びカルシウムが含まれる。生体外の凝固テストには、カリクレイン、高分子量キニノゲン、及びＸＩＩ因子を含む追加のタンパク質が必要であり、病態診断下で生体内に影響を及ぼし得る。

【0004】

血友病では、ある特定の血漿中凝固因子の欠如によって、血液凝固が妨げられる。血友病Ｂは、ＩＸ因子タンパク質の合成低下、または活性が低下した不完全分子のうちのいずれかに起因し得る、ＩＸ因子欠損症が原因となる。血友病の治療は、不足している凝固因子を、ＩＸ因子に高濃度で濃縮される外的因子濃縮物と置換することによって、行われる。しかしながら、以下で説明するように、血液からこのような濃度物を生成することには、技術的困難が伴う。

【0005】

血漿からの第ＩＸ因子（血漿由来のＩＸ因子、つまりｐｄＦＩＸ）の精製によって、活性ＩＸ因子がほとんど排他的にもたらされる。しかしながら、ＩＸ因子は血漿内に低濃度でのみ存在するので、ＩＸ因子を血漿からそのように精製することは、非常に困難である（５μｇ／ｍＬ。Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７：４５１ ４５９（１９７５）。さらに、血液からの精製では、ＩＶ及びＨＣＶ等の感染体の除去または不活化が必要となる。その上、ｐｄＦＩＸの半減期は短く、それ故に、頻繁な投与が必要となる。また、組換え型第ＩＸ因子（ｒＦＩＸ）も利用可能であるが、半減期が同じく短いという問題があり、ｐｄＦＩＸと同様に頻繁な投与を必要とする（例えば、予防のために、１週間に２～３回）。ｒＦＩＸは、ｐｄＦＩＸと比較して、低い増分回収率（Ｋ値）を有するので、ｐｄＦＩＸの投与よりも高い、ｒＦＩＸの投与の使用が必要となる。
死亡率の低下、関節損傷の予防及び生活の質の改善は、血漿由来及び組換え型第ＩＸ因子の開発による重要な成果である。出血からの長期保護によって、血友病Ｂの対象の治療において、別の重要な進歩が示される。しかしながら、今まで、長期保護を可能にする製品が開発されていない。したがって、現在の治療法よりもさらに耐性があり、かつさらに有効である、第ＩＸ因子欠損症に起因する血友病を治療する改善された方法が必要である。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【文献】Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７：４５１ ４５９（１９７５）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、（ａ）ＦｃＲｎ結合パートナーと融合したヒト第ＩＸ因子を含む第ＩＸ因子ポリペプチド（ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド）であって、長時間作用型第ＩＸ因子活性を有する、ポリペプチドと、（ｂ）スクロース及びマンニトールを含む炭水化物混合物と、（ｃ）塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）と、（ｄ）Ｌ－ヒスチジンと、（ｅ）ポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む薬学的組成物を対象とする。一実施形態では、薬学的組成物は、約１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のスクロース（例えば、約１．２％（ｗ／ｖ）または約１．７％（ｗ／ｖ）のスクロース）、または約１０ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌのスクロース（例えば、約１１．９ｍｇ／ｍｌまたは約１６．７ｍｇ／ｍｌのスクロース）を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、約２％（ｗ／ｖ）～約４％（ｗ／ｖ）のマンニトール（例えば、約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールまたは約３．３％（ｗ／ｖ）のマンニトール）、または約２０ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌのマンニトール（例えば、約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたは約３３．３ｍｇ／ｍｌのマンニトール）を含む。他の実施形態では、薬学的組成物は、約５０ｍＭ～約６０ｍＭのＮａＣｌ（例えば、約５５．６ｍＭのＮａＣｌ）、または、約３ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌ（例えば、約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌ）を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約２０ｍＭ～約４０ｍＭのＬ－ヒスチジン（例えば、約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンまたは約３５ｍＭのＬ－ヒスチジン）、または、約３ｍｇ／ｍｌ～約６ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン（例えば、約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンまたは約５．４３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン）を含む。特定の実施形態では、薬学的組成物は、約０．００８％（ｗ／ｖ）～約０．０２０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０（例えば、約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０、あるいは、約０．０１４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０）、または約０．０８ｍｇ／ｍｌ～約０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０（例えば、約０．１０％ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０、あるいは、約０．１４ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０）を含む。

【0008】

薬学的組成物は、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを含むことができ、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸１～６４２と少なくとも９０％または９５％同一のアミノ酸配列を含む第１のサブユニット、及び、配列番号４のアミノ酸１～２２７と少なくとも９０％～１００％同一のアミノ酸配列を含む第２のサブユニットを含む、ｒＦＩＸＦｃポリペプチドである。

【0009】

いくつかの態様では、ＩＸ因子活性を有するｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドは、約２５ＩＵ／ｍｌ～約１２００ＩＵ／ｍｌ（例えば、５０ＩＵ／ｍｌ、１００ＩＵ／ｍｌ、２００ＩＵ／ｍｌ、４００ＩＵ／ｍｌ、または６００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド）の濃度で存在する。

【0010】

一態様では、薬学的組成物は、（ａ）約２５ＩＵ／ｍｌ～約７００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、（ｃ）約２％（ｗ／ｖ）～約４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、（ｄ）約５０ｍＭ～約６０ｍＭのＮａＣｌと、（ｅ）約２０ｍＭ～約４０ｍＭのＬ－ヒスチジンと、（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）～約０．０１５％のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む。例えば、薬学的組成物は、（ａ）約５０ＩＵ／ｍｌ、約１００ＩＵ／ｍｌ、約２００ＩＵ／ｍｌ、または約４００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｂ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、（ｃ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、（ｄ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、（ｅ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、（ｆ）約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含むことができる。

【0011】

別の態様では、薬学的組成物は、（ａ）約６００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｂ）約１．７％（ｗ／ｖ）のスクロースと、（ｃ）約３．３％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、（ｄ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、（ｅ）約３５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、（ｆ）約０．０１４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む。

【0012】

他の態様では、薬学的組成物は、（ａ）約２５ＩＵ／ｍｌ～約７００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｂ）約１０ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌのスクロースと、（ｃ）約２０ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、（ｄ）約３ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、（ｅ）約３ｍｇ／ｍｌ～約６ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、（ｆ）約０．０８ｍｇ／ｍｌ～約０．１５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む。例えば、薬学的組成物は、（ａ）約５０ＩＵ／ｍｌ、約１００ＩＵ／ｍｌ、約２００ＩＵ／ｍｌ、または約４００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｂ）約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースと、（ｃ）約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、（ｄ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、（ｅ）約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、（ｆ）約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、（ａ）約６００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｂ）約１６．７ｍｇ／ｍｌのスクロースと、（ｃ）約３３．３ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、（ｄ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、（ｅ）約５．４３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、（ｆ）約０．１４ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む。

【0013】

特定の態様では、本発明は、（ａ）粉末が、（ｉ）ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）スクロースと、（ｉｉｉ）マンニトールと、（ｉｖ）Ｌ－ヒスチジンと、（ｖ）ポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、凍結乾燥粉末を含む第１の容器と、（ｂ）第１の容器の凍結乾燥粉末と組み合わせられる、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む第２の容器と、を含む薬学的キットを対象とする。一実施形態では、薬学的キットは、（ａ）凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、前記粉末が、（ｉ）約２５０ＩＵ、約５００ＩＵ、約１０００ＩＵ、または約約２０００ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約５９．５ｍｇのスクロースと、（ｉｉｉ）約１１９ｍｇのマンニトールと、（ｉｖ）約１９．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、（ｖ）約０．５０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、（ｂ）第１の容器の凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、（ｉ）それぞれ、約５０ＩＵ／ｍｌ、約１００ＩＵ／ｍｌ、約２００ＩＵ／ｍｌ、または約４００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、（ｉｉｉ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、（ｉｖ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、（ｖ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、（ｖｉ）約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む、第２の容器と、含む。別の実施形態では、薬学的キットは、（ａ）凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、前記粉末が、（ｉ）約３０００ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約８３．３ｍｇのスクロースと、（ｉｉｉ）約１６７ｍｇのマンニトールと、（ｉｖ）約２７．２ｍｇのＬ－ヒスチジンと、（ｖ）約０．７ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、（ｂ）第１の容器の凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、（ｉ）約６００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約１．７％（ｗ／ｖ）のスクロースと、（ｉｉｉ）約３．３％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、（ｉｖ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、（ｖ）約３５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、（ｖｉ）約０．０１４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む第２の容器と、を含む。

【0014】

いくつかの態様では、本発明は、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを、予防を必要とする血友病Ｂの対象に投与する方法であって、本発明の薬学的組成物を、約５０ＩＵ／ｋｇの初期用量で１週間に１度、または、約１００ＩＵ／ｋｇの初期用量で１０日～１４日に１度、対象に静脈内投与することを含み、その投与が、対象の出血エピソードを防止する、またはその頻度を減少させる方法を提供する。他の態様では、本発明は、少量から中等度の出血エピソードの治療が必要な血友病Ｂの対象に、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを投与する方法であって、約３０ＩＵ／ｋｇ～約６０ＩＵ／ｋｇの初期用量で、本発明の薬学的組成物を対象に静脈内投与することを含み、その投与が、出血エピソードを制御する、軽減する、または逆転させる、方法を提供する。本方法は、対象がさらに出血の兆候を示した場合、４８時間毎に１回以上の用量を投与することをさらに含むことができる。さらに他の態様では、本発明は、大量出血エピソードの治療が必要な血友病Ｂの対象に、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを投与する方法であって、約１００ＩＵ／ｋｇの初期用量で、本発明の薬学的組成物を、対象に静脈内投与することを含み、この投与が、前記出血エピソードを制御する、軽減する、または逆転させる、方法を含む。一実施形態では、本方法は、出血エピソードが継続する場合、約６～１０時間後に、薬学的組成物の追加用量を、約８０ＩＵ／ｋｇで投与することをさらに含む。別の実施形態では、本方法は、前記出血エピソードが継続する場合、２４時間毎に３日間、薬学的組成物の１回以上の追加用量を、８０ＩＵ／ｋｇで投与することをさらに含む。他の実施形態では、本方法は、出血エピソードを制御するまで、４８時間毎に、薬学的組成物の１回以上の追加用量を、８０ＩＵ／ｋｇで投与することをさらに含む。

【0015】

他の態様では、本発明は、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを、外科的予防を必要とする血友病Ｂの対象に投与する方法であって、本発明の薬学的組成物を、約５０ＩＵ／ｋｇ～８０ＩＵ／ｋｇの用量で、小手術を受けている血友病Ｂの対象に静脈内投与することを含み、この投与が、術中及び術後の対象の出血を制御する、方法を含む。一実施形態では、本方法は、術後の出血を制御する必要がある場合、術後約２４～約４８時間に、薬学的組成物の追加用量を、約５０ＩＵ／ｋｇ～８０ＩＵ／ｋｇで投与することをさらに含む。

【0016】

さらに他の態様では、本発明は、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを、外科的予防を必要とする血友病Ｂの対象に投与する方法であって、本発明の薬学的組成物を、約１００ＩＵ／ｋｇの用量で、大手術を受けている血友病Ｂの対象に静脈内投与することを含み、この投与が、術中及び術後の対象の出血を制御する、方法を提供する。一実施形態では、本方法は、術後の出血を制御する必要がある場合、約６～約１０時間後に、薬学的組成物の追加用量を、約８０ＩＵ／ｋｇで投与することをさらに含む。別の実施形態では、本方法は、術後の出血を制御する必要がある場合、２４時間毎に３日間、薬学的組成物の１回以上の追加用量を、８０ＩＵ／ｋｇで投与することをさらに含む。他の実施形態では、本方法は、術後の出血を制御する必要がある場合、４８時間毎に、薬学的組成物の１回以上の追加用量を、８０ＩＵ／ｋｇで投与することをさらに含む。

【0017】

さらに他の態様では、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドの望ましい投与は、本発明の単一の薬学的キットから、または本発明の２つ以上の薬学的キットから得ることができ、投与前に、それら２つ以上の薬学的キットの内容物を貯蔵する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
（ａ）ＦｃＲｎ結合パートナー（ＦＢＰ）と融合したヒト第ＩＸ因子を含む第ＩＸ因子ポリペプチド（ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド）であって、長時間作用型第ＩＸ因子活性を有する、ポリペプチドと、
（ｂ）スクロース及びマンニトールを含む炭水化物混合物と、
（ｃ）塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）と、
（ｄ）Ｌ－ヒスチジンと、
（ｅ）ポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、薬学的組成物。
（項目２）
約１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目３）
約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、項目２に記載の薬学的組成物。
（項目４）
約１．７％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、項目２に記載の薬学的組成物。
（項目５）
約１０ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌのスクロースを含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目６）
約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースを含む、項目５に記載の薬学的組成物。
（項目７）
約１６．７ｍｇ／ｍｌのスクロースを含む、項目５に記載の薬学的組成物。
（項目８）
約２％（ｗ／ｖ）～約４％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、項目１～７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目９）
約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、項目８に記載の薬学的組成物。
（項目１０）
約３．３％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、項目８に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
約２０ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌのマンニトールを含む、項目１～７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールを含む、項目１１に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
約３３．３ｍｇ／ｍｌのマンニトールを含む、項目１１に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
約１．０％～約２．０％のスクロース及び約２．０％（ｗ／ｖ）～約４．０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロース及び約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、項目１４に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
約１．７％（ｗ／ｖ）のスクロース及び約３．３％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、項目１４に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
約１０ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌのスクロース及び約２０ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌのマンニトールを含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目１８）
約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロース及び約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールを含む、項目１７に記載の薬学的組成物。
（項目１９）
約１６．７ｍｇ／ｍｌのスクロース及び約３３．３ｍｇ／ｍｌのマンニトールを含む、項目１７に記載の薬学的組成物。
（項目２０）
約５０ｍＭ～約６０ｍＭのＮａＣｌを含む、項目１～１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目２１）
約５５．６ｍＭのＮａＣｌを含む、項目２０に記載の薬学的組成物。
（項目２２）
約３ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌを含む、項目１～１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目２３）
約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌを含む、項目２２に記載の薬学的組成物。
（項目２４）
約２０ｍＭ～約４０ｍＭのＬ－ヒスチジンを含む、項目１～２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目２５）
約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンを含む、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目２６）
約３５ｍＭのＬ－ヒスチジンを含む、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
約３ｍｇ／ｍｌ～約６ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンを含む、項目１～２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンを含む、項目２７に記載の薬学的組成物。
（項目２９）
約５．４３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンを含む、項目２７に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
約０．００８％（ｗ／ｖ）～約０．０２０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む、項目１～２９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む、項目３０に記載の薬学的組成物。
（項目３２）
約０．０１４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む、項目３０に記載の薬学的組成物。
（項目３３）
約０．０８ｍｇ／ｍｌ～約０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む、項目１～２９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目３４）
約０．１０％ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む、項目３３に記載の薬学的組成物。
（項目３５）
約０．１４ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む、項目３３に記載の薬学的組成物。
（項目３６）
前記ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸１～６４２と少なくとも９０％または９５％同一のアミノ酸配列を含む第１のサブユニット、及び配列番号４のアミノ酸１～２２７と少なくとも９０％～９５％同一のアミノ酸配列を含む第２のサブユニットを含む、ｒＦＩＸＦｃポリペプチドである、項目１～３５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
前記ｒＦＩＸＦｃポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸１～６４２を含む第１のサブユニット、及び配列番号４のアミノ酸１～２２７を含む第２のサブユニットを含む、項目３６に記載の薬学的組成物。
（項目３８）
第ＩＸ因子活性を有する前記ポリペプチドが、約２５ＩＵ／ｍｌ～約１２００ＩＵ／ｍｌの濃度で存在する、項目１～３７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目３９）
５０ＩＵ／ｍｌ、１００ＩＵ／ｍｌ、２００ＩＵ／ｍｌ、４００ＩＵ／ｍｌ、または６００ＩＵ／ｍｌの前記ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを含む、項目３８に記載の薬学的組成物。
（項目４０）
５０ＩＵ／ｍｌ、１００ＩＵ／ｍｌ、２００ＩＵ／ｍｌ、または４００ＩＵ／ｍｌの前記ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを含む、項目３９に記載の薬学的組成物。
（項目４１）
６００ＩＵ／ｍｌの前記ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを含む、項目３９に記載の薬学的組成物。
（項目４２）
（ａ）約２５ＩＵ／ｍｌ～約７００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｃ）約２％（ｗ／ｖ）～約４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、
（ｄ）約５０ｍＭ～約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｅ）約２０ｍＭ～約４０ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）～約０．０１５％のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目４３）
（ａ）約５０ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｂ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｃ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、
（ｄ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、
（ｅ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目４２に記載の薬学的組成物。
（項目４４）
（ａ）約１００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｂ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｃ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、
（ｄ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、
（ｅ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目４２に記載の薬学的組成物。
（項目４５）
（ａ）約２００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｂ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｃ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、
（ｄ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、
（ｅ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目４２に記載の薬学的組成物。
（項目４６）
（ａ）約４００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｂ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｃ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、
（ｄ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、
（ｅ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目４２に記載の薬学的組成物。
（項目４７）
（ａ）約６００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｂ）約１．７％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｃ）約３．３％のマンニトールと、
（ｄ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、
（ｅ）約３５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．０１４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目４２に記載の薬学的組成物。
（項目４８）
（ａ）約２５ＩＵ／ｍｌ～約７００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｂ）約１０ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｃ）約２０ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｄ）約３ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｅ）約３ｍｇ／ｍｌ～約６ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．０８ｍｇ／ｍｌ～約０．１５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目４９）
（ａ）約５０ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｂ）約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｃ）約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｄ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｅ）約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目４８に記載の薬学的組成物。
（項目５０）
（ａ）約１００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｂ）約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｃ）約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｄ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｅ）約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目４８に記載の薬学的組成物。
（項目５１）
（ａ）約２００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｂ）約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｃ）約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｄ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｅ）約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目４８に記載の薬学的組成物。
（項目５２）
（ａ）約４００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｂ）約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｃ）約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｄ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｅ）約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目４８に記載の薬学的組成物。
（項目５３）
（ａ）約６００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｂ）約１６．７ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｃ）約３３．３ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｄ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｅ）約５．４３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．１４ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目４８に記載の薬学的組成物。
（項目５４）
（ａ）凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、前記粉末が、
（ｉ）ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチと、
（ｉｉ）スクロースと、
（ｉｉｉ）マンニトールと、
（ｉｖ）Ｌ－ヒスチジンと、
（ｖ）ポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む第１の容器と、
（ｂ）前記第１の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられる、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む第２の容器と、を含む、薬学的キット。
（項目５５）
（ａ）凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、前記粉末が、
（ｉ）約２５０ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド、
（ｉｉ）約５９．５ｍｇのスクロースと、
（ｉｉｉ）約１１９ｍｇのマンニトールと、
（ｉｖ）約１９．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
（ｖ）約０．５０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、
（ｂ）前記第１の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
（ｉ）約５０ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｉｉ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｉｉｉ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、
（ｉｖ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、
（ｖ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
（ｖｉ）約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む第２の容器と、を含む、項目５４に記載の薬学的キット。
（項目５６）
（ａ）凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、前記粉末が、
（ｉ）約５００ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｉｉ）約５９．５ｍｇのスクロースと、
（ｉｉｉ）約１１９ｍｇのマンニトールと、
（ｉｖ）約１９．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
（ｖ）約０．５０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、
（ｂ）前記第１の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
（ｉ）約１００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｉｉ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｉｉｉ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、
（ｉｖ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、
（ｖ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
（ｖｉ）約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む第２の容器と、を含む、項目５４に記載の薬学的キット。
（項目５７）
（ａ）凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、前記粉末が、
（ｉ）約１０００ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｉｉ）約５９．５ｍｇのスクロースと、
（ｉｉｉ）約１１９ｍｇのマンニトールと、
（ｉｖ）約１９．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
（ｖ）約０．５０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、
（ｂ）前記第１の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
（ｉ）約２００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｉｉ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｉｉｉ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、
（ｉｖ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、
（ｖ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
（ｖｉ）約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む第２の容器と、を含む、項目５４に記載の薬学的キット。
（項目５８）
（ａ）凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、前記粉末が、
（ｉ）約２０００ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｉｉ）約５９．５ｍｇのスクロースと、
（ｉｉｉ）約１１９ｍｇのマンニトールと、
（ｉｖ）約１９．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
（ｖ）約０．５０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、
（ｂ）前記第１の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
（ｉ）約４００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｉｉ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｉｉｉ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、
（ｉｖ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、
（ｖ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
（ｖｉ）約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む第２の容器と、を含む、項目５４に記載の薬学的キット。
（項目５９）
（ａ）凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、前記粉末が、
（ｉ）約３０００ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｉ）約８３．３ｍｇのスクロースと、
（ｉｉｉ）約１６７ｍｇのマンニトールと、
（ｉｖ）約２７．２ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
（ｖ）約０．７ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、
（ｂ）前記第１の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
（ｉ）約６００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｉｉ）約１．７％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｉｉｉ）約３．３％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、
（ｉｖ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、
（ｖ）約３５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
（ｖｉ）約０．０１４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む、第２の容器と、を含む項目５４に記載の薬学的キット。
（項目６０）
（ａ）凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、前記粉末が、
（ｉ）約２５０ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド、
（ｉｉ）約５９．５ｍｇのスクロースと、
（ｉｉｉ）約１１９ｍｇのマンニトールと、
（ｉｖ）約１９．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
（ｖ）約０．５０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、
（ｂ）前記第１の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
（ｉ）約５０ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｉｉ）約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｉｉｉ）約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｉｖ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｖ）約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｖｉ）約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む、第２の容器と、を含む項目５４に記載の薬学的キット。
（項目６１）
（ａ）凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、前記粉末が、
（ｉ）約５００ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｉｉ）約５９．５ｍｇのスクロースと、
（ｉｉｉ）約１１９ｍｇのマンニトールと、
（ｉｖ）約１９．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
（ｖ）約０．５０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、
（ｂ）前記第１の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
（ｉ）約１００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｉｉ）約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｉｉｉ）約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｉｖ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｖ）約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｖｉ）約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む、第２の容器と、を含む項目５４に記載の薬学的キット。
（項目６２）
（ａ）凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、前記粉末が、
（ｉ）約１０００ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｉｉ）約５９．５ｍｇのスクロースと、
（ｉｉｉ）約１１９ｍｇのマンニトールと、
（ｉｖ）約１９．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
（ｖ）約０．５０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、
（ｂ）前記第１の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
（ｉ）約２００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｉｉ）約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｉｉｉ）約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｉｖ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｖ）約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｖｉ）約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む、第２の容器と、を含む項目５４に記載の薬学的キット。
（項目６３）
（ａ）凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、前記粉末が、
（ｉ）約２０００ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｉｉ）約５９．５ｍｇのスクロースと、
（ｉｉｉ）約１１９ｍｇのマンニトールと、
（ｉｖ）約１９．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
（ｖ）約０．５０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、
（ｂ）前記第１の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
（ｉ）約４００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｉｉ）約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｉｉｉ）約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｉｖ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｖ）約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｖｉ）約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む、第２の容器と、を含む項目５４に記載の薬学的キット。
（項目６４）
（ａ）凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、前記粉末が、
（ｉ）約３０００ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｉ）約８３．３ｍｇのスクロースと、
（ｉｉｉ）約１６７ｍｇのマンニトールと、
（ｉｖ）約２７．２ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
（ｖ）約０．７ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、
（ｂ）前記第１の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
（ｉ）約６００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、
（ｉｉ）約１６．７ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｉｉｉ）約３３．３ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｉｖ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｖ）約５．４３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｖｉ）約０．１４ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む、第２の容器と、を含む項目５４に記載の薬学的キット。
（項目６５）
前記第１の容器がゴム栓を備えるガラスバイアルである、項目５４～６４のいずれか一項の記載のキット。
（項目６６）
前記第２の容器がシリンジ本体であり、前記シリンジ本体がプランジャーと関連付けられる、項目５４～６５のいずれか一項に記載のキット。
（項目６７）
前記ガラスバイアルを前記シリンジ本体に接続するためのアダプターをさらに備える、項目６６に記載のキット。
（項目６８）
静脈内注入に好適である、前記シリンジに接続される針と関連付けられた注入管をさらに備える、項目６６または項目６７に記載のキット。
（項目６９）
ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドの、予防を必要とする血友病Ｂの対象への投与方法であって、項目１～５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、１週間に１度投与される、約５０ＩＵ／ｋｇの初期用量で、前記対象に静脈内投与することを含み、前記投与が、前記対象の出血エピソードを防止する、またはその頻度を減少させる、方法。
（項目７０）
ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドの、予防を必要とする血友病Ｂの対象への投与方法であって、項目１～５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、１０日～１４日に１度投与される、約１００ＩＵ／ｋｇの初期用量で、対象に静脈内投与することを含み、前記投与が、前記対象の出血エピソードを防止する、またはその頻度を減少させる、方法。
（項目７１）
予防的投薬量または投薬頻度は、対象の反応に基づいて、その後調整される、項目６９または項目７０に記載の方法。
（項目７２）
少量から中等度の出血エピソードの治療が必要な血友病Ｂの対象への、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドの投与方法であって、約３０ＩＵ／ｋｇ～約６０ＩＵ／ｋｇの初期用量で、項目１～５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に静脈内投与することを含み、前記投与が、前記出血エピソードを制御する、軽減する、または逆転させる、方法。（項目７３）
前記対象がさらに出血の兆候を示した場合、４８時間毎に１回以上の追加用量を投与することをさらに含む、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
大量出血エピソードの治療が必要な血友病Ｂの対象への、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドの投与方法であって、約１００ＩＵ／ｋｇの初期用量で、項目１～５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に静脈内投与することを含み、前記投与が、前記出血エピソードを制御する、軽減する、または逆転させる、方法。
（項目７５）
前記出血エピソードが継続する場合、約６～１０時間後に、前記薬学的組成物の追加用量を、約８０ＩＵ／ｋｇで投与することをさらに含む、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記出血エピソードが継続する場合、２４時間毎に３日間、前記薬学的組成物の１回以上の追加用量を、８０ＩＵ／ｋｇで投与することをさらに含む、項目７５に記載の方法。（項目７７）
前記出血エピソードを制御するまで、４８時間毎に、前記薬学的組成物の１回以上の追加用量を、約８０ＩＵ／ｋｇで投与することをさらに含む、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドの、外科的予防を必要とする血友病Ｂの対象への投与方法であって、項目１～５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、約５０ＩＵ／ｋｇ～８０ＩＵ／ｋｇの用量で、小手術を受けている血友病Ｂの対象に静脈内投与することを含み、前記投与が、術中及び術後の前記対象の出血を制御する、方法。
（項目７９）
術後の出血を制御する必要がある場合、術後約２４～約４８時間に、前記薬学的組成物の追加用量を、約５０ＩＵ／ｋｇ～８０ＩＵ／ｋｇで投与することをさらに含む、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドの、外科的予防を必要とする血友病Ｂの対象への投与方法であって、項目１～５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、約１００ＩＵ／ｋｇの用量で、大手術を受けている血友病Ｂの対象に静脈内投与することを含み、前記投与が、術中及び術後の前記対象の出血を制御する、方法。
（項目８１）
術後の出血を制御する必要がある場合、約６～１０時間後に、前記薬学的組成物の追加用量を、約８０ＩＵ／ｋｇで投与することをさらに含む、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
術後の出血を制御する必要がある場合、２４時間毎に３日間、前記薬学的組成物の１回以上の追加用量を、８０ＩＵ／ｋｇで投与することをさらに含む、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
術後の出血を制御する必要がある場合、４８時間毎に、前記薬学的組成物の１回以上の追加用量を、約８０ＩＵ／ｋｇで投与することをさらに含む、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドの前記望ましい投与を、項目５４～６８のいずれか一項に記載の単一の薬学的キットから得ることができる、項目６９～８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドの前記望ましい投与を、項目５４～６８のいずれか一項に記載の２つ以上の薬学的キットから得ることができ、投与前に、前記２つ以上の薬学的キットの内容物を貯蔵する、項目６９～８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
前記ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドが、５０ＩＵ／ｋｇのｒＦＩＸＦＢＰの単回静脈内注入後、約７０時間～約９５時間の平均Ｔ_{１／２ｂｅｔａ}（活性）を有する、項目１～５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目８７）
前記平均Ｔ_{１／２ｂｅｔａ}（活性）が、約８２時間である、項目１～５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目８８）
前記平均Ｔ_{１／２ｂｅｔａ}（活性）が、５０ＩＵ／ｋｇのＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標）の単回静脈内注入後、完全長成熟第ＩＸ因子（ＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標））からなるポリペプチドよりも、少なくとも約２倍～約３倍高い、項目８６または項目８７に記載の薬学的組成物。
（項目８９）
前記平均Ｔ_{１／２ｂｅｔａ}（活性）が、完全長成熟第ＩＸ因子（ＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標））からなるポリペプチドよりも、約２．４倍高い、項目８８に記載の薬学的組成物。
（項目９０）
５０ＩＵ／ｋｇのｒＦＩＸＦｃの単回静脈内注入後、前記ｒＦＩＸＦｃポリペプチドが、約３０ＩＵ／ｄＬ～約５０ＩＵ／ｄＬの平均Ｃ_ｍａｘを有する、項目１～５３または８６～８９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目９１）
前記平均Ｃ_ｍａｘが約４０．８ＩＵ／ｄＬである、項目９０に記載の薬学的組成物。
（項目９２）
５０ＩＵ／ｋｇのｒＦＩＸＦｃの単回静脈内注入後、前記ｒＦＩＸＦｃポリペプチドが、ＩＵ／ｋｇにつき約２７ＩＵ＊ｈ／ｄＬ～ＩＵ／ｋｇにつき約３５ＩＵ＊ｈ／ｄＬの用量当たりの平均曲線下面積（ＡＵＣ／用量）を有する、項目１～５３または８６～９１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目９３）
前記平均ＡＵＣ／用量が、ＩＵ／ｋｇにつき、約３１．３２ＩＵ＊ｈ／ｄＬである、項目９２に記載の薬学的組成物。
（項目９４）
５０ＩＵ／ｋｇの完全長成熟第ＩＸ因子（ＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標））からなるポリペプチドの単回静脈内注入後、前記平均ＡＵＣ／用量が、前記完全長成熟第ＩＸ因子（ＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標））からなるポリペプチドよりも少なくとも約１．８倍～約２．１倍高い、項目９２または項目９３に記載の薬学的組成物。
（項目９５）
前記平均ＡＵＣ／用量が、完全長成熟第ＩＸ因子（ＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標））からなるポリペプチドよりも約１．９９倍高い、項目９４に記載の薬学的組成物。
（項目９６）
血友病Ｂの対象の年間出血率を低下させる方法であって、項目１～５３または項目８６～９５のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、予防的に、定期的なまたは個別化した投与間隔で、固定量または個別化した用量を投与することを含む、方法。
（項目９７）
前記薬学的組成物を、固定用量、固定投与間隔で、前記対象に投与する、項目９６に方法。
（項目９８）
前記薬学的組成物の前記固定用量が、約５０ＩＵ／ｋｇであり、前記固定投与間隔が、約１週間である、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
前記薬学的組成物の前記固定用量が、約１００ＩＵ／ｋｇであり、前記固定投与間隔が、約１０日～約１４日である、項目９７に記載の方法。
（項目１００）
前記薬学的組成物を、個別化した用量、固定投与間隔で、前記対象に投与する、項目９６に方法。
（項目１０１）
前記固定投与間隔が、約１週間である、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記個別化した用量が、約１ＩＵ／ｄｌ～約３ＩＵ／ｄｌのＦＩＸ活性の血漿トラフレベルを実現するために調整される、項目１００または項目１０１に記載の方法。
（項目１０３）
前記個別化した用量が、約３０ＩＵ／ｋｇ～約６０ＩＵ／ｋｇであり、約１週間に１度投与される、項目１０１～１０２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０４）
前記個別化した用量が、約３２ＩＵ／ｋｇ～約５４ＩＵ／ｋｇであり、約１週間に１度投与される、項目１０３に記載の方法。
（項目１０５）
前記個別化した用量の平均が、約４１ＩＵ／ｋｇであり、約１週間に１度投与される、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
前記対象の年間出血率を、エピソードまたはオンデマンド投与での治療を受けている血友病Ｂの対象の前記平均年間出血率全体の、約７０％～約９０％低下させる、項目１００～１０５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０７）
前記対象の年間出血率を、約７６％～約８９％低下させる、項目１０６に記載の方法
。
（項目１０８）
前記対象の年間出血率を、約８３％低下させる、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
前記薬学的組成物を、固定用量、個別化した投与間隔で、前記対象に投与する、項目９６に方法。
（項目１１０）
前記固定用量が、約１００ＩＵ／ｋｇである、項目１０９に記載の方法。
（項目１１１）
前記個別化した投与間隔が、約１ＩＵ／ｄｌ～約３ＩＵ／ｄｌのＦＩＸ活性の血漿トラフレベルを実現するために調整される、項目１０９または項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
前記個別化した投与間隔が、約１０日～約１４日である、項目１０９～１１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１３）
前記個別化した投与間隔が約１３日である、項目１１２に記載の方法。
（項目１１４）
前記対象の年間出血率を、エピソードまたはオンデマンド投与での治療を受けている血友病Ｂの対象の前記平均年間出血率全体の、約８０％～約９５％低下させる、項目１０９～１１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１５）
前記対象の年間出血率を、約８０％～約９２％低下させる、項目１１４に記載の方法。（項目１１６）
前記対象の年間出血率を、約８７％低下させる、項目１１５に記載の方法。
（項目１１７）
（ａ）約２５ＩＵ／ｍｌ～約７００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸポリペプチドと、
（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｃ）約２％（ｗ／ｖ）～約４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、
（ｄ）約５０ｍＭ～約６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｅ）約２０ｍＭ～約４０ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）～約０．０１５％のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む薬学的組成物。
（項目１１８）
（ａ）約５０ＩＵ／ｍｌのＦＩＸポリペプチドと、
（ｂ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｃ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、
（ｄ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、
（ｅ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目１１７に記載の薬学的組成物。
（項目１１９）
（ａ）約１００ＩＵ／ｍｌのＦＩＸポリペプチドと、
（ｂ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｃ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、
（ｄ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、
（ｅ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目１１７に記載の薬学的組成物。
（項目１２０）
（ａ）約２００ＩＵ／ｍｌのＦＩＸポリペプチドと、
（ｂ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｃ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、
（ｄ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、
（ｅ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目１１７に記載の薬学的組成物。
（項目１２１）
（ａ）約４００ＩＵ／ｍｌのＦＩＸポリペプチドと、
（ｂ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｃ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、
（ｄ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、
（ｅ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目１１７に記載の薬学的組成物。
（項目１２２）
（ａ）約６００ＩＵ／ｍｌのＦＩＸポリペプチドと、
（ｂ）約１．７％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｃ）約３．３％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、
（ｄ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、
（ｅ）約３５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．０１４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目１１７に記載の薬学的組成物。
（項目１２３）
（ａ）約２５ＩＵ／ｍｌ～約７００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸポリペプチドと、
（ｂ）約１０ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｃ）約２０ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｄ）約３ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｅ）約３ｍｇ／ｍｌ～約６ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．０８ｍｇ／ｍｌ～約０．１５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、薬学的組成物。
（項目１２４）
（ａ）約５０ＩＵ／ｍｌのＦＩＸポリペプチドと、
（ｂ）約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｃ）約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｄ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｅ）約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目１２３に記載の薬学的組成物。
（項目１２５）
（ａ）約１００ＩＵ／ｍｌのＦＩＸポリペプチドと、
（ｂ）約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｃ）約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｄ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｅ）約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目１２３に記載の薬学的組成物。
（項目１２６）
（ａ）約２００ＩＵ／ｍｌのＦＩＸポリペプチドと、
（ｂ）約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｃ）約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｄ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｅ）約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目１２３に記載の薬学的組成物。
（項目１２７）
（ａ）約４００ＩＵ／ｍｌのＦＩＸポリペプチドと、
（ｂ）約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｃ）約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｄ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｅ）約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目１２３に記載の薬学的組成物。
（項目１２８）
（ａ）約６００ＩＵ／ｍｌのＦＩＸポリペプチドと、
（ｂ）約１６．７ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｃ）約３３．３ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｄ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｅ）約５．４３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｆ）約０．１４ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目１２３に記載の薬学的組成物。
（項目１２９）
前記ＦＩＸポリペプチドが長時間作用型ＦＩＸポリペプチドである、項目１１７～１２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１３０）
前記長時間作用型ＦＩＸポリペプチドが、ＦｃＲｎ結合パートナー（ｒＦＩＸＦＢＰ）に融合するヒトＦＩＸを含む、項目１２８に記載の薬学的組成物。
（項目１３１）
前記ＦｃＲｎ結合パートナーがＦｃ領域である、項目１２９に記載の薬学的組成物。
（項目１３２）
血友病Ｂの対象の年間出血率の低下方法であって、項目１１７～１３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、予防的に、定期的なまたは個別化した投与間隔で、固定量または個別化した用量を投与することを含む、方法。
（項目１３３）
短時間作用型ＦＩＸポリペプチドをさらに含む、項目１～５３、８６～９５、及び１１７～１３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１３４）
前記短時間作用型ＦＩＸポリペプチドが、野生型ＦＩＸを含むまたはそれからなる、項目１３２に記載の薬学的組成物。
（項目１３５）
液剤である、項目１～５３、８６～９５、１１７～１３０、及び１３２～１３３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１３６）
凍結乾燥粉末である、項目１～５３、８６～９５、１１７～１３０、及び１３２～１３３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１３７）
懸濁液である、項目１～５３、８６～９５、１１７～１３０、及び１３２～１３３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１３８）
項目１３４～１３６のいずれか一項に記載の薬学的組成物を含む、バイアル。
（項目１３９）
項目１３４に記載の薬学的組成物を含む、カートリッジ。
（項目１４０）
項目１３４または項目１３５に記載の薬学的組成物を含む、シリンジ。
（項目１４１）
二重チャンバシリンジである、項目１３９に記載のシリンジ。
（項目１４２）
前記第２の容器が、抗菌作用を提供するのに十分な量の保存料を含む、項目５４～６８のいずれか一項の記載のキット。
（項目１４３）
前記液剤が、抗菌作用を提供するのに十分な量の保存料をさらに含む、項目１３４に記載の薬学的組成物。
（項目１４４）
前記保存料が、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、任意の他の薬学的に許容される保存料、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目１４１に記載のキット、または、項目１４２に記載の薬学的組成物。
（項目１４５）
前記保存料がベンジルアルコールである、項目１４１もしくは１４３のいずれか一項に記載のキット、または、項目１４２もしくは１４３に記載の薬学的組成物。
（項目１４６）
前記ベンジルアルコールが０．５％～０．９％の濃度である、項目１４４に記載のキットまたは薬学的組成物。

【発明を実施するための形態】

【0018】

本開示は、ＦＩＸ欠損症、例えば、血友病Ｂを、最適な製剤、最適な投与間隔、最適な投与頻度、及び／または最適な薬物動態パラメータを用いるキメラｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを投与することによって治療する方法を提供する。また、ｒＦＩＸＦＢＰを投与するための製剤及び薬学的キットも提供する。

【0019】

定義
本開示中で、「ａ」または「ａｎ」主体という用語は、その主体の１つ以上を示し、例えば、「ポリヌクレオチド」は、１つ以上のポリヌクレオチドを示すように理解される。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において同義に使用され得る。

【0020】

さらに、「及び／または」は、本明細中で使用される場合、２つの特定の特徴または構成要素のそれぞれの、もう一方の特徴または構成要素を含むまたは含まない特定の開示として解釈される。したがって、本明細書中で使用する、「Ａ及び／またはＢ」といった句の、「及び／または」という用語は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）及び「Ｂ」（単独）、を含むことを意図する。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」といった句で使用する、「及び／または」という用語は、次の態様のそれぞれを包括することを意図する、すなわち、Ａ、Ｂ、及びＣ、Ａ、ＢまたはＣ、ＡまたはＣ、ＡまたはＢ、ＢまたはＣ、Ａ及びＣ、Ａ及びＢ、Ｂ及びＣ、Ａ（単独）、Ｂ（単独）、及びＣ（単独）。

【0021】

本明細書において、「を含む」という言葉を用いて態様について説明する場合、さもなければ、「からなる」及び／または「本質的にからなる」という用語で説明された類似する態様も提供する、ということを理解されたい。

【0022】

他に定義されない限り、本明細書中で使用する全ての技術及び科学用語は、本開示に関連する当業者が一般に理解している意味と同じ意味を有する。例えば、ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、及び、ｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓによって、当業者に、本開示中で使用する多くの用語の一般辞書が提供される。

【0023】

単位、接頭語、及び記号は、それらのＳｙｓｔeｍｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
ｄｅ Ｕｎｉｔｅｓ（ＳＩ）が容認する形式で示される。数値範囲は、範囲を定義する数を含む。他に示されない限り、アミノ酸配列を、アミノからカルボキシの方向に、左から右へ記載する。本明細書中に設ける見出しは、全体として本明細書を参照することにより得られる、本開示の様々な態様を限定するものではない。したがって、直後に定義される用語は、本明細書を参照することによりその全体がさらに十分に定義される。

【0024】

「約」という用語は、およそ、大体、近く、または辺りで、を意味するために、本明細書中で使用される。「約」という用語が、数値範囲と併せて使用される場合、それは、設定された数値の上下に境界を延長することによって、その範囲を修正する。一般に、「約」という用語は、数値を、例えば、１０％の上下に（より高くまたはより低く）、分散させることによって、記載された値の上下に修正することができる。

【0025】

「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」は、同義に使用され、共有結合しているアミノ酸残基からなる高分子化合物を示す。

【0026】

「ポリヌクレオチド」及び「核酸」は、同義に使用され、共有結合しているヌクレオチド残基からなる高分子化合物を指す。ポリヌクレオチドは、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ、一本鎖、または二重鎖、ベクター、プラスミド、ファージ、またはウイルスであり得る。

【0027】

本明細書中で「投与する」という用語は、例えば、長時間作用型ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを含む薬学的組成物を、対象に処方するまたは与えることを意味する。投与経路の例には、静脈の、例として、例えば、中心静脈アクセスによる静脈注射及び静脈内注入が含まれるが、それらに限定されるものではない。さらなる投与経路には、皮下、筋肉内、経口、鼻腔、及び肺内投与が含まれる。長時間作用型ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを含む薬学的組成物は、本明細中に記載の１つ以上の賦形剤を含むことができる。本明細書中に提供される方法、組成物、及び薬学的キットの利点には、服薬コンプライアンスの改善、破綻出血の低減、出血からの関節の保護の向上、関節損傷の防止、疾病率の低下、死亡率の低下、出血からの長期にわたる保護、血栓事象の低減、及び生活の質の向上が含まれる。

【0028】

本明細書中で使用する「ｒＦＩＸＦＢＰ」または「ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド」という用語は、ヒト凝固第ＩＸ因子（ＦＩＸ）及びＦｃＲｎ結合パートナー（ｒＦＩＸＦＢＰ）を含む、組換え型融合タンパク質を示す。特に明記されない限り、ＦｃＲｎ結合パートナー（「ＦＢＰ」）は、機能的な新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）結合パートナーを含む。ＦｃＲｎ結合パートナーは、ＦｃＲｎ受容体によって特異的に結合され得、その結果ＦｃＲｎ結合パートナーのＦｃＲｎ受容体による能動輸送を有する、任意の分子である。したがって、ＦｃＲｎ ＢＰという用語には、機能的であるＩｇＧ Ｆｃの任意の変異体が含まれる。例えば、ＦｃＲｎ受容体に結合するＩｇＧのＦｃ部分の領域は、Ｘ線結晶学に基づいて、記載されている（Ｂｕｒｍｅｉｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．１９９４，Ｎａｔｕｒｅ
３７２：３７９、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＦｃＲｎとのＦｃの主な接触域は、ＣＨ２領域とＣＨ３領域との接合部の近くにある。Ｆｃ－ＦｃＲｎ接触部は全て、１本のＩｇ重鎖内にある。ＦｃＲｎ ＢＰは、ＩｇＧ全体、ＩｇＧのＦｃ断片、及びＦｃＲｎの完全結合領域を含むＩｇＧの他の断片を含む。主な接触部位には、ＣＨ２領域のアミノ酸残基２４８、２５０～２５７、２７２、２８５、２８８、２９０～２９１、３０８～３１１、及び３１４、ならびにＣＨ３領域のアミノ酸残基３８５～３８７、４２８、及び４３３～４３６が含まれる。免疫グロブリンまたは免疫グロブリン断片、あるいは領域のアミノ酸番号付けに対して行う参照は全て、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ；ＭＤに基づき、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。（ＦｃＲｎ受容体は、ヒトを含むいくつかの哺乳類種から単離されている。ヒトＦｃＲｎ、ラットＦｃＲｎ、及びマウスＦｃＲｎの配列が周知である（Ｓｔｏｒｙ ｅｔ ａｌ．１９９４，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８０：２３７７）、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。）ＦｃＲｎ ＢＰは、免疫グロブリンのＣＨ２領域及びＣＨ３領域を免疫グロブリンのヒンジ領域とともに、または、ヒンジ領域無しで、含んでもよい。例示的なＦｃＲｎ ＢＰ変異体は、ＷＯ２００４／１０１７４０及びＷＯ２００６／０７４１９９に提供され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0029】

一実施形態では、ｒＦＩＸＢＰは、ｒＦＩＸＦｃ、ヒト凝固第ＩＸ因子（ＦＩＸ）からなる組換え型融合タンパク質、及びヒト抗原（ＩｇＧ１アイソ種類）のＦｃ領域である。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１１に７月１１日に出願され、ＷＯ２０１２／００６６２４として公開されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４３５６９号を参照されたい。ｒＦＩＸＦｃポリペプチドは、Ｆｃのヒンジ領域内の２つのジスルフィド結合を介して、ＦＩＸＦｃ一本鎖（ＦＩＸＦｃ－ｓｃ）結合及びＦｃ一本鎖（Ｆｃ－ｓｃ）結合をともに含む、ヘテロ二量体タンパク質である。ｒＦＩＸＦｃは、トランスフェクト細胞株内に集合して最終タンパク質生成物であるｒＦＩＸＦｃを形成ために、２つのタンパク質サブユニット、ＦＩＸＦｃ－ｓｃ（６４２アミノ酸、配列番号２）及びＦｃ－ｓｃ（２２７アミノ酸、配列番号４）を必要とする。ＦＩＸＦｃ－ｓｃ及びＦｃ－ｓｃをコードするポリヌクレオチド配列はそれぞれ、配列番号１及び配列番号３として示される。

【0030】

ｒＦＩＸＦｃの第ＩＸ因子部分は、血漿由来の第ＩＸ因子のＴｈｒ１４８対立形質と同一である一次アミノ酸配列を有し、内因性の第ＩＸ因子に類似する構造的及び機能的特徴を有する。ｒＦＩＸＦｃのＦｃ領域は、ＩｇＧ１のヒンジ、ＣＨ２領域、及びＣＨ３領域を含む。集合したｒＦＩＸＦｃの二量体の成熟形態は、およそ９８キロダルトンの分子量を有する８６９個のアミン酸を含む。

【0031】

ｒＦＩＸＦＢＰは、組換えＤＮＡ技術によって、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞株内に生成される。細胞株は、動物源またはヒト源由来のいかなるタンパク質も含まない、定義された細胞培養基内のｒＦＩＸＦＢＰを示す。ｒＦＩＸＦＢＰは、モノクローナル抗原の使用を必要としない一連のクロマトグラフィーステップによって精製される。本プロセスは、１５ｎｍのウイルス捕捉ナノ濾過を含む、複数のウイルス除去ステップを含む。ヒトまたは動物添加物は、細胞培養、精製、及び製剤化プロセスにおいて使用されていない。

【0032】

「長時間作用型」及び「長期持続性」という用語は、本明細書において同義に使用される。一実施形態では、「長時間作用性」または「長期持続性」という用語は、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを投与した結果のＦＩＸ活性は、野生型ＦＩＸ（例えば、ＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標）または血漿由来のＦＩＸ（「ｐｄＦＩＸ」））のＦＩＸ活性より長いことを示す。当業界の既知の任意の方法、例えば、ａＰＴＴアッセイ、発色アッセイ、ＲＯＴＥＭ、ＴＧＡ等を用いて、「より長い」ＦＩＸ活性を測定することができる。一実施形態では、「より長い」ＦＩＸ活性は、Ｔ_{１／２ｂｅｔａ}（活性）によって示され得る。別の実施形態では、「より長い」ＦＩＸ活性は、血漿に存在するＦＩＸ抗原のレベル、例えば、Ｔ_{１／２ｂｅｔａ}（抗原）、によって推測され得る。

【0033】

第ＩＸ因子凝固活性はとして、国際単位（複数可）（ＩＵ）として示される。第ＩＸ因子活性の１つのＩＵは、通常のヒト血漿の１ミリリットル中の第ＩＸ因子の量にほぼ対応する。一段階凝固アッセイ（活性化部分トロンボプラスチン時間、すなわちａＰＴＴ）、トロンビン生成時間（ＴＧＡ）、及び回転トロンボエラストメトリ（ＲＯＴＥＭ（登録商標））を含む、第ＩＸ因子活性を測定するためのいくつかのアッセイが利用可能である。

【0034】

本発明による製剤と関連して本明細書中で使用する「凍結乾燥体」または「凍結乾燥物」という用語は、本質的に当業界に既知である凍結乾燥方法によって製造される製剤を示す。溶媒（例えば、水）は、真空下での昇華に続く凍結によって及び昇温での残留水の脱離によって除去される。製剤の分野において、凍結乾燥体は、通常、約０．１％～５％（ｗ／ｗ）の残留水分を有し、粉末または物理的に安定した固形物として存在する。凍結乾燥体は、再構成溶媒を添加した後の高速溶解を特徴とする。

【0035】

本明細書中で使用される「再構成製剤」という用語は、希釈剤の添加によって凍結乾燥され、再溶解された製剤を示す。この希釈剤は、限定することなく、注射用蒸留水（ＷＦＩ）、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、塩化ナトリウム溶液（例えば、０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌ）、グルコース溶液（例えば、５％のグルコース）、界面活性剤含有溶液（例えば、０．０１％のポリソルベート２０またはポリソルベート８０）、ｐＨ緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）、及びそれらの組み合わせを含むことができる。

【0036】

本明細書で使用する「投与間隔」は、対象に投与される複数回投与間で経過する時間を意味する。したがって、投与間隔は範囲として示され得る。本明細書で提供される方法におけるｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドの投与間隔は、当量（ＩＵ／ｋｇの）の野生型第ＩＸ因子が必要とする投与間隔よりも、少なくとも１．５～８倍長い可能性がある。

【0037】

本明細書中で使用する「投与頻度」という用語は、一定時間でｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを投与する頻度を示す。投与頻度は、例えば、１週間に１度または２週間に１度の、一定時間毎の投与回数として示され得る。

【0038】

本明細書で使用する「１つ以上の出血エピソードの予防」または「予防的治療」という用語は、対象の血漿中の第ＩＸ因子活性レベルを増加させ、出血エピソードが発症するのを防止するために、時間の経過とともに、標準の複数回投与でｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを対象に投与することを意味する。一実施形態では、「１つ以上の出血エピソードの予防」という用語は、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを使用して、１つ以上の突発性または制御不能の出血または出血エピソードを防止するまたは抑制すること、あるいは、１つ以上の突発性または制御不能の出血または出血エピソードの頻度を低減すること示す。別の実施形態では、向上したＦＩＸ活性レベルは、突発性出血の発生率を低下させる、または、予期せぬ負傷の場合の出血を防止するのに十分である。予防的治療は、出血エピソード、例えば、オンデマンド治療下で説明される出血エピソードを減少させるまたは防止する。例えば、対象間変動を補償するために、「投与間隔」下で説明するように、予防的治療を個別に調節することができる。

【0039】

本明細書中で使用する「約１週間に１度」という用語は、およそを意味し、７日±２日毎、すなわち、５日毎～９日毎を含むことができる。したがって、「約１週間に１度」の投与頻度は、５日毎、６日毎、７日毎、８日毎、または９日毎であってよい。

【0040】

本明細書中で使用する「個別化した予防間隔」、または「個別化した予防」、あるいは「適合した予防」という用語は、個別化した投与間隔または頻度のためにｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを使用して、１つ以上の突発性及び／または制御不能の出血または出血エピソードを防止するまたは抑制すること、あるいは、１つ以上の突発性及び／または制御不能の出血または出血エピソードの頻度を低減すること意味する。一実施形態では、「個別化した間隔」は、１０日±３日毎、すなわち、７日毎～１３日毎を含む。したがって、「個別化した予防間隔」の投与頻度は、７日毎、８日毎、９日毎、１０日毎、１１日毎、１２日毎、または１３日毎であってよい。

【0041】

本明細書で使用する「オンデマンド治療」は、短期間で行われることが意図され、出血エピソード等の現状、または予定されている手術等の予測される短期間の必要性に応える治療を意味する。「オンデマンド治療」は、「エピソード」治療と同義に使用される。オンデマンド治療を必要とし得る状態には、出血エピソード、関節血症、筋肉出血、口腔出血、大出血、筋肉への出血、口腔大出血、外傷、頭部外傷、胃腸出血、頭蓋内大出血、腹腔内大出血、胸腔内大出血、骨折、中枢神経系の出血、咽頭後隙の出血、後腹膜腔内出血、または腸腰筋鞘内の出血が含まれる。これら以外の出血エピソードも含まれる。対象は、外科的予防、術中管理、または手術のための治療を必要とし得る。このような手術には、小手術、大手術、抜歯、へんとう摘出術、他の歯科／胸部から顔面にかけての手術、鼠径部ヘルニア切開手術、滑膜切除、人工膝関節置換術、他の関節置換手術、開頭術、骨接合術、外傷手術、頭蓋内手術、腹腔内手術、胸腔内手術が含まれる。これらの以外の手術も含まれる。

【0042】

オンデマンド治療を必要とする可能性があるさらなる状態には、小出血、関節血症、表面筋肉の出血、軟部組織出血、中等度の出血、解離を伴う筋肉内または軟部組織出血、粘膜出血、血尿症、大出血、咽頭出血、咽頭後部出血、後腹膜出血、中神経系出血、皮下出血、切り傷、擦り傷、関節出血、鼻血、口内出血、歯茎出血、頭蓋内出血、腹腔内出血、突発性小出血、大外傷後の出血、中等度の皮膚損傷、または関節、筋肉、内臓器官、あるいは脳への突発性出血が含まれる。オンデマンド治療のさらなる理由には、手術または抜歯、大手術、広範囲に及び口腔手術、泌尿器科手術、ヘルニア手術、例えば、膝、臀部、または他の大関節の置換等の整形外科手術の術中管理の必要性が含まれる。

【0043】

本明細書中で使用する「治療」または「治療すること」という用語は、血友病Ｂを含むがそれに限定されるものではない、出血性疾患または出血性障害の１つ以上の症状の改善または軽減を意味する。一実施形態では、出血性疾患または障害の「治療」または、それを「治療すること」には、出血性疾患または障害の１つ以上の症状予防が含まれる。ＦＩＸ欠損症（例えば、低基準値のＦＩＸ活性）が原因の出血性疾患または障害では、「治療」または「治療すること」という用語は、ＦＩＸ補充療法を意味し得る。ＦＩＸＦｃポリペプチドを対象に投与することによって、対象は、約１ＩＵ／ｄｌのまたは１ＩＵ／ｄｌを超えるＦＩＸ活性の血漿トラフレベルを、実現及び／または維持することができる。他の実施形態では、「治療」または「治療すること」という用語は、例えば、突発性または制御不能の出血エピソードの出血性疾患または出血性障害の１つ以上の症状の頻度の低減を意味する。しかしながら、「治療」は治癒である必要はない。

【0044】

本明細書中で使用する「術中管理」という用語は、例えば、外科手術の手術的処置の前の、同時の、または後の、ＦＩＸＦｃポリペプチドの使用を意味する。１つ以上の出血エピソードの「術中管理」の使用には、１つ以上の出血または出血エピソードを防止するための、または手術前、中、及び後の突発性及び／または制御不能の出血エピソードを低減または抑制する手術の前の（すなわち、術前の）、中の（すなわち、術中の）、または後の（すなわち、術後の）外科的予防が含まれる。

【0045】

薬物動態（ＰＫ）パラメータは、別途記載されない限り当業界で通常の意味を有する上記の用語及び以下の用語を含む。いくつかの用語は実施例でより詳細に説明される。ＰＫパラメータは、ＦＩＸ抗原レベル（本明細書中で「抗原」として挿入句的に示されることが多い）、またはＦＩＸ活性レベル（本明細書中で「活性」として挿入句的に示されることが多い）に基づき得る。文献では、ＰＫパラメータは、投与された（すなわち、外因性の）ＦＩＸを、抗ＦＩＸ抗体を使用して測定する能力を阻害する、内因性の不活性ＦＩＸの対象の何人かの血漿内における存在のために、ＦＩＸ活性レベルに基づくことが多い。しかしながら、ＦＩＸが、本明細書中で提供されるＦｃ融合タンパク質の一部として投与される場合、投与された（外因性の）ＦＩＸ抗原を、異種のポリペプチドに対する抗体を使用して、正確に測定することができる。さらに、特定のＰＫパラメータは、モデル予測データ（本明細書中で「モデル予測」として挿入句的に示されることが多い）、または観察データ（本明細書中で「観察」として挿入句的に示されることが多い）に基づき得て、好ましくは、観察データに基づく。

【0046】

本明細書中で使用する「基準値」は、投与前に測定された対象の血漿第ＩＸ因子の最低レベルである。第ＩＸ因子血漿レベルを、投与する前に、２時点で、すなわち、スクリーニング検診時及び投与直前に、測定することができる。あるいは、（ａ）前処理したＦＩＸ活性が＜１％であり、検出可能なＦＩＸ抗原を有しておらず、ナンセンス遺伝子型を有する対象の基準値を０％と定義することができ、（ｂ）前処理した＜１％のＦＩＸ活性を有し、検出可能なＦＩＸ抗原を有する対象の基準値を０．５％に設定することができ、（ｃ）前処理したＦＩＸ活性が１～２％である対象の基準値は、Ｃｍｉｎ（ＰＫ研究中で最低活性）で、（ｄ）前処理したＦＩＸ活性が≧２％である対象の基準値を、２％に設定することができる。投与前基準値を超える活性は、前の治療からの残留薬剤と考えられ得て、基準値に低下し、ｒＦＩＸＦＢＰ投与に続くＰＫデータから差し引かれ得る。

【0047】

本明細書中で使用する「Ｔ_１／２β」または「Ｔ_{１／２ｂｅｔａ}」、もしくは「Ｂｅｔａ ＨＬ」は、排出相、ｔ_１／２β＝（Ｉｎ２）／終末期に関連する消失速度定数に関連する半減期である。Ｔ_{１／２ｂｅｔａ}を、血漿中のＦＩＸ活性またはＦＩＸ抗原レベルで、測定することができる。活性に基づくＴ_{１／２ｂｅｔａ}は、Ｔ_{１／２ｂｅｔａ}（活性）として示され、ＦＩＸ抗原レベルに基づくＴ_{１／２ｂｅｔａ}は、Ｔ_{１／２ｂｅｔａ}（抗原）として示され得る。Ｔ_{１／２ｂｅｔａ}（活性）及びＴ_{１／２ｂｅｔａ}（抗原）はいずれも、範囲または幾何平均として示され得る。

【0048】

本明細書中で使用する「トラフ」は、本発明のキメラポリペプチドまたは別の第ＩＸ因子分子の投与後に、及び、もしあれば、次の投与の前に到達する、最低血漿第ＩＸ因子活性レベルである。本明細書において、トラフは、「閾値」と同義に使用される。第ＩＸ因子基準値レベルは、トラフレベルを計算するために、測定された第ＩＸ因子レベルから差し引かれる。

【0049】

本明細書中で使用する「年間出血率」（「ＡＢＲ）という用語は、対象が、１年と推定される定義された期間中に経験した出血エピソード（突発性及び外傷出血を含む）の数を示す。例えば、６ヶ月内の２つの出血は、４つのうちのＡＢＲを示すであろう。ＡＢＲの中央値は、単数を提供して全対象を記載し、対象の半数が中央値以下の個別的ＡＢＲを有し、半数が中央値以上のＡＢＲを有したこと示す。

【0050】

本明細書で使用する「対象」は、ヒトを意味する。本明細書中で使用する対象には、制御されていない出血エピソードの少なくとも１つの発症率有し、例えば、出血性疾患または出血性障害、例えば、血友病Ｂの制御されていない出血エピソードに関連する疾患または障害と診断され、例えば、血友病またはそれらの任意の組み合わせの制御されていない出血エピソードの影響を受けやすいことで知られる個人が含まれる。また、対象には、例えば、手術、スポーツ活動、または任意の活発な活動の、特定の活動の前に、１つ以上の制御不能の出血エピソードの危険にさらされている個人も含まれ得る。対象は、１％未満、０．５％未満、２％未満、２．５％未満、３％未満、または４％未満のＦＩＸ活性基準値を有することができる。また、対象には、小児も含まれる。小児の対象は、出生から２０歳まで、好ましくは出生から１８歳まで、出生から１６歳まで、出生から１５歳まで、出生から１２歳まで、出生から１１歳まで、出生から６歳まで、出生から５歳まで、出生から２歳まで、及び２から１１歳までである。

【0051】

本明細書中で（同義に）使用する、「用量」、「効果的な用量」、または「投与量」は、ＦＩＸＦｃポリペプチドを投与された対象で、少なくとも約１ＩＵ／ｄｌ、または１ＩＵ／ｄｌを超えるＦＩＸ活性の血漿トラフレベルを実現する投与を意味する。一実施形態では、「用量」は、ＦＩＸ活性の血漿トラフレベルが、ＦＩＸＦｃポリペプチドの投与を通じて、少なくとも約１ＩＵ／ｄｌでまたは１ＩＵ／ｄｌを超えて、少なくとも約２ＩＵ／ｄｌでまたは２ＩＵ／ｄｌを超えて、少なくとも約３ＩＵ／ｄｌでまたは３ＩＵ／ｄｌを超えて、少なくとも約４ＩＵ／ｄｌでまたは４ＩＵ／ｄｌを超えて、または少なくとも約５ＩＵ／ｄｌでまたは５ＩＵ／ｄｌを超えて維持される用量を示す。別の実施形態では、「効果的な用量」によって、出血または出血障害の頻度が減少または低下する。他の実施形態では、「効果的な用量」によって、進行する制御不能の出血または出血エピソードが止まる。さらに他の実施形態では、「効果的な用量」は、突発性出血または出血エピソードの影響を受けやすい対象の、そのような突発性出血または出血エピソードを防止する。「治療量」は、血友病を治癒する必要がない。様々な出血状況におけるｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドの例示的な治療量が、本明細書中に提供されている。

【0052】

第ＩＸ因子Ｆｃ製剤
本開示は、ｒＦＩＸＦＢＰを含む製剤または薬学的組成物を提供する。本明細書中に提供される特定の製剤では、ｒＦＩＸＦＢＰは、静脈内（ｉｖ）投与のための、無菌で、保存料を含まない、非発熱性の、凍結乾燥された、ホワイトからオフホワイトの粉末から固形物として製剤化される。使い捨てのバイアル内に製剤を提供することができる。また、ｒＦＩＸＦＢＰの特定の例示的な製剤も、エフトレノナコグアルファとして示される。

【0053】

特定の実施形態では、ｒＦＩＸＦＢＰ製剤は、適量の希釈剤と再構成した後、約５０ＩＵ／ｍｌ、約１００ＩＵ／ｍｌ、約２００ＩＵ／ｍｌ、約４００ＩＵ／ｍｌ、または約６００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰを含むようにされた使い捨てバイアル内に提供される。希釈剤を約５ｍｌの最終量まで添加する特定の実施形態では、使い捨てのバイアルは通常、約２５０、約５００、約１０００、約２０００、または約３０００の国際単位（ＩＵ）のｒＦＩＸＦＢＰを含むことができる。

【0054】

特定の実施形態では、ｒＦＩＸＦＢＰはｒＦＩＸＦｃである。いくつかの実施形態では、ｒＦＩＸＦｃポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸１～６４２と少なくとも９０％、９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む。

【0055】

特定の実施形態では、製剤は、活性ｒＦＩＸＦＢＰに加え、スクロース（安定剤または充填剤として機能することができる）、マンニトール（安定剤または充填剤として機能することができる）、Ｌ－ヒスチジン（緩衝材として機能することがきる）、及びポリソルベート２０またはポリソルベート８０（安定剤として機能することができる）を含む。無菌塩化ナトリウム溶液を含む希釈剤を、製剤に提供する。特定の実施形態では、希釈剤はプレフィルドシリンジに提供される。

【0056】

したがって、賦形剤、スクロース、マンニトール、Ｌ－ヒスチジン、Ｎａｃｌ、及びポリソルベート２０またはポリソルベート８０とともに、特定量のｒＦＩＸＦＢＰ（ＩＵで）を含む薬学的組成物が本明細書中に提供される。本明細書中に提供される組成物は、様々な濃度の様々な賦形剤を含み、その濃度は様々な方法で示され得る。例えば、所定の賦形剤の濃度を、モル濃度（例えば、ＭまたはｍＭ）として、重量／体積パーセント、例えば、希釈剤１００ｍｌ当たりのグラムとして、またはミリリットル当たりのミリグラム（ｍｇ／ｍｌ）として、示すことができる。本明細書中に提供される製剤は、およそ、例えば、単に示された濃度から、１つの有効数字（例えば、約０．１％（ｗ／ｖ））、または、さらに精密に、例えば、２、３、４、５、または６の有効数字（例えば、３つの有効数字が精密な、３．８８ｍｇ／ｍｌ）までの範囲の精密度で、特定量の様々な賦形剤を含むことができる。必要な精密度は、例えば、所定の規制機関の要件、または製造プロセス次第で変動し得る。特定の実施形態では、薬学的組成物は、凍結乾燥体として提供され得、希釈剤が選択的に添加された再構成製剤を含む。

【0057】

特定の実施形態では、薬学的組成物は、約２５ＩＵ／ｍｌ～約１２００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰ、例えば、５０ＩＵ／ｍｌ、１００ＩＵ／ｍｌ、２００ＩＵ／ｍｌ、４００ＩＵ／ｍｌ、または６００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰを含む。特定の実施形態では、薬学的組成物は、５０ＩＵ／ｍｌ、１００ＩＵ／ｍｌ、２００ＩＵ／ｍｌ、または４００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰを製剤内に含み、その製剤は、約３．８８ｍｇ／ｍｌまたは２５ｍＭのＬ－ヒスチジン、約２３．８ｍｇ／ｍｌまたは約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトール、約１１．９ｍｇ／ｍｌまたは約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．１０ｍｇ／ｍｌまたは約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０、及び約３．２５ｍｇ／ｍｌまたは約５５．６ｍＭのＮａＣｌを含む。

【0058】

特定の実施形態では、薬学的組成物は、６００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰを製剤内に含み、その製剤は、約５．４３ｍｇ／ｍｌまたは３５ｍＭのＬ－ヒスチジン、約３３．３ｍｇ／ｍｌまたは約３．３％（ｗ／ｖ）のマンニトール、約１６．７ｍｇ／ｍｌまたは約１．７％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．１４ｍｇ／ｍｌまたは約０．０１４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０、及び約３．２５ｍｇ／ｍｌまたは約５５．６ｍＭのＮａＣｌを含む。

【0059】

特定の実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される量のスクロースを含む。特定の実施形態では、薬学的組成物は、約１％（ｗ／ｖ）～約２（ｗ／ｖ）のスクロース、例えば、約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースまたは約１．７（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。特定の関連実施形態では、薬学的組成物は、約１０ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌのスクロース、例えば、約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースまたは約１６．７ｍｇ／ｍｌのスクロースを含む。

【0060】

特定の実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される量のマンニトールを含む。特定の実施形態では、薬学的組成物は、約２％（ｗ／ｖ）～約４％（ｗ／ｖ）のマンニトール、例えば、約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールまたは約３．３％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む。特定の関連実施形態では、薬学的組成物は、約２０ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌのマンニトール、例えば、約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたは約３３．３ｍｇ／ｍｌのマンニトールを含む。

【0061】

特定の実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される量のスクロース及びマンニトールのいずれも含む。特定の実施形態では、薬学的組成物は、約１．０％～約２．０％のスクロース及び約２．０％（ｗ／ｖ）～約４．０％（ｗ／ｖ）のマンニトール、例えば、約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロース及び約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトール、または、約１．７％（ｗ／ｖ）のスクロース及び約３．３％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む。特定の関連実施形態では、薬学的組成物は、約１０ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌのスクロース及び約２０ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌのマンニトール、例えば、約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロース及び約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトール、または約１６．７ｍｇ／ｍｌのスクロース及び約３３．３ｍｇ／ｍｌのマンニトールを含む。特定の実施形態では、スクロース及びマンニトールは凍結乾燥体の一部として提供され、その凍結乾燥体は、適量の希釈剤と再構成後に、望ましい濃度のスクロース及びマンニトールを提供する。

【0062】

特定の実施形態では、薬学的組成物は、約５０Ｍｍ～約６０ＭｎのＮａＣｌ、例えば、約５５．６ｍＭのＮａＣｌを含む。特定の関連実施形態では、薬学的組成物は、約３ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌ、例えば、約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌを含む。特定の実施形態では、ＮａＣｌは、望ましい濃度で希釈剤溶液中に提供され、その中で、ｒＦＩＸＦＢＰを含む凍結乾燥体が再構成される。

【0063】

特定の実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される量のＬ－ヒスチジンを含む。特定の実施形態では、薬学的組成物は、約２０ｍＭ～約４０ｍＭのＬ－ヒスチジン、例えば、約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンまたは約３５ｍＭのＬ－ヒスチジン）を含む。特定の関連実施形態では、薬学的組成物は、約３ｍｇ／ｍｌ～約６ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン、例えば、約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンまたは約５．４３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンを含む。特定の実施形態では、Ｌ－ヒスチジンは凍結乾燥体の一部として提供され、その凍結乾燥体は、適量の希釈剤と再構成後に、望ましい濃度のＬ－ヒスチジンを提供する。

【0064】

特定の実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される量のポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む。特定の関連実施形態では、薬学的組成物は、約０．００８％（ｗ／ｖ）～約０．０２０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０、例えば、約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０、あるいは、約０．０１４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む。特定の関連実施形態では、薬学的組成物は、約０．０８ｍｇ／ｍｌ～約０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０、例えば、約０．１０％ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０、あるいは、約０．１４ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む。特定の実施形態では、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０は凍結乾燥体の一部として提供され、その凍結乾燥体は、適量の希釈剤と再構成後に、望ましい濃度のポリソルベート２０またはポリソルベート８０を提供する。

【0065】

一実施形態では、薬学的組成物は、約２５ＩＵ／ｍｌ～約７００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド、約１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のスクロース、約２％（ｗ／ｖ）～約４％（ｗ／ｖ）のマンニトール、約５０ｍＭ～約６０ｍＭのＮａＣｌ、約２０ｍＭ～約４０ｍＭのＬ－ヒスチジン、及び約０．００８％（ｗ／ｖ）～約０．０１５％のポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む。特定の実施形態では、薬学的組成物は、凍結乾燥体または希釈剤として提供される。特定の実施形態では、凍結乾燥体の量によって、望ましい濃度の望ましい成分を含む、約５ｍｌの薬学的組成物が提供される。

【0066】

特定の実施形態では、薬学的組成物は、約２５ＩＵ／ｍｌ～約７００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド、約１０ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌのスクロース、約２０ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌのマンニトール、約３ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌ、約３ｍｇ／ｍｌ～約６ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン、及び約０．０８ｍｇ／ｍｌ～約０．１５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む。特定の実施形態では、薬学的組成物は、凍結乾燥体または希釈剤として提供される。特定の実施形態では、凍結乾燥体の量によって、望ましい濃度の望ましい成分を含む、約５ｍｌの薬学的組成物が提供される。

【0067】

例示的な組成物が、実施例の表１及び表２に示される。

【0068】

例えば、本開示は、約５０ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド、約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロース、約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトール、約５５．６ｍＭのＮａＣｌ、約２５ｍＭのＬ－ヒスチジン、及び約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む薬学的組成物を提供する。本開示は、約１００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド、約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロース、約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトール、約５５．６ｍＭのＮａＣｌ、約２５ｍＭのＬ－ヒスチジン、及び約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む薬学的組成物をさらに提供する。本開示は、約２００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド、約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロース、約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトール、約５５．６ｍＭのＮａＣｌ、約２５ｍＭのＬ－ヒスチジン、及び約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む薬学的組成物をさらに提供する。本開示は、約４００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド、約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロース、約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトール、約５５．６ｍＭのＮａＣｌ、約２５ｍＭのＬ－ヒスチジン、及び約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む薬学的組成物をさらに提供する。本開示は、約６００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド、約１．７％（ｗ／ｖ）のスクロース、約３．３％（ｗ／ｖ）のマンニトール、約５５．６ｍＭのＮａＣｌ、約３５ｍＭのＬ－ヒスチジン、及び約０．０１４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む薬学的組成物をさらに提供する。

【0069】

本開示は、約５０ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド、約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロース、約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトール、約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌ、約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン、及び約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む薬学的組成物をさらに提供する。本開示は、約１００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド、約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロース、約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトール、約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌ、約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン、及び約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む薬学的組成物をさらに提供する。本開示は、約２００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド、約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロース、約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトール、約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌ、約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン、及び約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む薬学的組成物をさらに提供する。本開示は、約４００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド、約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロース、約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトール、約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌ、約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン、及び約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む薬学的組成物をさらに提供する。本開示は、約６００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド、約１６．７ｍｇ／ｍｌのスクロース、約３３．３ｍｇ／ｍｌのマンニトール、約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌ、約５．４３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン、及び約０．１４ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む薬学的組成物をさらに提供する。

【0070】

また、本開示は、薬学的キットの構成要素も提供する。そのようなキットは、１つ以上の容器及び任意の付属品を含む。本明細書中に提供されるキットは、効果的な量のｒＦＩＸＦＢＰを、それを必要とする対象に投与することを容易にする。特定の実施形態では、このキットは、静脈内注入によるｒＦＩＸＦＢＰの投与を容易にする。特定の実施形態では、このキットは、静脈内注入によるｒＦＩＸＦＢＰの自己投与を容易にする。

【0071】

特定の実施形態では、本開示は、凍結乾燥粉末または固形物を含む第１の容器であって、粉末または固形物が、（ｉ）ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド、（ｉｉ）スクロース、（ｉｉｉ）マンニトール、（ｉｖ）Ｌ－ヒスチジン、及び（ｖ）ポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、第１の容器の凍結乾燥粉末と組み合わせられる、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌ希釈剤溶液を含む第２の容器と、を含む、薬学的キットを提供する。特定の実施形態では、十分な希釈剤が提供され、本明細書中で開示された望ましい特性を有する約５ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰ製剤を生成する。特定の実施形態では、第２の容器は、プランジャーと関連付けられるプレフィルドシリンジであり、希釈剤を第１の容器に添加し、第１の容器の内容物を再構成して、それをシリンジ内に戻すことができる。特定の実施形態では、キットは、シリンジを第１の容器に取り付けるためのアダプターをさらに提供する。特定の実施形態では、キットは、再構成されたｒＦＩＸＦＢＰ製剤を含むシリンジに取り付ける針及ぶ注入管をさらに提供し、製剤を静脈内注入することを可能にする。

【0072】

特定の実施形態では、ｒＦＩＸＦＢＰは、約２００ＩＵ～約４０００ＩＵ、例えば、約２５０ＩＵ、約５００ＩＵ、約１０００ＩＵ、約２０００ＩＵ、または約３０００ＩＵの総量で提供される。

【0073】

一実施形態では、凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、粉末が、（ｉ）約２５０ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約５９．５ｍｇのスクロースと、（ｉｉｉ）約１１９ｍｇのマンニトールと、（ｉｖ）約１９．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、（ｖ）約０．５０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、第１の容器の凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、（ｉ）約５０ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、（ｉｉｉ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、（ｉｖ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、（ｖ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、（ｖｉ）約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む第２の容器と、を含む薬学的キットが提供される。

【0074】

さらなる実施形態では、凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、粉末が、（ｉ）約５００ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約５９．５ｍｇのスクロースと、（ｉｉｉ）約１１９ｍｇのマンニトールと、（ｉｖ）約１９．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、（ｖ）約０．５０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、第１の容器の凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、（ｉ）約１００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、（ｉｉｉ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、（ｉｖ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、（ｖ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、（ｖｉ）約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む第２の容器と、を含む薬学的キットが提供される。

【0075】

さらなる実施形態では、凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、粉末が、（ｉ）約１０００ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約５９．５ｍｇのスクロースと、（ｉｉｉ）約１１９ｍｇのマンニトールと、（ｉｖ）約１９．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、（ｖ）約０．５０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、第１の容器の凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、（ｉ）約２００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、（ｉｉｉ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、（ｉｖ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、（ｖ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、（ｖｉ）約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む第２の容器と、を含む、薬学的キットが提供される。

【0076】

さらなる実施形態では、凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、粉末が、（ｉ）約２０００ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約５９．５ｍｇのスクロースと、（ｉｉｉ）約１１９ｍｇのマンニトールと、（ｉｖ）約１９．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、（ｖ）約０．５０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、第１の容器の凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、（ｉ）約４００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、（ｉｉｉ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、（ｉｖ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、（ｖ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、（ｖｉ）約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む第２の容器と、を含む、薬学的キットが提供される。

【0077】

さらなる実施形態では、凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、粉末が、（ｉ）約３０００ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約８３．３ｍｇのスクロースと、（ｉｉｉ）約１６７ｍｇのマンニトールと、（ｉｖ）約２７．２ｍｇのＬ－ヒスチジンと、（ｖ）約０．７ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、第１の容器の凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、（ｉ）約６００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約１．７％（ｗ／ｖ）のスクロースと、（ｉｉｉ）約３．３％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、（ｉｖ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、（ｖ）約３５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、（ｖｉ）約０．０１４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む第２の容器と、を含む、薬学的キットが提供される。

【0078】

さらなる実施形態では、凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、粉末が、（ｉ）約２５０ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約５９．５ｍｇのスクロースと、（ｉｉｉ）約１１９ｍｇのマンニトールと、（ｉｖ）約１９．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、（ｖ）約０．５０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、第１の容器の凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、（ｉ）約５０ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースと、（ｉｉｉ）約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、（ｉｖ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、（ｖ）約３．８８ｍｔ．ｍｌのＬ－ヒスチジンと、（ｖｉ）約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む第２の容器と、を含む、薬学的キットが提供される。

【0079】

さらなる実施形態では、凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、粉末が、（ｉ）約５００ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約５９．５ｍｇのスクロースと、（ｉｉｉ）約１１９ｍｇのマンニトールと、（ｉｖ）約１９．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、（ｖ）約０．５０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、第１の容器の凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、（ｉ）約１００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースと、（ｉｉｉ）約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、（ｉｖ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、（ｖ）約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、（ｖｉ）約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む第２の容器と、を含む、薬学的キットが提供される。

【0080】

さらなる実施形態では、凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、粉末が、（ｉ）約１０００ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約５９．５ｍｇのスクロースと、（ｉｉｉ）約１１９ｍｇのマンニトールと、（ｉｖ）約１９．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、（ｖ）約０．５０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、第１の容器の凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、（ｉ）約２００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースと、（ｉｉｉ）約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、（ｉｖ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、（ｖ）約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、（ｖｉ）約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む第２の容器と、を含む、薬学的キットが提供される。

【0081】

さらなる実施形態では、凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、粉末が、（ｉ）約２０００ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約５９．５ｍｇのスクロースと、（ｉｉｉ）約１１９ｍｇのマンニトールと、（ｉｖ）約１９．４ｍｇのＬ－ヒスチジンと、（ｖ）約０．５０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、第１の容器の凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、（ｉ）約４００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約１１．９ｍｇ／ｍｌのスクロースと、（ｉｉｉ）約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、（ｉｖ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、（ｖ）約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、（ｖｉ）約０．１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む第２の容器と、を含む、薬学的キットが提供される。

【0082】

さらなる実施形態では、凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、粉末が、（ｉ）約３０００ＩＵのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約８３．３ｍｇのスクロースと、（ｉｉｉ）約１６７ｍｇのマンニトールと、（ｉｖ）約２７．２ｍｇのＬ－ヒスチジンと、（ｖ）約０．７ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、第１の容器と、第１の容器の凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、（ｉ）約６００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｉｉ）約１６．７ｍｇ／ｍｌのスクロースと、（ｉｉｉ）約３３．３ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、（ｉｖ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、（ｖ）約５．４３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、（ｖｉ）約０．１４ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む第２の容器と、を含む、薬学的キットが提供される。

【0083】

特定の実施形態では、本明細書中に提供される薬学的キットの第１の容器は、ゴム栓を備えるガラスバイアルである。特定の実施形態では、本明細書中に提供される薬学的キット、第２の容器は、プランジャーと関連付けられるシリンジ本体である。特定の実施形態では、シリンジは、希釈剤を含むプレフィルドシリンジである。特定の実施形態では、本明細書中に提供される薬学的キットは、ガラスバイアルをシリンジ本体に接続するためのアダプターをさらに備える。特定の実施形態では、本明細書中に提供される薬学的キットは、静脈内注入に好適である、シリンジに接続される針と関連付けられた注入管をさらに備える。

【0084】

特定の実施形態では、本明細書中に提供される１つの薬学的キットを使用することによって、ｒＦＩＸＦＢＰの望ましい投与を実現することができる。特定の実施形態では、望ましい投与を実現するために、１つを超える薬学的キットを使用することができる。望ましい投与を実現するために、本明細書中に提供される、２つ以上の薬学的キットに含まれる製剤を合わせる、または貯蔵する方法が、本明細書中に提供される。

【0085】

投与方法
本発明はｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを、それを必要とするヒト対象に投与する方法を提供し、その方法には、特定のまたは計画的な投与間隔で、特定のまたは計画的な容量のｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを、対象に投与することが含まれる。ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドの投与は、組換え型ＦＩＸをＦＩＸ欠損症の対象に付加することによる、補充治療である。ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドの投与が、対象の出血または出血エピソードの回数を低減する、または抑えることができる。

【0086】

ｒＦＩＸＦＢＰは、血友病Ｂ（先天的第ＩＸ因子欠損症）の成人及び小児（≧１２歳）において示される、長時間作用型の抗血友病因子（組換え体）であり、例えば、出血エピソードの制御及び防止、出血エピソードを防止するまたはその頻度を低減するための日常的予防、及び術中管理（外科的予防）を目的とする。

【0087】

本明細書中で用いられる対象は、出血または出血エピソードの制御または防止を必要とするヒト対象である。対象は、投与時に出血する可能性がある、または出血することが予測される可能性がある、あるいは、小出血、関節血症、表面筋肉の出血、軟部組織出血、中等度の出血、解離を伴う筋肉内または軟部組織出血、粘膜出血、血尿症、大出血、咽頭出血、咽頭後部出血、後腹膜出血、中神経系出血、皮下出血、切り傷、擦り傷、関節出血、鼻血、口内出血、歯茎出血、頭蓋内出血、腹腔内出血、突発性小出血、大外傷後の出血、中等度の皮膚損傷、または関節、筋肉、内臓器官、あるいは脳への突発性出血における出血の影響を受けやすい可能性がある。このような対象には、例えば、外科手術または抜歯と関連付けられる出血の管理等の、術中管理を必要とする対象も含まれる。一実施形態では、対象は、１つ以上の出血エピソードの予防を必要とする。別の実施形態では、対象は個別化した予防間隔を必要とする。他の実施形態では、対象は、１つ以上の出血エピソードのオンデマンド治療を必要とする。さらに他の実施形態では、対象は、１つ以上の出血エピソードの術中管理を必要とする。

【0088】

本明細書中に提供され、１つ以上の出血エピソードを治療または防止することができる、製剤、薬学的組成物、及び／または１つ以上の薬学的キットを用いた使用のための、最適化された及び／または適切な容量及び投与間隔が本明細書中に提供される。投与間隔で適切な用量を投与することによって、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを投与された対象の間隔中に、少なくとも約１ＩＵ／ｄｌのまたは１ＩＵ／ｄｌを超えるＦＩＸ活性の血漿トラフレベルを実現することができる。一実施形態では、本発明は、間隔を通じて少なくとも約１ＩＵ／ｄｌ（１％）のまたは１ＩＵ／ｄｌ（１％）を超える、少なくとも約２ＩＵ／ｄｌ（２％）のまたは２ＩＵ／ｄｌ（２％）を超える、少なくとも約３ＩＵ／ｄｌ（３％）のまたは３ＩＵ／ｄｌ（３％）を超える、少なくとも約４ＩＵ／ｄｌ（４％）のまたは４ＩＵ／ｄｌ（４％）を超える、または少なくとも約５ＩＵ／ｄｌ（５％）のまたは５ＩＵ／ｄｌ（５％）を超えるＦＩＸ活性の血漿トラフレベルを維持することができる、用量（または用量の範囲）及び投与間隔（または投与間隔の範囲）を含む。別の実施形態では、出血または出血障害の頻度を減少または低下させる投与量（または投与量の範囲）及び投与間隔（または投与間隔の範囲）。

【0089】

特定の実施形態では、固定間隔での固定用量、個別化した間隔での固定用量、固定間隔での個別化した用量、または個別化した間隔での個別化した用量による、ｒＦＩＸＦＢＰの予防的治療によって、ＦＩＸ活性の望ましいトラフレベルを実現することができる。

【0090】

特定の実施形態では、ｒＦＩＸＦＢＰの固定量を、固定間隔で、予防的に投与することによって、ＦＩＸ活性の望ましいトラフレベルを実現することができる。例えば、ｒＦＩＸＦＢＰを、約５０ＩＵ／ｋｇの量で、約１週間の間隔（例えば、７日毎）で、投与することができる、または、ｒＦＩＸＦＢＰを、約１００ＩＵ／ｋｇの量で、約１０日～約１４日の間隔で、投与することができる。特定の実施形態では、固定用量及び固定間隔スケジュール中に、対象のＦＩＸ活性のトラフレベルを測定することができ、この用量及び／または間隔を調整して、望ましいトラフレベルを実現することができる。特定の実施形態では、血友病Ｂの対象のグループの個別化した週用量の平均は、約３０ＩＵ／ｋｇ～約６０ＩＵ／ｋｇで、例えば約３２ＩＵ／ｋｇ～約５４ＩＵ／ｋｇで、例えば、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、５６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、または５４ＩＵ／ｋｇで、例えば、約４１ＩＵ／ｋｇである。特定の実施形態では、１００ＩＵ／ｋｇを投与する平均個別投与間隔は、約１０日～約１４日で、例えば、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日で、例えば、約１３日である。

【0091】

特定の実施では、ｒＦＩＸＦＢＰの予防的投与が、対象の年間出血率（ＡＢＲ）をエピソード（オンデマンド）プロトコルによって治療された対象の平均年間出血率よりも、少なくとも７０％低下させ得る。

【0092】

血友病Ｂの対象が、固定間隔での固定用量によって、例えば、１週間に１度５０ＩＵ／ｋｇで、または１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日に１度１００ＩＵ／ｋｇで、予防的に治療される、特定の実施形態では。

【0093】

血友病Ｂの対象が、固定間隔での個別化した用量、例えば、例えば、約３０ＩＵ／ｋｇ～約６０ＩＵ／ｋｇで１週間に１度、例えば、約３２ＩＵ／ｋｇ～約５４ＩＵ／ｋｇで１週間に１度、例えば、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、５６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、または５４ＩＵ／ｋｇで１週間に１度、例えば、約４１ＩＵ／ｋｇで１週間に１度予防的に治療される特定の実施形態では、対象のＡＢＲは、エピソードまたはオンデマンド治療の平均ＡＢＲと比較して、約７０％～約９０％減少し、例えば、ＡＢＲは、約７６％～約８９％減少し、例えば、ＡＢＲは、約７０％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、または約９０％減少し、例えば、ＡＢＲは、約８３％減少する。

【0094】

血友病Ｂの対象が、個別化した間隔での固定用量、例えば、約１０日毎～約１４日毎に、例えば、１０日毎、１１日毎、１２日毎、１３日毎、または１４日毎、例えば、または約１３日毎に投与された約１００ＩＵ／ｋｇで、予防的に治療される特定の実施形態では、対象のＡＢＲは、エピソードまたはオンデマンド治療の平均ＡＢＲと比較して、約８０％～約９５％減少し、例えば、例えば、ＡＢＲは、約８０％～約９２％減少し、例えば、ＡＢＲは、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、または約９５％減少し、例えば、約８７％減少する。

【0095】

特定の実施形態では、固定間隔で固定用量の、個別化した間隔で固定用量の、固定間隔で個別化した用量の、または個別化した間隔で個別化した用量によってｒＦＩＸＦＢＰを用いて、血友病Ｂの対象を予防的に治療することによって、１年に１つ未満、２つ未満、３つ未満、４つ未満、または５つ未満の出血エピソード、例えば、１年に約１つ～約５つの出血エピソードのＡＢＲを実現することができる。

【0096】

他の実施形態では、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドの投与量（または投与量の範囲）及び投与間隔（または投与間隔の範囲）によって、投与間隔中に投与量を投与された対象において、進行する制御不能の出血または出血エピソードが止まる。さらに他の実施形態では、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドの投与量（または投与量の範囲）及び投与間隔（または投与間隔の範囲）によって、突発性出血または出血エピソードの影響を受けやすい対象において、そのような突発性出血または出血エピソードを防止する。様々な投与量及び投与間隔が、２０１１に７月１１日に出願され、２０１２年１月１２日にＷＯ２０１２／００６６２４として発行された、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４３５６９号に記載されおり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0097】

一態様では、本開示は、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを、予防を必要とする血友病Ｂの対象に投与する方法を提供し、その方法には、本明細書中で開示された薬学的組成物、例えば、本明細書中に提供された１つ以上の薬学的キットから再構成された薬学的組成物を、約１週間に１度、例えば、６、７、または８日毎を含むことができる、例えば、約７日毎に１度投与される約５０ＩＵ／ｋｇの初期用量で、対象に静脈内投与することが含まれる。本態様に従って、この投与が、対象の出血エピソードを防止する、またはその頻度を低減することできる。さらなる態様では、本開示は、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを、予防を必要とする血友病Ｂの対象に投与する方法を提供し、その方法には、本明細書中で開示された薬学的組成物、例えば、本明細書中に提供された１つ以上の薬学的キットから再構成された薬学的組成物を、１０～１４日毎に１度、例えば、約１０、１１、１２、１３、または１４日毎に１度投与される約１００ＩＵ／ｋｇの初期用量で、対象に静脈内投与することが含まれる。本態様に従って、この投与が、対象の出血エピソードを防止する、またはその頻度を低減することできる。これらの方法のさらなる態様として、例えば、一段階凝固（活性化部分トロンボプラスチン時間、すなわち、ａＰＴＴ）、トロンビン生成時間アッセイ（ＴＧＡ）、または回転トロンボエラストメトリアッセイ（ＲＯＴＥＭ（登録商標））によって測定される対象の反応に基づいて、予防的投与量または投与頻度をその後調整することができる。当業者、例えば、血友病Ｂの対象を治療する医師であれば、対象の出血エピソードを積極的に防止／または軽減するために、どのようにまたはどの程度対象の用量または投与頻度を調整すべきかを容易に想定することができる。

【0098】

一態様では、本開示は、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを、小～中等度の出血エピソードの治療が必要な血友病Ｂの対象に投与する方法を提供し、その方法には、本明細書中で開示された薬学的組成物、例えば、本明細書中に提供された１つ以上の薬学的キットから再構成された薬学的組成物を、約３０ＩＵ／ｋｇ～約６０ＩＵ／ｋｇ、例えば、３０ＩＵ／ｋｇ、４０ＩＵ／ｋｇ、５０ＩＵ／ｋｇ、または６０ＩＵ／ｋｇの初期用量で、対象に静脈内投与することが含まれる。本態様に従って、この投与が、出血エピソードを制御する、軽減する、または逆転させることができる。本方法は、対象がさらに出血の兆候を示した場合、第１の追加用量が約４８時間後に投与され、その後の用量が４８時間毎に投与される、１回以上の追加用量の投与をさらに含むことができる。本態様に従って、出血エピソードが沈静化するまで、投与を継続することができる。当業者、例えば、血友病Ｂの対象を治療する医師であれば、出血エピソードの重症度、対象の反応に基づいて、かつ対象の血液中のＦＩＸ活性のレベルによって、初期用量を決定することができる。

【0099】

一態様では、本開示は、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを、大出血エピソードの治療が必要な血友病Ｂの対象に投与する方法を提供し、その方法には、本明細書中で開示された薬学的組成物、例えば、本明細書中に提供された１つ以上の薬学的キットから再構成された薬学的組成物を、約１００ＩＵ／ｋｇの初期用量で、対象に静脈内投与することが含まれる。本態様に従って、この投与が、出血エピソードを制御する、軽減する、または逆転させることができる。本方法は、出血エピソードが継続する場合、約６～１０時間後に、約８０ＩＵ／ｋｇの追加用量を投与することをさらに含むことができる。本方法は、出血エピソードが継続する場合、３日間約２４時間毎に、約８０ＩＵ／ｋｇの１回以上の追加用量を投与することをさらに含むことができる。本方法は、出血エピソードを制御するまで、４８時間毎に、８０ＩＵ／ｋｇの１回以上の追加用量を投与することをさらに含むことができる。本態様に従って、出血エピソードが沈静化するまで、投与を継続することができる。

【0100】

一態様では、本開示は、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを、外科的予防が必要な血友病Ｂの対象に投与する方法を提供し、その方法には、本明細書中で開示された薬学的組成物、例えば、本明細書中に提供された１つ以上の薬学的キットから再構成された薬学的組成物を、手術の際、例えば、小手術的処置の前、同時に、または後に、投与される、約５０ＩＵ／ｋｇ～約８０ＩＵ／ｋｇ、例えば、５０ＩＵ／ｋｇ、６０ＩＵ／ｋｇ、７０ＩＵ／ｋｇ、または８０ＩＵ／ｋｇの用量で、例えば、簡単な抜歯等の小手術を受けている対象に静脈内投与することが含まれる。本態様に従って、この投与が、手術中また手術後の対象の出血を制御することができる。本方法は、術後の出血を制御する必要がある場合、術後約２４～約４８時間に、約５０ＩＵ／ｋｇ～８０ＩＵ／ｋｇの追加用量を投与することをさらに含むことができる。

【0101】

一態様は、本開示は、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを、外科的予防を必要とする血友病Ｂの対象に投与する方法を提供し、その方法には、本明細書中で開示された薬学的組成物、例えば、本明細書中に提供された１つ以上の薬学的キットから再構成された薬学的組成物を、手術の際、例えば、大手術的処置の前、同時に、または後に投与される、約１００ＩＵ／ｋｇの用量で、大手術を受けている対象に静脈内投与することが含まれる。本態様に従って、この投与が、術中また術後の対象の出血を制御することができる。大手術には、限定することなく、人工膝関節置換術、関節鏡処置、例えば、関節鏡視下膝固定術、直腸瘻閉鎖術、膝外固定、腱移行術、抜歯を伴う歯の膿瘍の切開排膿、毛巣嚢胞の切開排膿、創面切除、部分切断術、または指の切断術を含むことができる。本方法は、術後の出血を制御する必要がある場合、約６～１０時間後に、約８０ＩＵ／ｋｇの追加用量を投与することをさらに含むことができる。本方法は、出血エピソードが継続する場合、３日間約２４時間毎に、約８０ＩＵ／ｋｇの１回以上の追加用量を投与することをさらに含むことができる。本方法は、出血エピソードを制御するまで、４８時間毎に、８０ＩＵ／ｋｇの１回以上の追加用量を投与することをさらに含むことができる。本態様に従って、出血エピソードが沈静化するまで、投与を継続することができる。

【0102】

一態様では、本開示は、市販のｒＦＩＸ（完全長成熟第ＩＸ因子、例えば、ＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標）からなるポリペプチド）と比較した、本明細書中に提供される薬学的組成物の薬物動態パラメータを提供する。

【0103】

一実施形態では、本明細書中に提供される薬学的組成物は、５０ＩＵ／ｋｇのｒＦＩＸＦＢＰの単回静脈内注入後、約７０時間～約９５時間の平均Ｔ_{１／２ｂｅｔａ}（活性）、例えば、約８２時間の平均Ｔ_{１／２ｂｅｔａ}（活性）を有する。特定の実施形態では、５０ＩＵ／ｋｇのＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標）の単回静脈内注入後、５０ＩＵ／ｋｇのｒＦＩＸＦＢＰの単回静脈内注入として投与される本明細書中に提供される薬学的組成物は、平均Ｔ_{１／２ｂｅｔａ}（活性）を有し、それはＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標）よりも少なくとも約２倍～約３倍高く、例えば、平均Ｔ_{１／２ｂｅｔａ}（活性）は、ＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標）よりも約２．４倍高い。

【0104】

一実施形態では、約５０ＩＵ／ｋｇのｒＦＩＸＦＢＰの単回静脈内注入後、本明細書中に提供される薬学的組成物は、約３０ＩＵ／ｄＬ～約５０ＩＵ／ｄＬの平均Ｃ_ｍａｘ、例えば約４０．８ＩＵ／ｄＬを有する。一実施形態では、５０ＩＵ／ｋｇのｒＦＩＸＦＢＰの単回静脈内注入後、本明細書中に提供される薬学的組成物は、ＩＵ／ｋｇにつき約２７ＩＵ＊ｈ／ｄＬ～ＩＵ／ｋｇにつき約３５ＩＵ＊ｈ／ｄＬ、例えば、ＩＵ／ｋｇにつき約３１．３２ＩＵ＊ｈ／ｄＬの用量当たりの平均曲線下面積（ＡＵＣ／用量）を有する。特定の実施形態では、５０ＩＵ／ｋｇのＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標）の単回静脈内注入後、５０ＩＵ／ｋｇのｒＦＩＸＦＢＰの単回静脈内注入として投与される本明細書中に提供される薬学的組成物は、ＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標）より少なくとも約１．８倍～約２．１倍、例えば、約１．９９倍高い平均ＡＵＣ／用量を有する。

【0105】

本発明の特定の実施形態では、本発明の方法は、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを初期投与する前に、対象のＦＩＸ活性の基準値を測定することをさらに含む。ＦＩＸ活性の基準値の測定では、当業界で既知の任意の凝固アッセイ、例えば、１段階ａＰＴＴアッセイ、２段階発色アッセイ、ＲＯＴＥＭ、ＴＧＡ等を採用することができる。

【0106】

いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドの投与後、対象のｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドのＴ_{１／２ｂｅｔａ}（活性）またはＴ_{１／２ｂｅｔａ}（抗原）を測定することをさらに含む。

【0107】

本発明をこれまで詳細に説明してきたが、それは次の実施例を参照することによって、より明確に理解されることになり、これらの実施例は、例示説明の目的のみで本明細書とともに含まれるものであり、本発明を限定するようには意図されない。本明細書で言及する全ての特許及び刊行物は、参照により明確に組み込まれる。

【実施例】

【0108】

実施例１：製品説明
ｒＦＩＸＦｃは、ヒト免疫グロブリンＧ１（ｌｇＧ１）のＦｃ領域に共有結合しているヒト凝固第ＩＸ因子（ＦＩＸ）からなる、長時間作用型の完全組換え型融合タンパク質である。ｒＦＩＸＦｃの第ＩＸ因子部分は、血漿由来の第ＩＸ因子のＴｈｒ^１４８対立形質と同一である一次アミノ酸配列を有し、内因性の第ＩＸ因子に類似する構造的及び機能的特徴を有する。ｒＦＩＸＦｃのＦｃ領域は、ヒンジと、ｌｇＧ１のＣＨ２及びＣＨ３領域と、を含む。ｒＦＩＸＦｃは、およそ９８キロダルトンの分子量を有する８６９個のアミノ酸を含む。

【0109】

ｒＦＩＸＦｃは、広く特徴付けられているヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞株組換え型ＤＮＡ技術によって生成される。細胞株は、動物源またはヒト源由来のいかなるタンパク質も含まない、定義された細胞培養基内へのｒＦＩＸＦｃを示す。ｒＦＩＸＦｃは、モノクローナル抗原の使用を必要としない一連のクロマトグラフィーステップによって精製される。本プロセスは、１５ｎｍのウイルス捕捉ナノ濾過を含む、複数のウイルス除去ステップを含む。ヒトまたは動物添加物は、細胞培養、精製、及び製剤化プロセスにおいて使用されていない。

【0110】

ｒＦＩＸＦｃは、薬物療法群、すなわち、止血薬Ｂ０２ＢＤ０４に存在する。それは、プレフィルドシリンジ内に液体希釈剤を伴う、使い捨てバイアルでの静脈内（ＩＶ）投与のための、無菌で、保存料を含まない、非発熱性の、凍結乾燥された、ホワイトからオフホワイトの粉末から固形物として製剤化される。ｒＦＩＸＦｃに加え、薬学的組成物は、凍結乾燥体のスクロースと、Ｌ－ヒスチジンと、マンニトールと、ポリソルベート２０とに含み、また、無菌の溶媒塩化ナトリウム溶液（０．３２５％）に含む。各使い捨てのバイアルは、名目上、２５０、５００、１０００、２０００、または３０００の国際単位（ＩＵ）のｒＦＩＸＦｃを含む。提供された希釈剤と再構成された場合、生成物は、次の賦形剤、すなわち、スクロースと、塩化ナトリウムと、Ｌ－ヒスチジと、マンニトールと、ポリソルベート２０とを、以下の表１または表２に示される濃度で、含む。薬学的組成物は、再構成された後にのみ、静脈内投与のために製剤化される。

【0111】

各パックは、栓（ブチル）及びフリップオフシール（アルミニウム）を有する粉末バイアル（１型グラス）と、プランジャー栓（ブチル）を備えるプレフィルドシリンジ（１型グラス）内の５ｍｌの溶媒と、先端キャップ（ブチル）と、無菌のバイアルアダプター再構成デバイスと、を含む。

【表1】

【表2】

【0112】

実施例２：製剤化方法
ｒＦＩＸＦｃ薬物生成物は、静脈内投与を対象とした無菌の注射用凍結乾燥粉末である。これは、無菌状態で充填された使い捨てのバイアル内に供給され、そのバイアルは名目上、１つのバイアルにつき、２５０、５００、１０００、２０００、及び３０００ＩＵを含む。バイアルは１０ｍＬＵＳＰ／ｐｈである。Ｅｕｒ．２０ｍｍのテフロン（登録商標）加工のブチルゴムの凍結乾燥栓及びアルミニウムのフリップオフ波形シールで封をされる１型ガラスバイアル。凍結乾燥前、２５０～２０００ＩＵのバイアルの名目上の充填容積目標は、３０００ＩＵのバイアルの５ｍＬ及び７ｍＬである。凍結乾燥前の製剤賦形剤の組成物は、全有効性成分含量で同じである。注入用の粉末は、無菌のプレフィルドシリンジに供給された０．３２５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む５ｍＬの希釈剤で再構成される。

【0113】

凍結乾燥前の薬物生成物溶液の組成物は、表３で示され、凍結乾燥粉末の組成物は表４で示される。再構成後の薬物生成物の組成物は、表１または表２で示される。（実施例１）。

【表3】

【表4】

【0114】

当業者に既知である標準的な方法で、シリンジを配置された標準の静脈内注入管／針に取り付けることによって、かつｒＦＩＸＦｃを静脈内に到達させることによって、投与を実行することができる。

【0115】

実施例３：投与量及び投与方法／推定初期用量を計算する方法
ｒＦＩＸＦｃは、血友病Ｂ（先天的第ＩＸ因子欠損症）の成人及び小児（≧１２歳）において示される、長時間作用型の抗血友病因子（組換え体）であり、例えば、出血エピソードの制御及び防止、出血エピソードを防止するまたはその頻度を低減するための日常的予防、及び術中管理（外科的予防）を目的とする。

【0116】

実施例１に記載するように製剤化されたｒＦＩＸＦｃの投与を、本実施例に記載するように推定することできるが、例えば、本明細書中の別の箇所に記載されるＦＩＸ活性アッセイ等の標準的な検査によって決定することもできる。

【0117】

体重１ｋｇ毎の１ＩＵのｒＦＩＸＦｃは、第ＩＸ因子の血中濃度を１％［ＩＵ／ｄＬ］増加させることが予測される。ｒＦＩＸＦｃは長期の循環半減期を有するものとして示されている。

【0118】

一般に、回復のための用量調整は不要である。対象は、その薬物動態（例えば、半減期、生体内の回復）及びｒＦＩＸＦｃへの臨床反応で変化し得るので、ＩＵ／ｄＬ（または正常に対する％）として示される第ＩＸ因子の推定される生体内ピークの上昇または必要用量を、以下の式を用いて推定することができる：
ＩＵ／ｄＬ（または正常に対する％）＝［総用量（ＩＵ）／体重（ｋｇ）］×回収（ＩＵ／ｋｇ毎のＩＵ／ｄＬ）
または、
用量（ＩＵ）＝体重（ｋｇ）×望ましい第ＩＸ因子増加（ＩＵ／ｄＬまたは正常に対する％）×回収（ＩＵ／ｄＬ毎のＩＵ／ｋｇ）の逆数

【0119】

出血エピソードにおける投与を誘導するために以下の表（表５）を使用することができる。

【表5】

【0120】

その後の投与量及び処置時間を、個々の臨床反応、第ＩＸ因子欠損症の重症度、ならびに出血の位置及び程度によって決定する（以下の実施例５の薬物動態を参照）。

【0121】

投与及び術中管理（外科的予防）を誘導するために、以下の表（表６）を使用することができる：

【表6】

【0122】

日常的予防のために推奨された開始服薬は、１週間に１度５０ＩＵ／ｋｇ、または１０～１４日に一度１００ＩＵ／ｋｇのいずれかである。対象の反応に基づいて、いずれかの服薬を調整することができる（薬物動態、以下の実施例５参照）。

【0123】

ｒＦＩＸＦｃは、生成物またはその成分に対するアナフィラキシーを含む重度の過敏性反応を示している対象には禁忌である。

【0124】

ｒＦＩＸＦｃへの臨床反応は変化し得る。推奨された用量で出血が制御されない場合、良好な臨床反応を実現するために、第ＩＸ因子の血漿レベルを決定することができ、十分な用量のｒＦＩＸＦｃを投与することができる。ｒＦＩＸＦｃを投与した後、対象の血漿第ＩＸ因子レベルが期待した程上昇しない場合、または出血が制御されない場合、対象の血漿の抑制因子、例えば中和抗体の存在について検査することができる。当業者に既知の適切な臨床観察及び臨床試験によって、ｒＦＩＸＦｃを使用する対象の第ＩＸ因子抑制因子が発達しているかどうかを、監視することができる。

【0125】

臨床的に示される場合、例えば、一段階凝固アッセイを行い、適切な第ＩＸ因子レベルが実現及び維持されていることを確認することによって、対象の血漿の第ＩＸ因子活性レベルを監視することができる。対象の血漿の第ＩＸ因子抑制因子の発達をさらに監視することができる。

【0126】

実施例４：Ｂ－ＬＯＮＧ試験設計
設計は、グローバル、非盲検、多角的な第３相試験である

【0127】

目的は、静脈内に注入され、制御された組換え型第ＩＸ因子Ｆｃ融合タンパク質（ｒＦＩＸＦｃ）の有効性及び安全性、及び重度の血友病Ｂを伴う個人の出血エピソードの防止、日常的予防、及び術中管理について評価することである。

【0128】

主要な試験対象患者基準（ａ）男性、（ｂ）１２歳超、（ｃ）２％（≦２ＩＵ／ｄＬ ＦＩＸ：Ｃ）の内因性の第ＩＸ因子活性として定義される重度血友病Ｂと診断されている、及び（ｄ）現在市販されているＦＩＸ製品に対して、以前に≧１００の暴露日数が記録された病歴を持つ。

【0129】

治療アームには、アーム１（毎週の予防）、アーム２（個別化された間隔での予防）、アーム３（エピソード［オンデマンド］治療）、及びアーム４（術中管理）が含まれる。

【0130】

アーム１（毎週の予防）下において、対象は、毎週５０ＩＵ／ｋｇの初期用量で治療されたが、この用量はその後、出血を防止するに十分なトラフ因子レベルを維持するために調整された。

【0131】

アーム２（個別化された予防間隔）下において、対象は、１０日の初期間隔で、１００ＩＵ／ｋｇを用いて治療されたが、この間隔はその後、出血を防止するに十分なトラフ因子レベルを維持するために調整された。

【0132】

アーム３（エピソード［オンデマンド］治療）下において、対象は、出血のためのｒＦＩＸＦｃのエピソード治療を、必要に応じて受けた。

【0133】

アーム４（術中管理）下において、大手術の前及び後に、ｒＦＩＸＦｃが投与され、対象が試験中に手術を要した場合、周術期中に、対象は手術アーム内に直接入ることができ、次いで、手術後の治療アーム（アーム１、アーム２、またはアーム３）のいずれか１つに移ることができた、または、別のアームから手術アーム内に移ることができた。

【0134】

ＰＫ評価のために、全アーム内の全対象は、ｒＦＩＸＦｃの第１投与後、初期ＰＫ評価を有した。アーム１からの対象のサブセットは、ＦＩＸＦｃのＰＫと組換え型第ＩＸ因子（ｒＦＩＸ、ＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標））を、以下のように比較するために、プロトコル特定逐次的ＰＫ小群に割り当てられた：（１）アーム１での治療の前に、ＰＫは、ＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標）の５０ＩＵ／ｋｇでの単回投与後に、割り当てられた。次いで、ＰＫは、これらの同じ対象内で、ｒＦＩＸＦｃの５０ＩＵ／ｋｇでの単回投与後に、評価され、（２）ｒＦＩＸＦｃのＰＫは週２６で繰り返された。
主要な有効性の転帰測定は、（１）アーム１、２、及び３（（ｉ）エピソード治療アームと比較した毎週の予防アーム、及び（ｉｉ）エピソード治療アームと比較した個別化された予防間隔アーム）における年間出血率（ＡＢＲ）、（２）出血エピソードを止めるために要した注入の数、及び（３）ｒＦＩＸＦｃを用いた手術に対する対象の反応を、治療する医師が４段階評価を用いて評価すること含む。

【0135】

薬物動態（ＰＫ）の結果測定には、ｒＦＩＸＦｃのＰＫ及び組換え型第ＩＸ因子（ｒＦＩＸ、ＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標））が含まれる。

【0136】

主要な安全性の結果測定には、（ａ）抑制因子の成長発生率、及び、（ｂ）術中管理アーム（アーム１、２、及び３であるが、４は含まない）外で生じる有害事象（ＡＥ）の発生率が含まれる。

【0137】

Ｂ－ＬＯＮＧ結果
対象
ｒＦＩＸＦｃの安全性、有効性、及び薬物動態は、エピソード（オンデマンド）治療、出血エピソードの治療における決定した止血剤の有効性、及び、大外科手術を受ける対象の、術中管理中の決定した止血剤の有効性、に対する２つのそれぞれの予防的治療服薬有効性を比較した、多角的な、非盲検で、有望な研究で評価された。以前に治療を受けた、重度の血友病Ｂ（≦２％の内因性のＦＩＸ活性）の１２歳～７１歳の合計１２３人の対象（ＰＴＰ）を、最大７７週間にわたって調査した。対象の９３．５％が試験を終了し、１１５人の対象が少なくとも２６週間治療を受け、５６人の対象が少なくとも５２週間治療を受けた。

【0138】

固定化された週１回の間隔アームの６３（６３）人の対象は、日常的予防のために、５０ＩＵ／ｋｇの初期用量で、ｒＦＩＸＦｃ受け始めた。トラフを、基準値を超える、または出血を防止するために臨床的に必要とされるのと同じくらい高い、１～３％に維持するために、用量は調整された。少なくとも９か月研究を受けていた対象５８人の、研究での最後の６ヶ月間の週用量の中央値は、４０．７ＩＵ／Ｋｇ（四分位範囲、３２．３、５４．１）であった。

【0139】

個別化された間隔アームの対象２９（２９）人は、日常的予防のために、１０日毎に、１００ＩＵ／ｋｇの用量で、ｒＦＩＸＦｃを受け、その間隔は、トラフを、基準値を超える、または出血を防止するために臨床的に必要とされるのと同じくらい高い１～３％に維持するために、調整された。少なくとも９か月研究を受けていた対象２６人の、最後の６ヶ月間の間隔の中央値は、１３．８日（四分位範囲、１０．５、１４．０）であった。

【0140】

対象２７（２７）人は、エピソード（オンデマンド）治療アームにおいて、必要に応じて、出血エピソードの治療のために、ｒＦＩＸＦｃを受けた。

【0141】

対象１２（１２）人は、１４の大外科手術における術中管理のために、ｒＦＩＸＦｃを受けた。４人の対象は、他のアームに参加しなかった。

【0142】

日常的予防の有効性
負の２項モデルに基づくエピソード（オンデマンド）治療アームと比較して、年間出血率（ＡＢＲ）は、固定化された毎週の間隔アームの対象で、８３％（７６％～８９％）低下し、個別化された間隔アームの対象で、８７％（８０％～９２％）低下した。

【0143】

研究における処置時間の中央値は、５１．４週（＜１～７７範囲）であった。有効性を評価することができる対象におけるＡＢＲの比較が表７に要約される。

【表7】

【0144】

出血の制御における有効性
固定用量、固定間隔、及びエピソード（オンデマンド）アームにおいて、合計６３６の出血事象が観察された。各注入への反応の評価は、治療後８～１２時間の対象によって記録された。出血エピソードが表８に要約される。

【表8】

【0145】

術中管理（外科的予防）における有効性
１２人の対象で、１４（１４）の大外科手術が行われた。調査員によって、非常に良い、良い、普通、乏しい、及び無しの４段階評価を用いて、術後２４時間で止血について評価された。大手術の１００％で、非常に良い、または、良いとして、止血剤の反応が評価された。いかなる対象のおいても血栓性合併症の臨床的証拠がなかった。手術中及び手術後の投与に対する止血剤の反応は、表９に要約されている。

【表9】

【0146】

生活の質への影響
ＨＡＥＭ－Ａ－ＱｏＬ、血友病専用の生活の質の評価法を用いて、生活の質が測定された。ＨＡＥＭ－Ａ－ＱｏＬは、予防的治療アームの成人（１８歳以上）で行われた。研究前の服薬による、組み合わされた予防アームでの週２６における基準値からの変更が、表１０に要約される。

【表10】

【0147】

個別化された予防間隔アームにおける投与間隔の中央値は、研究における最後の６ヶ月の間１４日であった。

【0148】

出血の制御：出血エピソードの９０％（９０．４％）以上が、ｒＦＩＸＦｃの単回注入によって制御された。

【0149】

術中管理：治療医師はｒＦＩＸＦｃの止血剤の有効性を、非常に良い、または、良いとして、手術の１００％で評価した。

【0150】

日常的予防またはエピソード（オンデマンド）治療を用いて治療した１１９人中１０人（８．４％）の対象で、薬物有害反応（ＡＤＲ）が報告された。薬物有害反応は、調査員によって、ｒＦＩＸＦｃを用いた治療に関連する、または関連する可能性があるものとして考えられる、有害事象である。薬物有害反応が表１１に要約される。

【0151】

薬物有害反応のために研究への参加を棄権した対象はいなかった。研究において、抑制因子は検出されず、アナフィラキシー事象は報告されなかった。

【表11】

【0152】

実施例５：薬理学及び薬物動態
薬理学
ｒＦＩＸＦｃは、効果的な止血に必要な欠乏する第ＩＸ凝固因子に一時的に置換する、長時間作用型の完全組換え型融合タンパク質である。ｒＦＩＸＦｃは、新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するヒト免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）のＦｃ領域を含み、この領域は、免疫グロブリンのリソソーム分解を、それらを血液循環に戻して循環させることによって遅延させ、それらの長期の血漿半減期に関与する、自然発生的な経路の一部である。

【0153】

ｒＦＩＸＦｃは、ヒト免疫グロブリンＧ１（ｌｇＧ１）のＦｃ領域に共有結合し、組換えＤＮＡ技術によって生成されるヒト凝固第ＩＸ因子（ＦＩＸ）を含む、長時間作用型の完全組換え型融合タンパク質である。

【0154】

第ＩＸ因子（ＦＩＸ）は、止血プロセスに重要な凝固カスケードにおいて必須の凝固因子である、およそ５５ｋＤａのビタミンＫ依存性セリンプロテアーゼである。ＦＩＸは通常、活性化ＶＩＩ因子／組織因子複合体、または活性化ＸＩ因子によって、活性化ＦＩＸ（ＦＩＸａ）に変換される。ＦＩＸａは、リン脂質表面に活性化ＶＩＩＩ因子を伴う複合体を形成し、この複合体は、Ｘ因子を活性化Ｘ因子に変換し、最終的にプロトロンビンをトロンビンに変換し、フィブリン血栓の形成をもたらす。

【0155】

血友病Ｂの対象は、機能的ＦＩＸを欠損するが、このことが、外傷後の出血を長引かせ、軟組織及び関節内への突発性再出血をもたらす。ｒＦＩＸＦｃのＦＩＸ部分は、内因性のＦＩＸに類似する構造的及び機能的特徴を有し、機能的ＦＩＸの欠損を修正することによって止血を促進する。

【0156】

ｒＦＩＸＦｃの他の部分は、ヒト免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）Ｆｃ領域であり、これは新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）と結合する。この受容体は、一生を通して自然発生的な経路の一部として示さるが、この経路は、免疫グロブリンのタンパク質を血液循環に戻して循環させることによって、免疫グロブリンをリソソーム分解から保護し、その結果免疫グロブリンの血漿半減期を長期化させる。

【0157】

ｒＦＩＸＦｃは補充治療として使用され、第ＩＸ因子活性の血漿レベルを上昇させ、これによって、一時的に因子欠損症を修正し、出血傾向を修正することができる。

【0158】

血友病Ｂは、機能的第ＩＸ凝固因子（ＦＩＸ）の欠損を特徴とする出血障害であり、機能的第ＩＸ凝固因子（ＦＩＸ）の欠損によって、ＦＩＸの生物活性のための従来の生体外検査である、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）アッセイにおける凝固時間が長く。ｒＦＩＸＦｃを用いた治療によって、効果的な投与期間にわたってａＰＴＴが短縮され得る。

【0159】

薬物動態
ｒＦＩＸＦｃの薬物動態（ＰＫ）対ＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標）［ノナコグアルファ］（ｒＦＩＸ）は、臨床研究から、２２人の評価可能な対象（≧１９歳）において、１０分間の静脈内注入後に評価された。対象は、５０ＩＵ／ｋｇのＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標）を受ける前に、５日間のウォッシュアウト期間を経た。ＰＫサンプリングは投与前に行われ、続いて投与後に、８時点で９６時間までの評価が行われた。１２０時間（５日間）のウォッシュアウト期間の後、対象は、ｒＦＩＸＦｃの５０ＩＵ／ｋｇでの単回投与を受けた。ＰＫサンプルは投与前に回収され、続いて投与後に、１１時点で２４０時間（１０日間）までで回収された。ｒＦＩＸＦｃのＰＫ評価が、週２６で繰り返し行われた。

【0160】

ｒＦＩＸＦｃのＰＫパラメータは、時間プロフィールにわたる血漿ＦＩＸ活性に基づいて評価された。ＦＩＸＦｃでは、注入後直ちに、例えば、投与開始から１０分後に、最大活性（Ｃｍａｘ）が観察された。注入前のレベルからの循環ＦＩＸ活性の幾何平均上昇は、ＩＵ／ｋｇにつき０．９２ＩＵ／ｄＬであり、排出半減期は８２時間であった。この半減期は、ｒＦＩＸＦｃのＦｃ領域の影響を受け、動物モデルにおいてこの領域は、ＦｃＲｎ循環経路に介在されていることが示された。ｒＦＩＸＦｃＰＫプロフィールは、週２６における比較可能なＰＫパラメータに示すように、繰り返し投与にわたって安定していた。

【0161】

ｒＦＩＸＦｃ及びＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標）のＰＫパラメータの要約は、表１２に示される。

【表12】

【0162】

母集団ＰＫモデルは、２つの臨床研究において、１２～７６歳及び体重４５ｋｇ～１８６．７ｋｇの対象１３５人（第１／２ａ相試験の対象１２人及び第３相試験の対象１２３人）のＰＫデータに基づいて発展した。母集団評価は、典型的なｒＦＩＸＦｃのＣＬは２．３９ｄＬ／ｈで、中心コンパートメントの典型的な量（Ｖ１）は、７１．４ｄＬで、Ｖｓｓは１９８．３ｄＬである。ｒＦＩＸＦｃの幾何平均終末相半減期はおよそ８２時間であったが、これはＢｅｎｅＦＩＸ（登録商標）の時間（およそ３４時間）よりも、２．４倍長い。

【0163】

全対象は、血友病Ｂを有する対象の代表母集団で、ｒＦＩＸＦｃのＰＫを特徴付ける初期ＰＫ評価を有した。

【0164】

ＢｅｎｅＦＩＸ（登録商標）を５０ＩＵ／ｋｇで単回投与し、続いて、ｒＦＩＸＦｃを５０ＩＵ／ｋｇで単回投与した後、基準値の毎週の予防アーム（アーム１）の対象のサブセットにおいて、より広範囲のＰＫサンプリングが行われた。血液サンプルは、９６時間の期間にわたって、ＢｅｎｅＦＩＸ（登録商標）に用いられた。血液サンプルは、２４０時間の期間にわたって、ｒＦＩＸＦｃに用いられた。ｒＦＩＸＦｃのＰＫ評価が、２６週目で、繰り返し行われた。

【0165】

第１／２相試験のＰＫ結果に基づいて、１００－ＩＵ／ｋｇの用量が選択されたが、これは、この用量によって、ＦＩＸレベルが、正常に対しておよそ１００％に上昇したことを示した（Ｓｈａｐｉｒｏ ｅｔ ａｌ ２０１１）。１００ＩＵ／ｋｇ（ｎ＝５）のｒＦＩＸＦｃを用いた第１／２相試験では、基準値を１％超えるＦＩＸレベルに到達するまでの時間は、およそ１１日で、９～１４日で変動した。これらのデータに基づいて、固定用量１００ＩＵ／ｋｇで、出血からの保護を１週間を超えてもたらすことができるかどうかを検査するために、アーム２は設計された。

【0166】

Ｂ－ＬＯＮＧで決定した、およそ３４時間のＢｅｎｅＦＩＸ（登録商標）の終末相半減期は、ＢｅｎｅＦＩＸ（登録商標）添付文書で報告された終末相半減期（～１８時間）、ならびに、４８時間のサンプル持続時間を用いたＦＩＸのＰＫ評価のＥＭＡガイドラインに続いた複数の研究で報告された終末相半減期（１３．７～１９．３時間）（Ｅｗｅｎｓｔｅｉｎ ２００２、Ｋｉｓｋｅｒ ｅｔ ａｌ．２００３、Ｎｅｇｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１１）よりも長い。しかしながら、発表されたＰＫ研究では、ＢｅｎｅＦＩＸ（登録商標）は投与後７２時間までサンプリングされたが、２１．３～３３．４時間のより長い半減期も報告された（Ｒａｇｎｉ ｅｔ ａｌ．２００２、Ｌａｍｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．２００７、Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．２００７、及びＭａｒｔｉｎｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．２０１２）。

【0167】

本研究で採用した９６時間のより長期のＰＫサンプリング計画に起因するＢｅｎｅＦＩＸ（登録商標）の半減期の相違を決定するために、投与後４８時間までのデータのみを用いて、ＢｅｎｅＦＩＸ（登録商標）のＰＫデータも分析した。この分析によって、ＢｅｎｅＦＩＸ（登録商標）の著しく短縮した終末相半減期（～１７時間）がもたらされたが、この半減期は、４８時間のサンプリング持続時間を用いた前の報告と一致する。

【0168】

Ｂ－ＬＯＮＧ研究では、ｒＦＩＸＦｃとＢｅｎｅＦＩＸ（登録商標）との間で直接的な比較がなされ、一方、第１／２相試験では、ｒＦＩＸＦｃの半減期は、ＢｅｎｅＦＩＸ（登録商標）Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｉｎｓｅｒｔ（２００９）で報告された病歴データと比較された。したがって、Ｂ Ｌｏｎｇ研究の、ＢｅｎｅＦＩＸ（登録商標）にわたる、ｒＦＩＸＦｃのＰＫ改善の測定は、より信頼性があり、正確である。

【0169】

特定の実施形態の上述の説明は、他の者が当業者の技能の範囲内で知識を適用することによって、過度の実験を用いずに、本発明の一般の概念から逸脱することなく、様々な用途のために、そのような特定の実施形態を容易に修正及び／または適合させることができる本発明の一般の性質を十分に明らかにするであろう。したがって、かかる適合及び修正は、本明細書に示される教示及び手引きに基づいて、開示される実施形態の均等物の意味及び範囲内にあることが意図される。本明細書における表現法または用語法は、本明細書の用語法または表現法が教示及び手引きを考慮して、当業者によって解釈されるものであるように、限定目的ではなく説明目的のためのものであることを理解されたい。

【0170】

本発明の他の実施形態は、本明細書に開示される本発明の明細及び実施を考慮することから、当業者に明らかとなろう。明細及び実施例が、以下の請求項によって示される本発明の真の範囲及び精神を有する例示であるとのみ考えられることが意図される。

【配列表】

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