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▶ ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエルの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-11-21
(45)【発行日】2024-11-29
(54)【発明の名称】抗マラリア性ヘキサヒドロピリミジン類似体
(51)【国際特許分類】
C07D 239/22 20060101AFI20241122BHJP
A61P 33/06 20060101ALI20241122BHJP
A61K 31/513 20060101ALI20241122BHJP
C07D 405/04 20060101ALI20241122BHJP
C07D 405/14 20060101ALI20241122BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20241122BHJP
C07D 413/14 20060101ALI20241122BHJP
C07D 487/04 20060101ALI20241122BHJP
【ＦＩ】
C07D239/22
A61P33/06
A61K31/513
C07D405/04 CSP
C07D405/14
C07D471/04 108A
C07D471/04 101
C07D471/04 113
C07D471/04 108X
C07D413/14
C07D487/04 144
【請求項の数】
16
(21)【出願番号】P 2022510205
(86)(22)【出願日】2020-08-17
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-25
(86)【国際出願番号】 EP2020073011
(87)【国際公開番号】W WO2021032687
(87)【国際公開日】2021-02-25
【審査請求日】2023-06-13
(31)【優先権主張番号】1911865.2
(32)【優先日】2019-08-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(31)【優先権主張番号】1913759.5
(32)【優先日】2019-09-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(73)【特許権者】
【識別番号】514232085
【氏名又は名称】ユーシービー バイオファルマ エスアールエル
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】デ ハロ ガルシア、テレサ
(72)【発明者】
【氏名】ロウ、マーティン アレクサンダー
(72)【発明者】
【氏名】マッコス、マルコム
(72)【発明者】
【氏名】テイラー、リチャード デイヴィッド
(72)【発明者】
【氏名】チュー、チャオニン
【審査官】奥谷 暢子
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１２－５２６０７６（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０９１８０６７０（ＣＮ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１７／１４４５１７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１７／０８９４５３（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｐ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＡ）の化合物若しくはそのＮ－酸化物、又はその薬学的に許容される塩：【化1】
（式中、
Ｚは、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよく；
Ｒ１は、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルを表し、これらの基はいずれも、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよく；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す）。
【請求項2】
Ｚは、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ
１－６
アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ
１－６
）－アルキル、オキソ、Ｃ
１－６
アルコキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、Ｃ
１－６
アルキルチオ、Ｃ
１－６
アルキルスルフィニル、Ｃ
１－６
アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ
１－６
アルキルアミノ、ジ（Ｃ
１－６
）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ
１－６
）アルキル、ジ（Ｃ
１－６
）アルキルアミノ（Ｃ
１－６
）アルキル、Ｃ
２－６
アルキルカルボニルアミノ、Ｃ
２－６
アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ
１－６
アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ
２－６
アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ
２－６
アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ
１－６
アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ
１－６
）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ
１－６
アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ
１－６
）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ
１－６
）アルキルスルホキシイミノ、Ｃ
２－６
アルキニル、シクロプロピル、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル及び（Ｃ
１－６
）アルキルイミダゾリルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されていてよく；
Ｒ １ は、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルを表し、これらの基はいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ １－６ アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ １－６ ）－アルキル、オキソ、Ｃ １－６ アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ １－６ アルキルチオ、Ｃ １－６ アルキルスルフィニル、Ｃ １－６ アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ １－６ アルキルアミノ、ジ（Ｃ １－６ ）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ １－６ ）アルキル、ジ（Ｃ １－６ ）アルキルアミノ（Ｃ １－６ ）アルキル、Ｃ ２－６ アルキルカルボニルアミノ、Ｃ ２－６ アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ １－６ アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ ２－６ アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ ２－６ アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ １－６ アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ １－６ ）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ １－６ アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ １－６ ）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されていてよく；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ は、請求項１で定義されているとおりである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
式（ＩＩＡ）により表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：【化2】
（式中、
Ｖは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１－６）アルキル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１－６）アルキルスルホキシイミノを表し；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義されているとおりである）。
【請求項4】
Ｒ１５が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ１６が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルコキシ、トリフルオロメトキシ又はＣ１－６アルキルスルホニルを表す、請求項３又は４に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ１が、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルを表し、これらの基はいずれも、ハロゲン及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されていてよい、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
式（ＩＩＢ）により表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：【化3】
（式中、
Ｒ１１は、水素又はメチルを表し；
Ｒ１２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ１３は、水素又はメチルを表し；
Ｚ、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義されているとおりである）。
【請求項8】
式（ＩＩＣ）により表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：【化4】
（式中、
Ｚ、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義されているとおりであり；
Ｒ１１は、請求項７で定義されているとおりである）。
【請求項9】
Ｚが、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピリジニル、キノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、ピラジニル又はキノキサリニルを表し、これらの基はいずれも、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２－６アルキニル、シクロプロピル、Ｃ１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル及び（Ｃ１－６）アルキルイミダゾリルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されていてよい、請求項１、７又は８に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒ２がクロロを表す、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項11】
前記化合物は、以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。Ｎ－｛２－クロロ－３－［（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－６－オキソ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）ヘキサヒドロピリミジン－４－イル］－フェニル｝ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
５－クロロ－Ｎ－｛２－クロロ－３－［（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－６－オキソ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）ヘキサヒドロ－ピリミジン－４－イル］フェニル｝ピリジン－２－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－４－フルオロベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２，４－ジフルオロベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－ピリジン－４－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－ピリジン－２－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－ピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－１－メチルピラゾール－３－カルボキサミド塩酸塩；
４－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－４－シアノベンズアミド塩酸塩；
３－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－ベンズアミド塩酸塩；
２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－５－フルオロピリジン－２－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－ピラジン－２－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－ピリミジン－２－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－ピリダジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－シアノベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
３－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－５－メチルベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－｛２－クロロ－３－［（４Ｓ）－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－イミノ－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－４－イル］フェニル｝－３－シアノベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－１－［（２Ｓ ＊ ，６Ｒ ＊ ）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル］－２－イミノ－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロ－ピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－シアノ－ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－１－［（１Ｒ ＊ ，３Ｒ ＊ ）－４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキシル］－２－イミノ－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロ－ピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－シアノ－ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－１－［（１Ｓ ＊ ，３Ｓ ＊ ）－４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキシル］－２－イミノ－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロ－ピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－シアノ－ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－１－メチルインドール－３－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２－メトキシピリジン－３－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－キノキサリン－２－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－ピラゾール－３－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－キノリン－３－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２－フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３，４－ジフルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－ピリミジン－５－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
５－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－ピリジン－３－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－５－フルオロピリジン－３－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３，５－ジフルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－７－フルオロベンゾフラン－２－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－４－メトキシピリジン－３－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－シンノリン－３－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－メトキシピリジン－２－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２－メチルピラゾール－３－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－６－シクロプロピルピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－６－メチルピリダジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２－シクロプロピルピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
５－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－ピリジン－２－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２，４，５－トリフルオロベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－６－メチルピラジン－２－カルボキサミド塩酸塩；
４－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２－フルオロベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－６－メトキシピラジン－２－カルボキサミド塩酸塩；
５－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２，４－ジフルオロベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
３－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２，４－ジフルオロベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－６－シアノピリジン－２－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－シアノ－２－フルオロベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－５－シアノピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－４－シアノピリジン－２－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－５－シアノ－２－フルオロベンズアミド塩酸塩；
３－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－５－シアノベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－４－メチルピリミジン－２－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２－メトキシナフタレン－１－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）－ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２－（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－４－メチルピリジン－３－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
５－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）－ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－５－フルオロ－２－メトキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－（トリフルオロメチル）キノキサリン－２－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－（ピラゾール－１－イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－６－（ジメチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド塩酸塩；
５－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－ピリミジン－２－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－ピリジン－２－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－４－フルオロピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
３－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２－フルオロベンズアミド塩酸塩；
２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－５－シアノベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－シアノ－５－フルオロベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３，５－ジフルオロピリジン－２－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）－ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－メチルイミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－５－シクロプロピルピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－（イミダゾール－１－イル）ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－５－シアノ－２－メトキシベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－シアノ－２－メトキシベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－５－（プロパ－１－イニル）ピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－（プロパ－１－イニル）ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－（４－メチルイミダゾール－１－イル）－ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）－ピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－１－オキシドピリジン－１－イウム－３－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－４－シアノ－１－メチルピロール－２－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－ピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－５－シアノフラン－２－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－シアノ－４－フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
４－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－２－イミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソ－ヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－シアノベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【請求項12】
治療に使用するための、請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物若しくはそのＮ－酸化物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
マラリアの処置及び／又は予防に使用するための、請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物若しくはそのＮ－酸化物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物若しくはそのＮ－酸化物、又はその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項15】
マラリアを処置及び／又は予防するための医薬を製造するための、請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物若しくはそのＮ－酸化物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項16】
マラリアの処置及び／又は予防に使用するための、請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物若しくはそのＮ－酸化物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一連の複素環式化合物、及び治療法におけるその使用に関する。より詳細には、本発明は、薬学的に活性な置換ヘキサヒドロピリミジン誘導体、及びその類似体に関する。これらの化合物は、ヒト血液における熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）寄生生物の強力な成長及び増殖の阻害剤であり、したがって、特にマラリアの処置において医薬品として有益なものである。
【0002】
マラリアは、蚊介在性の感染性疾患であり、プラスモジウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の寄生生物によって引き起こされ、破壊的な結果をもたらす。２０１０年には、推定２億２５００万人の症例が報告され、６１万人から９７万１千人が死亡し、そのおよそ８０％がサハラ以南のアフリカで発生し、大部分は幼児（５歳以下）であった。
【0003】
したがって、ヒト血液における熱帯熱マラリア原虫寄生生物の強力な成長及び増殖阻害剤である本発明による化合物は、マラリアの処置において有益である。
【0004】
更に、本発明による化合物は、新規の生物学的試験の開発及び新規の薬理学的薬剤の探索に使用するための薬理学的な基準として有益な場合がある。したがって、本発明の化合物は、薬学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとして有用であり得る。
【0005】
同時係属中の国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０５８２４９号（ＷＯ２０１９／１９２９９２として２０１９年１０月１８日に公開）、及び同時係属中の国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０２０／０６３０８３号（英国特許出願公開第１９０６８０４．８号の優先権を主張）では、ある特定のクラスの複素環式化合物が記載されており、これらが、ヒト血液中の熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）寄生生物の成長及び増殖の強力な阻害剤であり、その結果、マラリアの処置において有益であると述べられている。
【0006】
ＣＮ－１０９１８０６７０－Ａでは、二酸化イミノチアジアジン誘導体が開示されており、これらが、ベータ－アミロイドタンパク質と関連する疾患、特にアルツハイマー病の処置に有用であるＢＡＣＥ－１阻害剤であることが述べられている。
【0007】
国際公開第２０１７／１４２８２５号では、複素環式化合物のファミリーが記載されており、これらがｉｎ ｖｉｔｒｏでの熱帯熱マラリア原虫成長の強力な阻害剤であり、マラリアの処置に有用であり得ることが述べられている。
【0008】
国際公開第２０１７／０８９４５３号及び同第２０１７／１４４５１７号では、複素環式化合物が記載されており、これらがマラリアの処置において有益なプラスメプシンＶ活性の強力な選択的阻害剤であることが述べられている。
【0009】
国際公開第２０１６／１７２２５５号、同第２０１６／１１８４０４号及び同第２０１１／０４４１８１号では、ある特定のクラスの複素環式化合物が記載されており、これらが、アルツハイマー病を包含するＡβ関連病状の処置に有用であり得るＢＡＣＥ阻害剤であることが述べられている。
【0010】
ＷＯ２０１２／０１９９６６では、１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－２－イルアミン誘導体が記載されており、これらが、代謝障害（２型糖尿病を含む）及び心血管障害の処置に有用であり得るＢＡＣＥ２阻害性特性を有することが述べられている。
【0011】
国際公開第２００８／１０３３５１号、同第２００６／０６５２７７号及び同第２００５／０５８３１１号では、複素環式化合物のファミリーが記載されており、これらがアスパルチルプロテアーゼ阻害剤であることが述べられている。これらの刊行物に記載されている化合物は、マラリアを処置するための、とりわけプラスメプシン（特にプラスメプシンＩ及びＩＩ）を阻害する方法において有効であることも述べられている。
【0012】
ＷＯ２００６／０４１４０４では、複素環式化合物のファミリーが記載されており、ベータ部位ＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）切断酵素（ＢＡＣＥ）の阻害剤であることが述べられている。その刊行物に記載されている化合物も、ＢＡＣＥ活性をモジュレートする方法；及びダウン症候群及びアルツハイマー病を含むアミロイド－β－タンパク質関連（Ａβ関連）病状を処置又は予防する方法において有効であることが述べられている。
【0013】
本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－酸化物、又はその薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｗは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよく；
Ｒ１は、Ｃ３－７シクロアルキル、アリール（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ４－９ヘテロビシクロアルキル、Ｃ４－９スピロヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（Ｃ１－６）アルキルを表し、これらの基はいずれも１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよく；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す）。
【化1】
（式中、
Ｗは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよく；
Ｒ１は、Ｃ３－７シクロアルキル、アリール（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ４－９ヘテロビシクロアルキル、Ｃ４－９スピロヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（Ｃ１－６）アルキルを表し、これらの基はいずれも１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよく；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す）。
【0014】
本発明による化合物は、国際公開第２０１６／１７２２５５号、国際公開第２０１１／０４４１８１号、国際公開第２００８／１０３３５１号、国際公開第２００６／０６５２７７号、国際公開第２００５／０５８３１１号及び国際公開第２００６／０４１４０４号の最も広い一般的な範囲内に包含される。しかし、これらの刊行物のいずれにおいても上記で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の具体的な開示は存在しない。
【0015】
本発明はまた、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0016】
本発明はまた、治療法に使用するための上記で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－酸化物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0017】
本発明はまた、マラリアの処置及び／又は予防に使用するための上記で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－酸化物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0018】
本発明はまた、マラリアを処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上記で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－酸化物、又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法を提供する。
【0019】
本発明はまた、マラリアを処置及び／又は予防するための医薬を製造するための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－酸化物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0020】
上記式（Ｉ）の化合物中のいかなる基も、任意に置換されたと述べられた場合、この基は、置換されていなくても、１つ又は２つ以上の置換基によって置換されていてもよい。典型的には、そのような基は、置換されていないか、又は１つ、２つ若しくは３つの置換基によって、一般的には１つ若しくは２つの置換基によって置換されることになる。
【0021】
医薬品における使用に関しては、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であることになる。しかし、他の塩が、本発明において使用する化合物又はその薬学的に許容される塩の調製において有用な場合がある。薬学的に許容される塩の基本的な選択及び調製の基礎となる標準原理は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２年に記載されている。
【0022】
本発明において使用する化合物に存在していてよい好適なアルキル基としては、直鎖状及び分岐状Ｃ１－６アルキル基、例えば、Ｃ１－４アルキル基がある。典型的な例としては、メチル及びエチル基、並びに直鎖状又は分岐状プロピル、ブチル及びペンチル基がある。特にアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジメチルプロピル及び３－メチルブチルがある。派生表現、例えば「Ｃ１－６アルコキシ」、「Ｃ１－６アルキルチオ」、「Ｃ１－６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１－６アルキルアミノ」は、それに応じて解釈されるはずである。
【0023】
本明細書において使用する「Ｃ３－７シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素由来の３から７個の炭素原子の一価の基を指し、そのベンゾ縮合類似体を含んでいてよい。好適なＣ３－７シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがある。
【0024】
本明細書において使用する「アリール」という用語は、単一の芳香環又は複数の縮合芳香環由来の一価の炭素環式芳香族基を指す。好適なアリール基としては、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルがある。
【0025】
好適なアリール（Ｃ１－６）アルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルがある。
【0026】
本明細書において使用する「Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル」という用語は、３から７個の炭素原子、並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合類似体を含んでいてよい。好適なヘテロシクロアルキル基としては、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ－［１，２，５］チアジアゾロ［２，３－ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルがある。
【0027】
本明細書において使用する「Ｃ４－９ヘテロビシクロアルキル」という用語は、飽和二環式炭化水素由来の４から９個の炭素原子の一価の基を指し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１つ又は２つ以上のヘテロ原子を含む。典型的なヘテロビシクロアルキル基としては、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘキサニル、６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルがある。
【0028】
本明細書において使用する「Ｃ４－９スピロヘテロシクロアルキル」という用語は、４から９個の炭素原子並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を包含する飽和二環式環系であって、２つの環が共通の原子によって連結されている飽和二環式環系を指す。好適なスピロヘテロシクロアルキル基としては、５－アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５－アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－チア－２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナニル、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８－トリアザスピロ［４．５］デカニルがある。
【0029】
本明細書において使用する「ヘテロアリール」という用語は、単一の環又は複数の縮合環由来の少なくとも５個の原子を含む一価の芳香族基であって、１つ又は２つ以上の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１つ又は２つ以上のヘテロ原子によって置き換えられている芳香族基を指す。好適なヘテロアリール基としては、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニルがある。
【0030】
本明細書において使用する「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、典型的には、フッ素、塩素又は臭素を含むことを意図する。
【0031】
本発明による化合物のＷ含有６員環におけるキラル炭素原子の絶対立体化学配置は、上記式（Ｉ）において図示するとおりである。全般的には、本発明による化合物は、少なくとも５１％エナンチオ純粋である（それにより、これらのサンプルは、式（Ｉ）において図示される５１％以上のエナンチオマー及び４９％以下の逆の対掌体を含むエナンチオマー混合物を含むことを意味する）。典型的には、本発明による化合物は、少なくとも６０％エナンチオ純粋である。適切には、本発明による化合物は、少なくとも７５％エナンチオ純粋である。好適には、本発明による化合物は、少なくとも８０％エナンチオ純粋である。より好適には、本発明による化合物は、少なくとも８５％エナンチオ純粋である。更により好適には、本発明による化合物は、少なくとも９０％エナンチオ純粋である。更により好適には、本発明による化合物は、少なくとも９５％エナンチオ純粋である。好ましくは、本発明による化合物は、少なくとも９９％エナンチオ純粋である。理想的には、本発明による化合物は、少なくとも９９．９％エナンチオ純粋である。
【0032】
したがって、式（Ｉ）の化合物が、１つ又は２つ以上の追加の不斉中心を有する場合、これらはエナンチオマーとして存在していてよい。本発明による化合物が、１つ又は２つ以上の追加の不斉中心を有する場合、これらはまたジアステレオマーとして存在していてよい。本発明は、全てのそのようなエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ体を包含するあらゆる割合のこれらの混合物の使用に及ぶことは理解されるべきである。式（Ｉ）及び以下で図示される式は、特に明記又は示されない限り、全ての個々の立体異性体及びこれらの全ての可能な混合物を表すことを意図する。更に、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体又はイミド（ＮＨＣ＝ＮＨ）⇔アミノイミン（Ｎ＝ＣＮＨ２）互変異性体として存在していてよい。式（Ｉ）及び以下で図示される式は、特に明記又は示されない限り、全ての個々の互変異性体及びこれらの全ての可能な混合物を表すことを意図する。更に、ある特定の状況下で、例えばＲ２がハロゲンを表す場合、式（Ｉ）の化合物は、アトロプ異性体として存在していてよい。式（Ｉ）及び以下で図示される式は、特に明記又は示されない限り、全ての個々のアトロプ異性体及びこれらの全ての可能な混合物を表すことを意図する。
【0033】
式（Ｉ）又は以下で図示される式に存在する各個々の原子は、実際にはその天然同位体のあらゆる形態で存在していてよく、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましいことが理解されるべきである。したがって、例として、式（Ｉ）又は以下で図示される式に存在する個々の水素原子は、それぞれ１Ｈ、２Ｈ（ジューテリウム；Ｄ）又は３Ｈ（トリチウム；Ｔ）原子、好ましくは１Ｈとして存在していてよい。同様に、例として、式（Ｉ）又は以下で図示される式に存在する個々の炭素原子は、それぞれ１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在していてよい。
【0034】
第１の態様において、ＷはＣ（Ｏ）を表す。第２の態様において、ＷはＳ（Ｏ）２を表す。
【0035】
第１の態様において、本発明は、式（ＩＡ）の化合物若しくはそのＮ－酸化物、又はその薬学的に許容される塩を提供する：
（式中、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義されたとおりである）。
【化2】
（式中、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義されたとおりである）。
【0036】
第２の態様において、本発明は、式（ＩＢ）の化合物若しくはそのＮ－酸化物、又はその薬学的に許容される塩を提供する：
（式中、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義されたとおりである）。
【化3】
（式中、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義されたとおりである）。
【0037】
第１の態様において、Ｚは、アリールを表し、その基は、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。第２の態様において、Ｚはヘテロアリールを表し、その基は、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【0038】
典型的には、Ｚは、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル又はクロメニルを表し、これらの基はいずれも１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。更に、Ｚは、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル又はテトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニルを表していてよく、これらの基はいずれも１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【0039】
Ｚの選択される例としては、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピリジニル、キノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、ピラジニル及びキノキサリニルがあり、これらの基はいずれも１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【0040】
より詳細には、Ｚは、フェニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、これらの基はいずれも１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【0041】
適切には、Ｚは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、これらの基はいずれも１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【0042】
好適には、Ｚは、フェニル又はピリジニルを表し、これらの基はいずれも、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【0043】
Ｚにおける任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－６）アルキル、オキソ、Ｃ１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１－６）アルキル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１－６）アルキルスルホキシイミノから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。追加の例としては、Ｃ２－６アルキニル、シクロプロピル、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル及び（Ｃ１－６）アルキルイミダゾリルがある。
【0044】
Ｚにおける任意の置換基の選択される例としては、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２－６アルキニル、シクロプロピル、Ｃ１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル及び（Ｃ１－６）アルキルイミダゾリルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【0045】
Ｚにおける任意の置換基の適切な例としては、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【0046】
Ｚにおける任意の置換基の好適な例としては、ハロゲンから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【0047】
Ｚにおける特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル及びジメチルスルホキシイミノから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。追加の例としては、プロピニル、シクロプロピル、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びメチルイミダゾリルがある。
【0048】
Ｚにおける特定の置換基の選択される例としては、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、プロピニル、シクロプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチレンジオキシ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びメチルイミダゾリルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【0049】
Ｚにおける特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【0050】
Ｚにおける特定の置換基の好適な例としては、フルオロ及びクロロから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【0051】
Ｚの選択される値としては、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、イソプロポキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、ジフルオロメチレンジオキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、ジメチルスルホキシイミノフェニル、ジフルオロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、（フルオロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル、（フルオロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（フルオロ）（メチルスルホニル）フェニル、（クロロ）（シアノ）フェニル、（クロロ）（メチルスルホニル）フェニル、（シアノ）（トリフルオロメチル）フェニル、（シアノ）（メトキシ）フェニル、（シアノ）（ジフルオロメトキシ）フェニル、ジメチルフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロフェニル、ナフチル、（ジメチル）（フェニル）ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、メチルインダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、エチルピリジニル、ｔｅｒｔ－ブチルピリジニル、ジフルオロメチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、トリフルオロエチルピリジニル、メトキシピリジニル、ジフルオロメトキシピリジニル、トリフルオロメトキシピリジニル、ジフルオロエトキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、（フルオロ）（メトキシ）ピリジニル、（クロロ）（メチル）ピリジニル、（クロロ）（トリフルオロメチル）ピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、（シアノ）（ジフルオロメチル）ピリジニル、（メチル）（トリフルオロメチル）ピリジニル、（メチル）（オキソ）ピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、（ジフルオロメトキシ）（メチル）ピリジニル、キノリニル、シアノキノリニル、ジフルオロメトキシキノリニル、イソキノリニル、メチルイソキノリニル、ジフルオロメトキシイソキノリニル、メチルピリダジニル、トリフルオロエトキシピリダジニル、メチルピリミジニル、ｔｅｒｔ－ブチルピリミジニル、トリフルオロメチルピリミジニル、メチルピラジニル、ｔｅｒｔ－ブチルピラジニル及びジフルオロメトキシピラジニルがある。追加の値としては、（クロロ）（メチル）フェニル、メチルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルがある。追加の値としては、プロピニルフェニル、ピラゾリルフェニル、イミダゾリルフェニル、メチルイミダゾリルフェニル、（フルオロ）（トリフルオロメチル）フェニル、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル、（メトキシ）（メチルスルホニル）フェニル、（クロロ）（ジフルオロ）フェニル、メトキシナフチル、シアノフリル、フルオロベンゾフリル、（シアノ）（メチル）ピロリル、メチルインドリル、（メチル）（トリフルオロメチル）ピラゾリル、メチルイミダゾリル、メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、プロピニルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、モルホリニルピリジニル、ジフルオロピリジニル、（フルオロ）（トリフルオロメチル）ピリジニル、（メトキシ）（トリフルオロメチル）ピリジニル、キノリニル、ナフチリジニル、トリフルオロメチルピリダジニル、シンノリニル、クロロピリミジニル、メトキシピラジニル、ジメチルアミノピラジニル、キノキサリニル及びトリフルオロメチルキノキサリニルがある。
【0052】
Ｚの特定の値としては、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、プロピニルフェニル、メチレンジオキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ピラゾリルフェニル、イミダゾリルフェニル、メチルイミダゾリルフェニル、ジフルオロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（フルオロ）（トリフルオロメチル）フェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、（フルオロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（クロロ）（シアノ）フェニル、（クロロ）（メチル）フェニル、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル、（シアノ）（トリフルオロメチル）フェニル、（シアノ）（メトキシ）フェニル、（メトキシ）（メチルスルホニル）フェニル、トリフルオロフェニル、（クロロ）（ジフルオロ）フェニル、メトキシナフチル、シアノフリル、フルオロベンゾフリル、（シアノ）（メチル）ピロリル、メチルインドリル、メチルピラゾリル、（メチル）（トリフルオロメチル）ピラゾリル、メチルイミダゾリル、メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、メチルオキサジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、プロピニルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、メトキシピリジニル、トリフルオロメトキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、モルホリニルピリジニル、ジフルオロピリジニル、（フルオロ）（トリフルオロメチル）ピリジニル、（メチル）（トリフルオロメチル）ピリジニル、（メトキシ）（トリフルオロメチル）ピリジニル、キノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、メチルピリダジニル、トリフルオロメチルピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、クロロピリミジニル、メチルピリミジニル、ピラジニル、メチルピラジニル、メトキシピラジニル、ジメチルアミノピラジニル、キノキサリニル及びトリフルオロメチルキノキサリニルがある。
【0053】
Ｚの適切な値としては、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、ジフルオロフェニル、（クロロ）（メチル）フェニル、メチルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルがある。
【0054】
Ｚの典型的な値としては、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル及びクロロピリジニルがある。
【0055】
典型的には、Ｒ１は、Ｃ３－７シクロアルキル、アリール（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１－６）アルキルを表し、これらの基はいずれも１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【0056】
好適には、Ｒ１は、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル又はＣ３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルを表し、これらの基はいずれも１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【0057】
より詳細には、Ｒ１は、Ｃ３－７シクロアルキル又はＣ３－７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基はいずれも１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【0058】
適切には、Ｒ１はＣ３－７ヘテロシクロアルキルを表し、その基は、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【0059】
Ｒ１の好適な例としては、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル及び２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニルがあり、これらの基はいずれも１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【0060】
Ｒ１の典型的な例としては、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロピラニルメチルがあり、これらの基はいずれも１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【0061】
Ｒ１の選択される例としては、シクロヘキシル及びテトラヒドロピラニルがあり、これらの基はいずれも１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【0062】
Ｒ１の具体的な例はテトラヒドロピラニルであり、その基は、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【0063】
Ｒ１における任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－６）アルキル、オキソ、Ｃ１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１－６）アルキル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１－６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【0064】
Ｒ１における任意の置換基の選択される例としては、ハロゲン及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【0065】
Ｒ１における任意の置換基の好適な例としては、Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【0066】
Ｒ１における特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、オキソ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【0067】
Ｒ１における特定の置換基の選択される例としては、フルオロ及びメチルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【0068】
Ｒ１における特定の置換基の好適な例としては、メチルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【0069】
Ｒ１の選択される値としては、ジフルオロシクロヘキシル、（ジフルオロ）（メチル）シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、メチルテトラヒドロピラニル及びジメチルテトラヒドロピラニルがある。
【0070】
Ｒ１の典型的な値としては、テトラヒドロピラニル及びメチルテトラヒドロピラニルがある。
【0071】
第１の態様において、Ｒ１は、テトラヒドロピラニル、特にテトラヒドロピラン－４－イルを表す。第２の態様において、Ｒ１は、メチルテトラヒドロピラニル、特に２－メチルテトラヒドロピラン－４－イルを表す。第３の態様において、Ｒ１は、ジメチルテトラヒドロピラニル、特に２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イルを表す。第４の態様において、Ｒ１は、ジフルオロシクロヘキシル、特に４，４－ジフルオロシクロヘキシルを表す。第５の態様において、Ｒ１は（ジフルオロ）（メチル）シクロヘキシル、特に４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキシルを表す。
【0072】
全般的には、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素又はハロゲンを独立して表す。
【0073】
全般的には、Ｒ２は、水素又はハロゲンを表す。
【0074】
第１の態様において、Ｒ２は水素を表す。第２の態様において、Ｒ２は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。その態様の１つの側面において、Ｒ２は、フルオロを表す。その態様の他の側面において、Ｒ２はクロロを表す。第３の態様において、Ｒ２はトリフルオロメチルを表す。
【0075】
Ｒ２の選択される値としては、水素、フルオロ及びクロロがある。
【0076】
好適には、Ｒ２はクロロを表す。
【0077】
全般的には、Ｒ３は、水素又はハロゲン、特に水素を表す。
【0078】
第１の態様において、Ｒ３は水素を表す。第２の態様において、Ｒ３は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。その態様の１つの側面において、Ｒ３はフルオロを表す。その態様の他の側面において、Ｒ３はクロロを表す。第３の態様において、Ｒ３はトリフルオロメチルを表す。
【0079】
Ｒ３の選択される値としては、水素、フルオロ及びクロロがある。
【0080】
好適には、Ｒ３は、水素又はフルオロを表す。
【0081】
全般的には、Ｒ４は、水素又はハロゲン、特に水素を表す。
【0082】
第１の態様において、Ｒ４は水素を表す。第２の態様において、Ｒ４は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。その態様の１つの側面において、Ｒ４はフルオロを表す。その態様の他の側面において、Ｒ４はクロロを表す。第３の態様において、Ｒ４はトリフルオロメチルを表す。
【0083】
好適には、Ｒ２は、水素又はハロゲンを表し；Ｒ３は、水素又はハロゲンを表し；Ｒ４は水素を表す。
【0084】
適切には、Ｒ２はハロゲンを表し；Ｒ３は、水素又はハロゲンを表し；Ｒ４は水素を表す。
【0085】
全般的には、Ｒ２は、水素又はハロゲンを表し；Ｒ３及びＲ４は両方とも水素を表す。
【0086】
より詳細には、Ｒ２はハロゲンを表し；Ｒ３及びＲ４は両方とも水素を表す。
【0087】
本発明による化合物の１つのサブクラスは、式（ＩＩＡ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩である：
（式中、
Ｖは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１－６）アルキル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１－６）アルキルスルホキシイミノを表し；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されたとおりである）。
【化4】
（式中、
Ｖは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１－６）アルキル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１－６）アルキルスルホキシイミノを表し；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されたとおりである）。
【0088】
第１の態様において、ＶはＮを表す。第２の態様において、ＶはＣＨを表す。
【0089】
適切には、Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルコキシ、トリフルオロメトキシ又はＣ１－６アルキルスルホニルを表す。
【0090】
好適には、Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルを表す。
【0091】
典型的には、Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素又はハロゲンを表す。
【0092】
一般的に、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル又はジメチルスルホキシイミノを独立して表していてよい。
【0093】
原理上は、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はメチルスルホニルを独立して表していてよい。
【0094】
より全般的には、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ又はトリフルオロメチルを独立して表していてよい。
【0095】
特に、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、フルオロ又はクロロを独立して表していてよい。
【0096】
典型的には、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ２－６アルコキシカルボニル又はジ（Ｃ１－６）アルキルスルホキシイミノを表す。
【0097】
より詳細には、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表す。
【0098】
適切には、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルを表す。
【0099】
好適には、Ｒ１５は、水素又はハロゲンを表す。
【0100】
Ｒ１５の特定の値としては、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルスルホニル、メトキシカルボニル及びジメチルスルホキシイミノがある。
【0101】
Ｒ１５の選択される値としては、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシがある。
【0102】
Ｒ１５の適切な値としては、水素、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルがある。
【0103】
Ｒ１５の具体的な値としては、水素、フルオロ及びクロロがある。
【0104】
一般的に、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルコキシ、トリフルオロメトキシ又はＣ１－６アルキルスルホニルを表す。
【0105】
典型的には、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１－６アルコキシを表す。
【0106】
適切には、Ｒ１６は、水素、ハロゲン又はシアノを表す。
【0107】
好適には、Ｒ１６は、水素又はハロゲンを表す。
【0108】
Ｒ１６の選択される値としては、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ及びメチルスルホニルがある。
【0109】
Ｒ１６の具体的な値としては、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシがある。
【0110】
Ｒ１６の適切な値としては、水素、フルオロ、クロロ及びシアノがある。
【0111】
Ｒ１６の例示の値としては、水素、フルオロ及びクロロがある。
【0112】
Ｒ１６の具体的な値としては、水素及びフルオロがある。
【0113】
本発明による化合物の別のサブクラスは、式（ＩＩＢ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩である：
（式中、
Ｒ１１は、水素又はメチルを表し；
Ｒ１２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ１３は、水素又はメチルを表し；及び
Ｚ、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されたとおりである）。
【化5】
（式中、
Ｒ１１は、水素又はメチルを表し；
Ｒ１２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ１３は、水素又はメチルを表し；及び
Ｚ、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されたとおりである）。
【0114】
第１の態様において、Ｒ１１は水素を表す。第２の態様において、Ｒ１１はメチルを表す。
【0115】
第１の態様において、Ｒ１２は水素を表す。第２の態様において、Ｒ１２はメチルを表す。
【0116】
第１の態様において、Ｒ１１及びＲ１２は両方とも水素を表す。第２の態様において、Ｒ１１は水素を表し、Ｒ１２はメチルを表す。第３の態様において、Ｒ１１及びＲ１２は両方ともメチルを表す。
【0117】
第１の態様において、Ｒ１３は水素を表す。第２の態様において、Ｒ１３はメチルを表す。
【0118】
本発明による化合物の別のサブクラスは、式（ＩＩＣ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩である：
（式中、
Ｚ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１１は、上記で定義されたとおりである）。
【化6】
（式中、
Ｚ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１１は、上記で定義されたとおりである）。
【0119】
本発明による特定の新規な化合物としては、その調製が添付の例に記載される各化合物及びその薬学的に許容される塩がある。
【0120】
本発明はまた、上述のような本発明による化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を１つ又は２つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【0121】
本発明による医薬組成物は、経口、バッカル、非経口、経鼻、局所、眼若しくは直腸投与に好適な形態、又は吸入若しくは吹入投与に好適な形態をとっていてよい。
【0122】
経口投与に関しては、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の手段によって調製された、例えば、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形態をとっていてよい。錠剤は、本技術において周知の方法によって被覆してよい。経口投与用の液状調製剤は、例えば、液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態をとっていてよいか、又はこれらは、使用する前に水若しくは他の好適なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供してよい。そのような液状調製剤は、薬学的に許容される添加物、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は保存剤を用いて従来の手段によって調製してよい。調製剤は、緩衝塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を必要に応じて含んでいてよい。
【0123】
経口投与用の調製剤は、活性化合物の制御放出を得るために好適に製剤化されていてよい。
【0124】
バッカル投与に関しては、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとっていてよい。
【0125】
式（Ｉ）の化合物は、注射による、例えばボーラス注射又は点滴による非経口投与用に製剤化されていてよい。注射用製剤は、単位投薬形態、例えばガラスアンプルで又は多回用量容器、例えばガラスバイアルで提供されてもよい。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又はエマルション剤などの形態をとっていてよく、配合薬剤、例えば懸濁化剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤を含んでいてよい。或いは、活性成分は、使用する前に好適なビヒクル、例えば滅菌発熱因子不含水を用いて構成するための粉末形態であってよい。
【0126】
上述の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、デポー調製物として製剤化してもよい。そのような長時間作用型製剤は、埋め込みによって又は筋肉内注射によって投与してよい。
【0127】
経鼻投与又は吸入による投与に関しては、本発明による化合物は、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適な気体又は気体混合物を使用して、加圧パック又はネブライザー用のエアロゾル噴霧剤を提示する形態で都合よく送達することができる。
【0128】
組成物は、必要に応じて、活性成分を含む１つ又は２つ以上の単位投薬形態を含み得るパック又は分注デバイスで提示されてもよい。パック又は分注デバイスは、投与のための取扱説明書を伴う場合がある。
【0129】
局所投与に関しては、本発明において使用する化合物は、１つ又は２つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解された活性構成成分を含む好適な軟膏剤として好都合には製剤化されていてよい。特定の担体としては、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水がある。或いは、本発明において使用する化合物は、１つ又は２つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解された活性構成成分を含む好適なローション剤として製剤化されていてよい。特定の担体としては、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２－オクチルドデカノール及び水がある。
【0130】
眼投与に関しては、本発明において使用する化合物は、保存剤、例えば、殺菌又は殺真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム物又は酢酸クロルヘキシジンを含む又は含まない、等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁剤として好都合には製剤化されていてよい。或いは、眼投与に関しては、化合物は、軟膏剤、例えばワセリン中に製剤化されていてよい。
【0131】
直腸投与に関しては、本発明において使用する化合物は、坐剤として好都合には製剤化されていてよい。これらは、活性構成成分を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、直腸で融解し、活性構成成分を放出するであろう好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料としては、例えば、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールがある。
【0132】
特定の状態の予防法又は処置に必要な本発明において使用する化合物の量は、選択された化合物及び処置されることになる患者の状態によって変わることになる。しかし、全般的には、１日投薬量は、およそ１０ｎｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には、経口又はバッカル投与に関しては、１００ｎｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与に関しては、およそ１０ｎｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重、及び経鼻投与又は吸入若しくは吹入による投与に関しては、約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲であってよい。
【0133】
上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な方法は、国際公開第２０１６／１７２２５５号、同第２０１１／０４４１８１号、同第２００８／１０３３５１号及び同第２００６／０４１４０４号に記載されている。
【0134】
本発明による化合物は、式Ｚ－ＣＯＣｌの化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、
続いて必要に応じて、Ｎ－保護基Ｒｐを除去する工程を含むプロセスによって調製してよい（式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義されたとおりであり、Ｒｐは、水素又はＮ－保護基を表す）。
【化7】
続いて必要に応じて、Ｎ－保護基Ｒｐを除去する工程を含むプロセスによって調製してよい（式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義されたとおりであり、Ｒｐは、水素又はＮ－保護基を表す）。
【0135】
式Ｚ－ＣＯＣｌの化合物と化合物（ＩＩＩ）との間の反応は、好都合には、ピリジンの存在下、周囲温度で達成される。
【0136】
好適には、Ｎ－保護基Ｒｐはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【0137】
Ｎ－保護基ＲｐがＢＯＣである場合、その後のＢＯＣ基の除去は、酸、例えば無機酸、例えば塩酸、又は有機酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて処置することによって好適に達成してよい。反応は、好適な溶媒、例えば塩素系溶媒、例えばジクロロメタン、又は環状エーテル、例えば１，４－ジオキサン中、周囲温度で典型的には達成されることになる。
【0138】
代替の手順において、本発明による化合物は、２工程プロセスによって調製してよく、その工程は、（ｉ）式Ｚ－ＣＯ２Ｈの化合物を塩化オキサリル及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを用いて処置する工程と；（ｉｉ）その結果得られた材料と上記で定義した式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させ、続いて必要に応じて、Ｎ－保護基Ｒｐを除去する工程とを含む。
【0139】
工程（ｉ）は、好適な溶媒、例えば塩素系溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度で好都合には達成される。
【0140】
工程（ｉｉ）は、塩基、例えば有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で好都合には行われる。反応は、好適な溶媒、例えば塩素系溶媒、例えばジクロロメタン中、０℃の範囲の温度で典型的には行われる。
【0141】
別の手順において、本発明による化合物は、式Ｚ－ＣＯ２Ｈのカルボン酸と上記で定義した式（ＩＩＩ）の化合物とをカップリング剤の存在下で反応させ；続いて必要に応じて、Ｎ－保護基Ｒｐを除去する工程を含むプロセスによって調製してよい。
【0142】
好適には、カップリング剤はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートであってよく、この場合、反応は１－メチルイミダゾールの存在下で一般的に行ってよい。反応は、好適な溶媒、例えばニトリル溶媒、例えばアセトニトリル中、周囲温度で好都合には行われる。
【0143】
或いは、カップリング剤は２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－三酸化物であってよく、この場合、反応は塩基の存在下で一般的に行ってよく、塩基としては、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、又は芳香族塩基、例えばピリジンが好適にはあり得る。反応は、好適な溶媒、例えば塩素系溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度で好都合には行われる。
【0144】
或いは、カップリング剤は２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ化物であってよく、この場合、反応は、塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で一般的に行ってよい。反応は、好適な溶媒、例えば塩素系溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度で好都合には行われる。
【0145】
ＷがＣ（Ｏ）を表す上記式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）の化合物を、
塩基と処置し、続いてＮ－保護基Ｒｑを除去することによって調製してよい（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲｐは、上記で定義されたとおりであり、ＲｑはＮ－保護基を表し、及びＲｗは、Ｃ１－４アルキル、特にメチルを表す）。
【化8】
塩基と処置し、続いてＮ－保護基Ｒｑを除去することによって調製してよい（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲｐは、上記で定義されたとおりであり、ＲｑはＮ－保護基を表し、及びＲｗは、Ｃ１－４アルキル、特にメチルを表す）。
【0146】
好適には、上記反応において使用する塩基は、Ｃ１－４アルコキシド塩、典型的には、アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。反応は、好適な溶媒、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、周囲温度で好都合には達成される。
【0147】
好適には、Ｎ－保護基Ｒｑはベンジルオキシカルボニルである。
【0148】
Ｎ－保護基Ｒｑがベンジルオキシカルボニルである場合、その後のベンジルオキシカルボニル基の除去は、触媒的水素化によって好適に達成してよい。典型的には、これは、水素化触媒、例えばパラジウム木炭の存在下、気体水素を用いた処置を伴うことになる。
【0149】
上記式（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって調製してよい
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｐ、Ｒｑ及びＲｗは、上記で定義されたとおりである）。
【化9】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｐ、Ｒｑ及びＲｗは、上記で定義されたとおりである）。
【0150】
全般的には、化合物（Ｖ）と（ＶＩ）との間の反応は、カップリング剤の存在下で行われる。好適なカップリング剤は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）である。好適には、反応は、塩基、典型的には有機塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。
【0151】
化合物（Ｖ）と（ＶＩ）との間の反応は、好適な溶媒、例えば双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、周囲温度で好都合に達成される。
【0152】
ある特定の状況下で、化合物（Ｖ）と（ＶＩ）との間の反応は、式（ＩＩＩ）の対応する化合物へ直接進行するであろう。
【0153】
代替の手順において、上記式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の化合物を、
還元剤を用いて処置することによって調製してよい（式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲｐは、上記で定義されたとおりである）。
【化10】
還元剤を用いて処置することによって調製してよい（式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲｐは、上記で定義されたとおりである）。
【0154】
好適には、上記反応において使用する還元剤は、亜鉛及びギ酸アンモニウムの混合物であってよく、その場合、反応は、好都合には、好適な溶媒、例えばＣ１－４アルカノール、例えばメタノール中、周囲温度で達成されてもよい。
【0155】
或いは、還元剤は、塩化スズ（ＩＩ）であってよく、その場合、反応は、好都合には、好適な溶媒、例えばＣ１－４アルカノール、例えばエタノール中、高温で達成されてもよい。
【0156】
或いは、式（ＶＩＩ）の化合物は、従来の触媒的水素化によって還元してよく、その場合、反応は、好都合には、化合物（ＶＩＩ）を、水素化触媒、例えばパラジウム木炭の存在下、気体水素で処置することによって達成されてもよい。反応は、典型的には、好適な溶媒、例えばＣ１－４アルカノール、例えばメタノール中、周囲温度で行われることになる。
【0157】
上記式（ＶＩＩ）の中間体（式中、ＷはＣ（Ｏ）を表す）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｐ及びＲｗは上記で定義されたとおりである）と塩基とを、化合物（ＩＶ）に関して記載したものと同様の様式で処置することによって調製してよい。
【化11】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｐ及びＲｗは上記で定義されたとおりである）と塩基とを、化合物（ＩＶ）に関して記載したものと同様の様式で処置することによって調製してよい。
【0158】
上記式（ＶＩＩＩ）の中間体は、上記で定義されたような式（ＶＩ）の化合物を、
化合物（Ｖ）と（ＶＩ）との間の反応に関する上述のものと類似の条件を用いて、式（ＩＸ）の化合物と反応させることによって調製してよい（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲｗは、上記で定義されたとおりである）。
【化12】
化合物（Ｖ）と（ＶＩ）との間の反応に関する上述のものと類似の条件を用いて、式（ＩＸ）の化合物と反応させることによって調製してよい（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲｗは、上記で定義されたとおりである）。
【0159】
これらが市販されていない場合、式（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＩＸ）の出発材料は、添付の例に記載されたものと類似の方法によって、又は当業者に周知の標準的な方法によって調製してよい。
【0160】
上記プロセスのいずれかから最初に得られたあらゆる式（Ｉ）の化合物が、適切な場合、その後、当技術分野で既知の技術によって更なる式（Ｉ）の化合物へ合成（Ｅｌａｂｏｒａｔｅ）してよいことは理解されるであろう。
【0161】
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製に関する上述のプロセスのいずれかから得られる場合、所望の生成物は、従来の方法、例えば分取ＨＰＬＣ；又は例えばシリカ及び／又はアルミナを適切な溶媒系と組み合わせて利用するカラムクロマトグラフィーによって適切な段階でそこから分離することができる。
【0162】
本発明による化合物を調製するための上述のプロセスによって、立体異性体混合物が得られ、これらの異性体は、従来技術によって分離してよい。特に、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、これは、エナンチオマーを分割するためのあらゆる好適な従来の手順を使用してエナンチオマーの対応する混合物から生成してよい。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）のエナンチオマー混合物、例えばラセミ体と、適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応によって生成してよい。次いで、ジアステレオマーは、あらゆる好都合な手段によって、例えば、結晶化によって分離してよく、ジアステレオマーが塩である場合、所望のエナンチオマーは、例えば酸で処置することによって回収される。他の分解プロセスにおいて、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離してよい。更に、必要に応じて、特定のエナンチオマーは、上述のプロセスのうちの１つにおける適切なキラル中間体を使用することによって得てもよい。或いは、特定のエナンチオマーは、エナンチオマー特異的酵素生体内変換、例えばエステラーゼを使用したエステル加水分解を行い、次いで、未処置のエステル対掌体からエナンチオ純粋に加水分解された酸のみを精製することによって得てもよい。本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶化及び他の従来の分離手順も中間体又は最終生成物と共に使用してよい。
【0163】
上記合成順序のいずれかの間、関連する分子のいずれかにおける高感受性又は反応性基を保護する必要がある場合及び／又はそれが望ましい場合がある。これは、従来の保護基、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第５版、２０１４年に記載されているものを用いて達成してよい。保護基は、当技術分野で既知の方法を利用して、あらゆる好都合なその後の段階において除去してよい。
【0164】
以下の例は、本発明による化合物の調製を例示する。
【0165】
本発明の化合物は、ヒト血液における熱帯熱マラリア原虫寄生生物の強力な成長及び増殖阻害剤である。したがって、これらは、熱帯熱マラリア原虫３Ｄ７無性血液段階アッセイにおいて活性を示し、５０μＭ以下、一般的に２０μＭ以下、通常５μＭ以下、典型的には１μＭ以下、好適には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す（当業者であれば、ＩＣ５０値が低いほど、より活性を示す化合物であることは理解するであろう）。
【0166】
無性血液段階アッセイ
熱帯熱マラリア原虫３Ｄ７株の血流段階に対する被検化合物の効果を測定するために使用されるアッセイは、読み出し物質（ｒｅａｄｏｕｔ）としてＳＹＢＲグリーンを用いる。これは、二本鎖デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に結合して、蛍光を増加させる染料であり、感染した赤血球における熱帯熱マラリア原虫ＤＮＡを検出し、その結果、寄生生物の成長及び増殖が測定される。
熱帯熱マラリア原虫３Ｄ７株の血流段階に対する被検化合物の効果を測定するために使用されるアッセイは、読み出し物質（ｒｅａｄｏｕｔ）としてＳＹＢＲグリーンを用いる。これは、二本鎖デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に結合して、蛍光を増加させる染料であり、感染した赤血球における熱帯熱マラリア原虫ＤＮＡを検出し、その結果、寄生生物の成長及び増殖が測定される。
【0167】
熱帯熱マラリア原虫培養物の維持
赤血球（Ａ＋血液）を、不完全培地（培地１リットル中、ＲＰＭＩ１６４０（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、Ｌ－グルタミン）１５．９ｇ、ＮａＨＣＯ３ １ｇ、グルコース２ｇ、ゲンタシン（５００ｍｇ／ｍＬ）４００μＬ、ヒポキサンチン溶液（ｐＨ７．３の０．１Ｍ ＮａＯＨ中、１３．６ｇ／Ｌ）２ｍＬ）で４回洗浄することによって、寄生生物培養とアッセイの両方のために調製した。細胞を、１８００ｇで５分間遠心分離してから、上澄みをデカントし、新鮮な不完全培地中に再懸濁した。最後の洗浄時に、細胞を、完全培地（５ｇ／Ｌ ＡｌｂｕｍａｘＩＩを含む不完全培地）中に再懸濁し、１８００ｇで３分間遠心分離した。この細胞堆積物を１００％ヘマトクリットとして処置した。
赤血球（Ａ＋血液）を、不完全培地（培地１リットル中、ＲＰＭＩ１６４０（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、Ｌ－グルタミン）１５．９ｇ、ＮａＨＣＯ３ １ｇ、グルコース２ｇ、ゲンタシン（５００ｍｇ／ｍＬ）４００μＬ、ヒポキサンチン溶液（ｐＨ７．３の０．１Ｍ ＮａＯＨ中、１３．６ｇ／Ｌ）２ｍＬ）で４回洗浄することによって、寄生生物培養とアッセイの両方のために調製した。細胞を、１８００ｇで５分間遠心分離してから、上澄みをデカントし、新鮮な不完全培地中に再懸濁した。最後の洗浄時に、細胞を、完全培地（５ｇ／Ｌ ＡｌｂｕｍａｘＩＩを含む不完全培地）中に再懸濁し、１８００ｇで３分間遠心分離した。この細胞堆積物を１００％ヘマトクリットとして処置した。
【0168】
熱帯熱マラリア原虫３Ｄ７を、３７℃（１％ Ｏ２、３％ ＣＯ２、残りＮ２）の完全培地中、５％ヘマトクリットの赤血球において培養した。培養物を毎週分割し、新鮮な培地中、５％ヘマトクリットの赤血球において１％寄生虫血症を達成した。培養培地は、１日おきに新鮮な培地で置き換える（週に２回）。
【0169】
アッセイ手順
１日目に、被検化合物を、Ｅｃｈｏ分散技術（１．５倍希釈及び２０ポイント滴定）を使用してアッセイプレートに添加した。各化合物の希釈液５０ｎＬを培養物（５％ヘマトクリット、０．５％寄生虫血症）５０μＬへ添加し、３７℃（１％Ｏ２、３％ＣＯ２、残りＮ２）で７２時間インキュベートした。被検化合物の最終濃度は、０．５％ＤＭＳＯ中、５０，０００ｎＭから１５ｎＭの範囲であった。
１日目に、被検化合物を、Ｅｃｈｏ分散技術（１．５倍希釈及び２０ポイント滴定）を使用してアッセイプレートに添加した。各化合物の希釈液５０ｎＬを培養物（５％ヘマトクリット、０．５％寄生虫血症）５０μＬへ添加し、３７℃（１％Ｏ２、３％ＣＯ２、残りＮ２）で７２時間インキュベートした。被検化合物の最終濃度は、０．５％ＤＭＳＯ中、５０，０００ｎＭから１５ｎＭの範囲であった。
【0170】
４日目に、溶解緩衝液（２０ｍＭトリスｐＨ７．９、５％ＥＤＴＡ、０．１６％ｗ／ｖ、１．６％ＴＸ１００ｖ／ｖ）で１／３の濃度にプレ希釈したＳＹＢＲグリーン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｓ７５６３、ＤＭＳＯ中、１／１０，０００の濃度のまま供給された）１０μＬを、培養物へ添加し、室温の暗所で一晩インキュベートした。
【0171】
５日目に、蛍光性シグナルを、Ｂｉｏ Ｔｅｋプレートリーダーを使用して測定した（励起４８５ｎｍ、放出５２８ｎｍ）。全てのデータを、ＩＤＢＳ ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを使用して処理した。生データを、高阻害対照（メフロキン）を１００％として且つ非阻害対照（ＤＭＳＯ）を０％として設定することによって、線形回帰により阻害パーセントへ変換した。合格プレートに関する品質対照基準は、以下のとおりであった：Ｚ’＞０．５、Ｓ：Ｂ＞３、
％ＣＶ（非阻害対照）＜１５。Ｚ’を計算するために使用した式は
である
（式中、μは平均を示し；σは標準偏差を示し；ｐは陽性対照を示し；ｎは陰性対照を示す）。
％ＣＶ（非阻害対照）＜１５。Ｚ’を計算するために使用した式は
【数1】
である
（式中、μは平均を示し；σは標準偏差を示し；ｐは陽性対照を示し；ｎは陰性対照を示す）。
【0172】
全てのＥＣ５０カーブフィッテイングを、ＸＬフィットモデル３００（ＩＤＢＳ）を使用した以下の２相性２部位用量応答を使用して行った
（式中、Ａ＝１００－上部曲線１の最高値及び下部曲線の最低値；Ｂ＝傾斜の傾き；ｌｏｇ（Ｃ）＝低い位置におけるＩＣ５０濃度；ｌｏｇ（Ｄ）＝高い位置におけるＩＣ５０濃度；ｘ＝阻害濃度；及びｙ＝阻害％）。
【数2】
（式中、Ａ＝１００－上部曲線１の最高値及び下部曲線の最低値；Ｂ＝傾斜の傾き；ｌｏｇ（Ｃ）＝低い位置におけるＩＣ５０濃度；ｌｏｇ（Ｄ）＝高い位置におけるＩＣ５０濃度；ｘ＝阻害濃度；及びｙ＝阻害％）。
【0173】
上述のような熱帯熱マラリア原虫３Ｄ７無性血液段階アッセイで試験を行った場合、添付の例の化合物は、以下のＩＣ５０値を示すことが認められた。
【表1-1】
【表1-2】
【0174】
例
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物
ＥｔＯＨ：エタノール
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＥＤＣ．ＨＣｌ：Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＴＣＦＨ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート
Ｔ３Ｐ：２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－三酸化物溶液
Ｍｅ４ｔＢｕＸＰｈｏｓ：２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｈ：時間
Ｍ：質量
ｒ．ｔ．：室温
ＲＴ：保持時間
ＤＡＤ：ダイオードアレイ検出器
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物
ＥｔＯＨ：エタノール
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＥＤＣ．ＨＣｌ：Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＴＣＦＨ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート
Ｔ３Ｐ：２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－三酸化物溶液
Ｍｅ４ｔＢｕＸＰｈｏｓ：２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｈ：時間
Ｍ：質量
ｒ．ｔ．：室温
ＲＴ：保持時間
ＤＡＤ：ダイオードアレイ検出器
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
【0175】
命名法
化合物は、Ｂｉｏｖｉａ Ｄｒａｗバージョン１６．１を用いて、ＩＵＰＡＣガイドラインに従って命名された。
化合物は、Ｂｉｏｖｉａ Ｄｒａｗバージョン１６．１を用いて、ＩＵＰＡＣガイドラインに従って命名された。
【0176】
アスタリスク（＊）－例えば、（２Ｒ＊，４Ｒ＊）と指定された化合物において－は、相対立体化学は既知であるが絶対立体化学が不明である化合物を示す。
【0177】
材料
市販されているＺｎ末は、希釈した１Ｎ ＨＣｌと撹拌し、次いで水、メタノール及びアセトンで洗浄し、続いて１００～１２０℃の真空下で１５分間乾燥することによって活性化した。
市販されているＺｎ末は、希釈した１Ｎ ＨＣｌと撹拌し、次いで水、メタノール及びアセトンで洗浄し、続いて１００～１２０℃の真空下で１５分間乾燥することによって活性化した。
【0178】
分析条件
方法１
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ
注入容積５．０μＬ
流速１．００ｍＬ／分
検出：
ＭＳ－ＥＳＩ＋ｍ／ｚ１５０から８００
ＵＶ－ＤＡＤ２２０～４００ｎｍ
溶媒Ａ ５ｍＭギ酸アンモニウム、水＋０．１％アンモニア中
溶媒Ｂ アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア
勾配プログラム：
５％Ｂから９５％Ｂ、４．０分；最大５．００分保持する；
５．１０分でＢの濃度は５％である；最大６．５分保持する
方法２
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ（Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）
温度：４５℃
注入容積：１．０μＬ
流速：１．００ｍＬ／分
検出：質量分析法－ ＋／－検出、同様のランにおいて
ＰＤＡ：２１０から４００ｎｍ
溶媒Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム水＋０．１％ギ酸中
溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル＋５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸
時間 % A % B
0 95 5 5
0.10 95 5
2.10 5 95
2.35 5 95
2.80 95 5
方法３
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、５μ、８０Ａ）
移動相：５０：５０［１０ｍＭ酢酸アンモニウム、水中］：アセトニトリルから５：９５［１０ｍＭ酢酸アンモニウム水中］：アセトニトリルへの勾配、１．５分にわたる、次いで溶出を４分まで継続。
流速：１．２ｍＬ／分
方法１
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ
注入容積５．０μＬ
流速１．００ｍＬ／分
検出：
ＭＳ－ＥＳＩ＋ｍ／ｚ１５０から８００
ＵＶ－ＤＡＤ２２０～４００ｎｍ
溶媒Ａ ５ｍＭギ酸アンモニウム、水＋０．１％アンモニア中
溶媒Ｂ アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア
勾配プログラム：
５％Ｂから９５％Ｂ、４．０分；最大５．００分保持する；
５．１０分でＢの濃度は５％である；最大６．５分保持する
方法２
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ（Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）
温度：４５℃
注入容積：１．０μＬ
流速：１．００ｍＬ／分
検出：質量分析法－ ＋／－検出、同様のランにおいて
ＰＤＡ：２１０から４００ｎｍ
溶媒Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム水＋０．１％ギ酸中
溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル＋５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸
時間 % A % B
0 95 5 5
0.10 95 5
2.10 5 95
2.35 5 95
2.80 95 5
方法３
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、５μ、８０Ａ）
移動相：５０：５０［１０ｍＭ酢酸アンモニウム、水中］：アセトニトリルから５：９５［１０ｍＭ酢酸アンモニウム水中］：アセトニトリルへの勾配、１．５分にわたる、次いで溶出を４分まで継続。
流速：１．２ｍＬ／分
【0179】
中間体１
Ｎ－［１－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）エチリデン］－（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、１－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）エタノン（１０．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、チタン（ＩＶ）エトキシド（２３．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１２時間加熱し、次いでＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌し、セライトパッドに通してろ過した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００～２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物を赤色液状物として得た（１０．０ｇ、６３％）。LCMS (方法1, ESI) 303.00 [MH]+, RT 3.02分.
Ｎ－［１－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）エチリデン］－（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、１－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）エタノン（１０．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、チタン（ＩＶ）エトキシド（２３．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１２時間加熱し、次いでＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌し、セライトパッドに通してろ過した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００～２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物を赤色液状物として得た（１０．０ｇ、６３％）。LCMS (方法1, ESI) 303.00 [MH]+, RT 3.02分.
【0180】
中間体２
Ｎ－［１－（３－アミノ－２－クロロフェニル）エチリデン］－２－（Ｒ）－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体１（１０．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ラネーＮｉ（１０．０ｇ）を室温で添加した。反応混合物を、水素加圧下、室温で６時間撹拌し、次いでセライトパッドに通してろ過し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、表題化合物を無色液状物として得て（８．８０ｇ、９８％）、これを更に精製することなく利用した。LCMS (方法1, ESI) 273.00 [MH]+, RT 2.58分.
Ｎ－［１－（３－アミノ－２－クロロフェニル）エチリデン］－２－（Ｒ）－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体１（１０．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ラネーＮｉ（１０．０ｇ）を室温で添加した。反応混合物を、水素加圧下、室温で６時間撹拌し、次いでセライトパッドに通してろ過し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、表題化合物を無色液状物として得て（８．８０ｇ、９８％）、これを更に精製することなく利用した。LCMS (方法1, ESI) 273.00 [MH]+, RT 2.58分.
【0181】
中間体３
ベンジル Ｎ－（３－｛Ｎ－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］－Ｃ－メチルカルボニミドイル（ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｏｙｌ）｝－２－クロロフェニル）カルバマート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体２（１０．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（３２．５ｍＬ、１８３．０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（１２．５ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００～２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ、ｎ－ヘキサン中）で精製し、表題化合物を黄色液状物として得た（１２．５ｇ、８４％）。LCMS (方法1, ESI) 407.00 [MH]+, RT 3.43分.
ベンジル Ｎ－（３－｛Ｎ－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］－Ｃ－メチルカルボニミドイル（ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｏｙｌ）｝－２－クロロフェニル）カルバマート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体２（１０．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（３２．５ｍＬ、１８３．０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（１２．５ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００～２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ、ｎ－ヘキサン中）で精製し、表題化合物を黄色液状物として得た（１２．５ｇ、８４％）。LCMS (方法1, ESI) 407.00 [MH]+, RT 3.43分.
【0182】
中間体４
メチル（３Ｓ）－３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－３－｛［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝ブタノアート
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の、ＣｕＣｌ（４．３７ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）及びＺｎ（１４．４ｇ、２２１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で３０分間加熱した。ブロモ酢酸メチル（１１．０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を８０℃で滴加し、次いで反応混合物を５０℃で１時間加熱した。中間体３（９．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでセライトパッドに通してろ過した。ろ液を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００～２００メッシュ、４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物を黄色液状物として得た（７．５０ｇ、７０％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.09 (s, 1H), 7.54 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.43 (m, 7H), 5.39 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 1.86 (s, 3H) 1.13 (s, 9H). LCMS (方法1, ESI) 481.00 [MH]+, RT 3.43分.
メチル（３Ｓ）－３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－３－｛［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝ブタノアート
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の、ＣｕＣｌ（４．３７ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）及びＺｎ（１４．４ｇ、２２１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で３０分間加熱した。ブロモ酢酸メチル（１１．０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を８０℃で滴加し、次いで反応混合物を５０℃で１時間加熱した。中間体３（９．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでセライトパッドに通してろ過した。ろ液を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００～２００メッシュ、４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物を黄色液状物として得た（７．５０ｇ、７０％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.09 (s, 1H), 7.54 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.43 (m, 7H), 5.39 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 1.86 (s, 3H) 1.13 (s, 9H). LCMS (方法1, ESI) 481.00 [MH]+, RT 3.43分.
【0183】
中間体５
メチル（３Ｓ）－３－アミノ－３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］ブタノアート
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の中間体４（７．５０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，４－ジオキサン（１５．６ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮し、表題化合物を黄色液状物として得て（５．１８ｇ、９０％）、これを更に精製することなく利用した。
メチル（３Ｓ）－３－アミノ－３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］ブタノアート
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の中間体４（７．５０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，４－ジオキサン（１５．６ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮し、表題化合物を黄色液状物として得て（５．１８ｇ、９０％）、これを更に精製することなく利用した。
【0184】
中間体６
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（テトラヒドロピラン－４－イルカルバモチオイル）カルバマート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ’－ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルチオ尿素（１２．３ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下で６０％ＮａＨ（５ｇ、１２４．５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分にわたって少しずつ添加した。混合物を１時間撹拌し、次いでＴＦＡＡ（１１．２ｍＬ、８０．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中のテトラヒドロピラン－４－アミン（４．５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌し、次いで氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を淡黄色固形物として得た（９．０ｇ、７７％）。δH (400 MHz, CDCl3) 9.68 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.95 (d, J 11.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J 11.6 Hz, 2H), 2.07 (d, J 11.6 Hz, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（テトラヒドロピラン－４－イルカルバモチオイル）カルバマート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ’－ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルチオ尿素（１２．３ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下で６０％ＮａＨ（５ｇ、１２４．５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分にわたって少しずつ添加した。混合物を１時間撹拌し、次いでＴＦＡＡ（１１．２ｍＬ、８０．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中のテトラヒドロピラン－４－アミン（４．５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌し、次いで氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を淡黄色固形物として得た（９．０ｇ、７７％）。δH (400 MHz, CDCl3) 9.68 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.95 (d, J 11.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J 11.6 Hz, 2H), 2.07 (d, J 11.6 Hz, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
【0185】
中間体７
メチル（３Ｓ）－３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－３－｛［Ｎ’－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（テトラヒドロピラン－４－イル）カルバミミドイル］アミノ｝ブタノアート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、中間体５（１４ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）及び中間体６（９ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（２４ｍＬ、１３５．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（１３ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌し、次いで氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（９ｇ、４４％）。LCMS (方法1, ESI) 603.85 [MH]+, RT 2.14分.
メチル（３Ｓ）－３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－３－｛［Ｎ’－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（テトラヒドロピラン－４－イル）カルバミミドイル］アミノ｝ブタノアート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、中間体５（１４ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）及び中間体６（９ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（２４ｍＬ、１３５．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（１３ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌し、次いで氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（９ｇ、４４％）。LCMS (方法1, ESI) 603.85 [MH]+, RT 2.14分.
【0186】
中間体８
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛（４Ｓ）－４－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－４－メチル－６－オキソ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン｝カルバマート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体７（９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ（１Ｍ、２９．８４ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを、窒素下、０℃で１０分にわたって添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で４５分間撹拌し、次いで水性アンモニウム塩化物溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（７．５ｇ、８８％）。LCMS (方法1, ESI) 571.75 [MH]+, RT 2.21分.
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛（４Ｓ）－４－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－４－メチル－６－オキソ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン｝カルバマート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体７（９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ（１Ｍ、２９．８４ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを、窒素下、０℃で１０分にわたって添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で４５分間撹拌し、次いで水性アンモニウム塩化物溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（７．５ｇ、８８％）。LCMS (方法1, ESI) 571.75 [MH]+, RT 2.21分.
【0187】
中間体９
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４Ｓ）－４－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－４－メチル－６－オキソ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン］カルバマート
メタノール（１００ｍＬ）中の中間体８（８．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を添加した。反応混合物を、水素バルーン加圧下、ｒ．ｔ．で３０分間撹拌し、次いでセライトに通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（５．５ｇ、８９％）。δH (400 MHz, CDCl3) 10.53 (br s, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 6.75 (d, J 7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J 7.83 Hz, 1H), 4.74-4.85 (m, 1H), 4.20 (br s, 2H), 3.97 (dd, J 11.2, 4.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J 11.2, 4.40 Hz, 1H), 3.67 (dd, J 16.1, 1.5 Hz, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 2.81 (d, J 16.63 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.53-2.58 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.47-1.50 (m, 1H), 1.09-1.13 (m, 1H). LCMS (方法1, ESI) 437.20 [MH]+, RT 2.08分.
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４Ｓ）－４－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－４－メチル－６－オキソ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン］カルバマート
メタノール（１００ｍＬ）中の中間体８（８．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を添加した。反応混合物を、水素バルーン加圧下、ｒ．ｔ．で３０分間撹拌し、次いでセライトに通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（５．５ｇ、８９％）。δH (400 MHz, CDCl3) 10.53 (br s, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 6.75 (d, J 7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J 7.83 Hz, 1H), 4.74-4.85 (m, 1H), 4.20 (br s, 2H), 3.97 (dd, J 11.2, 4.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J 11.2, 4.40 Hz, 1H), 3.67 (dd, J 16.1, 1.5 Hz, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 2.81 (d, J 16.63 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.53-2.58 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.47-1.50 (m, 1H), 1.09-1.13 (m, 1H). LCMS (方法1, ESI) 437.20 [MH]+, RT 2.08分.
【0188】
中間体１０
ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－アミン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２－メチルテトラヒドロピラン－４－オン（１０．０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ベンジルアミン（１４．３ｍＬ、１３１．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２５ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでシアノホウ素化ナトリウム（８．２７ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、３０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）で精製した。得られた淡褐色液状物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｇ）をパール振とう器に添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌し、次いでセライトパッドに通し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を茶色液状物として得た（４．０ｇ、７１％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.81-3.77 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.32-1.86 (br s, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.14-1.05 (m, 4H), 0.86 (q, J 12.3 Hz, 1H).
ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－アミン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２－メチルテトラヒドロピラン－４－オン（１０．０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ベンジルアミン（１４．３ｍＬ、１３１．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２５ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでシアノホウ素化ナトリウム（８．２７ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、３０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）で精製した。得られた淡褐色液状物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｇ）をパール振とう器に添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌し、次いでセライトパッドに通し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を茶色液状物として得た（４．０ｇ、７１％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.81-3.77 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.32-1.86 (br s, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.14-1.05 (m, 4H), 0.86 (q, J 12.3 Hz, 1H).
【0189】
中間体１１
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛［ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］カルバモチオイル｝カルバマート
中間体６に関して記載した手順に従って、中間体１０（３．１６ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（２．１ｇ、６０％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.61 (s, 1H), 9.69 (d, J 7.5 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.86 (dd, J 1.9, 10.8 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.01 (d, J 10.6 Hz, 1H), 1.93 (d, J 12.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 1H), 1.10 (d, J 6.12 Hz, 3H).
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛［ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］カルバモチオイル｝カルバマート
中間体６に関して記載した手順に従って、中間体１０（３．１６ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（２．１ｇ、６０％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.61 (s, 1H), 9.69 (d, J 7.5 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.86 (dd, J 1.9, 10.8 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.01 (d, J 10.6 Hz, 1H), 1.93 (d, J 12.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 1H), 1.10 (d, J 6.12 Hz, 3H).
【0190】
中間体１２
ｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－４－メチル－１－［（２ＳＲ，４ＳＲ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン｝カルバマート
中間体７、次いで中間体８に記載の２工程による手順に従って中間体１１（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.51 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.58 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 6H), 7.17 (d, J 8.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.68-4.62 (m, 1H), 3.82 (dd, J 2.8, 11.6, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.58 (dd, J 2.8, 16.4 Hz, 1H), 3.29-3.17 (m, 3H), 2.35-2.21 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.07 (d, J 9.3 Hz, 2H), 1.05 (d, J 17.6 Hz, 2H).
ｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－４－メチル－１－［（２ＳＲ，４ＳＲ）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン｝カルバマート
中間体７、次いで中間体８に記載の２工程による手順に従って中間体１１（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.51 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.58 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 6H), 7.17 (d, J 8.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.68-4.62 (m, 1H), 3.82 (dd, J 2.8, 11.6, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.58 (dd, J 2.8, 16.4 Hz, 1H), 3.29-3.17 (m, 3H), 2.35-2.21 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.07 (d, J 9.3 Hz, 2H), 1.05 (d, J 17.6 Hz, 2H).
【0191】
中間体１３
ｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－４－メチル－１－［（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン｝カルバマート
中間体９に記載の手順に従って中間体１２（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から調製した。得られたラセミ混合物をキラルＨＰＬＣ精製（キラルＨＰＬＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ）５μ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：８０／２０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１８ｍＬ／分；ｕｖ：２４２ｎｍ；ラン時間：１５分）を使用して分離して、表題化合物（ピーク２ジアステレオマー０．５２３ｇ）をオフホワイト色固形物として得た。
中間体１３（ピーク２）：δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.47 (s, 1H), 7.00 (t, J 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J 7.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.69-4.63 (m, 1H), 3.75 (dd, J 4.5,11.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J 16.3 Hz, 1H), 3.23-3.18 (m, 2H), 3.11 (d, J 16.2 Hz, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.44 (br s, 10H), 1.06 (d, J 6.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J 7.0 Hz, 1H). LCMS (ESI, 方法3) m/e 451 [M+H]+, RT 1.56分.
ｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－４－メチル－１－［（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－２－メチルテトラヒドロピラン－４－イル］－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン｝カルバマート
中間体９に記載の手順に従って中間体１２（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から調製した。得られたラセミ混合物をキラルＨＰＬＣ精製（キラルＨＰＬＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ）５μ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：８０／２０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１８ｍＬ／分；ｕｖ：２４２ｎｍ；ラン時間：１５分）を使用して分離して、表題化合物（ピーク２ジアステレオマー０．５２３ｇ）をオフホワイト色固形物として得た。
中間体１３（ピーク２）：δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.47 (s, 1H), 7.00 (t, J 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J 7.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.69-4.63 (m, 1H), 3.75 (dd, J 4.5,11.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J 16.3 Hz, 1H), 3.23-3.18 (m, 2H), 3.11 (d, J 16.2 Hz, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.44 (br s, 10H), 1.06 (d, J 6.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J 7.0 Hz, 1H). LCMS (ESI, 方法3) m/e 451 [M+H]+, RT 1.56分.
【0192】
中間体１４
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルバモチオイル］カルバマート
中間体６に記載の手順に従って４，４－ジフルオロシクロヘキサンアミン（４．０９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１．９ｇ、４４％）を黄色固形物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 9.74 (d, J 3.91 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 4.30-4.44 (m, 1H), 2.05-2.24 (m, 4H), 1.84-2.01 (m, 2H), 1.62-1.81 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルバモチオイル］カルバマート
中間体６に記載の手順に従って４，４－ジフルオロシクロヘキサンアミン（４．０９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１．９ｇ、４４％）を黄色固形物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 9.74 (d, J 3.91 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 4.30-4.44 (m, 1H), 2.05-2.24 (m, 4H), 1.84-2.01 (m, 2H), 1.62-1.81 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
【0193】
中間体１５
メチル（３Ｓ）－３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－３－｛［（Ｚ）－Ｎ’－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルバミミドイル］アミノ｝ブタノアート
中間体７に記載の手順に従って中間体１４（２．１３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１ｇ、６６％）を黄色固形物として得た。LCMS (方法1, ESI) 637.25 [MH]+, RT 2.36分.
メチル（３Ｓ）－３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－３－｛［（Ｚ）－Ｎ’－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルバミミドイル］アミノ｝ブタノアート
中間体７に記載の手順に従って中間体１４（２．１３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１ｇ、６６％）を黄色固形物として得た。LCMS (方法1, ESI) 637.25 [MH]+, RT 2.36分.
【0194】
中間体１６
ｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン｝カルバマート
中間体８に記載の手順に従って中間体１５（３．１０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１．９ｇ、５８％）をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 10.60 (br s, 1H), 8.21 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.04 (dd, J 7.83, 1.47 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 3.65 (d, J 16.63 Hz, 1H), 2.84 (d, J 16.14 Hz, 1H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 1H), 1.98-2.14 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.65-1.70 (m, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.14 (d, J 12.72 Hz, 1H). LCMS (方法1, ESI) 606 [MH]+, RT 2.35分.
ｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン｝カルバマート
中間体８に記載の手順に従って中間体１５（３．１０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１．９ｇ、５８％）をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 10.60 (br s, 1H), 8.21 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.04 (dd, J 7.83, 1.47 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 3.65 (d, J 16.63 Hz, 1H), 2.84 (d, J 16.14 Hz, 1H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 1H), 1.98-2.14 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.65-1.70 (m, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.14 (d, J 12.72 Hz, 1H). LCMS (方法1, ESI) 606 [MH]+, RT 2.35分.
【0195】
中間体１７
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－［４－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－メチル－６－オキソテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－イリデン］カルバマート
中間体９に記載の手順に従って中間体１６（１．９ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１．１８ｇ、８２％）をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 10.55 (br s, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 6.76 (dd, J 8.07, 1.22 Hz, 1H), 6.68 (dd, J 7.82, 1.47 Hz, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 3.66 (d, J 16.63 Hz, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.74-1.80 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.15-1.21 (m, 1H) (-NH2の2つの交換可能なHシグナルが認められない). LCMS (方法1, ESI) 471.20 [MH]+, RT 2.12分.
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－［４－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－メチル－６－オキソテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－イリデン］カルバマート
中間体９に記載の手順に従って中間体１６（１．９ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１．１８ｇ、８２％）をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 10.55 (br s, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 6.76 (dd, J 8.07, 1.22 Hz, 1H), 6.68 (dd, J 7.82, 1.47 Hz, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 3.66 (d, J 16.63 Hz, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.74-1.80 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.15-1.21 (m, 1H) (-NH2の2つの交換可能なHシグナルが認められない). LCMS (方法1, ESI) 471.20 [MH]+, RT 2.12分.
【0196】
中間体１８
Ｎ－｛２－クロロ－３－［（４Ｓ）－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－イミノ－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－４－イル］フェニル｝－３－シアノベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
一般的な方法１に従って中間体１７（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び３－シアノベンゾイル塩化物（０．１１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（０．０９ｇ、５８％）をオフホワイト色固形物として得た。LCMS (方法1, ESI) 500.10 [MH]+, RT 2.25分.
Ｎ－｛２－クロロ－３－［（４Ｓ）－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－イミノ－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－４－イル］フェニル｝－３－シアノベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
一般的な方法１に従って中間体１７（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び３－シアノベンゾイル塩化物（０．１１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（０．０９ｇ、５８％）をオフホワイト色固形物として得た。LCMS (方法1, ESI) 500.10 [MH]+, RT 2.25分.
【0197】
中間体１９
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－オール
エタノール（２００ｍＬ）中の２，６－ジメチル－４Ｈ－ピラン－４－オン（２０ｇ、１６１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％Ｐｄ－Ｃ（２０ｇ）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気（１５０ｐｓｉ）下、５０℃で１６時間水素化し、次いで触媒をろ過除去し、ろ液を蒸発させて、表題化合物（５．０ｇ、２４％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 3.81-3.74 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.02-1.89 (dd, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 6H).
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－オール
エタノール（２００ｍＬ）中の２，６－ジメチル－４Ｈ－ピラン－４－オン（２０ｇ、１６１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％Ｐｄ－Ｃ（２０ｇ）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気（１５０ｐｓｉ）下、５０℃で１６時間水素化し、次いで触媒をろ過除去し、ろ液を蒸発させて、表題化合物（５．０ｇ、２４％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 3.81-3.74 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.02-1.89 (dd, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 6H).
【0198】
中間体２０
［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル］４－ニトロベンゾアート
オーブン乾燥した丸底フラスコ中で、中間体１９（８ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を不活性条件下で乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に入れた。反応混合物を０℃に冷却し、４－ニトロ安息香酸（２０．５ｇ、１２３．０ｍｍｏｌ）、続いてトリフェニルホスフィン（３２．２４ｇ、１２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２４．３７ｍＬ、１２３．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル及びヘキサンを用いて溶出して、表題化合物（４．５ｇ、２６％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 8.30-8.16 (m, 4H), 5.44 (s, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 6H).
［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル］４－ニトロベンゾアート
オーブン乾燥した丸底フラスコ中で、中間体１９（８ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を不活性条件下で乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に入れた。反応混合物を０℃に冷却し、４－ニトロ安息香酸（２０．５ｇ、１２３．０ｍｍｏｌ）、続いてトリフェニルホスフィン（３２．２４ｇ、１２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２４．３７ｍＬ、１２３．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル及びヘキサンを用いて溶出して、表題化合物（４．５ｇ、２６％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 8.30-8.16 (m, 4H), 5.44 (s, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 6H).
【0199】
中間体２１
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－オール
ＴＨＦ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の中間体２０（１５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１．２ｇ、２６８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いでＴＨＦを減圧下で除去した。水性層を１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、有機部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣全体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いて溶出して、表題化合物（４ｇ、５７％）を無色油状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 4.21-4.20 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.16-1.15 (m, 6H) (-OHの1つの交換可能なHシグナルが認められない).
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－オール
ＴＨＦ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の中間体２０（１５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１．２ｇ、２６８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いでＴＨＦを減圧下で除去した。水性層を１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、有機部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣全体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いて溶出して、表題化合物（４ｇ、５７％）を無色油状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 4.21-4.20 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.16-1.15 (m, 6H) (-OHの1つの交換可能なHシグナルが認められない).
【0200】
中間体２２
［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル］４－メチルベンゼンスルホナート
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の中間体２１（７ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（２２．２ｍＬ、２１５．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６５７ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニル塩化物（２０．５ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、２３℃で２４時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油性液状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）で精製し、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（１：９）を用いて溶出して、表題化合物（７．８ｇ、５１％）を淡黄色液状物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.78 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.84-3.77 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.74 (d, 2H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.11 (s, 6H).
［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル］４－メチルベンゼンスルホナート
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の中間体２１（７ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（２２．２ｍＬ、２１５．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６５７ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニル塩化物（２０．５ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、２３℃で２４時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油性液状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）で精製し、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（１：９）を用いて溶出して、表題化合物（７．８ｇ、５１％）を淡黄色液状物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.78 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.84-3.77 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.74 (d, 2H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.11 (s, 6H).
【0201】
中間体２３
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）－４－アジド－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体２２（８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアジ化ナトリウム（５．５ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油浴に入れ、６０℃にあらかじめ加熱し、１６時間撹拌し、次いで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を氷冷水で洗浄し、分離し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３ｇ、６８％）を黄色液状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 3.48-3.42 (m, 3H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 8H).
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）－４－アジド－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体２２（８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアジ化ナトリウム（５．５ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油浴に入れ、６０℃にあらかじめ加熱し、１６時間撹拌し、次いで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を氷冷水で洗浄し、分離し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３ｇ、６８％）を黄色液状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 3.48-3.42 (m, 3H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 8H).
【0202】
中間体２４
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－アミン
オーブン乾燥した丸底フラスコ中で、中間体２３（４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下でエタノール（１５ｍＬ）中に入れ、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２バルーンの存在下、室温で１６時間撹拌し、次いでセライト（登録商標）パッドに通し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製表題化合物（２．５ｇ、７６％）を黄色液状物として得、これを更に精製することなく利用した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.55-3.41 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 6H).
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－アミン
オーブン乾燥した丸底フラスコ中で、中間体２３（４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下でエタノール（１５ｍＬ）中に入れ、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２バルーンの存在下、室温で１６時間撹拌し、次いでセライト（登録商標）パッドに通し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製表題化合物（２．５ｇ、７６％）を黄色液状物として得、これを更に精製することなく利用した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.55-3.41 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 6H).
【0203】
中間体２５
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［（２Ｓ＊，６Ｒ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル］カルバモチオイル｝カルバマート
中間体６に記載の手順に従って中間体２４（５．４８ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（４ｇ、５６％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.62 (s, 1H), 9.68 (d, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.48-3.47 (m, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.24-1.17 (m, 2H), 1.10 (d, 6H).
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［（２Ｓ＊，６Ｒ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル］カルバモチオイル｝カルバマート
中間体６に記載の手順に従って中間体２４（５．４８ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（４ｇ、５６％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.62 (s, 1H), 9.68 (d, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.48-3.47 (m, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.24-1.17 (m, 2H), 1.10 (d, 6H).
【0204】
中間体２６
メチル（３Ｒ）－３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－３－（｛（Ｚ）－Ｎ’－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２Ｓ＊，６Ｒ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル］カルバミミドイル｝アミノ）ブタノアート
中間体７に記載の手順に従って中間体２５（２．３４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）から調製して、粗製表題化合物（３．９ｇ、９１％）を黄色固形物として得、これを更に精製することなく利用した。
メチル（３Ｒ）－３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－３－（｛（Ｚ）－Ｎ’－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２Ｓ＊，６Ｒ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル］カルバミミドイル｝アミノ）ブタノアート
中間体７に記載の手順に従って中間体２５（２．３４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）から調製して、粗製表題化合物（３．９ｇ、９１％）を黄色固形物として得、これを更に精製することなく利用した。
【0205】
中間体２７
ｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－１－［（２Ｓ＊，６Ｒ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル］－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン｝カルバマート
中間体８に記載の手順に従って中間体２６（４．２ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（３．８２ｇ、９６％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.52 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39-7.33 (m, 6H), 7.16 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.68 (br s, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.37 (br s, 1H), 3.28-3.24 (br s, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.87 (d, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.17 (m, 1H), 1.06 (m, 3H), 0.96 (m, 3H).
ｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－１－［（２Ｓ＊，６Ｒ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル］－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン｝カルバマート
中間体８に記載の手順に従って中間体２６（４．２ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（３．８２ｇ、９６％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.52 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39-7.33 (m, 6H), 7.16 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.68 (br s, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.37 (br s, 1H), 3.28-3.24 (br s, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.87 (d, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.17 (m, 1H), 1.06 (m, 3H), 0.96 (m, 3H).
【0206】
中間体２８
ｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－１－［（２Ｓ＊，６Ｒ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル］－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン｝カルバマート
中間体９に記載の手順に従って中間体２７（３．５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１．６５ｇ、６１％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.48 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.37-3.35 (br s, 1H), 3.30-3.27 (br s, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (d, 3H), 0.87 (d, 3H).
ｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－１－［（２Ｓ＊，６Ｒ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル］－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン｝カルバマート
中間体９に記載の手順に従って中間体２７（３．５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１．６５ｇ、６１％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.48 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.37-3.35 (br s, 1H), 3.30-3.27 (br s, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (d, 3H), 0.87 (d, 3H).
【0207】
中間体２９
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－１－［（２Ｓ＊，６Ｒ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル］－２－イミノ－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－シアノベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
一般的な方法２に従って中間体２８（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び３－シアノ安息香酸（０．１４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（０．１２ｇ、５５％）をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.30 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, J 7.83 Hz, 1H), 8.09 (d, J 6.85 Hz, 1H), 7.77 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H), 4.19-4.40 (m, 1H), 2.91 (d, J 15.16 Hz, 1H), 1.96-2.14 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.51 (d, J 6.36 Hz, 1H), 1.07 (d, J 5.87 Hz, 3H), 0.99 (d, J 5.87 Hz, 3H), 0.88-0.90 (m, 1H) (3つのHシグナルが溶媒ピークと合体し、2つの交換可能なHシグナルが認められない). LCMS (方法1, ESI) 494.20 [MH]+, RT 1.88分.
Ｎ－（２－クロロ－３－｛（４Ｓ）－１－［（２Ｓ＊，６Ｒ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル］－２－イミノ－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－４－イル｝フェニル）－３－シアノベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
一般的な方法２に従って中間体２８（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び３－シアノ安息香酸（０．１４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（０．１２ｇ、５５％）をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.30 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, J 7.83 Hz, 1H), 8.09 (d, J 6.85 Hz, 1H), 7.77 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H), 4.19-4.40 (m, 1H), 2.91 (d, J 15.16 Hz, 1H), 1.96-2.14 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.51 (d, J 6.36 Hz, 1H), 1.07 (d, J 5.87 Hz, 3H), 0.99 (d, J 5.87 Hz, 3H), 0.88-0.90 (m, 1H) (3つのHシグナルが溶媒ピークと合体し、2つの交換可能なHシグナルが認められない). LCMS (方法1, ESI) 494.20 [MH]+, RT 1.88分.
【0208】
中間体３０
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１ＲＳ，３ＲＳ）－３－メチル－４－オキソシクロヘキシル］カルバマート
乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－オキソシクロヘキシル）カルバマート（２５ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、ＴＨＦ中、２４６．７ｍＬ）を－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでトリエチルボラン（１Ｍ、ＴＨＦ中、１７６．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（３０ｍＬ）中のヨードメタン（１４．９４ｍＬ、２３４．７４ｍｍｏｌ）溶液を－７８℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。混合物を２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュサイズ）で精製し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて溶出した。得られた材料をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で再精製して、表題化合物（逆の立体異性体を約１５％含む混合物）（５ｇ、１９％）をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 6.82 (br s, 1H), 3.78-3.93 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 3H), 0.84-0.87 (m, 3H), 1.83-1.87 (m, 1H), 1.54-1.56 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.20-1.30 (m, 1H).
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１ＲＳ，３ＲＳ）－３－メチル－４－オキソシクロヘキシル］カルバマート
乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－オキソシクロヘキシル）カルバマート（２５ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、ＴＨＦ中、２４６．７ｍＬ）を－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでトリエチルボラン（１Ｍ、ＴＨＦ中、１７６．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（３０ｍＬ）中のヨードメタン（１４．９４ｍＬ、２３４．７４ｍｍｏｌ）溶液を－７８℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。混合物を２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュサイズ）で精製し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて溶出した。得られた材料をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で再精製して、表題化合物（逆の立体異性体を約１５％含む混合物）（５ｇ、１９％）をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 6.82 (br s, 1H), 3.78-3.93 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 3H), 0.84-0.87 (m, 3H), 1.83-1.87 (m, 1H), 1.54-1.56 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.20-1.30 (m, 1H).
【0209】
中間体３１
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１ＲＳ，３ＲＳ）－４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキシル］カルバマート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体３０（２０ｇ、８８．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（２３．２５ｍＬ、１７６．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで氷冷Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００～２００メッシュ、１０～２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製して、表題化合物（逆の立体異性体約１５％を含む混合物）（１５ｇ、６８％）を淡黄色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 6.77-6.90 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 2.09-2.29 (m, 1H), 1.86-2.03 (m, 2H), 1.57-1.80 (m, 2H), 1.40-1.50 (br s, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.87-0.97 (m, 3H) (1つのHシグナルが溶媒ピークと合体している).
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１ＲＳ，３ＲＳ）－４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキシル］カルバマート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体３０（２０ｇ、８８．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（２３．２５ｍＬ、１７６．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで氷冷Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００～２００メッシュ、１０～２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製して、表題化合物（逆の立体異性体約１５％を含む混合物）（１５ｇ、６８％）を淡黄色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 6.77-6.90 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 2.09-2.29 (m, 1H), 1.86-2.03 (m, 2H), 1.57-1.80 (m, 2H), 1.40-1.50 (br s, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.87-0.97 (m, 3H) (1つのHシグナルが溶媒ピークと合体している).
【0210】
中間体３２
（１ＲＳ，３ＲＳ）－４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の中間体３１（１５ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（３３ｍＬ、１３２．２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣をジエチルエーテル及びペンタンで洗浄して、表題化合物（逆の立体異性体約１０％を含む混合物）（ＨＣｌ塩）（９．７ｇ、９８％）を淡黄色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.31 (br s, 3H). 3.19-3.38 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H), 1.89-2.19 (m, 4H), 1.52-1.69 (m, 2H), 1.02-1.13 (m, 3H).
（１ＲＳ，３ＲＳ）－４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の中間体３１（１５ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（３３ｍＬ、１３２．２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣をジエチルエーテル及びペンタンで洗浄して、表題化合物（逆の立体異性体約１０％を含む混合物）（ＨＣｌ塩）（９．７ｇ、９８％）を淡黄色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.31 (br s, 3H). 3.19-3.38 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H), 1.89-2.19 (m, 4H), 1.52-1.69 (m, 2H), 1.02-1.13 (m, 3H).
【0211】
中間体３３
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［（１ＲＳ，３ＲＳ）－４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキシル］カルバモチオイル｝カルバマート
中間体６に記載の手順に従って中間体３２（７４６ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１００ｍｇ、１２％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.63-10.62 (br s, 1H), 9.69-9.68 (br s, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 4H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.52-1.69 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.34-1.25 (m, 1H), 0.96 (d, 3H).
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［（１ＲＳ，３ＲＳ）－４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキシル］カルバモチオイル｝カルバマート
中間体６に記載の手順に従って中間体３２（７４６ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１００ｍｇ、１２％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.63-10.62 (br s, 1H), 9.69-9.68 (br s, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 4H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.52-1.69 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.34-1.25 (m, 1H), 0.96 (d, 3H).
【0212】
中間体３４
メチル（３Ｓ）－３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－３－（｛（Ｚ）－Ｎ’－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（１ＲＳ，３ＲＳ）－４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキシル］カルバミミドイル｝アミノ］ブタノアート
中間体７に記載の手順に従って中間体３３（１．２５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）から調製して、粗製表題化合物（２．５０ｇ）を濃厚な茶色油状物として得、これを更に精製することなく利用した。LCMS (方法1, ESI) 651.28 [MH]+, RT 2.36分.
メチル（３Ｓ）－３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－３－（｛（Ｚ）－Ｎ’－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（１ＲＳ，３ＲＳ）－４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキシル］カルバミミドイル｝アミノ］ブタノアート
中間体７に記載の手順に従って中間体３３（１．２５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）から調製して、粗製表題化合物（２．５０ｇ）を濃厚な茶色油状物として得、これを更に精製することなく利用した。LCMS (方法1, ESI) 651.28 [MH]+, RT 2.36分.
【0213】
中間体３５
ｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－１－［（１ＲＳ，３ＲＳ）－４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキシル］－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン｝カルバマート
中間体８に記載の手順に従って中間体３４（２．５０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（２．４０ｇ、８８％）をオフホワイト色固形物として得た。LCMS (方法1, ESI) 619.40 [MH]+, RT 1.68分.
ｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－クロロフェニル］－１－［（１ＲＳ，３ＲＳ）－４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキシル］－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン｝カルバマート
中間体８に記載の手順に従って中間体３４（２．５０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（２．４０ｇ、８８％）をオフホワイト色固形物として得た。LCMS (方法1, ESI) 619.40 [MH]+, RT 1.68分.
【0214】
中間体３６
ｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－１－［（１ＲＳ，３ＲＳ）－４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキシル］－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン｝カルバマート
中間体９に記載の手順に従って中間体３５（２．４０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（０．８４ｇ、５７％）をオフホワイト色固形物として得た。LCMS (方法1, ESI) 485.25 [MH]+, RT 2.35分.
ｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－１－［（１ＲＳ，３ＲＳ）－４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキシル］－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン｝カルバマート
中間体９に記載の手順に従って中間体３５（２．４０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（０．８４ｇ、５７％）をオフホワイト色固形物として得た。LCMS (方法1, ESI) 485.25 [MH]+, RT 2.35分.
【0215】
中間体３７
ｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－［（４Ｓ）－４－｛２－クロロ－３－［（３－シアノベンゾイル）アミノ］フェニル｝－１－［（１Ｓ＊，３Ｓ＊）－４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキシル］－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン］カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－［（４Ｓ）－４－｛２－クロロ－３－［（３－シアノベンゾイル）アミノ］フェニル｝－１－［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキシル］－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン］カルバマート
乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体３６（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び３－シアノベンゾイル塩化物（０．０６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピリジン（０．０５ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗製残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン＋０．１％イソプロピルアミン；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１．００ｍＬ／分、アイソクラチック：１０％Ｂ）で再精製して、表題化合物（ピーク１、０．０２５ｇ、４７％；及びピーク２、０．０２３ｇ、４２％）を得た。
ピーク１：δH(400 MHz, DMSO-d6) 10.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) 10.33 (s, 1H), 8.28 (d, J 7.83 Hz, 1H), 8.09 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.77 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.59 (d, J 6.85 Hz, 1H), 7.45 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.30 (d, J 7.83 Hz, 1H), 4.59 (t, J 12.23 Hz, 1H), 3.62 (d, J 16.63 Hz, 1H), 3.23 (d, J 16.14 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.03 (d, J 11.25 Hz, 1H), 0.93 (d, J 6.85 Hz, 3H), 2.20-2.33 (m, 3H), 1.80 (s, 3H) (2つのHシグナルが溶媒ピークと合体している). LCMS (方法1, ESI) 614.25 [MH]+, RT 2.357分.
ピーク２：δH(400 MHz, DMSO-d6) 10.55 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J 7.83 Hz, 1H), 8.09 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.77 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.60 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.31 (d, J 7.83 Hz, 1H), 4.58-4.67 (m, 1H), 3.62 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.24 (d, J 16.14 Hz, 1H), 1.98-2.16 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.00-1.07 (m, 1H), 0.82 (d, J 6.36 Hz, 3H) (2つのHシグナルが溶媒ピークと合体している). LCMS (方法1, ESI) 614.25 [MH]+, RT 2.35分.
ｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－［（４Ｓ）－４－｛２－クロロ－３－［（３－シアノベンゾイル）アミノ］フェニル｝－１－［（１Ｓ＊，３Ｓ＊）－４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキシル］－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン］カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－［（４Ｓ）－４－｛２－クロロ－３－［（３－シアノベンゾイル）アミノ］フェニル｝－１－［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－４，４－ジフルオロ－３－メチルシクロヘキシル］－４－メチル－６－オキソヘキサヒドロピリミジン－２－イリデン］カルバマート
乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体３６（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び３－シアノベンゾイル塩化物（０．０６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピリジン（０．０５ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗製残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン＋０．１％イソプロピルアミン；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１．００ｍＬ／分、アイソクラチック：１０％Ｂ）で再精製して、表題化合物（ピーク１、０．０２５ｇ、４７％；及びピーク２、０．０２３ｇ、４２％）を得た。
ピーク１：δH(400 MHz, DMSO-d6) 10.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) 10.33 (s, 1H), 8.28 (d, J 7.83 Hz, 1H), 8.09 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.77 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.59 (d, J 6.85 Hz, 1H), 7.45 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.30 (d, J 7.83 Hz, 1H), 4.59 (t, J 12.23 Hz, 1H), 3.62 (d, J 16.63 Hz, 1H), 3.23 (d, J 16.14 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.03 (d, J 11.25 Hz, 1H), 0.93 (d, J 6.85 Hz, 3H), 2.20-2.33 (m, 3H), 1.80 (s, 3H) (2つのHシグナルが溶媒ピークと合体している). LCMS (方法1, ESI) 614.25 [MH]+, RT 2.357分.
ピーク２：δH(400 MHz, DMSO-d6) 10.55 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J 7.83 Hz, 1H), 8.09 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.77 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.60 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.31 (d, J 7.83 Hz, 1H), 4.58-4.67 (m, 1H), 3.62 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.24 (d, J 16.14 Hz, 1H), 1.98-2.16 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.00-1.07 (m, 1H), 0.82 (d, J 6.36 Hz, 3H) (2つのHシグナルが溶媒ピークと合体している). LCMS (方法1, ESI) 614.25 [MH]+, RT 2.35分.
【0216】
中間体３８
メチル５－シクロプロピルニコチナート
トルエン（１８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル５－ブロモニコチナート（０．８０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液へ、シクロプロピルボロン酸（０．４８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．３６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで１０分間再びパージした。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００～２００メッシュ、２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製して、表題化合物（０．５０３ｇ、７４％）を黄色油状物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.85 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.02-2.16 (m, 1H), 1.00-1.09 (m, 2H), 0.74-0.87 (m, 2H). LCMS (方法1, ESI) 178.20 [MH]+, RT 1.81分.
メチル５－シクロプロピルニコチナート
トルエン（１８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル５－ブロモニコチナート（０．８０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液へ、シクロプロピルボロン酸（０．４８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．３６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで１０分間再びパージした。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００～２００メッシュ、２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製して、表題化合物（０．５０３ｇ、７４％）を黄色油状物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.85 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.02-2.16 (m, 1H), 1.00-1.09 (m, 2H), 0.74-0.87 (m, 2H). LCMS (方法1, ESI) 178.20 [MH]+, RT 1.81分.
【0217】
中間体３９
５－シクロプロピルニコチン酸
ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の中間体３８（０．５０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ（０．２６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をジエチルエーテル（２ｍＬ）及びペンタン（５ｍＬ）で洗浄することによって精製し、次いで真空中で乾燥して、表題化合物（０．２６ｇ、５８％）をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.35 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 1.98-2.13 (m, 1H), 0.99-1.13 (m, 2H), 0.79-0.82 (m, 2H). LCMS (方法1, ESI) 163.80 [MH]+, RT 1.10分.
５－シクロプロピルニコチン酸
ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の中間体３８（０．５０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ（０．２６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をジエチルエーテル（２ｍＬ）及びペンタン（５ｍＬ）で洗浄することによって精製し、次いで真空中で乾燥して、表題化合物（０．２６ｇ、５８％）をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.35 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 1.98-2.13 (m, 1H), 0.99-1.13 (m, 2H), 0.79-0.82 (m, 2H). LCMS (方法1, ESI) 163.80 [MH]+, RT 1.10分.
【0218】
中間体４０
３－シアノ－２－メトキシ安息香酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－シアノ－２－フルオロ安息香酸（０．８０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ナトリウムメトキシド（３０％、ＭｅＯＨ中、１．１１ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を用いてｐＨ５に酸性化し、ろ過し、次いでＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物（０．７０ｇ、８１％）をオフホワイト色固形物として得、これを更に精製することなく利用した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.50 (br s, 1H), 8.00 (t, J 7.09 Hz, 2H), 7.37 (t, J 7.83 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). LCMS (方法1, ESI) 176.35 [MH]+, RT 1.33分.
３－シアノ－２－メトキシ安息香酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－シアノ－２－フルオロ安息香酸（０．８０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ナトリウムメトキシド（３０％、ＭｅＯＨ中、１．１１ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を用いてｐＨ５に酸性化し、ろ過し、次いでＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物（０．７０ｇ、８１％）をオフホワイト色固形物として得、これを更に精製することなく利用した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.50 (br s, 1H), 8.00 (t, J 7.09 Hz, 2H), 7.37 (t, J 7.83 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). LCMS (方法1, ESI) 176.35 [MH]+, RT 1.33分.
【0219】
中間体４１
メチル５－（プロパ－１－イニル）ピリジン－３－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中のメチル５－ブロモニコチナート（１、２．００ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＢＵ（４．１５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）及びブタ－２－イン酸（２、１．１７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間パージし、次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．３３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（０．４０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間再びパージし、１１０℃で３時間加熱し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗製残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製して、表題化合物（０．３０５ｇ、１９％）をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.98 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
メチル５－（プロパ－１－イニル）ピリジン－３－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中のメチル５－ブロモニコチナート（１、２．００ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＢＵ（４．１５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）及びブタ－２－イン酸（２、１．１７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間パージし、次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．３３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（０．４０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間再びパージし、１１０℃で３時間加熱し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗製残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製して、表題化合物（０．３０５ｇ、１９％）をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.98 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
【0220】
中間体４２
５－（プロパ－１－イニル）ピリジン－３－カルボン酸
中間体３９に記載の手順に従って中間体４１（０．４０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（０．２６ｇ、７０％）をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.61 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 8.78 (s, 1H), 8.16 (s, 1H). LCMS (方法1, ESI) 162.80 [MH]+, RT 1.39分.
５－（プロパ－１－イニル）ピリジン－３－カルボン酸
中間体３９に記載の手順に従って中間体４１（０．４０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（０．２６ｇ、７０％）をオフホワイト色固形物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.61 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 8.78 (s, 1H), 8.16 (s, 1H). LCMS (方法1, ESI) 162.80 [MH]+, RT 1.39分.
【0221】
中間体４３
メチル３－（４－メチルイミダゾール－１－イル）ベンゾアート
オーブン乾燥したバイアルにＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＭｅ４ｔＢｕＸＰｈｏｓ（０．０６７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密閉し、次いで排気し、アルゴンを充填し戻した（合計３回）。無水トルエン（５ｍＬ）を添加し、得られた予混合触媒溶液を１２０℃で５分間撹拌した。第２のバイアルに４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．３７ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．９１ｇ、２７．９０ｍｍｏｌ）及びメチル３－ブロモベンゾアート（３．０ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を入れ、次いで予混合触媒溶液をシリンジで第２のバイアルに添加し、続いてトルエン（２５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）（合計溶媒３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２ｇ、６６．３％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (br s, 2H), 7.65 (br t, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
メチル３－（４－メチルイミダゾール－１－イル）ベンゾアート
オーブン乾燥したバイアルにＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＭｅ４ｔＢｕＸＰｈｏｓ（０．０６７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密閉し、次いで排気し、アルゴンを充填し戻した（合計３回）。無水トルエン（５ｍＬ）を添加し、得られた予混合触媒溶液を１２０℃で５分間撹拌した。第２のバイアルに４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．３７ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．９１ｇ、２７．９０ｍｍｏｌ）及びメチル３－ブロモベンゾアート（３．０ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を入れ、次いで予混合触媒溶液をシリンジで第２のバイアルに添加し、続いてトルエン（２５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）（合計溶媒３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２ｇ、６６．３％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (br s, 2H), 7.65 (br t, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
【0222】
中間体４４
３－（４－メチルイミダゾール－１－イル）安息香酸
ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の中間体４３（１．３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．０３ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いでＴＨＦを減圧下で除去した。水性層を追加の水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで水性層をクエン酸水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製残渣をヘキサンで摩砕して、表題化合物（６００ｍｇ、６０．５％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.30 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J 7.52 Hz, 1H), 7.82 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.60 (br t, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
３－（４－メチルイミダゾール－１－イル）安息香酸
ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の中間体４３（１．３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．０３ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いでＴＨＦを減圧下で除去した。水性層を追加の水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで水性層をクエン酸水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製残渣をヘキサンで摩砕して、表題化合物（６００ｍｇ、６０．５％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.30 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J 7.52 Hz, 1H), 7.82 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.60 (br t, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
【0223】
例１から１１７
一般的な方法１
ＤＣＭ中の適切なアニリン誘導体の溶液へピリジン（２当量）を０℃で添加し、続いて適切な酸塩化物誘導体（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００～２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製した。得られた材料をＤＣＭ中に再溶解し、ＴＦＡ（２０当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄することによって精製し、次いでアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で凍結乾燥して、表題化合物（ＴＦＡ塩）を得た。
一般的な方法１
ＤＣＭ中の適切なアニリン誘導体の溶液へピリジン（２当量）を０℃で添加し、続いて適切な酸塩化物誘導体（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００～２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製した。得られた材料をＤＣＭ中に再溶解し、ＴＦＡ（２０当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄することによって精製し、次いでアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で凍結乾燥して、表題化合物（ＴＦＡ塩）を得た。
【0224】
一般的な方法２
ＤＣＭ中の適切なカルボン酸誘導体の溶液へ、ＤＭＦ（１滴）を添加し、続いて塩化オキサリル（２．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に再溶解し、次いでトリエチルアミン（６．０当量）及び適切なアニリン誘導体（１．０５当量）を０℃で連続して添加した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００～２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製した。得られた材料をＤＣＭ中に再溶解し、ＴＦＡ（２０当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄することによって精製し、次いでアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で凍結乾燥して、表題化合物（ＴＦＡ塩）を得た。
ＤＣＭ中の適切なカルボン酸誘導体の溶液へ、ＤＭＦ（１滴）を添加し、続いて塩化オキサリル（２．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に再溶解し、次いでトリエチルアミン（６．０当量）及び適切なアニリン誘導体（１．０５当量）を０℃で連続して添加した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００～２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製した。得られた材料をＤＣＭ中に再溶解し、ＴＦＡ（２０当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄することによって精製し、次いでアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で凍結乾燥して、表題化合物（ＴＦＡ塩）を得た。
【0225】
一般的な方法３
適切なＴＦＡ塩をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。必要に応じて粗製残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、次いで乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中に再溶解した。１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、６当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、ジエチルエーテル又はＤＣＭ／ｎ－ペンタンで摩砕して、表題化合物（ＨＣｌ塩）を得た。
適切なＴＦＡ塩をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。必要に応じて粗製残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、次いで乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中に再溶解した。１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、６当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、ジエチルエーテル又はＤＣＭ／ｎ－ペンタンで摩砕して、表題化合物（ＨＣｌ塩）を得た。
【0226】
一般的な方法４
アセトニトリル中の中間体１３の溶液へ、適切なカルボン酸誘導体（１．５当量）及び１－メチルイミダゾール（２当量）を添加し、続いてＴＣＦＨ（２当量）をｒ．ｔ．で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２～１２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣで精製した。得られたオフホワイト色固形物をＤＣＭ中に再溶解し、ＴＦＡ（２０当量）を０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄することによって精製し、次いでアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で凍結乾燥して、表題化合物（ＴＦＡ塩）を得た。
アセトニトリル中の中間体１３の溶液へ、適切なカルボン酸誘導体（１．５当量）及び１－メチルイミダゾール（２当量）を添加し、続いてＴＣＦＨ（２当量）をｒ．ｔ．で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２～１２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣで精製した。得られたオフホワイト色固形物をＤＣＭ中に再溶解し、ＴＦＡ（２０当量）を０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄することによって精製し、次いでアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で凍結乾燥して、表題化合物（ＴＦＡ塩）を得た。
【0227】
一般的な方法５
ＤＣＭ中の中間体１３の溶液へ、適切なカルボン酸誘導体（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（２当量）及びＴ３Ｐ（２当量）をｒ．ｔ．で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で４～１２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣで精製した。得られたオフホワイト色固形物をＤＣＭ中に再溶解し、ＴＦＡ（２０当量）を０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄することによって精製し、次いでアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で凍結乾燥して、表題化合物（ＴＦＡ塩）を得た。
ＤＣＭ中の中間体１３の溶液へ、適切なカルボン酸誘導体（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（２当量）及びＴ３Ｐ（２当量）をｒ．ｔ．で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で４～１２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣで精製した。得られたオフホワイト色固形物をＤＣＭ中に再溶解し、ＴＦＡ（２０当量）を０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄することによって精製し、次いでアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で凍結乾燥して、表題化合物（ＴＦＡ塩）を得た。
【0228】
一般的な方法６
中間体１３（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した。適切なカルボン酸誘導体（１．０５当量）及び２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ化物（２．０当量）、続いてＤＩＰＥＡ（３．０当量）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。必要に応じて、反応混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで更に１６時間撹拌した。溶媒を除去し、次いでアセトニトリル／水溶液（７：３）（９９０μＬ）を添加した。反応混合物を、ＨＰＬＣの塩基性モードで精製した。得られた材料にＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）（１ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残渣をＨＰＬＣの酸性モードで精製して、表題化合物（ＴＦＡ塩）を得た。
中間体１３（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した。適切なカルボン酸誘導体（１．０５当量）及び２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ化物（２．０当量）、続いてＤＩＰＥＡ（３．０当量）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。必要に応じて、反応混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで更に１６時間撹拌した。溶媒を除去し、次いでアセトニトリル／水溶液（７：３）（９９０μＬ）を添加した。反応混合物を、ＨＰＬＣの塩基性モードで精製した。得られた材料にＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）（１ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残渣をＨＰＬＣの酸性モードで精製して、表題化合物（ＴＦＡ塩）を得た。
【0229】
一般的な方法７
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の適切なＢＯＣ保護された前駆体（０．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（０．０３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）で精製して、表題化合物（ＴＦＡ塩）を得た。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の適切なＢＯＣ保護された前駆体（０．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（０．０３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）で精製して、表題化合物（ＴＦＡ塩）を得た。
【0230】
例１から１１７
例１を、一般的な方法１に従って中間体９及び塩化ベンゾイルから調製した。
例１を、一般的な方法１に従って中間体９及び塩化ベンゾイルから調製した。
【0231】
例２を、一般的な方法２に従って中間体９及び５－クロロピリジン－２－カルボン酸から調製した。
【0232】
例３を、一般的な方法１、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び４－フルオロベンゾイル塩化物から調製した。
【0233】
例４を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び２，４－ジフルオロ安息香酸から調製した。
【0234】
例５を、一般的な方法４、続いて一般的な方法３に従って、イソニコチン酸から調製した。
【0235】
例６を、一般的な方法４、続いて一般的な方法３に従って、ピリジン－２－カルボン酸から調製した。
【0236】
例７を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及びニコチン酸から調製した。
【0237】
例８を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び１－メチルピラゾール－３－カルボン酸から調製した。
【0238】
例９を、一般的な方法１、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び４－クロロベンゾイル塩化物から調製した。
【0239】
例１０を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び４－シアノ安息香酸から調製した。
【0240】
例１１を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び３－クロロ安息香酸から調製した。
【0241】
例１２を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び２－クロロ安息香酸から調製した。
【0242】
例１３を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、５－フルオロピリジン－２－カルボン酸から調製した。
【0243】
例１４を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、ピラジン－２－カルボン酸から調製した。
【0244】
例１５を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、ピリミジン－２－カルボン酸から調製した。
【0245】
例１６を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、ピリミジン－４－カルボン酸から調製した。
【0246】
例１７を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸から調製した。
【0247】
例１８を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸から調製した。
【0248】
例１９を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、ピリダジン－３－カルボン酸から調製した。
【0249】
例２０を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び３－シアノ安息香酸から調製した。
【0250】
例２１を、一般的な方法４、続いて一般的な方法３に従って、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸から調製した。
【0251】
例２２を、一般的な方法４、続いて一般的な方法３に従って、３－クロロ－５－メチル－安息香酸から調製した。
【0252】
例２３を、一般的な方法３に従って中間体１８から調製した。
【0253】
例２４を、一般的な方法３に従って中間体２９から調製した。
【0254】
例２５を、一般的な方法７に従って中間体３７（ピーク１）から調製した。
【0255】
例２６を、一般的な方法７に従って中間体３７（ピーク２）から調製した。
【0256】
例２７を、一般的な方法６に従って１－メチルインドール－３－カルボン酸から調製した。
【0257】
例２８を、一般的な方法６に従って６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸から調製した。
【0258】
例２９を、一般的な方法６に従ってテトラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボン酸から調製した。
【0259】
例３０を、一般的な方法６に従って２－メトキシピリジン－３－カルボン酸から調製した。
【0260】
例３１を、一般的な方法６に従ってキノキサリン－２－カルボン酸から調製した。
【0261】
例３２を、一般的な方法６に従って２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸から調製した。
【0262】
例３３を、一般的な方法６に従ってキノリン－３－カルボン酸から調製した。
【0263】
例３４を、一般的な方法６に従って５－メチルピラジン－２－カルボン酸から調製した。
【0264】
例３５を、一般的な方法６に従って２－フルオロ安息香酸から調製した。
【0265】
例３６を、一般的な方法６に従って３，４－ジフルオロ安息香酸から調製した。
【0266】
例３７を、一般的な方法６に従って４－（トリフルオロメチル）安息香酸から調製した。
【0267】
例３８を、一般的な方法６に従ってピリミジン－５－カルボン酸から調製した。
【0268】
例３９を、一般的な方法６に従って５－クロロピリジン－３－カルボン酸から調製した。
【0269】
例４０を、一般的な方法６に従って５－フルオロピリジン－３－カルボン酸から調製した。
【0270】
例４１を、一般的な方法６に従って３－（トリフルオロメチル）安息香酸から調製した。
【0271】
例４２を、一般的な方法６に従って３，５－ジフルオロ安息香酸から調製した。
【0272】
例４３を、一般的な方法６に従って１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸から調製した。
【0273】
例４４を、一般的な方法６に従って７－フルオロベンゾフラン－２－カルボン酸から調製した。
【0274】
例４５を、一般的な方法６に従って４－メトキシピリジン－３－カルボン酸から調製した。
【0275】
例４６を、一般的な方法６に従ってシンノリン－３－カルボン酸から調製した。
【0276】
例４７を、一般的な方法６に従って５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボン酸から調製した。
【0277】
例４８を、一般的な方法６に従ってイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボン酸から調製した。
【0278】
例４９を、一般的な方法６に従って３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸から調製した。
【0279】
例５０を、一般的な方法６に従って３－メトキシピリジン－２－カルボン酸から調製した。
【0280】
例５１を、一般的な方法６に従って２－メチルピラゾール－３－カルボン酸から調製した。
【0281】
例５２を、一般的な方法２に従って中間体１３及び１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸から調製した。
【0282】
例５３を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び６－シクロプロピルピリジン－３－カルボン酸から調製した。
【0283】
例５４を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って６－メチルピリダジン－３－カルボン酸から調製した。
【0284】
例５５を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、５－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－カルボン酸から調製した。
【0285】
例５６を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸から調製した。
【0286】
例５７を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び２－シクロプロピルピリジン－３－カルボン酸から調製した。
【0287】
例５８を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－カルボン酸から調製した。
【0288】
例５９を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－カルボン酸から調製した。
【0289】
例６０を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及びイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸から調製した。
【0290】
例６１を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸から調製した。
【0291】
例６２を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－カルボン酸から調製した。
【0292】
例６３を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、５－クロロピリジン－２－カルボン酸から調製した。
【0293】
例６４を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び２，４，５－トリフルオロ安息香酸から調製した。
【0294】
例６５を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及びイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸から調製した。
【0295】
例６６を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、６－メチルピラジン－２－カルボン酸から調製した。
【0296】
例６７を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び４－クロロ－２－フルオロ安息香酸から調製した。
【0297】
例６８を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、６－メトキシピラジン－２－カルボン酸から調製した。
【0298】
例６９を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び５－クロロ－２，４－ジフルオロ安息香酸から調製した。
【0299】
例７０を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸から調製した。
【0300】
例７１を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び３－クロロ－２，４－ジフルオロ安息香酸から調製した。
【0301】
例７２を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、６－シアノピコリン酸から調製した。
【0302】
例７３を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び３－シアノ－２－フルオロ安息香酸から調製した。
【0303】
例７４を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び５－シアノニコチン酸から調製した。
【0304】
例７５を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、４－シアノピコリン酸から調製した。
【0305】
例７６を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び５－シアノ－２－フルオロ安息香酸から調製した。
【0306】
例７７を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び３－クロロ－５－シアノ安息香酸から調製した。
【0307】
例７８を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、４－メチルピリミジン－２－カルボン酸から調製した。
【0308】
例７９を、一般的な方法６に従って２－メトキシ－１－ナフトエ酸から調製した。
【0309】
例８０を、一般的な方法６に従って４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸から調製した。
【0310】
例８１を、一般的な方法６に従って２－（メチルスルホニル）安息香酸から調製した。
【0311】
例８２を、一般的な方法６に従って４－メチルピリジン－３－カルボン酸から調製した。
【0312】
例８３を、一般的な方法６に従って２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸から調製した。
【0313】
例８４を、一般的な方法６に従って５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）安息香酸から調製した。
【0314】
例８５を、一般的な方法６に従って２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）安息香酸から調製した。
【0315】
例８６を、一般的な方法６に従って１，３－ベンゾジオキソール－４－カルボン酸から調製した。
【0316】
例８７を、一般的な方法６に従って５－フルオロ－２－メトキシ安息香酸から調製した。
【0317】
例８８を、一般的な方法６に従って３－（トリフルオロメチル）キノキサリン－２－カルボン酸から調製した。
【0318】
例８９を、一般的な方法６に従って３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボン酸から調製した。
【0319】
例９０を、一般的な方法６に従って３－（ピラゾール－１－イル）安息香酸から調製した。
【0320】
例９１を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って６－（ジメチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸から調製した。
【0321】
例９２を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、５－クロロピリミジン－２－カルボン酸から調製した。
【0322】
例９３を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－カルボン酸から調製した。
【0323】
例９４を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸から調製した。
【0324】
例９５を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び３－シアノ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸から調製した。
【0325】
例９６を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、４－フルオロピリジン－３－カルボン酸から調製した。
【0326】
例９７を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、３－クロロ－２－フルオロ安息香酸から調製した。
【0327】
例９８を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び２－クロロ－５－シアノ安息香酸から調製した。
【0328】
例９９を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び３－シアノ－５－フルオロ安息香酸から調製した。
【0329】
例１００を、一般的な方法５、続いて一般的な方法３に従って、３，５－ジフルオロピコリン酸から調製した。
【0330】
例１０１を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び２，４，６－トリフルオロ安息香酸から調製した。
【0331】
例１０２を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び４－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）安息香酸から調製した。
【0332】
例１０３を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び３－メチルイミダゾール－４－カルボン酸から調製した。
【0333】
例１０４を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び中間体３９から調製した。
【0334】
例１０５を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）安息香酸から調製した。
【0335】
例１０６を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び５－シアノ－２－メトキシ安息香酸から調製した。
【0336】
例１０７を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び中間体４０から調製した。
【0337】
例１０８を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び中間体４２から調製した。
【0338】
例１０９を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び３－（プロパ－１－イニル）安息香酸から調製した。
【0339】
例１１０を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び中間体４４から調製した。
【0340】
例１１１を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸から調製した。
【0341】
例１１２を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び１－オキシドピリジン－１－イウム－３－カルボン酸から調製した。
【0342】
例１１３を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び４－シアノ－１－メチルピロール－２－カルボン酸から調製した。
【0343】
例１１４を、一般的な方法２、続いて一般的な方法３に従って、中間体１３及び２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸から調製した。
【0344】
例１１５を、一般的な方法５に従って５－シアノフラン－２－カルボン酸から調製した。
【0345】
例１１６を、一般的な方法６に従って３－シアノ－４－フルオロ安息香酸から調製した。
【0346】
例１１７を、一般的な方法６に従って３－シアノ－４－クロロ安息香酸から調製した。
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表2-4】
【表2-5】
【表2-6】
【表2-7】
【表2-8】
【表2-9】
【表2-10】
【表2-11】
【表2-12】
【表2-13】
【表2-14】
【表2-15】
【表2-16】
【表2-17】
【表2-18】
【表2-19】
【表2-20】
【表2-21】
【表2-22】