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特許7592712ガイダンス及びナビゲーションコントロールタンパク質、その製造方法及び使用方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-11-22
(45)【発行日】2024-12-02
(54)【発明の名称】ガイダンス及びナビゲーションコントロールタンパク質、その製造方法及び使用方法
(51)【国際特許分類】
C07K 16/46 20060101AFI20241125BHJP
C07K 16/30 20060101ALI20241125BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20241125BHJP
C07K 14/705 20060101ALI20241125BHJP
C12N 15/62 20060101ALI20241125BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20241125BHJP
C12N 15/12 20060101ALI20241125BHJP
C12N 15/63 20060101ALI20241125BHJP
C12P 21/08 20060101ALI20241125BHJP
C12N 1/15 20060101ALI20241125BHJP
C12N 1/19 20060101ALI20241125BHJP
C12N 1/21 20060101ALI20241125BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20241125BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20241125BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20241125BHJP
A61K 47/54 20170101ALI20241125BHJP
A61K 47/65 20170101ALI20241125BHJP
A61K 47/60 20170101ALI20241125BHJP
A61K 51/10 20060101ALI20241125BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20241125BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20241125BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20241125BHJP
【ＦＩ】
C07K16/46 ZNA
C07K16/30
C07K16/28
C07K14/705
C12N15/62 Z
C07K19/00
C12N15/12
C12N15/63 Z
C12P21/08
C12N1/15
C12N1/19
C12N1/21
C12N5/10
A61K39/395 N
A61K39/395 Y
A61K47/68
A61K47/54
A61K47/65
A61K47/60
A61K51/10 200
A61P37/02
A61P31/00
C12N15/13
【請求項の数】
11
(21)【出願番号】P 2022526124
(86)(22)【出願日】2020-11-05
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-01-18
(86)【国際出願番号】 US2020059230
(87)【国際公開番号】W WO2021092266
(87)【国際公開日】2021-05-14
【審査請求日】2022-07-06
(31)【優先権主張番号】62/931,307
(32)【優先日】2019-11-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/984,731
(32)【優先日】2020-03-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/991,042
(32)【優先日】2020-03-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】517218697
【氏名又は名称】システィミューン， インク．
【氏名又は名称原語表記】ＳＹＳＴＩＭＭＵＮＥ， ＩＮＣ．
(73)【特許権者】
【識別番号】522263714
【氏名又は名称】バイリ－バイオ（チェンドゥ）ファーマスーティカル シーオー．，エルティーディー．
【住所又は居所原語表記】１３９ Ｂａｉｌｉ Ｒｏａｄ， Ｗｅｎｊｉａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｃｈｅｎｇｄｕ， Ｓｉｃｈｕａｎ ６１１１３０， ｔｈｅ Ｐｅｏｐｌｅ’ ｓ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｃｈｉｎａ．
(74)【代理人】
【識別番号】110001139
【氏名又は名称】ＳＫ弁理士法人
(74)【代理人】
【識別番号】100130328
【弁理士】
【氏名又は名称】奥野 彰彦
(74)【代理人】
【識別番号】100130672
【弁理士】
【氏名又は名称】伊藤 寛之
(72)【発明者】
【氏名】ガレット，デニス アール．
(72)【発明者】
【氏名】チャタジー，スミリ
(72)【発明者】
【氏名】ツァイ，ツング－アイ
(72)【発明者】
【氏名】レンショー， ブレア
(72)【発明者】
【氏名】ウェイト，アンドリュー
(72)【発明者】
【氏名】マック，ガー シー アマンダ
(72)【発明者】
【氏名】ツー， イ
【審査官】田ノ上 拓自
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１８－５３７４４９（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１９／１９１１２０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Cancer Res，2011年，Vol.71, No.6，pp.2066-2076，doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-3200
【文献】Int. J. Cancer，2015年，Vol.136，pp.1073-1084，DOI: 10.1002/ijc.29083
【文献】Elisabeth K. Nyakatura et al.，DESIGN AND EVALUATION OF BI- AND TRISPECIFIC ANTIBODIES TARGETING MULTIPLE FILOVIRUS GLYCOPROTEINS，J. Biol. Chem.，2018年03月02日，p.1-19
【文献】Current Pharmaceutical Biotechnology，2019年08月，Vol. 20，p.1-14，10.2174/1389201020666190809112704
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ１２Ｎ １５／００－１５／９０
Ｃ０７Ｋ １／００－１９／００
Ｃ１２Ｐ ２１／０８
Ｃ１２Ｎ １／１５
Ｃ１２Ｎ １／１９
Ｃ１２Ｎ １／２１
Ｃ１２Ｎ ５／１０
Ａ６１Ｋ ３９／３９５
Ａ６１Ｋ ４７／６８
Ａ６１Ｋ ４７／５４
Ａ６１Ｋ ４７／６５
Ａ６１Ｋ ４７／６０
Ａ６１Ｋ ５１／１０
Ａ６１Ｐ ３７／０２
Ａ６１Ｐ ３１／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＵｎｉＰｒｏｔ／ＧｅｎｅＳｅｑ
ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ／ＧｅｎｅＳｅｑ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
五重特異性抗体様タンパク質であって、前記Ｎ末端から前記Ｃ末端まで順次、
前記Ｎ末端に位置する第１結合ドメイン（Ｄ１）と、
重鎖定常領域Ｃ Ｈ１ 及び軽鎖定常領域Ｃ Ｌ にそれぞれヒトＮＫＧ２Ｄ（残基Ｆ７８からＶ２１６）が結合したものである第２結合ドメイン（Ｄ２）と、
Ｆｃ領域と、
第３結合ドメイン（Ｄ３）と、
Ｃ末端に位置する第４結合ドメイン（Ｄ４）と、
を含み、
前記Ｄ２は、重鎖部分と軽鎖部分を含み、前記軽鎖部分のＮ末端に第６結合ドメイン（Ｄ６）が共有結合され、
前記五重特異性抗体様タンパク質は、配列番号１２３に示される重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２５に示される軽鎖アミノ酸配列を含み、Ｄ１がＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ２がＮＫＧ２Ｄリガンドに対して結合特異性を有し、Ｄ３がＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４が４－１ＢＢに対して結合特異性を有し、Ｄ６がＣＤ１９に対して結合特異性を有し；又は
前記五重特異性抗体様タンパク質は、配列番号１２７に示される重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２９に示される軽鎖アミノ酸配列を含み、Ｄ１がＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ２がＮＫＧ２Ｄリガンドに対して結合特異性を有し、Ｄ３がＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４が４－１ＢＢに対して結合特異性を有し、Ｄ６がＣＤ１９に対して結合特異性を有し；又は
前記五重特異性抗体様タンパク質は、配列番号１１７に示される重鎖アミノ酸配列及び配列番号１１９に示される軽鎖アミノ酸配列を含み、Ｄ１がＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ２がＮＫＧ２Ｄリガンドに対して結合特異性を有し、Ｄ３がＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４が４－１ＢＢに対して結合特異性を有し、Ｄ６がＥＧＦＲに対して結合特異性を有する、
五重特異性抗体様タンパク質。
【請求項2】
Ｎ末端及びＣ末端を有する五重特異性抗体様タンパク質であって、前記Ｎ末端から前記Ｃ末端まで順次、
前記Ｎ末端に位置する第１結合ドメイン（Ｄ１）と、
Ｆａｂ領域である第２結合ドメイン（Ｄ２）と、
Ｆｃ領域と、
第３結合ドメイン（Ｄ３）と、
Ｃ末端に位置する第４結合ドメイン（Ｄ４）と、
を含み、
前記Ｄ２は、重鎖部分と軽鎖部分を含み、前記軽鎖部分のＣ末端に第５結合ドメイン（Ｄ５）が共有結合され、
前記Ｄ５は、配列番号１１５に示されるＮＫＧ２Ｄダイマーのアミノ酸配列を含み、
前記五重特異性抗体様タンパク質は、配列番号１７に示される重鎖アミノ酸配列及び配列番号１９に示される軽鎖アミノ酸配列を含み、Ｄ１がＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ２がＭＳＬＮに対して結合特異性を有し、Ｄ３がＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４が４－１ＢＢに対して結合特異性を有し、Ｄ５がＮＫＧ２Ｄリガンドに対して結合特異性を有し；又は
前記五重特異性抗体様タンパク質は、配列番号２１に示される重鎖アミノ酸配列及び配列番号２３に示される軽鎖アミノ酸配列を含み、Ｄ１がＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ２がＨＥＲ２に対して結合特異性を有し、Ｄ３がＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４が４－１ＢＢに対して結合特異性を有し、Ｄ５がＮＫＧ２Ｄリガンドに対して結合特異性を有する、
五重特異性抗体様タンパク質。
【請求項3】
請求項１又は２に記載の五重特異性抗体様タンパク質のダイマーを含む、ガイダンス及びナビゲーションコントロールタンパク質。
【請求項4】
請求項１又は２に記載の五重特異性抗体様タンパク質のアミノ酸配列をコードする単離された核酸配列。
【請求項5】
請求項４に記載の単離された核酸配列を含む発現ベクター。
【請求項6】
請求項４に記載の単離された核酸配列を含む宿主細胞であって、前記宿主細胞は、原核細胞又は真核細胞である、宿主細胞。
【請求項7】
請求項１又は２に記載の五重特異性抗体様タンパク質をコードするＤＮＡ配列が発現されるように、単離された核酸配列を含む宿主細胞を培養するステップと、前記五重特異性抗体様タンパク質を精製するステップと、
を含む、五重特異性抗体又はモノマーの製造方法。
【請求項8】
がん、自己免疫疾患又は感染症を治療又は予防する薬物の製造における、請求項７に記載の精製した五重特異性抗体又は請求項１又は２に記載の五重特異性抗体様タンパク質の使用。
【請求項9】
がん、自己免疫疾患又は感染症を治療又は予防する薬物であって、請求項７に記載の精製した五重特異性抗体又は請求項１又は２に記載の五重特異性抗体様タンパク質を含む、薬物。
【請求項10】
リンカーを介して請求項７に記載の五重特異性抗体に結合した細胞毒性剤又はイメージング剤を含み、前記リンカーは、エステル結合、エーテル結合、アミド結合、ジスルフィド結合、イミド結合、スルホン結合、リン酸結合、リン酸エステル結合、ペプチド結合、疎水性ポリ（エチレングリコール）リンカー又はそれらの組み合わせを含む、免疫複合体。
【請求項11】
薬学的に許容される担体と、請求項７に記載の五重特異性抗体及び／又は請求項９に記載の免疫複合体とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月６日に提出された米国仮出願第６２／９３１，３０７号、２０２０年３月３日に提出された米国仮出願第６２／９８４，７３１号及び ２０２０年３月１７日に提出された米国仮出願第６２／９９１，０４２号の優先権を主張し（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ））、その開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年１１月６日に提出された米国仮出願第６２／９３１，３０７号、２０２０年３月３日に提出された米国仮出願第６２／９８４，７３１号及び ２０２０年３月１７日に提出された米国仮出願第６２／９９１，０４２号の優先権を主張し（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ））、その開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本出願は、免疫療法に用いる多重特異性抗体の技術分野に関し、より具体的には、免疫細胞及び腫瘍細胞の表面分子に対して多重結合活性を有するガイダンス及びナビゲーションコントロール（ＧＮＣ）抗体の製造及び使用方法に関する。
【背景技術】
【0003】
がんは、免疫監視及び反応から逃れながら、がん細胞の形質転換、増殖、転移を可能にする変異を獲得することによって進行する。がんを治療するための抗体療法は、複数の異なるメカニズムを採用する。例えば、腫瘍細胞上で過剰発現される成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２など）標的モノクローナル抗体は、腫瘍細胞増殖の遮断に使用することができる。抗体を用いて抑制性Ｔ細胞チェックポイントシグナル（抗ＰＤＬ１、抗ＰＤ１、抗ＣＴＬＡ４）を遮断することは、腫瘍細胞の増殖を制御する免疫応答を弱めることにより腫瘍細胞を防止する方法である。他の方法は、血管新生（例えば、抗ＶＥＧＦ）を阻害することであり、酸素及び栄養素へのアクセスが減少することで腫瘍細胞の増殖は遅らせられる。モノクローナル抗体及び抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、最初は腫瘍の制御に効果的である。しかし、 抗体療法に対するがんの耐性は、外部ドメインの脱落、受容体のダウンレギュレーション、受容体の変異などの逃避メカニズムにより発生することが多い（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７； Ｒｅｓｌａｎ ｅｔ ａｌ．Ｍａｂｓ．２００９； Ｌｏｇａｎｚｏ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１６）．例えば、抗ＨＥＲ２ｍＡｂトラスツズマブに対する耐性は、ＨＥＲ２のエクトドメインシェディング又はＨＥＲ２上のトラスツズマブエピトープの閉塞によって発生する可能性がある（Ｆｉｓｚｍａｎ及びＪａｓｎｉｓ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ，２０１１）。
【0004】
化学療法、放射線療法、抗体療法などの複数の治療メカニズムを組み合わせた併用療法が主流の治療戦略となっている。本明細書において、多重特異性抗体は、異なる抗体療法とメカニズムを組み合わせて単一の薬剤にする（Ｂｏｕｍａｈｄｉ及びｄｅ Ｓａｕｖａｇｅ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０２０）．
【発明の概要】
【0005】
以下の概要は単なる例示であり、決して限定することを意図するものではない。上記の例示的な態様、実施形態、及び特徴に加えて、さらなる態様、実施形態、及び特徴は、図面及び以下の詳細な説明を参照することによって明らかになるであろう。
【0006】
一態様では、本発明によれば、エフェクター細胞とターゲット細胞に同時に結合可能なガイダンス及びナビゲーションコントロール（ＧＮＣ）タンパク質が提供される。ＧＮＣタンパク質は、モノマー又はモノマーのダイマーであってもよい。ＧＮＣタンパク質は、抗体又は抗体様タンパク質であってもよい。ＧＮＣタンパク質は、少なくとも５つ又は６つの結合ドメインを有してもよい。
【0007】
一実施形態では、本発明によれば、Ｎ末端及びＣ末端を有する多重特異性抗体様タンパク質であって、Ｎ末端からＣ末端まで順次、Ｎ末端に位置する第１結合ドメイン（Ｄ１）と、軽鎖部分を含む第２結合ドメイン（Ｄ２）と、Ｆｃ領域と、第３結合ドメイン（Ｄ３）と、Ｃ末端に位置する第４結合ドメイン（Ｄ４）とを含む多重特異性抗体様タンパク質が提供される。軽鎖部分は、Ｃ末端に共有結合した第５結合ドメイン（Ｄ５）及び／又はＮ末端に共有結合した第６結合ドメイン（Ｄ６）とを含む。Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ６は、それぞれ腫瘍抗原、免疫シグナル伝達抗原又はそれらの組み合わせに対して結合特異性を有する。
【0008】
腫瘍抗原は、組織抗原、新生抗原、腫瘍特異抗原（ＴＳＡ）、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）又はそれらの組み合わせであってもよい。
【0009】
Ｄ２は、ＣＨ１を含んでもよい。一実施形態では、Ｄ２における軽鎖部分は、ＣＬを含んでもよい。一実施形態では、軽鎖部分は、Ｃκ／Ｃλを含んでもよい。
【0010】
Ｄ２は、ダイマーを含んでもよい。
【0011】
一実施形態では、Ｄ２は、Ｆａｂ領域を含んでもよい。一実施形態では、Ｆａｂ領域は、ＶＬとＶＨとの間にジスルフィド結合を有してもよい。一実施形態では、Ｄ２は、ＶＬ及びＶＨを含んでもよい。
【0012】
一実施形態では、Ｄ２は、受容体を含んでもよい。一実施形態では、受容体は、ＮＫＧ２Ｄであってもよい。一実施形態では、Ｄ２は、ＣＨ１及びＣＬに結合したＮＫＧ２Ｄを含んでもよい。一実施形態では、Ｄ２は、配列番号１５５及び１１６と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。
【0013】
Ｄ２は、ヒンジを介してＦｃ領域に結合してもよい。
【0014】
Ｆｃ領域は、エフェクター機能を低下又は排除可能なヌル変異を含んでもよい。一実施形態では、Ｆｃ領域は、野生型Ｆｃであってもよい。一実施形態では、領域は、ヌルＦＣ のためのＬＡＬＡＫＡ変異ｓを含んでもよい。一実施形態では、ヌルＦＣ のためのＬＡＬＡＫＡ 変異は、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｋ３２２Ａ（Ｅｕ番号付け）変異を含んでもよい。一実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｇ２３７Ａ（Ｅｕ番号付け）変異を含んでもよい。一実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｎ２９７Ａ（Ｅｕ番号付け）変異を含んでもよい。一実施形態では、Ｆｃ領域は、グリコシル化Ｆｃを含んでもよい。一実施形態では、Ｆｃ領域は、エフェクター機能を低下させるグリコシル化Ｆｃであってもよい。
【0015】
一実施形態では、本発明によれば、Ｎ末端及びＣ末端を有する多重特異性抗体様タンパク質であって、Ｎ末端からＣ末端まで順次、Ｎ末端に位置する第１結合ドメイン（Ｄ１）と、ＣＬ及びＣＨ１に結合したダイマーを含む第２結合ドメイン（Ｄ２）と、ヒンジを介してＣＨ１に結合したＣＨ２及びＣＨ３を含むＦｃ領域と、第３結合ドメイン（Ｄ３）と、Ｃ末端に位置する第４結合ドメイン（Ｄ４）とを含む多重特異性抗体様タンパク質が提供される。軽鎖部分は、Ｃ末端に共有結合した第５結合ドメイン（Ｄ５）及び／又はＮ末端に共有結合した第６結合ドメイン（Ｄ６）を有してもよい。Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ６は、それぞれ腫瘍抗原、免疫シグナル伝達抗原又はそれらの組み合わせに対して結合特異性を有してもよい。
【0016】
Ｄ２におけるダイマーは、それぞれＣＬ 及びＣＨに結合したＶＬとＶＨのペアを含んでもよい。Ｄ２ドメインは、Ｆａｂ領域であってもよい。ＧＮＣタンパク質は、多重特異性抗体 モノマー又は多重特異性抗体であってもよい。
【0017】
一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性又は六重特異性であってもよい。
【0018】
一実施形態では、Ｄ２における軽鎖部分は、Ｃ末端に共有結合した第５結合ドメイン（Ｄ５）を有してもよく、多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性である。一実施形態では、軽鎖部分は、Ｎ末端に共有結合した第６結合ドメイン（Ｄ６）を有してもよく、多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性である。一実施形態では、軽鎖部分は、Ｃ末端に共有結合した第５結合ドメイン（Ｄ５）と、Ｎ末端に共有結合した第６結合ドメイン（Ｄ６）とを同時に有してもよい。これによって、多重特異性抗体様タンパク質は、六重特異性となる。
【0019】
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ６は、それぞれ独立してｓｃＦｖドメイン、受容体又はリガンドであってもよい。
【0020】
ｓｃＦｖドメインは、Ｎ末端からＣ末端までＶＬＶＨ又はＶＨＶＬの構成を有してもよい。一実施形態では、ｓｃＦｖドメインは、Ｒ１９Ｓ（Ｋａｂａｔ）変異を有してもよい。一実施形態では、ｓｃＦｖドメインは、ＶＬとＶＨとの間にジスルフィド結合を含んでもよい。一実施形態では、ジスルフィド結合は、ｓｃＦｖドメインのＶＬ１００とＶＨ４４（Ｋａｂａｔ）との間に位置してもよい。一実施形態では、ｓｃＦｖドメインは、配列番号７２－１１２と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。
【0021】
一実施形態では、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ６は全てｓｃＦｖドメインであってもよい。
【0022】
一実施形態では、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ６は、それぞれ独立して受容体又はリガンドであってもよい。一実施形態では、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ６の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つは、受容体又はリガンドであってもよい。一実施形態では、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ６は、全て受容体又はリガンドであってもよい。一実施形態では、Ｄ４、Ｄ５又はＤ６は、受容体又はリガンドであってもよい。一実施形態では、上記受容体又はリガンドは、配列番号１１３－１１６と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。
【0023】
一実施形態では、Ｄ２は、ＣＤ３又は腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に対して結合特異性を有する。
【0024】
一実施形態では、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ６は、それぞれ独立してＴ細胞上の受容体、免疫チェックポイント受容体、共刺激受容体、リンパ球又は骨髄細胞の受容体、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）、組織抗原、新生抗原、腫瘍特異抗原（ＴＳＡ）、糖タンパク質及びそれらの組み合わせから選択される抗原に対して結合特異性を有する。
【0025】
一実施形態では、Ｔ細胞上の受容体のための結合ドメインは、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）のための結合ドメインに隣接してもよい。一実施形態では、Ｔ細胞上の受容体のための結合ドメインは、リンパ球又は骨髄細胞の受容体のための結合ドメインに隣接してもよい。
【0026】
一実施形態では、Ｔ細胞上の受容体は、ＣＤ３、Ｔ細胞受容体又はそれらの複合体であってもよい。一実施形態では、免疫チェックポイント受容体は、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＰＤＬ２、ＣＤ１６０、ＬＯＸ－１、ｓｉｇｌｅｃ－１５、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα又はそれらの組み合わせであってもよい。一実施形態では、共刺激受容体は、４－１ＢＢ、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ２２６又はそれらの組み合わせであってもよい。一実施形態では、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＥＧＲＦＶＩＩＩ、ＣＤ１９、クローディン １８．２、ＢＣＭＡ、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＲＯＲ１、ＣＥＡ、ｃＭＥＴ、ＬＭＰ１、ＬＭＰ２Ａ、メソテリン、ＰＳＭＡ、ＥｐＣＡＭ、グリピカン－３、ｇｐＡ３３、ＧＤ２、ＴＡＣＩ、ＴＲＯＰ２、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＰＤ－Ｌ１又はそれらの組み合わせであってもよい。
【0027】
一実施形態では、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ６は、それぞ独立してＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＲＯＲ１、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＣＥＡ、ＬＭＰ１、ＬＭＰ２Ａ、メソテリン、ＰＳＭＡ、ＥｐＣＡＭ、グリピカン－３、ｇｐＡ３３、ＧＤ２、ＴＲＯＰ２、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＢＣＭＡ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ１、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＣＴＬＡ４、ＣＤ４０、ＶＩＳＴＡ、ＩＣＯＳ、ＢＴＬＡ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ７３、ａｎｄ ＣＤ３９、ＣＬＤＮ１８．２、ＣＳＦ１Ｒから選択される抗原に対して結合特異性を有してもよい。Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域を含む。
【0028】
一実施形態では、Ｄ２及びＤ５は、それぞれ独立して腫瘍関連抗原、新生抗原又は腫瘍特異抗原（ＴＳＡ）に対して結合特異性を有する。
【0029】
一実施形態では、Ｄ１は、ＣＤ３、ＣＤ２０、ＥＧＦＲ又はそれらの誘導体に対して結合特異性を有する。一実施形態では、Ｄ２は、ＥＧＦＲ、ＣＤ３、ＨＥＲ２、ＭＳＬＮ、ＮＫＧ２Ｄリガンド又はそれらの誘導体に対して結合特異性を有する。一実施形態では、Ｄ３は、ＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有する。一実施形態では、Ｄ４は、４－１ＢＢＬトリマーを含んでもよいか、又は４－１ＢＢ若しくはその誘導体に対して結合特異性を有してもよい。一実施形態では、Ｄ５は、ＨＥＲ３、ＣＤ１９、ＮＫＧ２Ｄリガンド又はそれらの誘導体に対して結合特異性を有する。一実施形態では、Ｄ６は、ＣＤ１９に対して結合特異性を有する。
【0030】
一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性であり、Ｄ１は、ＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ２は、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有し、Ｄ３は、ＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４は、４－１ＢＢに対して結合特異性を有し、Ｄ５は、ＨＥＲ３に対して結合特異性を有する。一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、配列番号１－８と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0031】
一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性であり、Ｄ１は、ＣＤ２０に対して結合特異性を有し、Ｄ２は、ＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ３は、ＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４は、４－１ＢＢに対して結合特異性を有し、Ｄ６は、ＣＤ１９に対して結合特異性を有する。一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、配列番号９－１２と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0032】
一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性であり、Ｄ１は、ＣＤ２０に対して結合特異性を有し、Ｄ２は、ＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ３は、ＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４は、４－１ＢＢに対して結合特異性を有し、Ｄ５は、ＣＤ１９に対して結合特異性を有する。一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、配列番号１３－１６と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0033】
一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性であり、Ｄ１は、ＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ２は、ＭＳＬＮに対して結合特異性を有し、Ｄ３は、ＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４は、４－１ＢＢに対して結合特異性を有し、Ｄ５は、ＮＫＧ２Ｄリガンドに対して結合特異性を有する。一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、配列番号１７－２０と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0034】
一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性であり、Ｄ１は、ＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ２は、ＨＥＲ２に対して結合特異性を有し、Ｄ３は、ＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４は、４－１ＢＢに対して結合特異性を有し、Ｄ５は、ＮＫＧ２Ｄリガンドに対して結合特異性を有する。一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、配列番号２１－２４と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0035】
一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性であり、Ｄ１は、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有し、Ｄ２は、ＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ３は、ＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４は、４－１ＢＢに対して結合特異性を有し、Ｄ６は、ＣＤ１９に対して結合特異性を有する。一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、配列番号２５－２８と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0036】
一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性であり、Ｄ１は、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有し、Ｄ２は、ＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ３は、ＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４は、４－１ＢＢリガンドトリマーを含み、Ｄ６は、ＣＤ１９に対して結合特異性を有する。一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、配列番号２９－３２と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0037】
一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性であり、Ｄ１は、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有し、Ｄ２は、ＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ３は、ＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４は、４－１ＢＢに対して結合特異性を有し、Ｄ６は、ＣＤ１９に対して結合特異性を有する。一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、配列番号３３－３６と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0038】
一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性であり、Ｄ１は、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有し、Ｄ２は、ＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ３は、ＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４は、４－１ＢＢリガンドトリマーを含み、Ｄ６は、ＣＤ１９に対して結合特異性を有する。一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、配列番号３７－４０と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0039】
一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性であり、Ｄ１は、ＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ２は、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有し、Ｄ３は、ＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４は、４－１ＢＢに対して結合特異性を有し、Ｄ６は、ＣＤ１９に対して結合特異性を有する。一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、配列番号４１－４４と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0040】
一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性であり、Ｄ１は、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有し、Ｄ２は、ＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ３は、ＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４は、４－１ＢＢに対して結合特異性を有し、Ｄ６は、ＣＤ１９に対して結合特異性を有する。一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、配列番号４５－４８と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0041】
一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性であり、Ｄ１は、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有し、Ｄ２は、ＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ３は、ＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４は、４－１ＢＢリガンドトリマーを含み、Ｄ６は、ＣＤ１９に対して結合特異性を有する。一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、配列番号４９－５２と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0042】
一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性であり、Ｄ１は、ＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ２は、ＮＫＧ２Ｄを含み、Ｄ３は、ＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４は、４－１ＢＢに対して結合特異性を有し、Ｄ６は、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する。一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、配列番号１１７－１２０と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0043】
一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性であり、Ｄ１は、ＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ２は、ＮＫＧ２Ｄを含み、Ｄ３は、ＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４は、４－１ＢＢに対して結合特異性を有し、Ｄ６は、ＣＤ１９に対して結合特異性を有する。一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、配列番号１２３－１２６と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0044】
一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性であり、Ｄ１は、ＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ２は、ＮＫＧ２Ｄを含み、Ｄ３は、ＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４は、４－１ＢＢリガンドトリマーを含み、Ｄ６は、ＣＤ１９に対して結合特異性を有する。一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、配列番号１２７－１３０と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0045】
一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、六重特異性であり、Ｄ１は、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有し、Ｄ２は、ＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ３は、ＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４は、４－１ＢＢに対して結合特異性を有し、Ｄ５は、ＨＥＲ３に対して結合特異性を有し、Ｄ６は、ＣＤ１９に対して結合特異性を有する。一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、配列番号５３－６０と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0046】
一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、六重特異性であり、Ｄ１は、ＣＤ３に対して結合特異性を有し、Ｄ２は、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有し、Ｄ３は、ＰＤ－Ｌ１に対して結合特異性を有し、Ｄ４は、４－１ＢＢに対して結合特異性を有し、Ｄ５は、ＨＥＲ３に対して結合特異性を有し、Ｄ６は、ＣＤ１９に対して結合特異性を有する。一実施形態では、多重特異性抗体様タンパク質は、配列番号６１－６８と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0047】
一実施形態では、Ｄ１、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５又はＤ６は、（ＧｘＳｙ）ｎリンカーを含んでもよい。ｎは、１から１０の整数であってもよい。ｘは、１から１０の整数であってもよい。ｙは、１から１０の整数であってもよい。
【0048】
一実施形態では、本発明によれば、本明細書に記載の多重特異性抗体様タンパク質を含むガイダンスナビゲーションコントロール（ＧＮＣ）タンパク質が提供される。一実施形態では、このようなＧＮＣタンパク質は、本明細書に記載の多重特異性抗体様タンパク質のダイマーであってもよい。
【0049】
一態様では、本発明によれば、本明細書に記載の多重特異性抗体様タンパク質、その断片又は誘導体のアミノ酸配列をコードする単離された核酸配列が提供される。
【0050】
一態様では、本発明によれば、上記の単離された核酸配列を含む発現ベクターが提供される。
【0051】
一態様では、本発明によれば、上記の単離された核酸配列を含む宿主細胞が提供される。一実施形態では、上記の宿主細胞は、原核細胞又は真核細胞であってもよい。
【0052】
一態様では、本発明によれば、上記のＧＮＣタンパク質の製造方法が提供される。一実施形態では、多重特異性抗体又はモノマーの製造方法は、多重特異性抗体又はモノマーをコードするＤＮＡ配列が発現されるように単離された核酸配列を含む宿主細胞を培養するステップと、上記の多重特異性抗体を精製するステップとを含む。上記の単離された核酸配列は、上記の多重特異性抗体様タンパク質のアミノ酸をコードする。
【0053】
一態様では、本発明によれば、リンカーを介して多重特異性抗体様タンパク質又は多重特異性抗体などのＧＮＣタンパク質に結合した細胞毒性剤又はイメージング剤を含む免疫複合体が提供される。上記のリンカーは、共有結合、例えば、エステル結合、エーテル結合、アミド結合、ジスルフィド結合、イミド結合、スルホン結合、リン酸結合、リン酸エステル結合、ペプチド結合、疎水性ポリ（エチレングリコール）リンカー又はそれらの組み合わせを含んでもよい。
【0054】
一実施形態では、細胞毒性剤又はイメージング剤は、化学療法剤、成長抑制剤、カリケアマイシンのクラスに由来の細胞毒性剤、抗有糸分裂剤、毒素、放射性同位体、毒素、治療剤又はそれらの組み合わせであってもよい。
【0055】
一態様では、本発明によれば、がん、自己免疫疾患又は感染症などの病状を治療、予防又は制御するための医薬組成物が提供される。一実施形態では、この組成物は、薬学的に許容される担体、ＧＮＣタンパク質、例えば、多重特異性抗体若しくは多重特異性抗体様タンパク質、それらの免疫複合体若しくはそれらの断片を含んでもよい。
【0056】
一実施形態では、上記の医薬組成物は、放射性同位体、放射性核種、毒素、化学療法剤又はそれらの組み合わせから選択される治療剤をさらに含んでもよい。
【0057】
一態様では、本発明によれば、がん、自己免疫疾患又は感染症などの病状を治療、予防又は制御するための方法が提供される。一実施形態では、この方法は、精製した多重特異性抗体、多重特異性抗体様タンパク質又はその断片を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【0058】
一態様では、本発明によれば、がん、自己免疫疾患又は感染症を有するヒト被験体を治療する方法が提供される。一実施形態では、上記方法は、有効量のＧＮＣタンパク質、例えば、精製した多重特異性抗体、多重特異性抗体様タンパク質又はそれらの断片を被験体に投与するステップを含む。
【0059】
一実施形態では、上記方法は、有効量の治療剤を共投与するステップをさらに含んでもよい。上記治療剤は、抗体、化学療法剤、酵素、抗エストロゲン剤、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ若しくはタンパク質合成阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、ＬＩＧＨＴ、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ４０、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７Ｈ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ７３の阻害剤又はそれらの組み合わせを含む。
【0060】
一態様では、本発明によれば、有効濃度のＧＮＣタンパク質、例えば、多重特異性抗体、多重特異性抗体様タンパク質又はそれらの断片を含む溶液が提供される。一実施形態では、上記の溶液は、ヒト被験体の血漿であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【0061】
本明細書の開示の前述及び他の特徴は、添付の図面と併せて、以下の説明及び添付の特許請求の範囲からより完全に明らかになるであろう。図面は、本明細書の開示に従って用意されたいくつかの実施形態のみを示しており、従って、その範囲を限定するものと見なされるべきではなく、本明細書の開示は、添付の図面の使用を通じてさらなる特異性及び詳細が説明され得る。
【0062】
【図1】抗原結合ドメインの概略構成を示す。図１Ａは、ペンタ（penta-）ＧＮＣ抗体であり、図１Ｂは、ヘキサ（hexa-）ＧＮＣ抗体である。図１には、Ｆａｂの可変領域（受容体又はリガンドで置換可能である）は黒色（Ｄ２）であり、 Ｆａｂの定常領域及びＦｃ領域は白色であり、追加のｓｃＦｖ 抗原結合ドメインは影付きのボックである（それぞれが受容体－リガンド結合で置換可能である）。重鎖モノマーは、Ｄ１をそのＮ末端に結合し、Ｄ３及びＤ４を、Ｄ４を介してそのＣ末端に結合する。軽鎖部分 モノマーは、Ｄ５及び／又はＤ６をそのＮ末端及びＣ末端に結合する。
【図2】高レベルのＥＧＦＲ及び低レベルのＨＥＲ３を発現するヒト膵臓がん細胞（ＢｘＰＣ３）の存在下で、ペンタＧＮＣ抗体（ＳＩ－１Ｐ１）は、最大のＴ細胞活性化を発揮し、ＨＥＲ３（テトラ）又は非腫瘍抗原（テトラ、ＦＩＴＣ）を標的とするテトラ（tetra-）ＧＮＣ抗体及び腫瘍抗原（ＢＩ）のみを標的とする二重特異性抗体と類似の効力を有することを示す。
【図3】ヒト乳がん細胞（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）図３Ａ）及びヒト子宮頸がん細胞（ＨｅＬａ）（図３Ｂ）において高レベルの ＥＧＦＲ及び低レベルの ＨＥＲ３を発現するがん細胞株、並びに対照抗体（ＨＥＲ３との結合が欠如した類似のテトラＧＮＣ抗体、両方の腫瘍抗原との結合が欠如したテトラＧＮＣ対照抗体、及び腫瘍抗原のみを標的とする二重特異性抗体を含む）を使用するＴＤＣＣアッセイにおけるＳＩ－１Ｐ１の高い効力を示す。
【図4】ＮＫＧ２Ｄ受容体をＧＮＣ抗体のための結合ドメインとして有する効果を示す。図４Ａは、ヒト膵臓がん細胞（ＢｘＰＣ３）を用いるＳＩ－４９Ｐ３媒介Ｔ細胞活性化の効力を示す。図４Ｂは、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ３以外の腫瘍抗原（ＭＩＣＡ及びメソテリン）を発現するヒト乳がん細胞（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）、並びに２つの対照抗体（ＮＫＧ２Ｄが欠如したテトラＧＮＣ抗体、及びＰＤ－Ｌ１と４－１ＢＢの両方への結合特異性が欠如したトリＧＮＣ抗体）を用いるＴＤＣＣアッセイにおけるＳＩ－４９Ｐ１の高い効力を示す。
【図5】Ｊｕｒｋａｔ細胞を用いるレポーターバイオアッセイにおいて、４－１ＢＢＬ－トリマー－Ｆｃ融合タンパク質は、モノマー４－１ＢＢリガンド、モノマーＦｃ又は抗４－１ＢＢ ｓｃＦｖを含む他の分子よりも、４－１ＢＢシグナル伝達の強活性化を媒介することを示す。
【図6】ヒト化抗ｈｕＥＧＦＲドメインと比較したペンタＧＮＣ抗体のＯｃｔｅｔ結合分析を示す。ヒト化ＥＧＦＲ結合ドメイン（Ｈ１、Ｈ４又はＨ７）の変異体は、ＳＩ－５５Ｐ３、ＳＩ－７９Ｐ２、ＳＩ５５Ｐ９及びＳＩ－７９Ｐ３におけるｓｃＦｖドメイン又はＳＩ－７７Ｐ１におけるＦａｂとしても、位置効果がほとんどなしにヒトＥＧＦＲとの緊密な結合を維持することを示している。
【図7】ヒト膵臓がん細胞（ＢｘＰＣ３）を標的細胞として使用するＴＤＣＣアッセイにおけるペンタＧＮＣ抗体の効力及びＥＣ５０値を示す（図７Ａ：ＳＩ－１Ｐ１、０．２８１４ｐＭ；図７Ｂ：ＳＩ－５５Ｐ９、０．４８７１ｐＭ；図７Ｃ：ＳＩ－５５Ｐ１０、０．７３５８ｐＭ）。
【図8】ヒト乳がん細胞（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１；ＭＩＣＡ発現を有する）を標的細胞として使用するＴＤＣＣアッセイにおける位置Ｄ２にＮＫＧ２Ｄを含むペンタＧＮＣタンパク質の効力を示す。得られたＥＣ５０値はＳＩ－４９Ｐ６、０．７３６６ｐＭ及びＳＩ－４９Ｐ７、０．１０９４ｐＭである。
【図9】テトラＧＮＣ抗体ＳＩ－３５Ｅ２０は、ＲＴＣＣをＮｕｃＲｅｄで形質導入した肺がん細胞Ａ５４９へ誘導し、ＰＢＭＣの存在下で肺腺がん細胞の増殖を抑制することを示す。
【図10】テトラＧＮＣ抗体ＳＩ－３８Ｅ１７は、ドナーＰＢＭＣの存在又は非存在下でＲＴＣＣをＮｕｃ－ＧＦＰ Ｎａｌｍ－６白血病細胞へ誘導することを示す。
【図11】テトラＧＮＣ抗体 ＳＩ－３９Ｅ１８は、ドナーＰＢＭＣの存在下で溶媒対照に対してＲＴＣＣを誘導してヒト膀胱がんに由来のＮｕｃＲｅｄ＋ ＵＭＵＣ３ｖｉｉｉ細胞を殺すことを示す。
【図12】ＪＶＭ－３細胞及びドナーＰＢＭＣ（それぞれ５×１０６及び２×１０７）をＮＣＧマウスに投与することにより、テトラＧＮＣ抗体ＳＩ－３８Ｅ１７は、ヒト腫瘍異種移植モデルにおいてヒトＢ細胞白血病細胞の成長を効果的に抑制することを示す。
【図13】ＵＭ－ＵＣ－３－ＥＧＦＲ ＶＩＩＩ細胞及びヒトＰＢＭＣ（それぞれ５×１０６及び５×１０６）をＮＣＧマウスに投与することにより、テトラＧＮＣ抗体ＳＩ－３９Ｅ１８は、ヒト腫瘍異種移植モデルにおいてヒト膀胱がん細胞の成長を効果的に抑制することを示す。
【図14】ＴＤＣＣアッセイにおいてヘキサＧＮＣ抗体（ＳＩ－５５Ｈ１１）は類似の三重特異性抗体に比べてヒト子宮頸がん細胞（Ｈｅｌａ）のより完全な排除を媒介し、免疫調節タンパク質（例えば、ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント）を標的とすると同時に４－１ＢＢを活性化する必要性を示す。
【図15】低レベルの ＨＥＲ３を発現するヒト膵臓がん細胞（ＢｘＰＣ３）を用いるＴＤＣＣアッセイにおいて、ヘキサＧＮＣ抗体（ＳＩ－５５Ｈ１１）は、親ペンタＧＮＣ抗体（ＳＩ－５５Ｈ９）に比べて、ＨＥＲ３にさらに結合することにより向上した効力を有することを示す。
【発明を実施するための形態】
【0063】
以下の詳細な説明では、その一部を構成する添付の図面を参照する。図面では、文脈上別段の指示がない限り、通常、類似の記号は類似のコンポーネントを識別します。 詳細な説明、図面、及び特許請求の範囲に記載されている例示的な実施形態は、限定することを意味するものではない。 本明細書に提示される主題の精神又は範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用することができ、他の変更を行うことができる。本明細書に記載され、図に示されているように、本開示の側面は、本明細書で明示的に検討されている様々な構成で配置、置換、結合、分離、及び設計が可能であることは、容易に理解できる。
【0064】
本発明は、ガイダンス及びナビゲーションコントロール（ＧＮＣ）タンパク質、その製造方法及び使用方法に関する。いくつかの実施形態において、ＧＮＣタンパク質は、多重特異性抗体様タンパク質であってもよい。いくつかの実施形態において、ＧＮＣタンパク質は、多重特異性抗体であってもよい。この場合、ＧＮＣタンパク質は、ＧＮＣ抗体とも呼ばれる。いくつかの実施形態において、本発明によれば、五重特異性抗体様タンパク質及び六重特異性 抗体様タンパク質が提供される。いくつかの実施形態において、本発明によれば、五重特異性抗体及び六重特異性抗体が提供される。
【0065】
ＧＮＣタンパク質は、複数の機能的に独立した結合部分を、エフェクター細胞及びターゲット細胞の両方をもたらす単一のエンティティに結合するタンパク質を含む（出願人の出願ＷＯ／２０１９／００５６４２を参照されたい。その全体が本明細書に組み込まれる）。一実施形態では、これらの多重特異性結合分子標的腫瘍抗原及び免疫活性化受容体は、わずかなコストで免疫エフェクター細胞に媒介された腫瘍死滅と類似のメカニズムを利用することができる。個々の患者のＴ細胞を遺伝子改変することではなく、このような多重特異性結合分子を効率的に大規模に製造し、より一般的な既製の方法で投与することができる。ＧＮＣタンパク質のうち、四重特異性抗体などの多特異性抗体は、構造的及び機能的に多様であるが比較的独立した結合ドメインを有する望ましい多面的ＧＮＣ効果を発揮することができることが示されている（出願人の出願ＷＯ／２０１９／１９１１２０を参照されたい。その全体が本明細書に組み込まれる）。
【0066】
一実施形態では、ＧＮＣタンパク質は、重鎖部分と軽鎖部分とを含む多重特異性抗体様タンパク質を含んでもよい。抗体のＦａｂ領域は、重鎖部分及び軽鎖部分に由来の１つの定常ドメイン及び１つの可変ドメインから構成される。重鎖は、Ｎ末端及び／又はＣ末端に結合した３つの追加の抗原特異的結合ドメインを含んでもよい。軽鎖部分は、Ｎ末端及び／又はＣ末端に結合した１つ又は２つの追加の結合ドメインを含んでもよい。
【0067】
いくつかの実施形態において、ＧＮＣ抗体は、図１に示すように、ペンタＧＮＣ抗体又はヘキサＧＮＣ抗体であってもよい。ＧＮＣ抗体は、免疫細胞及び腫瘍細胞上の複数の表面分子の結合を介して免疫細胞（又は他のエフェクター細胞）を腫瘍細胞（又は他のターゲット細胞）に誘導する能力を有することができる。免疫細胞は、ヒト免疫システムの細胞であってもよい。ヒト免疫システムの細胞は、白血球、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）を含むが、これらに限定されない。他のターゲット細胞は、自己免疫細胞（正常なＢ細胞）、組織ターゲット細胞、非腫瘍細胞、感染細胞、炎症細胞及び損傷細胞を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞は、ヒトＴ細胞を含む。ヒトＴ細胞は、ナイーブＴ細胞、活性化Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、制御性Ｔ細胞、メモリーＴ細胞及び疲弊Ｔ細胞を含むが、これらに限定されない。一実施形態では、腫瘍細胞は、腫瘍抗原を発現する。腫瘍抗原は、瘍特異抗原（ＴＳＡ）、新生抗原及び腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含むが、これらに限定されない。
【0068】
一実施形態では、ＧＮＣ抗体は、Ｔ細胞上の１つの表面分子に結合可能な少なくとも１つの結合ドメイン及び腫瘍細胞上の１つの表面抗原に結合可能な少なくとも１つの結合ドメインを含んでもよい（表１）。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞上の表面分子は、シグナル伝達タンパク質を含み、このシグナル伝達タンパク質は、ＣＤ３、ＮＫＧ２Ｄ及び４－１ＢＢを含むが、これらに限定されない。ＮＫ細胞上の表面分子は、シグナル伝達タンパク質を含み、このシグナル伝達タンパク質は、ＮＫＧ２Ｄ及び４－１ＢＢを含むが、これらに限定されない。腫瘍細胞上の表面抗原は、腫瘍抗原を含み、腫瘍抗原は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＭＳＬＮ、ＣＤ１９及びＰＤ－Ｌ１を含むが、これらに限定されない。一実施形態では、腫瘍細胞は、腫瘍又はがんを構成する。この腫瘍又はがんは、固形腫瘍、肉腫、造血器悪性腫瘍、肺がん、膵臓がん、膀胱がん、子宮頸がん、乳がん、白血病及びリンパ腫を含むが、これらに限定されない。
【0069】
Ｄ２に加えて少なくとも４つの追加の結合ドメインを有するＧＮＣ抗体は、各結合ドメインの結合特異性及び親和性の独立した機能を維持するために、構造的安定性を必要とする場合がある。それぞれの追加の結合ドメインは、（ＧｘＳｙ）ｎ ペプチドリンカーを含んでもよい。ここで、ｎは１から１０の整数、ｘは１から１０の整数、ｙは１から１０の整数である。
【0070】
一実施形態では、結合ドメイン、例えば、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５又はＤ６は、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、受容体又はリガンドであってもよい（表１）。ｓｃＦｖドメインは、ＶＨ－ＶＬ（ＨＬ）又はＶＬ－ＶＨ（ＬＨ）配向のいずれかにおいて重鎖（ＶＨ）と軽鎖（ＶＬ）の可変領域の融合を有するように構成され得る。一実施形態では、ｓｃＦｖドメインは、ＶＨ４４とＶＬ１００（Ｋａｂａｔ）の間にジスルフィド結合を導入することによりステープル（stapled）構造となってもよい。一実施形態では、いずれかの軽鎖部分上のＶＨ３含有ｓｃＦｖのためのＶＨ領域は、Ｒ１９Ｓ 変異（Ｋａｂａｔ番号付け）を有する。
【0071】
結合ドメインは、抗原の少なくとも１つのエピトープに結合するように構成され得る。前記エピトープは、ＣＤ３、４－１ＢＢ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＭＳＬＮ、ＣＤ１９及びＰＤ－Ｌ１を含むが、これらに限定されない。抗ＥＧＦＲ 結合ドメインをコードするために選択されるアミノ酸配列は、ヒト化配列であってもよい。他の実施形態において、抗ＣＤ１９ 結合ドメインをコードするために選択されるアミノ酸配列は、ヒト化配列である。
【0072】
一実施形態では、結合ドメインは、受容体であってもよい。一実施形態では、受容体は、ＮＫＧ２Ｄであってもよい。一実施形態では、Ｄ２は、ＮＫＧ２Ｄを含んでもよい。
【0073】
結合ドメインは、受容体のためのリガンド、例えば、４－１ＢＢＬ（４－１ＢＢ 受容体リガンド）及び４－１ＢＢのための４－１ＢＢＬトリマー、受容体であってもよい。
【0074】
本明細書で使用される「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語は、「１つ又は複数」を意味するように定義され、文脈が不適切でない限り、複数形を含む。
【0075】
「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、所望の生物活性を示す限り、具体的には、単一のモノクローナル抗体（アゴニスト抗体及びアンタゴニスト抗体）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、及び抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ′）２及びＦｖ）をカバーする。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル、キメラ、一本鎖、多重特異性、多重有効、ヒト及びヒト化抗体であってもよい。既知の抗原に結合する活性抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ′）２、ｓｃＦｖ及びＦｖ断片、並びにＦａｂ免疫グロブリン発現ライブラリの産物、上述したいずれかの抗体及び断片のエピトープ結合断片が含まれる。いくつかの実施形態において、抗体は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫活性部分、即ち、抗原に免疫特異的に結合する結合部位を含む分子を含んでもよい。免疫グロブリンは、任意のタイプ（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスの免疫グロブリン分子であってもよい。一実施形態では、抗体は、完全抗体及び完全抗体に由来の任意の抗原結合断片であってもよい。典型的な抗体は、通常、２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖からなるヘテロ四量体タンパク質を指す。各重鎖は、重鎖可変ドメイン（ＶＨと略記）及び重鎖定常ドメインから構成される。各軽鎖部分は、軽鎖部分可変ドメイン（ＶＬと略記）及び軽鎖部分定常ドメインから構成される。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、超可変相補性決定領域ｓ（ＣＤＲ）及びフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域のドメインにさらに分けられ得る。各可変ドメイン（ＶＨ又はＶＬ）は、通常、アミノ末端からカルボキシ末端へＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順番で配列される３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される。重鎖及び軽鎖の可変領域には、抗原と相互作用する結合領域がある。
【0076】
本明細書で使用される「モノクローナル」抗体という用語は、「モノクローナル単特異性」、「キメラ」、及び「多重特異性」抗体（免疫グロブリン）、並びにこれらの抗体の断片（所望の生物活性を示す限り）を含み、これらの抗体において、重鎖部分及び／又は軽鎖部分の一部は、特定の種に由来するか又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同であるとともに、 鎖の残りの部分は、他の種に由来するか又は他の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同である（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８１６，５６７；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ＵＳＡ，１９８４）。モノクローナル抗体は、様々な方法により調製することができる。このような方法は、マウスハイブリドーマ、ファージディスプレイ、組換えＤＮＡ、初代Ｂ細胞から直接抗体の分子クローニング及び抗体発見法（Ｓｉｅｇｅｌ．Ｔｒａｎｓｆｕｓ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．２００２； Ｔｉｌｌｅｒ．Ｎｅｗ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１； Ｓｅｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．ＰＬＯＳ Ｏｎｅ．２０１４）。
【0077】
本明細書で使用される「多重特異性」抗体という用語は、少なくとも２つの結合部位を有する抗体を指し、これらの結合部位は、それぞれ抗原のエピトープに結合親和性を有する。本明細書で使用される「二重特異性、三重特異性、四特異性、五重特異性又は六重特異性」抗体という用語は、 ２、３、４、５又は６個の抗原結合部位を有する抗体を指す。例えば、本明細書に記載の抗体は、５つの結合部位を有する場合に五重特異性であり、６つの結合部位を有する場合に六重特異性である。
【0078】
「ガイダンス及びナビゲーションコントロール（ＧＮＣ）」という用語は、少なくとも１つのエフェクター細胞（例えば、免疫細胞）抗原及び少なくとも１つのターゲット細胞（例えば、腫瘍細胞、免疫細胞又は微生物細胞）抗原に結合可能な多重特異性タンパク質を指す。ＧＮＣタンパク質は、抗体コアに結合した様々な結合ドメインを有するＦａｂ領域及びＦｃ領域を含む抗体コア構造を採用してもよい。この場合、ＧＮＣタンパク質は、ＧＮＣ抗体とも呼ばれる。ＧＮＣタンパク質は、抗体様構造を採用してもよい。この場合、Ｆｖ断片は、非抗体ベースの結合ドメイン（例えば、ＮＫＧ２Ｄ、４－１ＢＢＬ（４－１ＢＢ 受容体リガンド）、４－１ＢＢのための４－１ＢＢＬトリマー）又は受容体で置換されてもよい。
【0079】
「ＧＮＣ抗体」という用語は、少なくとも１つの エフェクター細胞（例えば、免疫細胞）及び少なくとも１つのターゲット細胞（例えば、腫瘍細胞、免疫細胞又は微生物細胞）に同時に結合可能な抗体構造を有するＧＮＣタンパク質を指す。本明細書で使用される「バイ（bi-）ＧＮＣ、トリ（tri-）ＧＮＣ、テトラ（tetra-）ＧＮＣ、ペンタ（penta-）ＧＮＣ又はヘキサ（hexa-）ＧＮＣ」抗体とは、２、３、４、５又は６個の抗原結合部位を有するＧＮＣ抗体を指し、少なくとも１つの抗原結合部位は、免疫細胞に結合親和性を有し、少なくとも１つの抗原結合部位は、腫瘍細胞に結合親和性を有する。一実施形態では、本明細書に記載のＧＮＣ抗体は、それぞれ５つ及び６つの結合部位（又は結合ドメイン）を有し、ペンタＧＮＣ及びヘキサＧＮＣ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＮＣ抗体は、抗体結合ドメイン（例えば、Ｆａｂ及びｓｃＦｖ）を含み、Ｆｃ領域における別途なタンパク質工学を必要としない。一実施形態では、ＧＮＣ抗体は、エフェクター細胞機能、例えば、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、ＣＤＣを失うように操作されたＦｃ領域を含んでもよい。変異は、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｋ３２２Ａ及びＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｋ３２２Ａ（Ｅｕ番号付け）を含むが、これらに限定されない。一実施形態では、Ｆｃグリコシル化部位、例えば、Ｎ２９７Ａ（Ｅｕ）の変位は、グリコシル化 の防止及びＦｃ エフェクター機能の干渉に使用され得る。一実施形態では、本明細書で使用されるＧＮＣ抗体は、対称抗体を含み、完全タンパク質の適切なアセンブリを駆動するためにＦｃエンジニアリングを必要としない。これに対し、多くの既存の二重特異性及び多重特異性抗体フォーマットでは、異なる特異性を非対称分子に組み合わせるためにヘテロ二量体化Ｆｃを必要とする。一実施形態では、ＧＮＣ抗体は、各標的抗原の二価性を保持する利点をさらに有する。さらなる実施形態では、ＧＮＣ抗体は、抗原に対する高親和性及び低解離速度をもたらすアビディティ効果の利点を有する。各抗原に対するこの二価性は、多くの多重特異性プラットフォームと異なり、これらの多重特異性プラットフォームは各標的抗原に対して一価であるため、抗体結合を非常に強くする有益なアビディティ効果を失うことがよくある。
【0080】
「ヒト化抗体」という用語は、非ヒトドナー免疫グロブリンに由来のＣＤＲを有し、分子の残りの免疫グロブリン由来部分が１つ（又は複数）のヒト免疫グロブリンに由来する改変抗体を指す。さらに、フレームワーク支持残基を変化して結合親和性を保持することができる。「ヒト化抗体」を取得する方法は、当業者に知られている方法である（Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１９８９；Ｈｏｄｇｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９１）。一実施形態では、「ヒト化抗体」は、大型動物（例えば、ウサギ）において親和性成熟ヒト様ポリクローナル抗体を産生することができる遺伝子工学的方法により得ることができる（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．７，１２９，０８４）。
【0081】
「抗原」という用語は、生物、特に動物、より具体的にはヒトを含む哺乳動物において免疫応答を誘導することができる実体又はその断片を指す。この用語は、抗原性又は抗原性決定因子に関与する免疫原及びその領域を含む。
【0082】
「エピトープ」という用語は、「抗原決定基」としても知られており、免疫系、特に抗体、Ｂ細胞、又はＴ細胞によって認識される抗原の一部であって、抗体が結合する抗原の特定の部分である。
【0083】
「免疫原性」という用語は、抗体、Ｔ細胞、又は免疫原性物質に対する他の反応性免疫細胞の産生を誘発又は増強し、ヒト又は動物の免疫応答に寄与する物質を指す。免疫応答は、個体が、治療される障害を緩和又は軽減するために、投与された本発明の免疫原性組成物に対して十分な抗体、Ｔ細胞及び他の反応性免疫細胞を産生するときに起こる。
【0084】
本明細書で使用される「腫瘍抗原」という用語は、腫瘍細胞で産生される抗原性分子を意味する。腫瘍抗原は、宿主の免疫応答を引き起こすことができる。一実施形態では、腫瘍細胞は、腫瘍抗原を発現する。この腫瘍抗原は、腫瘍特異抗原（ＴＳＡ）、新生抗原及び腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含むが、これらに限定されない。
【0085】
本明細書で使用される特定の抗原又はエピトープに対する「特異的に結合する」、「特異的な結合」又は「特異的」という用語は、非特異的相互作用とは測定可能なほど異なる結合を意味する。 特異的結合は、一般に結合活性を持たない類似の構造の分子である対照分子の結合と比較して、分子の結合を決定することによって測定することができる。特異的結合は、標的に類似した制御分子との競合によって決定することができる。特定の抗原又はエピトープに対する特異的結合は、少なくとも約１０－４Ｍ、少なくとも約１０－５Ｍ、少なくとも約１０－６Ｍ、少なくとも約１０－７Ｍ、少なくとも約１０－８Ｍ、少なくとも約１０－９Ｍ、少なくとも約１０－１０Ｍ、少なくとも約１０－１１Ｍ、少なくとも約１０－１２Ｍ又はそれ以上の抗原又はエピトープに対するＫＤを有する抗体によって示され得る。ここで、ＫＤとは、特定の抗体－抗原相互作用の解離速度を指す。いくつかの実施形態において、抗原に特異的に結合する多重特異性抗体は、対照分子と比較して、抗原又はエピトープに対して２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍、５，０００倍、１０，０００倍以上のＫＤを有する。また、特定の抗原又はエピトープに対する特異的結合は、抗原又はエピトープに対するＫＡ又はＫａが対照の少なくとも２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍、５，０００倍、１０，０００倍以上である抗体によって示され得る。ＫＡ又はＫａは、特定の抗体－抗原相互作用の会合率を指す。
【0086】
「ステープル」という用語は、２つのドメインが共有結合していることを意味する。一実施形態では、２つのドメインは、少なくとも１つのジスルフィド結合を介して共有結合してもよい。例えば、ＶＨとＶＬを結合する少なくとも１つのジスルフィド結合を有するｓｃＦｖドメインは、ステープルｓｃＦｖと呼ばれる。軽鎖部分と重鎖を結合する少なくとも１つのジスルフィド結合を有するＦａｂ領域は、ステープルＦａｂと呼ばれる。
【0087】
実施例
以下の実施例は、本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明を制限するものではない。当業者は、本質的に同じ又は類似の結果をもたらすように変更又は修正することができる様々な重要ではないパラメータを容易に認識するであろう。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明を制限するものではない。当業者は、本質的に同じ又は類似の結果をもたらすように変更又は修正することができる様々な重要ではないパラメータを容易に認識するであろう。
【0088】
実施例１：ステープル結合ドメイン、並びにペンタ及びヘキサＧＮＣ抗体の安定性
テトラＧＮＣ抗体のような多重特異性ＧＮＣ抗体において、重鎖は３つのｓｃＦｖドメインとＦａｂ領域とを含んで四重結合特異性を構成する一方、軽鎖は未修飾のままであってもよい。ペンタＧＮＣ抗体では、１つｓｃＦｖドメインが軽鎖のＮ末端又はＣ末端のいずれかに追加されて五重結合特異性が得られる（図１及び表１）。ｓｃＦｖドメインが軽鎖のＮ末端及びＣ末端のそれぞれに結合されると、抗体は第五及び第六の結合特異性を得てヘキサＧＮＣ抗体となる。重鎖及び軽鎖の両方の修飾は、抗体の安定性に影響を与える恐れがある。ペンタ又はヘキサＧＮＣ抗体のいずれかにおける全ての結合ドメインの安定性及び独立性を維持するために、それぞれのＦｖ断片及びｓｃＦｖドメインにＶＬ１００及びＶＨ４４（Ｋａｂａｔ）にあるジスルフィド結合を導入、即ちステープルする方法がある。ＶＬとＶＨの間にあるジスルフィド結合は、全てのｓｃＦｖドメインに適用して構造全体を安定させることができる。或いは、ジスルフィド結合は、任意の位置で少なくとも１つの選択されたｓｃＦｖドメインに導入されてもよい。
テトラＧＮＣ抗体のような多重特異性ＧＮＣ抗体において、重鎖は３つのｓｃＦｖドメインとＦａｂ領域とを含んで四重結合特異性を構成する一方、軽鎖は未修飾のままであってもよい。ペンタＧＮＣ抗体では、１つｓｃＦｖドメインが軽鎖のＮ末端又はＣ末端のいずれかに追加されて五重結合特異性が得られる（図１及び表１）。ｓｃＦｖドメインが軽鎖のＮ末端及びＣ末端のそれぞれに結合されると、抗体は第五及び第六の結合特異性を得てヘキサＧＮＣ抗体となる。重鎖及び軽鎖の両方の修飾は、抗体の安定性に影響を与える恐れがある。ペンタ又はヘキサＧＮＣ抗体のいずれかにおける全ての結合ドメインの安定性及び独立性を維持するために、それぞれのＦｖ断片及びｓｃＦｖドメインにＶＬ１００及びＶＨ４４（Ｋａｂａｔ）にあるジスルフィド結合を導入、即ちステープルする方法がある。ＶＬとＶＨの間にあるジスルフィド結合は、全てのｓｃＦｖドメインに適用して構造全体を安定させることができる。或いは、ジスルフィド結合は、任意の位置で少なくとも１つの選択されたｓｃＦｖドメインに導入されてもよい。
【0089】
ステープルｓｃＦｖドメインの効果を分析するために、同一の結合特異性を有する一対のペンタＧＮＣ抗体（ＳＩ－１Ｐ１及びＳＩ－１Ｐ２）（それぞれ配列番号１－４及び５－８）を作成した。図１における番号付けシステムに基づいて、これらの２つの抗体の重鎖は、Ｄ１にαＣＤ３ ｓｃＦｖ、Ｄ２にαＥＧＦＲ ＶＨ（Ｆｖ－ＣＨ１－Ｆｃ構成）、Ｄ３にαＰＤ－Ｌ１、Ｄ４にα４－１ＢＢを有し、軽鎖は、Ｄ５にαＥＧＦＲ ＶＬ及びαＨＥＲ３ ｓｃＦｖを有する。ＳＩ－１Ｐ２（ＳＩ－１Ｐ１ではない）は、Ｄ１、Ｄ３、Ｄ４及びＤ４に「ステープル」ｓｃＦｖドメインを有し、即ち、表１に示されるように、その重鎖のＤ１にαＣＤ３ ｓｃＦｖ［ＶＨ４４Ｇ－＞Ｃ ＶＬ１００Ｇ－＞Ｃ］、Ｄ３にαＰＤ－Ｌ１ ｓｃＦｖ［ＶＨ４４Ｇ－＞Ｃ ＶＬ１００Ｇ－＞Ｃ］、Ｄ４にα４－１ＢＢ ｓｃＦｖ［ＶＨ４４Ｇ－＞Ｃ ＶＬ１００Ｇ－＞Ｃ］を有し、その軽鎖にαＨＥＲ３ ｓｃＦｖ［ＶＨ４４Ｇ－＞Ｃ ＶＬ１００Ｇ－＞Ｃ］を有する（Ｋａｂａｔ番号付け）。
【0090】
制限サイトＨｉｎｄＩＩＩ／ＳａｌＩ／ＮｈｅＩ／ＢａｍＨＩ／ＢｓｐＥＩ／ＰａｃＩを用いるモジュラークローニング戦略に従ってＳＩ－１Ｐ１及びＳＩ－１Ｐ２の両方をベクターｐＴＴ５にクローンした。ＨＥＫ及びＥｘｐｉＣＨＯ発現システムの両方を用いてこれらのペンタＧＮＣ抗体構築物を許容可能な力価でそれぞれ５及び９日間発現し、５ｍＬのＭａｂＳｅｌｅｃｔプロテインＡカラムで精製した後、Ａｋｔａ Ａｖａｎｔ又はＰｕｒｉｆｉｅｒシステムのいずれか上のｈｉｌｏａｄ １６／６００ ２００ ｐｇ分取ＳＥＣカラムを用いてサイズ排除を行った。多角度光散乱検出器（ＭＡＬＳ，Ｗｙａｔｔ ｓｙｓｔｅｍｓ）に接続されたウォーターズＨＰＬＣを用いてＳＥＣ凝集を分析し、ｄｎ／ｄｃ計算法により、正確な分子量を確定した。次の分析では、動的光散乱装置（Ｗｙａｔｔ ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて得られたタンパク質の融解温度を確定した。表２に示されるように実行した全ての分析から分かるように、ジスルフィド結合（即ち「ステープル」）されたペンタＧＮＣ抗体は、より高い安定性を示している。
【0091】
抗体系タンパク質は、ほとんどの場合、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィーによって精製される。プロテインＡ樹脂は、ＦｃドメインのＣＨ２－ＣＨ３界面の結合部位で抗体を捕捉する。しかし、プロテインＡは、ＶＨ３ファミリーＦｖのＶＨドメインにも結合する。ＶＨドメインが通常重鎖にあるため、ほとんどの抗体ベースのプラットフォームに対してこれは問題ではない。しかし、ＶＨ３を含むｓｃＦｖが軽鎖に結合すると、ＶＨドメインは、精製中でプロテインＡ樹脂に結合することができる。これによって、軽鎖モノマー及びダイマーは、重鎖－軽鎖ヘテロテトラマーを汚染する。 したがって、軽鎖にＶＨ３ドメインを含む多重特異性抗体を作製する際の潜在的な障害は、プロテインＡ溶出液に追加の汚染物質が存在することである。軽鎖が重鎖よりも効率的に発現する場合、特に問題になり、大量の軽鎖汚染物質は、所望のタンパク質アセンブリと共に精製される。
【0092】
ＶＨ３ファミリーメンバーのプロテインＡ結合を適切に破壊するために、構造的アプローチを採用して結合界面を遮断した。結晶構造１ＤＥＥ（Ｇｒａｉｌｌｅ Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０００．）は、ＶＨ３における残基Ｒ１９（Ｋａｂａｔ番号付け）がプロテインＡドメインＤの両側鎖に直接接触することを示している。特に、Ｑ３２及びＤ３６との接触を解除することにより相互作用を大幅に弱めることができる。そのため、Ｒ１９をセリンに変異させた。これは、セリンの側鎖が短いのでこれらの相互作用を形成しないためである。さらに、Ｓ１９は他のＶＨファミリーメンバーにおいて天然に存在するため、他の置換よりも免疫原性が低い可能性があることを示唆している。
【0093】
変異 Ｒ１９Ｓ（Ｋａｂａｔ番号付け）をＧＮＣ 軽鎖上のＶＨ３含有ｓｃＦｖのためのＶＨドメインのＦＲ１ 領域に組み込んだ。具体的には、ペンタＧＮＣ抗体であるＳＩ－７７Ｐ１（配列番号４１－４４）は、ドメイン６にある抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖをコードする軽鎖配列にＲ１９Ｓ変異を有し、ヘキサＧＮＣ抗体であるＳＩ－５５－Ｈ１１（配列番号５３－５６）、ＳＩ－５５Ｈ１２（配列番号５７－６０）、ＳＩ－７７Ｈ４（配列番号６１－６４）及びＳＩ－７７Ｈ５（配列番号６５－６８）は、Ｄ５にある抗ＨＥＲ３ ｓｃＦｖドメイン及びドメイン６にある抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖをコードする軽鎖配列にＲ１９Ｓ変異を有する。目的の残基はプロテインＡ結合界面（４）にあるため、ＲからＳへの変異はプロテインＡとの相互作用を妨害する。軽鎖ｓｃＦｖへのプロテインＡの結合を除去することにより、精製中で軽鎖モノマー及びダイマーがプロテインＡに結合するのを防止することができる。これによって、軽鎖汚染物質がないより均質な製品が得られる。軽鎖あたり最大２つのＶＨ３ ｓｃＦｖを含む可能性があるヘキサＧＮＣの場合、この変異は、目的製品を効率的に精製であるため、非常に重要である。
【0094】
野生型ＩｇＧ１抗体は、免疫細胞上のＦｃγ受容体に結合する活性Ｆｃドメイン及び補体カスケードの第１成分であるＣ１ｑを含む。これらの結合能力により、活性Ｆｃを有する抗体がエフェクター機能（抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）及び抗原保有細胞に対する補体依存性細胞毒性を含む）を誘導ことができる。しかし、Ｔ細胞リダイレクションのコンテキストでは、活性Ｆｃドメインは、サイトカイン放出症候群を悪化させ、オフターゲット細胞毒性を引き起こす可能性がある（Ｓｔｒｏｈｌ＆Ｎａｓｏ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，２０１９）。したがって、Ｆｃγ受容体及び補体への結合を弱めるサイレンシング変異を取り込んだヌルＦＣドメインは、サイトカイン放出症候群を減少させ、腫瘍への浸潤を増加させることによりＴ細胞リダイレクト抗体の有効性を高めることができる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２０１９）。Ｆｃγ受容体又はＣ１ｑとの相互作用を弱め、Ｆｃ エフェクター機能を低下させるために、多くの点変異を導入している（Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１９）。そのうち、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＧ２３７Ａ変異は、Ｆｃγ受容体への結合の減少によりＡＤＣＣ及びＡＤＣＰを減少させる。変異Ｋ３２２Ａは、Ｃ１ｑへの結合を減少させ、ＣＤＣを除去する。さらに、Ｎ２９７Ａの変異により、Ｆｃグリコシル化部位が除去され、受容体とそれほど強く相互作用しない非グリコシル化Ｆｃドメインが生成する。
【0095】
末梢でのＦｃγ受容体の結合が少なくなることでサイトカインストームのリスクを減少させ、 腫瘍浸透の質を改善する治療法を生み出すために、Ｆｃ サイレンシング変異をＧＮＣプラットフォームに取り込んだ。分子の例には、異なるヌルＦｃバージョンが含まれており、一連のＦｃアーキタイプをＧＮＣプラットフォームで使用できることを示している。したがって、モノクローナル抗体及び多重特異性抗体のエフェクター機能を調節するために使用される変異は、ＧＮＣプラットフォームに効率的に組み込むこともできる。
【0096】
実施例２：結合ドメインの最適化
結合特異性を選択することにより、多重特異性ＧＮＣ抗体の有用性が決まる一方、一般的に使用される結合ドメインを最適化することにより、抗体の有効性を向上させることができる。実施例１に記載のＳＩ－１Ｐ１及びＳＩ－１Ｐ２抗体の作製と同様の材料及び方法に従って、ペンタＧＮＣ及びヘキサＧＮＣ抗体（表１に示されるように、ＧＮＣ抗体とまとめて呼ばれる）をクローン、発現、作製した。
結合特異性を選択することにより、多重特異性ＧＮＣ抗体の有用性が決まる一方、一般的に使用される結合ドメインを最適化することにより、抗体の有効性を向上させることができる。実施例１に記載のＳＩ－１Ｐ１及びＳＩ－１Ｐ２抗体の作製と同様の材料及び方法に従って、ペンタＧＮＣ及びヘキサＧＮＣ抗体（表１に示されるように、ＧＮＣ抗体とまとめて呼ばれる）をクローン、発現、作製した。
【0097】
抗ＣＤ３可変ドメイン配列２８４Ａ１０（出願人の出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３９１４３；その全体が本明細書に組み込まれる）を、ｓｃＦｖ（ＶＨ－ＶＬ又はＶＬ－ＶＨ配向）又は重鎖モノマーのＦａｂのいずれかをコードする未修飾、ステープル（２８４Ａ１０ステープル、配列番号８９－９２）、ヒト化（２８４Ａ１０ Ｈ１、配列番号９３－９６）又は、ヒト化及びステープル（２８４Ａ１０ Ｈ１ステープル、配列番号９７－１００）配列として使用した。他の抗ＣＤ３ 可変ドメイン配列２８３Ｅ３を７つのペンタＧＮＣ抗体（表１）のそれぞれの重鎖モノマーのＤ２にあるＦａｂ領域をコードするために使用される２８３Ｅ３ Ｈ１（配列番号１０１－１０４）として識別、クローン及びヒト化した。
【0098】
抗ＰＤ－Ｌ１可変ドメイン配列ＰＬ２２１Ｇ５（出願人の出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３９１４４；その全体が本明細書に組み込まれる）をヒト化して、重鎖モノマーのＤ３にある「非ステープル」又は「ステープル」（配列番号１０５－１０８）ｓｃＦｖドメインのいずれかをコードするために使用した。
【0099】
抗４－１ＢＢ可変ドメイン配列４６６Ｆ６（出願人の出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３９１５５；その全体が本明細書に組み込まれる）をヒト化して、重鎖モノマーのＤ４にある「非ステープル」又は「ステープル」（配列番号１０９－１１２）ｓｃＦｖドメインのいずれかをコードするために使用した。
【0100】
実施例３：結合親和性のＯｃｔｅｔ分析
ＧＮＣ抗体の機能性を評価するために、Ｂｉｏｌａｙｅｒ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｙ（Ｏｃｔｅｔ３８４ システム）によりペンタＧＮＣ抗体の個々のドメインの結合親和性を評価した。抗ヒトＦｃ（ＡＨＣチップ）を使用してペンタＧＮＣ抗体をプローブに捕捉し、個々のエピトープ（ＣＤ３ε／δ）及びＥＧＦＲを作製し、４－１ＢＢ及びＰＤ－Ｌ１（Ａｃｒｏ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を分析物として使用して速度論的方法（Ｋｏｆｆ／Ｋｏｎ）により解離定数（ＫＤ）を決定した。表３に示すように、ＳＩ－１Ｐ１又はＳＩ－１Ｐ２のいずれかの個々のドメインの結合定数は全て報告された範囲内であり、モノクローナル抗体又はｓｃＦｖ分子の単独の親和性を事前に確定した。
ＧＮＣ抗体の機能性を評価するために、Ｂｉｏｌａｙｅｒ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｙ（Ｏｃｔｅｔ３８４ システム）によりペンタＧＮＣ抗体の個々のドメインの結合親和性を評価した。抗ヒトＦｃ（ＡＨＣチップ）を使用してペンタＧＮＣ抗体をプローブに捕捉し、個々のエピトープ（ＣＤ３ε／δ）及びＥＧＦＲを作製し、４－１ＢＢ及びＰＤ－Ｌ１（Ａｃｒｏ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を分析物として使用して速度論的方法（Ｋｏｆｆ／Ｋｏｎ）により解離定数（ＫＤ）を決定した。表３に示すように、ＳＩ－１Ｐ１又はＳＩ－１Ｐ２のいずれかの個々のドメインの結合定数は全て報告された範囲内であり、モノクローナル抗体又はｓｃＦｖ分子の単独の親和性を事前に確定した。
【0101】
Ｏｃｔｅｔ分析によりＧＮＣ抗体は、それらの全ての同種抗原との結合を維持することを確認した。ＧＮＣ抗体をＡＨＣセンサに１０ｕｇ／ｍｌで１８０秒ロードした。その後、６０秒のベースラインステップ、１００ｎＭの市販ヒト抗原との１８０秒の会合ステップ、及び３６０秒の解離ステップを行った。全てのステップにおいてサンプルはＯｃｔｅｔ緩衝液（０．１％Ｔｗｅｅｎ２０及び１％ＢＳＡを含むＰＢＳ）にあった。１：１結合モデルを使用してフィットを実行して表４に報告された親和性ＫＤ値を抽出した。データは、各結合ドメインがＧＮＣ抗体の異なる位置に置かれてもその結合親和性を保持することを示している。
【0102】
実施例４：Ｔ細胞活性化
ＧＮＣ抗体の機能性を検証するために、ペンタＧＮＣ抗体のＴ細胞活性化を評価した。Ｔ細胞活性化アッセイにより、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ３の両方に結合するＳＩ－１Ｐ１の効力と、ＥＧＦＲ－テトラ－ＧＮＣ抗体（ＥＧＦＲに結合するが、ＨＥＲ３に結合しない）、ＦＩＴＣ－四重特異性抗体（ＥＧＦＲ及びＨＥＲ３のいずれにも結合しない）、二重特異性抗体（ＥＧＦＲ及びＨＥＲ３のみに結合する）の効力とを比較した。高レベルの ＥＧＦＲ及び低レベルのＨＥＲ３を発現するヒト膵臓がん細胞（ＢｘＰＣ３）をターゲット細胞として使用した（表５）。ＢｘＰＣ３細胞を解離試薬（ＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ）で処理した後、クワドリプリケート（四重；ｑｕａｄｒｕｐｌｉｃａｔｅ）でＢｉｏＴｅｋ ＥＬ４０６を用いて１５００細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレートに接種し、２４時間付着させた。その後、Ｊｕｒｋａｔ ＣＤ３ ＮＦＡＴ エフェクター細胞（Ｊｕｒｋａｔ Ｌｕｃｉａ細胞，Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を５：１の細胞比で加え、ＧＮＣ抗体を５０ｎＭから０．５ｆＭまで１０点１０倍段階希釈で加え、４時間インキュベートした。Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ試薬を加えて読み出し、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ Ｐｌｕｓマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ－Ｌａｂｔｅｃｈ）で発光を測定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍにより対数スケールでデータをプロットし、非線形可変勾配方程式にフィットした（図２）。データは、ペンタＧＮＣ抗体（ＳＩ－１Ｐ１）が対照抗体（ＥＧＦＲ－テトラ－ＧＮＣ抗体、ＦＩＴＣ－テトラ－ＧＮＣ抗体及び対照二重特異性抗体に比べて類似の効力（ＳＩ－１Ｐ１＝１．４５６ｐＭ、ＥＧＦＲ－テトラ－ＧＮＣ＝１．０２８ｐＭ、ＦＩＴＣ－テトラ－ＧＮＣ＝１３．４１ｐＭ）及びより高い最大Ｔ細胞活性化（ＳＩ－１Ｐ１＝６４６４、ＥＧＦＲ－テトラ－ＧＮＣ＝５１６１、ＦＩＴＣ－テトラ－ＧＮＣ＝２８３５）を発揮することを示している（表６）。
ＧＮＣ抗体の機能性を検証するために、ペンタＧＮＣ抗体のＴ細胞活性化を評価した。Ｔ細胞活性化アッセイにより、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ３の両方に結合するＳＩ－１Ｐ１の効力と、ＥＧＦＲ－テトラ－ＧＮＣ抗体（ＥＧＦＲに結合するが、ＨＥＲ３に結合しない）、ＦＩＴＣ－四重特異性抗体（ＥＧＦＲ及びＨＥＲ３のいずれにも結合しない）、二重特異性抗体（ＥＧＦＲ及びＨＥＲ３のみに結合する）の効力とを比較した。高レベルの ＥＧＦＲ及び低レベルのＨＥＲ３を発現するヒト膵臓がん細胞（ＢｘＰＣ３）をターゲット細胞として使用した（表５）。ＢｘＰＣ３細胞を解離試薬（ＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ）で処理した後、クワドリプリケート（四重；ｑｕａｄｒｕｐｌｉｃａｔｅ）でＢｉｏＴｅｋ ＥＬ４０６を用いて１５００細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレートに接種し、２４時間付着させた。その後、Ｊｕｒｋａｔ ＣＤ３ ＮＦＡＴ エフェクター細胞（Ｊｕｒｋａｔ Ｌｕｃｉａ細胞，Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を５：１の細胞比で加え、ＧＮＣ抗体を５０ｎＭから０．５ｆＭまで１０点１０倍段階希釈で加え、４時間インキュベートした。Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ試薬を加えて読み出し、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ Ｐｌｕｓマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ－Ｌａｂｔｅｃｈ）で発光を測定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍにより対数スケールでデータをプロットし、非線形可変勾配方程式にフィットした（図２）。データは、ペンタＧＮＣ抗体（ＳＩ－１Ｐ１）が対照抗体（ＥＧＦＲ－テトラ－ＧＮＣ抗体、ＦＩＴＣ－テトラ－ＧＮＣ抗体及び対照二重特異性抗体に比べて類似の効力（ＳＩ－１Ｐ１＝１．４５６ｐＭ、ＥＧＦＲ－テトラ－ＧＮＣ＝１．０２８ｐＭ、ＦＩＴＣ－テトラ－ＧＮＣ＝１３．４１ｐＭ）及びより高い最大Ｔ細胞活性化（ＳＩ－１Ｐ１＝６４６４、ＥＧＦＲ－テトラ－ＧＮＣ＝５１６１、ＦＩＴＣ－テトラ－ＧＮＣ＝２８３５）を発揮することを示している（表６）。
【0103】
実施例５：Ｔ細胞依存性細胞毒性（ＴＤＣＣ）
ＴＤＣＣは、がんその他の疾患を治療するための抗体療法の標準特徴である。ＧＮＣ抗体に媒介されるＴＤＣＣを評価するために、ＳＩ－１Ｐ１（腫瘍抗原ＥＧＦＲ及びＨＥＲ３に結合可能なペンタＧＮＣ抗体）と用いて対照抗体と比較した。前記対照抗体は、ＥＧＦＲのみに結合するＥＧＦＲ－テトラ－ＧＮＣ抗体、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ３のいずれにも結合しないＦＩＴＣ－四重特異性抗体、腫瘍抗原ＥＧＦＲ及びＨＥＲ３のみに結合する対照二重特異性抗体（表６）を含む。段階希釈（０から３０ｎＭ；希釈倍率１から５）された抗体を５０ｕｌの総体積でルシフェラーゼ処理された（ｌｕｃｉｆｅｒｉｚｅｄ）ＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＨｅＬａ細胞（いずれも高いＥＧＦＲ及び低いＨＥＲ３を有する（表５）。２４時間前に接種し、３７℃で成長させる）及び活性化されたＴ細胞（薬の直前に接種する。エフェクター：ターゲット＝５：１）を含む白３８４ウェルプレートに加えた。さらに７２時間後、２０ｕｌのＢｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をウェルに加え、Clariostarプレートリーダーを用いてルシフェラーゼ処理された腫瘍細胞の生存率に対する発光を確定した。データをシグモイド関数にフィットしてＥＣ５０値を計算した（図３）。図３Ａに示されるＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞は、ＥＣ５０が０．０１５７５ｐＭ（ＳＩ－１Ｐ１）、０．０１６４６ｐＭ（ＥＧＦＲ－テトラ－ＧＮＣ 対照抗体）及び１．８８２ ｐＭ（ＦＩＴＣ－四重特異性対照抗体）であり、図３Ｂに示される細胞は、ＥＣ５０が１．１６１ｐＭ（ＳＩ－１Ｐ１）、１．６３５ｐＭ（ＥＧＦＲ－テトラ－ＧＮＣ対照抗体）、３７３６２００ｐＭ（ＦＩＴＣ－四重特異性抗体）及び４５００ｐＭ（二重特異性対照抗体）であった。データは、結合特異性の数が増えると、ペンタＧＮＣ抗体は、結合特異性が少ない対照抗体と比較して、より高いＴＤＣＣ効力を発揮することを示している。
ＴＤＣＣは、がんその他の疾患を治療するための抗体療法の標準特徴である。ＧＮＣ抗体に媒介されるＴＤＣＣを評価するために、ＳＩ－１Ｐ１（腫瘍抗原ＥＧＦＲ及びＨＥＲ３に結合可能なペンタＧＮＣ抗体）と用いて対照抗体と比較した。前記対照抗体は、ＥＧＦＲのみに結合するＥＧＦＲ－テトラ－ＧＮＣ抗体、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ３のいずれにも結合しないＦＩＴＣ－四重特異性抗体、腫瘍抗原ＥＧＦＲ及びＨＥＲ３のみに結合する対照二重特異性抗体（表６）を含む。段階希釈（０から３０ｎＭ；希釈倍率１から５）された抗体を５０ｕｌの総体積でルシフェラーゼ処理された（ｌｕｃｉｆｅｒｉｚｅｄ）ＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＨｅＬａ細胞（いずれも高いＥＧＦＲ及び低いＨＥＲ３を有する（表５）。２４時間前に接種し、３７℃で成長させる）及び活性化されたＴ細胞（薬の直前に接種する。エフェクター：ターゲット＝５：１）を含む白３８４ウェルプレートに加えた。さらに７２時間後、２０ｕｌのＢｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をウェルに加え、Clariostarプレートリーダーを用いてルシフェラーゼ処理された腫瘍細胞の生存率に対する発光を確定した。データをシグモイド関数にフィットしてＥＣ５０値を計算した（図３）。図３Ａに示されるＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞は、ＥＣ５０が０．０１５７５ｐＭ（ＳＩ－１Ｐ１）、０．０１６４６ｐＭ（ＥＧＦＲ－テトラ－ＧＮＣ 対照抗体）及び１．８８２ ｐＭ（ＦＩＴＣ－四重特異性対照抗体）であり、図３Ｂに示される細胞は、ＥＣ５０が１．１６１ｐＭ（ＳＩ－１Ｐ１）、１．６３５ｐＭ（ＥＧＦＲ－テトラ－ＧＮＣ対照抗体）、３７３６２００ｐＭ（ＦＩＴＣ－四重特異性抗体）及び４５００ｐＭ（二重特異性対照抗体）であった。データは、結合特異性の数が増えると、ペンタＧＮＣ抗体は、結合特異性が少ない対照抗体と比較して、より高いＴＤＣＣ効力を発揮することを示している。
【0104】
実施例６：結合ドメインとするＮＫＧ２Ｄ受容体
結合特異性の数の増加により、ＧＮＣ抗体は、Ｔ細胞だけでなく、Ｔ細胞のサブセット、ナチュラルキラー細胞及び他のタイプの免疫細胞にも結合する。一方、追加の結合特異性は、標的細胞に対する細胞応答又は認識に取って代わることができる。例えば、ＮＫＧ２Ｄは、そのリガンドが細胞ストレス中に誘導されるため、又はウイルス感染又はがんなどのゲノムストレスの結果として形質転換細胞及び感染細胞を検出及び排除するための主要な認識受容体である。ヒトにおいて、ＮＫＧ２Ｄは、ＮＫ細胞、Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞によって発現される。ＮＫ細胞において、ＮＫＧ２Ｄは、活性化受容体として機能し、それ自体が細胞毒性を引き起こすことができる。ＣＤ８＋Ｔ細胞において、ＮＫＧ２Ｄの機能は、共刺激シグナルを伝送してそれらを活性化させることである。ＮＫＧ２ＤをＧＮＣ抗体のための結合特異性として追加することにより、抗体の単一多機能治療剤としての細胞毒性と有効性を向上させることができる。本明細書において、ペンタＧＮＣ抗体であるＳＩ－４９Ｐ１及びＳＩ－４９Ｐ３（それぞれ配列番号１７－２０及び配列番号２１－２４）は、Ｄ５にＮＫＧ２Ｄ 受容体を結合ドメインとして追加することにより作製された（表１）。ヒトＭＩＣＡに対するＳＩ－４９Ｐ３のＮＫＧ２Ｄの親和性（表４）は、期待される範囲内にあることが見られ、ＮＫＧ２Ｄは、ペンタＧＮＣ抗体がそのリガンドに結合するための受容体として機能できることを示している。
結合特異性の数の増加により、ＧＮＣ抗体は、Ｔ細胞だけでなく、Ｔ細胞のサブセット、ナチュラルキラー細胞及び他のタイプの免疫細胞にも結合する。一方、追加の結合特異性は、標的細胞に対する細胞応答又は認識に取って代わることができる。例えば、ＮＫＧ２Ｄは、そのリガンドが細胞ストレス中に誘導されるため、又はウイルス感染又はがんなどのゲノムストレスの結果として形質転換細胞及び感染細胞を検出及び排除するための主要な認識受容体である。ヒトにおいて、ＮＫＧ２Ｄは、ＮＫ細胞、Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞によって発現される。ＮＫ細胞において、ＮＫＧ２Ｄは、活性化受容体として機能し、それ自体が細胞毒性を引き起こすことができる。ＣＤ８＋Ｔ細胞において、ＮＫＧ２Ｄの機能は、共刺激シグナルを伝送してそれらを活性化させることである。ＮＫＧ２ＤをＧＮＣ抗体のための結合特異性として追加することにより、抗体の単一多機能治療剤としての細胞毒性と有効性を向上させることができる。本明細書において、ペンタＧＮＣ抗体であるＳＩ－４９Ｐ１及びＳＩ－４９Ｐ３（それぞれ配列番号１７－２０及び配列番号２１－２４）は、Ｄ５にＮＫＧ２Ｄ 受容体を結合ドメインとして追加することにより作製された（表１）。ヒトＭＩＣＡに対するＳＩ－４９Ｐ３のＮＫＧ２Ｄの親和性（表４）は、期待される範囲内にあることが見られ、ＮＫＧ２Ｄは、ペンタＧＮＣ抗体がそのリガンドに結合するための受容体として機能できることを示している。
【0105】
ＳＩ－４９Ｐ３及びＳＩ－４９Ｐ１は、両方ともＦａｂ領域により１つの腫瘍抗原を認識することができるとともに、多重結合特異性をＣＤ３、ＰＤ－Ｌ１、４－１ＢＢ及びＮＫＧ２Ｄに拡張する。ＳＩ－４９Ｐ３がＴ細胞活性化の能力を保持することを証明するために、ＢｘＰＣ３細胞を解離試薬（ＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ）で処理した後、クワドリプリケート（ｑｕａｄｒｕｐｌｉｃａｔｅ）でＢｉｏＴｅｋ ＥＬ４０６を用いて１５００細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレートに接種し、２４時間付着させた。その後、Ｊｕｒｋａｔ ＣＤ３ ＮＦＡＴ エフェクター細胞（Ｊｕｒｋａｔ Ｌｕｃｉａ細胞，Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を５：１の細胞比で加え、ＧＮＣ試薬を５０ｎＭから０．５ｆＭまで１０点１０倍段階希釈で加え、４時間インキュベートした。Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ試薬を加えて読み出し、Clariostar Ｐｌｕｓマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ－Ｌａｂｔｅｃｈ）で発光を測定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍにより対数スケールでデータをプロットし、非線形可変勾配方程式にフィットした（図４Ａ）。データは、ＮＫＧ２Ｄ受容体の追加がＴ細胞活性化に影響を与えず、ペンタＧＮＣ抗体が効果的なＴ細胞活性化を誘発することができる（ＥＣ５０＝８８．１ｐＭ）とともに、Ｔ細胞抗原に関与して腫瘍細胞を標的とすることができる。
【0106】
ＳＩ－４９Ｐ１を用いてペンタＧＮＣ抗体のＮＫＧ２ＤクラスのＴＤＣＣを評価した。対照抗体は、ＰＤ－Ｌ１と４－１ＢＢの両方に対する結合特異性が欠如したトリＧＮＣ抗体、及びＮＫＧ２Ｄ受容体が欠如したテトラＧＮＣ抗体 を含んだ。段階希釈（０から３０ｎＭ；希釈倍率１から５）されたＧＮＣタンパク質を、５０ｕｌの総体積でルシフェラーゼ処理されたＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（ＭＩＣＡ及びメソテリン発現；２４時間前に接種し、３７℃で成長させる）及び活性化Ｔ細胞（薬の直前に接種する。エフェクター：ターゲット＝５：１）を含む白３８４ウェルプレートに加えた。さらに７２時間後、２０ｕｌのＢｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をウェルに加え、Clariostarプレートリーダーを用いてルシフェラーゼ処理された腫瘍細胞生存率に対する発光を確定した。データをシグモイド関数にフィットしてＥＣ５０値を計算した結果、０．１８６５ｐＭ（ＳＩ－４９Ｐ１）、０．３４３３ｐＭ（トリＧＮＣ 対照抗体）及び５．３５６ｐＭ（テトラＧＮＣ 対照抗体）であった（図４Ｂ）。データは、ＮＫＧ２Ｄ 受容体をテトラＧＮＣ抗体に追加することにより、ＴＤＣＣの効力が向上し、αＰＤ－Ｌ１及びα４－１ＢＢドメインをＮＫＧ２Ｄに対して結合特異性を有するトリＧＮＣ抗体に追加することにより、ＴＤＣＣの効力が顕著に向上することを示している。言い換えれば、ＧＮＣ抗体は、複数の結合特異性に適応して標的細胞（例えば、がん）に対する最適化免疫応答を調節、協調及び誘導することができる。
【0107】
実施例７：抗体様ＧＮＣタンパク質のＤ２にあるＮＫＧ２Ｄ 受容体
Ｄ２に天然受容体を有する抗体様ＧＮＣタンパク質の効用を試験するために、ヒトＮＫＧ２Ｄ（残基Ｆ７８からＶ２１６）のための配列をクローンしてＳＩ－４９Ｐ１０（αＣＤ３ｘＮＫＧ２ＤｘαＰＤ－Ｌ１ｘα４－１ＢＢｘαＥＧＦＲ、配列番号１１７－２００）をコードする発現プラスミドのコンテキストにおけるＤ２にあるＶＨ及びＶＬドメインを置換した。上記の材料と方法に従ってＳＩ－４９Ｐ１０を発現し、プロテインＡ精製した後、非常に低い凝集（分析ＳＥＣ：目標ピーク９５．６４％）を有し、重鎖のＤ２に非抗体結合部分（例えば、ＮＫＧ２Ｄ 受容体）を有する抗体様ＧＮＣタンパク質は、非常に安定する可能性が高いことを示している。ペンタＧＮＣタンパク質ＳＩ－４９Ｐ６（αＣＤ３ｘＮＫＧ２ＤｘαＰＤ－Ｌ１ｘα４－１ＢＢｘαＣＤ１９、配列番号１２３－１２６）及びＳＩ－４９Ｐ７（αＣＤ３ｘＮＫＧ２ＤｘαＰＤ－Ｌ１ｘ４１ＢＢＬトリマーｘαＣＤ１９、配列番号１２７－１３０）を上記と同様にクローン、発現及び精製した。
Ｄ２に天然受容体を有する抗体様ＧＮＣタンパク質の効用を試験するために、ヒトＮＫＧ２Ｄ（残基Ｆ７８からＶ２１６）のための配列をクローンしてＳＩ－４９Ｐ１０（αＣＤ３ｘＮＫＧ２ＤｘαＰＤ－Ｌ１ｘα４－１ＢＢｘαＥＧＦＲ、配列番号１１７－２００）をコードする発現プラスミドのコンテキストにおけるＤ２にあるＶＨ及びＶＬドメインを置換した。上記の材料と方法に従ってＳＩ－４９Ｐ１０を発現し、プロテインＡ精製した後、非常に低い凝集（分析ＳＥＣ：目標ピーク９５．６４％）を有し、重鎖のＤ２に非抗体結合部分（例えば、ＮＫＧ２Ｄ 受容体）を有する抗体様ＧＮＣタンパク質は、非常に安定する可能性が高いことを示している。ペンタＧＮＣタンパク質ＳＩ－４９Ｐ６（αＣＤ３ｘＮＫＧ２ＤｘαＰＤ－Ｌ１ｘα４－１ＢＢｘαＣＤ１９、配列番号１２３－１２６）及びＳＩ－４９Ｐ７（αＣＤ３ｘＮＫＧ２ＤｘαＰＤ－Ｌ１ｘ４１ＢＢＬトリマーｘαＣＤ１９、配列番号１２７－１３０）を上記と同様にクローン、発現及び精製した。
【0108】
ＮＫＧ２Ｄダイマーが完全な機能性を保持することを確保するために、ヒトＭＩＣＡ に対するＯｃｔｅｔ結合を評価した。ＳＩ－４９Ｐ１０をＡＨＣチップ上にロードし、ＨｉｓタグＭＩＣＡに結合した。抽出したＫＤ値により、ＮＫＧ２ＤがＤ２位に位置する場合に結合活性を保持することが確認された（表４）。ＳＩ－４９Ｐ１０は、ＫＤ値が１．８４ ｎＭであった。比較として、ＳＩ－４９Ｐ３（Ｄ５にあるＮＫＧ２Ｄ ダイマー）は、類似のＫＤ値１．３９ｎＭを有した。ＳＩ－４９Ｐ１０の他のドメインもそれらの同種抗原に対して高い結合親和性を保持した（表４）。同様に、ＭＩＣＡに対するＳＩ－４９Ｐ６及びＳＩ－４９Ｐ７の結合は、ビオチン化ヒトＭＩＣＡをＳＡチップにロードし、分析物とするＧＮＣタンパク質の段階希釈物（０から１００ｎＭ）との結合を観察することにより決定された。得られたＫＤ値は７．７６３ｎＭ（ＳＩ－４９Ｐ６）及び１０．６７ｎＭ（ＳＩ－４９Ｐ７）であり、Ｄ２位にある受容体タンパク質がターゲット結合を保持することがさらに実証された（表４）。抗原をロードされたリガンドとするこれらのＫＤ値は、 ＧＮＣタンパク質がロードされた実験と比較して親和性がやや低く、これは、リガンドとしてロードされたときのＭＩＣＡタンパク質の不活性な立体配座又は不完全に露出したエピトープによる可能性がある。それにもかかわらず、Ｄ２位にＮＫＧ２Ｄを有するこれらのタンパク質によって誘発されたＭＩＣＡ担持ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に対する強力なフェムトモル（＜１ｐＭ）ＴＤＣＣ（図８）は、ＮＫＧ２Ｄ 受容体がＤ２位に活性結合を保持することを示している。これによって、ＧＮＣプラットフォームは、各ドメインの配置位置に対する適応性が非常に高い。
【0109】
実施例８：結合ドメインとする４－１ＢＢリガンド
４－１ＢＢは、活性化されたＴ細胞及びＮＫ細胞によって発現される共刺激免疫チェックポイントＴＮＦＲ受容体である。４－１ＢＢリガンド又はＣＤ８＋Ｔ細胞上のアゴニスト抗体による活性化は、増殖、サイトカイン産生及び生存の増加をもたらす。４－１ＢＢ媒介免疫応答を最適化するために、４－１ＢＢ活性化レポーターバイオアッセイにより異なるドメインの機能性を評価した。４－１ＢＢ活性化アッセイは、Ｐｒｏｍｅｇａ ４－１ＢＢバイオアッセイキット（ＳＫＵ：ＪＡ２３５１）の方法に基づくものである。このアッセイは、ヒト４－１ＢＢを発現する遺伝子改変Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞株及び４－１ＢＢリガンド／アゴニスト抗体刺激に応答可能な応答エレメントによって駆動されるルシフェラーゼレポーター（４－１ＢＢ エフェクター細胞と呼ばれる）から構成される。４－１ＢＢ エフェクター細胞を１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ－１６４０中で培養する。このアッセイの前に、これらの細胞を計数して３８４ウェル（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３５７０）に５００細胞／ウェルで再播種する。９６ウェル希釈ブロックをロボット（Ｏｐｅｎｔｒｏｎｓ ＯＴ－２液体処理ロボット）で３８４ウェル象限にスタンプし、被験物質実験をクワドリプリケートで実行する。４－１ＢＢ アッセイプレートを６時間インキュベートした。Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイキットを用いて４－１ＢＢ活性化曲線を読み取った。簡単に言えば、４－１ＢＢ アッセイプレートに２０ｕＬ添加して約１５ｍｉｎインキュベートした後、ＢＭＧ Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒプレートリーダーで得られた発光を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを用いて４ＰＬ曲線により活性化曲線を分析して作製した（図５）。結果から分かるように、モノマー４－１ＢＢリガンド、モノマーＦｃ及び抗４－１ＢＢ ｓｃＦｖと比較して、４－１ＢＢリガンドトリマー（４－１ＢＢＬトリマー、配列番号１１３－１１４）は４－１ＢＢシグナル伝達の強活性化を誘導する。Ｄ４に４－１ＢＢＬトリマーを結合ドメインとして有するように、ペンタＧＮＣ抗体であるＳＩ－５５Ｐ４、ＳＩ－５５Ｐ１０及びＳＩ－７９Ｐ３（それぞれ配列番号２９－３２、３７－４０、４９－５２）を作製した（表１及び図７）。
４－１ＢＢは、活性化されたＴ細胞及びＮＫ細胞によって発現される共刺激免疫チェックポイントＴＮＦＲ受容体である。４－１ＢＢリガンド又はＣＤ８＋Ｔ細胞上のアゴニスト抗体による活性化は、増殖、サイトカイン産生及び生存の増加をもたらす。４－１ＢＢ媒介免疫応答を最適化するために、４－１ＢＢ活性化レポーターバイオアッセイにより異なるドメインの機能性を評価した。４－１ＢＢ活性化アッセイは、Ｐｒｏｍｅｇａ ４－１ＢＢバイオアッセイキット（ＳＫＵ：ＪＡ２３５１）の方法に基づくものである。このアッセイは、ヒト４－１ＢＢを発現する遺伝子改変Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞株及び４－１ＢＢリガンド／アゴニスト抗体刺激に応答可能な応答エレメントによって駆動されるルシフェラーゼレポーター（４－１ＢＢ エフェクター細胞と呼ばれる）から構成される。４－１ＢＢ エフェクター細胞を１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ－１６４０中で培養する。このアッセイの前に、これらの細胞を計数して３８４ウェル（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３５７０）に５００細胞／ウェルで再播種する。９６ウェル希釈ブロックをロボット（Ｏｐｅｎｔｒｏｎｓ ＯＴ－２液体処理ロボット）で３８４ウェル象限にスタンプし、被験物質実験をクワドリプリケートで実行する。４－１ＢＢ アッセイプレートを６時間インキュベートした。Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイキットを用いて４－１ＢＢ活性化曲線を読み取った。簡単に言えば、４－１ＢＢ アッセイプレートに２０ｕＬ添加して約１５ｍｉｎインキュベートした後、ＢＭＧ Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒプレートリーダーで得られた発光を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを用いて４ＰＬ曲線により活性化曲線を分析して作製した（図５）。結果から分かるように、モノマー４－１ＢＢリガンド、モノマーＦｃ及び抗４－１ＢＢ ｓｃＦｖと比較して、４－１ＢＢリガンドトリマー（４－１ＢＢＬトリマー、配列番号１１３－１１４）は４－１ＢＢシグナル伝達の強活性化を誘導する。Ｄ４に４－１ＢＢＬトリマーを結合ドメインとして有するように、ペンタＧＮＣ抗体であるＳＩ－５５Ｐ４、ＳＩ－５５Ｐ１０及びＳＩ－７９Ｐ３（それぞれ配列番号２９－３２、３７－４０、４９－５２）を作製した（表１及び図７）。
【0110】
ＴＤＣＣアッセイによりＭＩＣＡ担持ＭＤＡ－ＭＢ－２３１ターゲット細胞を用いてＤ２位にＮＫＧ２Ｄを有するＧＮＣタンパク質の生物活性を確定した（図８）。ターゲット細胞：エフェクター細胞比は１：５であり、薬物希釈液及びＴ細胞を腫瘍細胞に加えた後、このアッセイを７２時間実行した。得られたＥＣ５０値は非常に有効であり（ＳＩ－４９Ｐ６、０．７３６６ｐＭ及びＳＩ－４９Ｐ７、０．１０９４）であり、Ｔ細胞を標的として腫瘍細胞を殺すＮＫＧ２Ｄ の能力を確認している。したがって、受容体ＮＫＧ２Ｄを結合ドメインとしてＧＮＣのＤ２位に置くことにより、強力なＴＤＣＣを誘発する安定したＧＮＣタンパク質が得られる。
【0111】
実施例９：ヒト化ＥＧＦＲ結合ドメイン
セツキシマブは、ＥＧＦＲ発現転移性結腸直腸がん、非小細胞肺がん、及び頭頸部がんを治療するためのキメラマウス／ヒトモノクローナル抗体である。ヒト化抗体が得られる。本実施例において、抗ＥＧＦＲ結合（Ｈ１、Ｈ４、Ｈ７及びＨ７－ステープル）をコードするヒト化配列（それぞれ配列番号６９－７２、７３－７６、７７－８０及び８１－８４）を抗ＥＧＦＲ（Ｄ２）ペンタＧＮＣ抗体（ＳＩ－７７Ｐ１）及び抗ＥＧＦＲ（Ｄ１）ペンタＧＮＣ抗体（それぞれＳＩ－５５Ｐ３、ＳＩ－５５Ｐ４、ＳＩ－７９Ｐ２、ＳＩ－７９Ｐ３及びＳＩ－５５Ｐ９）（それぞれ配列番号２５－２８、２９－３２、４５－４８、４９－５２、３３－３６）を産生する発現カセットにクローンした（表７）。それぞれの発現カセットを２５ｍＬのＥｘｐｉＣＨＯにトランスフェクションして８日間発現した後、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィーによりそれぞれのペンタＧＮＣ抗体を収集して精製した。良好な力価を有する抗体が得られた（表７）。プロテインＡ精製後の分析的なＳＥＣデータは、ヒト化抗ＥＧＦＲドメインを有するペンタＧＮＣ抗体が低凝集で発現され得ることを実証している（表７）。Ｏｃｔｅｔを用いてヒト化抗ＥＧＦＲドメイン Ｈ１、Ｈ４又はＨ７を含むペンタＧＮＣ抗体がそれぞれヒトＥＧＦＲに結合可能であることを検証した（図６ 及び表７）。それぞれのペンタＧＮＣ抗体をＡＨＣセンサにより１０μｇ／ｍｌでロードし、段階希釈（最大２００ｎＭ、１：２．５希釈）又は単一の１００ｎＭ濃度のＨｉｓタグヒトＥＧＦＲに結合した。得られた１：１結合モデルに対するグローバルフィッティングは、ペンタＧＮＣ抗体が低ナノモル範囲の親和性でＥＧＦＲに結合することを実証している（表７）。
セツキシマブは、ＥＧＦＲ発現転移性結腸直腸がん、非小細胞肺がん、及び頭頸部がんを治療するためのキメラマウス／ヒトモノクローナル抗体である。ヒト化抗体が得られる。本実施例において、抗ＥＧＦＲ結合（Ｈ１、Ｈ４、Ｈ７及びＨ７－ステープル）をコードするヒト化配列（それぞれ配列番号６９－７２、７３－７６、７７－８０及び８１－８４）を抗ＥＧＦＲ（Ｄ２）ペンタＧＮＣ抗体（ＳＩ－７７Ｐ１）及び抗ＥＧＦＲ（Ｄ１）ペンタＧＮＣ抗体（それぞれＳＩ－５５Ｐ３、ＳＩ－５５Ｐ４、ＳＩ－７９Ｐ２、ＳＩ－７９Ｐ３及びＳＩ－５５Ｐ９）（それぞれ配列番号２５－２８、２９－３２、４５－４８、４９－５２、３３－３６）を産生する発現カセットにクローンした（表７）。それぞれの発現カセットを２５ｍＬのＥｘｐｉＣＨＯにトランスフェクションして８日間発現した後、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィーによりそれぞれのペンタＧＮＣ抗体を収集して精製した。良好な力価を有する抗体が得られた（表７）。プロテインＡ精製後の分析的なＳＥＣデータは、ヒト化抗ＥＧＦＲドメインを有するペンタＧＮＣ抗体が低凝集で発現され得ることを実証している（表７）。Ｏｃｔｅｔを用いてヒト化抗ＥＧＦＲドメイン Ｈ１、Ｈ４又はＨ７を含むペンタＧＮＣ抗体がそれぞれヒトＥＧＦＲに結合可能であることを検証した（図６ 及び表７）。それぞれのペンタＧＮＣ抗体をＡＨＣセンサにより１０μｇ／ｍｌでロードし、段階希釈（最大２００ｎＭ、１：２．５希釈）又は単一の１００ｎＭ濃度のＨｉｓタグヒトＥＧＦＲに結合した。得られた１：１結合モデルに対するグローバルフィッティングは、ペンタＧＮＣ抗体が低ナノモル範囲の親和性でＥＧＦＲに結合することを実証している（表７）。
【0112】
ヘキサＧＮＣ抗体を産生するために、ヒト化抗ＥＧＦＲドメインＨ７（配列番号７７－８０）を、抗ＥＧＦＲ ヘキサＧＮＣ抗体を産生するための発現カセットにクローンした。ヒト化結合ドメインをヘキサＧＮＣ抗体ＳＩ－７７Ｈ４（配列番号６１－６４）及びＳＩ－５５Ｈ１１（配列番号５３－５６）におけるＤ１にあるＦａｂ又はｓｃＦｖに置いた。対照抗体ＳＩ－７７Ｈ５（配列番号６５－６８）は、セツキシマブマウスによってコードされる抗ＥＧＦＲ結合Ｆａｂ領域を含む。発現カセットを２５ｍＬのＥｘｐｉＣＨＯにトランスフェクションして８日間発現した後、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィー によりそれぞれのヘキサＧＮＣ抗体を収集して精製した。良好な力価を有するヘキサＧＮＣ抗体が得られた（表８）。プロテインＡ精製後の分析的なＳＥＣデータは、ヒト化抗ＥＧＦＲドメインを含むヘキサＧＮＣ抗体がそれぞれ低凝集で発現され得ることを実証している（表８）。Ｏｃｔｅｔを用いてヒト化抗ＥＧＦＲドメインを含むこれらのヘキサＧＮＣ抗体はそれぞれヒトＥＧＦＲに結合可能であることを検証した（表４及び表８）。ヘキサＧＮＣ抗体をＡＨＣセンサにより１０μｇ／ｍｌでロードし、段階希釈（最大２００ｎＭ、１：２．５希釈）又は単一の１００ｎＭ濃度のＨｉｓタグヒトＥＧＦＲに結合した。得られた１：１結合モデルに対するグローバルフィッティングは、それぞれのヘキサＧＮＣ抗体が低ナノモル範囲の親和性でＥＧＦＲに結合することを実証している（表８）。
【0113】
実施例１０：ヒト化ＣＤ１９結合ドメイン
ＣＤ１９は、Ｂリンパ球の発生とリンパ腫の診断のためのバイオマーカーである。ＣＤ１９特異的キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）に基づくＣＤ１９標的療法は、それらの抗腫瘍能力によりＣＤ１９＋リンパ腫及び白血病（例えば、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病及び急性リンパ性白血病）の患者に使用されている。本明細書において、ヒト化ＣＤ１９ 結合ドメイン が望ましい。
ＣＤ１９は、Ｂリンパ球の発生とリンパ腫の診断のためのバイオマーカーである。ＣＤ１９特異的キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）に基づくＣＤ１９標的療法は、それらの抗腫瘍能力によりＣＤ１９＋リンパ腫及び白血病（例えば、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病及び急性リンパ性白血病）の患者に使用されている。本明細書において、ヒト化ＣＤ１９ 結合ドメイン が望ましい。
【0114】
全ての計算ステップは、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｔｕｄｉｏパッケージ（Ｄａｓｓａｕｌｔ Ｓｙｓｔｅｍｅｓ）を用いて実行された。まず、マウスＢＵ１２配列を使用して構造モデルを作製した。隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）を用いて入力配列における抗体フレームワーク領域を同定して抗体可変ドメインのデータベースにアライメントし、ＭＯＤＥＬＬＥＲソフトウェアソフトウェアを用いてこのアライメントによりモデルを構築してコアリングした。ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１及びＣＤＲＨ２領域の既知の規範的クラスへの構造マッピングによりＣＤＲループモデリングを行い、フレームワークと同様にループモデルを構築した。マウスＢＵ１２ 抗体に由来のフレームワーク領域をアライメントし、最も近いヒト生殖細胞系列配列にマッチングし、重要な構造残基を除いて、ＣＤＲ領域をヒト配列にコピーした（Ｖｅｒｎｉｅｒ ｒｅｓｉｄｕｅｓ［Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，２００８］）。以前に構築された構造モデルを安定させると予測された変異をＲＭＳ勾配許容値３で１０００ステップの最急降下法により計算して評価した後、共役勾配最小化を行い、個体及び組み合わせた－ΔΔＧ対初期モデルに基づいて頻繁なヒト残基にマッチングする安定化変異を選択した。Ａｂｈｉｎａｎｄａｎ及びＭａｒｔｉｎの方法（２００７）に基づいてＡｂｙｓｉｓウェブサーバーにより、得られた最終的な配列のヒト化を試験した。
【0115】
Ｂ細胞悪性腫瘍を標的とするＣＤ１９への結合特異性をペンタ又はヘキサＧＮＣ抗体に付与するに、 ｔｈｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｅｎｃｏｄｉｎｇ 抗ＣＤ１９ＶＬ及びＶＨドメインをコードする配列を、修飾ＶＬを有する配列番号８７、８８、１２１、１２２、１３１、１３２並びに修飾ＶＬ及びＲ１９Ｓ変異含有ＶＨを有する配列番号８５、８６、８７、８８（表１及び実施例１のＲ１９Ｓ 変異）から選択し、（Ｇ４Ｓ）ｘ４リンカーに結合して抗ＣＤ１９ｓｃＦｖドメインを形成した。対応する遺伝子配列をペンタ又はヘキサＧＮＣ抗体の異なる位置にクローンし、制限酵素を用いてｐＴＴ５ 発現プラスミドに消化して適切な重鎖又は軽鎖部分を得た。上記のように表１に示される抗ＣＤ１９ペンタＧＮＣ及びヘキサＧＮＡ抗体を作製して特徴づけた。ＣＤ１９結合親和性の Ｏｃｔｅｔ分析は、各ＧＮＣ抗体がＧＮＣ抗体の軽鎖部分 モノマーに置かれる場合期待範囲内でＣＤ１９結合親和性を保持することを示している（表４）。
【0116】
実施例１１：最適化結合ドメインを有するペンタＧＮＣ抗体
ＥＧＦＲ、ＣＤ１９及び４－１ＢＢ 受容体のための最適化特異的結合により、ＴＤＣＣアッセイにおいてペンタＧＮＣ抗体を評価した。ＳＩ－５５Ｐ９及びＳＩ－５５Ｐ１０（それぞれ配列番号３３－３６及び３７－４０）は、同じ結合特異性を有する一対のペンタＧＮＣ抗体である。ＳＩ－５５Ｐ９は、ヒト化抗ＥＧＦＲ結合ドメインを有し、ＳＩ－５５Ｐ１０は、４－１ＢＢＬトリマーを使用してＳＩ－５５Ｐ９における抗４－１ＢＢ結合ドメインに対して４－１ＢＢシグナル伝達を活性化する。ＴＤＣＣアッセイにおけるこれらの違いの影響を評価するために、ペンタＧＮＣタンパク質 ＳＩ－１Ｐ１、ＳＩ－５５Ｐ９及びＳＩ－５５Ｐ１０の段階希釈物（０から３０ ｎＭ；１から５希釈倍率）を、総体積５０ｕｌでルシフェラーゼ処理されたＢｘＰＣ３（高ＥＧＦＲ発現）細胞（２４時間前に接種し、３７℃で成長させる）及び活性化されたＴ細胞（薬の直前に接種する。エフェクター：ターゲット＝５：１（ＳＩ－１Ｐ１）、７：１（ＳＩ－５５Ｐ９及びＳＩ－５５Ｐ１０））を含む白３８４ウェルプレートに添加した。さらに７２時間後、２０ｕｌのＢｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をウェルに加え、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒプレートリーダーを用いてルシフェラーゼ処理された腫瘍細胞の生存率に対する発光を確定した。図７に示すように、ＳＩ－１Ｐ１と比較して、ＳＩ－５５Ｐ９及びＳＩ－５５Ｐ１０の効力は互いに類似した。データをシグモイド関数にフィットしてＥＣ５０値を計算した結果、０．２８１４ｐＭ（ＳＩ－１Ｐ１）、０．４８７１ｐＭ（ＳＩ－５５Ｐ９）及び０．７３５８ｐＭ（ＳＩ－５５Ｐ１０）であり、いずれもピコモルの範囲であった。この結果から分かるように、結合特異性の組成は、ＴＤＣＣアッセイにおけるペンタＧＮＣ抗体の効力を決定し、他のインビトロ及びインビボアッセイにより各結合ドメインの最適化をより適切に評価することができる。
ＥＧＦＲ、ＣＤ１９及び４－１ＢＢ 受容体のための最適化特異的結合により、ＴＤＣＣアッセイにおいてペンタＧＮＣ抗体を評価した。ＳＩ－５５Ｐ９及びＳＩ－５５Ｐ１０（それぞれ配列番号３３－３６及び３７－４０）は、同じ結合特異性を有する一対のペンタＧＮＣ抗体である。ＳＩ－５５Ｐ９は、ヒト化抗ＥＧＦＲ結合ドメインを有し、ＳＩ－５５Ｐ１０は、４－１ＢＢＬトリマーを使用してＳＩ－５５Ｐ９における抗４－１ＢＢ結合ドメインに対して４－１ＢＢシグナル伝達を活性化する。ＴＤＣＣアッセイにおけるこれらの違いの影響を評価するために、ペンタＧＮＣタンパク質 ＳＩ－１Ｐ１、ＳＩ－５５Ｐ９及びＳＩ－５５Ｐ１０の段階希釈物（０から３０ ｎＭ；１から５希釈倍率）を、総体積５０ｕｌでルシフェラーゼ処理されたＢｘＰＣ３（高ＥＧＦＲ発現）細胞（２４時間前に接種し、３７℃で成長させる）及び活性化されたＴ細胞（薬の直前に接種する。エフェクター：ターゲット＝５：１（ＳＩ－１Ｐ１）、７：１（ＳＩ－５５Ｐ９及びＳＩ－５５Ｐ１０））を含む白３８４ウェルプレートに添加した。さらに７２時間後、２０ｕｌのＢｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をウェルに加え、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒプレートリーダーを用いてルシフェラーゼ処理された腫瘍細胞の生存率に対する発光を確定した。図７に示すように、ＳＩ－１Ｐ１と比較して、ＳＩ－５５Ｐ９及びＳＩ－５５Ｐ１０の効力は互いに類似した。データをシグモイド関数にフィットしてＥＣ５０値を計算した結果、０．２８１４ｐＭ（ＳＩ－１Ｐ１）、０．４８７１ｐＭ（ＳＩ－５５Ｐ９）及び０．７３５８ｐＭ（ＳＩ－５５Ｐ１０）であり、いずれもピコモルの範囲であった。この結果から分かるように、結合特異性の組成は、ＴＤＣＣアッセイにおけるペンタＧＮＣ抗体の効力を決定し、他のインビトロ及びインビボアッセイにより各結合ドメインの最適化をより適切に評価することができる。
【0117】
実施例１２：リダイレクトＴ細胞の細胞毒性
任意の抗体ベースの結合ドメインは、Ｆａｂ又はｓｃＦｖフォーマットに変換してＧＮＣ抗体に直接挿入することができる。例えば、ＧＮＣ抗体は、第５及び／又は第６結合ドメインを軽鎖部分に追加することを特徴とする。重鎖上の結合特異性が頻繁に使用されるＣＤ３、ＰＤ－Ｌ１及び４－１ＢＢなどのターゲットに専用できる場合、ＧＮＣプラットフォームの有用性は、標的腫瘍抗原を選択し、柔軟性の低い重鎖を望ましい軽鎖部分とペアリングするという点で柔軟になることができる。本明細書において、３つのテトラＧＮＣ抗体を選択し（出願人の出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２４１０５；その全体が本明細書に組み込まれる）、インビトロリダイレクトＴ細胞細胞毒性（ＲＴＣＣ）アッセイ及びインビボヒト腫瘍異種移植モデルを用いて評価した。
任意の抗体ベースの結合ドメインは、Ｆａｂ又はｓｃＦｖフォーマットに変換してＧＮＣ抗体に直接挿入することができる。例えば、ＧＮＣ抗体は、第５及び／又は第６結合ドメインを軽鎖部分に追加することを特徴とする。重鎖上の結合特異性が頻繁に使用されるＣＤ３、ＰＤ－Ｌ１及び４－１ＢＢなどのターゲットに専用できる場合、ＧＮＣプラットフォームの有用性は、標的腫瘍抗原を選択し、柔軟性の低い重鎖を望ましい軽鎖部分とペアリングするという点で柔軟になることができる。本明細書において、３つのテトラＧＮＣ抗体を選択し（出願人の出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２４１０５；その全体が本明細書に組み込まれる）、インビトロリダイレクトＴ細胞細胞毒性（ＲＴＣＣ）アッセイ及びインビボヒト腫瘍異種移植モデルを用いて評価した。
【0118】
ＳＩ－３５Ｅ２０は、４－１ＢＢ（Ｄ１）、ＰＤ－Ｌ１（Ｄ２）、ＲＯＲ１（Ｄ３）及びＣＤ３（Ｄ４）に結合可能なテトラＧＮＣ抗体である（表１）。ＰＢＭＣ（シングルドナー）及び赤色蛍光標識腫瘍細胞を含む培養物の生細胞イメージングにより、４日間にわたってＲＴＣＣを誘導するＳＩ－３５Ｅ２０の能力を決定した。４：１（ＰＢＭＣ：Ａ５４９）の比率でＰＢＭＣ（５０，０００細胞／ｍＬ）を用いてＮｕｃＲｅｄ形質導入Ａ５４９肺腺がん細胞に対抗した。１ｎＭのＳＩ－３５Ｅ２０又はＧＮＣフリー（緩衝液のみ）を陰性対照としてアッセイウェルを三重反復測定し、ターゲット細胞の増殖を９４時間監視した。このデータは、ＳＩ－３５Ｅ２０が標的がん細胞の増殖を経時的に阻害できることを示している（図９）。
【0119】
ＳＩ－３８Ｅ１７は、ＣＤ３（Ｄ１）、ＣＤ１９（Ｄ２）、ＰＤ－Ｌ１（Ｄ３）及び４－１ＢＢ（Ｄ４）に結合可能なテトラＧＮＣ抗体である（表１）。Ｎａｌｍ－６Ｎｕｃ－ＧＦＰ（ヒト白血病細胞株）をターゲット細胞とし、１つのドナーからのＰＢＭＣをエフェクター細胞として使用してがん細胞に対するＳＩ－３８Ｅ１７媒介ＲＴＣＣの影響を評価した。ＲＴＣＣアッセイをＥ：Ｔ比＝１で行った。１００ｐＭで、ＩｎｃｕＣｙｔｅにより４８時間にわたってＳＩ－３８Ｅ１７媒介ＲＴＣＣを追跡してターゲット細胞の増殖を検出した。ＳＩ－３８Ｅ１７は、Ｎａｌｍ－６に対して強力なＲＴＣＣ機能活性を媒介した（図１０）。得られたデータは、テトラＧＮＣ抗体、例えば、ＳＩ－３８Ｅ１７が標的がん細胞の増殖を経時的に阻害できることを実証している。
【0120】
ＳＩ－３９Ｅ１８は、ＣＤ３、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＰＤ－Ｌ１及び４－１ＢＢに結合可能なテトラＧＮＣ抗体である。ＲＴＣＣ アッセイは、図１１に示すように、溶媒対照よりも多くの細胞殺傷を確認した。図１１には、３つの異なるＰＢＭＣドナーについて経時的な赤色蛍光強度の測定値を平均した。培養の最初の２４時間の蛍光強度で測定した結果、ＳＩ－３９Ｅ１８又は緩衝液対照の存在下でターゲット細胞の数が増加した。ここで、ターゲット細胞を添加する前に、エフェクター細胞をＳＩ－３９Ｅ１８又は対照と３日間プレインキュベートした。ターゲット細胞を培養物に添加した後の２４時間から４８時間の間には、ＳＩ－３９Ｅ１８刺激の存在下でターゲット細胞の数は、減少し始めた一方、緩衝液対照を含むウェルでは減少しなかった。４８時間後の両方の条件での緩衝液対照サンプルにおけるターゲット細胞のより適度な減少は、栄養物の枯渇又はＭＨＣミスマッチ標的細胞に対する同種Ｔ細胞応答に起因する可能性が高い。得られたデータは、テトラＧＮＣ抗体、例えば、ＳＩ－３９Ｅ１８が標的細胞の増殖を経時的に防止できることを実証している。
【0121】
実施例１３：ヒト腫瘍異種移植モデル
マウス異種移植モデルにおいて、インビボでの腫瘍増殖を遅くするＳＩ－３８Ｅ１７の能力を調べた（図１２）。ヒトＢ細胞白血病細胞（ＪＶＭ－３）を５×１０６ 細胞／マウスでＮＣＧマウスの右脇腹に皮下移植し、腫瘍体積が５０－８０ｍｍ３に達したときにドナーＰＢＭＣを２×１０７細胞／マウスで腹腔内注射した。各群は５匹の動物から構成され、表示用量（ｌａｂｅｌｅｄ ｄｏｓｅ）で１日１回静脈内投与した。ＳＩ－３８Ｅ１７投与後の腫瘍体積を図面に示す。１６日目に、溶媒群の腫瘍体積は１２９８ｍｍ３であった。ＳＩ－３８Ｅ１７の３つの用量は、全て顕著な腫瘍抑制効果を示し、そのうち、中間用量０．００５ｍｇ（薬物：ＴＣＲ＝１２．５：１）の腫瘍抑制は最も良い（ＴＧＩ＝８４％）。溶媒対照群のマウスは、全て２２日目の前に死亡した一方、４０日目の前に低用量群で１匹、中間用量群で３匹、高用量群で１匹のマウスは、腫瘍が除去された。よって、テトラＧＮＣ抗体、例えば、ＳＩ－３８Ｅ１７は、複数の用量にわたってインビボで強い腫瘍抑制効果を示す。
マウス異種移植モデルにおいて、インビボでの腫瘍増殖を遅くするＳＩ－３８Ｅ１７の能力を調べた（図１２）。ヒトＢ細胞白血病細胞（ＪＶＭ－３）を５×１０６ 細胞／マウスでＮＣＧマウスの右脇腹に皮下移植し、腫瘍体積が５０－８０ｍｍ３に達したときにドナーＰＢＭＣを２×１０７細胞／マウスで腹腔内注射した。各群は５匹の動物から構成され、表示用量（ｌａｂｅｌｅｄ ｄｏｓｅ）で１日１回静脈内投与した。ＳＩ－３８Ｅ１７投与後の腫瘍体積を図面に示す。１６日目に、溶媒群の腫瘍体積は１２９８ｍｍ３であった。ＳＩ－３８Ｅ１７の３つの用量は、全て顕著な腫瘍抑制効果を示し、そのうち、中間用量０．００５ｍｇ（薬物：ＴＣＲ＝１２．５：１）の腫瘍抑制は最も良い（ＴＧＩ＝８４％）。溶媒対照群のマウスは、全て２２日目の前に死亡した一方、４０日目の前に低用量群で１匹、中間用量群で３匹、高用量群で１匹のマウスは、腫瘍が除去された。よって、テトラＧＮＣ抗体、例えば、ＳＩ－３８Ｅ１７は、複数の用量にわたってインビボで強い腫瘍抑制効果を示す。
【0122】
マウス異種移植モデルにおいて、インビボでの腫瘍増殖を遅くするＳＩ－３９Ｅ１８の能力を調べた（図１３）。ＮＣＧマウスの右脇腹に５×１０６個のヒト膀胱がんに由来のＵＭ－ＵＣ－３－ＥＧＦＲ ＶＩＩＩ細胞を接種した。腫瘍の平均体積が５０－８０ｍｍ３に達したときに、５×１０６／マウス（１００ｕｌ）のヒトＰＢＭＣを腹腔内に注射し、異なる用量のＳＩ－３９Ｅ１８を静脈内投与した。各群は５匹の動物から構成され、表示用量で１日１回、合計１８回静脈内投与された。投与の１日目をＤ１として定義した。ＳＩ－３９Ｅ１８投与後の腫瘍増殖を図面に示し、ＳＩ－３９Ｅ１８が複数の用量にわたって腫瘍増殖の強い抑制を誘導することを実証している。投与中止の日（Ｄ１８）には、全ての用量群（低用量群０．００１ｍｇ、中間用量群０．０１ｍｇ、高用量群０．１ｍｇ）では、腫瘍体積は３日間連続して０であった一方、溶媒群では体積は顕著に増大した。よって、テトラＧＮＣ抗体、例えば、ＳＩ－３９Ｅ１８は、複数の用量にわたってインビボで強い生物活性を示す。
【0123】
実施例１４：より完全な細胞毒性の発揮
ヘキサＧＮＣ抗体を単一抗体治療剤として作製して多機能性を調べた。ＳＩ－５５Ｈ１１（配列番号５３－５６）は、重鎖モノマー上のＣＤ３（Ｄ１）、ＥＧＦＲ（Ｄ２）、ＰＤ－Ｌ１（Ｄ３）、４－１ＢＢ（Ｄ４）及び軽鎖部分 モノマー上のＨＥＲ３（Ｄ５）、ＣＤ１９（Ｄ６）に対して結合特異性を有するヘキサＧＮＣ抗体である（表１）。ＴＤＣＣアッセイにより、Ｔ細胞上のＣＤ３（Ｄ１）及び腫瘍細胞上のＥＧＦＲ（Ｄ２）とＨＥＲ３（Ｄ５）の両方を標的とする三重特異性抗体と比較して、Ｔ細胞に媒介された腫瘍細胞の殺傷に対するＰＤ－Ｌ１及び４－１ＢＢの標的化の有無の影響を決定した（表４）。段階希釈（０から３０ｎＭ；希釈倍率１から５）されたトリ又はヘキサＧＮＣを、５０ｕｌの総体積でルシフェラーゼ処理されたＢｘＰＣ３（高ＥＧＦＲ発現）細胞（２４時間前に接種し、３７℃で成長させる）及び活性化されたＴ細胞（薬の直前に接種する。エフェクター：ターゲット＝５：１）を含む白３８４ウェルプレートに加えた。さらに７２時間後、２０ｕｌのＢｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をウェルに加え、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒプレートリーダーを用いてルシフェラーゼ処理された腫瘍細胞の生存率に対する発光を確定した。データをシグモイド関数にフィットしてＥＣ５０値及び最大殺傷を計算した（図１４）。データは、ヘキサＧＮＣ抗体が三重特異性抗体に比べてより完全な殺傷を発揮することを示している（底部プラトー＝４６．９２％生存率；ＳＩ－５５Ｈ１１ 底部プラトー＝２．９９２％生存率）。データは、ＣＤ３と共にＴ細胞を活性化すると同時に免疫調節タンパク質、例えば、ＰＤ－Ｌ１ 免疫チェックポイントを標的とし、４－１ＢＢを活性化することは、標的細胞に対する免疫系のＧＮＣ応答を誘導し、より完全な腫瘍の枯渇に導くための効果的な組み合わせ戦略である。
ヘキサＧＮＣ抗体を単一抗体治療剤として作製して多機能性を調べた。ＳＩ－５５Ｈ１１（配列番号５３－５６）は、重鎖モノマー上のＣＤ３（Ｄ１）、ＥＧＦＲ（Ｄ２）、ＰＤ－Ｌ１（Ｄ３）、４－１ＢＢ（Ｄ４）及び軽鎖部分 モノマー上のＨＥＲ３（Ｄ５）、ＣＤ１９（Ｄ６）に対して結合特異性を有するヘキサＧＮＣ抗体である（表１）。ＴＤＣＣアッセイにより、Ｔ細胞上のＣＤ３（Ｄ１）及び腫瘍細胞上のＥＧＦＲ（Ｄ２）とＨＥＲ３（Ｄ５）の両方を標的とする三重特異性抗体と比較して、Ｔ細胞に媒介された腫瘍細胞の殺傷に対するＰＤ－Ｌ１及び４－１ＢＢの標的化の有無の影響を決定した（表４）。段階希釈（０から３０ｎＭ；希釈倍率１から５）されたトリ又はヘキサＧＮＣを、５０ｕｌの総体積でルシフェラーゼ処理されたＢｘＰＣ３（高ＥＧＦＲ発現）細胞（２４時間前に接種し、３７℃で成長させる）及び活性化されたＴ細胞（薬の直前に接種する。エフェクター：ターゲット＝５：１）を含む白３８４ウェルプレートに加えた。さらに７２時間後、２０ｕｌのＢｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をウェルに加え、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒプレートリーダーを用いてルシフェラーゼ処理された腫瘍細胞の生存率に対する発光を確定した。データをシグモイド関数にフィットしてＥＣ５０値及び最大殺傷を計算した（図１４）。データは、ヘキサＧＮＣ抗体が三重特異性抗体に比べてより完全な殺傷を発揮することを示している（底部プラトー＝４６．９２％生存率；ＳＩ－５５Ｈ１１ 底部プラトー＝２．９９２％生存率）。データは、ＣＤ３と共にＴ細胞を活性化すると同時に免疫調節タンパク質、例えば、ＰＤ－Ｌ１ 免疫チェックポイントを標的とし、４－１ＢＢを活性化することは、標的細胞に対する免疫系のＧＮＣ応答を誘導し、より完全な腫瘍の枯渇に導くための効果的な組み合わせ戦略である。
【0124】
実施例１５：複数の腫瘍抗原の標的化
実施例１２、１３に示すように、重鎖に免疫標的を固定する試みを実施することができる。軽鎖部分上の結合ドメインは、腫瘍特異抗原（ＴＳＡ）、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）及び新生抗原に専用することができる。本明細書において、いくつかのヘキサＧＮＣ抗体を作製してＴＤＣＣアッセイに供した。ＧＮＣ抗体を評価し、追加の腫瘍標的特異性 がＴ細胞に媒介される腫瘍細胞に対する殺傷を増加できるか否かを決定した（図１５）。本明細書において、重鎖モノマーによりＥＧＦＲ、ＣＤ３、ＰＤ－Ｌ１及び４－１ＢＢに結合可能であり、軽鎖部分 モノマーによりＣＤ１９に結合可能であるペンタＧＮＣ抗体であるＳＩ－５５Ｐ９（配列番号３３－３６）と、同じ結合特異性を有すると共に軽鎖部分 モノマーによりＨＥＲ３に第６の特異性を追加するヘキサＧＮＣ抗体であるＳＩ－５５Ｈ１１（配列番号５３－５６）とを比較した。段階希釈（０から３０ｎＭ；希釈倍率１から５）された各GNC抗体を、５０ｕｌの総体積で500 ルシフェラーゼ処理されたBxPC3（高いEGFR;低いHER3）細胞（２４時間前に接種し、３７℃で成長させる)及び2500 活性化されたT細胞（薬の直前に接種する。エフェクター：ターゲット＝５：１）を含む白３８４ウェルプレートに加えた。さらに７２時間後、２０ｕｌのＢｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をウェルに加え、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒプレートリーダーを用いてルシフェラーゼ処理された腫瘍細胞の生存率に対する発光を確定した。データをシグモイド関数にフィットしてＥＣ５０値を計算した。データは、腫瘍標的ドメインの1つを欠いている親ペンタGNC抗体と比較して、ヘキサGNC抗体がＴＤＣＣアッセイにおいてより高い効力（SI-55P9 EC50=0.5727pM; SI-55H11 EC50=0.09387pM）を有することを示している。よって、追加の抗腫瘍抗原 結合ドメインは、低レベルのTAAを発現する細胞（この場合、HER3)に対しても、GNC抗体の生物機能を向上させることができる。.
実施例１２、１３に示すように、重鎖に免疫標的を固定する試みを実施することができる。軽鎖部分上の結合ドメインは、腫瘍特異抗原（ＴＳＡ）、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）及び新生抗原に専用することができる。本明細書において、いくつかのヘキサＧＮＣ抗体を作製してＴＤＣＣアッセイに供した。ＧＮＣ抗体を評価し、追加の腫瘍標的特異性 がＴ細胞に媒介される腫瘍細胞に対する殺傷を増加できるか否かを決定した（図１５）。本明細書において、重鎖モノマーによりＥＧＦＲ、ＣＤ３、ＰＤ－Ｌ１及び４－１ＢＢに結合可能であり、軽鎖部分 モノマーによりＣＤ１９に結合可能であるペンタＧＮＣ抗体であるＳＩ－５５Ｐ９（配列番号３３－３６）と、同じ結合特異性を有すると共に軽鎖部分 モノマーによりＨＥＲ３に第６の特異性を追加するヘキサＧＮＣ抗体であるＳＩ－５５Ｈ１１（配列番号５３－５６）とを比較した。段階希釈（０から３０ｎＭ；希釈倍率１から５）された各GNC抗体を、５０ｕｌの総体積で500 ルシフェラーゼ処理されたBxPC3（高いEGFR;低いHER3）細胞（２４時間前に接種し、３７℃で成長させる)及び2500 活性化されたT細胞（薬の直前に接種する。エフェクター：ターゲット＝５：１）を含む白３８４ウェルプレートに加えた。さらに７２時間後、２０ｕｌのＢｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をウェルに加え、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒプレートリーダーを用いてルシフェラーゼ処理された腫瘍細胞の生存率に対する発光を確定した。データをシグモイド関数にフィットしてＥＣ５０値を計算した。データは、腫瘍標的ドメインの1つを欠いている親ペンタGNC抗体と比較して、ヘキサGNC抗体がＴＤＣＣアッセイにおいてより高い効力（SI-55P9 EC50=0.5727pM; SI-55H11 EC50=0.09387pM）を有することを示している。よって、追加の抗腫瘍抗原 結合ドメインは、低レベルのTAAを発現する細胞（この場合、HER3)に対しても、GNC抗体の生物機能を向上させることができる。.
【0125】
上記の説明及び実施例は、例示的な実施形態の構造及び使用の完全な説明を提供する。特定の実施形態は、ある程度の特殊性をもって、又は１つ若しくは複数の個々の実施形態を参照して上記で説明されてきたが、当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく、開示された実施形態に多数の変更を加えることができる。例えば、上記の実施例には、特定の位置に結合ドメインが含まれている場合があるが、これらは比較のためにのみ提供されており、限定として提供されているわけではない。本明細書では、結合ドメインの構成とＧＮＣタンパク質上のそれらの位置を任意の組み合わせにすることができると具体的に考えられている。したがって、本発明の例示的な実施形態は、開示された特定の実施形態に限定されることを意図するものではない。むしろ、それらは、開示の範囲内にあるすべての修正及び代替を含む。さらに、必要に応じて、上記の例のいずれかの態様を、記載された他の例のいずれかの態様と組み合わせて、同等又は異なる特性を有し、同じ又は異なる問題に対処するさらなる例を形成することができる。同様に、上記の利点及び利点は、１つの実施形態に関連し得るか、又はいくつかの実施形態に関連し得ることが理解されるであろう。
【0126】
【表1】
【0127】
ａ２８４Ａ１０、出願人の出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３９１４３を参照
ｂ２８４Ａ１０ Ｈ１（配列番号９３－１００）、「非ステープ」又は「ステープル」形態にあるｓｃＦｖドメイン又はＦａｂ領域をコードするヒト化抗ＣＤ３可変ドメイン配列（配列番号１５５－１０８）
ｃ２８３Ｅ３ Ｈ１（配列番号１０１－１０４）、Ｆａｂ領域をコードするヒト化抗ＣＤ３可変ドメイン配列
ｂ２８４Ａ１０ Ｈ１（配列番号９３－１００）、「非ステープ」又は「ステープル」形態にあるｓｃＦｖドメイン又はＦａｂ領域をコードするヒト化抗ＣＤ３可変ドメイン配列（配列番号１５５－１０８）
ｃ２８３Ｅ３ Ｈ１（配列番号１０１－１０４）、Ｆａｂ領域をコードするヒト化抗ＣＤ３可変ドメイン配列
【0128】
dSI-huBU12 VH（配列番号121,122)及びSI-huBU12 H1 VL（配列番号87,88) 、R19S 変異を有するヒト化抗CD19 可変ドメイン配列
【0129】
ｅＳＩ－ｈｕＢＵ１２ Ｈ１ ＶＨ（配列番号８５，８６）及びＳＩ－ｈｕＢＵ１２ Ｈ１ ＶＬ（配列番号８７，８８）、ヒト化抗ＣＤ１９可変ドメイン配列．
【0130】
ｆＳＩ－ｈｕＢＵ１２ ＶＨ（配列番号１２１，１２２）及びＳＩ－ｈｕＢＵ１２ ＶＬ（配列番号１３１，１３２）、Ｒ１９Ｓ変異を有するヒト化抗ＣＤ１９可変ドメイン配列
【0131】
【表2】
【0132】
ＨＭＷ％は分取ＳＥＣにより測定された。融解温度は動的光散乱装置により測定された。
【0133】
【表3】
【0134】
【表4】
【表5】
【0135】
【表6】
【0136】
【表7】
【0137】
【表8】
配列表
>Sequence ID 1: SI-1P1 heavy chain amino acid sequence
DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSTGGGGSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK
>Sequence ID 2: SI-1P1 heavy chain nucleotide sequence
GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGACAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCACAGGTGCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTGGCCTAGTGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATCACCTGCACAGTCTCTGGTTTCTCATTAACTAACTATGGTGTACACTGGGTTCGCCAGTCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATATGGAGTGGTGGAAACACAGACTATAATACACCTTTCACATCCAGACTGAGCATCAACAAGGACAATTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAACAGTCTGCAATCTAATGACACAGCCATATATTACTGTGCCAGAGCCCTCACCTACTATGATTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGCTCCGGACGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCAAGCTCCGCTAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAATGA
>Sequence ID 3: SI-1P1 light chain moiety amino acid sequence
DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGGGSGGGGSQSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNFVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSDRPSGVSDRFSGSKSGNTASLIISGLQADDEADYYCSSYGSSSTHVIFGGGTKVTVLGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANINRDGSASYYVDSVKGRFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGVGYFDLWGRGTLVTVSS
>Sequence ID 4: SI-1P1 light chain moiety nucleotide sequence
GACATCTTGCTGACTCAGTCTCCAGTCATCCTGTCTGTGAGTCCAGGAGAAAGAGTCAGTTTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTATTGGCACAAACATACACTGGTATCAGCAAAGAACAAATGGTTCTCCAAGGCTTCTCATAAAGTATGCTTCTGAGTCTATCTCTGGGATTCCTTCCAGGTTTAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTTACTCTTAGCATCAACAGTGTGGAGTCTGAAGATATTGCAGATTATTACTGTCAACAAAATAATAACTGGCCAACCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTGGTGGTTATAACTTTGTCTCCTGGTACCAACAACACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATCTATGATGTCAGTGATCGGCCCTCAGGGGTGTCTGATCGCTTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGATCATCTCTGGCCTCCAGGCTGACGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATATGGGAGCAGCAGCACTCATGTGATTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGACCGTCCTAGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTCAGGTGCAATTGCAGGAGTCGGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGTTATTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATAAACCGCGATGGAAGTGCGAGTTACTATGTGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACGACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCGTGGGGTGGGCTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCTGA
>Sequence ID 5: SI-1P2 heavy chain amino acid sequence
DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKCLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSTGGGGSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKCLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKCLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGCGTKVEIK
>Sequence ID 6: SI-1P2 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 7: SI-1P2 light chain moiety amino acid sequence
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>Sequence ID 8: SI-1P2 light chain moiety nucleotide sequence
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>Sequence ID 9: SI-38P12 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 10: SI-38P12 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 11: SI-38P12 light chain moiety amino acid sequence
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>Sequence ID 12: SI-38P12 light chain moiety nucleotide sequence
GAAAATGTATTGACACAGAGCCCCGCCTCCCTCAGTGCCTCACCTGGGGAAAGGGTAACTATCACTTGCTCTGCATCAAGCAGCGTCTCATACATGCATTGGTATCAACAAAAGCCTGGACAGGCCCCCAAGCTCTGGATATACGATACGAGCAAGCTGGCTTCCGGCGTACCTAGCCGCTTCAGTGGTTCCGGCTCAGGCAACGATCACACCCTTACGATTTCCAGTATGGAACCCGAAGATTTTGCAACTTATTATTGTTTCCAGGGGAGCGTGTACCCATTCACTTTCGGGCAGGGGACAAAAGTGACGGTACTGGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTCAGGTCACATTGAAGGAATCTGGCCCCGGCCTTGTTCAGCCAGGACAGACCCTTAGGCTCACCTGTGCCTTCAGTGGTTTTTCTCTTAGCACTAGCGGTATGGGGGTCGGCTGGATTCGGCAGCCTCCCGGCAAAGGTCTTGAGTGGTTGGCTCACATTTGGTGGGACGACGACAAACGGTATAATCCTGCCTTGAAAAGTCGGCTGACCATTAGTAAGGATACCTCAAAAAATCAAGTGTACTTGCAAATGAATAGCCTTGACGCCGAGGATACGGCTGTATATTATTGCGCGCGGATGGAACTCTGGTCTTACTACTTTGATTATTGGGGGCAGGGGACTCTCGTCACGGTCTCGAGCGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCAGACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA
>Sequence ID 13: SI-38P13 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 14: SI-38P13 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 15: SI-38P13 light chain moiety amino acid sequence
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>Sequence ID 16: SI-38P13 light chain moiety nucleotide sequence
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>Sequence ID 17: SI-49P1 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 18: SI-49P1 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 19: SI-49P1 light chain moiety amino acid sequence
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>Sequence ID 20: SI-49P1 light chain moiety nucleotide sequence
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>Sequence ID 21: SI-49P3 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 22: SI-49P3 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 30: SI-55P4 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 31: SI-55P4 light chain moiety amino acid sequence
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>Sequence ID 32: SI-55P4 light chain moiety nucleotide sequence
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>Sequence ID 33: SI-55P9 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 34: SI-55P9 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 38: SI-55P10 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 39: SI-55P10 light chain moiety amino acid sequence
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>Sequence ID 40: SI-55P10 light chain moiety nucleotide sequence
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>Sequence ID 41: SI-77P1 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 42: SI-77P1 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 46: SI-79P2 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 48: SI-79P2 light chain moiety nucleotide sequence
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>Sequence ID 49: SI-79P3 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 50: SI-79P3 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 53: SI-55H11 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 54: SI-55H11 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 56: SI-55H11 light chain moiety nucleotide sequence
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>Sequence ID 58: SI-55H12 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 62: SI-77H4 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 68: SI-77H5 light chain moiety nucleotide sequence
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>Sequence ID 69: αEGFR H1 VH amino acid sequence
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>Sequence ID 70: αEGFR H1 VH nucleotide sequence
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>Sequence ID 71: αEGFR H1 VL amino acid sequence
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>Sequence ID 72: αEGFR H1 VL nucleotide sequence
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>Sequence ID 73: αEGFR H4 VH amino acid sequence
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>Sequence ID 74: αEGFR H4 VH nucleotide sequence
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>Sequence ID 75: αEGFR H4 VL amino acid sequence
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>Sequence ID 76: αEGFR H4 VL nucleotide sequence
GAGATCGTGCTGACCCAGTCTCCTTCCACACTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCTTCAGCTGTAGAGCCTCTCAGTCCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGCCTCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCCATCAGCGGCATCCCTGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCTCCTCCGTGCAGTCCGAGGATTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGACCCGGCACCAAGCTGGAATTGAAA
>Sequence ID 77: αEGFR H7 VH amino acid sequence
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>Sequence ID 78: αEGFR H7 VH nucleotide sequence
CAAGTTCAGTTGCAGCAGTCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCTTCTGAGACACTGTCCATCACCTGTACCGTGTCCGGCTTCTCCCTGACCAATTACGGCGTGCACTGGATCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGCTGGGAGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCTTTCACCAGCCGGTTCACCATCACCAAGGACAACTCCAAGAACCAGGTGTACTTCAAGCTGCGGAGCGTGCGGGCTGATGACACCGCCATCTACTACTGTGCTCGGGCCCTGACCTACTACGACTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTTTCTTCT
>Sequence ID 79: αEGFR H7 VL amino acid sequence
EIVLTQSPSTLSVSPGERATFSCRASQSIGTNIHWYQQKPGKPPRLLIKYASESISGIPDRFSGSGSGTEFTLTISSVQSEDFAVYYCQQNNNWPTTFGPGTKLTVL
>Sequence ID 80: αEGFR H7 VL nucleotide sequence
GAGATCGTGCTGACCCAGTCTCCTTCCACACTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCTTCAGCTGTAGAGCCTCTCAGTCCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGCCTCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCCATCAGCGGCATCCCTGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCTCCTCCGTGCAGTCCGAGGATTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGACCCGGCACCAAGCTGACAGTTCTT
>Sequence ID 81: αEGFR H7 VH staple amino acid sequence
QVQLQQSGPGLVKPSETLSITCTVSGFSLTNYGVHWIRQAPGKCLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRFTITKDNSKNQVYFKLRSVRADDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSS
>Sequence ID 82: αEGFR H7 VH staple nucleotide sequence
CAAGTACAGTTGCAGCAATCCGGTCCCGGTCTCGTCAAACCGAGTGAGACGCTTAGTATAACGTGTACTGTTTCAGGCTTTAGCCTTACGAACTATGGAGTTCACTGGATTCGGCAGGCACCCGGCAAATGTTTGGAATGGCTGGGTGTTATTTGGTCAGGTGGAAATACAGACTATAACACCCCCTTTACAAGTCGGTTCACAATTACGAAAGATAATTCCAAAAATCAAGTTTATTTCAAGTTGAGATCCGTCCGCGCGGACGACACTGCGATCTACTATTGTGCGAGGGCACTGACCTACTACGATTACGAATTTGCGTATTGGGGGCAAGGGACTCTTGTAACAGTCTCCAGT
>Sequence ID 83: αEGFR H7 VL staple amino acid sequence
EIVLTQSPSTLSVSPGERATFSCRASQSIGTNIHWYQQKPGKPPRLLIKYASESISGIPDRFSGSGSGTEFTLTISSVQSEDFAVYYCQQNNNWPTTFGCGTKLTVL
>Sequence ID 84: αEGFR H7 VL staple nucleotide sequence
GAAATCGTCCTTACACAATCTCCTAGCACACTGAGTGTGAGCCCCGGCGAACGCGCGACTTTCTCTTGCAGGGCAAGTCAATCCATAGGGACTAATATACATTGGTATCAACAAAAGCCAGGTAAACCACCCAGGCTTTTGATTAAGTATGCAAGTGAGTCTATTTCCGGTATCCCTGACCGCTTCTCTGGATCAGGCAGTGGCACAGAGTTCACACTCACCATATCTAGTGTGCAATCAGAGGACTTCGCCGTGTATTACTGCCAACAGAATAATAACTGGCCGACTACCTTCGGATGCGGTACAAAGCTGACCGTTTTA
>Sequence ID 85: αCD19 SI-huBU12 H1 VH amino acid sequence
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>Sequence ID 86: αCD19 SI-huBU12 H1 VH nucleotide sequence
CAGGTCACATTGAAGGAATCTGGCCCCGGCCTTGTTCAGCCAGGACAGACCCTTAGCCTCACCTGTGCCTTCAGTGGTTTTTCTCTTAGCACTAGCGGTATGGGGGTCGGCTGGATTCGGCAGCCTCCCGGCAAAGGTCTTGAGTGGTTGGCTCACATTTGGTGGGACGACGACAAACGGTATAATCCTGCCTTGAAAAGTCGGCTGACCATTAGTAAGGATACCTCAAAAAATCAAGTGTACTTGCAAATGAATAGCCTTGACGCCGAGGATACGGCTGTATATTATTGCGCTCGGATGGAACTCTGGTCTTACTACTTTGATTATTGGGGGCAGGGGACTCTCGTCACGGTCTCGAGT
>Sequence ID 87: αCD19 SI-huBU12 H1 VL amino acid sequence
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>Sequence ID 88: αCD19 SI-huBU12 H1 VL nucleotide sequence
GAAAATGTATTGACACAGAGCCCCGCCTCCCTCAGTGCCTCACCTGGGGAAAGGGTAACTATCACTTGCTCTGCATCAAGCAGCGTCTCATACATGCATTGGTATCAACAAAAGCCTGGACAGGCCCCCAAGCTCTGGATATACGATACGAGCAAGCTGGCTTCCGGCGTACCTAGCCGCTTCAGTGGTTCCGGCTCAGGCAACGATCACACCCTTACGATTTCCAGTATGGAACCCGAAGATTTTGCAACTTATTATTGTTTCCAGGGGAGCGTGTACCCATTCACTTTCGGGCAGGGGACAAAAGTGACCGTCCTA
>Sequence ID 89: αCD3 284A10 staple VH amino acid sequence
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>Sequence ID 90: αCD3 284A10 staple VH nucleotide sequence
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>Sequence ID 91: αCD3 284A10 staple VL amino acid sequence
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>Sequence ID 92: αCD3 284A10 staple VL nucleotide sequence
GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCTGTGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>Sequence ID 93: αCD3 284A10 H1 VH amino acid sequence
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWVGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDTSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSS
>Sequence ID 94: αCD3 284A10 H1 VH nucleotide sequence
GAAGTCCAATTGGTAGAAAGTGGCGGTGGTCTGGTGCAACCTGGTGGATCTCTTCGCCTCTCATGCGCCGCTAGTGGCTTTACTATTTCAACTAATGCGATGAGCTGGGTTCGCCAGGCCCCCGGCAAAGGACTTGAGTGGGTCGGCGTCATCACCGGCAGGGACATTACATACTATGCGAGTTGGGCAAAGGGCAGGTTCACGATTAGCCGCGATACTTCAAAGAATACCGTTTACCTTCAAATGAATAGCTTGAGGGCGGAAGACACAGCTGTGTATTACTGCGCGAGGGATGGAGGTAGTTCCGCCATAACTTCCAACAACATATGGGGACAAGGCACGCTGGTTACTGTCTCGAGT
>Sequence ID 95: αCD3 284A10 H1 VL amino acid sequence
EIVMTQSPSTLSASVGDRVIITCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGAEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGQGTKLTVL
>Sequence ID 96: αCD3 284A10 H1 VL nucleotide sequence
GAAATCGTTATGACGCAGAGTCCCTCCACGCTCTCCGCTAGTGTCGGGGATCGCGTCATTATCACATGCCAGGCCTCCGAGTCAATCAGCAGCTGGCTTGCATGGTATCAACAGAAGCCGGGAAAAGCTCCTAAATTGCTGATCTATGAAGCGTCAAAATTGGCGTCTGGTGTCCCATCTAGGTTCTCCGGCTCTGGGTCTGGTGCGGAATTTACTTTGACAATCTCCAGTCTTCAACCAGACGATTTCGCTACCTACTACTGCCAAGGGTATTTCTATTTTATAAGCCGGACATATGTAAACTCCTTCGGCCAAGGAACAAAGTTGACTGTTCTT
>Sequence ID 97: αCD3 284A10 H1 staple VH amino acid sequence
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISTNAMSWVRQAPGKCLEWVGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDTSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVST
>Sequence ID 98: αCD3 284A10 H1 staple VH nucleotide sequence
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCACCGCCAGCGGCTTCACCATCAGCACCAACGCCATGAGCTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGTGCCTGGAGTGGGTGGGCGTGATCACCGGCAGGGACATCACCTACTACGCCAGCTGGGCCAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACACCAGCAAGAACACCGTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGGACGGCGGCAGCAGCGCCATCACCAGCAACAACATCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCGACA
>Sequence ID 99: αCD3 284A10 H1 staple VL amino acid sequence
EIVMTQSPSTLSASVGDRVIITCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGAEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGCGTKLTVL
>Sequence ID 100: αCD3 284A10 H1 staple VL nucleotide sequence
GAGATCGTGATGACCCAGAGCCCCAGCACCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGATCATCACCTGCCAGGCCAGCGAGAGCATCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGAGGCCAGCAAGCTGGCCAGCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCGCCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGGGCTACTTCTACTTCATCAGCAGGACCTACGTGAACAGCTTCGGCTGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTG
>Sequence ID 101: αCD3 283E3 H1 VH amino acid sequence
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>Sequence ID 102: αCD3 283E3 H1 VH nucleotide sequence
CAAGTGCAGTTGCAAGAAAGTGGTGGTAGACTGGTTCAGCCTGGTGAACCCTTGTCACTGACGTGTAAAACAAGCGGCATTGATCTGTCCTCTAACGCCATCGGATGGGTCCGACAGGCCCCAGGAAAAGGTCTGGAGTGGATCGGAGTTATCTTCGGGAGCGGCAATACATACTACGCAAGCTGGGCAAAAGGGCGATTTACGATATCACGGAGCACCTCTACAGTTTATTTGAAAATGAACTCCCTCCGGTCCGAGGATACCGCGATATATTACTGTGCCAGAGGGGGGTACTCCTCTGATATCTGGGGGCAGGGTACACTGGTTACAGTTTCATCC
>Sequence ID 103: αCD3 283E3 H1 VL amino acid sequence
DPVLTQSPSSLSASVGDRVTISCQSSQSVAKNNNLAWFQQKPGQAPKLLIYSASTLAAGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSVQPEDFATYYCSARDSGNIQSFGGGTKVEIK
>Sequence ID 104: αCD3 283E3 H1 VL nucleotide sequence
GATCCAGTTCTGACACAAAGTCCATCCAGCCTGTCTGCCTCAGTCGGCGACAGAGTGACCATCAGTTGCCAGAGCTCACAGTCTGTGGCTAAGAACAACAACTTGGCGTGGTTCCAACAGAAACCTGGACAGGCTCCGAAATTGCTGATCTATTCTGCTTCCACGCTTGCTGCTGGTGTTCCTTCCCGCTTTTCAGGTAGTGGTAGCGGGACAGACTTCACTTTGACTATAAGCAGCGTGCAGCCTGAAGATTTTGCGACCTACTATTGTTCTGCTAGAGACAGTGGAAATATTCAGTCCTTTGGGGGGGGAACGAAGGTCGAAATAAAG
>Sequence ID 105: αPDL1 PL221G5 staple VH amino acid sequence
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKCLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSS
>Sequence ID 106: αPDL1 PL221G5 staple VH nucleotide sequence
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGTGCCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
>Sequence ID 107: αPDL1 PL221G5 staple VL amino acid sequence
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGCGTKVEIK
>Sequence ID 108: αPDL1 PL221G5 staple VL nucleotide sequence
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCTGCGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>Sequence ID 109: α41BB 466F6 staple VH amino acid sequence
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>Sequence ID 110: α41BB 466F6 staple VH nucleotide sequence
CGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGGCAGGCACCTGGGAAGTGCCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCAAGCTCCGCTAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCA
>Sequence ID 111: α41BB 466F6 staple VL amino acid sequence
DVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGCGTKVEIK
>Sequence ID 112: α41BB 466F6 staple VL nucleotide sequence
GACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACTTGGAACCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCTGTGGGACCAAGGTGGAGATCAAATGA
>Sequence ID 113: 4-1BB ligand trimer amino acid sequence
REGPELSPDDPAGLLDLRQGMFAQLVAQNVLLIDGPLSWYSDPGLAGVSLTGGLSYKEDTKELVVAKAGVYYVFFQLELRRVVAGEGSGSVSLALHLQPLRSAAGAAALALTVDLPPASSEARNSAFGFQGRLLHLSAGQRLGVHLHTEARARHAWQLTQGATVLGLFRVTPEIPAGLGSTGSGSKPGSGEGSTKGREGPELSPDDPAGLLDLRQGMFAQLVAQNVLLIDGPLSWYSDPGLAGVSLTGGLSYKEDTKELVVAKAGVYYVFFQLELRRVVAGEGSGSVSLALHLQPLRSAAGAAALALTVDLPPASSEARNSAFGFQGRLLHLSAGQRLGVHLHTEARARHAWQLTQGATVLGLFRVTPEIPAGLGGGGSGGGGSREGPELSPDDPAGLLDLRQGMFAQLVAQNVLLIDGPLSWYSDPGLAGVSLTGGLSYKEDTKELVVAKAGVYYVFFQLELRRVVAGEGSGSVSLALHLQPLRSAAGAAALALTVDLPPASSEARNSAFGFQGRLLHLSAGQRLGVHLHTEARARHAWQLTQGATVLGLFRVTPEIPAGL
>Sequence ID 114: 4-1BB ligand trimer nucleotide sequence
CGAGAGGGCCCCGAGCTGTCTCCTGATGACCCAGCAGGCCTCTTGGACTTGCGGCAGGGTATGTTCGCTCAACTTGTGGCTCAGAATGTTCTGCTCATTGATGGACCACTCTCTTGGTATAGTGACCCCGGTCTGGCCGGGGTGAGTCTGACCGGCGGGCTCTCTTATAAAGAGGATACTAAGGAACTGGTCGTAGCAAAAGCGGGCGTTTATTACGTTTTTTTTCAGCTGGAGCTCAGGCGCGTGGTGGCCGGCGAGGGCAGTGGCTCTGTGTCCCTGGCCCTGCACTTACAGCCCTTGAGAAGCGCTGCAGGTGCTGCCGCACTGGCTTTAACTGTTGACCTCCCTCCGGCCTCTTCTGAAGCTAGAAACAGCGCTTTCGGCTTCCAAGGGCGCCTGCTGCACCTGAGCGCAGGCCAGCGCTTAGGTGTGCACCTTCATACAGAGGCCAGGGCCCGACACGCTTGGCAGCTCACACAGGGTGCCACGGTTCTCGGACTTTTCCGCGTTACTCCCGAGATCCCCGCTGGCCTCGGAAGTACTGGTTCTGGGTCTAAACCCGGTTCCGGCGAAGGTAGTACTAAAGGACGAGAAGGGCCAGAGTTAAGTCCAGATGACCCTGCTGGGCTTTTGGACCTGCGGCAGGGCATGTTCGCTCAACTGGTGGCTCAGAACGTGCTGCTGATCGATGGCCCCCTGAGTTGGTACAGCGATCCCGGGCTGGCAGGCGTGTCACTTACAGGGGGCCTCTCTTACAAGGAAGACACCAAGGAGTTAGTGGTCGCTAAGGCTGGCGTGTATTACGTGTTCTTCCAACTGGAGCTGAGAAGGGTTGTGGCAGGAGAGGGTAGCGGCAGCGTGTCTTTAGCCCTTCACTTGCAGCCCCTGAGGTCTGCTGCAGGTGCAGCCGCTCTCGCGCTCACCGTGGATCTCCCCCCAGCCTCATCTGAAGCTAGGAACAGTGCATTTGGCTTTCAGGGACGCTTGCTGCACCTCTCCGCTGGACAGAGGCTGGGCGTGCACCTTCACACAGAGGCCCGTGCCAGGCATGCATGGCAGCTCACTCAGGGGGCAACAGTGCTGGGTCTCTTCCGCGTGACTCCTGAAATACCAGCTGGACTTGGCGGTGGAGGCAGCGGCGGAGGAGGATCTCGTGAGGGGCCAGAACTGTCCCCCGATGACCCAGCCGGACTGCTCGATCTCAGACAGGGCATGTTCGCTCAGCTTGTAGCCCAAAATGTCCTCCTGATTGACGGCCCTTTGAGCTGGTATAGTGATCCCGGCTTGGCCGGGGTATCTCTGACCGGAGGCCTCTCCTACAAGGAAGACACCAAAGAGCTGGTGGTGGCAAAAGCGGGGGTGTATTATGTGTTCTTTCAGCTCGAGCTGCGGAGAGTTGTGGCCGGGGAAGGGTCTGGGAGCGTATCTCTTGCACTTCACCTGCAGCCCCTGCGCAGCGCCGCTGGAGCCGCCGCCCTTGCTCTTACTGTGGATCTGCCTCCTGCTTCCTCAGAAGCACGCAACAGCGCCTTCGGCTTTCAAGGACGTCTCCTGCACTTGTCCGCAGGACAGAGGTTGGGCGTCCATTTACACACTGAGGCACGGGCACGGCACGCTTGGCAGCTTACCCAGGGAGCCACCGTGCTGGGACTCTTTAGAGTGACACCCGAGATCCCCGCTGGCTTGTGA
>Sequence ID 115: NKG2D dimer amino acid sequence
FLNSLFNQEVQIPLTESYCGPCPKNWICYKNNCYQFFDESKNWYESQASCMSQNASLLKVYSKEDQDLLKLVKSYHWMGLVHIPTNGSWQWEDGSILSPNLLTIIEMQKGDCALYASSFKGYIENCSTPNTYICMQRTVGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSFLNSLFNQEVQIPLTESYCGPCPKNWICYKNNCYQFFDESKNWYESQASCMSQNASLLKVYSKEDQDLLKLVKSYHWMGLVHIPTNGSWQWEDGSILSPNLLTIIEMQKGDCALYASSFKGYIENCSTPNTYICMQRTV
>Sequence ID 116: NKG2D dimer nucleotide sequence
TTTCTTAATTCCCTTTTCAACCAAGAGGTTCAGATCCCCTTGACTGAAAGCTATTGCGGCCCTTGTCCGAAAAACTGGATATGTTACAAGAATAATTGTTACCAATTCTTCGACGAAAGCAAGAACTGGTATGAGAGTCAGGCGTCTTGTATGAGTCAGAATGCCAGCCTGCTTAAGGTTTATTCAAAAGAAGACCAGGATCTGCTTAAGTTGGTAAAGAGCTACCACTGGATGGGGCTGGTACATATCCCAACGAATGGGTCATGGCAGTGGGAGGACGGTTCTATTCTGAGTCCAAATCTCCTGACGATCATCGAAATGCAGAAAGGGGACTGTGCCCTGTATGCATCATCCTTCAAGGGGTACATCGAGAACTGCAGTACCCCAAATACCTACATTTGTATGCAAAGAACGGTTGGAGGCGGTGGCTCAGGCGGAGGCGGCTCAGGAGGTGGCGGTTCAGGAGGCGGCGGATCTTTCCTAAACTCATTATTCAACCAAGAAGTTCAAATTCCCTTGACCGAAAGTTACTGTGGCCCATGTCCTAAAAACTGGATATGTTACAAAAATAACTGCTACCAATTTTTTGATGAGAGTAAAAACTGGTATGAGAGCCAGGCTTCTTGTATGTCTCAAAATGCCAGCCTTCTGAAAGTATACAGCAAAGAGGACCAGGATTTACTTAAACTGGTGAAGTCATATCATTGGATGGGACTAGTACACATTCCAACAAATGGATCTTGGCAGTGGGAAGATGGCTCCATTCTCTCACCCAACCTACTAACAATAATTGAAATGCAGAAGGGAGACTGTGCACTCTATGCCTCGAGCTTTAAAGGCTATATAGAAAACTGTTCAACTCCAAATACGTACATCTGCATGCAAAGGACTGTGTAG
>Sequence ID 117: SI-49P10 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 118: SI-49P10 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 119: SI-49P10 light chain moiety amino acid sequence
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>Sequence ID 120: SI-49P10 light chain moiety nucleotide sequence
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>Sequence ID 121: αCD19 SI-huBU12 VH amino acid sequence
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>Sequence ID 122: αCD19 SI-huBU12 VH nucleotide sequence
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>Sequence ID 123: SI-49P6 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 124: SI-49P6 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 125: SI-49P6 light chain moiety amino acid sequence
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>Sequence ID 128: SI-49P7 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 129: SI-49P7 light chain moiety amino acid sequence
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>Sequence ID 130: SI-49P7 light chain moiety nucleotide sequence
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>Sequence ID 131: αCD19 SI-huBU12 VL amino acid sequence
ENVLTQSPASLSASPGERVTITCSASSSVSYMHWYQQKPGQAPKLWIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGNDHTLTISSMEPEDFATYYCFQGSVYPFTFGQGTKLEIK
>Sequence ID 132: αCD19 SI-huBU12 VL nucleotide sequence
GAAAATGTATTGACACAGAGCCCCGCCTCCCTCAGTGCCTCACCTGGGGAAAGGGTAACTATCACTTGCTCTGCATCAAGCAGCGTCTCATACATGCATTGGTATCAACAAAAGCCTGGACAGGCCCCCAAGCTCTGGATATACGATACGAGCAAGCTGGCTTCCGGCGTACCTAGCCGCTTCAGTGGTTCCGGCTCAGGCAACGATCACACCCTTACGATTTCCAGTATGGAACCCGAAGATTTTGCAACTTATTATTGTTTCCAGGGGAGCGTGTACCCATTCACTTTCGGGCAGGGGACAAAATTGGAGATAAAG
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【配列表】