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特許7595582ＴＹＫ２偽キナーゼリガンド

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-11-28

(45)【発行日】2024-12-06

(54)【発明の名称】ＴＹＫ２偽キナーゼリガンド

(51)【国際特許分類】

C07D 487/18 20060101AFI20241129BHJP

C07D 498/18 20060101ALI20241129BHJP

A61K 31/519 20060101ALI20241129BHJP

A61P 1/04 20060101ALI20241129BHJP

A61P 17/00 20060101ALI20241129BHJP

A61P 17/02 20060101ALI20241129BHJP

A61P 17/06 20060101ALI20241129BHJP

A61P 19/00 20060101ALI20241129BHJP

A61P 25/00 20060101ALI20241129BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20241129BHJP

A61P 37/06 20060101ALI20241129BHJP

A61P 37/08 20060101ALI20241129BHJP

【ＦＩ】

C07D487/18

C07D498/18 CSP

A61K31/519

A61P1/04

A61P17/00

A61P17/02

A61P17/06

A61P19/00

A61P25/00

A61P29/00

A61P29/00 101

A61P37/06

A61P37/08

【請求項の数】 13

(21)【出願番号】P 2021556882

(86)(22)【出願日】2020-03-25

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-21

(86)【国際出願番号】 US2020024746

(87)【国際公開番号】W WO2020198379

(87)【国際公開日】2020-10-01

【審査請求日】2023-03-22

(31)【優先権主張番号】62/824,144

(32)【優先日】2019-03-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】521348122

【氏名又は名称】ベンティックスバイオサイエンシーズ，インク．

(74)【復代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原義博

(72)【発明者】

【氏名】モハン，ラジュ

(72)【発明者】

【氏名】ナス，ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ハリス，ジェイソン

(72)【発明者】

【氏名】ユアン，シェンドン

【審査官】神谷昌克

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１７－５０３８６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１８－５１９３４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１０－５０３６９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／０２２９１１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１３－５３０１４２（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／１７０３８１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／０８１４８８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／０２３４６８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０２２－５２４９７４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって、

【化1】

式中、
Ｘは－Ｏ－または－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－であり、
Ｙは＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、
Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）－であり、
Ｒ_１はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルから選択され、
Ｒ_２はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルから選択され、
Ｒ_３は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_４は、水素であり、
Ｒ_５は、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルから選択され、
Ｒ_１３は、水素であり、
Ｒ_６は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６アルコキシから選択され、
Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルから選択され、
Ｒ_１５およびＲ_１６は独立して、水素、ハロゲン、およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ_１８は水素であり、および、
ｎは、１、２、３、または４である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。

【請求項2】

前記Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。

【請求項3】

前記Ｒ_７および前記Ｒ_８は独立して、水素、ハロゲン、およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。

【請求項4】

前記Ｘは－Ｏ－である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。

【請求項5】

前記Ｘは－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。

【請求項6】

前記Ｒ_９および前記Ｒ_１０は水素である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。

【請求項7】

前記Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。

【請求項8】

前記Ｒ_３は水素であり、および、前記Ｒ_６は水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。

【請求項9】

前記Ｒ_１はそれぞれ水素であり、および、前記Ｒ_２はそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。

【請求項10】

以下から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。

【化2-1】

【化2-2】

【請求項11】

請求項１－１０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項12】

患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置するための薬剤の製造における、請求項１－１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物の使用。

【請求項13】

前記疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、腸管内の腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、白斑、およびアトピー性皮膚炎から選択される、請求項１２に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０１９年３月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／８２４，１４４号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を介してサイトカイン媒介性のシグナルを形質導入する、細胞内の非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。４つのＪＡＫファミリーメンバーは、ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）、およびチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）であり、サイトカイン媒介性の効果の重要な構成要素であることが示されている。ＪＡＫ１欠損マウスとは異なり、ＴＹＫ２欠損マウスは生存しており、様々な自己免疫モデルにおいてＴＹＫ２の欠損が保護的であることが示されている。

【発明の概要】

【0003】

１つの態様では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書に提供され、

【0004】

【化1】

式中、

【0005】

【化2】

は、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ_７で随意に置換され；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－、－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）－、－Ｎ（Ｒ_３）Ｃ（Ｏ）－、または－Ｎ（Ｒ_１７）－であり；
Ｌ_１は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）－、－Ｎ（Ｒ_３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－であり；
Ｌ_２は、－Ｎ（Ｒ_６）－、－Ｎ（Ｒ_６）ＣＨ_２－、または－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_６）－であり；
Ｒ_１はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルから選択され；
Ｒ_２はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルから選択され；もしくは、Ｒ_１およびＲ_２は一体となって、３員、４員、５員、または６員のシクロアルキル環を形成し、あるいは、４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ_３はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；あるいは、Ｒ_２およびＲ_３は、それらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、および－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ_４は、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６重水素アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ_５は、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６重水素アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ_１３は、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルであり；もしくは、Ｒ_５およびＲ_１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環、あるいは５員または６員のヘテロアリール環を形成し；ここで、５員または６員のヘテロシクロアルキル環あるいは５員または６員のヘテロアリール環は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_６は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_７はそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６重水素アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、オキソ、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され；
Ｒ_９およびＲ_１０はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルから選択され；
Ｒ_１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－ＯＲ_１４、－Ｎ（Ｒ_１４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１４、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１４）_２から選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_１２はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルとＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルから選択され；
Ｒ_１７は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_１８は水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルであり；および、
ｎは、１、２、３、または４である。

【0006】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。

【0007】

【化3】

【0008】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。

【0009】

【化4】

【0010】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0011】

【化5】

は、１つ、２つ、または３つのＲ_７で随意に置換されるＣ_６－Ｃ_１０アリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0012】

【化6】

は、１つ、２つ、または３つのＲ_７で随意に置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0013】

【化7】

は、１つ、２つ、または３つのＲ_７で随意に置換されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0014】

【化8】

は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルは、１つ、２つ、または３つのＲ_７で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、および－ＣＮから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0015】

【化9】

は、以下から選択されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルである。

【0016】

【化10】

【0017】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0018】

【化11】

は、１つ、２つ、または３つのＲ_７で随意に置換されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0019】

【化12】

は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ_７で随意に置換されるＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびオキソから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0020】

【化13】

は、以下から選択されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルである。

【0021】

【化14】

【0022】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_２は－Ｎ（Ｒ_６）－である。

【0023】

別の態様では、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書に提供され、

【0024】

【化15】

式中、
Ｘは－Ｏ－または－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－であり；
Ｙは＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり；
Ｚは＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ_１６）－であり；
Ｒ_１はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルから選択され；
Ｒ_２はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルから選択され；
Ｒ_３は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６重水素アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ_５は、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６重水素アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ_１３は、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルであり；もしくは、Ｒ_５およびＲ_１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環、あるいは５員または６員のヘテロアリール環を形成し；ここで、５員または６員のヘテロシクロアルキル環あるいは５員または６員のヘテロアリール環は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_６は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６重水素アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され、ここで、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、またはＣ_６－Ｃ_１０アリールは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルから選択され；
Ｒ_１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－ＯＲ_１４、－Ｎ（Ｒ_１４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１４、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１４）_２から選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_１２はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルとＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルから選択され；
Ｒ_１５およびＲ_１６は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６重水素アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され；
Ｒ_１８は水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルであり；および、
ｎは、１、２、３、または４である。

【0025】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。

【0026】

【化16】

【0027】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。

【0028】

【化17】

【0029】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、および、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｎ－であり、および、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、および－ＣＮから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１６は水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、および、Ｚは＝Ｎ－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、および－ＣＮから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５は水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｎ－であり、および、Ｚは＝Ｎ－である。

【0030】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_９およびＲ_１０は水素である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され；ここで、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－ＯＲ_１１、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２から選択され、ここで、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される１つまたは２つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素であり、および、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３は水素である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は水素である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１は水素である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８は水素である。

【0031】

別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書に記載される。

【0032】

別の態様では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、患者に投与する工程を含む方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、患者に投与する工程を含む方法が本明細書にされている。ここで、上記疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、腸管内の腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、白斑、およびアトピー性皮膚炎から選択される。

【0033】

引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるかのように、同じ程度まで引用により本明細書に組み込まれる。

【発明を実施するための形態】

【0034】

定義

【0035】

本開示の文脈において、多くの用語が利用されるものとする。

【0036】

他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この章の定義が優先される。本明細書で引用される特許、特許出願、公報、および公開されたヌクレオチド配列とアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋなどのデータベースで入手可能な配列）はすべて、参照により引用される。ＵＲＬまたは他のそのような識別子またはアドレスについて言及される場合、こうした識別子を変更することができ、インターネット上の特定の情報は現れたり消えたりする場合があるが、同等な情報をインターネット検索により発見できることを理解されたい。これらに対する言及は、そのような情報の利用可能性と公共上の広まりを裏付けるものである。

【0037】

前述の一般的な記載および以下の詳細な記載は、典型的且つ例示的なものにすぎず、請求された任意の主題を限定するものでない、ことを理解されたい。本出願では、単数形の使用は、特に明記されない限り、複数形を含む。本明細書と添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むということに留意されたい。本出願では、「または」の使用は、特に明記されない限り、「および／または」を意味する。さらに、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」との用語の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態と同様、限定的なものではない。

【0038】

本明細書で使用される章の見出しは、構成上の目的のためにすぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるものではない。

【0039】

標準化学用語の定義は、限定されないが、ＣａｒｅｙａｎｄＳｕｎｄｂｅｒｇ ”ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ４ｔｈＥｄ．” Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄＢ（２００１），ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋを含む参考資料で見られることもある。特に明記されない限り、従来の方法は、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術、および薬理学である。

【0040】

特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、および医薬ならびに薬化学に関連して利用される専門語、ならびにそれらの検査法および技術は、当該技術分野で認識されているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調製、製剤化、および、送達、ならびに、患者の処置に用いられ得る。標準的な技術は、組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および、組織の培養と形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応および精製の技術は、例えば、メーカーの仕様書のキットを用いて、または、当該技術で一般に遂行されるように、または、本明細書に記載されるように、行うことができる。前述の技術と手順は、一般に従来の方法で、および、本明細書全体にわたって、引用および議論される様々な一般的な文献と具体的な文献に記載されるように、行うことができる。

【0041】

本明細書に記載される方法および組成物は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、構築物、および試薬に限定されず、そのようなものは変更され得ることを理解されたい。さらに、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態だけを記載することを目的としており、本明細書に記載される方法、化合物、組成物の範囲を制限することを意図していない。

【0042】

本明細書で使用されるように、Ｃ_１－Ｃ_ｘは、Ｃ_１－Ｃ_２、Ｃ_１－Ｃ_３．．．Ｃ_１－Ｃ_ｘを含む。Ｃ_１－Ｃ_ｘは、それが指定する（任意の置換基以外）部分を構成する炭素原子数を指す。

【0043】

「アルキル」基とは脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、不飽和の単位を含むこともあれば含まないこともある。アルキル部分は「飽和アルキル」基であってもよく、このことはそれが不飽和（つまり炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合）の単位を含まないことを意味する。アルキル基はさらに「不飽和アルキル」部分であってもよく、このことはそれが少なくとも１単位の不飽和を含むことを意味する。アルキル部分は、飽和であれ不飽和であれ、分枝鎖、直鎖、または環状であってもよい。

【0044】

「アルキル」基は１～６の炭素原子を有し得る（本明細書でアルキルが現われる場合は常に、「１～６」などの数の範囲は所定の範囲中の各整数を指す；例えば、「１～６の炭素原子」とは、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、最大で６つの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、いかなる数の範囲も指定されていない「アルキル」との用語の発生も包含する）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」または同様の命名として指定されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」は、アルキル鎖中に１～６つの炭素原子があること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオ－ペンチル、ヘキシル、プロペン－３－イル（アリル）、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルからなる群から選択される。アルキル基は置換型または非置換型であり得る。アルキル基は、構造によって、モノラジカルまたはジラジカル（つまり、アルキレン基）であり得る。

【0045】

「アルコキシ」は「－Ｏ－」アルキル」基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。

【0046】

「アルケニル」との用語は、アルキル基の最初の２つの原子が、芳香族基の一部ではない二重結合を形成するアルキル基の一種を指す。すなわち、アルケニル基は、原子－Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ_２から始まり、Ｒは、同じこともあれば異なることもあるアルケニル基の残りの部分を指す。アルケニル基の非限定的な例は、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２、および－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_３を含んでいる。アルケニル部分は分枝鎖、直鎖、または環状であってもよい（いずれの場合でも、それは「シクロアルケニル」基として知られる）。アルケニル基は２～６の炭素を有し得る。アルケニル基は置換型または非置換型であり得る。アルケニル基は、構造によっては、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルケニレン基）であり得る。

【0047】

「アルキニル」との用語は、アルキル基の最初の２つの原子が三重結合を形成する、アルキル基の一種を指す。すなわち、アルキニル基は原子－Ｃ≡ＣＲから始まり、ここで、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル基の非限定的な例は、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ_３、－Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_３、および－Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３を含んでいる。アルキニル部分の「Ｒ」部分は分枝鎖、直鎖、または環状であり得る。アルキニル基は２～６の炭素を有し得る。アルキニル基は置換型または非置換型であり得る。アルキニル基は、構造によっては、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルキニレン基）であり得る。

【0048】

「アミノ」は－ＮＨ_２基を指す。

【0049】

「アルキルアミン」または「アルキルアミノ」との用語は、－Ｎ（アルキル）_ｘＨ_ｙ基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りであり、ｘとｙは、群ｘ＝１、ｙ＝１、およびｘ＝２、ｙ＝０から選択される。ｘ＝２の場合、アルキル基は、それらが結合する窒素と一体となって、随意に環状の環系を形成することができる。「ジアルキルアミノ」は－Ｎ（アルキル）_２基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りである。

【0050】

「芳香族」との用語は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含む、非局在化されたπ－電子系を有する平面環を指す。芳香族環は５、６、７、８、９、または９以上の原子から形成可能である。芳香族は随意に置換することができる。「芳香族」との用語は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）とヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含んでいる。

【0051】

本明細書で使用されるように、「アリール」との用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。アリール環は５、６、７、８、９、または９以上の炭素原子によって形成可能である。アリール基は随意に置換可能である。アリール基の例としては、限定されないが、フェニルおよびナフタレニルが挙げられる。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）であり得る。

【0052】

「カルボキシ」は－ＣＯ_２Ｈを指す。いくつかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸バイオイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」と取り替えられることもあり、これは、カルボン酸部分として類似した物理的および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸バイオイソスターはカルボン酸基と同様の生物学的特性を有している。カルボン酸部分を含む化合物は、カルボン酸部分をカルボン酸バイオイソスターと交換することができ、カルボン酸を含む化合物と比較して、同様の物理的および／または生物学的特性を有し得る。例えば、一実施形態では、カルボン酸バイオイソスターは、カルボン酸基とほぼ同じ程度まで生理的なｐＨでイオン化することになる。カルボン酸バイオイソスターの例としては、限定されないが、以下を含む。

【0053】

【化18】

【0054】

「シクロアルキル」との用語は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々は炭素原子である。シクロアルキルは飽和されるか、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは芳香族環で縮合されることがある（その場合、シクロアルキルは非芳香族環炭素原子によって結合する）。シクロアルキル基は、３～１０の環状原子を有する基を含む。

【0055】

「ヘテロアリール」または代替的に「ヘテロ芳香族」との用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択された１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎを含む「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。

【0056】

「ヘテロシクロアルキル」基または「ヘテロ脂環式」基とは、少なくとも１つの骨格環原子が窒素、酸素、および硫黄から選択されたヘテロ原子である、シクロアルキル基を指す。ラジカルはアリールまたはヘテロアリールで縮合されることがある。ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物の環状形態もすべて含んでいる。別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは環に２～１０の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）を構成する原子（ヘテロ原子を含む）の総数と同じではないことに留意する。

【0057】

「ハロ」または代替的に「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。

【0058】

「ハロアルキル」との用語は、１つ以上のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。ハロゲンは同じこともあれば異なることもある。ハロアルキルの非限定的な例としては、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_３などが挙げられる。

【0059】

「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」との用語は、１つ以上のフッ素原子で置換される、アルキルとアルコキシの基をそれぞれ含む。フルオロアルキルの非限定的な例としては、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＦ（ＣＨ_３）_３などが挙げられる。フルオロアルコキシ基の非限定的な例としては、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦ（ＣＨ_３）_２などが挙げられる。

【0060】

「重水素アルキル」との用語は、１つ以上の重水素で置換されるアルキル基を指す。

【0061】

「ヘテロアルキル」との用語は、１つ以上の骨格鎖原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、またはこれらの組み合わせから選択される、アルキルラジカルを指す。ヘテロ原子はヘテロアルキル基の任意の内部位置に置かれることもある。例としては、限定されないが、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ_３、および－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３が挙げられる。加えて、最大で２つのヘテロ原子は、一例として－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３および－ＣＨ_２Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ_３）_３など、連続することがある。ヘテロ原子の数以外に、「ヘテロアルキル」は１～６の炭素原子を有することがある。

【0062】

「結合」または「単結合」との用語は、結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの原子間または２つの部分間の化学結合を指す。

【0063】

「部分」との用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、分子に埋め込まれた、または分子に付加された化学物質と認識されることが多い。

【0064】

本明細書で使用されるように、単独で現れ、数の指定のない置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合された）、およびヘテロシクロアルキルの中から選択される置換基を指す。

【0065】

「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および、本記載がその事象または状況が生じた際の例と生じない際の例を含むことを意味する。

【0066】

「随意に置換された」または「置換された」との用語は、参照された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、－ＣＮ、アルキン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２－アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、および、一置換と二置換のアミノ基（例えば、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）_２）を含むアミノ、ならびにそれらの保護された誘導体から個々に独立して選択された１つ以上の追加の基で置換されてもよいことを意味する。一例として、随意の置換基はＬ^ｓＲ^ｓであってもよく、ここで、Ｌ^ｓはそれぞれ独立して、単結合、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－、または－（Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル）－から選択され；および、Ｒ^ｓはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成することがある保護基は、上のＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓなどのソースで見られる。

【0067】

本明細書で使用されるように、「約」または「およそ」との用語は、与えられた値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、およびより好ましくは５％以内を意味する。

【0068】

「治療上有効な量」との用語は、本明細書で使用されるように、必要としている哺乳動物に投与されたときに、皮膚の老化に関連付けられる疾病を少なくとも部分的に改善するか、または少なくとも部分的に予防するのに有効である、ＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの量を指す。

【0069】

本明細書で使用されるように、「発現」との用語は、ポリヌクレオチドがｍＲＮＡへ転写され、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質に翻訳されるプロセスを含む。

【0070】

「調節する」との用語は、標的分子に依存して、活性または発現の減少または増加のいずれかを包含する。

【0071】

「活性化因子」との用語は、本明細書において、分子種が局所的に投与される際に、分子種自体が受容体に結合するかどうか、または分子種の代謝産物が受容体に結合するかどうかに関わらず、示された受容体の活性化を結果としてもたらす任意の分子種を示すために使用される。したがって、活性化因子は、受容体のリガンドであり得るか、あるいは受容体のリガンドに代謝される活性化因子、すなわち、組織中に形成され、かつ実際のリガンドである代謝産物であり得る。

【0072】

「患者」または「哺乳動物」との用語は、ヒト、ヒトではない霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネズミ、または他の獣医学用あるいは実験用の哺乳動物を指す。当業者は、哺乳動物の一種における病状の重症度を低下させる治療が、哺乳動物の別の種に対する治療の効果を予測するものであることを認識している。

【0073】

「ソフトドラッグ（ｓｏｆｔ－ｄｒｕｇ）」は、本明細書で使用されるように、望ましい標的組織において生物学的に活性であり、かつ、標的組織にその効果を及ぼした後に、生物学的標的に対して不活性な化合物へと代謝される、薬物および／または化学化合物を指す。いくつかの実施形態では、ソフトドラッグは体循環において標的生物学的活性を持たない。

【0074】

「薬学的に許容可能な塩」は酸付加塩と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載される化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、すべての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

【0075】

「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニルで置換したアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオール（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸などの有機酸で形成され、および、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む、塩も含まれる。したがって、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、ＢｅｒｇｅＳ．Ｍ．ｅｔａｌ．，“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，” ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７））。塩基性化合物の酸付加塩は、塩を生成するために十分な量の所望の酸に遊離塩基を接触させることにより調製される。

【0076】

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、生物学的またはそれ以外の点でも好ましくないものではない遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅｅｔａｌ．を参照されたい。

【0077】

本明細書で使用されるように、「処置」または「処置する」または「緩和する」または「改善する」は、本明細書では交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療上の利点および／または予防上の利点を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療上の利点」は、処置されている基礎疾患の根絶または改善を意味する。同様に、治療上の利点は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず、改善が患者で観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または改善により達成される。予防上の利点について、組成物は、たとえ疾患の診断がなされていなくても、特定の疾患を発症させるリスクのある患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告した患者に投与される。

【0078】

ＴＹＫ２偽キナーゼリガンド
ＴＹＫ２は、チロシンキナーゼのＪＡＫファミリーのメンバーとして、炎症性サイトカインのシグナル伝達を媒介することから、さまざまな炎症性疾患および自己免疫疾患の処置の標的となる。ＪＡＫファミリーの特徴的な構造は、触媒ドメイン（ＪＨ１）のすぐＮ末端にある偽キナーゼ（ＪＨ２）ドメインである。ＪＨ２ドメインは、典型的な触媒ドメインの全体的な折り畳み構造を共有しているが、ＴＹＫ２のＪＨ１ドメインとＪＨ２ドメインとの間の個々の残基や立体構造的な差は、ＪＨ２ドメインには触媒活性がないことを指摘している。ＪＡＫファミリーのＪＨ２ドメインは、ＪＨ１ドメインの機能を制御していることが示されている。全体的な証拠は、ＴＹＫ２シュードキナーゼドメインが自動抑制性であり、キナーゼドメインの不活性化状態を安定化させ、小分子リガンドがこの自動抑制性の立体構造を安定化させることで、アロステリックな方法でタンパク質の機能を妨げることで一致している（Ｍｏｓｌｉｎｅｔａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１７，７００－７１２）。

【0079】

本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物は、ＴＹＫ２偽キナーゼリガンドである。本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に有用である。

【0080】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され：

【0081】

【化19】

式中、

【0082】

【化20】

【0083】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0084】

【化21】

は、１つ、２つ、または３つのＲ_７で随意に置換されるＣ_６－Ｃ_１０アリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0085】

【化22】

は、１つ、２つ、または３つのＲ_７で随意に置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0086】

【化23】

は、１つ、２つ、または３つのＲ_７で随意に置換されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0087】

【化24】

は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルは、１つ、２つ、または３つのＲ_７で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、および－ＣＮから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0088】

【化25】

は、以下から選択されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルである：

【0089】

【化26】

【0090】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0091】

【化27】

は、１つ、２つ、または３つのＲ_７で随意に置換されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0092】

【化28】

は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ_７で随意に置換されるＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびオキソから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0093】

【化29】

は、以下から選択されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルである：

【0094】

【化30】

【0095】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_１は－Ｎ（Ｒ_３）Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_１は－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_１は－Ｏ－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－である。

【0096】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_２は－Ｎ（Ｒ_６）－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_２は－Ｎ（Ｈ）－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_２は－Ｎ（Ｒ_６）ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_２は－Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_６）－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）－である。

【0097】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、各Ｒ_１は水素であり、ならびに１つのＲ_２は水素であり、および１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、１つのＲ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および、１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、ならびに残りのＲ_１およびＲ_２は、それぞれ水素である。

【0098】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは１であり、ならびにＲ_１およびＲ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。

【0099】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｎ（Ｒ_１７）－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｎ（Ｈ）－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｎ（Ｈ）－であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｎ（Ｈ）－であり、ｎは１であり、ならびにＲ_１およびＲ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｎ（Ｈ）－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｎ（Ｈ）－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｎ（Ｈ）－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｎ（Ｈ）－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。

【0100】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２Ｏ－であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２Ｏ－であり、ｎは１であり、ならびにＲ_１およびＲ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２Ｏ－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２Ｏ－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２Ｏ－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２Ｏ－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。

【0101】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素とＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0102】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５は水素とＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0103】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１３は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５およびＲ_１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環、あるいは５員または６員のヘテロアリール環を形成し、ここで、５員または６員のヘテロシクロアルキル環あるいは５員または６員のヘテロアリール環は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５およびＲ_１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、５員または６員のヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５およびＲ_１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロアリール環を形成し、ここで、５員または６員のヘテロシクロアリール環は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換される。

【0104】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素であり、および、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0105】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３はそれぞれＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_２およびＲ_３は、それらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、および－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。

【0106】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８は重水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８はＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルである。

【0107】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され：

【0108】

【化31】

式中、

【0109】

【化32】

【0110】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0111】

【化33】

は、１つ、２つ、または３つのＲ_７で随意に置換されるＣ_６－Ｃ_１０アリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0112】

【化34】

は、１つ、２つ、または３つのＲ_７で随意に置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0113】

【化35】

は、１つ、２つ、または３つのＲ_７で随意に置換されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0114】

【化36】

は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルは、１つ、２つ、または３つのＲ_７で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、および－ＣＮから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0115】

【化37】

は、以下から選択されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルである：

【0116】

【化38】

【0117】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0118】

【化39】

は、１つ、２つ、または３つのＲ_７で随意に置換されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0119】

【化40】

は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ_７で随意に置換されるＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびオキソから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

【0120】

【化41】

は、以下から選択されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルである：

【0121】

【化42】

【0122】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_３）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_１は－Ｎ（Ｒ_３）Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_１は－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_１は－Ｏ－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－である。

【0123】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_２は－Ｎ（Ｒ_６）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_２は－Ｎ（Ｈ）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_２は－Ｎ（Ｒ_６）ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_２は－Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_６）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）－である。

【0124】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、各Ｒ_１は水素であり、ならびに１つのＲ_２は水素であり、および１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、１つのＲ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および、１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、ならびに残りのＲ_１およびＲ_２は、それぞれ水素である。

【0125】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは１であり、ならびにＲ_１およびＲ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。

【0126】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｎ（Ｒ_１７）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｎ（Ｈ）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｎ（Ｈ）－であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｎ（Ｈ）－であり、ｎは１であり、ならびにＲ_１およびＲ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｎ（Ｈ）－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｎ（Ｈ）－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｎ（Ｈ）－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｎ（Ｈ）－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。

【0127】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２Ｏ－であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２Ｏ－であり、ｎは１であり、ならびにＲ_１およびＲ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２Ｏ－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２Ｏ－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２Ｏ－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２Ｏ－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。

【0128】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素とＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0129】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５は水素とＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0130】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１３は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５およびＲ_１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環、あるいは５員または６員のヘテロアリール環を形成し、ここで、５員または６員のヘテロシクロアルキル環あるいは５員または６員のヘテロアリール環は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５およびＲ_１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、５員または６員のヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５およびＲ_１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロアリール環を形成し、ここで、５員または６員のヘテロシクロアリール環は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換される。

【0131】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素であり、および、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0132】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３はそれぞれＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_２およびＲ_３は、それらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、および－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。

【0133】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８は重水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８はＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルである。

【0134】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され：

【0135】

【化43】

【0136】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、および、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）であり、Ｒ_１５は水素であり、およびＲ_１６は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）であり、Ｒ_１５は水素であり、およびＲ_１６はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）であり、Ｒ_１５はハロゲンであり、およびＲ_１６はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）であり、Ｒ_１５は水素であり、およびＲ_１６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）であり、Ｒ_１５は水素であり、およびＲ_１６はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。

【0137】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｎ－であり、および、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｎ－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）であり、およびＲ_１６は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｎ－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）であり、およびＲ_１６はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｎ－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）であり、およびＲ_１６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｎ－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）であり、およびＲ_１６はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。

【0138】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、および、Ｚは＝Ｎ－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｎ－であり、およびＲ_１５は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｎ－であり、およびＲ_１５はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｎ－であり、およびＲ_１５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｎ－であり、およびＲ_１５はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。

【0139】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｎ－であり、および、Ｚは＝Ｎ－である。

【0140】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はハロゲンであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は－ＣＮであり、およびＲ_８は水素である。

【0141】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、各Ｒ_１は水素であり、ならびに１つのＲ_２は水素であり、および１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、１つのＲ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および、１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、ならびに残りのＲ_１およびＲ_２は、それぞれ水素である。

【0142】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは１であり、ならびにＲ_１およびＲ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。

【0143】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素とＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0144】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５は水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0145】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１３は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５およびＲ_１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環、あるいは５員または６員のヘテロアリール環を形成し、ここで、５員または６員のヘテロシクロアルキル環あるいは５員または６員のヘテロアリール環は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５およびＲ_１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、５員または６員のヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５およびＲ_１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロアリール環を形成し、ここで、５員または６員のヘテロシクロアリール環は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換される。

【0146】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素であり、および、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0147】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0148】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0149】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８は重水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８はＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルである。

【0150】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され：

【0151】

【化44】

式中、
Ｘは－Ｏ－または－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－であり；
Ｒ_１はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_２はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_３は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ_６は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され、ここで、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、またはＣ_６－Ｃ_１０アリールは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－ＯＲ_１４、－Ｎ（Ｒ_１４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１４、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１４）_２から選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_１２はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルとＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルから選択され；
Ｒ_１５およびＲ_１６は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され；および、
ｎは、１、２、３、または４である。

【0152】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５は水素であり、および、Ｒ_１６は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５は水素であり、および、Ｒ_１６はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５はハロゲンであり、および、Ｒ_１６はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５は水素であり、および、Ｒ_１６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５は水素であり、および、Ｒ_１６はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５はハロゲンであり、および、Ｒ_１６は水素である。

【0153】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はハロゲンであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は－ＣＮであり、およびＲ_８は水素である。

【0154】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、各Ｒ_１は水素であり、ならびに１つのＲ_２は水素であり、および１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、１つのＲ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および、１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、ならびに残りのＲ_１およびＲ_２は、それぞれ水素である。

【0155】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは１であり、ならびにＲ_１およびＲ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。

【0156】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素であり、および、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0157】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0158】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0159】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され：

【0160】

【化45】

式中、
Ｘは－Ｏ－または－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－であり；
Ｒ_１はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_２はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_３は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ_６は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され、ここで、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、またはＣ_６－Ｃ_１０アリールは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－ＯＲ_１４、－Ｎ（Ｒ_１４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１４、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１４）_２から選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_１２はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルとＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルから選択され；
Ｒ_１６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され；および、
ｎは、１、２、３、または４である。

【0161】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１６は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１６はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１６はＣ１－６ハロアルキルである。

【0162】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はハロゲンであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は－ＣＮであり、およびＲ_８は水素である。

【0163】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、各Ｒ_１は水素であり、ならびに１つのＲ_２は水素であり、および１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、１つのＲ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および、１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、ならびに残りのＲ_１およびＲ_２は、それぞれ水素である。

【0164】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは１であり、ならびにＲ_１およびＲ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。

【0165】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素であり、および、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0166】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0167】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0168】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され：

【0169】

【化46】

式中、
Ｘは－Ｏ－または－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－であり；
Ｒ_１はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_２はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_３は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ_６は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され、ここで、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、またはＣ_６－Ｃ_１０アリールは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－ＯＲ_１４、－Ｎ（Ｒ_１４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１４、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１４）_２から選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_１２はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルとＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルから選択され；
Ｒ_１５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され；および、
ｎは、１、２、３、または４である。

【0170】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。

【0171】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はハロゲンであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は－ＣＮであり、およびＲ_８は水素である。

【0172】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、各Ｒ_１は水素であり、ならびに１つのＲ_２は水素であり、および１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、１つのＲ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および、１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、ならびに残りのＲ_１およびＲ_２は、それぞれ水素である。

【0173】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは１であり、ならびにＲ_１およびＲ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。

【0174】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素であり、および、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0175】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0176】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0177】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され：

【0178】

【化47】

式中、
Ｘは－Ｏ－または－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－であり；
Ｒ_１はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_２はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_３は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ_６は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され、ここで、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、またはＣ_６－Ｃ_１０アリールは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－ＯＲ_１４、－Ｎ（Ｒ_１４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１４、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１４）_２から選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_１２はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルとＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルから選択され；および、
ｎは、１、２、３、または４である。

【0179】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はハロゲンであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は－ＣＮであり、およびＲ_８は水素である。

【0180】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、各Ｒ_１は水素であり、ならびに１つのＲ_２は水素であり、および１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、１つのＲ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および、１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、ならびに残りのＲ_１およびＲ_２は、それぞれ水素である。

【0181】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは１であり、ならびにＲ_１およびＲ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。

【0182】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素であり、および、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0183】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0184】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0185】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され：

【0186】

【化48】

式中、
Ｘは－Ｏ－または－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－であり；
Ｙは＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり；
Ｚは＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ_１６）－であり；
Ｒ_１はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルから選択され；
Ｒ_２はそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルから選択され；
Ｒ_３は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６重水素アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ_５は、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６重水素アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ_１３は、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルであり；もしくは、Ｒ_５およびＲ_１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環、あるいは５員または６員のヘテロアリール環を形成し、ここで、５員または６員のヘテロシクロアルキル環あるいは５員または６員のヘテロアリール環は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_６は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６重水素アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され、ここで、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、またはＣ_６－Ｃ_１０アリールは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルから選択され；
Ｒ_１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－ＯＲ_１４、－Ｎ（Ｒ_１４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１４、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１４）_２から選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_１２はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルとＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルから選択され；
Ｒ_１５およびＲ_１６は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６重水素アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され；
Ｒ_１８は水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルであり；および、
ｎは、１、２、３、または４である。

【0187】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）であり、Ｒ_１５は水素であり、およびＲ_１６は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）であり、Ｒ_１５は水素であり、およびＲ_１６はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）であり、Ｒ_１５はハロゲンであり、およびＲ_１６はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）であり、Ｒ_１５は水素であり、およびＲ_１６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）であり、Ｒ_１５は水素であり、およびＲ_１６はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。

【0188】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｎ－であり、およびＺは＝Ｃ（Ｒ_１６）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｎ－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）であり、およびＲ_１６は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｎ－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）であり、およびＲ_１６はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｎ－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）であり、およびＲ_１６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｎ－であり、Ｚは＝Ｃ（Ｒ_１６）であり、およびＲ_１６はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。

【0189】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）であり、およびＺは＝Ｎ－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｎ－であり、およびＲ_１５は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｎ－であり、およびＲ_１５はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｎ－であり、およびＲ_１５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙは＝Ｃ（Ｒ_１５）－であり、Ｚは＝Ｎ－であり、およびＲ_１５はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。

【0190】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｙ＝Ｎ－であり、およびＺは＝Ｎ－である。

【0191】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はハロゲンであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は－ＣＮであり、およびＲ_８は水素である。

【0192】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、およびｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、各Ｒ_１は水素であり、ならびに１つのＲ_２は水素であり、および１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、およびｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、１つのＲ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および、１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、ならびに残りのＲ_１およびＲ_２はそれぞれ水素である。

【0193】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは１であり、ならびにＲ_１およびＲ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、およびｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、およびｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。

【0194】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素とＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0195】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５は水素とＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0196】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１３は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５およびＲ_１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環、あるいは５員または６員のヘテロアリール環を形成し、ここで、５員または６員のヘテロシクロアルキル環あるいは５員または６員のヘテロアリール環は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５およびＲ_１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、５員または６員のヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５およびＲ_１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロアリール環を形成し、ここで、５員または６員のヘテロシクロアリール環は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換される。

【0197】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素であり、および、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0198】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0199】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0200】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８は重水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１８はＣ_１－Ｃ_６重水素アルキルである。

【0201】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され：

【0202】

【化49】

式中、
Ｘは－Ｏ－または－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－であり；
Ｒ_１はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_２はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_３は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ_６は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され、ここで、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、またはＣ_６－Ｃ_１０アリールは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－ＯＲ_１４、－Ｎ（Ｒ_１４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１４、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１４）_２から選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_１２はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルとＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルから選択され；
Ｒ_１５およびＲ_１６は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され；および、
ｎは、１、２、３、または４である。

【0203】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５は水素であり、および、Ｒ_１６は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５は水素であり、および、Ｒ_１６はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５はハロゲンであり、および、Ｒ_１６はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５は水素であり、および、Ｒ_１６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５は水素であり、および、Ｒ_１６はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５はハロゲンであり、および、Ｒ_１６は水素である。

【0204】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はハロゲンであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は－ＣＮであり、およびＲ_８は水素である。

【0205】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、各Ｒ_１は水素であり、ならびに１つのＲ_２は水素であり、および１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、１つのＲ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および、１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、ならびに残りのＲ_１およびＲ_２は、それぞれ水素である。

【0206】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは１であり、ならびにＲ_１およびＲ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。

【0207】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素であり、および、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0208】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0209】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0210】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され：

【0211】

【化50】

式中、
Ｘは－Ｏ－または－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－であり；
Ｒ_１はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_２はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_３は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ_６は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され、ここで、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、またはＣ_６－Ｃ_１０アリールは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－ＯＲ_１４、－Ｎ（Ｒ_１４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１４、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１４）_２から選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_１２はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルとＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルから選択され；
Ｒ_１６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され；および、
ｎは、１、２、３、または４である。

【0212】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１６は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１６はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１６はＣ_１－_６ハロアルキルである。

【0213】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はハロゲンであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は－ＣＮであり、およびＲ_８は水素である。

【0214】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、各Ｒ_１は水素であり、ならびに１つのＲ_２は水素であり、および１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、１つのＲ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および、１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、ならびに残りのＲ_１およびＲ_２はそれぞれ水素である。

【0215】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは１であり、ならびにＲ_１およびＲ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。

【0216】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素であり、および、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0217】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0218】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0219】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され：

【0220】

【化51】

式中、
Ｘは－Ｏ－または－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－であり；
Ｒ_１はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_２はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_３は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ_６は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され、ここで、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、またはＣ_６－Ｃ_１０アリールは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－ＯＲ_１４、－Ｎ（Ｒ_１４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１４、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１４）_２から選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_１２はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルとＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルから選択され；
Ｒ_１５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され；および、
ｎは、１、２、３、または４である。

【0221】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１５はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。

【0222】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はハロゲンであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は－ＣＮであり、およびＲ_８は水素である。

【0223】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、各Ｒ_１は水素であり、ならびに１つのＲ_２は水素であり、および１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、１つのＲ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および、１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、ならびに残りのＲ_１およびＲ_２はそれぞれ水素である。

【0224】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは１であり、ならびにＲ_１およびＲ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。

【0225】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素であり、および、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0226】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0227】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0228】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され：

【0229】

【化52】

式中、
Ｘは－Ｏ－または－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－であり；
Ｒ_１はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_２はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_３は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ_６は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－ＯＲ_１１、－Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、－ＮＲ_１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－ＮＲ_１１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）_２から選択され、ここで、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、またはＣ_６－Ｃ_１０アリールは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－ＯＲ_１４、－Ｎ（Ｒ_１４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１４、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１４）_２から選択された１、２、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ_１２はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルとＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルから選択され；および、
ｎは、１、２、３、または４である。

【0230】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８はＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は水素であり、およびＲ_８は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はハロゲンであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、およびＲ_８は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７は－ＣＮであり、およびＲ_８は水素である。

【0231】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは２であり、各Ｒ_１は水素であり、ならびに１つのＲ_２は水素であり、および１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｏ－であり、ｎは３であり、１つのＲ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および、１つのＲ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、ならびに残りのＲ_１およびＲ_２はそれぞれ水素である。

【0232】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは１であり、ならびにＲ_１およびＲ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは２であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、および、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘは－ＣＨ_２－であり、ｎは３であり、ならびに各Ｒ_１および各Ｒ_２は水素である。

【0233】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素であり、および、Ｒ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0234】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0235】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0236】

いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物：

【0237】

【化53-1】

【0238】

【化53-2】

または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が提供される。

【0239】

いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物：

【0240】

【化54】

または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が提供される。

【0241】

いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物：

【0242】

【化55-1】

【0243】

【化55-2】

【0244】

【化55-3】

または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が提供される。

【0245】

いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物：

【0246】

【化56】

または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が提供される。

【0247】

いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物：

【0248】

【化57-1】

【0249】

【化57-2】

または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が提供される。

【0250】

様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。本明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択可能である。

【0251】

いくつかの実施形態では、治療薬（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物）は、薬学的に許容可能な塩として医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、上述の化合物は、本明細書に記載される任意の方法または組成物に適している。

【0252】

本明細書で開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は１つ以上の二重結合を有する。本発明で提示される化合物は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、シン（ｓｙｎ）、アンチ（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体と、それらの対応する混合物とを含む。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内に可能なあらゆる互変異性体を含んでいる。状況によっては、本明細書に記載される化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、ならびにそれらの対応する混合物すべてを含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、または、相互変換から生じるエナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離によって光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオイソマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、および、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体（ｄｉｓｓｏｃｉａｂｌｅｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、これらの相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分割技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。

【0253】

標識された化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、その同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は同位体標識された化合物を含み、これらは、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられることを除けば、本明細書で列挙される化合物と同一である。本明細書に記載される化合物に組み込まれる同位体の例としては、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有している、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体標識された化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識した（すなわち、^３Ｈ）、および炭素１４（すなわち、^１４Ｃ）の同位体が、調製の容易さならびに検出性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）などの重同位体と置換することで、代謝の安定の向上に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加または必要用量の減少が得られる。いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。

【0254】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、発色団あるいは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない、他の手段によって標識化される。

【0255】

薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。

【0256】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性基または塩基性基を有し、ゆえに、多くの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書で開示される化合物の最終的な単離および精製中にインサイチュで、あるいは、遊離形態の精製された化合物を適切な酸または塩基で別々に反応させて、こうして形成された塩を単離させることによって、調製される。

【0257】

溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。いくつかの実施形態では、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法がある。本明細書にはさらに、医薬組成物としてそのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法が記載される。

【0258】

溶媒和物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含み、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセスの間に形成される。溶媒が水である場合に水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはＭｅＯＨを含む有機溶媒を使用して、水性／有機の溶媒混合物からの再結晶によって好適に調製される。さらに、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在する。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。

【0259】

化合物の合成
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、またはこれらの組み合わせによって達成される。加えて、本明細書に示される溶媒、温度、および他の反応条件は変わることもある。

【0260】

他の実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は合成されるか、あるいは、限定されないが、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＦｉｓｃｈｅｒＣｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの商業的ソースから得られる。

【0261】

さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物、および様々な置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術ならびに材料、ならびに、例えば、ＦｉｅｓｅｒａｎｄＦｉｅｓｅｒ’ｓＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－１７（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－５ａｎｄＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－４０（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓＩｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ４ｔｈＥｄ．，（Ｗｉｌｅｙ１９９２）；ＣａｒｅｙａｎｄＳｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ４ｔｈＥｄ．，Ｖｏｌｓ．ＡａｎｄＢ（Ｐｌｅｎｕｍ２０００，２００１），およびＧｒｅｅｎａｎｄＷｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥＧＲＯＵＰＳＩＮＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ３ｒｄＥｄ．，（Ｗｉｌｅｙ１９９９）（これらのすべては、このような開示のための参照によって組み込まれる）に記載されるように合成される。本明細書で開示される化合物の調製のための一般的な方法は、反応に由来する場合があり、その反応は、本明細書で提供される方式で見られる様々な部分を導入するために、適切な試薬および条件を用いて修飾され得る。ガイドとして、次の合成法が利用され得る。

【0262】

保護基の使用
記載される反応では、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基、またはカルボキシ基が最終生成物中で望まれる場合には、反応への望ましくない関与を回避するために、これらの基は保護される必要がある場合がある。保護基は、反応部分の一部またはすべてをブロックするために、および、保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に関与するのを防ぐために、使用される。各保護基が異なる手段によって除去可能であることが好ましい。まったく異なる反応条件下で切断される保護基は、差異除去（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｅｍｏｖａｌ）の要求を満たす。

【0263】

保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解など）、および／または酸化条件によって除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびｔ－ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、ならびに、Ｃｂｚ基（水素化分解によって除去可能）およびＦｍｏｃ基（塩基に不安定）で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシの反応性部分を保護するために使用されてもよい。カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分は、ｔ－ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基で、または酸と塩基の両方で安定しているが加水分解で除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下において、限定されないが、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基に不安定な基でブロックされ得る。

【0264】

カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分も、ベンジル基などの加水分解で除去可能な保護基でブロックされることもあるが、酸との水素結合が可能なアミン基はＦｍｏｃなどの塩基に不安定な基でブロックされることもある。カルボン酸の反応性部分は、アルキルエステルへの転換を含む本明細書で例証されるような単純エステル化合物への転換によって保護され得るか、あるいは、２，４－ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされることもあるが、共存しているアミノ基はフッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックされることがある。

【0265】

アリルブロッキング基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。前者は安定しており、後に金属触媒またはπ酸触媒によって除去され得るからである。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なｔ－ブチルカルバメートまたは塩基に不安定な酢酸塩アミン保護基の存在下において、Ｐｄ^０触媒反応で脱保護させることができる。しかし、保護基の別の形態は、化合物または中間物が結合することができる樹脂である。残留物が樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされ、反応することができない。いったん樹脂から解放されると、官能基は反応することができる。

【0266】

典型的に、ブロッキング基／保護基は、

【0267】

【化58】

から選択され得る。

【0268】

他の保護基、および、保護基の生成ならびにその除去に適用可能な技術についての詳細な記載は、ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，１９９９，およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ，ＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載され、当該文献は開示のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0269】

治療法と予防法
いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、あるいは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を上記患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、あるいは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を上記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の自己免疫疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、あるいは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を上記患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、あるいは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含み、ここで、前記疾患、障害、または疾病は、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、腸管内の腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、白斑、およびアトピー性皮膚炎から選択される。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、あるいは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含み、ここで、上記疾患、障害、または疾病は関節リウマチである。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、あるいは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含み、ここで、上記疾患、障害、または疾病は多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、あるいは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含み、ここで、上記疾患、障害、または疾病は乾癬である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、あるいは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含み、ここで、上記疾患、障害、または疾病は狼瘡である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、あるいは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含み、ここで、上記疾患、障害、または疾病は腸管内の腸疾患である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、あるいは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含み、ここで、上記疾患、障害、または疾病はクローン病である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、あるいは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含み、ここで、上記疾患、障害、または疾病は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、あるいは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含み、ここで、上記疾患、障害、または疾病は強直性脊椎炎である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、あるいは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含み、ここで、上記疾患、障害、または疾病は白斑である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、あるいは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含み、ここで、上記疾患、障害、または疾病はアトピー性皮膚炎である。

【0270】

医薬組成物および投与方法
本明細書に記載されるＴＹＫ２偽キナーゼリガンドは、疾患、障害、または疾病を処置または予防するために、投与に適切な生物学的に適合した形態で被験体に投与される。本明細書に記載されるＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの投与は、治療上有効な量の偽キナーゼリガンドを単独で、または薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む薬理学的形態であり得る。

【0271】

ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔＥｄ．ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような、選択される投与経路および標準薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。

【0272】

したがって、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、かつ組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。

【0273】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、あるいは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物がある。

【0274】

別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、あるいは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物から本質的になる医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から実質的になる医薬組成物がある。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から実質的になる医薬組成物がある。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から実質的になる医薬組成物がある。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から実質的になる医薬組成物がある。

【0275】

ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で作られる汚染中間物または副産物などの他の有機小分子を約５％未満、あるいは約１％未満、あるいは約０．１％未満含んでいるという点で、実質的に純粋である。

【0276】

これらの製剤には、経口、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、あるいは静脈内）、またはエアロゾルの投与に適した製剤が含まれる。

【0277】

例示的な医薬組成物は、医薬品製剤の形態、例えば、固体、半固体、または液体の形態で使用され、この形態は、外部、腸内、または非経口的な用途に適した有機または無機の担体あるいは賦形剤との混合物中に、有効成分として、開示された化合物の１つ以上を含んでいる。いくつかの実施形態では、有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した他の形態のために、通常は無毒で薬学的に許容可能な担体と混合される。活性な対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するのに十分な量で、医薬組成物に含まれている。

【0278】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＴＹＫ２偽キナーゼリガンドは、皮膚の疾患、障害、または疾病を処置または予防するために、局所投与に適切な生物学的に適合した形態で被験体に投与される。「局所投与に適切な生物学的に適合した形態」とは、阻害剤の治療効果が毒作用を勝る、投与されるＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの形態を意味している。本明細書に記載されるＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの投与は、治療上有効な量のＴＹＫ２偽キナーゼリガンドを単独で、または薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む薬理学的形態であり得る。

【0279】

ＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの局所投与は、エアロゾル、半固体の医薬組成物、粉末、または溶液の形態で提示される場合がある。「半固体の組成物」との用語は、軟膏、クリーム、膏薬、ゼリー、または皮膚への塗布に適している実質的に同様の粘度を有する他の医薬組成物を意味する。半固体の組成物の例は、Ｃｈａｐｔｅｒ１７ｏｆＴｈｅＴｈｅｏｒｙａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＰｈａｒｍａｃｙ，Ｌａｃｈｍａｎ，ＬｉｅｂｅｒｍａｎａｎｄＫａｎｉｇ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｂｙＬｅａａｎｄＦｅｂｉｇｅｒ（１９７０）ａｎｄｉｎＣｈａｐｔｅｒ６７ｏｆＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（１９７５）ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｂｙＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙに記載されている。

【0280】

経皮パッチまたは皮膚パッチは、本明細書に記載される治療用組成物または医薬組成物を経皮送達するための別の方法である。パッチは、化合物の吸収度を増大させるために、ＤＭＳＯなどの吸収促進剤を提供することができる。パッチには、皮膚への薬物送達の速度を制御するものも含まれ得る。パッチは、リザーバー系あるいはモノリシック系（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃｓｙｓｔｅｍ）を含む様々な投与系をそれぞれ提供することができる。リザーバー設計は、例えば、４つの層、つまり、皮膚と直接接触する粘着層、薬物分子の拡散を制御する制御膜、薬物分子のリザーバー、および耐水性バッキングを有する場合がある。そのような設計により、指定された期間にわたって均一の量の薬物が送達され、送達の速度は様々なタイプの皮膚の飽和限度未満でなければならない。例えば、モノリシック設計は典型的に、３つの層、つまり、粘着層、化合物を含有するポリマーマトリクス、および防水性バッキングしか有していない。この設計は飽和量の薬物を皮膚にもたらす。それにより、送達は皮膚によって制御される。パッチ中の薬物量が飽和レベルより下に減少すると、送達率は低下する。

【0281】

一実施形態では、局所用組成物は、例えば、ポリアクリル酸またはポリアクリルアミドに基づいたヒドロゲルの形態をとることがある；標準軟膏ＤＡＢ８（５０％のＰＥＧ３００、５０％のＰＥＧ１５００）のような、例えば、担体としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を有する軟膏として；あるいは、エマルジョン、特に、随意にリポソームが添加された、油中水型または水中油型に基づいたマイクロエマルジョンとして。適切な浸透促進物質（同調因子）は、スルホキシド誘導体、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはデシルメチルスルホキシド（デシル－ＭＳＯ）およびトランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌｍｏｎｏｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ））またはシクロデキストリン；ならびに、ピロリドン、例えば、２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン－５－カルボン酸、または生物分解性のＮ－（２－ヒドロキシエチル）－２－ピロリドン）、およびその脂肪酸エステル；尿素誘導体、例えば、ドデシル尿素、１，３－ジドデシル尿素、および１，３－ジフェニル尿素；テルペン、例えば、Ｄリモネン、メントン、テルピノール、カルボール、リモネンオキシド、１，８－シネオールを含む。

【0282】

軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルはまた、賦形剤、例えば、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、およびタルク、またはそれらの混合物を含有し得る。粉末および噴霧剤はまた、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉体、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。ナノ結晶性抗菌金属の溶液は、エアロゾル医薬品を作るために慣例的に使用される既知の手段のいずれかによって、エアロゾルまたは噴霧剤に変換することができる。一般に、そのような方法は、通常不活性なキャリアガスを用いて溶液の容器を加圧するか、または加圧する手段を提供し、加圧されたガスを小さな開口部に通す工程を含む。噴霧剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性で非置換の炭化水素、例えば、ブタンならびにプロパンといった従来の噴射剤を含み得る。

【0283】

担体は、製剤のｐＨ、モル浸透圧濃度、粘度、透明性、色、無菌性、安定性、溶解速度、あるいは香気を変更または維持するために、他の薬学的に許容可能な賦形剤も含有する場合がある。抗皮膚老化組成物は、抗酸化剤、サンスクリーン、天然のレチノイド（例えば、レチノール）、および皮膚処置組成物で一般的に見られる他の添加剤をさらに含む場合がある。

【0284】

錠剤などの固形組成物を調製するためのいくつかの実施形態では、開示される化合物またはその無毒で薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含む固形の予備製剤組成物を形成するために、主要な有効成分を、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはゴムなどの従来の錠剤化成分、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合させる。こうした予備製剤組成物を均質であると言及するとき、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分化されるように、有効成分が組成物全体にわたって一様に分散されていることを意味する。

【0285】

経口投与のための固体の剤形（カプセル、錠剤、丸剤、ドラジェ、粉末、顆粒剤など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムあるいはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または、以下のいずれかと混合される：（１）デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの、充填剤あるいは増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンあるいはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えば、ドキュセートナトリウム、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅｃｌａｙ）などの吸収性物質；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑沢剤；ならびに、（１０）着色剤。カプセル、錠剤、および丸剤の場合には、実施形態によっては、組成物は緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、同様のタイプの固形組成物は、そのような賦形剤をラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどとして使用する、柔らかくまたは固く充填されたゼラチンカプセル剤中の充填剤としても使用される。

【0286】

いくつかの実施形態では、錠剤は、圧縮または成型によって、随意に１つ以上の副成分を含んで作られる。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、あるいは分散剤を使用して調製される。いくつかの実施形態では、成型された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成型することによって作られる。いくつかの実施形態では、錠剤と、ドラジェ、カプセル剤、丸剤、ならびに顆粒などの他の固形剤形とは、腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングならびにシェルを用いて得られるか、または調製される。

【0287】

吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容可能な水性溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはその混合物、および粉末を含んでいる。経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含んでいる。対象組成物に加えて、実施形態によっては、液体の剤形は、不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、ならびにこれらの混合物を含む。

【0288】

いくつかの実施形態では、懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシル化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガント、ならびにこれらの混合物としての懸濁化剤を含む。

【0289】

いくつかの実施形態では、粉末および噴霧剤は、対象組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末などの賦形剤、あるいはこれらの物質の混合物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）、および揮発性で非置換の炭化水素、例えば、ブタンならびにプロパンといった従来の噴射剤を含む。

【0290】

本明細書で開示される組成物および化合物は、エアロゾルによって代替的に投与され得る。これは、化合物を含有する水性のエアロゾル、リポソーム調製物、または固形微粒子を調製することにより遂行される。いくつかの実施形態では、非水性の（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁液が使用される。いくつかの実施形態では、対象組成物に含まれる化合物の分解をもたらす剪断（ｓｈｅａｒ）に、薬剤をさらすのを最小限に抑えるため、音波噴霧器が使用される。通常、水性のエアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体および安定化剤と一緒に、対象組成物の水溶液または懸濁液を製剤化することによって作られる。担体および安定化剤は特定の対象組成物の要件に応じて変わるが、典型的には、非イオン性の界面活性剤（ツイーン、プルロニック（登録商標）、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、砂糖、または糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは一般に、等張液から調製される。

【0291】

非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な無菌の等張の水溶性または非水溶性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、あるいは使用直前に無菌の注入可能な溶液または分散液に再構成される無菌の粉末と組み合わせて、対象組成物を含み、実施形態によっては、これらは抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、対象となるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質、または懸濁化剤あるいは増粘剤を含む。

【0292】

医薬組成物中で使用される適切な水溶性および非水溶性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルならびにシクロデキストリンなどの注入可能な有機酸エステルが挙げられる。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散の場合に必要となる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持される。

【0293】

本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含む組成物の投与量は、患者の（例えば、ヒト）状態、すなわち、疾患のステージ、一般的な健康状態、年齢、および他の因子によって異なる。

【0294】

医薬組成物は、処置される（または、予防される）べき疾患に適切な方法で投与される。適切な用量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプならびに重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの要因によって決定される。一般に、適切な用量および処置レジメンは、治療的および／または予防的な利益（例えば、向上した臨床結果、例えば、頻繁な完全寛解または部分的な寛解、あるいは長い無病生存期間および／または全生存期間、あるいは症状の重症度の緩和など）をもたらすのに十分な量で、組成物を提供する。最適用量は一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を用いて決定される。いくつかの実施形態では、最適用量は、患者の体型、体重、または血液量に依存する。

【0295】

経口投与量は、典型的には、１日当たり１～４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲である。

【0296】

用量投与は、投与製剤の薬物動態学的パラメーターおよび用いられる投与経路に応じて繰り返され得る。

【0297】

投与を容易にし、投与量を均一にするために、投与単位剤形で組成物を製剤化することは特に利点がある。本明細書で使用される投与単位剤形は、処置される哺乳動物の被験体用の単位投与量（ｕｎｉｔａｒｙｄｏｓａｇｅｓ）として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体に関連する望ましい治療効果をもたらすように計算された活性化合物のあらかじめ定められた量を含有している。投与単位剤形の仕様は、（ａ）ＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの固有の特性および達成される特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体の感受性の処置のためにそのような活性化合物を配合する技術に固有の制限によって決定され、およびそれらに直接依存する。具体的な用量は、例えば、患者のおおよその体重または体表面積、または占められる身体空間の容積に応じて、当業者によって容易に計算され得る。投与量はさらに、選択される特定の投与経路に依存して計算される。処置のための適切な投与量を判定するのに必要とされる計算のさらなる改善が、当業者によって慣例的に行われる。そのような計算は、標的細胞のアッセイ調製において、本明細書で開示されるＴＹＫ２偽キナーゼリガンド活性を考慮して、当業者によって不要な実験を行うことなく行われ得る。正確な投与量は、標準的な用量反応試験とともに判定される。実際に投与される組成物の量が、処置される疾病、投与される組成物の選択、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度、ならびに選択された投与経路を含む、関連する環境を考慮して、実務者によって判定されることが理解されよう。

【0298】

そのようなＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの毒性および治療効率は、例えば、ＬＤ_５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ_５０（集団の５０％に治療上有効な用量）の決定のために、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果の用量比は治療指数であり、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０の比として表される場合がある。高い治療指数を示すＴＹＫ２偽キナーゼリガンドが好ましい。毒性の副作用を示すＴＹＫ２偽キナーゼリガンドが使用されてもよいが、非感染細胞に対する損傷の可能性を最小限にし、それによって、副作用を減らすために、そのような阻害剤を罹患組織の部位に標的化する送達システムを設計するように注意が払われなければならない。

【0299】

細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投与量範囲を策定する際に使用されてもよい。そのようなＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの投与量は、毒性がほとんどないかまたは全くないＥＤ_５０を含む循環濃度（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ）の範囲内にあるのが好ましい。投与量は、使用された剤形および利用された投与経路に応じて、この範囲内で変動することがある。本明細書に記載される方法で使用されるＴＹＫ２偽キナーゼリガンドに関して、治療上有効な投与量は、最初に細胞培養アッセイから推測され得る。投与量は、細胞培養において決定されたＩＣ_５０（すなわち、症状の５０％阻害（ｈａｌｆ－ｍａｘｉｍａｌｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を達成するＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの濃度）を含む循環血漿濃度の範囲を達成するために、動物モデルにおいて製剤化され得る。そのような情報は、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に決定するために使用され得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。

【実施例】

【0300】

以下の実施例は、例示目的のために提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を限定するようには意図されていない。これらの実施例におけるおよび本明細書の全体にわたる引用文献はすべて、それらによって提供されるすべての法的目的のための参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は、合成されてもよく、あるいは、限定されないが、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ、Ｆｌｕｋａ、およびＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの商業的供給源から得られ得る。

【0301】

Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７７２（１）：２３Ａ－２４Ａで定義される標準の略語および頭字語を、本明細書で使用する。本明細書で使用する他の略語と頭字語は以下の通りである：

【0302】

【表1】

【0303】

実施例１：（１^３Ｅ，１^４Ｅ）－１^７－（メチルアミノ）－４－オキサ－２，７－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎａ）－３（１，３）－ベンゼナシクロオクタファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｏｃｔａｐｈａｎ）－８－オン（７）の合成

【0304】

【化59】

【0305】

不活性雰囲気下のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－ニトロフェノール（５．０ｇ、３５．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（７．４４ｇ、５３．９５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメート（８．０２ｇ、３５．９７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色の半固形物としてｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－ニトロフェノキシ）エチル）カルバメート（１）（２．０ｇ、２０％）を得た。_１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

【0306】

不活性雰囲気下のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－ニトロフェノキシ）エチル）カルバメート（１）（２．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１０％のＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ、５０％の湿気）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、茶色のシロップとしてｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－アミノフェノキシ）エチル）カルバメート（２）（１．６ｇ、９０％）を得た。_１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１７－６．１０（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．１１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．

【0307】

不活性雰囲気下の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のエチル５－クロロ－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（３）（７５０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－アミノフェノキシ）エチル）カルバメート（２）（１．１１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９１ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を得た。反応混合物をアルゴン下で５分間パージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１７２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（７３４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に添加した。反応混合物を、封管中で１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固体としてエチル５－（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（４）（８００ｍｇ、５８％）を得た。_１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

【0308】

不活性雰囲気下のＥｔＯＨ（３２ｍＬ）中のエチル５－（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（４）（７００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で水酸化ナトリウム（５ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中２．０Ｎ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を２．０ＮＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、オフホワイト固形物として５－（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（５）（６５０ｇ、９８％）を得た。_１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１１．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．

【0309】

不活性雰囲気下のＣＨ_２Ｃｌ_２（２１ｍＬ）中の５－（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（５）（７５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＣｌ（１０ｍＬ、１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物質を減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル（２×２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄することで、オフホワイト固形物として５－（（３－（２－アミノエトキシ）フェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸塩酸塩（６）（５００ｍｇ、７８％）を得た。 _１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１０．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３－８．２２（ｍ，４Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）．

【0310】

不活性雰囲気下のＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）中の５－（（３－（２－アミノエトキシ）フェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸塩酸塩（６）（５５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５５６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（５３５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を得た。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物質を減圧下で蒸発させた。残渣をｎ－ペンタン（２０ｍＬ）と共蒸留（ｃｏ－ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ）し、減圧下で濃縮した。７０℃のＣＨ_３ＣＮ（１５．０ｍＬ）中の残渣の溶液に、７０℃でＣＨ_３ＣＮ（９４ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ、１７．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、１ＮＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（１^３Ｅ，１^４Ｅ）－１^７－（メチルアミノ）－４－オキサ－２，７－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロオクタファン－８－オン（７）（２５ｍｇ、５％）を得た。_１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．５７（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：９９．２８％；３２５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0311】

実施例２：（Ｅ）－１^８－（メチルアミノ）－４－オキサ－２，７－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ（ｐｙｒｉｄａｚｉｎａ）－３（１，３）－ベンゼナシクロオクタファン－８－オン（１２）の合成

【0312】

【化60】

不活性雰囲気下の１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）中のエチル６－クロロ－８－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキシレート（８）（１．２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－アミノフェノキシ）エチル）カルバメート（２）（９７０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８８５ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で５分間パージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（３４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に添加した。反応混合物を、封管中で１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物としてエチル６－（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）－８－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキシレート（９）（１．５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、７９％）を得た。_１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９５－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，１２Ｈ）．

【0313】

不活性雰囲気下のＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中のエチル６－（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）－８－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキシレート（９）（１．５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（７．５ｍＬ、水中２．０Ｎ）を０℃で添加した。反応混合物を８０℃で９０分間撹拌した。その後、反応混合物を２ＮＨＣｌ溶液で酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、オフホワイト固形物として６－（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）－８－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸（１０）（１．２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、８４％）を得た。_１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．０８（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．

【0314】

不活性雰囲気下のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の６－（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）－８－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸（１０）（１．０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１０ｍＬ、１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物質を減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル（２×２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄することで、オフホワイト固形物として６－（（３－（２－アミノエトキシ）フェニル）アミノ）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸（１１）（６５０ｍｇ、粗製）を得た。_１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．１８（ｍ，４Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）．

【0315】

不活性雰囲気下のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＤＭＦ（４：１）（５５ｍＬ）中の６－（（３－（２－アミノエトキシ）フェニル）アミノ）－８－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸（１１）（５５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＦＤＤＰ（８０３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．２４ｍＬ、１２．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２．０Ｍの炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（Ｅ）－１^８－（メチルアミノ）－４－オキサ－２，７－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロオクタファン－８－オン（１２）（１４ｍｇ、３％）を得た。_１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１０．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．４３（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：９４．７４％；３２５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0316】

前述の実施例に記載されるのと同様の手順によって化合物１３～４７を調製した。

【0317】

【表2-1】

【0318】

【表2-2】

【0319】

【表2-3】

【0320】

【表2-4】

【0321】

【表2-5】

【0322】

実施例３：ＪＡＫ／ＴＹＫ２アッセイ
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの試験化合物ストックまたは１ｍＭの対照化合物ストック（ｔｏｆｏｃｉｔｉｎｉｂ、ルキソリチニブ、あるいはスタウロスポリン）を、ＤＭＳＯ中で０．４ｍＭに希釈した。その後、３倍系列稀釈をＤＭＳＯ中で実施し、１０の様々な化合物濃度を生成した。３８４ウェルの白色プレートにおいてアッセイを実施した。様々な濃度の４０Ｘの化合物ＤＭＳＯ溶液０．５ｕＬを、反応緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０１％のＴｗｅｅｎ、１ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５）中で調製した１０ｕＬの２Ｘの酵素と混合した。その後、反応緩衝液中で調製した１０ｕＬの２Ｘの基質混合物を添加して、反応を開始した。短い回転を行って、プレートの底にすべての溶液を沈殿させた。反応混合物中の試験化合物の最終濃度は、１００００、３３３３、１１１１、３７０、１２３、４１．２、１３．７、４．５７、１．５２、および０．５１ｎＭであった。対照化合物の濃度は１０分の１であった。酵素反応を２５℃で１～２時間実施した。キナーゼＧｌｏ試薬１０ｕＬを添加することで反応を止めて発光シグナルを生成し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いてその発光シグナルを測定した。発光シグナルはキナーゼ活性に反比例した。酵素を含まない反応混合物は陰性対照として機能した。化合物を含まない混合物は陽性対照であった。酵素および基質の最終濃度とインキュベーション時間を以下の表に要約する。

【0323】

【表3】

【0324】

実施例４：溶解した全血における共刺激アッセイ；ＪＡＫ２：ＧＭ－ＣＳＦ刺激ＳＴＡＴ５リン酸化、およびＪＡＫ１／ＴＹＫ２刺激ＳＴＡＴ１リン酸化アッセイ

【0325】

ａｂｃａｍのＲＢＣ溶解緩衝液を使用したヒト血液溶解
ＲＢＣ溶解緩衝液を蒸留水で１Ｘに希釈する。２ｍＬの血液を、１ＸのＲＢＣ溶解緩衝液３８ｍＬに添加する。暗所で、室温で１５分間インキュベートする。３００ｇで５分間回転させ、ペレットを集める。必要に応じて再溶解する。ペレットを５ｍＬのｃＲＰＭＩに再懸濁する。

【0326】

化合物およびサイトカインの処置
８０μＬの溶解したヒト血液を、９６ディープウェルプレートのウェルにアリコートする。１０μｌの（１０倍濃縮）の様々な濃度の化合物を、対照（未染色また未刺激）を除くすべてのウェルに添加し、これを１００ｕＬのマルチチャネルの助けを借りて混合する。対照中に１０ｕＬのＲＰＭＩ培養液を添加する。化合物の希釈および希釈範囲については、付録を参照されたい。水浴またはＣＯ_２インキュベーターで、３７℃で１時間インキュベートする。１０μｌの（１０倍濃度）のサイトカインミックス（ＧＭ－ＣＳＦおよびＩＦＮａ）（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦおよび１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮａ）を、未刺激および未染色の対照を除く各ウェルに添加し、３７℃の水浴で２０分間さらにインキュベートする。

【0327】

ＲＢＣの溶解および固定
９００μＬのあらかじめ温められた１ＸのＦｉｘ／Ｌｙｓｅｂｕｆｆｅｒ（付録）を添加し、これを１０００μｌのマルチチャネルを使用して適切に混合し、３７℃の水浴で１０分間（添加の時間も含む）さらにインキュベートする。４０℃で、８００ｘｇで５分間遠心分離し；９００ｕＬの上清を取り除き、９００μＬの１ＸのＰＢＳを添加する。４０℃で、８００ｘｇで５分間遠心分離し、９００μＬの上清を取り除く。９００μＬのＰＢＳ（任意）でさらに１回洗浄し、ペレットを１００ｕＬのＰＢＳに再懸濁する。

【0328】

透過処理
軽く叩くことによってペレットを砕いて、１０００μＬのＢＤＰｈｏｓｆｌｏｗＰｅｒｍＢｕｆｆｅｒＩＩＩに再懸濁し、プレートを氷上で３０分間インキュベートする。４０℃で、８００ｘｇでプレートを５分間遠心分離する。１０００μＬのＢＤＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ染色緩衝液でさらに２回洗浄する。

【0329】

抗体処理
軽く叩くことによってペレットを砕く。ペレットを１００ｕＬの染色緩衝液に再懸濁し、５μＬのｐＳＴＡＴ５＿ＡＦ４８８Ａｂおよび５ｕＬのｐＳＴＡＴ１＿ＰＥを、未染色の対照を除くすべてのウェルに添加し、２００μｌのマルチチャネルを使用して適切に混合し、４０℃で一晩インキュベートする。９００μＬの洗浄緩衝液を添加し、４０℃で、１８００ｒｐｍで３分間遠心分離する。１０００μＬのＢＤＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ染色緩衝液でさらに１回洗浄する。最後に、ペレットを３００ｕＬのＢＤＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ染色緩衝液に再懸濁する。細胞を９６ウェルＶ字底プレートに移し、ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒＣｙｔＥｘｐｅｒｔにおいて細胞を得る。フローサイトメーターで細胞を得て：閾値を２５０に維持し、細胞濃度は１００～５００細胞／μＬを超えるべきでない。少なくとも５，０００～１０，０００の細胞を得る。

【0330】

付録

【0331】

試薬の調製
ＲＰＭＩ１６４０完全培地：ＲＰＭＩ１６４０培地＋１０％のＦＢＳ。

【0332】

サイトカイン希釈：１）１００ｕｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦストック。２ｕＬのストックを１９８ｕＬのｃＲＰＭＩに添加することによって、１ｕｇ／ｍＬの中間稀釈液を調製する。１００ｕＬの中間ストックを９００ｕＬのｃＲＰＭＩに添加することによって、１００ｎｇ／ｍＬにさらに希釈する。２）２００ｕｇ／ｍＬのＩＦＮａストック。上記のように、５ｕＬのストックを１０００ｕＬの１００ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦワーキングストックに添加することによって、ＩＦＮａストックを１：２００に希釈して、１０００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮａと１００ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦ（１０ｘ）を組み合わせたワーキングストックを得る。使用するまでそれを氷上で保管する。

【0333】

Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘｂｕｆｆｅｒの調製：ＭＱ水を使用して、５ＸのＬｙｓｅ／Ｆｉｘｂｕｆｆｅｒを１倍に希釈し、それを使用するまで３７℃で保管する。

【0334】

ＢＤＰｈｏｓｆｌｏｗｐｅｒｍｂｕｆｆｅｒＩＩＩ：氷上／冷蔵庫で保管する。

【0335】

【表4】

【0336】

化合物の希釈
ＩＣ５０値を以下の表に示す。

【0337】

【表5】

【0338】

本明細書に記載される実施例および実施形態は、例証目的のためのものにすぎず、いくつかの実施形態では、様々な修飾または変更が本開示の範囲および添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。

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