特許 7595672 非晶質キナーゼ阻害剤の製剤およびその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-11-28

(45)【発行日】2024-12-06

(54)【発明の名称】非晶質キナーゼ阻害剤の製剤およびその使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4375 20060101AFI20241129BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20241129BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20241129BHJP

   A61K 9/26 20060101ALI20241129BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20241129BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20241129BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241129BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20241129BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20241129BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20241129BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241129BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241129BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241129BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4375

A61K47/38

A61K9/16

A61K9/26

A61K47/10

A61K47/12

A61K47/26

A61K47/32

A61K47/34

A61K47/36

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 111

【請求項の数】 14

(21)【出願番号】P 2022540358

(86)(22)【出願日】2020-12-30

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-09

(86)【国際出願番号】 US2020067557

(87)【国際公開番号】W WO2021138483

(87)【国際公開日】2021-07-08

【審査請求日】2023-12-28

(31)【優先権主張番号】62/955,062

(32)【優先日】2019-12-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/968,695

(32)【優先日】2020-01-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/955,073

(32)【優先日】2019-12-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/968,724

(32)【優先日】2020-01-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】519425235

【氏名又は名称】デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100135415

【弁理士】

【氏名又は名称】中濱 明子

(72)【発明者】

【氏名】カウフマン，マイケル・ディー

(72)【発明者】

【氏名】ボーン，スコット

(72)【発明者】

【氏名】ブルーム，コーリー

(72)【発明者】

【氏名】ジョーダン，フレッド

【審査官】金子 亜希

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／２２２１７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】最新 創薬化学 下巻 ，1999年，第４０５－４０７頁

【文献】ファルマシア，2016年，５２（５），４０２－４０６

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

経口投与用の薬学的に許容可能な組成物であって、組成物が、
（ｉ）固体分散体であって、
式（Ｉ）：

【化1】

によって表現される化合物の非晶質形態と、
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、薬学的に許容可能なポリマーと、を含む前記固体分散体；および
（ｉｉ）一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、を含む、前記組成物。

【請求項2】

（i）前記固体分散体が、約５％ｗ／ｗを超えない任意の結晶性形態の前記化合物を有する；および／または
（ii）前記固体分散体が、前記化合物の検出可能な量の任意の結晶性形態を実質的に含まない；および／または
（iii）前記非晶質形態が、実質的に図１に示すように粉末Ｘ線回折パターンを有する；および／または
（iv）前記組成物が、２５℃で１か月、３か月、または６か月の間、６０％または７５％の相対湿度に曝露させた時、前記化合物の約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含む；および／または
（v）前記組成物が、前記固体分散体の総重量に基づいて、約１０重量％～約３０重量％、約２０重量％～約３０重量％。または約２５重量％の前記化合物を含む、
請求項１に記載の薬学的に許容可能な組成物。

【請求項3】

（ｉ）前記化合物および前記薬学的に許容可能なポリマーが、約４０：６０～約１０：９０、約３０：７０～約２０：８０、または約２５：７５の、化合物：ポリマーの比率で存在する；および／または
（ii）前記固体分散体が、固体噴霧乾燥分散体である；および／または
（iii）前記固体分散体が、２５℃で約１２０μｇ／ｍＬのｐＨ６．５の水への溶解性または２５℃で約１７８μｇ／ｍＬのｐＨ２の水への溶解性を有する；および／または
（iv）組成物が、前記式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約１０重量％未満、約３重量％未満または約１重量％未満の、または約０．１重量％～約０．５重量％または約０．０１重量％～約０．１重量％の式（ＩＩ）：

【化2】

で表現される化合物を含む；および／または
（v）組成物が、前記式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約１０重量％未満、約３重量％未満または約１重量％未満の、または約０．１重量％～約０．５重量％または約０．０１重量％～約０．１重量％の式（ＩＩＩ）：

【化7】

で表現される化合物を含む、
請求項１または２に記載の薬学的に許容可能な組成物。

【請求項4】

以下の（i）または（ii）または（iii）である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な組成物：
（ｉ）式（Ｉ）によって表現される化合物５０ｍｇを患者に経口的に送達するための薬学的に許容可能な組成物であって、
これが、
顆粒内ブレンドであって、前記顆粒内ブレンドが、
５０ｍｇの前記化合物および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する固体分散体であって、前記化合物が非晶質形態で存在する固体分散体と、増量剤および／または充填剤、ならびに潤滑剤および／または滑剤、とを含む顆粒内ブレンドと、
滑剤および／または潤滑剤を含む顆粒外ブレンドと、を含む、薬学的に許容可能な組成物；または
（ii）式（Ｉ）によって表現される化合物５０ｍｇを患者に経口的に送達するための薬学的に許容可能な組成物であって、
これが、
５０ｍｇの前記化合物および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する固体分散体であって、前記化合物が非晶質形態で存在する、固体分散体と、
増量剤と、
充填剤と、
潤滑剤および／または滑剤と、を含む、薬学的に許容可能な組成物；または
（iii）式（Ｉ）によって表現される化合物５０ｍｇを有する薬学的に許容可能な錠剤であって、
これが、
顆粒内ブレンドであって、前記顆粒内ブレンドが、
５０ｍｇの化合物および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する固体分散体であって、化合物が非晶質形態で存在する、固体分散体と、
薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％の増量剤と、
薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％の充填剤と、
滑剤および／または潤滑剤を含む顆粒外ブレンドと、を含む、薬学的に許容可能な錠剤。

【請求項5】

式（Ｉ）：

【化16】

によって表現される化合物５０ｍｇを有する錠剤である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な組成物であって、
ここで、錠剤は、
５０ｍｇの前記化合物および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する固体分散体であって、化合物が非晶質形態で存在する、固体分散体と、
前記錠剤の総重量に基づき、約２５～３５重量％の微結晶性セルロースと、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％のラクトースまたはその水和物と、を含み、
前記錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン、および二酸化ケイ素のうちの少なくとも一つをさらに含む；および／または
前記錠剤が、素錠に対してＵＳＰ＜７０１＞を使用して試験した場合、１分未満で崩壊する、
前記組成物。

【請求項6】

式（Ｉ）によって表現される化合物５０ｍｇを経口的に送達するための、請求項１に記載の薬学的に許容可能な組成物であって、
これが、
顆粒内ブレンドであって、前記顆粒内ブレンドが、
５０ｍｇの前記化合物および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する固体分散体であって、前記化合物が非晶質形態で存在する、固体分散体と、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％の微結晶性セルロースと、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％％のラクトースまたはその水和物と、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約５重量％のクロスポビドンと、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％の二酸化ケイ素と、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％の二酸化ケイ素を含む顆粒外ブレンドと、（ｉｉ）前記薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、薬学的に許容可能な組成物。

【請求項7】

増量剤が微結晶性セルロースである、請求項４に記載の薬学的に許容可能な組成物。

【請求項8】

充填剤がラクトースまたはその水和物である、請求項４に記載の薬学的に許容可能な組成物。

【請求項9】

治療を必要とする患者において、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＮＦ－１－欠乏性消化管間質腫瘍、コハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏性胃腸間質腫瘍、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、黒色腫、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、および非小細胞肺癌から構成される群から選択される疾患を治療する方法において使用するための、請求項１～８のいずれか一項で定義された組成物であって、該方法は治療有効量の前記組成物を前記患者に投与することを含む、組成物。

【請求項10】

（i）消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、肺癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、悪性末梢神経鞘肉腫、および好酸球増多症候群からからなる群；
（ii）ＫＩＴ駆動型胚細胞腫瘍、ＫＩＴ駆動型皮膚癌、およびＫＩＴ駆動型腎細胞癌からなる群；
（iii）陰茎癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型陰茎癌、前立腺癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型前立腺癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型非黒色腫皮膚癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型神経膠腫、ＰＤＧＦＲＡ駆動型肉腫、ＰＤＧＦＲＡ駆動型神経グリア芽細胞腫、およびＰＤＧＦＲＡ駆動型膵癌からなる群
から選択される疾患を治療する方法において使用するための、請求項１～８のいずれか一項で定義された組成物であって、該方法は治療有効量の前記組成物を前記患者に投与することを含む、組成物。

【請求項11】

前記疾患が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である、請求項９に記載の組成物。

【請求項12】

前記ＫＩＴ駆動型胚細胞腫瘍が精巣胚細胞腫瘍である、請求項１０に記載の組成物。

【請求項13】

前記疾患が、ｃ－ＫＩＴおよび／またはＰＤＧＦＲＡ、および／またはその発癌性形態のキナーゼ活性によって引き起こされる、請求項９～１２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項14】

請求項１～４のいずれか一項で定義された固体分散体の調製のための方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、溶媒、前記ポリマー、および水を混合して、懸濁液を得ることと、
（ｂ）随意に、約１０～２５℃の温度に維持しながら、最終的な懸濁液を撹拌および／または混合することと、
（ｃ）噴霧乾燥機の中へと導入する前に、懸濁液を加熱して懸濁粒子を溶解させ、ここで、随意に、加熱することは懸濁液をインライン熱交換器を通過させることを含むことと、
（ｄ）前記懸濁液を噴霧乾燥して、噴霧乾燥分散体を得ることと、
（ｅ）前記噴霧乾燥分散体を乾燥して、それによって前記固体分散体を得ることと、を含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年１２月３０日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／９５５，０７３、２０１９年１２月３０日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／９５５，０６２、２０２０年１月３１日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／９６８，６９５、および２０２０年１月３１日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／９６８，７２４の優先権を主張するものであり、それらのそれぞれの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

ｃ－ＫＩＴ（ＫＩＴ、ＣＤ１１７、および幹細胞因子受容体としても知られる）は、ＩＩＩ型受容体として作用する１４５ｋＤａの膜貫通型チロシンキナーゼタンパク質である。染色体４ｑ１１－２１に位置するｃ－ＫＩＴ癌原遺伝子は、ｃ－ＫＩＴ受容体をコードし、そのリガンドは幹細胞因子（ＳＣＦ）、造血幹細胞因子、ｋｉｔリガンド、肥満細胞増殖因子）である。受容体はチロシンプロテインキナーゼ活性を有し、リガンドＳＣＦの結合は、ｃ－ＫＩＴの自己リン酸化、およびホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）などの基質とのその会合を導く。タンパク質チロシンキナーゼによるチロシンリン酸化は、細胞シグナル伝達において特に重要であり、増殖、生存、分化、アポトーシス、付着、侵襲および遊走などの主要な細胞内プロセスのためのシグナルを媒介することができる。ｃ－ＫＩＴの欠損は、メラニン形成細胞を欠いている白色の皮膚および毛髪の先天性パッチによって特徴付けられる、色素沈着の常染色体優性遺伝発生異常である、限局性白皮症の原因である。ｃ－ＫＩＴ遺伝子の機能獲得変異および恒常的にリン酸化されたｃ－ＫＩＴの発現は、ほとんどの消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および肥満細胞症で見出される。さらに、ほぼすべての性腺セミノーマ／未分化胚細胞腫がｃ－ＫＩＴ膜染色を呈し、いくつかの報告では、一部（１０～２５％）はｃ－ＫＩＴ遺伝子突然変異を有することが明確にされた。ｃ－ＫＩＴ欠損はまた、胚細胞性腫瘍（ＧＣＴ）および精巣胚細胞腫瘍（ＴＧＣＴ）を含む精巣腫瘍とも関連付けられてきた。Ｃ－ＫＩＴ突然変異はまた、皮膚黒色腫または肢端黒色腫の亜群と関連している。

【0003】

ＰＤＧＦＲαキナーゼの発癌性のゲノム変化、またはＰＤＧＦＲαキナーゼの過剰発現は、ヒトの癌の原因となることが示されている。ＰＤＧＦＲαキナーゼのミスセンス突然変異は、ＧＩＳＴ亜群の原因となることも示されている。ＰＤＧＦＲαの突然変異はおよそ８～１０％のＧＩＳＴで発癌の誘導要因となっている。ＰＤＧＦＲαの優性突然変異はエクソン１８ Ｄ８４２Ｖであるが、Ｄ８４６Ｙ、Ｎ８４８Ｋ、およびＹ８４９Ｋを含む他のエクソン１８の突然変異、ならびにＲＤ８４１－８４２ＫＩ、ＤＩ８４２－８４３－ＩＭ、およびＨＤＳＮ８４５－８４８Ｐを含むエクソン１８の挿入欠失突然変異（インデル）も報告されている。さらに、ＰＤＧＦＲαのエクソン１２および１４には稀な突然変異も報告されている。ＧＩＳＴにおいてＰＤＧＦＲαのエクソン１８の欠失突然変異であるΔＤ８４２－Ｈ８４５およびΔＩ８４３－Ｄ８４６が報告されている。ＰＤＧＲＦαの増幅または突然変異は、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）のヒト組織にも報告されている。ＰＤＧＦＲαの増幅は、未分化型多形性肉腫の複数の皮膚病変および内膜肉腫で報告されている。ＰＤＧＦＲαの増幅は、肺癌患者のサブセットとリンクしている。ＰＤＧＦＲα遺伝子座を含む４ｑ１２は、肺腺癌の３～７％、肺扁平上皮癌の８～１０％で増幅される。ＰＤＧＦＲα増幅は、小児および成人の高グレード星状細胞腫に普遍的であり、ＩＤＨ１変異グリア芽細胞腫において予後不良群を特定する。ＰＤＧＦＲα増幅は小児（２９．３％）および成人（２０．９％）の腫瘍において頻出していた。ＰＤＧＦＲα増幅は、ＩＤＨ１変異デノボＧＢＭにおいてグレードの上昇、そして特に、不良な予後と関連づけられることが報告されている。このＰＤＧＦＲα増幅神経膠腫中のＰＤＧＦＲα座位は、ＰＤＧＦＲαのエクソン８、９の遺伝子内欠失再構成を呈することが示されている。この遺伝子内欠失は普遍的であり、ＰＤＧＦＲα増幅を呈する多形性グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）の４０％に存在する。この再構成を有する腫瘍は、乏突起膠腫の組織学的特性を呈し、ＰＤＧＦＲαエクソン８、９の遺伝子内欠失は、構造的なチロシンキナーゼ活性の上昇を示した。ＦＩＰ１Ｌ１－ＰＤＧＦＲＡ融合タンパク質は、好酸球増多症候群を有する患者亜群において発癌性がある。ＦＩＰ１Ｌ１－ＰＤＧＦＲα融合は、好酸球性急性骨髄性白血病、およびリンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫でも特定されている。

【0004】

こうした広域スペクトルのｃ－ＫＩＴ阻害剤およびその製剤は、難治性のＧＩＳＴ患者およびその他の障害を患う患者の治療において高い治療的な価値を有するものとなることになる。著しく安定した製品を患者に提供する経口製剤に対するニーズがある。ＰＤＧＦＲα遺伝子の突然変異、欠失、再構成および増幅は、多くの固形癌および血液癌と関連づけられている。ＰＤＧＦＲα遺伝子の複雑な機能と、様々な固形癌と血液癌の治療におけるＰＤＧＦＲα阻害剤の潜在的な有用性を鑑みれば、良好な治療性能を有する阻害剤の経口製剤のニーズが存在する。

【発明の概要】

【0005】

本明細書には、部分的に、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む経口投与に適した、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態、固体分散体、および式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む医薬組成物が提供されている。

【化1】

例えば、本明細書には、式（Ｉ）によって表現される化合物の非晶質形態、および薬学的に許容可能なポリマーおよび一つ以上の薬学的に許容可能な担体を含む、固体噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物が提供されている。本明細書に提供される、例えば、本明細書に記載される固体分散体などの式Ｉの非晶質形態を含む、企図された組成物は、特定の実施形態では、例えば、式Ｉの結晶性形態の投与と比較して、患者に投与されたとき、薬物動態的プロフィールの強化を提供し得る。開示された組成物（例えば、錠剤）は、少なくとも一部の実施形態では、式Ｉの高速放出（例えば、３０分以内）および／または高速溶解を提供し得る。

【0006】

一実施形態ではまた、本明細書には、（ａ）顆粒内ブレンドであって、（ｉ）式（Ｉ）によって表現される化合物の非晶質形態を含む固体分散体、および薬学的に許容可能なポリマー、（ｉｉ）一つ以上の充填剤、（ｉｉｉ）崩壊剤、（ｉｖ）滑剤、および（ｖ）潤滑剤、を含む顆粒内ブレンドと、（ｂ）顆粒外ブレンドであって、（ｉ）滑剤、および（ｉｉ）潤滑剤、を含む顆粒外ブレンドと、を含む薬剤の組成が提供されている。

【0007】

一部の実施形態では、本明細書には、検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が提供されている。

【0008】

一部の実施形態では、本明細書には、検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含まない、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が提供されている。

【0009】

一部の実施形態では、本明細書には、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が提供されている。

【0010】

一実施形態ではまた、本明細書には、２５℃～４０℃で少なくとも３か月間、０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が提供されている。

【0011】

一実施形態ではまた、本明細書には、式（Ｉ）の化合物も提供されており、化合物は約９５％を超える量が非晶質である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物であり、ＰＸＲＤ分析により、化合物は約９５％を超える量が非晶質である。

【0012】

一実施形態ではまた、本明細書には、式（Ｉ）の化合物の他のいかなる結晶性形態も実質的に含まない非晶質形態での式（Ｉ）の化合物も提供されている。

【0013】

一実施形態ではまた、本明細書には、残留溶媒を除いて、少なくとも約９５％の純度を有する結晶性材料を本質的に含まない非晶質形態での式（Ｉ）の化合物も提供されている。

【0014】

一実施形態ではまた、本明細書には、９５％より大きいＨＰＬＣによる純度を有する式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物も提供されている。

【0015】

一実施形態ではまた、本明細書には、検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物も提供されている。

【0016】

一部の実施形態では、本明細書には、検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含まない、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物も提供されている。

【0017】

一部の実施形態では、本明細書には、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を有する式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物が提供されている。

【0018】

一実施形態ではまた、本明細書には、少なくとも約３か月間、２５℃～４０℃で０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態の、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物も提供されている。

【0019】

一実施形態ではまた、本明細書には、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態であって、化合物は約９５％を超える量が非晶質であるものと、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含む、医薬組成物も提供されている。一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を含み、ここで、ＰＸＲＤ分析により化合物は約９５％を超える量が非晶質である。

【0020】

一実施形態ではまた、本明細書には、他のいかなる結晶性形態も実質的に含まない式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物も提供されている。

【0021】

一実施形態ではまた、本明細書には、残留溶媒を除いて、ＨＰＬＣによる少なくとも約９５％の純度を有する結晶性形態を実質的に含まない式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物も提供されている。

【0022】

一実施形態ではまた、本明細書には、９５％より大きいＨＰＬＣによる純度を有する式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混ぜ合わせたポリマーとを含む、固体分散体も提供されている。

【0023】

一実施形態ではまた、本明細書には、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容可能なポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩コハク酸塩とを含む、固体分散体の非晶質形態も提供されており、ここで、非晶質形態は、２θ度の広いピーク、例えば、約９．５および約１７～約２９で２θ度の広いピークを有する粉末Ｘ線回折を特徴とする。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、実質的に図１に示すＸ線回折パターンを特徴とする。

【0024】

一実施形態ではまた、本明細書には、、検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、固体分散体も提供されている。

【0025】

一部の実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）の化合物の任意の結晶性形態の化合物に対する検出可能な量を有しない式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混ぜ合わせたポリマーとを含む固体分散体が提供されている。

【0026】

一実施形態ではまた、本明細書には、、式（Ｉ）の化合物用に約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を有する式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混ぜ合わせたポリマーとを含む、固体分散体も提供されている。

【0027】

一実施形態ではまた、本明細書には、約３か月間、２５℃～４０℃で０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態の、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混ぜ合わせたポリマーとを含む、固体分散体も提供されている。

【0028】

一実施形態ではまた、本明細書には、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態であって、化合物は約９５％を超える量が非晶質であるものと、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混ぜ合わせたポリマーを含む、固体分散体も提供されている。

【0029】

一実施形態ではまた、本明細書には、他のいかなる結晶性形態も実質的に含まない式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混ぜ合わせたポリマーとを含む、固体分散体も提供されている。

【0030】

一実施形態ではまた、本明細書には、残留溶媒を除いて、ＨＰＬＣによる少なくとも約９５％の純度を有する結晶性形態を実質的に含まない式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混ぜ合わせたポリマーとを含む、固体分散体も提供されている。

【0031】

一実施形態では、本明細書には、経口投与用の薬学的に許容可能な組成物が提供されており、組成物は、（ｉ）固体分散体であって、その固体分散体が、式（Ｉ）によって表現される化合物の非晶質形態、

【化2】

および薬学的に許容可能なポリマーを含む固体分散体と、（ｉｉ）一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む。

【0032】

別の実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）によって表現される化合物、

【化3】

および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的に許容可能な組成物であって、薬学的に許容可能な組成物中に存在する重量で約９６％を超える化合物が非晶質形態である、薬学的に許容される賦形剤、を含む薬学的に許容可能な組成物が記載されている。

【0033】

別の実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）によって表現される化合物５０ｍｇを患者に経口的に送達するための薬学的に許容可能な組成物が記載されており、

【化4】

これは、顆粒内ブレンドであって、その顆粒内ブレンドが、５０ｍｇの化合物を有する固体分散体であって、その化合物が非晶質形態（酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）で存在する固体分散体と、増量剤および／または充填剤と、潤滑剤および／または滑剤とを含む顆粒内ブレンドと、滑剤および／または潤滑剤を含む顆粒外ブレンドと、を含む。

【0034】

別の実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）によって表現される化合物５０ｍｇを患者に経口的に送達するための薬学的に許容可能な組成物が記載されており、

【化5】

これは、５０ｍｇの化合物を有する固体分散体であって、化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、増量剤、充填剤、および潤滑剤および／または滑剤とを含む。

【0035】

別の実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）によって表現される化合物５０ｍｇを有する薬学的に許容可能な錠剤が記載されており、

【化6】

これは、顆粒内ブレンドであって、その顆粒内ブレンドが、５０ｍｇの化合物を有する固体分散体であって、その化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、薬剤の組成の総量に基づき約２５～３５重量％の増量剤と、薬剤の組成の総量に基づき約２５～３５重量％の充填剤と、を含む顆粒内ブレンドと、滑剤および／または潤滑剤を含む顆粒外ブレンドと、を含む。

【0036】

別の実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）によって表現される化合物５０ｍｇを有する薬学的に許容可能な錠剤が記載されており、

【化7】

ここで、錠剤は、５０ｍｇの化合物を有する固体分散体であって、化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、錠剤の総重量に基づき、約２５～３５重量％の微結晶性セルロースと、薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％のラクトースまたはその水和物と、を含む。

【0037】

別の実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）によって表現される化合物５０ｍｇを経口的に送達するための薬学的に許容可能な組成物が記載されており、

【化8】

これは、顆粒内ブレンドであって、顆粒内ブレンドが、５０ｍｇの化合物を有する固体分散体であって、化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％の微結晶性セルロースと、薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％％のラクトースまたはその水和物と、薬剤の組成の総量に基づき、約５重量％のクロスポビドンと、薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％の二酸化ケイ素と、薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む顆粒内ブレンドと、薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％の二酸化ケイ素と、（ｉｉ）薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、顆粒外ブレンドと、を含む。

【0038】

別の実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）

【化9】

の化合物の非晶質形態を含む固体分散体の調製のためのプロセスが記載されており、
例えば、本明細書に記載する非晶質形態であって、プロセスは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、溶剤、ポリマーおよび水を混合して、懸濁液を得ることと、（ｂ）温度を約１０～約２５oＣに維持しながら、任意に、懸濁液を撹拌および／または混合することと、（ｃ）懸濁液を加熱して、懸濁した粒子を溶解させてから、噴霧乾燥機に導入することと、（ｄ）懸濁液を噴霧乾燥して、噴霧乾燥分散体を得ることと、（ｅ）噴霧乾燥分散体を乾燥させて、それによって、固体分散体を得ることと、を含む。一部の実施形態では、一般式（Ｉ）

【化10】

の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、前記プロセスによって製造される。

【0039】

また、別の実施形態では、本明細書には、治療を必要とする患者において、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、黒色腫、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌からなる群から選択される疾患を治療する方法が提供されており、治療有効量の組成物または本明細書に記載の一つ以上の錠剤を患者に投与することを含む。

【0040】

また、別の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者において、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、肺癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、悪性末梢神経鞘肉腫、および好酸球増多症候群からからなる群から選択される疾患を治療する方法が提供されており、治療有効量の本明細書に記述される組成物または一つ以上の錠剤を患者に投与することを含む。

【0041】

また、別の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者において、ＫＩＴ駆動型胚細胞腫瘍（例えば、精巣胚細胞）、ＫＩＴ駆動型皮膚癌、またはＫＩＴ駆動型腎細胞癌からなる群から選択される疾患を治療する方法が提供されており、治療有効量の本明細書に記述される組成物または一つ以上の錠剤を患者に投与することを含む。

【0042】

また、別の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者において、陰茎癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型陰茎癌、前立腺癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型前立腺癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型非黒色腫皮膚癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型神経膠腫、ＰＤＧＦＲＡ駆動型肉腫、ＰＤＧＦＲＡ駆動型神経グリア芽細胞腫、またはＰＤＧＦＲＡ駆動型膵癌からなる群から選択される疾患を治療する方法が提供されており、治療有効量の本明細書に記述される組成物または一つ以上の錠剤を患者に投与することを含む。

【0043】

また、別の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者において、腟癌、前立腺癌、陰茎癌、非黒色腫皮膚癌、黒色腫、または乳腺肉腫からなる群から選択されるＰＤＧＦＲＢ突然変異を含む疾患を治療する方法が提供されており、治療有効量の本明細書に記述される組成物または一つ以上の錠剤を患者に投与することを含む。

【0044】

一部の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者において、ＫＩＴ突然変異およびＰＤＧＦＲＡ突然変異による疾患を治療するための方法が提供されており、治療有効量の本明細書に記述される組成物または一つ以上の錠剤を患者に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者において、ＫＩＴ突然変異およびＰＤＧＦＲＡ突然変異による疾患を治療するための方法が提供されており、治療有効量の本明細書に記述される組成物または一つ以上の錠剤を患者に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者において、パッセンジャーＰＤＧＦＲＢ突然変異を含むＫＩＴ突然変異またはＰＤＧＦＲＡ突然変異による疾患を治療するための方法が提供されており、治療有効量の本明細書に記述される組成物または一つ以上の錠剤を患者に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書には、治療を必要とする患者において、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＮＦ－１－欠乏性消化管間質腫瘍、コハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏性胃腸間質腫瘍、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍 黒色腫（例えば、ＫＩＴ主導の黒色腫またはＰＧＤＦＲＡ主導の黒色腫またはＰＧＤＦＲ主導の黒色腫）、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌からなる群から選択される疾患を治療する方法が提供されており、治療有効量の組成物または本明細書に記載の一つ以上の錠剤を患者に投与することを含む。一部の実施形態では、黒色腫は、皮膚黒色腫または非皮膚黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、皮膚黒色腫である。一部の実施形態では、皮膚黒色腫は、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、末端黒子型黒色腫、または無色素性および線維形成性黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、非皮膚（皮膚以外の）黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、皮膚黒色腫または非皮膚黒色腫は、眼内黒色腫または粘膜黒色腫である。一部の実施形態では、疾患は、ｃ－ＫＩＴおよび／またはＰＤＧＦＲＡ、ならびに／またはその発癌性形態のキナーゼ活性によって引き起こされる。一部の実施形態では、疾患は、ＫＩＴ駆動型胚細胞腫瘍（例えば、精巣胚細胞）、ＫＩＴ駆動型皮膚癌（例えば、ＫＩＴ駆動型扁平上皮癌、ＫＩＴ駆動型メルケル細胞癌、ブドウ膜黒色腫、非黒色腫皮膚癌）、またはＫＩＴ駆動型腎細胞癌（例えば、腎細胞癌、嫌色素性腎細胞癌）からなる群から選択される。一部の実施形態では、疾患は、陰茎癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型陰茎癌、前立腺癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型前立腺癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型非黒色腫皮膚癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型神経膠腫、ＰＤＧＦＲＡ駆動型肉腫、ＰＤＧＦＲＡ駆動型神経グリア芽細胞腫、またはＰＤＧＦＲＡ駆動型膵癌からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＰＤＧＦＲＢ突然変異を含む疾患は、腟癌、前立腺癌、陰茎癌、非黒色腫皮膚癌、黒色腫、または乳腺肉腫からなる群から選択される。

【0045】

別の実施形態ではまた、本明細書には、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、黒色腫、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌からなる群から選択される疾患を治療するための薬剤を調製する本明細書に記載の組成または錠剤の使用が提供されている。

【図面の簡単な説明】

【0046】

【図1】図１は、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を示す。

【図2】図２は、実施例８の溶解方法を使用した、化合物１を含む例示的な錠剤の溶解プロファイルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0047】

［0048］次に、本開示の特徴および他の詳細を、より具体的に記述する。明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に採用される特定の用語を、ここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして、当業者によって理解されるように読み取られるべきである。別段に定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。

【0048】

定義
［0049］本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、活性薬剤を有する組成物内に含まれることが有益である場合がある物質を指す。「賦形剤」という用語は、不活性物質だけでなく、組成物の有益な特性をもたらす場合がある機能的賦形剤も含む。例示的な賦形剤としては、ポリマー、滑剤、糖、潤滑剤、塩、緩衝剤、脂肪、充填剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、高表面積基質、風味剤、担体、基質材料などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0049】

［0050］本明細書で使用される場合、「個体」、「患者」、または「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用され、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む、任意の動物を含む。本明細書において記載される化合物は、ヒトなどの哺乳類に投与することができるが、獣医処置を必要とする動物、例えば、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳類に投与することができる。

【0050】

［0051］本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な」または「薬理学的に許容可能な」という用語は、動物またはヒトに適宜投与された時に有害反応、アレルギー性反応、または他の有害な反応を生じさせない分子実体および組成物を含む。ヒトへの投与については、製剤は、ＦＤＡの生物製剤局の基準（ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ ｓｔａｎｄａｒｄｓ）で要求される無菌性、発熱性、および一般的な安全性と純度の基準を満たす必要がある。

【0051】

［0052］本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、薬学的投与と適合性のある、全ての溶媒、分散媒体、コーティング、等張および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補足的、追加的、または強化された治療機能を提供する他の活性化合物を含んでもよい。

【0052】

［0053］本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化される、本明細書に開示される少なくとも一つの化合物を含む組成物を指す。

【0053】

［0054］本明細書で使用される場合、「アニリン性不純物Ａ」、「不純物Ａ」、および化合物２という用語は各々、化合物３－（５－アミノ－２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１－エチル－７－（メチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンを指し、これは、本明細書に記載するように、式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、アニリン系物質は不純物Ａであってもよい。

【0054】

［0055］本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医により求められる、組織、系、または動物（例えば、哺乳類もしくはヒト）の生物学的応答または医学的応答を引き出す対象化合物の量を意味する。本明細書に記載される化合物は、障害を治療するために治療有効量で投与される。

【0055】

［0056］本明細書で使用される場合、「治療すること」という用語は、任意の効果、例えば、状態、疾患、障害などの改善をもたらす、減弱、低減、調節、または除去を含む。

【0056】

［0057］本明細書で使用される場合、「活性薬剤」という用語は、薬剤、医薬、調剤、治療薬、例えば、本明細書に記述されるような式（Ｉ）の化合物を意味する。

【0057】

［0058］本明細書で使用される場合、「経口製剤」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示されるような化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を、それを必要とする対象に経口投与によって投与するために使用される組成物または媒体を指す。典型的に、経口製剤は口を介して投与されるが、本明細書で使用される場合「経口製剤」は、対象に投与され、そして、例えば、口、食道、胃、小腸、大腸、および結腸を含む、消化管の膜、例えば、粘膜にわたって吸収される任意の物質を網羅することが意図される。一部の実施形態では、経口製剤は医薬組成物である。一部の実施形態では、経口製剤は、それを必要とする対象に口を経由して投与される医薬組成物である。

【0058】

［0059］本明細書で使用される場合、「可塑剤」という用語は、適用されたポリマーを可塑化することができるすべての化合物を含む。一般に、可塑剤は、固体または液体のいずれかの状態で添加された場合に、プラスチックポリマーを軟化させることができ、それによって溶融押出プロセス中にポリマー基質の柔軟性を増加させる添加剤である。可塑剤は一般に、ポリマーのガラス転移温度および融点を低下させる。可塑剤はまた、一般的にポリマー溶融物の粘度を低減させ、それによってホットメルト押出成形中の処理温度を低下させることを可能にする。可塑剤として機能し得る化合物の例としては、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１５００）、フタル酸塩（例えば、フタル酸ジエチル）、ポリソルビン酸塩、ソルビトール、クエン酸エステル、トリアセチン、プルロニック（例えば、プルロニックＰ４０７）、ラブラゾール、およびビタミンＥ ＴＰＧＳが含まれるが、これに限定されない。

【0059】

［0060］本明細書で使用される場合、「安定」という用語は本明細書では、最高約４０℃の温度で、約２５％～約７５％の相対湿度で少なくとも約３か月にわたり保存されたとき、他のいかなる形態にも変換されず、かつ他の形態を合計５％（ｗｔ／ｗｔ）未満（例えば、４％ｗ／ｗ未満、３％ｗ／ｗ未満、２％ｗ／ｗ未満）だけ含む、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を意味する。

【0060】

［0061］本明細書で使用される場合、「固体分散体」という用語は、少なくとも二つの成分を有する任意の固体組成物を意味する。特定の実施形態では、本明細書に開示される固体分散体は、少なくとも一つの他の成分（例えば、ポリマー）の間に分散された活性成分である式（Ｉ）の化合物を含む。

【0061】

［0062］「併用療法」は、二つ以上の治療剤、例えば式Ｉの化合物およびＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤の患者への投与を含む治療である。二つ以上の治療薬は、同時に、例えば、別個の医薬組成物中でまたは同じ医薬組成物中で、送達されてもよく、または二つ以上の治療薬は、異なる時点で送達されてもよい。例えば、二つ以上の治療薬は同時にまたは重複する時間の間に送達されてもよく、および／または、一つの治療薬を、その他の治療薬の前または後に送達してもよい。併用療法による治療は、両方の薬剤での同時治療の期間が先行する、または当該期間がその後に続く、いずれかの単剤での治療を含んでいてもよい。しかしながら、一部の期間中に、有効量の二つ以上の治療薬が患者の体内に存在することが意図される。

【0062】

［0063］一般に、結晶形態または非晶質形態などの固体形態は、本明細書では、図１「に描写されるように」、または図１「に実質的に描写されるように」、グラフィカルデータによって特徴付けられるものとして言及されうる。こうしたデータには、例えば、粉末Ｘ線回折図および固体ＮＭＲスペクトルが含まれる。当技術分野で周知であるように、グラフィカルデータは、潜在的に、数値またはピーク位置のみを参照することによっては必ずしも記述することができない、それぞれの固体形態（いわゆる「フィンガープリント」）をさらに定義するための追加の技術的情報を提供する。いずれにしても、当業者は、こうしたデータの図形表現が、例えば、機器応答の変動、および試料濃度および純度の変動などであるがこれに限定されない特定の要因による、ピーク相対強度およびピーク位置における小さな変動の影響を受けることがあり、これは当業者には周知である。結晶は、３Ｄ空間内に周期的に配置された原子から構成され、非晶質材料原子では、３Ｄ空間内にランダムに分布される。結果として、結晶性材料のＸ線回折図では、Ｘ線が（原子の周期的配置のために）特定の方向にのみ散乱されるという事実により、高強度の狭いピークを示すことになる。対照的に、非晶質材料のＸ線回折図では、Ｘ線が多くの異なる方向に散乱し、広い範囲（２シータ）にわたって分布する大きな隆起をもたらすため、一般的に、低強度の広範なピーク（ハロパターン）を呈する。

【0063】

［0064］本明細書に列挙したすべての範囲は、二つの値の「間の」範囲を列挙するものを含む、端点を含む。「実質的に」および「約」という用語は、それが絶対的にならないように用語または値を修飾するものとして解釈される。これは、最低でも、値を測定するために使用される所与の技法に対する、予想される実験的誤差、技法の誤差、および機器の誤差の程度を含む。

【0064】

［0065］本発明は、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態の非晶質固体分散体に関し、随意に、ポリマーマトリックスおよび式（Ｉ）の化合物の非晶質形態についてである。固体分散体の非晶質の性質および結晶性薬物の量は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、または任意の他の標準的な定量的測定によって決定され得る。例えば、材料はＸ線非晶質であり、そのＰＸＲＤパターンには鋭いピークは観察されず、むしろハロ様パターンとして描写されるものである。パターン中の鋭いピークは、結晶性材料の存在を示す。式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、実質的に図１に示すＸ線回折パターンを特徴としうる。

【0065】

［0066］非晶質薬物は、固体非晶質分散体内に、純粋相として、ポリマー全体に均質に分布する薬物の固溶体として、またはそれらの状態の任意の組合せとして、またはそれらの間にある状態として、存在してもよい。分散体は、非晶質薬剤がポリマー全体にわたって可能な限り均質に分散されるように、好ましくは実質的に均質である。本明細書で使用される場合、「実質的に均質」は、固体分散体内の比較的純粋な非晶質ドメインに存在する薬剤の割合が比較的小さいことを意味する。

【0066】

プロセス
［0067］また、本明細書には、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体の調製のためのプロセスが提供されており、プロセスは、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、溶媒、ポリマー、および水を秤量および分注することと、
（ｂ）式（Ｉ）の化合物を装填および懸濁することと、
（ｃ）随意に、約１０～２５℃の温度に維持しながら、最終的な懸濁液を撹拌および混合することと、
（ｄ）噴霧乾燥機の中へと導入する前に、結果として得られた懸濁液をインライン熱交換器を通過させて、懸濁粒子を溶解させることと、
（ｅ）随意に、噴霧乾燥した式（Ｉ）の化合物を乾燥することと、を含む。

【0067】

［0068］例えば、一実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体の調製のためのプロセスが提供されており、

【化11】

プロセスは、式（Ｉ）の化合物、溶剤（酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、ポリマーおよび水を混合して、懸濁液を得ることと、温度を約１０～約２５oＣに維持しながら、任意に、懸濁液を撹拌および／または混合することと、懸濁液を加熱して、懸濁した粒子を溶解させてから、噴霧乾燥機に導入することと、懸濁液を噴霧乾燥して、噴霧乾燥分散体を得ることと、噴霧乾燥分散体を乾燥させて、それによって、固体分散体を得ることと、を含む。特定の実施形態では、加熱することは、懸濁液をインライン熱交換器を通過させることを含む。

【0068】

［0069］別の実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体の調製のためのプロセスが記載されており、

【化12】

プロセスは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、溶剤、ポリマーおよび水を混合して、懸濁液を得ることと、（ｂ）温度を約１０oＣ～約２５oＣに維持しながら、任意に、懸濁液を撹拌および／または混合することと、（ｃ）懸濁液を加熱して、懸濁した粒子を溶解させてから、噴霧乾燥機に導入することと、（ｄ）懸濁液を噴霧乾燥して、噴霧乾燥分散体を得ることと、（ｅ）噴霧乾燥分散体を乾燥させて、それによって、固体分散体を得ることと、を含む。一部の実施形態では、加熱は、懸濁液をインライン熱交換器に通すことを含む。一部の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、

【化13】

前記プロセスを産生する。

【0069】

［0070］一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、溶媒、ポリマー、および水が組み合わされ、混合物が攪拌され、懸濁液に混合される。一部の実施形態では、溶媒、水、およびポリマーは、式（Ｉ）の化合物の添加前に組み合わせられ、攪拌される。一部の実施形態では、溶媒および水は、式（Ｉ）のポリマーおよび化合物の添加前に組み合わせられ、攪拌される。一部の実施形態では、溶媒および水を組み合わせて攪拌し、続いてポリマーを添加し、続いて式（Ｉ）の化合物が添加される。

【0070】

［0071］一部の実施形態では、溶媒：水比は約９５：５であってもよく、その後にポリマーの添加および溶解が続く。一部の実施形態では、溶媒：水比は約９０：１０であってもよく、その後にポリマーの添加および溶解が続く。一部の実施形態では、溶媒：水比は約８５：１５であってもよく、その後にポリマーの添加および溶解が続く。一部の実施形態では、溶媒：水比は約８０：２０であってもよく、その後にポリマーの添加および溶解が続く。一部の実施形態では、溶媒：水比は約７５：２５であってもよく、その後にポリマーの添加および溶解が続く。一部の実施形態では、溶媒：水比は約７０：３０であってもよく、その後にポリマーの添加および溶解が続く。一部の実施形態では、溶媒：水比は約６５：３５であってもよく、その後にポリマーの添加および溶解が続く。一部の実施形態では、溶媒：水比は約６０：４０であってもよく、その後にポリマーの添加および溶解が続く。一部の実施形態では、溶媒：水比は約５５：４５であってもよく、その後にポリマーの添加および溶解が続く。一部の実施形態では、溶媒：水比は約５０：５０であってもよく、その後にポリマーの添加および溶解が続く。

【0071】

［0072］一部の実施形態では、溶媒は、活性薬剤とポリマーとが相互に可溶性である有機化合物である。一部の実施形態では、溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、ハロゲン化アルカン、アミド、スルホン、酸、またはニトロ化合物である。一部の実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、またはブタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、またはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）である。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、または酢酸プロピルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ、２，５－ジメチルＴＨＦ、または２，２，５，５－テトラメチルＴＨＦである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１，１，１－トリクロロエタン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ニトロメタン、酢酸、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。溶媒および水の混合物は、ポリマーおよび式（Ｉ）の化合物が、噴霧乾燥プロセスを実用的なものとするのに十分に可溶性である限り、好適である。一部の実施形態では、水：溶媒混合物は、水：アセトンである。一部の実施形態では、水：溶媒混合物は、水：ＴＨＦである。一部の実施形態では、水：溶媒混合物は、水：メタノールである。一部の実施形態では、水：溶媒混合物は、水：エタノールである。一部の実施形態では、水：溶媒混合物は、水：メチルエチルケトンである。一部の実施形態では、水：溶媒混合物は、水：酢酸エチルである。一部の実施形態では、水：溶媒混合物は、水：塩化メチレンである。一部の実施形態では、溶媒の混合物は、ポリマーおよび式（Ｉ）の化合物が、噴霧乾燥プロセスを実用的なものとするのに十分に可溶性である限り、好適である。一部の実施形態では、溶媒：溶媒混合物は、メタノール：酢酸エチルである。一部の実施形態では、溶媒：溶媒混合物エタノール：酢酸エチルである。一部の実施形態では、溶媒：溶媒混合物は、メタノール：ジクロロメタンである。一部の実施形態では、溶媒：溶媒混合物エタノール：ジクロロメタンである。

【0072】

［0073］一部の実施形態では、溶媒は、活性薬剤が懸濁される有機化合物である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ポリマーの添加前に、精製水とＴＨＦとの混合物中に懸濁される。一部の実施形態では、化合物１は、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧの添加前に、精製水とＴＨＦとの混合物中に懸濁される。

【0073】

［0074］一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約０～２５℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約５～２５℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１０～２５℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１５～２５℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１５～２４℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１５～２３℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１５～２２℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１５～２１℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１５～２０℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１７～２５℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１７～２４℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１７～２３℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１７～２２℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１７～２１℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１７～２０℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１８～２５℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１８～２４℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１８～２３℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１８～２２℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１８～２１℃である。一部の実施形態では、最終懸濁液の攪拌および混合の温度範囲は、約１８～２０℃である。

【0074】

［0075］一部の実施形態では、インライン熱交換器動作範囲を通る懸濁液流量は、約５～１００ｋｇ／時であってもよい。一部の実施形態では、インライン熱交換器動作範囲を通る懸濁液流量は、約５～３０ｋｇ／時であってもよい。一部の実施形態では、インライン熱交換器動作範囲を通る懸濁液流量は、約５－２５ｋｇ／時であってもよい。一部の実施形態では、インライン熱交換器動作範囲を通る懸濁液流量は、約５～２０ｋｇ／時であってもよい。一部の実施形態では、インライン熱交換器動作範囲を通る懸濁液流量は、約５～１５ｋｇ／時であってもよい。一部の実施形態では、インライン熱交換器動作範囲を通る懸濁液流量は、約５～１０ｋｇ／時でありうる。一部の実施形態では、インライン熱交換器動作範囲を通る懸濁液流量は、約３０～５０ｋｇ／時であってもよい。一部の実施形態では、懸濁液流量は、約３５～４５ｋｇ／時である。一部の実施形態では、懸濁液流量は、約３５～４０ｋｇ／時である。一部の実施形態では、懸濁液流量は、約４０～４５ｋｇ／時である。一部の実施形態では、懸濁液流量は、約４２～４８ｋｇ／時である。一部の実施形態では、懸濁液流量は、約４５～５０ｋｇ／時である。一部の実施形態では、インライン熱交換器動作範囲を通る懸濁液流量は、約５０～１００ｋｇ／時であってもよい。一部の実施形態では、懸濁液流量は、約５０～９０ｋｇ／時である。一部の実施形態では、懸濁液流量は、約５０～８０ｋｇ／時である。一部の実施形態では、懸濁液流量は、約５０～７０ｋｇ／時である。一部の実施形態では、懸濁液流量は、約５０～６０ｋｇ／時である。

【0075】

［0076］一部の実施形態では、噴霧乾燥機のノズルの近くまたはノズルでの溶液温度は、約１１０～１３０℃、好ましくは約１１５～１２５℃、最も好ましくは約１１６℃、約１１７℃、約１１８℃、約１１９℃、約１２０℃、約１２１℃、約１２２℃、約１２３℃、約１２４℃、約１２５℃でもよい。一部の実施形態では、噴霧乾燥機のノズルの近くまたはノズルでの溶液温度は、約１５～２５℃であってもよい。一部の実施形態では、噴霧乾燥機のノズルの近くまたはノズルでの溶液温度は、約２０～２５℃であってもよい。一部の実施形態では、噴霧乾燥機のノズルの近くまたはノズルでの溶液温度は、約１０～１００℃であってもよい。一部の実施形態では、噴霧乾燥機のノズルの近くまたはノズルでの溶液温度は、約２０～９０℃であってもよい。一部の実施形態では、噴霧乾燥機のノズルの近くまたはノズルでの溶液温度は、約２０～８０℃であってもよい。一部の実施形態では、噴霧乾燥機のノズルの近くまたはノズルでの溶液温度は、約２０～７０℃であってもよい。一部の実施形態では、噴霧乾燥機のノズルの近くまたはノズルでの溶液温度は、約２０～６０℃であってもよい。一部の実施形態では、噴霧乾燥機のノズルの近くまたはノズルでの溶液温度は、約２０～５０℃であってもよい。一部の実施形態では、噴霧乾燥機のノズルの近くまたはノズルでの溶液温度は、約２０～４０℃であってもよい。一部の実施形態では、噴霧乾燥機のノズルの近くまたはノズルでの溶液温度は、約２０～３０℃であってもよい。

【0076】

［0077］一部の実施形態では、噴霧乾燥ノズル鞘ガス圧力は、約５０～１００ｐｓｉｇであってもよい。一部の実施形態では、噴霧乾燥機のバルク乾燥ガス流量は、約４００～５００ｋｇ／時であってもよい。一部の実施形態では、噴霧乾燥機チャンバの出口温度は約４５～７５℃であってもよい。一部の実施形態では、噴霧乾燥機凝縮器の温度は、約－５℃～約－２０℃であってもよい。

【0077】

［0078］噴霧乾燥が完了した後、噴霧乾燥された中間体は、攪拌真空乾燥機内で随意に二次的な噴霧乾燥がされる。一部の実施形態では、乾燥温度は、約３０～６０℃、好ましくは約３５～５５℃、最も好ましくは約４０～５０℃とし得る。一部の実施形態では、乾燥持続時間は、約３時間未満、好ましくは約６時間未満、約７時間未満、約８時間未満、約９時間未満であってはならない。一部の実施形態では、チャンバ圧力は、約３０～６０ｍｂａｒ、好ましくは約３５～５５ｍｂａｒ、最も好ましくは約４０～５０ｍｂａｒであってもよい。

【0078】

［0079］一部の実施形態では、ポリマーはイオン性であってもよい。一部の実施形態では、ポリマーは非イオン性であってもよい。一部の実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、グラフト共重合体（ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルからなる）、ポリメタクリル酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳－グリコール）酸、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、多硫酸ペントサン、スピルラン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸メチルセルロース、デキストラン、デキストラン酢酸塩、デキストランプロピオン酸塩、デキストランコハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸塩、デキストラン酢酸コハク酸塩、デキストランプロピオン酸コハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸コハク酸塩、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－アクリル酸エチル）１：１、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、ポリメタクリル酸－アクリル酸エチル、ポリメタクリル酸－メタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル－アクリル酸エチル、ポリトリメチルアンモニオエチルメタクリル酸塩化メチルメタクリル酸－アクリル酸エチルおよびポリ（メタクリル酸ブチル－ｃｏ－（２－ジメチルアミノエチル）メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）、およびそれらの混合物からなる群から選択される、薬学的に許容可能なポリマーである。一部の実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、グラフト共重合体（ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルからなる）、ポリメタクリル酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳－グリコール）酸、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、多硫酸ペントサン、スピルラン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸メチルセルロース、デキストラン、デキストラン酢酸塩、デキストランプロピオン酸塩、デキストランコハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸塩、デキストラン酢酸コハク酸塩、デキストランプロピオン酸コハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸コハク酸塩、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－アクリル酸エチル）１：１、およびそれらの混合物からなる群から選択される。一部の実施形態では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、加水分解された形態でそれらの繰り返し単位のうちの少なくとも一部分を有するポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、またはそれらのブレンドである。一部の実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

【0079】

［0080］結晶性形態および非晶質形態の特徴付け
一つの全般的態様において、式（Ｉ）遊離塩基の化合物は、出発材料として使用されてもよく、または参照により本明細書に組み込まれるＵＳ ８，９４０，７５６およびＵＳ ８，４６１，１７９にさらに記載の方法によって調製されてもよい。

【0080】

［0081］一つの全般的態様において、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が提供される。

【化14】

【0081】

［0082］別の一般的な態様では、約９５％より大きいＨＰＬＣによる純度および約０．５％未満の残留溶媒を有する式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が提供される。

【0082】

［0083］一般に、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、残留溶媒を実質的に含まない。「実質的に遊離」という用語は、医薬調製物に好適な許容可能なＩＣＨ限度内の残留溶媒を意味する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、１％未満の残留溶媒を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、０．９％未満の残留溶媒を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、０．８％未満の残留溶媒を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、０．７％未満の残留溶媒を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、０．６％未満の残留溶媒を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、０．５％未満の残留溶媒を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、０．４％未満の残留溶媒を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、０．３％未満の残留溶媒を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、０．２％未満の残留溶媒を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、０．１％未満の残留溶媒を含む。

【0083】

［0084］別の一般的な態様では、本明細書において、約９５％より大きいＨＰＬＣによる純度を有する式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が提供される。一部の実施形態では、ＨＰＬＣによる純度は、約９６％よりも大きい。一部の実施形態では、ＨＰＬＣによる純度は、約９７％よりも大きい。一部の実施形態では、ＨＰＬＣによる純度は、約９８％よりも大きい。一部の実施形態では、ＨＰＬＣによる純度は、約９９％よりも大きい。一部の実施形態では、ＨＰＬＣによる純度は、約９９．５％よりも大きい。一部の実施形態では、ＨＰＬＣによる純度は、約９９．８％よりも大きい。一部の実施形態では、ＨＰＬＣによる純度は、約９９．９％よりも大きい。一部の実施形態では、ＨＰＬＣによる純度は、約９０％よりも大きい。一部の実施形態では、ＨＰＬＣによる純度は、約９２％よりも大きい。一部の実施形態では、ＨＰＬＣによる純度は、約９４％よりも大きい。

【0084】

［0085］別の態様では、本明細書には、非晶質形態の式（Ｉ）の化合物が、他のいかなる結晶性形態も実質的に含まないことが提供される。一部の実施形態では、非晶質形態の式（Ｉ）の化合物は、約５％未満の他の結晶性形態を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含むか、または検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない。本明細書に提供される非晶質形態は、様々な条件下で、本質的に式（Ｉ）の化合物のいかなる結晶性形態にも変換しない、すなわち、式（Ｉ）の化合物の任意の結晶性形態の約１０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）を超えないものを含む。

【0085】

［0086］本明細書で使用される場合、「任意の他の形態を実質的に含まない」は、固体状態の式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が、例えば、ＰＸＲＤによって測定したとき、約２０％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％以下、または約１％以下の任意の他の形態の対象化合物を含むか、または、例えば、ＰＸＲＤによって測定したとき、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満の任意の他の形態の対象化合物を含むことを意味する。したがって、他のいかなる固体状態も実質的に含まないものとして本明細書に記載される対象の固体の式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、式（Ｉ）の化合物の８０％（ｗ／ｗ）を超えて、９０％（ｗ／ｗ）を超えて、９５％（ｗ／ｗ）を超えて、９８％（ｗ／ｗ）を超えて、または９９％（ｗ／ｗ）を超えて含むと理解される。したがって、一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態の記載された固体形態は、式（Ｉ）の化合物の一つ以上の他の固体形態の１％～２０％（ｗ／ｗ）、５％～２０％（ｗ／ｗ）、または５％～１０％（ｗ／ｗ）を含んでもよい。

【0086】

［0087］本明細書で使用される場合、「検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない」とは、固体状態の式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が、検出および／または測定の機器によって、例えば、ＰＸＲＤによって、検出可能な量以下である結晶性形態の量を含むことを意味する。この量は、例えば、ＰＸＲＤによって測定されるとき、好ましくは、約４％ｗ／ｗ未満、約３％ｗ／ｗ未満、約２％ｗ／ｗ未満、または約１％ｗ／ｗ未満の対象化合物の任意の他の形態を含み得る。この量は、４％ｗ／ｗ未満、３％ｗ／ｗ未満、２％ｗ／ｗ未満、または１％ｗ／ｗ未満であることが好ましい。

【0087】

［0088］固体形態の含有量は、典型的には、当業者によって認識される任意の適切な方法、例えば、ＰＸＲＤ、固体ＮＭＲ、ＩＲ、ラマン、またはＤＳＣによって測定される。

【0088】

［0089］ 例示的な分析方法は、以下の通りである。粉末Ｘ線回折は、Ｒｉｇａｋｕ Ｄ／ＭＡＸ ２２００ ＶＰＣ回折メーター、またはＰＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ ＥｘｐｅｒｔＰｒｏ ＤＹ２４０８、または実際には他の適切な機械を使用して実施されてもよく、粉末Ｘ線回折パターンを、広角ゴニオメーター、１°散乱スリット、１°発散スリット、およびグラファイト二次モノクロメーター、およびシンチレーションカウンターを有するＸ線源として、Ｃｕ Ｋα充填管（４０ ｋＶ、４０ ｍＡ）を使用して、室温で測定した。データ収集は、２シータ連続スキャンモードで、スキャン速度は３°／分、スキャンステップは０．０２°、範囲は２°～４０°で行った。

【0089】

［0090］一態様では、本明細書では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が提供されており、これは、約４０℃までの温度および約２５％～約７５％の相対湿度で約３か月間保管した時、５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含むか、または検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない。本発明は、安定形態の式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む。一部の実施形態では、非晶質形態は、様々な条件下で、式（Ｉ）の化合物のいかなる結晶性形態にも本質的に変換されない。すなわち、１０％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ）を超えない（「ＮＭＴ」）任意の結晶性形態を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃および下記の条件で保存した時、１０％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶形態を含み、また好ましくは、検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない： 相対湿度０％で３日間、できれば７日間、または相対湿度２０％で３日間、できれば７日間、または相対湿度４０％で３日間、できれば７日間、または相対湿度６０％で３日間、できれば７日間、または相対湿度８０％で３日間、できれば７日間、または相対湿度１００％で３日間、できれば７日間。一部の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃～４０℃で少なくとも０～３６０日間の相対湿度の０～１００％の条件下で、式（Ｉ）の結晶性化合物に変換されない。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃および６０％の相対湿度（ＲＨ）で３日間、好ましくは７日間保存されたとき、１０％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含み、また好ましくは検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃および８０％の相対湿度（ＲＨ）で３日間、好ましくは７日間保存されたとき、１０％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含み、また好ましくは検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃で７日間、０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、５％を超えない任意の結晶性形態を含み、好ましくは検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃で３０日間、０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、５％を超えない任意の結晶性形態を含み、好ましくは検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃で６０日間、０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、５％を超えない任意の結晶性形態を含み、好ましくは検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃～４０℃で３か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃～４０℃で４か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃～４０℃で５か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃～４０℃で６か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃～４０℃で７か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃～４０℃で８か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃～４０℃で９か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃～４０℃で１０か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃～４０℃で１１か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃～４０℃で１２か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃～４０℃で１３か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃～４０℃で１４か月間０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃～４０℃で１５か月間０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃～４０℃で１６か月間０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃～４０℃で１７か月間０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃～４０℃で１８か月間０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、２５℃～４０℃で２年間０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、相対湿度は約１０％である。一部の実施形態では、相対湿度は約２０％である。一部の実施形態では、相対湿度は約３０％である。一部の実施形態では、相対湿度は約４０％である。一部の実施形態では、相対湿度は約５０％である。一部の実施形態では、相対湿度は約６０％である。一部の実施形態では、相対湿度は約７０％である。一部の実施形態では、相対湿度は約８０％である。一部の実施形態では、相対湿度は約９０％である。一部の実施形態では、温度は２５℃である。一部の実施形態では、相対湿度は約９０％である。一部の実施形態では、温度は３０℃である。一部の実施形態では、相対湿度は約９０％である。一部の実施形態では、温度は３５℃である。一部の実施形態では、相対湿度は約９０％である。一部の実施形態では、温度は４０℃である。

【0090】

［0091］一部の実施形態では、非常に純粋で安定した形態の式（Ｉ）の化合物の非晶質形態。高純度および非晶質の形態は、典型的には、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも９６％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも９７％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも９８％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも９９％（ｗ／ｗ）のＨＰＬＣ純度を有し、本明細書に記載される結晶性形態に変換されない。したがって、本明細書に開示されるように、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、高化学純度であり得るだけでなく、高多型純度であり得る。非常に純度が高く、非晶質形態の式（Ｉ）の化合物は、表２（ａ）～（ｃ）に例示される条件で保存されたとき、１０％（ｗ／ｗ）を超えない、５％（ｗ／ｗ）を超えない、４％（ｗ／ｗ）を超えない、３％（ｗ／ｗ）を超えない、２％（ｗ／ｗ）を超えない、１％（ｗ／ｗ）を超えないの任意の結晶性形態を含み、これは、本明細書で後述する実施例１に従い調製された式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む。特に、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、驚くべきことに、非常に安定性が高く、高相対湿度および高温の厳しい条件下では、結晶性形態への多形変換は示さない。

【0091】

［0092］一態様では、本明細書では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体が提供されており、これは、約４０℃までの温度および約２５％～約７５％の相対湿度で約３か月間保管した時、５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含むか、または検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない。本発明は、安定形態の式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体を含む。一部の実施形態では、非晶質形態を含む固体分散体は、様々な条件下で、式（Ｉ）の化合物のいかなる結晶性形態にも本質的に変換されない。すなわち、１０％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ）を超えない（「ＮＭＴ」）任意の結晶性形態を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、２５℃および下記の条件で保存した時、１０％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶形態を含み、また好ましくは、検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない： 相対湿度０％で３日間、できれば７日間、または相対湿度２０％で３日間、できれば７日間、または相対湿度４０％で３日間、できれば７日間、または相対湿度６０％で３日間、できれば７日間、または相対湿度８０％で３日間、できれば７日間、または相対湿度１００％で３日間、できれば７日間。一部の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、２５℃～４０℃で少なくとも０～３６０日間の相対湿度の０～１００％の条件下で、式（Ｉ）の結晶性化合物に変換されない。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、２５℃および６０％の相対湿度（ＲＨ）で３日間、好ましくは７日間保存されたとき、１０％（ｗ／ｗ）を超えない、および好ましくは検出可能な量ではない、任意の結晶性形態を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、２５℃および８０％の相対湿度（ＲＨ）で３日間、好ましくは７日間保存されたとき、１０％（ｗ／ｗ）を超えない、および好ましくは検出可能な量ではない、任意の結晶性形態を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、２５℃で７日間、０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、５％を超えない、好ましくは検出可能な量ではない、任意の結晶性形態を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、２５℃で３０日間、０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、５％を超えない、好ましくは検出可能な量ではない、任意の結晶性形態を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、２５℃で６０日間、０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、５％を超えない、好ましくは検出可能な量ではない、任意の結晶性形態を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、２５℃～４０℃で３か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、２５℃～４０℃で４か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、２５℃～４０℃で５か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、２５℃～４０℃で６か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散体は、２５℃～４０℃で７か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散体は、２５℃～４０℃で８か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散体は、２５℃～４０℃で９か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散体は、２５℃～４０℃で１０か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散体は、２５℃～４０℃で１１か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散体は、２５℃～４０℃で１２か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散体は、２５℃～４０℃で１３か月間０～７５％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散体は、２５℃～４０℃で１４か月間０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散体は、２５℃～４０℃で１５か月間０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散体は、２５℃～４０℃で１６か月間０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散体は、２５℃～４０℃で１７か月間０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散体は、２５℃～４０℃で１８か月間０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散体は、２５℃～４０℃で２年間０～１００％の相対湿度に曝露されたとき、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態、またはいくらかの検出可能な量の任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、相対湿度は約１０％である。一部の実施形態では、相対湿度は約２０％である。一部の実施形態では、相対湿度は約３０％である。一部の実施形態では、相対湿度は約４０％である。一部の実施形態では、相対湿度は約５０％である。一部の実施形態では、相対湿度は約６０％である。一部の実施形態では、相対湿度は約７０％である。一部の実施形態では、相対湿度は約８０％である。一部の実施形態では、相対湿度は約９０％である。一部の実施形態では、温度は２５℃である。一部の実施形態では、相対湿度は約９０％である。一部の実施形態では、温度は３０℃である。一部の実施形態では、相対湿度は約９０％である。一部の実施形態では、温度は３５℃である。一部の実施形態では、相対湿度は約９０％である。一部の実施形態では、温度は４０℃である。

【0092】

［0093］一部の実施形態では、本明細書に記載の固体分散体は、約０．０５％（ｗ／ｗ）未満（例えば、約０．０１％～約１％ｗ／ｗ、または約０．０１％～約０．０８％ｗ／ｗ）の、ＨＰＬＣによって検出される３－（５－アミノ－２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１－エチル－７－（メチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、アニリン、またはそれらの組み合わせを含む。

【0093】

［0094］一部の実施形態では、非常に純粋で安定した形態の式（Ｉ）の化合物の非晶質形態。高純度および非晶質の形態は、典型的には、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも９６％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも９７％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも９８％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも９９％（ｗ／ｗ）のＨＰＬＣ純度を有し、本明細書に記載される結晶性形態に変換されない。したがって、本明細書に開示されるように、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散体は、高化学純度であり得るだけでなく、高多型純度であり得る。非常に純度が高く、非晶質形態の式（Ｉ）の化合物は、表２（ａ）～（ｃ）に例示される条件で保存されたとき、１０％（ｗ／ｗ）を超えない、５％（ｗ／ｗ）を超えない、４％（ｗ／ｗ）を超えない、３％（ｗ／ｗ）を超えない、２％（ｗ／ｗ）を超えない、１％（ｗ／ｗ）を超えないの任意の結晶性形態を含み、これは、本明細書で後述する実施例１に従い調製された式（Ｉ）の化合物を含む固体分散体を含む。特に、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、驚くべきことに、非常に安定性が高く、高相対湿度および高温の厳しい条件下では、結晶性形態への多形変換は示さない。

【0094】

［0095］一態様では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、実質的に図１に示すＸ線回折を特徴とする。本明細書には、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が記載されている。非晶質形態は、非晶質「ハロ」ＰＸＲＤパターン、実質的に図１によって示されるようなＸ線粉末回折パターン、およびこのデータの組み合わせによって特徴付けられうる。式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、式（Ｉ）の化合物を溶解し、化合物の溶液を噴霧乾燥し、噴霧乾燥化合物を乾燥するプロセスによって調製されうる。

【0095】

［0096］一態様では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、予想外の高溶解性を有する（表３）。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約１０倍ほど高い溶解性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約２０倍ほど高い溶解性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約３０倍ほど高い溶解性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約４０倍ほど高い溶解性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約５０倍ほど高い溶解性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約６０倍ほど高い溶解性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約７０倍ほど高い溶解性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約８０倍ほど高い溶解性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約９０倍ほど高い溶解度を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約１００倍ほど高い溶解性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約１１０倍ほど高い溶解性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約１２０倍ほど高い溶解性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物よりも約１桁高い溶解性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物よりも約２桁高い溶解性を有する。

【0096】

［0097］一態様では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、予想外に高い薬物動態的プロフィールを有する（表４）。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約５倍の最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約７倍の最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約１０倍の最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約１２倍の最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約１５倍の最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約２０倍の最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約５倍ほど大きい総薬物曝露（ＡＵＣ_{（０－∞）}）を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約７倍ほど大きい総薬物曝露（ＡＵＣ_{（０－∞）}）を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約１０倍ほど大きい総薬物曝露（ＡＵＣ_{（０－∞）}）を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約１２倍ほど大きい総薬物曝露（ＡＵＣ_{（０－∞）}）を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約１５倍ほど大きい総薬物曝露（ＡＵＣ_{（０－∞）}）を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体は、結晶性化合物の約２０倍ほど大きい総薬物曝露（ＡＵＣ_{（０－∞）}）を有する。

【0097】

噴霧乾燥分散体
［0098］本明細書に記述されるように、活性薬剤および薬学的に許容可能なポリマーの分散は、噴霧乾燥プロセスによってなされる。本明細書で使用される場合、「噴霧乾燥分散体」または「噴霧乾燥粉末分散体」という用語は、噴霧乾燥プロセスの生成物を意味し、生成物は、少なくとも一つの活性薬剤およびポリマーなどの少なくとも一つの賦形剤の分散体を含む。一部の実施形態では、ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、グラフト共重合体（ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルからなる）、ポリメタクリル酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳－グリコール）酸、 脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、多硫酸ペントサン、スピルラン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、 酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸メチルセルロース、 デキストラン、デキストラン酢酸塩、デキストランプロピオン酸塩、デキストランコハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸塩、デキストラン酢酸コハク酸塩、デキストランプロピオン酸コハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸コハク酸塩、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－アクリル酸エチル）１：１、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、 ポリメタクリル酸－アクリル酸エチル、ポリメタクリル酸－メタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル－アクリル酸エチル、ポリトリメチルアンモニオエチルメタクリル酸塩化メチルメタクリル酸－アクリル酸エチルおよびポリ（メタクリル酸ブチル－ｃｏ－（２－ジメチルアミノエチル）メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）、およびそれらの混合物からなる群から選択される、薬学的に許容可能なポリマーである。

【0098】

［0099］噴霧乾燥プロセスでは、活性薬剤および一つ以上のポリマーは共通の溶媒に溶解される。ここで「共通の」とは、化合物の混合物とすることができる溶媒が、活性薬剤およびポリマー（複数可）の両方を溶解することを意味する。活性薬剤およびポリマーの両方が溶解された後、溶媒は噴霧乾燥装置内の蒸発によって急速に除去され、実質的に均一な固体分散体の形成をもたらす。こうした分散体では、活性薬剤はポリマー全体を通して可能な限り均一に分散され、またポリマー（複数可）中に分散された活性薬剤の固溶体とみなすことができる。

【0099】

［0100］溶媒は、噴霧乾燥プロセスによって除去される。「噴霧乾燥」という用語は、慣習的に使用され、かつ広く、液体混合物を小さい液滴へと分解し（霧化）、そして液滴からの溶媒の蒸発のための強力な駆動力がある噴霧乾燥装置において混合物から溶媒を急速に除去することが関与するプロセスを指す。噴霧乾燥プロセスおよび噴霧乾燥機器は、概して、Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ， ｐａｇｅｓ ２０－５４ ｔｏ ２０－５７ （Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９８４）に記述されている。噴霧乾燥プロセスおよび装置の詳細については、Ｍａｒｓｈａｌｌ， “Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｒａｙ－Ｄｒｙｉｎｇ，” ５０ Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇ． Ｐｒｏｇ． Ｍｏｎｏｇｒ． Ｓｅｒｉｅｓ ２ （１９５４）， ａｎｄ Ｍａｓｔｅｒｓ， Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ （Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９８５）によってレビューされている。さらに、追加のプロセスおよび噴霧乾燥技術および装置は、概してＵＳ８．３４３．５５０およびＵＳ７，７８０，９８８に記載されており、その内容は、参照によりその全体ですべての目的に対して本明細書に組み込まれる。溶媒蒸発のための強い駆動力は、一般的に、噴霧乾燥装置内の溶媒の分圧を、乾燥液滴の温度において溶媒の蒸気圧をはるかに下回って維持することによって提供される。これは、（１）噴霧乾燥装置における圧力を部分真空（例えば、０．０１～０．５０気圧）で維持すること、もしくは（２）液滴を温かい乾燥ガスと混合すること、または（３）（１）および（２）の両方によって達成される。加えて、溶媒の蒸発のために必要とされる熱の一部分は、噴霧溶液を加熱することによって提供されてもよい。

【0100】

［0101］乾燥ガスは、事実上いかなるガスであってもよいが、可燃性蒸気の点火による火災または爆発のリスクを最小化し、薬剤、濃度を高めるポリマー、または分散体中の他の材料の望ましくない酸化を最小化するために、窒素、窒素富化空気、またはアルゴンなどの不活性ガスが利用される。装置のガス入口における乾燥ガスの温度は、典型的に約６０℃～約３００℃である。収集コーンの出口または遠位端における生成物粒子、乾燥ガス、および蒸発溶媒の温度は、典型的に、約０℃～約１００℃の範囲である。

【0101】

［0102］噴霧乾燥プロセスのために好適な溶媒は、活性薬剤とポリマーとが相互に可溶性である任意の有機化合物とすることができる。溶媒は比較的毒性が低く、国際調和委員会（ＩＣＨ）のガイドラインに従って許容可能なレベルまで分散液から除去されるべきである。このレベルまでの溶媒の除去は、トレイ乾燥または二次乾燥などの後続の処理工程を必要とする場合がある。一部の実施形態では、溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、ハロゲン化アルカン、アミド、スルホン、酸、またはニトロ化合物である。一部の実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、またはブタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、またはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）である。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、または酢酸プロピルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ、２，５－ジメチルＴＨＦ、または２，２，５，５－テトラメチルＴＨＦである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１，１，１－トリクロロエタン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ニトロメタン、酢酸、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。溶媒および水の混合物は、ポリマーおよび式（Ｉ）の化合物が、噴霧乾燥プロセスを実用的なものとするのに十分に可溶性である限り、好適である。一部の実施形態では、水：溶媒混合物は、水：アセトンである。一部の実施形態では、水：溶媒混合物は、水：ＴＨＦである。一部の実施形態では、水：溶媒混合物は、水：メタノールである。一部の実施形態では、水：溶媒混合物は、水：エタノールである。一部の実施形態では、水：溶媒混合物は、水：メチルエチルケトンである。一部の実施形態では、水：溶媒混合物は、水：酢酸エチルである。一部の実施形態では、水：溶媒混合物は、水：塩化メチレンである。一部の実施形態では、溶媒の混合物は、式（Ｉ）のポリマーおよび化合物が、噴霧乾燥プロセスを実用的なものとするのに十分に可溶性である限り、好適である。一部の実施形態では、溶媒：溶媒混合物は、メタノール：酢酸エチルである。一部の実施形態では、溶媒：溶媒混合物エタノール：酢酸エチルである。一部の実施形態では、溶媒：溶媒混合物は、メタノール：ジクロロメタンである。一部の実施形態では、溶媒：溶媒混合物は、エタノール：ジクロロメタンである。

【0102】

［0103］溶媒担持フィードの組成は、分散液中の薬物対ポリマーの望ましい比、および溶媒中の薬物およびポリマーの溶解度に依存する。一般的に、薬物およびポリマーが、固体非晶質分散体を形成するために除去する必要がある溶媒の総量を低減させるために、プロセスの温度範囲で溶媒中に溶解されることを条件として、溶媒担持フィード中で組み合わされた薬物とポリマーの濃度を可能な限り高くすることが望ましい。一部の実施形態では、溶媒担持飼料は、少なくとも約０．０１重量％～少なくとも約２０重量％の薬物とポリマーとの複合濃度を有する。一部の実施形態では、溶媒担持飼料は、少なくとも約０．０１重量％の薬物とポリマーとの複合濃度を有する。一部の実施形態では、溶媒担持飼料は、少なくとも約０．１重量％の薬物とポリマーとの複合濃度を有する。一部の実施形態では、溶媒担持飼料は、少なくとも約０．５重量％の薬物とポリマーとの複合濃度を有する。一部の実施形態では、溶媒担持飼料は、少なくとも約１．０重量％の薬物とポリマーとの複合濃度を有する。一部の実施形態では、溶媒担持飼料は、少なくとも約２．０重量％の薬物とポリマーとの複合濃度を有する。一部の実施形態では、溶媒担持飼料は、少なくとも約３．０重量％の薬物とポリマーとの複合濃度を有する。一部の実施形態では、溶媒担持飼料は、少なくとも約４．０重量％の薬物とポリマーとの複合濃度を有する。一部の実施形態では、溶媒担持飼料は、少なくとも約５．０重量％の薬物とポリマーとの複合濃度を有する。一部の実施形態では、溶媒担持飼料は、少なくとも約６．０重量％の薬物とポリマーとの複合濃度を有する。一部の実施形態では、溶媒担持飼料は、少なくとも約７．０重量％の薬物とポリマーとの複合濃度を有する。一部の実施形態では、溶媒担持飼料は、少なくとも約８．０重量％の薬物とポリマーとの複合濃度を有する。一部の実施形態では、溶媒担持飼料は、少なくとも約９．０重量％の薬物とポリマーとの複合濃度を有する。一部の実施形態では、溶媒担持飼料は、少なくとも約１０．０重量％の薬物とポリマーとの複合濃度を有する。

【0103】

［0104］乾燥チャンバ内の粒子の平均滞留時間は、少なくとも１０秒、好ましくは少なくとも２０秒であるべきである。典型的には、固化後、形成された粉末は、約５～６０秒間、噴霧乾燥チャンバに留まり、溶媒のさらなる蒸発を引き起こす。乾燥機から出る際の固体分散体の最終溶媒含有量は、分散液中の薬剤分子の可動性を減少させ、それによって安定性を向上させるため、低くすべきである。一般的に、分散液が噴霧乾燥チャンバを離れる際の分散液の溶媒含有量は、約１０重量％未満であるべきである。一部の実施形態では、分散液が噴霧乾燥チャンバを離れる際の分散液の溶媒含有量は、約９重量％未満である。一部の実施形態では、分散液が噴霧乾燥チャンバを離れる際の分散液の溶媒含有量は、約８重量％未満である。一部の実施形態では、分散液が噴霧乾燥チャンバを離れる際の分散液の溶媒含有量は、約７重量％未満である。一部の実施形態では、分散液が噴霧乾燥チャンバを離れる際の分散液の溶媒含有量は、約６重量％未満である。一部の実施形態では、分散液が噴霧乾燥チャンバを離れる際の分散液の溶媒含有量は、約５重量％未満である。一部の実施形態では、分散液が噴霧乾燥チャンバを離れる際の分散液の溶媒含有量は、約４重量％未満である。一部の実施形態では、分散液が噴霧乾燥チャンバを離れる際の分散液の溶媒含有量は、約３重量％未満である。一部の実施形態では、分散液が噴霧乾燥チャンバを離れる際の分散液の溶媒含有量は、約２重量％未満である。一部の実施形態では、分散液が噴霧乾燥チャンバを離れる際の分散液の溶媒含有量は、約１重量％未満である。一部の実施形態では、分散液が噴霧乾燥チャンバを離れる際の分散液のアセトン含有量は、約０．５重量％未満である。一部の実施形態では、分散液が噴霧乾燥チャンバを離れる際の分散液のアセトン含有量は、約０．３重量％未満である。一部の実施形態では、分散体のアセトン含有量は、噴霧乾燥チャンバを離れるとき、約０．１重量％未満である。溶媒をこのレベルに除去するために、トレイ乾燥などの後続の処理工程を使用してもよい。

【0104】

ホットメルト分散
［0105］ 本明細書に記載される活性薬剤および薬学的に許容可能なポリマーの分散は、ホットメルト押出成形によって作製され得る。一実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態または実質的に非結晶性形態を含む固体分散体を調製するためのプロセスが提供されており、プロセスは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、一つ以上のポリマー、および任意で一つ以上の追加の添加剤（例えば可塑剤）を計量および配剤することと、（ｂ）式（Ｉ）の化合物、前記ポリマーおよび前記追加の添加剤をミキサーで混合することと、（ｃ）混合材料を、制御された速度で、かつ制御された温度で、ホットメルト押出機に供給することと、（ｄ）押出成形材料を冷却することと、（ｅ）冷却されたホットメルト押出成形材料を回復させることと、（ｆ）前記押出成形された材料を粉砕または粉砕して、追加の医薬品賦形剤と混合するのに適した形態にすることと、を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のホットメルト押出成形物は、制御された速度および制御された温度で加熱スクリュー式ホットメルト押出成形機中で調製される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のホットメルト押出成形物は、１３０℃～１８０℃の制御された温度で調製される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のホットメルト押出成形物の一つ以上のポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のホットメルト押出成形物の一つ以上のポリマーは、ビニルピロリジノン－ビニルアセタート共重合体（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４など）である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のホットメルト押出成形物の固体分散体は、ホットメルト押出成形物の総重量に基づいて、式（Ｉ）の化合物の約１０重量％～約５０重量％を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のホットメルト押出成形物の固体分散体は、ホットメルト押出成形物の総重量に基づいて、式（Ｉ）の化合物の約１０重量％～約４０重量％を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のホットメルト押出成形物の固体分散体は、ホットメルト押出成形物の総重量に基づいて、式（Ｉ）の化合物の約１０重量％～約３０重量％を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のホットメルト押出成形物の固体分散体は、ホットメルト押出成形物の総重量に基づいて、式（Ｉ）の化合物の約２０重量％～約３０重量％を含む。

【0105】

［0106］一部の実施形態では、一つ以上の追加の添加剤は、可塑剤である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のホットメルト押出成形物中の添加剤は、ＰＥＧ４００を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のホットメルト押出成形物中の添加剤は、ＰＥＧ１５００を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のホットメルト押出成形物中の添加剤は、ビタミンＥ ＴＰＧＳを含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のホットメルト押出成形物中の添加剤は、ラブラゾールを含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のホットメルト押出成形物中の添加剤は、プルロニックＰ４０７を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のホットメルト押出成形物は、ポリマーおよび可塑剤からなるホットメルト押出成形物の総重量に基づいて、式（Ｉ）の化合物の約５重量％～約３０重量％を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のホットメルト押出成形物は、ポリマーおよび可塑剤からなるホットメルト押出成形物の総重量に基づいて、式（Ｉ）の化合物の約１０重量％～約３０重量％を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のホットメルト押出成形物は、ポリマーおよび可塑剤からなるホットメルト押出成形物の総重量に基づいて、式（Ｉ）の化合物の約２０重量％～約３０重量％を含む。

【0106】

［0107］一部の実施形態では、約２５％の式（Ｉ）の化合物、約２０％のＰＥＧ１５００、および約５５％のＶＡ６４を含む式（Ｉ）の化合物のホットメルト押出成形物は、約１６０℃で押出成形されてもよい。

【0107】

［0108］一部の実施形態では、分散体は、個々の構成要素すべてを、ブレンダー、振とう器、Ｖ－ブレンダー、またはミルなどの適切なミキサー内で混合することと、混合された材料を、制御された速度および制御された温度でホットメルト押出機に供給することと、押出成形された材料を空気中、またはガス流によって、または液体のプール、または表面もしくは移動ベルト上で冷却することと、冷却されたホットメルト押出成形材料を回収することと、によって調製される。一部の実施形態では、ホットメルト押出成形材料は、そのまま使用される。一部の実施形態では、ホットメルト押出成形材料は、式（Ｉ）の化合物の制御された送達のための製剤に適合される。

【0108】

［0109］一部の実施形態では、分散体は、個々の構成要素の一つ以上を、ブレンダー、振とう器、Ｖ－ブレンダー、またはミルなどの適切なミキサー内で混合することと、一つ以上の個々の構成要素を、押し出し過程中に制御された速度および制御された温度でホットメルト押出機に追加することと、押出成形された材料を空気中、またはガス流によって、または液体のプール、または表面もしくは移動ベルト上で冷却することと、冷却されたホットメルト押出成形材料を回収することと、によって調製される。一部の実施形態では、ホットメルト押出成形材料は、そのまま使用されてもよい。一部の実施形態では、ホットメルト押出成形材料は、式（Ｉ）の化合物の制御された送達のための製剤に適合されてもよい。

【0109】

医薬組成物および製剤
［0110］ 一態様では、本明細書には、９５％より大きいＨＰＬＣによる純度を有する式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物も提供されている。一態様では、本明細書には、９５％より大きいＨＰＬＣによる純度を有する式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤およびポリマーとを含む、医薬組成物も提供されている。一態様では、本明細書には、５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含むか、または検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを含む、薬剤の組成が提供されている。

【0110】

［0111］例えば、こうした組成物または医薬組成物は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、液体、懸濁液、乳濁液、顆粒、徐放性製剤、溶液、および懸濁液などの形態であってもよい。医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した経口製剤であってもよい。

【0111】

［0112］式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、最終剤形に形成されてもよい。最終剤形は、投与経路に応じて、液体、固体、または半固体剤形のうちの一つ以上を含む。

【0112】

［0113］医薬組成物に採用される賦形剤は、圧縮される材料に良好な粉末流動および圧縮特性を付与することができる。賦形剤の望ましい特性には、低圧縮力で強力な錠剤を作製することができるような高圧縮性、組成物中の他の賦形剤の粉末流動を改善することができる良好な粉末流動特性、および例えば、加工、出荷、および取り扱い中に錠剤が砕けるのを防止するための粘着性が含まれ得る。こうした特性は、医薬組成物の乾式造粒法（例えば、ローラー圧縮、スラッギングによる）、湿式造粒法、噴霧乾燥球形化（例えば、噴霧乾燥分散体、固体ナノ分散体）、または結晶化（例えば、塩形態）などの前処理ステップを介して、これらの賦形剤に付与される。それらは、最終錠剤における役割に従って分類されてもよい。完成錠に物理的特性を与える他の賦形剤は、着色剤および香味剤（例えば、咀嚼錠の場合）である。賦形剤の実施例は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ （５^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）に記載されている（Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ． Ｒｏｗｅ、Ｐａｕｌ Ｊ． Ｓｈｅｓｋｅｙ、およびＳｉａｎ Ｃ． Ｏｗｅｎにより編集、出版者：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ．）。

【0113】

［0114］本明細書に記載されるように、医薬組成物はまた、薬学的に許容可能なポリマーを含み得る。薬学的に許容可能なポリマーは、イオン性または非イオン性であってもよい。例示的な薬学的に許容可能なポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコールからなるグラフト共重合体であって、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニル、ポリメタクリル酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳－グリコール）酸、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、多硫酸ペントサン、スピルラン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸メチルセルロース、デキストラン、デキストラン酢酸塩、デキストランプロピオン酸塩、デキストランコハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸塩、デキストラン酢酸コハク酸塩、デキストランプロピオン酸コハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸コハク酸塩、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－アクリル酸エチル）１：１、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、ポリメタクリル酸－アクリル酸エチル、ポリメタクリル酸－メタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル－アクリル酸エチル、ポリトリメチルアンモニオエチルメタクリル酸塩化メチルメタクリル酸－アクリル酸エチルおよびポリ（メタクリル酸ブチル－ｃｏ－（２－ジメチルアミノエチル）メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）、またはそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、グラフト共重合体（ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルからなる）、ポリメタクリル酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳－グリコール）酸、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、多硫酸ペントサン、スピルラン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸メチルセルロース、デキストラン、デキストラン酢酸塩、デキストランプロピオン酸塩、デキストランコハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸塩、デキストラン酢酸コハク酸塩、デキストランプロピオン酸コハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸コハク酸塩、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－アクリル酸エチル）１：１、およびそれらの混合物からなる群から選択される。一部の実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

【0114】

［0115］本明細書に提供される医薬組成物は、例えば、圧縮のための実用的なサイズをもたらすブレンドのバルク重量を増加させるために添加される、一つ以上の充填剤を含むことができる。使用されてもよい充填剤としては、第二リン酸カルシウムなどのカルシウム塩、およびラクトース、スクロース、デキストロース、微結晶性セルロース、マンニトール、およびマルトデキストリンなどの糖のうちの一つ以上が挙げられる。薬学的に許容可能な充填剤および薬学的に許容可能な希釈剤の例としては、粉砂糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロース、およびタルクが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、充填剤は、アルファセルロースの制御された加水分解によって製造することができる微結晶性セルロースである。好適な微結晶性セルロースは、約２０ｎｍ～約２００ｎｍの平均粒子サイズを有することになる。好適な微結晶性セルロースとしては、例えば、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造された、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０３、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０５、およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ ２００が挙げられる。一部の実施形態では、充填剤はラクトースである。

【0115】

［0116］医薬組成物はまた、潤滑剤を含み得る。本明細書で使用される場合、「潤滑剤」という用語は、典型的には、打錠材料が抜き型にくっつくのを防止し、錠剤圧縮中の摩擦を最小化し、かつ圧縮された錠剤の金型からの取り外しを可能にするために、添加されるものである。潤滑剤の例としては、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、タルク、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、グリセリルベハプテート（ｇｌｙｃｅｒｙｌｂｅｈａｐｔａｔｅ）、ポリエチレングリコール、酸化エチレンポリマー（例えば、Ｃａｒｏｗａｘ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ラウリルマグネシウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、およびフマル酸ステアリルナトリウムが含まれる。一部の実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。

【0116】

［0117］本明細書に提供される医薬組成物はまた、滑剤を含んでもよい。本明細書で使用される場合、「滑剤」という用語は、粒子間摩擦を低減することによってなど、その流動性を向上させることができる粉末に添加される物質である。例示的な滑剤としては、コロイダルシリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標）Ｍ－５Ｐ、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）、タルク、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）、デンプン、およびケイ酸アルミニウムマグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、滑剤は二酸化ケイ素である。賦形剤は、複数の機能を果たし得ることが注目されるべきである。一部の実施形態では、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも、滑剤として機能し得る。

【0117】

［0118］崩壊剤は、溶解を早める（例えば、錠剤の分解速度を増加させる）ために必要な量で存在する場合がある。本明細書で使用される場合、「崩壊剤」という用語は、経口製剤が水性の環境に置かれた時に、錠剤またはカプセル中の粒子結合の物理的力に対抗することができる賦形剤を指す。崩壊剤としては、デンプン誘導体およびカルボキシメチルセルロースの塩が挙げられる。薬学的に許容可能な崩壊剤の例としては、デンプン、例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、アルファ化デンプン、粘土、セルロース、アルギン酸塩、ガム、架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、ポリプラスドン（商標）、ポリビニルポリピロリドン、クロスポビドン、架橋カルシウムカルボキシメチルセルロース、および架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロースナトリウム）、ならびに多糖類が挙げられるが、これらに限定されない 一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドン（例えば、ＰＶＰ－ＸＬ）である。

【0118】

［0119］また、本明細書には、９５％より大きいＨＰＬＣによる純度を有する式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混ぜ合わせたポリマーとを含む医薬組成物を含む、固体分散体も提供されている。一部の実施形態では、９５％より大きいＨＰＬＣによる純度を有する式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、ポリマーおよび一つ以上の薬学的担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、非晶質固体分散体が提供されている。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態およびポリマーを含む固体分散体が提供されており、固体分散体は、式（Ｉ）の化合物の結晶性形態を本質的に含まない。一部の実施形態では、５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含むか、検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、ポリマーと、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを含む固体分散体が、本明細書に提供されている。

【0119】

［0120］一部の実施形態では、本明細書には、９５％より大きいＨＰＬＣによる純度を有する、式（Ｉ）によって表現される化合物の非晶質形態を含む固体分散体を含む医薬組成物が記述されている。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態およびポリマーを含む薬剤の組成が提供されており、固体分散体は、式（Ｉ）の化合物の結晶性形態を本質的に含まない。一部の実施形態では、５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含むか、検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と、薬学的に許容可能なポリマーとを含む薬剤の組成が提供されている。

【0120】

［0121］一部の実施形態では、固体分散体は、固体分散体の総重量に基づいて、約１０重量％～約５０重量％、または約１０重量％～約３０重量％、または約２０重量％～約３０重量％の式（Ｉ）によって表現される化合物を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、固体分散体の総重量に基づいて約２５重量％の、式（Ｉ）によって表現される化合物を含んでもよい。

【0121】

［0122］例示的な薬学的に許容可能なポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコールからなるグラフト共重合体であって、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニル、ポリメタクリル酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳－グリコール）酸、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、多硫酸ペントサン、スピルラン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸メチルセルロース、デキストラン、デキストラン酢酸塩、デキストランプロピオン酸塩、デキストランコハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸塩、デキストラン酢酸コハク酸塩、デキストランプロピオン酸コハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸コハク酸塩、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－アクリル酸エチル）１：１、またはそれらの混合物からなる群から選択される薬学的に許容可能なポリマーを含む。例えば、本明細書に提供される製剤中の薬学的に許容可能なポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

【0122】

［0123］一部の実施形態では、本明細書には、経口投与用の薬学的に許容可能な組成物が記載されており、組成物は、（ｉ）固体分散体であって、その固体分散体が、式（Ｉ）によって表現される化合物の非晶質形態、

【化15】

および薬学的に許容可能なポリマーを含む固体分散体と、（ｉｉ）一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む。

【0123】

［0124］一部の実施形態では、固体分散体は、約５％ｗ／ｗを超えない任意の結晶性形態の化合物を含む。一部の実施形態では、固体分散体は、検出可能な量の任意の結晶形態の化合物を実質的に含まない。一部の実施形態では、非晶質形態は、実質的に図１に示すように粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、組成物は、２５℃で１か月、３か月、または６か月の間、６０％の相対湿度に曝露された場合、凝集体中に化合物の約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含む。一部の実施形態では、組成物は、４０℃で１か月、３か月、または６か月の間、７５％の相対湿度に曝露された場合、凝集体中に化合物の約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な組成物は、固体分散体の総重量に基づいて、約１０重量％～約３０重量％の化合物を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な組成物は、固体分散体の総重量に基づいて、約２０重量％～約３０重量％の化合物を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な組成物は、固体分散体の総重量に基づいて、約２５重量％の化合物を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共担体、グラフト共担体（ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルからなる）、ポリメタクリル酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳－グリコール）酸、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、多硫酸ペントサン、スピルラン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸メチルセルロース、デキストラン、デキストラン酢酸塩、デキストランプロピオン酸塩、デキストランコハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸塩、デキストラン酢酸コハク酸塩、デキストランプロピオン酸コハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸コハク酸塩、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－アクリル酸エチル）１：１、またはそれらの混合物からなる群から選択される。一部の実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一部の実施形態では、化合物および薬学的に許容可能なポリマーは、約４０：６０～約１０：９０の化合物：ポリマーの比率で存在する。一部の実施形態では、化合物および薬学的に許容可能なポリマーは、約３０：７０～約２０：８０の化合物：ポリマーの比率で存在する。一部の実施形態では、化合物および薬学的に許容可能なポリマーは、約２５：７５の化合物：ポリマーの比率で存在する。一部の実施形態では、固体分散体は、固体噴霧乾燥分散体である。一部の実施形態では、固体分散体は、ｐＨ６．５の水に、２５℃で約１００μｇ／ｍＬから２５℃で約２００μｇ／ｍＬの溶解性を有する。一部の実施形態では、固体分散体は、ｐＨ６．５の水に２５℃で約１２０μｇ／ｍＬの溶解性を有する。一部の実施形態では、固体分散体は、ｐＨ２の水に、２５℃で約１５０μｇ／ｍＬから２５℃で約３００μｇ／ｍＬの溶解性を有する。一部の実施形態では、固体分散体は、ｐＨ２の水に２５℃で約１７８μｇ／ｍＬの溶解性を有する。

【0124】

［0125］一部の実施形態では、薬学的に許容可能な組成物は、式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約１０重量％未満の式（ＩＩ）で表現される化合物を含む。

【化16】

【0125】

［0126］一部の実施形態では、薬学的に許容可能な組成物は、式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約３重量％未満の式（ＩＩ）で表現される化合物を含む。

【化17】

【0126】

［0127］一部の実施形態では、薬学的に許容可能な組成物は、式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約１重量％未満の式（ＩＩ）で表現される化合物を含む。

【化18】

【0127】

［0128］一部の実施形態では、薬学的に許容可能な組成物は、式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約０．１重量％～約０．５重量％の式（ＩＩ）で表現される化合物を含む。

【化19】

【0128】

［0129］一部の実施形態では、薬学的に許容可能な組成物は、式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約０．０１重量％～約０．１重量％の式（ＩＩ）で表現される化合物を含む。

【化20】

【0129】

［0130］一部の実施形態では、薬学的に許容可能な組成物は、式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約１０重量％未満の式（ＩＩＩ）で表現される化合物を含む。

【化21】

【0130】

［0131］一部の実施形態では、薬学的に許容可能な組成物は、式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約３重量％未満の式（ＩＩＩ）で表現される化合物を含む。

【化22】

【0131】

［0132］一部の実施形態では、薬学的に許容可能な組成物は、式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約３重量％未満の式（ＩＩＩ）で表現される化合物を含む。

【化23】

【0132】

［0133］一部の実施形態では、薬学的に許容可能な組成物は、式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約１重量％未満の式（ＩＩＩ）で表現される化合物を含む。

【化24】

【0133】

［0134］一部の実施形態では、薬学的に許容可能な組成物は、式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約０．１重量％～約０．５重量％の式（ＩＩＩ）で表現される化合物を含む。

【化25】

【0134】

［0135］一部の実施形態では、薬学的に許容可能な組成物は、式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約０．０１重量％～約０．１重量％の式（ＩＩＩ）で表現される化合物を含む。

【化26】

【0135】

［0136］別の実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）によって表現される化合物、

【化27】

および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的に許容可能な組成物であって、薬学的に許容可能な組成物中に存在する重量で約９６％を超える化合物が非晶質形態である、薬学的に許容される賦形剤、を含む薬学的に許容可能な組成物が提供されている。

【0136】

［0137］一部の実施形態では、非晶質形態は、特徴的な非晶質粉末Ｘ線回折ハロパターンを有する。一部の実施形態では、非晶質形態は、実質的に図１に示すように粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0137】

［0138］一部の実施形態では、粉末Ｘ線回折スペクトルは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して取得される。一部の実施形態では、化合物の非晶質形態は、約１２５℃のガラス転移温度を有する。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物の検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない。

【0138】

［0139］一実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）によって表現される化合物５０ｍｇを患者に経口的に送達するための薬学的に許容可能な組成物が記載されており、

【化28】

これは、顆粒内ブレンドであって、その顆粒内ブレンドが、５０ｍｇの化合物を有する固体分散体であって、その化合物が非晶質形態（酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）で存在する固体分散体と、増量剤および／または充填剤と、潤滑剤および／または滑剤とを含む顆粒内ブレンドと、滑剤および／または潤滑剤を含む顆粒外ブレンドと、を含む。

【0139】

［0140］一実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）によって表現される化合物５０ｍｇを患者に経口的に送達するための薬学的に許容可能な組成物が記載されており、

【化29】

これは、５０ｍｇの化合物を有する固体分散体であって、化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、増量剤、充填剤、および潤滑剤および／または滑剤とを含む。

【0140】

［0141］一部の実施形態では、固体分散体は、式（Ｉ）によって表現される化合物の非晶質形態と、薬学的に許容可能なポリマーとを、約４０：６０～約１０：９０、または約３０：７０～約２０：８０の比で含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）によって表現される化合物の非晶質形態および薬学的に許容可能なポリマーは、約２５：７５の比率であってもよい。

【0141】

［0142］また、本明細書には、（ａ）顆粒内ブレンドであって、（ｉ）式（Ｉ）によって表現される化合物を含む固体噴霧乾燥分散体、および薬学的に許容可能なポリマー、（ｉｉ）一つ以上の充填剤、（ｉｉｉ）崩壊剤、（ｉｖ）滑剤、および（ｖ）潤滑剤、を含む顆粒内ブレンドと、（ｂ）顆粒外ブレンドであって、（ｉ）滑剤、および（ｉｉ）潤滑剤、を含む顆粒外ブレンドと、を含む薬剤の組成が提供されている。

【0142】

［0143］一部の実施形態では、内部および顆粒外ブレンドのブレンドは、約９０：１０～約９９．５：０．５の比である。例えば、内部および顆粒外ブレンドのブレンドは、約９９：１の比であってもよい。

【0143】

［0144］一部の実施形態では、顆粒内ブレンドの固体分散体は、固体噴霧乾燥分散体の総重量に基づいて、約１０重量％～約５０重量％、または約１０重量％～約３０重量％、または約２０重量％～約３０重量％の式（Ｉ）によって表現される化合物の非晶質形態を含む。一部の実施形態では、固体噴霧乾燥分散体は、固体噴霧乾燥分散体の総重量に基づいて約２５重量％の、式（Ｉ）によって表現される化合物の非晶質形態を含んでもよい。

【0144】

［0145］一部の実施形態では、薬剤の組成は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、グラフト共重合体（ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルからなる）、ポリメタクリル酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳－グリコール）酸、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、多硫酸ペントサン、スピルラン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸メチルセルロース、デキストラン、デキストラン酢酸塩、デキストランプロピオン酸塩、デキストランコハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸塩、デキストラン酢酸コハク酸塩、デキストランプロピオン酸コハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸コハク酸塩、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－アクリル酸エチル）１：１、またはそれらの混合物から選択される医薬品として容認できるポリマーを含む。例えば、薬学的に許容可能なポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

【0145】

［0146］一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）によって表現される化合物の非晶質形態と、薬学的に許容可能なポリマーとを、約４０：６０～約１０：９０、または約３０：７０～約２０：８０の比で含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）によって表現される化合物の非晶質形態および薬学的に許容可能なポリマーは、約２５：７５の比率であってもよい。

【0146】

［0147］一部の実施形態では、医薬組成物の顆粒内ブレンドは、一つ以上の充填剤を含み、一つ以上の充填剤の総量は、医薬組成物の総重量に基づいて約４０重量％～約８０重量％である。一つ以上の充填剤は、ラクトース、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、ショ糖エステル、またはその水和物である。一部の実施形態では、顆粒内ブレンドは、二つの充填剤を含む。顆粒内ブレンドが二つの充填剤を含む場合、各充填剤は、独立して医薬組成物の総重量に基づいて、約２０重量％～約４０重量％、例えば約３３重量％の量で存在してもよい。一部の実施形態では、一方の充填剤が微結晶性セルロースであってもよく、他方の充填剤がラクトース一水和物であってもよい。

【0147】

［0148］一部の実施形態では、医薬組成物の顆粒内ブレンドは、医薬組成物の総重量に基づいて、約１重量％～約１０重量％、例えば、約５重量％の崩壊剤を含む。崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、微結晶性セルロース、またはアルファ化デンプンである。一部の実施形態では、顆粒内ブレンド中の崩壊剤は、クロスポビドンであってもよい。

【0148】

［0149］一部の実施形態では、顆粒内ブレンドの滑剤は、医薬組成物の総重量に基づいて、約０．１％～約１％、例えば約０．５％の量で存在する。例えば、顆粒内ブレンドの滑剤は二酸化ケイ素であってもよい。

【0149】

［0150］一部の実施形態では、顆粒外ブレンドの滑剤は、医薬組成物の総重量に基づいて、約０．１％～約１％、例えば約０．５％の量で存在する。一部の実施形態では、顆粒外ブレンドの滑剤は、二酸化ケイ素であってもよい。

【0150】

［0151］一部の実施形態では、顆粒内ブレンドの潤滑剤は、医薬組成物の総重量に基づいて、約０．１％～約１％、例えば約０．５％の量で存在する。一部の実施形態では、顆粒内ブレンドの潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、水素化ひまし油、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、タルク、微結晶性セルロース、またはショ糖エステルである。例えば、顆粒内ブレンドの潤滑剤はステアリン酸マグネシウムであってもよい。

【0151】

［0152］一部の実施形態では、顆粒外ブレンドの潤滑剤は、医薬組成物の総重量に基づいて、約０．１％～約１％、例えば約０．５％の量で存在する。一部の実施形態では、顆粒外ブレンドの潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、水素化ひまし油、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、タルク、微結晶性セルロース、またはショ糖エステルである。一例として、顆粒外ブレンドの潤滑剤はステアリン酸マグネシウムであってもよい。

【0152】

［0153］一部の実施形態では、本明細書には、（ａ）顆粒内ブレンドであって、（ｉ）医薬組成物の総重量に基づいて、約３３％重量の固体噴霧乾燥分散体であって、固体噴霧乾燥分散体が、９５％より大きいＨＰＬＣによる純度および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する式（Ｉ）によって表現される化合物の非晶質形態を含む固体噴霧乾燥分散体を含み、固体噴霧乾燥分散体が、固体噴霧乾燥分散体の総重量に基づいて、約２５重量％の式（Ｉ）によって表現される化合物を含む、固体噴霧乾燥分散体、（ｉｉ）医薬組成物の総量に基づいて、約３０重量％の微結晶性セルロース、（ｉｉｉ）医薬組成物の総量に基づいて、約３０重量％のラクトース一水和物、（ｉｖ）医薬組成物の総量に基づいて、約５重量％のクロスポビドン、（ｖ）医薬組成物の総量に基づいて、約０．５重量％の二酸化ケイ素、および（ｖｉ）医薬組成物の総量に基づいて、約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、顆粒内ブレンドと、（ｂ）顆粒外ブレンドであって、（ｉ）医薬組成物の総量に基づいて、約０．５重量％の二酸化ケイ素、および（ｉｉ）医薬組成物の総量に基づくステアリン酸マグネシウムの重量約０．５％を含む顆粒外ブレンドとを含む、薬剤の組成が提供されている。

【0153】

［0154］一部の実施形態では、本明細書には、（ａ）顆粒内ブレンドであって、（ｉ）式（Ｉ）によって表現される化合物の非晶質形態および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、約２００ｍｇの固体噴霧乾燥分散体であって、固体噴霧乾燥分散体が、約５０ｍｇの式（Ｉ）によって表現される化合物を含む、固体噴霧乾燥分散体、（ｉｉ）約１７９ｍｇの微結晶性セルロース、（ｉｉｉ）約１７９ｍｇのラクトース一水和物、（ｉｖ）約３０ｍｇのクロスポビドン、（ｖ）約３ｍｇの二酸化ケイ素、および（ｖｉ）約３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内ブレンドと、（ｂ）顆粒外ブレンドであって、（ｉ）約３ｍｇの二酸化ケイ素、および（ｉｉ）約３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、顆粒外ブレンドとを含む、薬剤の組成が提供されている。

【0154】

錠剤
［0155］医薬組成物はまた、錠剤として提供されてもよい。錠剤は、未コーティング、フィルム、もしくは糖コーティング、分割、型押し、プレーン、層状、または徐放性であってもよい。様々なサイズ、形状、および色で作製することができる。錠剤は、嚥下、咀嚼、または口腔内もしくは舌下で溶解されうる。

【0155】

［0156］一実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）によって表現される化合物５０ｍｇを有する薬学的に許容可能な錠剤が記載されており、

【化30】

これは、顆粒内ブレンドであって、その顆粒内ブレンドが、５０ｍｇの化合物を有する固体分散体であって、その化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、薬剤の組成の総量に基づき約２５～３５重量％の増量剤と、薬剤の組成の総量に基づき約２５～３５重量％の充填剤と、を含む顆粒内ブレンドと、滑剤および／または潤滑剤を含む顆粒外ブレンドと、を含む。一部の実施形態では、増量剤は、微結晶性セルロースである。一部の実施形態では、充填剤は、ラクトースまたはその水和物である。

【0156】

［0157］一実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）によって表現される化合物１０ｍｇを有する薬学的に許容可能な錠剤が記載されており、

【化31】

これは、顆粒内ブレンドであって、その顆粒内ブレンドが、１０ｍｇの化合物を有する固体分散体であって、その化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、薬剤の組成の総量に基づき約２５～３５重量％の増量剤と、薬剤の組成の総量に基づき約２５～３５重量％の充填剤と、を含む顆粒内ブレンドと、滑剤および／または潤滑剤を含む顆粒外ブレンドと、を含む。一部の実施形態では、増量剤は、微結晶性セルロースである。一部の実施形態では、充填剤は、ラクトースまたはその水和物である。

【0157】

［0158］別の実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）によって表現される化合物５０ｍｇを有する薬学的に許容可能な錠剤が提供されており、

【化32】

ここで、錠剤は、５０ｍｇの化合物を有する固体分散体であって、化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、錠剤の総重量に基づき、約２５～３５重量％の微結晶性セルロースと、薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％のラクトースまたはその水和物と、を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン、および二酸化ケイ素のうちの少なくとも一つをさらに含む。一部の実施形態では、錠剤は、素錠に対してＵＳＰ＜７０１＞を使用して試験したとき、１分未満で崩壊する。

【0158】

［0159］別の実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）によって表現される化合物１０ｍｇを有する薬学的に許容可能な錠剤が提供されており、

【化33】

ここで、錠剤は、１０ｍｇの化合物を有する固体分散体であって、化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、錠剤の総重量に基づき、約２５～３５重量％の微結晶性セルロースと、薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％のラクトースまたはその水和物と、を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン、および二酸化ケイ素のうちの少なくとも一つをさらに含む。一部の実施形態では、錠剤は、素錠に対してＵＳＰ＜７０１＞を使用して試験したとき、１分未満で崩壊する。

【0159】

［0160］別の実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）によって表現される化合物５０ｍｇを経口的に送達するための薬学的に許容可能な組成物が記載されており、

【化34】

これは、顆粒内ブレンドであって、顆粒内ブレンドが、５０ｍｇの化合物を有する固体分散体であって、化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％の微結晶性セルロースと、薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％％のラクトースまたはその水和物と、薬剤の組成の総量に基づき、約５重量％のクロスポビドンと、薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％の二酸化ケイ素と、薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む顆粒内ブレンドと、薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％の二酸化ケイ素と、（ｉｉ）薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、顆粒外ブレンドと、を含む。一部の実施形態では、組成物または錠剤は、ｐＨ４．５で９００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、３７℃、パドル速度７５ｒｐｍで、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル法）を使用して、組成物が試験されたときに、１０分～４０分後に化合物の少なくとも８０％を放出する。一部の実施形態では、組成物または錠剤は、ｐＨ４．５で９００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、３７℃、パドル速度７５ｒｐｍで、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル法）を使用して、組成物が試験されたときに、１０分後に化合物の少なくとも８０％を放出する。一部の実施形態では、組成物または錠剤は、ｐＨ４．５で９００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、３７℃、パドル速度７５ｒｐｍで、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル法）を使用して、組成物が試験されたときに、２０分後に化合物の少なくとも８０％を放出する。一部の実施形態では、組成物または錠剤は、ｐＨ４．５で９００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、３７℃、パドル速度７５ｒｐｍで、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル法）を使用して、組成物が試験されたときに、３０分後に化合物の少なくとも８０％を放出する。一部の実施形態では、組成物または錠剤は、ｐＨ４．５で９００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、３７℃、パドル速度７５ｒｐｍで、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル法）を使用して、組成物が試験されたときに、４０分後に化合物の少なくとも８０％を放出する。

【0160】

［0161］一部の実施形態では、式（Ｉ）によって表現される化合物の約５０ｍｇの非晶質形態を提供する錠剤が本明細書において提供され、前記錠剤は、（ａ）顆粒内ブレンドであって、（ｉ）約５０ｍｇの化合物および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、約１９５ｍｇ～約２０５ｍｇの固体噴霧乾燥分散体、（ｉｉ）約１７７ｍｇ～約１８１ｍｇの微結晶性セルロース、（ｉｉｉ）約１７７ｍｇ～約１８１ｍｇのラクトース一水和物、および（ｉｖ）約２８ｍｇ～約３２ｍｇのクロスポビドンを含む顆粒内ブレンドと、（ｂ）顆粒外ブレンドであって、（ｉ）約２ｍｇ～約４ｍｇの二酸化ケイ素、および（ｉｉ）約２ｍｇ～約４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外ブレンドとを含む。一部の実施形態では、微結晶性セルロースは、ラクトースで置換されてもよい。一部の実施形態では、微結晶性セルロースは、マンニトールで置換されてもよい。一部の実施形態では、微結晶性セルロースは、修飾デンプンで置換されてもよい。

【0161】

［0162］一部の実施形態では、本明細書には、約６００ｍｇの重量で、式（Ｉ）によって表現される化合物の約２５ｍｇの非晶質形態を提供する、錠剤が提供されて、前記錠剤は、（ａ）顆粒内ブレンドであって、（ｉ）約２５ｍｇの化合物および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む固体噴霧乾燥分散体として錠剤の総重量の約１６．７％、（ｉｉ）微結晶性セルロースとして錠剤の総重量の約３７．７％、（ｉｉｉ）ラクトース一水和物として錠剤の総重量の約３７．６％、（ｉｖ）クロスカルメロースナトリウムとして錠剤の総重量の約６．０％、（ｖ）二酸化ケイ素として錠剤の総重量の約０．５％、および（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムとして錠剤の重量合計の約０．５％を含む顆粒内ブレンドと、（ｂ）顆粒外ブレンドであって、（ｉ）二酸化ケイ素として錠剤の総重量の約０．５％、および（ｉｉ）ステアリン酸マグネシウムとして錠剤の総重量の約０．５％を含む顆粒外ブレンドとを含む。

【0162】

［0163］一部の実施形態では、本明細書には、約６００ｍｇの重量で、式（Ｉ）によって表現される化合物の約２５ｍｇの非晶質形態を提供する、錠剤が提供されて、前記錠剤は、（ａ）顆粒内ブレンドであって、（ｉ）約２５ｍｇの化合物および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む固体噴霧乾燥分散体として錠剤の総重量の約１６．７％、（ｉｉ）微結晶性セルロースとして錠剤の総重量の約３８．２％、（ｉｉｉ）ラクトース一水和物として錠剤の総重量の約３８．１％、（ｉｖ）クロスポビドンとして錠剤の総重量の約５．０％、（ｖ）二酸化ケイ素として錠剤の総重量の約０．５％、および（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムとして錠剤の総重量の約０．５％を含む顆粒内ブレンドと、（ｂ）顆粒外ブレンドであって、（ｉ）二酸化ケイ素として錠剤の総重量の約０．５％、および（ｉｉ）ステアリン酸マグネシウムとして錠剤の総重量の約０．５％を含む顆粒外ブレンドとを含む。

【0163】

［0164］一部の実施形態では、本明細書には、約６００ｍｇの重量で、式（Ｉ）によって表現される化合物の約２５ｍｇの非晶質形態を提供する、錠剤が提供されて、前記錠剤は、（ａ）顆粒内ブレンドであって、（ｉ）約２５ｍｇの化合物および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む固体噴霧乾燥分散体として錠剤の総重量の約１６．７％、（ｉｉ）微結晶性セルロースとして錠剤の総重量の約３２．７％、（ｉｉｉ）ラクトース一水和物として錠剤の総重量の約３２．６％、（ｉｖ）クロスカルメロースナトリウムとして錠剤の総重量の約６．０％、（ｖ）７０／３０ ＴＰＧＳ／カボシルとして錠剤の総重量の約１０．０％、（ｖｉ）二酸化ケイ素として錠剤の総重量の約０．５％、および（ｖｉｉ）ステアリン酸マグネシウムとして錠剤の重量合計の約０．５％を含む顆粒内ブレンドと、（ｂ）顆粒外ブレンドであって、（ｉ）二酸化ケイ素として錠剤の総重量の約０．５％、および（ｉｉ）ステアリン酸マグネシウムとして錠剤の総重量の約０．５％を含む顆粒外ブレンドとを含む。

【0164】

治療方法
［0165］式（Ｉ）の化合物は、ｃ－ＫＩＴの広域スペクトル阻害剤である。式（Ｉ）の化合物によって治療され得る障害は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＮＦ－１－欠乏性消化管間質腫瘍、コハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏性胃腸間質腫瘍、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、黒色腫、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、肺癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、悪性末梢神経鞘肉腫、好酸球増多症候群、ＫＩＴ駆動型胚細胞腫瘍（例えば、精巣胚細胞）、ＫＩＴ駆動型皮膚癌、ＫＩＴ駆動型腎細胞癌、陰茎癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型陰茎癌、前立腺癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型前立腺癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型非黒色腫皮膚癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型グリア芽細胞腫、ＰＤＧＦＲＡ駆動型肉腫、ＰＤＧＦＲＡ駆動型神経グリア芽細胞腫、ＰＤＧＦＲＡ駆動型膵癌、または 腟癌、前立腺癌、陰茎癌、非黒色腫皮膚癌、黒色腫、または胸部肉腫（例えば、腟癌、前立腺癌、陰茎癌、非黒色腫皮膚癌、黒色腫、またはＰＤＧＦＲＢ変異を含む胸部肉腫を含む）を含むが、これらに限定されない。

【0165】

［0166］したがって、別の実施形態では、本明細書には、治療を必要とする患者において、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、黒色腫、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌からなる群から選択される疾患を治療する方法が提供されており、治療有効量の組成物または本明細書に記載の一つ以上の錠剤を患者に投与することを含む。

【0166】

［0167］また、別の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者において、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、肺癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、悪性末梢神経鞘肉腫、および好酸球増多症候群からからなる群から選択される疾患を治療する方法が提供されており、治療有効量の本明細書に記述される組成物または一つ以上の錠剤を患者に投与することを含む。一部の実施形態では、疾患は消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。

【0167】

［0168］また、別の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者において、ＫＩＴ駆動型胚細胞腫瘍（例えば、精巣胚細胞）、ＫＩＴ駆動型皮膚癌、またはＫＩＴ駆動型腎細胞癌からなる群から選択される疾患を治療する方法が提供されており、治療有効量の本明細書に記述される組成物または一つ以上の錠剤を患者に投与することを含む。

【0168】

［0169］また、別の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者において、陰茎癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型陰茎癌、前立腺癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型前立腺癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型非黒色腫皮膚癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型神経膠腫、ＰＤＧＦＲＡ駆動型肉腫、ＰＤＧＦＲＡ駆動型神経グリア芽細胞腫、またはＰＤＧＦＲＡ駆動型膵癌からなる群から選択される疾患を治療する方法が提供されており、治療有効量の本明細書に記述される組成物または一つ以上の錠剤を患者に投与することを含む。

【0169】

［0170］また、別の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者において、腟癌、前立腺癌、陰茎癌、非黒色腫皮膚癌、黒色腫、または乳腺肉腫からなる群から選択されるＰＤＧＦＲＢ突然変異を含む疾患を治療する方法が提供されており、治療有効量の本明細書に記述される組成物または一つ以上の錠剤を患者に投与することを含む。

【0170】

［0171］一部の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者において、ＫＩＴ突然変異およびＰＤＧＦＲＡ突然変異による疾患を治療するための方法が提供されており、治療有効量の本明細書に記述される組成物または一つ以上の錠剤を患者に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者において、ＫＩＴ突然変異およびＰＤＧＦＲＡ突然変異による疾患を治療するための方法が提供されており、治療有効量の本明細書に記述される組成物または一つ以上の錠剤を患者に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者において、パッセンジャーＰＤＧＦＲＢ突然変異を含むＫＩＴ突然変異またはＰＤＧＦＲＡ突然変異による疾患を治療するための方法が提供されており、治療有効量の本明細書に記述される組成物または一つ以上の錠剤を患者に投与することを含む。

【0171】

［0172］一部の実施形態では、本明細書には、治療を必要とする患者において、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍 黒色腫（例えば、ＫＩＴ主導の黒色腫またはＰＧＤＦＲＡ主導の黒色腫またはＰＧＤＦＲ主導の黒色腫）、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌からなる群から選択される疾患を治療する方法が提供されており、治療有効量の組成物または本明細書に記載の一つ以上の錠剤を患者に投与することを含む。一部の実施形態では、黒色腫は、皮膚黒色腫または非皮膚黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、皮膚黒色腫である。一部の実施形態では、皮膚黒色腫は、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、末端黒子型黒色腫、または無色素性および線維形成性黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、非皮膚（皮膚以外の）黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、皮膚黒色腫または非皮膚黒色腫は、眼内黒色腫または粘膜黒色腫である。一部の実施形態では、疾患は、ｃ－ＫＩＴおよび／またはＰＤＧＦＲＡ、ならびに／またはその発癌性形態のキナーゼ活性によって引き起こされる。一部の実施形態では、疾患は、ＫＩＴ駆動型胚細胞腫瘍（例えば、精巣胚細胞）、ＫＩＴ駆動型皮膚癌（例えば、ＫＩＴ駆動型扁平上皮癌、ＫＩＴ駆動型メルケル細胞癌、ブドウ膜黒色腫、非黒色腫皮膚癌）、またはＫＩＴ駆動型腎細胞癌（例えば、腎細胞癌、嫌色素性腎細胞癌）からなる群から選択される。一部の実施形態では、疾患は、陰茎癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型陰茎癌、前立腺癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型前立腺癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型非黒色腫皮膚癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型神経膠腫、ＰＤＧＦＲＡ駆動型肉腫、ＰＤＧＦＲＡ駆動型神経グリア芽細胞腫、またはＰＤＧＦＲＡ駆動型膵癌からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＰＤＧＦＲＢ突然変異を含む疾患は、腟癌、前立腺癌、陰茎癌、非黒色腫皮膚癌、黒色腫、または乳腺肉腫からなる群から選択される。

【0172】

［0173］別の実施形態ではまた、本明細書には、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、黒色腫、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌からなる群から選択される疾患を治療するための薬剤を調製する本明細書に記載の組成または錠剤の使用が提供されている。一部の実施形態では、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、肺癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、悪性末梢神経鞘肉腫、および好酸球増多症候群からなる群から選択される疾患の治療のための薬剤の調製。

【0173】

［0174］本明細書に記載の、９５％より大きいＨＰＬＣによる純度を有する式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、ｃ－ＫＩＴの広域スペクトル阻害剤である。一部の実施形態では、本明細書には、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍 黒色腫（例えば、皮膚黒色腫、非皮膚性黒色腫、ＫＩＴ駆動型黒色腫またはＰＧＤＦＲＡ駆動型黒色腫またはＰＧＤＦＲ駆動型黒色腫）、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌からなる群から選択される疾患を治療する方法が提供されており、それを必要とする患者に、９５％を超えるＨＰＬＣによる純度を有する、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、疾患は、ｃ－ＫＩＴおよび／またはＰＤＧＦＲＡ、ならびに／またはその発癌性形態のキナーゼ活性によって引き起こされる。一部の実施形態では、疾患は消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。一部の実施形態では、疾患は、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍である。一部の実施形態では、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍である。一部の実施形態では、疾患は、肺癌である。一部の実施形態では、疾患は、グリア芽細胞腫である。一部の実施形態では、疾患は、神経膠腫である。一部の実施形態では、疾患は、悪性末梢神経鞘肉腫である。一部の実施形態では、疾患は、好酸球増多症候群である。一部の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者に、約９５％より大きいＨＰＬＣによる純度を有する、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、腫瘍進行のＰＤＧＦＲキナーゼ媒介腫瘍成長を治療または予防する方法が提供されている。

【0174】

［0175］一部の実施形態では、腫瘍成長または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαキナーゼの過剰発現、発癌性のＰＤＧＦＲαのミスセンス突然変異、発癌性のＰＤＧＦＲαの欠失突然変異、ＰＤＧＦＲα融合タンパク質を生じさせる発癌性のＰＤＧＦＲα遺伝子の再構成、ＰＤＧＦＲαの遺伝子内インフレーム欠失、および／または発癌性のＰＤＧＦＲαの遺伝子増幅により引き起こされる。一部の実施形態では、９５％より大きいＨＰＬＣによる純度を有する式（Ｉ）の化合物が癌患者に投与され、ここで癌は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星状細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、またはリンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。一部の実施形態では、疾患は、肺癌である。一部の実施形態では、疾患は、グリア芽細胞腫である。一部の実施形態では、疾患は、神経膠腫である。一部の実施形態では、疾患は、悪性末梢神経鞘肉腫である。一部の実施形態では、疾患は、好酸球増多症候群である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、９５％より大きいＨＰＬＣによる純度を有する式（Ｉ）の化合物が、単剤として、または他の癌標的治療薬、癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤との組み合わせで投与される。

【0175】

［0176］一部の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、手術前に（ネオアジュバント療法として）、式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物の非晶質形態を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、外科手術の後に（アジュバント療法として）、本明細書に記述される式（Ｉ）の化合物の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。

【0176】

［0177］本明細書に記載される、検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、ｃ－ＫＩＴの広域スペクトル阻害剤である。一部の実施形態では、本明細書には、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫、非皮膚性黒色腫、ＫＩＴ駆動型黒色腫またはＰＧＤＦＲＡ駆動型黒色腫またはＰＧＤＦＲ駆動型黒色腫）、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌からなる群から選択される疾患を治療する方法が提供されており、それを必要とする患者に、検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、疾患は、ｃ－ＫＩＴおよび／またはＰＤＧＦＲＡ、ならびに／またはその発癌性形態のキナーゼ活性によって引き起こされる。一部の実施形態では、疾患は消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。一部の実施形態では、疾患は、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍である。一部の実施形態では、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍である。一部の実施形態では、疾患は、肺癌である。一部の実施形態では、疾患は、グリア芽細胞腫である。一部の実施形態では、疾患は、神経膠腫である。一部の実施形態では、疾患は、悪性末梢神経鞘肉腫である。一部の実施形態では、疾患は、好酸球増多症候群である。一部の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者に、検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、腫瘍進行のＰＤＧＦＲキナーゼ媒介腫瘍成長を治療または予防する方法が提供されている。一部の実施形態では、腫瘍成長または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαキナーゼの過剰発現、発癌性のＰＤＧＦＲαのミスセンス突然変異、発癌性のＰＤＧＦＲαの欠失突然変異、ＰＤＧＦＲα融合タンパク質を生じさせる発癌性のＰＤＧＦＲα遺伝子の再構成、ＰＤＧＦＲαの遺伝子内インフレーム欠失、および／または発癌性のＰＤＧＦＲαの遺伝子増幅により引き起こされる。一部の実施形態では、検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない、式（Ｉ）の化合物が癌患者に投与され、ここで癌は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星状細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、またはリンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。一部の実施形態では、疾患は、肺癌である。一部の実施形態では、疾患は、グリア芽細胞腫である。一部の実施形態では、疾患は、神経膠腫である。一部の実施形態では、疾患は、悪性末梢神経鞘肉腫である。一部の実施形態では、疾患は、好酸球増多症候群である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない式（Ｉ）の化合物が、単剤として、または他の癌標的治療薬、癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤との組み合わせで投与される。

【0177】

［0178］本明細書に記載される、５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含むか、または検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、ｃ－ＫＩＴの広域スペクトル阻害剤である。一部の実施形態では、本明細書には、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫、非皮膚性黒色腫、ＫＩＴ駆動型黒色腫またはＰＧＤＦＲＡ駆動型黒色腫またはＰＧＤＦＲ駆動型黒色腫）、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、または非小細胞肺癌からなる群から選択される疾患を治療する方法が提供されており、それを必要とする患者に、５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を有する治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。一部の実施形態では、疾患は、ｃ－ＫＩＴおよび／またはＰＤＧＦＲＡ、ならびに／またはその発癌性形態のキナーゼ活性によって引き起こされる。一部の実施形態では、疾患は消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。一部の実施形態では、疾患は、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍である。一部の実施形態では、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍である。一部の実施形態では、疾患は、肺癌である。一部の実施形態では、疾患は、グリア芽細胞腫である。一部の実施形態では、疾患は、神経膠腫である。一部の実施形態では、疾患は、悪性末梢神経鞘肉腫である。一部の実施形態では、疾患は、好酸球増多症候群である。一部の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者に、５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含むか、または検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、腫瘍進行のＰＤＧＦＲキナーゼ媒介腫瘍成長を治療または予防する方法が提供されている。一部の実施形態では、腫瘍成長または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαキナーゼの過剰発現、発癌性のＰＤＧＦＲαのミスセンス突然変異、発癌性のＰＤＧＦＲαの欠失突然変異、ＰＤＧＦＲα融合タンパク質を生じさせる発癌性のＰＤＧＦＲα遺伝子の再構成、ＰＤＧＦＲαの遺伝子内インフレーム欠失、および／または発癌性のＰＤＧＦＲαの遺伝子増幅により引き起こされる。一部の実施形態では、検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない、式（Ｉ）の化合物が癌患者に投与され、ここで癌は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星状細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、またはリンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。一部の実施形態では、疾患は、肺癌である。一部の実施形態では、疾患は、グリア芽細胞腫である。一部の実施形態では、疾患は、神経膠腫である。一部の実施形態では、疾患は、悪性末梢神経鞘肉腫である。一部の実施形態では、疾患は、好酸球増多症候群である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含むか、または検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない式（Ｉ）の化合物が、単剤として、または他の癌標的治療薬、癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法薬との組み合わせで投与される。

【0178】

［0179］本明細書に記載される約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含む、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、ｃ－ＫＩＴの広域スペクトル阻害剤である。一部の実施形態では、本明細書には、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍 黒色腫（例えば、皮膚黒色腫、非皮膚性黒色腫、ＫＩＴ駆動型黒色腫またはＰＧＤＦＲＡ駆動型黒色腫またはＰＧＤＦＲ駆動型黒色腫）、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、または非小細胞肺癌からなる群から選択される疾患を治療する方法が提供されており、それを必要とする患者に、５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を有する治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。一部の実施形態では、疾患は消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。一部の実施形態では、疾患は、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍である。一部の実施形態では、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍である。一部の実施形態では、疾患は、肺癌である。一部の実施形態では、疾患は、グリア芽細胞腫である。一部の実施形態では、疾患は、神経膠腫である。一部の実施形態では、疾患は、悪性末梢神経鞘肉腫である。一部の実施形態では、疾患は、好酸球増多症候群である。一部の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者に、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を有する、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、腫瘍進行のＰＤＧＦＲキナーゼ媒介腫瘍成長を治療または予防する方法が提供されている。一部の実施形態では、腫瘍成長または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαキナーゼの過剰発現、発癌性のＰＤＧＦＲαのミスセンス突然変異、発癌性のＰＤＧＦＲαの欠失突然変異、ＰＤＧＦＲα融合タンパク質を生じさせる発癌性のＰＤＧＦＲα遺伝子の再構成、ＰＤＧＦＲαの遺伝子内インフレーム欠失、および／または発癌性のＰＤＧＦＲαの遺伝子増幅により引き起こされる。一部の実施形態では、検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない、式（Ｉ）の化合物が癌患者に投与され、ここで癌は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星状細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、またはリンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。一部の実施形態では、疾患は、肺癌である。一部の実施形態では、疾患は、グリア芽細胞腫である。一部の実施形態では、疾患は、神経膠腫である。一部の実施形態では、疾患は、悪性末梢神経鞘肉腫である。一部の実施形態では、疾患は、好酸球増多症候群である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を有する、式（Ｉ）の化合物が、単剤として、または他の癌標的治療薬、癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法薬との組み合わせで投与される。

【0179】

［0180］一部の実施形態では、９５％より大きいＨＰＬＣによる純度を有する式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫、非皮膚性黒色腫、ＫＩＴ駆動型黒色腫またはＰＧＤＦＲＡ駆動型黒色腫またはＰＧＤＦＲ駆動型黒色腫）、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌からなる群から選択される疾患を治療するための薬剤の調製において使用される。一部の実施形態では、疾患は、ｃ－ＫＩＴおよび／またはＰＤＧＦＲＡ、ならびに／またはその発癌性形態のキナーゼ活性によって引き起こされる。一部の実施形態では、疾患は消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。一部の実施形態では、疾患は、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍である。一部の実施形態では、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍である。一部の実施形態では、疾患は、肺癌である。一部の実施形態では、疾患は、グリア芽細胞腫である。一部の実施形態では、疾患は、神経膠腫である。一部の実施形態では、疾患は、悪性末梢神経鞘肉腫である。一部の実施形態では、疾患は、好酸球増多症候群である。一部の実施形態では、９５％より大きいＨＰＬＣによる純度を有する式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、腫瘍のＰＤＧＦＲキナーゼ介在性腫瘍成長を治療または予防するための薬剤の調製に使用される。一部の実施形態では、腫瘍成長または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαキナーゼの過剰発現、発癌性のＰＤＧＦＲαのミスセンス突然変異、発癌性のＰＤＧＦＲαの欠失突然変異、ＰＤＧＦＲα融合タンパク質を生じさせる発癌性のＰＤＧＦＲα遺伝子の再構成、ＰＤＧＦＲαの遺伝子内インフレーム欠失、および／または発癌性のＰＤＧＦＲαの遺伝子増幅により引き起こされる。一部の実施形態では、９５％より大きいＨＰＬＣによる純度を有する、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が、疾患の治療のための薬剤の調製において使用され、ここで、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍 悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、またはリンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。一部の実施形態では、疾患は、肺癌である。一部の実施形態では、疾患は、グリア芽細胞腫である。一部の実施形態では、疾患は、神経膠腫である。一部の実施形態では、疾患は、悪性末梢神経鞘肉腫である。一部の実施形態では、疾患は、好酸球増多症候群である。

【0180】

［0181］一部の実施形態では、検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍 黒色腫（例えば、皮膚黒色腫、非皮膚性黒色腫、ＫＩＴ駆動型黒色腫またはＰＧＤＦＲＡ駆動型黒色腫またはＰＧＤＦＲ駆動型黒色腫）、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌からなる群から選択される疾患を治療するための薬剤の調製において使用される。一部の実施形態では、疾患は、ｃ－ＫＩＴおよび／またはＰＤＧＦＲＡ、ならびに／またはその発癌性形態のキナーゼ活性によって引き起こされる。一部の実施形態では、疾患は消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。一部の実施形態では、疾患は、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍である。一部の実施形態では、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍である。一部の実施形態では、疾患は、肺癌である。一部の実施形態では、疾患は、グリア芽細胞腫である。一部の実施形態では、疾患は、神経膠腫である。一部の実施形態では、疾患は、悪性末梢神経鞘肉腫である。一部の実施形態では、疾患は、好酸球増多症候群である。一部の実施形態では、検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、腫瘍のＰＤＧＦＲキナーゼ介在性腫瘍成長を治療または予防するための薬剤の調製に使用される。一部の実施形態では、腫瘍成長または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαキナーゼの過剰発現、発癌性のＰＤＧＦＲαのミスセンス突然変異、発癌性のＰＤＧＦＲαの欠失突然変異、ＰＤＧＦＲα融合タンパク質を生じさせる発癌性のＰＤＧＦＲα遺伝子の再構成、ＰＤＧＦＲαの遺伝子内インフレーム欠失、および／または発癌性のＰＤＧＦＲαの遺伝子増幅により引き起こされる。一部の実施形態では、検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が、疾患の治療のための薬剤の調製において使用され、ここで、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍 悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、またはリンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。一部の実施形態では、疾患は、肺癌である。一部の実施形態では、疾患は、グリア芽細胞腫である。一部の実施形態では、疾患は、神経膠腫である。一部の実施形態では、疾患は、悪性末梢神経鞘肉腫である。一部の実施形態では、疾患は、好酸球増多症候群である。

【0181】

［0182］一部の実施形態では、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を有する、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫、非皮膚性黒色腫、ＫＩＴ駆動型黒色腫またはＰＧＤＦＲＡ駆動型黒色腫またはＰＧＤＦＲ駆動型黒色腫）、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌からなる群から選択される疾患を治療するための薬剤の調製に使用される。一部の実施形態では、疾患は、ｃ－ＫＩＴおよび／またはＰＤＧＦＲＡ、ならびに／またはその発癌性形態のキナーゼ活性によって引き起こされる。一部の実施形態では、疾患は消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。一部の実施形態では、疾患は、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍である。一部の実施形態では、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍である。一部の実施形態では、疾患は、肺癌である。一部の実施形態では、疾患は、グリア芽細胞腫である。一部の実施形態では、疾患は、神経膠腫である。一部の実施形態では、疾患は、悪性末梢神経鞘肉腫である。一部の実施形態では、疾患は、好酸球増多症候群である。一部の実施形態では、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を有する、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、腫瘍のＰＤＧＦＲキナーゼ介在性腫瘍成長を治療または予防するための薬剤の調製に使用される。一部の実施形態では、腫瘍成長または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαキナーゼの過剰発現、発癌性のＰＤＧＦＲαのミスセンス突然変異、発癌性のＰＤＧＦＲαの欠失突然変異、ＰＤＧＦＲα融合タンパク質を生じさせる発癌性のＰＤＧＦＲα遺伝子の再構成、ＰＤＧＦＲαの遺伝子内インフレーム欠失、および／または発癌性のＰＤＧＦＲαの遺伝子増幅により引き起こされる。一部の実施形態では、約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を有する、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が、疾患の治療のための薬剤の調製において使用され、ここで、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍 悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、またはリンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。一部の実施形態では、疾患は、肺癌である。一部の実施形態では、疾患は、グリア芽細胞腫である。一部の実施形態では、疾患は、神経膠腫である。一部の実施形態では、疾患は、悪性末梢神経鞘肉腫である。一部の実施形態では、疾患は、好酸球増多症候群である。

【0182】

［0183］一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含むか、または検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫、非皮膚性黒色腫、ＫＩＴ駆動型黒色腫またはＰＧＤＦＲＡ駆動型黒色腫またはＰＧＤＦＲ駆動型黒色腫）、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌からなる群から選択される疾患を治療するための薬剤の調製に使用される。一部の実施形態では、疾患は、ｃ－ＫＩＴおよび／またはＰＤＧＦＲＡ、ならびに／またはその発癌性形態のキナーゼ活性によって引き起こされる。一部の実施形態では、疾患は消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。一部の実施形態では、疾患は、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍である。一部の実施形態では、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍である。一部の実施形態では、疾患は、肺癌である。一部の実施形態では、疾患は、グリア芽細胞腫である。一部の実施形態では、疾患は、神経膠腫である。一部の実施形態では、疾患は、悪性末梢神経鞘肉腫である。一部の実施形態では、疾患は、好酸球増多症候群である。一部の実施形態では、５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態の式（Ｉ）の化合物を含むか、または検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態は、腫瘍のＰＤＧＦＲキナーゼ介在性腫瘍成長を治療または予防するための薬剤の調製に使用される。一部の実施形態では、腫瘍成長または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαキナーゼの過剰発現、発癌性のＰＤＧＦＲαのミスセンス突然変異、発癌性のＰＤＧＦＲαの欠失突然変異、ＰＤＧＦＲα融合タンパク質を生じさせる発癌性のＰＤＧＦＲα遺伝子の再構成、ＰＤＧＦＲαの遺伝子内インフレーム欠失、および／または発癌性のＰＤＧＦＲαの遺伝子増幅により引き起こされる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含むか、または検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が、疾患の治療のための薬剤の調製において使用され、ここで、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、またはリンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。一部の実施形態では、疾患は、肺癌である。一部の実施形態では、疾患は、グリア芽細胞腫である。一部の実施形態では、疾患は、神経膠腫である。一部の実施形態では、疾患は、悪性末梢神経鞘肉腫である。一部の実施形態では、疾患は、好酸球増多症候群である。

【0183】

［0184］したがって、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む医薬組成物および医薬組成物は、それを必要とする患者における特定の障害の治療に有用であり得る。一部の実施形態では、このような疾患は、ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲＡのキナーゼ活性、およびその発癌性形態によって引き起こされる。一部の実施形態では、疾患は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍 黒色腫（例えば、皮膚黒色腫、非皮膚性黒色腫、ＫＩＴ駆動型黒色腫またはＰＧＤＦＲＡ駆動型黒色腫またはＰＧＤＦＲ駆動型黒色腫）、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、または非小細胞肺癌である。一部の実施形態では、疾患は消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。一部の実施形態では、疾患は、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍である。一部の実施形態では、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍である。一部の実施形態では、疾患は、肺癌である。一部の実施形態では、疾患は、グリア芽細胞腫である。一部の実施形態では、疾患は、神経膠腫である。一部の実施形態では、疾患は、悪性末梢神経鞘肉腫である。一部の実施形態では、疾患は、好酸球増多症候群である。

【0184】

［0185］一部の実施形態では、こうした疾患は、腫瘍のＰＤＧＦＲキナーゼ介在性腫瘍成長である。一部の実施形態では、腫瘍成長または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαキナーゼの過剰発現、発癌性のＰＤＧＦＲαのミスセンス突然変異、発癌性のＰＤＧＦＲαの欠失突然変異、ＰＤＧＦＲα融合タンパク質を生じさせる発癌性のＰＤＧＦＲα遺伝子の再構成、ＰＤＧＦＲαの遺伝子内インフレーム欠失、および／または発癌性のＰＤＧＦＲαの遺伝子増幅により引き起こされる。一部の実施形態では、こうした疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星状細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、またはリンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、疾患は、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。一部の実施形態では、疾患は、肺癌である。一部の実施形態では、疾患は、グリア芽細胞腫である。一部の実施形態では、疾患は、神経膠腫である。一部の実施形態では、疾患は、悪性末梢神経鞘肉腫である。一部の実施形態では、疾患は、好酸球増多症候群である。

【0185】

［0186］本明細書に記述される医薬組成物は、こうした治療を必要とする患者（動物およびヒト）に、最適な薬学的な有効性を提供することになる用量で投与されてもよい。任意の特定の用途での使用に必要な用量は、選択される特定の化合物または組成物だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、患者の年齢と状態、その後患者が従う併用投薬または特別食、および当業者が認識するであろう他の要因によっても、患者ごとに異なり、適切な用量は、最終的に担当医師の裁量に委ねられることが理解されよう。

【0186】

［0187］治療は、望ましい限り長時間、または短期間継続することができる。組成物は、例えば、１日１～４回以上のレジメンで投与されてもよい。好適な治療期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、または無期限とすることができる。治療期間は、所望の結果が達成された時に終了することができる。

【0187】

併用療法
［0188］本開示は、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態、または式（Ｉ）の非晶質形態化合物を含む組成物、および一つ以上の治療薬の投与を伴う併用療法を記載する。本明細書に記載される併用療法は、それそのものによって、または１または複数の追加的治療薬（例えば、以下に記載する１または複数の追加的治療薬）とさらに組み合わせて、使用することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、または、非晶質形態の式（Ｉ）の化合物を含む組成が、癌標的治療剤、癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤と共に投与されうる。治療薬は、併用療法において本明細書に記載される別の治療薬と一緒に、または当該治療薬と連続して投与することができる。

【0188】

［0189］併用療法は、２つ以上の治療剤を投与することにより達成することができ、その各々は、別々に製剤化され、投与される。あるいは、併用療法は、単一の製剤において二つ以上の治療薬を投与することによって達成することができる。

【0189】

［0190］他の併用もまた、併用療法に包含される。併用療法における２つ以上の薬剤は同時に投与されることができるが、必須ではない。例えば、第１の薬剤（または薬剤の併用）の投与は、数分、数時間、数日、または数週間だけ、第２の薬剤（または薬剤の併用）の投与に先行することができる。ゆえに２つ以上の薬剤は、互いに数分以内に投与されるか、または互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８、または２４時間以内に投与されるか、または互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内に投与されるか、または互いに２、３、４、５、６、７、８、９週間以内もしくはそれ以上の週以内に投与することができる。一部の場合においては、さらに長い間隔も可能である。多くの場合において、併用療法で使用される２つ以上の薬剤は、同時に患者の身体内に存在することが望ましいが、必須ではない。

【0190】

［0191］併用療法は、異なる順序での構成薬剤を使用した併用で使用される一つ以上の薬剤の２回以上の投与を含むこともできる。例えば薬剤Ｘと薬剤Ｙとを併用で使用する場合には、それらを任意の組み合せで１回以上、連続的に投与することができ、例えばＸ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ－Ｙなどの順序である。

【0191】

［0192］一部の実施形態では、本開示に従って投与されうる追加的治療薬には、細胞毒性薬剤，シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ロナファリブ、チピファルニブ、４－（（５－（（４－（３－クロロフェニル）－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル塩酸塩、（Ｒ）－１－（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－３－ベンジル－４－（チオフェン－２－イルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾジアゼピン－７－カルボニトリル、セツキシマブ、イマチニブ、インターフェロンアルファ－２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ‐２ｂ、アロマターゼ配合薬、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、ロイコボリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド１７α－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸ロイプロリド、フルタミド、クエン酸トレミフェン、酢酸ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブチウキセタン、三酸化ヒ素、ポルフィマーナトリウム、セツキシマブ、チオテパ、アルトレタミン、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、およびバルルビシンが含まれるが、これに限定されない。

【0192】

［0193］一部の実施形態では、投与可能な追加的治療薬には、ＡＫＴ阻害剤、アルキル化剤、オールトランス－レチノイン酸、抗アンドロゲン、アザシチジン、ＢＣＬ２阻害剤、ＢＣＬ－ＸＬ阻害剤、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＴＫ／ＬＣＫ／ＬＹＮ阻害剤、ＣＤＫ１／２／４／６／７／９阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＢＰ／ｐ３００阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、エンドセリン受容体遮断薬、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ファルネシル基転移酵素阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、グルココルチコイド受容体作動薬、ＨＤＭ２阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬、ＩＫＫβ阻害剤、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、インゲノール、Ｉｔｋ阻害剤、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２阻害剤、ＭＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、デュアルＰＩ３キナーゼ／ＭＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣ作動薬、ＳＵＶ３９Ｈ１阻害剤、ＴＲＡＩＬ、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、Ｗｎｔ／β－カテニンシグナル伝達阻害剤、デシタビン、および抗ＣＤ２０モノクローナル抗体が含まれるが、これらに限定されない。

【0193】

［0194］特定の実施形態では、追加的治療薬は、ＣＴＬＡ４阻害剤（イピリムマブおよびトレメリムマブなどであるがこれに限定されない）、ＰＤ１阻害剤（ペムブロリズマブおよびニボルマブなどであるがこれに限定されない）、ＰＤＬ１阻害剤（アテゾリズマブ（以前のＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（以前のＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ、ＰＤＲ００１などであるがこれに限定されない）、４ １ＢＢまたは４ １ＢＢリガンド阻害剤（ウレルマブおよびＰＦ－０５０８２５６６などであるがこれに限定されない）、ＯＸ４０リガンド作動薬（ＭＥＤＩ６４６９などであるがこれに限定されない）、ＧＩＴＲ剤（ＴＲＸ５１８などであるがこれに限定されない）、ＣＤ２７阻害剤（バルリルマブなどであるがこれに限定されない）、ＴＮＦＲＳＦ２５またはＴＬ１Ａ阻害剤、ＣＤ４０作動薬（ＣＰ－８７０８９３などであるがこれに限定されない）、ＨＶＥＭまたはＬＩＧＨＴまたはＬＴＡまたはＢＴＬＡまたはＣＤ１６０阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤（ＢＭＳ－９８６０１６などであるがこれに限定されない）、ＴＩＭ３阻害剤、Ｓｉｇｌｅｃｓ阻害剤、ＩＣＯＳまたはＩＣＯＳリガンド作動薬、Ｂ７ Ｈ３阻害剤（ＭＧＡ２７１などであるがこれに限定されない）、Ｂ７ Ｈ４阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＨＨＬＡ２またはＴＭＩＧＤ２阻害剤、ブチロフィリン阻害剤（ＢＴＮＬ２阻害剤を含む）、ＣＤ２４４またはＣＤ４８阻害剤、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリー構成要素の阻害剤、ＫＩＲ阻害剤（リリルマブなどであるがこれに限定されない）、ＩＬＴおよびＬＩＲの阻害剤、ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａ阻害剤（ＩＰＨ２２０１などであるがこれに限定されない）、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢの阻害剤、ＣＤ２４４阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤（エマクツツマブ、カビラリツマブ、ペキシダルチニブ、ＡＲＲＹ３８２、ＢＬＺ９４５などであるがこれに限定されない）、ＩＤＯ阻害剤（ＩＮＣＢ０２４３６０などであるがこれに限定されない）、サリドマイド、レナリドミド、ＴＧＦβ阻害剤（ガルニセルチブなどであるがこれに限定されない）、アデノシンまたはＣＤ３９またはＣＤ７３阻害剤、ＣＸＣＲ４またはＣＸＣＬ１２阻害剤（ウロクプルマブおよび（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－アミノ－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）－２６，２９－ビス（４－アミノブチル）－１７－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（４－フルオロベンズアミド）－５－グアニジノペンタンアミド）－５－グアニジノペンタンアミド）－３－（ナフタレン－２－イル）プロパンアミド）－６－（３－グアニジノプロピル）－３，２０－ビス（４－ヒドロキシベンジル）－１，４，７，１０，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキソ－９，２３－ビス（３－ウレイドプロピル）トリアコンタヒドロ－１Ｈ，１６Ｈ－ピロール［２，１－ｐ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン－１２－カルボキサミドＢＫＴ１４０などであるがこれに限定されない）、ホスファチジルセリン阻害剤（バビツキシマブなどであるがこれに限定されない）、ＳＩＲＰＡまたはＣＤ４７阻害剤（ＣＣ－９０００２などであるがこれに限定されない）、ＶＥＧＦ阻害剤（ベバシズマブなどであるがこれに限定されない）、および、ニューロピリン阻害剤（ＭＮＲＰ１６８５Ａなどであるがこれに限定されない）から構成される群から選択される免疫調整薬である。

【0194】

［0195］一部の実施形態では、追加の治療剤は、抗チュブリン剤（パクリタキセル、注射用懸濁液（ｎａｂ－パクリタキセル、エリブリン、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンクリスチン）用パクリタキセルタンパク質結合粒子）、ビノレルビン、ＤＮＡアルキル化剤（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミドを含む）、ＤＮＡ挿入剤（ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、およびエピルビシンを含む）、５－フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、５－アザシタジン、ゲムシタビンおよびメトトレキサート、を含むがこれに限定されない化学療法薬から構成される群から選択される化学療法薬である。

【0195】

［0196］一部の実施形態では、追加の治療薬は、パクリタキセル、注射用懸濁液用パクリタキセルタンパク質結合粒子、エリブリン、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、ダウノルビシン， イダルビシン、エピルビシン、５－フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン， デシタビン、５－アザシタジン、ゲムシタビン、メトトレキサート、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、エベロリムス、テムシロリムス、ＬＹ２８３５２１９、ＬＥＥ０１１、ＰＤ ０３３２９９１、クリゾチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ， レゴラフェニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ， トラメチニブ、イデラシブ、キザルチニブ、タモキシフェン， フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、イリノテカン、カンプトテシン、トポテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、ミトキサントロン、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、ＤＺＮｅｐ ５－アザ－２’－デオキシシチジン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、トラスツズマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、イピリムマブ、ラブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ブレンツキシマブベドチン、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、放射線療法、およびシプロイセルＴからなる群から選択される。

【0196】

［0197］一部の実施形態では、追加の治療薬は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパタニブ、エベロリムス、テムシロリムス、ＬＹ２８３５２１９、ＬＥＥ０１１、ＰＤ ０３３２９９１、クリゾチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イデラリシブ、およびキザルチニブからなる群から選択されるキナーゼ阻害剤である。

【0197】

［0198］一部の実施形態では、追加の治療剤は、抗ＰＤ１治療剤である。式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物と組み合わせて投与され得る抗ＰＤ１治療薬の例としては、ニボルマブ、ピジリズマブ、セミプリマブ、チスリーズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、およびペムブロリズマブが含まれるがこれに限定されない。

【0198】

［0199］一部の実施形態では、追加の治療剤は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、およびアベルマブを含む抗－ＰＤ－Ｌ１治療薬、ＴＳＲ－０２２およびＭＢＧ４５３を含む抗－ＴＩＭ３治療薬、レラトリマブ、ＬＡＧ５２５、およびＴＳＲ－０３３を含む抗－ＬＡＧ３治療薬、ＳＧＮ－４０、ＣＰ－８７０，８９３およびＲＯ７００９７８９を含むＣＤ４０作動薬治療薬、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４を含む抗－ＣＤ４７治療薬、抗－ＣＤ２０治療薬、抗－ＣＤ３８治療薬、またはサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、プレドニゾン、およびデキサメタゾンを含む他の免疫調節治療薬を含むが、これらに限定されない免疫調整薬から構成される群から選択される。一部の実施形態では、追加の治療薬はアベルマブである。

【0199】

［0200］一部の実施形態では、追加の治療剤は、抗チュブリン剤（例えば、パクリタキセル、注射可能な懸濁液用パクリタキセルタンパク質結合粒子、エリブリン、アブラキサン、ドセタキセル、イクサベピロン、タキシテレム、ビンクリスチンまたはビノレルビン）、ＬＨＲＨ拮抗薬（ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、またはヒストレリンを含むがこれに限定されない）、抗血管新生剤（アビラテロン、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、エンザルタミド、およびアパルタミドを含むがこれに限定されない）、抗エストロゲン剤（タモキシフェン、フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、およびエキセメスタンを含むがこれに限定されない）、ＤＮＡアルキル化剤（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、およびテモゾロミドを含む）、ＤＮＡ挿入剤（ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、およびエピルビシンを含む）、５－フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、５－アザシチジン、ゲムシタビンメトトレキサート、ボルテゾミブ、ならびにカルフィルゾミブから構成される群から選択される化学療法薬である。

【0200】

［0201］一部の実施形態では、追加の治療剤は、標的化治療剤（キナーゼ阻害剤エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパタニブ、エベロリムス、テムシロリムス、アベマシクリブ、ＬＥＥ０１１、パルボシクリブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、イデラリシブ、キザルチニブ、アバプリチニブ、ＢＬＵ－６６７、ＢＬＵ－２６３、Ｌｏｘｏ２９２、ラトロレクチニブ、およびキザルチニブを含む）、抗エストロゲン剤（タモキシフェン、フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、およびエキセメスタンを含むがこれに限定されない）、抗アンドロゲン剤（酢酸アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロンを含むがこれに限定されない）、ステロイド剤（プレドニゾンおよびデキサメタゾンを含むがこれに限定されない）、ＰＡＲＰ阻害剤（ネラパリブ、オラパリブ、およびルカパリブを含むがこれに限定されない）、トポイソメラーゼＩ阻害剤（イリノテカン、カンプトテシン、およびトポテカンを含むがこれに限定されない）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシド、リン酸エトポシド、およびミトキサントロンを含むがこれに限定されない）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、およびベリノスタットを含むがこれに限定されない）、ＤＮＡメチル化阻害剤（ＤＺＮｅｐおよび５－アザ－２′－デオキシシチジンを含むがこれに限定されない）、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブおよびカルフィルゾミブを含むがこれに限定されない）、生物学的薬剤（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、トラスツズマブ、ａｄｏ－トラスツズマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、イピリムマブ、トレメリムマブを含むがこれに限定されない）、ワクチン（シプロイセル－Ｔを含むがこれに限定されない）、ならびに放射線療法から構成される群から選択される。

【0201】

［0202］一部の実施形態では、追加の治療薬は、レバスチニブまたはＡＲＲＹ－６１４を含むＴＩＥ２免疫キナーゼの阻害剤からなる群から選択される。

【0202】

［0203］一部の実施形態では、追加の治療薬は、レバスチニブまたはＡＲＲＹ－６１４を含むＴＩＥ２免疫キナーゼの阻害剤、および抗ＰＤ１治療薬からなる群から選択される。

【0203】

［0204］一部の実施形態では、追加の治療薬は、ＡＭＧ３８６、ベバシズマブおよびアフリベルセプトを含む血管形成阻害薬、ならびにブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、および、ペイロード（カンプトセシンの誘導体、ピロロベンゾジアゼピン二量体（ＰＢＤ）、インドリノベンゾジアゼピン二量体（ＩＧＮ）、ＤＭ１、ＤＭ４、ＭＭＡＥ、またはＭＭＡＦなど）を含むＡＤＣを含む抗体－薬剤－共役体（ＡＤＣ）、からなる群から選択される。

【0204】

［0205］一部の実施形態では、追加の治療剤は、ゴセレリンおよびロイプロリドを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体から選択される。

【0205】

［0206］一部の実施形態では、追加の治療剤は、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ ２８６、ＡＶ－２９９、ＤＮ－１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ ６２４４ （ＡＲＲＹ－１４２８８６）、ＡＭＮ－１０７、ＴＫＩ－２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ－１９７、ＭＫ－０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ－７３９３５８、Ｒ－７６３、ＡＴ－９２６３、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ－ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、アツムツナブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ １１１、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１、ＡＬＴ－１１０、ＢＩＯ １４０、ＣＣ ８４９０、シレンギチド、ジャイマテカン、ＩＬ１３－ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ １００１、ＩＰｄＲ１ ＫＲＸ－０４０２、ルカントン、ＬＹ ３１７６１５、ニューラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ ７４４、Ｓｄｘ １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ－１００３８０、スニチニブ、５－フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、イリノテカン、リポソーマルドキソルビシン、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ－３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ－６２４４、カペシタビン、Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－［４－［２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－ エチル］ベンゾイル］－、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、トレミフェンシトレート、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、コンジュゲートしたエストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＣＨＩＲ－２５８）；３－［５－（メチルスルホニルピペラジンメチル）－インドリル］－キノロン、バタラニブ、ＡＧ－０１３７３６、ＡＶＥ－０００５、［Ｄ－Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）６、Ａｚｇｌｙ １０］の酢酸塩塩（パイロ－Ｇｌｕ－Ｈｉｓ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ａｚｇｌｙ－ＮＨ_２アセテート［Ｃ_５９Ｈ_８４Ｎ_１８Ｏｉ_４－（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ_２）_ｘ（式中、ｘ＝１～２．４）］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタニド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ－７２４７１４；ＴＡＫ－１６５、ＨＫＩ－２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ－ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ－５６９、ＰＫＩ－１６６、ＧＷ－５７２０１６、イオナファルニブ、ＢＭＳ－２１４６６２、ティピファニブ；アミホスチン、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ－２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ－アスパラギナーゼ、無菌化ウシ型結核菌（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、グリベック、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３－シス－レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５－デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６－メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミスラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ－３、ネオバスタット、ＢＭＳ－２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン－１２、ＩＭ８６２、アンジオスタチン、バイタクシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、ドセタキセル、ビノレルビン、ベバシズマブ（モノクローナル抗体）およびアービタックス、クレモフォールフリーのパクリタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－３１０７０５、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ－９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ－４２４、ＨＭＲ－３３３９、ＺＫ１８６６１９、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＶＸ－７４５、ＰＤ １８４３５２、ラパマイシン、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ－２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ－５７８、ＢＣ－２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ－７７９，４５０、ＰＥＧ－フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリトロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン－１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランス型レチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン－２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィーナ－アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ１受容体遮断薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリトロポエチン、エポエチンアルファおよびダルベポエチンアルファ、イピルムマブ、ベムラフェニブ、ならびにその混合物から構成される群から選択される。

【0206】

［0207］一部の実施形態では、追加の治療薬は、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＡＴ１３３８７）である。一部の実施形態では、追加の治療薬は、シクロホスファミドである。一部の実施形態では、追加の治療薬は、ＡＫＴ阻害剤（例えば、ペリホシン）である。一部の実施形態では、追加の治療薬は、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤（例えば、ニロチニブ）である。一部の実施形態では、追加の治療薬は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ＲＡＤ００１）である。一部の実施形態では、追加の治療薬は、ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、エルダフィチニブ、ＫＯ９４７、またはＢＧＪ３９８）である。一部の実施形態では、追加の治療剤は、抗ＰＤＬ１治療剤である。一部の実施形態では、追加の治療薬は、Ｂｃｌ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）である。一部の実施形態では、追加の治療薬は、オートファジー阻害剤（例えば、ヒドロキシクロロキン）である。一部の実施形態では、追加の治療薬は、ＭＥＴ阻害剤である。

【実施例】

【0207】

［0208］本開示は、本開示のいくつかの態様の例証として意図される実施例に開示されている特定の実施形態によって範囲が限定されるものではなく、機能的に同等な任意の実施形態は、本開示の範囲内である。実際に、本明細書に示され記載されているものに加えて、様々な変更が当業者にとって明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。

【0208】

［0209］以下の実施例では、以下の略語が使用される。「ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ」は、ヒドロキシメチルプロピル酢酸コハク酸セルロース（高ｐＨ溶解度、顆粒）を指し、「ＳＤＤ」は、噴霧乾燥分散体を指し、「ＰＶＰ－ＸＬ」は架橋ポリビニルピロリドンを指す。以下に提供される実施例では、「化合物１」は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を指す。「不純物Ａ」および「化合物２」はそれぞれ、本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物を指す。「化合物３」は、本明細書に記載される式（ＩＩＩ）の化合物を指す。

【0209】

［0210］以下の実施例１で使用される場合、「ｗ／ｗ懸濁液割合」は、重量パーセントとして、懸濁液中の化合物１の量に基づいて噴霧乾燥分散体を調製するために使用される懸濁液の成分の割合である。

【実施例1】

【0210】

実施例１ 化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－ＨＧを含む噴霧乾燥分散体の調製。

【0211】

［0211］懸濁液の調製。ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧを精製水およびアセトン溶液に加え、ポリマーの溶解を確保するために混合する。結晶性化合物１を溶液に加え、懸濁液を１５～２５℃の温度で混合する。残りの噴霧乾燥プロセスの間、混合を続ける。

【0212】

［0212］開始／停止溶媒の調製および使用。精製水とアセトンを混合する。開始溶媒および停止溶媒は、噴霧乾燥サイクルの開始および終了時に噴霧される。

【0213】

［0213］噴霧乾燥。懸濁液は、インライン熱交換器（流量３８～５１ｋｇ／時間）を通過し、懸濁液を１１２～１２４℃の温度範囲に加熱して、噴霧乾燥前に懸濁粒子を溶解する。次いで、６５～８５ｐｓｉｇの窒素シースガス圧力で補助されたキャピラリーノズルを備えた医薬用噴霧乾燥機（ＰＳＤ－２または同等物）で、４００～５００ｋｇ／時のバルク乾燥ガス、５０～７０℃のチャンバ出口温度、および－１０℃の凝縮器温度を使用して、溶液を噴霧乾燥する。

【0214】

［0214］二次乾燥。上述の調製物から生じる部分的に湿性の噴霧乾燥中間体を乾燥させて、攪拌真空乾燥機を４０～５０℃の温度範囲および４０～５０ｍｂａｒのチャンバ圧力で使用して、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－ＨＧを含むＳＤＤを提供する。

【実施例2】

【0215】

実施例２ 化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－ＨＧを含む噴霧乾燥分散体の調製。

【0216】

［0215］溶液の調製。結晶性化合物１を、精製水およびＴＨＦ溶液に添加し、混合して、化合物を確実に溶解させる。ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧを溶液に加え、ポリマーが溶解するまで周囲温度で混合する。

【0217】

［0216］開始／停止溶媒の調製および使用。精製水とＴＨＦを混合する。開始溶媒および停止溶媒は、噴霧乾燥サイクルの開始および終了時に噴霧される。

【0218】

［0217］噴霧乾燥。次に溶液を、医薬用噴霧乾燥機中で、１７５～２０５ｇ／分の噴霧速度で、１５５０～２１５０ｇ／分のバルク乾燥ガス流量、および４０～５０℃のチャンバ出口温度を使用して噴霧乾燥する。

【0219】

［0218］二次乾燥。上述の調製物から生じる部分的に湿性の噴霧乾燥中間体を乾燥させて、箱形乾燥器を１５～４５℃の温度範囲で使用して、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－ＨＧを含むＳＤＤを提供する。

【実施例3】

【0220】

実施例３ 式（Ｉ）の非晶質化合物を含む固体分散体に対するＨＰＬＣによる純度。

【0221】

［0219］表１は、それぞれが式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体について、ＨＰＬＣにより測定された純度を示す。各ロット（ロット１、ロット２、ロット３、およびロット４）を、実施例１に概説したプロセスに従って調製した。

【表1】

【実施例4】

【0222】

実施例４ 固体分散体中の式（Ｉ）の化合物の非晶質形態の安定性試験。

【0223】

［0220］固体分散体中の式（Ｉ）の化合物の非晶質形態についての研究が記述されている。表２（ａ）～（ｃ）は、適用された条件（温度および相対湿度）、ガラス転移温度（Ｔ_ｇ）、ＸＰＲＤによる結晶化度の評価、および試料中の不純物Ａの量の決定を含む、指定された時点での実施例１のプロセスに従って調製された試料（ロット５、ロット６、およびロット７）についてのこれらの研究を記述する。本研究は、式（Ｉ）の非晶質化合物を含む固体分散体は、驚くべきことに、非常に安定性が高く、高相対湿度および高温の厳しい条件下では、結晶性形態への多形変換は示さないことを示す。

【表2a】

【表2b】

【表2c】

【0224】

［0221］一態様では、式（Ｉ）の非晶質化合物は、実質的に図１に示すＸ線回折を特徴とする。本明細書には、式（Ｉ）の非晶質化合物が記載されている。非晶質形態は、非晶質「ハロ」ＰＸＲＤパターン、実質的に図１によって示されるようなＸ線粉末回折パターン、およびこのデータの組み合わせによって特徴付けられうる。式（Ｉ）の非晶質化合物は、式（Ｉ）の化合物を溶解し、化合物の溶液を噴霧乾燥し、噴霧乾燥化合物を乾燥するプロセスによって調製されうる。

【実施例5】

【0225】

実施例５ 式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含む固体分散体の溶解性試験

【0226】

［0222］選択されたｐＨ値で、実施例１で調製した非晶質化合物１（２５％）／ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧの固体分散体の溶解性を評価した。特に、表３は、選択されたｐＨ値での、結晶性化合物１の動態溶解性、および非晶質化合物１の固体分散体（２５％）／ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧを示す。表３は、化合物１の結晶性形態と比較して、著しく強化された固体分散体の溶解性を示す

【表3】

【実施例6】

【0227】

実施例６ 化合物１の噴霧乾燥分散体の薬物動態試験。

【0228】

［0223］実施例１で調製された非晶質化合物１（２５％）の結晶性化合物１および固体分散体の薬物動態を比較する研究が、ラットで実施された。両試験の用量は１０ｍｇ／ｋｇ（化合物１ベース）であった。ラットに、ｐＨ２で２０％のカプチゾール／０．４％のＨＰＭＣの溶媒中の経口懸濁液として、結晶性化合物１を投与した。ラットに、０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ溶媒を用いた経口懸濁液として非晶質化合物１を投与した。試験の結果を表４に示し、これは固体分散体の予想外の増強された薬物動態的プロフィールを示す。

【表4】

【実施例7】

【0229】

実施例７ 錠剤の調製。

【0230】

［0224］実施例１に記載の化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－ＨＧの噴霧乾燥分散体は、最初に、適切な拡散ミキサー（ビンブレンダーまたは同等のもの）内の潤滑剤ステアリン酸マグネシウムを除く、すべての顆粒内成分と混合される。最初のプレブレンドは、ステアリン酸マグネシウムおよびブレンド（潤滑剤ブレンド後）の添加前に、スクリーニングミル（コミル、または同等のものなど）を通して脱気され、再ブレンドされる（潤滑剤ブレンド前）。最終ブレンドは、適切な動力補助回転式錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮される。２５ｍｇの化合物１または５０ｍｇの化合物１を含む例示的な錠剤の組成物は、それぞれ以下の表５および６に提供される。表５では、錠剤１、２、および３の噴霧乾燥中間体がそれぞれ、実施例２のプロセスによって調製された。表６では、錠剤４の噴霧乾燥中間体を実施例２のプロセスで調製し、錠剤５の噴霧乾燥中間体を実施例１のプロセスで調製した。

【表5】

【表6】

【実施例8】

【0231】

実施例８ 錠剤の溶解試験

【0232】

［0225］実施例７に記載されるプロセスおよび製剤を使用して製造された錠剤は、表７に記載される溶解装置装置パラメータ、および表８の溶解試料の分析のためのＨＰＬＣ装置パラメータを使用して、溶出試験にかけた。

【表8】

【表9】

【0233】

［0226］上述の溶解方法を使用して時間の関数として放出された溶解率を含む、例示的５０ｍｇの化合物１錠剤（ＤＯＥ１、ＤＯＥ２、ＤＯＥ３、およびＤＯＥ４）の試験特性に関する研究。図２は、表１０で研究された各錠剤の溶解プロファイルを要約する。

【表10】

【0234】

［0227］さらに、表１１は、実施例７（錠剤５）に記載されたプロセスを用いて製造された５０ｍｇの化合物１錠剤の三つの例示的なバッチの溶解および他の属性を示す。噴霧乾燥中間体を、実施例１の手順に従って製造した。溶解％放出を、上述の溶出試験方法を使用して測定した。

【表11】

【実施例9】

【0235】

実施例９ 式（ＩＩＩ）参照標準の化合物の調製。

【0236】

［0228］３－（５－アミノ－２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１－エチル－７－（メチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（４０ｇ）、イソシアン酸フェニル（３０ｇ、２．７当量）、ピリジン（３当量）およびメタンスルホン酸（１当量）を、１－メチル－２－ピロリジノン（１０体積）およびテトラヒドロフラン（５体積）からなる溶媒中で組み合わせた。混合物を、追加の０．１～０．２当量のイソシアン酸フェニル（０．１～０．２当量）を時折添加して、５０℃で７日間攪拌して、粗製の１－（３－（２－ブロモ－４－フルオロ－５－（３－フェニルウレイド）フェニル）－１－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）－１－メチル－３－フェニルウレア湿性固形物を得た。粗製の湿性固形物を、１－メチル－２－ピロリジノン（４体積）およびメタノール（８体積）から結晶化し、５７ｇの１－（３－（２－ブロモ－４－フルオロ－５－（３－フェニルウレイド）フェニル）－１－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）－１－メチル－３－フェニルウレアを得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ６２９（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．４４（ｓ，１ Ｈ），９．１２（ｓ，１ Ｈ），８．８４（ｓ，１ Ｈ），８．７４（ｓ，１ Ｈ），８．２９および８．２７（ｄ，１ Ｈ），８．０２（ｓ，１ Ｈ），７．７２および７．７０（ｄ，１ Ｈ），７．５９および７．５７（ｄ，２ Ｈ），７．４５および７．４３（ｄ，２ Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，４ Ｈ），７．２４（ｓ，１ Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，２ Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，２ Ｈ），３．５３（ｓ，３ Ｈ），１．２７－１．２３（ｔ，３ Ｈ）。

【0237】

均等物
［0229］当業者であれば、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の均等物を、通例の実験程度のものを使用して、認識することができるか、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲の範疇に包含されるように意図される。
国際出願時の特許請求の範囲
［項１］ 経口投与用の薬学的に許容可能な組成物であって、組成物が、
（ｉ）固体分散体であって、
式（Ｉ）：

【化1a】

によって表現される化合物の非晶質形態と、
薬学的に許容可能なポリマーと、を含む前記固体分散体；および
（ｉｉ）一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、前記組成物。
［項２］ 前記固体分散体が、約５％ｗ／ｗを超えない任意の結晶性形態の前記化合物を有する、請求項１に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項３］ 前記固体分散体が、前記化合物の検出可能な量の任意の結晶性形態を実質的に含まない、請求項１または２に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項４］ 前記非晶質形態が、実質的に図１に示すように粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項５］ 前記組成物が、２５℃で１か月、３か月、または６か月の間、６０％の相対湿度に曝露させた時、前記凝集体中に前記化合物の約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項６］ 前記組成物が、４０℃で１か月、３か月、または６か月の間、７５％の相対湿度に曝露させた時、前記凝集体中に前記化合物の約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項７］ 前記固体分散体の総重量に基づいて、約１０重量％～約３０重量％の前記化合物を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項８］ 前記固体分散体の総重量に基づいて、約２０重量％～約３０重量％の前記化合物を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項９］ 前記固体分散体の総重量に基づいて、約２５重量％の前記化合物を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項１０］ 薬学的に許容可能なポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、グラフト共重合体（ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルからなる）、ポリメタクリル酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳－グリコール）酸、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、多硫酸ペントサン、スピルラン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸メチルセルロース、デキストラン、デキストラン酢酸塩、デキストランプロピオン酸塩、デキストランコハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸塩、デキストラン酢酸コハク酸塩、デキストランプロピオン酸コハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸コハク酸塩、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－アクリル酸エチル）１：１、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、ポリメタクリル酸－アクリル酸エチル、ポリメタクリル酸－メタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル－アクリル酸エチル、ポリトリメチルアンモニオエチルメタクリル酸塩化メチルメタクリル酸－アクリル酸エチルおよびポリ（メタクリル酸ブチル－ｃｏ－（２－ジメチルアミノエチル）メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項１１］ 薬学的に許容可能なポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、グラフト共重合体（ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルからなる）、ポリメタクリル酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳－グリコール）酸、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、多硫酸ペントサン、スピルラン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸メチルセルロース、デキストラン、デキストラン酢酸塩、デキストランプロピオン酸塩、デキストランコハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸塩、デキストラン酢酸コハク酸塩、デキストランプロピオン酸コハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸コハク酸塩、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－アクリル酸エチル）１：１、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項１２］ 前記薬学的に許容可能なポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項１３］ 前記化合物および前記薬学的に許容可能なポリマーが、約４０：６０～約１０：９０の化合物：ポリマーの比率で存在する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項１４］ 前記化合物および前記薬学的に許容可能なポリマーが、約３０：７０～約２０：８０の化合物：ポリマーの比率で存在する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項１５］ 前記化合物および前記薬学的に許容可能なポリマーが、約２５：７５の化合物：ポリマーの比率で存在する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項１６］ 前記固体分散体が、固体噴霧乾燥分散体である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項１７］ 前記固体分散体が、２５℃で約１２０μｇ／ｍＬのｐＨ６．５の水への溶解性を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項１８］ 前記固体分散体が、２５℃で約１７８μｇ／ｍＬのｐＨ２の水への溶解性を有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項１９］ 前記式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約１０重量％未満の式（ＩＩ）：

【化2a】

で表現される化合物を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項２０］ 前記式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約３重量％未満の式（ＩＩ）：

【化3a】

で表現される化合物を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項２１］ 前記式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約１重量％未満の式（ＩＩ）：

【化4a】

で表現される化合物を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項２２］ 前記式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約０．１重量％～約０．５重量％の式（ＩＩ）：

【化5a】

で表現される化合物を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項２３］ 前記式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約０．０１重量％～約０．１重量％の式（ＩＩ）：

【化6a】

で表現される化合物を含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項２４］ 前記式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約１０重量％未満の式（ＩＩＩ）：

【化7a】

で表現される化合物を含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項２５］ 前記式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約３重量％未満の式（ＩＩＩ）：

【化8a】

で表現される化合物を含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項２６］ 前記式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約１重量％未満の式（ＩＩＩ）：

【化9a】

で表現される化合物を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項２７］ 前記式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約０．１重量％～約０．５重量％の式（ＩＩＩ）：

【化10a】

で表現される化合物を含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項２８］ 前記式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約０．０１重量％～約０．１重量％の式（ＩＩＩ）：

【化11a】

で表現される化合物を含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項２９］ 式（Ｉ）で表現される化合物

【化12a】

および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的に許容可能な組成物であって、前記薬学的に許容可能な組成物中に存在する約９６重量％を超える前記化合物が前記非晶質形態である、薬学的に許容される賦形剤、を含む薬学的に許容可能な組成物。
［項３０］ 前記非晶質形態が、特徴的な非晶質粉末Ｘ線回折ハロパターンを有する、請求項２９に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項３１］ 前記非晶質形態が、実質的に図１に示すように粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１～３のいずれか一項の請求項２９または３０に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項３２］ 前記粉末Ｘ線回折スペクトルが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して取得される、請求項２９または３０に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項３３］ 前記化合物の前記非晶質形態が、約１２５℃のガラス転移温度を有する、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項３４］ 前記組成物が、前記式（Ｉ）の化合物の検出可能な量の任意の結晶性形態を含まない、請求項２９～３３のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
［項３５］ 式（Ｉ）：

【化13a】

によって表現される化合物５０ｍｇを患者に経口的に送達するための薬学的に許容可能な組成物であって、該組成物が、
顆粒内ブレンドであって、前記顆粒内ブレンドが、
５０ｍｇの前記化合物を有する固体分散体であって、前記化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、増量剤および／または充填剤、ならびに潤滑剤および／または滑剤、とを含む顆粒内ブレンドと、
滑剤および／または潤滑剤を含む顆粒外ブレンドと、
を含む、前記薬学的に許容可能な組成物。
［項３６］ 式（Ｉ）：

【化14a】

によって表現される化合物５０ｍｇを患者に経口的に送達するための薬学的に許容可能な組成物であって、該組成物が、
５０ｍｇの前記化合物を有する固体分散体であって、前記化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、
増量剤と、
充填剤と、
潤滑剤および／または滑剤と、を含む、
前記薬学的に許容可能な組成物。
［項３７］ 式（Ｉ）：

【化15a】

によって表現される化合物５０ｍｇを有する薬学的に許容可能な錠剤であって、該錠剤が、
顆粒内ブレンドであって、前記顆粒内ブレンドが、
５０ｍｇの化合物を有する固体分散体であって、化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、
薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％の増量剤と、
薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％の充填剤と、
滑剤および／または潤滑剤を含む顆粒外ブレンドと、を含む、
前記薬学的に許容可能な錠剤。
［項３８］ 前記増量剤が微結晶性セルロースである、請求項３７に記載の薬学的に許容可能な錠剤。
［項３９］ 前記充填剤がラクトースまたはその水和物である、請求項３７または３８に記載の薬学的に許容可能な錠剤。
［項４０］ 式（Ｉ）：

【化16a】

によって表現される化合物５０ｍｇを有する薬学的に許容可能な錠剤であって、
ここで、該錠剤が、
５０ｍｇの前記化合物を有する固体分散体であって、化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、
前記錠剤の総重量に基づき、約２５～３５重量％の微結晶性セルロースと、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％のラクトースまたはその水和物と、
を含む、前記薬学的に許容可能な錠剤。
［項４１］ ステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン、および二酸化ケイ素のうちの少なくとも一つをさらに含む、請求項４０に記載の薬学的に許容可能な錠剤。
［項４２］ 前記錠剤が、素錠に対してＵＳＰ＜７０１＞を使用して試験した場合、１分未満で崩壊する、請求項４０または４１のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な錠剤。
［項４３］ 式（Ｉ）：

【化17a】

によって表現される化合物５０ｍｇを経口的に送達するための薬学的に許容可能な組成物であって、該組成物が、
顆粒内ブレンドであって、前記顆粒内ブレンドが、
５０ｍｇの前記化合物を有する固体分散体であって、前記化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％の微結晶性セルロースと、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％％のラクトースまたはその水和物と、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約５重量％のクロスポビドンと、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％の二酸化ケイ素と、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％の二酸化ケイ素を含む顆粒外ブレンドと、（ｉｉ）前記薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、
を含む、前記薬学的に許容可能な組成物。
［項４４］ 前記組成物または錠剤が、ｐＨ４．５で９００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、３７℃、パドル速度７５ｒｐｍで、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル法）を使用して、組成物が試験されたときに、１０分～４０分後に化合物の少なくとも８０％を放出する、請求項１～４３のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物または錠剤。
［項４５］ 前記組成物または錠剤が、ｐＨ４．５で９００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、３７℃、パドル速度７５ｒｐｍで、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル法）を使用して、組成物が試験されたときに、２０分後に化合物の少なくとも８０％を放出する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物または錠剤。
［項４６］ 治療を必要とする患者において、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＮＦ－１－欠乏性消化管間質腫瘍、コハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏性胃腸間質腫瘍、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、黒色腫、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、および非小細胞肺癌から構成される群から選択される疾患を治療する方法であって、前記治療有効量の前記組成物または請求項１～４２に記載の前記錠剤のうち一つ以上を前記患者に投与することを含む、方法。
［項４７］ 消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、肺癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、悪性末梢神経鞘肉腫、および好酸球増多症候群からからなる群から選択される疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者において、治療有効量の前記組成物または請求項１～４５に記載の一つ以上の錠剤を前記患者に投与することを含む、治療方法。
［項４８］ それを必要とする患者において、ＫＩＴ駆動型胚細胞腫瘍（例えば、精巣胚細胞）、ＫＩＴ駆動型皮膚癌、またはＫＩＴ駆動型腎細胞癌からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、前記治療有効量の前記組成物、または請求項１～４５に記載の錠剤のうちの一つ以上を前記患者に投与することを含む、方法。
［項４９］ また、別の実施形態では、本明細書には、それを必要とする患者において、陰茎癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型陰茎癌、前立腺癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型前立腺癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型非黒色腫皮膚癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型神経膠腫、ＰＤＧＦＲＡ駆動型肉腫、ＰＤＧＦＲＡ駆動型神経グリア芽細胞腫、またはＰＤＧＦＲＡ駆動型膵癌からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者において、治療有効量の前記組成物または請求項１～４５に記載の一つ以上の錠剤を前記患者に投与することを含む、治療方法。
［項５０］ それを必要とする患者において、腟癌、前立腺癌、陰茎癌、非黒色腫皮膚癌、黒色腫、または乳腺肉腫からなる群から選択される突然変異を含む疾患を治療する方法であって、前記組成物または請求項１～４５に記載の前記錠剤のうちの一つ以上の治療有効量を前記患者に投与することを含み、前記疾患がＰＤＧＦＲＡＢ変異を含む、方法。
［項５１］ 前記疾患が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である、請求項４６に記載の方法。
［項５２］ 消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、黒色腫、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌からなる群から選択される疾患を治療するための薬剤を調製する本明細書に記載の組成または錠剤の使用が提供されている、請求項１～４５のいずれか一項に記載の組成物または錠剤の使用。
［項５３］ 消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、肺癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、悪性末梢神経鞘肉腫、および好酸球増多症候群からなる群から選択される疾患の治療のための薬剤を調製するための、請求項５２に記載の組成物の使用。
［項５４］ 前記疾患が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である、請求項４９に記載の使用。
［項５５］ 前記疾患が、ｃ－ＫＩＴおよび／またはＰＤＧＦＲＡ、および／またはその発癌性形態のキナーゼ活性によって引き起こされる、請求項４６～５４のいずれか一項に記載の方法または使用。
［項５６］ 請求項１～３７のいずれか一項に記載される、式（Ｉ）

【化18a】

の化合物の非晶質形態を含む固体分散体の調製のためのプロセスであって、
前記プロセスが、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、溶媒、前記ポリマー、および水を混合して、懸濁液を得ることと、
（ｂ）随意に、約１０～２５℃の温度に維持しながら、最終的な懸濁液を撹拌および／または混合することと、
（ｃ）噴霧乾燥機の中へと導入する前に、懸濁液をインライン熱交換器を通過させて、懸濁粒子を溶解させることと、
（ｄ）前記懸濁液を噴霧乾燥して、噴霧乾燥分散体を得ることと、
（ｅ）前記噴霧乾燥分散体を乾燥して、それによって前記固体分散体を得ることと、を含む、プロセス。
［項５７］ 加熱することが、懸濁液をインライン熱交換器を通過させることを含む、請求項５６のプロセス。
［項５８］ 請求項５５または５６に記載のプロセスによって生成される、式（Ｉ）

【化19a】

の化合物の非晶質形態を含む固体分散体。

【図1】

【図2】