特許 7595724 ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの阻害剤及びそれを使用する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-11-28

(45)【発行日】2024-12-06

(54)【発明の名称】ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの阻害剤及びそれを使用する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20241129BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20241129BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241129BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241129BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241129BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241129BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20241129BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 116

C07D471/04 CSP

A61K31/519

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 121

A61P43/00 105

A61K45/00

A61K31/7068

【請求項の数】 42

(21)【出願番号】P 2023171856

(22)【出願日】2023-10-03

(62)【分割の表示】P 2022153381の分割

【原出願日】2018-09-07

(65)【公開番号】P2024001117

(43)【公開日】2024-01-09

【審査請求日】2023-10-31

(31)【優先権主張番号】62/556,223

(32)【優先日】2017-09-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ブライアン・アラン・ランマン

(72)【発明者】

【氏名】ション・ブッカー

(72)【発明者】

【氏名】クリフォード・グッドマン

(72)【発明者】

【氏名】アンソニー・ビー・リード

(72)【発明者】

【氏名】ジョナサン・ディー・ロー

(72)【発明者】

【氏名】フイ－リン・ワン

(72)【発明者】

【氏名】ニン・チェン

(72)【発明者】

【氏名】アナ・エレナ・ミナッチ

(72)【発明者】

【氏名】ライアン・ブルツ

(72)【発明者】

【氏名】ビクター・ジェイ・シー

【審査官】奥谷 暢子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１６－５３２６５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１７／０８７５２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１６－５３８３４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２０－５０４７３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１６／１６８５４０（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

Ｃ１２Ｎ

Ｃ０７Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

（式中、
Ａは、独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ｗは、独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ａ及びＷの一方又は両方は、Ｎであり；
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、ハロ、－Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_８アルキニル、－ＯＣＦ_３、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＨ、アルコキシ、アミノ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、－ＯＣＯＣ_１～Ｃ_８アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、－Ｃ_３～Ｃ_１０ヘテロシクロアル、－Ｃ_５～Ｃ_１０アリール又は－Ｃ_５～Ｃ_１０ヘテロアリールであり；
Ｒ^３は、１つ又は２つのＲ^５置換基によって置換されたフェニルであり；
Ｒ^５は、独立して、１つ以上のハロ、－ＯＨ又はＮＨ_２から選択され；
Ｒ^４は、ハロである）
の構造を有する化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項2】

式（Ｉａ）

【化2】

の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ａは、Ｎである、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。

【請求項4】

Ｗは、Ｎである、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。

【請求項5】

Ａは、Ｎであり、且つＷは、Ｎである、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。

【請求項6】

Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、－Ｃ_１～Ｃ_８アルキル又は－Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項7】

Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、イソプロピル又はシクロプロピルある、請求項６に記載の化合物又は塩。

【請求項8】

Ｒ^３は、

【化3】

である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項9】

Ｒ^３は、

【化4】

である、請求項８に記載の化合物又は塩。

【請求項10】

Ｒ^４は、Ｃｌである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項11】

Ｒ^４は、Ｆである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項12】

【化5】

である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

【化6】

である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項15】

がん治療に使用するための請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記がんは、非小細胞肺がん、小腸がん、虫垂がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、皮膚がん、胃がん、鼻腔がん又は胆管がんである、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記がんは、非小細胞肺がんである、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記がんは、結腸直腸がんである、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記がんは、膵臓がんである、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項21】

がん治療のための医薬の製造のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。

【請求項22】

前記がんは、非小細胞肺がん、小腸がん、虫垂がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、皮膚がん、胃がん、鼻腔がん又は胆管がんである、請求項２１に記載の使用。

【請求項23】

前記がんは、非小細胞肺がんである、請求項２２に記載の使用。

【請求項24】

前記がんは、結腸直腸がんである、請求項２２に記載の使用。

【請求項25】

前記がんは、膵臓がんである、請求項２２に記載の使用。

【請求項26】

前記がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項27】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するがんの治療に使用するための、化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物であって、前記化合物は、

【化7】

又はその薬学的に許容される塩であり、且つ前記がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、又は膵臓がんである、医薬組成物。

【請求項28】

前記がんは、非小細胞肺がんである、請求項２７に記載の医薬組成物。

【請求項29】

前記がんは、結腸直腸がんである、請求項２７に記載の医薬組成物。

【請求項30】

前記がんは、膵臓がんである、請求項２７に記載の医薬組成物。

【請求項31】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するがんの治療に使用するための、化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物であって、前記化合物は、

【化8】

であり、且つ前記がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、又は膵臓がんである、医薬組成物。

【請求項32】

前記がんは、非小細胞肺がんである、請求項３１に記載の医薬組成物。

【請求項33】

前記がんは、結腸直腸がんである、請求項３１に記載の医薬組成物。

【請求項34】

前記がんは、膵臓がんである、請求項３１に記載の医薬組成物。

【請求項35】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するがん治療のための医薬の製造のための化合物の使用であって、前記化合物は、

【化9】

又はその薬学的に許容される塩であり、且つ前記がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、又は膵臓がんである、使用。

【請求項36】

前記がんは、非小細胞肺がんである、請求項３５に記載の使用。

【請求項37】

前記がんは、結腸直腸がんである、請求項３５に記載の使用。

【請求項38】

前記がんは、膵臓がんである、請求項３５に記載の使用。

【請求項39】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するがん治療のための医薬の製造のための化合物の使用であって、前記化合物は、

【化10】

であり、且つ前記がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、又は膵臓がんである、使用。

【請求項40】

前記がんは、非小細胞肺がんである、請求項３９に記載の使用。

【請求項41】

前記がんは、結腸直腸がんである、請求項３９に記載の使用。

【請求項42】

前記がんは、膵臓がんである、請求項３９に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、電子フォーマットの配列表と共に出願されている。配列表は、２０１８年９月７日に作成されたＡ－２２０２－ＵＳ－ＮＰ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿０９０６１８＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称のファイルとして提供され、サイズが１５．１３ｋｂである。電子フォーマットの配列表における情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体の阻害剤として作用できる化合物及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体の阻害剤である化合物を含む組成物に関する。化合物及び組成物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を不活性化し、且つ様々な疾患状態を治療するために使用され得る。そのような化合物が使用され得る１つの分野の例は、腫瘍状態の治療におけるものである。

【背景技術】

【0003】

ＫＲＡＳ遺伝子変異は、膵臓がん、肺腺がん、大腸がん、胆のうがん、甲状腺がん及び胆管がんにおいて一般的である。ＫＲＡＳ変異は、ＮＳＣＬＣ患者の約２５％でも観察され、いくつかの研究は、ＫＲＡＳ変異がＮＳＣＬＣ患者の負の予後因子であることを示している。最近、Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２ Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスのがん遺伝子相同体（ＫＲＡＳ）変異は、大腸がんにおける上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法に対する耐性を付与することが見出されており、したがって、ＫＲＡＳの変異状態は、ＴＫＩ療法の処方前に重要な情報を提供することができる。総合すると、膵臓がん、肺腺がん又は大腸がんを有する患者、特にＫＲＡＳ変異を特徴とするこのようながんを有すると診断された患者及び化学療法後に進行した患者を含む患者のための新しい医学的治療の必要性が存在する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明の一態様では、一実施形態は、式（Ｉ）

【化1】

（式中、
Ａは、独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ｗは、独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ａ及びＷの一方又は両方は、Ｎであり；
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、分岐状又は直鎖状Ｃ_１～６アルキルであり；
Ｒ^３は、１つ又は２つのＲ^５置換基によって置換されたフェニルであり；
Ｒ^５は、独立して、１つ以上のハロ、－ＯＨ又はＮＨ_２から選択され；
Ｒ^４は、ハロである）
の構造を有する化合物又はその立体異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩を含む。本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、式（Ｉａ）

【化2】

の構造を有する、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0005】

Ａは、Ｎである、実施形態１又は２の化合物。

【0006】

Ａは、ＣＨである、実施形態１又は２の化合物。

【0007】

Ｗは、Ｎである、実施形態１又は２の化合物。

【0008】

Ｗは、ＣＨである、実施形態１又は２の化合物。

【0009】

Ｒ^１は、ＣＨ_３である、実施形態１～６のいずれか１つの化合物。

【0010】

Ｒ^１は、ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、実施形態１～６のいずれか１つの化合物。

【0011】

Ｒ^２は、ＣＨ_３である、実施形態１～８のいずれか１つの化合物。

【0012】

Ｒ^２は、ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、実施形態１～８のいずれか１つの化合物。

【0013】

Ｒ^５は、ハロである、実施形態１～１０のいずれか１つの化合物。

【0014】

Ｒ^５は、Ｆである、実施形態１１の化合物。

【0015】

Ｒ^５は、－ＯＨである、実施形態１～１０のいずれか１つの化合物。

【0016】

Ｒ^５は、－ＮＨ_２である、実施形態１～１０のいずれか１つの化合物。

【0017】

Ｒ^３は、

【化3】

である、実施形態１～１０のいずれか１つの化合物。

【0018】

Ｒ^３は、

【化4】

である、実施形態１５の化合物。

【0019】

Ｒ^３は、

【化5】

である、実施形態１５の化合物。

【0020】

Ｒ^３は、

【化6】

である、実施形態１５の化合物。

【0021】

Ｒ^４は、ハロである、実施形態１～１８のいずれか１つの化合物。

【0022】

Ｒ^４は、Ｃｌである、実施形態１９の化合物。

【0023】

Ｒ^４は、Ｆである、実施形態１９の化合物。

【0024】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）

【化7】

（式中、
Ａは、独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ｗは、独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ａ及びＷの一方又は両方は、Ｎであり；
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、分岐状又は直鎖状Ｃ_１～６アルキルであり；
Ｒ^３は、１つ又は２つのＲ^５置換基によって置換されたフェニルであり；
Ｒ^５は、独立して、１つ以上のハロ、－ＯＨ又はＮＨ_２から選択され；及び
Ｒ^４は、ハロである）
の構造を有する化合物又は又はその立体異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩を含む。

【0025】

式（ＩＩａ）

【化8】

の構造を有する、実施形態２２の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0026】

Ａは、Ｎである、実施形態２２又は２３の化合物。

【0027】

Ａは、ＣＨである、実施形態２２又は２３の化合物。

【0028】

Ｗは、Ｎである、実施形態２２又は２３の化合物。

【0029】

Ｗは、ＣＨである、実施形態２２又は２３の化合物。

【0030】

Ｒ^１は、ＣＨ_３である、実施形態２２～２７のいずれか１つの化合物。

【0031】

Ｒ^１は、ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、実施形態２２～２７のいずれか１つの化合物。

【0032】

Ｒ^２は、ＣＨ_３である、実施形態２２～２９のいずれか１つの化合物。

【0033】

Ｒ^２は、ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、実施形態２２～２９のいずれか１つの化合物。

【0034】

Ｒ^５は、ハロである、実施形態２２～３１のいずれか１つの化合物。

【0035】

Ｒ^５は、Ｆである、実施形態３２の化合物。

【0036】

Ｒ^５は、－ＯＨである、実施形態２２～３１のいずれか１つの化合物。

【0037】

Ｒ^５は、－ＮＨ_２である、実施形態２２～３１のいずれか１つの化合物。

【0038】

Ｒ^３は、

【化9】

である、実施形態２２～３１のいずれか１つの化合物。

【0039】

Ｒ^３は、

【化10】

である、実施形態３６の化合物。

【0040】

Ｒ^３は、

【化11】

である、実施形態３６の化合物。

【0041】

Ｒ^３は、

【化12】

である、実施形態３６の化合物。

【0042】

Ｒ^４は、ハロである、実施形態２２～３９のいずれか１つの化合物。

【0043】

Ｒ^４は、Ｃｌである、実施形態４０の化合物。

【0044】

Ｒ^４は、Ｆである、実施形態４０の化合物。

【0045】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

から選択される構造を有する化合物又はその立体異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩を含む。

【0046】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、

【化17】

【化18】

【化19】

から選択される構造を有する化合物を含む。

【0047】

薬学的に許容される塩の形態における、実施形態４４の化合物。

【0048】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、実施形態１～４５のいずれか１つの化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。

【0049】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化20】

を有する化合物を含む。

【0050】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化21】

を有する化合物を含む。

【0051】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化22】

を有する化合物を含む。

【0052】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化23】

を有する化合物を含む。

【0053】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化24】

を有する化合物を含む。

【0054】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化25】

を有する化合物を含む。

【0055】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化26】

を有する化合物を含む。

【0056】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化27】

を有する化合物を含む。

【0057】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化28】

を有する化合物を含む。

【0058】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化29】

を有する化合物を含む。

【0059】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化30】

を有する化合物を含む。

【0060】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化31】

を有する化合物を含む。

【0061】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化32】

を有する化合物を含む。

【0062】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化33】

を有する化合物を含む。

【0063】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化34】

を有する化合物を含む。

【0064】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化35】

を有する化合物を含む。

【0065】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化36】

を有する化合物を含む。

【0066】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化37】

を有する化合物を含む。

【0067】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化38】

を有する化合物を含む。

【0068】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化39】

を有する化合物を含む。

【0069】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化40】

を有する化合物を含む。

【0070】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化41】

を有する化合物を含む。

【0071】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化42】

を有する化合物を含む。

【0072】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、構造

【化43】

を有する化合物を含む。

【0073】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、薬学的に許容される塩の形態における、実施例４７～７０のいずれか１つの化合物を含む。

【0074】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、実施形態１～４５及び４７～７１のいずれか１つの化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。

【0075】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、細胞中でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害する方法であって、細胞を、実施形態１～４５及び４７～７１のいずれか１つの化合物又は実施形態４６若しくは７２の組成物と接触させることを含む方法を含む。

【0076】

本発明の別の態様では、本発明の別の実施形態は、対象におけるがんを治療する方法であって、治療有効量の、実施形態１～４５及び４７～７１のいずれか１つの化合物又は実施形態４６若しくは７２の組成物を対象に投与することを含む方法を含む。

【0077】

がんは、肺がん、膵臓がん又は大腸がんである、実施形態７４の方法。

【0078】

式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩａの化合物の多数の他の実施形態が本明細書に記載される。

【0079】

少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体若しくは希釈剤及び実施形態のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体又はその混合物を含む医薬組成物も提供される。

【0080】

本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。提供される化合物は、本明細書に開示される化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤に製剤化することができる。

【0081】

細胞中でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害する方法であって、細胞を、本明細書に開示される化合物又は組成物と接触させることを含む方法も提供される。さらに、対象におけるがんを治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん、膵臓がん又は大腸がんである。

【0082】

本発明の他の目的、特徴及び利点は、以下の説明及び特許請求の範囲から当業者に明らかになるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0083】

定義

【0084】

【表1】

【0085】

【表2】

【0086】

【表3】

【0087】

本発明の説明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び類似の指示対象の使用は、別段の指示がない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書中に別段の指示がない限り、その範囲内に入るそれぞれの別個の値に個別に言及する簡潔な方法としての役割を果たすことを意図しているに過ぎず、それぞれの個別の値は、あたかも個別に本明細書に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書で提供されるあらゆる例又は例示的表現（例えば、「など」）の使用は、本発明をよりよく説明することを意図し、別段の主張がない限り、本発明の範囲に対する限定ではない。本明細書のいかなる表現も、特許請求されていない要素を本発明の実施に不可欠のものとして示していると解釈されるべきではない。

【0088】

本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル及び２－エチルブチルを含むが、これらに限定されない直鎖状及び分枝状Ｃ１～Ｃ８炭化水素基を指す。Ｃｍ～ｎという用語は、アルキル基が「ｍ」～「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキル基を指す。アルキル（例えば、メチル）基又はアルキレン（例えば、－ＣＨ２－）基は、例えば、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルアミノ、－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２～８アルキニル、－ＮＣ、アミノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＣＯＣ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ５～Ｃ１０アリール及び－Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択されるうちの１つ以上、典型的には１～３つで置換され得る。用語「ハロアルキル」は、特に、アルキル基の水素の少なくとも１個、例えば１～６個又は全てがハロ原子で置換されているアルキル基を指す。

【0089】

用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、それぞれ二重結合又は三重結合をさらに含むアルキル基を表す。

【0090】

本明細書で使用する場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。用語「アルコキシ」は、－ＯＲとして定義され、ここで、Ｒは、アルキルである。

【0091】

本明細書で使用する場合、用語「アミノ」又は「アミン」は、－ＮＲ２基を互換的に指し、ここで、各Ｒは、例えば、Ｈ又は置換基である。いくつかの実施形態では、アミノ基は、さらに置換されて、アンモニウムイオン、例えばＮＲ３＋を形成する。アンモニウム部分は、特に「アミノ」又は「アミン」の定義に含まれる。置換基は、例えば、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミド又はカルボキシラートであり得る。Ｒ基は、例えば、ハロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、尿素、カルボニル、カルボキシラート、アミン及びアミドから選択される１つ以上、例えば１～４つの基でさらに置換され得る。「アミド（ａｍｉｄｅ）」又は「アミド（ａｍｉｄｏ）」基は、アミン又はアミノ基に類似の基を互換的に指すが、－Ｃ（Ｏ）、例えば－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２をさらに含む。いくつかの考えられるアミノ又はアミド基（いくつかは、任意選択のアルキレン基、例えばアルキレン－アミノ又はアルキレン－アミドを伴う）としては、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ及び－ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３が挙げられる。

【0092】

集合的に、抗体は、免疫グロブリンとして知られる血漿タンパク質のファミリーを形成し、免疫グロブリンドメインから構成される。（Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，４^ｔｈ ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．／Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９９９。本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、重鎖及び軽鎖を含み、且つ可変領域及び定常領域を含む、従来の免疫グロブリン型を有するタンパク質を指す。例えば、抗体は、２つの同一のポリペプチド鎖の対である「Ｙ型」構造であり、各対が１つの「軽鎖」（典型的に約２５ｋＤａの分子量を有する）及び１つの「重鎖」（典型的に約５０～７０ｋＤａの分子量を有する）を有する、ＩｇＧであり得る。抗体は、可変領域及び定常領域を有する。ＩｇＧ型において、可変領域は、一般に、約１００～１１０又はそれを超えるアミノ酸であり、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、主に抗原認識に関与し、異なる抗原に結合する他の抗体と実質的に異なる。定常領域は、抗体が免疫系の細胞及び分子を動員するのを可能にする。可変領域は、軽鎖及び重鎖のそれぞれのＮ末端領域からなる一方、定常領域は、重鎖及び軽鎖のそれぞれのＣ末端部分からなる。（Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇｅｎｅｓ”，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，４^ｔｈ ｅｄ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．／Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，（１９９９））。

【0093】

抗体のＣＤＲの一般構造及び特性は、当技術分野において記載されている。簡潔に述べれば、抗体スキャフォールド中、ＣＤＲは、重鎖及び軽鎖可変領域のフレームワーク内に埋め込まれ、大部分は、抗原結合及び抗原認識に関与する領域を構成する。可変領域は、通常、フレームワーク領域（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１によりフレームワーク領域１～４、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ及びＦＲ４と命名される；上掲のＣｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７も参照されたい）内に少なくとも３つの重鎖又は軽鎖ＣＤＲを含む（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｎ．Ｉ．Ｈ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３も参照されたい）。

【0094】

抗体は、当技術分野において知られる任意の定常領域を含み得る。ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖及びラムダ軽鎖に分類される。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ又はイプシロンに分類され、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥとして抗体のアイソタイプを定義する。ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない複数のサブクラスを有する。ＩｇＭは、ＩｇＭ１及びＩｇＭ２を含むが、これらに限定されないサブクラスを有する。本開示の実施形態は、抗体のそのようなクラス又はアイソタイプを全て含む。軽鎖定常領域は、例えば、カッパ型又はラムダ型軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ型又はラムダ型軽鎖定常領域であり得る。重鎖定常領域は、例えば、アルファ型、デルタ型、イプシロン型、ガンマ型又はミュー型重鎖定常領域、例えばヒトアルファ型、デルタ型、イプシロン型、ガンマ型又はミュー型重鎖定常領域であり得る。したがって、例示的な実施形態では、抗体は、アイソタイプＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ又はＩｇＭの抗体であり、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４のいずれか１つを含む。

【0095】

抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体であり得る。いくつかの実施形態では、抗体は、哺乳動物、例えばマウス、ウサギ、ヤギ、ウマ、ニワトリ、ハムスター、ヒトなどによって産生される天然に存在する抗体に実質的に類似する配列を含む。この点に関して、抗体は、哺乳動物抗体、例えばマウス抗体、ウサギ抗体、ヤギ抗体、ウマ抗体、ニワトリ抗体、ハムスター抗体、ヒト抗体などとみなされ得る。特定の態様において、抗体は、ヒト抗体である。特定の態様において、抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体である。用語「キメラ抗体」は、２つ以上の異なる抗体に由来するドメインを含有する抗体を指す。キメラ抗体は、例えば、１つの種に由来する定常ドメイン及び第２の種に由来する可変ドメインを含有することができるか、又はより一般的には、少なくとも２つの種に由来する一続きのアミノ酸配列を含有することができる。キメラ抗体は、同じ種内の２つ以上の異なる抗体のドメインも含有することができる。用語「ヒト化」は、抗体に関して使用される場合、元の供給源の抗体よりも真のヒト抗体に類似した構造及び免疫機能を有するように操作された、非ヒト供給源に由来するＣＤＲ領域を少なくとも有する抗体を指す。例えば、ヒト化は、マウス抗体などの非ヒト抗体に由来するＣＤＲをヒト抗体に移植することを伴い得る。ヒト化は、非ヒト配列がヒト配列により類似するようにアミノ酸置換を選択することも伴い得る。

【0096】

抗体は、例えば、パパイン及びペプシンなどの酵素によって断片に切断され得る。パパインは、２つのＦａｂ断片及び１つのＦｃ断片を生成するように抗体を切断する。ペプシンは、Ｆ（ａｂ’）２断片及びｐＦｃ’断片を生成するように抗体を切断する。本明細書で使用する場合、用語「抗原結合抗体断片は、抗体の抗原に結合することができ、且つ「抗原結合断片」又は「抗原結合部分」としても知られる抗体分子の一部を指す。例示的な場合において、抗原結合抗体断片は、Ｆａｂ断片又はＦ（ａｂ’）２断片である。

【0097】

抗体の構造は、少なくとも約１２～１５０ｋＤａの分子量範囲に及び、且つ単量体（ｎ＝１）から二量体（ｎ＝２）、三量体（ｎ＝３）、四量体（ｎ＝４）まで、また場合によりさらに高次の価数（ｎ）範囲を有する広範な代替形態を創出するために利用されており、このような代替形態は、本明細書では「抗体タンパク質生成物」と称される。抗体タンパク質生成物としては、完全な抗体構造に基づくもの及び完全な抗原結合能力を保持する抗体断片を模倣するもの、例えばｓｃＦｖ、Ｆａｂ及びＶＨＨ／ＶＨ（後述）が挙げられる。完全な抗原結合部位を保持する最小の抗原結合抗体断片は、全体が可変（Ｖ）領域からなるＦｖ断片である。分子の安定化のために可溶性であり柔軟性のあるアミノ酸ペプチドリンカーを使用してＶ領域を連結してｓｃＦｖ（可変性一本鎖断片）にするか、又は定常（Ｃ）ドメインをＶ領域に付加してＦａｂ断片［抗原結合断片］を生成する。ｓｃＦｖ断片及びＦａｂ断片は、両方とも宿主細胞、例えば原核生物の宿主細胞で容易に産生され得る。他の抗体タンパク質生成物としては、ジスルフィド結合により安定化されたｓｃＦｖ（ｄｓ－ｓｃＦｖ）、一本鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）並びにダイアボディ、トリアボディ及びテトラボディのような二量体及び多量体抗体の形態又はオリゴマー形成ドメインに連結されたｓｃＦｖからなる異なる形態を含むミニボディ（ｍｉｎｉＡｂ）が挙げられる。最小の断片は、ラクダ化重鎖ＡｂのＶＨＨ／ＶＨ及び単一ドメインＡｂ（ｓｄＡｂ）である。新規抗体フォーマットを創出するために最も頻繁に使用される構成要素は、一本鎖可変（Ｖ）ドメイン抗体断片（ｓｃＦｖ）であり、この断片は、約１５アミノ酸残基のペプチドリンカーによって連結された重鎖及び軽鎖に由来するＶドメイン（ＶＨ及びＶＬドメイン）を含む。ペプチボディ又はペプチドＦｃ融合体は、さらに別の抗体タンパク質生成物である。ペプチボディの構造は、Ｆｃドメインに移植された生物学的に活性なペプチドからなる。ペプチボディは、当技術分野において十分に記載されている。例えば、Ｓｈｉｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ ４（５）：５８６－５９１（２０１２）を参照されたい。

【0098】

他の抗体タンパク質生成物としては、一本鎖抗体（ＳＣＡ）；ダイアボディ；トリアボディ；テトラボディ；二重特異性抗体又は三重特異性抗体などが挙げられる。二重特異性抗体は、５つの主要なクラス：ＢｓＩｇＧ、付加ＩｇＧ、ＢｓＡｂ断片、二重特異性融合タンパク質及びＢｓＡｂコンジュゲートに分けることができる。例えば、Ｓｐｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６７（２）Ｐａｒｔ Ａ：９７－１０６（２０１５）を参照されたい。

【0099】

本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、Ｃ_６～１４の単環式若しくは多環式芳香族基、好ましくはＣ_６～１０の単環式若しくは二環式芳香族基又はＣ_{１０～１４}多環式芳香族基を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル及びテルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールは、１つの環が芳香族であり、他の環が飽和、部分不飽和又は芳香族、例えばジヒドロナフチル、インデニル、インダニル若しくはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）である、Ｃ_{１０～１４}の二環式及び三環式の炭素環も指す。別段の指示がない限り、アリール基は、置換されない場合があるか、又は例えばハロ、－Ｃ_１～８アルキル、－Ｃ_２～８アルケニル、－Ｃ_２～_８アルキニル、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＨ、アルコキシ、アミノ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、－ＯＣＯＣ_１～Ｃ_８アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、－Ｃ_３～Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_５～Ｃ_１０アリール及び－Ｃ_５～Ｃ_１０ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上、特に１～４つの基で置換される場合がある。

【0100】

本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、多環式環が縮合するか、架橋するか、又はスピロであり得る、単環式又は多環式の非芳香族炭素環を指す。炭素環は、３～１０個の炭素環原子を有することができる。考えられる炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロノニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0101】

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式又は多環式の（例えば、二環式の）、飽和又は部分不飽和の、合計で３個以上（例えば、３～１２個、４～１０個、４～８個又は５～７個）の原子を含有し、そのうちの１～５個（例えば、１、２、３、４又は５個）の原子が窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される環系を意味する。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピリジニル、オキサシクロヘプチル、ジオキサシクロヘプチル、チアシクロヘプチル及びジアザシクロヘプチルが挙げられる。

【0102】

別段の指示がない限り、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、置換されない場合があるか、又は１つ以上、特に１～４つの基で置換される場合がある。いくつかの考えられる置換基としては、ハロ、－Ｃ_１～８アルキル、－Ｃ_２～８アルケニル、－Ｃ_２～８アルキニル、－ＯＣＦ_３、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＨ、アルコキシ、アミノ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｃ１～Ｃ_８アルキル、－ＯＣＯＣ_１～Ｃ_８アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、－Ｃ_３～Ｃ_１０ヘテロシクロアル、－Ｃ_５～Ｃ_１０アリール及び－Ｃ_５～Ｃ_１０ヘテロアリールが挙げられる。

【0103】

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、１～３個の芳香環を含有し、芳香環中において、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個（例えば、１、２、３又は４個）のヘテロ原子を含有する単環式又は多環式の環系（例えば、二環式）を指す。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５～２０個、５～１５個、５～１０個又は５～７個の原子を有する。ヘテロアリールは、１つの環が芳香族であり、他の環が飽和、部分不飽和又は芳香族である、Ｃ１０～１４の二環式及び三環式の環も指す。ヘテロアリール基の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キアゾリニル、チアジアゾロピリミジル及びチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。別段の指示がない限り、ヘテロアリール基は、置換されない場合があるか、又は１つ以上、特に１～４つ又は１つ若しくは２つの置換基で置換される場合がある。考えられる置換基としては、ハロ、－Ｃ_１～_８アルキル、－Ｃ_２～_８アルケニル、－Ｃ_２～_８アルキニル、－ＯＣＦ_３、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＨ、アルコキシ、アミノ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、－ＯＣＯＣ_１～Ｃ_８アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、－Ｃ_３～Ｃ_１０ヘテロシクロアル、－Ｃ_５～Ｃ_１０アリール及び－Ｃ_５～Ｃ_１０ヘテロアリールが挙げられる。

【0104】

本明細書で使用する場合、Ｂｏｃという用語は、構造

【化44】

を指す。

【0105】

本明細書で使用する場合、Ｃｂｚという用語は、構造

【化45】

を指す。

【0106】

本開示の化合物
本明細書で提供されるのは、以下でより詳細に議論する、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩａの１つの構造を有するＫＲＡＳ阻害剤である。

【0107】

本明細書で開示される化合物は、本明細書で開示される化合物の１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、通常、天然に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換された、全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体が挙げられる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位若しくは作用様式又は薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることにより、化合物の有効性の決定又は測定を促進するのに有用であろう。本開示の特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質組織分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ及び炭素－１４、すなわち１４Ｃは、取り込みの容易さ及び検知の迅速な手段の観点から、この目的ために特に有用である。

【0108】

重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大又は必要用量の減少から生じる特定の治療上の利点をもたらし得、したがっていくつかの状況で好ましい。

【0109】

１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮像法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られる従来技術により、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、下記の調製及び実施例に記載されているものと類似の方法により調製することができる。

【0110】

本明細書で開示される同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られる従来技術により、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、付帯の実施例及びスキームに記載されているものと類似の方法により調製することができる。

【0111】

本明細書で開示されるとおりのある種の化合物は、光学異性体及び配座異性体（又はコンフォマー）を含む立体異性体（すなわち原子の空間的配置のみが異なる異性体）として存在し得る。本明細書で開示される化合物は、両方が純粋な個々の立体異性体調製物及びそれぞれの濃縮調製物、並びに両方がそのような立体異性体のラセミ混合物、並びに当業者に知られる方法に従って分離され得る個々のジアステレオマー及びエナンチオマーの全ての立体異性体を含む。さらに、本明細書に開示される化合物は、それらの化合物の全ての互変異性形態を含む。

【0112】

本明細書で開示されるある種の化合物は、分子の他の部分との立体相互作用の結果として、分子中の単結合の周りの回転が妨げられるか又は非常に遅くされる場合に生じる、配座立体異性体であるアトロプ異性体として存在し得る。本明細書で開示される化合物は、両方が純粋な個々のアトロプ異性体調製物、それぞれの濃縮調製物又はそれぞれの非特異的混合物として全てのアトロプ異性体を含む。単結合の周りの回転障壁が十分に高く、且つ立体配座間の相互変換が十分に遅い場合、異性体種の分離及び単離が可能であり得る。異性体種の分離及び単離は、よく知られ且つ一般に認められている記号「Ｍ」又は「Ｐ」によって適切に示される。

【0113】

別の実施形態では、これらの化合物は、本願の化合物を作製するプロセスにおいて中間体として使用され得る。

【0114】

別の実施形態では、これらの化合物は、薬学的に許容される塩の形態、また薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤であり得る。

【0115】

具体的に考えられる化合物としては、表１に列挙されるものが挙げられる。

【0116】

【表4】

【0117】

【表5】

【0118】

【表6】

【0119】

【表7】

【0120】

開示される化合物の合成
本明細書に開示される化合物は、いくつかの特定の方法を介して合成することができる。特定の合成経路及び下記の包括的スキームの概要を示す実施例は、溶媒、濃度、試薬、保護基、合成工程の順序、時間、温度などが十分に当業者の技術及び判断の範囲内で必要に応じて変更できることを容易に理解する、通常の能力を有する合成化学者に指針を提供することが意図されている。

【0121】

適切な保護基及び脱保護試薬は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓで論じられているように当業者に知られている。

【0122】

考えられるハロゲン化剤としては、任意選択により、触媒（例えば、鉄又はアルミニウム）の存在下における塩素、臭素、Ｎ－クロロスクシンイミド及びＮ－ブロモスクシンイミドが挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他のハロゲン化剤及び触媒が使用できることを容易に理解するであろう。

【0123】

考えられるアミド化剤としては、Ｎ、Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、クロロギ酸イソブチル、シアノホスホン酸ジエチル、カルボニルジイミダゾール及びポリホスホン酸無水物が挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他のアミド化剤が使用できることを容易に理解するであろう。

【0124】

考えられる硫化剤としては、硫黄、五硫化リン及びローソン試薬が挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他の硫化剤が使用できることを容易に理解するであろう。

【0125】

考えられる酸化剤としては、過酸化水素、ヨードベンゼンジアセテート、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド、Ｎ－ブロモスクシンイミド及びペルオキソ二硫酸アンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他の酸化剤が使用できることを容易に理解するであろう。

【0126】

考えられる活性化剤としては、亜硝酸ナトリウム及び亜硝酸ｔ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他の活性化剤が使用できることを容易に理解するであろう。

【0127】

考えられるクロスカップリング反応としては、鈴木カップリング、根岸カップリング、檜山カップリング、熊田カップリング及びスティルカップリングが挙げられるが、これらに限定されない。

【0128】

医薬組成物、投与及び投与経路
また、本明細書では、例えば、希釈剤又は担体などの薬学的に許容される賦形剤と共に、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明での使用に好適な化合物及び医薬組成物としては、化合物がその意図された目的を達成するのに有効な量で投与できるものが挙げられる。化合物の投与は、以下により詳細に記載される。

【0129】

好適な医薬製剤は、投与経路及び所望の投与量に応じて当業者によって決定することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４３５－７１２（１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０）を参照されたい。製剤は、投与された薬剤の物理的状態、安定性、インビボ放出速度及びインビボ排出速度に影響を及ぼし得る。投与経路に依存して、体重、体表面積又は器官サイズに応じて好適な用量が算出され得る。適切な治療用量を決定するために必要である、計算のさらなる微調整は、特に、本明細書に開示される投与量情報及びアッセイ並びに動物又はヒトの臨床試験で得られた薬物動態データに照らして、必要以上の実験を行わずに当業者によって機械的に行われる。

【0130】

語句「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」は、動物又はヒトに投与される場合の有害なアレルギー性の又は他の不利な反応をもたらさない分子実体及び組成物を指す。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質に対するこのような賦形剤の使用は、当技術分野で知られている。任意の従来の媒体又は薬剤が治療用組成物と適合しない場合を除いて、治療用組成物中でのその使用が検討される。補助的な活性成分も組成物に組み込むことができる。例示的な実施形態では、製剤は、コーンシロップ固形分、高オレインベニバナ油、ココナッツ油、大豆油、Ｌ－ロイシン、第三リン酸カルシウム、Ｌ－チロシン、Ｌ－プロリン、Ｌ－リシンアセテート、ＤＡＴＥＭ（乳化剤）、Ｌ－グルタミン、Ｌ－バリン、第二リン酸カリウム、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－アラニン、グリシン、Ｌ－アスパラギン一水和物、Ｌ－セリン、クエン酸カリウム、Ｌ－トレオニン、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－メチオニン、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－シスチン二塩酸塩、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－アスパラギン酸、塩化コリン、タウリン、ｍ－イノシトール、硫酸第一鉄、パルミチン酸アスコルビル、硫酸亜鉛、Ｌ－カルニチン、アルファ－トコフェリルアセテート、塩化ナトリウム、ナイアシンアミド、混合トコフェロール、パントテン酸カルシウム、硫酸銅、チアミン塩化物塩酸塩、パルミチン酸ビタミンＡ、硫酸マンガン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、葉酸、ベータ－カロテン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ビタミンＤ３及びシアノコバラミンを含み得る。

【0131】

化合物は、薬学的に許容される塩として医薬組成物中に存在することができる。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、例えば、塩基付加塩及び酸付加塩を含む。

【0132】

薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンと共に形成され得る。化合物の薬学的に許容される塩はまた、薬学的に許容される陽イオンと共に調製され得る。好適な薬学的に許容される陽イオンは、当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム及び第四級アンモニウム陽イオンを含む。炭酸塩又は炭酸水素塩も可能である。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム又は鉄などである。好適なアミンの例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン及びプロカインが挙げられる。

【0133】

薬学的に許容される酸付加塩としては、無機酸又は有機酸の塩が挙げられる。好適な酸塩の例には、塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩、リン酸塩が含まれる。他の好適な薬学的に許容される塩は、当業者によく知られており、例えばギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸若しくはマンデル酸、塩酸、臭酸、硫酸又はリン酸；有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸若しくはホスホ酸又はＮ－置換スルファミン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、２－フェノキシ安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、エンボニン酸、ニコチン酸又はイソニコチン酸との；及び天然のタンパク質の合成に関与する２０個のアルファアミノ酸、例えばグルタミン酸又はアスパラギン酸などのアミノ酸との、及びまたフェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン１，２－ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン２－スルホン酸、ナフタレン１，５－ジスルホン酸、２－若しくは３－ホスホグリセリン酸、グルコース６－リン酸、Ｎ－シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの形成を伴う）との又はアスコルビン酸などの他の酸有機化合物との塩が挙げられる。

【0134】

本明細書に開示される化合物を含有する医薬組成物は、従来法において、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。

【0135】

経口投与のために、好適な組成物は、本明細書に開示される化合物と、当技術分野でよく知られる担体などの薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような賦形剤及び担体は、治療される患者の経口摂取のために、本発明の化合物が錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、本明細書に開示される化合物を固体賦形剤と共に添加する工程、任意選択により、得られた混合物を粉砕する工程、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、必要に応じて好適な補助剤を加えた後、顆粒混合物を処理する工程により得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、充填剤及びセルロース調製物が挙げられる。必要に応じて崩壊剤を加えることができる。薬学的に許容される成分は、様々なタイプの製剤についてよく知られており、例えばバインダー（例えば、天然又は合成ポリマー）、潤滑剤、界面活性剤、甘味料及び香味剤、コーティング材、保存料、染料、増粘剤、アジュバント、抗菌剤、抗酸化剤及び様々な製剤タイプのための担体であり得る。

【0136】

治療有効量の、本明細書に開示される化合物が経口投与される場合、組成物は、典型的には、固体（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末若しくはトローチ）又は液体製剤（例えば、水性懸濁液、溶液、エリキシル若しくはシロップ）の形態である。

【0137】

錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチン若しくはアジュバントなどの機能性固体及び／又は機能性固体担体をさらに含有することができる。錠剤、カプセル及び粉末は、約１～約９５％の化合物、好ましくは約１５～約９０％の化合物を含有することができる。

【0138】

液体又は懸濁形態で投与される場合、水、石油又は動物若しくは植物起源の油などの機能性液体及び／又は機能性液体担体を加えることができる。組成物の液体形態は、生理食塩水溶液、糖アルコール溶液、デキストロース若しくは他の糖類溶液又はグリコールをさらに含むことができる。液体又は懸濁形態で投与する場合、組成物は、約０．５～約９０重量％の本明細書に開示される化合物、好ましくは約１～約５０％の本明細書に開示される化合物を含有することができる。考えられる一実施形態では、液体担体は、非水性又は実質的に非水性である。液体形態での投与では、組成物は、投与の直前に溶解又は懸濁する迅速溶解性固体製剤として供給され得る。

【0139】

治療有効量の、本明細書に開示される化合物を静脈、皮膚又は皮下注射によって投与する場合、組成物は、パイロジェンフリーの非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性などを十分に考慮した、このような非経口的に許容される溶液の調製は、当技術分野の技術の範囲内である。静脈、皮膚又は皮下注射用の好ましい組成物は、典型的には、本明細書に開示される化合物に加えて等張ビヒクルを含有する。そのような組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中における、遊離塩基又は薬理学的に許容される塩の溶液として投与するために調製され得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物並びに油中で分散液を調製することもできる。保存及び使用の通常の条件下において、微生物の増殖を防止するために、これらの調製物は、任意選択により保存料を含有することができる。

【0140】

注射可能な組成物は、無菌の注射可能な溶液、懸濁液又は分散液を即座に調製するための、無菌の水溶液、懸濁液又は分散液及び無菌の粉末を含むことができる。全ての実施形態において、この形態は、無菌でなければならず、且つ容易な注射針通過性が存在する程度の流体でなければならない。それは、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、任意選択により保存料を含めることにより、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対抗しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。考えられる一実施形態では、担体は、非水性又は実質的に非水性である。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の実施形態の場合に必要とされる粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの実施形態において、等張化剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中での使用によってもたらすことができる。

【0141】

無菌の注射溶液は、上で列記した種々の必要な他の成分と共に、必要量の活性化合物を適当な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、基本の分散媒体及び上で列挙した成分からの所望の他の成分を含有する無菌のビヒクルに、滅菌された様々な活性成分を組み込むことによって調製される。無菌の注射溶液の調製のための無菌粉末の実施形態では、好ましい調製方法は、予め滅菌濾過されたその溶液から活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末を生じさせる真空乾燥及びフリーズドライの手法である。

【0142】

徐放性又は持続放出性製剤は、消化管内の体液と接触している活性化合物の制御された放出を行い、且つ血漿中の活性化合物に関して実質的に一定且つ有効なレベルを提供するためにも調製され得る。例えば、放出は、溶解、拡散及びイオン交換の１つ以上によって制御することができる。さらに、徐放性アプローチは、消化管内の可飽和経路又は制限経路を介した吸収を増強し得る。例えば、化合物は、この目的のために、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は両方の混合物と、任意選択により好適な界面活性剤とのポリマーマトリックスに埋め込まれ得る。埋め込みとは、これに関連して、ポリマーのマトリックス中に微粒子を組み込むことを意味することができる。制御放出製剤は、既知の分散又はエマルジョンコーティング技術を介する分散微粒子又は乳化微小液滴のカプセル化によっても得られる。

【0143】

吸入による投与では、本発明の化合物は、好適な噴射剤を使用して、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレー提供の形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルの実施形態では、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器又は注入器で使用するための例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、ラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。

【0144】

本明細書で開示される化合物は、注射による（例えば、ボーラス注射又は連続注入による）非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、保存料を添加した単位剤形（例えば、アンプル又は多用量容器）で提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンなどの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。

【0145】

非経口投与のための医薬製剤には、水溶性形態の化合物水溶液が含まれる。さらに、化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、脂肪油又は合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。任意選択により、懸濁液は、化合物の溶解度を増加させ、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする好適な安定剤又は薬剤も含有し得る。代わりに、本発明の組成物は、使用前に好適なビヒクル（例えば、無菌のパイロジェンフリー水）で構成するための粉末形態であり得る。

【0146】

本明細書で開示される化合物は、坐薬又は停留浣腸（例えば、従来の坐薬基剤を含有する）などの直腸用組成物中に製剤化することもできる。先述した製剤に加えて、化合物は、デポ剤として製剤化することもできる。このような長時間作用の製剤は、注入（例えば、皮下又は筋肉内）によって又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマー若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）又はイオン交換樹脂で製剤化することができ、或いは難溶性誘導体、例えば難溶性の塩として製剤化することができる。

【0147】

特に、本明細書に開示される化合物は、デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態において、又は単独で若しくは賦形剤との混合物のカプセル若しくはオビュール剤において、又は香味剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤若しくは懸濁液の形態において経口、口腔内又は舌下投与され得る。そのような液体調製物は、懸濁剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。化合物は、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下又は冠動脈内に注射することもできる。非経口投与のために、化合物は、溶液を血液と等張にするために、他の物質、例えば塩又はマンニトール若しくはグルコースなどの糖アルコールを含有することができる無菌水溶液の形態で最もよく使用される。

【0148】

獣医学的使用のために、本明細書に開示される化合物は、通常の獣医学的な実践に従い、適切に許容される製剤として投与される。獣医は、特定の動物に最も適切な投与計画及び投与経路を容易に決定することができる。

【0149】

いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ関連障害の治療において、本明細書に開示される化合物を単独で、又はそのような疾患の治療のために従来使用される別の薬剤若しくは介入と組み合わせて使用する、そのような治療に必要な全ての成分をキットにパッケージ化することができる。具体的には、本発明は、本明細書に開示される化合物、並びに前記薬剤の送達可能な形態を調製するための緩衝液及び他の成分を含む薬剤、並びに／又はそのような薬剤を送達するための器具、並びに／又は本明細書に開示される化合物との併用療法で使用される任意の薬剤、並びに／又は薬剤と共にパッケージ化された疾患の治療のための説明書のパッケージ化されたセットを含む、疾患の治療介入で使用するキットを提供する。説明書は、印刷された紙又はコンピュータ可読の磁気若しくは光学媒体などの任意の有形媒体に固定されるか、又はインターネットを介してアクセス可能なワールドワイドウェブのページなどのリモートコンピュータのデータソースを参照する説明書であり得る。

【0150】

「治療有効量」は、治療される対象の現存する症状を治療するか、進行を防止するか、又は軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、「治療有効用量」は、所望の効果をもたらす化合物の量を指す。例えば、好ましい一実施形態では、治療有効量の、本明細書に開示される化合物は、対照と比較してＫＲＡＳ活性を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％又は少なくとも９０％減少させる。

【0151】

投与する化合物の量は、治療される対象、対象の年齢、健康、性別及び体重、同時治療の種類（存在する場合）、疾患の重症度、所望の効果の性質、治療の様式及び頻度並びに処方する医師の判断に依存し得る。投与の頻度は、動脈の酸素圧力に対する薬力学的効果にも依存し得る。しかしながら、最も好ましい投与量は、必要以上の実験を行うことなく、当業者によって理解及び決定できるような量を個々の対象に合わせて調整することができる。これは、通常、標準用量の調節（例えば、患者が軽量体重である場合の用量の低減）を含む。

【0152】

個々の必要性は、変化するが、化合物の有効量の最適範囲の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。本明細書において特定される状態及び障害の治療的又は予防的治療におけるヒトへの投与では、例えば、本発明の化合物の典型的な投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ又は少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ、且つ好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下、４０ｍｇ／ｋｇ以下、３０ｍｇ／ｋｇ以下、２０ｍｇ／ｋｇ以下又は１０ｍｇ／ｋｇ以下であり得、それらは、例えば、約２．５ｍｇ／日（０．５ｍｇ／ｋｇ×５ｋｇ）～約５０００ｍｇ／日（５０ｍｇ／ｋｇ×１００ｋｇ）であり得る。例えば、化合物の投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０７ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０９ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約３ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日又は約１００ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日であり得る。このような用量は、単回用量で投与され得るか又は複数回用量に分割され得る。

【0153】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の使用方法
本開示は、ＲＡＳ媒介性細胞シグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を、有効量の、本明細書に開示される１つ以上の化合物と接触させることを含む方法を提供する。ＲＡＳ媒介性シグナル伝達の阻害は、当技術分野で知られる広範囲の種々の方法によって評価し、実証することができる。非限定的な例として、（ａ）ＲＡＳのＧＴＰａｓｅ活性の減少；（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の減少又はＧＤＰ結合親和性の増加；（ｃ）ＧＴＰのＫｏｆｆの増加又はＧＤＰのＫｏｆｆの減少；（ｄ）ｐＭＥＫ、ｐＥＲＫ又はｐＡＫＴレベルの減少など、ＲＡＳ経路下流のシグナル伝達分子のレベルの減少；及び／又は（ｅ）Ｒａｆを含むが、これに限定されない下流のシグナル伝達分子へのＲＡＳ複合体の結合の減少を示すことが挙げられる。上記の１つ以上を決定するために、キット及び市販のアッセイを利用することができる。

【0154】

本開示は、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ変異（例えば、がん）によって引き起こされた状態を含むが、これらに限定されない疾患状態を治療するために本開示の化合物又は医薬組成物を使用する方法も提供する。

【0155】

いくつかの実施形態では、がんを治療する方法が提供され、この方法は、本明細書に開示される化合物を含む前述の医薬組成物のいずれかの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの変異によって媒介される。様々な実施形態において、がんは、膵臓がん、大腸がん又は肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、胆のうがん、甲状腺がん及び胆管がんである。

【0156】

いくつかの実施形態では、本開示は、障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、前記方法は、対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定することと、対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有すると決定される場合、治療有効量の、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容されるその塩を対象に投与することとを含む。

【0157】

開示される化合物は、足場非依存性の細胞増殖を阻害し、したがって腫瘍の転移を阻害する可能性を有する。したがって、別の実施形態では、本開示は、腫瘍転移を阻害するための方法を提供し、この方法は、有効量の、本明細書に開示される化合物を投与することを含む。

【0158】

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、血液悪性腫瘍（例えば、血液、骨髄及び／又はリンパ節を冒すがん）でも同定されている。したがって、特定の実施形態は、血液悪性腫瘍の治療を必要とする患者への開示される化合物の投与（例えば、医薬組成物の形態において）に関する。そのような悪性腫瘍としては、白血病及びリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）及び／又は他の白血病などの疾患の治療に使用することができる。他の実施形態では、化合物は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫の全てのサブタイプなどのリンパ腫の治療に有用である。様々な実施形態において、化合物は、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫及びワルデンストレームマクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍の治療に有用である。

【0159】

腫瘍又はがんがＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ変異を含むかどうかの決定は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することにより、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列を評価することにより、又は推定ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ変異タンパク質の特徴を評価することにより行うことができる。野生型のヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの配列は、当技術分野で知られている（例えば、アクセッション番号ＮＰ２０３５２４）。

【0160】

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳヌクレオチド配列中の変異を検出する方法は、当業者に知られている。これらの方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応－制限断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応－一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、変異対立遺伝子特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰジェノタイピングアッセイ、高分解能溶融アッセイ及びマイクロアレイ分析が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、サンプルは、リアルタイムＰＣＲにより、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ変異について評価される。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ遺伝子中の特定の領域（例えば、エクソン２及び／又はエクソン３）の直接配列決定法を使用して同定される。この手法は、配列決定される領域における全ての可能性がある変異を同定する。

【0161】

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質中の変異を検出する方法は、当業者に知られている。これらの方法としては、変異タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）を用いるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ変異体の検出、タンパク質電気泳動及びウェスタンブロッティング並びに直接のペプチド配列決定が挙げられるが、これらに限定されない。

【0162】

腫瘍又はがんがＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ変異を含むかどうかを決定する方法は、種々のサンプルを使用することができる。いくつかの実施形態では、サンプルは、腫瘍又はがんを有する対象から採取される。いくつかの実施形態では、サンプルは、新鮮な腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、凍結した腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、血中循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、細胞溶解物に処理される。いくつかの実施形態では、サンプルは、ＤＮＡ又はＲＮＡに処理される。

【0163】

本開示は、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質がん、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定形奇形腫、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、大腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、骨線維性組織球腫、胆のうがん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、心臓腫瘍、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇がん及び口腔がん、肝臓がん、上皮内小葉がん（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部がん、中線管がん、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇及び口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、腎盂及び尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小児の異常がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん又はウイルス誘発がんなどのがんに罹患した対象の治療に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非がん性過剰増殖性障害の治療に関する。

【0164】

いくつかの実施形態では、治療法は、肺がんを治療することに関し、この方法は、有効量の上記の化合物（又はそれを含む医薬組成物）のいずれかを、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば腺がん、扁平上皮細胞肺がん又は大細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは、小細胞肺がんである。開示される化合物によって治療可能な他の肺がんには、腺管腫瘍、カルチノイド腫瘍及び未分化がん腫が含まれるが、これらに限定されない。

【0165】

本開示は、タンパク質を、有効量の本開示の化合物と接触させることにより、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質の活性を調節する方法をさらに提供する。調節により、タンパク質の活性を阻害するか又は活性化させることができる。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質を有効量の本開示の化合物と溶液中で接触させることにより、タンパク質の活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、目的のタンパク質を発現する細胞、組織又は器官を接触させることにより、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物を対象に投与することにより、限定されないが、げっ歯類及び哺乳類（例えば、ヒト）を含む対象の体内でタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、調節のパーセントは、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を超える。いくつかの実施形態では、阻害のパーセントは、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を超える。

【0166】

いくつかの実施形態では、本開示は、細胞中でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記細胞を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの前記細胞中での活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物と接触させることによる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、組織内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記組織を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの前記組織内での活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物と接触させることによる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、器官内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記器官を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの前記器官内での活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物と接触させることによる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、動物体内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記動物を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの前記動物体内での活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物と接触させることによる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物の体内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの前記哺乳動物体内での活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物と接触させることによる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトの体内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記ヒトを、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの前記ヒト体内での活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物と接触させることによる方法を提供する。本開示は、そのような治療を必要とする対象の体内において、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ活性によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。

【0167】

併用療法：
本開示は、他の経路若しくは同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤又はさらに標的酵素の重複するセットが本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される、併用療法の方法も提供する。一態様では、そのような治療は、相乗的又は相加的な治療効果を提供するために、本開示の１つ以上の化合物と、化学療法剤、治療抗体及び放射線治療との組み合わせを含むが、これらに限定されない。

【0168】

現在、多くの化学療法剤が当技術分野で知られており、本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、血管形成阻害剤及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤及び非ペプチド小分子（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシレート）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カーフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）及びアドリアマイシン並びに化学療法剤のホストである。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮＴＭ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメルアミン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロルエタミン、酸化メクロルエタミン塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジンなどのピリミジンアナログ、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎；フロリン酸などの葉酸補充薬；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。

【0169】

また、好適な化学療法細胞コンディショナーとして含まれるのは、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するために作用する、例えばタモキシフェン、（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（フェアストン）を含む抗エストロゲンなどの抗ホルモン剤；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ルプロリド及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；並びにクロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどのプラチナアナログ；ビンブラスチン；プラチナ；エトポサイド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）である。

【0170】

必要に応じて、本開示の化合物又は医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツマブ、１７－Ｎ－アリールアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、アモナフォド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞サイクル非特異的抗腫瘍剤、ジクロロ酢酸、ジスコーダーモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エクセアテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェスロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメクソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルヴェン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミデ、ナフォクシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポーパウ、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパチタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフル－ウラシル、テモダール、テセタキセル、トリプラチン・テトラ硝酸塩、トリス（２－クロロエチル）アミントロキサシタビン、ウラムスティン、ヴァディメザン、ヴィンフルニン、ＺＤ６１２６又はゾスキダルなどの一般的に処方される抗がん薬と組み合わせて使用することができる。

【0171】

本開示は、哺乳動物の異常な細胞成長を阻害するために又は過剰増殖性障害を治療するために、放射線療法と組み合わせて、本明細書で提供する化合物又は医薬組成物を使用する方法にさらに関する。放射線療法を施すための手法は、当技術分野で知られており、これらの手法は、本明細書に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本開示の化合物の投与は、本明細に記載のように決定することができる。

【0172】

放射線療法は、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法及び永続的又は一時的な組織内小線源治療を含むが、これらに限定されない、いくつかの方法の１つ又は方法の組合せによって施すことができる。「小線源療法」という用語は、本明細書で使用される場合、腫瘍又は他の増殖性組織疾患部位又はその付近で体内に挿入された、空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、放射性同位元素（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２及びＬｕの放射性同位元素）への曝露を含むことが意図されているが、これらに限定されない。本開示の細胞コンディショナーとして使用するための好適な放射線源は、固体及び液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５などの放射性核種又は光子、ベータ粒子、ガンマ線若しくは他の治療線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質は、放射性核種の任意の溶液、例えばＩ－１２５若しくはＩ－１３１の溶液から作製される流体であり得るか、又は放射性流体は、Ａｕ－１９８、Ｙ－９０などの固体放射性核種の微小粒子を含む好適な流体のスラリーを使用して製造され得る。さらに、放射性核種は、ゲル又は放射性のマイクロスフィアとして具体化することができる。

【0173】

本開示の化合物又は医薬組成物は、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻止剤又はオートファジー阻害剤から選択される１つ以上の物質の一定量と組み合わせて使用することができる。ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロテイナーゼ９）阻害剤及びＣＯＸ－１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管形成剤は、本明細書に記載の開示化合物及び医薬組成物と共に使用することができる。

【0174】

抗血管形成剤には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ及びベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例として、アレコキシブ、バルデコキシブ及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号パンフレット、国際公開第９６／２７５８３号パンフレット、欧州特許第０８１８４４２号明細書、欧州特許第１００４５７８号明細書、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット、国際公開第９８／０３５１６号パンフレット、国際公開第９８／３４９１８号パンフレット、国際公開第９８／３４９１５号パンフレット、国際公開第９８／３３７６８号パンフレット、国際公開第９８／３０５６６号パンフレット、欧州特許第６０６０４６号明細書、欧州特許第９３１７８８号明細書、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット、国際公開第９９／５２９１０号パンフレット、国際公開第９９／５２８８９号パンフレット、国際公開第９９／２９６６７号パンフレット、国際公開第１９９９００７６７５号パンフレット、欧州特許第１７８６７８５号明細書、欧州特許第１１８１０１７号明細書、米国特許出願公開第２００９００１２０８５号明細書、米国特許第５８６３９４９号明細書、米国特許第５８６１５１０号明細書及び欧州特許第０７８０３８６号明細書に記載され、これらの全てが参照により全体として本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性を殆ど又は全く有していないものである。より好ましくは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわちＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２及びＭＭＰ－１３）に対してＭＭＰ－２及び／又はＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。本開示で有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２－３５５５及びＲＳ１３－０８３０である。

【0175】

本発明の化合物は、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチン、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、亜ヒ酸、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフォルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、エトポシドリン酸塩、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フドラビンリン酸塩、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガミシン、ジメラシル／オテラシル／テガフルの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－Ｎ１、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ－１ａ、天然インターフェロンガンマ－１ｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスティム、レンチナン硫酸塩、レトロゾール、ロイコサイトアルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスティム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスティム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパーガゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギアンチチモサイトポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント、レニウムＲｅ １８６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３ Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム－８９塩化物、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、ナチュラル、ウベニメックス膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、黒色腫ライセートワクチン、バルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスティマラマー又はゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デクスアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（日本薬品開発株式会社）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオティピック１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオティピックＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多型性上皮ムチンイットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ １７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍崩壊物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性メラノーマ細胞溶菌液ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）又はバルスポダールなどの他の抗がん薬との併用療法でも使用され得る。

【0176】

本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ阻害剤と共にさらに使用され得る。以下の特許及び特許出願に記載の他の化合物は、併用療法において使用することができる：米国特許第６，２５８，８１２号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１０５０９１号明細書、国際公開第０１／３７８２０号パンフレット、米国特許第６，２３５，７６４号明細書、国際公開第０１／３２６５１号パンフレット、米国特許第６，６３０，５００号明細書、同第６，５１５，００４号明細書、同第６，７１３，４８５号明細書、同第５，５２１，１８４号明細書、同第５，７７０，５９９号明細書、同第５，７４７，４９８号明細書、国際公開第０２／６８４０６号パンフレット、同第０２／６６４７０号パンフレット、同第０２／５５５０１号パンフレット、同第０４／０５２７９号パンフレット、同第０４／０７４８１号パンフレット、同第０４／０７４５８号パンフレット、同第０４／０９７８４号パンフレット、同第０２／５９１１０号パンフレット、同第９９／４５００９号パンフレット、同第００／５９５０９号パンフレット、同第９９／６１４２２号パンフレット、米国特許第５，９９０，１４１号明細書、国際公開第００／１２０８９号パンフレット及び同第００／０２８７１号パンフレット。

【0177】

いくつかの実施形態では、併用は、少なくとも１つの抗血管形成剤と組み合わせた本発明の組成物を含む。薬剤は、インビトロで合成により調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種並びにそれらの組合せ及び抱合体を含むが、これらに限定されない。薬剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節因子、毒素であり得るか、又はより一般的には、その標的を阻害又は刺激（例えば、受容体若しくは酵素の活性化又は阻害）するように作用し得、それにより細胞死を促進するか又は細胞増殖を停止し得る。

【0178】

例示的な抗血管形成剤には、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ－Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）又はＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ又は可溶性ＶＥＧＦ受容体若しくはそのリガンド結合領域に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）及び抗ＶＥＧＦ受容体薬（例えば、それに特異的に結合する、抗体又は抗原結合領域）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらに又はそれらの受容体、例えばＴｉｅ２／Ｔｅｋ）及び抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が含まれる。本発明の医薬組成物は、特異的に結合し、増殖因子の活性を阻害する１種以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域又は可溶性受容体）、例えば受容体「ｃ－ｍｅｔ」に特異的に結合する肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、分散因子としても知られる）のアンタゴニスト及び抗体又は抗原結合領域などを含むこともできる。

【0179】

他の抗血管形成剤には、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（Ｃｅｒｅｔｔｉら、米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号明細書；米国特許第６，４１３，９３２号明細書）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域又は可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号明細書を参照されたい）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭジスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗら、米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号明細書）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体及び／若しくは抗エフリン抗体又は抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号明細書；同第５，７２８，８１３号明細書；同第５，９６９，１１０号明細書；同第６，５９６，８５２号明細書；同第６，２３２，４４７号明細書；同第６，０５７，１２４号明細書及びそれらの特許ファミリーのメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）並びにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が含まれる。

【0180】

さらなる抗血管形成／抗腫瘍剤には、以下のものが含まれる：ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンギチド．（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ ７７０６２２）；ペガプタニブ八ナトリウム、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；アルファスタチン（Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ）、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｍ－ＰＧＡ、（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、米国特許第５７１２２９１号明細書）；イロマスタット、（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、米国特許第５８９２１１２号明細書）；エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、米国特許第５７９２７８３号明細書）；バタラニブ、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２－メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＴＬＣ ＥＬＬ－１２、（Ｅｌａｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）；酢酸アネコルタブ、（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ、（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ－７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗Ｖｎ Ｍａｂ、（Ｃｒｕｃｅｌｌ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）ＤＡＣ：抗血管新生剤、（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｃａｎａｄａ）；アンギオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）、（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ－２５５０、（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ、日本）；ＳＵ－０８７９、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ－７９７８７、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、欧州特許第９７００７０号明細書）；ＡＲＧＥＮＴ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ－Ｓｔｅａｌｔｈ、（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノゲンＥ断片、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管新生阻害薬、（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ－１６３５、（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ－２３６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ－５６７、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管新生阻害薬、（Ｔｒｉｐｅｐ、Ｓｗｅｄｅｎ）；マスピン、（そーせいグループ株式会社、日本）；２－メトキシエストラジオール、（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ－６８２０３－００、（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）；ベネフィン、（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ－９３、（株式会社ツムラ、日本）；ＴＡＮ－１１２０、（武田薬品工業株式会社、日本）；ＦＲ－１１１１４２、（藤沢薬品工業株式会社、日本、ＪＰ０２２３３６１０）；血小板因子４、（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、欧州特許第４０７１２２号明細書）；血管内皮増殖因子アンタゴニスト、（Ｂｏｒｅａｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管新生阻害薬、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ ７８４、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ ６４７、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代、（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；遺伝子療法、網膜症、（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ ７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ１、（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｔａｌｙ）；血管新生阻害薬、（Ａｌｃｈｅｍｉａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ＶＥＧＦアンタゴニスト、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ ８８、（Ｐｒｏｇｅｎ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＡＶＥ ８０６２、（味の素株式会社、日本）；ＡＳ １４０４、（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；エンドスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ １６１、（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；アンジオスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；２－メトキシエストラジオール、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ ６４７４、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ ９９３５、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ ２１７１、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントリゾール、（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；遺伝子に基づくワクチン、ＶＥＧＦ－２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ １０３、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）；ＰＸ ４７８、（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ－グアニジン、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミンＣ、（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ ７８２０、（エーザイ株式会社、日本）；ＣＹＣ ３８１、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、血管新生、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤阻害薬、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ－１アルファ阻害薬、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；アンギオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）、（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６、（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ ３１３７２、（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ ２２８６、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＣＰ ８６８５９６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ ５６４９５９、（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ ５４７６３２、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ ６３３（麒麟麦酒株式会社、日本）；薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンジネックス、（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１０、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ ９９３、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ、（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子－アルファ阻害薬、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ、ＵＳＡ）；ＳＵ １１２４８、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１８、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６、（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、Ｃｈｉｎａ）；Ｓ－３ＡＰＧ 、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ１、（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害薬、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ １１６、（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ ７０６、（Ｓａｎｋｙｏ、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチナーゼＡＣ、（ＩＢＥＸ、Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ １４７０、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、武田薬品工業株式会社、日本及びＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ １３９２５、（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；テトラチオモリブデン酸塩、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ １００、（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）ＣＶ ２４７、（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ ７３２、（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）、（日本新薬株式会社、日本）；ＲＧ １３５７７、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ ３６０、（Ｗｉｌｅｘ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ ４６１０、（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；がん療法、（Ｍａｒｉｎｏｖａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ヘパラナーゼ阻害薬、（ＩｎＳｉｇｈｔ、Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ ３１０６、（Ｋｏｌｏｎ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ホノキオール、（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫ ＣＤＫ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ Ａｎｇｉｏ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ ２２９５６１、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ ３００、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ １１０２、（Ｔａｉｓｈｏ、日本）；ＶＥＧＦ受容体調節剤、（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＡ）；ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；バソスタチン、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ－１、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＴＺ ９３、（株式会社ツムラ、日本）；タムスタチン、（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；切断可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）、（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ－２リガンド、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；及びトロンボスポンジン１阻害薬、（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）。

【0181】

オートファジー阻害剤としては、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型又は１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ並びにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）を含むが、これに限定されない、タンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はｓｉＲＮＡも使用され得る。

【0182】

がんの治療で使用でき、本発明の１つ以上の化合物と組み合わせて使用できる、さらなる薬学的に活性な化合物／薬剤としては、エポエチンアルファ；ダルベポエチンアルファ；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ １０２；ＡＭＧ ３８６；ＡＭＧ ４７９；ＡＭＧ ６５５；ＡＭＧ ７４５；ＡＭＧ ９５１；及びＡＭＧ ７０６又はこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0183】

特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、化学療法剤と併用して投与される。好適な化学療法剤は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンオレルビン）などの天然産物、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、自らのアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を取り除くＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及びアナログ、メルファラン並びにクロラムブシル）などの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ジナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びアナログ並びにストレプトゾシン）、トラゼン－ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗剤、ピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン及びシタラビン）、プリンアナログ及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン及びレトロゾール）及び白金配位錯体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸アピシダン、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５及びパノビノスタット）、ｍＴｏｒ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、ザリプシス）ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）及び黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴＯ３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ１６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８）、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリフォシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害薬（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃ１／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））及びＢＣＬ－２アンタゴニストを含み得る。他の化学療法剤としては、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブ又は上記の任意のアナログ若しくは誘導変異体が挙げられ得る。

【0184】

本発明の化合物は、当業者によく知られている放射線療法、ホルモン療法、手術及び免疫療法と組み合わせても使用され得る。

【0185】

特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、ステロイドと併用して投与される。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニソン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトル、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド並びにそれらの塩及び／又は誘導体を含み得るが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の化合物は、悪心を治療する追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせても使用され得る。悪心の治療に使用することができる薬剤の例としては、ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；及びプロクロルペラジン；又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0186】

本発明の化合物は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫ又はＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲシグナル伝達経路を中断させるか又は阻害する追加の薬学的に活性な化合物と組み合わせても使用され得る。他のそのような組合せにおいて、追加の薬学的に活性な化合物は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。本開示の化合物又は医薬組成物は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、Ｍｃｌ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤並びにモノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１及び抗ＯＸ４０剤を含む免疫療法、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞並びにＢｉＴＥから選択されるある量の１つ以上の物質と組み合わせても使用され得る。

【0187】

ＥＧＦＲ阻害剤としては、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤又は特異的アンチセンスヌクレオチド若しくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤としては、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ザルツムマブ、ニモツズマブ及びマツズマブが挙げられる。ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストとしては、ゲフィチニブ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）及び最近ではラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ）が挙げられる。例えば、Ｙａｎ Ｌ、ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５；３９（４）：５６５－８及びＰａｅｚ Ｊ Ｇ、ｅｔ．ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。

【0188】

小分子ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、以下の特許公報に記載されているＥＧＦＲ阻害剤及び前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的に許容される全ての塩及び溶媒和物のいずれかが挙げられる：１９９２年１２月３０日に公開された欧州特許出願公開第５２０７２２号明細書；１９９３年１０月２０日に公開された欧州特許出願公開第５６６２２６号明細書；１９９６年１０月３１日に公開された国際公開第９６／３３９８０号パンフレット；１９９８年５月５日に発行された米国特許第５，７４７，４９８号明細書；１９９６年１０月３日に公開された国際公開第９６／３０３４７号パンフレット；１９９７年８月６日に公開された欧州特許出願公開第７８７７７２号明細書；１９９７年８月２１日に公開された国際公開第９７／３００３４号パンフレット；１９９７年８月２１日に公開された国際公開第９７／３００４４号パンフレット；１９９７年１０月２３日に公開された国際公開第９７／３８９９４号パンフレット；１９９７年１２月３１日に公開された国際公開第９７／４９６８８号パンフレット；１９９８年４月２２日に公開された欧州特許出願公開第８３７０６３号明細書；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３４号パンフレット；１９９７年１０月２３日に公開された国際公開第９７／３８９８３号パンフレット；１９９５年７月２７日に公開された国際公開第９５／１９７７４号パンフレット；１９９５年７月２７日に公開された国際公開第９５／１９９７０号パンフレット；１９９７年４月１７日に公開された国際公開第９７／１３７７１号パンフレット；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３７号パンフレット；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３８号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８１号パンフレット；１９９８年１月２９日に公開された独国特許出願ＤＥ１９６２９６５２号明細書；１９９８年８月６日に公開された国際公開第９８／３３７９８号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９５年１１月１５日に公開された欧州特許出願公開第６８２０２７号明細書；１９７年１月２３日に公開された国際公開第９７／０２２６６号パンフレット；１９９７年７月３１日に公開された国際公開第９７／２７１９９号パンフレット；１９９８年２月２６日に公開された国際公開第９８／０７７２６号パンフレット；１９９７年９月２５日に公開された国際公開第９７／３４８９５号パンフレット；１９９６年１０月１０日に公開された国際公開第９６／３１５１０’号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４４９号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４５０号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４５１号パンフレット；１９９５年４月１３日に公開された国際公開第９５／０９８４７号パンフレット；１９９７年５月２９日に公開された国際公開第９７／１９０６５号パンフレット；１９９８年４月３０日に公開された国際公開第９８／１７６６２号パンフレット；１９９８年８月４日に発行された米国特許第５，７８９，４２７号明細書；１９９７年７月２２日に発行された米国特許第５，６５０，４１５号明細書；１９９７年８月１２日に発行された米国特許第５，６５６，６４３号明細書；１９９９年７月１５日に公開された国際公開第９９／３５１４６号パンフレット；１９９９年７月１５日に公開された国際公開第９９／３５１３２；１９９９年２月１８日に公開された国際公開第９９／０７７０１及び１９９２年１１月２６日に公開された国際公開第９２／２０６４２。小分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ８（１２）：１５９９－１６２５に記載のいずれかのＥＧＦＲ阻害剤が含まれる。

【0189】

抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドにより、ＥＧＦＲ活性化を部分的又は完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体又は抗体断片が含まれる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例には、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ ７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ、Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ、Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１２３６－１２４３に記載されているものが含まれる。したがって、ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ、１９９９、前出）若しくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ－８５０８）又はその結合特異性を有する抗体若しくは抗体フラグメントであり得る。

【0190】

ＭＥＫ阻害剤には、ＣＩ－１０４０、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ＲＤＥＡ１１９、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＡＲＲＹ－４３８１６２及びＰＤ－３２５９０１が含まれるが、これらに限定されない。

【0191】

ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマニン、国際公開第０６／０４４４５３号パンフレットに記載の１７－ヒドロキシワートマニンアナログ、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ ０９４１としても知られ、国際公開第０９／０３６，０８２号パンフレット及び国際公開第０９／０５５，７３０号パンフレットに記載がある）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５又はＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても知られ、国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載がある）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（国際公開第２００８／０７０７４０号パンフレットに記載がある）、ＬＹ２９４００２（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン）、ＰＩ １０３ヒドロクロリド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノールヒドロクロリド）、ＰＩＫ ７５（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能であるＮ’－［（１Ｅ）－（６－ブロモイイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－Ｎ，２－ジメチル－５－ニトロベンゼンスルホノ－ヒドラジドハイドロクロリド）、ＰＩＫ ９０（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能であるＮ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド）、ＧＤＣ－０９４１ビスメシレート（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（４－メタンスルホニル－ピペラジン－１－イルメチル）－４－モルホリン－４－イル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジンビスメシレート）、ＡＳ－２５２４２４（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メト－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン）及びＴＧＸ－２２１（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン）、ＸＬ－７６５及びＸＬ－１４７が含まれるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリフォシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、パロミド５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７及びＡＥＺＳ－１３６が含まれる。

【0192】

ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２）、３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３８５（Ｐｔ．２）、３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９１，１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、国際公開第０５０１１７００号パンフレット）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号明細書；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ（２００４）Ｊ Ｎｕｔｒ．１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ）、３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリフォシン（例えば、Ａｋｔの膜局在を妨げる；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０（１５）、５２４２－５２，２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質アナログ（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １３，７８７－９７）；及びトリシリビン（ＴＣＮ若しくはＡＰＩ－２又はＮＣＩ識別子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４，４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0193】

ＴＯＲ阻害剤には、ＡＰ－２３５７３、ＣＣＩ－７７９、エベロリムス、ＲＡＤ－００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合型ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０及びトリン１を含む）を含む阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。ＦＫＢＰ１２エンハンサーにおける他のＴＯＲ阻害剤；以下のものを含むラパマイシン及びその誘導体：ＣＣＩ－７７９（テムシロリムス）、ＲＡＤ００１（エベロリムス；国際公開第９４０９０１０号パンフレット）及びＡＰ２３５７３；ラパログ、例えば国際公開第９８／０２４４１号パンフレット及び国際公開第０１／１４３８７号パンフレットで開示されているもの、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４又はＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９とも呼ばれる）、４０－エピ－（テトラゾリト）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）、３２－デオキソラパマイシン、１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン及び国際公開第０５００５４３４号パンフレットで開示されている他の誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号明細書、国際公開第９４／０９０１０１号パンフレット、国際公開第９２／０５１７９号パンフレット、米国特許第５，１１８，６７７号明細書、米国特許第５，１１８，６７８号明細書、米国特許第５，１００，８８３号明細書、米国特許第５，１５１，４１３号明細書、米国特許第５，１２０，８４２号明細書、国際公開第９３／１１１１３０号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９４／０２４８５号パンフレット、国際公開第９５／１４０２３号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９５／１６６９１号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット及び米国特許第５，２５６，７９０号明細書で開示されている誘導体；リン含有ラパマイシン誘導体（例えば、国際公開第０５０１６２５２号パンフレット）；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体（例えば、米国仮特許出願第６０／５２８，３４０号明細書）。

【0194】

ＭＣｌ－１阻害剤としては、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの重要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍進行及び従来の化学療法だけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的化療法に対する耐性と密接に関連している。

【0195】

ＳＨＰ阻害剤としては、ＳＨＰ０９９が挙げられるが、これに限定されない。

【0196】

プロテアソーム阻害剤としては、カイプロリス（登録商標）（カルフィルゾミブ）、ベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。

【0197】

免疫療法としては、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤＬ－１剤、抗ＣＴＬＡ－４剤、抗ＬＡＧ１剤及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0198】

モノクローナル抗体としては、ダラザレックス（登録商標）（ダラツムマブ）、ハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）、リツキサン（登録商標）（リツキシマブ）、ルセンティス（登録商標）（ラニビズマブ）及びアイリーア（登録商標）（アフリベルセプト）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0199】

免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節性薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスは、サリドマイド及びそのアナログ（レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラスト）を含む。

【0200】

例示的な抗ＰＤ－１抗体及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１０（１）：１８６－１９２（２００７）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７－１７６１（２００７）及びＫｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６号明細書（国際公開第２００６／１２１１６８Ａ１号パンフレット）に記載され、これらのそれぞれは、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。以下のものが含まれる：Ｙｅｒｖｏｙ（商標）（イピリムマブ）又はトレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４に対する）、ガリキシマブ（Ｂ７．１に対する）、ＢＭＳ－９３６５５８（ＰＤ－１に対する）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１に対する）、ＡＭＰ２２４（Ｂ７ＤＣに対する）、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂ７－Ｈ１に対する）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｂ７－Ｈ１に対する）、ＭＥＤＩ－５７０（ＩＣＯＳに対する）、ＡＭＧ５５７（Ｂ７Ｈ２に対する）、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）、ＩＭＰ３２１（ＬＡＧ－３に対する）、ＢＭＳ－６６３５１３（ＣＤ１３７に対する）、ＰＦ－０５０８２５６６（ＣＤ１３７に対する）、ＣＤＸ－１１２７（ＣＤ２７に対する）、抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（ＯＸ４０Ｌに対する）、アタシセプト（ＴＡＣＩに対する）、ＣＰ－８７０８９３（ＣＤ４０に対する）、ルカツムマブ（ＣＤ４０に）、デカツズマブ（ＣＤ４０に対する）、ムロモナブ－ＣＤ３（ＣＤ３に対する）、イピルムマブ（ＣＴＬＡ－４に対する）。免疫療法は、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）及び二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）も含む。

【0201】

特定の実施形態では、本発明の化合物は、抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて使用される。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（又はその抗原結合抗体断片）は、配列番号１～６（ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３の順で表す）の１、２、３、４、５又は６つ全てのＣＤＲアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（又はその抗原結合抗体断片）は、配列番号１～６の６つ全てのＣＤＲアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（又はその抗原結合抗体断片）は、（ａ）配列番号７における重鎖可変領域アミノ酸配列又は１つ若しくは２つのみのアミノ酸が異なるか又は少なくとも若しくは約７０％の配列同一性を有するその変異体配列、又は（ｂ）配列番号８における軽鎖可変領域アミノ酸配列又は１つ若しくは２つのみのアミノ酸が異なるか又は少なくとも若しくは約７０％の配列同一性を有するその変異体配列を含む。例示的な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（又はその抗原結合抗体断片）は、配列番号７における重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号８における軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。他の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（又はその抗原結合抗体断片）は、（ａ）配列番号９の重鎖アミノ酸配列又は１つ若しくは２つのみのアミノ酸が異なるか又は少なくとも若しくは約７０％の配列同一性を有するその変異体配列；又は（ｂ）配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列又は１つ若しくは２つのみのアミノ酸が異なるか又は少なくとも若しくは約７０％の配列同一性を有するその変異体配列を含む。例示的な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（又はその抗原結合抗体断片）は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。

【0202】

本開示は、抗ＰＤ－１抗体（又はその抗原結合部分）をコードする核酸配列をさらに提供する。例示的な態様では、抗体は、配列番号１１～１６（ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３の順で表す）の核酸によってコードされる１、２、３、４、５又は６つ全てのＣＤＲを含む。別の例示的な態様では、抗体は、配列番号１１～１６の核酸によってコードされる６つ全てのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（又はその抗原結合部分）は、（ａ）配列番号１７又は１、２、３、４、５若しくは６つのみの核酸が異なるか又は少なくとも若しくは約７０％、８５％、９０％若しくは９５％の配列同一性を有するその変異体配列によってコードされる重鎖可変領域、又は（ｂ）配列番号１８又は１、２、３、４、５若しくは６つのみの核酸が異なるか又は少なくとも若しくは約７０％、８５％、９０％若しくは９５％の配列同一性を有するその変異体配列によってコードされる軽鎖可変領域を含む。例示的な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（又はその抗原結合部分）は、配列番号１７によってコードされる重鎖可変領域及び配列番号１８によってコードされる軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（又はその抗原結合部分）は、（ａ）配列番号１９又は１、２、３、４、５若しくは６つのみの核酸が異なるか又は少なくとも若しくは約７０％、８５％、９０％若しくは９５％の配列同一性を有するその変異体配列によってコードされる重鎖、又は（ｂ）配列番号２０又は１、２、３、４、５若しくは６つのみの核酸が異なるか又は少なくとも若しくは約７０％、８５％、９０％若しくは９５％の配列同一性を有するその変異体配列によってコードされる軽鎖を含む。例示的な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（又はその抗原結合部分）は、配列番号１９によってコードされる重鎖及び配列番号２０によってコードされる軽鎖を含む。

【0203】

ＧＩＴＲアゴニストとしては、米国特許第６，１１１，０９０ｂｏｘ．ｃ号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレット及び同第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載があるＧＩＴＲ融合タンパク質などのＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）又は例えば米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、国際公開第２００５／００７１９０号パンフレット、国際公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、国際公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、国際公開第９９／４０１９６号パンフレット、国際公開第２００１／０３７２０号パンフレット、国際公開第９９／２０７５８号パンフレット、国際公開第２００６／０８３２８９号パンフレット国際公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書、及び国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載がある抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0204】

本明細書に記載される化合物は、治療される状態に応じて、本明細書で開示される薬剤又は他の好適な薬剤と組み合わせて使用され得る。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、上記の他の薬剤と同時投与されることになる。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時に又は別々に投与される。この併用投与は、同じ投与形態の２つの薬剤の同時投与、別々の投与形態の同時投与及び別々の投与を含み得る。すなわち、本明細書に記載される化合物及び上記薬剤のいずれかを同じ投与形態で一緒に製剤化し、同時投与することができる。代わりに、本開示の化合物及び上記の薬剤のいずれかを同時に投与することができ、ここで、両方の薬剤は、別々の製剤中に存在している。別の代替では、本開示の化合物に引き続いて、上記の薬剤のいずれかを投与し得るか又はそれとは逆の順序で投与し得る。別々の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本開示の化合物及び上記の任意の薬剤は、数分の間隔、又は数時間の間隔、又は数日の間隔で投与される。

【0205】

本発明の１つの態様として、別々に投与され得る薬学的に活性な化合物の組合せにより、疾患／状態を治療することが検討されているため、本発明は、別々の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることにさらに関する。キットは、２つの別々の医薬組成物：本発明の化合物及び第２の医薬化合物を含む。キットは、分割されたボトル又は分割された金属箔の袋など、別々の組成物を収容するための容器を含む。容器の別の例としては、注射器、箱及びバッグが挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、別々の成分の使用のための説明書を含む。キット形態は、別々の成分が好ましくは異なる投与形態（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合又は組合せの個々の成分の用量設定が処方する医療専門家により所望される場合に特に有利である。

【実施例】

【0206】

実施例１ ４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン、５ ４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン、６ ４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及び１３（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの絶対配置は、共結晶化に基づいて割り当てられた。中間体Ｃ及びＧの絶対配置は、実施例１、５、６及び１３などのこれらの中間体から調製された分子の共結晶化に基づいて割り当てられた。

【0207】

実施例１
４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化46】

【0208】

工程１：２，５，６－トリクロロニコチンアミド（中間体Ａ）。１，１’－カルボニルジイミダゾール（４０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２，５，６－トリクロロニコチン酸（５０．７ｇ、２２４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に少量ずつ加え、添加の間ガス放出が止まるようにした。得られた混合物を５分間撹拌し、続いて家庭用真空装置で脱気し、窒素でフラッシングした。得られた混合物を５０℃に６０分間加熱し、続いてトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、最初の体積の半分に濃縮した。得られた混合物を０℃に冷却し、水酸化アンモニウム（６０ｍＬ、４３７ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。反応物を室温で１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を９：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中で懸濁させ、濾過した。濾過された固体を回収し、残留している母液を部分的に蒸発させて最初の体積の半分にし、０℃に冷却し、濾過した。濾過された固体の２つの収集物を合わせて、２，５，６－トリクロロニコチンアミドを得た。

【0209】

工程２：２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（中間体Ｂ）。ＴＦＨ（４ｍＬ）中の３－アミノ－２－ブロモ－４－ピコリン（３６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）のスラリーにＤＣＭとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｉｕｓ、ＭＯ）（７９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーをアルゴンで２分間脱気し、続いて２－プロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、５．４０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｉｕｓ、ＭＯ）を加えた。得られた溶液を６０℃で１７時間加熱し、続いて加熱を止め、反応物を室温まで冷却させた。反応混合物を水（１０ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１４－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：１５１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0210】

工程３：２，５，６－トリクロロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド。ＴＨＦ（４６ｍＬ）中の２，５，６－トリクロロニコチンアミド（中間体Ａ、３．１０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の－７８℃スラリーに塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ溶液、７．４ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。得られたスラリーを６０℃で３．５時間加熱し、続いて加熱を止め、反応物を－７８℃に冷却した。トリエチルアミン（６．０ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）に続いて２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（中間体Ｂ、２．１２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレで加えた。得られたスラリーを室温まで温め、１時間撹拌し、続いて水（１２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）との間で分配した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を９：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ中で懸濁させ、濾過した。濾過した固体を回収して、２，５，６－トリクロロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．３１（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：４００．９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0211】

工程４：（Ｍ）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体Ｃ）。ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の２，５，６－トリクロロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（４．７１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２３．５ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。１０分後、氷浴を取り外し、得られた溶液を室温でさらに３０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１１％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、アトロプ異性体の混合物として６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：３６５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0212】

６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンアトロプ異性体（５５．１ｇ）の混合物をＳＦＣ（ＡＤ、２５０×５０ｍｍ、５μｍ、５０％ ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１８０ｇ／分、１０２ｂａｒ）により精製して、２つのピークを得た：ピーク１（（Ｐ）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、２２．１ｇ、＞９９％ ｅｅ）及びピーク２（（Ｍ）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、２３．２ｇ、＞９９％ ｅｅ）。

【0213】

工程５：（Ｍ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体Ｄ）。１，４－ジオキサン（５７ｍＬ）／水（１．７ｍＬ）中の（Ｍ）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体Ｃ、４．４０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（２．５３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ；Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＫＯＡｃ（９．４６ｇ、９６ｍｍｏｌ）及び（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．８８２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で曝気し、続いて９０℃で２時間撹拌した。追加の（２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．５ｇ）を加え、反応混合物をさらに１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄白色フォームとして（Ｍ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た（４．０３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、収率７９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．５０－８．５５（ｍ，１Ｈ）７．３７－７．４６（ｍ，１Ｈ）７．０６－７．１７（ｍ，４Ｈ）２．８１（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ －１１２．８７（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：４２４．９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0214】

工程６：（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。アセトニトリル（６ｍＬ）中の（Ｍ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体Ｄ、１．０８ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、三塩化ホスホリル（０．２８４ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３３ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をヒートブロックから取り出し、（２Ｒ，５Ｓ）－１－Ｂｏｃ－２，５－ジメチルピペラジン（０．５４５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ；ＡｓｔａＴｅｃｈ Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ）及びＤＩＰＥＡ（１．３２８ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～７０％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（８６１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率５５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４５－８．５２（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４－７．２１（ｍ，４Ｈ）４．９０－５．０６（ｍ，１Ｈ）４．３４－４．６９（ｍ，１Ｈ）４．０３－４．２０（ｍ，１Ｈ）３．７８－４．０１（ｍ，２Ｈ）３．４６－３．６５（ｍ，１Ｈ）２．６３－２．８０（ｍ，１Ｈ）２．０３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）１．５２（ｓ，９Ｈ）１．２５－１．３１（ｍ，６Ｈ）１．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ －１１２．５１（ｂｒ ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６２１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0215】

工程７：４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。２，２，２－トリフルオロ酢酸（１１ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８６１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。ＤＣＭ（７ｍＬ）中の得られた油、ＤＩＰＥＡ（０．７２４ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、２．７７ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として４－（（２Ｓ，５Ｒ．Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（５６２ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、収率７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４４－８．５３（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０４－７．２２（ｍ，４Ｈ）６．５２－６．７１（ｍ，１Ｈ）６．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．７５－５．８４（ｍ，１Ｈ）５．０２－５．２１（ｍ，１Ｈ）４．２９－４．５３（ｍ，１Ｈ）３．４６－４．０９（ｍ，４Ｈ）２．６３－２．７５（ｍ，１Ｈ）２．０３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）１．３９－１．４９（ｍ，３Ｈ）１．２４－１．３６（ｍ，３Ｈ）１．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）１．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ －１１２．５２（ｓ，１Ｆ），－１１２．４８（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５７４．８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0216】

実施例２
４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化47】

【0217】

工程１：４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－ｔｅｒｔ－ブチル。２５０ｍＬの丸底フラスコを、アセトニトリル（９１ｍＬ）中の（Ｍ）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体Ｃ、６．６５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）に続いて亜リン酸オキシクロリド（２．６ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）で充填した。得られた混合物を８０℃で３０分間撹拌し、続いて真空中で濃縮して、茶色固体として（Ｍ）－４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。粗製の茶色固体をさらに精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽）：３８３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0218】

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｍ）－４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）の混合物に（２Ｒ，５Ｓ）－１－Ｂｏｃ－２，５－ジメチルピペラジン（４．２９ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を氷水（８０ｍＬ）に加え、１５分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（４．７０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、収率４６．０％）。濾液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体としてさらなる標題の化合物を得た（５．５１ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、収率５３．９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２３－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．５７（ｍ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－１．１８（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽）：５６１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0219】

工程２：４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｅ）。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５１ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮して、（Ｍ）－６，７－ジクロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽）：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0220】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の上記の（Ｍ）－６，７－ジクロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（８．６ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）に塩化アクリロイル（０．８ｍＬ、９．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。その水溶液に飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、茶色油を得た。粗製の茶色油をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色フォームとして（Ｍ）－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（４．６６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、収率９２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４６－８．５４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１４．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．０９－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽）：５１５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0221】

工程３：４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。５０ｍＬの丸底フラスコに４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｅ、１８８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１１４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１７９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）を２滴の水と共に加えた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１０％ ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含む）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率７．４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．８４（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．８０（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１５．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２６６．２Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽）：５９１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0222】

実施例３
４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化48】

【0223】

１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中の４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｅ、３．０７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（２－アミノ－６－フルオロフェニル）ボロン酸ピナコールエステル（１．５５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ、Ｔｒｅｎｔｏｎ、ＮＪ）及び炭酸ナトリウム、無水、粉末（３．１６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物に水（２５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１０％ ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含む）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（１．８３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、収率５２．０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７－６．３５（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．９０（ｍ，２Ｈ），３．４７－４．２４（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．１６－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．０３－１．１１（ｍ，３Ｈ），０．８７－１．０３（ｍ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１６．０１－－１１５．３４（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽）：５９０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0224】

実施例４
４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化49】

【0225】

工程１：２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（中間体Ｆ）。ＤＣＭ（４８ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－５－フルオロ－ニコチン酸（４．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ）の混合物に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ溶液、１１．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）に続いて触媒量のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣を１，４－ジオキサン（４８ｍＬ）中で溶解させ、０℃に冷却した。水酸化アンモニウム溶液（２８～３０％ ＮＨ_３主成分、３．６ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタンの１：１混合物で希釈し、５分間撹拌し、続いて濾過した。濾過された固体を捨て、残留している母液を部分的に濃縮して最初の体積の半分にし、濾過した。濾過された固体をヘプタンで洗浄し、減圧オーブン（４５℃）中で一晩乾燥させて、２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：２１０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0226】

工程２：２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（中間体Ｆ、５．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の氷冷スラリーに塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ溶液、１４．４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。得られた混合物を７５℃で１時間加熱し、続いて加熱を止め、反応物を濃縮して最初の体積の半分にした。０℃に冷却した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（中間体Ｂ、３．５９ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレで滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて反応物を塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液の１：１混合物でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。この材料をさらに精製することなくその後の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0227】

工程３：（Ｍ）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体Ｇ）。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（９．２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５０．２ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５０％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、アトロプ異性体の混合物として７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８－８．５５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：－１２６．９０（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：３４９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0228】

７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンアトロプ異性体（６４８ｇ）の混合物をＳＦＣ（ＡＤ、１５０×５０ｍｍ、５μｍ、５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１８０ｇ／分、１０２ｂａｒ）により精製して、２つのピークを得た：ピーク１（Ｐ－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、２３０．６ｇ、＞９９％ ｅｅ）及びピーク２（（Ｍ）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、２２７．８ｇ、９７．１％ ｅｅ）。

【0229】

工程４：４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｈ）。トルエン（５４．５ｍＬ）中の（Ｍ）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体Ｇ、４．７５ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．７６ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）に続いて亜リン酸オキシクロリド（２．５４ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃に５０分間加熱した。反応物を真空中で濃縮して、茶色固体として（Ｍ）－４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得て、これを次の工程において直接的に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽）：３６７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0230】

粗製の（Ｍ）－４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンに、ＤＭＦ（１１３ｍＬ）に続いて（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．９２ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ）を加えた。溶液にＤＩＰＥＡ（１１．９ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。５分間撹拌した後、反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｍ ＬｉＣｌ及び塩水で希釈し、続いてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～８０％ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄橙色固体として（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（６．８５ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、収率９２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．１８－４．３８（ｍ，１Ｈ）３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．７８－３．９０（ｍ，１Ｈ）３．６４－３．７３（ｍ，１Ｈ）３．４５－３．６１（ｍ，１Ｈ）２．６０（ｄｔ，Ｊ＝１３．３７，６．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．９５（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）１．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）１．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，３Ｈ）１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１２８．２５（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽）：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0231】

工程５：４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－ｔｅｒｔ－ブチル。テフロン（登録商標）スクリューキャップを備えたドラムバイアルをＫＯＡｃ（０．３３０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルを密閉し、窒素により排気／再充填した。ジオキサン（４．２６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｈ、０．３６６ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、水（０．２ｍＬ）を加えた。反応物を９０℃に２分間加熱した。ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０４９ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）及び（２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．１８８ｇ、１．３４３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を加え、反応物を９０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０～６０％ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（０．３３６ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、収率８３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．５１－７．６０（ｍ，１Ｈ）７．２６－７．３８（ｍ，３Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ）４．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．２５－４．４２（ｍ，１Ｈ）４．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４４Ｈｚ，１Ｈ）３．６５－３．７５（ｍ，１Ｈ）３．４６－３．６３（ｍ，１Ｈ）２．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４８，６．７４Ｈｚ，１Ｈ）１．９５（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）１．１６－１．２０（ｍ，３Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１３．７２（ｍ，１Ｆ）－１２９．０４（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽）：６０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0232】

工程６：４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。ＤＣＭ（１１．１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３３５ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．６５ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得て、これをさらに精製することなく使用した。

【0233】

粗製の４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンをＤＣＭ（１５ｍＬ）中で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．４８４ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中１．１Ｍ溶液、０．４５３ｍＬ、０．４９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２０～８０％ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．１８４ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、収率５９．５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．３３－８．３９（ｍ，１Ｈ）７．５２－７．６０（ｍ，１Ｈ）７．２５－７．３９（ｍ，３Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．７７－６．９３（ｍ，１Ｈ）６．１４－６．２６（ｍ，１Ｈ）５．７１－５．８１（ｍ，１Ｈ）４．１１－４．９７（ｍ，４Ｈ）３．４８－３．９３（ｍ，２Ｈ）２．７１（ｔｄ，Ｊ＝６．２７，３．６３Ｈｚ，１Ｈ）１．９５（ｓ，３Ｈ）１．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ）１．１７－１．２８（ｍ，３Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）０．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１３．８８－－１１３．５４（ｍ，１Ｆ）－１２９．１９－－１２８．８６（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽）：５５９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0234】

実施例５
４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化50】

【0235】

工程１：４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－ｔｅｒｔ－ブチル。テフロン（登録商標）スクリューキャップを備えたドラムバイアルをＫＯＡｃ（０．３１５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルに蓋をかぶせ、窒素により排気／再充填した。ジオキサン（４．０８ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｈ、０．３５ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、水（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃に２分間加熱した。ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０４７ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）及び（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．２００ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ）を加え、反応物を９０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～６０％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（０．３７５ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、収率９４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．２４－７．３２（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｔ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．７６－４．８８（ｍ，１Ｈ）４．２６－４．４４（ｍ，１Ｈ）４．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３０Ｈｚ，１Ｈ）３．７６－３．８４（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｍ，１Ｈ）３．４１－３．６６（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ）１．９１（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｍ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１５．５５（ｍ，１Ｆ）－１２８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽）：６２１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0236】

工程２：４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。ＤＣＭ（１２．１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３７５ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．８０ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得て、これをさらに精製することなく使用した。

【0237】

粗製の４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンをＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（０．５２８ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中１．１Ｍ溶液、０．５４９ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の材料をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～８０％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製した。得られた生成物は、少量のビス－アシル化（ピペラジン窒素に加えてフェノールのヒドロキシ基のアシル化）された不純物を含有した。その材料をＴＨＦ（３ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）で処理した。反応混合物を１５分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．１７ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、収率４９．０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２６－８．３２（ｍ，１Ｈ）７．２４－７．３３（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．７８－６．９４（ｍ，１Ｈ）６．６５－６．７７（ｍ，２Ｈ）６．１６－６．２５（ｍ，１Ｈ）５．７３－５．８２（ｍ，１Ｈ）４．１０－４．９４（ｍ，４Ｈ）３．４５－３．９３（ｍ，２Ｈ）２．６５－２．７５（ｍ，１Ｈ）１．９１（ｓ，３Ｈ）１．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，３Ｈ）１．１９－１．３０（ｍ，３Ｈ）１．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１５．５９－－１１５．５１（ｍ，１Ｆ）－１２８．４９－－１２８．３８（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽）：５７５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0238】

実施例６
４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化51】

【0239】

工程１：４－（７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－ｔｅｒｔ－ブチル。テフロン（登録商標）スクリューキャップを備えたドラムバイアルを炭酸カリウム（０．１５２ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、（２－アミノ－６－フルオロフェニル）ボロン酸ピナコールエステル（０．１３２ｍＬ、０．５５５ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ、Ｔｒｅｎｔｏｎ、ＮＪ）、（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｈ、０．２７５ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）で充填した。バイアルに蓋をかぶせ、窒素により排気／再充填した。１，４－ジオキサン（１．６８ｍＬ）を加えた後、水（０．８４１ｍＬ）を加えた。反応混合物を事前に加熱された９０℃の油浴中において１６時間撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。相を混合し、有機層を分離した。水相を追加のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２０～１００％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色／橙色固体として（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－４－（７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（０．３ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、収率９６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．０７－７．１４（ｍ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．３４－６．４１（ｍ，１Ｈ）５．３７（ｓ，２Ｈ）４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．２５－４．４４（ｍ，１Ｈ）４．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．７７－３．８６（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．４８－３．６４（ｍ，１Ｈ）２．６６－２．７９（ｍ，１Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｓ，８Ｈ）１．４３－１．４９（ｍ，１Ｈ）１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ）１．２０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．８４，２．９０Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１４．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２８．６１Ｈｚ，１Ｆ）－１２７．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２８．６１Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽）：６２０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0240】

工程２：４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。ＤＣＭ（９．６８ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ，Ｍ）－４－（７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．４４ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の（Ｍ）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得て、これをさらに精製することなく使用した。

【0241】

粗製の（Ｍ）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンにＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。溶液を－２０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．４２３ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中１．１Ｍ溶液、０．３９６ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～８０％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製した。得られた黄色固体をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、１：１飽和ＮａＨＣＯ_３：水及び塩水で順次洗浄し、続いてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４－（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．１８４ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、収率６６．３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．２７－８．３２（ｍ，１Ｈ）７．２１－７．２４（ｍ，１Ｈ）７．０７－７．１４（ｍ，１Ｈ）６．７８－６．９２（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．３４－６．４１（ｍ，１Ｈ）６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５９，２．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．７３－５．７９（ｍ，１Ｈ）５．３７（ｓ，２Ｈ）４．１２－４．９１（ｍ，４Ｈ）３．４７－３．８９（ｍ，２Ｈ）２．６６－２．７８（ｍ，１Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）１．３３（ｔ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）１．１８－１．２９（ｍ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１４．３６－－１１４．１５（ｍ，１Ｆ）－１２７．２８－－１２７．０４（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽）：５７３．６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0242】

実施例７
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化52】

【0243】

工程１：４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－アミン。ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－５－アミノピリミジン（３．００ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）の溶液を、アルゴンを混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。２－プロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、９１．０ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｉｕｓ、ＭＯ）をシリンジで加えた後、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、続いてセライトのパッドに通して濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を回収し、真空中で濃縮して、４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－アミンを得た（３．４５ｇ）。この材料をさらに精製することなくその後の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：１８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0244】

工程２：２，５，６－トリクロロ－Ｎ－（（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）カルバモイル）ニコチンアミド。１，２－ジクロロエタン（４９ｍＬ）中の２，５，６－トリクロロニコチンアミド（中間体Ａ、３．３０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液を塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ溶液、１１．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で４５分間加熱し、続いて加熱を止め、反応物を真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル（４９ｍＬ）中で溶解させ、－１０℃に冷却し、アセトニトリル（５ｍＬ）中の４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－アミン（３．１５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレで加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣を温かい１０：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）中で懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２，５，６－トリクロロ－Ｎ－（（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．３０－１１．４６（ｍ，１Ｈ），９．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９５－９．０１（ｍ，１Ｈ），８．６５－８．７２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：４３０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0245】

工程３：６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体Ｊ）。ＴＨＦ（４９ｍＬ）中の２，５，６－トリクロロ－Ｎ－（（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（２．１０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の－２０℃溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、塩水で希釈し、３：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで抽出した。層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ中で懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して、６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １２．３３（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），２．９０－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：３９４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0246】

工程４：４－（６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｋ）。１５０ｍＬの丸底フラスコにアセトニトリル（５．０７ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体Ｊ、０．４００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（０．２３０ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、亜リン酸オキシクロリド（０．１１３ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加えた。フラスコを空冷式冷却器に装着し、続いて不活性（Ｎ_２）雰囲気下に３０分間置きながら混合物を撹拌し、８０℃で加熱した。この時点で反応を止め、混合物を熱浴から取り出し、室温まで冷却させた。反応混合物を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を混合物にゆっくりと加えた。次に、アセトニトリル（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－１－Ｂｏｃ－２，５－ジメチルピペラジン（０．４３５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の混合物を反応混合物にゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、全体の混合物を１０分間かけてゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラートを得た（０．４０２ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、収率６７．１％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５９０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0247】

工程５：４－（６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに１，４－ジオキサン（２．１２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｋ、０．２５０ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．１２５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２を混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。次に、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．０３１ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）に続いて２－フルロオロフェニルボロン酸（０．１１８ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）及び水（０．３ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を９０℃で１５分間撹拌し、加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラートを得た（０．２４５ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、収率８９％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６５０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0248】

工程６：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。１００ｍＬの丸底フラスコにＤＣＭ（３．６１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２３５ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．２６９ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を不活性（Ｎ_２）雰囲気下に置きながら３８℃で２．５時間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得て、これをさらに精製することなく合成の次の工程に直接的に取り入れた。

【0249】

６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンをジクロロメタン（３．６１ｍＬ）中で溶解させ、混合物を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．７５８ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を２分間撹拌した。塩化アクリロイル（０．０２９ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、白色固体として４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．１１０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、収率５０．４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．０７（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．４９－７．５６（ｍ，１Ｈ）７．２６－７．３５（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｔ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１Ｈ）６．７８－６．９１（ｍ，１Ｈ）６．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．２１Ｈｚ，１Ｈ）５．７３－５．７９（ｍ，１Ｈ）４．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．１４－４．２８（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．１６－３．２８（ｍ，２Ｈ）２．６６－２．８０（ｍ，２Ｈ）１．３２－１．３９（ｍ，３Ｈ）１．１９－１．２２（ｍ，１Ｈ）１．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．６３，２．７０Ｈｚ，６Ｈ）０．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６０４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0250】

実施例８
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化53】

【0251】

工程１：トリフルオロホウ酸（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）カリウム（中間体Ｌ）。水（７５ｍＬ）中のフッ化カリウム（４４．７ｇ、７７０ｍｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル（７５０ｍＬ）中の（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３０ｇ、１９２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）の懸濁液に加えた。混合物を２分間撹拌し、続いてＴＨＦ（３７５ｍＬ）中のＬ－（＋）－酒石酸（７２．２ｇ、４８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗により１０分間かけて加えた。混合物を機械式撹拌機により１時間激しく撹拌し、得られた懸濁液を濾過し、濾過された固体を少量のＴＨＦで洗浄した。固体を捨て、濾液を、固体が溶液から沈殿し始めるまで部分的に濃縮した。次に、混合物を－２０℃に冷却し、１６時間撹拌した。反応物をゆっくりと温め、２－プロパノール（２０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾過された固体を２－プロパノールで洗浄した。濾液を、懸濁液が形成されるまで再び部分的に濃縮し、続いて－２０℃に冷却し、さらに２０分間撹拌した。得られた懸濁液を２－プロパノールで希釈し、濾過し、濾過された固体を２－プロパノールで洗浄した。固体の２つのバッチを合わせて、トリフルオロホウ酸２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）カリウムを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．０７（ｑ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３０－６．３８（ｍ，２Ｈ）．

【0252】

工程２：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｍ）。１００ｍＬの丸底フラスコに１，２－ジクロロエタン（４．０６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｋ、０．４７９ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．２１ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を不活性（Ｎ_２）雰囲気下に置きながら７０℃で１時間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得て、これをさらに精製することなく合成の次の工程に直接的に取り入れた。

【0253】

６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンをＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．７０ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を２分間撹拌した。塩化アクリロイル（０．０６６ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加えた。混合物をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、続いて０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いる）により精製して、黄褐色固体として４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．３９７ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、収率９０％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５４４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0254】

工程３：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。１００ｍＬの丸底フラスコに１，４－ジオキサン（１．４０ｍＬ）中の４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｍ、０．１５２ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．０８２ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴンを混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。次に、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を９０℃で１０分間撹拌し、加熱した。次に、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のトリフルオロ（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸カリウム（中間体Ｌ、０．１８３ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）の混合物を反応混合物にゆっくりと加えた後、水（０．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、加熱した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄白色固体として４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．１１５ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、収率６６．４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２７Ｈｚ，１Ｈ）９．０５（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２０－７．２８（ｍ，１Ｈ）６．８４（ｔｄ，Ｊ＝１７．５２，１０．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．６４－６．７５（ｍ，２Ｈ）６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６９，２．１８Ｈｚ，１Ｈ）５．７３－５．８０（ｍ，１Ｈ）４．７５－４．９８（ｍ，２Ｈ）４．１４－４．３０（ｍ，１Ｈ）３．８０－３．９５（ｍ，２Ｈ）３．３９－３．５４（ｍ，１Ｈ）２．５６－２．７８（ｍ，２Ｈ）１．１９－１．３９（ｍ，６Ｈ）１．０３－１．１５（ｍ，６Ｈ）０．９５（ｂｒ ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６２０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0255】

実施例９
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化54】

【0256】

４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。１００ｍＬの丸底フラスコに１，４－ジオキサン（２．１１ｍＬ）中の４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｍ、０．２３０ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．１２４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴンを混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。次に、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．０３１ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を９０℃で１０分間撹拌し、加熱した。次に、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（２－アミノ－６－フルオロフェニル）ボロン酸ピナコールエステル（０．２００ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ、Ｔｒｅｎｔｏｎ、ＮＪ）の混合物を反応混合物にゆっくりと加えた後、水を６滴加えた。全体の反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、加熱した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．１５５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、収率５９．３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．０５（ｓ，１Ｈ）８．４５－８．４９（ｍ，１Ｈ）７．００－７．０９（ｍ，１Ｈ）６．７８－６．９１（ｍ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．３１（ｑ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５９，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）５．７２－５．７９（ｍ，１Ｈ）５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４０Ｈｚ，２Ｈ）４．７２－４．９５（ｍ，２Ｈ）４．０９－４．２４（ｍ，１Ｈ）３．８２－４．０１（ｍ，２Ｈ）３．４４－３．６１（ｍ，１Ｈ）２．７８－２．９４（ｍ，１Ｈ）２．５３－２．６８（ｍ，１Ｈ）１．１７－１．３７（ｍ，６Ｈ）１．０７（ｓ，６Ｈ）０．８７－１．０３（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0257】

実施例１０
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化55】

【0258】

工程１：２，６－ジクロロ－Ｎ－（（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）カルバモイル）－５－フルオロニコチンアミド。２５０ｍＬの丸底フラスコにＴＨＦ（７１．０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（中間体Ｆ、４．４５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１６．０ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを空冷式冷却器に装着し、混合物を８０℃で１時間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、（２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチノイル）カルバミッククロリドを得て、これをさらに精製することなく合成の次の工程に取り入れた。

【0259】

２５０ｍＬの丸底フラスコにテトラヒドロフラン（７１．０ｍＬ）中のイソシアン酸（２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチノイル）カルバモイル（前の工程からの粗製の材料）を加えた。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－アミン（４．０１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下して加えた。混合物を室温で１．５時間不活性（Ｎ_２）雰囲気下において撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として２，６－ジクロロ－Ｎ－（（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）カルバモイル）－５－フルオロニコチンアミドを得た（７．７４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、収率８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）９．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）３．２０－３．２８（ｍ，２Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：４１４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0260】

工程２：７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体Ｎ）。２５０ｍＬの丸底フラスコにＴＨＦ（４８．３ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－Ｎ－（（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）カルバモイル）－５－フルオロニコチンアミド（４．００ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を湿式の氷／水浴中において０℃に冷却した。次に、ＴＨＦ（１２．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、１Ｍ溶液を反応混合物に添加漏斗で５分間かけて滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を不活性（Ｎ_２）雰囲気下で１時間撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。さらなるＫＨＭＤＳ（０．５当量；６ｍＬ）を、出発材料の大部分が消費されるまで反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、続いて混合物をＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ（３：１）及び塩水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄褐色固体として７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た（２．５８ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、収率７０．９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １２．０３－１２．５２（ｍ，１Ｈ）８．９７－９．２３（ｍ，１Ｈ）８．２５－８．５８（ｍ，１Ｈ）２．８０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２２，６．５６Ｈｚ，２Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：３７８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0261】

工程３：４－（７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｏ）。１００ｍＬの丸底フラスコにアセトニトリル（７．９４ｍＬ）中の７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体Ｎ、０．３００ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８０ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、亜リン酸オキシクロリド（０．０８９ｍＬ、０．９５３ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加えた。フラスコを空冷式冷却器に装着し、不活性（Ｎ_２）雰囲気下に４５分間置きながら混合物を撹拌し、８０℃で加熱した。反応混合物を熱浴から取り出し、室温まで冷却させた。反応混合物を０℃に冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと加えた。次に、アセトニトリル（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－１－Ｂｏｃ－２，５－ジメチルピペラジン（０．２１３ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）の混合物を反応混合物にゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、全体の混合物を１時間かけて室温までゆっくりと温めた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ及び塩水で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄褐色固体として（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（０．２４７ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、収率５４．２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．１５（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，３Ｈ）４．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．６６－２．７２（ｍ，２Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）１．１０－１．１４（ｍ，３Ｈ）１．０９（ｓ，６Ｈ）０．９８－１．０４（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５７４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0262】

工程４：４－（１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに１，４－ジオキサン（２．５４ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｏ、０．２２５ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．１１５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２を混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。次に、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．０２９ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）に続いて２－フルロオロフェニルボロン酸（０．０６６ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）及び水（０．１ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を８０℃で４５分間撹拌し、加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄褐色固体として（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（０．２２５ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、収率９１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．０９（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．２２－７．２５（ｍ，３Ｈ）４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．２７－４．４０（ｍ，１Ｈ）４．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１０Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４８Ｈｚ，２Ｈ）３．４６－３．６１（ｍ，１Ｈ）２．６８－２．７７（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，３Ｈ）１．０９（ｓ，６Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６３４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0263】

工程５：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。１００ｍＬの丸底フラスコにＤＣＭ（３．３７ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２５ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．２６５ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を不活性（Ｎ_２）雰囲気下に置きながら３８℃で２．５時間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。この材料をさらに精製することなく合成の次の工程に直接的に取り入れた。

【0264】

粗製の１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンをジクロロメタン（３．３７ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。次に、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（０．７４４ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を２分間撹拌した。塩化アクリロイル（０．０２９ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加え、これを不活性（Ｎ_２）雰囲気下で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄褐色固体として４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．０７０ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、収率３３．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．０３（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．４３，４．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｑ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．１６－７．３０（ｍ，３Ｈ）６．７１－６．８４（ｍ，１Ｈ）６．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．００Ｈｚ，１Ｈ）５．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）４．６７－４．８９（ｍ，２Ｈ）４．０６－４．１９（ｍ，１Ｈ）３．７４－３．８５（ｍ，２Ｈ）２．６５（ｄｑ，Ｊ＝１２．７５，６．３９Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．６３，１．８７Ｈｚ，６Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５８８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0265】

実施例１１
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化56】

【0266】

工程１：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｐ）。１００ｍＬの丸底フラスコにＤＣＭ（３．３７ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｏ、０．５９０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．５３ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を不活性（Ｎ_２）雰囲気下に置きながら３８℃で１６時間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。この材料をさらに精製することなく合成の次の工程に直接的に取り入れた。

【0267】

粗製の７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンをＤＣＭ（３．３７ｍＬ）で希釈し、反応混合物を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（２．１５ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を２分間撹拌した。塩化アクリロイル（０．０８４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加えた。混合物をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、続いて０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いる）により精製して、黄褐色固体として４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．４７２ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、収率８７％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５２８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0268】

工程２：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。１００ｍＬの丸底フラスコに１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｐ、０．２１０ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．１１７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴンを混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．０２９ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を９０℃で１０分間撹拌し、加熱した。次に、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のトリフルオロ（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸カリウム（中間体Ｌ、０．１７３ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加えた後、水（０．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、加熱した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色固体として４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．１８０ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、収率７５．０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．２０（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，４．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．２２－７．３０（ｍ，１Ｈ）６．６５－６．９０（ｍ，３Ｈ）６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．５９，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）５．７２－５．７８（ｍ，１Ｈ）４．７３－４．９６（ｍ，２Ｈ）４．１３－４．２２（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．４１－３．５６（ｍ，１Ｈ）２．６２－２．７４（ｍ，２Ｈ）１．１９－１．３６（ｍ，６Ｈ）１．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．６３，１．４５Ｈｚ，６Ｈ）０．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６０４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0269】

実施例１２
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化57】

【0270】

４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。１００ｍＬの丸底フラスコに１，４－ジオキサン（２．３７ｍＬ）中の４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｐ、０．２５０ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．１３９ｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴンを混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。次に、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．０３５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を９０℃で１０分間撹拌し、加熱した。次に、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（２－アミノ－６－フルオロフェニル）ボロン酸ピナコールエステル（０．２２４ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ、Ｔｒｅｎｔｏｎ、ＮＪ）の混合物を反応混合物にゆっくりと加えた後、水を６滴加えた。全体の反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、加熱した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．１３８ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、収率４８．４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．０９（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．０７－７．１４（ｍ，１Ｈ）６．７８－６．９２（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｔ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６９，２．１８Ｈｚ，１Ｈ）５．７３－５．８０（ｍ，１Ｈ）５．３１（ｓ，２Ｈ）４．７６－４．９４（ｍ，２Ｈ）４．１５－４．２２（ｍ，１Ｈ）３．８２－３．９１（ｍ，２Ｈ）３．４５－３．５７（ｍ，１Ｈ）２．６７－２．７９（ｍ，２Ｈ）１．３０－１．３７（ｍ，３Ｈ）１．１８－１．２９（ｍ，３Ｈ）１．０５－１．０９（ｍ，６Ｈ）０．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６０３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0271】

実施例１３
（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化58】

【0272】

工程１：（Ｍ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。アセトニトリル（０．８ｍＬ）中の（Ｍ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体Ｄ、０．１４３ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、三塩化ホスホリル（０．０３８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７６ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をヒートブロックから取り出し、ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０７２ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ；Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｃｔ．、ＮＪ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７６ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～７０％ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、琥珀色油として（Ｍ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４５－８．５２（ｍ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０４－７．２０（ｍ，４Ｈ）４．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）４．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）３．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ）２．０４（ｓ，３Ｈ）１．５３（ｓ，９Ｈ）１．２５－１．３２（ｍ，６Ｈ）１．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ －１１２．６１（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６２１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0273】

工程２：（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。トリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）中の（Ｍ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０９ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、油として粗製の（Ｍ）－６－クロロ－４－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

【0274】

ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の粗製の（Ｍ）－６－クロロ－４－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン、ＤＩＰＥＡ（０．１７６ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．６７３ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄白色の蝋状固体として（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０３－７．２１（ｍ，４Ｈ）６．５８－６．７２（ｍ，１Ｈ）６．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）４．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）２．６４－２．７９（ｍ，１Ｈ）２．０４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）１．５８（ｂｒ ｓ，６Ｈ）１．１９－１．２５（ｍ，３Ｈ）１．０２－１．０９（ｍ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ －１１２．５８（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５７４．８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0275】

実施例１４
（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化59】

【0276】

工程１：（Ｍ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。亜リン酸オキシクロリド（０．３７ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．２７ｍＬ）中の（Ｍ）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．１７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、中間体Ｃ）及びＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を８０℃に１時間加熱し、続いて０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．７１ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（０．７０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を加えた。この混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３の冷溶液に注ぎ、１０分間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと塩水との間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～４０％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として（Ｍ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１．６５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、収率９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．５８－８．４７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．２７（ｍ，６Ｈ），１．０８－０．９７（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５６１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0277】

工程２：（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｑ）。バイアルに（Ｍ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１４．７ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（４．４ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと／ＮａＨＣＯ_３との間で分配し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の（Ｍ）－６，７－ジクロロ－４－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

【0278】

（Ｍ）－６，７－ジクロロ－４－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの残渣をＤＣＭ（１４．７ｍＬ）中で再溶解させた後、塩化アクリロイル（２．８０ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０～１００％ ｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得て（１．１８ｇ、収率７８％）、これをさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５１５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0279】

工程３：（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。バイアルに（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｑ、０．３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸カリウム（０．１５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、中間体Ｌ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．２８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコをＮ_２により排気及び再充填した後、１，４－ジオキサン（２．３０ｍＬ）及び水（０．５７ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間撹拌し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液３０～１００％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して０．２６ｇの粗製の材料を得て、これをさらに分取ＳＦＣ（溶離液２０％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、黄色固体として（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．１２ｇ、収率３４．３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６２（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１３．９１（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５９１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0280】

実施例１５
（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化60】

【0281】

（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。バイアルに（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｑ、０．３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（２－アミノ－６－フルオロフェニル）ボロン酸ピナコールエステル（０．１５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ、Ｔｒｅｎｔｏｎ、ＮＪ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．２８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコをＮ_２により排気及び再充填した後、１，４－ジオキサン（２．３０ｍＬ）及び水（０．５７ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間撹拌し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０～１００％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して粗製の材料を得て、これを、さらに分取ＳＦＣ（溶離液１５％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、黄色固体として（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．１７ｇ、収率４９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｍ １Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．４１（ｍ ６Ｈ），１．１１－１．０２（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１５．７３（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５９１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0282】

実施例１６
（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化61】

【0283】

工程１：（Ｍ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。亜リン酸オキシクロリド（０．３４ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０２ｍＬ）中の（Ｍ）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体Ｇ、１．０３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．６９ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を８０℃に１時間加熱し、続いて０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．５８ｍＬ、９．０７ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（０．６４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を加えた。この混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３の冷溶液に注ぎ、１０分間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと塩水との間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～４０％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として（Ｍ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１．３８ｇ、収率８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．１６（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．１，６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１４－０．９５（ｍ，６Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１２８．１０（ｓ，１Ｆ）； ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0284】

工程２：（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｒ）。バイアルに（Ｍ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１２．７ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３．７７ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３との間で分配し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗残渣として（Ｍ）－７－クロロ－４－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

【0285】

（Ｍ）－７－クロロ－４－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの残渣をジクロロメタン（１２．７ｍＬ）中で再溶解させ、塩化アクリロイル（２．４２ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ_３の間で分配し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０～１００％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得て（０．８８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、収率７０．０％）、これをさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：４９９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0286】

工程３：（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。バイアルに（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｒ、０．３０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．１０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．２９ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコをＮ_２により排気及び再充填した後、１，４－ジオキサン（２．３７ｍＬ）及び水（０．５９ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌し、続いて室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０～１００％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、橙色固体として（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．２０ｇ、収率６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２１（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１３．８３（ｄ，Ｊ＝３２Ｈｚ，１Ｆ），－１２８．９６（ｄ，Ｊ＝３２Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５５９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0287】

実施例１７
（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化62】

【0288】

（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。バイアルに（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｒ、０．３０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸カリウム（０．１５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、中間体Ｌ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．２８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコをＮ_２により排気及び再充填した後、１，４－ジオキサン（２．３０ｍＬ）及び水（０．５７ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間撹拌し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０～１００％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、橙色固体として（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．２１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．６６（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４２－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，４．０，１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．３９（ｍ，６Ｈ），１．０９－１．０３（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１５．６８（ｓ，１Ｆ），－１２８．３６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５７５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0289】

実施例１８
（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化63】

【0290】

（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。バイアルに（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｒ、０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、（２－アミノ－６－フルオロフェニル）ボロン酸ピナコールエステル（０．１５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ、Ｔｒｅｎｔｏｎ、ＮＪ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（２．０ｍｍｏｌ）を充填した。混合物をＮ_２で脱気し、水（１．０ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で２時間撹拌し、続いて室温に冷却し、ＳｉＯ_２に直接吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０～１００％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、橙色固体として（Ｍ）－４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．３０ｇ、収率８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１４．２７（ｄ，Ｊ＝３２Ｈｚ，１Ｆ），－１２６．９６（ｄ，Ｊ＝３２Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５７４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0291】

実施例１９
４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化64】

【0292】

工程１：４－（６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ）。１００ｍＬの丸底フラスコにアセトニトリル（３．８０ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体Ｊ、０．３００ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７３ｍＬ、０．９８９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、亜リン酸オキシクロリド（０．０８５ｍＬ、０．９１３ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加えた。フラスコを空冷式冷却器に装着し、不活性（Ｎ_２）雰囲気下に３０分間置きながら混合物を撹拌し、８０℃で加熱した。反応混合物を熱浴から取り出し、室温まで冷却させた。反応混合物を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を混合物にゆっくりと加えた。ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（０．２０４ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）の混合物を反応混合物にゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、全体の混合物を１０分間かけてゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄褐色固体として４－（６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（０．２３３ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、収率５１．９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．１５（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）４．２１－４．３０（ｍ，４Ｈ）３．６１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．５８，４．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．７０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５９０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0293】

工程２：４－（６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに１，４－ジオキサン（２．５４ｍＬ）中の４－（６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ、０．２２５ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．１１２ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２を混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．０２８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の後に２－フルオロフェニルボロン酸（０．０６４ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）及び水（０．１ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を８０℃で４５分間撹拌し、加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として４－（６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（０．２１９ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、収率８８％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６５０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0294】

工程３：４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。１００ｍＬの丸底フラスコにＤＣＭ（３．３７ｍＬ）中の４－（６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１９ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．２５１ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を不活性（Ｎ_２）雰囲気下に置きながら３８℃で２．５時間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－４－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。この材料をさらに精製することなく合成の次の工程に直接的に取り入れた。

【0295】

粗製の６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－４－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンをジクロロメタン（３．３７ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．７０６ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を２分間撹拌した。塩化アクリロイル（０．０２７ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色固体として４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．０８０ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率３９．３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．９９（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）７．４２－７．４８（ｍ，１Ｈ）７．１９－７．２７（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５９，１０．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５９，２．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，２．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）４．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６８Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６８，４．５６Ｈｚ，２Ｈ）２．６１－２．７２（ｍ，２Ｈ）１．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６０４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0296】

実施例２０
４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化65】

【0297】

工程１：４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｔ）。バイアルに４－（６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ、０．７６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６．４ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．９１ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと／ＮａＨＣＯ_３との間で分配し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗残渣として６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－４－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

【0298】

６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－４－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの残渣をジクロロメタン（６．４ｍＬ）中で再溶解させた後、塩化アクリロイル（１．７４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３との間で分配し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０～１００％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．５１ｇ、収率７３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５４４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0299】

工程２：４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。バイアルに４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｔ、０．２６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸カリウム（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、中間体Ｌ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．２３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコをＮ_２により排気及び再充填した後、１，４－ジオキサン（１．８ｍＬ）及び水（０．４７ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間撹拌し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０～６０％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．１３ｇ、収率４４．８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．６３（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９７－０．９０（ｍ，６Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１６．０５（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６２０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0300】

実施例２１
４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化66】

【0301】

４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。バイアルに４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｔ、０．２６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、（２－アミノ－６－フルオロフェニル）ボロン酸ピナコールエステル（０．１２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１．６ｍＬ）を充填した。混合物をＮ_２で脱気し、水（０．７ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で２時間撹拌し、続いて室温に冷却し、ＳｉＯ_２に直接吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０～６０％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．０４５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率１５．５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．１１－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，６Ｈ），１．１２－０．９３（ｍ，１２Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１６．３１（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６１９．６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0302】

実施例２２
４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化67】

【0303】

工程１：１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。１００ｍＬの丸底フラスコに１，４－ジオキサン（５．５６ｍＬ）中の７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体Ｎ、０．４２０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．３２７ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、（Ｎ_２）ガスを混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。次に、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．０８１ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を９５℃で１０分間撹拌し、加熱した。２－フルオロフェニルボロン酸（０．１８７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び水（０．１ｍＬ）を反応混合物に加えた。全体の混合物を９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た（０．２３５ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、収率４８．３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）９．１２（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．４８－７．５７（ｍ，１Ｈ）７．２０－７．３６（ｍ，３Ｈ）２．８８－３．０８（ｍ，２Ｈ）１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：４３８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0304】

工程２：４－（１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコにアセトニトリル（１．２０ｍＬ）中の１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１０５ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、亜リン酸オキシクロリド（０．０２７ｍＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加えた。フラスコを空冷式冷却器に装着し、次に不活性（Ｎ_２）雰囲気下に３０分間置きながら混合物を撹拌し、８０℃で加熱した。反応混合物を熱浴から取り出し、室温まで冷却させた。反応混合物を０℃に冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を混合物にゆっくりと加えた。次に、アセトニトリル（１ｍＬ）中の２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸（２Ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（０．０６４ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）の混合物を反応混合物にゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、全体の混合物を１０分間かけてゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、クロマトグラフィー（溶離液：０～７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として４－（１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（０．１０５ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、収率６９．０％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６３４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0305】

工程３：４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。１００ｍＬの丸底フラスコにＤＣＭ（１．９７ｍＬ）中の４－（１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１００ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１１８ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を不活性（Ｎ_２）雰囲気下に２．５時間置きながら３８℃で撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗残渣として１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－４－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。この材料をさらに精製することなく合成の次の工程に直接的に取り入れた。

【0306】

１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－４－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの残渣をジクロロメタン（１．９７ｍＬ）で希釈し、反応混合物を０℃に冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（０．３３１ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを２分間撹拌した。塩化アクリロイル（０．０１３ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄白色固体として４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．０８０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．１０（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝９．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３－７．３８（ｍ，３Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４８，１０．４７Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６９，１．９７Ｈｚ，１Ｈ）５．７３－５．７９（ｍ，１Ｈ）４．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）４．３０－４．４０（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５８，４．６６Ｈｚ，２Ｈ）２．５４－２．７９（ｍ，２Ｈ）１．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５８８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0307】

実施例２３
４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化68】

【0308】

工程１：４－（７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。亜リン酸オキシクロリド（０．３４ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．３ｍＬ）中の７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体Ｎ、０．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６９ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を８０℃に１時間加熱し、続いて０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．５８ｍＬ、９．０７ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（０．３０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を加えた。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３の冷溶液に注ぎ、１０分間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと塩水との間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～４０％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として４－（７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（０．５９ｇ、収率７８％）、これをさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５７４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0309】

工程２：４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｕ）。バイアルに４－（７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５．２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．５３ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ_３で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗残渣として７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－４－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

【0310】

７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－４－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの残渣をジクロロメタン（５．２ｍＬ）中で再溶解させ、塩化アクリロイル（２．４２ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ_３で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０～１００％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．４４ｇ、収率８２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１２７．６９（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５２８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0311】

工程３：４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。バイアルに４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｕ、０．２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸カリウム（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、中間体Ｌ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．２１ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコをＮ_２により排気及び再充填した後、１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌し、続いて室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０～６０％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．１３ｇ、収率４９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．６５（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１５．８９（ｓ，１Ｆ），－１２８．２３（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６０４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0312】

実施例２４
４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化69】

【0313】

４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。バイアルに４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ｕ、０．２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、（２－アミノ－６－フルオロフェニル）ボロン酸ピナコールエステル（０．１１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ、Ｔｒｅｎｔｏｎ、ＮＪ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、水（０．７ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１．４ｍＬ）を充填した。混合物を窒素で脱気し、９０℃で２時間撹拌し、続いて室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０～６０％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として４－（４－アクリロイル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た（０．１０ｇ、収率４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１５．２１（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，１Ｆ），－１２７．１８（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６０３．６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0314】

表２：化合物の生化学的活性及び細胞活性
表２における化合物に関して、以下のアッセイ条件を利用した：ヌクレオチド対交換アッセイ：Ｇ１２Ｃ及びＣ１１８Ａアミノ酸置換並びにＮ末端Ｈｉｓタグの両方を含有する、精製ＧＤＰ結合ＫＲＡＳタンパク質（ａａ １－１６９）を、化合物用量反応滴定を用いてアッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２及び０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中で５分間プレインキュベートした。化合物のプレインキュベーションに続いて、精製ＳＯＳタンパク質（ａａ ５６４－１０４９）及びＧＴＰ（Ｒｏｃｈｅ １０１０６３９９００１）をアッセイウェルに加え、さらに３０分間インキュベートした。ＳＯＳ媒介性ヌクレオチド交換の阻害の程度を決定するために、精製ＧＳＴタグ付きｃＲＡＦ（ａａ １－１４９）、ニッケルキレートＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＬ１０８Ｒ）及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎグルタチオンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６７６５３０２）をアッセイウェルに加え、５分間インキュベートした。次に、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）技術を使用して、アッセイプレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒで読み取り、４パラメータロジスティックモデルを使用してデータを分析し、ＩＣ_５０値を計算した。

【0315】

Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ１／２ ＭＳＤアッセイ：１０％ウシ胎児血清（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １６００００４４）及び１×ペニシリン－ストレプトマイシン－グルタミン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １０３７８０１６）を含有するＲＰＭＩ １６４０培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １１８７５０９３）中で、ＭＩＡ ＰａＣａ－２（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１４２０（商標））及びＡ５４９（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ－１８５（商標））細胞を培養した。化合物処理の１６時間前にＭＩＡ ＰａＣａ－２又はＡ５４９細胞を２５，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル細胞培養プレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。化合物用量－反応滴定を増殖培地で希釈し、細胞培養プレートの適当なウェルに加え、続いて３７℃、５％ＣＯ_２で２時間インキュベートした。化合物処理後、１０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ（Ｒｏｃｈｅ １１３７６４５４００１）で細胞を１０分間刺激し、氷冷ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｃａ^２＋又はＭｇ^２＋不含）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １４１９０１４４）で洗浄し、続いてプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ ４６９３１３２００１）及びホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ ４９０６８３７００１）を含有するＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ ７．５、１％ Ｉｇｅｐａｌ、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、１５０ｍＭ ＮａＣｌ及び０．５％ドデシル硫酸ナトリウム）中に溶解した。化合物処理溶解物中のＥＲＫ１／２のリン酸化を、Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ１／２ Ｗｈｏｌｅ Ｃｅｌｌ Ｌｙｓａｔｅキット（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋ１５１ＤＷＤ）を使用し、製造業者の手順書に従ってアッセイした。アッセイプレートをＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ６０００で読み取り、４パラメータロジスティックモデルを使用してデータを分析し、ＩＣ_５０値を計算した。

【0316】

下の表２における「－－」は、アッセイが行われなかったことを意味する。

【0317】

【表8】

【0318】

【表9】

【0319】

本発明は、好ましい実施形態に関連して説明されている。しかしながら、本発明は、開示される実施形態に限定されないことを理解すべきである。本明細書における本発明の実施形態の説明が与えられれば、当業者により様々な修正形態がなされ得ることが理解される。そのような修正形態は、以下の特許請求の範囲に包含される。

【配列表】

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