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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-11-29
(45)【発行日】2024-12-09
(54)【発明の名称】ＣＩＣ－１塩化物チャネル阻害剤の調製のためのプロセス
(51)【国際特許分類】
C07D 261/08 20060101AFI20241202BHJP
【ＦＩ】
C07D261/08 CSP
【請求項の数】
18
(21)【出願番号】P 2021569300
(86)(22)【出願日】2020-06-19
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-26
(86)【国際出願番号】 EP2020067065
(87)【国際公開番号】W WO2020254554
(87)【国際公開日】2020-12-24
【審査請求日】2023-06-19
(31)【優先権主張番号】19181262.7
(32)【優先日】2019-06-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】517438619
【氏名又は名称】エヌエムディー ファーマ エー／エス
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】ケリー，ニコラス
(72)【発明者】
【氏名】マッケンジー，マイケル，ジョン
【審査官】神谷 昌克
(56)【参考文献】
【文献】特許第７３１００７１（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】国際公開第２０１６／２０２３４１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Nippon Kagaku Kaishi，1972年，Vol.1972, No.8，pp.1452-1457，DOI:10.1246/nikkashi.1972.1452
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ【化1】
ｉ）式ＩＩ
【化2】
ならびに
ｉｉ）式Ｉの化合物が、反応混合物から単離される、
工程ａ）を含み、
式中、
－Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され；
－Ｒ２は、Ｃ１－５アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択され；
－Ｒ３は、重水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ３－５シクロアルキルおよびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され、そのそれぞれが任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されてよく；
－Ｒ５は、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ３－６シクロアルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ９で置換されるフェニルおよび任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ９で置換されるベンジルからなる群より選択され；
－Ｒ６は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択され；
－Ｒ７は、重水素、三重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、イソシアニド、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ３－５シクロアルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＯ－Ｃ１－３アルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＳ－Ｃ１－３アルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣＨ２－Ｏ－Ｃ１－３アルキルおよび任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣＨ２－Ｓ－Ｃ１－３アルキルからなる群より独立して選択され；
－Ｒ８は、重水素およびＦからなる群より独立して選択され；
－Ｒ９は、重水素、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦからなる群より独立して選択され；ならびに
－ｎは、０、１、２または３の整数である、
プロセス。
【請求項2】
Ｒ１が、ＣｌまたはＢｒである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
Ｒ２が、Ｃ１－５アルキルである、請求項１から２のいずれかに記載のプロセス。
【請求項4】
Ｒ３が、Ｆである、請求項１から３のいずれかに記載のプロセス。
【請求項5】
Ｒ４が、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＣ１－５アルキルである、請求項１から４のいずれかに記載のプロセス。
【請求項6】
Ｒ５が、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ１－５アルキルである、請求項１から５のいずれかに記載のプロセス。
【請求項7】
Ｒ６が、Ｈである、請求項１から６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項8】
ｎ＝０である、請求項１から７のいずれかに記載のプロセス。
【請求項9】
式ＩＩの化合物が、酸と反応される、請求項１から８のいずれかに記載のプロセス。
【請求項10】
式ＩＩの化合物が、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、塩酸および硫酸またはそれらの混合物からなる群より選択される酸と反応される、請求項１から９のいずれかに記載のプロセス。
【請求項11】
式ＩＩの化合物が、塩基と反応する、請求項１から１０のいずれかに記載のプロセス。
【請求項12】
工程ａ）ｉ）の反応時間が、１２時間～９６時間である、請求項１から１１のいずれかに記載のプロセス。
【請求項13】
式Ｉの化合物が、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルからなるリストから選択される有機溶媒からの結晶化により精製される、請求項１から１２のいずれかに記載のプロセス。
【請求項14】
式Ｉの化合物が、ＣＩＣ－１塩化物イオンチャネルの阻害剤である、請求項１から１３のいずれかに記載のプロセス。
【請求項15】
式Ｉの化合物が、
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパン酸；
２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；および
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸
からなる群から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載のプロセス。
【請求項16】
ｉ）式ＩＩＩ【化3】
ｉｉ）式ＩＶ
【化4】
ｉｉｉ）式ＩＩの化合物が、反応混合物から単離される
工程ｂ）をさらに含み、
式中、Ｒ１～Ｒ９およびｎが、請求項１において定義される通りである、請求項１から１５のいずれかに記載のプロセス。
【請求項17】
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピルアセテート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパノエート；
メチル２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
メチル２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
メチル（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピルアセテート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパノエート；
エチル２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
エチル２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
エチル（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピルアセテート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピルアセテート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパノエート；
メチル ２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
メチル ２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
メチル（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピルアセテート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパノエート；
エチル２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
エチル２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
エチル（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピルアセテート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；および
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート
からなる群より選択される、請求項１において定義される通りの式（ＩＩ）の化合物。
【請求項18】
医薬組成物の調製のためのプロセスであって、ｉ）請求項１から１６のいずれかのプロセスに記載の式Ｉの化合物を調製する工程であって、前記化合物が、
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパン酸；
２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；および
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸
からなる群より選択される、工程ならびに
ｉｉ）前記化合物を医薬組成物に処方する工程
を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、ＣＩＣ－１塩化物チャネル阻害剤の合成のための新規化学プロセスに関する。
【背景技術】
【0002】
本開示は、ＣＩＣ－１塩化物チャネル阻害剤である化合物を製造するための化学プロセスに関する。ＷＯ２０１６／２０２３４１において説明されるように、ＣＩＣ－１塩化物チャネル阻害剤は、重症筋無力症およびＡＬＳなどの神経筋障害の治療において、または神経筋遮断を逆転および／もしくは緩和することにおいて有用であり得る。
【発明の概要】
【0003】
神経筋障害の治療を開発するため、ＣＩＣ－１塩化物チャネル阻害剤の必要性がある。本開示は、式Ｉの化合物の調製のための新規の産業上利用可能なプロセスを提供する。式Ｉの化合物は、ＣＩＣ－１イオンチャネルを阻害し、本明細書に記載の生物学的モデルにおいて設定された化合物の調査により生成されたデータにより証明されるように、神経筋伝達を回復させることができる。したがって、これらの化合物は、疾患または神経筋遮断薬により引き起こされる神経筋接合部障害における筋力低下および筋倦怠感を治療または改善するために使用できる。
【0004】
一態様において、本開示は、式Ｉ
【0005】
【化1】
【0006】
の化合物の調製のための、
工程ａ）、
ｉ）式ＩＩ
工程ａ）、
ｉ）式ＩＩ
【0007】
【化2】
【0008】
の化合物を、酸または塩基と反応させること、
および
ｉｉ）反応混合物から式Ｉの化合物を単離すること
を含むプロセスを提供し、
式中、Ｒ１～Ｒ９およびｎは、本明細書において定義される通りである。
および
ｉｉ）反応混合物から式Ｉの化合物を単離すること
を含むプロセスを提供し、
式中、Ｒ１～Ｒ９およびｎは、本明細書において定義される通りである。
【0009】
本開示は、本明細書において定義される式ＩＩの新規化合物にさらに関する。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】パネルＡは、ヒトＣｌＣ－１チャネルを発現するＣＨＯ細胞の全細胞パッチにおいて電流を誘発するために使用される電圧プロトコルを説明する。パネルＢは、ヒトＣＩＣ－１チャネルを発現するパッチを当てたＣＨＯ細胞からの代表的な全細胞電流トレースを示す。電流を、パネルＡに示される電圧プロトコルを適用することにより誘発した。
【図2】パネルＡは、１００μＭのＣＩＣ－１阻害剤、９－アントラセンカルボン酸（９－ＡＣ、シグマＡ８９４０５）の適用前（円）および適用後（四角）のＣＩＣ－１発現ＣＨＯ細胞における定電流密度の代表的なＩ／Ｖプロットを示す。パネルＢは、１００μＭ ９－ＡＣの適用前（円）および適用後（四角）の、パネルＡにおいて説明されたものと同じＣＩＣ－１発現ＣＨＯ細胞からの瞬間テール電流密度のＩ／Ｖプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【0011】
定義
用語「Ｃ１－３アルキル」および「Ｃ１－５アルキル」は、分岐または非分岐の、それぞれ１～３または１～５の炭素原子を有するアルキル基を指し、メチル、エチル、プロプ－１－イル、プロプ－２－イル、２－メチル－プロプ－１－イル、２－メチル－プロプ－２－イル、２，２－ジメチル－プロプ－１－イル、ブト－１－イル、ブト－２－イル、３－メチル－ブト－１－イル、３－メチル－ブト－２－イル、ペント－１－イル、ペント－２－イルおよびペント－３－イルを含むが、これらに限定されない。
用語「Ｃ１－３アルキル」および「Ｃ１－５アルキル」は、分岐または非分岐の、それぞれ１～３または１～５の炭素原子を有するアルキル基を指し、メチル、エチル、プロプ－１－イル、プロプ－２－イル、２－メチル－プロプ－１－イル、２－メチル－プロプ－２－イル、２，２－ジメチル－プロプ－１－イル、ブト－１－イル、ブト－２－イル、３－メチル－ブト－１－イル、３－メチル－ブト－２－イル、ペント－１－イル、ペント－２－イルおよびペント－３－イルを含むが、これらに限定されない。
【0012】
用語「Ｃ２－５アルケニル」は、分岐または非分岐の、その２つが二重結合により接続される２～５の炭素原子を有するアルケニル基を指し、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニルおよびイソペンテニルを含むが、これらに限定されない。
【0013】
用語「Ｃ２－５アルキニル」は、分岐または非分岐の、その２つが三重結合により接続される２～５の炭素原子を有するアルキニル基を指し、エチニル、プロプ－１－イニル、プロプ－２－イニル、ブト－１－イニル、ブト－２－イニル、ブト－３－イニル、ブタ－１，３－ジイニル、ペント－１－イニル、ペント－２－イニル、ペント－３－イニル、ペント－４－イニル、ペンタ－２，４－ジイニルおよびペンタ－１，３－ジイニルを含むが、これらに限定されない。
【0014】
用語「Ｃ３－５シクロアルキル」および「Ｃ３－６シクロアルキル」は、それぞれ３～５または３～６の炭素原子を有し単環式または二環式の炭素環を含む基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【0015】
詳細な説明
本開示は、ＣＩＣ－１塩化物チャネル阻害剤である式Ｉの化合物の調製のための新規の産業利用可能なプロセスを提供する。本プロセスは、不純物のより良好な制御を可能にし、クロマトグラフ工程の必要性を低減または除去し、より高い収率を有し、それにより商品のより良好な費用を与える。
本開示は、ＣＩＣ－１塩化物チャネル阻害剤である式Ｉの化合物の調製のための新規の産業利用可能なプロセスを提供する。本プロセスは、不純物のより良好な制御を可能にし、クロマトグラフ工程の必要性を低減または除去し、より高い収率を有し、それにより商品のより良好な費用を与える。
【0016】
したがって、一態様において、本開示は、式Ｉ
【0017】
【化3】
【0018】
の化合物の調製のための、工程ａ）、
ｉ）式ＩＩ
ｉ）式ＩＩ
【0019】
【化4】
【0020】
の化合物を、酸または塩基と反応させること、
ならびに
ｉｉ）式Ｉの化合物を反応混合物から単離すること
を含むプロセスを提供し、
式中、
－Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される；
－Ｒ２は、Ｃ１－５アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択される；
－Ｒ３は、重水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ３－５シクロアルキルおよびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され、それぞれ任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されてよい；
－Ｒ５は、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ３－６シクロアルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ９で置換されるフェニルおよび任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ９で置換されるベンジルからなる群より選択される；
－Ｒ６は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択される；
－Ｒ７は、重水素、三重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、イソシアニド、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ３－５シクロアルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＯ－Ｃ１－３アルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＳ－Ｃ１－３アルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣＨ２－Ｏ－Ｃ１－３アルキルおよび任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣＨ２－Ｓ－Ｃ１－３アルキルからなる群より独立して選択される；
－Ｒ８は、重水素およびＦからなる群より独立して選択される；
－Ｒ９は、重水素、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦからなる群より独立して選択される；ならびに
－ｎは、０、１、２または３の整数である。
ならびに
ｉｉ）式Ｉの化合物を反応混合物から単離すること
を含むプロセスを提供し、
式中、
－Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される；
－Ｒ２は、Ｃ１－５アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択される；
－Ｒ３は、重水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ３－５シクロアルキルおよびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され、それぞれ任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されてよい；
－Ｒ５は、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ３－６シクロアルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ９で置換されるフェニルおよび任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ９で置換されるベンジルからなる群より選択される；
－Ｒ６は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択される；
－Ｒ７は、重水素、三重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、イソシアニド、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ３－５シクロアルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＯ－Ｃ１－３アルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＳ－Ｃ１－３アルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣＨ２－Ｏ－Ｃ１－３アルキルおよび任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣＨ２－Ｓ－Ｃ１－３アルキルからなる群より独立して選択される；
－Ｒ８は、重水素およびＦからなる群より独立して選択される；
－Ｒ９は、重水素、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦからなる群より独立して選択される；ならびに
－ｎは、０、１、２または３の整数である。
【0021】
一実施形態において、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒである。一実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌである。一実施形態において、Ｒ１は、Ｂｒである。
【0022】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－５アルキルである。一実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロプ－１－イル、プロプ－２－イル、２－メチル－プロプ－１－イル、２－メチル－プロプ－２－イル、２，２－ジメチル－プロプ－１－イル、ブト－１－イル、ブト－２－イル、３－メチル－ブト－１－イル、３－メチル－ブト－２－イル、ペント－１－イル、ペント－２－イルおよびペント－３－イルからなる群より選択される。一実施形態において、Ｒ２は、エチルである。一実施形態において、Ｒ２は、プロプ－１－イルである。一実施形態において、Ｒ２は、プロプ－２－イルである。一実施形態において、Ｒ２は、ブト－１－イルである。一実施形態において、Ｒ２は、２－メチル－プロプ－２－イルである。
【0023】
一実施形態において、Ｒ３は、重水素である。一実施形態において、Ｒ３は、Ｆである。
【0024】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ４は、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＣ１－５アルキルである。一実施形態において、Ｒ４は、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ３－５シクロアルキルで置換されるＣ１－５アルキルである。一実施形態において、Ｒ４は、Ｍｅである。一実施形態において、Ｒ４は、Ｅｔである。一実施形態において、Ｒ４は、－ＣＨ２Ｆである。一実施形態において、Ｒ５は、シクロプロピルである。
【0025】
一実施形態において、Ｒ５は、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ１－５アルキルである。一実施形態において、Ｒ５は、Ｍｅである。一実施形態において、Ｒ５は、Ｅｔである。一実施形態において、Ｒ５は、２－メチル－プロプ－２－イルである。
【0026】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ６は、重水素である。一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１－５アルキルである。一実施形態において、Ｒ６は、メチル、エチル、プロプ－１－イル、プロプ－２－イル、２－メチル－プロプ－１－イル、２－メチル－プロプ－２－イル、２，２－ジメチル－プロプ－１－イル、ブト－１－イル、ブト－２－イル、３－メチル－ブト－１－イル、３－メチル－ブト－２－イル、ペント－１－イル、ペント－２－イルおよびペント－３－イルからなる群より選択される。
【0027】
一実施形態において、Ｒ７は、重水素である。一実施形態において、Ｒ７は、Ｆである。一実施形態において、Ｒ７は、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ３－５シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ４は、Ｒ７で置換されるＣ１－５アルキルであり、Ｒ７は、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ３－５シクロアルキルである。
【0028】
一実施形態において、ｎは、０である。一実施形態において、ｎは、１である。一実施形態において、ｎは、２である。一実施形態において、ｎは、３である。
【0029】
一実施形態において、式ＩＩの化合物は、酸と反応する。一実施形態において、式ＩＩの化合物は、濃酸と反応する。一実施形態において、式ＩＩの化合物は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、塩酸および硫酸またはそれらの混合物から選択される酸、例えば、蟻酸と酢酸の混合物と反応する。一実施形態において、酸は、酢酸である。一実施形態において、酸は、蟻酸である。一実施形態において、酸は、濃酢酸である。一実施形態において、酸は、濃蟻酸である。一実施形態において、酸は、濃酢酸である。一実施形態において、酸は、濃蟻酸および濃酢酸の混合物である。
【0030】
一実施形態において、工程ａ）ｉ）は、７０℃～１４０℃、８０℃～１３０℃など、例えば９０℃～１２０℃の温度で実行される。
【0031】
一実施形態において、工程ａ）ｉ）の反応時間は、１２時間～９６時間、２４～７２時間など、例えば３６～６０時間である。
【0032】
一実施形態において、工程ａ）ｉ）において使用される酸の量は、出発原料１グラムあたり３ｍＬ～出発原料１グラムあたり１５ｍＬである。
【0033】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、水を加えることおよび有機溶媒中に生成物を抽出することにより反応混合物から単離される。一実施形態において、抽出に使用される有機溶媒は、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルからなるリストから選択される。一実施形態において、抽出に使用される有機溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルである。
【0034】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルからなるリストから選択される有機溶媒からの結晶化により精製される。一実施形態において、式Ｉの化合物は、トルエンからの結晶化により精製される。
【0035】
一実施形態において、プロセスはさらに、工程ｂ）、
ｉ）式ＩＩＩ
ｉ）式ＩＩＩ
【0036】
【化5】
【0037】
の化合物を、有機溶媒中でＮ－クロロスクシンイミドと反応させること；
ｉｉ）式ＩＶ
ｉｉ）式ＩＶ
【0038】
【化6】
【0039】
の化合物および塩基を反応混合物に加えること；ならびに
ｉｉｉ）式ＩＩの化合物を反応混合物から単離すること
を含み、
式中、Ｒ１～Ｒ９およびｎは、本明細書において定義される通りである。
ｉｉｉ）式ＩＩの化合物を反応混合物から単離すること
を含み、
式中、Ｒ１～Ｒ９およびｎは、本明細書において定義される通りである。
【0040】
一実施形態において、工程ｂ）ｉ）における溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。一実施形態において、式ＩＶの化合物は、エチルビニルエーテル、ｎ－ブチルビニルエーテルおよびｔｅｒｔ－ブチルビニルエーテルからなる群より選択される。一実施形態において、式ＩＶの化合物は、ｎ－ブチルビニルエーテルである。一実施形態において、工程ｂ）ｉｉ）における塩基は、トリアルキルアミンである。一実施形態において、工程ｂ）ｉｉ）における塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される。一実施形態において、工程ｂ）ｉｉ）における塩基は、トリエチルアミンである。
【0041】
一実施形態において、プロセスはさらに、工程ｃ）、
ｉ）式Ｖ
ｉ）式Ｖ
【0042】
【化7】
【0043】
の化合物を、有機溶媒中でヒドロキシルアミンと反応させること；
ｉｉ）塩基を反応混合物に加えること；ならびに
ｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物を反応混合物から単離すること
を含み、
式中、Ｒ１～Ｒ９およびｎは、本明細書において定義される通りである。
ｉｉ）塩基を反応混合物に加えること；ならびに
ｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物を反応混合物から単離すること
を含み、
式中、Ｒ１～Ｒ９およびｎは、本明細書において定義される通りである。
【0044】
一実施形態において、プロセスはさらに、工程ｄ）、
ｉ）式ＶＩ
ｉ）式ＶＩ
【0045】
【化8】
【0046】
の化合物を、有機溶媒中で式ＶＩＩ
【0047】
【化9】
【0048】
の化合物に加えること；
ｉｉ）塩基を反応混合物に加えること；ならびに
ｉｉｉ）式Ｖの化合物を反応混合物から単離すること
を含み、
式中、Ｒ１～Ｒ９およびｎは、本明細書において定義される通りであり、ＬＧは、脱離基である。
ｉｉ）塩基を反応混合物に加えること；ならびに
ｉｉｉ）式Ｖの化合物を反応混合物から単離すること
を含み、
式中、Ｒ１～Ｒ９およびｎは、本明細書において定義される通りであり、ＬＧは、脱離基である。
【0049】
一実施形態において、脱離基は、トシレート、メシラート、トリフラート、ノシレート、ブロシレート、臭化物、ヨウ化物および塩化物からなる群より選択される。
【0050】
一実施形態において、プロセスは、スキーム１で概説したような工程ａ）を含む。一実施形態において、プロセスは、スキーム１で概説したような工程ａ）およびｂ）を含む。一実施形態において、プロセスは、スキーム１で概説したような工程ａ）、ｂ）およびｃ）を含む。一実施形態において、プロセスは、スキーム１で概説したような工程ａ）、ｂ）、ｃ）、およびｄ）を含む。
【0051】
【化10】
【0052】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、ＣＩＣ－１塩化物イオンチャネルの阻害剤である。
【0053】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、少なくとも８０％の純度、少なくとも９０％の純度など、少なくとも９５％の純度など、少なくとも９６％の純度など、少なくとも９７％の純度など、少なくとも９８％の純度などである。
【0054】
特定の実施形態において、本開示による化合物または使用のための化合物は、＞９０％の鏡像異性体過剰率を有し得る。特定の実施形態において、本開示による化合物または使用のための化合物は、＞９５％ｅ．ｅ．を有し得る。
【0055】
一実施形態において、式Ｉの化合物は：
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパン酸；
２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；および
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸
からなる群より選択される。
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパン酸；
２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；および
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸
からなる群より選択される。
【0056】
一態様おいて、本開示は：
ｉ）本発明による、
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパン酸；
２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；および
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸
からなる群より選択される化合物を調製する工程；ならびに
ｉｉ）上記化合物を医薬組成物に処方する工程
を含む、医薬組成物の調製のためのプロセスに関する。
ｉ）本発明による、
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパン酸；
２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；および
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸
からなる群より選択される化合物を調製する工程；ならびに
ｉｉ）上記化合物を医薬組成物に処方する工程
を含む、医薬組成物の調製のためのプロセスに関する。
【0057】
一態様において、本開示は、本明細書において定義されたような式ＩＩの化合物を対象とする。
【0058】
一実施形態において、式ＩＩの化合物は：
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピルアセテート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパノエート；
メチル２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
メチル２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
メチル（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピルアセテート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパノエート；
エチル２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
エチル２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
エチル（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピルアセテート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
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ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピルアセテート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパノエート；
メチル ２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
メチル ２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
メチル（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピルアセテート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパノエート；
エチル２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
エチル２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
エチル（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピルアセテート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；および
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート
からなる群より選択される。
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
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ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピルアセテート；
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メチル２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
メチル２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
メチル（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピルアセテート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパノエート；
エチル２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
エチル２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
エチル（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピルアセテート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピルアセテート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパノエート；
メチル ２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
メチル ２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
メチル（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
メチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピルアセテート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパノエート；
エチル２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
エチル２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
エチル（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピルアセテート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］アセテート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタノエート；および
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（４－エトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパノエート
からなる群より選択される。
【0059】
本開示はまた、部分的に、本開示のプロセスにより調製された式Ｉの化合物を含む医薬組成物を対象とする。一実施形態において、上記プロセスにより調製された式Ｉの化合物は、医薬組成物に含まれる可能性がある。これらの組成物はまた、１つまたは複数の従来の医薬適合性のある担体を含んでよい。組成物は、さらなる有効成分／薬剤または組成物の有効性を高めるための他の成分を含んでよい。
【0060】
したがって、本開示の別の態様は、式Ｉの化合物が、本発明によるプロセスにより調製されることを特徴とする、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスである。
【0061】
本開示の式Ｉの化合物および医薬適合性のある担体を含む医薬組成物は、本発明の別の態様を構成する。
【0062】
条項
１．式Ｉ
１．式Ｉ
【0063】
【化11】
【0064】
の化合物の調製のためのプロセスであって、
工程ａ）、
ｉ）式ＩＩ
工程ａ）、
ｉ）式ＩＩ
【0065】
【化12】
【0066】
の化合物を、酸または塩基と反応させること、
ならびに
ｉｉ）式Ｉの化合物を反応混合物から単離すること、
を含み、
式中、
－Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される；
－Ｒ２は、Ｃ１－５アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択される；
－Ｒ３は、重水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ３－５シクロアルキルおよびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され、それぞれ任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されてよい；
－Ｒ５は、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ３－６シクロアルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ９で置換されるフェニルおよび任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ９で置換されるベンジルからなる群より選択される；
－Ｒ６は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択される；
－Ｒ７は、重水素、三重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、イソシアニドからなる群より独立して選択され、Ｒ７は、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ３－５シクロアルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＯ－Ｃ１－３アルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＳ－Ｃ１－３アルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣＨ２－Ｏ－Ｃ１－３アルキルおよび任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣＨ２－Ｓ－Ｃ１－３アルキルである；
－Ｒ８は、重水素およびＦからなる群より独立して選択される；
－Ｒ９は、重水素、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦからなる群より独立して選択される；ならびに
－ｎは、０、１、２または３の整数である、
プロセス。
ならびに
ｉｉ）式Ｉの化合物を反応混合物から単離すること、
を含み、
式中、
－Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される；
－Ｒ２は、Ｃ１－５アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択される；
－Ｒ３は、重水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ３－５シクロアルキルおよびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され、それぞれ任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されてよい；
－Ｒ５は、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ３－６シクロアルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ９で置換されるフェニルおよび任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ９で置換されるベンジルからなる群より選択される；
－Ｒ６は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択される；
－Ｒ７は、重水素、三重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、イソシアニドからなる群より独立して選択され、Ｒ７は、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ３－５シクロアルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＯ－Ｃ１－３アルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＳ－Ｃ１－３アルキル、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣＨ２－Ｏ－Ｃ１－３アルキルおよび任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣＨ２－Ｓ－Ｃ１－３アルキルである；
－Ｒ８は、重水素およびＦからなる群より独立して選択される；
－Ｒ９は、重水素、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦからなる群より独立して選択される；ならびに
－ｎは、０、１、２または３の整数である、
プロセス。
【0067】
２．Ｒ１が、ＣｌまたはＢｒである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0068】
３．Ｒ１が、Ｃｌである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0069】
４．Ｒ１が、Ｂｒである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0070】
５．Ｒ２が、Ｃ１－５アルキルである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0071】
６．Ｒ２が、メチル、エチル、プロプ－１－イル、プロプ－２－イル、２－メチル－プロプ－１－イル、２－メチル－プロプ－２－イル、２，２－ジメチル－プロプ－１－イル、ブト－１－イル、ブト－２－イル、３－メチル－ブト－１－イル、３－メチル－ブト－２－イル、ペント－１－イル、ペント－２－イルおよびペント－３－イルからなる群より選択される、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0072】
７．Ｒ２が、エチルである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0073】
８．Ｒ２が、プロプ－１－イルである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0074】
９．Ｒ２が、プロプ－２－イルである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0075】
１０．Ｒ２が、ブト－１－イルである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0076】
１１．Ｒ２が、２－メチル－プロプ－２－イルである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0077】
１２．Ｒ３が、Ｆである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0078】
１３．Ｒ３が、重水素である、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0079】
１４．Ｒ４が、Ｈである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0080】
１５．Ｒ４が、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＣ１－５アルキルである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0081】
１６．Ｒ４が、Ｍｅである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0082】
１７．Ｒ４が、Ｅｔである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0083】
１８．Ｒ４が、－ＣＨ２Ｆである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0084】
１９．Ｒ４が、シクロプロピルである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0085】
２０．Ｒ５が、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ１－５アルキルである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0086】
２１．Ｒ５が、Ｍｅである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0087】
２２．Ｒ５が、Ｅｔである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0088】
２３．Ｒ５が、２－メチル－プロプ－２－イルである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0089】
２４．Ｒ６が、Ｈである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0090】
２５．Ｒ６が、Ｄである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0091】
２６．Ｒ６が、Ｃ１－５アルキルである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0092】
２７．Ｒ６が、メチル、エチル、プロプ－１－イル、プロプ－２－イル、２－メチル－プロプ－１－イル、２－メチル－プロプ－２－イル、２，２－ジメチル－プロプ－１－イル、ブト－１－イル、ブト－２－イル、３－メチル－ブト－１－イル、３－メチル－ブト－２－イル、ペント－１－イル、ペント－２－イルおよびペント－３－イルからなる群より選択される、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0093】
２８．Ｒ７が、重水素である、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0094】
２９．Ｒ７が、Ｆである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0095】
３０．Ｒ７が、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ３－５シクロアルキルである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0096】
３１．Ｒ４が、置換基Ｒ７で置換されるＣ１－５アルキルであり、Ｒ７が、任意で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるＣ３－５シクロアルキルである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0097】
３２．ｎ＝０である、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0098】
３３．ｎ＝１である、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0099】
３４．ｎ＝２である、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0100】
３５．ｎ＝３である、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0101】
３６．式ＩＩの化合物が、塩基と反応する、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0102】
３７．式ＩＩの化合物が、酸と反応する、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0103】
３８．式ＩＩの化合物が、濃酸と反応する、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0104】
３９．式ＩＩの化合物が、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、塩酸および硫酸またはそれらの混合物からなる群より選択される酸と反応する、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0105】
４０．式ＩＩの化合物が、濃蟻酸と反応する、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0106】
４１．式ＩＩの化合物が、濃酢酸と反応する、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0107】
４２．式ＩＩの化合物が、濃蟻酸および濃酢酸の混合物と反応する、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0108】
４３．工程ａ）が、７０℃～１４０℃、８０℃～１３０℃など、９０℃～１２０℃などの温度で実行される、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0109】
４４．工程ａ）の反応時間が、１２時間～９６時間、２４時間～７２時間など、３６～６０時間などである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0110】
４５．工程ａ）ｉ）において使用される酸の量が、出発原料１グラムあたり３ｍＬ～出発原料１グラムあたり１５ｍＬである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0111】
４６．式Ｉの化合物が、水を加えることおよび有機溶媒中に生成物を抽出することにより工程ｂ）における反応混合物から単離される、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0112】
４７．式Ｉの化合物が、水を加えることおよび、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルからなるリストから選択される有機溶媒中に生成物を抽出することにより工程ｂ）における反応混合物から単離される、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0113】
４８．式Ｉの化合物が、有機溶媒からの結晶化により精製される、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0114】
４９．式Ｉの化合物が、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルからなるリストから選択される有機溶媒からの結晶化により精製される、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0115】
５０．工程ｂ）、
ｉ）式ＩＩＩ
ｉ）式ＩＩＩ
【0116】
【化13】
【0117】
の化合物を、有機溶媒中でＮ－クロロスクシンイミドと反応させること；
ｉｉ）式ＩＶ
ｉｉ）式ＩＶ
【0118】
【化14】
【0119】
の化合物および塩基を反応混合物に加えること；ならびに
ｉｉｉ）式ＩＩの化合物を反応混合物から単離すること
をさらに含み、
式中、Ｒ１～Ｒ９およびｎが、条項１において定義される通りである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
ｉｉｉ）式ＩＩの化合物を反応混合物から単離すること
をさらに含み、
式中、Ｒ１～Ｒ９およびｎが、条項１において定義される通りである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0120】
５１．工程ｂ）ｉ）における溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0121】
５２．式ＩＶの化合物が、エチルビニルエーテル、ｎ－ブチルビニルエーテルおよびｔｅｒｔ－ブチルビニルエーテルからなる群より選択される、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0122】
５３．工程ｂ）ｉｉ）における塩基が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0123】
５４．工程ｃ）、
ｉ）式Ｖ
ｉ）式Ｖ
【0124】
【化15】
【0125】
の化合物を、有機溶媒中でヒドロキシルアミンと反応させること；
ｉｉ）塩基を反応混合物に加えること；ならびに
ｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物を反応混合物から単離すること
をさらに含み、
式中、Ｒ１～Ｒ９およびｎが、請求項１において定義される通りである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
ｉｉ）塩基を反応混合物に加えること；ならびに
ｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物を反応混合物から単離すること
をさらに含み、
式中、Ｒ１～Ｒ９およびｎが、請求項１において定義される通りである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0126】
５５．工程ｃ）ｉ）における有機溶媒が、アルコールである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0127】
５６．工程ｃ）ｉ）における有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ－ブタノールおよびｔｅｒｔ－ブタノールからなる群より選択されるアルコールである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0128】
５７．工程ｃ）ｉｉ）における塩基が、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0129】
５８．工程ｄ）、
ｉ）式ＶＩ
ｉ）式ＶＩ
【0130】
【化16】
【0131】
の化合物を、有機溶媒中で式ＶＩＩ
【0132】
【化17】
【0133】
の化合物に加えること；
ｉｉ）塩基を反応混合物に加えること；ならびに
ｉｉｉ）式Ｖの化合物を反応混合物から単離すること
をさらに含み、
式中、Ｒ１～Ｒ９およびｎが、本明細書において定義される通りであり、ＬＧが、脱離基である、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
ｉｉ）塩基を反応混合物に加えること；ならびに
ｉｉｉ）式Ｖの化合物を反応混合物から単離すること
をさらに含み、
式中、Ｒ１～Ｒ９およびｎが、本明細書において定義される通りであり、ＬＧが、脱離基である、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0134】
５９．式ＶＩの脱離基（ＬＧ）が、トシレート、メシラート、トリフラート、ノシレート、ブロシレート、臭化物、ヨウ化物および塩化物からなる群より選択される、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0135】
６０．式ＶＩの脱離基（ＬＧ）が、トシレートである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0136】
６１．有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群より選択される、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0137】
６２．工程ｄ）ｉｉ）における塩基が、無機塩基である、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0138】
６３．工程ｄ）ｉｉ）における塩基が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群より選択される無機塩基である、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0139】
６４．式Ｉの化合物が：
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパン酸；
２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；および
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸
からなる群より選択される、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパン酸；
２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；および
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸
からなる群より選択される、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0140】
６５．式Ｉの化合物が、ＣＩＣ－１塩化物イオンチャネルの阻害剤である、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0141】
６６．式Ｉの化合物が、少なくとも８０％の純度、少なくとも９０％の純度など、少なくとも９５％の純度など、少なくとも９６％の純度など、少なくとも９７％の純度など、少なくとも９８％の純度などである、前の条項のいずれかに記載のプロセス。
【0142】
６７．医薬組成物の調製のためのプロセスであって、
ｉ）前の条項のいずれかに記載の
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパン酸；
２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；および
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸
からなる群より選択される化合物を調製する工程；ならびに
ｉｉ）上記化合物を医薬組成物に処方する工程
を含む、プロセス。
ｉ）前の条項のいずれかに記載の
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－２－シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロブチルプロパン酸；
２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］－３－メチルブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸；および
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸
からなる群より選択される化合物を調製する工程；ならびに
ｉｉ）上記化合物を医薬組成物に処方する工程
を含む、プロセス。
【0143】
実施例
材料および方法
ＮＭＲスペクトル
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、Ｊｅｏｌ ＬＡ４００（４００ＭＨｚ）分光計のいずれかで記録し、残りの非重水素化溶媒を内部基準として使用して校正した（ＣＨＣｌ３について７．２４ｐｐｍ）。
材料および方法
ＮＭＲスペクトル
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、Ｊｅｏｌ ＬＡ４００（４００ＭＨｚ）分光計のいずれかで記録し、残りの非重水素化溶媒を内部基準として使用して校正した（ＣＨＣｌ３について７．２４ｐｐｍ）。
【0144】
ＬＣＭＳ法
装置：２１０ｎｍ～３１５ｎｍを走査するＡｇｉｌｅｎｔ １１００ＤＡＤ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ＩｎｆｉｎｉｔｙシリーズＬＣ（高圧デガッサー、バイナリポンプ、オートサンプラーおよびカラムオーブン）。質量検出を、ＡＰＩ２０００質量分析計（エレクトロスプレー）で得た。
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ＥＣ－Ｃ１８（２．７μｍ、３．０×５０ｍｍ）。
条件：０．１％ｖ／ｖ蟻酸水溶液［溶出液Ａ］；ＭｅＣＮ［溶出液Ｂ］；流速０．８ｍＬ／分および１．５分の試料間の平衡化時間。
勾配：
装置：２１０ｎｍ～３１５ｎｍを走査するＡｇｉｌｅｎｔ １１００ＤＡＤ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ＩｎｆｉｎｉｔｙシリーズＬＣ（高圧デガッサー、バイナリポンプ、オートサンプラーおよびカラムオーブン）。質量検出を、ＡＰＩ２０００質量分析計（エレクトロスプレー）で得た。
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ＥＣ－Ｃ１８（２．７μｍ、３．０×５０ｍｍ）。
条件：０．１％ｖ／ｖ蟻酸水溶液［溶出液Ａ］；ＭｅＣＮ［溶出液Ｂ］；流速０．８ｍＬ／分および１．５分の試料間の平衡化時間。
勾配：
【0145】
【表1】
【0146】
キラルＳＣＦ法
化合物を、バイナリ溶媒送達ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（ＣＭ－３０Ｓ）、背圧レギュレータ、およびダイオードアレイ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ超高性能コンバージェンスクロマトグラフィ（ＵＰＣ２）システムを使用して分析した。
カラム：Ｌｕｘ Ａ１（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）。
条件：４０℃、４ｍＬ／分、均一濃度の１５：８５ＥｔＯＨ：ＣＯ２（０．１％ｖ／ｖＴＦＡ）、１２５ＢａｒＧ。
化合物を、バイナリ溶媒送達ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（ＣＭ－３０Ｓ）、背圧レギュレータ、およびダイオードアレイ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ超高性能コンバージェンスクロマトグラフィ（ＵＰＣ２）システムを使用して分析した。
カラム：Ｌｕｘ Ａ１（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）。
条件：４０℃、４ｍＬ／分、均一濃度の１５：８５ＥｔＯＨ：ＣＯ２（０．１％ｖ／ｖＴＦＡ）、１２５ＢａｒＧ。
【0147】
実施例１：（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（イソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパン酸の合成
（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（イソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパン酸Ｂ．６を、以下に示すスキーム図を使用して調製した。
（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（イソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパン酸Ｂ．６を、以下に示すスキーム図を使用して調製した。
【0148】
【化18】
【0149】
メチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－ホルミルフェノキシ）プロパノエートＢ．３の合成
５－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒドＢ．１（９．２６ｇ、４６．１０ｍｍｏｌ）を、ヘキサン（１８０ｍＬ）中、メチル（Ｒ）－２－（トシルオキシ）プロパノエートＢ．２（１１．９０ｇ、４６．１０ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に加え、得られる混合物を、溶解するまで８０℃に加熱した。炭酸カリウム（１２．７４ｇ、９２．２０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え８０℃で３６時間および室温で６０時間撹拌した。
５－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒドＢ．１（９．２６ｇ、４６．１０ｍｍｏｌ）を、ヘキサン（１８０ｍＬ）中、メチル（Ｒ）－２－（トシルオキシ）プロパノエートＢ．２（１１．９０ｇ、４６．１０ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に加え、得られる混合物を、溶解するまで８０℃に加熱した。炭酸カリウム（１２．７４ｇ、９２．２０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え８０℃で３６時間および室温で６０時間撹拌した。
【0150】
溶媒を真空で除去し、残渣を水（４００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）で分画した。水相を、さらなる酢酸エチルで抽出した。有機相を、一緒にまとめ、水（２×３００ｍＬ）および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮して、淡黄色油を与えた。この粗物質を、溶媒系としてヘプタン：酢酸エチル１０～２０％を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィを介して精製して、所望の生成物、メチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－ホルミルフェノキシ）プロパノエートＢ．３を無色油として与え、それを一晩固化させた（８．０８ｇ、６２％収率）。
【0151】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）ｍ／ｚは、２．５４分で２８６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0152】
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（４－ブロモ－２－（（ヒドロキシイミノ）－メチル）フェノキシ）プロパノエートＢ．４の合成
ヒドロキシアミン塩酸塩（１．８７ｇ、２６．９０ｍｍｏｌ）を、予め－４０℃に冷却したメタノール（１５０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－ホルミルフェノキシ）プロパノエートＢ．３（７．２５ｇ、２６．９０ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、窒素下で加えた。その後、ピリジン（２．６ｍＬ、２９．６０ｍｍｏｌ）を、混合物に滴下で加え、その温度で１時間撹拌した。反応混合物を、４℃で一晩貯蔵した。
ヒドロキシアミン塩酸塩（１．８７ｇ、２６．９０ｍｍｏｌ）を、予め－４０℃に冷却したメタノール（１５０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－ホルミルフェノキシ）プロパノエートＢ．３（７．２５ｇ、２６．９０ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、窒素下で加えた。その後、ピリジン（２．６ｍＬ、２９．６０ｍｍｏｌ）を、混合物に滴下で加え、その温度で１時間撹拌した。反応混合物を、４℃で一晩貯蔵した。
【0153】
反応混合物を、室温に温め、水（４００ｍＬ）に注いだ。この溶液を、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機相を、一緒にまとめ、水（２×３００ｍＬ）および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮して、所望の生成物、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（４－ブロモ－２－（（ヒドロキシイミノ）－メチル）フェノキシ）プロパノエートＢ．４を白色固体として与えた（８．２０ｇ、定量的収率）。
【0154】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）ｍ／ｚは、２．４２分で３０１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0155】
メチル（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパノエートＢ．５の合成
Ｎ－クロロスクシンイミド（３．９０ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ）を、室温でジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中のメチル（Ｓ，Ｅ）－２－（４－ブロモ－２－（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）プロパノエートＢ．４（７．９５ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続いて、塩酸の１Ｍ溶液（１ｍＬ水溶液）を加えた。得られる反応混合物を、室温で７５分間撹拌した。その時間の後、混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（４．４２ｍＬ、３１．７０ｍｍｏｌ）をそれに加え、続いて、ブチルビニルエーテル（４．１ｍＬ、３１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３．５時間撹拌した。
Ｎ－クロロスクシンイミド（３．９０ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ）を、室温でジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中のメチル（Ｓ，Ｅ）－２－（４－ブロモ－２－（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）プロパノエートＢ．４（７．９５ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続いて、塩酸の１Ｍ溶液（１ｍＬ水溶液）を加えた。得られる反応混合物を、室温で７５分間撹拌した。その時間の後、混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（４．４２ｍＬ、３１．７０ｍｍｏｌ）をそれに加え、続いて、ブチルビニルエーテル（４．１ｍＬ、３１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３．５時間撹拌した。
【0156】
反応混合物を、水（３５０ｍＬ）に注ぎ、塩酸の１Ｍ溶液でｐＨ５に酸性化し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×３５０ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にまとめ、それらを、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮して、所望の生成物、メチル（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパノエートＢ．５（ジアステレオ異性体の約１：１混合物）を黄色油として与えた（１０．３０ｇ、９８％収率）。
【0157】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９および７．９７（２つのｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３および６．６１（２つのｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７３および３．７１（２つのｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３５および３．３１（２つのｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９０および０．８９（２つのｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）ｍ／ｚは、２．９１分で３９９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0158】
（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（イソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパン酸Ｂ．６の合成
水性蟻酸（９０％）（１００ｍＬ、２．３９ｍｏｌ）中のエチル（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパノエートＢ．５（９．１５ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で６時間加熱した。
水性蟻酸（９０％）（１００ｍＬ、２．３９ｍｏｌ）中のエチル（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパノエートＢ．５（９．１５ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で６時間加熱した。
【0159】
反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。粗物質を、アセトニトリルと共沸させ、真空下で１時間、４０℃で乾燥させた。単離された油を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルおよび水で分画した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮して、黄色油を与えた。この油を、ジクロロエタン（２０ｍＬ）およびヘキサン（４００ｍＬ）中で粉砕し、単離された固体を、真空オーブン中で一晩乾燥させて、所望の生成物、（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（イソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパン酸Ｂ．６をベージュ色固体として与えた（５．５２ｇ、７８％収率）。
【0160】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）ｍ／ｚは、２．４０分で３１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0161】
全収率は、５－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒドＢ．１から開始して４８％であり、生成物は、ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより判定されたように＞９８％の純度であった。
キラルＳＣＦ法：（Ｓ）－エナンチオマー２．１２分；（Ｒ）エナンチオマー２．７９分。
キラルＳＣＦ法：（Ｓ）－エナンチオマー２．１２分；（Ｒ）エナンチオマー２．７９分。
【0162】
実施例２：（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（イソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパン酸の合成
メチル（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパノエートＢ．５の合成
ＤＭＦ（５９５ｍＬ）を、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（４－ブロモ－２－（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）プロパノエートＢ．４（１１９ｇ）に加え、温度を、２０℃に調節した。Ｎ－クロロスクシンイミド（１６．０ｇ、０．３当量）を加え、反応物を、１５～３０℃で２０分間撹拌した。Ｎ－クロロスクシンイミド（４×１０．５ｇ、４×０．２当量）を、２０～３０℃の温度を維持しながら４つの等しい部分として５分ごとに加え、反応物を、１５～３０℃で２０分間撹拌した。反応物を０～５℃に冷却し、ブチルビニルエーテル（５６．６ｍＬ、１．１当量）を加え、続いて、トリエチルアミン（５４．９ｍＬ、１．０当量）を、０～５℃で１時間かけて滴下で加えた。反応物を、０～５℃で１２時間かけて撹拌し、その後、水（１．１９Ｌ）を、５分間かけて加えた。生成物を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×６００ｍＬ）で抽出し、有機相を、１０％ｗ／ｗ塩水（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し濃縮して、琥珀色油としてジアステレオ異性体の約１：１の混合物（１５７．１ｇ、定量的）としてメチル（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパノエートＢ．５を与えた。
メチル（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパノエートＢ．５の合成
ＤＭＦ（５９５ｍＬ）を、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（４－ブロモ－２－（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）プロパノエートＢ．４（１１９ｇ）に加え、温度を、２０℃に調節した。Ｎ－クロロスクシンイミド（１６．０ｇ、０．３当量）を加え、反応物を、１５～３０℃で２０分間撹拌した。Ｎ－クロロスクシンイミド（４×１０．５ｇ、４×０．２当量）を、２０～３０℃の温度を維持しながら４つの等しい部分として５分ごとに加え、反応物を、１５～３０℃で２０分間撹拌した。反応物を０～５℃に冷却し、ブチルビニルエーテル（５６．６ｍＬ、１．１当量）を加え、続いて、トリエチルアミン（５４．９ｍＬ、１．０当量）を、０～５℃で１時間かけて滴下で加えた。反応物を、０～５℃で１２時間かけて撹拌し、その後、水（１．１９Ｌ）を、５分間かけて加えた。生成物を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×６００ｍＬ）で抽出し、有機相を、１０％ｗ／ｗ塩水（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し濃縮して、琥珀色油としてジアステレオ異性体の約１：１の混合物（１５７．１ｇ、定量的）としてメチル（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパノエートＢ．５を与えた。
【0163】
（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（イソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパン酸Ｂ．６の合成
（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパノエートＢ．５（１５１ｇ）を、酢酸（７５５ｍＬ）に溶解し、水（２２６ｍＬ）を、１５～２５℃で加えた。反応物を、還流（約１０７℃）で４８時間、またはプロセス制御で反応が完了したことが示されるまで加熱した。反応物を、１５～２５℃に冷却し、水（１．５Ｌ）を加えた。生成物を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（７５５ｍＬ、その後４５０ｍＬ）で抽出し、まとめた有機相を、１０％ｗ／ｗ塩水（３×４５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、蒸留し約４体積を残し、その後、トルエン（１．５Ｌ）を加えた。有機相を、蒸留し約５体積を残し、その後、トルエン（７５０ｍＬ）を加えた。有機相を蒸留し約４体積を残し、その後、８０～９０℃に冷却し、濾過した。有機相を、５０～５５℃に冷却し、種結晶を加えた。溶液を、５０～５５℃で３０分間撹拌し、１２時間かけて０～５℃に冷却し、０～５℃で５時間撹拌し、その後、濾過しトルエン（１５０ｍＬ）およびｎ－ヘプタン（２×３００ｍＬ）で洗浄した。固体を、質量におけるさらなる変化がなくなるまで４０℃で乾燥し、（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（イソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパン酸Ｂ．６を、ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより決定されたように＞９８％純度で、キラルＨＰＬＣにより決定されたように＞９８％鏡像異性体過剰であるベージュ色の固体（８３．９ｇ、７１％）として与えた。
（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（４－ブトキシ－４，５－ジヒドロイソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパノエートＢ．５（１５１ｇ）を、酢酸（７５５ｍＬ）に溶解し、水（２２６ｍＬ）を、１５～２５℃で加えた。反応物を、還流（約１０７℃）で４８時間、またはプロセス制御で反応が完了したことが示されるまで加熱した。反応物を、１５～２５℃に冷却し、水（１．５Ｌ）を加えた。生成物を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（７５５ｍＬ、その後４５０ｍＬ）で抽出し、まとめた有機相を、１０％ｗ／ｗ塩水（３×４５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、蒸留し約４体積を残し、その後、トルエン（１．５Ｌ）を加えた。有機相を、蒸留し約５体積を残し、その後、トルエン（７５０ｍＬ）を加えた。有機相を蒸留し約４体積を残し、その後、８０～９０℃に冷却し、濾過した。有機相を、５０～５５℃に冷却し、種結晶を加えた。溶液を、５０～５５℃で３０分間撹拌し、１２時間かけて０～５℃に冷却し、０～５℃で５時間撹拌し、その後、濾過しトルエン（１５０ｍＬ）およびｎ－ヘプタン（２×３００ｍＬ）で洗浄した。固体を、質量におけるさらなる変化がなくなるまで４０℃で乾燥し、（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（イソキサゾール－３－イル）フェノキシ）プロパン酸Ｂ．６を、ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより決定されたように＞９８％純度で、キラルＨＰＬＣにより決定されたように＞９８％鏡像異性体過剰であるベージュ色の固体（８３．９ｇ、７１％）として与えた。
【0164】
実施例３：自動パッチ－クランプを使用するＣＨＯ細胞で発現されたＣｌＣ－１のヒトアイソフォームに対する化合物のスクリーニング
これらの実験の調査目標は、化合物がＣＨＯ細胞で発現されたヒトＣｌＣ－１チャネルの開放確率および電流振幅にどのように影響するかを評価することであった。実験を、化合物の細胞内および細胞外の両方の添加とともに、全細胞パッチの高スループット試験を可能にする自動パッチクランプシステムを使用して実行した。
これらの実験の調査目標は、化合物がＣＨＯ細胞で発現されたヒトＣｌＣ－１チャネルの開放確率および電流振幅にどのように影響するかを評価することであった。実験を、化合物の細胞内および細胞外の両方の添加とともに、全細胞パッチの高スループット試験を可能にする自動パッチクランプシステムを使用して実行した。
【0165】
自動化電圧クランプ測定
自動化全細胞パッチクランプ実験を、室温でＱｐａｔｃｈ１６システム（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、バレルプ、デンマーク）を用いて実行した。データ獲得および分析を、Ｑａｓｓａｙソフトウェア（ｖｅｒ．５．６、オーデンセ）において実行した。
自動化全細胞パッチクランプ実験を、室温でＱｐａｔｃｈ１６システム（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、バレルプ、デンマーク）を用いて実行した。データ獲得および分析を、Ｑａｓｓａｙソフトウェア（ｖｅｒ．５．６、オーデンセ）において実行した。
【0166】
電圧プロトコルおよび全血ＣＩＣ－１電流の分析
全細胞パッチにおけるＣＩＣ－１電流を誘起するため、膜電位を最初に、１００ｍｓ間の－３０ｍＶ～＋６０ｍＶの保持電位から、その後３００ｍｓ間の＋１２０ｍＶ～－１４０ｍＶの範囲の種々の試験電圧（スイープ）へと段階的に変化させた。テール電流を得るため、膜電位を、３００ｍｓ間の各試験電圧後に－１００ｍＶへと段階的に変化させ、その後、スイープ間に２秒間－３０ｍＶに緩和させた（図１）。全細胞の瞬間および定常状態の電流振幅についてのＩ／Ｖ関係を、膜電位に対して３００ｍｓのステップの開始時および終了時に平均電流密度をプロットすることにより得た（図２）。
全細胞パッチにおけるＣＩＣ－１電流を誘起するため、膜電位を最初に、１００ｍｓ間の－３０ｍＶ～＋６０ｍＶの保持電位から、その後３００ｍｓ間の＋１２０ｍＶ～－１４０ｍＶの範囲の種々の試験電圧（スイープ）へと段階的に変化させた。テール電流を得るため、膜電位を、３００ｍｓ間の各試験電圧後に－１００ｍＶへと段階的に変化させ、その後、スイープ間に２秒間－３０ｍＶに緩和させた（図１）。全細胞の瞬間および定常状態の電流振幅についてのＩ／Ｖ関係を、膜電位に対して３００ｍｓのステップの開始時および終了時に平均電流密度をプロットすることにより得た（図２）。
【0167】
相対的な全体開放確率（Ｐ０）を決定するため、瞬間テール電流を、最も正の電圧工程の後に得られた最大テール電流に正規化し、試験電圧に対してプロットした。その後、各全細胞パッチからの正規化されたテール電流のプロットを、ボルツマン関数にフィットさせ、半活性化電圧の決定を可能にした（Ｖ１／２、図３）。
【0168】
溶液
自動化パッチクランプ実験のため、細胞外溶液は、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、４ｍＭ ＫＣｌ、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭグルコースを含み、ｐＨを、ＮａＯＨ（２Ｍ）で７．４に調節した。浸透圧を、ショ糖を使用して約３２０に調節した。
自動化パッチクランプ実験のため、細胞外溶液は、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、４ｍＭ ＫＣｌ、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭグルコースを含み、ｐＨを、ＮａＯＨ（２Ｍ）で７．４に調節した。浸透圧を、ショ糖を使用して約３２０に調節した。
【0169】
細胞内溶液は、８０ｍＭ ＣｓＦ、６０ｍＭ ＣｓＣｌ、５／１ｍＭ ＫＯＨ／ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＮａＣｌを含み、ｐＨを、ＮａＯＨ（２Ｍ）で７．２に調節した。浸透圧を、ショ糖を使用して約３２０ｍＯｓｍに調節した。
【0170】
細胞株情報
パッチクランプ実験において使用された細胞は、ヒトＣＩＣ－１チャネルを構成的に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）であった。この細胞株を作成するために使用されたｃＤＮＡによりコードされたアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００００８３．２について翻訳された配列と同一であった。細胞を、チャールズリバー（カタログＣＴ６１７５、クリーブランドＯＨ、ＵＳＡ）により凍結保存された形式で生産した。実験を、解凍後に直接細胞に対し実行した（３×１０６個の細胞を各実験で使用した）。
パッチクランプ実験において使用された細胞は、ヒトＣＩＣ－１チャネルを構成的に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）であった。この細胞株を作成するために使用されたｃＤＮＡによりコードされたアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００００８３．２について翻訳された配列と同一であった。細胞を、チャールズリバー（カタログＣＴ６１７５、クリーブランドＯＨ、ＵＳＡ）により凍結保存された形式で生産した。実験を、解凍後に直接細胞に対し実行した（３×１０６個の細胞を各実験で使用した）。
【0171】
試験プロトコル
ＣＩＣ－１に対する化合物の影響を評価するため、細胞膜の細胞内側に直接適用した場合、半活性化電圧Ｖ１／２を、細胞内溶液に化合物が添加された全細胞パッチから決定し、その後、細胞内溶液に媒体のみが添加された対照細胞パッチから決定されたＶ１／２と比較した。加えて、細胞外で添加された化合物の影響を、細胞外溶液が化合物を含むように交換する前後でのＶ１／２および定常状態の電流振幅を決定することにより評価した。
ＣＩＣ－１に対する化合物の影響を評価するため、細胞膜の細胞内側に直接適用した場合、半活性化電圧Ｖ１／２を、細胞内溶液に化合物が添加された全細胞パッチから決定し、その後、細胞内溶液に媒体のみが添加された対照細胞パッチから決定されたＶ１／２と比較した。加えて、細胞外で添加された化合物の影響を、細胞外溶液が化合物を含むように交換する前後でのＶ１／２および定常状態の電流振幅を決定することにより評価した。
【0172】
ＣＩＣ－１チャネルの半活性化電圧における差異ΔＶ１／２を、化合物および対照の細胞パッチを用いて細胞内で処理された細胞パッチ間の差異として決定し、以下の表１において報告する。ΔＶ１／２における正のシフトは、試験された化合物によるＣＩＣ－１チャネル阻害を反映している。＜０．０５のＰ値を、有意であるとみなす。
【0173】
表１：半活性化電圧Ｖ１／２におけるシフト
【表2】
【0174】
例４：その場での筋肉収縮特徴の測定
等尺性後肢力を、化合物の存在下および非存在下で１２週齢のメスルイスラットにおいて測定した。
等尺性後肢力を、化合物の存在下および非存在下で１２週齢のメスルイスラットにおいて測定した。
【0175】
ラットを、イソフルラン（２～４％）を用いて麻酔下に置き、挿管し、続いてマイクロベンチレータ（Ｍｉｃｒｏｖｅｎｔ １、Ｈａｌｌｏｗｅｌｌ ＥＭＣ、ＵＳ）に接続した。２つの刺激電極を、坐骨神経を刺激するために皮膚を通して挿入した。小さい切開を足首の近位に行ってアキレス腱を露出させ、それを綿の紐で結び、調節可能な位置（バーニヤ制御）で力変換器（Ｆｏｒｔ２５０、Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続した。アキレス腱をその後、取り付けられた綿の紐の遠位で切断した。ラットを、加熱パッドに置き、足首背屈筋の収縮からの運動アーチファクトを予防するために、足をフットプレートにテープで固定した。
【0176】
筋肉収縮特性を、電流を（最高電圧条件下で）神経に適用して筋肉により生成された力を記録することにより評価した。２Ｈｚの刺激により評価した場合、筋肉を、最大の力が得られるまで伸長させた。等尺性の力を、１２Ｈｚ（単攣縮性）、１０パルスで３０秒ごとに、８０Ｈｚ（強縮性）で１秒間（８０パルス）５分ごとに測定した。この刺激パターンを、８０Ｈｚの刺激が１２Ｈｚ（１０パルス）に置き換えられたいくらかの場合を除いて、実験全体で採用した。神経筋伝達を、４回目のパルスに対する１２Ｈｚの刺激で生成された力の約５０％の阻害のレベルを得るために各動物について個々に調節した調節可能な注射速度で０．１ｍｇ／ｋｇの濃度でのシサトラクリウム（ニンベックス、グラクソ・スミスクライン）の連続点滴により部分的に阻害した。神経筋阻害のレベルが安定であった場合、試験品を、選択された濃度でｉ．ｖ．で注射した。試験品の影響を、適用された刺激パターンから生成した力を増加させるその能力について評価した。影響を、それ自体の力を増加させる能力（強縮性、８０Ｈｚ、刺激）および個々の単攣縮ピーク（１２Ｈｚ刺激）間の比率で評価した。影響を、試験品の注射後少なくとも１時間監視した。加えて、試験品の注射から力に対する最大影響までの時間（単攣縮性および強縮性の両方）を記録し、可能であれば、影響が消失する（ベースラインに戻る）までの時間を記録した。適切な場合、神経筋遮断薬の注入を、刺激パターンを継続しながら中止し、対照レベルまでの力の戻りを、監視した。動物を、完全に鎮静させたままで頸椎脱臼により犠牲にした。
【0177】
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］プロパン酸を、２４．６ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．で投与した。強縮力における平均増加は、４６．２％（３つの実験）であった。２－［４－ブロモ－２－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェノキシ］酢酸を、４４．８ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．で投与した。強縮力における平均増加は、５７．７％（２つの実験）であった。
【0178】
これは、本発明の化合物が、神経筋遮断薬により部分的に阻害されたインビボでの筋肉への力を回復できることを示す。
【図1】
【図2】
【図3】
