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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-11-29
(45)【発行日】2024-12-09
(54)【発明の名称】一酸化窒素放出性ホスホジエステラーゼ５型阻害薬
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20241202BHJP
C07D 403/14 20060101ALI20241202BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20241202BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20241202BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241202BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241202BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20241202BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 140
C07D403/14 CSP
A61P27/02
A61P27/06
A61P43/00 121
A61K31/519
A61K31/506
【請求項の数】
9
(21)【出願番号】P 2021506326
(86)(22)【出願日】2019-07-31
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-12-02
(86)【国際出願番号】 EP2019070597
(87)【国際公開番号】W WO2020030489
(87)【国際公開日】2020-02-13
【審査請求日】2022-07-29
(31)【優先権主張番号】18187482.7
(32)【優先日】2018-08-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】18210147.7
(32)【優先日】2018-12-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】516217239
【氏名又は名称】ニコックス エス．エー．
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】アルミランテ，ニコレッタ
(72)【発明者】
【氏名】ブランビッラ，ステファーニア
(72)【発明者】
【氏名】ストローニ，ラウラ
(72)【発明者】
【氏名】インパグナッティエッロ，フランチェスコ
(72)【発明者】
【氏名】バスティア，エレナ
【審査官】小森 潔
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１７／０８５０５６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１６／１５５９０６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２００２／０１６８４２４（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２０１１－５１１０２２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５３４６５８（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／１５６１０４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】欧州特許出願公開第０３０８８３８８（ＥＰ，Ａ１）
【文献】World Journal of Men's Health，2014年04月25日，Vol.32, No.1，p18-27，doi:10.5534/wjmh.2014.32.1.18
【文献】Pharmacology & Pharmacy，Vol.5，2014年，p112-116，doi:10.4236/pp.2014.51016
【文献】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2014年10月28日，Vol.24, No.23，p5460-5465，doi:10.1016/j.bmcl.2014.10.008
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）：【化1】
（式中、
Ｒ１は、
【化2】
からなる群より選択され、
Ｒ２は、ｎ－プロピルであり、
Ｒ３は、メチルである）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項2】
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ３－（２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノアート（化合物（１））；２－（４－（（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート（化合物（２））；
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（３））；
２－（４－（（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（４））
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項3】
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イル－メチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（９））；［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル]メチル ５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（１０））；
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イル－メチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート（化合物（１１））；
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ３－［２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１２））
からなる群より選択される、請求項１記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項4】
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（１０）－（５Ｓ））；［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル]メチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１２）－（２Ｓ））；
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イル－メチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（９）－クエン酸塩）；
（（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イル－メチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１０）－（５Ｓ）クエン酸塩）；
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イル－メチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１１）クエン酸塩））；
（（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イル－メチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ３－（（Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノアート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１２）－（２Ｓ）クエン酸塩）；
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ３－［２，３－ビス－（ニトロオキシ）プロポキシ）］プロパノアート クエン酸塩（化合物（１）－（２Ｓ）クエン酸塩）；
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート クエン酸塩（化合物（４）クエン酸塩）；
２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸 ２－｛４－［３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ［２－（ニトロオキシ）エトキシ］アセタート（化合物（２）クエン酸塩）；
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート クエン酸塩（化合物（３）－（５Ｓ）クエン酸塩）；
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ３－（２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノアート 二塩酸塩（化合物（１）－（２Ｓ）塩酸塩）；
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イル－メチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート フマル酸塩（化合物（９）フマル酸塩）；
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イル－メチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート マレイン酸塩（化合物（９）マレイン酸塩）
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項5】
請求項１～４のいずれか１項記載の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を含む、医薬組成物。
【請求項6】
上昇した眼圧に関連する疾患又は病態の処置における使用のための、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項7】
疾患又は病態が、高眼圧症、緑内障、開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、色素性緑内障、偽落屑緑内障及び薬物誘発緑内障から選択される、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項8】
未熟児網膜症を含む網膜症、網膜静脈閉塞症又は糖尿病黄斑浮腫の処置における使用のための、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項9】
請求項１～４のいずれか１項記載の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその若しくは薬学的に許容され得る塩を含む、眼用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一酸化窒素放出性ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害薬に関する。本発明はさらに、高眼圧症及び緑内障などの、上昇した眼圧に関連する眼病態を処置するための組成物及び方法を提供する。
【0002】
緑内障は、視神経の損傷を引き起こし、最終的には視力の完全な喪失をもたらす進行性の疾患である。ＰＯＡＧ（原発性開放隅角緑内障）の患者における眼圧制御と緑内障性損傷の予防／軽減との間には良好な相関関係があるため、高眼圧症を処置するためにいくつかの治療薬が開発されてきた(Heijl A. et al. Arch Ophthalmol. 2002; 120: 1268-1279; Garway Heath et al. The Lancet 2015; 385: 1295-1304; Heijl A. The Lancet 2015; 385: 1264-1266)。
【0003】
プロスタグランジン類似体（ラタノプロスト若しくはビマトプロストなど）などの、眼からの房水の流出を増加させる薬物か、又はベータ遮断薬（チモロール、ベタキソロール、レボブノロールなど）及び炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミド、ドルゾラミド若しくはブリンゾラミドなど）などの、眼内の房水の生成を減少させる薬物のどちらかを投与することによって、上昇した眼圧を、少なくとも部分的に制御できることは公知である。
【0004】
残念なことに、高眼圧症を処置するために従来使用されてきた薬物の多くは、さまざまな副作用を有している。例えば、プロスタグランジン療法は、様々な重症度及び持続時間の目の炎症及び充血を引き起こす。ベータ遮断薬は、重篤な肺の副作用、うつ病、疲労、錯乱、インポテンス、脱毛、心不全、徐脈を示す。炭酸脱水酵素阻害薬に関連する副作用は、疲労、食欲不振、うつ病、知覚異常及び血清電解質異常を含む。
【0005】
一酸化窒素（ＮＯ）が多くの生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすことは公知であり；特に眼においては、一酸化窒素は、線維柱帯及びシュレム管の房水の流出を促進することにより、生理的な眼圧調節において重要な役割を果たす(Cavet et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014, 5005-5015)。
【0006】
いくつかの研究は、ＮＯドナーが、線維柱帯及びシュレム管の房水の流出を増加させることで、眼圧を低下させることを実証している。
【0007】
細胞レベルでは、一酸化窒素は、可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素（ｓＧＣ）に結合し、線維柱帯及びシュレム管組織における環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の産生を増加させ、そこでそれは、従来の房水の排液を促進し、最終的に眼圧を低下させる一連のメカニズムを活性化する(Cavet et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014, 5005-5015)。
【0008】
例えば、米国特許第４，５９０，２０７号は、高眼圧症及び緑内障を治療及び／又は予防するための有効成分として一硝酸イソソルビドを含む点眼液を開示している。
【0009】
欧州特許第２ ９９３ １７２ Ｂ１号は、緑内障及び高眼圧症の治療及び／又は予防における使用のための、一酸化窒素放出性カルノシン類縁体を開示している。動物モデルにおける研究の結果は、一酸化窒素放出性カルノシン類縁体が、一硝酸イソソルビド（５－ＩＳＭＮ）よりも高いＩＯＰを低下させる効果を有し、そのＩＯＰを低下させる効果が、局所投与後約２時間まで持続することを示した。
【0010】
国際公開公報第２０１４／０６３９２３号は、キノンベースの構造を有する一酸化窒素ドナー化合物、並びに緑内障及び高眼圧症の治療及び／又は予防におけるそれらの使用を開示している。
【0011】
しかしながら、一般的に、内因性酵素による活性化を必要としないＮＯドナー化合物は通常、一酸化窒素を急速に放出し、その一酸化窒素の早い放出速度の結果、標的組織に十分な量のＮＯを長期間にわたって送達することが困難である。
【0012】
持続的な有効性を提供するための一つの可能な方法は、ＮＯドナー化合物を複数回投与することを必要とするであろう。しかしながら、この処置の方法は、患者に副作用の負担（単回の眼投与スケジュールに比べて高い可能性がある）を負わせる。過剰なＮＯは、酸化ストレス及び炎症性マーカーの生合成を含む、望ましくない影響を誘発し得る(Colasanti & Suzuki, Trends Pharmacol Sci. 2000 21:249-252)。
【0013】
長時間にわたり持続的な活性を提供する別の可能な方法は、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害薬を用いて環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を減少させることによるものである。
【0014】
先行技術は、緑内障又は高眼圧症を処置するために、環状ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害薬と一酸化窒素（ＮＯ）ドナーを組み合わせて使用することを示唆している。例えば、米国特許公開公報第２００２／０１６８４２４号は、ニトロ血管拡張薬ミノキシジル、ニトログリセリン、Ｌ－アルギニン、二硝酸イソソルビド又はニトロプルシドなどの一酸化窒素（ＮＯ）ドナーと、クエン酸シルデナフィルなどのホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害薬の混合物を含む、緑内障の処置のための局所薬物を開示している。この組み合わせは、視神経への血液循環を増加させ、眼圧降下作用を有する。
【0015】
米国特許公開公報第２００２／０１６８４２４号は、この組み合わせの眼圧を低下させる活性に関連する如何なる実験データも開示しておらず、使用される個々の化合物の有効容量を示唆していない。
【0016】
国際公開公報第２０１７／０８５０５６号は、ｃＧＭＰバランスの乱れが発生している、及び／又はＰＤＥ阻害が有益であると考えられる様々な疾患の処置、特に糖尿病患者の処置に有効である、二重薬理ＮＯ放出性ＰＤＥ５阻害薬を開示しており、緑内障が多数の好ましい疾患のリストの中に引用されている。
【0017】
この二重薬理ＮＯ放出性ＰＤＥ５阻害薬において、一酸化窒素前駆体は、ＰＤＥ５阻害薬分子の水酸基に直接連結されたニトロオキシ基（ＯＮＯ２）（硝酸エステル）である。
【0018】
国際公開公報第２０１７／０８５０５６号は、ＮＯ放出性ＰＤＥ５阻害薬が、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化することができ、既知のＰＤＥ５阻害薬シルデナフィルよりも高いＰＤＥ５阻害活性を有する事を示す、ラットの大動脈輪についてのインビトロ研究を開示している。しかしながら、国際公開公報第２０１７／０８５０５６号は、ＮＯ放出性ＰＤＥ５阻害薬の眼圧を低下させる活性に関連する如何なる実験データも開示していない。
【0019】
ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害薬に関し、先行技術はこの種類の化合物についても、緑内障の処置におけるそれらの潜在的な治療上の使用を示唆しており、例えば：
【0020】
米国特許第４，９７５，４２８号は、眼圧を低下させるための薬物としてのＰＤＥ阻害薬ベマリノンの使用を開示している。
【0021】
国際公開公報第０１／６０８２５号は、ＰＤＥ５阻害薬としての一連のピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン誘導体を開示しており、これらの化合物の可能な治療用途の一つとして緑内障を挙げている。
【0022】
欧州特許第０ ４６３ ７５６号は、抗血管障害薬としてのＰＤＥ５阻害薬として一連のピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン誘導体を開示しており、これらの化合物の多くの可能な治療用途の中に緑内障を挙げている。
【0023】
欧州特許第１ ０７４ ２５８号は、ＰＤＥ５阻害薬、特にクエン酸シルデナフィルの全身（経口又は非経口）投与により、慢性緑内障、慢性（特発性）開放隅角緑内障及び黄斑（乾性）変性症に関連する緑内障性視神経症を処置する方法を開示している。
【0024】
したがって、上昇した眼圧に関連する眼疾患の治療的処置に使用するための化合物の継続的なニーズがある。
【0025】
本発明は、一酸化窒素前駆体が、酵素切断可能な結合を介してＰＤＥ５阻害薬に連結されたＮＯ放出性分子（ＮＯドナー）である、新規な一酸化窒素放出性ホスホジエステラーゼ５型（ＮＯ－ＰＤＥ５）阻害薬を提供する。
【0026】
本発明の一酸化窒素放出性ホスホジエステラーゼ５型（ＮＯ－ＰＤＥ５）阻害薬は、ＮＯ－ＰＤＥ５及びＮＯ－ドナーのそれぞれで観察された、より大きなＥｍａｘ（所与の用量における最大眼内低下効果と定義される）とＥ４８０分（分析された最後の時点でのＩＯＰ低下）によって明らかなように、ＰＤＥ５又はＮＯ－ドナーのいずれかとそれぞれ比較して、より良い効果とより長い持続時間を示した。したがって、本発明の一酸化窒素放出性ホスホジエステラーゼ５型（ＮＯ－ＰＤＥ５）阻害薬は、眼圧の低下が望まれる様々な疾患や病態（例えば、緑内障、高眼圧症及び上昇した眼圧に関連する他の病態）のための代替的な処置を提供することが期待される。
【0027】
本発明は、式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１は、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
（式中、
ｙは、１又は０であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり、好ましくは、ｍは、１～６であり、
ｎは、１～６の整数であり、好ましくは、ｎは、１又は２である）
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基であり、
Ｒ２は、エチル又はｎ－プロピルであり、
Ｒ３は、メチル又はエチルである
（ただし、Ｒ２がエチルである場合、Ｒ３はメチルであり、又はＲ２がｎ－プロピルである場合、Ｒ３はエチルである））
の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【化1】
（式中、
Ｒ１は、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
（式中、
ｙは、１又は０であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり、好ましくは、ｍは、１～６であり、
ｎは、１～６の整数であり、好ましくは、ｎは、１又は２である）
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基であり、
Ｒ２は、エチル又はｎ－プロピルであり、
Ｒ３は、メチル又はエチルである
（ただし、Ｒ２がエチルである場合、Ｒ３はメチルであり、又はＲ２がｎ－プロピルである場合、Ｒ３はエチルである））
の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【0028】
ｙ＝０の場合、Ｒ１は、好ましくは、
からなる群より選択される。
【化2】
からなる群より選択される。
【0029】
ｙ＝１の場合、Ｒ１は、好ましくは、
からなる群より選択される。
【化3】
からなる群より選択される。
【0030】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ１が、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
（式中、
ｙは、１又は０であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり、好ましくは、ｍは、１～６であり
ｎは、１～６の整数であり、好ましくは、ｎは、１又は２である）
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基であり、
Ｒ２がｎ－プロピルであり、Ｒ３がエチルである、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
Ｒ１が、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
（式中、
ｙは、１又は０であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり、好ましくは、ｍは、１～６であり
ｎは、１～６の整数であり、好ましくは、ｎは、１又は２である）
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基であり、
Ｒ２がｎ－プロピルであり、Ｒ３がエチルである、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【0031】
ｙ＝０の場合、Ｒ１は、好ましくは、
からなる群から選択される。
【化4】
からなる群から選択される。
【0032】
ｙ＝１の場合、Ｒ１は、好ましくは、
からなる群から選択される。
【化5】
からなる群から選択される。
【0033】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ２がｎ－プロピルであり、Ｒ３がエチルであり、
Ｒ１が、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基であり、
ｙ＝０であり、Ｒ１が、
からなる群より選択される、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
Ｒ２がｎ－プロピルであり、Ｒ３がエチルであり、
Ｒ１が、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基であり、
ｙ＝０であり、Ｒ１が、
【化6】
からなる群より選択される、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【0034】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ２がｎ－プロピルであり、Ｒ３がエチルであり、
Ｒ１が、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基であり、
ｙ＝１であり、Ｒ１が、
からなる群より選択される、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
Ｒ２がｎ－プロピルであり、Ｒ３がエチルであり、
Ｒ１が、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基であり、
ｙ＝１であり、Ｒ１が、
【化7】
からなる群より選択される、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【0035】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ１が、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
（式中、
ｙは、１又は０であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり、好ましくは、ｍは、１～６であり、
ｎは、１～６の整数であり、好ましくは、ｎは、１又は２である）
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基であり、
Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がメチルである、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
Ｒ１が、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
（式中、
ｙは、１又は０であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり、好ましくは、ｍは、１～６であり、
ｎは、１～６の整数であり、好ましくは、ｎは、１又は２である）
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基であり、
Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がメチルである、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【0036】
ｙ＝０の場合、Ｒ１は、好ましくは、
からなる群より選択される。
【化8】
からなる群より選択される。
【0037】
ｙ＝１の場合、Ｒ１は、好ましくは、
からなる群から選択される。
【化9】
からなる群から選択される。
【0038】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がメチルであり、
Ｒ１が、以下の式を有する、一酸化窒素放出性分子の残基であり、
ｙ＝０であり、Ｒ１が、
からなる群より選択される、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がメチルであり、
Ｒ１が、以下の式を有する、一酸化窒素放出性分子の残基であり、
ｙ＝０であり、Ｒ１が、
【化10】
からなる群より選択される、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【0039】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がメチルであり、
Ｒ１が、以下の式を有する、一酸化窒素放出性分子の残基であり、
ｙ＝１であり、Ｒ１が、
からなる群より選択される、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がメチルであり、
Ｒ１が、以下の式を有する、一酸化窒素放出性分子の残基であり、
ｙ＝１であり、Ｒ１が、
【化11】
からなる群より選択される、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【0040】
本発明の別の実施態様は、式（ＩＩ）
（式中、
Ｒ１は、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
（式中、
ｙは、１又は０であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり；好ましくは、ｍは、１～６であり、
ｎは、１～６の整数であり；好ましくは、ｎは、１又は２であり、
ｙ＝０の場合、Ｒ１は、好ましくは、
からなる群より選択される）
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基である）
の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【化12】
（式中、
Ｒ１は、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
（式中、
ｙは、１又は０であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり；好ましくは、ｍは、１～６であり、
ｎは、１～６の整数であり；好ましくは、ｎは、１又は２であり、
ｙ＝０の場合、Ｒ１は、好ましくは、
【化13】
からなる群より選択される）
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基である）
の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【0041】
ｙ＝１の場合、Ｒ１は、好ましくは、
からなる群から選択される。
【化14】
からなる群から選択される。
【0042】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ１が、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
（式中、
ｙ＝０であり、Ｒ１は、
からなる群より選択される）
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基である、上記で定義される式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
Ｒ１が、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
（式中、
ｙ＝０であり、Ｒ１は、
【化15】
からなる群より選択される）
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基である、上記で定義される式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【0043】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ１が、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
（式中、
ｙ＝１であり、Ｒ１は、
からなる群より選択される）
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基である、上記で定義される式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
Ｒ１が、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
（式中、
ｙ＝１であり、Ｒ１は、
【化16】
からなる群より選択される）
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基である、上記で定義される式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【0044】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉｂ）の化合物であって、下記式：
（式中、
Ｒ１は、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
（式中、
ｙは、１又は０であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり、好ましくは、ｍは、１～６であり、
ｎは、１～６の整数であり、好ましくは、ｎは、１又は２である）
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基であり、
Ｒ２は、エチル又はｎ－プロピルであり、
Ｒ３は、メチル又はエチルである
（ただし、Ｒ２がエチルである場合、Ｒ３はメチルであり、Ｒ２がｎ－プロピルである場合、Ｒ３はエチルであり；そして
Ｒ２がエチルであり且つＲ３がメチルであり、ｙが０であり、ｐ及びｑが０である場合、ｍは２ではない））
の化合物、立体異性体又は塩を提供する。
【化17】
（式中、
Ｒ１は、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
（式中、
ｙは、１又は０であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり、好ましくは、ｍは、１～６であり、
ｎは、１～６の整数であり、好ましくは、ｎは、１又は２である）
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基であり、
Ｒ２は、エチル又はｎ－プロピルであり、
Ｒ３は、メチル又はエチルである
（ただし、Ｒ２がエチルである場合、Ｒ３はメチルであり、Ｒ２がｎ－プロピルである場合、Ｒ３はエチルであり；そして
Ｒ２がエチルであり且つＲ３がメチルであり、ｙが０であり、ｐ及びｑが０である場合、ｍは２ではない））
の化合物、立体異性体又は塩を提供する。
【0045】
ｙが０の場合、好ましい式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１が、式（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｈ）
の基からなる群より選択されるものである。
【化18】
の基からなる群より選択されるものである。
【0046】
ｙが１の場合、好ましい式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１が、式（ＩＶａ）～（ＩＶｈ）
の基からなる群より選択されるものである。
【化19】
の基からなる群より選択されるものである。
【0047】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１、ｙ、ｐ、ｑ、ｍ及びｎが、上記で定義されたとおりであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がメチルである、上記で定義された式（Ｉｂ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【0048】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉｂ）
（式中、
Ｒ１が、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
（式中、
ｙは、１であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり、好ましくは、ｍは、１～６であり、
ｎは、１～６の整数であり、好ましくは、ｎは、１又は２である）
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基であり、
Ｒ２が、エチル又はｎ－プロピルであり、
Ｒ３が、メチル又はエチルである
（ただし、Ｒ２がエチルである場合、Ｒ３はメチルであり；Ｒ２がｎ－プロピルである場合、Ｒ３はエチルである））
の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【化20】
（式中、
Ｒ１が、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
（式中、
ｙは、１であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり、好ましくは、ｍは、１～６であり、
ｎは、１～６の整数であり、好ましくは、ｎは、１又は２である）
を有する、一酸化窒素放出性分子の残基であり、
Ｒ２が、エチル又はｎ－プロピルであり、
Ｒ３が、メチル又はエチルである
（ただし、Ｒ２がエチルである場合、Ｒ３はメチルであり；Ｒ２がｎ－プロピルである場合、Ｒ３はエチルである））
の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【0049】
本発明の別の実施態様は、ｐ、ｑ、ｍ、ｎが上記で定義された通りであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１が上記で定義された式（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｈ）の基からなる群より選択される、上記で定義された式（Ｉｂ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【0050】
本発明の別の実施態様は、ｐ、ｑ、ｍ、ｎが上記で定義された通りであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１が上記で定義された式（ＩＶａ）～（ＩＶｂ）の基からなる群より選択される、上記で定義された式（Ｉｂ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【0051】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１、ｙ、ｐ、ｑ、ｍ及びｎが上記で定義された通りであり、Ｒ２がｎ－プロピルであり、Ｒ３がエチルである、上記で定義された式（Ｉｂ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【0052】
本発明の別の実施態様は、ｐ、ｑ、ｍ、ｎが上記で定義された通りであり、Ｒ２がｎ－プロピルであり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ１が上記で定義された式（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｈ）の基からなる群より選択される、上記で定義された式（Ｉｂ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【0053】
本発明の別の実施態様は、ｐ、ｑ、ｍ、ｎが上記で定義された通りであり、Ｒ２がｎ－プロピルであり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ１が上記で定義された式（ＩＶａ）～（ＩＶｈ）の基からなる群より選択される、上記で定義された式（Ｉｂ）の化合物、その立体異性体又は塩を提供する。
【0054】
本発明の別の実施態様は、
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ３－［２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１））
２－（４－（（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート（化合物（２））
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（３））
２－（４－（（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（４））
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート（化合物（５））
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート（化合物（６））
２－｛４－［４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（７））
２－｛４－［４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（８））
２－｛４－［４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（７ｂ））
２－｛４－［４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（８ｂ））
２－｛４－［４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ３－［２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物１５）
からなる群より選択される、式（Ｉ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を提供する。
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ３－［２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１））
【化21】
２－（４－（（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート（化合物（２））
【化22】
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（３））
【化23】
２－（４－（（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（４））
【化24】
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート（化合物（５））
【化25】
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート（化合物（６））
【化26】
２－｛４－［４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（７））
【化27】
２－｛４－［４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（８））
【化28】
２－｛４－［４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（７ｂ））
【化29】
２－｛４－［４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（８ｂ））
【化30】
２－｛４－［４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ３－［２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物１５）
【化31】
からなる群より選択される、式（Ｉ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0055】
本発明の別の実施態様は、式（ＩＩ）の化合物であって、
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（９））
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（１０））
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート（化合物（１１））
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ３－［２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１２））
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート（化合物（１３））
（（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート（化合物（１４）））
から選択される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を提供する。
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（９））
【化32】
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（１０））
【化33】
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート（化合物（１１））
【化34】
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ３－［２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１２））
【化35】
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート（化合物（１３））
【化36】
（（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート（化合物（１４）））
【化37】
から選択される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0056】
本発明の別の実施態様は、
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（１０）－（５Ｓ））；
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１２）－（２Ｓ））；
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（９）のクエン酸塩）；
（Ｓ）－（（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１０）－（５Ｓ）のクエン酸塩）；
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１１）クエン酸塩）；
（（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル３－（（Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノアート） ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１２）－（２Ｓ）のクエン酸塩）；
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ３－［２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアートクエン酸塩（化合物（１）－（２Ｓ）のクエン酸塩）；
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートクエン酸塩（化合物（４）のクエン酸塩）；
２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸 ２－｛４－［３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ［２－（ニトロオキシ）エトキシ］アセタート（化合物（２）のクエン酸塩）；
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアートクエン酸塩（化合物（３）－（５Ｓ）のクエン酸塩）；
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル） エチル３－（２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノアート二塩酸塩（化合物（１）－（２Ｓ）の塩酸塩）；
（（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル （Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート（化合物（１４）－（５Ｓ））；
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１３）のクエン酸塩）；
（Ｓ）－２－（４－（（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル （Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（７ｂ）－（５Ｓ））；
（Ｓ）－２－（４－（（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル （Ｓ）－３－（２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノアート（化合物（１５）、（Ｓ）異性体）；
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートフマル酸塩（化合物（９）のフマル酸塩）；
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートマレイン酸塩（化合物（９）のマレイン酸塩）
からなる群より選択される、式（Ｉ）、（Ｉｂ）又は（ＩＩ）の化合物を提供する。
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（１０）－（５Ｓ））；
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１２）－（２Ｓ））；
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（９）のクエン酸塩）；
（Ｓ）－（（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１０）－（５Ｓ）のクエン酸塩）；
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１１）クエン酸塩）；
（（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル３－（（Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノアート） ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１２）－（２Ｓ）のクエン酸塩）；
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ３－［２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアートクエン酸塩（化合物（１）－（２Ｓ）のクエン酸塩）；
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートクエン酸塩（化合物（４）のクエン酸塩）；
２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸 ２－｛４－［３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ［２－（ニトロオキシ）エトキシ］アセタート（化合物（２）のクエン酸塩）；
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアートクエン酸塩（化合物（３）－（５Ｓ）のクエン酸塩）；
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル） エチル３－（２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノアート二塩酸塩（化合物（１）－（２Ｓ）の塩酸塩）；
（（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル （Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート（化合物（１４）－（５Ｓ））；
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１３）のクエン酸塩）；
（Ｓ）－２－（４－（（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル （Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（７ｂ）－（５Ｓ））；
（Ｓ）－２－（４－（（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル （Ｓ）－３－（２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノアート（化合物（１５）、（Ｓ）異性体）；
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートフマル酸塩（化合物（９）のフマル酸塩）；
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートマレイン酸塩（化合物（９）のマレイン酸塩）
からなる群より選択される、式（Ｉ）、（Ｉｂ）又は（ＩＩ）の化合物を提供する。
【0057】
本発明の別の実施態様は、上昇した眼圧に関連する疾患又は病態を処置する方法における使用のための、式（Ｉ）、若しくは式（Ｉｂ）、若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。好ましくは、当該疾患又は病態は、高眼圧症、又は開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、色素性緑内障若しくは偽落屑緑内障若しくは薬物誘発緑内障を含む緑内障から選択される。
【0058】
本発明の別の実施態様は、未熟児網膜症を含む網膜症、網膜静脈閉塞症又は糖尿病黄斑浮腫を処置する方法における使用のための、式（Ｉ）、若しくは式（Ｉｂ）、若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0059】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）、若しくは式（Ｉｂ）、若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、及び薬学的に許容され得る賦形剤及び／又はベヒクルを含む眼用医薬組成物を提供する。眼用医薬組成物は、溶液、懸濁液、ゲル、クリーム又はエマルジョンの形態である。
【0060】
本発明の特定の化合物は、酸塩に変換され得る。したがって、本発明の化合物は、塩として存在し得る。そのような塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など；又は、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸などの有機酸である。
【0061】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（Ｉｂ）の化合物の個々のエナンチオマー、並びにそれらのジアステレオ異性体、ラセミ及び非ラセミ混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【0062】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）、若しくは式（Ｉｂ）の化合物、若しくは式（ＩＩ）の化合物、及び以下の種類の薬物：
カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール又はチモロールから選択されるベータ－アドレナリン拮抗薬；
ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト若しくはビマトプロスト、又はそれらのそれぞれのＮＯ供与性誘導体から選択されるプロスタグランジン類似体；
エピネフリンホウ酸塩、エピネフリン塩酸塩、ジピベフリン又はアプラクロニジンから選択されるアドレナリン作動薬；
アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド又はドルゾラミドから選択される炭酸脱水酵素阻害薬；
カルバコール、ピロカルピン塩酸塩、ピロカルピン硝酸塩又はピロカルピンから選択されるコリン作動薬；
フルオシノロン、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロン又はデキサメタゾンから選択されるステロイド；
デメカリウム、エコチオファート又はフィゾスチグミンから選択されるコリンエステラーゼ阻害薬；
可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬（ｓＣＧ活性化薬）、好ましくは、ｓＣＧ活性化薬は、国際公開公報第２０１６／００１８７５号に開示されている化合物であり、より好ましくは、ｓＣＧ活性化薬は、国際公開公報第２０１６／００１８７５号に開示されている（＋）－１－（６－（３－（（４－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（ＭＧＶ－３５４）である；
ネタルスジル、リパスジル、ファスジル、ベロスジル、（＋）－（Ｒ）－trans－４－（ｌ－アミノエチル）－Ｎ－（４－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩（Ｙ－２７６３２）又は米国特許公開公報第２０１２／０２８８４２８号に開示されている（Ｒ）－（＋）－Ｎ－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（１－アミノエチル）ベンズアミド（Ｙ－３９３８３）を含む、Ｒｈｏ－キナーゼ阻害薬；
ｓＧＣ活性化薬シナシグアト
から選択される少なくとも１種の別の活性薬物を含む組成物に関する。
カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール又はチモロールから選択されるベータ－アドレナリン拮抗薬；
ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト若しくはビマトプロスト、又はそれらのそれぞれのＮＯ供与性誘導体から選択されるプロスタグランジン類似体；
エピネフリンホウ酸塩、エピネフリン塩酸塩、ジピベフリン又はアプラクロニジンから選択されるアドレナリン作動薬；
アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド又はドルゾラミドから選択される炭酸脱水酵素阻害薬；
カルバコール、ピロカルピン塩酸塩、ピロカルピン硝酸塩又はピロカルピンから選択されるコリン作動薬；
フルオシノロン、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロン又はデキサメタゾンから選択されるステロイド；
デメカリウム、エコチオファート又はフィゾスチグミンから選択されるコリンエステラーゼ阻害薬；
可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬（ｓＣＧ活性化薬）、好ましくは、ｓＣＧ活性化薬は、国際公開公報第２０１６／００１８７５号に開示されている化合物であり、より好ましくは、ｓＣＧ活性化薬は、国際公開公報第２０１６／００１８７５号に開示されている（＋）－１－（６－（３－（（４－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（ＭＧＶ－３５４）である；
ネタルスジル、リパスジル、ファスジル、ベロスジル、（＋）－（Ｒ）－trans－４－（ｌ－アミノエチル）－Ｎ－（４－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩（Ｙ－２７６３２）又は米国特許公開公報第２０１２／０２８８４２８号に開示されている（Ｒ）－（＋）－Ｎ－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（１－アミノエチル）ベンズアミド（Ｙ－３９３８３）を含む、Ｒｈｏ－キナーゼ阻害薬；
ｓＧＣ活性化薬シナシグアト
から選択される少なくとも１種の別の活性薬物を含む組成物に関する。
【0063】
式（Ｉ）の化合物、若しくは式（Ｉｂ）の化合物、若しくは式（ＩＩ）の化合物、及びベータ－アドレナリン拮抗薬、プロスタグランジン類似体、アドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、コリン作動薬、ステロイド、コリンエステラーゼ阻害薬、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬又はＲｈｏ－キナーゼ阻害薬から選択される少なくとも１種の別の活性薬物を含む上記の組成物は、好適な混合比の２つの活性化合物を含有する一つの投与剤形で調製し得るか、又は別個の投与剤形に調製された２つの活性化合物を同時に若しくは別個に投与するためのキットとして調製し得る。
【0064】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物、若しくは式（Ｉｂ）の化合物、若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその塩を含む局所眼投剤形、及び以下の種類の薬物：
プロスタグランジン類似体、ベータ－アドレナリン拮抗薬、炭酸脱水酵素阻害薬、コリン作動薬、ステロイド、コリンエステラーゼ阻害薬、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬若しくはＲｈｏ－キナーゼ阻害薬又はｓＧＣ活性化薬シナシグアト
から選択される活性薬物を含む別の局所眼投与剤形を含むキットである組成物を提供する。
プロスタグランジン類似体、ベータ－アドレナリン拮抗薬、炭酸脱水酵素阻害薬、コリン作動薬、ステロイド、コリンエステラーゼ阻害薬、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬若しくはＲｈｏ－キナーゼ阻害薬又はｓＧＣ活性化薬シナシグアト
から選択される活性薬物を含む別の局所眼投与剤形を含むキットである組成物を提供する。
【0065】
別の実施態様は、上昇した眼圧に関連する疾患又は病態を処置する方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物、若しくは式（Ｉｂ）の化合物、若しくは式（ＩＩ）の化合物、及び上記で報告した少なくとも１種の別の活性薬物を含む組成物の使用を提供する。好ましくは、前記疾患又は病態は、高眼圧症又は緑内障（開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、色素性緑内障、偽落屑緑内障又は薬物誘発緑内障を含む）から選択される。
【0066】
別の実施態様は、未熟児網膜症を含む網膜症、網膜静脈閉塞症又は糖尿病黄斑浮腫を処置する方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物、若しくは式（Ｉｂ）の化合物、若しくは式（ＩＩ）の化合物、及び上記で報告した少なくとも１種の別の活性薬物を含む組成物の使用を提供する。
【0067】
局所投与のための組成物において、本発明の化合物の濃度は、一般には０．０００１％～３％（重量／体積）又は０．００３％～３％（重量／体積）、好ましくは０．０３％～２％（重量／体積）、最も好ましくは０．３％～１％（重量／体積）である。
【0068】
本発明の別の実施態様は、上昇した眼圧に関連する眼疾患又は病態を処置するための眼圧低下薬としての使用のための、３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパン酸（化合物（ＩＩＩｇ）－ＯＨ）又は６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸（化合物（ＩＩＩａ）－ＯＨ）を提供する。
【0069】
本発明の別の実施態様は、未熟児網膜症を含む網膜症、網膜静脈閉塞症又は糖尿病黄斑浮腫を処置する方法における使用のための、３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパン酸（化合物（ＩＩＩｇ）－ＯＨ）又は６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸（化合物（ＩＩＩａ）－ＯＨ）を提供する。
【0070】
本発明の別の実施態様は、化合物３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパン酸（（ＩＩＩｇ）－ＯＨ）又は化合物６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸（（ＩＩＩａ）－ＯＨ）、並びに薬学的に許容される賦形剤及び／又はベヒクルを含む眼用組成物を提供する。
【0071】
本発明の別の実施態様は、化合物３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパン酸（（ＩＩＩｇ）－ＯＨ）又は化合物６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸（（ＩＩＩａ）－ＯＨ）、及び以下の種類の薬物：
ベータアドレナリン拮抗薬、プロスタグランジン類似体、アドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、コリン作動薬、ステロイド、コリンエステラーゼ阻害薬、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬、Ｒｈｏ－キナーゼ阻害薬又はシナシグアト
から選択される少なくとも１種の別の活性薬物を含む眼用組成物を提供する。
ベータアドレナリン拮抗薬、プロスタグランジン類似体、アドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、コリン作動薬、ステロイド、コリンエステラーゼ阻害薬、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬、Ｒｈｏ－キナーゼ阻害薬又はシナシグアト
から選択される少なくとも１種の別の活性薬物を含む眼用組成物を提供する。
【0072】
前記組成物は、好適な混合比の２つの活性化合物を含有する一つの投与剤形に、又は、別個の投与剤形に調製される２つの活性化合物の同時若しくは別個の投与のためのキットとして調製し得る。
【0073】
一般的合成
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）
（式中、
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２であり、
ｙ＝０であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり、好ましくは、ｍは、１～６であり、
ｎは、１～６の整数であり、好ましくは、ｎは、１又は２であり、
Ｒ２はｎ－プロピルであり、Ｒ３はエチルであるか、又はＲ２はエチルであり、Ｒ３はメチルである）
の化合物は、式Ａ１、Ａ２又はＡ３
の化合物を、式Ｂ１：
ＨＯ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
Ｂ１
（式中、ｐ、ｑ、ｍ及びｎは、先に定義された通りである）
の化合物と反応させることにより調製することができ；
反応は、－０℃～８０℃までの温度範囲で、可変量のＤＭＡＰの存在下、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又は１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシド ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下に、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２などの、非プロトン性の極性／非極性溶媒中で行なう。
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）
【化38】
（式中、
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２であり、
ｙ＝０であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり、好ましくは、ｍは、１～６であり、
ｎは、１～６の整数であり、好ましくは、ｎは、１又は２であり、
Ｒ２はｎ－プロピルであり、Ｒ３はエチルであるか、又はＲ２はエチルであり、Ｒ３はメチルである）
の化合物は、式Ａ１、Ａ２又はＡ３
【化39】
の化合物を、式Ｂ１：
ＨＯ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
Ｂ１
（式中、ｐ、ｑ、ｍ及びｎは、先に定義された通りである）
の化合物と反応させることにより調製することができ；
反応は、－０℃～８０℃までの温度範囲で、可変量のＤＭＡＰの存在下、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又は１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシド ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下に、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２などの、非プロトン性の極性／非極性溶媒中で行なう。
【0074】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式Ａ１、式Ａ２又は式Ａ３の化合物を、式（Ｂ２）：
Ｘ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
Ｂ２
（式中、ｐ、ｑ、ｍ及びｎは、先に定義された通りであり、Ｘは、－Ｃｌ、ｐ－ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ又は２，５－ピロリジンジオン、１－オキシである）
の化合物と反応させることにより調製することができ；
Ｘ＝－Ｃｌの場合、反応は、－２０℃～６０℃の温度範囲で、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン性／非極性溶媒中、ＤＭＡＰ、ピリジン若しくはトリエチルアミン又はＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で行う。
Ｘ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
Ｂ２
（式中、ｐ、ｑ、ｍ及びｎは、先に定義された通りであり、Ｘは、－Ｃｌ、ｐ－ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ又は２，５－ピロリジンジオン、１－オキシである）
の化合物と反応させることにより調製することができ；
Ｘ＝－Ｃｌの場合、反応は、－２０℃～６０℃の温度範囲で、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン性／非極性溶媒中、ＤＭＡＰ、ピリジン若しくはトリエチルアミン又はＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で行う。
【0075】
Ｘが、ｐ－ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ又は２，５－ピロリジンジオン、１－オキシから選択される場合、反応は、０℃～８０℃の範囲の温度で、スカンジウムトリフラートなどの触媒を使用して、又は使用せずに、ＤＭＡＰの存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２などの、非プロトン性の極性／非極性溶媒中で行う。
【0076】
化合物Ａ１は、文献ではミロデナフィルとして知られている。化合物Ａ１及びＡ２は、米国特許第６，９６２，９１１号に開示されている。
化合物Ａ３は、文献ではアバナフィルとして知られており、その合成は米国特許第６，６５６，９３５号に開示されている。
化合物Ａ３は、文献ではアバナフィルとして知られており、その合成は米国特許第６，６５６，９３５号に開示されている。
【0077】
式Ｂ２の化合物は、一般的に、文献で知られている方法を用いて化合物Ｂ１から調製する。
【0078】
化合物Ｂ１は、当技術分野で知られているか、又は既知の化合物から既知の方法によって調製することができる：例えば、化合物Ｂ１は、式Ｂ３：
ＨＯ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－
ＯＮＯ２
Ｂ３
（式中、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、上記で定義された通りである）
の対応するアルコールから、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルオキシル（ＴＥＭＰＯ）又はルテニウム（ＩＶ）酸化物／過ヨウ素酸ナトリウムなどの公知の試薬を用いた酸化により調製することができる。
ＨＯ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－
ＯＮＯ２
Ｂ３
（式中、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、上記で定義された通りである）
の対応するアルコールから、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルオキシル（ＴＥＭＰＯ）又はルテニウム（ＩＶ）酸化物／過ヨウ素酸ナトリウムなどの公知の試薬を用いた酸化により調製することができる。
【0079】
化合物（Ｂ１）の合成の例は、国際公開公報第２００９／０９８１１３号又は国際公開公報第２０１６／１５５９０６号に記載されている。
【0080】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）：
（式中、
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２であり、
ｙ＝１であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり、好ましくは、ｍは、１～６であり、
ｎは、１～６の整数であり；好ましくは、ｎは、１又は２であり、
Ｒ２はｎ－プロピルであり、Ｒ３はエチルであるか、又はＲ２はエチルであり、Ｒ３はメチルである）
の化合物は、一般的に、式Ａ４、Ａ５又はＡ６
の化合物を、１当量以上の式Ｂ３
ＨＯ－ＣＨ２（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－
ＯＮＯ２
Ｂ３
（式中、ｐ、ｑ、及びｎは先に定義されたとおりである）
の化合物と、文献で周知の方法に従って、－２０℃～１００℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２などの、非プロトン性の極性／非極性溶媒中、Ｓｃ（ＯＴｆ）３などの触媒を使用して、又は使用せずに、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの有機又は無機塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。
【化40】
（式中、
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２であり、
ｙ＝１であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり、好ましくは、ｍは、１～６であり、
ｎは、１～６の整数であり；好ましくは、ｎは、１又は２であり、
Ｒ２はｎ－プロピルであり、Ｒ３はエチルであるか、又はＲ２はエチルであり、Ｒ３はメチルである）
の化合物は、一般的に、式Ａ４、Ａ５又はＡ６
【化41】
の化合物を、１当量以上の式Ｂ３
ＨＯ－ＣＨ２（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－
ＯＮＯ２
Ｂ３
（式中、ｐ、ｑ、及びｎは先に定義されたとおりである）
の化合物と、文献で周知の方法に従って、－２０℃～１００℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２などの、非プロトン性の極性／非極性溶媒中、Ｓｃ（ＯＴｆ）３などの触媒を使用して、又は使用せずに、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの有機又は無機塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。
【0081】
式Ａ４、Ａ５及びＡ６の化合物は、当該技術分野で公知の方法により、それぞれ化合物Ａ１、Ａ２及びＡ３から調製する。
【0082】
あるいは、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は、化合物Ａ１、Ａ２又はＡ３を、式Ｂ４
ｐＮＯ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－
（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
Ｂ４
（式中、ｐ、ｑ、及びｎは先に定義されたとおりである）
の化合物と、文献で周知の方法に従って、－２０℃～１００℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２などの、非プロトン性の極性／非極性溶媒中、Ｓｃ（ＯＴｆ）３などの触媒を使用して、又は使用せずに、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの有機又は無機塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。
ｐＮＯ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－
（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
Ｂ４
（式中、ｐ、ｑ、及びｎは先に定義されたとおりである）
の化合物と、文献で周知の方法に従って、－２０℃～１００℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２などの、非プロトン性の極性／非極性溶媒中、Ｓｃ（ＯＴｆ）３などの触媒を使用して、又は使用せずに、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの有機又は無機塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。
【0083】
式Ｂ４の化合物は、当該技術分野で公知の方法により、化合物Ｂ３から容易に調製することができる。
【0084】
式（Ｉｂ）
（式中、
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－
ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２であり、
ｙ＝０であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり、
ｎは、１から６の整数であり、
Ｒ２はｎ－プロピルであり、Ｒ３はエチルであるか、又はＲ２はエチルであり、Ｒ３はメチルである）
の化合物は、式Ａ１ｂ、Ａ２ｂ
の化合物を、式Ｂ１
ＨＯ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
Ｂ１
（式中、ｐ、ｑ、ｍ及びｎは先に定義された通りである）
の化合物と反応させることにより調製することができ；
反応は、－０℃～８０℃の範囲の温度で、可変量のＤＭＡＰの存在下、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又は１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシド ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下に、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２などの、非プロトン性の極性／非極性溶媒中で行う。
【化42】
（式中、
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－
ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２であり、
ｙ＝０であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり、
ｎは、１から６の整数であり、
Ｒ２はｎ－プロピルであり、Ｒ３はエチルであるか、又はＲ２はエチルであり、Ｒ３はメチルである）
の化合物は、式Ａ１ｂ、Ａ２ｂ
【化43】
の化合物を、式Ｂ１
ＨＯ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
Ｂ１
（式中、ｐ、ｑ、ｍ及びｎは先に定義された通りである）
の化合物と反応させることにより調製することができ；
反応は、－０℃～８０℃の範囲の温度で、可変量のＤＭＡＰの存在下、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又は１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシド ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下に、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２などの、非プロトン性の極性／非極性溶媒中で行う。
【0085】
あるいは、式（Ｉｂ）の化合物は、式Ａ１ｂ又は式Ａ２ｂの化合物を、式Ｂ２：
Ｘ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－
ＯＮＯ２
Ｂ２
（式中、ｐ、ｑ、ｍ及びｎは、先に定義された通りであり、Ｘは、－Ｃｌ、ｐ－ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ又は２，５－ピロリジンジオン、１－オキシである）
の化合物と反応させることにより調製することができ；
Ｘ＝－Ｃｌの場合、反応は、－２０℃～６０℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン／非極性溶媒中、ＤＭＡＰ、ピリジン若しくはトリエチルアミン又はＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で行なう。
Ｘ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－
ＯＮＯ２
Ｂ２
（式中、ｐ、ｑ、ｍ及びｎは、先に定義された通りであり、Ｘは、－Ｃｌ、ｐ－ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ又は２，５－ピロリジンジオン、１－オキシである）
の化合物と反応させることにより調製することができ；
Ｘ＝－Ｃｌの場合、反応は、－２０℃～６０℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン／非極性溶媒中、ＤＭＡＰ、ピリジン若しくはトリエチルアミン又はＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で行なう。
【0086】
Ｘがｐ－ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ又は２，５－ピロリジンジオン、１－オキシの場合、反応は、０℃から８０℃の範囲の温度で、スカンジウムトリフラートなどの触媒を使用して、又は使用せずに、ＤＭＡＰの存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２などの、非プロトン性の極性／非極性溶媒中で行なう。
【0087】
化合物Ａ１ｂ及びＡ２ｂは、欧州特許第０ ４６３ ７５６号に開示されている。Ａ２ｂは、ロデナフィルとして知られている。
【0088】
式Ｂ２の化合物は、文献で公知であるか、又は一般的に、文献で公知の方法を用いて化合物Ｂ１から調製する。
【0089】
化合物Ｂ１は、当該技術分野で公知であるか、又は公知の化合物から公知の方法により調製することができる：例えば、化合物Ｂ１は、式Ｂ３
ＨＯ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－
ＯＮＯ２
Ｂ３
（式中、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、上記で定義された通りである）
の対応するアルコールから、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルオキシル（ＴＥＭＰＯ）又はルテニウム（ＩＶ）酸化物／過ヨウ素酸ナトリウムなどの公知の試薬を用いる酸化により調製することができる。
ＨＯ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－
ＯＮＯ２
Ｂ３
（式中、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、上記で定義された通りである）
の対応するアルコールから、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルオキシル（ＴＥＭＰＯ）又はルテニウム（ＩＶ）酸化物／過ヨウ素酸ナトリウムなどの公知の試薬を用いる酸化により調製することができる。
【0090】
化合物（Ｂ１）の合成例は、国際公開公報第２００９／０９８１１３号又は国際公開公報第２０１６／１５５９０６号に記載されている。
【0091】
式（Ｉｂ）
（式中、
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－
ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２であり、
ｙ＝１であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり、
ｎは、１～６の整数であり、
Ｒ２はｎ－プロピルであり、Ｒ３はエチルである（Ａ５ｂ）か、又はＲ２はエチルであり、Ｒ３はメチルである（Ａ４ｂ））
の化合物は、式Ａ４ｂ又はＡ５ｂ
の化合物を、１当量以上の式Ｂ３
ＨＯ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－
ＯＮＯ２
Ｂ３
（式中、ｍ、ｐ、ｑ及びｎは、先に定義したとおりである）
の化合物と、文献で周知の方法に従って、－２０℃～１００℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２などの、非プロトン性の極性／非極性溶媒中、Ｓｃ（ＯＴｆ）３などの触媒を使用して、又は使用せずに、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの有機又は無機塩基の存在下で反応させることにより、一般的に調製することができる。
【化44】
（式中、
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－
ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２であり、
ｙ＝１であり、
ｐは、１又は０であり、
ｑは、１又は０であり、
ｍは、１～１０の整数であり、
ｎは、１～６の整数であり、
Ｒ２はｎ－プロピルであり、Ｒ３はエチルである（Ａ５ｂ）か、又はＲ２はエチルであり、Ｒ３はメチルである（Ａ４ｂ））
の化合物は、式Ａ４ｂ又はＡ５ｂ
【化45】
の化合物を、１当量以上の式Ｂ３
ＨＯ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－
ＯＮＯ２
Ｂ３
（式中、ｍ、ｐ、ｑ及びｎは、先に定義したとおりである）
の化合物と、文献で周知の方法に従って、－２０℃～１００℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２などの、非プロトン性の極性／非極性溶媒中、Ｓｃ（ＯＴｆ）３などの触媒を使用して、又は使用せずに、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの有機又は無機塩基の存在下で反応させることにより、一般的に調製することができる。
【0092】
式Ａ４ｂ及びＡ５ｂの化合物は、それぞれ化合物Ａ２ｂ及びＡ１ｂから、当技術分野で公知の方法により調製される。
【0093】
あるいは、化合物（Ｉｂ）は、化合物Ａ１ｂ又はＡ２ｂを、式Ｂ４
ｐＮＯ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－
（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
Ｂ４
（式中、ｍ、ｐ、ｑ及びｎは、先に定義したとおりである）
の化合物と、文献で周知の方法に従って、－２０℃～１００℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン性の極性／非極性溶媒中、Ｓｃ（ＯＴｆ）３などの触媒を使用して、又は使用せずに、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの有機又は無機塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。
ｐＮＯ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－
（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
Ｂ４
（式中、ｍ、ｐ、ｑ及びｎは、先に定義したとおりである）
の化合物と、文献で周知の方法に従って、－２０℃～１００℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン性の極性／非極性溶媒中、Ｓｃ（ＯＴｆ）３などの触媒を使用して、又は使用せずに、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの有機又は無機塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。
【0094】
式Ｂ４の化合物は、当該技術分野で公知の方法により、化合物Ｂ３から調製する。
【0095】
用語解説
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡＣ２Ｏ：無水酢酸
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：エチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＭＴＢＥ：メチルtert－ブチルエーテル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＰｈＰ３：トリフェニルホスフィン
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡＣ２Ｏ：無水酢酸
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：エチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＭＴＢＥ：メチルtert－ブチルエーテル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＰｈＰ３：トリフェニルホスフィン
【0096】
実施例１
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル)ピロリジン－２－イル）メチル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（９））
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル)ピロリジン－２－イル）メチル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（９））
【化46】
【0097】
アバナフィル（１．００ｇ、２．０７mmol）の乾燥ＤＣＭ（１５mL）溶液に、ＤＭＡＰ（２５２mg、２．０７mmol）、ＤＣＣ（５１２mg、２．４８mmol）及び６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸（４４０mg、２．４８mmol）を加えた。
【0098】
混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、７０：３０～４０：６０）により精製した。
【0099】
残留物をＤＣＭに取り込み、この溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。次いで、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（化合物（９）） １．２３ｇ（収率：９３．０％）を与えた。
【0100】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.54 (m, 1H), 7.50 - 7.14 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 4.54 (m, 4H), 4.37 - 3.90 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.59 - 3.39 (m, 4H), 2.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 - 1.73 (m, 4H), 1.66 - 1.52 (m, 4H), 1.32 (dt, J = 5.2, 7.5 Hz, 2H)。
【0101】
実施例２
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（１０）－（５Ｓ）－異性体）
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（１０）－（５Ｓ）－異性体）
【化47】
【0102】
アバナフィル（１２０mg、０．２４８mmol）の乾燥ＤＣＭ（１．５mL）溶液に、ＤＭＡＰ（３０mg、０．２４８mmol）、ＤＣＣ（５６mg、０．２７３mmol）及び（５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（６５mg、０．２７３mmol）を加えた。
【0103】
混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．０１％ ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、７０：３０～４０：６０）により精製した。
【0104】
精製後、残留物にＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（化合物（１０）－（５Ｓ）－異性体） １６５mg（収率：９４．５％）を与えた。
【0105】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.38 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.54 (m, 4H), 4.16 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.38 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.79 - 1.51 (m, 4H)。
【0106】
実施例３
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート（化合物（１１））
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート（化合物（１１））
【化48】
【0107】
アバナフィル（１６０mg、０．３３１mmol）の乾燥ＤＣＭ（１．５ml）溶液に、ＤＭＡＰ（４０mg、０．３２７mmol）、ＤＣＣ（８２mg、０．３９７mmol）及び２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）酢酸（８２mg、０．４９７mmol）を加えた。
【0108】
混合物を室温で週末にかけて撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．０１％ ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９０：１０～６５：３５）により精製した。
【0109】
精製後、残留物にＤＣＭとＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（化合物（１１）） １０９mg（収率：５２％）を与えた。
【0110】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.54 (m, 4H), 4.26 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.02 - 1.79 (m, 4H)。
【0111】
実施例４
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１２）－（２Ｓ）－異性体）
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１２）－（２Ｓ）－異性体）
【化49】
【0112】
アバナフィル（１６０mg、０．３３１mmol）及び４－ニトロフェニル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（８２mg、０．４９７mmol）の乾燥ＤＣＭ（１．５mL）溶液に、ＤＭＡＰ（４０mg、０．３２７mmol）を加えた。
【0113】
混合物を室温で週末にかけて撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．０１％ ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、８５：１５～５５：４５）により精製した。
【0114】
精製後、残留物にＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（化合物（１２）－（２Ｓ）－異性体） ２２７mg(収率:９５．０％)を与えた。
【0115】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.38 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.55 (q, 1H), 4.89 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.54 (m, 4H), 4.41 - 3.93 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.92 (m, 4H)。
【0116】
４－ニトロフェニル３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアートの合成
【0117】
ステップ１：（Ｓ）－４－（アリルオキシメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソランの合成
乾燥ＴＨＦ（１４０mL）中に、ＮａＨ（６０％）（３．４ｇ、８５．５４mmol）を、Ｓ（＋）－１，２－イソプロピリデングリセロール（５．６５ｇ、４２．７５mmol）及び１５－クラウン－５（０．９ｇ、４．２８mmol）と共に懸濁した。
乾燥ＴＨＦ（１４０mL）中に、ＮａＨ（６０％）（３．４ｇ、８５．５４mmol）を、Ｓ（＋）－１，２－イソプロピリデングリセロール（５．６５ｇ、４２．７５mmol）及び１５－クラウン－５（０．９ｇ、４．２８mmol）と共に懸濁した。
【0118】
混合物を０℃に冷却し、臭化アリル（７．２mL、８５．５４mmol）を滴下した。懸濁液を室温で６時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１００mL）を０℃で滴下し、次に混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで一度洗浄し、減圧下で慎重に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４装置、ＳＮＡＰ １００カラム、アイソクラティック溶出、Ｅｔ２Ｏ／シクロヘキサン１：９）により精製して、表記化合物（（Ｓ）－４－（アリルオキシメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン） ５．８ｇ（収率：７８．５％）を与えた。
【0119】
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 6.00 - 5.78 (m, 1H), 5.35 - 5.13 (m, 2H), 4.35 - 4.21 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 6H)。
【0120】
ステップ２：（Ｓ）－３－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）プロパン－１－オールの合成
【0121】
０℃で冷却した、撹拌されている（Ｓ）－４－（アリルオキシメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（２．０ｇ、１０．６４mmol）の乾燥ＴＨＦ（１８０mL）溶液に、９ＢＢＮ ０．５Ｍ（２４１．８mL、１２１mmol）を滴下した。反応物を０℃で３０分、室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ２Ｎ（８４mL）をＨ２Ｏ２ ３０％（５８mL）と共に加えた。混合物をＥｔ２Ｏ（１００mL）及びＮａＯＨ １Ｎ（１００mL）で希釈した。２つの相を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３×１２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで一度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４装置、ＳＮＡＰ １００カラム、シクロヘキサン中のＥｔＯＡＣ、（３０％～８０％）、カラムボリューム（ｃ．ｖ．） １０）により精製して、表記化合物（（Ｓ）－３－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）プロパン－１－オール） ６．４ｇ（収率：１００％）を与えた。
【0122】
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 4.35 - 4.20 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.85 - 3.63 (m, 5H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
【0123】
ステップ３：（Ｓ）－３－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）プロパン酸の合成
【0124】
０℃で冷却した（Ｓ）－３－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）プロパン－１－オール（２．０３ｇ、１０．５１mmol）のアセトン（５０mL）溶液に、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５６mL）、ＮａＢｒ（０．４５ｇ、４．２０mmol）及びＴＥＭＰＯ（０．３４ｇ、２．１０mmol）を加えた。次に、トリクロロイソシアヌル酸（４．９１ｇ、２１．０２mmol）を少しずつ加えた。混合物を室温に到達させ、３時間撹拌した。次いで、混合物を０℃で冷却し、イソプロパノール（２０mL）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。白色固体の形成が観察された。沈殿物を濾別し、溶媒を濃縮した。残留物にＮａＯＨ ２Ｎを加え（pH＝１２）、水溶液をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水相にＨＣｌ １ＮをpH ２～３になるまで添加し、ＥｔＯＡｃ（５×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２Ｓ０４で乾燥させ、次いで蒸発させて、表記化合物（（Ｓ）－３－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）プロパン酸） ０．８２ｇ（収率：３８％）を与えた。
【0125】
1HNMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 4.34 - 4.16 (m, 1H), 4.11 -3.97 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 3.63 - 3.42 (m, 2H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。
【0126】
ステップ４：（Ｓ）－４－ニトロフェニル ３－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）プロパノアートの合成
【0127】
（Ｓ）－３－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）プロパン酸（０．８２ｇ、４．０２mmol）、ＤＣＣ（０．８３mg、４．０２mmol）及びＤＭＡＰ（０．１ｇ、０．８０mmol）のＤＣＭ（１５mL）溶液に、４－ニトロフェノール（０．５６ｇ、４．０２mmol）を少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、沈殿物を濾別し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４装置、シクロへキサン中ＥｔＯＡｃ ５％～５０％、カラムボリューム（ＣＶ） １２）により精製して、表記化合物（（Ｓ）－４－ニトロフェニル ３－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）プロパノアート） ０．９７ｇ（収率：７４％）を与えた。
【0128】
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 - 8.21 (m, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 2H), 4.37 - 4.20 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。
【0129】
ステップ５：（Ｒ）－４－ニトロフェニル３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）プロパノアートの合成
【0130】
撹拌されている（Ｓ）－４－ニトロフェニル３－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）プロパノアート（０．９７ｇ、２．９７mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、ＨＣｌ ３Ｎ（２mL）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃ（５mL）及びＨ２Ｏ（５mL）を加え、２つの相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表記化合物（（Ｒ）－４－ニトロフェニル ３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）プロパノアート） ０．８９ｇを与え、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【0131】
ステップ６：４－ニトロフェニル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアートの合成
【0132】
Ａｃ２Ｏ（０．７６mL、８．０７mmol）のＤＣＭ（５mL）溶液に、－４０℃で、発煙硝酸（０．３８mL、９．３２mmol）を少しずつ加えた。次に、（Ｒ）－４－ニトロフェニル ３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）プロパノアート（０．８９ｇ、３．１１mmol）のＤＣＭ（７mL）溶液を滴下した。混合物を０℃に到達させ、４時間撹拌した。次いで、混合物を氷に注ぎ、ＮａＨＣＯ３を少しずつ加えた。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回洗浄した。合わせた有機相をＮａ２Ｓ０４で乾燥し、濃縮して、表記化合物（４－ニトロフェニル３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート） ０．５６ｇ（二つのステップの収率：３８％）を与えた。
【0133】
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.35 - 8.22 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 5.48 - 5.34 (m, 1H), 4.88 - 4.73 (m, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 2.88 (t, 2H)。
【0134】
３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパン酸（化合物（ＩＩＩｇ）－ＯＨ）の合成
【0135】
ＥｔＯＨ／ＴＨＦの１／１（体積／体積）の混合物５mL中の、４－ニトロフェニル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（ステップ６） （５００mg、１．３３mmol）の溶液を、０℃に冷却した。次いで、２Ｎ ＮａＯＨ溶液１．３３mL（２．６６mmol）を、攪拌されているその溶液に少しずつ、４５分かけて加えた。
【0136】
混合物を撹拌下に１時間放置した。次いで、有機溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２５mL）及び水（２５mL）を加えた。有機相を除去し、２Ｎ ＨＣｌを使用して水相のpHを１にした。水相をＤＣＭ（２×１５mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。
【0137】
得られたままの生成物を、３０分で５／９５から３０／７０になる勾配の（ＡＣＮ）／（Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ）を用いて、４ｇ ２５μ Ｃ１８カートリッジ上で精製した。
【0138】
清浄な生成物を含む画分を貯蔵し、凍結乾燥して、表記化合物（３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパン酸） ２１０mg（収率：６１％）を澄明な油状物として与えた。
【0139】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 - 2.48 (m, 2 H) 3.61 - 3.78 (m, 4 H) 4.76 (dd, J=12.89, 6.54 Hz, 1 H) 4.92 (dd, J=12.89, 2.93 Hz, 1 H) 5.54 - 5.59 (m, 1 H) 12.23 (br s, 1 H)。
【0140】
実施例５
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（９）のクエン酸塩）
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（９）のクエン酸塩）
【化50】
【0141】
実施例１に記載したように調製した化合物（９）（１００mg、０．１５５mmol）のメタノール（１．５mL）溶液に、クエン酸一水和物（３３mg、０．１５５mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで濃縮して、固体をＭＴＢＥで洗浄した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物（化合物（９）のクエン酸塩） １２５mg（粗収率：９６．６％）を与えた。
【0142】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 - 12.36 (m, 3H), 9.19 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.53 (m, 1H), ), 7.42 - 7.15 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 4.65 - 4.38 (m, 6H), 4.37- 4.11 (m, 3H), 3.80 (s, 3H) 3.59 - 3.39 (m, 2H), 2.75 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.05 - 1.80 (m, 4H), 1.47 - 1.08 (m, 4H), 1.32 (q, 2H)。
【0143】
実施例６
（（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル（５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１０）－（５Ｓ）異性体、クエン酸塩）
（（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル（５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１０）－（５Ｓ）異性体、クエン酸塩）
【化51】
【0144】
実施例２に記載したように調製した化合物（１０）－（５Ｓ）－異性体（１６５mg、０．２３４mmol）のメタノール（１．５mL）溶液に、クエン酸一水和物（４９mg、０．２３３mmol）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで濃縮して、残留物をジエチルエーテルで洗浄した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物（化合物（１０）－（５Ｓ）異性体－クエン酸塩） ２０５mg（粗収率：９７．８％）を与えた。
【0145】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 3H), 9.18 (s, 1H), 8.85-8.70 (m, 3H), 8.53 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.15 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.91 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.63 - 4.42 (m, 4H), 4.38-3.92 (m,3H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 2.75 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.79-1.58 (m, 4H)。
【0146】
実施例７
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１１）のクエン酸塩）
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１１）のクエン酸塩）
【化52】
【0147】
実施例３に記載したように調製した化合物１１（１０９mg、０．１７３mmol）のメタノール（１．０mL）溶液に、クエン酸一水和物（３６mg、０．１７１mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで濃縮して、残留物をジエチルエーテルで洗浄した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物（化合物（１１）クエン酸塩） １３９mg（粗収率：９７．６％）を与えた。
【0148】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 3H), 9.18 (s, 1H), 8.85-8.72 (m, 3H), 8.53 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 2H), 4.62 - 4.46 (m, 4H), 4.40 - 3.99 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 2.75 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 1.93 (m, 4H)。
【0149】
実施例８
（（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル３－（（Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノアート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１２）－（２Ｓ）－異性体、クエン酸塩）
（（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル３－（（Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノアート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１２）－（２Ｓ）－異性体、クエン酸塩）
【化53】
【0150】
実施例４に記載したように調製した化合物１２、（２Ｓ）－異性体、（２２７mg、０．３１５mmol）のメタノール（２mL）溶液に、クエン酸一水和物（６６mg、０．３１５mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで濃縮して、残留物をジエチルエーテルで洗浄した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物（化合物（１２）－（２Ｓ）異性体、クエン酸塩） ２８０mg（粗収率：９７．４％）を与えた。
【0151】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 3H), 9.18 (s, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.55 (m, 1H), 7.46-7.33 (m, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.81 (m, 4H), 4.63 - 4.42 (m, 4H), 4.38 - 3.96 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 2.75 (d, J= 15.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.92 (m, 4H)。
【0152】
実施例９
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ３－［２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート クエン酸塩（化合物（１）－（２Ｓ）－異性体、クエン酸塩）
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ３－［２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート クエン酸塩（化合物（１）－（２Ｓ）－異性体、クエン酸塩）
【化54】
【0153】
ミロデナフィル（５００mg、０．９４０mmol）及び４－ニトロフェニル３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（実施例４を参照のこと）（４２３mg、１．１２８mmol）の乾燥ＤＣＭ（５mL）溶液に、ＤＭＡＰ（１１５mg、０．９４０mmol）を加えた。
【0154】
混合物を室温で４８時間撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．０１％ ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、７０：３０～２０：８０）により精製した。
【0155】
精製後、残留物にＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル３－（３－ニトロ－２－（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノアート ５４０mg（化合物（１）、収率：７５．０％）を与えた。
【0156】
化合物（１）（２９５mg、０．３８４mmol）をメタノール（１．５mL）に再溶解し、クエン酸一水和物（８１mg、０．３８４mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで濃縮して、固体をジエチルエーテルで洗浄した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、表記化合物（化合物（１）－（２Ｓ）－異性体、クエン酸塩） ３６１mg（粗収率：９８％）を与えた。
【0157】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (bs, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.53 m, J = 10.3, 6.7, 3.9 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (dt, J = 11.4, 6.0 Hz, 4H), 3.77 - 3.58 (m, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.75 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 10H), 1.80 - 1.58 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (t, 3H), 0.94 (t, 3H)。
【0158】
実施例１０
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートクエン酸塩（化合物（４）のクエン酸塩）
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートクエン酸塩（化合物（４）のクエン酸塩）
【化55】
【0159】
ミロデナフィル（５００mg、０．９４０mmol）の乾燥ＤＣＭ（５mL）溶液に、ＤＭＡＰ（１１５mg、０．９４０mmol）、ＤＣＣ（２３３mg、１．１２８mmol）及び６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸（２００mg、１．１２８mmol）を加えた。
【0160】
混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭ及び水で希釈した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、７０：３０～２０：８０）により精製した。
【0161】
精製後、残留物にＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート ４５０mg（化合物（４）、収率：６９．０％）を与えた。
【0162】
化合物（４）（２００mg、０．２９０mmol）のメタノール（１．５mL）溶液に、クエン酸一水和物（６１mg、０．２９０mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで濃縮して、固体をジエチルエーテルで洗浄した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、表記化合物（化合物（４）のクエン酸塩） ２５３mg（収率：９８．８％）を与えた。
【0163】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 4H), 4.09 (dt, J = 11.3, 6.0 Hz, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.75 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.55 (ddd, J = 11.8, 8.4, 4.7 Hz, 8H), 2.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.39 - 1.33 (m, 3H), 1.29 (q, 2H), 0.94 (m, 6H)。
【0164】
実施例１１
２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸２－｛４－［３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル［２－（ニトロオキシ）エトキシ］アセタート（化合物（２）のクエン酸塩）
２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸２－｛４－［３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル［２－（ニトロオキシ）エトキシ］アセタート（化合物（２）のクエン酸塩）
【化56】
【0165】
ミロデナフィル（５００mg、０．９４０mmol）の乾燥ＤＣＭ（５mL）溶液に、ＤＭＡＰ（１１５mg、０．９４０mmol）、ＤＣＣ（２３３mg、１．１２８mmol）及び［２－（ニトロオキシ）エトキシ］酢酸（１８６mg、１．１２８mmol）を加えた。
【0166】
混合物を室温で４８時間撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、７０：３０～４０：６０）により精製した。
【0167】
精製後、残留物にＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－｛４－［３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル［２－（ニトロオキシ）エトキシ］アセタート ３３８mg（化合物（２）、収率：５３．０％）を与えた。
【0168】
化合物（２）（１７２mg、０．２５３mmol）のメタノール（１．５mL）溶液に、クエン酸一水和物（５３mg、０．２７６mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、表記化合物（化合物（２）クエン酸塩） ２２０mg（粗収率：９９．８％）を与えた。
【0169】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 7.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 2H), 4.45 - 4.27 (m, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 6H), 3.78 - 3.71 (q, 2H), 2.90 (s, 4H), 2.75 (t, J = 15.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 15.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 8H), 1.81 - 1.55 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (t, 6H)。
【0170】
実施例１２
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアートクエン酸塩（化合物（３）－（５Ｓ）異性体、クエン酸塩）
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアートクエン酸塩（化合物（３）－（５Ｓ）異性体、クエン酸塩）
【化57】
【0171】
ミロデナフィル（５００mg、０．９４０mmol）の乾燥ＤＣＭ（５mL）溶液に、ＤＭＡＰ（１１５mg、０．９４０mmol）、ＤＣＣ（２３３mg、１．１２８mmol）及び（５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（２７０mg、１．１２８mmol）を加えた。
【0172】
混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、７０：３０～４０：６０）により精製した。
【0173】
精製後、残留物にＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート ５５０mg（化合物（３）、収率：７７．８％）を与えた。
【0174】
化合物（３）（２０７mg、０．２７５mmol）のメタノール（１．５mL）溶液に、クエン酸一水和物（５８mg、０．３０２mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで濃縮して、固体をジエチルエーテルで洗浄した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、表記化合物（化合物（３）－（５Ｓ）異性体、クエン酸塩） ２５４mg（収率：９７．８％）を与えた。
【0175】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.38 (m, J = 13.1, 5.9, 2.6 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 12.9, 2.6 Hz, 2H), 4.70 (m, , 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (dt, J = 11.3, 6.0 Hz, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.65 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 8H), 2.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.55 (m, 8H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (t, 6H)。
【0176】
実施例１３
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート（化合物（５））
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート（化合物（５））
【化58】
【0177】
ステップ１：２－（４－（（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル （４－ニトロフェニル） カルボナート
【0178】
ミロデナフィル（２９０mg、０．５４５mmol）の乾燥ＤＣＭ（５mL）溶液に、ニトロフェニルクロロホルマート（１２１mg、０．６００mmol）及びＤＭＡＰ（７４mg、０．６００mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ５：５：０．１）により精製した。次いで画分を収収し、減圧下で乾燥させて、表記化合物（２－（４－（（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル （４－ニトロフェニル） カルボナート） ３１０mg（収率：８１．７％）を無色の油状物として与えた。
【0179】
ステップ２：２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート
【0180】
２－（４－（（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル （４－ニトロフェニル） カルボナート（１５０mg、０．２１mmol）の乾燥ＤＣＭ（１mL）溶液に、ＤＭＡＰ（３０mg、０．２４mmol）及び硝酸６－ヒドロキシヘキシル（３９mg、０．２４mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９０：１０～２０：８０）により精製した。精製後の残留物にジクロロメタン及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。次いで画分を収集し、減圧下で乾燥させて、表記化合物（化合物（５）） １５０mg（収率：９７％）を粘着性の油状物として与えた。
【0181】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 8H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【0182】
実施例１４
（Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキシル ２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル） カルボナート（化合物（６））
（Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキシル ２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル） カルボナート（化合物（６））
【化59】
【0183】
実施例１３、ステップ１に記載したように調製した２－（４－（（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル （４－ニトロフェニル） カルボナートの乾燥ＤＣＭ（２mL）溶液に、ＤＭＡＰ（３９mg、０．３２mmol）及び６－ヒドロキシヘキサン－１，２－ジイルジニトラート（７２mg、０．３２mmol）を加えた。
【0184】
混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、８５：１５～２０：８０）により精製した。精製後の残留物にジクロロメタン及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。次いで、画分を収集し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物（化合物（６）） １５０mg（収率：７３．５％）を粘着性の油状物として与えた。
【0185】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.38 (dt, J = 6.2, 4.3 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 12.9, 2.6 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.20 - 3.96 (m, 6H), 2.75 (m, 6H), 2.62 - 2.51 (m, 8H), 1.82 - 1.52 (m, 8H), 1.46 - 1.29 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
【0186】
実施例１５
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート（化合物（１３））
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート（化合物（１３））
【化60】
【0187】
ステップ１：（Ｓ）－（１－（４－（（３－クロロ－４－メトキシベンジル）アミノ）－５－（（ピリミジン－２－イルメチル）カルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル （４－ニトロフェニル） カルボナート
【0188】
アバナフィル（５００mg、１．０３３mmol）の乾燥ＤＣＭ（１０mL）溶液に、４－ニトロフェニルクロロホルマート（４１６mg、２．０６６mmol）及びピリジン（１８４μL、２．３４６mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出して、所望の生成物（（Ｓ）－（１－（４－（（３－クロロ－４－メトキシベンジル）アミノ）－５－（（ピリミジン－２－イルメチル）カルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル （４－ニトロフェニル） カルボナート） １．０２ｇを与えた。
【0189】
ステップ２：（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート
【0190】
（Ｓ）－（１－（４－（（３－クロロ－４－メトキシベンジル）アミノ）－５－（（ピリミジン－２－イルメチル）カルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル （４－ニトロフェニル） カルボナート（１．０２ｇ、１．５７mmol）の乾燥ＤＣＭ（２０mL）溶液に、ＤＭＡＰ（２１１mg、１．７３mmol）及び硝酸６－ヒドロキシヘキシル（２８２mg、１．７３mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／iＰｒＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。次いで、画分を収集し、減圧下で乾燥させて、表記化合物（化合物（１３）） ４０５mg（収率：３８％）を粘着性の油状物として与えた。
【0191】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.55 (m, 1H), 7.45 - 7.15 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 6H), 4.29 (m, 3H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 2.05 - 1.80 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 1.32 (t, 4H)。
【0192】
実施例１６
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル３－（２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノアート二塩酸塩（化合物（１）－（２Ｓ））
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル３－（２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノアート二塩酸塩（化合物（１）－（２Ｓ））
【化61】
【0193】
実施例９で得られた化合物（１）（７２mg、０．０９４mmol）のメタノール（１．０mL）溶液に、ＨＣｌの３Ｍメタノール溶液（６３μL、０．１８８mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで濃縮し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、表記化合物（化合物（１）－（２Ｓ）二塩酸塩） ６８mg（収率：８６％）を与えた。
【0194】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.07 - 7.76 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.59 - 5.52 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.77-3.66 (m, 6H), 2.60-2.49 (m, 14H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【0195】
実施例１７
（（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル （Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート（化合物（１４）－（５Ｓ）異性体）
（（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル （Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート（化合物（１４）－（５Ｓ）異性体）
【化62】
【0196】
（ｓ）－（１－（４－（（３－クロロ－４－メトキシベンジル）アミノ）－５－（（ピリミジン－２－イルメチル）カルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル （４－ニトロフェニル） カルボナート（実施例１５、ステップ１に記載されているように調製）（７５８mg、１．１６７mmol）の乾燥ＤＣＭ（１０mL）溶液に、ＤＭＡＰ（１５７mg、１．２８４mmol）及び（２Ｓ）－６－ヒドロキシヘキサン－１，２－ジイルジニトラート（２８８mg、１．２８４mmol）を加えた。
【0197】
混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ、１００：０～９０：１０）、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、１００：０～０：１００）により精製して、所望の生成物（化合物（１４）－（５Ｓ）異性体） ３３４mg（収率：３９％）を粘着性の固体として与えた。
【0198】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.44 - 7.16 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 12.7, 6.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.42 (m, 4H), 4.39 - 4.14 (m, 3H), 4.06 (m, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.49 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.42 (m, 2H)。
【0199】
実施例１８
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１３）クエン酸塩）
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート（化合物（１３）クエン酸塩）
【化63】
【0200】
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシル カルボナート（実施例１５に記載したように調製した化合物（１３））（２１８mg、０．３２４mmol）のメタノール（１．０mL）溶液に、クエン酸一水和物（６８mg、０．３２４mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで濃縮して、固体をＭＴＢＥで洗浄した。固体を濾過し、減圧下で乾燥して、所望の生成物（化合物（１３）のクエン酸塩） ２６５mg（粗収率：９４．５％）を与えた。
【0201】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.54 (m, 1H), 7.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.64 - 4.43 (m, 6H), 4.29 (m, 3H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.81 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.33 (m, 4H)。
【0202】
実施例１９
２－｛４－［４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（８ｂ））
２－｛４－［４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（８ｂ））
【化64】
【0203】
ロデナフィル（４００mg、０．７９３mmol）の乾燥ＤＣＭ（５mL）溶液に、ＤＭＡＰ（９７mg、０．７９３mmol）、ＤＣＣ（１９６mg、０．９５１mmol）及び６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸（１６８mg、０．９５１mmol）を加えた。
【0204】
混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．０１％ ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９０：１０～２０：８０）により精製した。精製後の残留物にジクロロメタン及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（化合物（８ｂ）） １５０mg（収率：６９．０％）を与えた。
【0205】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.03 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.86 (bs, 4H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58 - 2.37 (m, 5H), 2.23 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.72 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 6H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【0206】
実施例２０
（Ｓ）－２－（４－（（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル（Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（７ｂ）－（５Ｓ）異性体）
（Ｓ）－２－（４－（（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル（Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（７ｂ）－（５Ｓ）異性体）
【化65】
【0207】
ロデナフィル（４００mg、０．７９３mmol）の乾燥ＤＣＭ（５mL）溶液に、ＤＭＡＰ（９７mg、０．７９３mmol）、ＤＣＣ（１９６mg、０．９５１mmol）及び（５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（２２６mg、０．９５１mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．０１％ ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、８５：１５～１０：９０）により精製した。精製後の残留物にジクロロメタン及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（化合物（７ｂ）－（５Ｓ）異性体） １５０mg（収率：７８．０％）を与えた。
【0208】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), δ 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.36 (m, J = 6.0, 3.4 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 12.9, 2.6 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 5H), 4.02 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.87 (bs, 4H), 2.75 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.41 (m, 3H), 2.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.78 - 1.33 (m, 7H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 H)。
【0209】
実施例２１－（比較例）－ＰＤＥ５阻害薬の硝酸エステル
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチルニトラート
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチルニトラート
【化66】
【0210】
ミロデナフィルの硝酸エステルを、国際公開公報第２０１７／０８５０５６号（実施例２９）に記載されている手順に従ってミロデナフィルから調製した：ミロデナフィルの水酸基を、まず、公知の方法（ＰＰｈ３／ＮＢＳ）を用いて対応する臭化物に変換し、次いでアセトニトリル中、硝酸銀で硝酸化した。
【0211】
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 10.71 (br s, 1 H) 7.80 (dd, J=8.65, 2.49 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 5.30 (s, 1 H) 4.41 - 4.55 (m, 5 H) 4.25 (t, J=6.45 Hz, 3 H) 3.11 (br s, 5 H) 2.72 (t, J=7.48 Hz, 4 H) 2.53 - 2.69 (m, 5 H) 2.00 - 2.09 (m, 3 H) 1.74 (sxt, J=7.39 Hz, 4 H) 1.48 (t, J=7.19 Hz, 5 H) 1.20 (t, J=7.33 Hz, 5 H) 1.00 (t, J=7.33 Hz, 5 H)。
【0212】
実施例２２
レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類における眼圧（ＩＯＰ）低下効果
レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類における眼圧（ＩＯＰ）低下効果
【0213】
この研究において、式（Ｉａ）の化合物である化合物（１）－（２Ｓ）－クエン酸塩（実施例９に開示されている）、ＮＯ－ドナーである３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパン酸（（ＩＩＩｇ）－ＯＨ）及び参照ＰＤＥ５阻害薬（ミロデナフィル）の、眼圧を低下させる際の有効性を、レーザー誘発性眼圧症の非ヒト霊長類において評価した。
【0214】
実験手順
化合物（１）－（２Ｓ）－クエン酸塩（０．４８μmol／眼：１．５９％重量／体積に等しい、３０μL）、ミロデナフィル（０．４８μmol／眼：１％重量／体積に等しい、３０μL），ＮＯ－ドナー （（ＩＩＩｇ）－ＯＨ＝３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパン酸；１．１７μmol／眼：１％重量／体積に等しい、３０μL）又はベヒクル（リン酸緩衝液 pH ６、クレモフォールＥＬ ５％重量／体積、ＤＭＳＯ ０．３％重量／体積、塩化ベンザルコニウム ０．０２％重量／体積）を、レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類に盲検下で（in a masked fashion）投与した。対側の眼は処置しなかった。
化合物（１）－（２Ｓ）－クエン酸塩（０．４８μmol／眼：１．５９％重量／体積に等しい、３０μL）、ミロデナフィル（０．４８μmol／眼：１％重量／体積に等しい、３０μL），ＮＯ－ドナー （（ＩＩＩｇ）－ＯＨ＝３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパン酸；１．１７μmol／眼：１％重量／体積に等しい、３０μL）又はベヒクル（リン酸緩衝液 pH ６、クレモフォールＥＬ ５％重量／体積、ＤＭＳＯ ０．３％重量／体積、塩化ベンザルコニウム ０．０２％重量／体積）を、レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類に盲検下で（in a masked fashion）投与した。対側の眼は処置しなかった。
【0215】
ニューマトノメーター（ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｍｅｔｅｒ）（Ｍｏｄｅｌ ３０（商標）Ｒｅｉｃｈｅｒｔ、Ｄｅｐｅｗ、ニューヨーク、米国）を使用して、眼投与前（基底）の選定した時点と、眼投与後の選択した時点で、眼圧を測定した。各眼圧測定の前に、塩酸プロパラカイン ０．１３％を１滴、局所的に眼に滴下した。
【0216】
結果
データをｎ＝１３の平均±ＳＥＭとして報告する。ＩＯＰ変化としての有効性（Ｅ）を、以下の式：
（ＩＯＰ薬物－ＩＯＰ薬物の基底）－（ＩＯＰベヒクル－ＩＯＰベヒクルの基底）
を使用して、基底値及びベヒクル値に対して算出した。報告した値は、最大ＩＯＰ変化（Ｅｍａｘ）及び投与後３００分に検出されたＩＯＰを低下させる効果（Ｅ３００分）を指す。
データをｎ＝１３の平均±ＳＥＭとして報告する。ＩＯＰ変化としての有効性（Ｅ）を、以下の式：
（ＩＯＰ薬物－ＩＯＰ薬物の基底）－（ＩＯＰベヒクル－ＩＯＰベヒクルの基底）
を使用して、基底値及びベヒクル値に対して算出した。報告した値は、最大ＩＯＰ変化（Ｅｍａｘ）及び投与後３００分に検出されたＩＯＰを低下させる効果（Ｅ３００分）を指す。
【0217】
結果は、本発明の一酸化窒素放出性ホスホジエステラーゼ５型阻害薬（化合物（１）－（２Ｓ）－クエン酸塩）が、化合物（ＩＩＩｇ）－ＯＨ（ＮＯ－ドナー）及びミロデナフィル（参照ＰＤＥ５阻害薬）の単回投与に対して、より高い最大眼圧低下効果（Ｅｍａｘ）及びより長い持続時間を示すことを実証した。注目すべきは、ＮＯ－ドナー（ＩＩＩｇ－ＯＨ）は、本発明の化合物（（１）－（２Ｓ）クエン酸塩）の２．４倍高用量で投与されたことである。
【0218】
【表1】
【0219】
実施例２３
レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類における眼圧（ＩＯＰ）低下効果
レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類における眼圧（ＩＯＰ）低下効果
【0220】
独立した実験において、式（ＩＩ）の化合物である化合物（９）－クエン酸塩（実施例５に開示されている）、及びＮＯ－ドナーである６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸（（ＩＩＩａ）－ＯＨ）の、眼圧を低下させる際の有効性を、レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類において評価した。
【0221】
実験手順
化合物（９）－クエン酸塩（０．７９μmol／眼：２．２％重量／体積に等しい、３０μL）又はＮＯ－ドナー （（ＩＩＩａ）－ＯＨ＝６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸（０．７９μmol／眼：０．４７％重量／体積に等しい、３０μL）又はベヒクル（リン酸緩衝液 pH６、クレモフォールＥＬ ５％重量／体積、ＤＭＳＯ ０．３％重量／体積、塩化ベンザルコニウム ０．０２％重量／体積）を、レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類に投与した。対側の眼は処置しなかった。
化合物（９）－クエン酸塩（０．７９μmol／眼：２．２％重量／体積に等しい、３０μL）又はＮＯ－ドナー （（ＩＩＩａ）－ＯＨ＝６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸（０．７９μmol／眼：０．４７％重量／体積に等しい、３０μL）又はベヒクル（リン酸緩衝液 pH６、クレモフォールＥＬ ５％重量／体積、ＤＭＳＯ ０．３％重量／体積、塩化ベンザルコニウム ０．０２％重量／体積）を、レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類に投与した。対側の眼は処置しなかった。
【0222】
ニューマトノメーター（Ｍｏｄｅｌ ３０（商標）Ｒｅｉｃｈｅｒｔ、Ｄｅｐｅｗ、ニューヨーク、米国）を使用して、眼投与前（基底）と、投与後の選定した時点で、眼圧を測定した。各眼圧測定の前に、塩酸プロパラカイン ０．１３％を１滴、局所的に眼に滴下した。
【0223】
結果
ＩＯＰ変化としての有効性（Ｅ）を、以下の式：
（ＩＯＰ薬物－ＩＯＰ薬物の基底）－（ＩＯＰベヒクル－ＩＯＰベヒクルの基底）
を使用して、基底値及びベヒクル値に対して算出した（ＩＯＰ値は、投与後３０分、６０分、１８０分、３００分及び４８０分後において採る）。
ＩＯＰ変化としての有効性（Ｅ）を、以下の式：
（ＩＯＰ薬物－ＩＯＰ薬物の基底）－（ＩＯＰベヒクル－ＩＯＰベヒクルの基底）
を使用して、基底値及びベヒクル値に対して算出した（ＩＯＰ値は、投与後３０分、６０分、１８０分、３００分及び４８０分後において採る）。
【0224】
表２に報告した結果は、本発明の一酸化窒素放出性ホスホジエステラーゼ５型阻害薬（化合物（９）－クエン酸塩）が、より高い最大眼圧低下効果を示し（６０分における化合物（ＩＩＩａ）－ＯＨのＥｍａｘ－５．２±１．０mmHgを、４８０分における化合物（９）－クエン酸塩のＥｍａｘ －６．０±２．１mmHgと比較）、且つより長い持続時間を示す（化合物（ＩＩＩａ）－ＯＨのＥ４８０、－２．７±１．５mmHgを、同時点での化合物（９）－クエン酸塩のＥ４８０、－６．０±２．１mmHgと比較）ことを実証した。
【0225】
【表2】
【0226】
報告したデータは、化合物６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸（（ＩＩＩａ）－ＯＨ）についてそれぞれｎ＝８の眼で行った３回の独立した実験の平均±ＳＥＭ、及び化合物（９）－クエン酸塩についてｎ＝８の眼で行った１回の実験の平均±ＳＥＭである。
【0227】
実施例２４
眼圧が正常なニュージーランドホワイト種ウサギにおける眼圧（ＩＯＰ）低下効果
眼圧が正常なニュージーランドホワイト種ウサギにおける眼圧（ＩＯＰ）低下効果
【0228】
この研究において、化合物３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパン酸（（ＩＩＩｇ）－ＯＨ）（実施例４に開示されている）であるＮＯ－ドナー及び参考ＰＤＥ５阻害薬（ミロデナフィル）の、眼圧を低下させる際の有効性を、眼圧が正常なニュージーランドホワイト種ウサギにおいて評価した。
【0229】
実験手順
雄のニュージーランドホワイト種（ＮＺＷ）ウサギに、ベヒクル（リン酸緩衝液 pH６．０、クレモフォール ＥＬ ５％重量／体積、ＤＭＳＯ ０．３％重量／体積、塩化ベンザルコニウム ０．０２％重量／体積）（５０μL）、０．５μmol／眼（０．６３％重量／体積に等しい）のミロデナフィル（５０μL容量）、０．５μmol／眼（０．２６％重量／体積に等しい）の化合物（ＩＩＩｇ－ＯＨ）（５０μL容量、単独で、又は０．５μmol／眼のミロデナフィル（５０μL容量）と併用して）を、局所的に投与した。
雄のニュージーランドホワイト種（ＮＺＷ）ウサギに、ベヒクル（リン酸緩衝液 pH６．０、クレモフォール ＥＬ ５％重量／体積、ＤＭＳＯ ０．３％重量／体積、塩化ベンザルコニウム ０．０２％重量／体積）（５０μL）、０．５μmol／眼（０．６３％重量／体積に等しい）のミロデナフィル（５０μL容量）、０．５μmol／眼（０．２６％重量／体積に等しい）の化合物（ＩＩＩｇ－ＯＨ）（５０μL容量、単独で、又は０．５μmol／眼のミロデナフィル（５０μL容量）と併用して）を、局所的に投与した。
【0230】
ニューマトノメーター（Ｍｏｄｅｌ ３０（商標）Ｒｅｉｃｈｅｒｔ、Ｄｅｐｅｗ、ニューヨーク、米国）を使用して、眼投与前（基底）と投与後の選定した時点で、眼圧を測定した。それぞれの眼圧の測定の前に、ＮＯＶＥＳＩＮＡ ０．４％（Ｔｈeａ Ｐｈａｒｍａから購入した）を１滴、局所的に眼に滴下した。
【0231】
結果
データは、ｎ＝６～９の平均±ＳＥＭとして表す。眼圧（ＩＯＰ）変化としての有効性（Ｅ）を、以下の式：
（ＩＯＰ薬物－ＩＯＰ薬物の基底）－（ＩＯＰベヒクル－ＩＯＰベヒクルの基底）
を使用して、基底値及びベヒクル値に対して算出した。
データは、ｎ＝６～９の平均±ＳＥＭとして表す。眼圧（ＩＯＰ）変化としての有効性（Ｅ）を、以下の式：
（ＩＯＰ薬物－ＩＯＰ薬物の基底）－（ＩＯＰベヒクル－ＩＯＰベヒクルの基底）
を使用して、基底値及びベヒクル値に対して算出した。
【0232】
ＩＯＰ値は、最大効果時と投与後３００分後において採る。
【0233】
表３に報告した結果は、ミロデナフィル（参考ＰＤＥ５阻害薬）と化合物（３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパン酸（（ＩＩＩｇ）－ＯＨ））を併用した滴下投与は、それぞれの化合物の単独投与と比較して眼圧を低下させる効果の如何なる改善も示さず、実際に、ミロデナフィルの有効性（Ｅｍａｘ）は、ミロデナフィルと化合物（ＩＩＩｇ）－ＯＨを併用した滴下投与の有効性と同等であることを実証した。
【0234】
【表3】
【0235】
実施例２５
眼圧が正常なニュージーランドホワイト種ウサギにおける眼圧（ＩＯＰ）低下効果
眼圧が正常なニュージーランドホワイト種ウサギにおける眼圧（ＩＯＰ）低下効果
【0236】
この研究において、本発明の化合物（１）－（２Ｓ）－クエン酸塩（実施例９に開示されている）、即ち、ミロデナフィルのＮＯ放出性誘導体、及びニトロオキシ基（ＯＮＯ２）がミロデナフィル分子の水酸基に直接結合しているミロデナフィル硝酸エステル（比較例２１に開示されているＰＤＥ５－硝酸エステル）の、眼圧を低下させる際の有効性を、眼圧が正常なニュージーランドホワイト種ウサギにおいて評価した。
【0237】
実験手順
雄のニュージーランドホワイト種（ＮＺＷ）ウサギに、ベヒクル（リン酸緩衝液 pH６．０、クレモフォール ＥＬ ５％重量／体積、ＤＭＳＯ ０．３％重量／体積、塩化ベンザルコニウム ０．０２％重量／体積）（５０μL）、０．５μmol／眼（１％重量／体積に等しい）の（１）－（２Ｓ）－クエン酸塩（５０μL容量）、０．５μmol／眼（０．６％重量／体積に等しい）のＰＤＥ５硝酸エステル（５０μL容量）を局所的に投与した。
雄のニュージーランドホワイト種（ＮＺＷ）ウサギに、ベヒクル（リン酸緩衝液 pH６．０、クレモフォール ＥＬ ５％重量／体積、ＤＭＳＯ ０．３％重量／体積、塩化ベンザルコニウム ０．０２％重量／体積）（５０μL）、０．５μmol／眼（１％重量／体積に等しい）の（１）－（２Ｓ）－クエン酸塩（５０μL容量）、０．５μmol／眼（０．６％重量／体積に等しい）のＰＤＥ５硝酸エステル（５０μL容量）を局所的に投与した。
【0238】
ニューマトノメーター（Ｍｏｄｅｌ ３０（商標）Ｒｅｉｃｈｅｒｔ、Ｄｅｐｅｗ、ニューヨーク、米国）を使用して、眼投与前（基底）と投与後の選定した時点で、眼圧を測定した。それぞれの眼圧の測定の前に、ＮＯＶＥＳＩＮＡ ０．４％（Ｔｈeａ Ｐｈａｒｍａから購入した）を１滴、局所的に眼に滴下した。
【0239】
結果
データは、ｎ＝６～９の平均±ＳＥＭとして表す。眼圧（ＩＯＰ）変化としての有効性（Ｅ）を、以下：
（ＩＯＰ薬物－ＩＯＰ薬物の基底）－（ＩＯＰベヒクル－ＩＯＰベヒクルの基底）
のように、基底値及びベヒクル値に対して算出した。
ＩＯＰ値は、投与後３０、６０、及び１８０分後において採る。
データは、ｎ＝６～９の平均±ＳＥＭとして表す。眼圧（ＩＯＰ）変化としての有効性（Ｅ）を、以下：
（ＩＯＰ薬物－ＩＯＰ薬物の基底）－（ＩＯＰベヒクル－ＩＯＰベヒクルの基底）
のように、基底値及びベヒクル値に対して算出した。
ＩＯＰ値は、投与後３０、６０、及び１８０分後において採る。
【0240】
表４に報告した結果は、本発明の一酸化窒素放出性ホスホジエステラーゼ５型阻害薬（化合物（１）－（２Ｓ）－クエン酸塩）が、より高い眼圧低下効果を示し（化合物（１）－（２Ｓ）－クエン酸塩のＥｍａｘを、対応するＰＤＥ５硝酸エステルのＥｍａｘと比較）、且つより長い持続時間を示す（化合物（１）－（２Ｓ）－クエン酸塩の１８０分でのＩＯＰ変化を、ＰＤＥ５硝酸エステルのそれと比較）ことを実証した。
【0241】
【表4】
【0242】
実施例２６
レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類における眼圧（ＩＯＰ）低下効果
レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類における眼圧（ＩＯＰ）低下効果
【0243】
この実験において、式（ＩＩ）の化合物である化合物（９）－フマル酸塩（実施例２９に開示されている）の眼圧を低下させる際の有効性を、レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類において評価した。
【0244】
実験手順
化合物（９）－フマル酸塩（２．０％重量／体積、３０μL）又はベヒクル（リン酸緩衝液 pH６、クレモフォール ＥＬ ５％重量／体積、ＤＭＳＯ ０．３％重量／体積、塩化ベンザルコニウム ０．０２％重量／体積）を、レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類に投与した。対側の眼は処置しなかった。
化合物（９）－フマル酸塩（２．０％重量／体積、３０μL）又はベヒクル（リン酸緩衝液 pH６、クレモフォール ＥＬ ５％重量／体積、ＤＭＳＯ ０．３％重量／体積、塩化ベンザルコニウム ０．０２％重量／体積）を、レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類に投与した。対側の眼は処置しなかった。
【0245】
ニューマトノメーター（Ｍｏｄｅｌ ３０（商標）Ｒｅｉｃｈｅｒｔ、Ｄｅｐｅｗ、ニューヨーク、米国）を使用して、眼投与前（基底）と投与後の選定した時点で、眼圧を測定した。それぞれの眼圧の測定の前に、塩酸プロパラカイン ０．１３％を１滴、局所的に眼に滴下した。
【0246】
結果
ＩＯＰ変化としての有効性（Ｅ）を、以下の式：
（ＩＯＰ薬物－ＩＯＰ薬物の基底）－（ＩＯＰベヒクル－ＩＯＰベヒクルの基底）
を使用して、基底値及びベヒクル値に対して算出した（ＩＯＰ値は、投与後３０分、６０分、３００分、４８０分及び１４４０分後において採る）。
ＩＯＰ変化としての有効性（Ｅ）を、以下の式：
（ＩＯＰ薬物－ＩＯＰ薬物の基底）－（ＩＯＰベヒクル－ＩＯＰベヒクルの基底）
を使用して、基底値及びベヒクル値に対して算出した（ＩＯＰ値は、投与後３０分、６０分、３００分、４８０分及び１４４０分後において採る）。
【0247】
表５に報告した結果は、化合物（９）－フマル酸塩が、３００分に－４．１±２．７mmHgという最大眼圧低下効果（Ｅｍａｘ）を示すことを実証した。さらに、化合物（９）－フマル酸塩のＩＯＰ低下効果は投与後２４時間まで継続し、その時の眼圧変化はまだ－２．８±２．０mmHgであった。
【0248】
【表5】
報告したデータは、ｎ＝８の眼で実施された１つの実験の平均±ＳＥＭである。
【0249】
実施例２７
レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類における眼圧（ＩＯＰ）低下効果
レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類における眼圧（ＩＯＰ）低下効果
【0250】
本研究において、化合物（１）－（２Ｓ）－クエン酸塩（実施例９に開示されている）、ＮＯ－ドナー である３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパン酸（実施例４に開示されている化合物（ＩＩＩｇ）－ＯＨ、）、参照ＰＤＥ５阻害薬 ミロデナフィル、並びに、ミロデナフィルとＮＯ－ドナーである３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパン酸の併用投与の、眼圧を低下させる際の有効性を、レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類において評価した。
【0251】
実験手順
化合物（１）－（２Ｓ）－クエン酸塩（０．３１μmol／眼：１．０重量／容量％に等しい、３０μＬ）、ミロデナフィル（０．３１μmol／眼：０．６３重量／容量％に等しい、３０μL）、（ＩＩＩｇ）－ＯＨ（０．３１μmol／眼：０．２６重量／容量％に等しい、３０μL）、（ＩＩＩｇ）－ＯＨを同時に投与するミロデナフィル、又はベヒクル（リン酸緩衝液ｐＨ６、クレモフォールＥＬ ５重量／容量％、ＤＭＳＯ ０．３重量／容量％、塩化ベンザルコニウム ０．０２重量／容量％）を、レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類に、盲検下で投与した。対側の眼は処置しなかった。
化合物（１）－（２Ｓ）－クエン酸塩（０．３１μmol／眼：１．０重量／容量％に等しい、３０μＬ）、ミロデナフィル（０．３１μmol／眼：０．６３重量／容量％に等しい、３０μL）、（ＩＩＩｇ）－ＯＨ（０．３１μmol／眼：０．２６重量／容量％に等しい、３０μL）、（ＩＩＩｇ）－ＯＨを同時に投与するミロデナフィル、又はベヒクル（リン酸緩衝液ｐＨ６、クレモフォールＥＬ ５重量／容量％、ＤＭＳＯ ０．３重量／容量％、塩化ベンザルコニウム ０．０２重量／容量％）を、レーザー誘発性高眼圧症の非ヒト霊長類に、盲検下で投与した。対側の眼は処置しなかった。
【0252】
ニューマトノメーター（Ｍｏｄｅｌ ３０（商標）Ｒｅｉｃｈｅｒｔ、Ｄｅｐｅｗ、ニューヨーク、米国）を使用して、眼投与前（基底）の選定した時点と、投与後の選定した時点で、眼圧を測定した。それぞれの眼圧の測定の前に、塩酸プロパラカイン ０．１３％を１滴、局所的に眼に滴下した。
【0253】
結果
データは、ｎ＝１３の平均±ＳＥＭとして報告する。ＩＯＰの変化としての有効性（Ｅ）を、以下の式：
（ＩＯＰ薬物－ＩＯＰ薬物基底）－（ＩＯＰベヒクル－ＩＯＰベヒクル基底）
を使用して、基底値及びベヒクル値に対して算出した。
報告した値は、最大ＩＯＰ変化（Ｅｍａｘ）及び投与後３００分後に検出したＩＯＰ低下効果（Ｅ３００分）を指す。
データは、ｎ＝１３の平均±ＳＥＭとして報告する。ＩＯＰの変化としての有効性（Ｅ）を、以下の式：
（ＩＯＰ薬物－ＩＯＰ薬物基底）－（ＩＯＰベヒクル－ＩＯＰベヒクル基底）
を使用して、基底値及びベヒクル値に対して算出した。
報告した値は、最大ＩＯＰ変化（Ｅｍａｘ）及び投与後３００分後に検出したＩＯＰ低下効果（Ｅ３００分）を指す。
【0254】
表６に報告した結果は、本発明の一酸化窒素放出性ホスホジエステラーゼ５型阻害薬（化合物（１）－（２Ｓ）－クエン酸塩）が、分析されたの時点大部分において、等モル用量のＮＯ－ドナー（（ＩＩＩｇ）－ＯＨ）、ミロデナフィル、又はミロデナフィルとＮＯ－ドナーの組み合わせと比較して、より高い眼圧低下効果を示すことを実証した。
【0255】
【表6】
【0256】
実施例２８
（Ｓ）－２－（４－（（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル－（Ｓ）－３－（２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノアート（化合物（１５）、（Ｓ）異性体）
（Ｓ）－２－（４－（（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル－（Ｓ）－３－（２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノアート（化合物（１５）、（Ｓ）異性体）
【化67】
【0257】
ロデナフィル（４００mg、０．７９４mmol）及び４－ニトロフェニル３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（実施例４を参照のこと）（２２６mg、０．９５１mmol）の乾燥ＤＣＭ（５mL）溶液に、ＤＭＡＰ（９７mg、０．７９４mmol）を加えた。
【0258】
混合物を室温で週末にかけて撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．０１％ ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、８０：２０～２０：８０）により精製した。精製後の残留物にジクロロメタン及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。２つの相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物 １７０mg（（化合物（１５）、（Ｓ）異性体）（収率：３０．０％）を与えた。
【0259】
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 12.19 (s, 1H), 7.83 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 3.77 - 3.59 (m, 4H), 2.89 (bs, 4H), 2.77 (t, 2H), 2.55 (m, 8H), 1.74 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
【0260】
実施例２９
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートフマル酸塩（化合物（９）フマル酸塩）
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートフマル酸塩（化合物（９）フマル酸塩）
【化68】
【0261】
実施例１に記載したように調製した化合物（９）（１００mg、０．１５５mmol）のメタノール（１．５mL）溶液に、フマル酸（１８mg、０．１５５mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで濃縮して、固体をＭＴＢＥで洗浄した。固体を濾過し、減圧下で乾燥して、（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートフマル酸塩 １０３mg（化合物（９）フマル酸塩、収率：８７％）を生成した。
【0262】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (m, 2H), 9.17 (m, 1H), 8.76 (m, 3H), 8.54 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.52 (m, 5H), 4.20 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.32 (m, 2H)。
【0263】
実施例３０
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートマレイン酸塩（化合物（９）マレイン酸塩）
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートマレイン酸塩（化合物（９）マレイン酸塩）
【化69】
【0264】
実施例１に記載したように調製した化合物（９）（１００mg、０．１５５mmol）のメタノール（１．５mL）溶液に、マレイン酸（１８mg、０．１５５mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで濃縮して、固体をＭＴＢＥで洗浄した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させ、（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート２－マレイン酸塩 １１３mg（化合物（９）マレイン酸塩、収率：９６％）を与えた。
【0265】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (m, 3H), 9.18 (m, 1H), 8.77 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.55 (m, 6H), 4.20 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.32 (m, 2H)。
【0266】
実施例３１
眼圧が正常なニュージーランドホワイト種ウサギにおける眼圧（ＩＯＰ）低下効果
眼圧が正常なニュージーランドホワイト種ウサギにおける眼圧（ＩＯＰ）低下効果
【0267】
この研究において、本発明の化合物（１２）－（２Ｓ）－クエン酸塩（実施例８に開示されている）の眼圧を低下させる際の有効性を、眼圧が正常なニュージーランドホワイト種ウサギにおいて評価した。
【0268】
実験手順
雄のニュージーランドホワイト種（ＮＺＷ）ウサギに、ベヒクル（リン酸緩衝液 pH６．０、クレモフォールＥＬ ５重量／体積％、ＤＭＳＯ ０．３重量／体積％、塩化ベンザルコニウム０．０２重量／体積％）、又は（１２）－（２Ｓ）－クエン酸塩を１％濃度で、局所的に投与（５０μＬ）した。
雄のニュージーランドホワイト種（ＮＺＷ）ウサギに、ベヒクル（リン酸緩衝液 pH６．０、クレモフォールＥＬ ５重量／体積％、ＤＭＳＯ ０．３重量／体積％、塩化ベンザルコニウム０．０２重量／体積％）、又は（１２）－（２Ｓ）－クエン酸塩を１％濃度で、局所的に投与（５０μＬ）した。
【0269】
ニューマトノメーター（Ｍｏｄｅｌ ３０（商標）Ｒｅｉｃｈｅｒｔ、Ｄｅｐｅｗ、ニューヨーク、米国）を使用して、眼投与前（基底）と投与後の選定した時点で、眼圧を測定した。それぞれの眼圧の測定の前に、ＮＯＶＥＳＩＮＡ ０．４％（Ｔｈeａ Ｐｈａｒｍａから購入した）を１滴、局所的に眼に滴下した。
【0270】
結果
データは、ｎ＝９の平均±ＳＥＭとして表す。眼圧（ＩＯＰ）の変化としての有効性（Ｅ）を、以下：
（ＩＯＰ薬物－ＩＯＰ薬物の基底）－（ＩＯＰベヒクル－ＩＯＰベヒクルの基底）
のようにして、基底値及びベヒクル値に対して算出した。ＩＯＰ値は、投与後３０分、６０分及び１２０分後において採る。
表７に報告した結果は、本発明の一酸化窒素放出性ホスホジエステラーゼ５型阻害薬（化合物（１２）－（２Ｓ）－クエン酸塩）が、投与後のいくつかの時点で効率的にＩＯＰを低下させることを実証した。
データは、ｎ＝９の平均±ＳＥＭとして表す。眼圧（ＩＯＰ）の変化としての有効性（Ｅ）を、以下：
（ＩＯＰ薬物－ＩＯＰ薬物の基底）－（ＩＯＰベヒクル－ＩＯＰベヒクルの基底）
のようにして、基底値及びベヒクル値に対して算出した。ＩＯＰ値は、投与後３０分、６０分及び１２０分後において採る。
表７に報告した結果は、本発明の一酸化窒素放出性ホスホジエステラーゼ５型阻害薬（化合物（１２）－（２Ｓ）－クエン酸塩）が、投与後のいくつかの時点で効率的にＩＯＰを低下させることを実証した。
【0271】
【表7】