知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
特許7596441（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの噴霧乾燥分散体および製剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-11-29
(45)【発行日】2024-12-09
(54)【発明の名称】（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの噴霧乾燥分散体および製剤
(51)【国際特許分類】
C07D 231/38 20060101AFI20241202BHJP
A61K 31/415 20060101ALI20241202BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241202BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241202BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20241202BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20241202BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241202BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20241202BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20241202BHJP
A61P 19/10 20060101ALI20241202BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20241202BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20241202BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20241202BHJP
A61P 21/04 20060101ALI20241202BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20241202BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241202BHJP
【ＦＩ】
C07D231/38 B CSP
A61K31/415 ZNA
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P35/02
A61P37/06
A61P29/00
A61P29/00 101
A61P19/02
A61P25/00
A61P19/10
A61P1/04
A61P17/04
A61P37/08
A61P21/04
A61P17/00
A61K45/00
【請求項の数】
18
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023085024
(22)【出願日】2023-05-24
(62)【分割の表示】P 2021505208の分割
【原出願日】2019-07-29
(65)【公開番号】P2023116503
(43)【公開日】2023-08-22
【審査請求日】2023-06-16
(31)【優先権主張番号】62/712,861
(32)【優先日】2018-07-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/729,855
(32)【優先日】2018-09-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/769,308
(32)【優先日】2018-11-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】516115430
【氏名又は名称】ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｌｏｘｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(72)【発明者】
【氏名】ブランダーバー，バーバラ ジェィ．
(72)【発明者】
【氏名】ブレント，ローレン ティー．
(72)【発明者】
【氏名】アーリー，チャールズ トッド
(72)【発明者】
【氏名】ケンナ，アンドリュー
(72)【発明者】
【氏名】カーン，フィラス
(72)【発明者】
【氏名】レンショー，ヴィヴィアン エフ．エィチ．
(72)【発明者】
【氏名】スペンサー，ステイシー ルネ
(72)【発明者】
【氏名】ニコラス ギソト
【審査官】三木 寛
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１７／１０３６１１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】新製剤学，株式会社南山堂，1984年04月25日，p.102-103,232-233
【文献】新・薬剤学総論（改訂第３版），株式会社南江堂，1987年04月10日，p.111
【文献】実験化学講座（続）２ 分離と精製，日本，丸善株式会社，1967年01月25日，p.159-178,186-187
【文献】大嶋寛，"結晶多形・擬多形の析出挙動と制御"，PHARM STAGE，2007年01月15日，Vol.6, No.10，p.48-53
【文献】高田則幸，創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択，PHARM STAGE，Vol.6, No.10，2007年01月15日，p.20-25
【文献】山野光久，"医薬品のプロセス研究における結晶多形現象への取り組み"，有機合成化学協会誌，2007年09月01日，Vol.65, No.9，P.907(69)-913(75)
【文献】芦澤一英 他，医薬品の多形現象と晶析の科学，日本，丸善プラネット株式会社，2002年09月20日，p.3-16,273-278
【文献】第十六改正 日本薬局方，2011年，pp.64-68,2070
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ２３１／
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．２、１９．０±０．２、および
１８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドである化合物の結晶形態の結晶。【請求項2】
前記結晶形態が、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．２、１９．０
±０．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、２０．５±０．２、２５．７±０．２
、２０．１±０．２、および９．５±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折パタ
ーンを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶。
【請求項3】
９０％超の純度を有する、請求項１または２に記載の結晶。
【請求項4】
９５％超の純度を有する、請求項１または２に記載の結晶。
【請求項17】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定した場合、１８５～１９５℃で観察される吸熱を示す、請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項18】
熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定されるとき、加熱の開始から１５０℃までに０．１４％の重量減少を示す、請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形
態、それらの噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）、またはそれらの医薬組成物に関する。より具体
的には、それは、ＢＴＫ関連疾患および障害を含む、ＢＴＫ阻害剤で治療することができ
る疾患の治療および予防に有用な式Ｉの化合物の組成物に関する。
態、それらの噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）、またはそれらの医薬組成物に関する。より具体
的には、それは、ＢＴＫ関連疾患および障害を含む、ＢＴＫ阻害剤で治療することができ
る疾患の治療および予防に有用な式Ｉの化合物の組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
ＢＴＫは、Ｔｅｃファミリーキナーゼに属する細胞質の非受容体型チロシンキナーゼで
ある（Ｈｅｒｍａｎ，Ｓ．Ｅ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１１，１１７（２３
）：６２８７－６２９６）。ＢＴＫの構造は、いくつかのドメイン：Ｎ末端プレクストリ
ン相同（ＰＨ）ドメイン、プロリンリッチＴＥＣ相同ドメイン、２つのＳＲＣ相同ドメイ
ン（ＳＨ３の後にＳＨ２）、およびＣ末端キナーゼドメイン（ＢＴＫ－ＫＤ）を有する（
Ｍａｒｃｏｔｔｅ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．２０１０，１９（
３）：４２９－４３９）。
ある（Ｈｅｒｍａｎ，Ｓ．Ｅ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１１，１１７（２３
）：６２８７－６２９６）。ＢＴＫの構造は、いくつかのドメイン：Ｎ末端プレクストリ
ン相同（ＰＨ）ドメイン、プロリンリッチＴＥＣ相同ドメイン、２つのＳＲＣ相同ドメイ
ン（ＳＨ３の後にＳＨ２）、およびＣ末端キナーゼドメイン（ＢＴＫ－ＫＤ）を有する（
Ｍａｒｃｏｔｔｅ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．２０１０，１９（
３）：４２９－４３９）。
【0003】
ＢＴＫは、Ｔ細胞および形質細胞を除く造血細胞で発現し、増殖、成熟、分化、アポト
ーシス、細胞遊走を含むＢ細胞の発達のあらゆる側面に関与する（Ｗｕ Ｊ．，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１６；９：８０）。ＢＴＫは、単球／マク
ロファージ、好中球、および肥満細胞を含む特定の骨髄細胞でも発現する。これらの骨髄
細胞では、ＢＴＫは免疫複合体を介したＦｃγＲおよびＦｃεＲの活性化に示され、関節
リウマチの病因に関与している可能性がある（Ｗｈａｎｇ ２０１４）。ＢＴＫは破骨細
胞の成熟にも必要であるため、ＢＴＫを阻害すると、関節リウマチに関連する骨侵食を防
ぐことができる。
ーシス、細胞遊走を含むＢ細胞の発達のあらゆる側面に関与する（Ｗｕ Ｊ．，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１６；９：８０）。ＢＴＫは、単球／マク
ロファージ、好中球、および肥満細胞を含む特定の骨髄細胞でも発現する。これらの骨髄
細胞では、ＢＴＫは免疫複合体を介したＦｃγＲおよびＦｃεＲの活性化に示され、関節
リウマチの病因に関与している可能性がある（Ｗｈａｎｇ ２０１４）。ＢＴＫは破骨細
胞の成熟にも必要であるため、ＢＴＫを阻害すると、関節リウマチに関連する骨侵食を防
ぐことができる。
【0004】
ＰＩＰ３（ホスファチジルイノシトール－３，４，５－三リン酸）の生成とＢＴＫのＰ
Ｈドメインへの結合、およびＳｒｃファミリーキナーゼによるＢＴＫのＴｙｒ－５５１の
リン酸化は、膜の局在化およびＢＴＫの活性化を刺激する。ＢＴＫの活性化は、Ｃａ２＋
動員と、ＮＦ－κＢおよびＭＡＰ（マイトジェン活性化タンパク質）キナーゼ経路の活性
化をもたらす（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１０ Ｊｕｌ ２０；１０７（２９）：１３０７５－１３０８０）
。
Ｈドメインへの結合、およびＳｒｃファミリーキナーゼによるＢＴＫのＴｙｒ－５５１の
リン酸化は、膜の局在化およびＢＴＫの活性化を刺激する。ＢＴＫの活性化は、Ｃａ２＋
動員と、ＮＦ－κＢおよびＭＡＰ（マイトジェン活性化タンパク質）キナーゼ経路の活性
化をもたらす（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１０ Ｊｕｌ ２０；１０７（２９）：１３０７５－１３０８０）
。
【0005】
異常なＢＴＫの発現および／または活性は、様々ながんおよび自己免疫疾患で実証され
ている。
ている。
【0006】
ＢＴＫ阻害剤の例は、ＷＯ１７／１０３６６１に開示されている。
【0007】
ＢＴＫ阻害剤、特に低い溶解度を示すＢＴＫ阻害剤のための改善された製剤を提供する
必要がある。さらに、ＢＴＫ阻害剤の血漿濃度を増加させるため、および／または一貫し
た血漿濃度を提供するための製剤を提供する必要がある。本発明は、これらの必要性の１
つまたは複数に対処する様々な製剤を提供する。
必要がある。さらに、ＢＴＫ阻害剤の血漿濃度を増加させるため、および／または一貫し
た血漿濃度を提供するための製剤を提供する必要がある。本発明は、これらの必要性の１
つまたは複数に対処する様々な製剤を提供する。
【発明の概要】
【0008】
一形態では、本発明は、約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と
、
約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約３０％ｗ／ｗ
～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約１０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／
ｗの総量で存在するマンニトールもしくはラクトース一水和物、またはそれらの組み合わ
せと、約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの総量で存在するデンプングリコール酸ナトリウ
ムもしくはクロスカルメロースナトリウム、またはそれらの組み合わせと、約０．０５％
ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、任意選択で、存在す
る場合、約０．３％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量の二酸化ケイ素とを含み、合計が１０
０％以下である、医薬組成物を提供する。
、
【化1】
約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約３０％ｗ／ｗ
～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約１０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／
ｗの総量で存在するマンニトールもしくはラクトース一水和物、またはそれらの組み合わ
せと、約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの総量で存在するデンプングリコール酸ナトリウ
ムもしくはクロスカルメロースナトリウム、またはそれらの組み合わせと、約０．０５％
ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、任意選択で、存在す
る場合、約０．３％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量の二酸化ケイ素とを含み、合計が１０
０％以下である、医薬組成物を提供する。
【0009】
一形態では、本発明は、約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と
、約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約３０％ｗ／
ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約１０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ
／ｗの総量で存在するマンニトールもしくはラクトース一水和物、またはそれらの組み合
わせと、約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの総量で存在するデンプングリコール酸ナトリ
ウムもしくはクロスカルメロースナトリウム、またはそれらの組み合わせと、約０．０５
％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、任意選択で、存在
する場合、約０．３％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量の二酸化ケイ素とを含み、合計が１
００％以下である、医薬組成物を提供する。
、約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約３０％ｗ／
ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約１０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ
／ｗの総量で存在するマンニトールもしくはラクトース一水和物、またはそれらの組み合
わせと、約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの総量で存在するデンプングリコール酸ナトリ
ウムもしくはクロスカルメロースナトリウム、またはそれらの組み合わせと、約０．０５
％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、任意選択で、存在
する場合、約０．３％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量の二酸化ケイ素とを含み、合計が１
００％以下である、医薬組成物を提供する。
【0010】
一形態では、本発明は、約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と
、約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約３０％ｗ／
ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約１０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ
／ｗの量で存在するラクトース一水和物と、約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの総量で存
在するクロスカルメロースナトリウムと、約０．０５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在
するステアリン酸マグネシウムと、存在する場合、約０．３％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗ
の量の二酸化ケイ素とを含み、合計が１００％以下である、医薬組成物を提供する。
、約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約３０％ｗ／
ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約１０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ
／ｗの量で存在するラクトース一水和物と、約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの総量で存
在するクロスカルメロースナトリウムと、約０．０５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在
するステアリン酸マグネシウムと、存在する場合、約０．３％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗ
の量の二酸化ケイ素とを含み、合計が１００％以下である、医薬組成物を提供する。
【0011】
一実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１
である。別の実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は約１：１であ
る。
である。別の実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は約１：１であ
る。
【0012】
別の形態では、本発明は、約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合
物と、約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約３８
％ｗ／ｗ～約３９％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約１２％ｗ／ｗ～約１
３％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在する
デンプングリコール酸ナトリウムと、約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在す
るステアリン酸マグネシウムとを含み、合計が１００％以下である、医薬組成物を提供す
る。
物と、約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約３８
％ｗ／ｗ～約３９％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約１２％ｗ／ｗ～約１
３％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在する
デンプングリコール酸ナトリウムと、約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在す
るステアリン酸マグネシウムとを含み、合計が１００％以下である、医薬組成物を提供す
る。
【0013】
別の形態では、本発明は、約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合
物と、約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約３３
％ｗ／ｗ～約３４％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約１６％ｗ／ｗ～約１
７％ｗ／ｗの量で存在するラクトース一水和物と、約２％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存
在するクロスカルメロースナトリウムと、約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存
在するステアリン酸マグネシウムと、約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在す
る二酸化ケイ素とを含み、合計が１００％以下である、医薬組成物を提供する。
物と、約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約３３
％ｗ／ｗ～約３４％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約１６％ｗ／ｗ～約１
７％ｗ／ｗの量で存在するラクトース一水和物と、約２％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存
在するクロスカルメロースナトリウムと、約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存
在するステアリン酸マグネシウムと、約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在す
る二酸化ケイ素とを含み、合計が１００％以下である、医薬組成物を提供する。
【0014】
別の形態では、本発明は、約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合
物と、約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約２５
％ｗ／ｗ～約２６％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約２５％ｗ／ｗ～約２
６％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在する
デンプングリコール酸ナトリウムと、約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在す
るステアリン酸マグネシウムとを含み、合計が１００％以下である、医薬組成物を提供す
る。
物と、約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約２５
％ｗ／ｗ～約２６％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約２５％ｗ／ｗ～約２
６％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在する
デンプングリコール酸ナトリウムと、約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在す
るステアリン酸マグネシウムとを含み、合計が１００％以下である、医薬組成物を提供す
る。
【0015】
さらに別の形態では、本発明は、約８％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、約８％
ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約４０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性
セルロースと、約４０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、約３．５％ｗ／ｗの量で
存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、約０．３％ｗ／ｗの量で存在するステアリ
ン酸マグネシウムと、を含む医薬組成物を提供する。
ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約４０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性
セルロースと、約４０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、約３．５％ｗ／ｗの量で
存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、約０．３％ｗ／ｗの量で存在するステアリ
ン酸マグネシウムと、を含む医薬組成物を提供する。
【0016】
一実施形態では、上述の医薬組成物は錠剤として製剤化される。別の実施形態では、医
薬組成物は、約２５ｍｇ～約２２０ｍｇの式Ｉの化合物を含む。なおさらに別の実施形態
では、医薬組成物は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇのうちの１つから選
択される量の式Ｉの化合物を含む。
薬組成物は、約２５ｍｇ～約２２０ｍｇの式Ｉの化合物を含む。なおさらに別の実施形態
では、医薬組成物は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇのうちの１つから選
択される量の式Ｉの化合物を含む。
【0017】
別の形態では、本発明は、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連
がんを治療するための方法であって、上述の医薬組成物を対象に投与することを含む方法
を提供する。一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性
白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺
縁帯リンパ腫から選択される。
がんを治療するための方法であって、上述の医薬組成物を対象に投与することを含む方法
を提供する。一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性
白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺
縁帯リンパ腫から選択される。
【0018】
別の形態では、本発明は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を
提供する。この方法は、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇの用量で式Ｉの化合物を対象に投与す
ることを含む。がんは、以下のがん：マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リ
ンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫
から選択される。特定の実施形態では、用量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１０
０ｍｇのうちの１つから選択される。
提供する。この方法は、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇの用量で式Ｉの化合物を対象に投与す
ることを含む。がんは、以下のがん：マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リ
ンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫
から選択される。特定の実施形態では、用量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１０
０ｍｇのうちの１つから選択される。
【0019】
別の形態では、本発明は、式Ｉの化合物が約２０ｍｇ～１２０ｍｇの用量で投与される
、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュト
レームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫から選択されるＢＴＫ関連がんの治
療のための上述の医薬組成物の使用を提供する。特定の実施形態では、式Ｉの化合物が投
与される用量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇおよび約１００ｍｇから選択される。
、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュト
レームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫から選択されるＢＴＫ関連がんの治
療のための上述の医薬組成物の使用を提供する。特定の実施形態では、式Ｉの化合物が投
与される用量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇおよび約１００ｍｇから選択される。
【0020】
なおさらに別の形態では、本発明は、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小
リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ
腫から選択されるＢＴＫ関連がんの治療に使用するための上述の医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇの
うちの１つから選択される用量で投与される。
リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ
腫から選択されるＢＴＫ関連がんの治療に使用するための上述の医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇの
うちの１つから選択される用量で投与される。
【0021】
他の形態では、本発明は、ＢＴＫ関連疾患および障害を含むＢＴＫ阻害剤で治療するこ
とができる疾患の治療および予防に有用である、噴霧乾燥分散体、または医薬組成物での
式Ｉの化合物を提供する。
とができる疾患の治療および予防に有用である、噴霧乾燥分散体、または医薬組成物での
式Ｉの化合物を提供する。
【化2】
【0022】
したがって、本明細書では、式Ｉの化合物とヒプロメロースアセテートスクシネート（
ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーとを含む噴霧乾燥分散体が提供される。
ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーとを含む噴霧乾燥分散体が提供される。
【0023】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態と、ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。いく
つかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は約１：１である。い
くつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
もしくは多形形態と、ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。いく
つかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は約１：１である。い
くつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0024】
本明細書では、式Ｉの化合物が噴霧乾燥される前に１つまたは複数の有機溶媒に溶解さ
れる、噴霧乾燥分散体を調製するプロセスも提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、噴霧乾燥さ
れる前に、好ましくは約８０：２０重量／重量のジクロロメタン：メタノール比でのジク
ロロメタン：メタノール中に溶解される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物はメタ
ノール中に溶解される。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物の形態Ａは、１つまたは
複数の有機溶媒中に溶解される。
れる、噴霧乾燥分散体を調製するプロセスも提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、噴霧乾燥さ
れる前に、好ましくは約８０：２０重量／重量のジクロロメタン：メタノール比でのジク
ロロメタン：メタノール中に溶解される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物はメタ
ノール中に溶解される。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物の形態Ａは、１つまたは
複数の有機溶媒中に溶解される。
【0025】
本明細書では、噴霧乾燥分散体および１つまたは複数の医薬賦形剤を含む第１の組成物
を含む医薬組成物も提供され、噴霧乾燥分散体は、ＨＰＭＣＡＳポリマーおよび式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を含む。
を含む医薬組成物も提供され、噴霧乾燥分散体は、ＨＰＭＣＡＳポリマーおよび式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を含む。
【0026】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体中の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許
容される塩、非晶質、もしくは多形形態と、ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～
約４：１である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体中の、式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と、ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比
は、約１：１である。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－
ＭＧである。
容される塩、非晶質、もしくは多形形態と、ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～
約４：１である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体中の、式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と、ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比
は、約１：１である。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－
ＭＧである。
【0027】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約２０％～約７５％ｗ／
ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約３０
％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１
の組成物の約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、噴霧乾
燥分散体は、第１の組成物の約４５％ｗ／ｗの量で存在する。
ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約３０
％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１
の組成物の約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、噴霧乾
燥分散体は、第１の組成物の約４５％ｗ／ｗの量で存在する。
【0028】
いくつかの実施形態では、医薬賦形剤は、充填剤、潤滑剤、およびそれらの組み合わせ
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
【0029】
いくつかの実施形態では、充填剤は、第１の組成物の約２５％～約８０％ｗ／ｗの量で
存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、第１の組成物の約４５％～約６５％ｗ／
ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、第１の組成物の約５５％ｗ／ｗ
の量で存在する。
存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、第１の組成物の約４５％～約６５％ｗ／
ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、第１の組成物の約５５％ｗ／ｗ
の量で存在する。
【0030】
いくつかの実施形態では、充填剤は、サッカリド、ゼラチン、合成ポリマー、またはそ
れらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、充填剤は、スク
ロース、ラクトース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キシリト
ール、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、
ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、ポロキサマー、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱
油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセ
リル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、
安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わ
せからなる群から選択される。
れらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、充填剤は、スク
ロース、ラクトース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キシリト
ール、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、
ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、ポロキサマー、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱
油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセ
リル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、
安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わ
せからなる群から選択される。
【0031】
いくつかの実施形態では、充填剤は、結合剤、崩壊剤、またはそれらの組み合わせであ
る。
る。
【0032】
いくつかの実施形態では、結合剤は、第１の組成物の約３０％～約８０％ｗ／ｗの量で
存在する。いくつかの実施形態では、結合剤は、第１の組成物の約４０％～約６０％ｗ／
ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、結合剤は、第１の組成物の約５２％ｗ／ｗ
の量で存在する。
存在する。いくつかの実施形態では、結合剤は、第１の組成物の約４０％～約６０％ｗ／
ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、結合剤は、第１の組成物の約５２％ｗ／ｗ
の量で存在する。
【0033】
いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、セルロースエーテル、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、
ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニル
アルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される
。
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、
ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニル
アルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される
。
【0034】
いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、またはそれ
らの組み合わせである。
らの組み合わせである。
【0035】
いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約５％～約５５％ｗ
／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の
約１０％～約４０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロー
スは、第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態で
は、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。
いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約２６％ｗ／ｗの量で
存在する。
／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の
約１０％～約４０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロー
スは、第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態で
は、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。
いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約２６％ｗ／ｗの量で
存在する。
【0036】
いくつかの実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約５％～約５５％ｗ／ｗの
量で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約１０％～約
４０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールは、第１の組成物
の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールは
、第１の組成物の約２６％ｗ／ｗの量で存在する。
量で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約１０％～約
４０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールは、第１の組成物
の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールは
、第１の組成物の約２６％ｗ／ｗの量で存在する。
【0037】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で
存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の約１．５％～約３．５％
ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の約２．５％
ｗ／ｗの量で存在する。
存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の約１．５％～約３．５％
ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の約２．５％
ｗ／ｗの量で存在する。
【0038】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、
アルギン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムアニオン交換樹脂、およびそれら
の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプン
グリコール酸ナトリウムである。
アルギン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムアニオン交換樹脂、およびそれら
の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプン
グリコール酸ナトリウムである。
【0039】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．０５％～約２．５％ｗ／ｗ
の量で存在する。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．１％～約１
％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．２
５％ｗ／ｗの量で存在する。
の量で存在する。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．１％～約１
％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．２
５％ｗ／ｗの量で存在する。
【0040】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリ
コール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グ
リセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ
素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み
合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マ
グネシウムである。
ウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリ
コール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グ
リセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ
素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み
合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マ
グネシウムである。
【0041】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約２０％～約７５％ｗ／
ｗの量で存在し、充填剤は、第１の組成物の約２５％～約８０％ｗ／ｗの量で存在し、潤
滑剤は、第１の組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。
ｗの量で存在し、充填剤は、第１の組成物の約２５％～約８０％ｗ／ｗの量で存在し、潤
滑剤は、第１の組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。
【0042】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約４５％ｗ／ｗの量で存
在し、充填剤は、第１の組成物の約５５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は、第１の組成物
の約０．２５％ｗ／ｗの量で存在する。
在し、充填剤は、第１の組成物の約５５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は、第１の組成物
の約０．２５％ｗ／ｗの量で存在する。
【0043】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約４０％～約５０％ｗ／
ｗの量で存在し、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量
で存在し、マンニトールは、第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、デ
ンプングリコール酸ナトリウムは、第１の組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在
し、ステアリン酸マグネシウムは、第１の組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存
在する。
ｗの量で存在し、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量
で存在し、マンニトールは、第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、デ
ンプングリコール酸ナトリウムは、第１の組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在
し、ステアリン酸マグネシウムは、第１の組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存
在する。
【0044】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体および医薬賦形剤がブレンドされる。いくつ
かの実施形態では、第１の組成物は造粒される。いくつかの実施形態では、第１の組成物
は、ローラー圧縮によって造粒される。
かの実施形態では、第１の組成物は造粒される。いくつかの実施形態では、第１の組成物
は、ローラー圧縮によって造粒される。
【0045】
本明細書では、第１の組成物と１つまたは複数の医薬賦形剤とを含む医薬組成物も提供
される。
される。
【0046】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約１５％～約９９％ｗ／ｗの量
で存在する。
で存在する。
【0047】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の医薬賦形剤は、充填剤、潤滑剤、およびそ
れらの組み合わせからなる群から選択される。
れらの組み合わせからなる群から選択される。
【0048】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存
在する。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．１％～約１．０％ｗ／ｗ
の量で存在する。他の実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．１％～約０．８％ｗ／
ｗの量で存在する。他の実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．４％～約０．６％ｗ
／ｗの量で存在する。さらに他の実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．３％ｗ／ｗ
の量で存在する。
在する。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．１％～約１．０％ｗ／ｗ
の量で存在する。他の実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．１％～約０．８％ｗ／
ｗの量で存在する。他の実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．４％～約０．６％ｗ
／ｗの量で存在する。さらに他の実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．３％ｗ／ｗ
の量で存在する。
【0049】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリ
コール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グ
リセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ
素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み
合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マ
グネシウムである。
ウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリ
コール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グ
リセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ
素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み
合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マ
グネシウムである。
【0050】
いくつかの実施形態では、充填剤は、全組成物の約１％～約８５％ｗ／ｗの量で存在す
る。
る。
【0051】
いくつかの実施形態では、充填剤は、スクロース、ラクトース、微結晶性セルロース、
メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、デンプン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ポリビ
ニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート
、ポロキサマー、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナ
トリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマ
ル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム
、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、デンプン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ポリビ
ニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート
、ポロキサマー、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナ
トリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマ
ル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム
、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0052】
いくつかの実施形態では、充填剤は、結合剤、崩壊剤、またはそれらの組み合わせであ
る。
る。
【0053】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在
する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、全組成物の約４％～約６％ｗ／ｗの量で存在
する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、全組成物の約２．５％ｗ／ｗの量で存在する
。
する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、全組成物の約４％～約６％ｗ／ｗの量で存在
する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、全組成物の約２．５％ｗ／ｗの量で存在する
。
【0054】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、
アルギン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムアニオン交換樹脂、およびそれら
の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプン
グリコール酸ナトリウムである。
アルギン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムアニオン交換樹脂、およびそれら
の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプン
グリコール酸ナトリウムである。
【0055】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約９０％～約９９％ｗ／ｗの量
で存在する。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約９７％ｗ／ｗの量
で存在する。
で存在する。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約９７％ｗ／ｗの量
で存在する。
【0056】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約１５％～約６０％ｗ／ｗの量
で存在する。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約３０％～約４０％
ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約３５％
ｗ／ｗの量で存在する。
で存在する。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約３０％～約４０％
ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約３５％
ｗ／ｗの量で存在する。
【0057】
いくつかの実施形態では、結合剤は、全組成物の約４０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在
する。いくつかの実施形態では、結合剤は、全組成物の約５５％～約７５％ｗ／ｗの量で
存在する。
する。いくつかの実施形態では、結合剤は、全組成物の約５５％～約７５％ｗ／ｗの量で
存在する。
【0058】
いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、セルロースエーテル、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースデンプン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、
スクロース、ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール
、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群か
ら選択される。
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースデンプン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、
スクロース、ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール
、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群か
ら選択される。
【0059】
いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、またはそれ
らの組み合わせである。
らの組み合わせである。
【0060】
いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、全組成物の約２５％～約３５％ｗ／
ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、全組成物の約３１
％ｗ／ｗの量で存在する。
ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、全組成物の約３１
％ｗ／ｗの量で存在する。
【0061】
いくつかの実施形態では、マンニトールは、全組成物の約２５％～約３５％ｗ／ｗの量
で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールは、全組成物の約３１％ｗ／ｗの量
で存在する。
で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールは、全組成物の約３１％ｗ／ｗの量
で存在する。
【0062】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、医薬賦形剤とブレンドされる。いくつかの
実施形態では、医薬組成物は共粉砕される。
実施形態では、医薬組成物は共粉砕される。
【0063】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態
では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、
約１０ｍｇ～約５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、また
はその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、約２５ｍｇ～約２２０ｍｇ
の量、より好ましくは約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの量、さらにより好ましくは、約８０ｍ
ｇ～約１２０ｍｇの量であり、なおさらにより好ましい実施形態では、約１００ｍｇの量
で存在する。
では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、
約１０ｍｇ～約５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、また
はその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、約２５ｍｇ～約２２０ｍｇ
の量、より好ましくは約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの量、さらにより好ましくは、約８０ｍ
ｇ～約１２０ｍｇの量であり、なおさらにより好ましい実施形態では、約１００ｍｇの量
で存在する。
【0064】
本明細書では、医薬組成物も提供され、医薬組成物は、
（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチ
ル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－４－カルボキサミドと、
ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
１つまたは複数の医薬賦形剤とを含む。
（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチ
ル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－４－カルボキサミドと、
ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
１つまたは複数の医薬賦形剤とを含む。
【0065】
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0066】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の医薬賦形剤は、充填剤、潤滑剤、およびそ
れらの組み合わせからなる群から選択される。
れらの組み合わせからなる群から選択される。
【0067】
いくつかの実施形態では、充填剤は、スクロース、ラクトース、微結晶性セルロース、
メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、デンプン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ポリビ
ニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステ
アリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、
パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム
、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、デンプン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ポリビ
ニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステ
アリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、
パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム
、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0068】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリ
コール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グ
リセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ
素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み
合わせからなる群から選択される。
ウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリ
コール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グ
リセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ
素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み
合わせからなる群から選択される。
【0069】
いくつかの実施形態では、組成物は、
（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチ
ル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－４－カルボキサミドと、
ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
微結晶性セルロースと、
マンニトールと、
デンプングリコール酸ナトリウムと、
ステアリン酸マグネシウムとを含む。
（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチ
ル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－４－カルボキサミドと、
ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
微結晶性セルロースと、
マンニトールと、
デンプングリコール酸ナトリウムと、
ステアリン酸マグネシウムとを含む。
【0070】
いくつかの実施形態では、組成物は、
組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（
５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－ト
リフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと
、
組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムとを含
む。
組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（
５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－ト
リフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと
、
組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムとを含
む。
【0071】
いくつかの実施形態では、組成物は、
組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオ
ロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロ
プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
組成物の約４０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
組成物の約４０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
組成物の約３．５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムとを含む。
組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオ
ロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロ
プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
組成物の約４０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
組成物の約４０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
組成物の約３．５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムとを含む。
【0072】
いくつかの実施形態では、組成物は、
組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（
（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－
トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
組成物の約２％～約８％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムとを含
む。
組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（
（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－
トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
組成物の約２％～約８％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムとを含
む。
【0073】
いくつかの実施形態では、組成物は、
組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フル
オロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオ
ロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
組成物の約２５％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
組成物の約２５％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
組成物の約５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムとを含む。
組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フル
オロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオ
ロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
組成物の約２５％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
組成物の約２５％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
組成物の約５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムとを含む。
【0074】
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0075】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態
では、錠剤はコーティングされている。
では、錠剤はコーティングされている。
【0076】
本明細書では、医薬組成物を調製するための方法も提供され、方法は、
（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチ
ル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－４－カルボキサミド、ＨＰＭＣＡＳポリマー、および有機溶媒を混合して混合物を
形成することと、
混合物を噴霧乾燥して噴霧乾燥分散体を形成することと、
噴霧乾燥分散体を造粒して第１の組成物を形成することと、を含む。
（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチ
ル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－４－カルボキサミド、ＨＰＭＣＡＳポリマー、および有機溶媒を混合して混合物を
形成することと、
混合物を噴霧乾燥して噴霧乾燥分散体を形成することと、
噴霧乾燥分散体を造粒して第１の組成物を形成することと、を含む。
【0077】
いくつかの実施形態では、有機溶媒は、ジクロロメタンとメタノールの混合物である。
いくつかの実施形態では、有機溶媒は、８０：２０のジクロロメタン：メタノールである
。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に、１つまたは複数の医薬
賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に
オーブン内で乾燥される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に
、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分
散体は、ローラー圧縮によって造粒される。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、
１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態では、第１の組成物
は共粉砕される。いくつかの実施形態では、第１の組成物は錠剤へと圧縮される。いくつ
かの実施形態では、錠剤はコーティングされている。いくつかの実施形態では、コーティ
ングは、ポリマー、可塑剤、顔料、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、有機溶媒は、８０：２０のジクロロメタン：メタノールである
。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に、１つまたは複数の医薬
賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に
オーブン内で乾燥される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に
、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分
散体は、ローラー圧縮によって造粒される。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、
１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態では、第１の組成物
は共粉砕される。いくつかの実施形態では、第１の組成物は錠剤へと圧縮される。いくつ
かの実施形態では、錠剤はコーティングされている。いくつかの実施形態では、コーティ
ングは、ポリマー、可塑剤、顔料、またはそれらの組み合わせを含む。
【0078】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体中の、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（
５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－ト
リフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドとＨＰＭＣＡ
Ｓポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分
散体中の、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミ
ド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ
－ピラゾール－４－カルボキサミドとＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は約１：１である。い
くつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－ト
リフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドとＨＰＭＣＡ
Ｓポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分
散体中の、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミ
ド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ
－ピラゾール－４－カルボキサミドとＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は約１：１である。い
くつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0079】
本明細書では、以下の式を有する式Ｉの化合物の結晶形態も提供される。
【化3】
【0080】
本明細書では、１５．８±０．２、１６．２±０．２、および１１．９±０．２の°２
θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、式Ｉ
の化合物の形態Ａも提供される。
θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、式Ｉ
の化合物の形態Ａも提供される。
【0081】
本明細書では、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．２、１９．０±
０．２、および１８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パ
ターンを有することを特徴とする式Ｉの化合物の形態Ａも提供される。
０．２、および１８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パ
ターンを有することを特徴とする式Ｉの化合物の形態Ａも提供される。
【0082】
本明細書では、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．２、１９．０±
０．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、および２０．５±０．２の°２θ値のピ
ークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする式Ｉの化合物の
形態Ａも提供される。
０．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、および２０．５±０．２の°２θ値のピ
ークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする式Ｉの化合物の
形態Ａも提供される。
【0083】
本明細書では、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．２、１９．０±
０．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、２０．５±０．２、２５．７±０．２、
２０．１±０．２、および９．５±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲ
ＰＤ）パターンを有することを特徴とする式Ｉの化合物の形態Ａも提供される。
０．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、２０．５±０．２、２５．７±０．２、
２０．１±０．２、および９．５±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲ
ＰＤ）パターンを有することを特徴とする式Ｉの化合物の形態Ａも提供される。
【0084】
本明細書では、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．２、１９．０±
０．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、２０．５±０．２、２５．７±０．２、
２０．１±０．２、９．５±０．２、２５．０±０．２、および１１．１±０．２の°２
θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする式Ｉの
化合物の形態Ａも提供される。
０．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、２０．５±０．２、２５．７±０．２、
２０．１±０．２、９．５±０．２、２５．０±０．２、および１１．１±０．２の°２
θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする式Ｉの
化合物の形態Ａも提供される。
【0085】
本明細書では、実質的に図４Ａに示されるようなＸＲＰＤパターンを有する式Ｉの化合
物の形態Ａも提供される。
物の形態Ａも提供される。
【0086】
本明細書では、約１８５℃の開始を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を
有する式Ｉの化合物の形態Ａも提供される。
有する式Ｉの化合物の形態Ａも提供される。
【0087】
本明細書では、実質的に図４Ｃに示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する式Ｉの化
合物の形態Ａも提供される。
合物の形態Ａも提供される。
【0088】
本明細書では、医薬賦形剤および式Ｉの化合物の結晶形態を含む固体経口医薬組成物も
提供される。
提供される。
【0089】
本明細書では、式Ｉの化合物の結晶形態と医薬賦形剤とを混合することによって作製さ
れる固体経口医薬組成物も提供される。
れる固体経口医薬組成物も提供される。
【0090】
本明細書では、式Ｉの化合物の結晶形態と医薬賦形剤とを混合することを含む、固体経
口医薬組成物を作製するためのプロセスも提供される。
口医薬組成物を作製するためのプロセスも提供される。
【0091】
本明細書では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法も提供
され、この方法は、噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物を投
与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＴＫ関連がんである。
され、この方法は、噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物を投
与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＴＫ関連がんである。
【0092】
本明細書では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法も提供され、
この方法は、
（ａ）ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性も
しくはレベルの調節不全を検出することと、
（ｂ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、
それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。
この方法は、
（ａ）ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性も
しくはレベルの調節不全を検出することと、
（ｂ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、
それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。
【0093】
本明細書では、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法も提供され、この方法は、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの
噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、ＢＴＫ関連がんを有すると同定または診
断された対象に投与することを含む。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの
噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、ＢＴＫ関連がんを有すると同定または診
断された対象に投与することを含む。
【0094】
本明細書では、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法も提供され、この方法は、
ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくは
レベルの調節不全を検出することと、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、ＢＴＫ関連がんを有すると判定された
対象に投与することと、を含む。
ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくは
レベルの調節不全を検出することと、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、ＢＴＫ関連がんを有すると判定された
対象に投与することと、を含む。
【0095】
本明細書では、対象を治療する方法も提供され、この方法は、式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物を、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれか
の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する対象
に投与することを含む。
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物を、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれか
の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する対象
に投与することを含む。
【0096】
本明細書では、がんの転移の阻害を必要とする対象においてがんの転移を阻害するため
の方法も提供され、この方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶
質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投
与することを含む。
の方法も提供され、この方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶
質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投
与することを含む。
【0097】
いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。
【0098】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、別の化学療
法薬と組み合わせて使用される。
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、別の化学療
法薬と組み合わせて使用される。
【0099】
本明細書では、対象に対して治療を選択する方法も提供され、この方法は、ＢＴＫ関連
がんを有すると同定または診断された対象に対して、式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医
薬組成物の投与を含む治療を選択することを含む。
がんを有すると同定または診断された対象に対して、式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医
薬組成物の投与を含む治療を選択することを含む。
【0100】
本明細書では、がんを有する対象に対して治療を選択する方法も提供され、この方法は
、
対象において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしく
は活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、
対象に対して、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多
形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療を選択す
ることと、を含む。
、
対象において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしく
は活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、
対象に対して、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多
形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療を選択す
ることと、を含む。
【0101】
本明細書では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多
形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のための
対象を選択する方法も提供され、この方法は、
ＢＴＫ関連がんを有する対象を同定することと、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のための対象を選択する
ことと、を含む。
本明細書では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多
形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のための
がんを有する対象を選択する方法も提供され、この方法は、
対象において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしく
は活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のための対象を選択する
ことと、を含む。
形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のための
対象を選択する方法も提供され、この方法は、
ＢＴＫ関連がんを有する対象を同定することと、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のための対象を選択する
ことと、を含む。
本明細書では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多
形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のための
がんを有する対象を選択する方法も提供され、この方法は、
対象において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしく
は活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のための対象を選択する
ことと、を含む。
【0102】
いくつかの実施形態では、対象におけるがんがＢＴＫ関連がんであるかどうかを判定す
るステップは、対象由来の試料において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、ま
たはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのア
ッセイを実施することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象由来の試料を
得ることをさらに含む。いくつかの実施形態では、試料は生検試料である。いくつかの実
施形態では、アッセイは、配列決定、免疫組織化学、免疫ブロット、酵素結合免疫吸着ア
ッセイ、および蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択
される。いくつかの実施形態では、ＦＩＳＨは、ブレークアパートＦＩＳＨ分析である。
いくつかの実施形態では、配列決定は、パイロシーケンシングまたは次世代シーケンシン
グである。
るステップは、対象由来の試料において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、ま
たはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのア
ッセイを実施することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象由来の試料を
得ることをさらに含む。いくつかの実施形態では、試料は生検試料である。いくつかの実
施形態では、アッセイは、配列決定、免疫組織化学、免疫ブロット、酵素結合免疫吸着ア
ッセイ、および蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択
される。いくつかの実施形態では、ＦＩＳＨは、ブレークアパートＦＩＳＨ分析である。
いくつかの実施形態では、配列決定は、パイロシーケンシングまたは次世代シーケンシン
グである。
【0103】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらの
いずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＢＣＲシグナル伝
達経路遺伝子、ＢＣＲ（ブレークポイントクラスタータンパク質）シグナル伝達経路タン
パク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全の
結果である。
いずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＢＣＲシグナル伝
達経路遺伝子、ＢＣＲ（ブレークポイントクラスタータンパク質）シグナル伝達経路タン
パク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全の
結果である。
【0104】
いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子またはＢＣＲシグナル伝達経
路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８
８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８
８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0105】
いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タ
ンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節
不全は、１つまたは複数の遺伝的変化の結果である。
ンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節
不全は、１つまたは複数の遺伝的変化の結果である。
【0106】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の遺伝子変化は、染色体転座ｔ（１１；１４
）（ｑ１３；ｑ３２）、染色体領域１７ｐ１３の欠失、染色体領域１１ｑ２３の欠失、染
色体領域１３ｑ１４の欠失、および１２番染色体のトリソミーからなる群から選択される
。
）（ｑ１３；ｑ３２）、染色体領域１７ｐ１３の欠失、染色体領域１１ｑ２３の欠失、染
色体領域１３ｑ１４の欠失、および１２番染色体のトリソミーからなる群から選択される
。
【0107】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の遺伝的変化は、ＢＣＲシグナル伝達経路タ
ンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異である。
ンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異である。
【0108】
いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子にお
ける１つまたは複数の点変異は、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル
伝達経路タンパク質の翻訳をもたらし、ここで、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、
ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからな
る群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコ
ードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５のアミノ酸位置
の１つまたは複数において１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経
路タンパク質の翻訳をもたらす。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、ＭＹＤ８８
Ｌ２６５Ｐである。
ける１つまたは複数の点変異は、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル
伝達経路タンパク質の翻訳をもたらし、ここで、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、
ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからな
る群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコ
ードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５のアミノ酸位置
の１つまたは複数において１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経
路タンパク質の翻訳をもたらす。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、ＭＹＤ８８
Ｌ２６５Ｐである。
【0109】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の
点変異である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異
は、以下のアミノ酸位置のうちの１つまたは複数において１つまたは複数のアミノ酸置換
を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす：１１７、３１６、４７４、４８１、５２８
、５６０、５６２、および６０１。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つ
または複数の点変異は、以下のアミノ酸置換：Ｔ１１７Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ
４７４Ｍ、Ｔ４７４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ
、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、およびＦ６０１Ｌのうちの１つま
たは複数を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす。
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の
点変異である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異
は、以下のアミノ酸位置のうちの１つまたは複数において１つまたは複数のアミノ酸置換
を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす：１１７、３１６、４７４、４８１、５２８
、５６０、５６２、および６０１。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つ
または複数の点変異は、以下のアミノ酸置換：Ｔ１１７Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ
４７４Ｍ、Ｔ４７４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ
、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、およびＦ６０１Ｌのうちの１つま
たは複数を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす。
【0110】
本明細書では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法も提供され、
この方法は、
（ａ）ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそ
れらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、
（ｂ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、
それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。
この方法は、
（ａ）ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそ
れらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、
（ｂ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、
それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。
【0111】
本明細書では、対象を治療する方法も提供され、この方法は、式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物を、対象がＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路
タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有
することを示す臨床記録を有する対象に投与することを含む。
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物を、対象がＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路
タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有
することを示す臨床記録を有する対象に投与することを含む。
【0112】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ
細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ
））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯
Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマ
クログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ
腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬ
Ｌ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、急性骨
髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫
、骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結
腸がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、または神経膠腫からなる群から選択される
。
細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ
））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯
Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマ
クログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ
腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬ
Ｌ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、急性骨
髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫
、骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結
腸がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、または神経膠腫からなる群から選択される
。
【0113】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、血液がんである。いくつかの実施形態で
は、血液がんは、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病、および骨髄腫
からなる群から選択される。
は、血液がんは、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病、および骨髄腫
からなる群から選択される。
【0114】
いくつかの実施形態では、血液がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白
血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性
骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（
ＣＮＬ）、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リン
パ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三
系統骨髄異形成症を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄
異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫
（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）））、濾胞
性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リン
パ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブ
リン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リン
パ球性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、未分
化大細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、および多発性骨髄
腫（ＭＭ）からなる群から選択される。
血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性
骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（
ＣＮＬ）、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リン
パ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三
系統骨髄異形成症を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄
異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫
（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）））、濾胞
性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リン
パ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブ
リン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リン
パ球性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、未分
化大細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、および多発性骨髄
腫（ＭＭ）からなる群から選択される。
【0115】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施
形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｄ
ＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リン
パ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、
脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血
症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性
リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球
性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、または有毛細胞白血病からなる群から選択される
。
形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｄ
ＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リン
パ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、
脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血
症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性
リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球
性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、または有毛細胞白血病からなる群から選択される
。
【0116】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白
血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁
帯リンパ腫からなる群から選択される。
血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁
帯リンパ腫からなる群から選択される。
【0117】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、形質転換を受けていない。ＢＴＫ関連が
んにおける形質転換の非限定的な例には、リヒター形質転換、前リンパ球性形質転換（例
えば、ＣＬＬの前リンパ球性形質転換）、形質転換された非ホジキンリンパ腫、および芽
球様リンパ腫（例えば、芽球様変異型マントル細胞リンパ腫）が含まれる。
んにおける形質転換の非限定的な例には、リヒター形質転換、前リンパ球性形質転換（例
えば、ＣＬＬの前リンパ球性形質転換）、形質転換された非ホジキンリンパ腫、および芽
球様リンパ腫（例えば、芽球様変異型マントル細胞リンパ腫）が含まれる。
【0118】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、リンパ腫による中枢神経系の関与が知ら
れているがんではない。
れているがんではない。
【0119】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、固形腫瘍である。
【0120】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓が
ん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、お
よび神経膠腫からなる群から選択される。
ん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、お
よび神経膠腫からなる群から選択される。
【0121】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、経口投与さ
れる。
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、経口投与さ
れる。
【0122】
いくつかの実施形態では、この方法は、追加の療法（ｔｈｅｒａｐｙ）または治療薬（
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）を対象に投与することをさらに含む。
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）を対象に投与することをさらに含む。
【0123】
いくつかの実施形態では、追加の療法または治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅ
ｎｔ）は、放射線療法、細胞毒性化学療法剤、キナーゼ標的療法剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓ）、アポトーシス調節薬、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、転写調節阻害剤、
および血管新生標的療法からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治
療薬は、１つまたは複数のキナーゼ標的療法剤から選択される。いくつかの実施形態では
、キナーゼ標的療法剤は、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、ＩＲＡＫ、およびそれらの組み合わせから選
択されるキナーゼファミリーからのキナーゼを標的とする。
ｎｔ）は、放射線療法、細胞毒性化学療法剤、キナーゼ標的療法剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓ）、アポトーシス調節薬、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、転写調節阻害剤、
および血管新生標的療法からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治
療薬は、１つまたは複数のキナーゼ標的療法剤から選択される。いくつかの実施形態では
、キナーゼ標的療法剤は、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、ＩＲＡＫ、およびそれらの組み合わせから選
択されるキナーゼファミリーからのキナーゼを標的とする。
【0124】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、１つまたは複数のタンパク質阻害剤から選
択される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のタンパク質阻害剤は、抗アポトー
シスタンパク質、熱ショックタンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデア
セチラーゼ、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ
、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。いくつか
の実施形態では、１つまたは複数のタンパク質阻害剤は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡ
Ｋ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣ
Ｌ－２、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、Ｐ
ＫＣ、Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタン
パク質を阻害する。いくつかの実施形態では、２つの追加の治療薬が投与される（例えば
、ｍＴＯＲの阻害剤およびＢＣＬ－２の阻害剤）。
択される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のタンパク質阻害剤は、抗アポトー
シスタンパク質、熱ショックタンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデア
セチラーゼ、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ
、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。いくつか
の実施形態では、１つまたは複数のタンパク質阻害剤は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡ
Ｋ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣ
Ｌ－２、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、Ｐ
ＫＣ、Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタン
パク質を阻害する。いくつかの実施形態では、２つの追加の治療薬が投与される（例えば
、ｍＴＯＲの阻害剤およびＢＣＬ－２の阻害剤）。
【0125】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗アポトーシスタンパク質、熱ショックタ
ンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、Ｅ３ユビキチンリ
ガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそれらの組み合わせか
らなる群から選択されるタンパク質を阻害する。
ンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、Ｅ３ユビキチンリ
ガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそれらの組み合わせか
らなる群から選択されるタンパク質を阻害する。
【0126】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、ＩＲ
ＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２、Ｅ
ＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、Ｈｓ
ｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻
害する。
ＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２、Ｅ
ＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、Ｈｓ
ｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻
害する。
【0127】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、追加の治療
薬とは、別々の投与量で同時に投与される。
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、追加の治療
薬とは、別々の投与量で同時に投与される。
【0128】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、追加の治療
薬とは、別々の投与量で、任意の順序で逐次的に投与される。
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、追加の治療
薬とは、別々の投与量で、任意の順序で逐次的に投与される。
【0129】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に一定期間投与すること
、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢ
ＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも
１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、および
（ｃ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を
がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞
を有する場合、式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、単独療法として、ま
たは別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｄ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を
がん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、
追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること。
（ａ）１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に一定期間投与すること
、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢ
ＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも
１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、および
（ｃ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を
がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞
を有する場合、式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、単独療法として、ま
たは別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｄ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を
がん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、
追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること。
【0130】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）における抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、
免疫療法、またはそれらの組み合わせである。
免疫療法、またはそれらの組み合わせである。
【0131】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）における抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与
される第１のＢＴＫ阻害剤である。
される第１のＢＴＫ阻害剤である。
【0132】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）における抗がん剤は、１つまたは複数のキナ
ーゼ標的療法剤から選択される。いくつかの実施形態では、キナーゼ標的療法剤は、ＪＡ
Ｋ、Ｓｒｃ、ＩＲＡＫ、およびそれらの組み合わせから選択されるキナーゼファミリーか
らのキナーゼを標的とする。
ーゼ標的療法剤から選択される。いくつかの実施形態では、キナーゼ標的療法剤は、ＪＡ
Ｋ、Ｓｒｃ、ＩＲＡＫ、およびそれらの組み合わせから選択されるキナーゼファミリーか
らのキナーゼを標的とする。
【0133】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）における抗がん剤は、抗アポトーシスタンパ
ク質、熱ショックタンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ
、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそ
れらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害するタンパク質阻害剤であ
る。
ク質、熱ショックタンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ
、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそ
れらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害するタンパク質阻害剤であ
る。
【0134】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）における抗がん剤は、抗アポトーシスタンパ
ク質、熱ショックタンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ
、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそ
れらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する１つまたは複数のタン
パク質阻害剤から選択される。
ク質、熱ショックタンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ
、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそ
れらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する１つまたは複数のタン
パク質阻害剤から選択される。
【0135】
いくつかの実施形態では、タンパク質阻害剤は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、
ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２
、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、
Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質
を阻害する。
ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２
、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、
Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質
を阻害する。
【0136】
いくつかの実施形態では、対象に追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を投
与し、方法は、（ｅ）別の抗がん剤を対象に投与することをさらに含む。
与し、方法は、（ｅ）別の抗がん剤を対象に投与することをさらに含む。
【0137】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療
法、またはそれらの組み合わせである。
法、またはそれらの組み合わせである。
【0138】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、式Ｉの化合物、またはその薬
学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれ
らの医薬組成物である。
学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれ
らの医薬組成物である。
【0139】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に一定期間投与すること
、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢ
ＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも
１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｃ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を
がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞
を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わ
せて、対象に投与すること、または、
（ｄ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を
がん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、
追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること、ここで変異は
、アミノ酸位置４８１における置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ
４８１Ｇ、およびＣ４８１Ｒである。
（ａ）１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に一定期間投与すること
、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢ
ＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも
１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｃ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を
がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞
を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わ
せて、対象に投与すること、または、
（ｄ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を
がん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、
追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること、ここで変異は
、アミノ酸位置４８１における置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ
４８１Ｇ、およびＣ４８１Ｒである。
【0140】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される
第１のＢＴＫ阻害剤である。
第１のＢＴＫ阻害剤である。
【0141】
いくつかの実施形態では、対象に追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を投
与し、方法は、（ｅ）別の抗がん剤を投与することをさらに含む。
与し、方法は、（ｅ）別の抗がん剤を投与することをさらに含む。
【0142】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療
法、またはそれらの組み合わせである。
法、またはそれらの組み合わせである。
【0143】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、式Ｉの化合物、またはその薬
学的に許容される塩の医薬組成物である。
学的に許容される塩の医薬組成物である。
【0144】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に一定期間投与すること
、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢ
ＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも
１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｃ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を
がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞
を有する場合、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩による噴霧乾燥分散体また
は医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与する
こと、または、
（ｄ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を
がん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、
追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること、ここで変異は
、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置、２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０
７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１の１つまたは
複数における置換である。
（ａ）１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に一定期間投与すること
、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢ
ＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも
１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｃ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を
がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞
を有する場合、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩による噴霧乾燥分散体また
は医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与する
こと、または、
（ｄ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を
がん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、
追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること、ここで変異は
、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置、２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０
７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１の１つまたは
複数における置換である。
【0145】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）がんを有しており、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投
与された対象から得られた試料中のがん細胞が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害
剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢ
ＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、および
（ｂ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増
加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん
細胞を有する場合、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体また
は医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与する
こと、または、
（ｃ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増
加を、がん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する
場合、追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること。
（ａ）がんを有しており、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投
与された対象から得られた試料中のがん細胞が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害
剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢ
ＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、および
（ｂ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増
加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん
細胞を有する場合、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体また
は医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与する
こと、または、
（ｃ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増
加を、がん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する
場合、追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること。
【0146】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）がんを有しており、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投
与された対象から得られた試料中のがん細胞が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害
剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢ
ＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、および
（ｂ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増
加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん
細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、対象に対する単独療法として、または別の抗
がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｃ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増
加を、がん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する
場合、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること。
（ａ）がんを有しており、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投
与された対象から得られた試料中のがん細胞が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害
剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢ
ＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、および
（ｂ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増
加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん
細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、対象に対する単独療法として、または別の抗
がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｃ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増
加を、がん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する
場合、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること。
【0147】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴
霧乾燥分散体または医薬組成物を一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の式Ｉの化
合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対
する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異
を有するかどうかを判定すること、および
（ｃ）対象が、ステップ（ａ）の請求項１～３のいずれか１つによる噴霧乾燥分散体ま
たは請求項７～９３のいずれか１つによる医薬組成物による治療に対する耐性の増加を、
がん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞
を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わ
せて、対象に投与すること、または、
（ｄ）ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散
体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を投与する
こと。
（ａ）１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴
霧乾燥分散体または医薬組成物を一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の式Ｉの化
合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対
する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異
を有するかどうかを判定すること、および
（ｃ）対象が、ステップ（ａ）の請求項１～３のいずれか１つによる噴霧乾燥分散体ま
たは請求項７～９３のいずれか１つによる医薬組成物による治療に対する耐性の増加を、
がん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞
を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わ
せて、対象に投与すること、または、
（ｄ）ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散
体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を投与する
こと。
【0148】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）がんを有しており、かつ１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬
学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を以前投与された対象から得られ
た試料中のがん細胞が、対象に以前投与された式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞また
は腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定するこ
と、
（ｂ）対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体また
は医薬組成物による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つまた
は複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、
単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｃ）対象に以前投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥
分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する
ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量の以前投与された式
Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を投与す
ること。
（ａ）がんを有しており、かつ１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬
学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を以前投与された対象から得られ
た試料中のがん細胞が、対象に以前投与された式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞また
は腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定するこ
と、
（ｂ）対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体また
は医薬組成物による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つまた
は複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、
単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｃ）対象に以前投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥
分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する
ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量の以前投与された式
Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を投与す
ること。
【0149】
本明細書では、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法も提供され、この方法は以
下を含む：
（ａ）単独療法として、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、ＢＴＫ関連がんを有すると同定また
は診断された対象に投与すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の後、対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを
判定すること、
（ｃ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組
成物、および追加の治療薬または療法を、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同
一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると同定された対象に投与すること。
下を含む：
（ａ）単独療法として、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、ＢＴＫ関連がんを有すると同定また
は診断された対象に投与すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の後、対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを
判定すること、
（ｃ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組
成物、および追加の治療薬または療法を、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同
一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると同定された対象に投与すること。
【0150】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤である。いく
つかの実施形態では、追加の治療薬または治療が、放射線療法、化学療法薬、チェックポ
イント阻害剤、手術、および１つまたは複数の第２のキナーゼ阻害剤のうちの１つまたは
複数を含む。
つかの実施形態では、追加の治療薬または治療が、放射線療法、化学療法薬、チェックポ
イント阻害剤、手術、および１つまたは複数の第２のキナーゼ阻害剤のうちの１つまたは
複数を含む。
【0151】
いくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象
から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。
から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。
【0152】
本明細書では、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法も提供され、この方法は、
治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医
薬組成物と、追加の治療薬または治療とを、（ｉ）ＢＴＫ関連がんを有していると同定ま
たは診断された対象に、（ｉｉ）１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬
学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を単独療法として以前投与された
対象に、および（ｉｉ）１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許
容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物の単独療法としての投与後に、循環腫瘍Ｄ
ＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有してい
ると同定された対象に投与することを含む。
治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医
薬組成物と、追加の治療薬または治療とを、（ｉ）ＢＴＫ関連がんを有していると同定ま
たは診断された対象に、（ｉｉ）１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬
学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を単独療法として以前投与された
対象に、および（ｉｉ）１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許
容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物の単独療法としての投与後に、循環腫瘍Ｄ
ＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有してい
ると同定された対象に投与することを含む。
【0153】
いくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの
噴霧乾燥分散体またはそれらの医薬組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた
生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの
噴霧乾燥分散体またはそれらの医薬組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた
生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。
【0154】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤である。いく
つかの実施形態では、追加の治療薬または治療が、放射線療法、化学療法薬、チェックポ
イント阻害剤、手術、および１つまたは複数の第２のタンパク質阻害剤のうちの１つまた
は複数を含む。
つかの実施形態では、追加の治療薬または治療が、放射線療法、化学療法薬、チェックポ
イント阻害剤、手術、および１つまたは複数の第２のタンパク質阻害剤のうちの１つまた
は複数を含む。
【0155】
本明細書では、対象に対する治療を選択する方法も提供され、この方法は、治療有効量
の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を
、（ｉ）ＢＴＫ関連がんを有していると同定または診断された対象に対して、（ｉｉ）１
回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤を以前投与された対象に対して、お
よび（ｉｉ）１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤の投与後に、循環腫
瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有し
ていると同定された対象に対して選択することを含む。
の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を
、（ｉ）ＢＴＫ関連がんを有していると同定または診断された対象に対して、（ｉｉ）１
回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤を以前投与された対象に対して、お
よび（ｉｉ）１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤の投与後に、循環腫
瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有し
ていると同定された対象に対して選択することを含む。
【0156】
本明細書では、対象に対する治療を選択する方法も提供され、この方法は、治療有効量
の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物と
、追加の治療的処理（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を、（ｉ）ＢＴＫ
関連がんを有していると同定または診断された対象に対して、（ｉｉ）１回または複数回
の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組
成物を単独療法として以前投与された対象に対して、および（ｉｉ）１回または複数回の
用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成
物の投与後に、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの
循環腫瘍ＤＮＡを有していると同定された対象に対して選択することを含む。
の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物と
、追加の治療的処理（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を、（ｉ）ＢＴＫ
関連がんを有していると同定または診断された対象に対して、（ｉｉ）１回または複数回
の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組
成物を単独療法として以前投与された対象に対して、および（ｉｉ）１回または複数回の
用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成
物の投与後に、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの
循環腫瘍ＤＮＡを有していると同定された対象に対して選択することを含む。
【0157】
いくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの
噴霧乾燥分散体またはそれらの医薬組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた
生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。いくつかの実施形態では、追加の治療的処
理は、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療的処理
が、放射線療法、化学療法薬、チェックポイント阻害剤、および１つまたは複数の第２の
タンパク質阻害剤のうちの１つまたは複数を含む。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの
噴霧乾燥分散体またはそれらの医薬組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた
生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。いくつかの実施形態では、追加の治療的処
理は、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療的処理
が、放射線療法、化学療法薬、チェックポイント阻害剤、および１つまたは複数の第２の
タンパク質阻害剤のうちの１つまたは複数を含む。
【0158】
本明細書では、対象において治療の有効性を判定する方法も提供され、この方法は、
（ａ）第１の時点でＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた
生体試料中の第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを判定すること、
（ｂ）第１の時点の後および第２の時点の前に、１回または複数回の用量の式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を含む治療を対
象に投与すること、
（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料中の第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを判
定すること、および
（ｄ）第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍Ｄ
ＮＡを有すると判定された対象において治療が有効であることを同定すること、または
第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、ほぼ同一または上昇した第２のレベルの循環
腫瘍ＤＮＡを有すると判定された対象において治療が有効ではないことを同定することを
含む。
（ａ）第１の時点でＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた
生体試料中の第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを判定すること、
（ｂ）第１の時点の後および第２の時点の前に、１回または複数回の用量の式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を含む治療を対
象に投与すること、
（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料中の第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを判
定すること、および
（ｄ）第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍Ｄ
ＮＡを有すると判定された対象において治療が有効であることを同定すること、または
第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、ほぼ同一または上昇した第２のレベルの循環
腫瘍ＤＮＡを有すると判定された対象において治療が有効ではないことを同定することを
含む。
【0159】
本明細書では、対象が治療に対する耐性を発症しているかを判定する方法も提供され、
この方法は、
（ａ）第１の時点でＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた
生体試料中の第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを判定すること、
（ｂ）第１の時点の後および第２の時点の前に、１回または複数回の用量の式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を含む治療を対
象に投与すること、
（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料中の第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを判
定すること、および
（ｄ）第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍Ｄ
ＮＡを有する対象が、治療に対する耐性を発症していないことを判定すること、または
第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、ほぼ同一または上昇した第２のレベルの循環
腫瘍ＤＮＡを有する対象が、治療に対する耐性を発症していることを判定することを含む
。
この方法は、
（ａ）第１の時点でＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた
生体試料中の第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを判定すること、
（ｂ）第１の時点の後および第２の時点の前に、１回または複数回の用量の式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を含む治療を対
象に投与すること、
（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料中の第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを判
定すること、および
（ｄ）第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍Ｄ
ＮＡを有する対象が、治療に対する耐性を発症していないことを判定すること、または
第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、ほぼ同一または上昇した第２のレベルの循環
腫瘍ＤＮＡを有する対象が、治療に対する耐性を発症していることを判定することを含む
。
【0160】
上述の実施形態のいずれかにおいて、対象は、活動性の制御されていない自己免疫性血
球減少症を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、自己免疫性血球減少症と診断さ
れていない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療を開始してから６
ヶ月以内に、臨床的に重要な、制御されていない心臓疾患、心血管疾患、または心筋梗塞
の病歴を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、心臓疾患または心血管疾患と診断
されていない。いくつかの実施形態では、対象は、心筋梗塞を有していない。いくつかの
実施形態では、対象は、臨床的に重要な活動性吸収不良症候群を有しない。いくつかの実
施形態では、対象は、吸収不良症候群と診断されていない。いくつかの実施形態では、対
象は、本明細書に記載の治療のいずれかの期間に、強力なチトクロームＰ４５０ ３Ａ４
（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤（例えば、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナ
ビル、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、クロラムフェニコール、ケトコナゾール
、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、ネファゾドン、およびコビシス
タット）、または誘導剤（例えば、カルバマゼピン、デキサメタゾン、エトスクシミド、
グルココルチコイド、グリセオフルビン、フェニトイン、プリミドン、プロゲステロン、
リファンピン、ナフシリン、ネルフィナビル、ネビラピン、オクスカルバゼピン、フェノ
バルビタール、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ（軽度）、セントジョンズワート、ス
ルファジミジン、スルフィンピラゾン、およびトログリタゾン）によって治療されていな
い。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療のいずれかを開始してから
７日以内に、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、デク
スランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、イラプラ
ゾール）によって治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、活動性の第２の
悪性腫瘍を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、寛解している活動性の第２の悪
性腫瘍を有し、対象の平均余命は２年を超える。
球減少症を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、自己免疫性血球減少症と診断さ
れていない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療を開始してから６
ヶ月以内に、臨床的に重要な、制御されていない心臓疾患、心血管疾患、または心筋梗塞
の病歴を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、心臓疾患または心血管疾患と診断
されていない。いくつかの実施形態では、対象は、心筋梗塞を有していない。いくつかの
実施形態では、対象は、臨床的に重要な活動性吸収不良症候群を有しない。いくつかの実
施形態では、対象は、吸収不良症候群と診断されていない。いくつかの実施形態では、対
象は、本明細書に記載の治療のいずれかの期間に、強力なチトクロームＰ４５０ ３Ａ４
（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤（例えば、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナ
ビル、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、クロラムフェニコール、ケトコナゾール
、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、ネファゾドン、およびコビシス
タット）、または誘導剤（例えば、カルバマゼピン、デキサメタゾン、エトスクシミド、
グルココルチコイド、グリセオフルビン、フェニトイン、プリミドン、プロゲステロン、
リファンピン、ナフシリン、ネルフィナビル、ネビラピン、オクスカルバゼピン、フェノ
バルビタール、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ（軽度）、セントジョンズワート、ス
ルファジミジン、スルフィンピラゾン、およびトログリタゾン）によって治療されていな
い。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療のいずれかを開始してから
７日以内に、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、デク
スランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、イラプラ
ゾール）によって治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、活動性の第２の
悪性腫瘍を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、寛解している活動性の第２の悪
性腫瘍を有し、対象の平均余命は２年を超える。
【0161】
本明細書では、哺乳動物細胞におけるＢＴＫキナーゼ活性を阻害するための方法も提供
され、この方法は、哺乳動物細胞を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴
霧乾燥分散体、医薬組成物、または多形形態と接触させることを含む。
され、この方法は、哺乳動物細胞を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴
霧乾燥分散体、医薬組成物、または多形形態と接触させることを含む。
【0162】
本明細書では、対象の自己免疫疾患または炎症性疾患を治療する方法も提供され、この
方法は、自己免疫疾患または炎症性疾患を有すると同定または診断された対象に、式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を対象に投
与することを含む。
方法は、自己免疫疾患または炎症性疾患を有すると同定または診断された対象に、式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を対象に投
与することを含む。
【0163】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発
明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明で
使用するための方法および材料が本明細書に記載される。当該技術分野で知られている他
の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および例は、単に説明を
目的としており、限定を意図するものではない。本明細書で言及される全ての出版物、特
許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれら
の全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するものとする。
明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明で
使用するための方法および材料が本明細書に記載される。当該技術分野で知られている他
の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および例は、単に説明を
目的としており、限定を意図するものではない。本明細書で言及される全ての出版物、特
許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれら
の全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するものとする。
【0164】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明に記載され
ている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明、および図面から、ならびに特許
請求の範囲から明らかであろう。
ている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明、および図面から、ならびに特許
請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【0165】
【図1】式Ｉ（遊離塩基）の化合物の形態ＡのＸ線粉末回折スキャンである。
【図5】式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体プロトタイプの変調ＤＳＣスキャンである。
【図6】式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体プロトタイプのＸ線粉末回折スキャンである。
【図7】式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体プロトタイプの熱重量分析（ＴＧＡ）スキャンである。
【図8】式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体とＨＰＭＣＡＳポリマーとを含む錠剤の溶解を示す。
【図9】インビボでのイヌのバイオアベイラビリティおよび薬物動態研究の経時的な血漿中の式Ｉの化合物の濃度を示す。
【図10A】ＢＴＫおよびＢＴＫ Ｃ４８１Ｓを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＹ２２３自己リン酸化に対する用量反応作用を示す。図１０Ａおよび１０Ｂは、ＢＴＫ（ｔＢＴＫ）総ＢＴＫを指す）（図１０Ａ）およびＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ（図１０Ｂ）を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＹ２２３自己リン酸化に対する式Ｉの化合物およびイブルチニブ用量反応作用を示すウエスタンブロットである。図１０Ｃおよび１０Ｄは、ＢＴＫ（図１０Ｃ）およびＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ（図１０Ｄ）を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＹ２２３自己リン酸化のウエスタンブロットデータから生成された用量反応曲線である。式Ｉの化合物は、野生型およびＣ４８１Ｓ変異タンパク質の両方において、それぞれ８．６±０．３ｎＭおよび８．８±１．８ｎＭのＩＣ５０値でＢＴＫ Ｙ２２３の自己リン酸化を阻害した。イブルチニブは５．７±０．５ｎＭのＩＣ５０でＢＴＫ野生型を阻害し、Ｃ４８１Ｓ変異体に対するその活性はＩＣ５０曲線に適合できなかった。
【図10B】上記に同じ。
【図10C】上記に同じ。
【図10D】上記に同じ。
【図11A】Ｒａｍｏｓ ＲＡ１細胞におけるＢＴＫ Ｙ２２３およびＰＬＣγ２ Ｙ１２１７リン酸化に対する式Ｉの化合物の用量反応を示すウエスタンブロットである。
【図11B】Ｒａｍｏｓ ＲＡ１細胞におけるＢＴＫ Ｙ２２３のウエスタンブロットデータのプロットである。式Ｉの化合物は、３．２±０．６ｎＭのＩＣ５０でＢＴＫ Ｙ２２３の自己リン酸化および８．２ｎＭ±４．３のＩＣ５０でＰＬＣγ２ Ｙ１２１７のリン酸化を阻害した。
【図11C】Ｒａｍｏｓ ＲＡ１細胞におけるＰＬＣγ２ Ｙ１２１７リン酸化のウエスタンブロットデータのプロットである。式Ｉの化合物は、３．２±０．６ｎＭのＩＣ５０でＢＴＫ Ｙ２２３の自己リン酸化および８．２ｎＭ±４．３のＩＣ５０でＰＬＣγ２ Ｙ１２１７のリン酸化を阻害した。
【図12A】ＴＭＤ８増殖に対する式Ｉの化合物の用量反応阻害を示すプロットである。
【図12B】曲線下面積（ＡＵＣ）（平均±ＳＤ）対図１２Ａからの阻害剤濃度を示すプロットである。各個々の曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）の定量は、ＴＭＤ８増殖に対する式Ｉの化合物についての２．３３ｎＭのＩＣ５０の決定を可能にした。
【図13A】ＯＣＩ－Ｌｙ１０ヒトＢ細胞リンパ腫細胞株異種移植腫瘍マウスモデルにおける腫瘍増殖の用量依存的阻害を示す。図１３Ａは、示されたビヒクルまたは阻害剤を投与されたヒトＢ細胞リンパ腫細胞株異種移植腫瘍マウスモデルの平均±ＳＥＭとして表示された腫瘍体積による腫瘍増殖を示す。
【図13B】ＯＣＩ－Ｌｙ１０ヒトＢ細胞リンパ腫細胞株異種移植腫瘍マウスモデルにおける腫瘍増殖の用量依存的阻害を示す。図１３Ｂは、ヒトＢ細胞リンパ腫細胞株異種移植腫瘍マウスモデルにおいて治療が停止された後の腫瘍増殖を示す。
【図13C】ＯＣＩ－Ｌｙ１０ヒトＢ細胞リンパ腫細胞株異種移植腫瘍マウスモデルにおける腫瘍増殖の用量依存的阻害を示す。図１３Ｃは、治療過程中のマウスの平均±ＳＥＭとして表示された正規化された体重値を示す。
【図14A】ＴＭＤ８ヒトＢ細胞リンパ腫細胞株異種移植腫瘍マウスモデルにおける腫瘍増殖の用量依存的阻害を示す。図１４Ａは、示されたビヒクルまたは阻害剤を投与されたＴＭＤ８ヒトＢ細胞リンパ腫細胞株異種移植腫瘍マウスモデルの平均±ＳＥＭとして表示された腫瘍体積による腫瘍増殖を示す。
【0166】
様々な図面の同様の参照記号は、同様の要素を示す。
【発明を実施するための形態】
【0167】
定義
本明細書で使用されるとき、「多形体」という用語は、結晶格子内の分子の秩序の結果
として異なる物理的特性を有する同じ化合物の結晶を指す。単一の化合物の異なる多形体
は、互いに１つまたは複数の異なる化学的、物理的、機械的、電気的、熱力学的、および
／または生物学的特性を有している。多形体によって示される物理的特性の違いは、貯蔵
安定性、圧縮性、密度（組成物および生成品の製造において重要）、溶解速度（バイオア
ベイラビリティを判定する重要な因子）、溶解性、融点、化学的安定性、物理的安定性、
粉末流動性、水分吸着、圧縮、および粒子形態などの医薬品のパラメータに影響し得る。
安定性の違いは、化学反応性（例えば、ある多形体で構成される場合よりも別の多形体で
構成されるとき、剤形がより急速に変色するような異なった酸化）または機械的変化（例
えば、速度論的に好ましい多形体が熱力学的により安定な多形体に変換するときの保管時
の結晶の変化）、あるいはその両方（例えば、１つの多形体は他よりも吸湿性が高い）の
変化に起因する可能性がある。溶解度／分解度の違いの結果として、いくつかの転移が効
力や毒性に影響する。さらに、結晶の物理的特性は、処理において重要であり得、例えば
、１つの多形体が溶媒和物を形成する可能性が高いか、または不純物を濾過および洗浄し
て含まないようにするのが難しい場合がある（すなわち、粒子の形状とサイズ分布は、他
方の多形体と比較して、一方の多形体の間で異なるかもしれない）。本明細書で使用され
るとき、「多形体」は、化合物の非晶質形態を含まない。本明細書で使用されるとき、「
非晶質」とは、化合物の固体状態形態または化合物の可溶化形態であり得る化合物の非結
晶形態を指す。例えば、「非晶質」とは、分子または外部平面の規則的な繰り返し配列が
ない化合物（例えば、化合物の固体形態）を指す。
本明細書で使用されるとき、「多形体」という用語は、結晶格子内の分子の秩序の結果
として異なる物理的特性を有する同じ化合物の結晶を指す。単一の化合物の異なる多形体
は、互いに１つまたは複数の異なる化学的、物理的、機械的、電気的、熱力学的、および
／または生物学的特性を有している。多形体によって示される物理的特性の違いは、貯蔵
安定性、圧縮性、密度（組成物および生成品の製造において重要）、溶解速度（バイオア
ベイラビリティを判定する重要な因子）、溶解性、融点、化学的安定性、物理的安定性、
粉末流動性、水分吸着、圧縮、および粒子形態などの医薬品のパラメータに影響し得る。
安定性の違いは、化学反応性（例えば、ある多形体で構成される場合よりも別の多形体で
構成されるとき、剤形がより急速に変色するような異なった酸化）または機械的変化（例
えば、速度論的に好ましい多形体が熱力学的により安定な多形体に変換するときの保管時
の結晶の変化）、あるいはその両方（例えば、１つの多形体は他よりも吸湿性が高い）の
変化に起因する可能性がある。溶解度／分解度の違いの結果として、いくつかの転移が効
力や毒性に影響する。さらに、結晶の物理的特性は、処理において重要であり得、例えば
、１つの多形体が溶媒和物を形成する可能性が高いか、または不純物を濾過および洗浄し
て含まないようにするのが難しい場合がある（すなわち、粒子の形状とサイズ分布は、他
方の多形体と比較して、一方の多形体の間で異なるかもしれない）。本明細書で使用され
るとき、「多形体」は、化合物の非晶質形態を含まない。本明細書で使用されるとき、「
非晶質」とは、化合物の固体状態形態または化合物の可溶化形態であり得る化合物の非結
晶形態を指す。例えば、「非晶質」とは、分子または外部平面の規則的な繰り返し配列が
ない化合物（例えば、化合物の固体形態）を指す。
【0168】
本明細書で使用されるとき、「無水」という用語は、１重量％以下の水を有する式Ｉの
化合物の結晶形態を指す。例えば、０．５重量％以下、０．２５重量％以下、または０．
１重量％以下の水である。
化合物の結晶形態を指す。例えば、０．５重量％以下、０．２５重量％以下、または０．
１重量％以下の水である。
【0169】
本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」という用語は、結晶格子が１つまたは複数の
結晶化溶媒を含む、化合物の多形形態などの式Ｉの化合物の結晶形態を指す。
結晶化溶媒を含む、化合物の多形形態などの式Ｉの化合物の結晶形態を指す。
【0170】
「純度」は、式Ｉの化合物の多形体を含む組成物に関して使用されるとき、言及される
組成物中の、式Ｉの化合物の別の多形形態または非晶質形態に対する１つの特定の多形形
態のパーセンテージを指す。例えば、９０％の純度を有する多形形態１を含む組成物は、
形態１の９０重量部と、式Ｉの化合物の他の多形形態および／または非晶質形態の１０重
量部と、を含む。
組成物中の、式Ｉの化合物の別の多形形態または非晶質形態に対する１つの特定の多形形
態のパーセンテージを指す。例えば、９０％の純度を有する多形形態１を含む組成物は、
形態１の９０重量部と、式Ｉの化合物の他の多形形態および／または非晶質形態の１０重
量部と、を含む。
【0171】
本明細書で使用されるとき、化合物または組成物が顕著な量の他の成分を含まない場合
、化合物または組成物は１つまたは複数のそのような他の成分を「実質的に含まない」。
例えば、組成物は、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、または１重量％未満の他
の成分を含むことができる。そのような成分には、出発物質、残留溶媒、または本明細書
で提供される化合物および組成物の調製および／または単離から生じる可能性がある他の
不純物が含まれ得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される多形形態は、他の
多形形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の特定の多形体は
、特定の多形体が存在する式Ｉの化合物の少なくとも約９５重量％を構成する場合、他の
多形体を「実質的に含まない」。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の特定の多形体
は、特定の多形体が存在する式Ｉの化合物の少なくとも約９７重量％、約９８重量％、約
９９重量％、または約９９．５重量％を構成する場合、他の多形体を「実質的に含まない
」。特定の実施形態では、式Ｉの化合物の特定の多形体は、水の量が多形体の約２重量％
、約１重量％、または約０．５重量％以下を構成する場合、水を「実質的に含まない」。
、化合物または組成物は１つまたは複数のそのような他の成分を「実質的に含まない」。
例えば、組成物は、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、または１重量％未満の他
の成分を含むことができる。そのような成分には、出発物質、残留溶媒、または本明細書
で提供される化合物および組成物の調製および／または単離から生じる可能性がある他の
不純物が含まれ得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される多形形態は、他の
多形形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の特定の多形体は
、特定の多形体が存在する式Ｉの化合物の少なくとも約９５重量％を構成する場合、他の
多形体を「実質的に含まない」。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の特定の多形体
は、特定の多形体が存在する式Ｉの化合物の少なくとも約９７重量％、約９８重量％、約
９９重量％、または約９９．５重量％を構成する場合、他の多形体を「実質的に含まない
」。特定の実施形態では、式Ｉの化合物の特定の多形体は、水の量が多形体の約２重量％
、約１重量％、または約０．５重量％以下を構成する場合、水を「実質的に含まない」。
【0172】
本明細書で使用されるとき、「実質的に純粋」とは、式Ｉの化合物の多形形態に関して
使用されるとき、化合物の重量に基づいて、化合物の９１％、９２％、９３％、９４％、
９５％、９６％、９７％、９８％、および９９％ならびに約１００％に等しいものをも含
む、９０％超を含む、９０％を超える純度を有する化合物の多形形態の試料を意味する。
残りの材料は、化合物の他の形態（複数可）、および／または反応不純物および／または
その調製から生じる処理不純物を含む。例えば、式Ｉの化合物の多形形態は、当該技術分
野で現時点で既知であり、かつ一般に受け入れられている手段によって測定されるとき、
式Ｉの化合物の多形形態の純度が９０％を超え、残りの１０％未満の材料が式Ｉの化合物
の他の形態（複数可）および／または反応不純物および／または処理不純物を含む、とい
う点で、実質的に純粋であるとみなされ得る。反応不純物および／または処理不純物の存
在は、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析、または赤外分光法な
どの当該技術分野で既知の分析技術によって判定され得る。
使用されるとき、化合物の重量に基づいて、化合物の９１％、９２％、９３％、９４％、
９５％、９６％、９７％、９８％、および９９％ならびに約１００％に等しいものをも含
む、９０％超を含む、９０％を超える純度を有する化合物の多形形態の試料を意味する。
残りの材料は、化合物の他の形態（複数可）、および／または反応不純物および／または
その調製から生じる処理不純物を含む。例えば、式Ｉの化合物の多形形態は、当該技術分
野で現時点で既知であり、かつ一般に受け入れられている手段によって測定されるとき、
式Ｉの化合物の多形形態の純度が９０％を超え、残りの１０％未満の材料が式Ｉの化合物
の他の形態（複数可）および／または反応不純物および／または処理不純物を含む、とい
う点で、実質的に純粋であるとみなされ得る。反応不純物および／または処理不純物の存
在は、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析、または赤外分光法な
どの当該技術分野で既知の分析技術によって判定され得る。
【0173】
ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＴＧ、（ガラス転移温度）またはＤＴＡ（示差熱分析）についての値
に先行する「約」という用語は、摂氏温度として報告され、±５℃の許容変動がある。
に先行する「約」という用語は、摂氏温度として報告され、±５℃の許容変動がある。
【0174】
より簡潔な記載を提供するために、本明細書の定量的表現のいくつかは、約量Ｘ～約量
Ｙの範囲として列挙されている。範囲が列挙されるとき、範囲は、その列挙された上限お
よび加減に限定されず、むしろ、約量Ｘ～約量Ｙまでの全範囲、またはその中の任意の範
囲を含む。
Ｙの範囲として列挙されている。範囲が列挙されるとき、範囲は、その列挙された上限お
よび加減に限定されず、むしろ、約量Ｘ～約量Ｙまでの全範囲、またはその中の任意の範
囲を含む。
【0175】
「室温」または「ＲＴ」とは、一般的な実験室の周囲温度を指し、通常は約２５℃であ
る。
る。
【0176】
「噴霧乾燥」とは、溶液またはスラリーから乾燥粉末を製造する方法を指す。溶液また
はスラリーは、噴霧されるか、または例えば空気もしくは窒素などの高温ガスで急速に乾
燥され、これにより、溶媒が迅速かつ均一に蒸発する。「噴霧乾燥分散体」とは、噴霧乾
燥プロセスから得られる粉末を指す。
はスラリーは、噴霧されるか、または例えば空気もしくは窒素などの高温ガスで急速に乾
燥され、これにより、溶媒が迅速かつ均一に蒸発する。「噴霧乾燥分散体」とは、噴霧乾
燥プロセスから得られる粉末を指す。
【0177】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語には、生
物学的でもその他の望ましくないものでもないありとあらゆる溶媒、共溶媒、錯化剤、分
散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。
薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知で
ある。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と適合しない場合を除いて、本明細書で提
供される治療組成物におけるその使用が意図される。補助的な活性成分も組成物に組み込
むことができる。加えて、当該技術分野で通例使用されているような、様々な賦形剤が含
まれ得る。これらおよび他のそのような化合物は、文献、例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅ
ｘ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪに記載されている。医薬組成物中
に様々な成分を含めることについての考察が、例えばＧｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ
ｓ．）（２０１０）；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２ｔｈ Ｅｄ
．，Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓに記載されている。
物学的でもその他の望ましくないものでもないありとあらゆる溶媒、共溶媒、錯化剤、分
散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。
薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知で
ある。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と適合しない場合を除いて、本明細書で提
供される治療組成物におけるその使用が意図される。補助的な活性成分も組成物に組み込
むことができる。加えて、当該技術分野で通例使用されているような、様々な賦形剤が含
まれ得る。これらおよび他のそのような化合物は、文献、例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅ
ｘ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪに記載されている。医薬組成物中
に様々な成分を含めることについての考察が、例えばＧｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ
ｓ．）（２０１０）；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２ｔｈ Ｅｄ
．，Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓに記載されている。
【0178】
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は互換的
に使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ
、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物を含む、任意の動物を指す。いくつかの実施
形態では、対象はヒトである。
に使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ
、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物を含む、任意の動物を指す。いくつかの実施
形態では、対象はヒトである。
【0179】
いくつかの実施形態では、対象は、治療および／または予防される疾患または障害の少
なくとも１つの症状を経験および／または示している。いくつかの実施形態では、対象は
、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしく
はレベルの調節不全を伴うがん（ＢＴＫ関連がん）を有するとして同定または診断されて
いる（例えば、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて判
定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、また
はそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が陽性である腫瘍を有
する（例えば、規制当局承認のアッセイまたはキットを用いて判定される）。対象は、Ｂ
ＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレ
ベルの調節不全が陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得る（例えば、規制当局
承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて陽性であると同定される）
。対象は、その腫瘍がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそのれらいずれかの発現
もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する対象であり得る（例えば、腫瘍が、規制
当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、キットまたはアッセイを用いてそうであると同定され
る）。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ関連がんを有する疑いがある。いくつか
の実施形態では、対象は、血液がんを有すると同定または診断されている。いくつかの実
施形態では、対象は、Ｂ細胞悪性腫瘍を有すると同定または診断されている。いくつかの
実施形態では、対象は、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれ
かの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す臨床記
録を有する（かつ任意選択で、その臨床記録は、対象が、本明細書で提供される組成物の
いずれかで治療されるべきであることを示す）。いくつかの実施形態では、対象は小児患
者である。
なくとも１つの症状を経験および／または示している。いくつかの実施形態では、対象は
、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしく
はレベルの調節不全を伴うがん（ＢＴＫ関連がん）を有するとして同定または診断されて
いる（例えば、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて判
定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、また
はそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が陽性である腫瘍を有
する（例えば、規制当局承認のアッセイまたはキットを用いて判定される）。対象は、Ｂ
ＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレ
ベルの調節不全が陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得る（例えば、規制当局
承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて陽性であると同定される）
。対象は、その腫瘍がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそのれらいずれかの発現
もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する対象であり得る（例えば、腫瘍が、規制
当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、キットまたはアッセイを用いてそうであると同定され
る）。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ関連がんを有する疑いがある。いくつか
の実施形態では、対象は、血液がんを有すると同定または診断されている。いくつかの実
施形態では、対象は、Ｂ細胞悪性腫瘍を有すると同定または診断されている。いくつかの
実施形態では、対象は、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれ
かの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す臨床記
録を有する（かつ任意選択で、その臨床記録は、対象が、本明細書で提供される組成物の
いずれかで治療されるべきであることを示す）。いくつかの実施形態では、対象は小児患
者である。
【0180】
本明細書で使用される「小児患者」という用語は、診断または治療の時点で２１歳未満
の患者を指す。「小児」という用語は、新生児（出生から生後１か月まで）、乳幼児（１
か月から２歳まで）、児童（２歳から１２歳まで）、および青少年（１２歳から２１歳ま
で（２２歳の誕生日まで、ただし２２歳の誕生日を除く））を含む、様々な下位集団にさ
らに分割することができる。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ、Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ、Ａｒｖｉｎ
ＡＭ、Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥのＴｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔ
ｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１
９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭらのＲｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓ
ｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、およびＡｖｅｒｙ
ＭＤ、Ｆｉｒｓｔ ＬＲのＰｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａ
ｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４を参照されたい。いくつ
かの実施形態では、小児患者は、出生から生後２８日まで、生後２９日から２歳未満、２
歳から１２歳未満、または１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日まで、ただし２２歳の
誕生日を除く）である。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生～生後２８日まで、
生後２９日～１歳未満、生後１ヶ月～生後４ヶ月未満、生後３ヶ月～生後７ヶ月未満、生
後６ヶ月～１歳未満、１歳～２歳未満、２歳～３歳未満、２歳～７歳未満、３歳～５歳未
満、５歳～１０歳未満、６歳～１３歳未満、１０歳～１５歳未満、または１５歳～２２歳
未満である。
の患者を指す。「小児」という用語は、新生児（出生から生後１か月まで）、乳幼児（１
か月から２歳まで）、児童（２歳から１２歳まで）、および青少年（１２歳から２１歳ま
で（２２歳の誕生日まで、ただし２２歳の誕生日を除く））を含む、様々な下位集団にさ
らに分割することができる。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ、Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ、Ａｒｖｉｎ
ＡＭ、Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥのＴｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔ
ｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１
９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭらのＲｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓ
ｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、およびＡｖｅｒｙ
ＭＤ、Ｆｉｒｓｔ ＬＲのＰｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａ
ｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４を参照されたい。いくつ
かの実施形態では、小児患者は、出生から生後２８日まで、生後２９日から２歳未満、２
歳から１２歳未満、または１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日まで、ただし２２歳の
誕生日を除く）である。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生～生後２８日まで、
生後２９日～１歳未満、生後１ヶ月～生後４ヶ月未満、生後３ヶ月～生後７ヶ月未満、生
後６ヶ月～１歳未満、１歳～２歳未満、２歳～３歳未満、２歳～７歳未満、３歳～５歳未
満、５歳～１０歳未満、６歳～１３歳未満、１０歳～１５歳未満、または１５歳～２２歳
未満である。
【0181】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療的または
緩和的措置を指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、検出可能または検出不能にかか
わらず、疾患または障害または状態に関連する症状の全体的または部分的な緩和、疾患の
程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または
緩徐化、疾患状態（例えば、疾患の１つまたは複数の症状）の改善または緩和、および寛
解（部分的であろうと全体的であろうと）が含まれるが、これらに限定されない。「治療
」はまた、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して延長された生存期間を意
味することもできる。
緩和的措置を指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、検出可能または検出不能にかか
わらず、疾患または障害または状態に関連する症状の全体的または部分的な緩和、疾患の
程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または
緩徐化、疾患状態（例えば、疾患の１つまたは複数の症状）の改善または緩和、および寛
解（部分的であろうと全体的であろうと）が含まれるが、これらに限定されない。「治療
」はまた、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して延長された生存期間を意
味することもできる。
【0182】
「療法」という用語は、治療レジメンの一部としての対象への１回または複数回の用量
の活性化合物または医薬品の投与を指す。
の活性化合物または医薬品の投与を指す。
【0183】
一実施形態では、本明細書で使用されるとき、「予防すること」という用語は、本明細
書に記載の疾患もしくは状態、またはその症状の全体または一部の発症、再発または拡大
の予防を意味する。
書に記載の疾患もしくは状態、またはその症状の全体または一部の発症、再発または拡大
の予防を意味する。
【0184】
「進行」という用語は、国立がん研究所（ＮＣＩがん用語辞典）によって定義されてい
るように、悪化するか、体内に広がるがんを指す。例えば、進行は、対象におけるがん細
胞の数の増加、対象における１つまたは複数の腫瘍のサイズの増加、腫瘍量の増加、転移
の速度または程度の増加、全体的または部分的にがんに関連する症状の悪化、疾患の程度
の増加、および／または疾患の進行の加速を含み得る。「進行」はまた、治療を受けない
場合に予想される生存期間と比較して短くなった生存期間を意味することもできる。いく
つかの実施形態では、進行は、芽球のパーセンテージの増加、骨髄対赤芽球比の増加、異
形成（例えば、白血球異形成）の増加、骨髄形質細胞のパーセンテージの増加、および骨
髄リンパ球のパーセンテージの増加のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る（
例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｅｖｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ．２０１６ Ｓｅｐ；１４０（９）：９３２－４
９を参照されたい）。いくつかの実施形態では、進行は、白血球（例えば、多形核白血球
）のパーセンテージの増加、血小板数の減少、および末梢血中のヘモグロビンの減少のう
ちの１つまたは複数を検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、腫瘍量は、Ｒ
ＥＣＩＳＴ（例えば、ＲＥＣＩＳＴバージョン１またはバージョン１．１）を使用して評
価することができる。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｅｉｓｅ
ｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００９，４５（２）：２２
８－４７を参照されたい。いくつかの実施形態では、腫瘍量は、ＰＥＲＣＩＳＴを使用し
て評価することができる。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｗａ
ｈｌ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．ｎｕｃｌ．ｍｅｄ．２００９，５０：１２２Ｓ－１５０Ｓを参照
されたい。
るように、悪化するか、体内に広がるがんを指す。例えば、進行は、対象におけるがん細
胞の数の増加、対象における１つまたは複数の腫瘍のサイズの増加、腫瘍量の増加、転移
の速度または程度の増加、全体的または部分的にがんに関連する症状の悪化、疾患の程度
の増加、および／または疾患の進行の加速を含み得る。「進行」はまた、治療を受けない
場合に予想される生存期間と比較して短くなった生存期間を意味することもできる。いく
つかの実施形態では、進行は、芽球のパーセンテージの増加、骨髄対赤芽球比の増加、異
形成（例えば、白血球異形成）の増加、骨髄形質細胞のパーセンテージの増加、および骨
髄リンパ球のパーセンテージの増加のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る（
例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｅｖｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ．２０１６ Ｓｅｐ；１４０（９）：９３２－４
９を参照されたい）。いくつかの実施形態では、進行は、白血球（例えば、多形核白血球
）のパーセンテージの増加、血小板数の減少、および末梢血中のヘモグロビンの減少のう
ちの１つまたは複数を検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、腫瘍量は、Ｒ
ＥＣＩＳＴ（例えば、ＲＥＣＩＳＴバージョン１またはバージョン１．１）を使用して評
価することができる。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｅｉｓｅ
ｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００９，４５（２）：２２
８－４７を参照されたい。いくつかの実施形態では、腫瘍量は、ＰＥＲＣＩＳＴを使用し
て評価することができる。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｗａ
ｈｌ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．ｎｕｃｌ．ｍｅｄ．２００９，５０：１２２Ｓ－１５０Ｓを参照
されたい。
【0185】
「再発」という用語は、国立がん研究所（ＮＣＩがん用語辞典）によって定義されてい
るように、改善期間後の疾患または疾患の徴候および症状の再来（ｒｅｔｕｒｎ）を指す
。例えば、再発は、改善期間後の、対象におけるがん細胞の数の増加、対象における１つ
または複数の腫瘍のサイズの増加、腫瘍量の増加、転移の速度または程度の増加、全体的
または部分的にがんに関連する症状の悪化、疾患の程度の増加、および／または疾患の進
行の加速を検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、再発は、改善期間後のが
んの進行を含み得る。いくつかの実施形態では、改善期間は、対象におけるがん細胞の数
の減少、対象における１つまたは複数の腫瘍のサイズの減少、腫瘍量の減少、転移の速度
または程度の減少、全体的または部分的にがんに関連する症状の改善、疾患の程度の減少
、および／または疾患の進行の遅延化を検出することを含み得る。いくつかの実施形態で
は、再発は、改善期間後の、芽球のパーセンテージの増加、骨髄対赤芽球比の増加、異形
成（例えば、白血球異形成）の増加、骨髄形質細胞のパーセンテージの増加、および骨髄
リンパ球のパーセンテージの増加のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。い
くつかの実施形態では、改善期間は、芽球のパーセンテージの減少、骨髄対赤血球比の減
少、異形成（例えば、白血球異形成）の減少、骨髄形質細胞のパーセンテージの減少、お
よび骨髄のパーセンテージの減少のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。い
くつかの実施形態では、再発は、改善期間後の、白血球（例えば、多形核白血球）のパー
センテージの増加、血小板数の減少、および末梢血中のヘモグロビンの減少のうちの１つ
または複数を検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、改善期間は、白血球（
例えば、多形核白血球）のパーセンテージの減少、血小板数の増加、および末梢血中のヘ
モグロビンの増加のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。
るように、改善期間後の疾患または疾患の徴候および症状の再来（ｒｅｔｕｒｎ）を指す
。例えば、再発は、改善期間後の、対象におけるがん細胞の数の増加、対象における１つ
または複数の腫瘍のサイズの増加、腫瘍量の増加、転移の速度または程度の増加、全体的
または部分的にがんに関連する症状の悪化、疾患の程度の増加、および／または疾患の進
行の加速を検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、再発は、改善期間後のが
んの進行を含み得る。いくつかの実施形態では、改善期間は、対象におけるがん細胞の数
の減少、対象における１つまたは複数の腫瘍のサイズの減少、腫瘍量の減少、転移の速度
または程度の減少、全体的または部分的にがんに関連する症状の改善、疾患の程度の減少
、および／または疾患の進行の遅延化を検出することを含み得る。いくつかの実施形態で
は、再発は、改善期間後の、芽球のパーセンテージの増加、骨髄対赤芽球比の増加、異形
成（例えば、白血球異形成）の増加、骨髄形質細胞のパーセンテージの増加、および骨髄
リンパ球のパーセンテージの増加のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。い
くつかの実施形態では、改善期間は、芽球のパーセンテージの減少、骨髄対赤血球比の減
少、異形成（例えば、白血球異形成）の減少、骨髄形質細胞のパーセンテージの減少、お
よび骨髄のパーセンテージの減少のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。い
くつかの実施形態では、再発は、改善期間後の、白血球（例えば、多形核白血球）のパー
センテージの増加、血小板数の減少、および末梢血中のヘモグロビンの減少のうちの１つ
または複数を検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、改善期間は、白血球（
例えば、多形核白血球）のパーセンテージの減少、血小板数の増加、および末梢血中のヘ
モグロビンの増加のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。
【0186】
「再発（ｒｅｌａｐｓｅ）」はまた、国立がん研究所が、通常、がんが検出できなかっ
た期間の後に再発したがんとして定義する「再発（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ）」を含み得る
。がんは、元の（原発性）腫瘍と同じ体内の場所または体内の別の場所に再発する可能性
がある（ＮＣＩがん用語辞典）。いくつかの実施形態では、がんを検出しないことは、対
象においてがん細胞を検出しないこと、対象において腫瘍を検出しないこと、および／ま
たは全体的または部分的にがんに関連する症状がないことを含み得る。
た期間の後に再発したがんとして定義する「再発（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ）」を含み得る
。がんは、元の（原発性）腫瘍と同じ体内の場所または体内の別の場所に再発する可能性
がある（ＮＣＩがん用語辞典）。いくつかの実施形態では、がんを検出しないことは、対
象においてがん細胞を検出しないこと、対象において腫瘍を検出しないこと、および／ま
たは全体的または部分的にがんに関連する症状がないことを含み得る。
【0187】
本明細書で使用されるとき、「不寛容」および「不寛容である」という用語は、療法中
の計画外の入院、療法の中止、および／または療法用量の減少、療法に起因する機能低下
、および／またはパフォーマンスステータスの低下をもたらす、重度の、障害を与える、
または生命を脅かす有害事象の発生を指し得る。いくつかの実施形態では、パフォーマン
スステータスの低下は、パフォーマンスステータスの東部共同腫瘍学群（ＥＣＯＧ）スケ
ールを使用して評価することができる（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込
まれる、Ｏｋｅｎ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．５：６４９－６５５
（１９８２），ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ｂｙ ｒｅｆｅｒｅｎｃ
ｅ ｉｎ ｉｔｓ ｅｎｔｉｒｅｔｙ ｈｅｒｅｉｎを参照されたい）。いくつかの実施
形態では、パフォーマンスステータスの低下は、カルノフスキーパフォーマンスステータ
スを使用して評価することができる（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込ま
れる、Ｐｅｕｓ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｍｅｄ．Ｉｎｆｏｒｍ．Ｄｅｃｉｓ．Ｍａｋ．
１３：７２（２０１３）を参照されたい）。いくつかの実施形態では、対象は小児患者で
あり、パフォーマンスステータスは、ランスキーパフォーマンススコアによって評価され
る（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｌａｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ
．，Ｃａｎｃｅｒ．６０（７）：１６５１－６（１９８７）を参照されたい）。
の計画外の入院、療法の中止、および／または療法用量の減少、療法に起因する機能低下
、および／またはパフォーマンスステータスの低下をもたらす、重度の、障害を与える、
または生命を脅かす有害事象の発生を指し得る。いくつかの実施形態では、パフォーマン
スステータスの低下は、パフォーマンスステータスの東部共同腫瘍学群（ＥＣＯＧ）スケ
ールを使用して評価することができる（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込
まれる、Ｏｋｅｎ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．５：６４９－６５５
（１９８２），ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ｂｙ ｒｅｆｅｒｅｎｃ
ｅ ｉｎ ｉｔｓ ｅｎｔｉｒｅｔｙ ｈｅｒｅｉｎを参照されたい）。いくつかの実施
形態では、パフォーマンスステータスの低下は、カルノフスキーパフォーマンスステータ
スを使用して評価することができる（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込ま
れる、Ｐｅｕｓ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｍｅｄ．Ｉｎｆｏｒｍ．Ｄｅｃｉｓ．Ｍａｋ．
１３：７２（２０１３）を参照されたい）。いくつかの実施形態では、対象は小児患者で
あり、パフォーマンスステータスは、ランスキーパフォーマンススコアによって評価され
る（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｌａｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ
．，Ｃａｎｃｅｒ．６０（７）：１６５１－６（１９８７）を参照されたい）。
【0188】
本明細書で使用される場合、「予防する」という用語は、本明細書に記載の疾患もしく
は状態、またはその症状の全体もしくは一部の発症、再発または拡大の予防を意味する。
は状態、またはその症状の全体もしくは一部の発症、再発または拡大の予防を意味する。
【0189】
「投与」または「投与する」という用語は、哺乳動物、鳥、魚、または両生類を含む脊
椎動物または無脊椎動物に、化合物または医薬組成物の投与量を与える方法を指す。好ま
しい投与方法は、様々な要因、例えば、医薬組成物の成分、疾患の部位、および疾患の重
症度に応じて異なり得る。
椎動物または無脊椎動物に、化合物または医薬組成物の投与量を与える方法を指す。好ま
しい投与方法は、様々な要因、例えば、医薬組成物の成分、疾患の部位、および疾患の重
症度に応じて異なり得る。
【0190】
本明細書で提供される場合、化合物の「治療有効量」または「薬学的有効量」とは、所
望の効果を達成するのに十分な量であり、疾患状態の性質および重症度、ならびに化合物
の効力に従って異なり得る。治療効果とは、疾患の１つまたは複数の症状のある程度の緩
和であり、疾患の治癒を含み得る。「治癒」とは、活性疾患の症状が除去されることを意
味する。しかしながら、治癒が得られた後でさえも、疾患の特定の長期的または永続的な
影響（例えば、広範囲の組織損傷など）が存在し得る。
望の効果を達成するのに十分な量であり、疾患状態の性質および重症度、ならびに化合物
の効力に従って異なり得る。治療効果とは、疾患の１つまたは複数の症状のある程度の緩
和であり、疾患の治癒を含み得る。「治癒」とは、活性疾患の症状が除去されることを意
味する。しかしながら、治癒が得られた後でさえも、疾患の特定の長期的または永続的な
影響（例えば、広範囲の組織損傷など）が存在し得る。
【0191】
「遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの
調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、キナーゼドメインおよび融合パートナー
を含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型タンパク質と比較して少なく
とも１つのアミノ酸の欠失を含むタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異、野生
型タンパク質と比較して１つまたは複数の点変異を含むタンパク質の発現をもたらす遺伝
子における変異、野生型タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を含
むタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異、または細胞内のタンパク質レベルの
増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）における
変異）、野生型タンパク質と比較してタンパク質において少なくとも１つのアミノ酸の欠
失を有するタンパク質をもたらすｍＲＮＡの選択的スプライスバージョン）、または、（
例えば、対照の非がん細胞と比較するとき、）異常な細胞のシグナル伝達および／もしく
は調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する哺乳動物細胞における野
生型タンパク質の増加した発現（例えば、増加したレベル）を指す。別の例として、遺伝
子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全
は、構成的活性型であるか、または変異を含まない遺伝子によってコードされるタンパク
質と比較して増大した活性を有するタンパク質をコードする遺伝子における変異であり得
る。例えば、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくは
レベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むタンパク質の第１の部分と、パート
ナータンパク質（すなわち、一次タンパク質ではない）の第２の部分とを含む融合タンパ
ク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、
遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節
不全は、ある遺伝子の別の遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、キナーゼドメインおよび融合パートナー
を含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型タンパク質と比較して少なく
とも１つのアミノ酸の欠失を含むタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異、野生
型タンパク質と比較して１つまたは複数の点変異を含むタンパク質の発現をもたらす遺伝
子における変異、野生型タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を含
むタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異、または細胞内のタンパク質レベルの
増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）における
変異）、野生型タンパク質と比較してタンパク質において少なくとも１つのアミノ酸の欠
失を有するタンパク質をもたらすｍＲＮＡの選択的スプライスバージョン）、または、（
例えば、対照の非がん細胞と比較するとき、）異常な細胞のシグナル伝達および／もしく
は調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する哺乳動物細胞における野
生型タンパク質の増加した発現（例えば、増加したレベル）を指す。別の例として、遺伝
子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全
は、構成的活性型であるか、または変異を含まない遺伝子によってコードされるタンパク
質と比較して増大した活性を有するタンパク質をコードする遺伝子における変異であり得
る。例えば、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくは
レベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むタンパク質の第１の部分と、パート
ナータンパク質（すなわち、一次タンパク質ではない）の第２の部分とを含む融合タンパ
ク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、
遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節
不全は、ある遺伝子の別の遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【0192】
「ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしく
はレベルの調節不全」という語句は、ＢＴＫキナーゼの発現の増加、ＢＴＫ遺伝子の転写
の増加、またはＢＴＫキナーゼの活性化またはリン酸化の増加を指す。例として、ＢＴＫ
遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの
調節不全は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＢＴＫ遺伝子転座、
野生型ＢＴＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＴＫタンパ
ク質の発現をもたらすＢＴＫ遺伝子における欠失、または１つもしくは複数の点変異を伴
うＢＴＫタンパク質の発現をもたらすＢＴＫ遺伝子における変異）、あるいは細胞中のＢ
ＴＫタンパク質のキナーゼドメインの活性において病的な増大（例えば、ＢＴＫタンパク
質の構成的活性型キナーゼドメイン）を生じさせる、細胞中のＢＴＫ遺伝子の過剰発現に
起因する、ＢＴＫタンパク質の過剰発現もしくはオートクリン活性をもたらす、ＢＴＫ遺
伝子増幅、であり得る。別の例として、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれら
のいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫのｍＲＮＡの選択的
スプライシングバージョン、または野生型ＢＴＫのｍＲＮＡと比較して、代替プロモータ
ーで開始して転写されるＢＴＫのｍＲＮＡであり得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ
のｍＲＮＡの選択的スプライシングされたバージョンは、野生型ＢＴＫタンパク質と比較
して、ＢＴＫタンパク質中の少なくとも１つのアミノ酸の欠失を伴うＢＴＫをもたらす。
いくつかの実施形態では、野生型ＢＴＫキナーゼと比較して代替プロモーターから転写さ
れたＢＴＫのｍＲＮＡは、野生型ＢＴＫキナーゼと比較して、ＢＴＫキナーゼのＮ末端に
少なくとも１つのアミノ酸が付加されたＢＴＫキナーゼをもたらす。別の例として、ＢＴ
Ｋ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＢＴＫ遺伝子によってコ
ードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＢＴＫタンパク質をコードするＢ
ＴＫ遺伝子における変異であり得る。ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらの
いずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のさらなる例は、ＢＴＫ阻害剤耐
性変異である。ＢＴＫ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表２に記載されている。
はレベルの調節不全」という語句は、ＢＴＫキナーゼの発現の増加、ＢＴＫ遺伝子の転写
の増加、またはＢＴＫキナーゼの活性化またはリン酸化の増加を指す。例として、ＢＴＫ
遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの
調節不全は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＢＴＫ遺伝子転座、
野生型ＢＴＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＴＫタンパ
ク質の発現をもたらすＢＴＫ遺伝子における欠失、または１つもしくは複数の点変異を伴
うＢＴＫタンパク質の発現をもたらすＢＴＫ遺伝子における変異）、あるいは細胞中のＢ
ＴＫタンパク質のキナーゼドメインの活性において病的な増大（例えば、ＢＴＫタンパク
質の構成的活性型キナーゼドメイン）を生じさせる、細胞中のＢＴＫ遺伝子の過剰発現に
起因する、ＢＴＫタンパク質の過剰発現もしくはオートクリン活性をもたらす、ＢＴＫ遺
伝子増幅、であり得る。別の例として、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれら
のいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫのｍＲＮＡの選択的
スプライシングバージョン、または野生型ＢＴＫのｍＲＮＡと比較して、代替プロモータ
ーで開始して転写されるＢＴＫのｍＲＮＡであり得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ
のｍＲＮＡの選択的スプライシングされたバージョンは、野生型ＢＴＫタンパク質と比較
して、ＢＴＫタンパク質中の少なくとも１つのアミノ酸の欠失を伴うＢＴＫをもたらす。
いくつかの実施形態では、野生型ＢＴＫキナーゼと比較して代替プロモーターから転写さ
れたＢＴＫのｍＲＮＡは、野生型ＢＴＫキナーゼと比較して、ＢＴＫキナーゼのＮ末端に
少なくとも１つのアミノ酸が付加されたＢＴＫキナーゼをもたらす。別の例として、ＢＴ
Ｋ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＢＴＫ遺伝子によってコ
ードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＢＴＫタンパク質をコードするＢ
ＴＫ遺伝子における変異であり得る。ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらの
いずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のさらなる例は、ＢＴＫ阻害剤耐
性変異である。ＢＴＫ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表２に記載されている。
【0193】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲ
シグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節不全である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲ
シグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節不全は、ＢＣＲ複合体または下流シグナル伝達成分内の１つまたは複数の活性化
変異、組織の微小環境に存在する微生物抗原または自己抗原による連続的なＢＣＲ刺激、
あるいはＢＴＫタンパク質の発現または活性化の病原性の増加をもたらすリガンド非依存
性の持続性ＢＣＲシグナル伝達である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経
路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは
活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質
の過剰発現または過剰活性化である。例えば、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、または
それらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達
経路タンパク質における遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシ
グナル伝達経路遺伝子転座、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して少なく
とも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢ
ＣＲシグナル伝達経路遺伝子の欠失、または、１つまたは複数の点変異を伴うＢＣＲシグ
ナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における変異、
野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較したＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質
の少なくとも１つのアミノ酸の欠失をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をもた
らすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）の
結果であり得る。ＢＣＲシグナル伝達経路変異の非限定的な例は、表４に記載されている
。ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしく
はレベルの調節不全のさらなる例は、ＢＴＫ阻害剤耐性変異である。ＢＣＲシグナル伝達
経路タンパク質におけるＢＴＫ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３に記載されている
。
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲ
シグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節不全である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲ
シグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節不全は、ＢＣＲ複合体または下流シグナル伝達成分内の１つまたは複数の活性化
変異、組織の微小環境に存在する微生物抗原または自己抗原による連続的なＢＣＲ刺激、
あるいはＢＴＫタンパク質の発現または活性化の病原性の増加をもたらすリガンド非依存
性の持続性ＢＣＲシグナル伝達である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経
路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは
活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質
の過剰発現または過剰活性化である。例えば、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、または
それらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達
経路タンパク質における遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシ
グナル伝達経路遺伝子転座、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して少なく
とも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢ
ＣＲシグナル伝達経路遺伝子の欠失、または、１つまたは複数の点変異を伴うＢＣＲシグ
ナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における変異、
野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較したＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質
の少なくとも１つのアミノ酸の欠失をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をもた
らすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）の
結果であり得る。ＢＣＲシグナル伝達経路変異の非限定的な例は、表４に記載されている
。ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしく
はレベルの調節不全のさらなる例は、ＢＴＫ阻害剤耐性変異である。ＢＣＲシグナル伝達
経路タンパク質におけるＢＴＫ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３に記載されている
。
【0194】
本明細書で使用されるとき、「ＢＴＫ関連疾患または障害」という用語は、ＢＴＫ遺伝
子、ＢＴＫキナーゼ（本明細書では、ＢＴＫキナーゼタンパク質もしくはＢＴＫキナーゼ
とも呼ばれる）、またはそのいずれかの（例えば、１つまたは複数）の発現もしくは活性
もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載の任意の型のＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫ
キナーゼ、ＢＴＫキナーゼドメイン、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしく
はレベルの調節不全）に関連するか、またはそれを有する疾患または障害を指す。ＢＴＫ
関連疾患または障害の非限定的な例には、例えば、がんおよび関節炎や狼瘡などの自己免
疫疾患が含まれる。
子、ＢＴＫキナーゼ（本明細書では、ＢＴＫキナーゼタンパク質もしくはＢＴＫキナーゼ
とも呼ばれる）、またはそのいずれかの（例えば、１つまたは複数）の発現もしくは活性
もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載の任意の型のＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫ
キナーゼ、ＢＴＫキナーゼドメイン、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしく
はレベルの調節不全）に関連するか、またはそれを有する疾患または障害を指す。ＢＴＫ
関連疾患または障害の非限定的な例には、例えば、がんおよび関節炎や狼瘡などの自己免
疫疾患が含まれる。
【0195】
本明細書で使用されるとき、「ＢＴＫ関連がん」という用語は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫ
キナーゼ（本明細書では、ＢＴＫキナーゼタンパク質もしくはＢＴＫキナーゼとも呼ばれ
る）、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連する
か、またはそれを有するがんを指す。ＢＴＫ関連がんの非限定的な例は、本明細書に記載
されている。
キナーゼ（本明細書では、ＢＴＫキナーゼタンパク質もしくはＢＴＫキナーゼとも呼ばれ
る）、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連する
か、またはそれを有するがんを指す。ＢＴＫ関連がんの非限定的な例は、本明細書に記載
されている。
【0196】
「活性化変異」という用語は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型
タンパク質と比較して活性が増加したタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異を
表す。例えば、活性化変異は、キナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパ
ク質の発現をもたらし得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイす
るときに、例えば野生型タンパク質と比較してタンパク質活性が増加した、１つまたは複
数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１０個）のアミノ酸置換（例え
ば、本明細書に記載のアミノ酸置換のうちのいずれかの任意の組み合わせ）を有するタン
パク質の発現をもたらす遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例
えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型タンパク質と比較して、１つまたは
複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１０個）のアミノ酸欠失を有
するタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変
異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、野生型タンパク質と比較するとき、少な
くとも１つ（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少な
くとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１
２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、または少なくとも２０個）の挿
入されたアミノ酸を有するタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異であり得る。
タンパク質と比較して活性が増加したタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異を
表す。例えば、活性化変異は、キナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパ
ク質の発現をもたらし得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイす
るときに、例えば野生型タンパク質と比較してタンパク質活性が増加した、１つまたは複
数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１０個）のアミノ酸置換（例え
ば、本明細書に記載のアミノ酸置換のうちのいずれかの任意の組み合わせ）を有するタン
パク質の発現をもたらす遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例
えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型タンパク質と比較して、１つまたは
複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１０個）のアミノ酸欠失を有
するタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変
異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、野生型タンパク質と比較するとき、少な
くとも１つ（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少な
くとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１
２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、または少なくとも２０個）の挿
入されたアミノ酸を有するタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異であり得る。
【0197】
いくつかの実施形態では、「活性化変異」は、例えば同一条件下でアッセイするときに
、例えば野生型ＢＴＫキナーゼと比較してキナーゼ活性が増加したＢＴＫキナーゼの発現
をもたらすＢＴＫキナーゼ遺伝子における変異を表す。例えば、活性化変異は、ＢＴＫキ
ナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらし得る。別の
例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＢＴＫキ
ナーゼと比較してキナーゼ活性が増加した、１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、
６、７、８、９、または、１０個）のアミノ酸置換（例えば、本明細書に記載のアミノ酸
置換のうちのいずれかの任意の組み合わせ）を有するＢＴＫキナーゼの発現をもたらすＢ
ＴＫキナーゼ遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条
件下でアッセイするときに、例えば野生型ＢＴＫキナーゼと比較して、１つまたは複数（
例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１０個）のアミノ酸欠失を有するＢ
ＴＫキナーゼの発現をもたらすＢＴＫキナーゼ遺伝子における変異であり得る。別の例で
は、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば本明細書に記載の例
示的な野生型ＢＴＫキナーゼのような野生型ＢＴＫキナーゼと比較するとき、少なくとも
１つ（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも
６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少
なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、または少なくとも２０個）の挿入され
たアミノ酸を有するＢＴＫキナーゼの発現をもたらすＢＴＫキナーゼ遺伝子における変異
であり得る。活性化変異のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
、例えば野生型ＢＴＫキナーゼと比較してキナーゼ活性が増加したＢＴＫキナーゼの発現
をもたらすＢＴＫキナーゼ遺伝子における変異を表す。例えば、活性化変異は、ＢＴＫキ
ナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらし得る。別の
例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＢＴＫキ
ナーゼと比較してキナーゼ活性が増加した、１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、
６、７、８、９、または、１０個）のアミノ酸置換（例えば、本明細書に記載のアミノ酸
置換のうちのいずれかの任意の組み合わせ）を有するＢＴＫキナーゼの発現をもたらすＢ
ＴＫキナーゼ遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条
件下でアッセイするときに、例えば野生型ＢＴＫキナーゼと比較して、１つまたは複数（
例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１０個）のアミノ酸欠失を有するＢ
ＴＫキナーゼの発現をもたらすＢＴＫキナーゼ遺伝子における変異であり得る。別の例で
は、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば本明細書に記載の例
示的な野生型ＢＴＫキナーゼのような野生型ＢＴＫキナーゼと比較するとき、少なくとも
１つ（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも
６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少
なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、または少なくとも２０個）の挿入され
たアミノ酸を有するＢＴＫキナーゼの発現をもたらすＢＴＫキナーゼ遺伝子における変異
であり得る。活性化変異のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【0198】
いくつかの実施形態では、「活性化変異」は、例えば同一条件下でアッセイするときに
、例えば野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して活性が増加したＢＣＲシグ
ナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質遺伝子にお
ける変異を表す。例えば、活性化変異は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質ドメインお
よび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらし得る。別の例では、活性化変
異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タ
ンパク質と比較して活性が増加した、１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７
、８、９、または、１０個）のアミノ酸置換（例えば、本明細書に記載のアミノ酸置換の
うちのいずれかの任意の組み合わせ）を有するＢＴＫキナーゼの発現をもたらすＢＣＲシ
グナル伝達経路タンパク質遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、
例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク
質と比較して、１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１
０個）のアミノ酸欠失を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣ
Ｒシグナル伝達経路タンパク質遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異
は、例えば同一条件下でアッセイするときに、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質
と比較するとき、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４
、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくと
も１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、または少
なくとも２０個）の挿入されたアミノ酸を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発
現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質遺伝子における変異であり得る。活性化
変異のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
、例えば野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して活性が増加したＢＣＲシグ
ナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質遺伝子にお
ける変異を表す。例えば、活性化変異は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質ドメインお
よび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらし得る。別の例では、活性化変
異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タ
ンパク質と比較して活性が増加した、１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７
、８、９、または、１０個）のアミノ酸置換（例えば、本明細書に記載のアミノ酸置換の
うちのいずれかの任意の組み合わせ）を有するＢＴＫキナーゼの発現をもたらすＢＣＲシ
グナル伝達経路タンパク質遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、
例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク
質と比較して、１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１
０個）のアミノ酸欠失を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣ
Ｒシグナル伝達経路タンパク質遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異
は、例えば同一条件下でアッセイするときに、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質
と比較するとき、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４
、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくと
も１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、または少
なくとも２０個）の挿入されたアミノ酸を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発
現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質遺伝子における変異であり得る。活性化
変異のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【0199】
「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）」または「野生型（ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ）」という用語
は、ＢＴＫ関連疾患、例えば、ＢＴＫ関連がんを有しない（かつ任意選択で、ＢＴＫ関連
疾患を発症するリスクの増加がない、および／またはＢＴＫ関連疾患を有する疑いがない
）対象に見られるか、あるいはＢＴＫ関連疾患、例えば、ＢＴＫ関連がんを有しない（か
つ任意選択で、ＢＴＫ関連疾患を発症するリスクの増加がない、および／またはＢＴＫ関
連疾患を有する疑いがない）対象由来の細胞もしくは組織に見られる、核酸（例えば、Ｂ
ＴＫ遺伝子もしくはＢＴＫのｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＢＴＫタンパク質）
を表す。
は、ＢＴＫ関連疾患、例えば、ＢＴＫ関連がんを有しない（かつ任意選択で、ＢＴＫ関連
疾患を発症するリスクの増加がない、および／またはＢＴＫ関連疾患を有する疑いがない
）対象に見られるか、あるいはＢＴＫ関連疾患、例えば、ＢＴＫ関連がんを有しない（か
つ任意選択で、ＢＴＫ関連疾患を発症するリスクの増加がない、および／またはＢＴＫ関
連疾患を有する疑いがない）対象由来の細胞もしくは組織に見られる、核酸（例えば、Ｂ
ＴＫ遺伝子もしくはＢＴＫのｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＢＴＫタンパク質）
を表す。
【0200】
「規制当局」という用語は、各国における医薬品の医学的使用を承認する国の機関を指
す。例えば、規制当局の非限定的な一例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
す。例えば、規制当局の非限定的な一例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
【0201】
本明細書で定義されるとき、「ＢＴＫキナーゼ阻害剤」には、ＢＴＫ阻害活性を示す任
意の化合物が含まれる。いくつかの実施形態では、ＢＴＫキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫキナ
ーゼに対して選択的である。例示的なＢＴＫキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセ
イで測定するとき、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１０
０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の
、ＢＴＫキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態では、
ＢＴＫキナーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるアッセイで測定するとき、約２５ｎＭ未
満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＢＴＫキナーゼに対する阻
害活性（ＩＣ５０）を示し得る。
意の化合物が含まれる。いくつかの実施形態では、ＢＴＫキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫキナ
ーゼに対して選択的である。例示的なＢＴＫキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセ
イで測定するとき、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１０
０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の
、ＢＴＫキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態では、
ＢＴＫキナーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるアッセイで測定するとき、約２５ｎＭ未
満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＢＴＫキナーゼに対する阻
害活性（ＩＣ５０）を示し得る。
【0202】
本明細書で使用されるとき、「第１のＢＴＫキナーゼ阻害剤」または「第１のＢＴＫ阻
害剤」は、本明細書で定義されるＢＴＫキナーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義される
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、多形形態、それらの噴霧乾燥
分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない。本明細書で使用されるとき、「第２のＢ
ＴＫキナーゼ阻害剤」または「第２のＢＴＫ阻害剤」は、本明細書で定義されるＢＴＫキ
ナーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、非晶質、多形形態を含まない。本明細書で提供される方法に第１および第２のＢ
ＴＫ阻害剤の両方が存在するとき、第１および第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤は異なる。
害剤」は、本明細書で定義されるＢＴＫキナーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義される
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、多形形態、それらの噴霧乾燥
分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない。本明細書で使用されるとき、「第２のＢ
ＴＫキナーゼ阻害剤」または「第２のＢＴＫ阻害剤」は、本明細書で定義されるＢＴＫキ
ナーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、非晶質、多形形態を含まない。本明細書で提供される方法に第１および第２のＢ
ＴＫ阻害剤の両方が存在するとき、第１および第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤は異なる。
【0203】
「免疫療法」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、
免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を増加させることができる。い
くつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を低下
させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫細胞の活性を動員およ
び／または増強することができる。
免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を増加させることができる。い
くつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を低下
させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫細胞の活性を動員およ
び／または増強することができる。
【0204】
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、２つ以上の活性成分の混合
または組み合わせから生じる薬学的療法を指し、活性成分の固定のおよび非固定の組み合
わせの両方を含む。
または組み合わせから生じる薬学的療法を指し、活性成分の固定のおよび非固定の組み合
わせの両方を含む。
【0205】
「固定の組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、
少なくとも１つの追加の治療薬（例えば、化学療法薬）とが両方とも単一の組成物または
投与量の形態で同時に対象に投与されることを意味する。
、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、
少なくとも１つの追加の治療薬（例えば、化学療法薬）とが両方とも単一の組成物または
投与量の形態で同時に対象に投与されることを意味する。
【0206】
「非固定の組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される
塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と
、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、化学療法薬）とが、それらが、それらを必要
とする対象に、同時に、同時的に、または様々な時間間隔限度を伴って逐次的に、投与可
能であり、そのような投与が、対象の体内で２つ以上の化合物の有効なレベルをもたらす
ような、別々の組成物または投与量として製剤化されることを意味する。これらは、カク
テル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と
、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、化学療法薬）とが、それらが、それらを必要
とする対象に、同時に、同時的に、または様々な時間間隔限度を伴って逐次的に、投与可
能であり、そのような投与が、対象の体内で２つ以上の化合物の有効なレベルをもたらす
ような、別々の組成物または投与量として製剤化されることを意味する。これらは、カク
テル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【0207】
「転移」という用語は、当該技術分野で既知の用語であり、対象または対象における原
発腫瘍から離れた部位でのさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）の形成を意味し、さらなる
腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む。
発腫瘍から離れた部位でのさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）の形成を意味し、さらなる
腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む。
【0208】
「転移を発症する危険性」という語句は、原発腫瘍を有する対象または対象が、対象ま
たは対象において原発腫瘍から離れた部位でさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）を形成し
得る危険性を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む。が
んを有する対象または対象において転移を発症する危険性を低減するための方法が、本明
細書に記載されている。
たは対象において原発腫瘍から離れた部位でさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）を形成し
得る危険性を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む。が
んを有する対象または対象において転移を発症する危険性を低減するための方法が、本明
細書に記載されている。
【0209】
「さらなる転移を発症する危険性」という語句は、原発腫瘍と、原発腫瘍から離れた部
位に１つまたは複数のさらなる腫瘍（ここで、１つまたは複数のさらなる腫瘍は、原発腫
瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む）とを有する対象または対象が、原発腫瘍から離れ
た１つまたは複数のさらなる腫瘍を発症し得る危険性を意味し、さらなる腫瘍には、原発
腫瘍と同じまたは類似のがん細胞が含まれる。さらなる転移を発症する危険性を低減する
方法は、本明細書に記載される。
位に１つまたは複数のさらなる腫瘍（ここで、１つまたは複数のさらなる腫瘍は、原発腫
瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む）とを有する対象または対象が、原発腫瘍から離れ
た１つまたは複数のさらなる腫瘍を発症し得る危険性を意味し、さらなる腫瘍には、原発
腫瘍と同じまたは類似のがん細胞が含まれる。さらなる転移を発症する危険性を低減する
方法は、本明細書に記載される。
【0210】
本明細書で使用する場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ
系にて、示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＢＴＫキナーゼを本明細書で提
供される化合物と「接触させること」は、ＢＴＫキナーゼを有するヒトなどの個体または
対象に本明細書で提供される化合物を投与することと、例えば、本明細書で提供される化
合物を、ＢＴＫキナーゼを含む細胞または精製調製物を含む試料中に導入することと、を
含む。
系にて、示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＢＴＫキナーゼを本明細書で提
供される化合物と「接触させること」は、ＢＴＫキナーゼを有するヒトなどの個体または
対象に本明細書で提供される化合物を投与することと、例えば、本明細書で提供される化
合物を、ＢＴＫキナーゼを含む細胞または精製調製物を含む試料中に導入することと、を
含む。
【0211】
「有効量」という語句は、そのような治療を必要とする対象に投与されるとき、（ｉ）
ＢＴＫキナーゼ関連疾患もしくは障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは
障害の１つまたは複数の症状を減弱、改善、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細
書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状の発症を遅延させる
、のに十分である化合物の量を意味する。そのような量に対応する式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、また
はそれらの医薬組成物の量は、特定の化合物、疾患状態、およびその重症度、治療を必要
とする対象の個性（例えば、体重）などの因子に応じて変化し得るが、それにもかかわら
ず当業者によって日常的に決定することができる。
ＢＴＫキナーゼ関連疾患もしくは障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは
障害の１つまたは複数の症状を減弱、改善、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細
書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状の発症を遅延させる
、のに十分である化合物の量を意味する。そのような量に対応する式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、また
はそれらの医薬組成物の量は、特定の化合物、疾患状態、およびその重症度、治療を必要
とする対象の個性（例えば、体重）などの因子に応じて変化し得るが、それにもかかわら
ず当業者によって日常的に決定することができる。
【0212】
１．式Ｉの化合物の医薬組成物
本開示は、ポリマーおよび式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を含む医薬組成物に関する
。より具体的には、それは、ＢＴＫ関連の疾患および障害を含むＢＴＫキナーゼ阻害剤で
治療することができる疾患の治療および予防に有用な、式Ｉの化合物、およびその薬学的
に許容される塩、非晶質、または多形形態の噴霧乾燥分散体または経口医薬組成物に関す
る。
本開示は、ポリマーおよび式Ｉの化合物、
【化4】
またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を含む医薬組成物に関する
。より具体的には、それは、ＢＴＫ関連の疾患および障害を含むＢＴＫキナーゼ阻害剤で
治療することができる疾患の治療および予防に有用な、式Ｉの化合物、およびその薬学的
に許容される塩、非晶質、または多形形態の噴霧乾燥分散体または経口医薬組成物に関す
る。
【0213】
噴霧乾燥分散体
本明細書では、式Ｉの化合物とヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ
）ポリマーとを含む噴霧乾燥分散体が提供される。ＨＰＭＣＡＳポリマーの非限定的な例
には、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ－
ＭＦ、ＨＭＰＣＡＳ－ＨＦ、およびＨＰＭＣＡＳ－ＨＧが含まれる。ＨＰＭＣＡＳタイプ
Ｌは、アセチル置換に対するスクシノイル置換の比率（Ｓ／Ａ比）が高いポリマーである
が、タイプＨ ＨＰＭＣＡＳは、Ｓ／Ａ比が低いポリマーであり、タイプＭ ＨＰＭＣＡ
Ｓポリマーは中程度のＳ／Ａ比である。ＨＰＭＣＡＳタイプＦおよびＧは、それぞれ微粒
子粒径および粒状粒径を指す。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポ
リマーとの比は、約１：４～約４：１である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物と
ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約４：１、約３：１、約７：３、約１３：７、約３：２
、約１１：９、約１：１、約９：１１、約２：３、約７：１３、約３：７、約１：３、ま
たは約１：４である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーと
の比は約１：１である。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、ＨＰＭＣＡ
Ｓ－ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦ、ＨＭＰＣＡＳ－ＨＦ、ＨＰＭＣＡ
Ｓ－ＨＧ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポ
リマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
本明細書では、式Ｉの化合物とヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ
）ポリマーとを含む噴霧乾燥分散体が提供される。ＨＰＭＣＡＳポリマーの非限定的な例
には、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ－
ＭＦ、ＨＭＰＣＡＳ－ＨＦ、およびＨＰＭＣＡＳ－ＨＧが含まれる。ＨＰＭＣＡＳタイプ
Ｌは、アセチル置換に対するスクシノイル置換の比率（Ｓ／Ａ比）が高いポリマーである
が、タイプＨ ＨＰＭＣＡＳは、Ｓ／Ａ比が低いポリマーであり、タイプＭ ＨＰＭＣＡ
Ｓポリマーは中程度のＳ／Ａ比である。ＨＰＭＣＡＳタイプＦおよびＧは、それぞれ微粒
子粒径および粒状粒径を指す。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポ
リマーとの比は、約１：４～約４：１である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物と
ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約４：１、約３：１、約７：３、約１３：７、約３：２
、約１１：９、約１：１、約９：１１、約２：３、約７：１３、約３：７、約１：３、ま
たは約１：４である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーと
の比は約１：１である。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、ＨＰＭＣＡ
Ｓ－ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦ、ＨＭＰＣＡＳ－ＨＦ、ＨＰＭＣＡ
Ｓ－ＨＧ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポ
リマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0214】
本明細書では、式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体を調製する方法も提供される。この方法
は、ＨＰＭＣＡＳポリマーを式Ｉの化合物に添加することと、混合物を噴霧乾燥して噴霧
乾燥分散体を形成することと、を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭ
ＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。いくつかの実施形態では、式Ｉの
化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約４：１、約３：１、約７：３、約１３：７、
約３：２、約１１：９、約１：１、約９：１１、約２：３、約７：１３、約３：７、約１
：３、または約１：４である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポ
リマーとの比は約１：１である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳ
ポリマーとの比は約１：１である。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨ
ＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
は、ＨＰＭＣＡＳポリマーを式Ｉの化合物に添加することと、混合物を噴霧乾燥して噴霧
乾燥分散体を形成することと、を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭ
ＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。いくつかの実施形態では、式Ｉの
化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約４：１、約３：１、約７：３、約１３：７、
約３：２、約１１：９、約１：１、約９：１１、約２：３、約７：１３、約３：７、約１
：３、または約１：４である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポ
リマーとの比は約１：１である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳ
ポリマーとの比は約１：１である。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨ
ＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0215】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、噴霧乾燥される前に、溶液を形成する１つ
または複数の溶媒に溶解される。いくつかの実施形態では、溶媒は、１つまたは複数の有
機溶媒である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、メタノール、アセトン、ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。い
くつかの実施形態では、溶媒は有機溶媒と水との混合物である。いくつかの実施形態では
、溶媒はテトラヒドロフランと水との混合物である。例えば、有機溶媒は、９５：５のテ
トラヒドロフラン：水であり得る。いくつかの実施形態では、有機溶媒はジクロロメタン
とメタノールの混合物である。例えば、有機溶媒は、８０：２０ｗ／ｗ％体積）のジクロ
ロメタン：メタノールであり得る。他の例では、溶媒は１００％メタノールである。いく
つかの実施形態では、式Ｉの化合物の形態Ａは、１つまたは複数の有機溶媒に溶解される
。
または複数の溶媒に溶解される。いくつかの実施形態では、溶媒は、１つまたは複数の有
機溶媒である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、メタノール、アセトン、ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。い
くつかの実施形態では、溶媒は有機溶媒と水との混合物である。いくつかの実施形態では
、溶媒はテトラヒドロフランと水との混合物である。例えば、有機溶媒は、９５：５のテ
トラヒドロフラン：水であり得る。いくつかの実施形態では、有機溶媒はジクロロメタン
とメタノールの混合物である。例えば、有機溶媒は、８０：２０ｗ／ｗ％体積）のジクロ
ロメタン：メタノールであり得る。他の例では、溶媒は１００％メタノールである。いく
つかの実施形態では、式Ｉの化合物の形態Ａは、１つまたは複数の有機溶媒に溶解される
。
【0216】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の溶液は、ＨＰＭＣＡＳポリマーを添加する前
に、研磨濾過される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーと
の溶液は、噴霧乾燥される前に研磨濾過される。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳ
ポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
に、研磨濾過される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーと
の溶液は、噴霧乾燥される前に研磨濾過される。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳ
ポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0217】
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、有機溶媒に溶解される。いくつか
の実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
の実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0218】
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、１つまたは複数の溶媒に溶解され
る。いくつかの実施形態では、溶媒は、１つまたは複数の有機溶媒である。いくつかの実
施形態では、有機溶媒は、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン
、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、溶媒
は有機溶媒と水との混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフラン
と水との混合物である。例えば、有機溶媒は、９５：５のテトラヒドロフラン：水であり
得る。いくつかの実施形態では、有機溶媒はジクロロメタンとメタノールの混合物である
。例えば、有機溶媒は、８０：２０ｗ／ｗ％のジクロロメタン：メタノールであり得る。
他の例では、溶媒は１００％メタノールである。次いで、式Ｉの化合物を加えて溶解する
。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
る。いくつかの実施形態では、溶媒は、１つまたは複数の有機溶媒である。いくつかの実
施形態では、有機溶媒は、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン
、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、溶媒
は有機溶媒と水との混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフラン
と水との混合物である。例えば、有機溶媒は、９５：５のテトラヒドロフラン：水であり
得る。いくつかの実施形態では、有機溶媒はジクロロメタンとメタノールの混合物である
。例えば、有機溶媒は、８０：２０ｗ／ｗ％のジクロロメタン：メタノールであり得る。
他の例では、溶媒は１００％メタノールである。次いで、式Ｉの化合物を加えて溶解する
。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0219】
この方法は、式Ｉの化合物およびＨＰＭＣＡＳポリマーの溶液を噴霧乾燥することをさ
らに含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである
。
らに含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである
。
【0220】
いくつかの実施形態では、方法は、噴霧乾燥分散体を乾燥させることをさらに含む。い
くつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は乾燥される。例えば、残留溶媒を除去する。い
くつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体はオーブン内で乾燥される。いくつかの実施形態
では、噴霧乾燥分散体は、約３０℃～約５０℃の温度で乾燥される。いくつかの実施形態
では、噴霧乾燥分散体は、約３５℃～約４５℃、例えば、約４０℃の温度で乾燥される。
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、Ｎ２パージ下で真空中で乾燥される。いく
つかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、約１０～約４０時間、約３０～約６０時間、約
５０～約８０、約７０～約１００時間、約４０時間、約５０時間、約６０時間、約７０時
間、約８０時間、約９０時間、または約１００時間の間乾燥される。いくつかの実施形態
では、噴霧乾燥分散体は、約４０，０００ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで、約２０，０００
ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで、約１０，０００ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで、約５０００
ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで、約２，５００ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで、約１，０００
ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで、または約６００ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで乾燥される。
いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンとメタノールの混合物であり、噴霧乾
燥分散体は、約２０００ｐｐｍ未満のジクロロメタンおよび約１５，０００ｐｐｍ未満の
メタノールが残るまで、約１，５００ｐｐｍ未満のジクロロメタンおよび約１０，０００
ｐｐｍ未満のメタノールが残るまで、または約６００ｐｐｍ未満のジクロロメタンおよび
約３，０００ｐｐｍ未満のメタノールが残るまで、乾燥される。溶媒として１００％メタ
ノールを使用するいくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、約３，０００ｐｐｍ未満
のメタノールが残るまで乾燥される。
くつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は乾燥される。例えば、残留溶媒を除去する。い
くつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体はオーブン内で乾燥される。いくつかの実施形態
では、噴霧乾燥分散体は、約３０℃～約５０℃の温度で乾燥される。いくつかの実施形態
では、噴霧乾燥分散体は、約３５℃～約４５℃、例えば、約４０℃の温度で乾燥される。
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、Ｎ２パージ下で真空中で乾燥される。いく
つかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、約１０～約４０時間、約３０～約６０時間、約
５０～約８０、約７０～約１００時間、約４０時間、約５０時間、約６０時間、約７０時
間、約８０時間、約９０時間、または約１００時間の間乾燥される。いくつかの実施形態
では、噴霧乾燥分散体は、約４０，０００ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで、約２０，０００
ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで、約１０，０００ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで、約５０００
ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで、約２，５００ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで、約１，０００
ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで、または約６００ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで乾燥される。
いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンとメタノールの混合物であり、噴霧乾
燥分散体は、約２０００ｐｐｍ未満のジクロロメタンおよび約１５，０００ｐｐｍ未満の
メタノールが残るまで、約１，５００ｐｐｍ未満のジクロロメタンおよび約１０，０００
ｐｐｍ未満のメタノールが残るまで、または約６００ｐｐｍ未満のジクロロメタンおよび
約３，０００ｐｐｍ未満のメタノールが残るまで、乾燥される。溶媒として１００％メタ
ノールを使用するいくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、約３，０００ｐｐｍ未満
のメタノールが残るまで乾燥される。
【0221】
医薬組成物
本明細書では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーの噴霧乾燥分散体を含む医薬組成
物も提供される。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ
である。
本明細書では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーの噴霧乾燥分散体を含む医薬組成
物も提供される。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ
である。
【0222】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、噴霧乾燥分散体および１つまたは複数の医薬
賦形剤を有する第１の組成物を含み、噴霧乾燥分散体は、ＨＰＭＣＡＳポリマーおよび本
明細書に記載の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーは
ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
賦形剤を有する第１の組成物を含み、噴霧乾燥分散体は、ＨＰＭＣＡＳポリマーおよび本
明細書に記載の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーは
ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0223】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約２０％～約７５％ｗ／
ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約２０
％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約７５％ｗ／ｗ、または約３０％～約６０％ｗ／ｗの量
で存在する。例えば、第１の組成物の約２０％～約４０％ｗ／ｗ、約３０％～約５０％ｗ
／ｗ、約４０％～約６０％ｗ／ｗ、または約５０～約７５％ｗ／ｗである。いくつかの実
施形態では、噴霧乾燥分散体は、組成物の約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約４０％～約５０
％ｗ／ｗ、約５０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の約３５％
ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、または約
６０％ｗ／ｗである。
ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約２０
％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約７５％ｗ／ｗ、または約３０％～約６０％ｗ／ｗの量
で存在する。例えば、第１の組成物の約２０％～約４０％ｗ／ｗ、約３０％～約５０％ｗ
／ｗ、約４０％～約６０％ｗ／ｗ、または約５０～約７５％ｗ／ｗである。いくつかの実
施形態では、噴霧乾燥分散体は、組成物の約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約４０％～約５０
％ｗ／ｗ、約５０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の約３５％
ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、または約
６０％ｗ／ｗである。
【0224】
いくつかの実施形態では、第１の組成物の医薬賦形剤は、充填剤、潤滑剤、およびそれ
らの組み合わせからなる群から選択される。
らの組み合わせからなる群から選択される。
【0225】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第１の組成物は、充填剤を含み得る。充填
剤は、医薬組成物に添加される結合剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、および界面活性剤
を含み得る。いくつかの実施形態では、充填剤は、サッカリド（例えば、糖、デンプン、
およびセルロース）、ゼラチン、および合成ポリマー［例えば、ポリビニルピロリドン、
ポリエチレングリコール、およびポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８、ポリオキ
シエチレンおよびポリオキシプロピレンのコポリマー）］を含む。例示的な充填剤には、
グルコース、スクロース、ラクトース、（例えば、Ｆｏｒｅｍｏｓｔ Ｆａｓｔ Ｆｌｏ
３１６ラクトース一水和物）、デンプン［デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、
ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））などの修飾デンプンを含む］、キシリトール、デキスト
リン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール［例えば、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標
）Ｍ２００（平均粒径が約５０μｍ～約５００μｍのマンニトール）またはＰＡＲＴＥＣ
Ｋ（登録商標）Ｍ１００（平均粒径が２１２μｍ未満のマンニトール）］またはＭａｎｎ
ｏｇｅｍＥＺ噴霧乾燥マンニトール、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、二塩基性リン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステア
リン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パ
ルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、
コロイド状二酸化ケイ素（例えば、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウム、アリギン酸、アルギネート（例えば、Ｓｙｌｏｉｄ ２４４ＦＰ）アルギン酸
ナトリウム、ケイ酸カルシウム、およびイオン交換樹脂が含まれるが、これらに限定され
ない。例示的なセルロース充填剤には、微結晶性セルロース［例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登
録商標）ＰＨ－１０１（平均粒径が約５０μｍの微結晶性セルロース）またはＡＶＩＣＥ
Ｌ（登録商標）ＰＨ２００（平均粒径が約１８０μｍの微結晶性セルロース）］、または
ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２メチルセルロース、エチルセルロース、クロスカル
メロースナトリウム（例えば、ＡＣ－Ｄｉ Ｓｏｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピル
セルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。例示的なポリビニ
ルピロリドン充填剤には、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ（平均粒径が９０μｍ～１
３０μｍのクロスポビドン）またはＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ（平均粒径
が１０μｍ～３０μｍのクロスポビドン）などの架橋ポリビニルピロリドンが含まれる。
当業者に知られている他の充填剤もまた、本明細書に記載の組成物に配合された場合に有
用であると考えられる。
剤は、医薬組成物に添加される結合剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、および界面活性剤
を含み得る。いくつかの実施形態では、充填剤は、サッカリド（例えば、糖、デンプン、
およびセルロース）、ゼラチン、および合成ポリマー［例えば、ポリビニルピロリドン、
ポリエチレングリコール、およびポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８、ポリオキ
シエチレンおよびポリオキシプロピレンのコポリマー）］を含む。例示的な充填剤には、
グルコース、スクロース、ラクトース、（例えば、Ｆｏｒｅｍｏｓｔ Ｆａｓｔ Ｆｌｏ
３１６ラクトース一水和物）、デンプン［デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、
ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））などの修飾デンプンを含む］、キシリトール、デキスト
リン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール［例えば、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標
）Ｍ２００（平均粒径が約５０μｍ～約５００μｍのマンニトール）またはＰＡＲＴＥＣ
Ｋ（登録商標）Ｍ１００（平均粒径が２１２μｍ未満のマンニトール）］またはＭａｎｎ
ｏｇｅｍＥＺ噴霧乾燥マンニトール、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、二塩基性リン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステア
リン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パ
ルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、
コロイド状二酸化ケイ素（例えば、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウム、アリギン酸、アルギネート（例えば、Ｓｙｌｏｉｄ ２４４ＦＰ）アルギン酸
ナトリウム、ケイ酸カルシウム、およびイオン交換樹脂が含まれるが、これらに限定され
ない。例示的なセルロース充填剤には、微結晶性セルロース［例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登
録商標）ＰＨ－１０１（平均粒径が約５０μｍの微結晶性セルロース）またはＡＶＩＣＥ
Ｌ（登録商標）ＰＨ２００（平均粒径が約１８０μｍの微結晶性セルロース）］、または
ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２メチルセルロース、エチルセルロース、クロスカル
メロースナトリウム（例えば、ＡＣ－Ｄｉ Ｓｏｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピル
セルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。例示的なポリビニ
ルピロリドン充填剤には、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ（平均粒径が９０μｍ～１
３０μｍのクロスポビドン）またはＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ（平均粒径
が１０μｍ～３０μｍのクロスポビドン）などの架橋ポリビニルピロリドンが含まれる。
当業者に知られている他の充填剤もまた、本明細書に記載の組成物に配合された場合に有
用であると考えられる。
【0226】
いくつかの実施形態では、充填剤は、グルコース、スクロース、ラクトース、デンプン
［デンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））などの修飾デンプ
ンを含む］、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール
［例えば、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００（平均粒径が約５０μｍ～約５００μｍ
のマンニトール）またはＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ１００（平均粒径が２１２μｍ未
満のマンニトール）］、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、
ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、二塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素
化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステア
リン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二
酸化ケイ素（例えば、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ア
リギン酸、アルギネート（例えば、アルギン酸ナトリウム）、ケイ酸カルシウム、イオン
交換樹脂が含まれるが、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつか
の実施形態では、セルロースは、微結晶性セルロース［例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標
）ＰＨ－１０１（平均粒径が約５０μｍの微結晶性セルロース）またはＡＶＩＣＥＬ（登
録商標）ＰＨ２００（平均粒径が約１８０μｍの微結晶性セルロース）］、メチルセルロ
ース、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの組み合わせからなる群から選
択される。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録
商標）ＣＬ（平均粒径が９０μｍ～１３０μｍのクロスポビドン）、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（
登録商標）ＣＬ－ＳＦ（平均粒径が１０μｍ～３０μｍのクロスポビドン）、またはそれ
らの組み合わせなどの架橋ポリビニルピロリドンである。
［デンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））などの修飾デンプ
ンを含む］、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール
［例えば、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００（平均粒径が約５０μｍ～約５００μｍ
のマンニトール）またはＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ１００（平均粒径が２１２μｍ未
満のマンニトール）］、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、
ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、二塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素
化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステア
リン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二
酸化ケイ素（例えば、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ア
リギン酸、アルギネート（例えば、アルギン酸ナトリウム）、ケイ酸カルシウム、イオン
交換樹脂が含まれるが、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつか
の実施形態では、セルロースは、微結晶性セルロース［例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標
）ＰＨ－１０１（平均粒径が約５０μｍの微結晶性セルロース）またはＡＶＩＣＥＬ（登
録商標）ＰＨ２００（平均粒径が約１８０μｍの微結晶性セルロース）］、メチルセルロ
ース、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの組み合わせからなる群から選
択される。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録
商標）ＣＬ（平均粒径が９０μｍ～１３０μｍのクロスポビドン）、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（
登録商標）ＣＬ－ＳＦ（平均粒径が１０μｍ～３０μｍのクロスポビドン）、またはそれ
らの組み合わせなどの架橋ポリビニルピロリドンである。
【0227】
いくつかの実施形態では、充填剤は、第１の組成物の約２５％～約８０％ｗ／ｗの量で
存在する。例えば、第１の組成物の約２５％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約８０％ｗ／
ｗ、約４０％～約７０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、充填剤は、第１の組成
物の約３０％～約５０％ｗ／ｗ、約４５％～約６５％ｗ／ｗ、約５５％～約７５％ｗ／ｗ
の量で存在する。例えば、第１の組成物の、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％
ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、または約７０％ｗ／ｗであ
る。
存在する。例えば、第１の組成物の約２５％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約８０％ｗ／
ｗ、約４０％～約７０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、充填剤は、第１の組成
物の約３０％～約５０％ｗ／ｗ、約４５％～約６５％ｗ／ｗ、約５５％～約７５％ｗ／ｗ
の量で存在する。例えば、第１の組成物の、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％
ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、または約７０％ｗ／ｗであ
る。
【0228】
いくつかの実施形態では、充填剤は、結合剤、崩壊剤、またはそれらの組み合わせから
選択される。
選択される。
【0229】
結合剤には、活性医薬成分と不活性成分をまとまりのある混合物にまとめる薬剤が含ま
れる。例示的な結合剤には、グルコース、スクロース、ラクトース、デンプン［デンプン
グリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））などの修飾デンプンを含む］
、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール［例えば、
ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００（平均粒径が約５０μｍ～約５００μｍのマンニト
ール）、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ１００（平均粒径が２１２μｍ未満のマンニトー
ル）］、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアル
コール、ポリメタクリレート、およびデンプングリコール酸ナトリウムが含まれるが、こ
れらに限定されない。例示的なセルロース充填剤には、微結晶性セルロース［例えば、Ａ
ＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ－１０１（平均粒径が約５０μｍの微結晶性セルロース）ま
たはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ２００（平均粒径が約１８０μｍの微結晶性セルロー
ス）］、またはメチルセルロース、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる
。例示的なポリビニルピロリドン充填剤には、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ（平均
粒径が９０μｍ～１３０μｍのクロスポビドン）またはＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）Ｃ
Ｌ－ＳＦ（平均粒径が１０μｍ～３０μｍのクロスポビドン）などの架橋ポリビニルピロ
リドンが含まれる。当業者に知られている他の結合剤もまた、本明細書に記載の組成物に
配合された場合に有用であると考えられる。
れる。例示的な結合剤には、グルコース、スクロース、ラクトース、デンプン［デンプン
グリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））などの修飾デンプンを含む］
、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール［例えば、
ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００（平均粒径が約５０μｍ～約５００μｍのマンニト
ール）、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ１００（平均粒径が２１２μｍ未満のマンニトー
ル）］、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアル
コール、ポリメタクリレート、およびデンプングリコール酸ナトリウムが含まれるが、こ
れらに限定されない。例示的なセルロース充填剤には、微結晶性セルロース［例えば、Ａ
ＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ－１０１（平均粒径が約５０μｍの微結晶性セルロース）ま
たはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ２００（平均粒径が約１８０μｍの微結晶性セルロー
ス）］、またはメチルセルロース、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる
。例示的なポリビニルピロリドン充填剤には、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ（平均
粒径が９０μｍ～１３０μｍのクロスポビドン）またはＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）Ｃ
Ｌ－ＳＦ（平均粒径が１０μｍ～３０μｍのクロスポビドン）などの架橋ポリビニルピロ
リドンが含まれる。当業者に知られている他の結合剤もまた、本明細書に記載の組成物に
配合された場合に有用であると考えられる。
【0230】
いくつかの実施形態では、結合剤は、第１の組成物の約３０％～約８０％ｗ／ｗの量で
存在する。例えば、第１の組成物の約３０％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約８０％ｗ／
ｗ、約４０％～約７０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、充填剤は、第１の組成
物の、約３０％～約５０％ｗ／ｗ、約３５％～約５５％ｗ／ｗ、約４０％～約６０％ｗ／
ｗ、約４５％～約６５％ｗ／ｗ、約５５％～約７５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第
１の組成物の、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約
５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、または約７０％ｗ／ｗである。
存在する。例えば、第１の組成物の約３０％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約８０％ｗ／
ｗ、約４０％～約７０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、充填剤は、第１の組成
物の、約３０％～約５０％ｗ／ｗ、約３５％～約５５％ｗ／ｗ、約４０％～約６０％ｗ／
ｗ、約４５％～約６５％ｗ／ｗ、約５５％～約７５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第
１の組成物の、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約
５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、または約７０％ｗ／ｗである。
【0231】
いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、セルロースエーテル、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、
ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニル
アルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される
。
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、
ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニル
アルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される
。
【0232】
いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、またはそれ
らの組み合わせである。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物
の約５％～約８０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の、約５％～約４０％
ｗ／ｗ、約４０％～約８０％ｗ／ｗ、約２０％～約６０％ｗ／ｗ、約５％～約３０％ｗ／
ｗ、約３０％～約５５％ｗ／ｗ、約１０％～約４０％ｗ／ｗ、または約１５％～約３５％
ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の、約１
０％～約２０％ｗ／ｗ、約２０％～約３０％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約４０
％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約６０％ｗ／ｗ、または約６０％～約７０％ｗ／ｗの量
で存在する。例えば、第１の組成物の、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／
ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／
ｗ、約５０％ｗ／ｗ、または約６０％ｗ／ｗである。
らの組み合わせである。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物
の約５％～約８０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の、約５％～約４０％
ｗ／ｗ、約４０％～約８０％ｗ／ｗ、約２０％～約６０％ｗ／ｗ、約５％～約３０％ｗ／
ｗ、約３０％～約５５％ｗ／ｗ、約１０％～約４０％ｗ／ｗ、または約１５％～約３５％
ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の、約１
０％～約２０％ｗ／ｗ、約２０％～約３０％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約４０
％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約６０％ｗ／ｗ、または約６０％～約７０％ｗ／ｗの量
で存在する。例えば、第１の組成物の、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／
ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／
ｗ、約５０％ｗ／ｗ、または約６０％ｗ／ｗである。
【0233】
いくつかの実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約５％～約８０％ｗ／ｗの
量で存在する。例えば、第１の組成物の、約５％～約４０％ｗ／ｗ、約４０％～約８０％
ｗ／ｗ、約２０％～約６０％ｗ／ｗ、約５％～約３０％ｗ／ｗ、約３０％～約５５％ｗ／
ｗ、約１０％～約４０％ｗ／ｗ、または約１５％～約３５％ｗ／ｗである。いくつかの実
施形態では、マンニトールは、第１の組成物の、約１０％～約２０％ｗ／ｗ、約２０％～
約３０％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約４０％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約
６０％ｗ／ｗ、または約６０％～約７０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物
の、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／
ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、または約６０
％ｗ／ｗである。
量で存在する。例えば、第１の組成物の、約５％～約４０％ｗ／ｗ、約４０％～約８０％
ｗ／ｗ、約２０％～約６０％ｗ／ｗ、約５％～約３０％ｗ／ｗ、約３０％～約５５％ｗ／
ｗ、約１０％～約４０％ｗ／ｗ、または約１５％～約３５％ｗ／ｗである。いくつかの実
施形態では、マンニトールは、第１の組成物の、約１０％～約２０％ｗ／ｗ、約２０％～
約３０％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約４０％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約
６０％ｗ／ｗ、または約６０％～約７０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物
の、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／
ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、または約６０
％ｗ／ｗである。
【0234】
いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロースとマンニトールの組み合わせ
である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の、約５％～約
４０％ｗ／ｗ、約４０％～約７５％ｗ／ｗ、約２０％～約６０％ｗ／ｗ、約５％～約３０
％ｗ／ｗ、約３０％～約５５％ｗ／ｗ、約１０％～約４０％ｗ／ｗ、または約１５％～約
３５％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは、第１の組成物の、約５％～約４０％ｗ／ｗ
、約４０％～約７５％ｗ／ｗ、約２０％～約６０％ｗ／ｗ、約５％～約３０％ｗ／ｗ、約
３０％～約５５％ｗ／ｗ、約１０％～約４０％ｗ／ｗ、または約１５％～約３５％ｗ／ｗ
の量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の、約
１０％～約２０％ｗ／ｗ、約２０％～約３０％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約４
０％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約６０％ｗ／ｗ、または約６０％～約７０％ｗ／ｗの
量で存在し、マンニトールは、第１の組成物の、約１０％～約２０％ｗ／ｗ、約２０％～
約３０％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約４０％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約
６０％ｗ／ｗ、または約６０％～約７０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、微結晶性セル
ロースは、第１の組成物の、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６
％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０
％ｗ／ｗ、または約６０％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは、第１の組成物の、約１
５％ｗ／ｗ約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５
％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、最初の組成物の約５０％ｗ／ｗ、または約
６０％ｗ／ｗの量で存在する。
である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の、約５％～約
４０％ｗ／ｗ、約４０％～約７５％ｗ／ｗ、約２０％～約６０％ｗ／ｗ、約５％～約３０
％ｗ／ｗ、約３０％～約５５％ｗ／ｗ、約１０％～約４０％ｗ／ｗ、または約１５％～約
３５％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは、第１の組成物の、約５％～約４０％ｗ／ｗ
、約４０％～約７５％ｗ／ｗ、約２０％～約６０％ｗ／ｗ、約５％～約３０％ｗ／ｗ、約
３０％～約５５％ｗ／ｗ、約１０％～約４０％ｗ／ｗ、または約１５％～約３５％ｗ／ｗ
の量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の、約
１０％～約２０％ｗ／ｗ、約２０％～約３０％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約４
０％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約６０％ｗ／ｗ、または約６０％～約７０％ｗ／ｗの
量で存在し、マンニトールは、第１の組成物の、約１０％～約２０％ｗ／ｗ、約２０％～
約３０％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約４０％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約
６０％ｗ／ｗ、または約６０％～約７０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、微結晶性セル
ロースは、第１の組成物の、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６
％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０
％ｗ／ｗ、または約６０％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは、第１の組成物の、約１
５％ｗ／ｗ約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５
％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、最初の組成物の約５０％ｗ／ｗ、または約
６０％ｗ／ｗの量で存在する。
【0235】
崩壊剤には、水性環境で製剤の分解を促進する任意の薬剤が含まれる。例えば、活性医
薬成分のより迅速な放出を促進するためである。例示的な崩壊剤には、デンプン、および
デンプングリコール酸ナトリウムなどの加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、
アルギン酸、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、ケイ酸
カルシウム、ならびにアニオン交換樹脂が含まれるが、これらに限定されない。一実施形
態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスカルメロースナトリ
ウムから選択される。当業者に知られている他の崩壊剤もまた、本明細書に記載の組成物
に配合された場合に有用であると考えられる。
薬成分のより迅速な放出を促進するためである。例示的な崩壊剤には、デンプン、および
デンプングリコール酸ナトリウムなどの加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、
アルギン酸、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、ケイ酸
カルシウム、ならびにアニオン交換樹脂が含まれるが、これらに限定されない。一実施形
態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスカルメロースナトリ
ウムから選択される。当業者に知られている他の崩壊剤もまた、本明細書に記載の組成物
に配合された場合に有用であると考えられる。
【0236】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で
存在する。例えば、第１の組成物の約０．５％～約２．５％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗか
ら約５％ｗ／ｗ、または約１．５％～約３．５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では
、崩壊剤は、第１の組成物の、約０．５％～約２％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約２
％～約４％ｗ／ｗ、または約３％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物
の、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ
、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗである。
存在する。例えば、第１の組成物の約０．５％～約２．５％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗか
ら約５％ｗ／ｗ、または約１．５％～約３．５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では
、崩壊剤は、第１の組成物の、約０．５％～約２％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約２
％～約４％ｗ／ｗ、または約３％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物
の、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ
、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗである。
【0237】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、
アルギン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムアニオン交換樹脂、およびそれら
の組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコー
ル酸ナトリウム、およびクロスカルメロースナトリウムから選択される。
アルギン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムアニオン交換樹脂、およびそれら
の組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコー
ル酸ナトリウム、およびクロスカルメロースナトリウムから選択される。
【0238】
いくつかの実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、第１の組成物の約０．
５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の約０．５％～約２．５％ｗ
／ｗ、約２．５％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗ、または約１．５％～約３．５％ｗ／ｗである
。いくつかの実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、第１の組成物の、約０
．５％～約２％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約２％～約４％ｗ／ｗ、または約３％～
約５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／
ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％
ｗ／ｗである。
５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の約０．５％～約２．５％ｗ
／ｗ、約２．５％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗ、または約１．５％～約３．５％ｗ／ｗである
。いくつかの実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、第１の組成物の、約０
．５％～約２％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約２％～約４％ｗ／ｗ、または約３％～
約５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／
ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％
ｗ／ｗである。
【0239】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第１の組成物は、潤滑剤を含み得る。潤滑
剤は、処理中の摩擦を減らすために医薬製剤に添加される薬剤である。例示的な潤滑剤に
は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ス
テアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、
ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ス
テアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン
酸ナトリウム、および酢酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。当業者に知
られている他の潤滑剤もまた、本明細書に記載の組成物に配合された場合に有用であると
考えられる。
剤は、処理中の摩擦を減らすために医薬製剤に添加される薬剤である。例示的な潤滑剤に
は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ス
テアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、
ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ス
テアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン
酸ナトリウム、および酢酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。当業者に知
られている他の潤滑剤もまた、本明細書に記載の組成物に配合された場合に有用であると
考えられる。
【0240】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．０５％～約２．５％ｗ／ｗ
の量で存在する。例えば、第１の組成物の約０．０５％ｗ／ｗ～約１．２５％ｗ／ｗ、約
１．２５％～約２．５％ｗ／ｗ、または約０．１％～約１％ｗ／ｗである。いくつかの実
施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の、約０．０５％～約０．１５％ｗ／ｗ、約０．１
５％～約０．２５％ｗ／ｗ、約０．２５％～約０．３５％ｗ／ｗ、約０．３５％～約０．
４５％ｗ／ｗ、約０．４５％～約０．５５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態
では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．２％～約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつ
かの実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の、約０．１％、約０．１５％、約０．２％
ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．３５％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／
ｗ、約０．４５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量で
存在する。
の量で存在する。例えば、第１の組成物の約０．０５％ｗ／ｗ～約１．２５％ｗ／ｗ、約
１．２５％～約２．５％ｗ／ｗ、または約０．１％～約１％ｗ／ｗである。いくつかの実
施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の、約０．０５％～約０．１５％ｗ／ｗ、約０．１
５％～約０．２５％ｗ／ｗ、約０．２５％～約０．３５％ｗ／ｗ、約０．３５％～約０．
４５％ｗ／ｗ、約０．４５％～約０．５５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態
では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．２％～約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつ
かの実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の、約０．１％、約０．１５％、約０．２％
ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．３５％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／
ｗ、約０．４５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量で
存在する。
【0241】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび／または二酸化
ケイ素である。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウム、第１の組成物の約
０．０５％～約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の約０．０５％ｗ
／ｗ～約１．２５％ｗ／ｗ、約１．２５％～約２．５％ｗ／ｗ、または約０．１％～約１
％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、第１の組成物
の、約０．０５％～約０．１５％ｗ／ｗ、約０．１５％～約０．２５％ｗ／ｗ、約０．２
５％～約０．３５％ｗ／ｗ、約０．３５％～約０．４５％ｗ／ｗ、約０．４５％～約０．
５５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、
第１の組成物の約０．２％～約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では
、ステアリン酸マグネシウムは、第１の組成物の、約０．１％、約０．１５％、約０．２
％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．３５％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ
／ｗ、約０．４５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量
で存在する。
ケイ素である。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウム、第１の組成物の約
０．０５％～約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の約０．０５％ｗ
／ｗ～約１．２５％ｗ／ｗ、約１．２５％～約２．５％ｗ／ｗ、または約０．１％～約１
％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、第１の組成物
の、約０．０５％～約０．１５％ｗ／ｗ、約０．１５％～約０．２５％ｗ／ｗ、約０．２
５％～約０．３５％ｗ／ｗ、約０．３５％～約０．４５％ｗ／ｗ、約０．４５％～約０．
５５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、
第１の組成物の約０．２％～約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では
、ステアリン酸マグネシウムは、第１の組成物の、約０．１％、約０．１５％、約０．２
％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．３５％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ
／ｗ、約０．４５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量
で存在する。
【0242】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体および医薬賦形剤は、第１の組成物を形成す
るためにブレンドされる。いくつかの実施形態では、第１の組成物は造粒される。いくつ
かの実施形態では、第１の組成物は、ローラー圧縮によって造粒される。
るためにブレンドされる。いくつかの実施形態では、第１の組成物は造粒される。いくつ
かの実施形態では、第１の組成物は、ローラー圧縮によって造粒される。
【0243】
第１の組成物を含む医薬組成物
本明細書では、本明細書に記載の第１の組成物および１つまたは複数の追加の医薬賦形
剤を含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物
の約１５％～約９９％ｗ／ｗの量で存在する。
本明細書では、本明細書に記載の第１の組成物および１つまたは複数の追加の医薬賦形
剤を含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物
の約１５％～約９９％ｗ／ｗの量で存在する。
【0244】
いくつかの実施形態では、追加の医薬賦形剤は、充填剤、潤滑剤、グリデント、および
それらの組み合わせからなる群から選択される。
それらの組み合わせからなる群から選択される。
【0245】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存
在する。例えば、全組成物の約０．０５％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約２％ｗ／ｗ、また
は約０．５％～約１．５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、全組成物
の約０．０５％～約０．５％ｗ／ｗ、約０．１％～約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％
～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／
ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗである。
在する。例えば、全組成物の約０．０５％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約２％ｗ／ｗ、また
は約０．５％～約１．５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、全組成物
の約０．０５％～約０．５％ｗ／ｗ、約０．１％～約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％
～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／
ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗである。
【0246】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリ
コール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グ
リセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ
素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み
合わせからなる群から選択される。
ウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリ
コール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グ
リセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ
素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み
合わせからなる群から選択される。
【0247】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび／または二酸化
ケイ素である。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、全組成物の約０
．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約０．０５％～約１％ｗ／
ｗ、約１％～約２％ｗ／ｗ、または約０．５％～約１．５％ｗ／ｗである。いくつかの実
施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、全組成物の約０．０５％～約０．５％ｗ／ｗ
、約０．１％～約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例
えば、全組成物の約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％
ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗである。
ケイ素である。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、全組成物の約０
．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約０．０５％～約１％ｗ／
ｗ、約１％～約２％ｗ／ｗ、または約０．５％～約１．５％ｗ／ｗである。いくつかの実
施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、全組成物の約０．０５％～約０．５％ｗ／ｗ
、約０．１％～約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例
えば、全組成物の約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％
ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗである。
【0248】
いくつかの実施形態では、充填剤は、全組成物の約１％～約８５％ｗ／ｗの量で存在す
る。いくつかの実施形態では、充填剤は、グルコース、スクロース、ラクトース、デンプ
ン［デンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））などの修飾デン
プンを含む］、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトー
ル［例えば、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００（平均粒径が約５０μｍ～約５００μ
ｍのマンニトール）、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ１００（平均粒径が２１２μｍ未満
のマンニトール）］、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルアルコール、ポリメタクリレート、二塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化
植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリ
ン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸
化ケイ素（例えば、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アリ
ギン酸、アルギネート（例えば、アルギン酸ナトリウム）、ケイ酸カルシウム、イオン交
換樹脂が含まれるが、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの
実施形態では、セルロースは、微結晶性セルロース［例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）
ＰＨ－１０１（平均粒径が約５０μｍの微結晶性セルロース）またはＡＶＩＣＥＬ（登録
商標）ＰＨ２００（平均粒径が約１８０μｍの微結晶性セルロース）］、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの組み合わせからなる群から選択
される。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商
標）ＣＬ（平均粒径が９０μｍ～１３０μｍのクロスポビドン）、またはＫＯＬＬＩＤＯ
Ｎ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ（平均粒径が１０μｍ～３０μｍのクロスポビドン）などの架
橋ポリビニルピロリドンである。いくつかの実施形態では、充填剤は、結合剤、崩壊剤、
またはそれらの組み合わせである。
る。いくつかの実施形態では、充填剤は、グルコース、スクロース、ラクトース、デンプ
ン［デンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））などの修飾デン
プンを含む］、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトー
ル［例えば、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００（平均粒径が約５０μｍ～約５００μ
ｍのマンニトール）、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ１００（平均粒径が２１２μｍ未満
のマンニトール）］、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルアルコール、ポリメタクリレート、二塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化
植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリ
ン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸
化ケイ素（例えば、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アリ
ギン酸、アルギネート（例えば、アルギン酸ナトリウム）、ケイ酸カルシウム、イオン交
換樹脂が含まれるが、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの
実施形態では、セルロースは、微結晶性セルロース［例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）
ＰＨ－１０１（平均粒径が約５０μｍの微結晶性セルロース）またはＡＶＩＣＥＬ（登録
商標）ＰＨ２００（平均粒径が約１８０μｍの微結晶性セルロース）］、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの組み合わせからなる群から選択
される。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商
標）ＣＬ（平均粒径が９０μｍ～１３０μｍのクロスポビドン）、またはＫＯＬＬＩＤＯ
Ｎ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ（平均粒径が１０μｍ～３０μｍのクロスポビドン）などの架
橋ポリビニルピロリドンである。いくつかの実施形態では、充填剤は、結合剤、崩壊剤、
またはそれらの組み合わせである。
【0249】
いくつかの実施形態では、充填剤は崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤は
、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約０．５％
～約２．５％ｗ／ｗ、約２．５％～約５％ｗ／ｗ、または約１％～約４％ｗ／ｗである。
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、全組成物の、約１％～約２％ｗ／ｗ、約１．５％～
約２．５％ｗ／ｗ、約２％～約３％ｗ／ｗ、約２．５％～約３．５％ｗ／ｗ、または約３
％～約４％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／
ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、または約３．５％ｗ／ｗである。
、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約０．５％
～約２．５％ｗ／ｗ、約２．５％～約５％ｗ／ｗ、または約１％～約４％ｗ／ｗである。
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、全組成物の、約１％～約２％ｗ／ｗ、約１．５％～
約２．５％ｗ／ｗ、約２％～約３％ｗ／ｗ、約２．５％～約３．５％ｗ／ｗ、または約３
％～約４％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／
ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、または約３．５％ｗ／ｗである。
【0250】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、
アルギン酸ナトリウム、アニオン交換樹脂、およびそれらの組み合わせからなる群から選
択される。
アルギン酸ナトリウム、アニオン交換樹脂、およびそれらの組み合わせからなる群から選
択される。
【0251】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカ
ルメロースナトリウムである。いくつかの実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウ
ムは、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約０．
５％～約２．５％ｗ／ｗ、約２．５％～約５％ｗ／ｗ、または約１％～約４％ｗ／ｗであ
る。いくつかの実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、全組成物の、約１％
～約２％ｗ／ｗ、約１．５％～約２．５％ｗ／ｗ、約２％～約３％ｗ／ｗ、約２．５％～
約３．５％ｗ／ｗ、または約３％～約４％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の、
約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、または約３．５％
ｗ／ｗである。
ルメロースナトリウムである。いくつかの実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウ
ムは、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約０．
５％～約２．５％ｗ／ｗ、約２．５％～約５％ｗ／ｗ、または約１％～約４％ｗ／ｗであ
る。いくつかの実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、全組成物の、約１％
～約２％ｗ／ｗ、約１．５％～約２．５％ｗ／ｗ、約２％～約３％ｗ／ｗ、約２．５％～
約３．５％ｗ／ｗ、または約３％～約４％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の、
約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、または約３．５％
ｗ／ｗである。
【0252】
いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムである流動促進剤を含
む。流動促進剤は、全組成物の重量の約０．１％～約１％ｗｔ／ｗｔで存在する。別の実
施形態では、流動促進剤は、全組成物の約０．２５％～０．７５％ｗｔ／ｗｔの量で、よ
り好ましくは約０．５％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。
む。流動促進剤は、全組成物の重量の約０．１％～約１％ｗｔ／ｗｔで存在する。別の実
施形態では、流動促進剤は、全組成物の約０．２５％～０．７５％ｗｔ／ｗｔの量で、よ
り好ましくは約０．５％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。
【0253】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約９０％～約９９％ｗ／ｗの量
で存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第１の組成物、崩壊剤、および潤
滑剤を含む。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約９０％～約９９％
ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在し、潤
滑剤は、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態で
は、第１の組成物は、全組成物の約９７％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は、全組成物の約
２．５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は、全組成物の約０．２５％ｗ／ｗの量で存在する
。
で存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第１の組成物、崩壊剤、および潤
滑剤を含む。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約９０％～約９９％
ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在し、潤
滑剤は、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態で
は、第１の組成物は、全組成物の約９７％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は、全組成物の約
２．５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は、全組成物の約０．２５％ｗ／ｗの量で存在する
。
【0254】
いくつかの実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、潤滑剤は
ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、デンプングリコール酸ナト
リウムは、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウ
ムは、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、デンプングリコ
ール酸ナトリウムは、全組成物の約０．５％～約２．５％ｗ／ｗ、約２．５％～約５％ｗ
／ｗ、または約１％～約４％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは、全組成
物の約０．０５％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約２％ｗ／ｗ、または約０．５％～約１．５
％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは
、全組成物の、約１％～約２％ｗ／ｗ、約１．５％～約２．５％ｗ／ｗ、約２％～約３％
ｗ／ｗ、約２．５％～約３．５％ｗ／ｗ、または約３％～約４％ｗ／ｗの量で存在しステ
アリン酸マグネシウムは、全組成物の、約０．０５％～約０．５％ｗ／ｗ、約０．１％～
約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、デンプン
グリコール酸ナトリウムは、全組成物の、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％
ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、または約３．５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウ
ムは、全組成物の、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４
％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗの量で存在する。
ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、デンプングリコール酸ナト
リウムは、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウ
ムは、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、デンプングリコ
ール酸ナトリウムは、全組成物の約０．５％～約２．５％ｗ／ｗ、約２．５％～約５％ｗ
／ｗ、または約１％～約４％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは、全組成
物の約０．０５％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約２％ｗ／ｗ、または約０．５％～約１．５
％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは
、全組成物の、約１％～約２％ｗ／ｗ、約１．５％～約２．５％ｗ／ｗ、約２％～約３％
ｗ／ｗ、約２．５％～約３．５％ｗ／ｗ、または約３％～約４％ｗ／ｗの量で存在しステ
アリン酸マグネシウムは、全組成物の、約０．０５％～約０．５％ｗ／ｗ、約０．１％～
約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、デンプン
グリコール酸ナトリウムは、全組成物の、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％
ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、または約３．５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウ
ムは、全組成物の、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４
％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗの量で存在する。
【0255】
他の実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約１５％～約６０％ｗ／ｗの量で存在
する。例えば、全組成物の約１５％～約３５％ｗ／ｗ、約３５％～約６０％ｗ／ｗ、また
は約２５％～約４５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成
物の、約２０％～約３０％ｗ／ｗ、約２５％～約３５％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／
ｗ、約３５％～約４５％ｗ／ｗ、または約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在する。例え
ば、全組成物の、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、
約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、または約５０％ｗ／ｗである。
する。例えば、全組成物の約１５％～約３５％ｗ／ｗ、約３５％～約６０％ｗ／ｗ、また
は約２５％～約４５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成
物の、約２０％～約３０％ｗ／ｗ、約２５％～約３５％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／
ｗ、約３５％～約４５％ｗ／ｗ、または約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在する。例え
ば、全組成物の、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、
約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、または約５０％ｗ／ｗである。
【0256】
いくつかの実施形態では、結合剤は、全組成物の約４０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在
する。例えば、全組成物の、約４０％～約６０％ｗ／ｗ、約６０％～約８５％ｗ／ｗ、ま
たは約５５％～約７５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、結合剤は、全組成物の
、約４０％～約５０％ｗ／ｗ、約４５％～約５５％ｗ／ｗ、約５０％～約６０％ｗ／ｗ、
約５５％～約６５％ｗ／ｗ、約６０％～約７０％ｗ／ｗ、約６５％～約７５％ｗ／ｗ、ま
たは約７０％～約８０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、結合剤は、全
組成物の、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６２
％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、または約８０％ｗ／ｗで
存在する。
する。例えば、全組成物の、約４０％～約６０％ｗ／ｗ、約６０％～約８５％ｗ／ｗ、ま
たは約５５％～約７５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、結合剤は、全組成物の
、約４０％～約５０％ｗ／ｗ、約４５％～約５５％ｗ／ｗ、約５０％～約６０％ｗ／ｗ、
約５５％～約６５％ｗ／ｗ、約６０％～約７０％ｗ／ｗ、約６５％～約７５％ｗ／ｗ、ま
たは約７０％～約８０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、結合剤は、全
組成物の、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６２
％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、または約８０％ｗ／ｗで
存在する。
【0257】
いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、セルロースエーテル、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、
ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニル
アルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される
。
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、
ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニル
アルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される
。
【0258】
いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、またはそれ
らの組み合わせである。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、全組成物の約
１０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約１０％～約４５％ｗ／ｗ
、約４５％～約８５％、または約２０％～約６０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態で
は、微結晶性セルロースは、全組成物の、約１０％～約２０％、約１５％～約２５％、約
２０％～約３０％、約２５％～約３５％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約３５％～
約４５％ｗ／ｗ、または約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の
、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ
、約４０％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗである。
らの組み合わせである。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、全組成物の約
１０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約１０％～約４５％ｗ／ｗ
、約４５％～約８５％、または約２０％～約６０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態で
は、微結晶性セルロースは、全組成物の、約１０％～約２０％、約１５％～約２５％、約
２０％～約３０％、約２５％～約３５％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約３５％～
約４５％ｗ／ｗ、または約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の
、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ
、約４０％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗである。
【0259】
いくつかの実施形態では、マンニトールは、全組成物の約１０％～約８５％ｗ／ｗの量
で存在する。例えば、全組成物の約１０％～約４５％ｗ／ｗ、約４５％～約８５％、また
は約２０％～約６０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、マンニトールは、全組成
物の、約１０％～約２０％、約１５％～約２５％、約２０％～約３０％、約２５％～約３
５％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約３５％～約４５％ｗ／ｗ、または約４０％～
約５０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ
、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、または約４５％
ｗ／ｗである。
で存在する。例えば、全組成物の約１０％～約４５％ｗ／ｗ、約４５％～約８５％、また
は約２０％～約６０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、マンニトールは、全組成
物の、約１０％～約２０％、約１５％～約２５％、約２０％～約３０％、約２５％～約３
５％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約３５％～約４５％ｗ／ｗ、または約４０％～
約５０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ
、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、または約４５％
ｗ／ｗである。
【0260】
いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースおよびマンニトールは、全組成物の約１
０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、微結晶性セルロースは、全組成物の約１
０％～約４５％ｗ／ｗ、約４５％～約８５％、または約２０％～約６０％ｗ／ｗの量で存
在し、マンニトールは、全組成物の約１０％～約４５％ｗ／ｗ、約４５％～約８５％、ま
たは約２０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶性セル
ロースは、全組成物の、約１０％～約２０％、約１５％～約２５％、約２０％～約３０％
、約２５％～約３５％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約３５％～約４５％ｗ／ｗ、
または約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは、全組成物の、約１０％
～約２０％、約１５％～約２５％、約２０％～約３０％、約２５％～約３５％ｗ／ｗ、約
３０％～約４０％ｗ／ｗ、約３５％～約４５％ｗ／ｗ、約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で
存在する。例えば、微結晶性セルロースは、全組成物の、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／
ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、または約４５
％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは、全組成物の、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ
、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、または約４５％
ｗ／ｗの量で存在する。
０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、微結晶性セルロースは、全組成物の約１
０％～約４５％ｗ／ｗ、約４５％～約８５％、または約２０％～約６０％ｗ／ｗの量で存
在し、マンニトールは、全組成物の約１０％～約４５％ｗ／ｗ、約４５％～約８５％、ま
たは約２０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶性セル
ロースは、全組成物の、約１０％～約２０％、約１５％～約２５％、約２０％～約３０％
、約２５％～約３５％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約３５％～約４５％ｗ／ｗ、
または約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは、全組成物の、約１０％
～約２０％、約１５％～約２５％、約２０％～約３０％、約２５％～約３５％ｗ／ｗ、約
３０％～約４０％ｗ／ｗ、約３５％～約４５％ｗ／ｗ、約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で
存在する。例えば、微結晶性セルロースは、全組成物の、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／
ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、または約４５
％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは、全組成物の、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ
、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、または約４５％
ｗ／ｗの量で存在する。
【0261】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドさ
れる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は共粉砕される。
れる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は共粉砕される。
【0262】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、錠剤として製剤化される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、錠剤として製剤化された医薬組成物中に約１
０ｍｇ～約５０ｍｇの量で存在する。例えば、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約
５０ｍｇ、または約１５ｍｇ～約３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合
物は、錠剤として製剤化された医薬組成物中に、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１５ｍｇ～
約２５ｍｇ、約３０ｍｇ～約４０ｍｇ、約３５ｍｇ～約４５ｍｇ、または約４０ｍｇ～約
５０ｍｇの量で存在する。例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、
約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、錠剤として製剤化された医薬組成物中に約１
０ｍｇ～約５０ｍｇの量で存在する。例えば、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約
５０ｍｇ、または約１５ｍｇ～約３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合
物は、錠剤として製剤化された医薬組成物中に、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１５ｍｇ～
約２５ｍｇ、約３０ｍｇ～約４０ｍｇ、約３５ｍｇ～約４５ｍｇ、または約４０ｍｇ～約
５０ｍｇの量で存在する。例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、
約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇである。
【0263】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、錠剤として製剤化された医薬組成物中に約
２５ｍｇ～約２２０ｍｇの量で存在する。例えば、約２５ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１２０
ｍｇ～約２２０ｍｇ、または約７０ｍｇ～約１７０ｍｇである。いくつかの実施形態では
、式Ｉの化合物は、錠剤として製剤化された医薬組成物中に、約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、
約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、
約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、または約１７５ｍｇ～約２
２０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、約５０ｍｇ～約６
０ｍｇ、約６０ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約９０ｍｇ、
約８５ｍｇ～約９５ｍｇ、約９０ｍｇ～約１００ｍｇ、８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約９５
ｍｇ～約１０５ｍｇ、約１００ｍｇ～約１１０ｍｇ、約１０５ｍｇ～約１１５ｍｇ、約１
２０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約１３０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１５０ｍｇ、
約１５０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約１７０ｍｇ、または約１７０ｍｇ～約１
８０ｍｇの量で存在する。例えば、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、
約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００
ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１
３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、
約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、または約１８０ｍｇである。
２５ｍｇ～約２２０ｍｇの量で存在する。例えば、約２５ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１２０
ｍｇ～約２２０ｍｇ、または約７０ｍｇ～約１７０ｍｇである。いくつかの実施形態では
、式Ｉの化合物は、錠剤として製剤化された医薬組成物中に、約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、
約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、
約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、または約１７５ｍｇ～約２
２０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、約５０ｍｇ～約６
０ｍｇ、約６０ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約９０ｍｇ、
約８５ｍｇ～約９５ｍｇ、約９０ｍｇ～約１００ｍｇ、８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約９５
ｍｇ～約１０５ｍｇ、約１００ｍｇ～約１１０ｍｇ、約１０５ｍｇ～約１１５ｍｇ、約１
２０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約１３０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１５０ｍｇ、
約１５０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約１７０ｍｇ、または約１７０ｍｇ～約１
８０ｍｇの量で存在する。例えば、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、
約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００
ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１
３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、
約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、または約１８０ｍｇである。
【0264】
いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされている。
【0265】
本明細書では、式Ｉの化合物、ＨＰＭＣＡＳポリマー、および１つまたは複数の医薬賦
形剤を含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーは
ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
形剤を含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーは
ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0266】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の医薬賦形剤は、充填剤、潤滑剤、およびそ
れらの組み合わせからなる群から選択される。
れらの組み合わせからなる群から選択される。
【0267】
いくつかの実施形態では、充填剤は、グルコース、スクロース、ラクトース、デンプン
［デンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））などの修飾デンプ
ンを含む］、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール
［例えば、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００（平均粒径が約５０μｍ～約５００μｍ
のマンニトール）、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ１００（平均粒径が２１２μｍ未満の
マンニトール）］、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルアルコール、ポリメタクリレート、二塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植
物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン
酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化
ケイ素（例えば、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アリギ
ン酸、アルギネート（例えば、アルギン酸ナトリウム）、ケイ酸カルシウム、イオン交換
樹脂が含まれるが、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実
施形態では、セルロースは、微結晶性セルロース［例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）Ｐ
Ｈ－１０１（平均粒径が約５０μｍの微結晶性セルロース）またはＡＶＩＣＥＬ（登録商
標）ＰＨ２００（平均粒径が約１８０μｍの微結晶性セルロース）］、メチルセルロース
、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの組み合わせからなる群から選択さ
れる。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標
）ＣＬ（平均粒径が９０μｍ～１３０μｍのクロスポビドン）、またはＫＯＬＬＩＤＯＮ
（登録商標）ＣＬ－ＳＦ（平均粒径が１０μｍ～３０μｍのクロスポビドン）などの架橋
ポリビニルピロリドンである。
［デンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））などの修飾デンプ
ンを含む］、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール
［例えば、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００（平均粒径が約５０μｍ～約５００μｍ
のマンニトール）、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ１００（平均粒径が２１２μｍ未満の
マンニトール）］、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルアルコール、ポリメタクリレート、二塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植
物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン
酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化
ケイ素（例えば、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アリギ
ン酸、アルギネート（例えば、アルギン酸ナトリウム）、ケイ酸カルシウム、イオン交換
樹脂が含まれるが、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実
施形態では、セルロースは、微結晶性セルロース［例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）Ｐ
Ｈ－１０１（平均粒径が約５０μｍの微結晶性セルロース）またはＡＶＩＣＥＬ（登録商
標）ＰＨ２００（平均粒径が約１８０μｍの微結晶性セルロース）］、メチルセルロース
、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの組み合わせからなる群から選択さ
れる。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標
）ＣＬ（平均粒径が９０μｍ～１３０μｍのクロスポビドン）、またはＫＯＬＬＩＤＯＮ
（登録商標）ＣＬ－ＳＦ（平均粒径が１０μｍ～３０μｍのクロスポビドン）などの架橋
ポリビニルピロリドンである。
【0268】
いくつかの実施形態では、充填剤は、結合剤、崩壊剤、またはそれらの組み合わせから
選択される。いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、セルロースエー
テル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、ス
クロース、ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、
ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群から
選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、ア
ルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アニオン交換樹脂、およびそれらの組み合わせからな
る群から選択される。
選択される。いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、セルロースエー
テル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、ス
クロース、ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、
ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群から
選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、ア
ルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アニオン交換樹脂、およびそれらの組み合わせからな
る群から選択される。
【0269】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリ
コール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グ
リセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ
素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み
合わせからなる群から選択される。
ウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリ
コール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グ
リセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ
素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み
合わせからなる群から選択される。
【0270】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物、ＨＰＭＣＡＳポリマー、結合
剤、崩壊剤、および潤滑剤を含む。
剤、崩壊剤、および潤滑剤を含む。
【0271】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存
在する式Ｉの化合物と、全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳ
ポリマーと、全組成物の約１０％～約９０％ｗ／ｗの量で存在する結合剤と、全組成物の
約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する崩壊剤と、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ
／ｗの量で存在する潤滑剤と、を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成
物の約５％～約１５％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約５％～
約１５％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の約７０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在
し、崩壊剤は全組成物の約２．５％～約４．５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物
の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約８
％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し
、結合剤は、全組成物の約８０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約３．５％ｗ
／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実
施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
在する式Ｉの化合物と、全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳ
ポリマーと、全組成物の約１０％～約９０％ｗ／ｗの量で存在する結合剤と、全組成物の
約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する崩壊剤と、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ
／ｗの量で存在する潤滑剤と、を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成
物の約５％～約１５％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約５％～
約１５％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の約７０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在
し、崩壊剤は全組成物の約２．５％～約４．５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物
の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約８
％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し
、結合剤は、全組成物の約８０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約３．５％ｗ
／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実
施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0272】
いくつかの実施形態では、結合剤は、マンニトールと微結晶性セルロースの組み合わせ
である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの
量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、
マンニトールおよび微結晶性セルロースは全組成物の約１０％～約９０％ｗ／ｗの量で存
在し、崩壊剤は全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の
約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は
全組成物の約５％～約１５％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約
５％～約１５％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールおよび微結晶性セルロースは全組成物
の約７０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約２．５％～約４．５％
ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例
えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは
、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールおよび微結晶性セルロースは、全
組成物の約８０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約３．５％ｗ／ｗの量で存在
し、潤滑剤は全組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、マ
ンニトールと微結晶性セルロースは、約４：１、約３：２、約１：１、約２：３、または
約１：４の比率で存在する。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣ
ＡＳ－ＭＧである。
である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの
量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、
マンニトールおよび微結晶性セルロースは全組成物の約１０％～約９０％ｗ／ｗの量で存
在し、崩壊剤は全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の
約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は
全組成物の約５％～約１５％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約
５％～約１５％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールおよび微結晶性セルロースは全組成物
の約７０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約２．５％～約４．５％
ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例
えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは
、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールおよび微結晶性セルロースは、全
組成物の約８０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約３．５％ｗ／ｗの量で存在
し、潤滑剤は全組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、マ
ンニトールと微結晶性セルロースは、約４：１、約３：２、約１：１、約２：３、または
約１：４の比率で存在する。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣ
ＡＳ－ＭＧである。
【0273】
いくつかの実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。いくつか
の実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰ
ＭＣＡＳポリマーは全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物
の約１０％～約９０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリコール酸ナトリウムは全組成物
の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．０５％～約２％ｗ
／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約５％～約１
５％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約５％～約１５％ｗ／ｗの
量で存在し、結合剤は全組成物の約７０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリ
コール酸ナトリウムは全組成物の約２．５％～約４．５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は
全組成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成
物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約８％ｗ／ｗの量
で存在し、結合剤は、全組成物の約８０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリコール酸ナ
トリウムは全組成物の約３．５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．３％ｗ
／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－
ＭＧである。
の実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰ
ＭＣＡＳポリマーは全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物
の約１０％～約９０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリコール酸ナトリウムは全組成物
の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．０５％～約２％ｗ
／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約５％～約１
５％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約５％～約１５％ｗ／ｗの
量で存在し、結合剤は全組成物の約７０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリ
コール酸ナトリウムは全組成物の約２．５％～約４．５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は
全組成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成
物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約８％ｗ／ｗの量
で存在し、結合剤は、全組成物の約８０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリコール酸ナ
トリウムは全組成物の約３．５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．３％ｗ
／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－
ＭＧである。
【0274】
いくつかの実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施
形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡ
Ｓポリマーは全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の約１
０％～約９０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量
で存在し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存
在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約５％～約１５％ｗ／ｗの
量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約５％～約１５％ｗ／ｗの量で存在し、
結合剤は全組成物の約７０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約２．
５％～約４．５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．１
％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約８％ｗ／ｗの
量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は
、全組成物の約８０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約３．５％ｗ／ｗの量で
存在し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いく
つかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡ
Ｓポリマーは全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の約１
０％～約９０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量
で存在し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存
在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約５％～約１５％ｗ／ｗの
量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約５％～約１５％ｗ／ｗの量で存在し、
結合剤は全組成物の約７０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約２．
５％～約４．５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．１
％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約８％ｗ／ｗの
量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は
、全組成物の約８０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約３．５％ｗ／ｗの量で
存在し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いく
つかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0275】
いくつかの実施形態では、結合剤は微結晶性セルロースとマンニトールの組み合わせで
あり、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、潤滑剤はステアリン酸マグネシ
ウムである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約５％～約３０％ｗ／
ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨ
ＰＭＣＡＳポリマーと、全組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セ
ルロースと、全組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、全組
成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、全
組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含
む。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリ
マーは、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、微結晶性セルロースは、全組成物の約４
０％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは、全組成物の約４０％ｗ／ｗの量で存在し、デ
ンプングリコール酸ナトリウムは全組成物の約３．５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン
酸マグネシウムは全組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では
、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
あり、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、潤滑剤はステアリン酸マグネシ
ウムである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約５％～約３０％ｗ／
ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨ
ＰＭＣＡＳポリマーと、全組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セ
ルロースと、全組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、全組
成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、全
組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含
む。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリ
マーは、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、微結晶性セルロースは、全組成物の約４
０％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは、全組成物の約４０％ｗ／ｗの量で存在し、デ
ンプングリコール酸ナトリウムは全組成物の約３．５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン
酸マグネシウムは全組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では
、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0276】
他の実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在す
る式Ｉの化合物と、全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポ
リマーと、全組成物の約３５％～約７０％ｗ／ｗの量で存在する結合剤と、全組成物の約
２％～約８％ｗ／ｗの量で存在する崩壊剤と、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの
量で存在する潤滑剤と、を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約
１５％～約２５％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約１５％～約
２５％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の約４０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在し
、崩壊剤は全組成物の約４％～約６％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．１
％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約２２％ｗ／ｗ
の量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在し、結合
剤は、全組成物の約５０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約５％ｗ／ｗの量で
存在し、潤滑剤は全組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では
、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
る式Ｉの化合物と、全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポ
リマーと、全組成物の約３５％～約７０％ｗ／ｗの量で存在する結合剤と、全組成物の約
２％～約８％ｗ／ｗの量で存在する崩壊剤と、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの
量で存在する潤滑剤と、を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約
１５％～約２５％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約１５％～約
２５％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の約４０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在し
、崩壊剤は全組成物の約４％～約６％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．１
％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約２２％ｗ／ｗ
の量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在し、結合
剤は、全組成物の約５０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約５％ｗ／ｗの量で
存在し、潤滑剤は全組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では
、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0277】
いくつかの実施形態では、結合剤は、マンニトールと微結晶性セルロースの組み合わせ
である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗ
の量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在
し、マンニトールおよび微結晶性セルロースは全組成物の約３５％～約７０％ｗ／ｗの量
で存在し、崩壊剤は全組成物の約２％～約８％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の
約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
全組成物の約１５％～約２５％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、全組成物の約１５
％～約２５％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、全組成物の約４０％～約６
０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールおよび微結晶性セルロースと、全組成物の約４％
～約６％ｗ／ｗの量で存在する崩壊剤と、全組成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存
在する潤滑剤と、を含む。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存
在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在し、微結晶性セル
ロースおよびマンニトールは、全組成物の約５０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成
物の約５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在する。
いくつかの実施形態では、マンニトールと微結晶性セルロースは、約４：１、約３：２、
約１：１、約２：３、または約１：４の比率で存在する。いくつかの実施形態では、ＨＰ
ＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗ
の量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在
し、マンニトールおよび微結晶性セルロースは全組成物の約３５％～約７０％ｗ／ｗの量
で存在し、崩壊剤は全組成物の約２％～約８％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の
約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
全組成物の約１５％～約２５％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、全組成物の約１５
％～約２５％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、全組成物の約４０％～約６
０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールおよび微結晶性セルロースと、全組成物の約４％
～約６％ｗ／ｗの量で存在する崩壊剤と、全組成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存
在する潤滑剤と、を含む。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存
在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在し、微結晶性セル
ロースおよびマンニトールは、全組成物の約５０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成
物の約５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在する。
いくつかの実施形態では、マンニトールと微結晶性セルロースは、約４：１、約３：２、
約１：１、約２：３、または約１：４の比率で存在する。いくつかの実施形態では、ＨＰ
ＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0278】
いくつかの実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。いくつか
の実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、Ｈ
ＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組
成物の約３５％～約７０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリコール酸ナトリウムは全組
成物の約２％～約８％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．０５％～約２％ｗ
／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約１５％～約
２５％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約１５％～約２５％ｗ／
ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の約４０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプン
グリコール酸ナトリウムは全組成物の約４％～約６％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組
成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の
約２２％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量
で存在し、結合剤は、全組成物の約５０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリコール酸ナ
トリウムは全組成物の約５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．５％ｗ／ｗ
の量で存在する。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ
である。
の実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、Ｈ
ＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組
成物の約３５％～約７０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリコール酸ナトリウムは全組
成物の約２％～約８％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．０５％～約２％ｗ
／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約１５％～約
２５％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約１５％～約２５％ｗ／
ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の約４０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプン
グリコール酸ナトリウムは全組成物の約４％～約６％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組
成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の
約２２％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量
で存在し、結合剤は、全組成物の約５０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリコール酸ナ
トリウムは全組成物の約５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．５％ｗ／ｗ
の量で存在する。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ
である。
【0279】
いくつかの実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施
形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣ
ＡＳポリマーは全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の
約３５％～約７０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約２％～約８％ｗ／ｗの量
で存在し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存
在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約１５％～約２５％ｗ／ｗ
の量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約１５％～約２５％ｗ／ｗの量で存在
し、結合剤は全組成物の約４０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約
４％～約６％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．１％～
約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量
で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は
、全組成物の約５０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約５％ｗ／ｗの量で存在
し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつか
の実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣ
ＡＳポリマーは全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の
約３５％～約７０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約２％～約８％ｗ／ｗの量
で存在し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存
在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約１５％～約２５％ｗ／ｗ
の量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約１５％～約２５％ｗ／ｗの量で存在
し、結合剤は全組成物の約４０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約
４％～約６％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．１％～
約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量
で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は
、全組成物の約５０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約５％ｗ／ｗの量で存在
し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつか
の実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0280】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で
存在する式Ｉの化合物と、全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣ
ＡＳポリマーと、全組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロー
スと、全組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、全組成物の
約２％～約８％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、全組成物の約
０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含む。いくつ
かの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
存在する式Ｉの化合物と、全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣ
ＡＳポリマーと、全組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロー
スと、全組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、全組成物の
約２％～約８％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、全組成物の約
０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含む。いくつ
かの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0281】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在する式
Ｉの化合物と、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、全組
成物の約２５％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、全組成物の約２５％ｗ／ｗ
の量で存在するマンニトールと、全組成物の約５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコ
ール酸ナトリウムと、全組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシ
ウムと、を含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ
である。
Ｉの化合物と、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、全組
成物の約２５％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、全組成物の約２５％ｗ／ｗ
の量で存在するマンニトールと、全組成物の約５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコ
ール酸ナトリウムと、全組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシ
ウムと、を含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ
である。
【0282】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、錠剤として製剤化される。
いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされている。
いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされている。
【0283】
本明細書では、本明細書に記載の医薬組成物を調製するための方法も提供され、方法は
、
式Ｉの化合物、ＨＰＭＣＡＳポリマー、および溶媒を混合して溶液を形成することと、
溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥分散体を形成することと、
噴霧乾燥分散体を造粒して第１の組成物を形成することと、を含む。
、
式Ｉの化合物、ＨＰＭＣＡＳポリマー、および溶媒を混合して溶液を形成することと、
溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥分散体を形成することと、
噴霧乾燥分散体を造粒して第１の組成物を形成することと、を含む。
【0284】
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0285】
いくつかの実施形態では、溶媒は、有機溶媒である。いくつかの実施形態では、有機溶
媒は、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、およびそれらの組
み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は有機溶媒と水との
混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランと水との混合物であ
る。いくつかの実施形態では、混合物は、９５：５のテトラヒドロフラン：水である。い
くつかの実施形態では、有機溶媒はジクロロメタンとメタノールの混合物である。いくつ
かの実施形態では、有機溶媒は、８０：２０のジクロロメタン：メタノールである。
媒は、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、およびそれらの組
み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は有機溶媒と水との
混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランと水との混合物であ
る。いくつかの実施形態では、混合物は、９５：５のテトラヒドロフラン：水である。い
くつかの実施形態では、有機溶媒はジクロロメタンとメタノールの混合物である。いくつ
かの実施形態では、有機溶媒は、８０：２０のジクロロメタン：メタノールである。
【0286】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に、１つまたは複数の医薬
賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に
オーブン内で乾燥される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に
、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分
散体は、ローラー圧縮によって造粒される。
賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に
オーブン内で乾燥される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に
、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分
散体は、ローラー圧縮によって造粒される。
【0287】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドさ
れる。いくつかの実施形態では、第１の組成物は共粉砕される。いくつかの実施形態では
、第１の組成物は錠剤へと圧縮される。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングさ
れている。いくつかの実施形態では、コーティングは、ポリマー、可塑剤、顔料、または
それらの組み合わせを含む。
れる。いくつかの実施形態では、第１の組成物は共粉砕される。いくつかの実施形態では
、第１の組成物は錠剤へと圧縮される。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングさ
れている。いくつかの実施形態では、コーティングは、ポリマー、可塑剤、顔料、または
それらの組み合わせを含む。
【0288】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体における式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマ
ーとの比は、約１：４～約４：１である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰ
ＭＣＡＳポリマーとの比は、約４：１、約３：１、約７：３、約１３：７、約３：２、約
１１：９、約１：１、約９：１１、約２：３、約７：１３、約３：７、約１：３、または
約１：４である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体における式Ｉの化合物とＨＰ
ＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体
における式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：１である。いくつかの実
施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
ーとの比は、約１：４～約４：１である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰ
ＭＣＡＳポリマーとの比は、約４：１、約３：１、約７：３、約１３：７、約３：２、約
１１：９、約１：１、約９：１１、約２：３、約７：１３、約３：７、約１：３、または
約１：４である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体における式Ｉの化合物とＨＰ
ＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体
における式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：１である。いくつかの実
施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0289】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の１日投与量は、１日あたり成人１人あた
り１．０～１０，０００ｍｇ、またはそれ以上、またはその中の任意の範囲の広い範囲に
わたって変化し得る。経口投与の場合、組成物は、治療される対象への投与量の症状の調
整のための活性成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、
１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、
７０．０、７５．０、８０．０、９０．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、
２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、
４７５および５００ミリグラム含む錠剤の形態で提供されることが好ましい。有効量の薬
物は、通常、１日あたり約０．１ｍｇ／体重ｋｇ～約１０００ｍｇ／体重ｋｇ、またはそ
の中の任意の範囲の用量レベルで供給される。範囲は、１日あたり約０．５～約５００ｍ
ｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲であり得る。範囲は、１日あたり約１．０～約
２５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲であり得る。範囲は、１日あたり約０
．１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲であり得る。例として、範囲
は、１日あたり約０．１～約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の量または範
囲であり得る。別の例として、範囲は、１日あたり約０．１～約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重
、またはその中の任意の範囲であり得る。さらに別の例として、範囲は、１日あたり約０
．５～約７．５ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の量または範囲であり得る。本明細
書で提供される医薬組成物は、１日１～４回のレジメンで、または単回の１日用量で投与
され得る。
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の１日投与量は、１日あたり成人１人あた
り１．０～１０，０００ｍｇ、またはそれ以上、またはその中の任意の範囲の広い範囲に
わたって変化し得る。経口投与の場合、組成物は、治療される対象への投与量の症状の調
整のための活性成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、
１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、
７０．０、７５．０、８０．０、９０．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、
２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、
４７５および５００ミリグラム含む錠剤の形態で提供されることが好ましい。有効量の薬
物は、通常、１日あたり約０．１ｍｇ／体重ｋｇ～約１０００ｍｇ／体重ｋｇ、またはそ
の中の任意の範囲の用量レベルで供給される。範囲は、１日あたり約０．５～約５００ｍ
ｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲であり得る。範囲は、１日あたり約１．０～約
２５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲であり得る。範囲は、１日あたり約０
．１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲であり得る。例として、範囲
は、１日あたり約０．１～約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の量または範
囲であり得る。別の例として、範囲は、１日あたり約０．１～約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重
、またはその中の任意の範囲であり得る。さらに別の例として、範囲は、１日あたり約０
．５～約７．５ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の量または範囲であり得る。本明細
書で提供される医薬組成物は、１日１～４回のレジメンで、または単回の１日用量で投与
され得る。
【0290】
投与される最適な投与量は、当業者によって容易に決定され得、そして投与の様式、製
剤の強度、投与の様式、および疾患状態の進行によって変化するであろう。さらに、対象
の年齢、体重、食事、投与時間を含む、特定の治療される対象に関連する因子により、投
与量を調整する必要が生じる。
剤の強度、投与の様式、および疾患状態の進行によって変化するであろう。さらに、対象
の年齢、体重、食事、投与時間を含む、特定の治療される対象に関連する因子により、投
与量を調整する必要が生じる。
【0291】
当業者は、適切な既知のおよび一般に容認されている細胞および／または動物モデルを
使用するインビボおよびインビトロ試験の両方が、所与の障害を治療または予防する試験
化合物の能力を予測することを認識するであろう。
使用するインビボおよびインビトロ試験の両方が、所与の障害を治療または予防する試験
化合物の能力を予測することを認識するであろう。
【0292】
当業者はさらに、健康な対象および／または所定の障害を患っている対象における、ヒ
トにおける初回投与を含むヒト臨床試験、用量範囲および有効性試験が、臨床および医学
分野において周知の方法によって成し遂げられ得ることを認識するだろう。例えば、小児
患者の適切な投与量の決定は、体重、年齢、ならびに患者の年齢、式Ｉの化合物、その薬
学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせ、および体表面積（ＢＳＡ）のクリアラ
ンス経路の発生を考慮に入れる投与のための薬物動態学的アプローチを確立することがで
きるＳｉｍｃｙｐ（登録商標）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎモデリング（
ＣＥＲＴＡＲＡ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）などのモデルを含む既知の方法を使用
して決定できる。
トにおける初回投与を含むヒト臨床試験、用量範囲および有効性試験が、臨床および医学
分野において周知の方法によって成し遂げられ得ることを認識するだろう。例えば、小児
患者の適切な投与量の決定は、体重、年齢、ならびに患者の年齢、式Ｉの化合物、その薬
学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせ、および体表面積（ＢＳＡ）のクリアラ
ンス経路の発生を考慮に入れる投与のための薬物動態学的アプローチを確立することがで
きるＳｉｍｃｙｐ（登録商標）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎモデリング（
ＣＥＲＴＡＲＡ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）などのモデルを含む既知の方法を使用
して決定できる。
【0293】
２．多形体
本開示はまた、式Ｉを有する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－
メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン
－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
およびその薬学的に許容される塩の結晶形態、式Ｉの化合物の結晶形態を含む医薬組成物
、式Ｉの化合物の結晶形態を作製するためのプロセス、ならびにＢＴＫ関連疾患および障
害を含む、ＢＴＫキナーゼ阻害剤によって治療できる疾患の治療および予防における式Ｉ
の化合物の結晶形態の使用に関する。
本開示はまた、式Ｉを有する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－
メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン
－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
【化5】
およびその薬学的に許容される塩の結晶形態、式Ｉの化合物の結晶形態を含む医薬組成物
、式Ｉの化合物の結晶形態を作製するためのプロセス、ならびにＢＴＫ関連疾患および障
害を含む、ＢＴＫキナーゼ阻害剤によって治療できる疾患の治療および予防における式Ｉ
の化合物の結晶形態の使用に関する。
【0294】
本明細書では、式Ｉの化合物の多形形態が提供される。形態には、例えば、式Ｉの化合
物の遊離塩基、溶媒和物、水和物、塩、および非溶媒和形態が含まれ、例えば、多形形態
Ａを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の多形形態は、薬学的に許容される塩
である。
物の遊離塩基、溶媒和物、水和物、塩、および非溶媒和形態が含まれ、例えば、多形形態
Ａを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の多形形態は、薬学的に許容される塩
である。
【0295】
形態Ａ
１つのそのような多形は、形態Ａとして知られる式Ｉの化合物の多形である。いくつか
の実施形態では、形態Ａは、１１．９±０．２、１５．８±０．２、および１６．２±０
．２の°２θ値に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線で得られたＸＲＰＤパタ
ーンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、１１．９±０．２、１５．８±０．
２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、および１９．０±０．２の°２θ値に少なく
ともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、１
１．９±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．０±
０．２、２０．５±０．２、および２３．８±０．２の°２θ値に少なくともピークを有
するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、
１１．９±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．０
±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２３．８±０．２、および２５．７±
０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。例えば、いく
つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１１．１±０．２、１１．９±０．２
、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、２０．
１±０．２、２０．５±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、および２５．７
±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
１つのそのような多形は、形態Ａとして知られる式Ｉの化合物の多形である。いくつか
の実施形態では、形態Ａは、１１．９±０．２、１５．８±０．２、および１６．２±０
．２の°２θ値に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線で得られたＸＲＰＤパタ
ーンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、１１．９±０．２、１５．８±０．
２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、および１９．０±０．２の°２θ値に少なく
ともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、１
１．９±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．０±
０．２、２０．５±０．２、および２３．８±０．２の°２θ値に少なくともピークを有
するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、
１１．９±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．０
±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２３．８±０．２、および２５．７±
０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。例えば、いく
つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１１．１±０．２、１１．９±０．２
、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、２０．
１±０．２、２０．５±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、および２５．７
±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【0296】
いくつかの実施形態では、多形形態Ａを含む組成物が本明細書に提供される。いくつか
の実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０
％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有す
る。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組
成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９
９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９
９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、
組成物は、他の形態の式Ｉの化合物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成
物は、約１５重量％未満の他の形態の式Ｉの化合物を含む。例えば、組成物は、１４重量
％、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％
、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％未満の１つまたは複数
の他の形態の式Ｉの化合物を含み得る。例えば、組成物は、約１５％未満の非晶質形態を
含み得る。
の実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０
％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有す
る。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組
成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９
９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９
９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、
組成物は、他の形態の式Ｉの化合物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成
物は、約１５重量％未満の他の形態の式Ｉの化合物を含む。例えば、組成物は、１４重量
％、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％
、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％未満の１つまたは複数
の他の形態の式Ｉの化合物を含み得る。例えば、組成物は、約１５％未満の非晶質形態を
含み得る。
【0297】
いくつかの実施形態では、収着水に関連して、ＤＳＣにより測定した場合、約１８５～
１９５℃、例えば、約１８９．９℃で観察される吸熱を示す、多形形態Ａが本明細書に提
供される。
１９５℃、例えば、約１８９．９℃で観察される吸熱を示す、多形形態Ａが本明細書に提
供される。
【0298】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＴＧＡによって測定されるとき
、加熱の開始から約１５０℃までに約０．１４％の重量減少を示す式Ｉの化合物の多形形
態Ａである。
、加熱の開始から約１５０℃までに約０．１４％の重量減少を示す式Ｉの化合物の多形形
態Ａである。
【0299】
本明細書では、多形形態Ａを調製する方法も提供される。いくつかの実施形態では、式
Ｉの化合物の多形形態Ａは、式Ｉの化合物を極性プロトン性溶媒に溶解して式Ｉの化合物
の溶液を形成することによって調製される。いくつかの実施形態では、極性プロトン性溶
媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物の溶液を約
５５℃に加熱することをさらに含む。いくつかの実施形態では、水は、約５ｍＬ／分の速
度で、約２時間にわたって式Ｉの化合物の溶液に添加される。いくつかの実施形態では、
式Ｉの化合物は、溶液から沈殿して、溶媒中に懸濁された式Ｉの化合物の固体を含む懸濁
液を与える。いくつかの実施形態では、この方法は、懸濁液を約１０℃／時の速度で約１
５℃に冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、冷却された懸
濁液を室温で約１０～２０時間、例えば約１５時間撹拌することをさらに含む。いくつか
の実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物の固体を、濾過によって懸濁液から単離する
ことを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、乾燥される。いくつかの
実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、
固体は約５５℃で乾燥される。
Ｉの化合物の多形形態Ａは、式Ｉの化合物を極性プロトン性溶媒に溶解して式Ｉの化合物
の溶液を形成することによって調製される。いくつかの実施形態では、極性プロトン性溶
媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物の溶液を約
５５℃に加熱することをさらに含む。いくつかの実施形態では、水は、約５ｍＬ／分の速
度で、約２時間にわたって式Ｉの化合物の溶液に添加される。いくつかの実施形態では、
式Ｉの化合物は、溶液から沈殿して、溶媒中に懸濁された式Ｉの化合物の固体を含む懸濁
液を与える。いくつかの実施形態では、この方法は、懸濁液を約１０℃／時の速度で約１
５℃に冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、冷却された懸
濁液を室温で約１０～２０時間、例えば約１５時間撹拌することをさらに含む。いくつか
の実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物の固体を、濾過によって懸濁液から単離する
ことを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、乾燥される。いくつかの
実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、
固体は約５５℃で乾燥される。
【0300】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の多形形態Ａは、式Ｉの化合物を極性プロトン
性溶媒に添加して混合物を形成することによって調製される。いくつかの実施形態では、
混合物は、溶液が形成されるまで加熱される。いくつかの実施形態では、極性プロトン性
溶媒は、イソプロパノール、エタノール、水、またはそれらの組み合わせである。いくつ
かの実施形態では、極性プロトン性溶媒はイソプロパノールである。いくつかの実施形態
では、溶液はゆっくりと室温まで冷却される。いくつかの実施形態では、溶液は、冷却さ
れる前に研磨濾過される。いくつかの実施形態では、溶液は、水を含む反応器に加えられ
る。いくつかの実施形態では、溶液は、反応器に添加される前に研磨濾過される。いくつ
かの実施形態では、式Ｉの化合物は、溶液から沈殿して、溶媒中に懸濁された式Ｉの化合
物の固体を含む懸濁液を与える。いくつかの実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物の
固体を、濾過によって懸濁液から単離することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの
化合物の固体は、乾燥される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、真空下
で乾燥される。いくつかの実施形態では、固体は約５５℃で乾燥される。
性溶媒に添加して混合物を形成することによって調製される。いくつかの実施形態では、
混合物は、溶液が形成されるまで加熱される。いくつかの実施形態では、極性プロトン性
溶媒は、イソプロパノール、エタノール、水、またはそれらの組み合わせである。いくつ
かの実施形態では、極性プロトン性溶媒はイソプロパノールである。いくつかの実施形態
では、溶液はゆっくりと室温まで冷却される。いくつかの実施形態では、溶液は、冷却さ
れる前に研磨濾過される。いくつかの実施形態では、溶液は、水を含む反応器に加えられ
る。いくつかの実施形態では、溶液は、反応器に添加される前に研磨濾過される。いくつ
かの実施形態では、式Ｉの化合物は、溶液から沈殿して、溶媒中に懸濁された式Ｉの化合
物の固体を含む懸濁液を与える。いくつかの実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物の
固体を、濾過によって懸濁液から単離することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの
化合物の固体は、乾燥される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、真空下
で乾燥される。いくつかの実施形態では、固体は約５５℃で乾燥される。
【0301】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、極性プロトン性と非極性の溶媒、例えば、
エタノールまたは酢酸エチルとヘプタンを使用して結晶化される。いくつかの実施形態で
は、式Ｉの化合物の多形形態Ａは、式Ｉの化合物を極性プロトン性溶媒に添加して混合物
を形成することによって調製される。いくつかの実施形態では、混合物は、溶液が形成さ
れるまで加熱される。いくつかの実施形態では、混合物は約７０℃に加熱される。いくつ
かの実施形態では、極性プロトン性溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態では、
溶液を冷却し、式Ｉの化合物の形態Ａのシードを充填して、充填された溶液を形成する。
いくつかの実施形態では、溶液は約５９℃まで冷却される。いくつかの実施形態では、溶
液は、冷却される前に研磨濾過される。いくつかの実施形態では、充填した溶液は約５５
℃に冷却され、ヘプタンが充填した溶液に加えられる。いくつかの実施形態では、ヘプタ
ンを滴下する。いくつかの実施形態では、ヘプタンは、約４時間にわたって滴下される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、充填した溶液から沈殿して、溶媒中に懸濁さ
れた式Ｉの化合物の固体を含む懸濁液を与える。いくつかの実施形態では、懸濁液は約１
５℃まで冷却される。いくつかの実施形態では、懸濁液は、約１５℃まで約１時間にわた
って冷却される。いくつかの実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物の固体を、濾過に
よって懸濁液から単離することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は
、乾燥される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、真空下で乾燥される。
いくつかの実施形態では、固体は約５５℃で乾燥される。
エタノールまたは酢酸エチルとヘプタンを使用して結晶化される。いくつかの実施形態で
は、式Ｉの化合物の多形形態Ａは、式Ｉの化合物を極性プロトン性溶媒に添加して混合物
を形成することによって調製される。いくつかの実施形態では、混合物は、溶液が形成さ
れるまで加熱される。いくつかの実施形態では、混合物は約７０℃に加熱される。いくつ
かの実施形態では、極性プロトン性溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態では、
溶液を冷却し、式Ｉの化合物の形態Ａのシードを充填して、充填された溶液を形成する。
いくつかの実施形態では、溶液は約５９℃まで冷却される。いくつかの実施形態では、溶
液は、冷却される前に研磨濾過される。いくつかの実施形態では、充填した溶液は約５５
℃に冷却され、ヘプタンが充填した溶液に加えられる。いくつかの実施形態では、ヘプタ
ンを滴下する。いくつかの実施形態では、ヘプタンは、約４時間にわたって滴下される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、充填した溶液から沈殿して、溶媒中に懸濁さ
れた式Ｉの化合物の固体を含む懸濁液を与える。いくつかの実施形態では、懸濁液は約１
５℃まで冷却される。いくつかの実施形態では、懸濁液は、約１５℃まで約１時間にわた
って冷却される。いくつかの実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物の固体を、濾過に
よって懸濁液から単離することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は
、乾燥される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、真空下で乾燥される。
いくつかの実施形態では、固体は約５５℃で乾燥される。
【0302】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、極性プロトン性と非極性の溶媒、例えば、
エタノールまたは酢酸エチルとヘプタンを使用して結晶化される。いくつかの実施形態で
は、式Ｉの化合物の多形形態Ａは、式Ｉの化合物を極性プロトン性溶媒に添加して混合物
を形成することによって調製される。いくつかの実施形態では、混合物は、溶液が形成さ
れるまで加熱される。いくつかの実施形態では、混合物は約７５℃に加熱される。いくつ
かの実施形態では、極性プロトン性溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、
溶液を冷却し、式Ｉの化合物の形態Ａのシードを充填して、充填された溶液を形成する。
いくつかの実施形態では、溶液は、充填される前に約４５℃に冷却される。いくつかの実
施形態では、溶液は、冷却される前に研磨濾過される。いくつかの実施形態では、ヘプタ
ンは、充填した溶液にゆっくりと加えられる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は
、溶液から沈殿して、溶媒中に懸濁された式Ｉの化合物の固体を含む懸濁液を与える。い
くつかの実施形態では、懸濁液は、インキュベートされた懸濁液を形成するためにインキ
ュベートされる。いくつかの実施形態では、懸濁液は約４５℃でインキュベートされる。
いくつかの実施形態では、懸濁液は一晩インキュベートされる。いくつかの実施形態では
、インキュベートされた懸濁液は冷却される。いくつかの実施形態では、インキュベート
された懸濁液は、約２４℃に冷却される。いくつかの実施形態では、この方法は、式Ｉの
化合物の固体を、濾過によってインキュベートされた懸濁液から単離することを含む。い
くつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、乾燥される。いくつかの実施形態では、
式Ｉの化合物の固体は、真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、固体は約５５℃
で乾燥される。
エタノールまたは酢酸エチルとヘプタンを使用して結晶化される。いくつかの実施形態で
は、式Ｉの化合物の多形形態Ａは、式Ｉの化合物を極性プロトン性溶媒に添加して混合物
を形成することによって調製される。いくつかの実施形態では、混合物は、溶液が形成さ
れるまで加熱される。いくつかの実施形態では、混合物は約７５℃に加熱される。いくつ
かの実施形態では、極性プロトン性溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、
溶液を冷却し、式Ｉの化合物の形態Ａのシードを充填して、充填された溶液を形成する。
いくつかの実施形態では、溶液は、充填される前に約４５℃に冷却される。いくつかの実
施形態では、溶液は、冷却される前に研磨濾過される。いくつかの実施形態では、ヘプタ
ンは、充填した溶液にゆっくりと加えられる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は
、溶液から沈殿して、溶媒中に懸濁された式Ｉの化合物の固体を含む懸濁液を与える。い
くつかの実施形態では、懸濁液は、インキュベートされた懸濁液を形成するためにインキ
ュベートされる。いくつかの実施形態では、懸濁液は約４５℃でインキュベートされる。
いくつかの実施形態では、懸濁液は一晩インキュベートされる。いくつかの実施形態では
、インキュベートされた懸濁液は冷却される。いくつかの実施形態では、インキュベート
された懸濁液は、約２４℃に冷却される。いくつかの実施形態では、この方法は、式Ｉの
化合物の固体を、濾過によってインキュベートされた懸濁液から単離することを含む。い
くつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、乾燥される。いくつかの実施形態では、
式Ｉの化合物の固体は、真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、固体は約５５℃
で乾燥される。
【0303】
形態ＢおよびＣ
形態Ａに加えて、式Ｉの化合物の他の形態が観察された。形態Ｂは形態Ａとの混合物と
して観察される。形態Ａと形態Ｂの混合物のＤＳＣは、約１２０℃の開始とおそらく形態
Ｂの溶融である約１４５℃での溶融の開始を有する小さな発熱を示す。約１４５℃での溶
融に続いて、溶融物の形態Ａへの変換に起因する発熱イベントがある。開始温度１８０℃
の吸熱イベントは、形態Ａの溶融に起因する。形態ＢのＤＳＣ曲線を判定するには、形態
Ｂの純粋な試料が必要である。
形態Ａに加えて、式Ｉの化合物の他の形態が観察された。形態Ｂは形態Ａとの混合物と
して観察される。形態Ａと形態Ｂの混合物のＤＳＣは、約１２０℃の開始とおそらく形態
Ｂの溶融である約１４５℃での溶融の開始を有する小さな発熱を示す。約１４５℃での溶
融に続いて、溶融物の形態Ａへの変換に起因する発熱イベントがある。開始温度１８０℃
の吸熱イベントは、形態Ａの溶融に起因する。形態ＢのＤＳＣ曲線を判定するには、形態
Ｂの純粋な試料が必要である。
【0304】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の形態Ｂは、１）式Ｉの化合物をメタノールに
溶解して式Ｉの化合物の溶液を形成し、２）溶液を撹拌することにより、形態Ａとの混合
物として調製される。いくつかの実施形態では、溶液は、約２０℃～約３０℃の温度で撹
拌される。いくつかの実施形態では、溶液は約２５℃で撹拌される。いくつかの実施形態
では、式Ｉの化合物は、溶液から沈殿して、溶媒中に懸濁された式Ｉの化合物の固体を含
む懸濁液を与える。いくつかの実施形態では、この方法は、濾過により式Ｉの化合物の固
体を単離することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、乾燥される
。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、真空下で乾燥される。いくつかの実
施形態では、固体は約５５℃で乾燥される。
溶解して式Ｉの化合物の溶液を形成し、２）溶液を撹拌することにより、形態Ａとの混合
物として調製される。いくつかの実施形態では、溶液は、約２０℃～約３０℃の温度で撹
拌される。いくつかの実施形態では、溶液は約２５℃で撹拌される。いくつかの実施形態
では、式Ｉの化合物は、溶液から沈殿して、溶媒中に懸濁された式Ｉの化合物の固体を含
む懸濁液を与える。いくつかの実施形態では、この方法は、濾過により式Ｉの化合物の固
体を単離することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、乾燥される
。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、真空下で乾燥される。いくつかの実
施形態では、固体は約５５℃で乾燥される。
【0305】
形態Ｃは、１，４－ジオキサン中での式Ｉの化合物の結晶化から形成されたヘミ－１，
４－ジオキサン溶媒和物である。フォームＣのＤＳＣ曲線は、１，４－ジオキサンの損失
に関連する４０～１１０℃の吸熱を示す。吸熱イベントの後に小さな発熱イベントが続き
、その後に形態Ａの溶融に起因する溶融吸熱が続く。脱溶媒和は、多形形態Ａに変換する
前に、同形の脱溶媒和物または異なる物理的フォームを提供するために発生し得る。
４－ジオキサン溶媒和物である。フォームＣのＤＳＣ曲線は、１，４－ジオキサンの損失
に関連する４０～１１０℃の吸熱を示す。吸熱イベントの後に小さな発熱イベントが続き
、その後に形態Ａの溶融に起因する溶融吸熱が続く。脱溶媒和は、多形形態Ａに変換する
前に、同形の脱溶媒和物または異なる物理的フォームを提供するために発生し得る。
【0306】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の形態Ｃは、１）式Ｉの化合物を１，４－ジオ
キサンに溶解して式Ｉの化合物の溶液を形成し、そして２）溶液を撹拌することによって
調製される。いくつかの実施形態では、溶液は、約２０℃～約３０℃の温度で撹拌される
。いくつかの実施形態では、溶液は約２５℃で撹拌される。いくつかの実施形態では、式
Ｉの化合物は、溶液から沈殿して、溶媒中に懸濁された式Ｉの化合物の固体を含む懸濁液
を与える。いくつかの実施形態では、この方法は、濾過により式Ｉの化合物の固体を単離
することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、乾燥される。いくつ
かの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、真空下で乾燥される。いくつかの実施形態で
は、固体は約５５℃で乾燥される。
キサンに溶解して式Ｉの化合物の溶液を形成し、そして２）溶液を撹拌することによって
調製される。いくつかの実施形態では、溶液は、約２０℃～約３０℃の温度で撹拌される
。いくつかの実施形態では、溶液は約２５℃で撹拌される。いくつかの実施形態では、式
Ｉの化合物は、溶液から沈殿して、溶媒中に懸濁された式Ｉの化合物の固体を含む懸濁液
を与える。いくつかの実施形態では、この方法は、濾過により式Ｉの化合物の固体を単離
することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、乾燥される。いくつ
かの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、真空下で乾燥される。いくつかの実施形態で
は、固体は約５５℃で乾燥される。
【0307】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の結晶形態についてのＸＲＰＤパターン
の２－シータ値は機器ごとにわずかに変動する場合があり、また、試料調製のばらつきや
バッチごとのばらつきによっても変動し、そのため、引用されている値は絶対的であると
解釈されるべきではないことは理解されるであろう。ＸＲＰＤパターンのピーク位置は、
許容される変動が±０．２°２θの角度位置（２シータ）で報告されることが理解される
であろう。±０．２°２θのばらつきは、２つの粉末ＸＲＰＤパターンを比較するときに
使用することを意図する。実際には、１つのパターンからの回折パターンピークに、測定
ピーク位置±０．２°である角度位置の範囲（２シータ）が割り当てられ、それらのピー
ク位置の範囲が重複している場合、２つのピークは同じ角度位置を有するとみなされる。
例えば、あるパターンのピークの位置が１１．０°２θであると判断された場合、比較の
ために許容可能なばらつきにより、ピークに１０．８°～１１．２°２θの範囲の位置を
割り当てることができる。また、ピークの相対強度は配向効果に応じて変動する可能性が
あり、したがって、本明細書に含まれるＸＲＰＤトレースに示される強度は例示であり、
絶対的な比較に使用されることを意図していない。さらに、比較のために、ＸＲＰＤトレ
ースに示されているピーク強度からのピーク強度のある程度のばらつきが許容されること
を理解されたい。したがって、「図１に示すのと実質的に同一のＸＲＰＤパターン」とい
う語句は、比較の目的で、図１に示すピークの少なくとも９０％が存在することを意味す
ることを理解されたい。
の２－シータ値は機器ごとにわずかに変動する場合があり、また、試料調製のばらつきや
バッチごとのばらつきによっても変動し、そのため、引用されている値は絶対的であると
解釈されるべきではないことは理解されるであろう。ＸＲＰＤパターンのピーク位置は、
許容される変動が±０．２°２θの角度位置（２シータ）で報告されることが理解される
であろう。±０．２°２θのばらつきは、２つの粉末ＸＲＰＤパターンを比較するときに
使用することを意図する。実際には、１つのパターンからの回折パターンピークに、測定
ピーク位置±０．２°である角度位置の範囲（２シータ）が割り当てられ、それらのピー
ク位置の範囲が重複している場合、２つのピークは同じ角度位置を有するとみなされる。
例えば、あるパターンのピークの位置が１１．０°２θであると判断された場合、比較の
ために許容可能なばらつきにより、ピークに１０．８°～１１．２°２θの範囲の位置を
割り当てることができる。また、ピークの相対強度は配向効果に応じて変動する可能性が
あり、したがって、本明細書に含まれるＸＲＰＤトレースに示される強度は例示であり、
絶対的な比較に使用されることを意図していない。さらに、比較のために、ＸＲＰＤトレ
ースに示されているピーク強度からのピーク強度のある程度のばらつきが許容されること
を理解されたい。したがって、「図１に示すのと実質的に同一のＸＲＰＤパターン」とい
う語句は、比較の目的で、図１に示すピークの少なくとも９０％が存在することを意味す
ることを理解されたい。
【0308】
本明細書で提供される化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つまたは複
数において、非天然の割合の原子同位体を含んでもよい。すなわち、特に式Ｉの化合物に
関して言及されるとき、原子は、天然の存在量で天然に存在するような同位体などの、そ
の原子の全ての同位体および同位体混合物を含む。例えば、水素が言及されるとき、それ
は、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、炭素が言及される
とき、それは、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、
窒素が言及されるとき、それは、１４Ｎ、１５Ｎ、またはそれらの混合物を指すことが理
解され、酸素が言及されるとき、それは、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはそれらの混合
物を指すことが理解される。本明細書で提供される化合物の全ての同位体バリエーション
は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
数において、非天然の割合の原子同位体を含んでもよい。すなわち、特に式Ｉの化合物に
関して言及されるとき、原子は、天然の存在量で天然に存在するような同位体などの、そ
の原子の全ての同位体および同位体混合物を含む。例えば、水素が言及されるとき、それ
は、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、炭素が言及される
とき、それは、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、
窒素が言及されるとき、それは、１４Ｎ、１５Ｎ、またはそれらの混合物を指すことが理
解され、酸素が言及されるとき、それは、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはそれらの混合
物を指すことが理解される。本明細書で提供される化合物の全ての同位体バリエーション
は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【0309】
例示目的のために、スキーム１は、本明細書で提供される化合物および主要な中間体を
調製するための一般的な方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、
例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際特許公開第ＷＯ２０１７／１
０３６１１号を参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して化合物を合成できるこ
とを理解するであろう。特定の出発物質および試薬をスキームに示し、以下で説明するが
、他の出発物質および試薬を容易に置換して、様々な誘導体および／または反応条件を提
供することができる。
調製するための一般的な方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、
例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際特許公開第ＷＯ２０１７／１
０３６１１号を参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して化合物を合成できるこ
とを理解するであろう。特定の出発物質および試薬をスキームに示し、以下で説明するが
、他の出発物質および試薬を容易に置換して、様々な誘導体および／または反応条件を提
供することができる。
【化6】
【0310】
スキーム１は、式Ｉの化合物の合成のための一般的なスキームを示す。
【0311】
３．治療方法
多形形態およびその薬学的に許容される塩を含む式Ｉの化合物がＢＴＫ阻害剤として作
用する能力は、国際特許出願公開ＷＯ２０１７／１０３６１１ならびに実施例１に記載さ
れているアッセイによって実証することができる。
多形形態およびその薬学的に許容される塩を含む式Ｉの化合物がＢＴＫ阻害剤として作
用する能力は、国際特許出願公開ＷＯ２０１７／１０３６１１ならびに実施例１に記載さ
れているアッセイによって実証することができる。
【0312】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式Ｉの化合物は、強力かつ選択的なＢ
ＴＫ阻害を示す。例えば、式Ｉの化合物は、野生型ＢＴＫおよび、例えば、Ｃ４８１Ｓを
含む、ＢＴＫキナーゼ阻害剤耐性変異を含むＢＴＫ遺伝子によってコードされるＢＴＫキ
ナーゼに対してナノモル濃度の効力を示す。いくつかの実施形態では、Ｃ４８１Ｓの阻害
は、野生型ＢＴＫについて観察されたものと同様である。
ＴＫ阻害を示す。例えば、式Ｉの化合物は、野生型ＢＴＫおよび、例えば、Ｃ４８１Ｓを
含む、ＢＴＫキナーゼ阻害剤耐性変異を含むＢＴＫ遺伝子によってコードされるＢＴＫキ
ナーゼに対してナノモル濃度の効力を示す。いくつかの実施形態では、Ｃ４８１Ｓの阻害
は、野生型ＢＴＫについて観察されたものと同様である。
【0313】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態は、ＢＴＫキナーゼを選択的に標的とする。例えば、式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、別のキナーゼまたは非キ
ナーゼの標的と比べて、ＢＴＫキナーゼを選択的に標的とすることができる。いくつかの
実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形
形態は、ＢＲＫ、ＣＳＫ、ＥＲＢＢ４、ＦＹＮ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＴＥＣ、ＴＸＫ、
ＹＥＳ１、ＢＭＸ、ＢＬＫ、ＥＧＦＲ、ＩＴＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪ
ＡＫ３のうちの１つまたは複数よりもＢＴＫキナーゼを選択的に標的とする。いくつかの
実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形
形態は、ＴＥＣキナーゼよりもＢＴＫキナーゼを選択的に標的とする。
もしくは多形形態は、ＢＴＫキナーゼを選択的に標的とする。例えば、式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、別のキナーゼまたは非キ
ナーゼの標的と比べて、ＢＴＫキナーゼを選択的に標的とすることができる。いくつかの
実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形
形態は、ＢＲＫ、ＣＳＫ、ＥＲＢＢ４、ＦＹＮ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＴＥＣ、ＴＸＫ、
ＹＥＳ１、ＢＭＸ、ＢＬＫ、ＥＧＦＲ、ＩＴＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪ
ＡＫ３のうちの１つまたは複数よりもＢＴＫキナーゼを選択的に標的とする。いくつかの
実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形
形態は、ＴＥＣキナーゼよりもＢＴＫキナーゼを選択的に標的とする。
【0314】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態は、別のキナーゼよりもＢＴＫキナーゼに対して少なくとも３０倍の選
択性を示す。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしく
は多形形態は、別のキナーゼよりも、ＢＴＫキナーゼに対して、少なくとも４０倍の選択
性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性
、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性
、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも４００倍の選
択性、少なくとも５００倍の選択性、少なくとも６００倍の選択性、少なくとも７００倍
の選択性、少なくとも８００倍の選択性、少なくとも９００倍の選択性、または、少なく
とも１０００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬
学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、別のキナーゼよりもＢＴＫキナーゼ
に対して少なくとも１００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、別のキナーゼと
比べて、ＢＴＫキナーゼに対する選択性は、細胞アッセイ（例えば、本明細書で提供され
る細胞アッセイ）で測定される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬
学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、別のキナーゼよりもＢＴＫキナーゼ
に対するその選択性のために、より低いオフターゲット毒性を示す。
もしくは多形形態は、別のキナーゼよりもＢＴＫキナーゼに対して少なくとも３０倍の選
択性を示す。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしく
は多形形態は、別のキナーゼよりも、ＢＴＫキナーゼに対して、少なくとも４０倍の選択
性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性
、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性
、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも４００倍の選
択性、少なくとも５００倍の選択性、少なくとも６００倍の選択性、少なくとも７００倍
の選択性、少なくとも８００倍の選択性、少なくとも９００倍の選択性、または、少なく
とも１０００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬
学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、別のキナーゼよりもＢＴＫキナーゼ
に対して少なくとも１００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、別のキナーゼと
比べて、ＢＴＫキナーゼに対する選択性は、細胞アッセイ（例えば、本明細書で提供され
る細胞アッセイ）で測定される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬
学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、別のキナーゼよりもＢＴＫキナーゼ
に対するその選択性のために、より低いオフターゲット毒性を示す。
【0315】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＴＫ関連の疾患および障害、例えば
、血液がんおよび固形腫瘍を含むがんなどの増殖性障害、ならびに関節リウマチまたはル
ープスなどの炎症性および自己免疫障害などのＢＴＫキナーゼ阻害剤によって治療できる
疾患および傷害を治療するのに有用である。
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＴＫ関連の疾患および障害、例えば
、血液がんおよび固形腫瘍を含むがんなどの増殖性障害、ならびに関節リウマチまたはル
ープスなどの炎症性および自己免疫障害などのＢＴＫキナーゼ阻害剤によって治療できる
疾患および傷害を治療するのに有用である。
【0316】
本明細書では、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）の治療を必要とする患者においてがん
を治療する方法が提供され、この方法は、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物を投与することを含む。例えば、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治
療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ
）対象からの試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれか
の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧
乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含む。
を治療する方法が提供され、この方法は、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物を投与することを含む。例えば、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治
療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ
）対象からの試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれか
の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧
乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含む。
【0317】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫキナーゼの発現の増加、ＢＴＫ遺
伝子の転写の増加、またはＢＴＫキナーゼの活性化またはリン酸化の増加を含む。いくつ
かの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現も
しくは活性もしくはレベルの調節不全は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現を
もたらすＢＴＫ遺伝子転座、野生型ＢＴＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ
酸の欠失を含むＢＴＫタンパク質の発現をもたらすＢＴＫ遺伝子における欠失、または１
つもしくは複数の点変異を伴うＢＴＫタンパク質の発現をもたらすＢＴＫ遺伝子における
変異、または野生型ＢＴＫタンパク質と比較してＢＴＫタンパク質の少なくとも１つのア
ミノ酸が欠失したＢＴＫタンパク質をもたらすＢＴＫ ｍＲＮＡの選択的スプライシング
バージョン）、あるいは細胞中のＢＴＫタンパク質のキナーゼドメインの活性において病
的な増大（例えば、ＢＴＫタンパク質の構成的活性型キナーゼドメイン）を生じさせる、
細胞中のＢＴＫ遺伝子の過剰発現に起因する、ＢＴＫタンパク質の過剰発現もしくはオー
トクリン活性をもたらす、ＢＴＫ遺伝子増幅、であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ
ＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレ
ベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＢＴＫ遺伝子によって
コードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＢＴＫタンパク質をコードする
ＢＴＫ遺伝子における変異であり得る。ＢＴＫ変異（および融合）の非限定的な例は、表
１に記載されている。ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現
もしくは活性もしくはレベルの調節不全のさらなる例は、ＢＴＫ阻害剤耐性変異である。
ＢＴＫ耐性変異の非限定的な例は、表２および３に記載されている。
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫキナーゼの発現の増加、ＢＴＫ遺
伝子の転写の増加、またはＢＴＫキナーゼの活性化またはリン酸化の増加を含む。いくつ
かの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現も
しくは活性もしくはレベルの調節不全は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現を
もたらすＢＴＫ遺伝子転座、野生型ＢＴＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ
酸の欠失を含むＢＴＫタンパク質の発現をもたらすＢＴＫ遺伝子における欠失、または１
つもしくは複数の点変異を伴うＢＴＫタンパク質の発現をもたらすＢＴＫ遺伝子における
変異、または野生型ＢＴＫタンパク質と比較してＢＴＫタンパク質の少なくとも１つのア
ミノ酸が欠失したＢＴＫタンパク質をもたらすＢＴＫ ｍＲＮＡの選択的スプライシング
バージョン）、あるいは細胞中のＢＴＫタンパク質のキナーゼドメインの活性において病
的な増大（例えば、ＢＴＫタンパク質の構成的活性型キナーゼドメイン）を生じさせる、
細胞中のＢＴＫ遺伝子の過剰発現に起因する、ＢＴＫタンパク質の過剰発現もしくはオー
トクリン活性をもたらす、ＢＴＫ遺伝子増幅、であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ
ＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレ
ベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＢＴＫ遺伝子によって
コードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＢＴＫタンパク質をコードする
ＢＴＫ遺伝子における変異であり得る。ＢＴＫ変異（および融合）の非限定的な例は、表
１に記載されている。ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現
もしくは活性もしくはレベルの調節不全のさらなる例は、ＢＴＫ阻害剤耐性変異である。
ＢＴＫ耐性変異の非限定的な例は、表２および３に記載されている。
【0318】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲ複合体または下流シグナル伝達成
分内の活性化変異の結果、組織の微小環境に存在する微生物抗原または自己抗原による連
続的なＢＣＲ刺激、あるいはＢＴＫタンパク質の発現または活性化の病原性の増加をもた
らすリガンド非依存性の持続性ＢＣＲシグナル伝達である。例えば、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴ
Ｋタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は
、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発
現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子転座、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパ
ク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＣＲシグナル伝達経路タンパク
質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子の欠失、または、１つまたは複数の点
変異を伴うＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路
遺伝子における変異、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較したＢＣＲシグナ
ル伝達経路タンパク質の少なくとも１つのアミノ酸の欠失をもたらすＢＣＲシグナル伝達
経路タンパク質をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質ｍＲＮＡの選択的スプライ
シングバージョン）の結果であり得る。ＢＣＲシグナル伝達経路変異の非限定的な例は、
表４に記載されている。
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲ複合体または下流シグナル伝達成
分内の活性化変異の結果、組織の微小環境に存在する微生物抗原または自己抗原による連
続的なＢＣＲ刺激、あるいはＢＴＫタンパク質の発現または活性化の病原性の増加をもた
らすリガンド非依存性の持続性ＢＣＲシグナル伝達である。例えば、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴ
Ｋタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は
、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発
現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子転座、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパ
ク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＣＲシグナル伝達経路タンパク
質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子の欠失、または、１つまたは複数の点
変異を伴うＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路
遺伝子における変異、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較したＢＣＲシグナ
ル伝達経路タンパク質の少なくとも１つのアミノ酸の欠失をもたらすＢＣＲシグナル伝達
経路タンパク質をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質ｍＲＮＡの選択的スプライ
シングバージョン）の結果であり得る。ＢＣＲシグナル伝達経路変異の非限定的な例は、
表４に記載されている。
【0319】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は多形形態である。いくつかの実施形態では、
式Ｉの化合物は多形形態Ａである。
式Ｉの化合物は多形形態Ａである。
【0320】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーと
を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体および
ＨＰＭＣＡＳポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭ
ＣＡＳ－ＭＧである。
を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体および
ＨＰＭＣＡＳポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭ
ＣＡＳ－ＭＧである。
【0321】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物もまた、ＢＴＫ関連がんを治療するために
有用である。
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物もまた、ＢＴＫ関連がんを治療するために
有用である。
【0322】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば
、ＢＴＫ関連がん）は、血液がんである。本明細書に記載の方法または使用のいずれかの
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）は、固形腫瘍である。本明細
書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＢＴＫ
関連がん）は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのい
くつかの実施形態では、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）は、ホジキンリンパ腫、びまん
性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ
－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、
結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシ
ュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢
神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性
白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白
血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫
、形質細胞腫、骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん
、肺がん、結腸がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、または神経膠腫である。
、ＢＴＫ関連がん）は、血液がんである。本明細書に記載の方法または使用のいずれかの
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）は、固形腫瘍である。本明細
書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＢＴＫ
関連がん）は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのい
くつかの実施形態では、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）は、ホジキンリンパ腫、びまん
性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ
－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、
結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシ
ュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢
神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性
白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白
血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫
、形質細胞腫、骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん
、肺がん、結腸がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、または神経膠腫である。
【0323】
いくつかの実施形態では、血液がん（例えば、ＢＴＫに関連するがんである血液がん）
は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ば
れる）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（Ａ
ＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白
血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）
、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白
血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統骨髄
異形成症を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症
候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢ
ＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性リンパ
腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾
臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症
（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リ
ンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、未分化大細胞
リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、および多発性骨髄腫（ＭＭ
）からなる群から選択される。血液がんのさらなる例には、真性赤血球増加症（ＰＶ）、
本態性血小板減少症（ＥＴ）、および特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ
）などの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が含まれる。一実施形態では、血液がん（例えば、Ｂ
ＴＫ関連がんである血液がん）は、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リン
パ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、または辺縁帯リンパ腫で
ある。
は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ば
れる）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（Ａ
ＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白
血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）
、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白
血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統骨髄
異形成症を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症
候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢ
ＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性リンパ
腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾
臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症
（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リ
ンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、未分化大細胞
リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、および多発性骨髄腫（ＭＭ
）からなる群から選択される。血液がんのさらなる例には、真性赤血球増加症（ＰＶ）、
本態性血小板減少症（ＥＴ）、および特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ
）などの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が含まれる。一実施形態では、血液がん（例えば、Ｂ
ＴＫ関連がんである血液がん）は、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リン
パ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、または辺縁帯リンパ腫で
ある。
【0324】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、形質転換を受けていない。ＢＴＫ関連が
んにおける形質転換の非限定的な例には、リヒター形質転換、前リンパ球性形質転換（例
えば、ＣＬＬの前リンパ球性形質転換）、形質転換された非ホジキンリンパ腫、および芽
球様リンパ腫（例えば、芽球様変異型マントル細胞リンパ腫）が含まれる。
んにおける形質転換の非限定的な例には、リヒター形質転換、前リンパ球性形質転換（例
えば、ＣＬＬの前リンパ球性形質転換）、形質転換された非ホジキンリンパ腫、および芽
球様リンパ腫（例えば、芽球様変異型マントル細胞リンパ腫）が含まれる。
【0325】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、リンパ腫による中枢神経系の関与が知ら
れているがんではない。
れているがんではない。
【0326】
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）は、固形腫瘍である。固形
腫瘍（例えば、ＢＴＫ関連がんである固形腫瘍）の例には、例えば、骨がん、骨転移、乳
がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、子宮がん、肝
細胞がん、頭頸部がん、および神経膠腫が含まれる。例えば、その全体が参照により本明
細書に組み込まれる、Ｃａｍｐｂｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉ
ｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１８，７（４）：６２ ａｎｄ Ｚｕｃｈａ ｅｔ
ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．６（１５）：１３２５５－６８，２０１５を参照され
たい。
腫瘍（例えば、ＢＴＫ関連がんである固形腫瘍）の例には、例えば、骨がん、骨転移、乳
がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、子宮がん、肝
細胞がん、頭頸部がん、および神経膠腫が含まれる。例えば、その全体が参照により本明
細書に組み込まれる、Ｃａｍｐｂｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉ
ｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１８，７（４）：６２ ａｎｄ Ｚｕｃｈａ ｅｔ
ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．６（１５）：１３２５５－６８，２０１５を参照され
たい。
【0327】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリ
ンパ腫、またはＢ細胞白血病である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ホジ
キンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞
様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁
帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキット
リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（Ｌ
ＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急
性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血
病、または有毛細胞白血病である。
ンパ腫、またはＢ細胞白血病である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ホジ
キンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞
様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁
帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキット
リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（Ｌ
ＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急
性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血
病、または有毛細胞白血病である。
【0328】
いくつかの実施形態では、対象は、活動性の制御されていない自己免疫性血球減少症を
有しない。いくつかの実施形態では、対象は、自己免疫性血球減少症と診断されていない
。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療を開始してから６ヶ月以内に
、臨床的に重要な、制御されていない心臓疾患、心血管疾患、または心筋梗塞の病歴を有
しない。いくつかの実施形態では、対象は、心臓疾患または心血管疾患と診断されていな
い。いくつかの実施形態では、対象は心筋梗塞を有していない。いくつかの実施形態では
、対象は、臨床的に重要な活動性吸収不良症候群を有しない。いくつかの実施形態では、
対象は吸収不良症候群と診断されていない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書
に記載の治療のいずれかの間、強力なチトクロームＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻
害剤または誘導剤で治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記
載の治療のいずれかを開始してから７日以内に、プロトンポンプ阻害剤によって治療され
ていない。いくつかの実施形態では、対象は、活動性の第２の悪性腫瘍を有しない。いく
つかの実施形態では、対象は、寛解している活動性の第２の悪性腫瘍を有し、対象の平均
余命は２年を超える。
有しない。いくつかの実施形態では、対象は、自己免疫性血球減少症と診断されていない
。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療を開始してから６ヶ月以内に
、臨床的に重要な、制御されていない心臓疾患、心血管疾患、または心筋梗塞の病歴を有
しない。いくつかの実施形態では、対象は、心臓疾患または心血管疾患と診断されていな
い。いくつかの実施形態では、対象は心筋梗塞を有していない。いくつかの実施形態では
、対象は、臨床的に重要な活動性吸収不良症候群を有しない。いくつかの実施形態では、
対象は吸収不良症候群と診断されていない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書
に記載の治療のいずれかの間、強力なチトクロームＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻
害剤または誘導剤で治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記
載の治療のいずれかを開始してから７日以内に、プロトンポンプ阻害剤によって治療され
ていない。いくつかの実施形態では、対象は、活動性の第２の悪性腫瘍を有しない。いく
つかの実施形態では、対象は、寛解している活動性の第２の悪性腫瘍を有し、対象の平均
余命は２年を超える。
【0329】
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。本明細書に記載の方法または使用のいず
れかのいくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ阻害剤ナイーブである。本明細書に記載
の方法または使用のいずれかの他の実施形態では、対象は、ＢＴＫ阻害剤ナイーブではな
い。
れかのいくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ阻害剤ナイーブである。本明細書に記載
の方法または使用のいずれかの他の実施形態では、対象は、ＢＴＫ阻害剤ナイーブではな
い。
【0330】
したがって、本明細書では、ＢＴＫ関連がん、例えば、本明細書で開示される例示的な
ＢＴＫ関連がんのいずれかを有するとして診断または同定された対象を治療する方法も提
供され、対象に、治療有効量の本明細書に定義されるような、式Ｉの化合物、またはその
薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそ
れらの医薬組成物を投与することを含む。
ＢＴＫ関連がんのいずれかを有するとして診断または同定された対象を治療する方法も提
供され、対象に、治療有効量の本明細書に定義されるような、式Ｉの化合物、またはその
薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそ
れらの医薬組成物を投与することを含む。
【0331】
ＢＴＫキナーゼ、ＢＴＫ遺伝子、またはそのいずれかの（１つまたは複数）の発現もし
くは活性もしくはレベルの調節不全は、腫瘍形成に寄与し得る。例えば、ＢＴＫキナーゼ
、ＢＴＫ遺伝子、またはキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくは
レベルの調節不全は、ＢＴＫキナーゼ、ＢＴＫ遺伝子、またはＢＴＫキナーゼドメインの
過剰発現、活性化、増幅、変異、または転座であり得る。いくつかの実施形態では、ＢＴ
Ｋキナーゼの調節不全は、（例えば、対照の非がん細胞と比較して）異常な細胞シグナル
伝達および／または調節不全オートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する、哺乳動
物細胞における野生型ＢＴＫキナーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）、また
は増加した活性化（例えば、増加したリン酸化）であり得る。いくつかの実施形態では、
ＢＴＫキナーゼの発現の増加は、ＢＴＫ遺伝子の転写の増加に起因し得る。いくつかの実
施形態では、ＢＴＫキナーゼの調節不全は、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき
）例えば異常な細胞シグナル伝達および／またはオートクリン／パラクリンシグナル伝達
に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＢＴＫキナーゼの増加した発現（例えば、増加
したレベル）であり得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫキナーゼの調節不全は、（例
えば、対照の非がん細胞と比較した）過剰活性化であり得る。いくつかの実施形態では、
過剰活性化は、ＢＴＫのリン酸化の増加に起因し得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ
遺伝子における変異は、ＢＴＫリガンド結合部位、細胞外ドメイン、キナーゼドメイン、
およびタンパク質：タンパク質相互作用および下流シグナル伝達に関与する領域の変異を
含み得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における変異（例えば、活性化変異）
は、キナーゼドメインにおける１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、
９、または１０）のアミノ酸置換（例えば、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＴ
Ｋキナーゼの発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、変異は、ＢＴＫ遺伝子の遺
伝子増幅であり得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における変異（例えば、活
性化変異）は野生型ＢＴＫタンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、
少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも
７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、
少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、
少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０個のアミノ酸
）を欠くＢＴＫキナーゼまたはＢＴＫ受容体の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態
では、ＢＴＫ遺伝子における変異（例えば、活性化変異）は野生型ＢＴＫタンパク質と比
較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも
４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なく
とも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なく
とも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なく
とも４５、または少なくとも５０個のアミノ酸）を挿入したＢＴＫキナーゼの発現をもた
らし得る。転座は、ＢＴＫキナーゼドメインと融合パートナーを含む融合タンパク質の発
現をもたらす遺伝子転座を含み得る。例えば、融合タンパク質は、野生型ＢＴＫタンパク
質と比較して増加したキナーゼ活性を有し得る。他の調節不全には、ＢＴＫのｍＲＮＡス
プライスバリアントが含まれる。いくつかの実施形態では、野生型ＢＴＫタンパク質は、
本明細書に記載の例示的な野生型ＢＴＫタンパク質である。
くは活性もしくはレベルの調節不全は、腫瘍形成に寄与し得る。例えば、ＢＴＫキナーゼ
、ＢＴＫ遺伝子、またはキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくは
レベルの調節不全は、ＢＴＫキナーゼ、ＢＴＫ遺伝子、またはＢＴＫキナーゼドメインの
過剰発現、活性化、増幅、変異、または転座であり得る。いくつかの実施形態では、ＢＴ
Ｋキナーゼの調節不全は、（例えば、対照の非がん細胞と比較して）異常な細胞シグナル
伝達および／または調節不全オートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する、哺乳動
物細胞における野生型ＢＴＫキナーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）、また
は増加した活性化（例えば、増加したリン酸化）であり得る。いくつかの実施形態では、
ＢＴＫキナーゼの発現の増加は、ＢＴＫ遺伝子の転写の増加に起因し得る。いくつかの実
施形態では、ＢＴＫキナーゼの調節不全は、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき
）例えば異常な細胞シグナル伝達および／またはオートクリン／パラクリンシグナル伝達
に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＢＴＫキナーゼの増加した発現（例えば、増加
したレベル）であり得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫキナーゼの調節不全は、（例
えば、対照の非がん細胞と比較した）過剰活性化であり得る。いくつかの実施形態では、
過剰活性化は、ＢＴＫのリン酸化の増加に起因し得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ
遺伝子における変異は、ＢＴＫリガンド結合部位、細胞外ドメイン、キナーゼドメイン、
およびタンパク質：タンパク質相互作用および下流シグナル伝達に関与する領域の変異を
含み得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における変異（例えば、活性化変異）
は、キナーゼドメインにおける１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、
９、または１０）のアミノ酸置換（例えば、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＴ
Ｋキナーゼの発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、変異は、ＢＴＫ遺伝子の遺
伝子増幅であり得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における変異（例えば、活
性化変異）は野生型ＢＴＫタンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、
少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも
７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、
少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、
少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０個のアミノ酸
）を欠くＢＴＫキナーゼまたはＢＴＫ受容体の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態
では、ＢＴＫ遺伝子における変異（例えば、活性化変異）は野生型ＢＴＫタンパク質と比
較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも
４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なく
とも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なく
とも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なく
とも４５、または少なくとも５０個のアミノ酸）を挿入したＢＴＫキナーゼの発現をもた
らし得る。転座は、ＢＴＫキナーゼドメインと融合パートナーを含む融合タンパク質の発
現をもたらす遺伝子転座を含み得る。例えば、融合タンパク質は、野生型ＢＴＫタンパク
質と比較して増加したキナーゼ活性を有し得る。他の調節不全には、ＢＴＫのｍＲＮＡス
プライスバリアントが含まれる。いくつかの実施形態では、野生型ＢＴＫタンパク質は、
本明細書に記載の例示的な野生型ＢＴＫタンパク質である。
【0332】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＴＫキナーゼの過剰発現を含む
。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらの
いずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、キナーゼドメイン部
分、またはキナーゼ活性を示すことができる部分を含む、ＢＴＫ遺伝子またはその一部分
を含む染色体セグメントにおける過剰発現、活性化、増幅、または変異を含む。
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＴＫキナーゼの過剰発現を含む
。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらの
いずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、キナーゼドメイン部
分、またはキナーゼ活性を示すことができる部分を含む、ＢＴＫ遺伝子またはその一部分
を含む染色体セグメントにおける過剰発現、活性化、増幅、または変異を含む。
【0333】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫキナーゼにおける１つまたは複数
の欠失（例えば、アミノ酸４位の欠失）、挿入、または点変異（複数可）を含む。いくつ
かの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もし
くは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫキナーゼドメインの構成的活性をもたらす
、ＢＴＫキナーゼに由来の１つまたは複数の残基の欠失を含む。
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫキナーゼにおける１つまたは複数
の欠失（例えば、アミノ酸４位の欠失）、挿入、または点変異（複数可）を含む。いくつ
かの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もし
くは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫキナーゼドメインの構成的活性をもたらす
、ＢＴＫキナーゼに由来の１つまたは複数の残基の欠失を含む。
【0334】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＴＫキナーゼと比較して１つま
たは複数のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＢＴＫキナーゼの生成をもたらす、
ＢＴＫ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表１に列挙されている点変異を
参照されたい）。
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＴＫキナーゼと比較して１つま
たは複数のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＢＴＫキナーゼの生成をもたらす、
ＢＴＫ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表１に列挙されている点変異を
参照されたい）。
【表1】
【0335】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ遺伝子融合をもたらす１つまたは
複数の染色体転座または逆位を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキ
ナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不
全は、発現タンパク質が非ＢＴＫパートナータンパク質に由来の残基を含む融合タンパク
質であり、最小限の機能的ＢＴＫキナーゼドメインを含む、遺伝子転座の結果である。
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ遺伝子融合をもたらす１つまたは
複数の染色体転座または逆位を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキ
ナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不
全は、発現タンパク質が非ＢＴＫパートナータンパク質に由来の残基を含む融合タンパク
質であり、最小限の機能的ＢＴＫキナーゼドメインを含む、遺伝子転座の結果である。
【0336】
ＢＴＫ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１ａに示されている。
【表2】
【0337】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫのｍＲＮＡの選択的スプライシン
グバリアントを含む。いくつかの実施形態では、選択的スプライシングされたＢＴＫのｍ
ＲＮＡは、（野生型ＢＴＫキナーゼと比較して）少なくとも１つの残基が削除されたＢＴ
Ｋキナーゼをもたらし、ＢＴＫキナーゼドメインの構成的活性をもたらす。野生型ＢＴＫ
キナーゼの選択的スプライシングバリアントであるＢＴＫキナーゼの例は、野生型ＢＴＫ
キナーゼとは異なる第１エクソンを含むｐ６５ＢＴＫであり、ｐ６５ＢＴＫの翻訳は、野
生型ＢＴＫキナーゼのようなエクソン２ではなくエクソン４の推定開始コドンで始まり得
る（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｒａｓｓｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．
，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．３５（３３）：４３６８－７８，２０１６）。いくつかの実施形態
では、ｐ６５ＢＴＫは、結腸がんにおいて発現する。
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫのｍＲＮＡの選択的スプライシン
グバリアントを含む。いくつかの実施形態では、選択的スプライシングされたＢＴＫのｍ
ＲＮＡは、（野生型ＢＴＫキナーゼと比較して）少なくとも１つの残基が削除されたＢＴ
Ｋキナーゼをもたらし、ＢＴＫキナーゼドメインの構成的活性をもたらす。野生型ＢＴＫ
キナーゼの選択的スプライシングバリアントであるＢＴＫキナーゼの例は、野生型ＢＴＫ
キナーゼとは異なる第１エクソンを含むｐ６５ＢＴＫであり、ｐ６５ＢＴＫの翻訳は、野
生型ＢＴＫキナーゼのようなエクソン２ではなくエクソン４の推定開始コドンで始まり得
る（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｒａｓｓｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．
，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．３５（３３）：４３６８－７８，２０１６）。いくつかの実施形態
では、ｐ６５ＢＴＫは、結腸がんにおいて発現する。
【0338】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＴＫキナーゼと比較してＢＴＫ
キナーゼのＮ末端に、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３
、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくと
も９、少なくとも１０、少なくとも１２）を有するキナーゼ少なくとも１４、少なくとも
１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも
３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０個のアミノ酸、または少なくと
も１００個のアミノ酸）が付加されたＢＴＫをもたらす、野生型ＢＴＫキナーゼと比較し
て代替プロモーターから転写されたＢＴＫのｍＲＮＡを含む。代替プロモーターから翻訳
されたＢＴＫキナーゼの例には、ＢＴＫ－Ｃが含まれ、これは、野生型ＢＴＫキナーゼと
比較して選択的スプライシングにより異なる第１エクソンを持ち、野生型ＢＴＫキナーゼ
と比較して３４アミノ酸のＮ末端が伸長したＢＴＫキナーゼをもたらす異なる開始コドン
を有する（それぞれが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｅｉｆｅｒｔ
ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ．５２（１０）：９
６１－７５，２０１３およびＫｏｋａｂｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔ
ｈｅｒ．１６（１１）：１６０４－１５，２０１５）。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ
－Ｃは、前立腺がんまたは乳がんにおいて発現する。
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＴＫキナーゼと比較してＢＴＫ
キナーゼのＮ末端に、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３
、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくと
も９、少なくとも１０、少なくとも１２）を有するキナーゼ少なくとも１４、少なくとも
１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも
３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０個のアミノ酸、または少なくと
も１００個のアミノ酸）が付加されたＢＴＫをもたらす、野生型ＢＴＫキナーゼと比較し
て代替プロモーターから転写されたＢＴＫのｍＲＮＡを含む。代替プロモーターから翻訳
されたＢＴＫキナーゼの例には、ＢＴＫ－Ｃが含まれ、これは、野生型ＢＴＫキナーゼと
比較して選択的スプライシングにより異なる第１エクソンを持ち、野生型ＢＴＫキナーゼ
と比較して３４アミノ酸のＮ末端が伸長したＢＴＫキナーゼをもたらす異なる開始コドン
を有する（それぞれが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｅｉｆｅｒｔ
ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ．５２（１０）：９
６１－７５，２０１３およびＫｏｋａｂｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔ
ｈｅｒ．１６（１１）：１６０４－１５，２０１５）。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ
－Ｃは、前立腺がんまたは乳がんにおいて発現する。
【0339】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＴＫキナーゼと比較して、１つ
または複数のアミノ酸が挿入または除去されたＢＴＫキナーゼの産生をもたらす、ＢＴＫ
遺伝子における１つまたは複数のアミノ酸置換または挿入または欠失を有するＢＴＫキナ
ーゼの産生をもたらすＢＴＫ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。場合によっては、
得られたＢＴＫキナーゼは、野生型ＢＴＫキナーゼまたはその変異を含まないＢＴＫキナ
ーゼと比較して、１つまたは複数の第１のＢＴＫキナーゼ阻害剤（複数可）によるそのホ
スホトランスフェラーゼ活性の阻害に対してより耐性がある。そのような変異は、任意選
択で、（例えば、特定のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含まないがん細胞または腫瘍と比較して
）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態による治
療に対する、ＢＴＫキナーゼを有するがん細胞または腫瘍の感受性を低下させない。その
ような実施形態では、ＢＴＫ阻害剤耐性変異は、第１のＢＴＫキナーゼ阻害剤が存在する
とき、同一の第１のＢＴＫキナーゼ阻害剤の存在下で野生型ＢＴＫキナーゼまたはその変
異を有しないＢＴＫキナーゼと比較するとき、Ｖｍａｘの増加、ＡＴＰのＫｍの減少、お
よび第１のＢＴＫキナーゼ阻害剤のＫＤの増加のうちの１つまたは複数を有するＢＴＫキ
ナーゼをもたらし得る。他の実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれ
らのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＴＫキナーゼと
比較して１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＴＫキナーゼの産生をもたらし、野生
型ＢＴＫキナーゼまたはその変異を含まないＢＴＫキナーゼと比較して式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物に対する耐性を増大させる、ＢＴＫ遺伝子における少なくとも
１つの点変異を含む。そのような実施形態では、ＢＴＫ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の存在下で、その式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の存在下での野生
型ＢＴＫキナーゼまたはその変異を有しないＢＴＫキナーゼと比較するとき、Ｖｍａｘの
増加、Ｋｍの減少、およびＫＤの減少のうちの１つまたは複数を有するＢＴＫキナーゼを
もたらし得る。
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＴＫキナーゼと比較して、１つ
または複数のアミノ酸が挿入または除去されたＢＴＫキナーゼの産生をもたらす、ＢＴＫ
遺伝子における１つまたは複数のアミノ酸置換または挿入または欠失を有するＢＴＫキナ
ーゼの産生をもたらすＢＴＫ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。場合によっては、
得られたＢＴＫキナーゼは、野生型ＢＴＫキナーゼまたはその変異を含まないＢＴＫキナ
ーゼと比較して、１つまたは複数の第１のＢＴＫキナーゼ阻害剤（複数可）によるそのホ
スホトランスフェラーゼ活性の阻害に対してより耐性がある。そのような変異は、任意選
択で、（例えば、特定のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含まないがん細胞または腫瘍と比較して
）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態による治
療に対する、ＢＴＫキナーゼを有するがん細胞または腫瘍の感受性を低下させない。その
ような実施形態では、ＢＴＫ阻害剤耐性変異は、第１のＢＴＫキナーゼ阻害剤が存在する
とき、同一の第１のＢＴＫキナーゼ阻害剤の存在下で野生型ＢＴＫキナーゼまたはその変
異を有しないＢＴＫキナーゼと比較するとき、Ｖｍａｘの増加、ＡＴＰのＫｍの減少、お
よび第１のＢＴＫキナーゼ阻害剤のＫＤの増加のうちの１つまたは複数を有するＢＴＫキ
ナーゼをもたらし得る。他の実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれ
らのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＴＫキナーゼと
比較して１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＴＫキナーゼの産生をもたらし、野生
型ＢＴＫキナーゼまたはその変異を含まないＢＴＫキナーゼと比較して式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物に対する耐性を増大させる、ＢＴＫ遺伝子における少なくとも
１つの点変異を含む。そのような実施形態では、ＢＴＫ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の存在下で、その式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の存在下での野生
型ＢＴＫキナーゼまたはその変異を有しないＢＴＫキナーゼと比較するとき、Ｖｍａｘの
増加、Ｋｍの減少、およびＫＤの減少のうちの１つまたは複数を有するＢＴＫキナーゼを
もたらし得る。
【0340】
ＢＴＫ阻害剤耐性変異の例には、例えば、ゲートキーパー残基（例えば、野生型ＢＴＫ
キナーゼのアミノ酸位置４７４）、Ｐループ残基 ＤＦＧモチーフもしくはその付近にあ
る残基、およびＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸残基を含むがこれらに限定されない
、ＢＴＫキナーゼの三次構造のＡＴＰ結合部位およびその付近における点変異、挿入、ま
たは欠失が含まれ得る。これらのタイプの変異のさらなる例には、活性化ループの残基、
活性化ループの付近にあるかまたはそれと相互作用する残基、活性または不活性の酵素立
体配座に寄与する残基を含むがこれらに限定されない、酵素活性および／または薬物結合
に影響を与える可能性のある残基における変化、Ｃヘリックスを進めるループおよびＣヘ
リックスにおける変異、欠失、および挿入を含む変化が含まれる。いくつかの実施形態で
は、野生型ＢＴＫタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＢＴＫキナーゼである
。変更され得る特定の残基または残基領域（例えば、ＢＴＫ阻害剤耐性変異）は、ヒト野
生型ＢＴＫタンパク質配列（例えば、配列番号１）に基づいて付番して、表２に列挙され
たものを含むが、これらに限定されない。当業者に理解されるように、配列番号１の特定
のアミノ酸位置に対応する参照タンパク質配列内のアミノ酸位置は、参照タンパク質配列
を配列番号１にアライメントすることによって決定できる（例えば、ＣｌｕｓｔａｌＷ２
などのソフトウェアプログラムを使用する）。これらの残基への変更には、単一または複
数のアミノ酸の変更、配列内または配列に隣接する挿入、および配列内または配列に隣接
する欠失が含まれ得る。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｋｏｏｉｓ
ｔｒａ，Ｇ．Ｋ．Ｋａｎｅｖ，Ｏ．Ｐ．Ｊ．Ｖａｎ Ｌｉｎｄｅｎ，Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｉ
．Ｊ．Ｐ．Ｄｅ Ｅｓｃｈ，ａｎｄ Ｃ．Ｄｅ Ｇｒａａｆ，“ＫＬＩＦＳ：Ａ ｓｔｒ
ｕｃｔｕｒａｌ ｋｉｎａｓｅ－ｌｉｇａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｄａｔａｂａ
ｓｅ，” Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４４，ｎｏ．Ｄ１，ｐｐ．
Ｄ３６５－Ｄ３７１，２０１６も参照されたい。
キナーゼのアミノ酸位置４７４）、Ｐループ残基 ＤＦＧモチーフもしくはその付近にあ
る残基、およびＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸残基を含むがこれらに限定されない
、ＢＴＫキナーゼの三次構造のＡＴＰ結合部位およびその付近における点変異、挿入、ま
たは欠失が含まれ得る。これらのタイプの変異のさらなる例には、活性化ループの残基、
活性化ループの付近にあるかまたはそれと相互作用する残基、活性または不活性の酵素立
体配座に寄与する残基を含むがこれらに限定されない、酵素活性および／または薬物結合
に影響を与える可能性のある残基における変化、Ｃヘリックスを進めるループおよびＣヘ
リックスにおける変異、欠失、および挿入を含む変化が含まれる。いくつかの実施形態で
は、野生型ＢＴＫタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＢＴＫキナーゼである
。変更され得る特定の残基または残基領域（例えば、ＢＴＫ阻害剤耐性変異）は、ヒト野
生型ＢＴＫタンパク質配列（例えば、配列番号１）に基づいて付番して、表２に列挙され
たものを含むが、これらに限定されない。当業者に理解されるように、配列番号１の特定
のアミノ酸位置に対応する参照タンパク質配列内のアミノ酸位置は、参照タンパク質配列
を配列番号１にアライメントすることによって決定できる（例えば、ＣｌｕｓｔａｌＷ２
などのソフトウェアプログラムを使用する）。これらの残基への変更には、単一または複
数のアミノ酸の変更、配列内または配列に隣接する挿入、および配列内または配列に隣接
する欠失が含まれ得る。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｋｏｏｉｓ
ｔｒａ，Ｇ．Ｋ．Ｋａｎｅｖ，Ｏ．Ｐ．Ｊ．Ｖａｎ Ｌｉｎｄｅｎ，Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｉ
．Ｊ．Ｐ．Ｄｅ Ｅｓｃｈ，ａｎｄ Ｃ．Ｄｅ Ｇｒａａｆ，“ＫＬＩＦＳ：Ａ ｓｔｒ
ｕｃｔｕｒａｌ ｋｉｎａｓｅ－ｌｉｇａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｄａｔａｂａ
ｓｅ，” Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４４，ｎｏ．Ｄ１，ｐｐ．
Ｄ３６５－Ｄ３７１，２０１６も参照されたい。
【0341】
成熟ヒトＢＴＫタンパク質の例示的な配列（配列番号１）
[配列表１]
[配列表１]
【0342】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、存在する薬
剤治療（例えば、他のＢＴＫキナーゼ阻害剤、例えば、第１および／または第２のＢＴＫ
キナーゼ阻害剤）に対する、組み合わせ、または後続治療もしくは付加治療（例えば、フ
ォローアップ）のいずれかによる、ＢＴＫ阻害剤耐性変異（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤
に対する耐性の増加をもたらすもの、例えば、アミノ酸位置４８１における置換、例えば
、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｒ、Ｃ４８１Ｇ、および／または、表２および３に
列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異）を含むがんを発症する対象の治療に
有用である。例示的な第１および第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤は本明細書に記載されてい
る。いくつかの実施形態では、第１または第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ
、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ
、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、チラ
ブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７
１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ダサチニブ、ＧＮＥ－
５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＣＢ－３１１、ＢＴＫ Ｍａｘ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－
１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２
、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択され得る。いくつかの実施形
態では、第１または第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤は、共有結合阻害剤である。ＢＴＫキナ
ーゼの例示的な共有結合阻害剤には、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、Ａ
ＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、
ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、およびチラブルチニブが含まれるが、これ
らに限定されない。いくつかの実施形態では、第１または第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤は
、非共有結合阻害剤である。ＢＴＫキナーゼの例示的な非共有結合阻害剤には、ＣＧ’８
０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、Ｃ
Ｂ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、およびダサチニブが含まれるが、これらに限
定されない。
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、存在する薬
剤治療（例えば、他のＢＴＫキナーゼ阻害剤、例えば、第１および／または第２のＢＴＫ
キナーゼ阻害剤）に対する、組み合わせ、または後続治療もしくは付加治療（例えば、フ
ォローアップ）のいずれかによる、ＢＴＫ阻害剤耐性変異（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤
に対する耐性の増加をもたらすもの、例えば、アミノ酸位置４８１における置換、例えば
、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｒ、Ｃ４８１Ｇ、および／または、表２および３に
列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異）を含むがんを発症する対象の治療に
有用である。例示的な第１および第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤は本明細書に記載されてい
る。いくつかの実施形態では、第１または第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ
、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ
、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、チラ
ブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７
１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ダサチニブ、ＧＮＥ－
５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＣＢ－３１１、ＢＴＫ Ｍａｘ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－
１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２
、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択され得る。いくつかの実施形
態では、第１または第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤は、共有結合阻害剤である。ＢＴＫキナ
ーゼの例示的な共有結合阻害剤には、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、Ａ
ＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、
ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、およびチラブルチニブが含まれるが、これ
らに限定されない。いくつかの実施形態では、第１または第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤は
、非共有結合阻害剤である。ＢＴＫキナーゼの例示的な非共有結合阻害剤には、ＣＧ’８
０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、Ｃ
Ｂ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、およびダサチニブが含まれるが、これらに限
定されない。
【0343】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、１つまたは
複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異（第１または第２のＢＴＫ阻害剤に対する耐性の増加をもた
らすもの、例えばアミノ酸位置４８１での置換、例えばＣ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８
１Ｒ、およびＣ４８１Ｒ、または例えばアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４
Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、およびＴ４７４Ｓ）を有すると同定されたがんを治療するのに有用であ
る。ＢＴＫ阻害剤耐性変異の非限定的な例を表２に列挙する。
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、１つまたは
複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異（第１または第２のＢＴＫ阻害剤に対する耐性の増加をもた
らすもの、例えばアミノ酸位置４８１での置換、例えばＣ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８
１Ｒ、およびＣ４８１Ｒ、または例えばアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４
Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、およびＴ４７４Ｓ）を有すると同定されたがんを治療するのに有用であ
る。ＢＴＫ阻害剤耐性変異の非限定的な例を表２に列挙する。
【表3】
【0344】
他の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしく
は多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、１つまたは複数の
ＢＴＫ阻害剤耐性変異（第１または第２のＢＴＫ阻害剤に対する耐性の増加をもたらすも
の、例えばＰＬＣγ２におけるアミノ酸位置７０７での置換、例えばＳ７０７Ｙ、Ｓ７０
７Ｐ、およびＳ７０７Ｆ、または例えばＣＡＲＤ１１におけるアミノ酸位置２５１での置
換、例えばＬ２５１Ｐ）を有すると同定されたがんを治療するのに有用である。ＢＴＫ阻
害剤耐性変異の非限定的な例を表３に列挙する。
は多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、１つまたは複数の
ＢＴＫ阻害剤耐性変異（第１または第２のＢＴＫ阻害剤に対する耐性の増加をもたらすも
の、例えばＰＬＣγ２におけるアミノ酸位置７０７での置換、例えばＳ７０７Ｙ、Ｓ７０
７Ｐ、およびＳ７０７Ｆ、または例えばＣＡＲＤ１１におけるアミノ酸位置２５１での置
換、例えばＬ２５１Ｐ）を有すると同定されたがんを治療するのに有用である。ＢＴＫ阻
害剤耐性変異の非限定的な例を表３に列挙する。
【表4】
【0345】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲ複合体または下流シグナル伝達成
分内の活性化変異の結果、組織の微小環境に存在する微生物抗原または自己抗原による連
続的なＢＣＲ刺激、あるいはＢＴＫタンパク質の発現または活性化の病原性の増加をもた
らすリガンド非依存性の持続性ＢＣＲシグナル伝達である。いくつかの実施形態では、Ｂ
ＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、
またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全である。いくつか
の実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、
またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲ複合体
または下流シグナル伝達成分内の１つまたは複数の活性化変異、組織の微小環境に存在す
る微生物抗原または自己抗原による連続的なＢＣＲ刺激、あるいはＢＴＫタンパク質の発
現または活性化の病原性の増加をもたらすリガンド非依存性の持続性ＢＣＲシグナル伝達
である。例えば、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もし
くは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における遺伝
子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子転座、
野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を
含むＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子
の欠失、または、１つまたは複数の点変異を伴うＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発
現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における変異、野生型ＢＣＲシグナル伝達経
路タンパク質と比較したＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも１つのアミノ酸
の欠失をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路
タンパク質ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）の結果であり得る。
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲ複合体または下流シグナル伝達成
分内の活性化変異の結果、組織の微小環境に存在する微生物抗原または自己抗原による連
続的なＢＣＲ刺激、あるいはＢＴＫタンパク質の発現または活性化の病原性の増加をもた
らすリガンド非依存性の持続性ＢＣＲシグナル伝達である。いくつかの実施形態では、Ｂ
ＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、
またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全である。いくつか
の実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、
またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲ複合体
または下流シグナル伝達成分内の１つまたは複数の活性化変異、組織の微小環境に存在す
る微生物抗原または自己抗原による連続的なＢＣＲ刺激、あるいはＢＴＫタンパク質の発
現または活性化の病原性の増加をもたらすリガンド非依存性の持続性ＢＣＲシグナル伝達
である。例えば、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もし
くは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における遺伝
子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子転座、
野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を
含むＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子
の欠失、または、１つまたは複数の点変異を伴うＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発
現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における変異、野生型ＢＣＲシグナル伝達経
路タンパク質と比較したＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも１つのアミノ酸
の欠失をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路
タンパク質ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）の結果であり得る。
【0346】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク
質と比較して、１つまたは複数のアミノ酸が挿入または除去されたＢＣＲシグナル伝達経
路タンパク質の産生をもたらす、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における１つまたは複数
のアミノ酸置換または挿入または欠失を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の産生
をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。いくつかの
実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における変異（例えば、活性化変異）は、
キナーゼドメインにおける１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、
または１０）のアミノ酸置換（例えば、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシ
グナル伝達経路タンパク質の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、変異は、Ｂ
ＣＲシグナル伝達経路遺伝子の遺伝子増幅であり得る。いくつかの実施形態では、ＢＣＲ
シグナル伝達経路遺伝子における変異（例えば、活性化変異）は野生型ＢＣＲシグナル伝
達経路タンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少な
くとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、
少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少
なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少
なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０個のアミノ酸）を欠くＢＣＲシグ
ナル伝達経路タンパク質またはＢＣＲシグナル伝達経路受容体の発現をもたらし得る。い
くつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における変異（例えば、活性化変
異）は野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸
（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、
少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なく
とも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なく
とも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０個
のアミノ酸）を挿入したＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらし得る。他の
調節不全には、ＢＣＲシグナル伝達経路のｍＲＮＡスプライスバリアントが含まれる。Ｂ
ＣＲシグナル伝達経路変異の非限定的な例は、表４に記載されている。
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク
質と比較して、１つまたは複数のアミノ酸が挿入または除去されたＢＣＲシグナル伝達経
路タンパク質の産生をもたらす、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における１つまたは複数
のアミノ酸置換または挿入または欠失を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の産生
をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。いくつかの
実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における変異（例えば、活性化変異）は、
キナーゼドメインにおける１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、
または１０）のアミノ酸置換（例えば、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシ
グナル伝達経路タンパク質の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、変異は、Ｂ
ＣＲシグナル伝達経路遺伝子の遺伝子増幅であり得る。いくつかの実施形態では、ＢＣＲ
シグナル伝達経路遺伝子における変異（例えば、活性化変異）は野生型ＢＣＲシグナル伝
達経路タンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少な
くとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、
少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少
なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少
なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０個のアミノ酸）を欠くＢＣＲシグ
ナル伝達経路タンパク質またはＢＣＲシグナル伝達経路受容体の発現をもたらし得る。い
くつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における変異（例えば、活性化変
異）は野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸
（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、
少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なく
とも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なく
とも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０個
のアミノ酸）を挿入したＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらし得る。他の
調節不全には、ＢＣＲシグナル伝達経路のｍＲＮＡスプライスバリアントが含まれる。Ｂ
ＣＲシグナル伝達経路変異の非限定的な例は、表４に記載されている。
【表5】
【0347】
他の実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現も
しくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比
較して１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の産生
をもたらし、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質またはその変異を含まないＢＣＲシグナ
ル伝達経路タンパク質と比較して式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶
質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対する耐
性を増大させる、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む
。
しくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比
較して１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の産生
をもたらし、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質またはその変異を含まないＢＣＲシグナ
ル伝達経路タンパク質と比較して式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶
質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対する耐
性を増大させる、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む
。
【0348】
したがって、本明細書では、がんと診断された（または有すると同定された）対象を治
療する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物
を投与することを含む方法が提供される。本明細書では、ＢＴＫ関連がんを有するとして
同定または診断された対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしく多形形態、それらの噴霧乾燥分散体
、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形
態では、対象は、対象または対象からの生検試料において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナー
ゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するた
めに、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あ
るいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、Ｂ
ＴＫ関連がんを有するとして同定または診断されている。いくつかの実施形態では、試験
またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関
連がんである。例えば、ＢＴＫ関連がんは、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含
むがんであり得る。
療する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物
を投与することを含む方法が提供される。本明細書では、ＢＴＫ関連がんを有するとして
同定または診断された対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしく多形形態、それらの噴霧乾燥分散体
、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形
態では、対象は、対象または対象からの生検試料において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナー
ゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するた
めに、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あ
るいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、Ｂ
ＴＫ関連がんを有するとして同定または診断されている。いくつかの実施形態では、試験
またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関
連がんである。例えば、ＢＴＫ関連がんは、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含
むがんであり得る。
【0349】
同様に提供されるのは、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、
（ａ）対象においてＢＴＫ関連がんを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしく多形形態、それらの噴霧乾
燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含む方法である。これらの方
法のいくつかの実施形態は、別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤または免疫療法
）を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、以前に第１の
ＢＴＫ阻害剤で治療されているか、または別の抗がん治療、例えば、腫瘍の少なくとも部
分的な切除または放射線療法で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、対象は
、対象または対象からの生検試料において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれ
らのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局
承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あるいは本明細書
に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＢＴＫ関連がんを
有すると判定される。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提
供される。いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。例えば、ＢＴＫ関連
がんは、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。いくつかの実施
形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性
もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質にお
ける１つまたは複数の変異の結果である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達
経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ
８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
（ａ）対象においてＢＴＫ関連がんを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしく多形形態、それらの噴霧乾
燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含む方法である。これらの方
法のいくつかの実施形態は、別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤または免疫療法
）を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、以前に第１の
ＢＴＫ阻害剤で治療されているか、または別の抗がん治療、例えば、腫瘍の少なくとも部
分的な切除または放射線療法で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、対象は
、対象または対象からの生検試料において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれ
らのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局
承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あるいは本明細書
に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＢＴＫ関連がんを
有すると判定される。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提
供される。いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。例えば、ＢＴＫ関連
がんは、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。いくつかの実施
形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性
もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質にお
ける１つまたは複数の変異の結果である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達
経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ
８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0350】
同様に、提供されるのは、対象を治療する方法であって、対象から得られた腫瘍に対し
てアッセイを実施して、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれか
の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有しているかどうかを判定することと、
ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレ
ベルの調節不全を有するとして判定された対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物を投与（特異的または選択的に投与）することと、を含む、方法であ
る。これらの方法のいくつかの実施形態は、別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤
または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形
態では、対象は、以前に第１のＢＴＫ阻害剤で治療されているか、または別の抗がん治療
、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除または放射線療法で以前に治療されている。い
くつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ関連がんを有する疑いのある対象、ＢＴＫ関連が
んの１つまたは複数の症状を示す対象、またはＢＴＫ関連がんを発症する危険性が高い対
象である。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケ
ンシング、免疫組織化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用す
る。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承
認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。これらの方
法で使用できるさらなる非限定的なアッセイは、本明細書に記載されている。さらなるア
ッセイも当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫ
キナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１
つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。
てアッセイを実施して、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれか
の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有しているかどうかを判定することと、
ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレ
ベルの調節不全を有するとして判定された対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物を投与（特異的または選択的に投与）することと、を含む、方法であ
る。これらの方法のいくつかの実施形態は、別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤
または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形
態では、対象は、以前に第１のＢＴＫ阻害剤で治療されているか、または別の抗がん治療
、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除または放射線療法で以前に治療されている。い
くつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ関連がんを有する疑いのある対象、ＢＴＫ関連が
んの１つまたは複数の症状を示す対象、またはＢＴＫ関連がんを発症する危険性が高い対
象である。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケ
ンシング、免疫組織化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用す
る。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承
認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。これらの方
法で使用できるさらなる非限定的なアッセイは、本明細書に記載されている。さらなるア
ッセイも当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫ
キナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１
つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。
【0351】
同様に提供されるのは、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれ
かの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために、対
象から得られた試料について、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれか
の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、患者がＢＴＫ関連がんを有して
いることを同定するアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施するステップを介し
て、ＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象において、ＢＴＫ関連がんの治
療に使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしく
は多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物である。同様に提供さ
れるのは、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしく
は活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために、対象から得られた
試料について、アッセイを実施するステップを介して、ＢＴＫ関連がんを有すると同定ま
たは診断された対象において、ＢＴＫ関連がんの治療のための医薬の製造のための、式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、またはそれら
の噴霧乾燥分散体の使用である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつか
の実施形態は、対象が、アッセイの実施を通じて、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、また
はそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定されて
いることと、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形
態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与されるべきであることと
、を対象の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録することをさらに含む。い
くつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免
疫組織化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつか
の実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットで
ある。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。いくつかの実施形態では
、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくは
レベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形
態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性も
しくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質におけ
る１つまたは複数の変異の結果である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経
路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８
８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
かの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために、対
象から得られた試料について、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれか
の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、患者がＢＴＫ関連がんを有して
いることを同定するアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施するステップを介し
て、ＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象において、ＢＴＫ関連がんの治
療に使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしく
は多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物である。同様に提供さ
れるのは、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしく
は活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために、対象から得られた
試料について、アッセイを実施するステップを介して、ＢＴＫ関連がんを有すると同定ま
たは診断された対象において、ＢＴＫ関連がんの治療のための医薬の製造のための、式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、またはそれら
の噴霧乾燥分散体の使用である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつか
の実施形態は、対象が、アッセイの実施を通じて、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、また
はそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定されて
いることと、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形
態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与されるべきであることと
、を対象の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録することをさらに含む。い
くつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免
疫組織化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつか
の実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットで
ある。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。いくつかの実施形態では
、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくは
レベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形
態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性も
しくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質におけ
る１つまたは複数の変異の結果である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経
路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８
８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0352】
同様に提供されるのは、がんの治療を必要とする対象において、またはＢＴＫ関連がん
を有するとして同定もしくは診断された対象において、がんの治療に使用するための、式
Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴
霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物である。同様に提供されるのは、ＢＴＫ関連が
んを有するとして同定もしくは診断された対象においてがんを治療するための医薬の製造
のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態
、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の使用である。いくつかの実施形
態では、がんは、ＢＴＫ関連がん、例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有
するＢＴＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、対象は、対象または試料からの生
検試料において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしく
は活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承
認のキットの使用によって、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定または診断される。本明
細書で提供されるように、ＢＴＫ関連がんには、本明細書に記載されているもの、および
当該技術分野で知られているものが含まれる。
を有するとして同定もしくは診断された対象において、がんの治療に使用するための、式
Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴
霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物である。同様に提供されるのは、ＢＴＫ関連が
んを有するとして同定もしくは診断された対象においてがんを治療するための医薬の製造
のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態
、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の使用である。いくつかの実施形
態では、がんは、ＢＴＫ関連がん、例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有
するＢＴＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、対象は、対象または試料からの生
検試料において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしく
は活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承
認のキットの使用によって、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定または診断される。本明
細書で提供されるように、ＢＴＫ関連がんには、本明細書に記載されているもの、および
当該技術分野で知られているものが含まれる。
【0353】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＢＴ
Ｋ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節不全を伴うがんを有するとして同定または診断されている。本明細書に記載の方法
または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナー
ゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性
である腫瘍を有する。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態
では、対象は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは
活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得
る。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、そ
の腫瘍がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性も
しくはレベルの調節不全を有する腫瘍である対象であり得る。本明細書に記載の方法また
は使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ関連がん（例えば、１つま
たは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん）を有する疑いがある。本明細書に記載の
方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ阻害剤ナイーブで
ある。本明細書に記載の方法または使用のいずれかの他の実施形態では、対象は、ＢＴＫ
阻害剤ナイーブではない。いくつかの実施形態では、本明細書において、ＢＴＫ関連がん
の治療を必要とする患者においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は
、ａ）患者からの試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいず
れかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの
噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含む。いくつかの実施
形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性
もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数の融合タンパク質を含む。ＢＴＫ遺伝子融
合タンパク質の非限定的な例は、表１ａに記載されている。いくつかの実施形態では、Ｂ
ＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失を含
む。ＢＴＫキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表１に記載され
ている。いくつかの実施形態では、ＢＴＫキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、
Ｔ１１７Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４７４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１
Ｓ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５
６２Ｇ、およびＦ６０１Ｌからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ
遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの
調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。ＢＴＫ阻害剤耐性変異の非
限定的な例は、表２および３に記載されている。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ耐性変
異は、ＢＴＫのアミノ酸４８１における変異である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻
害剤耐性変異はＣ４８１Ｓである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤耐性変異はＣ
４８１Ｆである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤耐性変異はＴ４７４Ｉである。
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２における変異である（例
えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８
、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１）。いくつかの実施形態
では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もし
くはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における
１つまたは複数の変異の結果である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路
タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８
、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴ
Ｋ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節不全を伴うがんは、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキット
を用いて判定される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、または
それらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍
は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの
実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは
活性もしくはレベルの調節不全を伴う腫瘍は、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、
アッセイまたはキットを用いて判定される。
Ｋ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節不全を伴うがんを有するとして同定または診断されている。本明細書に記載の方法
または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナー
ゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性
である腫瘍を有する。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態
では、対象は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは
活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得
る。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、そ
の腫瘍がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性も
しくはレベルの調節不全を有する腫瘍である対象であり得る。本明細書に記載の方法また
は使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ関連がん（例えば、１つま
たは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん）を有する疑いがある。本明細書に記載の
方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ阻害剤ナイーブで
ある。本明細書に記載の方法または使用のいずれかの他の実施形態では、対象は、ＢＴＫ
阻害剤ナイーブではない。いくつかの実施形態では、本明細書において、ＢＴＫ関連がん
の治療を必要とする患者においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は
、ａ）患者からの試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいず
れかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの
噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含む。いくつかの実施
形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性
もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数の融合タンパク質を含む。ＢＴＫ遺伝子融
合タンパク質の非限定的な例は、表１ａに記載されている。いくつかの実施形態では、Ｂ
ＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失を含
む。ＢＴＫキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表１に記載され
ている。いくつかの実施形態では、ＢＴＫキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、
Ｔ１１７Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４７４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１
Ｓ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５
６２Ｇ、およびＦ６０１Ｌからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ
遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの
調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。ＢＴＫ阻害剤耐性変異の非
限定的な例は、表２および３に記載されている。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ耐性変
異は、ＢＴＫのアミノ酸４８１における変異である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻
害剤耐性変異はＣ４８１Ｓである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤耐性変異はＣ
４８１Ｆである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤耐性変異はＴ４７４Ｉである。
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２における変異である（例
えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８
、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１）。いくつかの実施形態
では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もし
くはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における
１つまたは複数の変異の結果である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路
タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８
、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴ
Ｋ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節不全を伴うがんは、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキット
を用いて判定される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、または
それらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍
は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの
実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは
活性もしくはレベルの調節不全を伴う腫瘍は、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、
アッセイまたはキットを用いて判定される。
【0354】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＢＴ
Ｋ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節不全を有する腫瘍（例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する腫瘍
）を対象が有することを示す臨床記録を有する。いくつかの実施形態では、臨床記録は、
対象が、本明細書に提供されるような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、
非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物で治療
されるべきであることを示す。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ
、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがんは、
１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんである。いくつかの実施形態では、
ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレ
ベルの調節不全を伴うがんは、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキ
ットを用いて判定される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、ま
たはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である
腫瘍は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつ
かの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もし
くは活性もしくはレベルの調節不全を伴う腫瘍は、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認
の、アッセイまたはキットを用いて判定される。
Ｋ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節不全を有する腫瘍（例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する腫瘍
）を対象が有することを示す臨床記録を有する。いくつかの実施形態では、臨床記録は、
対象が、本明細書に提供されるような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、
非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物で治療
されるべきであることを示す。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ
、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがんは、
１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんである。いくつかの実施形態では、
ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレ
ベルの調節不全を伴うがんは、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキ
ットを用いて判定される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、ま
たはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である
腫瘍は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつ
かの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もし
くは活性もしくはレベルの調節不全を伴う腫瘍は、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認
の、アッセイまたはキットを用いて判定される。
【0355】
同様に提供されるのは、対象を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物を、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのい
ずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有す
る対象に投与することを含む方法である。同様に提供されるのは、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫ
キナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を対象
が有することを示す臨床記録を有する対象において、ＢＴＫ関連がんを治療するための医
薬の製造のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは
多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の使用である。これらの
方法および使用のいくつかの実施形態は、対象から得られた試料についてアッセイ（例え
ば、インビトロアッセイ）を実施して、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそ
れらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定す
るステップと、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現も
しくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして同定されたという情報を対象の臨床
ファイル（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録するステップと、をさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは
、次世代シーケンシング、免疫組織化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳ
Ｈ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、Ｆ
ＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。いく
つかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現も
しくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む
。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経
路タンパク質における１つまたは複数の変異の結果である。いくつかの実施形態では、Ｂ
ＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、Ｃ
Ｄ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。本明細書
では、対象を治療する方法も提供される。いくつかの実施形態では、方法は、対象から得
られた試料についてアッセイを実施して、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、また
はそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判
定することを含む。いくつかのそのような実施形態では、方法はまた、ＢＴＫ遺伝子、Ｂ
ＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全
を有すると判定された対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物
を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫ
タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくはレベルの調節不全を有することを、
対象から得られた試料について実施されるアッセイによって判定することを含む。そのよ
うな実施形態では、この方法は、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的
に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの
医薬組成物を投与することも含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナ
ーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性における調節不全は、ＢＴ
Ｋ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ融合タンパク質のいずれか）の発現
をもたらす遺伝子または染色体の転座である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、
ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
における調節不全は、ＢＴＫ遺伝子の１つまたは複数の点変異（例えば、本明細書に記載
のＢＴＫ点変異の１つまたは複数のいずれか）である。ＢＴＫ遺伝子における１つまたは
複数の点変異は、例えば、Ｔ１１７Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４７４
Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ５
６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、およびＦ６０１Ｌのアミノ酸置換のうちの１つまたは
複数を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ
遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしく
はレベルにおける調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異（例えば、本明細
書に記載の１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異のいずれかの組み合わせ）である。い
くつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現
もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タ
ンパク質における１つまたは複数の変異の結果である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲ
シグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７
９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。これらの方法
のいくつかの実施形態は、別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤または免疫療法）
を対象に投与することをさらに含む。
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物を、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのい
ずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有す
る対象に投与することを含む方法である。同様に提供されるのは、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫ
キナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を対象
が有することを示す臨床記録を有する対象において、ＢＴＫ関連がんを治療するための医
薬の製造のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは
多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の使用である。これらの
方法および使用のいくつかの実施形態は、対象から得られた試料についてアッセイ（例え
ば、インビトロアッセイ）を実施して、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそ
れらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定す
るステップと、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現も
しくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして同定されたという情報を対象の臨床
ファイル（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録するステップと、をさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは
、次世代シーケンシング、免疫組織化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳ
Ｈ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、Ｆ
ＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。いく
つかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現も
しくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む
。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経
路タンパク質における１つまたは複数の変異の結果である。いくつかの実施形態では、Ｂ
ＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、Ｃ
Ｄ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。本明細書
では、対象を治療する方法も提供される。いくつかの実施形態では、方法は、対象から得
られた試料についてアッセイを実施して、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、また
はそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判
定することを含む。いくつかのそのような実施形態では、方法はまた、ＢＴＫ遺伝子、Ｂ
ＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全
を有すると判定された対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物
を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫ
タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくはレベルの調節不全を有することを、
対象から得られた試料について実施されるアッセイによって判定することを含む。そのよ
うな実施形態では、この方法は、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的
に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの
医薬組成物を投与することも含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナ
ーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性における調節不全は、ＢＴ
Ｋ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ融合タンパク質のいずれか）の発現
をもたらす遺伝子または染色体の転座である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、
ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
における調節不全は、ＢＴＫ遺伝子の１つまたは複数の点変異（例えば、本明細書に記載
のＢＴＫ点変異の１つまたは複数のいずれか）である。ＢＴＫ遺伝子における１つまたは
複数の点変異は、例えば、Ｔ１１７Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４７４
Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ５
６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、およびＦ６０１Ｌのアミノ酸置換のうちの１つまたは
複数を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ
遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしく
はレベルにおける調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異（例えば、本明細
書に記載の１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異のいずれかの組み合わせ）である。い
くつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現
もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タ
ンパク質における１つまたは複数の変異の結果である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲ
シグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７
９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。これらの方法
のいくつかの実施形態は、別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤または免疫療法）
を対象に投与することをさらに含む。
【0356】
同様に提供されるのは、ＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象に対する
治療を選択する方法（例えば、インビトロ法）である。いくつかの実施形態は、選択され
た治療を、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定または診断された対象に投与することをさ
らに含み得る。例えば、選択された治療は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学
的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれら
の医薬組成物の投与を含み得る。いくつかの実施形態は、対象から得られた試料について
アッセイを実施して、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するステップと、Ｂ
ＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節不全を有すると判定された対象を、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定および診
断するステップと、をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫ
キナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１
つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における１つまたは複数の変異の結果
である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－
Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせ
からなる群から選択される。いくつかの態様では、がんは、１つまたは複数のＢＴＫ阻害
剤耐性変異を有するＢＴＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、対象は、対象また
は対象からの生検試料において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれ
かの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための、規制当局承認の、例
えば、ＦＤＡ承認のキットの使用によって、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定または診
断されている。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、本明細書に記載のがんまた
は当該技術分野で既知のがんである。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロ
アッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、免疫ブロ
ット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッ
セイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では
、アッセイは、液体生検である。
治療を選択する方法（例えば、インビトロ法）である。いくつかの実施形態は、選択され
た治療を、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定または診断された対象に投与することをさ
らに含み得る。例えば、選択された治療は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学
的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれら
の医薬組成物の投与を含み得る。いくつかの実施形態は、対象から得られた試料について
アッセイを実施して、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するステップと、Ｂ
ＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節不全を有すると判定された対象を、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定および診
断するステップと、をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫ
キナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１
つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における１つまたは複数の変異の結果
である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－
Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせ
からなる群から選択される。いくつかの態様では、がんは、１つまたは複数のＢＴＫ阻害
剤耐性変異を有するＢＴＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、対象は、対象また
は対象からの生検試料において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれ
かの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための、規制当局承認の、例
えば、ＦＤＡ承認のキットの使用によって、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定または診
断されている。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、本明細書に記載のがんまた
は当該技術分野で既知のがんである。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロ
アッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、免疫ブロ
ット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッ
セイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では
、アッセイは、液体生検である。
【0357】
本明細書では、対象に対する治療を選択する方法も提供され、この方法は、対象から得
られた試料についてアッセイを実施して、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、または
それらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、１つまたは複
数のＢＴＫ阻害剤耐性変異）を有するかどうかを判定するステップと、ＢＴＫ遺伝子、Ｂ
ＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を
有すると判定された対象を、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定および診断するステップ
と、を含む。いくつかの実施形態は、選択された治療を、ＢＴＫ関連がんを有するとして
同定または診断された対象に投与することをさらに含む。例えば、選択された治療は、治
療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態
、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の、ＢＴＫ関連がんを有するとし
て同定もしくは診断された対象への投与を含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイ
は、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織
化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施
形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつか
の実施形態では、アッセイは、液体生検である。
られた試料についてアッセイを実施して、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、または
それらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、１つまたは複
数のＢＴＫ阻害剤耐性変異）を有するかどうかを判定するステップと、ＢＴＫ遺伝子、Ｂ
ＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を
有すると判定された対象を、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定および診断するステップ
と、を含む。いくつかの実施形態は、選択された治療を、ＢＴＫ関連がんを有するとして
同定または診断された対象に投与することをさらに含む。例えば、選択された治療は、治
療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態
、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の、ＢＴＫ関連がんを有するとし
て同定もしくは診断された対象への投与を含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイ
は、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織
化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施
形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつか
の実施形態では、アッセイは、液体生検である。
【0358】
同様に提供されるのは、治療のために対象を選択する方法であって、ＢＴＫ関連がんを
有する対象を選択、同定、または診断することと、治療有効量の式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物の投与を含む治療のために対象を選択することと、を含む、方法であ
る。いくつかの実施形態は、ＢＴＫ関連がんを有するとして対象を同定または診断するこ
とは、対象から得られた試料についてアッセイを実施して、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫ
キナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有す
るかどうかを判定するステップと、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいず
れかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された対象を、ＢＴＫ
関連がんを有するとして同定または診断するステップと、を含み得る。いくつかの実施形
態では、治療のための対象を選択する方法は、ＢＴＫ関連がんの様々な治療の投与を含む
臨床研究の一部として使用することができる。いくつかの態様では、ＢＴＫ関連がんは、
１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんである。いくつかの実施形態では、
アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、
免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態で
は、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施
形態では、アッセイは、液体生検である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴ
Ｋキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、
１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子
、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不
全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における１つまたは複数の変
異の結果である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイ
クリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組
み合わせからなる群から選択される。
有する対象を選択、同定、または診断することと、治療有効量の式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物の投与を含む治療のために対象を選択することと、を含む、方法であ
る。いくつかの実施形態は、ＢＴＫ関連がんを有するとして対象を同定または診断するこ
とは、対象から得られた試料についてアッセイを実施して、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫ
キナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有す
るかどうかを判定するステップと、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいず
れかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された対象を、ＢＴＫ
関連がんを有するとして同定または診断するステップと、を含み得る。いくつかの実施形
態では、治療のための対象を選択する方法は、ＢＴＫ関連がんの様々な治療の投与を含む
臨床研究の一部として使用することができる。いくつかの態様では、ＢＴＫ関連がんは、
１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんである。いくつかの実施形態では、
アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、
免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態で
は、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施
形態では、アッセイは、液体生検である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴ
Ｋキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、
１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子
、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不
全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における１つまたは複数の変
異の結果である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイ
クリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組
み合わせからなる群から選択される。
【0359】
同様に、本明細書では、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）の治療を必要とする対象にお
いてがんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）対象からの試料中において、ＢＣ
Ｒシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれ
か１つの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量
の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含む。これらの方法
のいくつかの実施形態は、対象から得られた試料についてアッセイ（例えば、インビトロ
アッセイ）を実施して、対象がＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路
タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全
を有するかどうかを判定するステップと、対象がＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲ
シグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくは
レベルの調節不全を有するとして同定されたという情報を対象の臨床ファイル（例えば、
コンピュータ可読媒体）に記録するステップと、をさらに含み得る。いくつかの実施形態
では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシ
ング、免疫組織化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。
いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットで
ある。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ
１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせか
らなる群から選択される。
いてがんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）対象からの試料中において、ＢＣ
Ｒシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれ
か１つの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量
の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含む。これらの方法
のいくつかの実施形態は、対象から得られた試料についてアッセイ（例えば、インビトロ
アッセイ）を実施して、対象がＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路
タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全
を有するかどうかを判定するステップと、対象がＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲ
シグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくは
レベルの調節不全を有するとして同定されたという情報を対象の臨床ファイル（例えば、
コンピュータ可読媒体）に記録するステップと、をさらに含み得る。いくつかの実施形態
では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシ
ング、免疫組織化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。
いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットで
ある。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ
１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせか
らなる群から選択される。
【0360】
同様に提供されるのは、対象を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物を、対象がＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝
達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルの調
節不全を有することを示す臨床記録を有する対象に投与することを含む方法である。これ
らの方法のいくつかの実施形態は、対象から得られた試料についてアッセイ（例えば、イ
ンビトロアッセイ）を実施して、対象がＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル
伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルの
調節不全を有するかどうかを判定するステップと、対象がＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子
、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性
もしくはレベルの調節不全を有するとして同定されたという情報を対象の臨床ファイル（
例えば、コンピュータ可読媒体）に記録するステップと、をさらに含み得る。いくつかの
実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シ
ーケンシング、免疫組織化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利
用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の
キットである。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイク
リン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み
合わせからなる群から選択される。
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物を、対象がＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝
達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルの調
節不全を有することを示す臨床記録を有する対象に投与することを含む方法である。これ
らの方法のいくつかの実施形態は、対象から得られた試料についてアッセイ（例えば、イ
ンビトロアッセイ）を実施して、対象がＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル
伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルの
調節不全を有するかどうかを判定するステップと、対象がＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子
、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性
もしくはレベルの調節不全を有するとして同定されたという情報を対象の臨床ファイル（
例えば、コンピュータ可読媒体）に記録するステップと、をさらに含み得る。いくつかの
実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シ
ーケンシング、免疫組織化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利
用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の
キットである。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイク
リン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み
合わせからなる群から選択される。
【0361】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象からの試
料を用いて、対象がＢＴＫ遺伝子、またはＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発
現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために使用される
アッセイには、例えば、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、
蛍光顕微鏡、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッ
ティング、ＦＡＣＳ（蛍光標識細胞分取）分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲ
ベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ（逆転写－ポリメラーゼ連鎖反応）および定量的リ
アルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれ得る。当該技術分野で周知のように、アッセイは、例
えば、少なくとも１つの標識された核酸プローブまたは少なくとも１つの標識された抗体
もしくはその抗原結合断片を用いて、典型的に実施される。アッセイは、ＢＴＫ遺伝子、
ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全
を検出するための、当該技術分野で知られている他の検出方法を利用することができる（
例えば、本明細書に引用される参考文献を参照されたい）。いくつかの実施形態では、Ｂ
ＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態で
は、試料は、対象からの生体試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）で
ある。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ関連がんを有する疑いのある対象、ＢＴ
Ｋ関連がんの１つまたは複数の症状を有する対象、および／またはＢＴＫ関連がんを発症
する危険性が高い対象である。
料を用いて、対象がＢＴＫ遺伝子、またはＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発
現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために使用される
アッセイには、例えば、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、
蛍光顕微鏡、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッ
ティング、ＦＡＣＳ（蛍光標識細胞分取）分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲ
ベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ（逆転写－ポリメラーゼ連鎖反応）および定量的リ
アルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれ得る。当該技術分野で周知のように、アッセイは、例
えば、少なくとも１つの標識された核酸プローブまたは少なくとも１つの標識された抗体
もしくはその抗原結合断片を用いて、典型的に実施される。アッセイは、ＢＴＫ遺伝子、
ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全
を検出するための、当該技術分野で知られている他の検出方法を利用することができる（
例えば、本明細書に引用される参考文献を参照されたい）。いくつかの実施形態では、Ｂ
ＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態で
は、試料は、対象からの生体試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）で
ある。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ関連がんを有する疑いのある対象、ＢＴ
Ｋ関連がんの１つまたは複数の症状を有する対象、および／またはＢＴＫ関連がんを発症
する危険性が高い対象である。
【0362】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検（流体生検または流体相生検な
ど様々に呼ばれる）を使用して同定することができる。例えば、Ｋａｒａｃｈｉａｌｉｏ
ｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｌｉｑｕｉｄ ｂｉｏｐｓｉｅｓ ｂｅｃｏ
ｍｅ ａ ｒｅａｌｉｔｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ａｎｎ．Ｔｒ
ａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，３（３）：３６，２０１６を参照されたい。液体生検法を使用して
、総腫瘍量および／またはＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発
現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。液体生検法は、対象
から比較的簡単に（例えば、単純な採血によって）得られる生体試料に対して実施するこ
とができる。いくつかの実施形態では、液体生検法は、従来法よりも初期の段階で、ＢＴ
Ｋ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節不全の存在を検出するために使用することができる。いくつかの実施形態では、液
体生検で使用される生体試料には、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗
浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、およびそれらの組み合わせが含まれ得る。い
くつかの実施形態では、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出するために液体生検を使用するこ
とができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、無細胞ＤＮＡを検出するこ
とができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して検出される無細胞ＤＮＡは、
腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、
限定されないが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、マ
イクロアレイ分析などの高感度検出技法の使用）を使用して、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナ
ーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定する
ことができる。
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検（流体生検または流体相生検な
ど様々に呼ばれる）を使用して同定することができる。例えば、Ｋａｒａｃｈｉａｌｉｏ
ｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｌｉｑｕｉｄ ｂｉｏｐｓｉｅｓ ｂｅｃｏ
ｍｅ ａ ｒｅａｌｉｔｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ａｎｎ．Ｔｒ
ａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，３（３）：３６，２０１６を参照されたい。液体生検法を使用して
、総腫瘍量および／またはＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発
現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。液体生検法は、対象
から比較的簡単に（例えば、単純な採血によって）得られる生体試料に対して実施するこ
とができる。いくつかの実施形態では、液体生検法は、従来法よりも初期の段階で、ＢＴ
Ｋ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節不全の存在を検出するために使用することができる。いくつかの実施形態では、液
体生検で使用される生体試料には、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗
浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、およびそれらの組み合わせが含まれ得る。い
くつかの実施形態では、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出するために液体生検を使用するこ
とができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、無細胞ＤＮＡを検出するこ
とができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して検出される無細胞ＤＮＡは、
腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、
限定されないが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、マ
イクロアレイ分析などの高感度検出技法の使用）を使用して、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナ
ーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定する
ことができる。
【0363】
いくつかの実施形態では、単一の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、液体生検を使用して
検出することができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子（例えば、２、３、４、
５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、
６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００個以上、またはこれらの数の
間の任意の数）は、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では
、複数の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、様々な市販の試験パネル（例えば、ＢＴＫ遺伝
子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節
不全を検出するように設計された市販の試験パネル）のいずれかを使用して検出すること
ができる。液体生検を使用して、点変異または単一ヌクレオチドバリアント（ＳＮＶ）、
コピー数バリアント（ＣＮＶ）、遺伝子融合（例えば、転座または再編成）、挿入、欠失
、またはそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴ
Ｋキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検
出することができる。いくつかの実施形態では、生殖細胞系変異を検出するために、液体
生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、体細胞変異を検出するために、
液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次
遺伝的変異（例えば、がんなどの疾患の初期発生に関連する一次変異または一次融合）を
検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次遺伝的変異
の発生後に発生する遺伝子変異（例えば、対象に施された治療に応答して生じる耐性変異
）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて同定された、Ｂ
ＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節不全は、対象に存在するがん細胞（例えば、腫瘍）にも存在する。いくつかの実
施形態では、本明細書に記載の任意の型のＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれら
のいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検を使用して検出す
ることができる。いくつかの実施形態では、液体生検を介して同定された遺伝子変異を使
用して、特定の治療のための候補として対象を同定することができる。例えば、対象にお
ける、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もし
くはレベルの調節不全の検出は、対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される
塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の
投与を含む治療に応答性であることを示し得る。
検出することができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子（例えば、２、３、４、
５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、
６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００個以上、またはこれらの数の
間の任意の数）は、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では
、複数の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、様々な市販の試験パネル（例えば、ＢＴＫ遺伝
子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節
不全を検出するように設計された市販の試験パネル）のいずれかを使用して検出すること
ができる。液体生検を使用して、点変異または単一ヌクレオチドバリアント（ＳＮＶ）、
コピー数バリアント（ＣＮＶ）、遺伝子融合（例えば、転座または再編成）、挿入、欠失
、またはそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴ
Ｋキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検
出することができる。いくつかの実施形態では、生殖細胞系変異を検出するために、液体
生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、体細胞変異を検出するために、
液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次
遺伝的変異（例えば、がんなどの疾患の初期発生に関連する一次変異または一次融合）を
検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次遺伝的変異
の発生後に発生する遺伝子変異（例えば、対象に施された治療に応答して生じる耐性変異
）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて同定された、Ｂ
ＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節不全は、対象に存在するがん細胞（例えば、腫瘍）にも存在する。いくつかの実
施形態では、本明細書に記載の任意の型のＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれら
のいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検を使用して検出す
ることができる。いくつかの実施形態では、液体生検を介して同定された遺伝子変異を使
用して、特定の治療のための候補として対象を同定することができる。例えば、対象にお
ける、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もし
くはレベルの調節不全の検出は、対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される
塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の
投与を含む治療に応答性であることを示し得る。
【0364】
診断の過程、モニタリングの過程、および／または治療の過程の間、複数の時点で、液
体生検を実施して、疾患の進行、治療の有効性、または対象に治療を施した後の耐性変異
の発生を含むがこれらに限定されない、１つまたは複数上の臨床的に関連のあるパラメー
タを判定することができる。例えば、診断の過程、モニタリングの過程、および／または
治療の過程の間、第１の時点で第１の液体生検を実施し、第２の時点で第２の液体生検を
実施することができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診
断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発
症した後の時点（例えば、第２の時点は、疾患を伴う対象を診断するために使用できる）
であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の
時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、その後、対象はモニタリングされ、第２の
時点は、対象がモニタリングされた後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１
の時点は、疾患を有する対象を診断した後の時点であり得、その後、治療が対象に施され
、第２の時点は、治療が施された後の時点であり得、そのような場合、第２の時点を使用
して、治療の有効性（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異（複数可）が大量に減
少するか、または検出不能であるかを）を評価することができ、または治療の結果として
生じた耐性変異の存在を判定することができる。いくつかの実施形態では、対象に施され
るべき治療は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形
形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含み得る。
体生検を実施して、疾患の進行、治療の有効性、または対象に治療を施した後の耐性変異
の発生を含むがこれらに限定されない、１つまたは複数上の臨床的に関連のあるパラメー
タを判定することができる。例えば、診断の過程、モニタリングの過程、および／または
治療の過程の間、第１の時点で第１の液体生検を実施し、第２の時点で第２の液体生検を
実施することができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診
断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発
症した後の時点（例えば、第２の時点は、疾患を伴う対象を診断するために使用できる）
であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の
時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、その後、対象はモニタリングされ、第２の
時点は、対象がモニタリングされた後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１
の時点は、疾患を有する対象を診断した後の時点であり得、その後、治療が対象に施され
、第２の時点は、治療が施された後の時点であり得、そのような場合、第２の時点を使用
して、治療の有効性（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異（複数可）が大量に減
少するか、または検出不能であるかを）を評価することができ、または治療の結果として
生じた耐性変異の存在を判定することができる。いくつかの実施形態では、対象に施され
るべき治療は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形
形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含み得る。
【0365】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の効力は、異な
る時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ、例えば、第１の時点で対象から得られたｃｆＤＮ
Ａと第２の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡにおけるＢＴＫ遺伝子の調節不全の対立遺
伝子頻度を評価することによって判定することができ、式Ｉの化合物、またはその薬学的
に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの
医薬組成物の少なくとも１回の用量は、第１の時点と第２の時点の間で対象に投与される
。これらの方法のいくつかの実施形態は、少なくとも１回の用量の式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、また
はそれらの医薬組成物を、第１の時点と第２の時点の間で対象に投与することをさらに含
み得る。例えば、第１の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡのＢＴＫ遺伝子の調節不全の
対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡのＢＴＫ
遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の減少（例えば、１％～約９９％の減少、１
％～約９５％の減少、１％～約９０％の減少、１％～約８５％の減少、１％～約８０％の
減少、１％～約７５％の減少、１％の減少～約７０％の減少、１％の減少～約６５％の減
少、１％の減少～約６０％の減少、１％の減少～約５５％の減少、１％の減少～約５０％
の減少、１％の減少～約４５％の減少、１％の減少～約４０％の減少、１％の減少～約３
５％の減少、１％の減少～約３０％の減少、１％の減少～約２５％の減少、１％の減少～
約２０％の減少、１％の減少～約１５％の減少、１％の減少～約１０％の減少、１％～約
５％の減少、約５％～約９９％の減少、約１０％～約９９％の減少、約１５％～約９９％
の減少、約２０％～約９９％の減少、約２５％～約９９％の減少、約３０％～約９９％の
減少、約３５％～約９９％の減少、約４０％～約９９％の減少、約４５％～約９９％の減
少、約５０％～約９９％の減少、約５５％～約９９％の減少、約６０％～約９９％の減少
、約６５％～約９９％の減少、約７０％～約９９％の減少、約７５％～約９５％の減少、
約８０％～約９９％の減少、約９０％～約９９％の減少、約９５％～約９９％の減少、約
５％～約１０％の減少、約５％～約２５％の減少、約１０％～約３０％の減少、約２０％
～約４０％の減少、約２５％～約５０％の減少、約３５％～約５５％の減少、約４０％～
約６０％の減少、約５０％の減少～約７５％の減少、約６０％の減少～約８０％の減少、
または約６５％～約８５％の減少）は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物が対
象において有効であることを示す。代替的に、第１の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ
のＢＴＫ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で対象から
得られたｃｆＤＮＡのＢＴＫ遺伝子の調節異常の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の増加は、式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧
乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物が対象において効果的でない（例えば、対象が、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの
噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対する耐性変異を発症している）ことを示
す。これらの方法のいくつかの実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物
の追加用量を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形
形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物が有効であると判定される対
象に投与することをさらに含み得る。これらの方法のいくつかの実施形態は、異なる治療
（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態
の単剤投与としての投与を含まない治療）を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成
物が効果的ではないと判定される対象に対して投与することをさらに含み得る。
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の効力は、異な
る時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ、例えば、第１の時点で対象から得られたｃｆＤＮ
Ａと第２の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡにおけるＢＴＫ遺伝子の調節不全の対立遺
伝子頻度を評価することによって判定することができ、式Ｉの化合物、またはその薬学的
に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの
医薬組成物の少なくとも１回の用量は、第１の時点と第２の時点の間で対象に投与される
。これらの方法のいくつかの実施形態は、少なくとも１回の用量の式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、また
はそれらの医薬組成物を、第１の時点と第２の時点の間で対象に投与することをさらに含
み得る。例えば、第１の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡのＢＴＫ遺伝子の調節不全の
対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡのＢＴＫ
遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の減少（例えば、１％～約９９％の減少、１
％～約９５％の減少、１％～約９０％の減少、１％～約８５％の減少、１％～約８０％の
減少、１％～約７５％の減少、１％の減少～約７０％の減少、１％の減少～約６５％の減
少、１％の減少～約６０％の減少、１％の減少～約５５％の減少、１％の減少～約５０％
の減少、１％の減少～約４５％の減少、１％の減少～約４０％の減少、１％の減少～約３
５％の減少、１％の減少～約３０％の減少、１％の減少～約２５％の減少、１％の減少～
約２０％の減少、１％の減少～約１５％の減少、１％の減少～約１０％の減少、１％～約
５％の減少、約５％～約９９％の減少、約１０％～約９９％の減少、約１５％～約９９％
の減少、約２０％～約９９％の減少、約２５％～約９９％の減少、約３０％～約９９％の
減少、約３５％～約９９％の減少、約４０％～約９９％の減少、約４５％～約９９％の減
少、約５０％～約９９％の減少、約５５％～約９９％の減少、約６０％～約９９％の減少
、約６５％～約９９％の減少、約７０％～約９９％の減少、約７５％～約９５％の減少、
約８０％～約９９％の減少、約９０％～約９９％の減少、約９５％～約９９％の減少、約
５％～約１０％の減少、約５％～約２５％の減少、約１０％～約３０％の減少、約２０％
～約４０％の減少、約２５％～約５０％の減少、約３５％～約５５％の減少、約４０％～
約６０％の減少、約５０％の減少～約７５％の減少、約６０％の減少～約８０％の減少、
または約６５％～約８５％の減少）は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物が対
象において有効であることを示す。代替的に、第１の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ
のＢＴＫ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で対象から
得られたｃｆＤＮＡのＢＴＫ遺伝子の調節異常の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の増加は、式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧
乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物が対象において効果的でない（例えば、対象が、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの
噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対する耐性変異を発症している）ことを示
す。これらの方法のいくつかの実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物
の追加用量を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形
形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物が有効であると判定される対
象に投与することをさらに含み得る。これらの方法のいくつかの実施形態は、異なる治療
（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態
の単剤投与としての投与を含まない治療）を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成
物が効果的ではないと判定される対象に対して投与することをさらに含み得る。
【0366】
これらの方法のいくつかの例では、第１の時点および第２の時点の間の時間差は、約１
日～約１年、約１日～約１１ヶ月、約１日～約１０ヶ月、約１日～約９ヶ月、約１日～約
８ヶ月、約１日～約７ヶ月、約１日～約６ヶ月、約１日～約５ヶ月、約１日～約４ヶ月、
約１日～約３ヶ月、約１日～約１０週間、約１日～約２ヶ月、約１日～約６週間、約１日
～約１ヶ月、約１日～約２５日、約１日～約２０日、約１日～約１５日、約１日～約１０
日、約１日～約５日、約２日～約１年、約５日～約１年、約１０日～約１年、約１５日～
約１年、約２０日～約１年、約２５日～約１年、約１ヶ月～約１年、約６週間～約１年、
約２ヶ月～約１年、約３ヶ月～約１年、約４ヶ月～約１年、約５ヶ月～約１年、約６ヶ月
～約１年、約７ヶ月～約１年、約８ヶ月～約１年、約９ヶ月～約１年、約１０ヶ月約１年
～約１１ヶ月～約１年、約１日～約７日、約１日～約１４日、約５日～約１０日、約５日
～約２０日、約１０日～約２０日間、約１５日間～約１ヶ月、約１５日間～約２ヶ月、約
１週間～約１ヶ月、約２週間～約１ヶ月、約１ヶ月～約３ヶ月、約３ヶ月～約６ヶ月、約
４ヶ月～約６ヶ月、約５ヶ月～約８ヶ月、または約７ヶ月～約９ヶ月であり得る。これら
の方法のいくつかの実施形態では、対象は、調節不全のＢＴＫ遺伝子（例えば、本明細書
に記載の調節不全のＢＴＫ遺伝子の例のいずれか）を有するがんを有すると以前に同定さ
れていてもよい。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載のが
んのタイプのいずれかを有すると以前に診断されていてもよい。これらの方法のいくつか
の実施形態では、対象は１つまたは複数の転移（例えば、１つまたは複数の骨転移）を有
していてもよい。
日～約１年、約１日～約１１ヶ月、約１日～約１０ヶ月、約１日～約９ヶ月、約１日～約
８ヶ月、約１日～約７ヶ月、約１日～約６ヶ月、約１日～約５ヶ月、約１日～約４ヶ月、
約１日～約３ヶ月、約１日～約１０週間、約１日～約２ヶ月、約１日～約６週間、約１日
～約１ヶ月、約１日～約２５日、約１日～約２０日、約１日～約１５日、約１日～約１０
日、約１日～約５日、約２日～約１年、約５日～約１年、約１０日～約１年、約１５日～
約１年、約２０日～約１年、約２５日～約１年、約１ヶ月～約１年、約６週間～約１年、
約２ヶ月～約１年、約３ヶ月～約１年、約４ヶ月～約１年、約５ヶ月～約１年、約６ヶ月
～約１年、約７ヶ月～約１年、約８ヶ月～約１年、約９ヶ月～約１年、約１０ヶ月約１年
～約１１ヶ月～約１年、約１日～約７日、約１日～約１４日、約５日～約１０日、約５日
～約２０日、約１０日～約２０日間、約１５日間～約１ヶ月、約１５日間～約２ヶ月、約
１週間～約１ヶ月、約２週間～約１ヶ月、約１ヶ月～約３ヶ月、約３ヶ月～約６ヶ月、約
４ヶ月～約６ヶ月、約５ヶ月～約８ヶ月、または約７ヶ月～約９ヶ月であり得る。これら
の方法のいくつかの実施形態では、対象は、調節不全のＢＴＫ遺伝子（例えば、本明細書
に記載の調節不全のＢＴＫ遺伝子の例のいずれか）を有するがんを有すると以前に同定さ
れていてもよい。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載のが
んのタイプのいずれかを有すると以前に診断されていてもよい。これらの方法のいくつか
の実施形態では、対象は１つまたは複数の転移（例えば、１つまたは複数の骨転移）を有
していてもよい。
【0367】
上述の実施形態のいくつかでは、ｃｆＤＮＡは、ＢＴＫ関連ｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮ
Ａを含む。例えば、ｃｆＤＮＡはＢＴＫ関連ｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡである。いくつ
かの実施形態では、ｃｆＤＮＡの少なくとも一部がＢＴＫ関連ｃｔＤＮＡであると判定さ
れ、例えば、全ｃｆＤＮＡの配列決定および／または定量化された量は、ＢＴＫ融合およ
び／またはＢＴＫ耐性変異を有すると判定される。
Ａを含む。例えば、ｃｆＤＮＡはＢＴＫ関連ｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡである。いくつ
かの実施形態では、ｃｆＤＮＡの少なくとも一部がＢＴＫ関連ｃｔＤＮＡであると判定さ
れ、例えば、全ｃｆＤＮＡの配列決定および／または定量化された量は、ＢＴＫ融合およ
び／またはＢＴＫ耐性変異を有すると判定される。
【0368】
内科的腫瘍学の分野では、がんを有する各対象を治療するために、異なる治療形態の組
み合わせを使用するのが通例である。内科的腫瘍学において、本明細書で提供される組成
物に加えて、そのような併用治療または療法の他の構成要素（複数可）は、手術、放射線
療法、および化学療法薬、例えば、キナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、および／また
はモノクローナル抗体であり得る。例えば、手術は、開腹手術または低侵襲手術である。
したがって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形
態は、がん治療のアジュバントとしても有用であり得、すなわち、それらは、１つまたは
複数の追加の療法または治療薬、例えば、同一または異なる作用機序により作用する化学
療法薬と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体
、またはそれらの医薬組成物は、追加の治療薬または追加の療法と組み合わせて使用され
る。例えば、治療を必要とする対象は、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、また
はそれらの医薬組成物を一定期間投与され得、その後、腫瘍の少なくとも部分的な切除を
受け得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、
非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の１回
または複数回の用量による治療により、腫瘍の少なくとも部分的な切除前の腫瘍の大きさ
（例えば、腫瘍量）を低減する。
み合わせを使用するのが通例である。内科的腫瘍学において、本明細書で提供される組成
物に加えて、そのような併用治療または療法の他の構成要素（複数可）は、手術、放射線
療法、および化学療法薬、例えば、キナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、および／また
はモノクローナル抗体であり得る。例えば、手術は、開腹手術または低侵襲手術である。
したがって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形
態は、がん治療のアジュバントとしても有用であり得、すなわち、それらは、１つまたは
複数の追加の療法または治療薬、例えば、同一または異なる作用機序により作用する化学
療法薬と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体
、またはそれらの医薬組成物は、追加の治療薬または追加の療法と組み合わせて使用され
る。例えば、治療を必要とする対象は、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、また
はそれらの医薬組成物を一定期間投与され得、その後、腫瘍の少なくとも部分的な切除を
受け得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、
非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の１回
または複数回の用量による治療により、腫瘍の少なくとも部分的な切除前の腫瘍の大きさ
（例えば、腫瘍量）を低減する。
【0369】
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬
学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれ
らの医薬組成物は、治療有効量の１つまたは複数の追加の療法または治療薬（例えば、化
学療法薬）から選択される、少なくとも１つのさらなる治療薬と組み合わせて投与される
。
学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれ
らの医薬組成物は、治療有効量の１つまたは複数の追加の療法または治療薬（例えば、化
学療法薬）から選択される、少なくとも１つのさらなる治療薬と組み合わせて投与される
。
【0370】
追加の治療薬の非限定的な例には、他のＢＴＫ標的治療薬（すなわち、第１または第２
のＢＴＫキナーゼ阻害剤）、他のキナーゼ標的治療薬（例えば、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、または
ＩＲＡＫファミリーキナーゼ標的治療薬、例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ
２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｂｌ
ｋ、Ｌｙｎ、またはＦｒｋ阻害剤）、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤
、アポトーシス経路の調節薬（例えば、ｏｂａｔａｃｌａｘ）；他のタンパク質阻害剤（
例えば、抗アポトーシスタンパク質阻害剤、熱ショックタンパク質阻害剤、核外移行タン
パク質阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、Ｅ３ユビキチンリガーゼ阻害剤、または
ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤）；細胞毒性化学療法、血管新生
を標的とした治療法、免疫療法を含む免疫標的薬、および放射線療法が含まれる。
のＢＴＫキナーゼ阻害剤）、他のキナーゼ標的治療薬（例えば、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、または
ＩＲＡＫファミリーキナーゼ標的治療薬、例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ
２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｂｌ
ｋ、Ｌｙｎ、またはＦｒｋ阻害剤）、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤
、アポトーシス経路の調節薬（例えば、ｏｂａｔａｃｌａｘ）；他のタンパク質阻害剤（
例えば、抗アポトーシスタンパク質阻害剤、熱ショックタンパク質阻害剤、核外移行タン
パク質阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、Ｅ３ユビキチンリガーゼ阻害剤、または
ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤）；細胞毒性化学療法、血管新生
を標的とした治療法、免疫療法を含む免疫標的薬、および放射線療法が含まれる。
【0371】
いくつかの実施形態では、他のＢＴＫ標的治療薬は、ＢＴＫ阻害活性を示すマルチキナ
ーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他のＢＴＫ標的化治療用阻害剤は、ＢＴＫ
キナーゼに対して選択的である。例示的なＢＴＫキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のア
ッセイで測定するとき、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約
１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未
満の、ＢＴＫキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態で
は、ＢＴＫキナーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるアッセイで測定するとき、約２５ｎ
Ｍ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＢＴＫキナーゼに対す
る阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。
ーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他のＢＴＫ標的化治療用阻害剤は、ＢＴＫ
キナーゼに対して選択的である。例示的なＢＴＫキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のア
ッセイで測定するとき、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約
１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未
満の、ＢＴＫキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態で
は、ＢＴＫキナーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるアッセイで測定するとき、約２５ｎ
Ｍ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＢＴＫキナーゼに対す
る阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。
【0372】
ＢＴＫ標的治療薬（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤または第２のＢＴＫ阻害剤）の非限定
的な例には、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２６７５、Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標））（
１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４
－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）；
ＡＣ００５８（ＡＣ００５８ＴＡ）；Ｎ－（３－（（２－（（３－フルオロ－４－（４－
メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミ
ジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９
６、Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ（登録商標）、ｒＩＮＮ）（４－［８－アミノ－３－［（２Ｓ）
－１－ブタ－２－イノイルピリジン－２－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－
イル］－Ｎ－ピリジン－２－イルベンズアミド）；ザヌブルチニブ（ＢＧＢ－３１１１）
（（７Ｒ）－２－（４－フェノキシフェニル）－７－（１－プロパ－２－エノイルピペリ
ジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－
３－カルボキサミド）；スペブルチニブ（ＡＶＬ－２９２、１２０２７５７－８９－８、
Ｃｃ－２９２）（Ｎ－［３－［［５－フルオロ－２－［４－（２－メトキシエトキシ）ア
ニリノ］ピリミジン－４－イル］アミノ］フェニル］プロプ－２－エナミド）；ポセルチ
ニブ（ＨＭ７１２２４、ＬＹ３３３７６４１）（Ｎ－［３－［２－［４－（４－メチルピ
ペラジン－１－イル）アニリノ］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシフェ
ニル］プロプ－２－エナミド）；エボブルチニブ（ＭＳＣ２３６４４４７、Ｍ－２９５１
）（１－［４－［［［６－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピリミジン－４－イ
ル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン）；チラブル
チニブ（ＯＮＯ－４０５９、ＧＳ－４０５９、ＯＮＯ／ＧＳ－４０５９、ＯＮＯ－ＷＧ－
３０７）（１－［４－［［［６－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピリミジン－
４－イル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン）；ベ
カブルチニブ（ＳＮＳ－０６２）（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（６－アミノ－５－フルオロピ
リミジン－４－イル）－３－［（３Ｒ）－３－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル
）アニリノ］－２－オキソピペリジン－１－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド）；
ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）；ＢＭＳ－３５４８２５）（Ｎ－（２－クロロ
－６－メチルフェニル）－２－［［６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１
－イル］－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ］－１，３－チアゾール－５－カル
ボキサミド）；ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＣＧ’８０６、ＡＲ
Ｑ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３
、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ＣＴ－１５３０、Ｃ
ＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ
－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４が含まれる。ＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻
害剤（例えば、ＢＴＫのＣ４８１に結合する化合物）または非共有結合阻害剤であり得る
。ＢＴＫキナーゼの例示的な共有結合阻害剤には、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲ
Ｎ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペ
ブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、およびチラブルチニブが含ま
れるが、これらに限定されない。ＢＴＫキナーゼの例示的な非共有結合阻害剤には、ＣＧ
’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３
、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、およびダサチニブが含まれるが、これら
に限定されない。
的な例には、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２６７５、Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標））（
１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４
－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）；
ＡＣ００５８（ＡＣ００５８ＴＡ）；Ｎ－（３－（（２－（（３－フルオロ－４－（４－
メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミ
ジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９
６、Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ（登録商標）、ｒＩＮＮ）（４－［８－アミノ－３－［（２Ｓ）
－１－ブタ－２－イノイルピリジン－２－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－
イル］－Ｎ－ピリジン－２－イルベンズアミド）；ザヌブルチニブ（ＢＧＢ－３１１１）
（（７Ｒ）－２－（４－フェノキシフェニル）－７－（１－プロパ－２－エノイルピペリ
ジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－
３－カルボキサミド）；スペブルチニブ（ＡＶＬ－２９２、１２０２７５７－８９－８、
Ｃｃ－２９２）（Ｎ－［３－［［５－フルオロ－２－［４－（２－メトキシエトキシ）ア
ニリノ］ピリミジン－４－イル］アミノ］フェニル］プロプ－２－エナミド）；ポセルチ
ニブ（ＨＭ７１２２４、ＬＹ３３３７６４１）（Ｎ－［３－［２－［４－（４－メチルピ
ペラジン－１－イル）アニリノ］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシフェ
ニル］プロプ－２－エナミド）；エボブルチニブ（ＭＳＣ２３６４４４７、Ｍ－２９５１
）（１－［４－［［［６－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピリミジン－４－イ
ル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン）；チラブル
チニブ（ＯＮＯ－４０５９、ＧＳ－４０５９、ＯＮＯ／ＧＳ－４０５９、ＯＮＯ－ＷＧ－
３０７）（１－［４－［［［６－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピリミジン－
４－イル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン）；ベ
カブルチニブ（ＳＮＳ－０６２）（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（６－アミノ－５－フルオロピ
リミジン－４－イル）－３－［（３Ｒ）－３－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル
）アニリノ］－２－オキソピペリジン－１－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド）；
ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）；ＢＭＳ－３５４８２５）（Ｎ－（２－クロロ
－６－メチルフェニル）－２－［［６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１
－イル］－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ］－１，３－チアゾール－５－カル
ボキサミド）；ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＣＧ’８０６、ＡＲ
Ｑ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３
、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ＣＴ－１５３０、Ｃ
ＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ
－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４が含まれる。ＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻
害剤（例えば、ＢＴＫのＣ４８１に結合する化合物）または非共有結合阻害剤であり得る
。ＢＴＫキナーゼの例示的な共有結合阻害剤には、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲ
Ｎ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペ
ブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、およびチラブルチニブが含ま
れるが、これらに限定されない。ＢＴＫキナーゼの例示的な非共有結合阻害剤には、ＣＧ
’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３
、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、およびダサチニブが含まれるが、これら
に限定されない。
【0373】
他のＢＴＫキナーゼ阻害剤の追加の例には、例えば、米国特許第９，１５０，５１７号
、同第９，１４９，４６４号、同第１０，０２３，５３４号、同第１０，００５，７８４
号、同第９，９９４，５７６号、同第９，９５１，０５６号、同第９，９４４，６２２号
、同第９，９２６，２９９号、同第９，９２０，０３１号、および同第９，９０８，８７
２号、米国特許公開第２０１８／０１９４７６２号、同第２０１８／０１９４７３９号、
同第２０１８／０１８６７８０号、同第２０１８／０１７９２１０号、同第２０１８／０
１６２８６１号、同第２０１８／０１４１９６２号、同第２０１８／０１３４７１９号、
同第２０１８／０１２７４１１号、同第２０１８／０１１８７６６号、同第２０１８／０
０９３９７３号、同第２０１８／００８５３７２号、同第２０１８／００７９７５８号、
同第２０１８／００５７５００号、同第２０１８／００５５８４６号、同第２０１８／０
０５１０２４号、同第２０１８／００５１０３６号、同第２０１８／００３７５８３号、
同第２０１８／００３００３７号、および同第２０１８／００３００２７号、ならびに国
際公開第ＷＯ２０１４／０７５０３５号、同第２０１８／１３０２１３号、同第２０１８
／１１３０８５号、同第２０１７／１３４６８５号、同第２０１８／１０３０６０号、同
第２０１８／０９５３９８、同第２０１８／０９２０４７号、同第２０１８／０８８７８
０号、同第２０１８／０３５０８０号、同第２０１８／０３５０７２号、同第２０１８／
０３２１０４号、および、同第２０１８／０２２９１１号に記載されているものが含まれ
、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。
、同第９，１４９，４６４号、同第１０，０２３，５３４号、同第１０，００５，７８４
号、同第９，９９４，５７６号、同第９，９５１，０５６号、同第９，９４４，６２２号
、同第９，９２６，２９９号、同第９，９２０，０３１号、および同第９，９０８，８７
２号、米国特許公開第２０１８／０１９４７６２号、同第２０１８／０１９４７３９号、
同第２０１８／０１８６７８０号、同第２０１８／０１７９２１０号、同第２０１８／０
１６２８６１号、同第２０１８／０１４１９６２号、同第２０１８／０１３４７１９号、
同第２０１８／０１２７４１１号、同第２０１８／０１１８７６６号、同第２０１８／０
０９３９７３号、同第２０１８／００８５３７２号、同第２０１８／００７９７５８号、
同第２０１８／００５７５００号、同第２０１８／００５５８４６号、同第２０１８／０
０５１０２４号、同第２０１８／００５１０３６号、同第２０１８／００３７５８３号、
同第２０１８／００３００３７号、および同第２０１８／００３００２７号、ならびに国
際公開第ＷＯ２０１４／０７５０３５号、同第２０１８／１３０２１３号、同第２０１８
／１１３０８５号、同第２０１７／１３４６８５号、同第２０１８／１０３０６０号、同
第２０１８／０９５３９８、同第２０１８／０９２０４７号、同第２０１８／０８８７８
０号、同第２０１８／０３５０８０号、同第２０１８／０３５０７２号、同第２０１８／
０３２１０４号、および、同第２０１８／０２２９１１号に記載されているものが含まれ
、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。
【0374】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの
上流のタンパク質、例えば、Ｓｙｋ、Ｌｙｎ、ＢＣＲ、ＰＩ３Ｋ、ＣＤ１９、またはＢＣ
ＡＰの阻害剤である。
上流のタンパク質、例えば、Ｓｙｋ、Ｌｙｎ、ＢＣＲ、ＰＩ３Ｋ、ＣＤ１９、またはＢＣ
ＡＰの阻害剤である。
【0375】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの
下流のタンパク質、例えば、ＰＬＣγ２、ＳＯＳ、Ｒａｓ、ｃ－Ｒａｆ、ＭＥＫ１、ＭＥ
Ｋ２、Ｅｒｋ１、Ｅｒｋ２、ＰＫＣ、ＭＡＬＴ１、ＩＫＫ、ＮＦ－κＢ、またはＩＰ３Ｒ
の阻害剤である。
下流のタンパク質、例えば、ＰＬＣγ２、ＳＯＳ、Ｒａｓ、ｃ－Ｒａｆ、ＭＥＫ１、ＭＥ
Ｋ２、Ｅｒｋ１、Ｅｒｋ２、ＰＫＣ、ＭＡＬＴ１、ＩＫＫ、ＮＦ－κＢ、またはＩＰ３Ｒ
の阻害剤である。
【0376】
ＪＡＫファミリー（例、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２）を標的とす
る治療薬の非限定的な例には、トファシチニブ、ルキソリチニブ、オクラシチニブ、バリ
シチニブ（ＯＬＵＭＩＡＮＴ（登録商標）；ＬＹ－３００９１０４、ＩＮＣＢ－２８０５
０）、フィルゴチニブ（Ｇ－１４６０３４、ＧＬＰＧ－０６３４）、ガンドチニブ（ＬＹ
－２７８４５４４）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、モメロチニブ（ＧＳ－０３
８７、ＣＹＴ－３８７）、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＰＦ－０４９６５８４２、ウ
パダシチニブ（ＡＢＴ－４９４）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ、ＪＮＪ－５４７８
１５３２）、およびフェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３）が含まれる。追加のＪＡＫフ
ァミリー標的治療薬には、米国特許第８，６０４，０４３号、同第７，８３４，０２２号
、同第８，４８６，９０２号、同第８，５３０，４８５号、同第７，５９８，２５７号、
同第８，５４１，４２５号、同第８，４１０，２６５号、同第９，９８７，２７６号、お
よび同第９，９４９，９７１号、ならびに米国特許出願公開第２０１８／００５１０３６
Ａ１号、同第２０１０／０２９８３５５Ａ１号、同第２００８／０３１２２５８Ａ１号、
同第２０１１／００８２１５９Ａ１号、同第２０１１／００８６８１０Ａ１号、同第２０
１３／０３４５１５７Ａ１号、同第２０１４／００１８３７４Ａ１号、同第２０１４／０
００５２１０Ａ１号、同第２０１１／０２２３２１０Ａ１号、同第２０１１／０２２４１
５７Ａ１号、同第２００７／０１３５４６１Ａ１号、同第２０１０／００２２５２２Ａ１
号、同第２０１３／０２５３１９３Ａ１号、同第２０１３／０２５３１９１Ａ１号、同第
２０１３／０２５３１９０Ａ１号、同第２０１０／０１９０９８１Ａ１号、同第２０１３
／０３３８１３４Ａ１、同第２００８／０３１２２５９Ａ１号、同第２０１４／００９４
４７７Ａ１号、および同第２０１４／００９４４７６Ａ１号に記載されているものが含ま
れ、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
る治療薬の非限定的な例には、トファシチニブ、ルキソリチニブ、オクラシチニブ、バリ
シチニブ（ＯＬＵＭＩＡＮＴ（登録商標）；ＬＹ－３００９１０４、ＩＮＣＢ－２８０５
０）、フィルゴチニブ（Ｇ－１４６０３４、ＧＬＰＧ－０６３４）、ガンドチニブ（ＬＹ
－２７８４５４４）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、モメロチニブ（ＧＳ－０３
８７、ＣＹＴ－３８７）、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＰＦ－０４９６５８４２、ウ
パダシチニブ（ＡＢＴ－４９４）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ、ＪＮＪ－５４７８
１５３２）、およびフェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３）が含まれる。追加のＪＡＫフ
ァミリー標的治療薬には、米国特許第８，６０４，０４３号、同第７，８３４，０２２号
、同第８，４８６，９０２号、同第８，５３０，４８５号、同第７，５９８，２５７号、
同第８，５４１，４２５号、同第８，４１０，２６５号、同第９，９８７，２７６号、お
よび同第９，９４９，９７１号、ならびに米国特許出願公開第２０１８／００５１０３６
Ａ１号、同第２０１０／０２９８３５５Ａ１号、同第２００８／０３１２２５８Ａ１号、
同第２０１１／００８２１５９Ａ１号、同第２０１１／００８６８１０Ａ１号、同第２０
１３／０３４５１５７Ａ１号、同第２０１４／００１８３７４Ａ１号、同第２０１４／０
００５２１０Ａ１号、同第２０１１／０２２３２１０Ａ１号、同第２０１１／０２２４１
５７Ａ１号、同第２００７／０１３５４６１Ａ１号、同第２０１０／００２２５２２Ａ１
号、同第２０１３／０２５３１９３Ａ１号、同第２０１３／０２５３１９１Ａ１号、同第
２０１３／０２５３１９０Ａ１号、同第２０１０／０１９０９８１Ａ１号、同第２０１３
／０３３８１３４Ａ１、同第２００８／０３１２２５９Ａ１号、同第２０１４／００９４
４７７Ａ１号、および同第２０１４／００９４４７６Ａ１号に記載されているものが含ま
れ、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【0377】
Ｓｒｃファミリー（Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｂｌｋ、Ｌｙ
ｎ、またはＦｒｋ）を標的とした治療薬の非限定的な例には、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥ
Ｌ（登録商標））、ＩＮＮＯ－４０６、ＬＣＢ０３－０１１０、ＫＸ２－３９１、ボスチ
ニブ、サラカチニブ、ＰＰ１、ＰＰ２、およびケルセチンが含まれる。追加のＳｒｃファ
ミリー標的治療薬には、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／０４９１２７号、同第ＷＯ２０１８
／０３５０７２号、および同第ＷＯ２００７／０２６７２０号に記載されているものが含
まれる。
ｎ、またはＦｒｋ）を標的とした治療薬の非限定的な例には、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥ
Ｌ（登録商標））、ＩＮＮＯ－４０６、ＬＣＢ０３－０１１０、ＫＸ２－３９１、ボスチ
ニブ、サラカチニブ、ＰＰ１、ＰＰ２、およびケルセチンが含まれる。追加のＳｒｃファ
ミリー標的治療薬には、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／０４９１２７号、同第ＷＯ２０１８
／０３５０７２号、および同第ＷＯ２００７／０２６７２０号に記載されているものが含
まれる。
【0378】
ＩＲＡＫ（ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３、またはＩＲＡＫ４）ファミリー阻害
剤の非限定的な例には、ＮＤ－２１５８およびＮＤ－２１１０が含まれる。追加のＩＲＡ
Ｋファミリー標的治療薬には、米国特許第９，９８２，０００号、同第９，９６９，７４
９号、同第９，９６９，７１０号、同第９，８９０，１４５号、同第９，８６２，７１５
号、同第９，８１５，８３６号、同第９，７９０，２３４号、同第９，７３２，０９５号
、および同第９，６１７，２８２号、米国特許出願公開第２０１７／００３５８８１号、
ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／１７４１８３号および同第ＷＯ２０１７／２０５７
６９号に記載されているものが含まれ、これらは全て、参照により本明細書に組み込まれ
る。
剤の非限定的な例には、ＮＤ－２１５８およびＮＤ－２１１０が含まれる。追加のＩＲＡ
Ｋファミリー標的治療薬には、米国特許第９，９８２，０００号、同第９，９６９，７４
９号、同第９，９６９，７１０号、同第９，８９０，１４５号、同第９，８６２，７１５
号、同第９，８１５，８３６号、同第９，７９０，２３４号、同第９，７３２，０９５号
、および同第９，６１７，２８２号、米国特許出願公開第２０１７／００３５８８１号、
ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／１７４１８３号および同第ＷＯ２０１７／２０５７
６９号に記載されているものが含まれ、これらは全て、参照により本明細書に組み込まれ
る。
【0379】
いくつかの実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ
３、ＴＹＫ２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、
Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｂｌｋ、Ｌｙｎ、Ｆｒｋ、ＰＩＭ、
ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択
されるキナーゼを阻害する。
３、ＴＹＫ２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、
Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｂｌｋ、Ｌｙｎ、Ｆｒｋ、ＰＩＭ、
ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択
されるキナーゼを阻害する。
【0380】
受容体チロシンキナーゼ（例えば、Ｔｒｋ）標的治療剤の非限定的な例には、アファチ
ニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニ
ブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチ
ニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、ｌ－（
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（３－フルオロフェニル）－ｌ－（２－メトキシエチル）ピロリジ
ン－３－イル）－３－（４－メチル－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－ｌ－フ
ェニル－ｌＨ－ピラゾール－５－イル）尿素、ＡＧ ８７９、ＡＲ－７７２、ＡＲ－７８
６、ＡＲ－２５６、ＡＲ－６１８、ＡＺ－２３、ＡＺ６２３、ＤＳ－６０５１、Ｇｏ ６
９７６、ＧＮＦ－５８３７、ＧＴｘ－１８６、ＧＷ ４４１７５６、ＬＯＸＯ－１０１、
ＭＧＣＤ５１６、ＰＬＸ７４８６、ＲＸＤＸ１０１、ＶＭ－９０２Ａ、ＴＰＸ－０００５
、およびＴＳＲ－０１１が含まれる。さらなるＴｒｋ標的治療剤には、米国特許第８，４
５０，３２２号；同第８，５１３，２６３号；同第８，９３３，０８４号；同第８，７９
１，１２３号、同第８，９４６，２２６号、同第８，４５０，３２２号、同第８，２９９
，０５７号、および同第８，９１２，１９４号、米国公開第２０１６／０１３７６５４号
、同第２０１５／０１６６５６４号、同第２０１５／００５１２２２号、同第２０１５／
０２８３１３２号、および同第２０１５／０３０６０８６号、国際公開第ＷＯ２０１０／
０３３９４１号、同第ＷＯ２０１０／０４８３１４号、同第ＷＯ２０１６／０７７８４１
号、同第ＷＯ２０１１／１４６３３６号、同第ＷＯ２０１１／００６０７４号、同第ＷＯ
２０１０／０３３９４１号、同第ＷＯ２０１２／１５８４１３号、同第ＷＯ２０１４／０
７８４５４号、同第ＷＯ２０１４／０７８４１７号、同第ＷＯ２０１４／０７８４０８号
、同第ＷＯ２０１４／０７８３７８号、同第ＷＯ２０１４／０７８３７２号、同第ＷＯ２
０１４／０７８３３１号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２８号、同第ＷＯ２０１４／０７
８３２５号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２３号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２２号、
同第ＷＯ２０１５／１７５７８８号、同第ＷＯ２００９／０１３１２６号、同第ＷＯ２０
１３／１７４８７６号、同第ＷＯ２０１５／１２４６９７号、同第ＷＯ２０１０／０５８
００６号、同第ＷＯ２０１５／０１７５３３号、同第ＷＯ２０１５／１１２８０６号、同
第ＷＯ２０１３／１８３５７８号、および同第ＷＯ２０１３／０７４５１８号に記載のも
のが含まれ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
ニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニ
ブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチ
ニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、ｌ－（
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（３－フルオロフェニル）－ｌ－（２－メトキシエチル）ピロリジ
ン－３－イル）－３－（４－メチル－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－ｌ－フ
ェニル－ｌＨ－ピラゾール－５－イル）尿素、ＡＧ ８７９、ＡＲ－７７２、ＡＲ－７８
６、ＡＲ－２５６、ＡＲ－６１８、ＡＺ－２３、ＡＺ６２３、ＤＳ－６０５１、Ｇｏ ６
９７６、ＧＮＦ－５８３７、ＧＴｘ－１８６、ＧＷ ４４１７５６、ＬＯＸＯ－１０１、
ＭＧＣＤ５１６、ＰＬＸ７４８６、ＲＸＤＸ１０１、ＶＭ－９０２Ａ、ＴＰＸ－０００５
、およびＴＳＲ－０１１が含まれる。さらなるＴｒｋ標的治療剤には、米国特許第８，４
５０，３２２号；同第８，５１３，２６３号；同第８，９３３，０８４号；同第８，７９
１，１２３号、同第８，９４６，２２６号、同第８，４５０，３２２号、同第８，２９９
，０５７号、および同第８，９１２，１９４号、米国公開第２０１６／０１３７６５４号
、同第２０１５／０１６６５６４号、同第２０１５／００５１２２２号、同第２０１５／
０２８３１３２号、および同第２０１５／０３０６０８６号、国際公開第ＷＯ２０１０／
０３３９４１号、同第ＷＯ２０１０／０４８３１４号、同第ＷＯ２０１６／０７７８４１
号、同第ＷＯ２０１１／１４６３３６号、同第ＷＯ２０１１／００６０７４号、同第ＷＯ
２０１０／０３３９４１号、同第ＷＯ２０１２／１５８４１３号、同第ＷＯ２０１４／０
７８４５４号、同第ＷＯ２０１４／０７８４１７号、同第ＷＯ２０１４／０７８４０８号
、同第ＷＯ２０１４／０７８３７８号、同第ＷＯ２０１４／０７８３７２号、同第ＷＯ２
０１４／０７８３３１号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２８号、同第ＷＯ２０１４／０７
８３２５号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２３号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２２号、
同第ＷＯ２０１５／１７５７８８号、同第ＷＯ２００９／０１３１２６号、同第ＷＯ２０
１３／１７４８７６号、同第ＷＯ２０１５／１２４６９７号、同第ＷＯ２０１０／０５８
００６号、同第ＷＯ２０１５／０１７５３３号、同第ＷＯ２０１５／１１２８０６号、同
第ＷＯ２０１３／１８３５７８号、および同第ＷＯ２０１３／０７４５１８号に記載のも
のが含まれ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0381】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、米国特許第８，６３７，５１６号、国際公開第ＷＯ２０
１２／０３４０９１号、米国特許第９，１０２，６７１号、国際公開第ＷＯ２０１２／１
１６２１７号、米国公開第２０１０／０２９７１１５号、国際公開第ＷＯ２００９／０５
３４４２号、米国特許第８，６４２，０３５号、国際公開第ＷＯ２００９／０９２０４９
号、米国特許第８，６９１，２２１号、国際公開第ＷＯ２００６／１３１９５２号に見出
されることができ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる
。例示的なＴｒｋ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．７５（１）：１３１－１４１，２０１５に記載されているＧＮＦ－４２５６、およびＡ
ＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３（２）：１４０－１４５，２０１２に記載されて
いるＧＮＦ－５８３７（Ｎ－［３－［［２，３－ジヒドロ－２－オキソ－３－（１Ｈ－ピ
ロール－２－イルメチレン）－１Ｈ－インドール－６－イル］アミノ］－４－メチルフェ
ニル］－Ｎ’－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－尿素）が含ま
れ、そのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
１２／０３４０９１号、米国特許第９，１０２，６７１号、国際公開第ＷＯ２０１２／１
１６２１７号、米国公開第２０１０／０２９７１１５号、国際公開第ＷＯ２００９／０５
３４４２号、米国特許第８，６４２，０３５号、国際公開第ＷＯ２００９／０９２０４９
号、米国特許第８，６９１，２２１号、国際公開第ＷＯ２００６／１３１９５２号に見出
されることができ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる
。例示的なＴｒｋ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．７５（１）：１３１－１４１，２０１５に記載されているＧＮＦ－４２５６、およびＡ
ＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３（２）：１４０－１４５，２０１２に記載されて
いるＧＮＦ－５８３７（Ｎ－［３－［［２，３－ジヒドロ－２－オキソ－３－（１Ｈ－ピ
ロール－２－イルメチレン）－１Ｈ－インドール－６－イル］アミノ］－４－メチルフェ
ニル］－Ｎ’－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－尿素）が含ま
れ、そのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0382】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例には、米国公開第２０１０／０１５２２１９号、米国特許第
８，１１４，９８９号、および国際公開第ＷＯ２００６／１２３１１３号に記載されるも
のが含まれ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。例示
的なＴｒｋ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒ １１７（６）：１３２１－１３９１，２０１１に
記載のＡＺ６２３、Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１６（３）：４７７－４８３，
２０１５に記載のＡＺＤ６９１８、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．７０：４７７－４８６，２０１２に記載のＡＺ６４、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈ
ｅｒ．８：１８１８－１８２７，２００９に記載のＡＺ－２３（（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ
２－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－Ｎ４－（５－イソプロポキシ
－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン）；およびＡＺＤ７４５
１が含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
８，１１４，９８９号、および国際公開第ＷＯ２００６／１２３１１３号に記載されるも
のが含まれ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。例示
的なＴｒｋ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒ １１７（６）：１３２１－１３９１，２０１１に
記載のＡＺ６２３、Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１６（３）：４７７－４８３，
２０１５に記載のＡＺＤ６９１８、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．７０：４７７－４８６，２０１２に記載のＡＺ６４、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈ
ｅｒ．８：１８１８－１８２７，２００９に記載のＡＺ－２３（（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ
２－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－Ｎ４－（５－イソプロポキシ
－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン）；およびＡＺＤ７４５
１が含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0383】
Ｔｒｋ阻害剤は、米国特許第７，６１５，３８３号、同第７，３８４，６３２号、同第
６，１５３，１８９号、同第６，０２７，９２７号、同第６，０２５，１６６号、同第５
，９１０，５７４号、同第５，８７７，０１６号、および同第５，８４４，０９２号に記
載されるものを含むことができ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み
込まれる。
６，１５３，１８９号、同第６，０２７，９２７号、同第６，０２５，１６６号、同第５
，９１０，５７４号、同第５，８７７，０１６号、および同第５，８４４，０９２号に記
載されるものを含むことができ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み
込まれる。
【0384】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例には、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ７２：６７２－６７９，
１９９７に記載のＣＥＰ－７５１、Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．９５：５４
２－５４８，２０１５に記載のＣＴ３２７、国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９５号に
記載の化合物、米国特許第８，６７３，３４７号および国際公開第ＷＯ２００７／０２２
９９９号に記載の化合物、米国特許第８，３３８，４１７号に記載の化合物、国際公開第
ＷＯ２０１６／０２７７５４号に記載の化合物、米国特許第９，２４２，９７７号に記載
の化合物、米国公開第２０１６／００００７８３号に記載の化合物、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ
９：ｅ９５６２８，２０１４に記載のスニチニブ（Ｎ－（２－ジエチルアミノエチル）－
５－［（Ｚ）－（５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル
］－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）、国際公開第ＷＯ２０１
１／１３３６３７号に記載の化合物、米国特許第８，６３７，２５６号に記載の化合物、
Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２４（７）：７３１－７４４，２０１４に
記載の化合物、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．１９（３）：３０５－３１
９，２００９に記載の化合物、ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（５）：５６２
－５６７，２０１５に記載の（Ｒ）－２－フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、
例えば、ＧＮＦ－８６２５、（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）
ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－［２，４’－
ビピリジン］－２’－イル）ピペリジン－４－オール、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８（１２）：
ｅ８３３８０，２０１３に記載のＧＴｘ－１８６および他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．３３９（１－２）：２０１－２１３，２０１０に記載のＫ２５２ａ（（９Ｓ－（
９α，１０β，１２α））－２，３，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－１０－ヒド
ロキシ－１０－（メトキシカルボニル）－９－メチル－９，１２－エポキシ－１Ｈ－ジイ
ンドロ［１，２，３－ｆｇ：３’，２’，１’－ｋｌ］ピロロ［３，４－ｉ］［１，６］
ベンゾジアゾシン－１－オン）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（１５）：４６７２－４６
８４，２００８に記載の４－アミノピラゾリルピリミジン、例えば、ＡＺ－２３（（（Ｓ
）－５－クロロ－Ｎ２－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－Ｎ４－（
５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン））
、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．６：３１５８，２００７に記載のＰＨＡ－７３９３
５８（ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７２：９１９－９２４，１９
９９に記載のＧｏ６９７６（５，６，７，１３－テトラヒドロ－１３－メチル－５－オキ
ソ－１２Ｈ－インドロ［２，３－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－１２－プロパ
ンニトリル）、ＩＪＡＥ １１５：１１７，２０１０に記載のＧＷ４４１７５６（（３Ｚ
）－３－［（１－メチルインドール－３－イル）メチリデン］－１Ｈ－ピロロ［３，２－
ｂ］ピリジン－２－オン）、Ｊ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．１２：２２，２０１３に記載のｍｉ
ｌｃｉｃｌｉｂ（ＰＨＡ－８４８１２５ＡＣ）、ＡＧ－８７９（（２Ｅ）－３－［３，５
－ビス（１，１－ジメチルエチル）－４－ヒドロキシフェニル］－２－シアノ－２－プロ
ペンチオアミド）、アルチラチニブ（Ｎ－（４－（（２－（シクロプロパンカルボキサミ
ド）ピリジン－４－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオ
ロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、カボザンチニブ（Ｎ－（４
－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フル
オロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、レスタウルチニブ（（５
Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－７，８，
１４，１５－テトラヒドロ－５Ｈ－１６－オキサ－４ｂ，８ａ，１４－トリアザ－５，８
－メタノジベンゾ［ｂ，ｈ］シクロオクタ［ｊｋｌ］シクロペンタ［ｅ］－ａｓ－インダ
セン－１３（６Ｈ）－オン）、ドバチニブ（４－アミノ－５－フルオロ－３－［６－（４
－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］キノリン－２
（１Ｈ）－オンモノ２－ヒドロキシプロパン酸水和物）、シトラバチニブ（Ｎ－（３－フ
ルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２
－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フ
ルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、ＯＮＯ－５３９０５５
６、レゴラフェニブ（４－［４－（｛［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニ
ル］カルバモイル｝アミノ）－３－フルオロフェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２－カ
ルボキサミド水和物）、およびＶＳＲ－９０２Ａが含まれ、上記の全ての参考文献は、参
照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
１９９７に記載のＣＥＰ－７５１、Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．９５：５４
２－５４８，２０１５に記載のＣＴ３２７、国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９５号に
記載の化合物、米国特許第８，６７３，３４７号および国際公開第ＷＯ２００７／０２２
９９９号に記載の化合物、米国特許第８，３３８，４１７号に記載の化合物、国際公開第
ＷＯ２０１６／０２７７５４号に記載の化合物、米国特許第９，２４２，９７７号に記載
の化合物、米国公開第２０１６／００００７８３号に記載の化合物、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ
９：ｅ９５６２８，２０１４に記載のスニチニブ（Ｎ－（２－ジエチルアミノエチル）－
５－［（Ｚ）－（５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル
］－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）、国際公開第ＷＯ２０１
１／１３３６３７号に記載の化合物、米国特許第８，６３７，２５６号に記載の化合物、
Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２４（７）：７３１－７４４，２０１４に
記載の化合物、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．１９（３）：３０５－３１
９，２００９に記載の化合物、ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（５）：５６２
－５６７，２０１５に記載の（Ｒ）－２－フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、
例えば、ＧＮＦ－８６２５、（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）
ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－［２，４’－
ビピリジン］－２’－イル）ピペリジン－４－オール、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８（１２）：
ｅ８３３８０，２０１３に記載のＧＴｘ－１８６および他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．３３９（１－２）：２０１－２１３，２０１０に記載のＫ２５２ａ（（９Ｓ－（
９α，１０β，１２α））－２，３，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－１０－ヒド
ロキシ－１０－（メトキシカルボニル）－９－メチル－９，１２－エポキシ－１Ｈ－ジイ
ンドロ［１，２，３－ｆｇ：３’，２’，１’－ｋｌ］ピロロ［３，４－ｉ］［１，６］
ベンゾジアゾシン－１－オン）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（１５）：４６７２－４６
８４，２００８に記載の４－アミノピラゾリルピリミジン、例えば、ＡＺ－２３（（（Ｓ
）－５－クロロ－Ｎ２－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－Ｎ４－（
５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン））
、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．６：３１５８，２００７に記載のＰＨＡ－７３９３
５８（ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７２：９１９－９２４，１９
９９に記載のＧｏ６９７６（５，６，７，１３－テトラヒドロ－１３－メチル－５－オキ
ソ－１２Ｈ－インドロ［２，３－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－１２－プロパ
ンニトリル）、ＩＪＡＥ １１５：１１７，２０１０に記載のＧＷ４４１７５６（（３Ｚ
）－３－［（１－メチルインドール－３－イル）メチリデン］－１Ｈ－ピロロ［３，２－
ｂ］ピリジン－２－オン）、Ｊ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．１２：２２，２０１３に記載のｍｉ
ｌｃｉｃｌｉｂ（ＰＨＡ－８４８１２５ＡＣ）、ＡＧ－８７９（（２Ｅ）－３－［３，５
－ビス（１，１－ジメチルエチル）－４－ヒドロキシフェニル］－２－シアノ－２－プロ
ペンチオアミド）、アルチラチニブ（Ｎ－（４－（（２－（シクロプロパンカルボキサミ
ド）ピリジン－４－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオ
ロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、カボザンチニブ（Ｎ－（４
－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フル
オロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、レスタウルチニブ（（５
Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－７，８，
１４，１５－テトラヒドロ－５Ｈ－１６－オキサ－４ｂ，８ａ，１４－トリアザ－５，８
－メタノジベンゾ［ｂ，ｈ］シクロオクタ［ｊｋｌ］シクロペンタ［ｅ］－ａｓ－インダ
セン－１３（６Ｈ）－オン）、ドバチニブ（４－アミノ－５－フルオロ－３－［６－（４
－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］キノリン－２
（１Ｈ）－オンモノ２－ヒドロキシプロパン酸水和物）、シトラバチニブ（Ｎ－（３－フ
ルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２
－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フ
ルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、ＯＮＯ－５３９０５５
６、レゴラフェニブ（４－［４－（｛［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニ
ル］カルバモイル｝アミノ）－３－フルオロフェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２－カ
ルボキサミド水和物）、およびＶＳＲ－９０２Ａが含まれ、上記の全ての参考文献は、参
照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0385】
Ｔｒｋ阻害剤の、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ阻害剤として作用する
能力は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，５１３，２６３号の実施例Ａ
およびＢに記載のアッセイを使用して試験することができる。
能力は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，５１３，２６３号の実施例Ａ
およびＢに記載のアッセイを使用して試験することができる。
【0386】
いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、上皮増殖因子受容体チプ
ロシンキナーゼファミリー阻害剤（ＥＧＦＲ）である。例えば、ＥＧＦＲファミリー阻害
剤には、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１、メレレクチニブ、ＴＡＧＲＩＳＳＯＴＭ）、
エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標
））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、ネシツムマブ（ＰＯＲＴＲＡＺＺ
ＡＴＭ、ＩＭＣ－１１Ｆ８）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、ＮＥＲＬＹＮＸ（登録商標
））、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標））、パニツムマブ（ＡＢＸ－ＥＧＦ、ＶＥ
ＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（登録商標））、ロシレ
チニブ（ＣＯ－１６８６）、オルムチニブ（ＯＬＩＴＡＴＭ、ＨＭ６１７１３、ＢＩ－１
４８２６９４）、ナコチニブ（ＡＳＰ８２７３）、ナザルチニブ（ＥＧＦ８１６、ＮＶＳ
－８１６）、ＰＦ－０６７４７７７５、イコチニブ（ＢＰＩ－２００９Ｈ）、アファチニ
ブ（ＢＩＢＷ ２９９２、ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標））、ダコミチニブ（ＰＦ－００
２９９８０４、ＰＦ－８０４、ＰＦ－２９９、ＰＦ－２９９８０４）、アビチニブ（ＡＣ
００１０）、ＡＣ００１０ＭＡ ＥＡＩ０４５、マツズマブ（ＥＭＤ－７２００）、ニモ
ツズマブ（ｈ－Ｒ３、ＢＩＯＭＡｂ ＥＧＦＲ（登録商標））、ザルツマブ、ＭＤＸ４４
７、デパツキシマブ（ヒト化ｍＡｂ ８０６、ＡＢＴ－８０６）、デパツキシマブマフォ
ドチン（ＡＢＴ－４１４）、ＡＢＴ－８０６、ｍＡｂ ８０６、カネルチニブ（ＣＩ－１
０３３）、シコニン、シコニン誘導体（例、デオキシシコニン、イソブチリルシコニン、
アセチルシコニン、β，β－ジメチルアクリルシコニン、およびアセチルアルカンニン）
、ポジオチニブ（ＮＯＶ１２０１０１、ＨＭ７８１－３６Ｂ）、ＡＶ－４１２、イブルチ
ニブ、ＷＺ４００２、ブリガチニブ（ＡＰ２６１１３、ＡＬＵＮＢＲＩＧ（登録商標））
、ペリチニブ（ＥＫＢ－５６９）、タルロキソチニブ（ＴＨ－４０００、ＰＲ６１０）、
ＢＰＩ－１５０８６、Ｈｅｍａｙ０２２、ＺＮ－ｅ４、テセバチニブ（ＫＤ０１９、ＸＬ
６４７）、ＹＨ２５４４８、エピチニブ（ＨＭＰＬ－８１３）、ＣＫ－１０１、ＭＭ－１
５１、ＡＺＤ３７５９、ＺＤ６４７４、ＰＦ－０６４５９９８８、バルリチニブ（ＡＳＬ
ＡＮ００１、ＡＲＲＹ－３３４５４３）、ＡＰ３２７８８、ＨＬＸ０７、Ｄ－０３１６、
ＡＥＥ７８８、ＨＳ－１０２９６、アビチニブ、ＧＷ５７２０１６、ピロチニブ（ＳＨＲ
１２５８）、ＳＣＴ２００、ＣＰＧＪ６０２、Ｓｙｍ００４、ＭＡｂ－４２５、モドツキ
シマブ（ＴＡＢ－Ｈ４９）、フツキシマブ（９９２ ＤＳ）、ザルツムマブ、ＫＬ－１４
０、ＲＯ５０８３９４５、ＩＭＧＮ２８９、ＪＮＪ－６１１８６３７２、ＬＹ３１６４５
３０、Ｓｙｍ０１３、ＡＭＧ ５９５、ＡＺＤ８９３１、ＡＳＴ１３０６、ＣＰ７２４７
１４、ＣＵＤＣ１０１、ＴＡＫ２８５トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）
）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標））、トラスツズマブ－ｄｋｓｔ（ＯＧＩ
ＶＲＩ（登録商標））、ＤＸＬ－７０２、Ｅ－７５、ＰＸ－１０４．１、ＺＷ２５、イル
ビニチニブ（ＡＲＲＹ－３８０、ＯＮＴ－３８０）、ＴＡＳ０７２８、ペルリチニブ（Ｅ
ＫＢ－５６９）、ＰＫＩ－１６６、Ｄ－６９４９１、ＨＫＩ－３５７、ＡＣ－４８０（Ｂ
ＭＳ－５９９６２６）、ＲＢ－２００ｈ、エモジン、ＩＤＭ－１、ａｄｏ－トラスツズマ
ブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標））、ゼマブ、ＤＳ－８２０１ａ、Ｔ－ＤＭ
１が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲファミリー阻害剤はオシメルチニブ
である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいず
れかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ－Ｃの発現を含む。いくつ
かの実施形態では、ＢＴＫ－Ｃは、前立腺がんまたは乳がんにおいて発現する。
ロシンキナーゼファミリー阻害剤（ＥＧＦＲ）である。例えば、ＥＧＦＲファミリー阻害
剤には、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１、メレレクチニブ、ＴＡＧＲＩＳＳＯＴＭ）、
エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標
））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、ネシツムマブ（ＰＯＲＴＲＡＺＺ
ＡＴＭ、ＩＭＣ－１１Ｆ８）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、ＮＥＲＬＹＮＸ（登録商標
））、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標））、パニツムマブ（ＡＢＸ－ＥＧＦ、ＶＥ
ＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（登録商標））、ロシレ
チニブ（ＣＯ－１６８６）、オルムチニブ（ＯＬＩＴＡＴＭ、ＨＭ６１７１３、ＢＩ－１
４８２６９４）、ナコチニブ（ＡＳＰ８２７３）、ナザルチニブ（ＥＧＦ８１６、ＮＶＳ
－８１６）、ＰＦ－０６７４７７７５、イコチニブ（ＢＰＩ－２００９Ｈ）、アファチニ
ブ（ＢＩＢＷ ２９９２、ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標））、ダコミチニブ（ＰＦ－００
２９９８０４、ＰＦ－８０４、ＰＦ－２９９、ＰＦ－２９９８０４）、アビチニブ（ＡＣ
００１０）、ＡＣ００１０ＭＡ ＥＡＩ０４５、マツズマブ（ＥＭＤ－７２００）、ニモ
ツズマブ（ｈ－Ｒ３、ＢＩＯＭＡｂ ＥＧＦＲ（登録商標））、ザルツマブ、ＭＤＸ４４
７、デパツキシマブ（ヒト化ｍＡｂ ８０６、ＡＢＴ－８０６）、デパツキシマブマフォ
ドチン（ＡＢＴ－４１４）、ＡＢＴ－８０６、ｍＡｂ ８０６、カネルチニブ（ＣＩ－１
０３３）、シコニン、シコニン誘導体（例、デオキシシコニン、イソブチリルシコニン、
アセチルシコニン、β，β－ジメチルアクリルシコニン、およびアセチルアルカンニン）
、ポジオチニブ（ＮＯＶ１２０１０１、ＨＭ７８１－３６Ｂ）、ＡＶ－４１２、イブルチ
ニブ、ＷＺ４００２、ブリガチニブ（ＡＰ２６１１３、ＡＬＵＮＢＲＩＧ（登録商標））
、ペリチニブ（ＥＫＢ－５６９）、タルロキソチニブ（ＴＨ－４０００、ＰＲ６１０）、
ＢＰＩ－１５０８６、Ｈｅｍａｙ０２２、ＺＮ－ｅ４、テセバチニブ（ＫＤ０１９、ＸＬ
６４７）、ＹＨ２５４４８、エピチニブ（ＨＭＰＬ－８１３）、ＣＫ－１０１、ＭＭ－１
５１、ＡＺＤ３７５９、ＺＤ６４７４、ＰＦ－０６４５９９８８、バルリチニブ（ＡＳＬ
ＡＮ００１、ＡＲＲＹ－３３４５４３）、ＡＰ３２７８８、ＨＬＸ０７、Ｄ－０３１６、
ＡＥＥ７８８、ＨＳ－１０２９６、アビチニブ、ＧＷ５７２０１６、ピロチニブ（ＳＨＲ
１２５８）、ＳＣＴ２００、ＣＰＧＪ６０２、Ｓｙｍ００４、ＭＡｂ－４２５、モドツキ
シマブ（ＴＡＢ－Ｈ４９）、フツキシマブ（９９２ ＤＳ）、ザルツムマブ、ＫＬ－１４
０、ＲＯ５０８３９４５、ＩＭＧＮ２８９、ＪＮＪ－６１１８６３７２、ＬＹ３１６４５
３０、Ｓｙｍ０１３、ＡＭＧ ５９５、ＡＺＤ８９３１、ＡＳＴ１３０６、ＣＰ７２４７
１４、ＣＵＤＣ１０１、ＴＡＫ２８５トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）
）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標））、トラスツズマブ－ｄｋｓｔ（ＯＧＩ
ＶＲＩ（登録商標））、ＤＸＬ－７０２、Ｅ－７５、ＰＸ－１０４．１、ＺＷ２５、イル
ビニチニブ（ＡＲＲＹ－３８０、ＯＮＴ－３８０）、ＴＡＳ０７２８、ペルリチニブ（Ｅ
ＫＢ－５６９）、ＰＫＩ－１６６、Ｄ－６９４９１、ＨＫＩ－３５７、ＡＣ－４８０（Ｂ
ＭＳ－５９９６２６）、ＲＢ－２００ｈ、エモジン、ＩＤＭ－１、ａｄｏ－トラスツズマ
ブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標））、ゼマブ、ＤＳ－８２０１ａ、Ｔ－ＤＭ
１が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲファミリー阻害剤はオシメルチニブ
である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいず
れかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ－Ｃの発現を含む。いくつ
かの実施形態では、ＢＴＫ－Ｃは、前立腺がんまたは乳がんにおいて発現する。
【0387】
いくつかの実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤には、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－Ｅ
ＲＫ経路阻害剤（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフィニブ、ソラフェニ
ブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路
阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）、およ
び他のキナーゼ阻害剤、例えば、バリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセリ
チブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、クエルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、
セマキサニブ、ＡＰ３２７８８、ＢＬＵ２８５、ＢＬＵ５５４、ＩＮＣＢ３９１１０、Ｉ
ＮＣＢ４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＮＣＢ５２７９３、ＩＮＣＢ５４８２８、Ｍ
ＧＣＤ２６５、ＮＭＳ－０８８、ＮＭＳ－１２８６９３７、ＰＦ ４７７７３６（（Ｒ）
－アミノ－Ｎ－［５，６－ジヒドロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）
－６－オキソ－１Ｈピロロ［４，３，２－ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン－８－イル
］－シクロヘキサンアセトアミド）、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ７４８６、ＰＬＸ８３９４
、ＰＬＸ９４８６、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ１３７１、ＲＸＤＸ１０３、ＲＸＤＸ１０６
、ＲＸＤＸ１０８、およびＴＧ１０１２０９（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－メチル
－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イ
ルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ－Ｒ
ａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路阻害剤は、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、およびＥＲＫ阻害
剤のうちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ベムラ
フェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録
商標））、およびエンコラフェニブ（ＢＲＡＦＴＯＶＩＴＭ）、ＢＭＳ－９０８６６２（
ＸＬ２８１）、ソラフェニブ、ＬＧＸ８１８、ＰＬＸ３６０３、ＲＡＦ２６５、ＲＯ５１
８５４２６、ＧＳＫ２１１８４３６、ＡＲＱ７３６、ＧＤＣ－０８７９、ＰＬＸ－４７２
０、ＡＺ３０４、ＰＬＸ－８３９４、ＨＭ９５５７３、ＲＯ５１２６７６６、およびＬＸ
Ｈ２５４のうちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ト
ラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標）、ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（
ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標））、ビニメチニブ（ＭＥＫＴＯＶＩ（登録商標）、ＭＥＫ
１６２）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＰＤ０３２５９０１、ＭＳＣ１９３６３６
９Ｂ、ＳＨＲ７３９０、ＴＡＫ－７３３、ＲＯ５１２６７６６、ＣＳ３００６、ＷＸ－５
５４、ＰＤ９８０５９、ＣＩ１０４０（ＰＤ１８４３５２）、およびヒポテマイシンのう
ちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、ＦＲＩ－２０（
ＯＮ－０１０６０）、ＶＴＸ－１１ｅ、２５－ＯＨ－Ｄ３－３－ＢＥ（Ｂ３ＣＤ、ブロモ
アセトキシカルシジオール）、ＦＲ－１８０２０４、ＡＥＺ－１３１（ＡＥＺＳ－１３１
）、ＡＥＺＳ－１３６、ＡＺ－１３７６７３７０、ＢＬ－ＥＩ－００１、ＬＹ－３２１４
９９６、ＬＴＴ－４６２、ＫＯ－９４７、ＫＯ－９４７、ＭＫ－８３５３（ＳＣＨ９００
３５３）、ＳＣＨ７７２９８４、ウリキセルチニブ（ＢＶＤ－５２３）、ＣＣ－９０００
３、ＧＤＣ－０９９４（ＲＧ－７４８２）、ＡＳＮ００７、ＦＲ１４８０８３、５－７－
オキソゼアエノール、５－ヨードツベルシジン、ＧＤＣ０９９４、およびＯＮＣ２０１の
うちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－
Ｓ６Ｋ経路阻害剤は、ＡＫＴ阻害剤である。ＡＫＴ阻害剤の非限定的な例には、ミルテフ
ォシン（ＩＭＰＡＤＩＶＯ（登録商標））、ワートマニン、ＮＬ－７１－１０１、Ｈ－８
９、ＧＳＫ６９０６９３、ＣＣＴ１２８９３０、ＡＺＤ５３６３、イパタセルチブ（ＧＤ
Ｃ－００６８、ＲＧ７４４０）、Ａ－６７４５６３、Ａ－４４３６５４、ＡＴ７８６７、
ＡＴ１３１４８、ウプロセルチブ、アフレセルチブ、ＤＣ１２０、２－［４－（２－アミ
ノプロプ－２－イル）フェニル］－３－フェニルキノキサリン、ＭＫ－２２０６、エデル
ホシン、ミルテフォシン、ペリホシン、エルシルホスホコリン、エルフォシン、ＳＲ１３
６６８、ＯＳＵ－Ａ９、ＰＨ－３１６、ＰＨＴ－４２７、ＰＩＴ－１、ＤＭ－ＰＩＴ－１
、トリシリビン（トリシリビンリン酸一水和物）、ＡＰＩ－１、Ｎ－（４－（５－（３－
アセトアミドフェニル）－２－（２－アミノピリジン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４
，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンジル）－３－フルオロベンズアミド、ＡＲＱ０９２
、ＢＡＹ １１２５９７６、３－オキソ－チルカル酸、ラクトキノマイシン、ｂｏｃ－Ｐ
ｈｅ－ビニルケトン、ペリホシン（Ｄ－２１２６６）、ＴＣＮ、ＴＣＮ－Ｐ、ＧＳＫ２１
４１７９５、およびＯＮＣ２０１が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－Ａｋ
ｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻
害剤のうちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴ
ＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。ＰＩ３Ｋ阻害剤の非限定的な例には
、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、ＷＸ－０３７、コパ
ンリシブ（ＡＬＩＱＯＰＡＴＭ、ＢＡＹ８０－６９４６）、ダクトリシブ（ＮＶＰ－ＢＥ
Ｚ２３５、ＢＥＺ－２３５）、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、ＲＧ７６０４）、ソノリ
シブ（ＰＸ－８６６）、ＣＵＤＣ－９０７、ＰＱＲ３０９、ＺＳＴＫ４７４、ＳＦ１１２
６、ＡＺＤ８８３５、ＧＤＣ－００７７、ＡＳＮ００３、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４
１）、ピララリシブ（ＸＬ１４７、ＳＡＲ２４５４０８）、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２
１２３８４、ＰＫＩ－５８７）、セラベリシブ（ＴＡＫ－１１７、ＭＬＮ１１１７、ＩＮ
Ｋ１１１７）、ＢＧＴ－２２６（ＮＶＰ－ＢＧＴ２２６）、ＰＦ－０４６９１５０２、ア
ピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０）、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８
）、ボクスタリシブ（ＸＬ７５６、ＳＡＲ２４５４０９）、ＡＭＧ ５１１、ＣＨ５１３
２７９９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＧＤＣ－００８４（ＲＧ７６６６）、ＶＳ－５５８４
（ＳＢ２３４３）、ＰＫＩ－４０２、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ－１０３、
リゴセルチブ、ＸＬ－７６５、ＬＹ２０２３４１４、ＳＡＲ２６０３０１、ＫＩＮ－１９
３（ＡＺＤ－６４２８）、ＧＳ－９８２０、ＡＭＧ３１９、およびＧＳＫ２６３６７７１
が含まれる。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらの
いずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ－Ｃの発現を含む。い
くつかの実施形態では、ＢＴＫ－Ｃは、前立腺がんまたは乳がんにおいて発現する。いく
つかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤は、ＡＫＴ阻害剤
である。ＡＫＴ阻害剤の非限定的な例には、ミルテフォシン（ＩＭＰＡＤＩＶＯ（登録商
標））、ワートマニン、ＮＬ－７１－１０１、Ｈ－８９、ＧＳＫ６９０６９３、ＣＣＴ１
２８９３０、ＡＺＤ５３６３、イパタセルチブ（ＧＤＣ－００６８、ＲＧ７４４０）、Ａ
－６７４５６３、Ａ－４４３６５４、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８、ウプロセルチブ、
アフレセルチブ、ＤＣ１２０、２－［４－（２－アミノプロプ－２－イル）フェニル］－
３－フェニルキノキサリン、ＭＫ－２２０６、エデルホシン、ミルテフォシン、ペリホシ
ン、エルシルホスホコリン、エルフォシン、ＳＲ１３６６８、ＯＳＵ－Ａ９、ＰＨ－３１
６、ＰＨＴ－４２７、ＰＩＴ－１、ＤＭ－ＰＩＴ－１、トリシリビン（トリシリビンリン
酸一水和物）、ＡＰＩ－１、Ｎ－（４－（５－（３－アセトアミドフェニル）－２－（２
－アミノピリジン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベ
ンジル）－３－フルオロベンズアミド、ＡＲＱ０９２、ＢＡＹ １１２５９７６、３－オ
キソ－チルカル酸、ラクトキノマイシン、ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ビニルケトン、ペリホシン（
Ｄ－２１２６６）、ＴＣＮ、ＴＣＮ－Ｐ、ＧＳＫ２１４１７９５、およびＯＮＣ２０１が
含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤は
、ｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的な例には、ＭＬＮ０１２８、ＡＺＤ
－２０１４、ＣＣ－２２３、ＡＺＤ２０１４、ＣＣ－１１５、エベロリムス（ＲＡＤ００
１）、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、リダフォロリムス（ＡＰ－２３５７３）、お
よびシロリムス（ラパマイシン）が含まれる。
ＲＫ経路阻害剤（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフィニブ、ソラフェニ
ブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路
阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）、およ
び他のキナーゼ阻害剤、例えば、バリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセリ
チブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、クエルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、
セマキサニブ、ＡＰ３２７８８、ＢＬＵ２８５、ＢＬＵ５５４、ＩＮＣＢ３９１１０、Ｉ
ＮＣＢ４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＮＣＢ５２７９３、ＩＮＣＢ５４８２８、Ｍ
ＧＣＤ２６５、ＮＭＳ－０８８、ＮＭＳ－１２８６９３７、ＰＦ ４７７７３６（（Ｒ）
－アミノ－Ｎ－［５，６－ジヒドロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）
－６－オキソ－１Ｈピロロ［４，３，２－ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン－８－イル
］－シクロヘキサンアセトアミド）、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ７４８６、ＰＬＸ８３９４
、ＰＬＸ９４８６、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ１３７１、ＲＸＤＸ１０３、ＲＸＤＸ１０６
、ＲＸＤＸ１０８、およびＴＧ１０１２０９（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－メチル
－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イ
ルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ－Ｒ
ａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路阻害剤は、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、およびＥＲＫ阻害
剤のうちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ベムラ
フェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録
商標））、およびエンコラフェニブ（ＢＲＡＦＴＯＶＩＴＭ）、ＢＭＳ－９０８６６２（
ＸＬ２８１）、ソラフェニブ、ＬＧＸ８１８、ＰＬＸ３６０３、ＲＡＦ２６５、ＲＯ５１
８５４２６、ＧＳＫ２１１８４３６、ＡＲＱ７３６、ＧＤＣ－０８７９、ＰＬＸ－４７２
０、ＡＺ３０４、ＰＬＸ－８３９４、ＨＭ９５５７３、ＲＯ５１２６７６６、およびＬＸ
Ｈ２５４のうちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ト
ラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標）、ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（
ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標））、ビニメチニブ（ＭＥＫＴＯＶＩ（登録商標）、ＭＥＫ
１６２）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＰＤ０３２５９０１、ＭＳＣ１９３６３６
９Ｂ、ＳＨＲ７３９０、ＴＡＫ－７３３、ＲＯ５１２６７６６、ＣＳ３００６、ＷＸ－５
５４、ＰＤ９８０５９、ＣＩ１０４０（ＰＤ１８４３５２）、およびヒポテマイシンのう
ちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、ＦＲＩ－２０（
ＯＮ－０１０６０）、ＶＴＸ－１１ｅ、２５－ＯＨ－Ｄ３－３－ＢＥ（Ｂ３ＣＤ、ブロモ
アセトキシカルシジオール）、ＦＲ－１８０２０４、ＡＥＺ－１３１（ＡＥＺＳ－１３１
）、ＡＥＺＳ－１３６、ＡＺ－１３７６７３７０、ＢＬ－ＥＩ－００１、ＬＹ－３２１４
９９６、ＬＴＴ－４６２、ＫＯ－９４７、ＫＯ－９４７、ＭＫ－８３５３（ＳＣＨ９００
３５３）、ＳＣＨ７７２９８４、ウリキセルチニブ（ＢＶＤ－５２３）、ＣＣ－９０００
３、ＧＤＣ－０９９４（ＲＧ－７４８２）、ＡＳＮ００７、ＦＲ１４８０８３、５－７－
オキソゼアエノール、５－ヨードツベルシジン、ＧＤＣ０９９４、およびＯＮＣ２０１の
うちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－
Ｓ６Ｋ経路阻害剤は、ＡＫＴ阻害剤である。ＡＫＴ阻害剤の非限定的な例には、ミルテフ
ォシン（ＩＭＰＡＤＩＶＯ（登録商標））、ワートマニン、ＮＬ－７１－１０１、Ｈ－８
９、ＧＳＫ６９０６９３、ＣＣＴ１２８９３０、ＡＺＤ５３６３、イパタセルチブ（ＧＤ
Ｃ－００６８、ＲＧ７４４０）、Ａ－６７４５６３、Ａ－４４３６５４、ＡＴ７８６７、
ＡＴ１３１４８、ウプロセルチブ、アフレセルチブ、ＤＣ１２０、２－［４－（２－アミ
ノプロプ－２－イル）フェニル］－３－フェニルキノキサリン、ＭＫ－２２０６、エデル
ホシン、ミルテフォシン、ペリホシン、エルシルホスホコリン、エルフォシン、ＳＲ１３
６６８、ＯＳＵ－Ａ９、ＰＨ－３１６、ＰＨＴ－４２７、ＰＩＴ－１、ＤＭ－ＰＩＴ－１
、トリシリビン（トリシリビンリン酸一水和物）、ＡＰＩ－１、Ｎ－（４－（５－（３－
アセトアミドフェニル）－２－（２－アミノピリジン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４
，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンジル）－３－フルオロベンズアミド、ＡＲＱ０９２
、ＢＡＹ １１２５９７６、３－オキソ－チルカル酸、ラクトキノマイシン、ｂｏｃ－Ｐ
ｈｅ－ビニルケトン、ペリホシン（Ｄ－２１２６６）、ＴＣＮ、ＴＣＮ－Ｐ、ＧＳＫ２１
４１７９５、およびＯＮＣ２０１が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－Ａｋ
ｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻
害剤のうちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴ
ＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。ＰＩ３Ｋ阻害剤の非限定的な例には
、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、ＷＸ－０３７、コパ
ンリシブ（ＡＬＩＱＯＰＡＴＭ、ＢＡＹ８０－６９４６）、ダクトリシブ（ＮＶＰ－ＢＥ
Ｚ２３５、ＢＥＺ－２３５）、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、ＲＧ７６０４）、ソノリ
シブ（ＰＸ－８６６）、ＣＵＤＣ－９０７、ＰＱＲ３０９、ＺＳＴＫ４７４、ＳＦ１１２
６、ＡＺＤ８８３５、ＧＤＣ－００７７、ＡＳＮ００３、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４
１）、ピララリシブ（ＸＬ１４７、ＳＡＲ２４５４０８）、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２
１２３８４、ＰＫＩ－５８７）、セラベリシブ（ＴＡＫ－１１７、ＭＬＮ１１１７、ＩＮ
Ｋ１１１７）、ＢＧＴ－２２６（ＮＶＰ－ＢＧＴ２２６）、ＰＦ－０４６９１５０２、ア
ピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０）、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８
）、ボクスタリシブ（ＸＬ７５６、ＳＡＲ２４５４０９）、ＡＭＧ ５１１、ＣＨ５１３
２７９９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＧＤＣ－００８４（ＲＧ７６６６）、ＶＳ－５５８４
（ＳＢ２３４３）、ＰＫＩ－４０２、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ－１０３、
リゴセルチブ、ＸＬ－７６５、ＬＹ２０２３４１４、ＳＡＲ２６０３０１、ＫＩＮ－１９
３（ＡＺＤ－６４２８）、ＧＳ－９８２０、ＡＭＧ３１９、およびＧＳＫ２６３６７７１
が含まれる。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらの
いずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ－Ｃの発現を含む。い
くつかの実施形態では、ＢＴＫ－Ｃは、前立腺がんまたは乳がんにおいて発現する。いく
つかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤は、ＡＫＴ阻害剤
である。ＡＫＴ阻害剤の非限定的な例には、ミルテフォシン（ＩＭＰＡＤＩＶＯ（登録商
標））、ワートマニン、ＮＬ－７１－１０１、Ｈ－８９、ＧＳＫ６９０６９３、ＣＣＴ１
２８９３０、ＡＺＤ５３６３、イパタセルチブ（ＧＤＣ－００６８、ＲＧ７４４０）、Ａ
－６７４５６３、Ａ－４４３６５４、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８、ウプロセルチブ、
アフレセルチブ、ＤＣ１２０、２－［４－（２－アミノプロプ－２－イル）フェニル］－
３－フェニルキノキサリン、ＭＫ－２２０６、エデルホシン、ミルテフォシン、ペリホシ
ン、エルシルホスホコリン、エルフォシン、ＳＲ１３６６８、ＯＳＵ－Ａ９、ＰＨ－３１
６、ＰＨＴ－４２７、ＰＩＴ－１、ＤＭ－ＰＩＴ－１、トリシリビン（トリシリビンリン
酸一水和物）、ＡＰＩ－１、Ｎ－（４－（５－（３－アセトアミドフェニル）－２－（２
－アミノピリジン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベ
ンジル）－３－フルオロベンズアミド、ＡＲＱ０９２、ＢＡＹ １１２５９７６、３－オ
キソ－チルカル酸、ラクトキノマイシン、ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ビニルケトン、ペリホシン（
Ｄ－２１２６６）、ＴＣＮ、ＴＣＮ－Ｐ、ＧＳＫ２１４１７９５、およびＯＮＣ２０１が
含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤は
、ｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的な例には、ＭＬＮ０１２８、ＡＺＤ
－２０１４、ＣＣ－２２３、ＡＺＤ２０１４、ＣＣ－１１５、エベロリムス（ＲＡＤ００
１）、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、リダフォロリムス（ＡＰ－２３５７３）、お
よびシロリムス（ラパマイシン）が含まれる。
【0388】
チェックポイント阻害剤の非限定的な例には、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボル
マブ、ピジリズマブ、ＭＰＤＬ３２０８Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ
、ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＭＳ－９５６５５９、ＢＭＳ－９３５５５９（ＭＤＸ－１１
０５）、ＡＭＰ－２２４、およびペンブロリズマブが含まれる。
マブ、ピジリズマブ、ＭＰＤＬ３２０８Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ
、ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＭＳ－９５６５５９、ＢＭＳ－９３５５５９（ＭＤＸ－１１
０５）、ＡＭＰ－２２４、およびペンブロリズマブが含まれる。
【0389】
いくつかの実施形態では、タンパク質阻害剤は、抗アポトーシスタンパク質（例えば、
ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ＸＬ、ＢＣＬ－Ｗ、ＢＣＬ－Ｂ、およびＭＣＬ１などのＢｃｌファ
ミリー）、熱ショックタンパク質（例えば、Ｈｓｐ１０、Ｈｓｐ２７、ＨｓｐＢ６、Ｈｓ
ｐＢ１、Ｈｓｐ４０、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ７１、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ７２、Ｇｒｐ７８（
ＢｉＰ）、Ｈｓｘ７０、Ｈｓｐ９０、Ｇｒｐ９４、Ｈｓｐ１０４、Ｈｓｐ１１０）、核外
移行タンパク質（例えば、ＸＰＯ１）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ
２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ６、ＨＤ
ＡＣ１０、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６
、ＳＩＲＴ７、およびＨＤＡＣ１１）、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、Ｅ３Ａ、ＭＤ
Ｍ２、アナフェーズ促進複合体（ＡＰＣ）、ＵＢＲ５（ＥＤＤ１）、ＳＯＣＳ／ＢＣ－ｂ
ｏｘ／ｅｌｏＢＣ／ＣＵＬ５／ＲＩＮＧ、ＬＮＸｐ８０、ＣＢＸ４、ＣＢＬＬ１、ＨＡＣ
Ｅ１、ＨＥＣＴＤ１、ＨＥＣＴＤ２、ＨＥＣＴＤ３、ＨＥＣＴＤ４、ＨＥＣＷ１、ＨＥＣ
Ｗ２、ＨＥＲＣ１、ＨＥＲＣ２、ＨＥＲＣ３、ＨＥＲＣ４、ＨＥＲＣ５、ＨＥＲＣ６、Ｈ
ＵＷＥ１、ＩＴＣＨ、ＮＥＤＤ４、ＮＥＤＤ４Ｌ、ＰＰＩＬ２、ＰＲＰＦ１９、ＰＩＡＳ
１、ＰＩＡＳ２、ＰＩＡＳ３、ＰＩＡＳ４、ＲＡＮＢＰ２、ＲＮＦ４、ＲＢＸ１、ＳＭＵ
ＲＦ１、ＳＭＵＲＦ２、ＳＴＵＢ１、ＴＯＰＯＲＳ、ＴＲＩＰ１２、ＵＢＥ３Ａ、ＵＢＥ
３Ｂ、ＵＢＥ３Ｃ、ＵＢＥ３Ｄ、ＵＢＥ４Ａ、ＵＢＥ４Ｂ、ＵＢＯＸ５、ＵＢＲ５、ＷＷ
Ｐ１、ＷＷＰ２、およびパーキン）、ならびにヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェ
ラーゼ（例えば、ＡＳＨ１Ｌ、ＤＯＴ１Ｌ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＺＨ１、ＥＺＨ
２、ＥＨＭＴ２、ＭＬＬ、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３、ＭＬＬ４、ＭＬＬ５、ＮＳＤ１、ＰＲＤ
Ｍ２、ＳＥＴ、ＳＥＴＢＰ１、ＳＥＴＤ１Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤ３、
ＳＥＴＤ４、ＳＥＴＤ５、ＳＥＴＤ６、ＳＥＴＤ７、ＳＥＴＤ８、ＳＥＴＤ９、ＳＥＴＤ
Ｂ１、ＳＥＴＤＢ２、ＳＥＴＭＡＲ、ＳＭＹＤ１、ＳＭＹＤ２、ＳＭＹＤ３、ＳＭＹＤ４
、ＳＭＹＤ５、ＳＵＶ３９Ｈ１、ＳＵＶ３９Ｈ２、ＳＵＶ４２０Ｈ１、およびＳＵＶ４２
０Ｈ２）を阻害する薬剤を含む。
ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ＸＬ、ＢＣＬ－Ｗ、ＢＣＬ－Ｂ、およびＭＣＬ１などのＢｃｌファ
ミリー）、熱ショックタンパク質（例えば、Ｈｓｐ１０、Ｈｓｐ２７、ＨｓｐＢ６、Ｈｓ
ｐＢ１、Ｈｓｐ４０、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ７１、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ７２、Ｇｒｐ７８（
ＢｉＰ）、Ｈｓｘ７０、Ｈｓｐ９０、Ｇｒｐ９４、Ｈｓｐ１０４、Ｈｓｐ１１０）、核外
移行タンパク質（例えば、ＸＰＯ１）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ
２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ６、ＨＤ
ＡＣ１０、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６
、ＳＩＲＴ７、およびＨＤＡＣ１１）、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、Ｅ３Ａ、ＭＤ
Ｍ２、アナフェーズ促進複合体（ＡＰＣ）、ＵＢＲ５（ＥＤＤ１）、ＳＯＣＳ／ＢＣ－ｂ
ｏｘ／ｅｌｏＢＣ／ＣＵＬ５／ＲＩＮＧ、ＬＮＸｐ８０、ＣＢＸ４、ＣＢＬＬ１、ＨＡＣ
Ｅ１、ＨＥＣＴＤ１、ＨＥＣＴＤ２、ＨＥＣＴＤ３、ＨＥＣＴＤ４、ＨＥＣＷ１、ＨＥＣ
Ｗ２、ＨＥＲＣ１、ＨＥＲＣ２、ＨＥＲＣ３、ＨＥＲＣ４、ＨＥＲＣ５、ＨＥＲＣ６、Ｈ
ＵＷＥ１、ＩＴＣＨ、ＮＥＤＤ４、ＮＥＤＤ４Ｌ、ＰＰＩＬ２、ＰＲＰＦ１９、ＰＩＡＳ
１、ＰＩＡＳ２、ＰＩＡＳ３、ＰＩＡＳ４、ＲＡＮＢＰ２、ＲＮＦ４、ＲＢＸ１、ＳＭＵ
ＲＦ１、ＳＭＵＲＦ２、ＳＴＵＢ１、ＴＯＰＯＲＳ、ＴＲＩＰ１２、ＵＢＥ３Ａ、ＵＢＥ
３Ｂ、ＵＢＥ３Ｃ、ＵＢＥ３Ｄ、ＵＢＥ４Ａ、ＵＢＥ４Ｂ、ＵＢＯＸ５、ＵＢＲ５、ＷＷ
Ｐ１、ＷＷＰ２、およびパーキン）、ならびにヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェ
ラーゼ（例えば、ＡＳＨ１Ｌ、ＤＯＴ１Ｌ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＺＨ１、ＥＺＨ
２、ＥＨＭＴ２、ＭＬＬ、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３、ＭＬＬ４、ＭＬＬ５、ＮＳＤ１、ＰＲＤ
Ｍ２、ＳＥＴ、ＳＥＴＢＰ１、ＳＥＴＤ１Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤ３、
ＳＥＴＤ４、ＳＥＴＤ５、ＳＥＴＤ６、ＳＥＴＤ７、ＳＥＴＤ８、ＳＥＴＤ９、ＳＥＴＤ
Ｂ１、ＳＥＴＤＢ２、ＳＥＴＭＡＲ、ＳＭＹＤ１、ＳＭＹＤ２、ＳＭＹＤ３、ＳＭＹＤ４
、ＳＭＹＤ５、ＳＵＶ３９Ｈ１、ＳＵＶ３９Ｈ２、ＳＵＶ４２０Ｈ１、およびＳＵＶ４２
０Ｈ２）を阻害する薬剤を含む。
【0390】
いくつかの実施形態では、タンパク質阻害剤は、Ｂｃｌ－２を阻害する薬剤である。Ｂ
ｃｌ－２阻害剤の非限定的な例には、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９、ＲＧ７６０１、
ＧＤＣ－０１９９）、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３）、ＡＢＴ－７３７、ＴＷ－３
７、サブトクラクス、およびオバトクラックスが含まれる。Ｂｃｌ－２阻害剤のさらなる
例には、国際公開第ＷＯ２０１８／１９５４５０号に記載されている化合物が含まれる。
ｃｌ－２阻害剤の非限定的な例には、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９、ＲＧ７６０１、
ＧＤＣ－０１９９）、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３）、ＡＢＴ－７３７、ＴＷ－３
７、サブトクラクス、およびオバトクラックスが含まれる。Ｂｃｌ－２阻害剤のさらなる
例には、国際公開第ＷＯ２０１８／１９５４５０号に記載されている化合物が含まれる。
【0391】
いくつかの実施形態では、タンパク質阻害剤は、ＥＨＭＴ２を阻害する薬剤である。Ｅ
ＨＭＴ２阻害剤の非限定的な例には、ＢＩＸ－０１２９４（ＢＩＸ）、ＵＮＣ０６３８、
Ａ－３６６、ＵＮＣ０６４２、ＤＣＧ０６６、ＵＮＣ０３２１、ＢＲＤ ４７７０、ＵＮ
Ｃ ０２２４、ＵＮＣ ０６４６、ＵＮＣ０６３１、ＢＩＸ－０１３３８、およびＥＺＭ
８２６６が含まれる。
ＨＭＴ２阻害剤の非限定的な例には、ＢＩＸ－０１２９４（ＢＩＸ）、ＵＮＣ０６３８、
Ａ－３６６、ＵＮＣ０６４２、ＤＣＧ０６６、ＵＮＣ０３２１、ＢＲＤ ４７７０、ＵＮ
Ｃ ０２２４、ＵＮＣ ０６４６、ＵＮＣ０６３１、ＢＩＸ－０１３３８、およびＥＺＭ
８２６６が含まれる。
【0392】
いくつかの実施形態では、タンパク質阻害剤は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、
ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２
、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、
ＨＳＰ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質
を阻害する。
ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２
、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、
ＨＳＰ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質
を阻害する。
【0393】
いくつかの実施形態では、細胞傷害性化学療法剤は、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カ
バジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シ
タラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド
、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マ
イトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、
およびビンクリスチンから選択される。
バジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シ
タラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド
、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マ
イトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、
およびビンクリスチンから選択される。
【0394】
血管新生標的治療剤の非限定的な例には、アフリベルセプトおよびベバシズマブが含ま
れる。
れる。
【0395】
いくつかの実施形態では、免疫療法は細胞免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法、樹状細
胞療法、ナチュラルキラー細胞療法）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は
、シプロイセルＴである（ＡＰＣ８０１５；ＰＲＯＶＥＮＧＥ（商標）；Ｐｌｏｓｋｅｒ
（２０１１）Ｄｒｕｇｓ ７１（１）：１０１－１０８）。いくつかの実施形態では、細
胞免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態
では、細胞免疫療法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－
Ｔ細胞療法は、チサゲンレクロイセル（ＫＹＭＲＩＡＨ（商標））である。
胞療法、ナチュラルキラー細胞療法）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は
、シプロイセルＴである（ＡＰＣ８０１５；ＰＲＯＶＥＮＧＥ（商標）；Ｐｌｏｓｋｅｒ
（２０１１）Ｄｒｕｇｓ ７１（１）：１０１－１０８）。いくつかの実施形態では、細
胞免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態
では、細胞免疫療法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－
Ｔ細胞療法は、チサゲンレクロイセル（ＫＹＭＲＩＡＨ（商標））である。
【0396】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体療法（例えば、モノクローナル抗体、コン
ジュゲート抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ（ＭＶＡ
ＳＴＩ（商標）、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ
（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、リツキシマブ（ＭＡＢ
ＴＨＥＲＡ（商標）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ
）、ダラツムアブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））、オララツマブ（ＬＡＲＴＲＵＶＯ
（商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、アレムツブマブ（ＣＡＭ
ＰＡＴＨ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、オレゴボマブ
、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ジヌチキシマブ（ＵＮＩＴＵＸ
ＩＮ（登録商標））、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））、トレメリムマブ（
ＣＰ－６７５，２０６）、ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標））、ウブリツキシ
マブ（ＴＧ－１１０１）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、エロツズマ
ブ（ＥＭＰＬＩＣＩＴＩ（商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、ネ
シツムマブ（ＰＯＲＴＲＡＺＺＡ（商標））、サームツズマブ（ｃｉｒｍｔｕｚｕｍａｂ
）（ＵＣ－９６１）、イブリツモマブ（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、イサツキシマブ
（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ
（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（ＰＯＴＥＬＩＧＥＯ（登録商標））、フィクラツズマブ（
ＡＶ－２９９）、デノスマブ（ＸＧＥＶＡ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピ
ジリズマブ、またはアマツキシマブである。
ジュゲート抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ（ＭＶＡ
ＳＴＩ（商標）、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ
（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、リツキシマブ（ＭＡＢ
ＴＨＥＲＡ（商標）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ
）、ダラツムアブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））、オララツマブ（ＬＡＲＴＲＵＶＯ
（商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、アレムツブマブ（ＣＡＭ
ＰＡＴＨ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、オレゴボマブ
、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ジヌチキシマブ（ＵＮＩＴＵＸ
ＩＮ（登録商標））、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））、トレメリムマブ（
ＣＰ－６７５，２０６）、ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標））、ウブリツキシ
マブ（ＴＧ－１１０１）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、エロツズマ
ブ（ＥＭＰＬＩＣＩＴＩ（商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、ネ
シツムマブ（ＰＯＲＴＲＡＺＺＡ（商標））、サームツズマブ（ｃｉｒｍｔｕｚｕｍａｂ
）（ＵＣ－９６１）、イブリツモマブ（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、イサツキシマブ
（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ
（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（ＰＯＴＥＬＩＧＥＯ（登録商標））、フィクラツズマブ（
ＡＶ－２９９）、デノスマブ（ＸＧＥＶＡ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピ
ジリズマブ、またはアマツキシマブである。
【0397】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体薬物コンジュゲートである。いくつかの実
施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲ
Ｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（ＢＥＳＰＯＮＳＡ（登録商標））、ブレン
ツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標））、アド－トラスツズマブエムタン
シン（ＴＤＭ－１；ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（
ＩＭＧＮ８５３）、またはアネツマブラブタンシンである。
施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲ
Ｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（ＢＥＳＰＯＮＳＡ（登録商標））、ブレン
ツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標））、アド－トラスツズマブエムタン
シン（ＴＤＭ－１；ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（
ＩＭＧＮ８５３）、またはアネツマブラブタンシンである。
【0398】
いくつかの実施形態では、免疫療法には、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３；ＢＬＩＮＣ
ＹＴＯ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）が含まれる。
ＹＴＯ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）が含まれる。
【0399】
いくつかの実施形態では、免疫療法には毒素が含まれる。いくつかの実施形態では、免
疫療法は、デニロイキンジフチトックス（ＯＮＴＡＫ（登録商標））である。
疫療法は、デニロイキンジフチトックス（ＯＮＴＡＫ（登録商標））である。
【0400】
いくつかの実施形態では、免疫療法はサイトカイン療法である。いくつかの実施形態で
は、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ－２）療法、インターフェロンアル
ファ（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）療法、インターロイキン
１２（ＩＬ－１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）療法、インターロイキン
７（ＩＬ－７）療法、またはエリスロポエチン－アルファ（ＥＰＯ）療法である。いくつ
かの実施形態では、ＩＬ－２療法は、アルデスロイキン（ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標
））である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮα療法は、Ｉｎｔｒｏｎａ（登録商標）（
ＲＯＦＥＲＯＮ－Ａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ療法は
、フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。
は、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ－２）療法、インターフェロンアル
ファ（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）療法、インターロイキン
１２（ＩＬ－１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）療法、インターロイキン
７（ＩＬ－７）療法、またはエリスロポエチン－アルファ（ＥＰＯ）療法である。いくつ
かの実施形態では、ＩＬ－２療法は、アルデスロイキン（ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標
））である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮα療法は、Ｉｎｔｒｏｎａ（登録商標）（
ＲＯＦＥＲＯＮ－Ａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ療法は
、フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。
【0401】
いくつかの実施形態では、免疫療法は免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの
実施形態では、免疫療法は、１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いく
つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻
害剤、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は
、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２
０６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペンブロリズマブ（ＫＥＹ
ＴＲＵＤＡ（登録商標））またはニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））である。いく
つかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録
商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））またはデュルバルマブ（ＩＭＦ
ＩＮＺＩ（商標））である。
実施形態では、免疫療法は、１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いく
つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻
害剤、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は
、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２
０６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペンブロリズマブ（ＫＥＹ
ＴＲＵＤＡ（登録商標））またはニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））である。いく
つかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録
商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））またはデュルバルマブ（ＩＭＦ
ＩＮＺＩ（商標））である。
【0402】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ｍＲＮＡに基づく免疫療法である。いくつかの
実施形態では、ｍＲＮＡに基づく免疫療法は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃ
ｈら（２０１４）Ｈｕｍａｎ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ １０（１１）：３
１４６－５２；およびＫｕｂｌｅｒら（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃ
ｅｒ ３：２６を参照されたい）。
実施形態では、ｍＲＮＡに基づく免疫療法は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃ
ｈら（２０１４）Ｈｕｍａｎ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ １０（１１）：３
１４６－５２；およびＫｕｂｌｅｒら（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃ
ｅｒ ３：２６を参照されたい）。
【0403】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）療法である
。
。
【0404】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法である。いくつかの実
施形態では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモジーン・ラハーパレプベック（ｔａｌｉ
ｍｏｇｅｎｅ ａｌｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）（Ｔ－ＶＥＣ；ＩＭＬＹＧＩＣ（登録商標
））である。
施形態では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモジーン・ラハーパレプベック（ｔａｌｉ
ｍｏｇｅｎｅ ａｌｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）（Ｔ－ＶＥＣ；ＩＭＬＹＧＩＣ（登録商標
））である。
【0405】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、がんワクチンである。いくつかの実施形態では
、がんワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。いくつかの実施
形態では、ＨＰＶワクチンは、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ９（登
録商標）またはＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワ
クチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＢ
Ｖワクチンは、ＥＮＧＥＲＩＸ－Ｂ（登録商標）、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ ＨＢ（登録商
標）またはＧＩ－１３０２０（ＴＡＲＭＯＧＥＮ（登録商標））である。いくつかの実施
形態では、がんワクチンは、ＴＷＩＮＲＩＸ（登録商標）またはＰＥＤＩＡＲＩＸ（登録
商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＢＩＯＶＡＸＩＤ（登録商標
）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１－００１、ＡＬＶＡＣ－
ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、ＲＩＮＤＯＰＥＰＩＭＵＴ（登録商標）、Ｃｉ
ｍａＶａｘ－ＥＧＦ、ラプロイセル（ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ）－Ｔ（ＡＰＣ８０２４；Ｎ
ＥＵＶＥＮＧＥ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ－１２０１、ヘプ
コルテスペンリジムト（ｈｅｐｃｏｒｔｅｓｐｅｎｌｉｓｉｍｕｔ）－Ｌ（Ｈｅｐｋｏ－
Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ ＣＴＮ １４０１、ＰｒＣａ
ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰＲＯＳＴＡＴＡＫ（登録商標）、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ
、またはビアゲンプマツセル（ｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ）－Ｌ（ＨＳ－１１０）
である。
、がんワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。いくつかの実施
形態では、ＨＰＶワクチンは、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ９（登
録商標）またはＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワ
クチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＢ
Ｖワクチンは、ＥＮＧＥＲＩＸ－Ｂ（登録商標）、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ ＨＢ（登録商
標）またはＧＩ－１３０２０（ＴＡＲＭＯＧＥＮ（登録商標））である。いくつかの実施
形態では、がんワクチンは、ＴＷＩＮＲＩＸ（登録商標）またはＰＥＤＩＡＲＩＸ（登録
商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＢＩＯＶＡＸＩＤ（登録商標
）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１－００１、ＡＬＶＡＣ－
ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、ＲＩＮＤＯＰＥＰＩＭＵＴ（登録商標）、Ｃｉ
ｍａＶａｘ－ＥＧＦ、ラプロイセル（ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ）－Ｔ（ＡＰＣ８０２４；Ｎ
ＥＵＶＥＮＧＥ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ－１２０１、ヘプ
コルテスペンリジムト（ｈｅｐｃｏｒｔｅｓｐｅｎｌｉｓｉｍｕｔ）－Ｌ（Ｈｅｐｋｏ－
Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ ＣＴＮ １４０１、ＰｒＣａ
ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰＲＯＳＴＡＴＡＫ（登録商標）、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ
、またはビアゲンプマツセル（ｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ）－Ｌ（ＨＳ－１１０）
である。
【0406】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペプチドワクチンである。いくつかの実施形態
では、ペプチドワクチンは、ネリペピムト－Ｓ（Ｅ７５）（ＮＥＵＶＡＸ（商標））、Ｉ
ＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３－６７）である。いくつかの実施形態で
は、がんワクチンは、免疫原性個人用新生抗原ワクチンである（例えば、Ｏｔｔ ｅｔ
ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２１７－２２１；Ｓａｈｉｎ ｅｔ ａｌ．
（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２２２－２２６を参照されたい）。いくつかの実施
形態では、がんワクチンは、ＲＧＳＨ４ＫまたはＮＥＯ－ＰＶ－０１である。いくつかの
実施形態では、がんワクチンは、ＤＮＡに基づくワクチンである。いくつかの実施形態で
は、ＤＮＡに基づくワクチンは、マンマグロビン－Ａ ＤＮＡワクチンである（例えば、
Ｋｉｍらの（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５（２）：ｅ１０６９９４０を
参照されたい）。
では、ペプチドワクチンは、ネリペピムト－Ｓ（Ｅ７５）（ＮＥＵＶＡＸ（商標））、Ｉ
ＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３－６７）である。いくつかの実施形態で
は、がんワクチンは、免疫原性個人用新生抗原ワクチンである（例えば、Ｏｔｔ ｅｔ
ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２１７－２２１；Ｓａｈｉｎ ｅｔ ａｌ．
（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２２２－２２６を参照されたい）。いくつかの実施
形態では、がんワクチンは、ＲＧＳＨ４ＫまたはＮＥＯ－ＰＶ－０１である。いくつかの
実施形態では、がんワクチンは、ＤＮＡに基づくワクチンである。いくつかの実施形態で
は、ＤＮＡに基づくワクチンは、マンマグロビン－Ａ ＤＮＡワクチンである（例えば、
Ｋｉｍらの（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５（２）：ｅ１０６９９４０を
参照されたい）。
【0407】
いくつかの実施形態では、免疫標的薬剤は、アルデスロイキン、インターフェロンアル
ファ－２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプ
ロイセル－Ｔから選択される。
ファ－２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプ
ロイセル－Ｔから選択される。
【0408】
放射線療法の非限定的な例には、放射性ヨード療法、外部ビーム放射線照射、およびラ
ジウム２２３療法が含まれる。
ジウム２２３療法が含まれる。
【0409】
さらなるキナーゼ阻害剤には、例えば、米国特許第７，５１４，４４６号、同第７，８
６３，２８９号、同第８，０２６，２４７号、同第８，５０１，７５６号、同第８，５５
２，００２号、同第８，８１５，９０１号、同第８，９１２，２０４号、同第９，２６０
，４３７号、同第９，２７３，０５１号、米国公開第ＵＳ２０１５／００１８３３６号、
国際公開第ＷＯ２００７／００２３２５号、同第ＷＯ２００７／００２４３３号、同第Ｗ
Ｏ２００８／０８０００１号、同第ＷＯ２００８／０７９９０６号、同第ＷＯ２００８／
０７９９０３号、同第ＷＯ２００８／０７９９０９号、第ＷＯ２００８／０８００１５号
、同第ＷＯ２００９／００７７４８号、同第ＷＯ２００９／０１２２８３号、同第ＷＯ２
００９／１４３０１８号、同第ＷＯ２００９／１４３０２４号、同第ＷＯ２００９／０１
４６３７号、同第２００９／１５２０８３号、同第ＷＯ２０１０／１１１５２７号、同第
ＷＯ２０１２／１０９０７５号、同第ＷＯ２０１４／１９４１２７号、同第ＷＯ２０１５
／１１２８０６号、同第ＷＯ２００７／１１０３４４号、同第ＷＯ２００９／０７１４８
０号、同第ＷＯ２００９／１１８４１１号、同第ＷＯ２０１０／０３１８１６号、同第Ｗ
Ｏ２０１０／１４５９９８号、同第ＷＯ２０１１／０９２１２０号、同第ＷＯ２０１２／
１０１０３２号、同第ＷＯ２０１２／１３９９３０号、同第ＷＯ２０１２／１４３２４８
号、同第ＷＯ２０１２／１５２７６３号、同第ＷＯ２０１３／０１４０３９号、同第ＷＯ
２０１３／１０２０５９号、同第ＷＯ２０１３／０５０４４８号、同第ＷＯ２０１３／０
５０４４６号、同第ＷＯ２０１４／０１９９０８号、同第ＷＯ２０１４／０７２２２０号
、同第ＷＯ２０１４／１８４０６９号、および同第ＷＯ２０１６／０７５２２４号に記載
のものが含まれ、これらは全て、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
６３，２８９号、同第８，０２６，２４７号、同第８，５０１，７５６号、同第８，５５
２，００２号、同第８，８１５，９０１号、同第８，９１２，２０４号、同第９，２６０
，４３７号、同第９，２７３，０５１号、米国公開第ＵＳ２０１５／００１８３３６号、
国際公開第ＷＯ２００７／００２３２５号、同第ＷＯ２００７／００２４３３号、同第Ｗ
Ｏ２００８／０８０００１号、同第ＷＯ２００８／０７９９０６号、同第ＷＯ２００８／
０７９９０３号、同第ＷＯ２００８／０７９９０９号、第ＷＯ２００８／０８００１５号
、同第ＷＯ２００９／００７７４８号、同第ＷＯ２００９／０１２２８３号、同第ＷＯ２
００９／１４３０１８号、同第ＷＯ２００９／１４３０２４号、同第ＷＯ２００９／０１
４６３７号、同第２００９／１５２０８３号、同第ＷＯ２０１０／１１１５２７号、同第
ＷＯ２０１２／１０９０７５号、同第ＷＯ２０１４／１９４１２７号、同第ＷＯ２０１５
／１１２８０６号、同第ＷＯ２００７／１１０３４４号、同第ＷＯ２００９／０７１４８
０号、同第ＷＯ２００９／１１８４１１号、同第ＷＯ２０１０／０３１８１６号、同第Ｗ
Ｏ２０１０／１４５９９８号、同第ＷＯ２０１１／０９２１２０号、同第ＷＯ２０１２／
１０１０３２号、同第ＷＯ２０１２／１３９９３０号、同第ＷＯ２０１２／１４３２４８
号、同第ＷＯ２０１２／１５２７６３号、同第ＷＯ２０１３／０１４０３９号、同第ＷＯ
２０１３／１０２０５９号、同第ＷＯ２０１３／０５０４４８号、同第ＷＯ２０１３／０
５０４４６号、同第ＷＯ２０１４／０１９９０８号、同第ＷＯ２０１４／０７２２２０号
、同第ＷＯ２０１４／１８４０６９号、および同第ＷＯ２０１６／０７５２２４号に記載
のものが含まれ、これらは全て、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0410】
キナーゼ阻害剤のさらなる例には、例えば、ＷＯ２０１６／０８１４５０、ＷＯ２０１
６／０２２５６９、ＷＯ２０１６／０１１１４１、ＷＯ２０１６／０１１１４４、ＷＯ２
０１６／０１１１４７、ＷＯ２０１５／１９１６６７、ＷＯ２０１２／１０１０２９、Ｗ
Ｏ２０１２／１１３７７４、ＷＯ２０１５／１９１６６６、ＷＯ２０１５／１６１２７７
、ＷＯ２０１５／１６１２７４、ＷＯ２０１５／１０８９９２、ＷＯ２０１５／０６１５
７２、ＷＯ２０１５／０５８１２９、ＷＯ２０１５／０５７８７３、ＷＯ２０１５／０１
７５２８、ＷＯ／２０１５／０１７５３３、ＷＯ２０１４／１６０５２１、およびＷＯ２
０１４／０１１９００に記載のものが含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本
明細書に組み込まれる。
６／０２２５６９、ＷＯ２０１６／０１１１４１、ＷＯ２０１６／０１１１４４、ＷＯ２
０１６／０１１１４７、ＷＯ２０１５／１９１６６７、ＷＯ２０１２／１０１０２９、Ｗ
Ｏ２０１２／１１３７７４、ＷＯ２０１５／１９１６６６、ＷＯ２０１５／１６１２７７
、ＷＯ２０１５／１６１２７４、ＷＯ２０１５／１０８９９２、ＷＯ２０１５／０６１５
７２、ＷＯ２０１５／０５８１２９、ＷＯ２０１５／０５７８７３、ＷＯ２０１５／０１
７５２８、ＷＯ／２０１５／０１７５３３、ＷＯ２０１４／１６０５２１、およびＷＯ２
０１４／０１１９００に記載のものが含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本
明細書に組み込まれる。
【0411】
キナーゼ阻害剤のさらなる例には、ルミスピブ（ＡＵＹ－９２２、ＮＶＰ－ＡＵＹ９２
２）（５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－エチル－４－（
４－（モルホリノメチル）フェニル）イソキサゾール－３－カルボキサミド）、およびド
ラマピモド（ＢＩＲＢ－７９６）（１－［５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－メチルフェ
ニル）ピラゾール－３－イル］－３－［４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）ナフ
タレン－１－イル］尿素）が含まれる。
２）（５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－エチル－４－（
４－（モルホリノメチル）フェニル）イソキサゾール－３－カルボキサミド）、およびド
ラマピモド（ＢＩＲＢ－７９６）（１－［５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－メチルフェ
ニル）ピラゾール－３－イル］－３－［４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）ナフ
タレン－１－イル］尿素）が含まれる。
【0412】
したがって、本明細書では、がんを治療する方法も提供され、がんの治療を必要とする
対象に、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形
形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、（ｂ）追加の治療薬と、
（ｃ）任意選択で、がんの治療のために同時に、別個に、または逐次的に使用するための
少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的
に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの
医薬組成物の量は、一緒にがんを治療するのに有効である、がんを治療するための薬学的
組み合わせを投与することを含む。
対象に、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形
形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、（ｂ）追加の治療薬と、
（ｃ）任意選択で、がんの治療のために同時に、別個に、または逐次的に使用するための
少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的
に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの
医薬組成物の量は、一緒にがんを治療するのに有効である、がんを治療するための薬学的
組み合わせを投与することを含む。
【0413】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、がんがＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタ
ンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有す
るがんの標準治療である上に列挙された療法または治療薬のいずれか１つを含む。
ンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有す
るがんの標準治療である上に列挙された療法または治療薬のいずれか１つを含む。
【0414】
これらの追加の治療薬は、同一または別個の剤形の一部として、同一または異なる投与
経路を介して、および／または当業者に既知の標準的な薬務に従って同一または異なる投
与スケジュールで、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは
多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の１回または複数回の用
量と共に投与されてもよい。
経路を介して、および／または当業者に既知の標準的な薬務に従って同一または異なる投
与スケジュールで、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは
多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の１回または複数回の用
量と共に投与されてもよい。
【0415】
本明細書では、（ｉ）がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための薬学
的組み合わせであって、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質
、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、（ｂ）少
なくとも１つの追加の治療薬（例えば、本明細書に記載されているか、もしくは当該技術
分野において既知である例示的な追加の治療薬のいずれか）と、（ｃ）任意選択で、がん
の治療のために同時に、別個に、または逐次的に使用するための少なくとも１つの薬学的
に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質
、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物および追加の
治療薬の量が、一緒にがんを治療するのに有効である、薬学的組み合わせ；（ｉｉ）その
ような組み合わせを含む医薬組成物；（ｉｉｉ）がんを治療するための医薬の調製のため
のそのような組み合わせの使用；ならびに（ｉｖ）同時に、別個に、または連続的に使用
するための組み合わせ調製物としてそのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは
製品；ならびにがんの治療を必要とする対象におけるがんの治療方法も提供される。一実
施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである
。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するＢＴＫ関連がんである。
的組み合わせであって、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質
、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、（ｂ）少
なくとも１つの追加の治療薬（例えば、本明細書に記載されているか、もしくは当該技術
分野において既知である例示的な追加の治療薬のいずれか）と、（ｃ）任意選択で、がん
の治療のために同時に、別個に、または逐次的に使用するための少なくとも１つの薬学的
に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質
、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物および追加の
治療薬の量が、一緒にがんを治療するのに有効である、薬学的組み合わせ；（ｉｉ）その
ような組み合わせを含む医薬組成物；（ｉｉｉ）がんを治療するための医薬の調製のため
のそのような組み合わせの使用；ならびに（ｉｖ）同時に、別個に、または連続的に使用
するための組み合わせ調製物としてそのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは
製品；ならびにがんの治療を必要とする対象におけるがんの治療方法も提供される。一実
施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである
。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するＢＴＫ関連がんである。
【0416】
したがって、本明細書では、がんを治療する方法も提供され、がんの治療を必要とする
対象に、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形
形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、（ｂ）追加の治療薬と、
（ｃ）任意選択で、がんの治療のために同時に、別個に、または逐次的に使用するための
少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的
に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの
医薬組み合わせの量は、一緒にがんを治療するのに有効である、がんを治療するための薬
学的組み合わせを投与することを含む。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学
的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれら
の医薬組み合わせと、追加の治療薬とは、別個の投与量で同時に投与される。一実施形態
では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と追
加の治療薬は、別個の投与量として任意の順序で逐次的に、共同的に治療有効量で、例え
ば、毎日もしくは断続的な投与量で、投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物、また
はその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、ま
たはそれらの薬学的組み合わせと、追加の治療薬とは、組み合わされた投与量で同時に投
与される。いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。例えば、１つまたは
複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するＢＴＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、
追加の治療薬はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はアカラブ
ルチニブである。いくつかの実施形態では、対象は、医薬組成物の投与前に、式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分
散体、またはそれらの医薬組成物の１回または複数回の用量を投与されている。
対象に、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形
形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、（ｂ）追加の治療薬と、
（ｃ）任意選択で、がんの治療のために同時に、別個に、または逐次的に使用するための
少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的
に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの
医薬組み合わせの量は、一緒にがんを治療するのに有効である、がんを治療するための薬
学的組み合わせを投与することを含む。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学
的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれら
の医薬組み合わせと、追加の治療薬とは、別個の投与量で同時に投与される。一実施形態
では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と追
加の治療薬は、別個の投与量として任意の順序で逐次的に、共同的に治療有効量で、例え
ば、毎日もしくは断続的な投与量で、投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物、また
はその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、ま
たはそれらの薬学的組み合わせと、追加の治療薬とは、組み合わされた投与量で同時に投
与される。いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。例えば、１つまたは
複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するＢＴＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、
追加の治療薬はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はアカラブ
ルチニブである。いくつかの実施形態では、対象は、医薬組成物の投与前に、式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分
散体、またはそれらの医薬組成物の１回または複数回の用量を投与されている。
【0417】
本明細書では、治療を必要とする患者においてＢＴＫによって媒介される疾患または障
害を治療する方法も提供され、この方法は、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、また
はそれらの医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫが介在す
る疾患または障害は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現も
しくは活性もしくはレベルの調節不全である。例えば、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、
またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複
数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。ＢＴＫが介在する疾患または障害は、過剰発現および
／または異常な活性レベルを含む、ＢＴＫの発現または活性に直接的または間接的に関連
するあらゆる疾患、障害、または状態を含み得る。一実施形態では、疾患は、がん（例え
ば、ＢＴＫ関連がん）である。一実施形態では、がんは、本明細書に記載のがんまたはＢ
ＴＫ関連がんのいずれかである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はイブルチニブ
である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はアカラブルチニブである。いくつかの
実施形態では、対象は、医薬組成物の投与前に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組
成物の１回または複数回の用量を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは血液
がん（例えば、ＢＴＫ関連血液がん）である。
害を治療する方法も提供され、この方法は、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、また
はそれらの医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫが介在す
る疾患または障害は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現も
しくは活性もしくはレベルの調節不全である。例えば、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、
またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複
数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。ＢＴＫが介在する疾患または障害は、過剰発現および
／または異常な活性レベルを含む、ＢＴＫの発現または活性に直接的または間接的に関連
するあらゆる疾患、障害、または状態を含み得る。一実施形態では、疾患は、がん（例え
ば、ＢＴＫ関連がん）である。一実施形態では、がんは、本明細書に記載のがんまたはＢ
ＴＫ関連がんのいずれかである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はイブルチニブ
である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はアカラブルチニブである。いくつかの
実施形態では、対象は、医薬組成物の投与前に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組
成物の１回または複数回の用量を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは血液
がん（例えば、ＢＴＫ関連血液がん）である。
【0418】
したがって、本明細書では、治療を必要とする対象においてがんの転移を阻害、予防、
予防の補助、またはその症状の軽減の方法も提供され、この方法は、対象に、治療有効量
の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む。そのような方法は
、本明細書に記載の１つまたは複数のがんの治療に使用することができる。いくつかの実
施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物は、キナーゼ阻害剤などの化学療法薬を含む、追加の療法また
は別の治療薬と組み合わせて使用される。例えば、第１または第２のＢＴＫキナーゼ阻害
剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はイブルチニブである。いくつかの実
施形態では、追加の治療薬はアカラブルチニブである。いくつかの実施形態では、対象は
、医薬組成物の投与前に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、も
しくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の１回または複数
回の用量を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは肺がん（例えば、ＢＴＫ関
連肺がん）である。
予防の補助、またはその症状の軽減の方法も提供され、この方法は、対象に、治療有効量
の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む。そのような方法は
、本明細書に記載の１つまたは複数のがんの治療に使用することができる。いくつかの実
施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物は、キナーゼ阻害剤などの化学療法薬を含む、追加の療法また
は別の治療薬と組み合わせて使用される。例えば、第１または第２のＢＴＫキナーゼ阻害
剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はイブルチニブである。いくつかの実
施形態では、追加の治療薬はアカラブルチニブである。いくつかの実施形態では、対象は
、医薬組成物の投与前に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、も
しくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の１回または複数
回の用量を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは肺がん（例えば、ＢＴＫ関
連肺がん）である。
【0419】
同様に提供されるのは、ＢＴＫ関連がんを有する対象において転移またはさらなる転移
を発症する危険性を低減する方法であって、ＢＴＫ関連がんを有する対象を選択、同定、
または診断することと、ＢＴＫ関連がんを有するとして選択、同定、または診断された対
象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは
多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含
む方法である。同様に提供されるのは、ＢＴＫ関連がんを有する対象において転移または
さらなる転移を発症する危険性を低減する方法であって、ＢＴＫ関連がんを有する対象に
、治療有効量の式（Ｉ）もしくはその薬学的に許容される塩、その非晶質もしくは多形形
態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法であ
る。ＢＴＫ関連がんを有する対象における転移またはさらなる転移を発症する危険性の低
減は、治療前の対象における転移またはさらなる転移を発症する危険性と比較するか、あ
るいは治療を受けていない、または異なる治療を受けた同様または同一のＢＴＫ関連がん
を有する対象または対象集団と比較することができる。いくつかの態様では、ＢＴＫ関連
がんは、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するＢＴＫ関連がんである。いくつ
かの実施形態では、追加の治療薬はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、追加
の治療薬はアカラブルチニブである。いくつかの実施形態では、対象は、医薬組成物の投
与前に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、
それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の１回または複数回の用量を投与さ
れている。いくつかの実施形態では、がんは肺がん（例えば、ＢＴＫ関連肺がん）である
。
を発症する危険性を低減する方法であって、ＢＴＫ関連がんを有する対象を選択、同定、
または診断することと、ＢＴＫ関連がんを有するとして選択、同定、または診断された対
象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは
多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含
む方法である。同様に提供されるのは、ＢＴＫ関連がんを有する対象において転移または
さらなる転移を発症する危険性を低減する方法であって、ＢＴＫ関連がんを有する対象に
、治療有効量の式（Ｉ）もしくはその薬学的に許容される塩、その非晶質もしくは多形形
態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法であ
る。ＢＴＫ関連がんを有する対象における転移またはさらなる転移を発症する危険性の低
減は、治療前の対象における転移またはさらなる転移を発症する危険性と比較するか、あ
るいは治療を受けていない、または異なる治療を受けた同様または同一のＢＴＫ関連がん
を有する対象または対象集団と比較することができる。いくつかの態様では、ＢＴＫ関連
がんは、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するＢＴＫ関連がんである。いくつ
かの実施形態では、追加の治療薬はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、追加
の治療薬はアカラブルチニブである。いくつかの実施形態では、対象は、医薬組成物の投
与前に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、
それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の１回または複数回の用量を投与さ
れている。いくつかの実施形態では、がんは肺がん（例えば、ＢＴＫ関連肺がん）である
。
【0420】
いくつかの実施形態では、腫瘍中の１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異の存在によ
り、腫瘍は、第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対してより耐性になる。ＢＴＫ阻害剤耐性
変異により、腫瘍が第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対してより耐性になるときに有用な
方法を、以下に記載する。例えば、本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であ
って、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定すること
と、同定された対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もし
くは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、
を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医
薬組成物は、第１のＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与される。同様に提供されるのは、１
つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして同定された対象を
治療する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成
物を投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物は、第１のＢＴＫ阻害剤と組み合わされて投与される。いくつかの実
施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１の
ＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つま
たは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２および３に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ
阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位
置４８１での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、および
Ｃ４８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、お
よびＴ４７４Ｓを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、
ＰＬＣγ２における置換を含み得る（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４
９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、
または１１４１）。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成
物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する追加の治療
薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学
的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれら
の医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する
追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、また
はその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、ま
たはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの下流のタンパク質
を阻害する追加の治療薬、例えばＰＬＣγ２阻害剤と組み合わせて投与され、ここで１つ
または複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における置換（例えば、アミノ酸位置２４４、２５
７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９
３、１１４０、または１１４１）を含む。
り、腫瘍は、第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対してより耐性になる。ＢＴＫ阻害剤耐性
変異により、腫瘍が第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対してより耐性になるときに有用な
方法を、以下に記載する。例えば、本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であ
って、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定すること
と、同定された対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もし
くは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、
を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医
薬組成物は、第１のＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与される。同様に提供されるのは、１
つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして同定された対象を
治療する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成
物を投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物は、第１のＢＴＫ阻害剤と組み合わされて投与される。いくつかの実
施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１の
ＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つま
たは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２および３に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ
阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位
置４８１での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、および
Ｃ４８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、お
よびＴ４７４Ｓを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、
ＰＬＣγ２における置換を含み得る（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４
９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、
または１１４１）。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成
物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する追加の治療
薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学
的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれら
の医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する
追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、また
はその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、ま
たはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの下流のタンパク質
を阻害する追加の治療薬、例えばＰＬＣγ２阻害剤と組み合わせて投与され、ここで１つ
または複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における置換（例えば、アミノ酸位置２４４、２５
７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９
３、１１４０、または１１４１）を含む。
【0421】
例えば、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連が
んを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中において、ＢＴＫ遺
伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調
節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与すること
と、を含む。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１
００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブル
チニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０
６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ
９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍ
ａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１
３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４か
らなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻
害剤、例えば、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ
００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブ
ルチニブ、Ｍ７５８３、またはチラブルチニブである。いくつかの実施形態では、第１の
ＢＴＫ阻害剤は、非共有結合阻害剤、例えば、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ ５３１、ＢＩＩＢ
０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、
ＲＮ４８６、またはダサチニブである。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後
に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変
異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性
変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、
非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単
独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ
）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（
ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
んを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中において、ＢＴＫ遺
伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調
節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与すること
と、を含む。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１
００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブル
チニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０
６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ
９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍ
ａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１
３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４か
らなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻
害剤、例えば、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ
００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブ
ルチニブ、Ｍ７５８３、またはチラブルチニブである。いくつかの実施形態では、第１の
ＢＴＫ阻害剤は、非共有結合阻害剤、例えば、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ ５３１、ＢＩＩＢ
０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、
ＲＮ４８６、またはダサチニブである。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後
に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変
異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性
変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、
非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単
独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ
）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（
ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【0422】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象にお
いてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中に
おいて、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性も
しくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対
象に投与することと、を含み、第１のＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、
ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、
スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲ
Ｑ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、
ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダ
サチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ
－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群
から選択される。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤、例
えば、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８
、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ
、Ｍ７５８３、またはチラブルチニブである。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻
害剤は、非共有結合阻害剤、例えば、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベ
カブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６
、またはダサチニブである。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ
）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する
かどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有す
るがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、も
しくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法とし
て、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象がＢ
ＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１
のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
いてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中に
おいて、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性も
しくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対
象に投与することと、を含み、第１のＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、
ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、
スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲ
Ｑ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、
ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダ
サチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ
－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群
から選択される。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤、例
えば、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８
、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ
、Ｍ７５８３、またはチラブルチニブである。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻
害剤は、非共有結合阻害剤、例えば、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベ
カブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６
、またはダサチニブである。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ
）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する
かどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有す
るがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、も
しくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法とし
て、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象がＢ
ＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１
のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【0423】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は多形形態である。いくつかの実施形態では、
化合物は、式Ｉの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体
は、約１：４～約４：１の式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーの比で、式Ｉの化合物と
ＨＰＭＣＡＳポリマーとを含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、約１：１
の式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーの比で、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーと
を含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
化合物は、式Ｉの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体
は、約１：４～約４：１の式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーの比で、式Ｉの化合物と
ＨＰＭＣＡＳポリマーとを含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、約１：１
の式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーの比で、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーと
を含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0424】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象にお
いてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中に
おいて、表１および４のうちの１つまたは複数の点変異／挿入／欠失を検出することと、
（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含む。いくつかの実
施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、Ａ
ＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、
ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩ
Ｂ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３
、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－
１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔ
ｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤、例えば、イブルチニ
ブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニ
ブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、ま
たはチラブルチニブである。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、非共有結
合阻害剤、例えば、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、Ａ
Ｓ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、またはダサチニ
ブである。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られ
た試料中のがん細胞が表１および４のうちの少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有
するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を
有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質
、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法
として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象
がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の
第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
いてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中に
おいて、表１および４のうちの１つまたは複数の点変異／挿入／欠失を検出することと、
（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含む。いくつかの実
施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、Ａ
ＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、
ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩ
Ｂ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３
、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－
１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔ
ｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤、例えば、イブルチニ
ブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニ
ブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、ま
たはチラブルチニブである。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、非共有結
合阻害剤、例えば、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、Ａ
Ｓ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、またはダサチニ
ブである。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られ
た試料中のがん細胞が表１および４のうちの少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有
するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を
有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質
、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法
として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象
がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の
第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【0425】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は多形形態である。いくつかの実施形態では、
化合物は、式Ｉの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体
は、本明細書に記載される通りである。
化合物は、式Ｉの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体
は、本明細書に記載される通りである。
【0426】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象にお
いてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中に
おける表４のうちの１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質変異と、（ｂ）
治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含み、第１のＢＴＫ阻害剤
が、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、
アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、
チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ
８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、
ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、Ｃ
ＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７
７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の
ＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤、例えば、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７
３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチ
ニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、またはチラブルチニブである。いく
つかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、非共有結合阻害剤、例えば、ＣＧ’８０６
、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９
８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、またはダサチニブである。いくつかの実施形態で
は、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＢＴＫ阻害
剤耐性変異Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｔ４７４Ｉ
、Ｔ４７４Ｍ、またはＴ４７４Ｓを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少な
くとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、また
はその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、ま
たはそれらの医薬組成物からなる群から選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医
薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること
と、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用
量のステップ（ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
いてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中に
おける表４のうちの１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質変異と、（ｂ）
治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含み、第１のＢＴＫ阻害剤
が、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、
アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、
チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ
８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、
ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、Ｃ
ＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７
７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の
ＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤、例えば、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７
３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチ
ニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、またはチラブルチニブである。いく
つかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、非共有結合阻害剤、例えば、ＣＧ’８０６
、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９
８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、またはダサチニブである。いくつかの実施形態で
は、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＢＴＫ阻害
剤耐性変異Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｔ４７４Ｉ
、Ｔ４７４Ｍ、またはＴ４７４Ｓを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少な
くとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、また
はその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、ま
たはそれらの医薬組成物からなる群から選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医
薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること
と、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用
量のステップ（ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【0427】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は多形形態である。いくつかの実施形態では、
化合物は、式Ｉの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体
は、式Ｉの化合物を含み、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
化合物は、式Ｉの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体
は、式Ｉの化合物を含み、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0428】
別の例として、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ
関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）対象からの試料中において、ＢＴ
Ｋ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組
成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後
に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性
変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐
性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または
別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することであって、第２のＢＴＫ阻害剤がイブ
ルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブ
ルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブル
チニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、
ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－
３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５
６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、お
よびＬＯＵ０６４からなる群から選択される、投与することと、または（ｅ）対象がＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾
燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつか
の実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする患者においてＢＴＫ
関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの試料中において、ＢＴ
Ｋ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組
成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後
に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変
異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性
変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別
の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することであって、第２のＢＴＫ阻害剤がイブル
チニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブル
チニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチ
ニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、Ｃ
Ｂ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３
０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６
０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およ
びＬＯＵ０６４からなる群から選択される、投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ
阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥
分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。
関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）対象からの試料中において、ＢＴ
Ｋ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組
成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後
に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性
変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐
性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または
別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することであって、第２のＢＴＫ阻害剤がイブ
ルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブ
ルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブル
チニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、
ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－
３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５
６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、お
よびＬＯＵ０６４からなる群から選択される、投与することと、または（ｅ）対象がＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾
燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつか
の実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする患者においてＢＴＫ
関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの試料中において、ＢＴ
Ｋ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組
成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後
に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変
異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性
変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別
の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することであって、第２のＢＴＫ阻害剤がイブル
チニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブル
チニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチ
ニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、Ｃ
Ｂ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３
０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６
０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およ
びＬＯＵ０６４からなる群から選択される、投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ
阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥
分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。
【0429】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象にお
いてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中に
おいて、表４の１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の変異を検出するこ
とと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もし
くは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与するこ
とと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得
られた試料中のがん細胞が表２のうちの少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する
かどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有す
るがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤
と組み合わせて、対象に投与することであって、第２のＢＴＫ阻害剤がイブルチニブ、Ｐ
ＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザ
ヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ
’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３
、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴ
Ｋ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ
Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０
６４からなる群から選択される、投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性
変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、また
はその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、ま
たはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態で
は、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする患者においてＢＴＫ関連がんを治
療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの試料中において、ＭＹＤ８８Ｌ２６
５Ｐを検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される
塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を
対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）
（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＢＴＫ阻害剤耐性変異Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１
Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、またはＴ４７４Ｓ
を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変
異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の
抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することであって、第２のＢＴＫ阻害剤がイブルチ
ニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチ
ニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニ
ブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ
１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０
９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０
、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、および
ＬＯＵ０６４からなる群から選択される、投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻
害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分
散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。
いてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中に
おいて、表４の１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の変異を検出するこ
とと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もし
くは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与するこ
とと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得
られた試料中のがん細胞が表２のうちの少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する
かどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有す
るがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤
と組み合わせて、対象に投与することであって、第２のＢＴＫ阻害剤がイブルチニブ、Ｐ
ＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザ
ヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ
’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３
、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴ
Ｋ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ
Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０
６４からなる群から選択される、投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性
変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、また
はその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、ま
たはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態で
は、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする患者においてＢＴＫ関連がんを治
療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの試料中において、ＭＹＤ８８Ｌ２６
５Ｐを検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される
塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を
対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）
（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＢＴＫ阻害剤耐性変異Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１
Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、またはＴ４７４Ｓ
を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変
異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の
抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することであって、第２のＢＴＫ阻害剤がイブルチ
ニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチ
ニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニ
ブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ
１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０
９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０
、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、および
ＬＯＵ０６４からなる群から選択される、投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻
害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分
散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。
【0430】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象にお
いてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中に
おいて、表１および４の１つまたは複数の点変異／挿入／欠失を検出することと、ｂ）治
療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態
、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む
。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中
のがん細胞が表２の少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定する
ことと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する
場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対
象に投与することであって、第２のＢＴＫ阻害剤がイブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲ
Ｎ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペ
ブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５
３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤ
Ｃ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチ
ニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０
１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から
選択される、投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん
細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組
成物を対象に投与することと、をさらに含む。
いてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中に
おいて、表１および４の１つまたは複数の点変異／挿入／欠失を検出することと、ｂ）治
療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態
、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む
。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中
のがん細胞が表２の少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定する
ことと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する
場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対
象に投与することであって、第２のＢＴＫ阻害剤がイブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲ
Ｎ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペ
ブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５
３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤ
Ｃ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチ
ニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０
１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から
選択される、投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん
細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組
成物を対象に投与することと、をさらに含む。
【0431】
別の例として、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ
関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）対象からの試料中において、ＢＴ
Ｋ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組
成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後
に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変
異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性
変異を有するがん細胞を有する場合、イブルチニブおよびアカラブルチニブからなる群か
ら選択される、第２の治療薬を単独療法として、または式Ｉの化合物、またはその薬学的
に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの
医薬組成物と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐
性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態
では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを
治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中において、表１の１つま
たは複数のＢＴＫキナーゼタンパク質点変異／挿入、表１ａのＢＴＫ融合、ｐ６５ＢＴＫ
、ＢＴＫ－Ｃ、あるいは、表４の１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路の遺伝的変異
からなる群から選択される１つまたは複数のＢＴＫ変異を検出することと、ｂ）治療有効
量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それ
らの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いく
つかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん
細胞が少なくとも１つの表２のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと
、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、
イブルチニブおよびアカラブルチニブからなる群から選択される、第２の治療薬を単独療
法として、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多
形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と組み合わせて、対象に投
与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有してい
る場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、
非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象
に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連
がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方
法は、（ａ）対象からの試料中において、表４の１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経
路タンパク質の変異を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学
的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれら
の医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（
ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表２の少なくとも１つのＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢ
ＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、イブルチニブおよびアカラブルチニ
ブからなる群から選択される、第２の治療薬を単独療法として、または式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象が
ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有している場合、追加用量のステップ（ｂ）
の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。
上述のいくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんはＢ細胞悪性腫瘍である。
関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）対象からの試料中において、ＢＴ
Ｋ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組
成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後
に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変
異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性
変異を有するがん細胞を有する場合、イブルチニブおよびアカラブルチニブからなる群か
ら選択される、第２の治療薬を単独療法として、または式Ｉの化合物、またはその薬学的
に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの
医薬組成物と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐
性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態
では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを
治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中において、表１の１つま
たは複数のＢＴＫキナーゼタンパク質点変異／挿入、表１ａのＢＴＫ融合、ｐ６５ＢＴＫ
、ＢＴＫ－Ｃ、あるいは、表４の１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路の遺伝的変異
からなる群から選択される１つまたは複数のＢＴＫ変異を検出することと、ｂ）治療有効
量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それ
らの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いく
つかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん
細胞が少なくとも１つの表２のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと
、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、
イブルチニブおよびアカラブルチニブからなる群から選択される、第２の治療薬を単独療
法として、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多
形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と組み合わせて、対象に投
与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有してい
る場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、
非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象
に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連
がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方
法は、（ａ）対象からの試料中において、表４の１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経
路タンパク質の変異を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学
的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれら
の医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（
ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表２の少なくとも１つのＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢ
ＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、イブルチニブおよびアカラブルチニ
ブからなる群から選択される、第２の治療薬を単独療法として、または式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象が
ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有している場合、追加用量のステップ（ｂ）
の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。
上述のいくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんはＢ細胞悪性腫瘍である。
【0432】
いくつかの実施形態では、腫瘍中の１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異の存在によ
り、腫瘍は、第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対してより耐性になる。ＢＴＫ阻害剤耐性
変異により、腫瘍が第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対してより耐性になるときに有用な
方法を、以下に記載する。例えば、本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であ
って、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定すること
と、同定された対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もし
くは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、
を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医
薬組成物は、第１のＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与される。同様に提供されるのは、１
つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして同定された対象を
治療する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成
物を投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物は、第１のＢＴＫ阻害剤と組み合わされて投与される。いくつかの実
施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１の
ＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つま
たは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐
性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置４８１
での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、およびＣ４８１
Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、またはＴ４
７４Ｓを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ
２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、
７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、も
しくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナ
ル伝達経路におけるＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する追加の治療薬と組み合わせて投
与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、
非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、Ｂ
ＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する追加の治療薬と組み
合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組
成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する追加の治
療薬、例えばＰＬＣγ２阻害剤と組み合わせて投与され、ここで１つまたは複数の耐性変
異は、ＰＬＣγ２における置換（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５
、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、また
は１１４１）を含む。
り、腫瘍は、第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対してより耐性になる。ＢＴＫ阻害剤耐性
変異により、腫瘍が第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対してより耐性になるときに有用な
方法を、以下に記載する。例えば、本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であ
って、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定すること
と、同定された対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もし
くは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、
を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医
薬組成物は、第１のＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与される。同様に提供されるのは、１
つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして同定された対象を
治療する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成
物を投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物は、第１のＢＴＫ阻害剤と組み合わされて投与される。いくつかの実
施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１の
ＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つま
たは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐
性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置４８１
での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、およびＣ４８１
Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、またはＴ４
７４Ｓを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ
２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、
７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、も
しくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナ
ル伝達経路におけるＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する追加の治療薬と組み合わせて投
与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、
非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、Ｂ
ＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する追加の治療薬と組み
合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組
成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する追加の治
療薬、例えばＰＬＣγ２阻害剤と組み合わせて投与され、ここで１つまたは複数の耐性変
異は、ＰＬＣγ２における置換（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５
、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、また
は１１４１）を含む。
【0433】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象にお
いてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中に
おける表４の１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質変異を検出することと
、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含み、第１のＢＴ
Ｋ阻害剤が、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ０
０５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブル
チニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニ
ブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－
５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７
４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、Ｃ
ＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）
（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表２の少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変
異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性
変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、
非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単
独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ
）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（
ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
いてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中に
おける表４の１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質変異を検出することと
、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含み、第１のＢＴ
Ｋ阻害剤が、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ０
０５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブル
チニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニ
ブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－
５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７
４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、Ｃ
ＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）
（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表２の少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変
異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性
変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、
非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単
独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ
）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（
ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【0434】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象にお
いてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中に
おいて、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性も
しくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対
象に投与することと、を含み、第１のＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、
ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、
スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲ
Ｑ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、
ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダ
サチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ
－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４、またはそ
れらの薬学的に許容されるもしくは溶媒和物からなる群から選択される。いくつかの実施
形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少な
くとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少
なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対
象に投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有
する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を
さらに含む。
いてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中に
おいて、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性も
しくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対
象に投与することと、を含み、第１のＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、
ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、
スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲ
Ｑ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、
ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダ
サチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ
－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４、またはそ
れらの薬学的に許容されるもしくは溶媒和物からなる群から選択される。いくつかの実施
形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少な
くとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少
なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対
象に投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有
する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を
さらに含む。
【0435】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象にお
いてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中に
おいて、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性も
しくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対
象に投与することと、を含み、第１のＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、
ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、
スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲ
Ｑ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、
ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダ
サチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ
－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４、またはそ
れらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。いくつかの実
施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少
なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が
少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体
、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、
対象に投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を
有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、
をさらに含む。
いてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中に
おいて、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性も
しくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対
象に投与することと、を含み、第１のＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、
ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、
スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲ
Ｑ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、
ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダ
サチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ
－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４、またはそ
れらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。いくつかの実
施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少
なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が
少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体
、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、
対象に投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を
有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、
をさらに含む。
【0436】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象にお
いてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中に
おいて、表１の１つまたは複数のＢＴＫキナーゼタンパク質点変異／挿入、表１ａのＢＴ
Ｋ融合、ｐ６５ＢＴＫ、ＢＴＫ－Ｃ、あるいは、表４のうちの１つまたは複数のＢＣＲシ
グナル伝達経路の遺伝的変異からなる群から選択される１つまたは複数のＢＴＫ変異を検
出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含み
、第１のＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１
０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニ
ブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、
ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８
６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、
ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈ
ｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４、またはそれらの薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ
）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表２の少なくとも１つのＢＴＫ
阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許
容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬
組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと
、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量
のステップ（ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
いてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中に
おいて、表１の１つまたは複数のＢＴＫキナーゼタンパク質点変異／挿入、表１ａのＢＴ
Ｋ融合、ｐ６５ＢＴＫ、ＢＴＫ－Ｃ、あるいは、表４のうちの１つまたは複数のＢＣＲシ
グナル伝達経路の遺伝的変異からなる群から選択される１つまたは複数のＢＴＫ変異を検
出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含み
、第１のＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１
０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニ
ブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、
ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８
６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、
ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈ
ｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４、またはそれらの薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ
）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表２の少なくとも１つのＢＴＫ
阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許
容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬
組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと
、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量
のステップ（ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【0437】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡを使用して、特定の治
療（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤、第２のＢＴＫ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物）に対する対象の応答性をモニタリングすることができる。例えば、
本明細書に記載の療法による治療（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤、第２のＢＴＫ阻害剤、
または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、そ
れらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）を開始する前に、生体試料を対象か
ら得て、生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することができる。この試料は、ベ
ースライン試料とみなすことができる。次いで、対象は、１回または複数回の用量の本明
細書に記載の治療（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤、第２のＢＴＫ阻害剤、または式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥
分散体、またはそれらの医薬組成物）を投与され得、循環腫瘍ＤＮＡのレベルをモニタリ
ングされ得る（例えば、第１の投与後、第２の投与後、第３の投与後など、または１週間
後、２週間後、３週間後、４週間後など）。循環腫瘍ＤＮＡのレベルがベースライン試料
より低い場合（例えば、１％～約９９％の減少、１％～約９５％の減少、１％～約９０％
の減少、１％～約８５％の減少、１％～約８０％の減少、１％～約７５％の減少、１％の
減少～約７０％の減少、１％の減少～約６５％の減少、１％の減少～約６０％の減少、１
％の減少～約５５％の減少、１％の減少～約５０％の減少、１％の減少～約４５％の減少
、１％の減少～約４０％の減少、１％の減少～約３５％の減少、１％の減少～約３０％の
減少、１％の減少～約２５％の減少、１％の減少～約２０％の減少、１％の減少～約１５
％の減少、１％の減少～約１０％の減少、１％～約５％の減少、約５％～約９９％の減少
、約１０％～約９９％の減少、約１５％～約９９％の減少、約２０％～約９９％の減少、
約２５％～約９９％の減少、約３０％～約９９％の減少、約３５％～約９９％の減少、約
４０％～約９９％の減少、約４５％～約９９％の減少、約５０％～約９９％の減少、約５
５％～約９９％の減少、約６０％～約９９％の減少、約６５％～約９９％の減少、約７０
％～約９９％の減少、約７５％～約９５％の減少、約８０％～約９９％の減少、約９０％
の減少～約９９％の減少、約９５％～約９９％の減少、約５％～約１０％の減少、約５％
～約２５％の減少、約１０％～約３０％の減少、約２０％～約４０％の減少、約２５％～
約５０％の減少、約３５％～約５５％の減少、約４０％～約６０％の減少、約５０％の減
少～約７５％の減少、約６０％の減少～約８０％の減少、または約６５％～約８５％の減
少など）、これは治療に対する反応性を示す。いくつかの実施形態では、対象から得られ
た生体試料（ｎ）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルは、直前に採取された試料（ｎ－１）と比
較される。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ－１試料より低い場合（例えば、１％
～約９９％の減少、１％～約９５％の減少、１％～約９０％の減少、１％～約８５％の減
少、１％～約８０％の減少、１％～約７５％の減少、１％の減少～約７０％の減少、１％
の減少～約６５％の減少、１％の減少～約６０％の減少、１％の減少～約５５％の減少、
１％の減少～約５０％の減少、１％の減少～約４５％の減少、１％の減少～約４０％の減
少、１％の減少～約３５％の減少、１％の減少～約３０％の減少、１％の減少～約２５％
の減少、１％の減少～約２０％の減少、１％の減少～約１５％の減少、１％の減少～約１
０％の減少、１％～約５％の減少、約５％～約９９％の減少、約１０％～約９９％の減少
、約１５％～約９９％の減少、約２０％～約９９％の減少、約２５％～約９９％の減少、
約３０％～約９９％の減少、約３５％～約９９％の減少、約４０％～約９９％の減少、約
４５％～約９９％の減少、約５０％～約９９％の減少、約５５％～約９９％の減少、約６
０％～約９９％の減少、約６５％～約９９％の減少、約７０％～約９９％の減少、約７５
％～約９５％の減少、約８０％～約９９％の減少、約９０％の減少～約９９％の減少、約
９５％～約９９％の減少、約５％～約１０％の減少、約５％～約２５％の減少、約１０％
～約３０％の減少、約２０％～約４０％の減少、約２５％～約５０％の減少、約３５％～
約５５％の減少、約４０％～約６０％の減少、約５０％の減少～約７５％の減少、約６０
％の減少～約８０％の減少、または約６５％～約８５％の減少など）、これは治療に対す
る応答性を示す。治療に対する応答性の場合、対象は、１回または複数回の治療用量を投
与され得、循環腫瘍ＤＮＡのモニタリングが続けられ得る。
療（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤、第２のＢＴＫ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物）に対する対象の応答性をモニタリングすることができる。例えば、
本明細書に記載の療法による治療（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤、第２のＢＴＫ阻害剤、
または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、そ
れらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）を開始する前に、生体試料を対象か
ら得て、生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することができる。この試料は、ベ
ースライン試料とみなすことができる。次いで、対象は、１回または複数回の用量の本明
細書に記載の治療（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤、第２のＢＴＫ阻害剤、または式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥
分散体、またはそれらの医薬組成物）を投与され得、循環腫瘍ＤＮＡのレベルをモニタリ
ングされ得る（例えば、第１の投与後、第２の投与後、第３の投与後など、または１週間
後、２週間後、３週間後、４週間後など）。循環腫瘍ＤＮＡのレベルがベースライン試料
より低い場合（例えば、１％～約９９％の減少、１％～約９５％の減少、１％～約９０％
の減少、１％～約８５％の減少、１％～約８０％の減少、１％～約７５％の減少、１％の
減少～約７０％の減少、１％の減少～約６５％の減少、１％の減少～約６０％の減少、１
％の減少～約５５％の減少、１％の減少～約５０％の減少、１％の減少～約４５％の減少
、１％の減少～約４０％の減少、１％の減少～約３５％の減少、１％の減少～約３０％の
減少、１％の減少～約２５％の減少、１％の減少～約２０％の減少、１％の減少～約１５
％の減少、１％の減少～約１０％の減少、１％～約５％の減少、約５％～約９９％の減少
、約１０％～約９９％の減少、約１５％～約９９％の減少、約２０％～約９９％の減少、
約２５％～約９９％の減少、約３０％～約９９％の減少、約３５％～約９９％の減少、約
４０％～約９９％の減少、約４５％～約９９％の減少、約５０％～約９９％の減少、約５
５％～約９９％の減少、約６０％～約９９％の減少、約６５％～約９９％の減少、約７０
％～約９９％の減少、約７５％～約９５％の減少、約８０％～約９９％の減少、約９０％
の減少～約９９％の減少、約９５％～約９９％の減少、約５％～約１０％の減少、約５％
～約２５％の減少、約１０％～約３０％の減少、約２０％～約４０％の減少、約２５％～
約５０％の減少、約３５％～約５５％の減少、約４０％～約６０％の減少、約５０％の減
少～約７５％の減少、約６０％の減少～約８０％の減少、または約６５％～約８５％の減
少など）、これは治療に対する反応性を示す。いくつかの実施形態では、対象から得られ
た生体試料（ｎ）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルは、直前に採取された試料（ｎ－１）と比
較される。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ－１試料より低い場合（例えば、１％
～約９９％の減少、１％～約９５％の減少、１％～約９０％の減少、１％～約８５％の減
少、１％～約８０％の減少、１％～約７５％の減少、１％の減少～約７０％の減少、１％
の減少～約６５％の減少、１％の減少～約６０％の減少、１％の減少～約５５％の減少、
１％の減少～約５０％の減少、１％の減少～約４５％の減少、１％の減少～約４０％の減
少、１％の減少～約３５％の減少、１％の減少～約３０％の減少、１％の減少～約２５％
の減少、１％の減少～約２０％の減少、１％の減少～約１５％の減少、１％の減少～約１
０％の減少、１％～約５％の減少、約５％～約９９％の減少、約１０％～約９９％の減少
、約１５％～約９９％の減少、約２０％～約９９％の減少、約２５％～約９９％の減少、
約３０％～約９９％の減少、約３５％～約９９％の減少、約４０％～約９９％の減少、約
４５％～約９９％の減少、約５０％～約９９％の減少、約５５％～約９９％の減少、約６
０％～約９９％の減少、約６５％～約９９％の減少、約７０％～約９９％の減少、約７５
％～約９５％の減少、約８０％～約９９％の減少、約９０％の減少～約９９％の減少、約
９５％～約９９％の減少、約５％～約１０％の減少、約５％～約２５％の減少、約１０％
～約３０％の減少、約２０％～約４０％の減少、約２５％～約５０％の減少、約３５％～
約５５％の減少、約４０％～約６０％の減少、約５０％の減少～約７５％の減少、約６０
％の減少～約８０％の減少、または約６５％～約８５％の減少など）、これは治療に対す
る応答性を示す。治療に対する応答性の場合、対象は、１回または複数回の治療用量を投
与され得、循環腫瘍ＤＮＡのモニタリングが続けられ得る。
【0438】
循環腫瘍ＤＮＡのレベルがベースライン試料より高い場合（例えば、１％～約９９％の
増加、１％～約９５％の増加、１％～約９０％の増加、１％～約８５％の増加、１％～約
８０％の増加、１％～約７５％の増加、１％の増加～約７０％の増加、１％の増加～約６
５％の増加、１％の増加～約６０％の増加、１％の増加～約５５％の増加、１％の増加～
約５０％の増加、１％の増加～約４５％の増加、１％の増加～約４０％の増加、１％の増
加～約３５％の増加、１％の増加～約３０％の増加、１％の増加～約２５％の増加、１％
の増加～約２０％の増加、１％の増加～約１５％の増加、１％の増加～約１０％の増加、
１％～約５％の増加、約５％～約９９％の増加、約１０％～約９９％の増加、約１５％～
約９９％の増加、約２０％～約９９％の増加、約２５％～約９９％の増加、約３０％～約
９９％の増加、約３５％～約９９％の増加、約４０％～約９９％の増加、約４５％～約９
９％の増加、約５０％～約９９％の増加、約５５％～約９９％の増加、約６０％～約９９
％の増加、約６５％～約９９％の増加、約７０％～約９９％の増加、約７５％～約９５％
の増加、約８０％～約９９％の増加、約９０％の増加～約９９％の増加、約９５％～約９
９％の増加、約５％～約１０％の増加、約５％～約２５％の増加、約１０％～約３０％の
増加、約２０％～約４０％の増加、約２５％～約５０％の増加、約３５％～約５５％の増
加、約４０％～約６０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約６０％の増加～約
８０％の増加、または約６５％～約８５％の増加など）、これは治療に対する耐性を示し
得る。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ－１試料より高い場合（例えば、１％～約
９９％の増加、１％～約９５％の増加、１％～約９０％の増加、１％～約８５％の増加、
１％～約８０％の増加、１％～約７５％の増加、１％の増加～約７０％の増加、１％の増
加～約６５％の増加、１％の増加～約６０％の増加、１％の増加～約５５％の増加、１％
の増加～約５０％の増加、１％の増加～約４５％の増加、１％の増加～約４０％の増加、
１％の増加～約３５％の増加、１％の増加～約３０％の増加、１％の増加～約２５％の増
加、１％の増加～約２０％の増加、１％の増加～約１５％の増加、１％の増加～約１０％
の増加、１％～約５％の増加、約５％～約９９％の増加、約１０％～約９９％の増加、約
１５％～約９９％の増加、約２０％～約９９％の増加、約２５％～約９９％の増加、約３
０％～約９９％の増加、約３５％～約９９％の増加、約４０％～約９９％の増加、約４５
％～約９９％の増加、約５０％～約９９％の増加、約５５％～約９９％の増加、約６０％
～約９９％の増加、約６５％～約９９％の増加、約７０％～約９９％の増加、約７５％～
約９５％の増加、約８０％～約９９％の増加、約９０％の増加～約９９％の増加、約９５
％～約９９％の増加、約５％～約１０％の増加、約５％～約２５％の増加、約１０％～約
３０％の増加、約２０％～約４０％の増加、約２５％～約５０％の増加、約３５％～約５
５％の増加、約４０％～約６０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約６０％の
増加～約８０％の増加、または約６５％～約８５％の増加など）、これは治療に対する耐
性を示し得る。治療に対する耐性が疑われる場合、対象は、１つまたは複数の画像検査、
生検、手術、または他の診断検査を受けることができる。いくつかの実施形態では、治療
に対する耐性が疑われる場合、対象は、ＢＴＫ阻害剤耐性を治療することができる化合物
（式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）を（単独療法として、または以前の療法
と組み合わせて）投与され得る。例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ；７（１２）；１
３６８－７０（２０１７）；およびＣａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ；７（１２）；１３９４
－４０３（２０１７）を参照されたい。
増加、１％～約９５％の増加、１％～約９０％の増加、１％～約８５％の増加、１％～約
８０％の増加、１％～約７５％の増加、１％の増加～約７０％の増加、１％の増加～約６
５％の増加、１％の増加～約６０％の増加、１％の増加～約５５％の増加、１％の増加～
約５０％の増加、１％の増加～約４５％の増加、１％の増加～約４０％の増加、１％の増
加～約３５％の増加、１％の増加～約３０％の増加、１％の増加～約２５％の増加、１％
の増加～約２０％の増加、１％の増加～約１５％の増加、１％の増加～約１０％の増加、
１％～約５％の増加、約５％～約９９％の増加、約１０％～約９９％の増加、約１５％～
約９９％の増加、約２０％～約９９％の増加、約２５％～約９９％の増加、約３０％～約
９９％の増加、約３５％～約９９％の増加、約４０％～約９９％の増加、約４５％～約９
９％の増加、約５０％～約９９％の増加、約５５％～約９９％の増加、約６０％～約９９
％の増加、約６５％～約９９％の増加、約７０％～約９９％の増加、約７５％～約９５％
の増加、約８０％～約９９％の増加、約９０％の増加～約９９％の増加、約９５％～約９
９％の増加、約５％～約１０％の増加、約５％～約２５％の増加、約１０％～約３０％の
増加、約２０％～約４０％の増加、約２５％～約５０％の増加、約３５％～約５５％の増
加、約４０％～約６０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約６０％の増加～約
８０％の増加、または約６５％～約８５％の増加など）、これは治療に対する耐性を示し
得る。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ－１試料より高い場合（例えば、１％～約
９９％の増加、１％～約９５％の増加、１％～約９０％の増加、１％～約８５％の増加、
１％～約８０％の増加、１％～約７５％の増加、１％の増加～約７０％の増加、１％の増
加～約６５％の増加、１％の増加～約６０％の増加、１％の増加～約５５％の増加、１％
の増加～約５０％の増加、１％の増加～約４５％の増加、１％の増加～約４０％の増加、
１％の増加～約３５％の増加、１％の増加～約３０％の増加、１％の増加～約２５％の増
加、１％の増加～約２０％の増加、１％の増加～約１５％の増加、１％の増加～約１０％
の増加、１％～約５％の増加、約５％～約９９％の増加、約１０％～約９９％の増加、約
１５％～約９９％の増加、約２０％～約９９％の増加、約２５％～約９９％の増加、約３
０％～約９９％の増加、約３５％～約９９％の増加、約４０％～約９９％の増加、約４５
％～約９９％の増加、約５０％～約９９％の増加、約５５％～約９９％の増加、約６０％
～約９９％の増加、約６５％～約９９％の増加、約７０％～約９９％の増加、約７５％～
約９５％の増加、約８０％～約９９％の増加、約９０％の増加～約９９％の増加、約９５
％～約９９％の増加、約５％～約１０％の増加、約５％～約２５％の増加、約１０％～約
３０％の増加、約２０％～約４０％の増加、約２５％～約５０％の増加、約３５％～約５
５％の増加、約４０％～約６０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約６０％の
増加～約８０％の増加、または約６５％～約８５％の増加など）、これは治療に対する耐
性を示し得る。治療に対する耐性が疑われる場合、対象は、１つまたは複数の画像検査、
生検、手術、または他の診断検査を受けることができる。いくつかの実施形態では、治療
に対する耐性が疑われる場合、対象は、ＢＴＫ阻害剤耐性を治療することができる化合物
（式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）を（単独療法として、または以前の療法
と組み合わせて）投与され得る。例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ；７（１２）；１
３６８－７０（２０１７）；およびＣａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ；７（１２）；１３９４
－４０３（２０１７）を参照されたい。
【0439】
本明細書では、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法であって、（ａ）ＢＴＫ関
連がん（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ関連がんの任意のタイプ）を有するとして同定
もしくは診断された（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な方
法のいずれかを用いてＢＴＫ関連がんを有するとして同定もしくは診断された）対象に、
１回または複数回（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以
上）の用量の第１のＢＴＫキナーゼ阻害剤を投与することと、（ｂ）ステップ（ａ）の後
に、対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の
循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することと、（ｃ）循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば
、本明細書に記載の循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいずれか）と比較して循環腫瘍ＤＮＡ
のレベルがほぼ同じまたは上昇していると同定された対象に、第２のＢＴＫ阻害剤または
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの
噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と
組み合わせて、投与することと、を含む方法も提供される。これらの方法のいくつかの例
では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料
中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、ステップ（
ａ）の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することをさら
に含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮ
Ａの閾値レベルである（例えば、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの
病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍
ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病
期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的処理をい
まだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。これらの方法のいく
つかの例では、第１のＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、
ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ
、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩ
ＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５
３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ
－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄ
ｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される
。これらの方法の他の例では、第１のＢＴＫ阻害剤は共有結合阻害剤または非共有結合阻
害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００
８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニ
ブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、およびチラブルチニ
ブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、ＣＧ’
８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、
ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、およびダサチニブからなる群から選択され
る。
連がん（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ関連がんの任意のタイプ）を有するとして同定
もしくは診断された（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な方
法のいずれかを用いてＢＴＫ関連がんを有するとして同定もしくは診断された）対象に、
１回または複数回（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以
上）の用量の第１のＢＴＫキナーゼ阻害剤を投与することと、（ｂ）ステップ（ａ）の後
に、対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の
循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することと、（ｃ）循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば
、本明細書に記載の循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいずれか）と比較して循環腫瘍ＤＮＡ
のレベルがほぼ同じまたは上昇していると同定された対象に、第２のＢＴＫ阻害剤または
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの
噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と
組み合わせて、投与することと、を含む方法も提供される。これらの方法のいくつかの例
では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料
中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、ステップ（
ａ）の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することをさら
に含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮ
Ａの閾値レベルである（例えば、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの
病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍
ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病
期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的処理をい
まだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。これらの方法のいく
つかの例では、第１のＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、
ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ
、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩ
ＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５
３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ
－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄ
ｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される
。これらの方法の他の例では、第１のＢＴＫ阻害剤は共有結合阻害剤または非共有結合阻
害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００
８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニ
ブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、およびチラブルチニ
ブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、ＣＧ’
８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、
ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、およびダサチニブからなる群から選択され
る。
【0440】
本明細書では、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法であって、治療有効量の式
Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴
霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、（ｉ）ＢＴＫ関連がん（例えば、本明細書
に記載のＢＴＫ関連がんの任意のタイプ）を有するとして同定もしくは診断された（例え
ば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な方法のいずれかを用いてＢＴ
Ｋ関連がんを有するとして同定もしくは診断された）対象に、（ｉｉ）１回または複数回
（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の第２
のＢＴＫキナーゼ阻害剤を以前投与されている対象に、および（ｉｉ）１回または複数回
の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤の以前の投与後に循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例
えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいず
れか）と比較して同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有するとして同定された
対象に投与することを含む方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、
循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤
の投与前の対象から得られた生体試料（例えば、血液、血漿、または血清を含む生体試料
）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、第２のＢ
ＴＫキナーゼ阻害剤の１回または複数回の用量の投与の前に対象から得られた生体試料中
の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例で
は、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様の
ＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療または
プラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＢ
ＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくは
プラセボを受けているか、または治療的処理をいまだ受けていない対象集団における循環
腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。これらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＢＴＫキナ
ーゼ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ
００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブ
ルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチ
ニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ
－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１
７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、
ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される。これらの方法の他の実
施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤または非共有結合阻害剤である。い
くつかの実施形態では、共有結合阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７
３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチ
ニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、およびチラブルチニブからなる群か
ら選択される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ
５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、Ｇ
ＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、およびダサチニブからなる群から選択される。
Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴
霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、（ｉ）ＢＴＫ関連がん（例えば、本明細書
に記載のＢＴＫ関連がんの任意のタイプ）を有するとして同定もしくは診断された（例え
ば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な方法のいずれかを用いてＢＴ
Ｋ関連がんを有するとして同定もしくは診断された）対象に、（ｉｉ）１回または複数回
（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の第２
のＢＴＫキナーゼ阻害剤を以前投与されている対象に、および（ｉｉ）１回または複数回
の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤の以前の投与後に循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例
えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいず
れか）と比較して同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有するとして同定された
対象に投与することを含む方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、
循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤
の投与前の対象から得られた生体試料（例えば、血液、血漿、または血清を含む生体試料
）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、第２のＢ
ＴＫキナーゼ阻害剤の１回または複数回の用量の投与の前に対象から得られた生体試料中
の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例で
は、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様の
ＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療または
プラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＢ
ＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくは
プラセボを受けているか、または治療的処理をいまだ受けていない対象集団における循環
腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。これらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＢＴＫキナ
ーゼ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ
００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブ
ルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチ
ニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ
－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１
７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、
ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される。これらの方法の他の実
施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤または非共有結合阻害剤である。い
くつかの実施形態では、共有結合阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７
３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチ
ニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、およびチラブルチニブからなる群か
ら選択される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ
５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、Ｇ
ＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、およびダサチニブからなる群から選択される。
【0441】
本明細書では、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法であって、（ａ）ＢＴＫ関
連がん（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ関連がんの任意のタイプ）を有するとして同定
もしくは診断された対象（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法の
いずれかを用いてＢＴＫ関連がんを有するとして同定もしくは診断された対象）に、１回
または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしく
は多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として投
与することと、（ｂ）ステップ（ａ）の後に、対象から得られた生体試料（例えば、血液
、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することと、（
ｃ）循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知
の循環腫瘍ＤＮＡの例示的な参照レベルのいずれか）と比較して循環腫瘍ＤＮＡのレベル
がほぼ同じまたは上昇していると同定された対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩、非晶質、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形
製剤または液体製剤のいずれか）、ならびに追加の治療薬または治療（例えば、本明細書
に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＴＫ関連がんの追加の治療薬または治療のいずれ
か）を投与することと、を含む方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態で
は、追加の治療薬は第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤（例えば、共有結合ＢＴＫ阻害剤、また
は非共有結合ＢＴＫ阻害剤、または、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、Ａ
ＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、
ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩ
Ｂ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３
、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－
１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔ
ｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択されるＢ
ＴＫキナーゼ阻害剤）である。これらの方法のいずれかのいくつかの例では、追加の治療
薬または治療は、放射線療法、化学療法薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分
野で既知の例示的な化学療法薬のいずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本明細
書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なチェックポイント阻害剤のいずれか）、
手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分切除）、および１つまたは複数の他のキナーゼまた
はタンパク質阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なキ
ナーゼまたはタンパク質阻害剤のいずれか）のうちの１つまたは複数を含む。これらの方
法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から
得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮ
Ａのレベルである。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循
環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ
関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団におけ
る循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関
連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療
的処理をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。
連がん（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ関連がんの任意のタイプ）を有するとして同定
もしくは診断された対象（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法の
いずれかを用いてＢＴＫ関連がんを有するとして同定もしくは診断された対象）に、１回
または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしく
は多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として投
与することと、（ｂ）ステップ（ａ）の後に、対象から得られた生体試料（例えば、血液
、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することと、（
ｃ）循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知
の循環腫瘍ＤＮＡの例示的な参照レベルのいずれか）と比較して循環腫瘍ＤＮＡのレベル
がほぼ同じまたは上昇していると同定された対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩、非晶質、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形
製剤または液体製剤のいずれか）、ならびに追加の治療薬または治療（例えば、本明細書
に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＴＫ関連がんの追加の治療薬または治療のいずれ
か）を投与することと、を含む方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態で
は、追加の治療薬は第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤（例えば、共有結合ＢＴＫ阻害剤、また
は非共有結合ＢＴＫ阻害剤、または、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、Ａ
ＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、
ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩ
Ｂ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３
、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－
１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔ
ｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択されるＢ
ＴＫキナーゼ阻害剤）である。これらの方法のいずれかのいくつかの例では、追加の治療
薬または治療は、放射線療法、化学療法薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分
野で既知の例示的な化学療法薬のいずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本明細
書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なチェックポイント阻害剤のいずれか）、
手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分切除）、および１つまたは複数の他のキナーゼまた
はタンパク質阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なキ
ナーゼまたはタンパク質阻害剤のいずれか）のうちの１つまたは複数を含む。これらの方
法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から
得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮ
Ａのレベルである。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循
環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ
関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団におけ
る循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関
連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療
的処理をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。
【0442】
本明細書では、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法であって、治療有効量の式
Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴
霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物および追加の治療薬または治療を、（ｉ）ＢＴ
Ｋ関連がん（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ関連がんの任意のタイプ）を有するとして
同定もしくは診断された対象（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方
法のいずれかを用いてＢＴＫ関連がんを有するとして同定もしくは診断された対象）に、
（ｉｉ）１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非
晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を単独療
法として以前投与されている対象に、および（ｉｉ）１回または複数回（例えば、２回以
上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容される塩、非晶質、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書
に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の単独療法としての投与後に、循環腫瘍Ｄ
ＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載の例示的な循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのい
ずれか）と比較して同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有するとして同定され
た対象に投与することを含む方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では
、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回（例えば、２回以上、３回以上、４
回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組
成物の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベル
である。これらの方法のいくつかの実施形態は、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散
体またはそれらの医薬組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の
循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することを含む。これらの方法のいくつかの例では、循環
腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＢＴＫ関
連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボ
を受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＢＴＫ関連
がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボ
を受けているか、または治療的処理をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮ
Ａの平均レベル）。この方法のいくつかの実施形態では、追加の治療薬は第２のＢＴＫキ
ナーゼ阻害剤（例えば、共有結合ＢＴＫ阻害剤、または非共有結合ＢＴＫ阻害剤、または
、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、ア
カラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チ
ラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８
７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、Ｇ
ＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧ
Ｉ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７
４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）である
。これらの方法のいくつかの実施形態では、追加の治療薬または治療は、放射線療法、化
学療法薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な化学療法薬の
いずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で
既知の例示的なチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも
部分切除）、および１つまたは複数の他のキナーゼまたはタンパク質阻害剤（例えば、本
明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のキナーゼまたはタンパク質阻害剤のいずれか
）のうちの１つまたは複数を含む。
Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴
霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物および追加の治療薬または治療を、（ｉ）ＢＴ
Ｋ関連がん（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ関連がんの任意のタイプ）を有するとして
同定もしくは診断された対象（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方
法のいずれかを用いてＢＴＫ関連がんを有するとして同定もしくは診断された対象）に、
（ｉｉ）１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非
晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を単独療
法として以前投与されている対象に、および（ｉｉ）１回または複数回（例えば、２回以
上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容される塩、非晶質、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書
に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の単独療法としての投与後に、循環腫瘍Ｄ
ＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載の例示的な循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのい
ずれか）と比較して同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有するとして同定され
た対象に投与することを含む方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では
、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回（例えば、２回以上、３回以上、４
回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組
成物の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベル
である。これらの方法のいくつかの実施形態は、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散
体またはそれらの医薬組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の
循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することを含む。これらの方法のいくつかの例では、循環
腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＢＴＫ関
連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボ
を受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＢＴＫ関連
がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボ
を受けているか、または治療的処理をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮ
Ａの平均レベル）。この方法のいくつかの実施形態では、追加の治療薬は第２のＢＴＫキ
ナーゼ阻害剤（例えば、共有結合ＢＴＫ阻害剤、または非共有結合ＢＴＫ阻害剤、または
、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、ア
カラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チ
ラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８
７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、Ｇ
ＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧ
Ｉ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７
４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）である
。これらの方法のいくつかの実施形態では、追加の治療薬または治療は、放射線療法、化
学療法薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な化学療法薬の
いずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で
既知の例示的なチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも
部分切除）、および１つまたは複数の他のキナーゼまたはタンパク質阻害剤（例えば、本
明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のキナーゼまたはタンパク質阻害剤のいずれか
）のうちの１つまたは複数を含む。
【0443】
本明細書では、対象に対する治療を選択する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散
体、またはそれらの医薬組成物を、（ｉ）ＢＴＫ関連がん（例えば、本明細書に記載のＢ
ＴＫ関連がんのいずれか）を有するとして同定もしくは診断された対象（例えば、本明細
書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用してＢＴＫ関連がんを有す
るとして同定もしくは診断された対象）に対して、（ｉｉ）１回または複数回（例えば、
２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の第２のＢＴＫキ
ナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＴＫキナーゼ阻
害剤のいずれか）を以前投与されている対象に対して、および（ｉｉ）１回または複数回
の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤の投与後に循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較して
同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有するとして同定された対象に対して選択
することを含む方法も提供される。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態では、
循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤
の投与前の対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料
）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、第２のＢ
ＴＫキナーゼ阻害剤の１回または複数回の用量の投与の前に対象から得られた生体試料中
の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例で
は、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様の
ＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療または
プラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＢ
ＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくは
プラセボを受けているか、または治療的処理をいまだ受けていない対象集団における循環
腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。任意のこれらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＢＴ
Ｋキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５
、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、
エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカ
ブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、
ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧ
Ｉ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－
１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４の群から選択される。これらの方法のいくつ
かの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤または非共有結合阻害剤であ
る。いくつかの実施形態では、共有結合阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲ
Ｎ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペ
ブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、およびチラブルチニブからな
る群から選択される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、ＣＧ’８０６、
ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８
８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、およびダサチニブからなる群から選択される。
、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散
体、またはそれらの医薬組成物を、（ｉ）ＢＴＫ関連がん（例えば、本明細書に記載のＢ
ＴＫ関連がんのいずれか）を有するとして同定もしくは診断された対象（例えば、本明細
書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用してＢＴＫ関連がんを有す
るとして同定もしくは診断された対象）に対して、（ｉｉ）１回または複数回（例えば、
２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の第２のＢＴＫキ
ナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＴＫキナーゼ阻
害剤のいずれか）を以前投与されている対象に対して、および（ｉｉ）１回または複数回
の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤の投与後に循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較して
同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有するとして同定された対象に対して選択
することを含む方法も提供される。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態では、
循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤
の投与前の対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料
）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、第２のＢ
ＴＫキナーゼ阻害剤の１回または複数回の用量の投与の前に対象から得られた生体試料中
の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例で
は、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様の
ＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療または
プラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＢ
ＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくは
プラセボを受けているか、または治療的処理をいまだ受けていない対象集団における循環
腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。任意のこれらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＢＴ
Ｋキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５
、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、
エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカ
ブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、
ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧ
Ｉ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－
１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４の群から選択される。これらの方法のいくつ
かの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤または非共有結合阻害剤であ
る。いくつかの実施形態では、共有結合阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲ
Ｎ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペ
ブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、およびチラブルチニブからな
る群から選択される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、ＣＧ’８０６、
ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８
８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、およびダサチニブからなる群から選択される。
【0444】
本明細書では、対象に対する治療を選択する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散
体、またはそれらの医薬組成物および追加の治療薬または治療を、（ｉ）ＢＴＫ関連がん
（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＴＫ関連がんのいずれか）を
有するとして同定もしくは診断された対象（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分
野で既知の方法のいずれかを用いてＢＴＫ関連がんを有するとして診断もしくは同定され
た対象）に対して、（ｉｉ）１回または複数回（例えば、２回以上、３回以上、４回以上
、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される
塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を
単独療法として以前投与されている対象に対して、および（ｉｉ）１回または複数回の用
量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それ
らの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の単独療法としての投与後に、循環腫瘍
ＤＮＡの参照レベルと比較して同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有するとし
て同定された対象に対して選択することを含む方法も提供される。これらの方法のいくつ
かの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥
分散体またはそれらの医薬組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料
（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである
。いくつかの実施形態は、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体またはそれらの医薬
組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベ
ルを判定することを含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベ
ルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様の
ＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団
における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢ
ＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、また
は治療的処理をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。任
意のこれらの方法のいくつかの実施形態では、追加の治療薬は第２のＢＴＫキナーゼ阻害
剤（例えば、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ０
０５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブル
チニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニ
ブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－
５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７
４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、Ｃ
ＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４の群から選択される第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）で
ある。これらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤
または非共有結合阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合阻害剤は、イブルチ
ニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチ
ニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、
およびチラブルチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴ
Ｋ阻害剤は、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７
１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、およびダサチニブから
なる群から選択される。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、追
加の治療薬または治療は、放射線療法、化学療法薬（例えば、本明細書に記載のまたは当
該技術分野で既知の化学療法薬の例のいずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本
明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術
（例えば、腫瘍の少なくとも部分切除）、および１つまたは複数の他のキナーゼまたはタ
ンパク質阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の他のキナーゼま
たはタンパク質阻害剤のいずれか）のうちの１つまたは複数を含む。
、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散
体、またはそれらの医薬組成物および追加の治療薬または治療を、（ｉ）ＢＴＫ関連がん
（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＴＫ関連がんのいずれか）を
有するとして同定もしくは診断された対象（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分
野で既知の方法のいずれかを用いてＢＴＫ関連がんを有するとして診断もしくは同定され
た対象）に対して、（ｉｉ）１回または複数回（例えば、２回以上、３回以上、４回以上
、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される
塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を
単独療法として以前投与されている対象に対して、および（ｉｉ）１回または複数回の用
量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それ
らの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の単独療法としての投与後に、循環腫瘍
ＤＮＡの参照レベルと比較して同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有するとし
て同定された対象に対して選択することを含む方法も提供される。これらの方法のいくつ
かの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥
分散体またはそれらの医薬組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料
（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである
。いくつかの実施形態は、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体またはそれらの医薬
組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベ
ルを判定することを含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベ
ルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様の
ＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団
における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢ
ＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、また
は治療的処理をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。任
意のこれらの方法のいくつかの実施形態では、追加の治療薬は第２のＢＴＫキナーゼ阻害
剤（例えば、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ０
０５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブル
チニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニ
ブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－
５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７
４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、Ｃ
ＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４の群から選択される第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）で
ある。これらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤
または非共有結合阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合阻害剤は、イブルチ
ニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチ
ニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、
およびチラブルチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴ
Ｋ阻害剤は、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７
１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、およびダサチニブから
なる群から選択される。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、追
加の治療薬または治療は、放射線療法、化学療法薬（例えば、本明細書に記載のまたは当
該技術分野で既知の化学療法薬の例のいずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本
明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術
（例えば、腫瘍の少なくとも部分切除）、および１つまたは複数の他のキナーゼまたはタ
ンパク質阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の他のキナーゼま
たはタンパク質阻害剤のいずれか）のうちの１つまたは複数を含む。
【0445】
本明細書では、対象における治療の有効性を判定する方法であって、（ａ）第１の時点
でＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた生体試料（例えば、
血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルを判定する
ことと、（ｂ）第１の時点の後、第２の時点の前に、１回または複数回の用量の式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥
分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、（ｃ）第２の時点で対象か
ら得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍Ｄ
ＮＡの第２のレベルを判定することと、（ｄ）循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して
、循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルが低下していると判定された対象において治療が有効で
あることを同定することと、または、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫
瘍ＤＮＡのほぼ同一または高い第２のレベルを有すると決定された対象において効果的で
はないことを同定することと、を含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの実
施形態では、第１の時点および第２の時点が、約１週間～約１年離間している（例えば、
約１週間～約１０か月、約１週間～約８か月、約１週間～約６か月、約１週間～約４か月
、約１週間～約３か月、約１週間～約２か月、約１週間～約１か月、または約１週間～約
２週間）。
でＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた生体試料（例えば、
血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルを判定する
ことと、（ｂ）第１の時点の後、第２の時点の前に、１回または複数回の用量の式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥
分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、（ｃ）第２の時点で対象か
ら得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍Ｄ
ＮＡの第２のレベルを判定することと、（ｄ）循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して
、循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルが低下していると判定された対象において治療が有効で
あることを同定することと、または、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫
瘍ＤＮＡのほぼ同一または高い第２のレベルを有すると決定された対象において効果的で
はないことを同定することと、を含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの実
施形態では、第１の時点および第２の時点が、約１週間～約１年離間している（例えば、
約１週間～約１０か月、約１週間～約８か月、約１週間～約６か月、約１週間～約４か月
、約１週間～約３か月、約１週間～約２か月、約１週間～約１か月、または約１週間～約
２週間）。
【0446】
本明細書では、対象が治療に対する耐性を発症したかどうかを判定する方法であって、
（ａ）第１の時点でＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた生
体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡの第１の
レベルを判定することと、（ｂ）第１の時点の後、第２の時点の前に、１回または複数回
（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧
乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、（ｃ）第２の時点で対
象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルを判定することと、（ｄ）循
環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルが低下している
対象において治療が耐性を発症していないと同定することと、または、循環腫瘍ＤＮＡの
第１のレベルと比較して、循環腫瘍ＤＮＡのほぼ同一または高い第２のレベルを有する対
象において耐性を発症したと同定することと、を含む、方法も提供される。これらの方法
のいくつかの実施形態では、第１の時点および第２の時点が、約１週間～約１年離間して
いる（例えば、約１週間～約１０か月、約１週間～約８か月、約１週間～約６か月、約１
週間～約４か月、約１週間～約３か月、約１週間～約２か月、約１週間～約１か月、また
は約１週間～約２週間）。
（ａ）第１の時点でＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた生
体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡの第１の
レベルを判定することと、（ｂ）第１の時点の後、第２の時点の前に、１回または複数回
（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧
乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、（ｃ）第２の時点で対
象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルを判定することと、（ｄ）循
環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルが低下している
対象において治療が耐性を発症していないと同定することと、または、循環腫瘍ＤＮＡの
第１のレベルと比較して、循環腫瘍ＤＮＡのほぼ同一または高い第２のレベルを有する対
象において耐性を発症したと同定することと、を含む、方法も提供される。これらの方法
のいくつかの実施形態では、第１の時点および第２の時点が、約１週間～約１年離間して
いる（例えば、約１週間～約１０か月、約１週間～約８か月、約１週間～約６か月、約１
週間～約４か月、約１週間～約３か月、約１週間～約２か月、約１週間～約１か月、また
は約１週間～約２週間）。
【0447】
循環腫瘍ＤＮＡを検出するための例示的な方法は、Ｍｏａｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉ
ｎ．Ｒｅｓ．Ｈｅｐａｔｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ａｐｒｉｌ ４，２０１８
；Ｏｕｓｓａｌａｈ ｅｔ ａｌ．，ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ Ｍａｒｃｈ ２８，２
０１８；Ｍｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．Ａｐｒｉｌ
４，２０１８；Ｓｏｌａｓｓａｏｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍ
ｅｄ．Ａｐｒｉｌ ７，２０１８；Ａｒｒｉｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎ
ｓｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ａｐｒｉｌ ５，２０１８；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｉｒｃ
．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｍａｒｃｈ ２５，２０１８；Ａｓｌｉｂｅｋｙａｎ ｅｔ ａｌ．
，ＪＡＭＡ Ｃａｒｄｉｏｌ．Ａｐｒｉｌ ４，２０１８；Ｉｓｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．
，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．Ｍａｒｃｈ １３，２０１８；
Ｂｏｅｃｋｘ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｆｅｂ
ｒｕａｒｙ ２２，２０１８；Ａｎｕｎｏｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．
Ｍａｒｃｈ ２８，２０１８；Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ９７（１３）
：ｅ０１９７，２０１８；Ｒｅｉｔｈｄｏｒｆ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ．Ａｎｄｒ
ｏｌ．Ｕｒｏｌ．６（６）：１０９０－１１１０，２０１７；Ｖｏｌｃｋｍａｒ ｅｔ
ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ ５７（３）：１２３－１
３９，２０１８；およびＬｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓ．Ｔｒａｎｓｌ．
Ｍｅｄ．２（４）：２２３－２３０，２０１６に記載されている。循環腫瘍ＤＮＡを検出
するための追加の方法は、当該技術分野で既知である。
ｎ．Ｒｅｓ．Ｈｅｐａｔｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ａｐｒｉｌ ４，２０１８
；Ｏｕｓｓａｌａｈ ｅｔ ａｌ．，ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ Ｍａｒｃｈ ２８，２
０１８；Ｍｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．Ａｐｒｉｌ
４，２０１８；Ｓｏｌａｓｓａｏｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍ
ｅｄ．Ａｐｒｉｌ ７，２０１８；Ａｒｒｉｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎ
ｓｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ａｐｒｉｌ ５，２０１８；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｉｒｃ
．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｍａｒｃｈ ２５，２０１８；Ａｓｌｉｂｅｋｙａｎ ｅｔ ａｌ．
，ＪＡＭＡ Ｃａｒｄｉｏｌ．Ａｐｒｉｌ ４，２０１８；Ｉｓｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．
，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．Ｍａｒｃｈ １３，２０１８；
Ｂｏｅｃｋｘ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｆｅｂ
ｒｕａｒｙ ２２，２０１８；Ａｎｕｎｏｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．
Ｍａｒｃｈ ２８，２０１８；Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ９７（１３）
：ｅ０１９７，２０１８；Ｒｅｉｔｈｄｏｒｆ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ．Ａｎｄｒ
ｏｌ．Ｕｒｏｌ．６（６）：１０９０－１１１０，２０１７；Ｖｏｌｃｋｍａｒ ｅｔ
ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ ５７（３）：１２３－１
３９，２０１８；およびＬｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓ．Ｔｒａｎｓｌ．
Ｍｅｄ．２（４）：２２３－２３０，２０１６に記載されている。循環腫瘍ＤＮＡを検出
するための追加の方法は、当該技術分野で既知である。
【0448】
同様に、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする患者においてＢＴＫ関連が
んを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの試料中において、ＢＴＫ遺伝
子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節
不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される
塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を
対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）
（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有
するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を
有するがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬
学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれ
らの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤
、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多
形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）または
抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に投与することを
さらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とす
る患者においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの
試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしく
は活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、
方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つ
のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１
つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの
噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（
例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成
物あるいは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わ
せて、対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴ
Ｋ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、
この方法は、（ａ）対象からの試料中において、表１のうちの１つまたは複数のＢＴＫキ
ナーゼタンパク質点変異／挿入、表１ａのうちのＢＴＫ融合、ｐ６５ＢＴＫ、ＢＴＫ－Ｃ
、あるいは、表４のうちの１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路の遺伝的変異からな
る群から選択される１つまたは複数のＢＴＫ変異を検出することと、ｂ）治療有効量の式
Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴
霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物はからなる群から選択される、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体
、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では
、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表２のうちの
少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象
が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、追加用量のス
テップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形
形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または
別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその
薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそ
れらの医薬組成物あるいは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治
療）と組み合わせて、対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、イブ
ルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブ
ルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブル
チニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、
ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－
３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５
６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、お
よびＬＯＵ０６４からなる群から選択される第２のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ｄ）にお
いて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要
とする患者においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）患者
からの試料中において、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐを検出することと、（ｂ）治療有効量の式
Ｉ～ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象
に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ
）対象から得られた試料中のがん細胞が、ＢＴＫ阻害剤耐性変異Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ
、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、またはＴ４７４Ｓを
有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異
を有するがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその
薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそ
れらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害
剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは
多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）また
は抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に投与すること
をさらに含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３
、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニ
ブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、Ｂ
ＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８
５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、Ｃ
Ｔ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、
ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択され
る第２のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ｄ）において投与される。
んを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの試料中において、ＢＴＫ遺伝
子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節
不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される
塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を
対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）
（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有
するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を
有するがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬
学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれ
らの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤
、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多
形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）または
抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に投与することを
さらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とす
る患者においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの
試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしく
は活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、
方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つ
のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１
つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの
噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（
例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成
物あるいは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わ
せて、対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴ
Ｋ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、
この方法は、（ａ）対象からの試料中において、表１のうちの１つまたは複数のＢＴＫキ
ナーゼタンパク質点変異／挿入、表１ａのうちのＢＴＫ融合、ｐ６５ＢＴＫ、ＢＴＫ－Ｃ
、あるいは、表４のうちの１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路の遺伝的変異からな
る群から選択される１つまたは複数のＢＴＫ変異を検出することと、ｂ）治療有効量の式
Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴
霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物はからなる群から選択される、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体
、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では
、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表２のうちの
少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象
が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、追加用量のス
テップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形
形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または
別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその
薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそ
れらの医薬組成物あるいは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治
療）と組み合わせて、対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、イブ
ルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブ
ルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブル
チニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、
ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－
３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５
６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、お
よびＬＯＵ０６４からなる群から選択される第２のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ｄ）にお
いて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要
とする患者においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）患者
からの試料中において、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐを検出することと、（ｂ）治療有効量の式
Ｉ～ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象
に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ
）対象から得られた試料中のがん細胞が、ＢＴＫ阻害剤耐性変異Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ
、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、またはＴ４７４Ｓを
有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異
を有するがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその
薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそ
れらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害
剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは
多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）また
は抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に投与すること
をさらに含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３
、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニ
ブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、Ｂ
ＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８
５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、Ｃ
Ｔ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、
ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択され
る第２のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ｄ）において投与される。
【0449】
同様に、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする患者においてＢＴＫ関連が
んを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの試料中において、ＢＴＫ遺伝
子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節
不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される
塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を
対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）
（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞に少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を検
出することと、（ｄ）追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許
容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬
組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるい
は第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、
それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）または抗がん療
法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に投与することをさらに含
む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする患者に
おいてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの試料中に
おいて、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性も
しくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその
薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそ
れらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、
（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞に少なくとも１つのＢＴＫ
阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＢ
ＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物、あるいは免疫
療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に投
与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治
療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（
ａ）対象からの試料中において、表１の１つまたは複数のＢＴＫキナーゼタンパク質点変
異／挿入、表１ａのうちのＢＴＫ融合、ｐ６５ＢＴＫ、ＢＴＫ－Ｃ、あるいは、表４のう
ちの１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路の遺伝的変異からなる群から選択される１
つまたは複数のＢＴＫ変異を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物はからなる群から選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許
容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬
組成物を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、
（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞に少なくとも１つの表２の
ＢＴＫ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分
散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第
２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非
晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは
免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象
に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８
、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ
、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、Ａ
ＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８
、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、
ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、Ｔ
Ｐ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、ＬＯＵ０６４、およびそれら
の組み合わせからなる群から選択される第２のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ｄ）において
投与される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得ら
れた試料中のがん細胞にＢＴＫ阻害剤耐性変異Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ
４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、またはＴ４７４Ｓを検出することと、
（ｄ）追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非
晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独
療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾
燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手
術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に投与することをさらに含む。いくつかの
実施形態では、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ
００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブ
ルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチ
ニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ
－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１
７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、
ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される第２のＢＴＫ阻害剤は、
ステップ（ｄ）において投与される。
んを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの試料中において、ＢＴＫ遺伝
子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節
不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される
塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を
対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）
（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞に少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を検
出することと、（ｄ）追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許
容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬
組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるい
は第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、
それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）または抗がん療
法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に投与することをさらに含
む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする患者に
おいてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの試料中に
おいて、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性も
しくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその
薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそ
れらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、
（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞に少なくとも１つのＢＴＫ
阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＢ
ＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物、あるいは免疫
療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に投
与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治
療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（
ａ）対象からの試料中において、表１の１つまたは複数のＢＴＫキナーゼタンパク質点変
異／挿入、表１ａのうちのＢＴＫ融合、ｐ６５ＢＴＫ、ＢＴＫ－Ｃ、あるいは、表４のう
ちの１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路の遺伝的変異からなる群から選択される１
つまたは複数のＢＴＫ変異を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物はからなる群から選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許
容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬
組成物を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、
（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞に少なくとも１つの表２の
ＢＴＫ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分
散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第
２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非
晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは
免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象
に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８
、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ
、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、Ａ
ＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８
、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、
ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、Ｔ
Ｐ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、ＬＯＵ０６４、およびそれら
の組み合わせからなる群から選択される第２のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ｄ）において
投与される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得ら
れた試料中のがん細胞にＢＴＫ阻害剤耐性変異Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ
４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、またはＴ４７４Ｓを検出することと、
（ｄ）追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非
晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独
療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾
燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手
術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に投与することをさらに含む。いくつかの
実施形態では、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ
００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブ
ルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチ
ニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ
－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１
７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、
ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される第２のＢＴＫ阻害剤は、
ステップ（ｄ）において投与される。
【0450】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、１つ
または複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定することと、式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾
燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療を選択することと、を含む方法で
ある。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞ま
たは腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実
施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形
態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、第１のＢＴＫ阻害剤と組み
合わされて投与される。同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択す
る方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると同
定された対象に対し、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしく
は多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療を選
択することを含む方法である。同様に提供されるのは、第１のＢＴＫ阻害剤を単独療法と
して含まない治療のために、がんを有する対象を選択する方法であって、１つまたは複数
のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定することと、式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のために、同定された対象を選択することと
、を含む方法である。同様に提供されるのは、第１のＢＴＫ阻害剤を単独療法として含ま
ない治療のために、がんを有する対象を選択する方法であって、同定することと、式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾
燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のために、１つまたは複数のＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異を有するがんを有するとして同定された対象を選択することを含む方法
である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列
挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ
または複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置４８１での置換、例えば、Ｃ４８１
Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、およびＣ４８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７
４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、およびＴ４７４Ｓを含み得る。別の例と
して、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２
５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９
９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、式
Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴
霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの
上流のタンパク質を阻害する追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形
態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、
それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけ
るＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつ
かの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは
多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達
経路におけるＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する追加の治療薬、例えばＰＬＣγ２阻害
剤と組み合わせて投与され、ここで１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における置
換（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、
７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１）を含む。
または複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定することと、式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾
燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療を選択することと、を含む方法で
ある。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞ま
たは腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実
施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形
態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、第１のＢＴＫ阻害剤と組み
合わされて投与される。同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択す
る方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると同
定された対象に対し、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしく
は多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療を選
択することを含む方法である。同様に提供されるのは、第１のＢＴＫ阻害剤を単独療法と
して含まない治療のために、がんを有する対象を選択する方法であって、１つまたは複数
のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定することと、式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のために、同定された対象を選択することと
、を含む方法である。同様に提供されるのは、第１のＢＴＫ阻害剤を単独療法として含ま
ない治療のために、がんを有する対象を選択する方法であって、同定することと、式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾
燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のために、１つまたは複数のＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異を有するがんを有するとして同定された対象を選択することを含む方法
である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列
挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ
または複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置４８１での置換、例えば、Ｃ４８１
Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、およびＣ４８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７
４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、およびＴ４７４Ｓを含み得る。別の例と
して、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２
５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９
９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、式
Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴
霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの
上流のタンパク質を阻害する追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形
態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、
それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけ
るＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつ
かの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは
多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達
経路におけるＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する追加の治療薬、例えばＰＬＣγ２阻害
剤と組み合わせて投与され、ここで１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における置
換（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、
７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１）を含む。
【0451】
同様に提供されるのは、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）を有する対象が、単独療法と
しての第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対して陽性の応答を示す可能性を判定する方法で
あって、対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異
を有するかどうかを判定することと、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するが
ん細胞を有する対象が、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する陽性の
応答を有する可能性が低い（すなわち、陰性の応答を有する可能性が高い）ことを判定す
ることと、を含む方法である。同様に提供されるのは、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）
を有する対象が、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対して陽性の応答を
示す可能性を判定する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは
複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つまたは複数のＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有しない対象が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐
性変異を有するがん細胞を有する対象と比較して、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤
による治療に対する陽性の応答を有する可能性が高いことを判定することと、を含む方法
である。同様に提供されるのは、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤による治療の有効
性を予測する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つまたは複数のＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、単独療法としての第１のＢＴＫ阻
害剤による治療が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する、対象から得られた
試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することと、
を含む方法である。同様に提供されるのは、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤による
治療の有効性を予測する方法であって、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤による治療
が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する、対象から得られた試料中のがん細
胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することを含む方法である。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫
瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態
では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢ
ＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ
酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、または
アミノ酸位置８１０での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０
Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻
害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、
６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１
における置換を含み得る。
しての第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対して陽性の応答を示す可能性を判定する方法で
あって、対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異
を有するかどうかを判定することと、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するが
ん細胞を有する対象が、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する陽性の
応答を有する可能性が低い（すなわち、陰性の応答を有する可能性が高い）ことを判定す
ることと、を含む方法である。同様に提供されるのは、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）
を有する対象が、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対して陽性の応答を
示す可能性を判定する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは
複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つまたは複数のＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有しない対象が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐
性変異を有するがん細胞を有する対象と比較して、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤
による治療に対する陽性の応答を有する可能性が高いことを判定することと、を含む方法
である。同様に提供されるのは、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤による治療の有効
性を予測する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つまたは複数のＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、単独療法としての第１のＢＴＫ阻
害剤による治療が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する、対象から得られた
試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することと、
を含む方法である。同様に提供されるのは、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤による
治療の有効性を予測する方法であって、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤による治療
が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する、対象から得られた試料中のがん細
胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することを含む方法である。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫
瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態
では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢ
ＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ
酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、または
アミノ酸位置８１０での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０
Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻
害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、
６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１
における置換を含み得る。
【0452】
同様に提供されるのは、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定の期間
にわたって、１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、（
ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤
耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害
剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物
を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、また
は（ｄ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステ
ップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む、方法である。
いくつかの実施形態では、対象に追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤の追加
用量を投与する場合、対象は、別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは式
Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴
霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）も投与され得る。いくつか
の実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例え
ば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤）である。いく
つかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの
実施形態では、別のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤で
あり得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細
胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつか
の実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまた
は複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異
は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４
Ｅ、またはアミノ酸位置８１０での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ
、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含み得る。別の例として、１つまたは複数
のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５
、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、また
は１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣ
Ｒシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態
では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流のタンパク質を
阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＰＬＣγ２阻害剤であり、１つ
または複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、
３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、
１１４０、または１１４１における）置換を含む。
にわたって、１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、（
ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤
耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害
剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物
を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、また
は（ｄ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステ
ップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む、方法である。
いくつかの実施形態では、対象に追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤の追加
用量を投与する場合、対象は、別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは式
Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴
霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）も投与され得る。いくつか
の実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例え
ば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤）である。いく
つかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの
実施形態では、別のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤で
あり得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細
胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつか
の実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまた
は複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異
は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４
Ｅ、またはアミノ酸位置８１０での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ
、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含み得る。別の例として、１つまたは複数
のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５
、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、また
は１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣ
Ｒシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態
では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流のタンパク質を
阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＰＬＣγ２阻害剤であり、１つ
または複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、
３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、
１１４０、または１１４１における）置換を含む。
【0453】
同様に提供されるのは、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定の期間
にわたって、１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、（
ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤
耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害
剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、ま
たは別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｄ）対象がＢＴＫ阻
害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴ
Ｋ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では
、対象が追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を投与される場合、対象は、別
の抗がん剤も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐
性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付
与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列
挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、
もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸位置８１０での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１
０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含み得る。別の例として
、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７
、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３
、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の
抗がん剤は、当該技術分野で知られている任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん
剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非
晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）である
。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態で
は、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を阻
害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路において
ＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、Ｐ
ＬＣγ２阻害剤であり、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、ア
ミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２
、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における）置換を含む。
にわたって、１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、（
ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤
耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害
剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、ま
たは別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｄ）対象がＢＴＫ阻
害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴ
Ｋ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では
、対象が追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を投与される場合、対象は、別
の抗がん剤も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐
性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付
与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列
挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、
もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸位置８１０での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１
０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含み得る。別の例として
、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７
、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３
、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の
抗がん剤は、当該技術分野で知られている任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん
剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非
晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）である
。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態で
は、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を阻
害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路において
ＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、Ｐ
ＬＣγ２阻害剤であり、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、ア
ミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２
、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における）置換を含む。
【0454】
同様に提供されるのは、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）を有する対象を治療する方法
であって、（ａ）がんを有し、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前
投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変
異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐
性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、
単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（
ｃ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以
前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を投与することと、を含む方法である。いくつかの実施
形態では、対象が以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤の追加用量を投与される場合、対象
は、別の抗がん剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療
法）も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異
は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する
。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙され
る１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害
剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしく
はＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸位置８１０での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、
Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含み得る。別の例として、１つ
または複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３
４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１
４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん
剤は、当該技術分野で知られている任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は別
のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加
の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗がん
剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態
では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を
阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路におい
てＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、
ＰＬＣγ２阻害剤であり、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、
アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４
２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における）置換を含む。
であって、（ａ）がんを有し、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前
投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変
異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐
性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、
単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（
ｃ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以
前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を投与することと、を含む方法である。いくつかの実施
形態では、対象が以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤の追加用量を投与される場合、対象
は、別の抗がん剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療
法）も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異
は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する
。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙され
る１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害
剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしく
はＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸位置８１０での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、
Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含み得る。別の例として、１つ
または複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３
４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１
４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん
剤は、当該技術分野で知られている任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は別
のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加
の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗がん
剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態
では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を
阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路におい
てＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、
ＰＬＣγ２阻害剤であり、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、
アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４
２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における）置換を含む。
【0455】
同様に提供されるのは、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し
、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象から得られた
試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定す
ることと、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有
する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて
、対象に投与することと、または（ｃ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞
を有する場合、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を投与することと、
を含む方法である。いくつかの実施形態では、対象が追加用量の対象に以前投与された第
１のＢＴＫ阻害剤を投与される場合、対象は、別の抗がん剤も投与され得る。いくつかの
実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１
のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ
または複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤
耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０
４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸位
置８１０での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１
０ＶおよびＧ８１０Ｄを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変
異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７
０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置
換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意
の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分
散体、またはそれらの医薬組成物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は
、免疫療法である。（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、ステップ（ａ）
で投与される第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤
は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する。いくつかの
実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流のタン
パク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＰＬＣγ２阻害剤であ
り、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、アミノ酸位置２４４、
２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、
９９３、１１４０、または１１４１における）置換を含む。
、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象から得られた
試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定す
ることと、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有
する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて
、対象に投与することと、または（ｃ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞
を有する場合、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を投与することと、
を含む方法である。いくつかの実施形態では、対象が追加用量の対象に以前投与された第
１のＢＴＫ阻害剤を投与される場合、対象は、別の抗がん剤も投与され得る。いくつかの
実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１
のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ
または複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤
耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０
４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸位
置８１０での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１
０ＶおよびＧ８１０Ｄを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変
異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７
０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置
換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意
の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分
散体、またはそれらの医薬組成物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は
、免疫療法である。（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、ステップ（ａ）
で投与される第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤
は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する。いくつかの
実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流のタン
パク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＰＬＣγ２阻害剤であ
り、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、アミノ酸位置２４４、
２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、
９９３、１１４０、または１１４１における）置換を含む。
【0456】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＢＴＫ関連がんは、別の遺伝子、別のタン
パク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と共に対
象に発生し得る。
パク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と共に対
象に発生し得る。
【0457】
例えば、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活
性もしくはレベルの調節不全を示すＢＴＫ関連がんは、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、
ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしく
はレベルの調節不全（例えば、ＢＣＲシグナル伝達遺伝子における増幅）、あるいはＭＹ
Ｃ遺伝子、ＭＹＣタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節不全（例えば、ＭＹＣ遺伝子の増幅）のうちの１つまたは複数と共に対象に発生
し得る。
性もしくはレベルの調節不全を示すＢＴＫ関連がんは、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、
ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしく
はレベルの調節不全（例えば、ＢＣＲシグナル伝達遺伝子における増幅）、あるいはＭＹ
Ｃ遺伝子、ＭＹＣタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節不全（例えば、ＭＹＣ遺伝子の増幅）のうちの１つまたは複数と共に対象に発生
し得る。
【0458】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＭＹＣ遺伝子、ＭＹＣタンパク質
、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＭＹ
Ｃ遺伝子における増幅）を検出することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、方
法は、ＭＹＣの阻害剤を投与することをさらに含み得る。
、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＭＹ
Ｃ遺伝子における増幅）を検出することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、方
法は、ＭＹＣの阻害剤を投与することをさらに含み得る。
【0459】
例示的なＭＹＣの阻害剤には、１００５８－Ｆ４、１００７４－Ｇ５、およびＫＳＩ－
３７１６が含まれる。
３７１６が含まれる。
【0460】
いくつかの実施形態では、ＭＹＣ遺伝子、ＭＹＣタンパク質の調節不全、またはそれら
のいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル（例えば、ＭＹＣ遺伝子における増幅）を
示すＢＴＫ関連がんは、食道がんである（例えば、Ｃｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ．
ｐｉｉ：ｇｕｔｊｎｌ－２０１７－３１４４０８，２０１７を参照されたい）。
のいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル（例えば、ＭＹＣ遺伝子における増幅）を
示すＢＴＫ関連がんは、食道がんである（例えば、Ｃｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ．
ｐｉｉ：ｇｕｔｊｎｌ－２０１７－３１４４０８，２０１７を参照されたい）。
【0461】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、（ａ
）一定の期間にわたって、１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与す
ることと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が１つまたは複数の
ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が１つまたは複数
のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗
がん剤と組み合わせて、対象に対して、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を選
択することと、または（ｄ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場
合、対象に対して、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤の追加用量を選択することと、
をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の第１
のＢＴＫ阻害剤の対象に対して選択されるとき、方法は、対象に対して別の抗がん剤の用
量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ
阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の
増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、
表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複
数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置４８１での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４
８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、もしくはＣ４８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での
置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、もしくはＴ４７４Ｓを含み得る。別の例として
、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７
、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３
、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の
抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、
別のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追
加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＢＴ
Ｋ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。いくつかの実
施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパ
ク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路
においてＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん
剤は、ＰＬＣγ２阻害剤であり、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例
えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８
、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における）置換を含む。
）一定の期間にわたって、１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与す
ることと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が１つまたは複数の
ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が１つまたは複数
のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗
がん剤と組み合わせて、対象に対して、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を選
択することと、または（ｄ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場
合、対象に対して、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤の追加用量を選択することと、
をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の第１
のＢＴＫ阻害剤の対象に対して選択されるとき、方法は、対象に対して別の抗がん剤の用
量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ
阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の
増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、
表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複
数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置４８１での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４
８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、もしくはＣ４８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での
置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、もしくはＴ４７４Ｓを含み得る。別の例として
、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７
、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３
、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の
抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、
別のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追
加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＢＴ
Ｋ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。いくつかの実
施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパ
ク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路
においてＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん
剤は、ＰＬＣγ２阻害剤であり、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例
えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８
、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における）置換を含む。
【0462】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、（ａ
）一定の期間にわたって、１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与す
ることと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つの
ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が１つまたは複数
のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗
がん剤と組み合わせて、第２のＢＴＫ阻害剤を選択することと、または（ｄ）対象がＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に対して、ステップ（ａ）の第
１のＢＴＫ阻害剤の追加用量を選択することと、をさらに含む、方法である。いくつかの
実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤の対象に対して選択され
るとき、方法は、対象に対して別の抗がん剤の用量を選択することをさらに含み得る。い
くつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍
に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態で
は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸
位置４８１での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４
８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、もしく
はＴ４７４Ｓを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、Ｐ
ＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７
０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み
得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん
剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物、また
はその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、ま
たはそれらの医薬組成物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療
法である。いくつかの実施形態では、別のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される
第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシ
グナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では
、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流のタンパク質を阻害
する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＰＬＣγ２阻害剤であり、１つまた
は複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３
４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１
４０、または１１４１における）置換を含む。
）一定の期間にわたって、１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与す
ることと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つの
ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が１つまたは複数
のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗
がん剤と組み合わせて、第２のＢＴＫ阻害剤を選択することと、または（ｄ）対象がＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に対して、ステップ（ａ）の第
１のＢＴＫ阻害剤の追加用量を選択することと、をさらに含む、方法である。いくつかの
実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤の対象に対して選択され
るとき、方法は、対象に対して別の抗がん剤の用量を選択することをさらに含み得る。い
くつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍
に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態で
は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸
位置４８１での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４
８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、もしく
はＴ４７４Ｓを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、Ｐ
ＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７
０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み
得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん
剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物、また
はその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、ま
たはそれらの医薬組成物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療
法である。いくつかの実施形態では、別のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される
第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシ
グナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では
、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流のタンパク質を阻害
する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＰＬＣγ２阻害剤であり、１つまた
は複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３
４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１
４０、または１１４１における）置換を含む。
【0463】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対する治療を選択する方法であって、（ａ
）がんを有し、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象
から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかど
うかを判定することと、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する
がん細胞を有する場合、対象に対して、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わ
せて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、そ
れらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を選択することと、または（ｃ）対象
がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与さ
れた第１のＢＴＫ阻害剤を選択することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では
、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤が対象に対して選択されるとき、
方法は、対象に対する別の抗がん剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成
物あるいは免疫療法）の用量を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、１
つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤で
の治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。
例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置４８１での置換、例え
ば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、またはアミノ酸位
置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、もしくはＴ４７４Ｓを含み得る。
別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２
４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８
４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態
では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の
抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施
形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態で
は、別のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。
いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの
上流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグ
ナル伝達経路においてＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、
追加の抗がん剤は、ＰＬＣγ２阻害剤であり、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２
における（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７
０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における）
置換を含む。
）がんを有し、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象
から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかど
うかを判定することと、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する
がん細胞を有する場合、対象に対して、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わ
せて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、そ
れらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を選択することと、または（ｃ）対象
がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与さ
れた第１のＢＴＫ阻害剤を選択することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では
、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤が対象に対して選択されるとき、
方法は、対象に対する別の抗がん剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成
物あるいは免疫療法）の用量を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、１
つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤で
の治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴ
Ｋ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。
例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置４８１での置換、例え
ば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、またはアミノ酸位
置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、もしくはＴ４７４Ｓを含み得る。
別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２
４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８
４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態
では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の
抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施
形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態で
は、別のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。
いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの
上流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグ
ナル伝達経路においてＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、
追加の抗がん剤は、ＰＬＣγ２阻害剤であり、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２
における（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７
０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における）
置換を含む。
【0464】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対する治療を選択する方法であって、（ａ
）がんを有し、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象
から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかど
うかを判定することと、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する
がん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に対
して、第２のＢＴＫ阻害剤を選択することと、あるいは（ｃ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変
異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害
剤を選択することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、追加用量の対象に以
前投与された第１のＢＴＫ阻害剤が対象に対して選択されるとき、方法は、対象に対する
別の抗がん剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もし
くは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）
の用量を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ
阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の
増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、
表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複
数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置４８１での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４
８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例
えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、もしくはＴ４７４Ｓを含み得る。別の例として、１つま
たは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４
、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４
０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤
は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴ
Ｋ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは
多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）である。いくつかの実
施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＢＴＫ
は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態で
は、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を阻
害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路において
ＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、Ｐ
ＬＣγ２阻害剤であり、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、ア
ミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２
、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における）置換を含む。
）がんを有し、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象
から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかど
うかを判定することと、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する
がん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に対
して、第２のＢＴＫ阻害剤を選択することと、あるいは（ｃ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変
異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害
剤を選択することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、追加用量の対象に以
前投与された第１のＢＴＫ阻害剤が対象に対して選択されるとき、方法は、対象に対する
別の抗がん剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もし
くは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）
の用量を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ
阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の
増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、
表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複
数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置４８１での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４
８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例
えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、もしくはＴ４７４Ｓを含み得る。別の例として、１つま
たは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４
、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４
０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤
は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴ
Ｋ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは
多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）である。いくつかの実
施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＢＴＫ
は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態で
は、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を阻
害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路において
ＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、Ｐ
ＬＣγ２阻害剤であり、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、ア
ミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２
、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における）置換を含む。
【0465】
同様に提供されるのは、第１のＢＴＫ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発
症する対象のリスクを判定する方法であって、対象から得られた試料中の細胞が、１つま
たは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つまたは複数の
ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＢＴＫ阻害剤に対していくら
かの耐性を有するがんを発症する可能性が高いとして同定することと、を含む方法である
。同様に提供されるのは、第１のＢＴＫ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発
症する対象のリスクを判定する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を
有する細胞を有する対象を、第１のＢＴＫ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを
発症する可能性が高いとして同定することを含む方法である。同様に提供されるのは、第
１のＢＴＫ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、
対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する
かどうかを判定することと、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を
有する対象が、第１のＢＴＫ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを有するとして
判定することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、対象において第１のＢＴＫ
阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、１つまたは
複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、第１のＢＴＫ阻害剤に対
していくらかの耐性を有するがんを有するとして判定することを含む方法である。いくつ
かの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、
第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、
１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻
害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置
４８１での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１
Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、もしくはＴ
４７４Ｓを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣ
γ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８
、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る
。
症する対象のリスクを判定する方法であって、対象から得られた試料中の細胞が、１つま
たは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つまたは複数の
ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＢＴＫ阻害剤に対していくら
かの耐性を有するがんを発症する可能性が高いとして同定することと、を含む方法である
。同様に提供されるのは、第１のＢＴＫ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発
症する対象のリスクを判定する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を
有する細胞を有する対象を、第１のＢＴＫ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを
発症する可能性が高いとして同定することを含む方法である。同様に提供されるのは、第
１のＢＴＫ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、
対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する
かどうかを判定することと、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を
有する対象が、第１のＢＴＫ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを有するとして
判定することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、対象において第１のＢＴＫ
阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、１つまたは
複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、第１のＢＴＫ阻害剤に対
していくらかの耐性を有するがんを有するとして判定することを含む方法である。いくつ
かの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、
第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、
１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻
害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置
４８１での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１
Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、もしくはＴ
４７４Ｓを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣ
γ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８
、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る
。
【0466】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がん細胞または腫瘍に対
して第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異
は、表３または４に列挙されたＢＴＫ阻害剤耐性変異のいずれか（例えば、アミノ酸位置
４８１での置換、例えばＣ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ
、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、もしくはＴ４
７４Ｓ）であり得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣ
γ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８
、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る
。
して第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異
は、表３または４に列挙されたＢＴＫ阻害剤耐性変異のいずれか（例えば、アミノ酸位置
４８１での置換、例えばＣ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ
、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、もしくはＴ４
７４Ｓ）であり得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣ
γ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８
、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る
。
【0467】
いくつかの実施形態では、腫瘍における１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異の存在
が、腫瘍を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形
態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対してより耐性に
する。ＢＴＫ阻害剤耐性変異が、腫瘍を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される
塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に
よる治療に対してより耐性にする場合に有用な方法は、以下に記載される。例えば、本明
細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐
性変異を有するがんを有する対象を同定することと、同定された対象に、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体
、またはそれらの医薬組成物を含まない治療（例えば、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）を
単剤療法として投与することと、を含む方法が提供される。同様に提供されるのは、１つ
または複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして同定された対象を治
療する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物
を含まない治療（例えば、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）を単剤療法として投与すること
を含む方法である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は
、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん
細胞または腫瘍に付与する。
が、腫瘍を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形
態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対してより耐性に
する。ＢＴＫ阻害剤耐性変異が、腫瘍を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される
塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に
よる治療に対してより耐性にする場合に有用な方法は、以下に記載される。例えば、本明
細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐
性変異を有するがんを有する対象を同定することと、同定された対象に、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体
、またはそれらの医薬組成物を含まない治療（例えば、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）を
単剤療法として投与することと、を含む方法が提供される。同様に提供されるのは、１つ
または複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして同定された対象を治
療する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物
を含まない治療（例えば、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）を単剤療法として投与すること
を含む方法である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は
、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん
細胞または腫瘍に付与する。
【0468】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、１つ
または複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定することと、同定さ
れた対象に対する単独療法として、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非
晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まな
い治療（例えば、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）を選択することと、を含む方法である。
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、１つま
たは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると同定された対象に対し、単
独療法として、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形
形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない治療（例えば、第
２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）を選択することを含む方法である。同様に提供されるのは、
単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多
形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない治療（例えば、
第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）に対してがんを有する対象を選択する方法であって、１つ
または複数のＢＴＫ耐性変異を有するがん細胞を有する対象を同定することと、単独療法
としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、
それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない治療（例えば、第２のＢ
ＴＫキナーゼ阻害剤）に対して同定された対象を選択することと、を含む方法である。同
様に提供されるのは、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含
まない治療（例えば、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）に対してがんを有する対象を選択す
る方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するがん細胞を有するとして同定
された対象を、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶
質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない
治療に対して選択することを含む方法である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数
のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対
する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。
または複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定することと、同定さ
れた対象に対する単独療法として、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非
晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まな
い治療（例えば、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）を選択することと、を含む方法である。
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、１つま
たは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると同定された対象に対し、単
独療法として、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形
形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない治療（例えば、第
２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）を選択することを含む方法である。同様に提供されるのは、
単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多
形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない治療（例えば、
第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）に対してがんを有する対象を選択する方法であって、１つ
または複数のＢＴＫ耐性変異を有するがん細胞を有する対象を同定することと、単独療法
としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、
それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない治療（例えば、第２のＢ
ＴＫキナーゼ阻害剤）に対して同定された対象を選択することと、を含む方法である。同
様に提供されるのは、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含
まない治療（例えば、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）に対してがんを有する対象を選択す
る方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するがん細胞を有するとして同定
された対象を、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶
質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない
治療に対して選択することを含む方法である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数
のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対
する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。
【0469】
同様に提供されるのは、がんを有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、また
はそれらの医薬組成物に対して肯定的な応答を有する可能性を判定する方法であって、対
象から得られたがん細胞が１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するかどうかを判定する
ことと、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単独療法と
しての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、そ
れらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に肯定的な応答を有する可
能性が低いと判定することと、を含む、方法である。同様に提供されるのは、がんを有す
る対象が、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対して肯定的
な応答を有する可能性を判定する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有す
るがん細胞を有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成
物による治療に肯定的な応答を有する可能性が低いと判定することを含む、方法である。
同様に提供されるのは、がんを有する対象において、単独療法としての式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物による治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られ
た試料中のがん細胞が１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定す
ることと、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療が、
１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中のがん細胞を有
する対象において効果的である可能性が低いということを判定することと、を含む、方法
である。同様に提供されるのは、がんを有する対象において、単独療法としての式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥
分散体、またはそれらの医薬組成物による治療の有効性を予測する方法であって、単独療
法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態
、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療が、１つまたは複数の
ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中のがん細胞を有する対象において
効果的である可能性が低いということを判定することを含む、方法である。いくつかの実
施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉの化合物、またはその薬学
的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれら
の医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。
その薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、また
はそれらの医薬組成物に対して肯定的な応答を有する可能性を判定する方法であって、対
象から得られたがん細胞が１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するかどうかを判定する
ことと、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単独療法と
しての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、そ
れらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に肯定的な応答を有する可
能性が低いと判定することと、を含む、方法である。同様に提供されるのは、がんを有す
る対象が、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対して肯定的
な応答を有する可能性を判定する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有す
るがん細胞を有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成
物による治療に肯定的な応答を有する可能性が低いと判定することを含む、方法である。
同様に提供されるのは、がんを有する対象において、単独療法としての式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物による治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られ
た試料中のがん細胞が１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定す
ることと、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療が、
１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中のがん細胞を有
する対象において効果的である可能性が低いということを判定することと、を含む、方法
である。同様に提供されるのは、がんを有する対象において、単独療法としての式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥
分散体、またはそれらの医薬組成物による治療の有効性を予測する方法であって、単独療
法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態
、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療が、１つまたは複数の
ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中のがん細胞を有する対象において
効果的である可能性が低いということを判定することを含む、方法である。いくつかの実
施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉの化合物、またはその薬学
的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれら
の医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。
【0470】
同様に提供されるのは、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定の期間
にわたって、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投
与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が１つまたは複
数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）第２のＢＴＫ阻害
剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは
多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、ま
たは別の抗がん剤と組み合わせて、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん
細胞を有する対象に投与することと、または（ｄ）追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥
分散体、またはそれらの医薬組成物を、ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有す
る対象に投与することと、をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、対象に
、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質
、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与する場
合、対象は、別の抗がん剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物
も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの
噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細
胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で
既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、
第２のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法で
ある。いくつかの実施形態では、別のＢＴＫは、ステップ（ａ）において投与される、式
Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴
霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物であり得る。
にわたって、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投
与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が１つまたは複
数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）第２のＢＴＫ阻害
剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは
多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、ま
たは別の抗がん剤と組み合わせて、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん
細胞を有する対象に投与することと、または（ｄ）追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥
分散体、またはそれらの医薬組成物を、ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有す
る対象に投与することと、をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、対象に
、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質
、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与する場
合、対象は、別の抗がん剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物
も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの
噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細
胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で
既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、
第２のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法で
ある。いくつかの実施形態では、別のＢＴＫは、ステップ（ａ）において投与される、式
Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴
霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物であり得る。
【0471】
同様に提供されるのは、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し
、かつ１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶
質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を以前投与
された対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を
有するかどうかを判定することと、（ｂ）第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥
分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わ
せて、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に投与する
ことと、または（ｃ）追加用量の以前投与された式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組
成物を、ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に投与することと、をさ
らに含む、方法である。いくつかの実施形態では、対象に、追加用量のステップ（ａ）の
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの
噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与する場合、対象は、別の抗がん剤も投
与され得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧
乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細胞ま
たは腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知
の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２
のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である
。いくつかの実施形態では、別のＢＴＫは、ステップ（ａ）において投与される、式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾
燥分散体、またはそれらの医薬組成物であり得る。
、かつ１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶
質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を以前投与
された対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を
有するかどうかを判定することと、（ｂ）第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥
分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わ
せて、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に投与する
ことと、または（ｃ）追加用量の以前投与された式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組
成物を、ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に投与することと、をさ
らに含む、方法である。いくつかの実施形態では、対象に、追加用量のステップ（ａ）の
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの
噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与する場合、対象は、別の抗がん剤も投
与され得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧
乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細胞ま
たは腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知
の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２
のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である
。いくつかの実施形態では、別のＢＴＫは、ステップ（ａ）において投与される、式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾
燥分散体、またはそれらの医薬組成物であり得る。
【0472】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対する治療を選択する方法であって、（ａ
）一定の期間にわたって、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医
薬組成物を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん
細胞が１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ
）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または
別の抗がん剤と組み合わせて、対象に対して、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧
乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を選択することと、または（ｄ）対象がＢＴＫ阻
害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分
散体、またはそれらの医薬組成物を選択することと、をさらに含む、方法である。いくつ
かの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組
成物が対象に対して選択される場合、方法は、別の抗がん剤をさらに選択することも含み
得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分
散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫
瘍に付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意
の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴ
Ｋ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いく
つかの実施形態では、別のＢＴＫは、ステップ（ａ）において投与される、式Ｉの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散
体、またはそれらの医薬組成物であり得る。
）一定の期間にわたって、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医
薬組成物を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん
細胞が１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ
）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または
別の抗がん剤と組み合わせて、対象に対して、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧
乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を選択することと、または（ｄ）対象がＢＴＫ阻
害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分
散体、またはそれらの医薬組成物を選択することと、をさらに含む、方法である。いくつ
かの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組
成物が対象に対して選択される場合、方法は、別の抗がん剤をさらに選択することも含み
得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分
散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫
瘍に付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意
の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴ
Ｋ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いく
つかの実施形態では、別のＢＴＫは、ステップ（ａ）において投与される、式Ｉの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散
体、またはそれらの医薬組成物であり得る。
【0473】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、（ａ
）がんを有し、かつ１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成
物を以前投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害
剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有
するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、第２
のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶
質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を選択する
ことと、または（ｃ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追
加用量の以前投与された式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もし
くは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を選択することと、
をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧
乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物が対象に対して選択される場合、方法は、別の抗
がん剤をさらに選択することも含み得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢ
ＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もし
くは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する
増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗が
ん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別の
ＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の
抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＢＴＫは、ステップ（ａ）
において投与される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしく
は多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物であり得る。
）がんを有し、かつ１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成
物を以前投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害
剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有
するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、第２
のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶
質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を選択する
ことと、または（ｃ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追
加用量の以前投与された式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もし
くは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を選択することと、
をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧
乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物が対象に対して選択される場合、方法は、別の抗
がん剤をさらに選択することも含み得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢ
ＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もし
くは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する
増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗が
ん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別の
ＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の
抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＢＴＫは、ステップ（ａ）
において投与される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしく
は多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物であり得る。
【0474】
同様に提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、も
しくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対するいくらか
の耐性を有するがんを発症する対象のリスクを判定する方法であって、対象から得られた
細胞が１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するかどうかを判定することと、対象が１つ
または複数のＢＴＫ耐性変異を有する細胞を有する場合、対象が、式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、また
はそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと同
定することと、を含む、方法である。同様に提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその
薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそ
れらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんを発症する対象のリスクを判定す
る方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有する細胞を有する対象が、式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾
燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんを発症する可
能性が高いと同定することを含む、方法である。同様に提供されるのは、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体
、またはそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんの存在を判定する方法
であって、対象から得られたがん細胞が１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するかどう
かを判定することと、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するがん細胞を有する対象が
、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんを有
することを判定することと、を含む、方法である。同様に提供されるのは、対象において
、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんの存
在を判定する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するがん細胞を有する
対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、
それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するが
んを有することを判定することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、１つまた
は複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非
晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治
療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。
しくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対するいくらか
の耐性を有するがんを発症する対象のリスクを判定する方法であって、対象から得られた
細胞が１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するかどうかを判定することと、対象が１つ
または複数のＢＴＫ耐性変異を有する細胞を有する場合、対象が、式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、また
はそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと同
定することと、を含む、方法である。同様に提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその
薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそ
れらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんを発症する対象のリスクを判定す
る方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有する細胞を有する対象が、式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾
燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんを発症する可
能性が高いと同定することを含む、方法である。同様に提供されるのは、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体
、またはそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんの存在を判定する方法
であって、対象から得られたがん細胞が１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するかどう
かを判定することと、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するがん細胞を有する対象が
、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんを有
することを判定することと、を含む、方法である。同様に提供されるのは、対象において
、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんの存
在を判定する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するがん細胞を有する
対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、
それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するが
んを有することを判定することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、１つまた
は複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非
晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治
療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。
【0475】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する
ＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙されたＢＴＫ阻害剤耐性変異のうちのいずれかであ
り得る。ＢＴＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＴＫ阻
害剤のいずれか）に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルを判定する方法は、当該技術
分野で既知の方法を用いて判定され得る。例えば、ＢＴＫ阻害剤に対するがん細胞の耐性
レベルは、がん細胞の生存率に対するＢＴＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当
該技術分野で既知のＢＴＫ阻害剤のいずれか）のＩＣ５０を判定することにより評価され
得る。他の例では、ＢＴＫ阻害剤に対するがん細胞の耐性レベルは、ＢＴＫ阻害剤（例え
ば、本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤のいずれか）の存在下でがん細胞の増殖速度を判定す
ることにより評価され得る。他の例では、ＢＴＫ阻害剤に対する腫瘍の耐性レベルは、Ｂ
ＴＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤のいずれか）による処理の間の経時
的な対象中の１つまたは複数の腫瘍の重量またはサイズを判定することにより評価され得
る。他の例では、ＢＴＫ阻害剤に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルは、ＢＴＫ阻害
剤耐性変異の１つまたは複数を含むＢＴＫキナーゼ（すなわち、対象のがん細胞または腫
瘍において発現する、同一のＢＴＫキナーゼ）の活性を測定することにより間接的に評価
され得る。ＢＴＫ阻害剤に対する、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん
細胞または腫瘍の耐性レベルは、ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞または腫瘍（
例えば、同じＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞もしくは腫瘍、いずれのＢＴＫ阻
害剤耐性変異も有しないがん細胞もしくは腫瘍、または野生型ＢＴＫタンパク質を発現す
るがん細胞もしくは腫瘍）の耐性レベルに対して相対的である。例えば、１つまたは複数
のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞または腫瘍の判定された耐性レベルは、ＢＴＫ
阻害剤耐性変異を有しないがん細胞もしくは腫瘍（例えば、同一のＢＴＫ阻害剤耐性変異
を有しないがん細胞もしくは腫瘍、いずれのＢＴＫ阻害剤耐性変異も有しないがん細胞も
しくは腫瘍、または野生型ＢＴＫタンパク質を発現するがん細胞もしくは腫瘍）の耐性レ
ベルの、約１％を超える、約２％を超える、約３％を超える、約４％を超える、約５％を
超える、約６％を超える、約７％を超える、約８％を超える、約９％を超える、約１０％
を超える、約１１％を超える、約１２％を超える、約１３％を超える、約１４％を超える
、約１５％を超える、約２０％を超える、約２５％を超える、約３０％を超える、約３５
％を超える、約４０％を超える、約４５％を超える、約５０％を超える、約６０％を超え
る、約７０％を超える、約８０％を超える、約９０％を超える、約１００％を超える、約
１１０％を超える、約１２０％を超える、約１３０％を超える、約１４０％を超える、約
１５０％を超える、約１６０％を超える、約１７０％を超える、約１８０％を超える、約
１９０％を超える、約２００％を超える、約２１０％を超える、約２２０％を超える、約
２３０％を超える、約２４０％を超える、約２５０％を超える、約２６０％を超える、約
２７０％を超える、約２８０％を超える、約２９０％を超える、または約３００％を超え
るものであり得る。
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する
ＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙されたＢＴＫ阻害剤耐性変異のうちのいずれかであ
り得る。ＢＴＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＴＫ阻
害剤のいずれか）に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルを判定する方法は、当該技術
分野で既知の方法を用いて判定され得る。例えば、ＢＴＫ阻害剤に対するがん細胞の耐性
レベルは、がん細胞の生存率に対するＢＴＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当
該技術分野で既知のＢＴＫ阻害剤のいずれか）のＩＣ５０を判定することにより評価され
得る。他の例では、ＢＴＫ阻害剤に対するがん細胞の耐性レベルは、ＢＴＫ阻害剤（例え
ば、本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤のいずれか）の存在下でがん細胞の増殖速度を判定す
ることにより評価され得る。他の例では、ＢＴＫ阻害剤に対する腫瘍の耐性レベルは、Ｂ
ＴＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤のいずれか）による処理の間の経時
的な対象中の１つまたは複数の腫瘍の重量またはサイズを判定することにより評価され得
る。他の例では、ＢＴＫ阻害剤に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルは、ＢＴＫ阻害
剤耐性変異の１つまたは複数を含むＢＴＫキナーゼ（すなわち、対象のがん細胞または腫
瘍において発現する、同一のＢＴＫキナーゼ）の活性を測定することにより間接的に評価
され得る。ＢＴＫ阻害剤に対する、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん
細胞または腫瘍の耐性レベルは、ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞または腫瘍（
例えば、同じＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞もしくは腫瘍、いずれのＢＴＫ阻
害剤耐性変異も有しないがん細胞もしくは腫瘍、または野生型ＢＴＫタンパク質を発現す
るがん細胞もしくは腫瘍）の耐性レベルに対して相対的である。例えば、１つまたは複数
のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞または腫瘍の判定された耐性レベルは、ＢＴＫ
阻害剤耐性変異を有しないがん細胞もしくは腫瘍（例えば、同一のＢＴＫ阻害剤耐性変異
を有しないがん細胞もしくは腫瘍、いずれのＢＴＫ阻害剤耐性変異も有しないがん細胞も
しくは腫瘍、または野生型ＢＴＫタンパク質を発現するがん細胞もしくは腫瘍）の耐性レ
ベルの、約１％を超える、約２％を超える、約３％を超える、約４％を超える、約５％を
超える、約６％を超える、約７％を超える、約８％を超える、約９％を超える、約１０％
を超える、約１１％を超える、約１２％を超える、約１３％を超える、約１４％を超える
、約１５％を超える、約２０％を超える、約２５％を超える、約３０％を超える、約３５
％を超える、約４０％を超える、約４５％を超える、約５０％を超える、約６０％を超え
る、約７０％を超える、約８０％を超える、約９０％を超える、約１００％を超える、約
１１０％を超える、約１２０％を超える、約１３０％を超える、約１４０％を超える、約
１５０％を超える、約１６０％を超える、約１７０％を超える、約１８０％を超える、約
１９０％を超える、約２００％を超える、約２１０％を超える、約２２０％を超える、約
２３０％を超える、約２４０％を超える、約２５０％を超える、約２６０％を超える、約
２７０％を超える、約２８０％を超える、約２９０％を超える、または約３００％を超え
るものであり得る。
【0476】
本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象を治療
する方法であって、（ｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、お
よび／または（ｉｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、お
よび／または（ｉｉｉ）対象が阻害剤に対して不寛容であり、単剤療法としての第１のＢ
ＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブまたはアカラブルチニブなどの第１のＢＴＫ阻害剤）
を含まない治療（例えば、本明細書に記載の単剤療法として第１のＢＴＫ阻害剤を含まな
い任意の治療）を対象に投与することを含む、方法も提供される。例えば、対象は、単剤
療法として、または別の抗がん剤または治療（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤）と組み合わ
せて、第２のＢＴＫ阻害剤を投与され得る。
する方法であって、（ｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、お
よび／または（ｉｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、お
よび／または（ｉｉｉ）対象が阻害剤に対して不寛容であり、単剤療法としての第１のＢ
ＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブまたはアカラブルチニブなどの第１のＢＴＫ阻害剤）
を含まない治療（例えば、本明細書に記載の単剤療法として第１のＢＴＫ阻害剤を含まな
い任意の治療）を対象に投与することを含む、方法も提供される。例えば、対象は、単剤
療法として、または別の抗がん剤または治療（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤）と組み合わ
せて、第２のＢＴＫ阻害剤を投与され得る。
【0477】
本明細書では、対象を治療する方法であって、単剤療法として第１のＢＴＫ阻害剤を含
まない治療有効量の治療を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中
に再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療
に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である
、ことを示す、臨床記録を有する対象に投与することを含む、方法も提供される。例えば
、対象は、単剤療法として、または別の抗がん剤または治療（例えば、第１のＢＴＫ阻害
剤）と組み合わせて、第２のＢＴＫ阻害剤を投与され得る。
まない治療有効量の治療を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中
に再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療
に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である
、ことを示す、臨床記録を有する対象に投与することを含む、方法も提供される。例えば
、対象は、単剤療法として、または別の抗がん剤または治療（例えば、第１のＢＴＫ阻害
剤）と組み合わせて、第２のＢＴＫ阻害剤を投与され得る。
【0478】
本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載または当該技術分野で知られているがん
のいずれか）を有する対象を治療する方法であって、（ｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻
害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤
による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不
寛容である、対象を同定することと、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、
非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含む
治療を同定された対象に投与することと、を含む方法も提供される。
のいずれか）を有する対象を治療する方法であって、（ｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻
害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤
による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不
寛容である、対象を同定することと、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、
非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含む
治療を同定された対象に投与することと、を含む方法も提供される。
【0479】
本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載または当該技術分野で知られているがん
のいずれか）を有する対象を治療する方法であって、（ｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻
害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤
による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不
寛容である、対象を同定することと、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、
非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物および
別の抗がん剤（例えば、本明細書に記載の１つまたは複数の抗がん剤）または抗がん療法
（例えば、本明細書に提供される１つまたは複数の抗がん療法）を含む治療を同定された
対象に投与することと、を含む方法も提供される。
のいずれか）を有する対象を治療する方法であって、（ｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻
害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤
による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不
寛容である、対象を同定することと、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、
非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物および
別の抗がん剤（例えば、本明細書に記載の１つまたは複数の抗がん剤）または抗がん療法
（例えば、本明細書に提供される１つまたは複数の抗がん療法）を含む治療を同定された
対象に投与することと、を含む方法も提供される。
【0480】
本明細書では、がんを有すると同定された対象を治療する方法であって、（ｉ）対象の
がんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがん
が第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第
１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であり、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非
晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含む治
療を対象に投与することを含む方法も提供される。
がんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがん
が第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第
１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であり、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非
晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含む治
療を対象に投与することを含む方法も提供される。
【0481】
本明細書では、がんを有すると同定された対象を治療する方法であって、（ｉ）対象の
がんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがん
が第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第
１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であり、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非
晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物、および
別の抗がん剤（例えば、本明細書に記載の別の抗がん剤のいずれか１つまたは複数）また
は抗がん療法（例えば、本明細書に記載の抗がん療法のいずれか１つまたは複数）を含む
治療を対象に投与することを含む方法も提供される。
がんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがん
が第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第
１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であり、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非
晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物、および
別の抗がん剤（例えば、本明細書に記載の別の抗がん剤のいずれか１つまたは複数）また
は抗がん療法（例えば、本明細書に記載の抗がん療法のいずれか１つまたは複数）を含む
治療を対象に投与することを含む方法も提供される。
【0482】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散
体、またはそれらの医薬組成物を含む治療を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻
害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ
阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害
剤に不寛容である、ことを示す、臨床記録を有する対象に投与することを含む、方法も提
供される。
、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散
体、またはそれらの医薬組成物を含む治療を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻
害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ
阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害
剤に不寛容である、ことを示す、臨床記録を有する対象に投与することを含む、方法も提
供される。
【0483】
本明細書では、対象を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその
薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそ
れらの医薬組成物、および別の抗がん剤（例えば、本明細書に記載の抗がん剤のいずれか
１つまたは複数）あるいは抗がん療法（例えば、本明細書に記載の抗がん療法のいずれか
１つまたは複数）を含む治療を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治
療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による
治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容で
ある、ことを示す、臨床記録を有する対象に投与することを含む、方法も提供される。
薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそ
れらの医薬組成物、および別の抗がん剤（例えば、本明細書に記載の抗がん剤のいずれか
１つまたは複数）あるいは抗がん療法（例えば、本明細書に記載の抗がん療法のいずれか
１つまたは複数）を含む治療を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治
療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による
治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容で
ある、ことを示す、臨床記録を有する対象に投与することを含む、方法も提供される。
【0484】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）第１のＢＴＫ阻害剤
の１回または複数回の用量を対象に一定期間投与することと、（ｂ）（ａ）の後、（ｉ）
第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、お
よび／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していな
い、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定
することと、（ｃ）ステップ（ａ）のＢＴＫ阻害剤を含まない第２のＢＴＫ阻害剤または
治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および
／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、
および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に単独療法と
して投与することと、または（ｄ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）対象におけ
るがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対
象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉ
ｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む
方法も提供される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、本
明細書に開示される配合剤および式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶
質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含む医薬
組成物である。いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。
の１回または複数回の用量を対象に一定期間投与することと、（ｂ）（ａ）の後、（ｉ）
第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、お
よび／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していな
い、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定
することと、（ｃ）ステップ（ａ）のＢＴＫ阻害剤を含まない第２のＢＴＫ阻害剤または
治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および
／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、
および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に単独療法と
して投与することと、または（ｄ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）対象におけ
るがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対
象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉ
ｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む
方法も提供される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、本
明細書に開示される配合剤および式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶
質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含む医薬
組成物である。いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。
【0485】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）（ｉ）第１のＢＴＫ
阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または
（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／
または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を含まない第２のＢＴＫ阻害剤または治療を
、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／また
は（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および
／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に単独療法として投
与することと、または（ｃ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）対象におけるがん
が第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対象にお
けるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉｉ）対
象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む方法も
提供される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物である。
阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または
（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／
または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を含まない第２のＢＴＫ阻害剤または治療を
、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／また
は（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および
／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に単独療法として投
与することと、または（ｃ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）対象におけるがん
が第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対象にお
けるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉｉ）対
象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む方法も
提供される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物である。
【0486】
いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、Ｂ
ＴＫ関連がんは、表１、１ａ、および４に記載の、点変異／挿入／欠失および／または融
合のうちの少なくとも１つを示す。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ＢＴＫ
耐性変異、例えば、表２および３に記載の変異のいずれも示さない。
ＴＫ関連がんは、表１、１ａ、および４に記載の、点変異／挿入／欠失および／または融
合のうちの少なくとも１つを示す。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ＢＴＫ
耐性変異、例えば、表２および３に記載の変異のいずれも示さない。
【0487】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）ＢＴＫ遺伝子、ＢＴ
Ｋタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を
検出することと、（ｂ）第１のＢＴＫ阻害剤の１回または複数回の用量を対象に一定期間
投与することと、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の後、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療
中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または（ｉｉ）対象にお
けるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）
対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、（ｄ）ステップ（
ｂ）のＢＴＫ阻害剤を含まない第２のＢＴＫ阻害剤または治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻
害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象における
がんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象
が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に単独療法として投与することと、または（
ｅ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤に
よる治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ
阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤
に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む方法も提供される。いくつかの
実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物であ
る。
Ｋタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を
検出することと、（ｂ）第１のＢＴＫ阻害剤の１回または複数回の用量を対象に一定期間
投与することと、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の後、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療
中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または（ｉｉ）対象にお
けるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）
対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、（ｄ）ステップ（
ｂ）のＢＴＫ阻害剤を含まない第２のＢＴＫ阻害剤または治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻
害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象における
がんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象
が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に単独療法として投与することと、または（
ｅ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤に
よる治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ
阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤
に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む方法も提供される。いくつかの
実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物であ
る。
【0488】
いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）は、ステップ（ｂ）の前に実施される。
【0489】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）の前に実施される。
【0490】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することには、次世代シーケンシング
、免疫組織化学、蛍光顕微鏡、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、およびＰＣＲベースの増
幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれる。
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することには、次世代シーケンシング
、免疫組織化学、蛍光顕微鏡、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、およびＰＣＲベースの増
幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれる。
【0491】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）ＢＴＫ遺伝子、ＢＴ
Ｋキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検
出することと、（ｂ）第１のＢＴＫ阻害剤の１回または複数回の用量を対象に一定期間投
与することと、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の後、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中
に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または（ｉｉ）対象におけ
るがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対
象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、（ｄ）１回または複
数回の用量の第２のＢＴＫ阻害剤を含む治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中
に対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴ
Ｋ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻
害剤に不寛容である、対象に投与することと、または（ｅ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害
剤を、（ｉ）がんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった、および／または
（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／ま
たは（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与すること
と、を含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾
燥分散体、またはそれらの医薬組成物である。
Ｋキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検
出することと、（ｂ）第１のＢＴＫ阻害剤の１回または複数回の用量を対象に一定期間投
与することと、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の後、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中
に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または（ｉｉ）対象におけ
るがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対
象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、（ｄ）１回または複
数回の用量の第２のＢＴＫ阻害剤を含む治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中
に対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴ
Ｋ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻
害剤に不寛容である、対象に投与することと、または（ｅ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害
剤を、（ｉ）がんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった、および／または
（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／ま
たは（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与すること
と、を含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾
燥分散体、またはそれらの医薬組成物である。
【0492】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）ＢＴＫ遺伝子、ＢＴ
Ｋキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検
出することと、（ｂ）第１のＢＴＫ阻害剤の１回または複数回の用量を対象に一定期間投
与することと、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の後、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中
に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または（ｉｉ）対象におけ
るがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対
象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、（ｄ）式Ｉの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散
体、またはそれらの医薬組成物を含む治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に
対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ
阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害
剤に不寛容である、対象に投与することと、または（ｅ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤
を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった、およ
び／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、
および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投
与することと、を含む方法も提供される。
Ｋキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検
出することと、（ｂ）第１のＢＴＫ阻害剤の１回または複数回の用量を対象に一定期間投
与することと、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の後、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中
に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または（ｉｉ）対象におけ
るがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対
象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、（ｄ）式Ｉの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散
体、またはそれらの医薬組成物を含む治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に
対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ
阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害
剤に不寛容である、対象に投与することと、または（ｅ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤
を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった、およ
び／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、
および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投
与することと、を含む方法も提供される。
【0493】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）ＢＴＫ遺伝子、ＢＴ
Ｋタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を
検出することと、（ｂ）第１のＢＴＫ阻害剤の１回または複数回の用量を対象に一定期間
投与することと、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の後、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療
中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または（ｉｉ）対象にお
けるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）
対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、（ｄ）式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分
散体、またはそれらの医薬組成物、および別の抗がん剤または抗がん療法を含む治療を、
（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／または
（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／
または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に投与することと、ま
たは（ｅ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻
害剤による治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１の
ＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ
阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む方法も提供される。
Ｋタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を
検出することと、（ｂ）第１のＢＴＫ阻害剤の１回または複数回の用量を対象に一定期間
投与することと、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の後、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療
中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または（ｉｉ）対象にお
けるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）
対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、（ｄ）式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分
散体、またはそれらの医薬組成物、および別の抗がん剤または抗がん療法を含む治療を、
（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／または
（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／
または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に投与することと、ま
たは（ｅ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻
害剤による治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１の
ＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ
阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む方法も提供される。
【0494】
いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）は、ステップ（ｂ）の前に実施される。
【0495】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）の前に実施される。
【0496】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することには、次世代シーケンシング
、免疫組織化学、蛍光顕微鏡、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、およびＰＣＲベースの増
幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれる。
発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することには、次世代シーケンシング
、免疫組織化学、蛍光顕微鏡、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、およびＰＣＲベースの増
幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれる。
【0497】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）（ｉ）第１のＢＴＫ
阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または
（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／
または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、
（ｂ）１回または複数回の用量の第２のＢＴＫ阻害剤を含む治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ
阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象におけ
るがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対
象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に投与することと、または（ｃ）追加用量
の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）がんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかっ
た、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答し
ている、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、
対象に投与することと、を含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴ
Ｋ阻害剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形
態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物である。
阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または
（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／
または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、
（ｂ）１回または複数回の用量の第２のＢＴＫ阻害剤を含む治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ
阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象におけ
るがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対
象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に投与することと、または（ｃ）追加用量
の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）がんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかっ
た、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答し
ている、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、
対象に投与することと、を含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴ
Ｋ阻害剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形
態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物である。
【0498】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）（ｉ）第１のＢＴＫ
阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または
（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／
または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、
（ｂ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、そ
れらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含む治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻
害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象における
がんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象
が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に投与することと、または（ｃ）追加用量の
第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）がんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった
、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答して
いる、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対
象に投与することと、を含む方法も提供される。
阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または
（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／
または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、
（ｂ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、そ
れらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含む治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻
害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象における
がんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象
が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に投与することと、または（ｃ）追加用量の
第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）がんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった
、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答して
いる、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対
象に投与することと、を含む方法も提供される。
【0499】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）（ｉ）第１のＢＴＫ
阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または
（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／
または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、
（ｂ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、そ
れらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物、および別の抗がん剤または抗がん療
法を含む治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した
、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答して
いない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に投
与することと、または（ｃ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）がんが第１のＢＴ
Ｋ阻害剤による治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第
１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢ
ＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む方法も提供される。
阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または
（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／
または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、
（ｂ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、そ
れらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物、および別の抗がん剤または抗がん療
法を含む治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した
、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答して
いない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に投
与することと、または（ｃ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）がんが第１のＢＴ
Ｋ阻害剤による治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第
１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢ
ＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む方法も提供される。
【0500】
いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、Ｂ
ＴＫ関連がんは、表１、１ａ、または４に記載の、点変異／挿入／欠失のうちの少なくと
も１つを示す。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ＢＴＫ耐性変異、例えば、
表２および３に記載の変異のいずれも示さない。
ＴＫ関連がんは、表１、１ａ、または４に記載の、点変異／挿入／欠失のうちの少なくと
も１つを示す。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ＢＴＫ耐性変異、例えば、
表２および３に記載の変異のいずれも示さない。
【0501】
いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、Ｐ
ＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、ス
ペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ
５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、Ｇ
ＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサ
チニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－
０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群か
ら選択される。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤、例え
ば、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、
アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、
Ｍ７５８３、またはチラブルチニブである。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害
剤は、非共有結合阻害剤、例えば、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカ
ブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、
またはダサチニブである。
ＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、ス
ペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ
５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、Ｇ
ＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサ
チニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－
０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群か
ら選択される。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤、例え
ば、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、
アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、
Ｍ７５８３、またはチラブルチニブである。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害
剤は、非共有結合阻害剤、例えば、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカ
ブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、
またはダサチニブである。
【0502】
いくつかの実施形態では、再発は、改善期間後の、対象におけるがん細胞の数の増加、
対象における１つまたは複数の腫瘍のサイズの増加、腫瘍量の増加、転移の速度または程
度の増加、全体的または部分的にがんに関連する症状の悪化、疾患の程度の増加、および
疾患の進行の加速を検出することのうちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態で
は、再発は、改善期間後のがんの進行である。いくつかの実施形態では、改善の期間は、
対象におけるがん細胞の数の減少、対象における１つまたは複数の腫瘍のサイズの減少、
腫瘍量の減少、転移の速度または程度の減少、全体的または部分的にがんに関連する症状
の改善、疾患の程度の減少、および疾患の進行の遅延化を検出することのうちの１つまた
は複数である。
対象における１つまたは複数の腫瘍のサイズの増加、腫瘍量の増加、転移の速度または程
度の増加、全体的または部分的にがんに関連する症状の悪化、疾患の程度の増加、および
疾患の進行の加速を検出することのうちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態で
は、再発は、改善期間後のがんの進行である。いくつかの実施形態では、改善の期間は、
対象におけるがん細胞の数の減少、対象における１つまたは複数の腫瘍のサイズの減少、
腫瘍量の減少、転移の速度または程度の減少、全体的または部分的にがんに関連する症状
の改善、疾患の程度の減少、および疾患の進行の遅延化を検出することのうちの１つまた
は複数である。
【0503】
いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答しないがんは、進行し
ているがんである。いくつかの実施形態では、がんの進行は、対象におけるがん細胞の数
の増加、対象における１つまたは複数の腫瘍のサイズの増加、腫瘍量の増加、転移の速度
または程度の増加、全体的または部分的にがんに関連する症状の悪化、疾患の程度の増加
、および疾患の進行の加速のうちの１つまたは複数である。
ているがんである。いくつかの実施形態では、がんの進行は、対象におけるがん細胞の数
の増加、対象における１つまたは複数の腫瘍のサイズの増加、腫瘍量の増加、転移の速度
または程度の増加、全体的または部分的にがんに関連する症状の悪化、疾患の程度の増加
、および疾患の進行の加速のうちの１つまたは複数である。
【0504】
いくつかの実施形態では、骨髄生検、例えば、骨髄コア生検または骨髄吸引物試料は、
がん、例えば、血液がんの進行または再発を検出するために使用され得る。いくつかの実
施形態では、骨髄生検は、芽球細胞のパーセンテージ、異形成（例えば、異常細胞）、リ
ンパ球のパーセンテージ、形質細胞のパーセンテージ、線維症、細胞性、造血要素の分布
パターン、リンパ球要素の形態、およびリンパ球要素および形質細胞の列挙のうちの１つ
または複数を検出するために使用され得る（例えば、参照によりその全体が本明細書に組
み込まれる、Ｓｅｖｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ．２
０１６ Ｓｅｐ；１４０（９）：９３２－４９を参照されたい）。診断の過程、モニタリ
ングの過程、および／または療法の過程の間、複数の時点で、骨髄生検を実施して、疾患
の進行、および療法の有効性、疾患の再発、または対象に療法を施した後の耐性変異の発
生を含むがこれらに限定されない、１つまたは複数の臨床的に関連のあるパラメータを判
定することができる。例えば、診断の過程、モニタリングの過程、および／または療法の
過程の間、第１の時点で第１の骨髄生検を実施し、第２の時点で第２の骨髄生検を実施す
ることができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する
前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した
後の時点（例えば、第２の時点は、疾患を伴う対象を診断するために使用できる）であり
得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（
例えば、対象が健康なとき）であり得、その後、対象はモニタリングされ、第２の時点は
、対象がモニタリングされた後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点
は、疾患を有する対象を診断する後の時点であり得、第２の時点は、療法が投与された後
の時点であり得、そのような場合、第２の時点は、療法の有効性を評価するのに使用でき
る。
がん、例えば、血液がんの進行または再発を検出するために使用され得る。いくつかの実
施形態では、骨髄生検は、芽球細胞のパーセンテージ、異形成（例えば、異常細胞）、リ
ンパ球のパーセンテージ、形質細胞のパーセンテージ、線維症、細胞性、造血要素の分布
パターン、リンパ球要素の形態、およびリンパ球要素および形質細胞の列挙のうちの１つ
または複数を検出するために使用され得る（例えば、参照によりその全体が本明細書に組
み込まれる、Ｓｅｖｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ．２
０１６ Ｓｅｐ；１４０（９）：９３２－４９を参照されたい）。診断の過程、モニタリ
ングの過程、および／または療法の過程の間、複数の時点で、骨髄生検を実施して、疾患
の進行、および療法の有効性、疾患の再発、または対象に療法を施した後の耐性変異の発
生を含むがこれらに限定されない、１つまたは複数の臨床的に関連のあるパラメータを判
定することができる。例えば、診断の過程、モニタリングの過程、および／または療法の
過程の間、第１の時点で第１の骨髄生検を実施し、第２の時点で第２の骨髄生検を実施す
ることができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する
前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した
後の時点（例えば、第２の時点は、疾患を伴う対象を診断するために使用できる）であり
得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（
例えば、対象が健康なとき）であり得、その後、対象はモニタリングされ、第２の時点は
、対象がモニタリングされた後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点
は、疾患を有する対象を診断する後の時点であり得、第２の時点は、療法が投与された後
の時点であり得、そのような場合、第２の時点は、療法の有効性を評価するのに使用でき
る。
【0505】
いくつかの実施形態では進行は、芽球のパーセンテージの増加、骨髄対赤芽球比の増加
、異形成（例えば、白血球異形成）の増加、骨髄形質細胞のパーセンテージの増加、およ
び骨髄リンパ球のパーセンテージの増加を検出することのうちの１つまたは複数を含み得
る。例えば、進行には、第１の時点と比較した第２の時点での、芽球のパーセンテージの
増加、骨髄対赤芽球比の増加、異形成（例えば、白血球異形成）の増加、骨髄形質細胞の
パーセンテージの増加、および骨髄リンパ球のパーセンテージの増加のうちの１つまたは
複数を検出することを含む。
、異形成（例えば、白血球異形成）の増加、骨髄形質細胞のパーセンテージの増加、およ
び骨髄リンパ球のパーセンテージの増加を検出することのうちの１つまたは複数を含み得
る。例えば、進行には、第１の時点と比較した第２の時点での、芽球のパーセンテージの
増加、骨髄対赤芽球比の増加、異形成（例えば、白血球異形成）の増加、骨髄形質細胞の
パーセンテージの増加、および骨髄リンパ球のパーセンテージの増加のうちの１つまたは
複数を検出することを含む。
【0506】
いくつかの実施形態では、再発は、改善期間後の、芽球のパーセンテージの増加、骨髄
対赤芽球比の増加、異形成（例えば、白血球異形成）の増加、骨髄形質細胞のパーセンテ
ージの増加、および骨髄リンパ球のパーセンテージの増加のうちの１つまたは複数を検出
することを含み得る。いくつかの実施形態では、改善期間は、芽球のパーセンテージの減
少、骨髄対赤血球比の減少、異形成（例えば、白血球異形成）の減少、骨髄形質細胞のパ
ーセンテージの減少、および骨髄リンパ球のパーセンテージの減少のうちの１つまたは複
数を検出することを含み得る。
対赤芽球比の増加、異形成（例えば、白血球異形成）の増加、骨髄形質細胞のパーセンテ
ージの増加、および骨髄リンパ球のパーセンテージの増加のうちの１つまたは複数を検出
することを含み得る。いくつかの実施形態では、改善期間は、芽球のパーセンテージの減
少、骨髄対赤血球比の減少、異形成（例えば、白血球異形成）の減少、骨髄形質細胞のパ
ーセンテージの減少、および骨髄リンパ球のパーセンテージの減少のうちの１つまたは複
数を検出することを含み得る。
【0507】
いくつかの実施形態では、全血球計算を使用して、がん、例えば、血液がんの進行また
は再発を検出することができる。いくつかの実施形態では、全血球計算を使用して、白血
球（例えば、多形核白血球）のパーセンテージ、血小板数の減少、および末梢血中のヘモ
グロビンの減少のうちの１つまたは複数を検出することができる。診断の過程、モニタリ
ングの過程、および／または療法の過程の間、複数の時点で、全血球計算を実施して、疾
患の進行、および療法の有効性、疾患の再発、または対象に療法を施した後の耐性変異の
発生を含むがこれらに限定されない、１つまたは複数の臨床的に関連のあるパラメータを
判定することができる。例えば、診断の過程、モニタリングの過程、および／または治療
の過程の間、第１の時点で第１の全血球計算を実施し、第２の時点で第２の全血球計算を
実施することができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診
断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発
症した後の時点（例えば、第２の時点は、疾患を伴う対象を診断するために使用できる）
であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の
時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、その後、対象はモニタリングされ、第２の
時点は、対象がモニタリングされた後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１
の時点は、疾患を有する対象を診断する後の時点であり得、第２の時点は、療法が投与さ
れた後の時点であり得、そのような場合、第２の時点は、療法の有効性を評価するのに使
用できる。
は再発を検出することができる。いくつかの実施形態では、全血球計算を使用して、白血
球（例えば、多形核白血球）のパーセンテージ、血小板数の減少、および末梢血中のヘモ
グロビンの減少のうちの１つまたは複数を検出することができる。診断の過程、モニタリ
ングの過程、および／または療法の過程の間、複数の時点で、全血球計算を実施して、疾
患の進行、および療法の有効性、疾患の再発、または対象に療法を施した後の耐性変異の
発生を含むがこれらに限定されない、１つまたは複数の臨床的に関連のあるパラメータを
判定することができる。例えば、診断の過程、モニタリングの過程、および／または治療
の過程の間、第１の時点で第１の全血球計算を実施し、第２の時点で第２の全血球計算を
実施することができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診
断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発
症した後の時点（例えば、第２の時点は、疾患を伴う対象を診断するために使用できる）
であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の
時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、その後、対象はモニタリングされ、第２の
時点は、対象がモニタリングされた後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１
の時点は、疾患を有する対象を診断する後の時点であり得、第２の時点は、療法が投与さ
れた後の時点であり得、そのような場合、第２の時点は、療法の有効性を評価するのに使
用できる。
【0508】
いくつかの実施形態では、進行は、白血球（例えば、多形核白血球）のパーセンテージ
の増加、血小板数の減少、および末梢血中のヘモグロビンの減少のうちの１つまたは複数
を検出することを含み得る。例えば、進行は、第１の時点と比較した第２の時点における
、白血球（例えば、多形核白血球）のパーセンテージの増加、血小板数の減少、および末
梢血中のヘモグロビンの減少のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。
の増加、血小板数の減少、および末梢血中のヘモグロビンの減少のうちの１つまたは複数
を検出することを含み得る。例えば、進行は、第１の時点と比較した第２の時点における
、白血球（例えば、多形核白血球）のパーセンテージの増加、血小板数の減少、および末
梢血中のヘモグロビンの減少のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。
【0509】
いくつかの実施形態では、再発は、改善期間後の、白血球（例えば、多形核白血球）の
パーセンテージの増加、血小板数の減少、および末梢血中のヘモグロビンの減少のうちの
１つまたは複数を検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、改善期間は、白血
球（例えば、多形核白血球）のパーセンテージの減少、血小板数の増加、および末梢血中
のヘモグロビンの増加のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。
パーセンテージの増加、血小板数の減少、および末梢血中のヘモグロビンの減少のうちの
１つまたは複数を検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、改善期間は、白血
球（例えば、多形核白血球）のパーセンテージの減少、血小板数の増加、および末梢血中
のヘモグロビンの増加のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。
【0510】
いくつかの実施形態では、腫瘍量は、ＰＥＲＣＩＳＴを使用して評価することができる
。いくつかの実施形態では、腫瘍量は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１を使用して評価す
る。
。いくつかの実施形態では、腫瘍量は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１を使用して評価す
る。
【0511】
いくつかの実施形態では、がんはリンパ腫であり、リンパ腫の治療は、Ｃｈｅｓｏｎ
ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００７，２５：５７９－８６；Ｃｈｅｓｏｎ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１６，１２８：２４８９－２４９６；およびＣｈｅｓ
ｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４，３２（２７）：３０５９－３０
６８のうちの１つまたは複数に記載の方法の１つまたは複数によって評価され、これらの
それぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００７，２５：５７９－８６；Ｃｈｅｓｏｎ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１６，１２８：２４８９－２４９６；およびＣｈｅｓ
ｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４，３２（２７）：３０５９－３０
６８のうちの１つまたは複数に記載の方法の１つまたは複数によって評価され、これらの
それぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0512】
いくつかの実施形態では、がんは白血病、例えば、ＣＬＬであり、白血病の治療は、Ｈ
ａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２００８，１１１（１２）：５４４６－５６に
記載の１つまたは複数の方法によって評価され、これは、参照によりその全体が本明細書
に組み込まれる。
ａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２００８，１１１（１２）：５４４６－５６に
記載の１つまたは複数の方法によって評価され、これは、参照によりその全体が本明細書
に組み込まれる。
【0513】
いくつかの実施形態では、がんは骨髄腫であり、骨髄腫の治療は、Ｆｕｊｉｎｏ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｐ．２０１８，５８（２）：６１－６７
に記載の１つまたは複数の方法によって評価され、これは、参照によりその全体が本明細
書に組み込まれる。
ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｐ．２０１８，５８（２）：６１－６７
に記載の１つまたは複数の方法によって評価され、これは、参照によりその全体が本明細
書に組み込まれる。
【0514】
いくつかの実施形態では、液体生検法を使用して、がんの進行を検出することができる
。いくつかの実施形態では、液体生検で使用される生体試料には、血液、血漿、尿、脳脊
髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、およびそれら
の組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態では、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出す
るために液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用し
て、無細胞ＤＮＡを検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用し
て検出される無細胞ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である
。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタ
ルＰＣＲ、マイクロアレイ分析などであるが、これらに限定されない高感度検出技法の使
用）を使用して、がんの進行を同定することができる。
。いくつかの実施形態では、液体生検で使用される生体試料には、血液、血漿、尿、脳脊
髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、およびそれら
の組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態では、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出す
るために液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用し
て、無細胞ＤＮＡを検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用し
て検出される無細胞ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である
。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタ
ルＰＣＲ、マイクロアレイ分析などであるが、これらに限定されない高感度検出技法の使
用）を使用して、がんの進行を同定することができる。
【0515】
診断の過程、モニタリングの過程、および／または療法の過程の間、複数の時点で、液
体生検を実施して、疾患の進行、療法の有効性、または対象に療法を施した後の耐性変異
の発生を含むがこれらに限定されない、１つまたは複数の臨床的に関連のあるパラメータ
を判定することができる。例えば、診断の過程、モニタリングの過程、および／または療
法の過程の間、第１の時点で第１の液体生検を実施し、第２の時点で第２の液体生検を実
施することができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断
する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症
した後の時点（例えば、第２の時点は、疾患を伴う対象を診断するために使用できる）で
あり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時
点（例えば、対象が健康なとき）であり得、その後、対象はモニタリングされ、第２の時
点は、対象がモニタリングされた後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の
時点は、疾患を有する対象を診断した後の時点であり得、その後、療法が対象に施され、
第２の時点は、療法が施された後の時点であり得、そのような場合、第２の時点を使用し
て、療法の有効性（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異（複数可）が大量に減少
するか、または検出不能であるかを）を評価することができ、または療法の結果として生
じた耐性変異の存在を判定することができる。
体生検を実施して、疾患の進行、療法の有効性、または対象に療法を施した後の耐性変異
の発生を含むがこれらに限定されない、１つまたは複数の臨床的に関連のあるパラメータ
を判定することができる。例えば、診断の過程、モニタリングの過程、および／または療
法の過程の間、第１の時点で第１の液体生検を実施し、第２の時点で第２の液体生検を実
施することができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断
する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症
した後の時点（例えば、第２の時点は、疾患を伴う対象を診断するために使用できる）で
あり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時
点（例えば、対象が健康なとき）であり得、その後、対象はモニタリングされ、第２の時
点は、対象がモニタリングされた後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の
時点は、疾患を有する対象を診断した後の時点であり得、その後、療法が対象に施され、
第２の時点は、療法が施された後の時点であり得、そのような場合、第２の時点を使用し
て、療法の有効性（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異（複数可）が大量に減少
するか、または検出不能であるかを）を評価することができ、または療法の結果として生
じた耐性変異の存在を判定することができる。
【0516】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡを使用して、特定の療
法（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤、または第２のＢＴＫ阻害剤、例えば式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物）に対する患者の応答性をモニタリングすることができる。例
えば、本明細書に記載の療法（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤、または第２のＢＴＫ阻害剤
、例えば式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、
それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）を開始する前に、生体試料を対象
から得て、生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することができる。この試料は、
ベースライン試料とみなすことができる。次いで、対象は、１回または複数回の用量の本
明細書に記載の療法（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤、または第２のＢＴＫ阻害剤、例えば
、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）を投与され得、循環腫瘍ＤＮＡのレベル
がモニタリングされ得る（例えば、第１の投与後、第２の投与後、第３の投与後など、ま
たは１週間後、２週間後、３週間後、４週間後など）。循環腫瘍ＤＮＡのレベルがベース
ライン試料より低い場合（例えば、１％～約９９％の減少、１％～約９５％の減少、１％
～約９０％の減少、１％～約８５％の減少、１％～約８０％の減少、１％～約７５％の減
少、１％の減少～約７０％の減少、１％の減少～約６５％の減少、１％の減少～約６０％
の減少、１％の減少～約５５％の減少、１％の減少～約５０％の減少、１％の減少～約４
５％の減少、１％の減少～約４０％の減少、１％の減少～約３５％の減少、１％の減少～
約３０％の減少、１％の減少～約２５％の減少、１％の減少～約２０％の減少、１％の減
少～約１５％の減少、１％の減少～約１０％の減少、１％～約５％の減少、約５％～約９
９％の減少、約１０％～約９９％の減少、約１５％～約９９％の減少、約２０％～約９９
％の減少、約２５％～約９９％の減少、約３０％～約９９％の減少、約３５％～約９９％
の減少、約４０％～約９９％の減少、約４５％～約９９％の減少、約５０％～約９９％の
減少、約５５％～約９９％の減少、約６０％～約９９％の減少、約６５％～約９９％の減
少、約７０％～約９９％の減少、約７５％～約９５％の減少、約８０％～約９９％の減少
、約９０％の減少～約９９％の減少、約９５％～約９９％の減少、約５％～約１０％の減
少、約５％～約２５％の減少、約１０％～約３０％の減少、約２０％～約４０％の減少、
約２５％～約５０％の減少、約３５％～約５５％の減少、約４０％～約６０％の減少、約
５０％の減少～約７５％の減少、約６０％の減少～約８０％の減少、または約６５％～約
８５％の減少など）、これは治療に対する反応性を示す。いくつかの実施形態では、患者
から得られた生体試料（ｎ）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルは、直前に採取された試料（ｎ
－１）と比較される。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ－１試料より低い場合（例
えば、１％～約９９％の減少、１％～約９５％の減少、１％～約９０％の減少、１％～約
８５％の減少、１％～約８０％の減少、１％～約７５％の減少、１％の減少～約７０％の
減少、１％の減少～約６５％の減少、１％の減少～約６０％の減少、１％の減少～約５５
％の減少、１％の減少～約５０％の減少、１％の減少～約４５％の減少、１％の減少～約
４０％の減少、１％の減少～約３５％の減少、１％の減少～約３０％の減少、１％の減少
～約２５％の減少、１％の減少～約２０％の減少、１％の減少～約１５％の減少、１％の
減少～約１０％の減少、１％～約５％の減少、約５％～約９９％の減少、約１０％～約９
９％の減少、約１５％～約９９％の減少、約２０％～約９９％の減少、約２５％～約９９
％の減少、約３０％～約９９％の減少、約３５％～約９９％の減少、約４０％～約９９％
の減少、約４５％～約９９％の減少、約５０％～約９９％の減少、約５５％～約９９％の
減少、約６０％～約９９％の減少、約６５％～約９９％の減少、約７０％～約９９％の減
少、約７５％～約９５％の減少、約８０％～約９９％の減少、約９０％の減少～約９９％
の減少、約９５％～約９９％の減少、約５％～約１０％の減少、約５％～約２５％の減少
、約１０％～約３０％の減少、約２０％～約４０％の減少、約２５％～約５０％の減少、
約３５％～約５５％の減少、約４０％～約６０％の減少、約５０％の減少～約７５％の減
少、約６０％の減少～約８０％の減少、または約６５％～約８５％の減少など）、これは
治療に対する応答性を示す。治療に対する応答性の場合、対象は、１回または複数回の治
療用量を投与され得、循環腫瘍ＤＮＡのモニタリングが続けられ得る。
法（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤、または第２のＢＴＫ阻害剤、例えば式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、
またはそれらの医薬組成物）に対する患者の応答性をモニタリングすることができる。例
えば、本明細書に記載の療法（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤、または第２のＢＴＫ阻害剤
、例えば式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、
それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）を開始する前に、生体試料を対象
から得て、生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することができる。この試料は、
ベースライン試料とみなすことができる。次いで、対象は、１回または複数回の用量の本
明細書に記載の療法（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤、または第２のＢＴＫ阻害剤、例えば
、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それら
の噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）を投与され得、循環腫瘍ＤＮＡのレベル
がモニタリングされ得る（例えば、第１の投与後、第２の投与後、第３の投与後など、ま
たは１週間後、２週間後、３週間後、４週間後など）。循環腫瘍ＤＮＡのレベルがベース
ライン試料より低い場合（例えば、１％～約９９％の減少、１％～約９５％の減少、１％
～約９０％の減少、１％～約８５％の減少、１％～約８０％の減少、１％～約７５％の減
少、１％の減少～約７０％の減少、１％の減少～約６５％の減少、１％の減少～約６０％
の減少、１％の減少～約５５％の減少、１％の減少～約５０％の減少、１％の減少～約４
５％の減少、１％の減少～約４０％の減少、１％の減少～約３５％の減少、１％の減少～
約３０％の減少、１％の減少～約２５％の減少、１％の減少～約２０％の減少、１％の減
少～約１５％の減少、１％の減少～約１０％の減少、１％～約５％の減少、約５％～約９
９％の減少、約１０％～約９９％の減少、約１５％～約９９％の減少、約２０％～約９９
％の減少、約２５％～約９９％の減少、約３０％～約９９％の減少、約３５％～約９９％
の減少、約４０％～約９９％の減少、約４５％～約９９％の減少、約５０％～約９９％の
減少、約５５％～約９９％の減少、約６０％～約９９％の減少、約６５％～約９９％の減
少、約７０％～約９９％の減少、約７５％～約９５％の減少、約８０％～約９９％の減少
、約９０％の減少～約９９％の減少、約９５％～約９９％の減少、約５％～約１０％の減
少、約５％～約２５％の減少、約１０％～約３０％の減少、約２０％～約４０％の減少、
約２５％～約５０％の減少、約３５％～約５５％の減少、約４０％～約６０％の減少、約
５０％の減少～約７５％の減少、約６０％の減少～約８０％の減少、または約６５％～約
８５％の減少など）、これは治療に対する反応性を示す。いくつかの実施形態では、患者
から得られた生体試料（ｎ）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルは、直前に採取された試料（ｎ
－１）と比較される。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ－１試料より低い場合（例
えば、１％～約９９％の減少、１％～約９５％の減少、１％～約９０％の減少、１％～約
８５％の減少、１％～約８０％の減少、１％～約７５％の減少、１％の減少～約７０％の
減少、１％の減少～約６５％の減少、１％の減少～約６０％の減少、１％の減少～約５５
％の減少、１％の減少～約５０％の減少、１％の減少～約４５％の減少、１％の減少～約
４０％の減少、１％の減少～約３５％の減少、１％の減少～約３０％の減少、１％の減少
～約２５％の減少、１％の減少～約２０％の減少、１％の減少～約１５％の減少、１％の
減少～約１０％の減少、１％～約５％の減少、約５％～約９９％の減少、約１０％～約９
９％の減少、約１５％～約９９％の減少、約２０％～約９９％の減少、約２５％～約９９
％の減少、約３０％～約９９％の減少、約３５％～約９９％の減少、約４０％～約９９％
の減少、約４５％～約９９％の減少、約５０％～約９９％の減少、約５５％～約９９％の
減少、約６０％～約９９％の減少、約６５％～約９９％の減少、約７０％～約９９％の減
少、約７５％～約９５％の減少、約８０％～約９９％の減少、約９０％の減少～約９９％
の減少、約９５％～約９９％の減少、約５％～約１０％の減少、約５％～約２５％の減少
、約１０％～約３０％の減少、約２０％～約４０％の減少、約２５％～約５０％の減少、
約３５％～約５５％の減少、約４０％～約６０％の減少、約５０％の減少～約７５％の減
少、約６０％の減少～約８０％の減少、または約６５％～約８５％の減少など）、これは
治療に対する応答性を示す。治療に対する応答性の場合、対象は、１回または複数回の治
療用量を投与され得、循環腫瘍ＤＮＡのモニタリングが続けられ得る。
【0517】
試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがベースラインより高い場合（例えば、１％～約９９
％の増加、１％～約９５％の増加、１％～約９０％の増加、１％～約８５％の増加、１％
～約８０％の増加、１％～約７５％の増加、１％の増加～約７０％の増加、１％の増加～
約６５％の増加、１％の増加～約６０％の増加、１％の増加～約５５％の増加、１％の増
加～約５０％の増加、１％の増加～約４５％の増加、１％の増加～約４０％の増加、１％
の増加～約３５％の増加、１％の増加～約３０％の増加、１％の増加～約２５％の増加、
１％の増加～約２０％の増加、１％の増加～約１５％の増加、１％の増加～約１０％の増
加、１％～約５％の増加、約５％～約９９％の増加、約１０％～約９９％の増加、約１５
％～約９９％の増加、約２０％～約９９％の増加、約２５％～約９９％の増加、約３０％
～約９９％の増加、約３５％～約９９％の増加、約４０％～約９９％の増加、約４５％～
約９９％の増加、約５０％～約９９％の増加、約５５％～約９９％の増加、約６０％～約
９９％の増加、約６５％～約９９％の増加、約７０％～約９９％の増加、約７５％～約９
５％の増加、約８０％～約９９％の増加、約９０％の増加～約９９％の増加、約９５％～
約９９％の増加、約５％～約１０％の増加、約５％～約２５％の増加、約１０％～約３０
％の増加、約２０％～約４０％の増加、約２５％～約５０％の増加、約３５％～約５５％
の増加、約４０％～約６０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約６０％の増加
～約８０％の増加、または約６５％～約８５％の増加など）、これはがんの進行を示し得
る。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ－１試料より高い場合（例えば、１％～約９
９％の増加、１％～約９５％の増加、１％～約９０％の増加、１％～約８５％の増加、１
％～約８０％の増加、１％～約７５％の増加、１％の増加～約７０％の増加、１％の増加
～約６５％の増加、１％の増加～約６０％の増加、１％の増加～約５５％の増加、１％の
増加～約５０％の増加、１％の増加～約４５％の増加、１％の増加～約４０％の増加、１
％の増加～約３５％の増加、１％の増加～約３０％の増加、１％の増加～約２５％の増加
、１％の増加～約２０％の増加、１％の増加～約１５％の増加、１％の増加～約１０％の
増加、１％～約５％の増加、約５％～約９９％の増加、約１０％～約９９％の増加、約１
５％～約９９％の増加、約２０％～約９９％の増加、約２５％～約９９％の増加、約３０
％～約９９％の増加、約３５％～約９９％の増加、約４０％～約９９％の増加、約４５％
～約９９％の増加、約５０％～約９９％の増加、約５５％～約９９％の増加、約６０％～
約９９％の増加、約６５％～約９９％の増加、約７０％～約９９％の増加、約７５％～約
９５％の増加、約８０％～約９９％の増加、約９０％の増加～約９９％の増加、約９５％
～約９９％の増加、約５％～約１０％の増加、約５％～約２５％の増加、約１０％～約３
０％の増加、約２０％～約４０％の増加、約２５％～約５０％の増加、約３５％～約５５
％の増加、約４０％～約６０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約６０％の増
加～約８０％の増加、または約６５％～約８５％の増加など）、これはがんの進行を示し
得る。第１のＢＴＫ阻害剤による療法の期間の進行が疑われる場合、対象は、画像検査、
生検、手術、または他の診断検査のうちの１つまたは複数を受けることができる。いくつ
かの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤による療法の期間のがんの進行が疑われる場合、
対象は、第２のＢＴＫ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物、もしくは、その薬学的に許容され
る塩、その非晶質もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成
物を（単剤療法として、または前の療法と組み合わせて）投与され得る。
％の増加、１％～約９５％の増加、１％～約９０％の増加、１％～約８５％の増加、１％
～約８０％の増加、１％～約７５％の増加、１％の増加～約７０％の増加、１％の増加～
約６５％の増加、１％の増加～約６０％の増加、１％の増加～約５５％の増加、１％の増
加～約５０％の増加、１％の増加～約４５％の増加、１％の増加～約４０％の増加、１％
の増加～約３５％の増加、１％の増加～約３０％の増加、１％の増加～約２５％の増加、
１％の増加～約２０％の増加、１％の増加～約１５％の増加、１％の増加～約１０％の増
加、１％～約５％の増加、約５％～約９９％の増加、約１０％～約９９％の増加、約１５
％～約９９％の増加、約２０％～約９９％の増加、約２５％～約９９％の増加、約３０％
～約９９％の増加、約３５％～約９９％の増加、約４０％～約９９％の増加、約４５％～
約９９％の増加、約５０％～約９９％の増加、約５５％～約９９％の増加、約６０％～約
９９％の増加、約６５％～約９９％の増加、約７０％～約９９％の増加、約７５％～約９
５％の増加、約８０％～約９９％の増加、約９０％の増加～約９９％の増加、約９５％～
約９９％の増加、約５％～約１０％の増加、約５％～約２５％の増加、約１０％～約３０
％の増加、約２０％～約４０％の増加、約２５％～約５０％の増加、約３５％～約５５％
の増加、約４０％～約６０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約６０％の増加
～約８０％の増加、または約６５％～約８５％の増加など）、これはがんの進行を示し得
る。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ－１試料より高い場合（例えば、１％～約９
９％の増加、１％～約９５％の増加、１％～約９０％の増加、１％～約８５％の増加、１
％～約８０％の増加、１％～約７５％の増加、１％の増加～約７０％の増加、１％の増加
～約６５％の増加、１％の増加～約６０％の増加、１％の増加～約５５％の増加、１％の
増加～約５０％の増加、１％の増加～約４５％の増加、１％の増加～約４０％の増加、１
％の増加～約３５％の増加、１％の増加～約３０％の増加、１％の増加～約２５％の増加
、１％の増加～約２０％の増加、１％の増加～約１５％の増加、１％の増加～約１０％の
増加、１％～約５％の増加、約５％～約９９％の増加、約１０％～約９９％の増加、約１
５％～約９９％の増加、約２０％～約９９％の増加、約２５％～約９９％の増加、約３０
％～約９９％の増加、約３５％～約９９％の増加、約４０％～約９９％の増加、約４５％
～約９９％の増加、約５０％～約９９％の増加、約５５％～約９９％の増加、約６０％～
約９９％の増加、約６５％～約９９％の増加、約７０％～約９９％の増加、約７５％～約
９５％の増加、約８０％～約９９％の増加、約９０％の増加～約９９％の増加、約９５％
～約９９％の増加、約５％～約１０％の増加、約５％～約２５％の増加、約１０％～約３
０％の増加、約２０％～約４０％の増加、約２５％～約５０％の増加、約３５％～約５５
％の増加、約４０％～約６０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約６０％の増
加～約８０％の増加、または約６５％～約８５％の増加など）、これはがんの進行を示し
得る。第１のＢＴＫ阻害剤による療法の期間の進行が疑われる場合、対象は、画像検査、
生検、手術、または他の診断検査のうちの１つまたは複数を受けることができる。いくつ
かの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤による療法の期間のがんの進行が疑われる場合、
対象は、第２のＢＴＫ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物、もしくは、その薬学的に許容され
る塩、その非晶質もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成
物を（単剤療法として、または前の療法と組み合わせて）投与され得る。
【0518】
改善期間、例えば、上述の療法に対する応答期間の後、試料における循環腫瘍ＤＮＡの
レベルが改善期間中に得られたレベルより高い場合（例えば、１％～約９９％の増加、１
％～約９５％の増加、１％～約９０％の増加、１％～約８５％の増加、１％～約８０％の
増加、１％～約７５％の増加、１％の増加～約７０％の増加、１％の増加～約６５％の増
加、１％の増加～約６０％の増加、１％の増加～約５５％の増加、１％の増加～約５０％
の増加、１％の増加～約４５％の増加、１％の増加～約４０％の増加、１％の増加～約３
５％の増加、１％の増加～約３０％の増加、１％の増加～約２５％の増加、１％の増加～
約２０％の増加、１％の増加～約１５％の増加、１％の増加～約１０％の増加、１％～約
５％の増加、約５％～約９９％の増加、約１０％～約９９％の増加、約１５％～約９９％
の増加、約２０％～約９９％の増加、約２５％～約９９％の増加、約３０％～約９９％の
増加、約３５％～約９９％の増加、約４０％～約９９％の増加、約４５％～約９９％の増
加、約５０％～約９９％の増加、約５５％～約９９％の増加、約６０％～約９９％の増加
、約６５％～約９９％の増加、約７０％～約９９％の増加、約７５％～約９５％の増加、
約８０％～約９９％の増加、約９０％の増加～約９９％の増加、約９５％～約９９％の増
加、約５％～約１０％の増加、約５％～約２５％の増加、約１０％～約３０％の増加、約
２０％～約４０％の増加、約２５％～約５０％の増加、約３５％～約５５％の増加、約４
０％～約６０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約６０％の増加～約８０％の
増加、または約６５％～約８５％の増加など）、これはがんの再発を示し得る。ｎ試料中
の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ－１試料より高い場合（例えば、１％～約９９％の増加、
１％～約９５％の増加、１％～約９０％の増加、１％～約８５％の増加、１％～約８０％
の増加、１％～約７５％の増加、１％の増加～約７０％の増加、１％の増加～約６５％の
増加、１％の増加～約６０％の増加、１％の増加～約５５％の増加、１％の増加～約５０
％の増加、１％の増加～約４５％の増加、１％の増加～約４０％の増加、１％の増加～約
３５％の増加、１％の増加～約３０％の増加、１％の増加～約２５％の増加、１％の増加
～約２０％の増加、１％の増加～約１５％の増加、１％の増加～約１０％の増加、１％～
約５％の増加、約５％～約９９％の増加、約１０％～約９９％の増加、約１５％～約９９
％の増加、約２０％～約９９％の増加、約２５％～約９９％の増加、約３０％～約９９％
の増加、約３５％～約９９％の増加、約４０％～約９９％の増加、約４５％～約９９％の
増加、約５０％～約９９％の増加、約５５％～約９９％の増加、約６０％～約９９％の増
加、約６５％～約９９％の増加、約７０％～約９９％の増加、約７５％～約９５％の増加
、約８０％～約９９％の増加、約９０％の増加～約９９％の増加、約９５％～約９９％の
増加、約５％～約１０％の増加、約５％～約２５％の増加、約１０％～約３０％の増加、
約２０％～約４０％の増加、約２５％～約５０％の増加、約３５％～約５５％の増加、約
４０％～約６０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約６０％の増加～約８０％
の増加、または約６５％～約８５％の増加など）、これはがんの再発を示し得る。第１の
ＢＴＫ阻害剤による療法の期間再発が疑われる場合、対象は、画像検査、生検、手術、ま
たは他の診断検査のうちの１つまたは複数を受けることができる。いくつかの実施形態で
は、第１のＢＴＫ阻害剤による療法の期間のがんの再発が疑われる場合、対象は、第２の
ＢＴＫ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、その非晶質
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を（単剤療法と
して、または前の療法と組み合わせて）投与され得る。例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃ
ｏｖ；７（１２）；１３６８－７０（２０１７）；およびＣａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ；
７（１２）；１３９４－４０３（２０１７）を参照されたい。いくつかの実施形態では、
ＢＴＫ耐性変異、例えば、表２および３に記載の変異のいずれも検出されない。
レベルが改善期間中に得られたレベルより高い場合（例えば、１％～約９９％の増加、１
％～約９５％の増加、１％～約９０％の増加、１％～約８５％の増加、１％～約８０％の
増加、１％～約７５％の増加、１％の増加～約７０％の増加、１％の増加～約６５％の増
加、１％の増加～約６０％の増加、１％の増加～約５５％の増加、１％の増加～約５０％
の増加、１％の増加～約４５％の増加、１％の増加～約４０％の増加、１％の増加～約３
５％の増加、１％の増加～約３０％の増加、１％の増加～約２５％の増加、１％の増加～
約２０％の増加、１％の増加～約１５％の増加、１％の増加～約１０％の増加、１％～約
５％の増加、約５％～約９９％の増加、約１０％～約９９％の増加、約１５％～約９９％
の増加、約２０％～約９９％の増加、約２５％～約９９％の増加、約３０％～約９９％の
増加、約３５％～約９９％の増加、約４０％～約９９％の増加、約４５％～約９９％の増
加、約５０％～約９９％の増加、約５５％～約９９％の増加、約６０％～約９９％の増加
、約６５％～約９９％の増加、約７０％～約９９％の増加、約７５％～約９５％の増加、
約８０％～約９９％の増加、約９０％の増加～約９９％の増加、約９５％～約９９％の増
加、約５％～約１０％の増加、約５％～約２５％の増加、約１０％～約３０％の増加、約
２０％～約４０％の増加、約２５％～約５０％の増加、約３５％～約５５％の増加、約４
０％～約６０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約６０％の増加～約８０％の
増加、または約６５％～約８５％の増加など）、これはがんの再発を示し得る。ｎ試料中
の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ－１試料より高い場合（例えば、１％～約９９％の増加、
１％～約９５％の増加、１％～約９０％の増加、１％～約８５％の増加、１％～約８０％
の増加、１％～約７５％の増加、１％の増加～約７０％の増加、１％の増加～約６５％の
増加、１％の増加～約６０％の増加、１％の増加～約５５％の増加、１％の増加～約５０
％の増加、１％の増加～約４５％の増加、１％の増加～約４０％の増加、１％の増加～約
３５％の増加、１％の増加～約３０％の増加、１％の増加～約２５％の増加、１％の増加
～約２０％の増加、１％の増加～約１５％の増加、１％の増加～約１０％の増加、１％～
約５％の増加、約５％～約９９％の増加、約１０％～約９９％の増加、約１５％～約９９
％の増加、約２０％～約９９％の増加、約２５％～約９９％の増加、約３０％～約９９％
の増加、約３５％～約９９％の増加、約４０％～約９９％の増加、約４５％～約９９％の
増加、約５０％～約９９％の増加、約５５％～約９９％の増加、約６０％～約９９％の増
加、約６５％～約９９％の増加、約７０％～約９９％の増加、約７５％～約９５％の増加
、約８０％～約９９％の増加、約９０％の増加～約９９％の増加、約９５％～約９９％の
増加、約５％～約１０％の増加、約５％～約２５％の増加、約１０％～約３０％の増加、
約２０％～約４０％の増加、約２５％～約５０％の増加、約３５％～約５５％の増加、約
４０％～約６０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約６０％の増加～約８０％
の増加、または約６５％～約８５％の増加など）、これはがんの再発を示し得る。第１の
ＢＴＫ阻害剤による療法の期間再発が疑われる場合、対象は、画像検査、生検、手術、ま
たは他の診断検査のうちの１つまたは複数を受けることができる。いくつかの実施形態で
は、第１のＢＴＫ阻害剤による療法の期間のがんの再発が疑われる場合、対象は、第２の
ＢＴＫ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、その非晶質
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を（単剤療法と
して、または前の療法と組み合わせて）投与され得る。例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃ
ｏｖ；７（１２）；１３６８－７０（２０１７）；およびＣａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ；
７（１２）；１３９４－４０３（２０１７）を参照されたい。いくつかの実施形態では、
ＢＴＫ耐性変異、例えば、表２および３に記載の変異のいずれも検出されない。
【0519】
いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である対象は、第１のＢＴＫ阻
害剤による治療中の、重度の、障害を与える、または生命を脅かす有害事象、第１のＢＴ
Ｋ阻害剤による治療中の計画外の入院、第１のＢＴＫ阻害剤による治療の中止、第１のＢ
ＴＫ阻害剤による用量の減少、第１のＢＴＫ阻害剤による治療に起因する機能低下、およ
びパフォーマンスステータスの低下のうちの１つまたは複数を有する。
害剤による治療中の、重度の、障害を与える、または生命を脅かす有害事象、第１のＢＴ
Ｋ阻害剤による治療中の計画外の入院、第１のＢＴＫ阻害剤による治療の中止、第１のＢ
ＴＫ阻害剤による用量の減少、第１のＢＴＫ阻害剤による治療に起因する機能低下、およ
びパフォーマンスステータスの低下のうちの１つまたは複数を有する。
【0520】
いくつかの実施形態では、パフォーマンスステータスは、パフォーマンスステータスの
東部共同腫瘍学群（ＥＣＯＧ）スケールを使用して評価される。
東部共同腫瘍学群（ＥＣＯＧ）スケールを使用して評価される。
【0521】
いくつかの実施形態では、パフォーマンスステータスは、カルノフスキーパフォーマン
スステータスを使用して評価される。
スステータスを使用して評価される。
【0522】
いくつかの実施形態では、パフォーマンスステータスは、ランスキーパフォーマンスス
コアによって評価される。
コアによって評価される。
【0523】
いくつかの実施形態では、（ｉ）対象におけるがんは、第１のＢＴＫ阻害剤による治療
中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に反
応していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容であ
り、ＢＴＫ耐性変異、例えば、表２および３に記載の変異のいずれも検出されない。
中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に反
応していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容であ
り、ＢＴＫ耐性変異、例えば、表２および３に記載の変異のいずれも検出されない。
【0524】
いくつかの実施形態では、（ｉ）対象におけるがんは、第１のＢＴＫ阻害剤による治療
中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に反
応していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容であ
り、ＢＴＫ耐性変異、例えば、表２および３に記載の変異のいずれも検出されない。
中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に反
応していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容であ
り、ＢＴＫ耐性変異、例えば、表２および３に記載の変異のいずれも検出されない。
【0525】
これらの方法のいくつかの例は、対象の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に
、将来は単剤療法としてステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤または異なるＢＴＫ阻害剤
を含まない治療を対象に投与すべきであることを記録することをさらに含む。
、将来は単剤療法としてステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤または異なるＢＴＫ阻害剤
を含まない治療を対象に投与すべきであることを記録することをさらに含む。
【0526】
上述の実施形態のいずれかにおいて、対象は、活動性の制御されていない自己免疫性血
球減少症を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、自己免疫性血球減少症と診断さ
れていない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療を開始してから６
ヶ月以内に、臨床的に重要な、制御されていない心臓疾患、心血管疾患、または心筋梗塞
の病歴を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、心臓疾患または心血管疾患と診断
されていない。いくつかの実施形態では、対象は、心筋梗塞を有していない。いくつかの
実施形態では、対象は、臨床的に重要な活動性吸収不良症候群を有しない。いくつかの実
施形態では、対象は、吸収不良症候群と診断されていない。いくつかの実施形態では、対
象は、本明細書に記載の治療中のいずれかの期間に、強力なチトクロームＰ４５０ ３Ａ
４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤（例えば、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキ
ナビル、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、クロラムフェニコール、ケトコナゾー
ル、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、ネファゾドン、およびコビシ
スタット）、または誘導剤（例えば、カルバマゼピン、デキサメタゾン、エトスクシミド
、グルココルチコイド、グリセオフルビン、フェニトイン、プリミドン、プロゲステロン
、リファンピン、ナフシリン、ネルフィナビル、ネビラピン、オクスカルバゼピン、フェ
ノバルビタール、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ（軽度）、セントジョンズワート、
スルファジミジン、スルフィンピラゾン、およびトログリタゾン）によって治療されてい
ない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療のいずれかを開始してか
ら７日以内に、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、デ
クスランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、イラプ
ラゾール）によって治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、活動性の第２
の悪性腫瘍を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、寛解している活動性の第２の
悪性腫瘍を有し、対象の平均余命は２年を超える。
球減少症を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、自己免疫性血球減少症と診断さ
れていない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療を開始してから６
ヶ月以内に、臨床的に重要な、制御されていない心臓疾患、心血管疾患、または心筋梗塞
の病歴を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、心臓疾患または心血管疾患と診断
されていない。いくつかの実施形態では、対象は、心筋梗塞を有していない。いくつかの
実施形態では、対象は、臨床的に重要な活動性吸収不良症候群を有しない。いくつかの実
施形態では、対象は、吸収不良症候群と診断されていない。いくつかの実施形態では、対
象は、本明細書に記載の治療中のいずれかの期間に、強力なチトクロームＰ４５０ ３Ａ
４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤（例えば、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキ
ナビル、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、クロラムフェニコール、ケトコナゾー
ル、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、ネファゾドン、およびコビシ
スタット）、または誘導剤（例えば、カルバマゼピン、デキサメタゾン、エトスクシミド
、グルココルチコイド、グリセオフルビン、フェニトイン、プリミドン、プロゲステロン
、リファンピン、ナフシリン、ネルフィナビル、ネビラピン、オクスカルバゼピン、フェ
ノバルビタール、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ（軽度）、セントジョンズワート、
スルファジミジン、スルフィンピラゾン、およびトログリタゾン）によって治療されてい
ない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療のいずれかを開始してか
ら７日以内に、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、デ
クスランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、イラプ
ラゾール）によって治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、活動性の第２
の悪性腫瘍を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、寛解している活動性の第２の
悪性腫瘍を有し、対象の平均余命は２年を超える。
【0527】
本明細書では、関節炎（例えば、関節リウマチ）、多発性硬化症、骨粗しょう症、過敏
性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、慢性じんましん、重症筋無力症、およびループ
ス（例えば、エリテマトーデス）を含む、特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症
性疾患と診断、またはそれらを有すると同定された対象を治療する方法であって、治療有
効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、そ
れらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することを含む、方法も
提供される。
性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、慢性じんましん、重症筋無力症、およびループ
ス（例えば、エリテマトーデス）を含む、特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症
性疾患と診断、またはそれらを有すると同定された対象を治療する方法であって、治療有
効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、そ
れらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することを含む、方法も
提供される。
【0528】
本明細書では、ＢＴＫ関連特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を有す
ると同定または診断された対象（例えば、対象または対象からの生検試料において、ＢＴ
Ｋ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節不全を同定するための、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用を通
じて、ＢＴＫ関連特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を有すると同定ま
たは診断された対象）を治療する方法であって、対象に治療有効量の式Ｉの化合物、また
はその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、ま
たはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。
ると同定または診断された対象（例えば、対象または対象からの生検試料において、ＢＴ
Ｋ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節不全を同定するための、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用を通
じて、ＢＴＫ関連特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を有すると同定ま
たは診断された対象）を治療する方法であって、対象に治療有効量の式Ｉの化合物、また
はその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、ま
たはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。
【0529】
同様に提供されるのは、治療を必要とする対象において特発性肺線維症または自己免疫
疾患または炎症性疾患を治療する方法であって、（ａ）対象における特発性肺線維症また
は自己免疫疾患または炎症性疾患がＢＴＫ関連特発性肺線維症または自己免疫疾患または
炎症性疾患であるかどうかを判定する（例えば、対象または対象からの生検試料において
、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくは
レベルの調節不全を同定するための規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットを使用
して、あるいは、本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することに
より）ことと、（ｂ）特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患がＢＴＫ関連
ＩＢＳであると判定された場合、患者に治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医
薬組成物を投与することと、を含む方法である。
疾患または炎症性疾患を治療する方法であって、（ａ）対象における特発性肺線維症また
は自己免疫疾患または炎症性疾患がＢＴＫ関連特発性肺線維症または自己免疫疾患または
炎症性疾患であるかどうかを判定する（例えば、対象または対象からの生検試料において
、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくは
レベルの調節不全を同定するための規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットを使用
して、あるいは、本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することに
より）ことと、（ｂ）特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患がＢＴＫ関連
ＩＢＳであると判定された場合、患者に治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医
薬組成物を投与することと、を含む方法である。
【0530】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、同一または異なる作用機序により作用す
る特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するのに有効な１つまたは
複数の追加の治療薬または療法と組み合わせて特発性肺線維症または自己免疫疾患または
炎症性疾患を治療するのに有用である。少なくとも１つの追加の治療薬は、同一または別
個の剤形の一部として、同一または異なる投与経路を介して、および当業者に既知の標準
的な薬務に従って同一または異なる投与スケジュールで、式Ｉの化合物、またはその薬学
的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれら
の医薬組成物と共に投与されてもよい。
る特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するのに有効な１つまたは
複数の追加の治療薬または療法と組み合わせて特発性肺線維症または自己免疫疾患または
炎症性疾患を治療するのに有用である。少なくとも１つの追加の治療薬は、同一または別
個の剤形の一部として、同一または異なる投与経路を介して、および当業者に既知の標準
的な薬務に従って同一または異なる投与スケジュールで、式Ｉの化合物、またはその薬学
的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれら
の医薬組成物と共に投与されてもよい。
【0531】
したがって、本明細書では、特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を治
療する方法も提供され、特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患の治療を必
要とする対象に、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もし
くは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、（ｂ）追加の治
療薬と、（ｃ）任意選択で、特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患の治療
のために同時に、別個に、または逐次的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容
される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もし
くは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の量が、一緒に特発
性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するのに有効である、特発性肺線
維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するための薬学的組み合わせを投与する
ことを含む。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質
、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、追加の治
療薬とは、別々の投与量で同時に投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物と、追加の治療薬とは、別個の投与量として任意の順序で逐次的に、
共同的に治療有効量で、例えば、毎日もしくは断続的な投与量で、投与される。一実施形
態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、
それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、追加の治療薬とは、組み合わさ
れた投与量で同時に投与される。
療する方法も提供され、特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患の治療を必
要とする対象に、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もし
くは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、（ｂ）追加の治
療薬と、（ｃ）任意選択で、特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患の治療
のために同時に、別個に、または逐次的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容
される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もし
くは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の量が、一緒に特発
性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するのに有効である、特発性肺線
維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するための薬学的組み合わせを投与する
ことを含む。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質
、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、追加の治
療薬とは、別々の投与量で同時に投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物と、追加の治療薬とは、別個の投与量として任意の順序で逐次的に、
共同的に治療有効量で、例えば、毎日もしくは断続的な投与量で、投与される。一実施形
態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、
それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、追加の治療薬とは、組み合わさ
れた投与量で同時に投与される。
【0532】
本明細書では、（ｉ）特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患の治療を必
要とする対象において特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するた
めの薬学的組み合わせであって、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、
（ｂ）少なくとも１つの追加の治療薬（例えば、特発性肺線維症または自己免疫疾患また
は炎症性疾患を治療するための、本明細書に記載されているか、もしくは当該技術分野に
おいて既知である例示的な追加の治療薬のいずれか）と、（ｃ）任意選択で、特発性肺線
維症または自己免疫疾患または炎症性疾患の治療のために同時に、別個に、または逐次的
に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体
、またはそれらの医薬組成物および追加の治療薬の量が、一緒に特発性肺線維症または自
己免疫疾患または炎症性疾患を治療するのに有効である、薬学的組み合わせ；（ｉｉ）そ
のような組み合わせを含む医薬組成物；（ｉｉｉ）関節リウマチまたは過敏性腸症候群を
治療するための医薬の調製のためのそのような組み合わせの使用；ならびに（ｉｖ）同時
に、別個に、または連続的に使用するための組み合わせ調製物としてそのような組み合わ
せを含む市販のパッケージまたは製品；ならびに特発性肺線維症または自己免疫疾患また
は炎症性疾患の治療を必要とする対象における特発性肺線維症または自己免疫疾患または
炎症性疾患の治療方法も提供される。一実施形態では、対象はヒトである。
要とする対象において特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するた
めの薬学的組み合わせであって、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、
（ｂ）少なくとも１つの追加の治療薬（例えば、特発性肺線維症または自己免疫疾患また
は炎症性疾患を治療するための、本明細書に記載されているか、もしくは当該技術分野に
おいて既知である例示的な追加の治療薬のいずれか）と、（ｃ）任意選択で、特発性肺線
維症または自己免疫疾患または炎症性疾患の治療のために同時に、別個に、または逐次的
に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体
、またはそれらの医薬組成物および追加の治療薬の量が、一緒に特発性肺線維症または自
己免疫疾患または炎症性疾患を治療するのに有効である、薬学的組み合わせ；（ｉｉ）そ
のような組み合わせを含む医薬組成物；（ｉｉｉ）関節リウマチまたは過敏性腸症候群を
治療するための医薬の調製のためのそのような組み合わせの使用；ならびに（ｉｖ）同時
に、別個に、または連続的に使用するための組み合わせ調製物としてそのような組み合わ
せを含む市販のパッケージまたは製品；ならびに特発性肺線維症または自己免疫疾患また
は炎症性疾患の治療を必要とする対象における特発性肺線維症または自己免疫疾患または
炎症性疾患の治療方法も提供される。一実施形態では、対象はヒトである。
【0533】
一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは
多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、追加の治療薬とは、
別個の単位剤形として製剤化され、個別の剤形は、逐次的または同時のいずれかの投与に
適している。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用され
る。
多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、追加の治療薬とは、
別個の単位剤形として製剤化され、個別の剤形は、逐次的または同時のいずれかの投与に
適している。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用され
る。
【0534】
同様に提供されるのは、細胞においてＢＴＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、細
胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、方法である。一実施形態では、接触はインビ
トロである。一実施形態では、接触、インビボである。一実施形態では、接触は、インビ
ボであり、方法は、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、ＢＴＫキナ
ーゼ活性を有する細胞を有する対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、細
胞は、がん細胞である。一実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の任意のがんであ
る。いくつかの実施形態では、がん細胞はＢＴＫ関連がん細胞である。いくつかの実施形
態では、細胞は、Ｂ細胞である。
胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、方法である。一実施形態では、接触はインビ
トロである。一実施形態では、接触、インビボである。一実施形態では、接触は、インビ
ボであり、方法は、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、
もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、ＢＴＫキナ
ーゼ活性を有する細胞を有する対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、細
胞は、がん細胞である。一実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の任意のがんであ
る。いくつかの実施形態では、がん細胞はＢＴＫ関連がん細胞である。いくつかの実施形
態では、細胞は、Ｂ細胞である。
【0535】
同様に提供されるのは、哺乳動物細胞においてＢＴＫキナーゼ活性を阻害する方法であ
って、細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、方法である。一実施形態では、接触
はインビトロである。一実施形態では、接触、インビボである。一実施形態では、接触、
インビボであり、方法は、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非
晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、ＢＴ
Ｋキナーゼ活性を有する細胞を有する哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形
態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。一実施形態では、哺乳動物がん細胞
は、本明細書に記載の任意のがんである。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は
、ＢＴＫ関連がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、Ｂ細胞である
。
って、細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、方法である。一実施形態では、接触
はインビトロである。一実施形態では、接触、インビボである。一実施形態では、接触、
インビボであり、方法は、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非
晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、ＢＴ
Ｋキナーゼ活性を有する細胞を有する哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形
態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。一実施形態では、哺乳動物がん細胞
は、本明細書に記載の任意のがんである。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は
、ＢＴＫ関連がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、Ｂ細胞である
。
【0536】
本明細書では、インビトロまたはインビボにおいて、細胞増殖を阻害する方法も提供さ
れ、この方法は、細胞を、有効量の本明細書で定義されるような式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物と接触させることを含む。
れ、この方法は、細胞を、有効量の本明細書で定義されるような式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、または
それらの医薬組成物と接触させることを含む。
【0537】
４．キット
本明細書では、治療有効量の本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物を含む１つ
または複数の容器を含む、例えば、がんまたは特発性肺線維症または自己免疫または炎症
性疾患などのＢＴＫに関連する疾患または障害の治療において有用な薬学的キットが提供
される。そのようなキットは、当業者に容易に理解されるように、任意で、例えば、１つ
または複数の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器（複数可）などの、１つま
たは複数の様々な従来の薬学的キット成分をさらに含み得る。キットには、添付文書また
はラベルとして、投与される成分の量、投与のガイドライン、および／または成分を混合
するためのガイドラインを示す指示書を含めることもできる。
本明細書では、治療有効量の本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物を含む１つ
または複数の容器を含む、例えば、がんまたは特発性肺線維症または自己免疫または炎症
性疾患などのＢＴＫに関連する疾患または障害の治療において有用な薬学的キットが提供
される。そのようなキットは、当業者に容易に理解されるように、任意で、例えば、１つ
または複数の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器（複数可）などの、１つま
たは複数の様々な従来の薬学的キット成分をさらに含み得る。キットには、添付文書また
はラベルとして、投与される成分の量、投与のガイドライン、および／または成分を混合
するためのガイドラインを示す指示書を含めることもできる。
【実施例】
【0538】
以下の実施例により、本発明を説明する。
【0539】
実施例１：ＢＴＫ活性アッセイ
Ａ．ＢＴＫの変異体のＢＴＫ活性アッセイ
完全長の野生型（ＷＴ）および変異ヒトＢＴＫ酵素に対する式Ｉの化合物の活性は、［
γ－３３Ｐ］－ＡＴＰからのポリグルタミン酸－チロシン（ポリ－ＥＹ）ペプチド基質へ
の［３３Ｐ］－ＰＯ４の取り込みをモニタリングすることによって判定される。反応混合
物はそれぞれ、ポリヒスチジンタグ付きＢＴＫ酵素、ポリＥＹ、およびＢＴＫ阻害剤を適
切な濃度で含んでいた。反応混合物は、それぞれの酵素に、１０μＭまたはＡＴＰのＫｍ
濃度で、［［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（放射化学的濃度１０μＣｉ／μＬ）を加えた後、室
温で２０分間インキュベートする。室温で２時間インキュベートした後、放射性標識ペプ
チド基質を捕捉し、取り込まれた放射能を定量する。式Ｉの化合物は、ＢＴＫ ＷＴ、患
者において同定されたイブルチニブおよびアカラブルチニブ耐性変異であるＢＴＫ Ｃ４
８１Ｓ、前臨床構成的活性ＢＴＫ変異体であるＢＴＫ Ｅ４１Ｋ、および臨床的に観察さ
れた肺がん変異であるＢＴＫ Ｐ１９０Ｋに対して試験される。１０μＭ ＡＴＰでは、
式Ｉの化合物のＩＣ５０値は、ＢＴＫおよびＢＴＫ Ｃ４８１Ｓでそれぞれ０．９５ｎＭ
および０．２９ｎＭである。ＫｍのＡＴＰ濃度では、式Ｉの化合物はＢＴＫ ＷＴ、ＢＴ
Ｋ Ｃ４８１Ｓ、ＢＴＫ Ｅ４１Ｋ、およびＢＴＫ Ｐ１９０Ｋを、それぞれ３．１５、
１．４２、７．８５、および２．１４ｎＭのＩＣ５０値で阻害した。
Ａ．ＢＴＫの変異体のＢＴＫ活性アッセイ
完全長の野生型（ＷＴ）および変異ヒトＢＴＫ酵素に対する式Ｉの化合物の活性は、［
γ－３３Ｐ］－ＡＴＰからのポリグルタミン酸－チロシン（ポリ－ＥＹ）ペプチド基質へ
の［３３Ｐ］－ＰＯ４の取り込みをモニタリングすることによって判定される。反応混合
物はそれぞれ、ポリヒスチジンタグ付きＢＴＫ酵素、ポリＥＹ、およびＢＴＫ阻害剤を適
切な濃度で含んでいた。反応混合物は、それぞれの酵素に、１０μＭまたはＡＴＰのＫｍ
濃度で、［［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（放射化学的濃度１０μＣｉ／μＬ）を加えた後、室
温で２０分間インキュベートする。室温で２時間インキュベートした後、放射性標識ペプ
チド基質を捕捉し、取り込まれた放射能を定量する。式Ｉの化合物は、ＢＴＫ ＷＴ、患
者において同定されたイブルチニブおよびアカラブルチニブ耐性変異であるＢＴＫ Ｃ４
８１Ｓ、前臨床構成的活性ＢＴＫ変異体であるＢＴＫ Ｅ４１Ｋ、および臨床的に観察さ
れた肺がん変異であるＢＴＫ Ｐ１９０Ｋに対して試験される。１０μＭ ＡＴＰでは、
式Ｉの化合物のＩＣ５０値は、ＢＴＫおよびＢＴＫ Ｃ４８１Ｓでそれぞれ０．９５ｎＭ
および０．２９ｎＭである。ＫｍのＡＴＰ濃度では、式Ｉの化合物はＢＴＫ ＷＴ、ＢＴ
Ｋ Ｃ４８１Ｓ、ＢＴＫ Ｅ４１Ｋ、およびＢＴＫ Ｐ１９０Ｋを、それぞれ３．１５、
１．４２、７．８５、および２．１４ｎＭのＩＣ５０値で阻害した。
【0540】
Ｂ．キナーゼ選択性アッセイ
式Ｉの化合物は、放射性標識されたＡＴＰ活性アッセイ（反応生物学野生型キナーゼプ
ロファイラー）を使用して、３７１のキナーゼの阻害について試験される。各アッセイは
、各酵素について、Ｋｍに近いＡＴＰ濃度で行われる。ヒト野生型ＢＴＫ酵素に対するＩ
Ｃ５０より約３２０倍大きく、ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ変異体酵素に対するＩＣ５０よりも約
７００倍大きい１．０μＭの式Ｉの濃度の化合物で、ＢＴＫ以外の３７１個のキナーゼの
うち８個だけが５０未満のコントロールパーセント（ＰＯＣ）値（５０％を超える阻害に
相当）を示した：ＢＲＫ、ＣＳＫ、ＥＲＢＢ４、ＦＹＮ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＴＸＫ、
およびＹＥＳ１。これらのキナーゼおよびＴＥＣの酵素活性に対する式Ｉの化合物の阻害
活性は、各酵素のＡＴＰのＫｍに近いＡＴＰ濃度で実施される放射性標識ＡＴＰ活性アッ
セイを使用して判定される。式Ｉの化合物の連続希釈物との共インキュベーション後、ペ
プチド基質に取り込まれた３３Ｐの量を測定し、データは、標準的なカーブフィッティン
グ方法を用いて分析される。結果を、表５に示す。
式Ｉの化合物は、放射性標識されたＡＴＰ活性アッセイ（反応生物学野生型キナーゼプ
ロファイラー）を使用して、３７１のキナーゼの阻害について試験される。各アッセイは
、各酵素について、Ｋｍに近いＡＴＰ濃度で行われる。ヒト野生型ＢＴＫ酵素に対するＩ
Ｃ５０より約３２０倍大きく、ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ変異体酵素に対するＩＣ５０よりも約
７００倍大きい１．０μＭの式Ｉの濃度の化合物で、ＢＴＫ以外の３７１個のキナーゼの
うち８個だけが５０未満のコントロールパーセント（ＰＯＣ）値（５０％を超える阻害に
相当）を示した：ＢＲＫ、ＣＳＫ、ＥＲＢＢ４、ＦＹＮ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＴＸＫ、
およびＹＥＳ１。これらのキナーゼおよびＴＥＣの酵素活性に対する式Ｉの化合物の阻害
活性は、各酵素のＡＴＰのＫｍに近いＡＴＰ濃度で実施される放射性標識ＡＴＰ活性アッ
セイを使用して判定される。式Ｉの化合物の連続希釈物との共インキュベーション後、ペ
プチド基質に取り込まれた３３Ｐの量を測定し、データは、標準的なカーブフィッティン
グ方法を用いて分析される。結果を、表５に示す。
【表6】
【0541】
実施例２：式Ｉの化合物の多形スクリーニング
Ａ．計装および分析方法
この実施例で記載する多形体スクリーニングで使用される計装および分析方法は以下の
通りである。
Ａ．計装および分析方法
この実施例で記載する多形体スクリーニングで使用される計装および分析方法は以下の
通りである。
【0542】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析は、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ構成のＢｒｕｋｅｒＤ５０００回折計
で実行される。分析用に、各試料の約１ｍｇをシリコンベースにマウントする。データは
フーリエアルゴリズムを使用して平滑化され、バックグラウンドが各回折図から差し引か
れる。以下の実験パラメータが使用される。
●線源：ＣｕＫα
●波長：１．５４０６Å
●スキャン範囲：２～４０°（２θ）
●ステップサイズ：０．０１°（２θ）
●１ステップあたりの時間：４．０秒
●電源電圧：４０ｋＶ
●ソース電流：３０ｍＡ
●発散スリット幅：２ｍｍ
●散乱防止スリット幅：２ｍｍ
●検出器スリット幅：０．２ｍｍ
●試料ローテーション：なし
ＸＲＰＤ分析は、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ構成のＢｒｕｋｅｒＤ５０００回折計
で実行される。分析用に、各試料の約１ｍｇをシリコンベースにマウントする。データは
フーリエアルゴリズムを使用して平滑化され、バックグラウンドが各回折図から差し引か
れる。以下の実験パラメータが使用される。
●線源：ＣｕＫα
●波長：１．５４０６Å
●スキャン範囲：２～４０°（２θ）
●ステップサイズ：０．０１°（２θ）
●１ステップあたりの時間：４．０秒
●電源電圧：４０ｋＶ
●ソース電流：３０ｍＡ
●発散スリット幅：２ｍｍ
●散乱防止スリット幅：２ｍｍ
●検出器スリット幅：０．２ｍｍ
●試料ローテーション：なし
【0543】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法
ＮＭＲ実験は、５ｍｍ １Ｈ広帯域法線ジオメトリプローブヘッドを備え、陽子に対し
て５００．１３ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒＤＲＸ５００分光計で実施される。
ＮＭＲ実験は、５ｍｍ １Ｈ広帯域法線ジオメトリプローブヘッドを備え、陽子に対し
て５００．１３ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒＤＲＸ５００分光計で実施される。
【0544】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
試料は、穴の開いた蓋付きのアルミニウムＤＳＣに詰められる。次いで、試料パンがＭ
ｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ８２３熱量計にロードされ、ＴＡ８０００ワークステーショ
ンに接続される。
試料は、穴の開いた蓋付きのアルミニウムＤＳＣに詰められる。次いで、試料パンがＭ
ｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ８２３熱量計にロードされ、ＴＡ８０００ワークステーショ
ンに接続される。
【0545】
Ｂ．初期特性評価
式Ｉの化合物の多くの結晶化条件がスクリーニングされ、観察された固体がＸＲＰＤに
よって分析されて、形態および結晶化度が判定される。結果を以下の表６に示す。
式Ｉの化合物の多くの結晶化条件がスクリーニングされ、観察された固体がＸＲＰＤに
よって分析されて、形態および結晶化度が判定される。結果を以下の表６に示す。
【表7-1】
【表7-2】
【0546】
Ｃ．式Ｉの化合物の多形形態Ａ
試料６７について、式Ｉの化合物約１０ｍｇをガラスバイアルに量り取り、メタノール
に溶解して飽和溶媒を生成する。次いで、溶媒を撹拌しながら２５℃で蒸発させる。式Ｉ
の化合物が溶液から沈殿した後、結晶は濾過によって収集される。式Ｉの化合物はＸＲＰ
Ｄ（図１）によって分析され、形態Ａとして同定される。
試料６７について、式Ｉの化合物約１０ｍｇをガラスバイアルに量り取り、メタノール
に溶解して飽和溶媒を生成する。次いで、溶媒を撹拌しながら２５℃で蒸発させる。式Ｉ
の化合物が溶液から沈殿した後、結晶は濾過によって収集される。式Ｉの化合物はＸＲＰ
Ｄ（図１）によって分析され、形態Ａとして同定される。
【0547】
Ｄ．式Ｉの化合物の多形形態Ｂ
試料７について、式Ｉの化合物約１０ｍｇをガラスバイアルに量り取り、メタノールに
溶解して飽和溶媒を生成する。次いで、溶媒を撹拌しながら２５℃で蒸発させ、結晶を収
集する。形態Ｂは、メタノール中の形態Ａとの混合物として結晶化した。形態Ａと形態Ｂ
の混合物のＤＳＣは、約１２０℃の開始と約１４５℃での溶融の開始、おそらく形態Ｂの
溶融を有する小さな発熱を示した（図２Ａ）。約１４５℃での溶融に続いて、溶融物の形
態Ａへの変換に起因する発熱イベントが発生した。開始温度１８０℃の吸熱イベントは、
形態Ａの溶融物に起因する。形態Ｂの純粋な試料は、形態ＢのＤＳＣ曲線を判定するため
に必要とされる。図２Ｂは、形態Ａと形態Ｂの混合物の１Ｈスペクトルを示す。
試料７について、式Ｉの化合物約１０ｍｇをガラスバイアルに量り取り、メタノールに
溶解して飽和溶媒を生成する。次いで、溶媒を撹拌しながら２５℃で蒸発させ、結晶を収
集する。形態Ｂは、メタノール中の形態Ａとの混合物として結晶化した。形態Ａと形態Ｂ
の混合物のＤＳＣは、約１２０℃の開始と約１４５℃での溶融の開始、おそらく形態Ｂの
溶融を有する小さな発熱を示した（図２Ａ）。約１４５℃での溶融に続いて、溶融物の形
態Ａへの変換に起因する発熱イベントが発生した。開始温度１８０℃の吸熱イベントは、
形態Ａの溶融物に起因する。形態Ｂの純粋な試料は、形態ＢのＤＳＣ曲線を判定するため
に必要とされる。図２Ｂは、形態Ａと形態Ｂの混合物の１Ｈスペクトルを示す。
【0548】
Ｅ．式Ｉの化合物の多形形態Ｃ
試料３２について、式Ｉの化合物約１０ｍｇをガラスバイアルに量り取り、１，４－ジ
オキサンに溶解して飽和溶媒を生成する。次いで、溶媒を撹拌しながら２５℃で蒸発させ
、結晶を収集する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルに基づくと、形態Ｃはヘミ－１，４－ジオキ
サン溶媒和物である（図３Ａ）。フォームＣのＤＳＣ曲線は、１，４－ジオキサンの損失
に関連する４０～１１０℃の吸熱を示した（図３Ｂ）。吸熱イベントの後に小さな発熱イ
ベントが続き、その後に形態Ａの溶融に起因する溶融吸熱が続く。脱溶媒和は、多形形態
Ａに変換する前に、同形の脱溶媒和物または異なる物理的フォームを提供するために発生
し得る。
試料３２について、式Ｉの化合物約１０ｍｇをガラスバイアルに量り取り、１，４－ジ
オキサンに溶解して飽和溶媒を生成する。次いで、溶媒を撹拌しながら２５℃で蒸発させ
、結晶を収集する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルに基づくと、形態Ｃはヘミ－１，４－ジオキ
サン溶媒和物である（図３Ａ）。フォームＣのＤＳＣ曲線は、１，４－ジオキサンの損失
に関連する４０～１１０℃の吸熱を示した（図３Ｂ）。吸熱イベントの後に小さな発熱イ
ベントが続き、その後に形態Ａの溶融に起因する溶融吸熱が続く。脱溶媒和は、多形形態
Ａに変換する前に、同形の脱溶媒和物または異なる物理的フォームを提供するために発生
し得る。
【0549】
Ｆ．式Ｉの化合物の形態Ａを調製する他の方法
式Ｉの化合物約１０ｇをイソプロパノール（５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）に懸濁し、加熱し
て溶解させる。温かい溶液を研磨濾過し、ゆっくりと室温まで冷却する。得られた固体を
濾過により収集し、乾燥させて、ＸＲＰＤにより、８．５７ｇ（８６％）の式Ｉの化合物
を形態Ａとして得る。
式Ｉの化合物約１０ｇをイソプロパノール（５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）に懸濁し、加熱し
て溶解させる。温かい溶液を研磨濾過し、ゆっくりと室温まで冷却する。得られた固体を
濾過により収集し、乾燥させて、ＸＲＰＤにより、８．５７ｇ（８６％）の式Ｉの化合物
を形態Ａとして得る。
【0550】
式Ｉの化合物約２０ｇをイソプロパノール（５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）に懸濁し、加熱し
て溶解させる。温かい溶液を研磨濾過し、水（７０ｍＬ、７容量）を含む反応器に加える
。得られた固体を濾過により収集し、乾燥させて、ＸＲＰＤにより、１８．４７ｇ（９２
％）の式Ｉの化合物を形態Ａとして得る。
て溶解させる。温かい溶液を研磨濾過し、水（７０ｍＬ、７容量）を含む反応器に加える
。得られた固体を濾過により収集し、乾燥させて、ＸＲＰＤにより、１８．４７ｇ（９２
％）の式Ｉの化合物を形態Ａとして得る。
【0551】
式Ｉの化合物約１５．１ｇをエタノール（７６ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）に懸濁し、加熱して
溶解させる（約７０℃）。温かい溶液を研磨濾過してジャケット付き容器に入れ、約５９
℃まで冷却する。ここで、式Ｉの化合物の形態Ａのシード（１５ｍｇ）を充填する。反応
器を５５℃に冷却し、ヘプタン（９１ｍＬ、６ｍＬ／ｇ）を４時間かけて滴下する。懸濁
液を１時間かけて１５℃に冷却する。得られた固体を濾過により収集し、エタノール：ヘ
プタン（５：６比、３０ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）で洗浄し、乾燥させて、ＸＲＰＤにより式Ｉ
の化合物１０．３ｇ（６８％）を形態Ａとして得る。
溶解させる（約７０℃）。温かい溶液を研磨濾過してジャケット付き容器に入れ、約５９
℃まで冷却する。ここで、式Ｉの化合物の形態Ａのシード（１５ｍｇ）を充填する。反応
器を５５℃に冷却し、ヘプタン（９１ｍＬ、６ｍＬ／ｇ）を４時間かけて滴下する。懸濁
液を１時間かけて１５℃に冷却する。得られた固体を濾過により収集し、エタノール：ヘ
プタン（５：６比、３０ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）で洗浄し、乾燥させて、ＸＲＰＤにより式Ｉ
の化合物１０．３ｇ（６８％）を形態Ａとして得る。
【0552】
式Ｉの化合物約２．５ｇを酢酸エチル（２５ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）に懸濁し、加熱して
溶解させる（約７５℃）。次いで、約４５℃に冷却し、式Ｉの化合物の形態Ａをシードと
した後、ヘプタン（２２．５ｍＬ、９ｍＬ／ｇ）をゆっくりと添加する。懸濁液を４５℃
で一晩保持し、次いで２４℃に冷却する。得られた固体を濾過により収集し、乾燥させて
、ＸＲＰＤにより、１．６ｇ（６４％）の式Ｉの化合物を形態Ａとして得る。
溶解させる（約７５℃）。次いで、約４５℃に冷却し、式Ｉの化合物の形態Ａをシードと
した後、ヘプタン（２２．５ｍＬ、９ｍＬ／ｇ）をゆっくりと添加する。懸濁液を４５℃
で一晩保持し、次いで２４℃に冷却する。得られた固体を濾過により収集し、乾燥させて
、ＸＲＰＤにより、１．６ｇ（６４％）の式Ｉの化合物を形態Ａとして得る。
【0553】
実施例３：式Ｉの化合物の形態Ａの大規模調製
Ａ．実験手順
１Ｌの円筒形反応器に、式Ｉの化合物［形態Ａではない中間体グレードの（Ｓ）－５－
アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）
－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カル
ボキサミド］（８０．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ、１．０当量）を充填した。メタノール（６
００ｍＬ、７．５容量）を加え、全ての固体が溶解するまで懸濁液を室温で撹拌した。溶
液を研磨濾過し、濾液を清潔で乾燥した５Ｌの円筒形ジャケット付き反応器に移す。メタ
ノール（４０ｍＬ、０．５容量）は、有機物の反応器への移動を助けるために使用される
。溶液を５５±５℃まで加熱する。水（６４０ｍＬ、８容量）は、添加漏斗を介して２時
間かけて約５．３３ｍＬ／分の速度で充填される。懸濁液が形成された。反応器を１０℃
／時の速度で１５±５℃に冷却し、室温で一晩撹拌する。固形物をポリプロピレン布（ブ
フナー漏斗内）で濾過し、１：１の水：メタノール（２×８０ｍＬ、２×１容量）で洗浄
し、濾過ケーク上で約１０分間乾燥させる。固体を５５℃の真空オーブン内で一定の質量
が達成されるまで乾燥して、１００面積％のＨＰＬＣ純度を示した式Ｉの化合物の７４．
０ｇの黄褐色の結晶性／砂質固体を得る。
Ａ．実験手順
１Ｌの円筒形反応器に、式Ｉの化合物［形態Ａではない中間体グレードの（Ｓ）－５－
アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）
－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カル
ボキサミド］（８０．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ、１．０当量）を充填した。メタノール（６
００ｍＬ、７．５容量）を加え、全ての固体が溶解するまで懸濁液を室温で撹拌した。溶
液を研磨濾過し、濾液を清潔で乾燥した５Ｌの円筒形ジャケット付き反応器に移す。メタ
ノール（４０ｍＬ、０．５容量）は、有機物の反応器への移動を助けるために使用される
。溶液を５５±５℃まで加熱する。水（６４０ｍＬ、８容量）は、添加漏斗を介して２時
間かけて約５．３３ｍＬ／分の速度で充填される。懸濁液が形成された。反応器を１０℃
／時の速度で１５±５℃に冷却し、室温で一晩撹拌する。固形物をポリプロピレン布（ブ
フナー漏斗内）で濾過し、１：１の水：メタノール（２×８０ｍＬ、２×１容量）で洗浄
し、濾過ケーク上で約１０分間乾燥させる。固体を５５℃の真空オーブン内で一定の質量
が達成されるまで乾燥して、１００面積％のＨＰＬＣ純度を示した式Ｉの化合物の７４．
０ｇの黄褐色の結晶性／砂質固体を得る。
【0554】
Ｂ．式Ｉの化合物の形態Ａ
実施例３Ａで記載したように調製した式Ｉの化合物を、ＸＲＰＤ、１Ｈ ＮＭＲ、およ
びＤＳＣ／ＴＧＡにより分析し、形態Ａとして同定した。形態ＡのＸ線粉末回折スキャン
を、図４Ａに示す。形態ＡのＸ線粉末回折ピークを、表７に示す。１Ｈ ＮＭＲスペクト
ルを図４Ｂに示す。吸熱イベントは、約１８５℃の開始時にＤＣＳによって観察される（
図４Ｃ）。
実施例３Ａで記載したように調製した式Ｉの化合物を、ＸＲＰＤ、１Ｈ ＮＭＲ、およ
びＤＳＣ／ＴＧＡにより分析し、形態Ａとして同定した。形態ＡのＸ線粉末回折スキャン
を、図４Ａに示す。形態ＡのＸ線粉末回折ピークを、表７に示す。１Ｈ ＮＭＲスペクト
ルを図４Ｂに示す。吸熱イベントは、約１８５℃の開始時にＤＣＳによって観察される（
図４Ｃ）。
【表8-1】
【表8-2】
【0555】
実施例４：式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体（ＳＤＩ／ＳＤＤ）の調製
Ａ．溶解度スクリーニング
式Ｉの化合物の溶解度は、表８に示されるように、水溶液中の種々のｐＨ値で試験され
る。
Ａ．溶解度スクリーニング
式Ｉの化合物の溶解度は、表８に示されるように、水溶液中の種々のｐＨ値で試験され
る。
【表9】
【0556】
式Ｉの化合物の溶解度は、ｐＨ１～ｐＨ１０の間で１４～１７μｇ／ｍＬである。
【0557】
式Ｉの化合物の溶解度は、表９に示すように、腸液（絶食状態の模擬された腸液［Ｆａ
ＳＳＩＦ］、摂食状態の模擬された腸液［ＦｅＳＳＩＦ］、および絶食状態の模擬された
胃液［ＦａＳＳＧＦ］）を模擬する条件下でも試験される。
ＳＳＩＦ］、摂食状態の模擬された腸液［ＦｅＳＳＩＦ］、および絶食状態の模擬された
胃液［ＦａＳＳＧＦ］）を模擬する条件下でも試験される。
【表10】
【0558】
式Ｉの化合物の脂質ビヒクルへの溶解度も調べる。式Ｉの化合物の形態Ａを、透明な２
０ｍＬのガラスバイアルに加え、続いて対応する賦形剤、例えばＭＩＧＬＹＯＬ（登録商
標）８１２（飽和ココナッツおよびパームカーネルオイル由来のカプリル酸およびカプリ
ル脂肪酸およびグリセリン、例えばＣ８およびＣ１０トリグリセリド）、ＣＡＰＭＵＬ（
登録商標）ＭＣＭ ＥＰ（グリセリルモノカプリロカプレートタイプＩ（ＥＰ））、ＰＥ
ＣＥＯＬ（商標）（グリセロールモノオレエート（タイプ４０）ＥＰ、グリセリルモノオ
レエート（タイプ４０）ＮＦ）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ（リノレ
オイルポリオキシル－６グリセリド）、ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（商標）ＦＣＣ（プロピ
レングリコールモノラウレート（タイプＩ））、Ｓｐａｎ（登録商標）８０（ソルビタン
モノオレエート）、ＰＨＯＳＡＬ（登録商標）５３ＭＣＴ（カプリル酸／カプリックトリ
グリセリド中のレシチン、アルコール、ステアリン酸グリセリル、オレイン酸、およびパ
ルミチン酸アスコルビル）、またはカプムルＰＧ－８（プロピレングリコールモノカプリ
レート）を加える。次いで、式Ｉの化合物が目に見えて溶解するまで、試料を手持ちのホ
モジナイザーで１０分間ホモジナイズする。試料は周囲条件で一晩混合される。一致する
対照製剤のセットも調製される。脂質ベースの製剤の賦形剤スクリーニングは、式Ｉの化
合物の溶解度がＰＥＧ４００、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）ＡＬＦ（例えば、カプリロ
カプロイルポリオキシル－８グリセリド）、ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ（例え
ば、ポリオキシルヒマシ油）、Ｔｗｅｅｎ８０、およびビタミンＥ ＴＰＧＳで最高であ
ることを示した。
０ｍＬのガラスバイアルに加え、続いて対応する賦形剤、例えばＭＩＧＬＹＯＬ（登録商
標）８１２（飽和ココナッツおよびパームカーネルオイル由来のカプリル酸およびカプリ
ル脂肪酸およびグリセリン、例えばＣ８およびＣ１０トリグリセリド）、ＣＡＰＭＵＬ（
登録商標）ＭＣＭ ＥＰ（グリセリルモノカプリロカプレートタイプＩ（ＥＰ））、ＰＥ
ＣＥＯＬ（商標）（グリセロールモノオレエート（タイプ４０）ＥＰ、グリセリルモノオ
レエート（タイプ４０）ＮＦ）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ（リノレ
オイルポリオキシル－６グリセリド）、ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（商標）ＦＣＣ（プロピ
レングリコールモノラウレート（タイプＩ））、Ｓｐａｎ（登録商標）８０（ソルビタン
モノオレエート）、ＰＨＯＳＡＬ（登録商標）５３ＭＣＴ（カプリル酸／カプリックトリ
グリセリド中のレシチン、アルコール、ステアリン酸グリセリル、オレイン酸、およびパ
ルミチン酸アスコルビル）、またはカプムルＰＧ－８（プロピレングリコールモノカプリ
レート）を加える。次いで、式Ｉの化合物が目に見えて溶解するまで、試料を手持ちのホ
モジナイザーで１０分間ホモジナイズする。試料は周囲条件で一晩混合される。一致する
対照製剤のセットも調製される。脂質ベースの製剤の賦形剤スクリーニングは、式Ｉの化
合物の溶解度がＰＥＧ４００、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）ＡＬＦ（例えば、カプリロ
カプロイルポリオキシル－８グリセリド）、ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ（例え
ば、ポリオキシルヒマシ油）、Ｔｗｅｅｎ８０、およびビタミンＥ ＴＰＧＳで最高であ
ることを示した。
【表11】
【0559】
試験した賦形剤の中で、式Ｉの化合物はＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）ＡＬＦおよびＰ
ＥＧ－４００に最も溶解する。
ＥＧ－４００に最も溶解する。
【0560】
Ｂ．式Ｉの化合物を噴霧乾燥することによる固体分散体
有機溶媒への溶解度スクリーニングでは、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、９
５：５のテトラヒドロフラン：水、および８０：２０のジクロロメタン：メタノールが噴
霧乾燥に適した溶媒であることが示された。式Ｉの化合物、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ（アセチ
ル含有量が約７％～約１１％およびスクシノイル含有量が約１０％～約１４％の粒状ヒプ
ロメロースアセテート）、ＨＰＭＣ Ｅ３（平均含有量が２９％のメトキシル基および１
０％のヒドロキシプロピル基を持つヒプロメロース）、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）Ｖ
Ａ６４（平均粒経が約５０μｍ～約２５０５０μｍのビニルピロリドン－酢酸ビニル共重
合体）、またはＰＶＰＫ３０（４４，０００～５４，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量のポ
リビニルピロリドンポリマー）を含む４つの噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）が調製される。開
発した製剤の組成を表１１および表１２に示す。
有機溶媒への溶解度スクリーニングでは、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、９
５：５のテトラヒドロフラン：水、および８０：２０のジクロロメタン：メタノールが噴
霧乾燥に適した溶媒であることが示された。式Ｉの化合物、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ（アセチ
ル含有量が約７％～約１１％およびスクシノイル含有量が約１０％～約１４％の粒状ヒプ
ロメロースアセテート）、ＨＰＭＣ Ｅ３（平均含有量が２９％のメトキシル基および１
０％のヒドロキシプロピル基を持つヒプロメロース）、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）Ｖ
Ａ６４（平均粒経が約５０μｍ～約２５０５０μｍのビニルピロリドン－酢酸ビニル共重
合体）、またはＰＶＰＫ３０（４４，０００～５４，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量のポ
リビニルピロリドンポリマー）を含む４つの噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）が調製される。開
発した製剤の組成を表１１および表１２に示す。
【表12】
【表13】
【0561】
【0562】
ＸＲＰＤとｍＤＳＣデータは両方とも、４つのプロトタイプが非晶質であり、検出可能
なレベルの結晶性物質がないことを確認した。４つのＳＤＩは全て、純度と非晶質形態に
関して４０℃で２週間安定である。
なレベルの結晶性物質がないことを確認した。４つのＳＤＩは全て、純度と非晶質形態に
関して４０℃で２週間安定である。
【0563】
Ｃ．噴霧溶液および噴霧
噴霧溶液は、ジクロロメタン（１４．３ｋｇ）とメタノール（３．６ｋｇ）を３６Ｌの
ステンレス鋼混合容器に加えることによって調製される。ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ（９８４ｇ
）を溶媒系に加え、ポリマーが完全に可溶化するまで中程度のボルテックスでトップダウ
ンミキサーで混合する。次いで、式Ｉの化合物（９９５ｇ、９８．８重量％に補正）を溶
液に加え、完全に可溶化するまで中程度のボルテックスで混合する（表１４を参照）。噴
霧溶液は、噴霧中に１４０μｍのインラインフィルターを通過させる。噴霧溶液の粘度は
２３．８６ｃＰと測定される。
噴霧溶液は、ジクロロメタン（１４．３ｋｇ）とメタノール（３．６ｋｇ）を３６Ｌの
ステンレス鋼混合容器に加えることによって調製される。ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ（９８４ｇ
）を溶媒系に加え、ポリマーが完全に可溶化するまで中程度のボルテックスでトップダウ
ンミキサーで混合する。次いで、式Ｉの化合物（９９５ｇ、９８．８重量％に補正）を溶
液に加え、完全に可溶化するまで中程度のボルテックスで混合する（表１４を参照）。噴
霧溶液は、噴霧中に１４０μｍのインラインフィルターを通過させる。噴霧溶液の粘度は
２３．８６ｃＰと測定される。
【表15】
【0564】
モバイルマイナー噴霧器乾燥機が使用され、表１５に従って設定され、噴霧前に約１時
間ウォームアップされる。洗浄液（８０：２０のジクロロメタン：メタノール）を活性溶
液の前に噴霧して、ノズルを平衡化する。式Ｉの化合物の活性溶液は、表１５にもある設
定に従って噴霧される。
間ウォームアップされる。洗浄液（８０：２０のジクロロメタン：メタノール）を活性溶
液の前に噴霧して、ノズルを平衡化する。式Ｉの化合物の活性溶液は、表１５にもある設
定に従って噴霧される。
【表16】
【0565】
約２０ｋｇの溶液が噴霧され、１８４０．５４ｇの「湿式」噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）
が得られる。噴霧後、ＳＤＩはシェル真空オーブンで４０℃、－２５水銀柱インチの真空
下で１０ｓｃｆｈの窒素パージ下で乾燥（４日間）される。ＳＤＩをオーブンに入れる前
と乾燥後に試料を採取し、ＧＣ分析によって残留溶媒を分析して、ＳＤＩが乾燥している
ことを確認する。４日間の乾燥後のＧＣの結果は、ジクロロメタン（＜６００ｐｐｍ、実
際は６５ｐｐｍ）とメタノール（＜３０００ｐｐｍ、実際は９ｐｐｍ）の両方の目標範囲
内である。ＳＤＩは合計８６時間乾燥される。乾燥したＳＤＩは、かさ／タップ密度およ
び粒経分布について分析される。ＳＤＩは、二重の低密度ポリエチレンバッグにパッケー
ジされ、乾燥されてから、マイラーバッグに密封される。式Ｉの化合物のＳＤＩの１７４
２．９０ｇが収集され、８８％の収率が得られる。
が得られる。噴霧後、ＳＤＩはシェル真空オーブンで４０℃、－２５水銀柱インチの真空
下で１０ｓｃｆｈの窒素パージ下で乾燥（４日間）される。ＳＤＩをオーブンに入れる前
と乾燥後に試料を採取し、ＧＣ分析によって残留溶媒を分析して、ＳＤＩが乾燥している
ことを確認する。４日間の乾燥後のＧＣの結果は、ジクロロメタン（＜６００ｐｐｍ、実
際は６５ｐｐｍ）とメタノール（＜３０００ｐｐｍ、実際は９ｐｐｍ）の両方の目標範囲
内である。ＳＤＩは合計８６時間乾燥される。乾燥したＳＤＩは、かさ／タップ密度およ
び粒経分布について分析される。ＳＤＩは、二重の低密度ポリエチレンバッグにパッケー
ジされ、乾燥されてから、マイラーバッグに密封される。式Ｉの化合物のＳＤＩの１７４
２．９０ｇが収集され、８８％の収率が得られる。
【0566】
Ｄ．噴霧溶液および噴霧
噴霧溶液は、溶液調製容器にメタノール（６２．０ｋｇ）を加えることによって調製さ
れる。式Ｉの化合物（５．９ｋｇ）を混合しながら加える。ポリマーおよび式Ｉの化合物
が完全に可溶化されるまで混合しながら、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ（５．９ｋｇ）を溶液調製
容器に加える。少しかすんだ外観は許容される。表１６を参照されたい。
噴霧溶液は、溶液調製容器にメタノール（６２．０ｋｇ）を加えることによって調製さ
れる。式Ｉの化合物（５．９ｋｇ）を混合しながら加える。ポリマーおよび式Ｉの化合物
が完全に可溶化されるまで混合しながら、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ（５．９ｋｇ）を溶液調製
容器に加える。少しかすんだ外観は許容される。表１６を参照されたい。
【表17】
【0567】
ＢＬＤ－２００噴霧器乾燥機が使用され、表１７に従って設定される。洗浄液（メタノ
ール）を活性溶液の前に噴霧して、ノズルを平衡化し、処理中に冷却水を噴霧乾燥機の蓋
に流す。式Ｉの化合物の活性溶液は、表１７の設定に従って噴霧される。
ール）を活性溶液の前に噴霧して、ノズルを平衡化し、処理中に冷却水を噴霧乾燥機の蓋
に流す。式Ｉの化合物の活性溶液は、表１７の設定に従って噴霧される。
【表18】
【0568】
噴霧後、ＳＤＩは４０℃／１５％相対湿度のオーブンで乾燥（２１時間）される。１９
時間の乾燥後のＧＣの結果は、メタノールの目標限界内（≦０．３ｗｔ％、実際は定量限
界未満）であり、式Ｉの化合物のＳＤＩの９．９６ｋｇが収集され、８４％の収率が得ら
れる。
時間の乾燥後のＧＣの結果は、メタノールの目標限界内（≦０．３ｗｔ％、実際は定量限
界未満）であり、式Ｉの化合物のＳＤＩの９．９６ｋｇが収集され、８４％の収率が得ら
れる。
【0569】
実施例５：式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物
Ａ．式Ｉの化合物を含む顆粒内組成物の調製
次の成分を次の順序で秤量し、適切なサイズのガラス瓶に加える：微結晶性セルロース
の約半分、マンニトールまたはラクトースの約半分、全てのＳＤＩおよび崩壊剤、マンニ
トールまたはラクトースの残りの半分、および微結晶性セルロースの残りの半分。成分は
Ｔｕｒｂｕｌａで混合され、次いで８５０μｍのスクリーンでふるいにかけられる。成分
は再びＴｕｒｂｕｌａで混合される。ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物をＴｕｒ
ｂｕｌａ上で混合する。大規模な実行では、Ｔｕｒｂｕｌａの代わりにＶブレンダーが使
用される。
Ａ．式Ｉの化合物を含む顆粒内組成物の調製
次の成分を次の順序で秤量し、適切なサイズのガラス瓶に加える：微結晶性セルロース
の約半分、マンニトールまたはラクトースの約半分、全てのＳＤＩおよび崩壊剤、マンニ
トールまたはラクトースの残りの半分、および微結晶性セルロースの残りの半分。成分は
Ｔｕｒｂｕｌａで混合され、次いで８５０μｍのスクリーンでふるいにかけられる。成分
は再びＴｕｒｂｕｌａで混合される。ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物をＴｕｒ
ｂｕｌａ上で混合する。大規模な実行では、Ｔｕｒｂｕｌａの代わりにＶブレンダーが使
用される。
【0570】
Ｂ．顆粒内組成物の造粒
第１の組成物とも呼ばれる顆粒内は、２２００ＰＳＩの圧縮力でＮａｔｏｌｉ０．７”
フラットフェースツーリングを使用してシングルステーションタブレットプレスでスラッ
グされる。第１の組成物が使い果たされるまで、スラッグ手順が繰り返される。乳鉢およ
び乳棒を使用してスラッグを軽く砕き、組成物を１ｍｍのふるいスクリーンに通し、次い
で８５０μｍのふるいスクリーンに通す。１ｍｍまたは８５０μｍのふるいスクリーンを
通過するには大きすぎる顆粒片は、乳鉢および乳棒でさらに砕かれる。全ての断片が８５
０μｍのふるいスクリーンを通過するまで、このプロセスが繰り返される。
第１の組成物とも呼ばれる顆粒内は、２２００ＰＳＩの圧縮力でＮａｔｏｌｉ０．７”
フラットフェースツーリングを使用してシングルステーションタブレットプレスでスラッ
グされる。第１の組成物が使い果たされるまで、スラッグ手順が繰り返される。乳鉢およ
び乳棒を使用してスラッグを軽く砕き、組成物を１ｍｍのふるいスクリーンに通し、次い
で８５０μｍのふるいスクリーンに通す。１ｍｍまたは８５０μｍのふるいスクリーンを
通過するには大きすぎる顆粒片は、乳鉢および乳棒でさらに砕かれる。全ての断片が８５
０μｍのふるいスクリーンを通過するまで、このプロセスが繰り返される。
【0571】
Ｃ．式Ｉの化合物を含む医薬組成物の実施例
医薬組成物は、上述のように調製された顆粒内組成物を、表１８に列挙される成分、グ
リデント、および潤滑剤を含む顆粒外成分と組み合わせて、医薬組成物を提供することに
よって調製することができ、これを使用して、以下の実施例６～８にさらに記載されるよ
うな式Ｉの化合物の様々な用量を含む組成物および錠剤を調製することができる。
医薬組成物は、上述のように調製された顆粒内組成物を、表１８に列挙される成分、グ
リデント、および潤滑剤を含む顆粒外成分と組み合わせて、医薬組成物を提供することに
よって調製することができ、これを使用して、以下の実施例６～８にさらに記載されるよ
うな式Ｉの化合物の様々な用量を含む組成物および錠剤を調製することができる。
【表19】
【0572】
実施例６：２５ｍｇの式Ｉの化合物の医薬組成物の調製
成分は次の順序で計量され、適切なサイズのコンテナに追加される：ＡＶＩＣＥＬ（登
録商標）ＰＨ２００の半分、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００の半分、実施例４で調
製された顆粒内組成物の全ての顆粒、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）、ＰＡＲＴＥＣＫ（
登録商標）Ｍ２００、およびＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ２００。これをＴｕｒｂｕｌ
ａで３２ＲＰＭで５分間混合し、次いで８５０μｍのスクリーンでふるいにかける。混合
物をさらにＴｕｒｂｕｌａ上で３２ＲＰＭで５分間混合する。ステアリン酸マグネシウム
を加え、混合物をＴｕｒｂｕｌａで３２ＲＰＭで２分間混合する。大規模な実行では、Ｔ
ｕｒｂｕｌａの代わりにＶブレンダーが使用される。
成分は次の順序で計量され、適切なサイズのコンテナに追加される：ＡＶＩＣＥＬ（登
録商標）ＰＨ２００の半分、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００の半分、実施例４で調
製された顆粒内組成物の全ての顆粒、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）、ＰＡＲＴＥＣＫ（
登録商標）Ｍ２００、およびＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ２００。これをＴｕｒｂｕｌ
ａで３２ＲＰＭで５分間混合し、次いで８５０μｍのスクリーンでふるいにかける。混合
物をさらにＴｕｒｂｕｌａ上で３２ＲＰＭで５分間混合する。ステアリン酸マグネシウム
を加え、混合物をＴｕｒｂｕｌａで３２ＲＰＭで２分間混合する。大規模な実行では、Ｔ
ｕｒｂｕｌａの代わりにＶブレンダーが使用される。
【表20】
【0573】
実施例７：１００ｍｇの剤形の調製
成分は次の順序で秤量され、適切なサイズの容器に追加される：第１の組成物の顆粒の
約半分、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）またはＳｙｌｏｉｄ２４４ＦＰ（登録商標）の全
て、実施例４で調製された第１の組成物の顆粒の残りの半分。これをＴｕｒｂｕｌａで３
２ＲＰＭで５分間混合し、次いで８５０μｍのスクリーンでふるいにかける。これをさら
にＴｕｒｂｕｌａ上で３２ＲＰＭで５分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを瓶に加
え、混合物をＴｕｒｂｕｌａで３２ＲＰＭで２分間混合する。大規模な実行では、Ｔｕｒ
ｂｕｌａの代わりにＶブレンダーが使用される。
成分は次の順序で秤量され、適切なサイズの容器に追加される：第１の組成物の顆粒の
約半分、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）またはＳｙｌｏｉｄ２４４ＦＰ（登録商標）の全
て、実施例４で調製された第１の組成物の顆粒の残りの半分。これをＴｕｒｂｕｌａで３
２ＲＰＭで５分間混合し、次いで８５０μｍのスクリーンでふるいにかける。これをさら
にＴｕｒｂｕｌａ上で３２ＲＰＭで５分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを瓶に加
え、混合物をＴｕｒｂｕｌａで３２ＲＰＭで２分間混合する。大規模な実行では、Ｔｕｒ
ｂｕｌａの代わりにＶブレンダーが使用される。
【表21】
【0574】
実施例８：コーティング錠の調製
２５ｍｇの式Ｉの化合物の医薬組成物を錠剤プレスでプレスし、１５％Ｏｐａｄｒｙ／
８５％注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）混合物を噴霧して、最終的にコーティングされた錠剤を
作製する。２５ｍｇの錠剤は０．３４３７インチラウンド（Ｎａｔｏｌｉ）である。
２５ｍｇの式Ｉの化合物の医薬組成物を錠剤プレスでプレスし、１５％Ｏｐａｄｒｙ／
８５％注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）混合物を噴霧して、最終的にコーティングされた錠剤を
作製する。２５ｍｇの錠剤は０．３４３７インチラウンド（Ｎａｔｏｌｉ）である。
【0575】
１００ｍｇの式Ｉの化合物の医薬組成物を錠剤プレスでプレスし、１５％Ｏｐａｄｒｙ
／８５％注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）混合物を噴霧して、最終的にコーティングされた錠剤
を作製する。１００ｍｇの錠剤は０．３７５０インチラウンド（Ｎａｔｏｌｉ）である。
／８５％注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）混合物を噴霧して、最終的にコーティングされた錠剤
を作製する。１００ｍｇの錠剤は０．３７５０インチラウンド（Ｎａｔｏｌｉ）である。
【0576】
【0577】
実施例９：式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体のインビボ薬物動態パラメータおよびバイオ
アベイラビリティの比較。
Ａ．式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体に種々のポリマーを使用する比較
実施例４、表１１からの試料１、試料２、および試料３の懸濁液のバイオアベイラビリ
ティの違いを調査するために、インビボラットのバイオアベイラビリティおよび薬物動態
学的研究が実施される。
アベイラビリティの比較。
Ａ．式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体に種々のポリマーを使用する比較
実施例４、表１１からの試料１、試料２、および試料３の懸濁液のバイオアベイラビリ
ティの違いを調査するために、インビボラットのバイオアベイラビリティおよび薬物動態
学的研究が実施される。
【0578】
各製剤は０．５％ＨＰＭＣに懸濁され、４００ｍｇ／ｋｇの用量で３～５匹のオスのＳ
ｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに投与される。薬物動態（ＰＫ）分析用の試料は、投
与後０．５、１、２、４、８、２４、４８、および７２時間に収集される。血液試料は血
漿に処理され、式Ｉの化合物の濃度が分析されるまで、－７０℃で凍結保存される。血漿
中の式Ｉの化合物の濃度は、質量分析検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって判定される。式
Ｉの化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）は、研究の時間経過にわたって台形法によって計算さ
れる。多重比較のためのダネット補正を伴う分散分析は、参照式との差異の統計的有意性
を判定するために使用される。ＡＵＣと最大濃度（Ｃｍａｘ）の値は、表２２にラットの
各群の平均±標準偏差として報告されている。
ｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに投与される。薬物動態（ＰＫ）分析用の試料は、投
与後０．５、１、２、４、８、２４、４８、および７２時間に収集される。血液試料は血
漿に処理され、式Ｉの化合物の濃度が分析されるまで、－７０℃で凍結保存される。血漿
中の式Ｉの化合物の濃度は、質量分析検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって判定される。式
Ｉの化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）は、研究の時間経過にわたって台形法によって計算さ
れる。多重比較のためのダネット補正を伴う分散分析は、参照式との差異の統計的有意性
を判定するために使用される。ＡＵＣと最大濃度（Ｃｍａｘ）の値は、表２２にラットの
各群の平均±標準偏差として報告されている。
【表23】
【0579】
Ｂ．式Ｉの化合物の種々の薬物負荷を使用した比較
インビボラットバイオアベイラビリティおよび薬物動態研究は、４００ｍｇ／ｋｇの用
量での３０％、４０％、または５０％の薬物負荷（それぞれ、７：３、３：２、または１
：１のいずれかのＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ：式Ｉの化合物のＳＤＤ）、あるいは１００ｍｇ／
ｋｇの用量での５０％の薬物負荷（１：１のＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ：式Ｉの化合物のＳＤＤ
）の懸濁液のバイオアベイラビリティの増加を調査するために実施された。各製剤は０．
５％ＨＰＭＣに懸濁され、５匹のオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに投与され
る。薬物動態（ＰＫ）分析用の試料は、投与後０．５、１、２、４、８、２４、４８、お
よび７２時間に収集される。血液試料は血漿に処理され、式Ｉの化合物の濃度の分析まで
－７０℃で凍結保存される。血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、質量分析検出を備えた逆相
ＨＰＬＣによって判定される。式Ｉの化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）は、研究の時間経過
にわたって台形法によって計算される。ＡＵＣとＣｍａｘの値は、表２３にラットの各群
の平均±標準偏差として報告されている。
インビボラットバイオアベイラビリティおよび薬物動態研究は、４００ｍｇ／ｋｇの用
量での３０％、４０％、または５０％の薬物負荷（それぞれ、７：３、３：２、または１
：１のいずれかのＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ：式Ｉの化合物のＳＤＤ）、あるいは１００ｍｇ／
ｋｇの用量での５０％の薬物負荷（１：１のＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ：式Ｉの化合物のＳＤＤ
）の懸濁液のバイオアベイラビリティの増加を調査するために実施された。各製剤は０．
５％ＨＰＭＣに懸濁され、５匹のオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに投与され
る。薬物動態（ＰＫ）分析用の試料は、投与後０．５、１、２、４、８、２４、４８、お
よび７２時間に収集される。血液試料は血漿に処理され、式Ｉの化合物の濃度の分析まで
－７０℃で凍結保存される。血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、質量分析検出を備えた逆相
ＨＰＬＣによって判定される。式Ｉの化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）は、研究の時間経過
にわたって台形法によって計算される。ＡＵＣとＣｍａｘの値は、表２３にラットの各群
の平均±標準偏差として報告されている。
【表24】
【0580】
Ｃ．インビボのイヌのバイオアベイラビリティおよび薬物動態研究
参照形態（式Ｉの微粉化化合物）および式Ｉの化合物のＳＤＤ製剤（１：１のＨＰＭＣ
ＡＳ－ＭＧ：式Ｉの化合物）のバイオアベイラビリティの違いを調査するために、インビ
ボのイヌのバイオアベイラビリティおよび薬物動態研究を実施する。参照形態とＳＤＤ形
態は、水中の０．５％ＨＰＭＣに懸濁され、３０ｍｇ／ｋｇの用量で７匹または８匹のイ
ヌに投与される。イヌは投与の４５分前に一晩絶食（絶食）するか、缶詰食品を与える（
摂食）。薬物動態（ＰＫ）分析用の試料は、投与後３０分、１、２、４、８、２４、およ
び４８時間に収集される。血液試料は血漿に処理され、式Ｉの化合物の濃度の分析まで－
７０℃で凍結保存される。血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、質量分析検出を備えた逆相Ｈ
ＰＬＣによって判定される。式Ｉの化合物の曲線下面積は、研究の時間経過にわたって台
形法によって計算される。多重比較のためのダネット補正を伴う分散分析は、参照式との
差異の統計的有意性を判定するために使用される。ＡＵＣとＣｍａｘの値は、表２４にイ
ヌの各群の平均±標準偏差として報告されている。
参照形態（式Ｉの微粉化化合物）および式Ｉの化合物のＳＤＤ製剤（１：１のＨＰＭＣ
ＡＳ－ＭＧ：式Ｉの化合物）のバイオアベイラビリティの違いを調査するために、インビ
ボのイヌのバイオアベイラビリティおよび薬物動態研究を実施する。参照形態とＳＤＤ形
態は、水中の０．５％ＨＰＭＣに懸濁され、３０ｍｇ／ｋｇの用量で７匹または８匹のイ
ヌに投与される。イヌは投与の４５分前に一晩絶食（絶食）するか、缶詰食品を与える（
摂食）。薬物動態（ＰＫ）分析用の試料は、投与後３０分、１、２、４、８、２４、およ
び４８時間に収集される。血液試料は血漿に処理され、式Ｉの化合物の濃度の分析まで－
７０℃で凍結保存される。血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、質量分析検出を備えた逆相Ｈ
ＰＬＣによって判定される。式Ｉの化合物の曲線下面積は、研究の時間経過にわたって台
形法によって計算される。多重比較のためのダネット補正を伴う分散分析は、参照式との
差異の統計的有意性を判定するために使用される。ＡＵＣとＣｍａｘの値は、表２４にイ
ヌの各群の平均±標準偏差として報告されている。
【表25】
【0581】
実施例１０：ＢＴＫおよびＢＴＫ Ｃ４８１Ｓを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞に
おけるＹ２２３自己リン酸化に対する式Ｉの化合物およびイブルチニブの用量反応作用。
ＢＴＫ野生型および変異型Ｃ４８１Ｓを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞株は、標準
的なトランスフェクション法を使用して生成される。細胞阻害効力の評価のために、細胞
を、３７℃のＣＯ２インキュベーターにおいて、ＤＭＥＭ中＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＢ
Ｓ）＋１μｇ／ｍｌのピューロマイシン（完全増殖培地）中で増殖せた。ＴＲＹＰＬＥ（
商標）（Ｇｉｂｃｏ＃１２６０４－０１３）を使用して標準プロトコルに従って細胞を回
収し、カウントし、完全増殖培地に再懸濁し、２ｍＬで４×１０＾５細胞／ウェルで６ウ
ェルアッセイプレートに加える。細胞プレートを３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュ
ベートする。翌日、細胞を式Ｉまたはイブルチニブの化合物で２時間処理する。これは、
６点用量曲線、１：３希釈系列として作成され、最終濃度は最大濃度３００ｎＭで始まり
、ＤＭＳＯ濃度０．５％（ｖ／ｖ）は一定である。対照ウェルには、０．５％（ｖ／ｖ）
ＤＭＳＯのみが含まれていた（阻害なし対照）。全ての試料を三重で試験した。化合物の
インキュベーション後、増殖培地を廃棄し、細胞をＤＰＢＳ（１倍）（Ｇｉｂｃｏ＃１４
１９０－１４４）で洗浄し、１×Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤カク
テル（Ｐｉｅｒｃｅ＃７８４４２）を含む１ｍＬのＣＥＬＬＹＴＩＣ（商標）Ｍ（Ｓｉｇ
ｍａ＃Ｃ２９７８）で溶解する。プレートを穏やかに撹拌しながら氷上に１時間置き、－
８０℃で一晩保存する。翌日、細胞溶解物を１．５ｍＬチューブに入れ、４℃で１０分間
１６，０００×ｇで遠心分離して清澄化する。上清はＢＣＡ（Ｐｉｅｒｃｅ＃２３２２５
）によって定量化され、－８０℃で保存される。試料は、抗リン酸化ＢＴＫ（Ｙ２２３）
（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＣＳＴ）＃５０８２）お
よび抗ＢＴＫ（ＣＳＴ＃８５４７）を使用したＳｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ（Ｐｒｏｔ
ｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）によって分析される（図１０Ａおよび１０Ｂ）。β－アクチンは
ローディング対照として使用され、抗β－アクチン抗体（ＣＳＴ＃４９７０）による通常
のウエスタンブロットによって検出される。Ｓｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒｎの結果は、Ｃ
ｏｍｐａｓｓソフトウェア（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）によって分析される。ＢＴ
Ｋ Ｙ２２３リン酸化シグナルは総ＢＴＫに正規化され、ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ
Ｐｒｉｓｍ７．０４ソフトウェアの４パラメータフィットを使用して計算される。図１０
Ｃおよび１０Ｄは、阻害剤濃度と平均ＢＴＫ Ｙ２２３リン酸化シグナルの比較を、３つ
の独立したアッセイの標準偏差と共に示す。式Ｉの化合物は、野生型とＣ４８１Ｓ変異タ
ンパク質の両方において、それぞれ８．６±０．３ｎＭおよび８．８±１．８ｎＭのＩＣ
５０値でＢＴＫ Ｙ２２３の自己リン酸化を阻害した。イブルチニブは５．７±０．５ｎ
ＭのＩＣ５０でＢＴＫ野生型を阻害し、Ｃ４８１Ｓ変異体に対するその活性はＩＣ５０曲
線に適合できなかった。
おけるＹ２２３自己リン酸化に対する式Ｉの化合物およびイブルチニブの用量反応作用。
ＢＴＫ野生型および変異型Ｃ４８１Ｓを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞株は、標準
的なトランスフェクション法を使用して生成される。細胞阻害効力の評価のために、細胞
を、３７℃のＣＯ２インキュベーターにおいて、ＤＭＥＭ中＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＢ
Ｓ）＋１μｇ／ｍｌのピューロマイシン（完全増殖培地）中で増殖せた。ＴＲＹＰＬＥ（
商標）（Ｇｉｂｃｏ＃１２６０４－０１３）を使用して標準プロトコルに従って細胞を回
収し、カウントし、完全増殖培地に再懸濁し、２ｍＬで４×１０＾５細胞／ウェルで６ウ
ェルアッセイプレートに加える。細胞プレートを３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュ
ベートする。翌日、細胞を式Ｉまたはイブルチニブの化合物で２時間処理する。これは、
６点用量曲線、１：３希釈系列として作成され、最終濃度は最大濃度３００ｎＭで始まり
、ＤＭＳＯ濃度０．５％（ｖ／ｖ）は一定である。対照ウェルには、０．５％（ｖ／ｖ）
ＤＭＳＯのみが含まれていた（阻害なし対照）。全ての試料を三重で試験した。化合物の
インキュベーション後、増殖培地を廃棄し、細胞をＤＰＢＳ（１倍）（Ｇｉｂｃｏ＃１４
１９０－１４４）で洗浄し、１×Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤カク
テル（Ｐｉｅｒｃｅ＃７８４４２）を含む１ｍＬのＣＥＬＬＹＴＩＣ（商標）Ｍ（Ｓｉｇ
ｍａ＃Ｃ２９７８）で溶解する。プレートを穏やかに撹拌しながら氷上に１時間置き、－
８０℃で一晩保存する。翌日、細胞溶解物を１．５ｍＬチューブに入れ、４℃で１０分間
１６，０００×ｇで遠心分離して清澄化する。上清はＢＣＡ（Ｐｉｅｒｃｅ＃２３２２５
）によって定量化され、－８０℃で保存される。試料は、抗リン酸化ＢＴＫ（Ｙ２２３）
（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＣＳＴ）＃５０８２）お
よび抗ＢＴＫ（ＣＳＴ＃８５４７）を使用したＳｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ（Ｐｒｏｔ
ｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）によって分析される（図１０Ａおよび１０Ｂ）。β－アクチンは
ローディング対照として使用され、抗β－アクチン抗体（ＣＳＴ＃４９７０）による通常
のウエスタンブロットによって検出される。Ｓｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒｎの結果は、Ｃ
ｏｍｐａｓｓソフトウェア（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）によって分析される。ＢＴ
Ｋ Ｙ２２３リン酸化シグナルは総ＢＴＫに正規化され、ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ
Ｐｒｉｓｍ７．０４ソフトウェアの４パラメータフィットを使用して計算される。図１０
Ｃおよび１０Ｄは、阻害剤濃度と平均ＢＴＫ Ｙ２２３リン酸化シグナルの比較を、３つ
の独立したアッセイの標準偏差と共に示す。式Ｉの化合物は、野生型とＣ４８１Ｓ変異タ
ンパク質の両方において、それぞれ８．６±０．３ｎＭおよび８．８±１．８ｎＭのＩＣ
５０値でＢＴＫ Ｙ２２３の自己リン酸化を阻害した。イブルチニブは５．７±０．５ｎ
ＭのＩＣ５０でＢＴＫ野生型を阻害し、Ｃ４８１Ｓ変異体に対するその活性はＩＣ５０曲
線に適合できなかった。
【0582】
実施例１１：Ｒａｍｏｓ ＲＡ１細胞におけるＢＴＫ Ｙ２２３自己リン酸化およびＰ
ＬＣγ２ Ｙ１２１７リン酸化に対する式Ｉの化合物の阻害活性。
ＡＴＣＣ（ＣＲＬ－１５９６）から入手したＲａｍｏｓ ＲＡ１細胞は、３７℃のＣＯ
２インキュベーターにおいてＲＰＭＩ １６４０＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）中で培
養される。細胞を回収し、ＦＢＳを含まないＲＰＭＩ １６４０で洗浄し、１．２×１０
＾７細胞／ｍＬの濃度で再懸濁する。９００μＬの細胞／ウェルを２４ウェルプレートに
加え、１００ｕＬの１０×ストックの阻害剤を加える。１０倍の式Ｉの化合物のストック
は、ウェル内の最終濃度が９００ｎＭ～０．４１ｎＭの範囲で１：３希釈系列を実行する
ことにより、１％ＤＭＳＯで調製される。イブルチニブは１００および３００ｎＭで試験
され、対照ウェルのＤＭＳＯ最終濃度は０．０１％であった。全ての試料を三重で試験し
た。２時間後（飢餓および投与）、オルトバナジン酸ナトリウムを最終濃度が２００μＭ
になるように添加し、さらに３０分間インキュベートする。次いで、細胞を４ｕＬのヤギ
Ｆ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ＃１０９
－００６－１２９）で室温で５分間刺激し、スピンダウンし、５×Ｈａｌｔホスファター
ゼおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｐｉｅｒｃｅ＃７８４４２）を含む１００ｕＬの
ＣＥＬＬＹＴＩＣＴＭ Ｍ（Ｓｉｇｍａ＃Ｃ２９７８）に再懸濁し、－８０℃で保存する
。溶解物をＢＣＡ（Ｐｉｅｒｃｅ＃２３２２５）で定量し、Ｓｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒ
ｎ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）で次の抗体を用いて分析する：抗リン酸化ＢＴＫ（
Ｙ２２３）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＣＳＴ）＃５
０８２）、抗ＢＴＫ（ＣＳＴ＃８５４７）、抗リン酸化ＰＬＣγ２（Ｙ１２１７）（ＣＳ
Ｔ ３８７１）、抗ＰＬＣγ２（ＣＳＴ ３８７２）、および抗ＧＡＰＤＨ（ＧＡＰＤＨ
はグリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼを指す）（Ｎｏｖｕｓ＃ＭＡＢ５７１
８－ＳＰ）。ＧＡＰＤＨはローディング対照として使用される。図１１Ａは代表的なウエ
スタンブロットを示す。結果はＣｏｍｐａｓｓソフトウェア（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐ
ｌｅ）で分析され、ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７．０４ソフトウェアで計
算される。ＢＴＫ Ｙ２２３リン酸化シグナルは総ＢＴＫに正規化され、ＰＬＣγ２ Ｙ
１２１７リン酸化は総ＰＬＣγ２に正規化される。図１１Ｂは、ＢＴＫ Ｙ２２３リン酸
化シグナル対阻害剤濃度を示し、図１１Ｃは、ＰＬＣγ２ Ｙ１２１７リン酸化シグナル
対阻害剤濃度を示している。式Ｉの化合物は、３．２±０．６ｎＭでのＩＣ５０でＢＴＫ
Ｙ２２３の自己リン酸化および８．２ｎＭ±４．３でのＩＣ５０でＰＬＣγ２ Ｙ１２
１７のリン酸化を阻害した。
ＬＣγ２ Ｙ１２１７リン酸化に対する式Ｉの化合物の阻害活性。
ＡＴＣＣ（ＣＲＬ－１５９６）から入手したＲａｍｏｓ ＲＡ１細胞は、３７℃のＣＯ
２インキュベーターにおいてＲＰＭＩ １６４０＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）中で培
養される。細胞を回収し、ＦＢＳを含まないＲＰＭＩ １６４０で洗浄し、１．２×１０
＾７細胞／ｍＬの濃度で再懸濁する。９００μＬの細胞／ウェルを２４ウェルプレートに
加え、１００ｕＬの１０×ストックの阻害剤を加える。１０倍の式Ｉの化合物のストック
は、ウェル内の最終濃度が９００ｎＭ～０．４１ｎＭの範囲で１：３希釈系列を実行する
ことにより、１％ＤＭＳＯで調製される。イブルチニブは１００および３００ｎＭで試験
され、対照ウェルのＤＭＳＯ最終濃度は０．０１％であった。全ての試料を三重で試験し
た。２時間後（飢餓および投与）、オルトバナジン酸ナトリウムを最終濃度が２００μＭ
になるように添加し、さらに３０分間インキュベートする。次いで、細胞を４ｕＬのヤギ
Ｆ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ＃１０９
－００６－１２９）で室温で５分間刺激し、スピンダウンし、５×Ｈａｌｔホスファター
ゼおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｐｉｅｒｃｅ＃７８４４２）を含む１００ｕＬの
ＣＥＬＬＹＴＩＣＴＭ Ｍ（Ｓｉｇｍａ＃Ｃ２９７８）に再懸濁し、－８０℃で保存する
。溶解物をＢＣＡ（Ｐｉｅｒｃｅ＃２３２２５）で定量し、Ｓｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒ
ｎ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）で次の抗体を用いて分析する：抗リン酸化ＢＴＫ（
Ｙ２２３）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＣＳＴ）＃５
０８２）、抗ＢＴＫ（ＣＳＴ＃８５４７）、抗リン酸化ＰＬＣγ２（Ｙ１２１７）（ＣＳ
Ｔ ３８７１）、抗ＰＬＣγ２（ＣＳＴ ３８７２）、および抗ＧＡＰＤＨ（ＧＡＰＤＨ
はグリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼを指す）（Ｎｏｖｕｓ＃ＭＡＢ５７１
８－ＳＰ）。ＧＡＰＤＨはローディング対照として使用される。図１１Ａは代表的なウエ
スタンブロットを示す。結果はＣｏｍｐａｓｓソフトウェア（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐ
ｌｅ）で分析され、ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７．０４ソフトウェアで計
算される。ＢＴＫ Ｙ２２３リン酸化シグナルは総ＢＴＫに正規化され、ＰＬＣγ２ Ｙ
１２１７リン酸化は総ＰＬＣγ２に正規化される。図１１Ｂは、ＢＴＫ Ｙ２２３リン酸
化シグナル対阻害剤濃度を示し、図１１Ｃは、ＰＬＣγ２ Ｙ１２１７リン酸化シグナル
対阻害剤濃度を示している。式Ｉの化合物は、３．２±０．６ｎＭでのＩＣ５０でＢＴＫ
Ｙ２２３の自己リン酸化および８．２ｎＭ±４．３でのＩＣ５０でＰＬＣγ２ Ｙ１２
１７のリン酸化を阻害した。
【0583】
実施例１２：ヒトＴＭＤ８びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株におけるＢＴＫ依存
性細胞増殖に対する式Ｉの化合物の効果。
ＴＭＤ８細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１％ＧＬＵＴＡＭＡＸ（商標）、非
必須アミノ酸、および１ｍＭピルビン酸ナトリウムを含むＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ
カタログ＃３１８７０－０２５）で維持される。３×１０６細胞／ｍＬの濃度に達する前
に、遠心分離（５分、１２００ｒｐｍ）によって細胞を回収する。Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ
（Ｎｅｘｃｅｌｏｍ）で計数する前に、培地を除去し、細胞ペレットを新しい培地に再懸
濁する。ＴＭＤ８細胞をＴ７５培養フラスコ内の培地２０ｍＬに５×１０４個細胞／ｍＬ
で播種し、５％ＣＯ２で３７℃に保持する。
性細胞増殖に対する式Ｉの化合物の効果。
ＴＭＤ８細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１％ＧＬＵＴＡＭＡＸ（商標）、非
必須アミノ酸、および１ｍＭピルビン酸ナトリウムを含むＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ
カタログ＃３１８７０－０２５）で維持される。３×１０６細胞／ｍＬの濃度に達する前
に、遠心分離（５分、１２００ｒｐｍ）によって細胞を回収する。Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ
（Ｎｅｘｃｅｌｏｍ）で計数する前に、培地を除去し、細胞ペレットを新しい培地に再懸
濁する。ＴＭＤ８細胞をＴ７５培養フラスコ内の培地２０ｍＬに５×１０４個細胞／ｍＬ
で播種し、５％ＣＯ２で３７℃に保持する。
【0584】
式Ｉの化合物とＴＭＤ８細胞との抗増殖活性は、阻害剤の濃度を０．１～１，０００ｎ
Ｍに増加させることによってアクセスされる。用量依存的な阻害は、ＴＭＤ８コンフルエ
ントのリアルタイム評価によって観察される。それぞれの式Ｉの化合物の濃度の個々の曲
線を図１２Ａに示す。各個々の曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）の定量は、ＴＭＤ８増殖に対
する式Ｉの化合物についての２．３３ｎＭでのＩＣ５０の判定を可能にした（図１２Ｂ）
。これらのデータは、式Ｉの化合物が用量依存的にＴＭＤ８細胞の増殖を阻害することを
示している。
Ｍに増加させることによってアクセスされる。用量依存的な阻害は、ＴＭＤ８コンフルエ
ントのリアルタイム評価によって観察される。それぞれの式Ｉの化合物の濃度の個々の曲
線を図１２Ａに示す。各個々の曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）の定量は、ＴＭＤ８増殖に対
する式Ｉの化合物についての２．３３ｎＭでのＩＣ５０の判定を可能にした（図１２Ｂ）
。これらのデータは、式Ｉの化合物が用量依存的にＴＭＤ８細胞の増殖を阻害することを
示している。
【0585】
実施例１３：ＯＣＩ－Ｌｙ１０異種移植片を移植されたオスのＮＯＤ ＳＣＩＤマウス
における式Ｉの化合物の腫瘍増殖阻害。
合計６５匹のオスのＮＯＤ－ＳＣＩＯマウスが研究に使用される。研究の開始時に、動
物は６～８週齢で、体重は約２１～２７ｇである。動物はＩＶＣケージ（ケージあたり最
大５匹）に収容され、個々のマウスは尾のマーキングによって同定される。研究中、全て
の動物は標準の認定された市販の食餌と消毒水に自由にアクセスできる。保管室は、２０
～２４℃、湿度４０～７０％、１２時間の明暗サイクルという標準的な条件下で維持され
る。マウスを無作為に処理群に割り当てる。ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞をオスのＮＯＤ ＳＣ
ＩＤマウスの脇腹に皮下移植し、約１５０～２００ｍｍ３の体積へと増殖させる。投与量
は、式Ｉの化合物またはイブルチニブが湿るまで撹拌し、３０分間超音波処理し、室温で
一晩、および投与期間の間に撹拌することによって調製される。使用される製剤は、０．
５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。投与量は１０ｍＬ／ｋｇである。個々
の動物の用量は、投与日に記録された体重から計算される。動物は２８日間投与される。
動物の体重および健康の観察は、投薬期間中毎日記録される。
における式Ｉの化合物の腫瘍増殖阻害。
合計６５匹のオスのＮＯＤ－ＳＣＩＯマウスが研究に使用される。研究の開始時に、動
物は６～８週齢で、体重は約２１～２７ｇである。動物はＩＶＣケージ（ケージあたり最
大５匹）に収容され、個々のマウスは尾のマーキングによって同定される。研究中、全て
の動物は標準の認定された市販の食餌と消毒水に自由にアクセスできる。保管室は、２０
～２４℃、湿度４０～７０％、１２時間の明暗サイクルという標準的な条件下で維持され
る。マウスを無作為に処理群に割り当てる。ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞をオスのＮＯＤ ＳＣ
ＩＤマウスの脇腹に皮下移植し、約１５０～２００ｍｍ３の体積へと増殖させる。投与量
は、式Ｉの化合物またはイブルチニブが湿るまで撹拌し、３０分間超音波処理し、室温で
一晩、および投与期間の間に撹拌することによって調製される。使用される製剤は、０．
５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。投与量は１０ｍＬ／ｋｇである。個々
の動物の用量は、投与日に記録された体重から計算される。動物は２８日間投与される。
動物の体重および健康の観察は、投薬期間中毎日記録される。
【0586】
腫瘍体積は、研究中に週に３回測定される。１０ｍｇ／ｋｇと５０ｍｇ／ｋｇの両方の
１日２回の式Ｉの化合物は、投与期間中の腫瘍増殖の阻害をもたらした。図１３Ａは、示
されたビヒクルまたは阻害剤を経口投与されたマウスの平均±ＳＥＭとして表示された腫
瘍体積を有する腫瘍増殖を示す。式Ｉの化合物による腫瘍増殖の阻害は、投与が停止され
た後でも維持される（図１３Ｂ）。１０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの両方の１日２
回の式Ｉの化合物による処理は、イブルチニブで治療された動物からの腫瘍よりも有意に
小さい腫瘍をもたらした（それぞれ、ｐ＝０．０００８および＜０．０００１、Ｔｕｋｅ
ｙ事後検定による分散分析）。図１３Ｃは、平均±ＳＥＭとして表示された治療過程中の
正規化された体重値を示す。
１日２回の式Ｉの化合物は、投与期間中の腫瘍増殖の阻害をもたらした。図１３Ａは、示
されたビヒクルまたは阻害剤を経口投与されたマウスの平均±ＳＥＭとして表示された腫
瘍体積を有する腫瘍増殖を示す。式Ｉの化合物による腫瘍増殖の阻害は、投与が停止され
た後でも維持される（図１３Ｂ）。１０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの両方の１日２
回の式Ｉの化合物による処理は、イブルチニブで治療された動物からの腫瘍よりも有意に
小さい腫瘍をもたらした（それぞれ、ｐ＝０．０００８および＜０．０００１、Ｔｕｋｅ
ｙ事後検定による分散分析）。図１３Ｃは、平均±ＳＥＭとして表示された治療過程中の
正規化された体重値を示す。
【0587】
実施例１４：ＳＣＩＤマウスにおけるヒト異種移植片びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫
モデルにおける腫瘍増殖
細胞培養
ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫ＴＭＤ８細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）
と１％Ｇｌｕｔａｍａｘを含むＲＰＭＩ１６４０に懸濁状態で維持される。細胞を５０ｍ
ＬのＦａｌｃｏｎチューブに移し、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離する。上清を除去し
、細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁してから、マトリゲル（１／１、ｖ／ｖ）と混合する。
４０×１０６細胞／ｍＬの最終標的細胞濃度での細胞懸濁液：マトリゲル混合物は、マト
リゲル溶液を液体状態に維持するために、ｓ．ｃ．注射（２５０μＬ／マウス）まで氷上
に保持される。
モデルにおける腫瘍増殖
細胞培養
ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫ＴＭＤ８細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）
と１％Ｇｌｕｔａｍａｘを含むＲＰＭＩ１６４０に懸濁状態で維持される。細胞を５０ｍ
ＬのＦａｌｃｏｎチューブに移し、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離する。上清を除去し
、細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁してから、マトリゲル（１／１、ｖ／ｖ）と混合する。
４０×１０６細胞／ｍＬの最終標的細胞濃度での細胞懸濁液：マトリゲル混合物は、マト
リゲル溶液を液体状態に維持するために、ｓ．ｃ．注射（２５０μＬ／マウス）まで氷上
に保持される。
【0588】
動物系統
動物は、注射の日に９週齢のメスのＢａｌＢ／ｃマウスである。マウスは、ＨＥＰＡフ
ィルター付き空気供給を備えた個別に換気されたケージラックに収容され、免疫不全動物
に接触する全ての材料は蒸気滅菌される。これには、ケージ、寝具、水、飼料が含まれる
。動物室の条件は以下のように設定されている。温度は２２±２℃、相対湿度は５０±１
０％である。明暗サイクルは１２時間／１２時間で、空気交換率は、濾過された１００％
新鮮な空気の１２～１５サイクル／時間である。全ての動物は、滅菌水と照射された管理
食品に自由にアクセスできた（参照Ａ０４ＣＳａｆｅ，Ａｕｇｙ－Ｆｒａｎｃｅ）。
動物は、注射の日に９週齢のメスのＢａｌＢ／ｃマウスである。マウスは、ＨＥＰＡフ
ィルター付き空気供給を備えた個別に換気されたケージラックに収容され、免疫不全動物
に接触する全ての材料は蒸気滅菌される。これには、ケージ、寝具、水、飼料が含まれる
。動物室の条件は以下のように設定されている。温度は２２±２℃、相対湿度は５０±１
０％である。明暗サイクルは１２時間／１２時間で、空気交換率は、濾過された１００％
新鮮な空気の１２～１５サイクル／時間である。全ての動物は、滅菌水と照射された管理
食品に自由にアクセスできた（参照Ａ０４ＣＳａｆｅ，Ａｕｇｙ－Ｆｒａｎｃｅ）。
【0589】
式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物は、メチルセルロース／Ｔｗｅｅｎ８０／水（０．６％／０．５％／９８
．５％；ｗ／ｗ／ｖ）で配合されている。対照群の投与のためのビヒクルは、メチルセル
ロース／Ｔｗｅｅｎ８０／水（０．６％／０．５％／９８．５％；ｗ／ｗ／ｖ）、１０ｍ
Ｌ／ｋｇである。式Ｉの化合物１５１．４ｍｇを秤量し、５０．４ｍＬのビヒクルで製剤
化して、３ｍｇ／ｍＬの遊離塩基の溶液を得る。１ｍｇ／ｍＬの懸濁液調製物について、
式Ｉの化合物５０．１ｍｇを秤量し、そして５０．１ｍＬのビヒクルに可溶化する。
式Ｉの化合物は、メチルセルロース／Ｔｗｅｅｎ８０／水（０．６％／０．５％／９８
．５％；ｗ／ｗ／ｖ）で配合されている。対照群の投与のためのビヒクルは、メチルセル
ロース／Ｔｗｅｅｎ８０／水（０．６％／０．５％／９８．５％；ｗ／ｗ／ｖ）、１０ｍ
Ｌ／ｋｇである。式Ｉの化合物１５１．４ｍｇを秤量し、５０．４ｍＬのビヒクルで製剤
化して、３ｍｇ／ｍＬの遊離塩基の溶液を得る。１ｍｇ／ｍＬの懸濁液調製物について、
式Ｉの化合物５０．１ｍｇを秤量し、そして５０．１ｍＬのビヒクルに可溶化する。
【0590】
腫瘍細胞注射および腫瘍増殖モニタリング
メスのＳＣＩＤマウスは、ＩＳＯＦＬＵＲＡＮＥ（登録商標）（５％をＯ２／空気と混
合、２Ｌ／分）の吸入によって麻酔される。注射領域（下腹部）が剃毛される。ＴＭＤ８
細胞懸濁液を注射する前に、皮膚を洗浄し、クロルヘキシジンで消毒する。２５０μＬ体
積の細胞懸濁液（ＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）と混合したＰＢＳ中の細胞、１０×１０
６細胞に対応）を、３０ゲージの針を使用してｓ．ｃ．で注射する。数秒後、針を外し、
注射領域をクロルヘキシジンで洗浄する。次いで、マウスは完全に回復するまで２８℃の
術後チャンバーに保持される。
メスのＳＣＩＤマウスは、ＩＳＯＦＬＵＲＡＮＥ（登録商標）（５％をＯ２／空気と混
合、２Ｌ／分）の吸入によって麻酔される。注射領域（下腹部）が剃毛される。ＴＭＤ８
細胞懸濁液を注射する前に、皮膚を洗浄し、クロルヘキシジンで消毒する。２５０μＬ体
積の細胞懸濁液（ＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）と混合したＰＢＳ中の細胞、１０×１０
６細胞に対応）を、３０ゲージの針を使用してｓ．ｃ．で注射する。数秒後、針を外し、
注射領域をクロルヘキシジンで洗浄する。次いで、マウスは完全に回復するまで２８℃の
術後チャンバーに保持される。
【0591】
腫瘍の幅と長さはデジタルノギスで測定される。ｍｍ３での腫瘍体積は以下の式によっ
て算出される：体積＝０．５２×（幅）２×長さ／２、幅および長さはｍｍ単位で測定さ
れる。腫瘍体積が平均サイズ１５０ｍｍ３に達したとき（この研究では細胞注射の１４日
後）、マウスを３つの別々の実験群に分けて、平均腫瘍体積±ＳＥＭが近い均質な群を作
成する。マウスの体重は毎日チェックされ、腫瘍体積は週に２～３回チェックされる。処
理のための研究群の概要を表２５に示す。図１４Ａは、３つの群の細胞注射後の日数に対
する平均±ＳＥＭとして表示された腫瘍体積を示す。最後の投与は、細胞注射後２８日目
に行われ、これは１４日間の慢性投与に相当する。
て算出される：体積＝０．５２×（幅）２×長さ／２、幅および長さはｍｍ単位で測定さ
れる。腫瘍体積が平均サイズ１５０ｍｍ３に達したとき（この研究では細胞注射の１４日
後）、マウスを３つの別々の実験群に分けて、平均腫瘍体積±ＳＥＭが近い均質な群を作
成する。マウスの体重は毎日チェックされ、腫瘍体積は週に２～３回チェックされる。処
理のための研究群の概要を表２５に示す。図１４Ａは、３つの群の細胞注射後の日数に対
する平均±ＳＥＭとして表示された腫瘍体積を示す。最後の投与は、細胞注射後２８日目
に行われ、これは１４日間の慢性投与に相当する。
【表26】
【0592】
細胞注射後２８日目に各マウスから腫瘍を収集する。マウスは、ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ
（登録商標）（５％をＯ２／空気と混合、２Ｌ／分）の吸入によって麻酔される。腫瘍を
秤量する。図１４Ｂは、３つの群の平均±ＳＥＭとして表示された研究終了時の腫瘍重量
を示す。各群間の腫瘍重量統計分析は、一元配置分散分析と二元配置分散分析によって決
定され、マウスの体重と腫瘍体積のモニタリングを繰り返し測定した後、ダネット検定が
行われる。差は、Ｐ値＜０．０５で有意であると見なされる。図１４Ｃは、３つの群の平
均±ＳＥＭとして表示された細胞注射後の日数に対するマウスの体重を示す。
（登録商標）（５％をＯ２／空気と混合、２Ｌ／分）の吸入によって麻酔される。腫瘍を
秤量する。図１４Ｂは、３つの群の平均±ＳＥＭとして表示された研究終了時の腫瘍重量
を示す。各群間の腫瘍重量統計分析は、一元配置分散分析と二元配置分散分析によって決
定され、マウスの体重と腫瘍体積のモニタリングを繰り返し測定した後、ダネット検定が
行われる。差は、Ｐ値＜０．０５で有意であると見なされる。図１４Ｃは、３つの群の平
均±ＳＥＭとして表示された細胞注射後の日数に対するマウスの体重を示す。
【0593】
式Ｉの化合物の１０および３０ｍｇ／ｋｇでの１４日間の慢性経口の１日２回投与は、
十分に許容される。高用量では、処理により、ＳＣＩＤマウスのＴＭＤ８腫瘍異種移植片
の増殖が有意に減少した（ビヒクル処理群と比較して、ＴＧＩはそれぞれ３５％および８
７％）。式Ｉの化合物を３０ｍｇ／ｋｇで１日２回処理することによる腫瘍増殖の強力な
阻害効果は、終点での腫瘍重量によって確認される。
十分に許容される。高用量では、処理により、ＳＣＩＤマウスのＴＭＤ８腫瘍異種移植片
の増殖が有意に減少した（ビヒクル処理群と比較して、ＴＧＩはそれぞれ３５％および８
７％）。式Ｉの化合物を３０ｍｇ／ｋｇで１日２回処理することによる腫瘍増殖の強力な
阻害効果は、終点での腫瘍重量によって確認される。
【0594】
実施例１５：イヌにおける、懸濁液中の式Ｉの結晶性化合物および懸濁液中の式Ｉの化
合物の噴霧乾燥分散体のバイオアベイラビリティおよび薬物動態の比較
Ａ．懸濁液中の式Ｉの結晶性化合物として投与された式Ｉの化合物の薬物動態
式Ｉの結晶性化合物は、３０ｍｇ／ｋｇの投与のために、６ｍｇ／ｍＬの０．５％ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中の懸濁液として調製される。用量製剤化
には補正係数は使用されない。３匹のオスと５匹のメスのビーグル犬に、０．５％ＨＰＭ
Ｃの懸濁液として製剤化された式Ｉの化合物３０ｍｇ／ｋｇの単回ＰＯ強制飼養経口投与
を行う。全ての動物は、投与期間／摂食条件の間の７日間のウォッシュアウト期間の後、
摂食状態および絶食状態で式Ｉの結晶性化合物の懸濁液を投与される。両方の摂食条件に
ついて、食品へのアクセスは、用量投与の少なくとも１２時間前に除去される。クロスオ
ーバー＃１では、６匹のイヌに用量投与の約４５分前に缶詰と乾燥食品の混合物を与え（
群１）、２匹のイヌに絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌する（群
２）。クロスオーバー＃２では、クロスオーバー＃１で絶食状態において式Ｉの化合物を
投与された２匹のイヌに、用量投与の約４５分前に缶詰と乾燥食品の混合物を与え（群３
）、クロスオーバー＃１で摂食状態において式Ｉの化合物を投与された５匹のイヌに、絶
食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌する（群４）（表２６）。同じ３
匹のオスと３匹のメスが群１と４に割り当てられ（群１に割り当てられているが群４には
含まれていない１匹のメスを除く）、同じ２匹のメスが群２と３に割り当てられる。
合物の噴霧乾燥分散体のバイオアベイラビリティおよび薬物動態の比較
Ａ．懸濁液中の式Ｉの結晶性化合物として投与された式Ｉの化合物の薬物動態
式Ｉの結晶性化合物は、３０ｍｇ／ｋｇの投与のために、６ｍｇ／ｍＬの０．５％ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中の懸濁液として調製される。用量製剤化
には補正係数は使用されない。３匹のオスと５匹のメスのビーグル犬に、０．５％ＨＰＭ
Ｃの懸濁液として製剤化された式Ｉの化合物３０ｍｇ／ｋｇの単回ＰＯ強制飼養経口投与
を行う。全ての動物は、投与期間／摂食条件の間の７日間のウォッシュアウト期間の後、
摂食状態および絶食状態で式Ｉの結晶性化合物の懸濁液を投与される。両方の摂食条件に
ついて、食品へのアクセスは、用量投与の少なくとも１２時間前に除去される。クロスオ
ーバー＃１では、６匹のイヌに用量投与の約４５分前に缶詰と乾燥食品の混合物を与え（
群１）、２匹のイヌに絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌する（群
２）。クロスオーバー＃２では、クロスオーバー＃１で絶食状態において式Ｉの化合物を
投与された２匹のイヌに、用量投与の約４５分前に缶詰と乾燥食品の混合物を与え（群３
）、クロスオーバー＃１で摂食状態において式Ｉの化合物を投与された５匹のイヌに、絶
食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌する（群４）（表２６）。同じ３
匹のオスと３匹のメスが群１と４に割り当てられ（群１に割り当てられているが群４には
含まれていない１匹のメスを除く）、同じ２匹のメスが群２と３に割り当てられる。
【表27】
【0595】
血液試料は、０（投与前）、０．５、１、２、４、８、２４、および４８時間のＰＯ投
与後、頸静脈を介してＥＤＴＡ採血管に収集される。試料を３５００ｒｐｍで１０分間、
４～８℃で遠心分離し、血漿画分を生物分析分析（ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎａ
ｌｙｓｉｓ）の前に－７０℃で凍結保存する。イヌの血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、ア
セトニトリルによるタンパク質沈殿後のＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって判定される。式Ｉの化
合物の非コンパートメント薬物動態パラメータは、経時的な個々の血漿濃度プロファイル
およびマイクロソフトエクセルを使用する従来の方法によって計算される。
与後、頸静脈を介してＥＤＴＡ採血管に収集される。試料を３５００ｒｐｍで１０分間、
４～８℃で遠心分離し、血漿画分を生物分析分析（ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎａ
ｌｙｓｉｓ）の前に－７０℃で凍結保存する。イヌの血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、ア
セトニトリルによるタンパク質沈殿後のＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって判定される。式Ｉの化
合物の非コンパートメント薬物動態パラメータは、経時的な個々の血漿濃度プロファイル
およびマイクロソフトエクセルを使用する従来の方法によって計算される。
【0596】
Ｂ．懸濁液中の式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体として投与される式Ｉの化合物の薬物動
態。
式Ｉの化合物の噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）（１：１のＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ：式Ｉの化合
物）は、３０ｍｇ／ｋｇの投与のために６ｍｇ／ｍＬの０．５％ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（ＨＰＭＣ）中の懸濁液として調製される。４匹のオスと４匹のメスのビー
グル犬に、０．５％ＨＰＭＣの懸濁液として製剤化された式Ｉの化合物５０％ＳＤＩ３０
ｍｇ／ｋｇの単回ＰＯ強制飼養経口投与を行う。全ての動物は、投与期間／摂食条件の間
の７日間のウォッシュアウト期間の後、摂食状態および絶食状態で試験品を投与される。
両方の摂食条件について、食品へのアクセスは、用量投与の少なくとも１２時間前に除去
される。クロスオーバー＃１では、４匹のイヌに用量投与の約４５分前に缶詰と乾燥食品
の混合物を与え（群１）、４匹のイヌに絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間
後に給餌する（群２）。クロスオーバー＃２では、クロスオーバー＃１で絶食した４匹の
犬に、用量投与の約４５分前に缶詰とドライフードの混合物を与え（群４）、クロスオー
バー＃１で絶食した４匹の犬に絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌
した（群３）（表２７）。同じ２匹のオスと２匹のメスが群１と３に割り当てられ、同じ
２匹のオスと２匹のメスが群２と４に割り当てられる。
態。
式Ｉの化合物の噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）（１：１のＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ：式Ｉの化合
物）は、３０ｍｇ／ｋｇの投与のために６ｍｇ／ｍＬの０．５％ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（ＨＰＭＣ）中の懸濁液として調製される。４匹のオスと４匹のメスのビー
グル犬に、０．５％ＨＰＭＣの懸濁液として製剤化された式Ｉの化合物５０％ＳＤＩ３０
ｍｇ／ｋｇの単回ＰＯ強制飼養経口投与を行う。全ての動物は、投与期間／摂食条件の間
の７日間のウォッシュアウト期間の後、摂食状態および絶食状態で試験品を投与される。
両方の摂食条件について、食品へのアクセスは、用量投与の少なくとも１２時間前に除去
される。クロスオーバー＃１では、４匹のイヌに用量投与の約４５分前に缶詰と乾燥食品
の混合物を与え（群１）、４匹のイヌに絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間
後に給餌する（群２）。クロスオーバー＃２では、クロスオーバー＃１で絶食した４匹の
犬に、用量投与の約４５分前に缶詰とドライフードの混合物を与え（群４）、クロスオー
バー＃１で絶食した４匹の犬に絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌
した（群３）（表２７）。同じ２匹のオスと２匹のメスが群１と３に割り当てられ、同じ
２匹のオスと２匹のメスが群２と４に割り当てられる。
【表28】
【0597】
血液試料は、０（投与前）、０．５、１、２、４、８、２４、および４８時間のＰＯ投
与後、頸静脈を介してＥＤＴＡ採血管に収集される。試料を３５００ｒｐｍで１０分間、
４～８℃で遠心分離し、血漿画分を生物分析分析の前に－７０℃で凍結保存する。イヌの
血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、アセトニトリルによるタンパク質沈殿後のＬＣ－ＭＳ／
ＭＳによって判定される。式Ｉの化合物の非コンパートメント薬物動態パラメータは、経
時的な個々の血漿濃度プロファイルおよびマイクロソフトエクセルを使用する従来の方法
によって計算される。
与後、頸静脈を介してＥＤＴＡ採血管に収集される。試料を３５００ｒｐｍで１０分間、
４～８℃で遠心分離し、血漿画分を生物分析分析の前に－７０℃で凍結保存する。イヌの
血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、アセトニトリルによるタンパク質沈殿後のＬＣ－ＭＳ／
ＭＳによって判定される。式Ｉの化合物の非コンパートメント薬物動態パラメータは、経
時的な個々の血漿濃度プロファイルおよびマイクロソフトエクセルを使用する従来の方法
によって計算される。
【0598】
Ｃ．式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体の錠剤として投与された式Ｉの化合物の薬物動態。
各動物には、３００ｍｇ／イヌ（約３０ｍｇ／ｋｇ）の投与のために３錠が投与される
。錠剤は、式Ｉの化合物５０％ＳＤＩを含んでいた。４匹のオスと４匹のメスのビーグル
犬に、３つの１００ｍｇの式Ｉの化合物の錠剤のＰＯ強制飼養経口投与を１回投与する。
全ての動物は、投与期間／摂食条件の間の７日間のウォッシュアウト期間の後、摂食状態
および絶食状態で試験品を投与される。両方の摂食条件について、食品へのアクセスは、
用量投与の少なくとも１２時間前に除去される。クロスオーバー＃１では、４匹のイヌに
用量投与の約４５分前に缶詰と乾燥食品の混合物を与え（群１）、４匹のイヌに絶食状態
で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌する（群２）。クロスオーバー＃２では
、クロスオーバー＃１で絶食条件下で投与される４匹のイヌに、用量投与の約４５分前に
缶詰と乾燥食品の混合物を与え（群４）、クロスオーバー＃１で摂食条件下で投与される
４匹のイヌに、絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌する（群３）（
表２８）。同じ２匹のオスと２匹のメスが群１と３に割り当てられ、同じ２匹のオスと２
匹のメスが群２と４に割り当てられる。
各動物には、３００ｍｇ／イヌ（約３０ｍｇ／ｋｇ）の投与のために３錠が投与される
。錠剤は、式Ｉの化合物５０％ＳＤＩを含んでいた。４匹のオスと４匹のメスのビーグル
犬に、３つの１００ｍｇの式Ｉの化合物の錠剤のＰＯ強制飼養経口投与を１回投与する。
全ての動物は、投与期間／摂食条件の間の７日間のウォッシュアウト期間の後、摂食状態
および絶食状態で試験品を投与される。両方の摂食条件について、食品へのアクセスは、
用量投与の少なくとも１２時間前に除去される。クロスオーバー＃１では、４匹のイヌに
用量投与の約４５分前に缶詰と乾燥食品の混合物を与え（群１）、４匹のイヌに絶食状態
で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌する（群２）。クロスオーバー＃２では
、クロスオーバー＃１で絶食条件下で投与される４匹のイヌに、用量投与の約４５分前に
缶詰と乾燥食品の混合物を与え（群４）、クロスオーバー＃１で摂食条件下で投与される
４匹のイヌに、絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌する（群３）（
表２８）。同じ２匹のオスと２匹のメスが群１と３に割り当てられ、同じ２匹のオスと２
匹のメスが群２と４に割り当てられる。
【表29】
【0599】
血液試料は、０（投与前）、０．５、１、２、４、８、２４、および４８時間のＰＯ投
与後、頸静脈を介してＥＤＴＡ採血管に収集される。試料を３５００ｒｐｍで１０分間、
４～８℃で遠心分離し、血漿画分を生物分析分析の前に－７０℃で凍結保存する。イヌの
血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、アセトニトリルによるタンパク質沈殿後のＬＣ－ＭＳ／
ＭＳによって判定される。式Ｉの化合物の非コンパートメント薬物動態パラメータは、経
時的な個々の血漿濃度プロファイルおよびマイクロソフトエクセルを使用する従来の方法
によって計算される。
与後、頸静脈を介してＥＤＴＡ採血管に収集される。試料を３５００ｒｐｍで１０分間、
４～８℃で遠心分離し、血漿画分を生物分析分析の前に－７０℃で凍結保存する。イヌの
血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、アセトニトリルによるタンパク質沈殿後のＬＣ－ＭＳ／
ＭＳによって判定される。式Ｉの化合物の非コンパートメント薬物動態パラメータは、経
時的な個々の血漿濃度プロファイルおよびマイクロソフトエクセルを使用する従来の方法
によって計算される。
【0600】
Ｄ．パートＡ、Ｂ、およびＣの結果の要約
【表30】
【0601】
図１５Ａは、パートＡで懸濁液中の式Ｉの結晶性化合物を投与されたイヌの摂食のイヌ
または絶食のイヌの血漿中の式Ｉの化合物の濃度を示す。式Ｉの化合物の平均曝露（Ｃｍ
ａｘおよびＡＵＣ０－ｔ）は絶食した動物と比較して、摂食では５～７倍大きい。
または絶食のイヌの血漿中の式Ｉの化合物の濃度を示す。式Ｉの化合物の平均曝露（Ｃｍ
ａｘおよびＡＵＣ０－ｔ）は絶食した動物と比較して、摂食では５～７倍大きい。
【0602】
図１５Ｂは、パートＢで式Ｉの化合物５０％ＳＤＩを投与したイヌの摂食のイヌまたは
絶食のイヌの血漿中の式Ｉの化合物の濃度を示す。摂食または絶食した動物への式Ｉの化
合物５０％ＳＤＩの投与後の式Ｉの化合物の曝露に明らかな違いはない。
絶食のイヌの血漿中の式Ｉの化合物の濃度を示す。摂食または絶食した動物への式Ｉの化
合物５０％ＳＤＩの投与後の式Ｉの化合物の曝露に明らかな違いはない。
【0603】
本発明の他の態様を以下に記載する。
【0604】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、または多形形態
、およびヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーを含む噴霧乾
燥分散体を提供する。一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、
非晶質、または多形形態と、ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である
。別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、または
多形形態と、ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：１である。
、およびヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーを含む噴霧乾
燥分散体を提供する。一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、
非晶質、または多形形態と、ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である
。別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、または
多形形態と、ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：１である。
【0605】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、または多形形態
が、噴霧乾燥される前に１つまたは複数の有機溶媒に溶解される、本明細書に記載の噴霧
乾燥分散体を調製するプロセスを提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその
薬学的に許容される塩、非晶質、または多形形態は、噴霧乾燥される前に、８０：２０の
ジクロロメタン：メタノールに溶解される。実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬
学的に許容される塩、非晶質、または多形形態は、式Ｉの化合物の形態Ａである。
が、噴霧乾燥される前に１つまたは複数の有機溶媒に溶解される、本明細書に記載の噴霧
乾燥分散体を調製するプロセスを提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその
薬学的に許容される塩、非晶質、または多形形態は、噴霧乾燥される前に、８０：２０の
ジクロロメタン：メタノールに溶解される。実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬
学的に許容される塩、非晶質、または多形形態は、式Ｉの化合物の形態Ａである。
【0606】
本明細書は、噴霧乾燥分散体および１つまたは複数の医薬賦形剤を含む第１の組成物を
含む医薬組成物であり、噴霧乾燥分散体は、ＨＰＭＣＡＳポリマーおよび式Ｉの化合物、
または薬学的に許容される塩、非晶質、もしくはその多形形態を含む、医薬組成物を提供
する。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と、
噴霧乾燥分散体中のＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。代替的
に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と、噴
霧乾燥分散体中のＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：１である。一実施形態では、噴
霧乾燥分散体は、第１の組成物の約２０％～約７５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態
では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。一
実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在
する。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約４５％ｗ／ｗの量で存在す
る。
含む医薬組成物であり、噴霧乾燥分散体は、ＨＰＭＣＡＳポリマーおよび式Ｉの化合物、
または薬学的に許容される塩、非晶質、もしくはその多形形態を含む、医薬組成物を提供
する。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と、
噴霧乾燥分散体中のＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。代替的
に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と、噴
霧乾燥分散体中のＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：１である。一実施形態では、噴
霧乾燥分散体は、第１の組成物の約２０％～約７５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態
では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。一
実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在
する。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約４５％ｗ／ｗの量で存在す
る。
【0607】
一実施形態では、医薬賦形剤は、充填剤、潤滑剤、およびそれらの組み合わせからなる
群から選択される。充填剤は、第１の組成物の約２５％～約８０％ｗ／ｗの量で存在する
。一実施形態では、充填剤は、第１の組成物の約４５％～約６５％ｗ／ｗの量で存在する
。一実施形態では、充填剤は、第１の組成物の約５５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形
態では、充填剤は、サッカリド、ゼラチン、合成ポリマー、またはそれらの組み合わせか
らなる群から選択される。一実施形態では、充填剤は、スクロース、ラクトース、微結晶
性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キシリトール、ソルビトール、マンニ
トール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリ
メタクリレート、ポロキサマー、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム
、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、
ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイ
ン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される
。
群から選択される。充填剤は、第１の組成物の約２５％～約８０％ｗ／ｗの量で存在する
。一実施形態では、充填剤は、第１の組成物の約４５％～約６５％ｗ／ｗの量で存在する
。一実施形態では、充填剤は、第１の組成物の約５５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形
態では、充填剤は、サッカリド、ゼラチン、合成ポリマー、またはそれらの組み合わせか
らなる群から選択される。一実施形態では、充填剤は、スクロース、ラクトース、微結晶
性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キシリトール、ソルビトール、マンニ
トール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリ
メタクリレート、ポロキサマー、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム
、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、
ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイ
ン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される
。
【0608】
一実施形態では、充填剤は、結合剤、崩壊剤、またはそれらの組み合わせである。一実
施形態では、結合剤は、第１の組成物の約３０％～約８０％ｗ／ｗの量で存在する。一実
施形態では、結合剤は、第１の組成物の約４０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。一実
施形態では、結合剤は、第１の組成物の約５２％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では
、結合剤は、微結晶性セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースデンプ
ン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトー
ル、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、ソルビトール、ゼラチン、
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリ
レート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、結合剤
は、微結晶性セルロース、マンニトール、またはそれらの組み合わせである。一実施形態
では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約５％～約５５％ｗ／ｗの量で存在する。
一実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約１０％～約４０％ｗ／ｗの量
で存在する。一実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約２０％～約３０
％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約２
６％ｗ／ｗの量で存在する。
施形態では、結合剤は、第１の組成物の約３０％～約８０％ｗ／ｗの量で存在する。一実
施形態では、結合剤は、第１の組成物の約４０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。一実
施形態では、結合剤は、第１の組成物の約５２％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では
、結合剤は、微結晶性セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースデンプ
ン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトー
ル、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、ソルビトール、ゼラチン、
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリ
レート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、結合剤
は、微結晶性セルロース、マンニトール、またはそれらの組み合わせである。一実施形態
では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約５％～約５５％ｗ／ｗの量で存在する。
一実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約１０％～約４０％ｗ／ｗの量
で存在する。一実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約２０％～約３０
％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約２
６％ｗ／ｗの量で存在する。
【0609】
一実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約５％～約５５％ｗ／ｗの量で存在
する。一実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約１０％～約４０％ｗ／ｗの量
で存在する。一実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／
ｗの量で存在する。一実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約２６％ｗ／ｗの
量で存在する。
する。一実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約１０％～約４０％ｗ／ｗの量
で存在する。一実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／
ｗの量で存在する。一実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約２６％ｗ／ｗの
量で存在する。
【0610】
一実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する
。一実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の約１．５％～約３．５％ｗ／ｗの量で存在
する。一実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。一
実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナ
トリウム、アニオン交換樹脂、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一
実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。
。一実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の約１．５％～約３．５％ｗ／ｗの量で存在
する。一実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。一
実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナ
トリウム、アニオン交換樹脂、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一
実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。
【0611】
一実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．０５％～約２．５％ｗ／ｗの量で存
在する。一実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存
在する。一実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．２５％ｗ／ｗの量で存在する
。一実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル
、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息
香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせか
らなる群から選択される。一実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
在する。一実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存
在する。一実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．２５％ｗ／ｗの量で存在する
。一実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル
、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息
香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせか
らなる群から選択される。一実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【0612】
一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約２０％～約７５％ｗ／ｗの量で
存在し、充填剤は、第１の組成物の約２５％～約８０％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は、
第１の組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、噴霧乾燥
分散体は、第１の組成物の約４５％ｗ／ｗの量で存在し、充填剤は、第１の組成物の約５
５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は、第１の組成物の約０．２５％ｗ／ｗの量で存在する
。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で
存在し、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し
、マンニトールは第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリ
コール酸ナトリウムは第１の組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリ
ン酸マグネシウムは、第１の組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。一実
施形態では、噴霧乾燥分散体および医薬賦形剤がブレンドされる。一実施形態では、第１
の組成物は造粒される。一実施形態では、第１の組成物は、ローラー圧縮によって造粒さ
れる。
存在し、充填剤は、第１の組成物の約２５％～約８０％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は、
第１の組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、噴霧乾燥
分散体は、第１の組成物の約４５％ｗ／ｗの量で存在し、充填剤は、第１の組成物の約５
５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は、第１の組成物の約０．２５％ｗ／ｗの量で存在する
。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で
存在し、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し
、マンニトールは第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリ
コール酸ナトリウムは第１の組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリ
ン酸マグネシウムは、第１の組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。一実
施形態では、噴霧乾燥分散体および医薬賦形剤がブレンドされる。一実施形態では、第１
の組成物は造粒される。一実施形態では、第１の組成物は、ローラー圧縮によって造粒さ
れる。
【0613】
一実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約１５％～約９９％ｗ／ｗの量で存在す
る。一実施形態では、１つまたは複数の医薬賦形剤は、充填剤、潤滑剤、およびそれらの
組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．０
５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．１％
～約０．８％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．３％
ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリ
エチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトス
テアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド
状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および
それらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、潤滑剤はステアリン酸
マグネシウムである。一実施形態では、充填剤は、全組成物の約１％～約８５％ｗ／ｗの
量で存在する。一実施形態では、充填剤は、スクロース、ラクトース、微結晶性セルロー
ス、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、デンプン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレ
ート、ポロキサマー、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル
硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリル
フマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形
態では、充填剤は、結合剤、崩壊剤、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では
、崩壊剤は、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、崩
壊剤は、全組成物の約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、崩壊剤は、デン
プングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アニオン交換樹脂、
およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、崩壊剤はデンプ
ングリコール酸ナトリウムである。一実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約９０
％～約９９％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約９
７％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約１５％～約
６０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約３０％～
約４０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約３５％
ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、結合剤は、全組成物の約４０％～約８５％ｗ／
ｗの量で存在する。一実施形態では、結合剤は、全組成物の約５５％～約７５％ｗ／ｗの
量で存在する。一実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、セルロースエーテル、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロースデンプン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトー
ス、スクロース、ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ
ール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる
群から選択される。一実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、ま
たはそれらの組み合わせである。一実施形態では、微結晶性セルロースは、全組成物の約
２５％～約３５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、微結晶性セルロースは、全組
成物の約３１％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、マンニトールは、全組成物の約
２５％～約３５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、マンニトールは、全組成物の
約３１％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、第１の組成物は、医薬賦形剤とブレン
ドされる。一実施形態では、医薬組成物は共粉砕される。一実施形態では、医薬組成物は
錠剤として製剤化される。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、非晶質、もしくは多形形態は、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの量で存在する。一実施形
態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は
、約２５ｍｇ～約２２０ｍｇの量で存在する。
る。一実施形態では、１つまたは複数の医薬賦形剤は、充填剤、潤滑剤、およびそれらの
組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．０
５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．１％
～約０．８％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．３％
ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリ
エチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトス
テアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド
状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および
それらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、潤滑剤はステアリン酸
マグネシウムである。一実施形態では、充填剤は、全組成物の約１％～約８５％ｗ／ｗの
量で存在する。一実施形態では、充填剤は、スクロース、ラクトース、微結晶性セルロー
ス、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、デンプン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレ
ート、ポロキサマー、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル
硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリル
フマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形
態では、充填剤は、結合剤、崩壊剤、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では
、崩壊剤は、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、崩
壊剤は、全組成物の約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、崩壊剤は、デン
プングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アニオン交換樹脂、
およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、崩壊剤はデンプ
ングリコール酸ナトリウムである。一実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約９０
％～約９９％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約９
７％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約１５％～約
６０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約３０％～
約４０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約３５％
ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、結合剤は、全組成物の約４０％～約８５％ｗ／
ｗの量で存在する。一実施形態では、結合剤は、全組成物の約５５％～約７５％ｗ／ｗの
量で存在する。一実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、セルロースエーテル、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロースデンプン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトー
ス、スクロース、ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ
ール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる
群から選択される。一実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、ま
たはそれらの組み合わせである。一実施形態では、微結晶性セルロースは、全組成物の約
２５％～約３５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、微結晶性セルロースは、全組
成物の約３１％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、マンニトールは、全組成物の約
２５％～約３５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、マンニトールは、全組成物の
約３１％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、第１の組成物は、医薬賦形剤とブレン
ドされる。一実施形態では、医薬組成物は共粉砕される。一実施形態では、医薬組成物は
錠剤として製剤化される。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、非晶質、もしくは多形形態は、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの量で存在する。一実施形
態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は
、約２５ｍｇ～約２２０ｍｇの量で存在する。
【0614】
本発明は、医薬組成物が以下を含む医薬組成物を提供する：（Ｓ）－５－アミノ－３－
（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，
１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
ＨＰＭＣＡＳポリマー、および１つまたは複数の医薬賦形剤。一実施形態では、一実施形
態では、１つまたは複数の医薬賦形剤が、充填剤、潤滑剤、およびそれらの組み合わせか
らなる群から選択される、請求項８３に記載の医薬組成物。一実施形態では、充填剤は、
スクロース、ラクトース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キシ
リトール、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息
香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナ
トリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる
群から選択される。一実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチ
レングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステア
リン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二
酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれ
らの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、組成物は、（Ｓ）－５－ア
ミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－
１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボ
キサミドと、ＨＰＭＣＡＳポリマーと、微結晶性セルロースと、マンニトールと、デンプ
ングリコール酸ナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態では、
組成物は、組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（
４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１
，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、組成物の約３
０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、組成物の約３０％～約６０
％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在
するデンプングリコール酸ナトリウムと、組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存
在するステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態では、組成物は、組成物の約８
％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキ
シベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－
イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在す
るＨＰＭＣＡＳポリマーと、組成物の約４０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロース
と、組成物の約４０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、組成物の約３．５％ｗ／ｗ
の量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存
在するステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態では、組成物は、組成物の約１
０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ
－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプ
ロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、組成物の約１０％～約
３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、組成物の約２０％～約３０％ｗ／
ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在
するマンニトールと、組成物の約２％～約８％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール
酸ナトリウムと、組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグ
ネシウムと、を含む。一実施形態では、組成物は、組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在す
る（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチ
ル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－４－カルボキサミドと、組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリ
マーと、組成物の約２５％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、組成物の約２５
％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、組成物の約５％ｗ／ｗの量で存在するデンプン
グリコール酸ナトリウムと、組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグ
ネシウムと、を含む。一実施形態では、医薬組成物は錠剤として製剤化される。一実施形
態では、錠剤はコーティングされている。
（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，
１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
ＨＰＭＣＡＳポリマー、および１つまたは複数の医薬賦形剤。一実施形態では、一実施形
態では、１つまたは複数の医薬賦形剤が、充填剤、潤滑剤、およびそれらの組み合わせか
らなる群から選択される、請求項８３に記載の医薬組成物。一実施形態では、充填剤は、
スクロース、ラクトース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キシ
リトール、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息
香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナ
トリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる
群から選択される。一実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチ
レングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステア
リン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二
酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれ
らの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、組成物は、（Ｓ）－５－ア
ミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－
１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボ
キサミドと、ＨＰＭＣＡＳポリマーと、微結晶性セルロースと、マンニトールと、デンプ
ングリコール酸ナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態では、
組成物は、組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（
４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１
，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、組成物の約３
０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、組成物の約３０％～約６０
％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在
するデンプングリコール酸ナトリウムと、組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存
在するステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態では、組成物は、組成物の約８
％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキ
シベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－
イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在す
るＨＰＭＣＡＳポリマーと、組成物の約４０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロース
と、組成物の約４０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、組成物の約３．５％ｗ／ｗ
の量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存
在するステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態では、組成物は、組成物の約１
０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ
－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプ
ロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、組成物の約１０％～約
３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、組成物の約２０％～約３０％ｗ／
ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在
するマンニトールと、組成物の約２％～約８％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール
酸ナトリウムと、組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグ
ネシウムと、を含む。一実施形態では、組成物は、組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在す
る（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチ
ル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－４－カルボキサミドと、組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリ
マーと、組成物の約２５％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、組成物の約２５
％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、組成物の約５％ｗ／ｗの量で存在するデンプン
グリコール酸ナトリウムと、組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグ
ネシウムと、を含む。一実施形態では、医薬組成物は錠剤として製剤化される。一実施形
態では、錠剤はコーティングされている。
【0615】
本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を調製する方法であって、（Ｓ）－５－アミノ
－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－
（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサ
ミド、ＨＰＭＣＡＳポリマー、および混合物を形成するための有機溶媒を混合することと
、混合物を噴霧乾燥して噴霧乾燥分散体を形成することと、噴霧乾燥分散体を造粒して第
１の組成物を形成することと、を含む方法を提供する。一実施形態では、有機溶媒はジク
ロロメタンとメタノールの混合物である。一実施形態では、有機溶媒は、８０：２０のジ
クロロメタン：メタノールである。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に
、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、
造粒される前にオーブン内で乾燥される。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒され
る前に、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。一実施形態では、噴霧乾燥分散
体は、ローラー圧縮によって造粒される。一実施形態では、第１の組成物は、１つまたは
複数の医薬賦形剤とブレンドされる。一実施形態では、第１の組成物は共粉砕される。一
実施形態では、第１の組成物は錠剤へと圧縮される。一実施形態では、錠剤はコーティン
グされている。一実施形態では、コーティングは、ポリマー、可塑剤、顔料、またはそれ
らの組み合わせを含む。一実施形態では、噴霧乾燥分散体中の、（Ｓ）－５－アミノ－３
－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１
，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。一実施形態では、噴霧乾
燥分散体中の、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズ
アミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－
１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドとＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は約１：１である
。
－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－
（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサ
ミド、ＨＰＭＣＡＳポリマー、および混合物を形成するための有機溶媒を混合することと
、混合物を噴霧乾燥して噴霧乾燥分散体を形成することと、噴霧乾燥分散体を造粒して第
１の組成物を形成することと、を含む方法を提供する。一実施形態では、有機溶媒はジク
ロロメタンとメタノールの混合物である。一実施形態では、有機溶媒は、８０：２０のジ
クロロメタン：メタノールである。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に
、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、
造粒される前にオーブン内で乾燥される。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒され
る前に、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。一実施形態では、噴霧乾燥分散
体は、ローラー圧縮によって造粒される。一実施形態では、第１の組成物は、１つまたは
複数の医薬賦形剤とブレンドされる。一実施形態では、第１の組成物は共粉砕される。一
実施形態では、第１の組成物は錠剤へと圧縮される。一実施形態では、錠剤はコーティン
グされている。一実施形態では、コーティングは、ポリマー、可塑剤、顔料、またはそれ
らの組み合わせを含む。一実施形態では、噴霧乾燥分散体中の、（Ｓ）－５－アミノ－３
－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１
，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。一実施形態では、噴霧乾
燥分散体中の、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズ
アミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－
１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドとＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は約１：１である
。
【0616】
本明細書は、以下の式を有する式Ｉの化合物の結晶形態を提供する。
【化7】
【0617】
一実施形態では、結晶形態は形態Ａであり、１５．８±０．２、１６．２±０．２、お
よび１１．９±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有
することを特徴とする。
よび１１．９±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有
することを特徴とする。
【0618】
一実施形態では、結晶形態は形態Ａであり、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１
１．９±０．２、１９．０±０．２、および１８．３±０．２の°２θ値のピークを含む
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施形態では、結晶形
態は形態Ａであり、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．２、１９．０
±０．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、および２０．５±０．２の°２θ値の
ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施形態
では、結晶形態は形態Ａであり、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．
２、１９．０±０．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、２０．５±０．２、２５
．７±０．２、２０．１±０．２、および９．５±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線
粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施形態では、結晶形態は
形態Ａであり、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．２、１９．０±０
．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、２０．５±０．２、２５．７±０．２、２
０．１±０．２、９．５±０．２、２５．０±０．２、および１１．１±０．２の°２θ
値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施
形態では、結晶形態は形態Ａであり、実質的に図４Ａに示されるようなＸＲＰＤパターン
を有する。一実施形態では、結晶形態は形態Ａであり、約１８５℃の開始を伴う吸熱を含
む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する。一実施形態では、結晶形態は形態Ａであり
、実質的に図４Ｃに示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。
１．９±０．２、１９．０±０．２、および１８．３±０．２の°２θ値のピークを含む
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施形態では、結晶形
態は形態Ａであり、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．２、１９．０
±０．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、および２０．５±０．２の°２θ値の
ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施形態
では、結晶形態は形態Ａであり、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．
２、１９．０±０．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、２０．５±０．２、２５
．７±０．２、２０．１±０．２、および９．５±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線
粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施形態では、結晶形態は
形態Ａであり、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．２、１９．０±０
．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、２０．５±０．２、２５．７±０．２、２
０．１±０．２、９．５±０．２、２５．０±０．２、および１１．１±０．２の°２θ
値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施
形態では、結晶形態は形態Ａであり、実質的に図４Ａに示されるようなＸＲＰＤパターン
を有する。一実施形態では、結晶形態は形態Ａであり、約１８５℃の開始を伴う吸熱を含
む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する。一実施形態では、結晶形態は形態Ａであり
、実質的に図４Ｃに示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。
【0619】
本発明は、医薬賦形剤と、結晶形態と、を含む固体経口医薬組成物を提供する。一実施
形態では、医薬組成物は、結晶形態と医薬賦形剤とを混合することによって作製される。
形態では、医薬組成物は、結晶形態と医薬賦形剤とを混合することによって作製される。
【0620】
本発明は、本明細書に記載の結晶形態と医薬賦形剤とを混合することを含む、固体経口
医薬組成物を作製するためのプロセスを提供する。一実施形態では、液体医薬組成物は、
本明細書に記載の結晶形態と医薬賦形剤とを混合することによって作製される。一実施形
態では、プロセスは、結晶形態と医薬賦形剤とを混合することを含む。
医薬組成物を作製するためのプロセスを提供する。一実施形態では、液体医薬組成物は、
本明細書に記載の結晶形態と医薬賦形剤とを混合することによって作製される。一実施形
態では、プロセスは、結晶形態と医薬賦形剤とを混合することを含む。
【0621】
本発明は、がんの治療を必要とする対象のがんを治療するための方法であって、噴霧乾
燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を
提供する。一実施形態では、がんは、ＢＴＫ関連がんである。一実施形態では、この方法
は、（ａ）ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性
もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）本明細書に記載の噴霧乾燥分散体、
本明細書に記載の医薬組成物、または治療有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与
することと、を含む。一実施形態では、この方法は、ＢＴＫ関連がんを有すると同定また
は診断された対象に、噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物を
対象に投与することを含む。一実施形態では、この方法は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナー
ゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するこ
とと、ＢＴＫ関連がんを有すると判定された対象に、噴霧乾燥分散体、医薬組成物、また
は治療有効量の式Ｉの化合物を投与することと、を含む。一実施形態では、この方法は、
噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物を、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴ
Ｋキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有
することを示す臨床記録を有する対象に投与することを含む。
燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を
提供する。一実施形態では、がんは、ＢＴＫ関連がんである。一実施形態では、この方法
は、（ａ）ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性
もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）本明細書に記載の噴霧乾燥分散体、
本明細書に記載の医薬組成物、または治療有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与
することと、を含む。一実施形態では、この方法は、ＢＴＫ関連がんを有すると同定また
は診断された対象に、噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物を
対象に投与することを含む。一実施形態では、この方法は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナー
ゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するこ
とと、ＢＴＫ関連がんを有すると判定された対象に、噴霧乾燥分散体、医薬組成物、また
は治療有効量の式Ｉの化合物を投与することと、を含む。一実施形態では、この方法は、
噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物を、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴ
Ｋキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有
することを示す臨床記録を有する対象に投与することを含む。
【0622】
一実施形態では、この方法は、がんの転移の阻害を必要とする対象におけるがんの転移
を阻害することを含み、方法は、対象に噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量
の式Ｉの化合物を投与することを含む。一実施形態では、がんは、ＢＴＫ関連がんである
。
を阻害することを含み、方法は、対象に噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量
の式Ｉの化合物を投与することを含む。一実施形態では、がんは、ＢＴＫ関連がんである
。
【0623】
本発明は、対象に対する治療を選択する方法であって、ＢＴＫ関連がんを有すると同定
または診断された対象への噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式の化合物
の投与を含む治療を選択することを含む、方法を提供する。一実施形態では、この方法は
、対象におけるＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは
活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または
治療有効量の式Ｉの投与を含む対象に対する治療を選択することと、を含む。
または診断された対象への噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式の化合物
の投与を含む治療を選択することを含む、方法を提供する。一実施形態では、この方法は
、対象におけるＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは
活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または
治療有効量の式Ｉの投与を含む対象に対する治療を選択することと、を含む。
【0624】
一実施形態では、この方法は、治療のための対象を選択することを含み、この方法は、
ＢＴＫ関連がんを有する対象を同定することと、対象を、噴霧乾燥分散体、医薬組成物、
または治療有効量の式Ｉの化合物の投与を含む治療に対して選択することと、を含む。一
実施形態では、この方法は、治療のためにがんを有する対象を選択することを含み、この
方法は、対象におけるＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現も
しくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、対象を、噴霧乾燥分散体、医薬
組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物の投与を含む治療に対して選択することと、を
含む。一実施形態では、この方法は、対象のがんがＢＴＫ関連がんであるかどうかを判定
するステップを含み、対象からの試料におけるＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質
、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するため
のアッセイを実施することを含む。一実施形態では、この方法は、対象由来の試料を得る
ことを含む。試料は生検試料であり得る。一実施形態では、アッセイは、配列決定、免疫
組織化学、免疫ブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイツハイブリダ
イゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される。一実施形態では、ＦＩＳＨは、ブ
レークアパートＦＩＳＨ分析である。一実施形態では、配列決定は、パイロシーケンシン
グまたは次世代シーケンシングである。
ＢＴＫ関連がんを有する対象を同定することと、対象を、噴霧乾燥分散体、医薬組成物、
または治療有効量の式Ｉの化合物の投与を含む治療に対して選択することと、を含む。一
実施形態では、この方法は、治療のためにがんを有する対象を選択することを含み、この
方法は、対象におけるＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現も
しくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、対象を、噴霧乾燥分散体、医薬
組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物の投与を含む治療に対して選択することと、を
含む。一実施形態では、この方法は、対象のがんがＢＴＫ関連がんであるかどうかを判定
するステップを含み、対象からの試料におけるＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質
、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するため
のアッセイを実施することを含む。一実施形態では、この方法は、対象由来の試料を得る
ことを含む。試料は生検試料であり得る。一実施形態では、アッセイは、配列決定、免疫
組織化学、免疫ブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイツハイブリダ
イゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される。一実施形態では、ＦＩＳＨは、ブ
レークアパートＦＩＳＨ分析である。一実施形態では、配列決定は、パイロシーケンシン
グまたは次世代シーケンシングである。
【0625】
一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれか
１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺
伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性
もしくはレベルにおける調節不全の結果である。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経
路遺伝子またはＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１
、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択
される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タン
パク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不
全は、１つまたは複数の遺伝的変化の結果である。一実施形態では、１つまたは複数の遺
伝子変化は、染色体転座ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、染色体領域１７ｐ１３の
欠失、染色体領域１１ｑ２３の欠失、染色体領域１３ｑ１４の欠失、および１２番染色体
のトリソミーからなる群から選択される。一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子変化
は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点
変異である。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子に
おける１つまたは複数の点変異は、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナ
ル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらし、ここで、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は
、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせから
なる群から選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードす
る遺伝子における１つまたは複数の点変異は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５のアミノ酸位置の１つ
または複数での１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク
質の翻訳をもたらす。一実施形態では、アミノ酸置換は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐである。
一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしく
は活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異であ
る。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、以下のアミノ酸
位置のうちの１つまたは複数に１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＴＫタンパク質
の翻訳をもたらす：１１７、３１６、４７４、４８１、５２８、５６０、５６２、および
６０１。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、Ｔ１１７Ｐ
、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４７４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８
１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、お
よびＦ６０１Ｌのアミノ酸置換のうちの１つまたは複数を有するＢＴＫタンパク質の翻訳
をもたらす。
１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺
伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性
もしくはレベルにおける調節不全の結果である。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経
路遺伝子またはＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１
、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択
される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タン
パク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不
全は、１つまたは複数の遺伝的変化の結果である。一実施形態では、１つまたは複数の遺
伝子変化は、染色体転座ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、染色体領域１７ｐ１３の
欠失、染色体領域１１ｑ２３の欠失、染色体領域１３ｑ１４の欠失、および１２番染色体
のトリソミーからなる群から選択される。一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子変化
は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点
変異である。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子に
おける１つまたは複数の点変異は、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナ
ル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらし、ここで、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は
、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせから
なる群から選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードす
る遺伝子における１つまたは複数の点変異は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５のアミノ酸位置の１つ
または複数での１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク
質の翻訳をもたらす。一実施形態では、アミノ酸置換は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐである。
一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしく
は活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異であ
る。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、以下のアミノ酸
位置のうちの１つまたは複数に１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＴＫタンパク質
の翻訳をもたらす：１１７、３１６、４７４、４８１、５２８、５６０、５６２、および
６０１。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、Ｔ１１７Ｐ
、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４７４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８
１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、お
よびＦ６０１Ｌのアミノ酸置換のうちの１つまたは複数を有するＢＴＫタンパク質の翻訳
をもたらす。
【0626】
本発明は、治療を必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、（ａ）
ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのい
ずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）噴霧乾燥
分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することと、を含む
方法を提供する。一実施形態では、対象は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグ
ナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの
調節不全を有する。一実施形態では、対象におけるがんがＢＴＫ関連がんであるかどうか
を判定するステップは、対象からの試料において、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣ
Ｒシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現まもしく活性もしくはレ
ベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含み、対象から試料を得るこ
とをさらに含む。一実施形態では、試料は生検試料である。一実施形態では、アッセイは
、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイツハイブリ
ダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される。一実施形態では、ＦＩＳＨは、
ブレークアパートＦＩＳＨ分析である。一実施形態では、配列決定は、パイロシーケンシ
ングまたは次世代シーケンシングである。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝
子またはＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ
７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される
。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質
、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、
１つまたは複数の遺伝的変化の結果である。一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子変
化は、染色体転座ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、染色体領域１７ｐ１３の欠失、
染色体領域１１ｑ２３の欠失、染色体領域１３ｑ１４の欠失、および染色体１２のトリソ
ミーからなる群から選択される。一実施形態では、１つまたは複数の遺伝的変化は、ＢＣ
Ｒシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異であ
る。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１
つまたは複数の点変異は、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経
路タンパク質の翻訳をもたらし、ここで、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、ＣＡＲ
Ｄ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群か
ら選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子
における１つまたは複数の点変異は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５のアミノ酸位置の１つまたは複
数での１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳
をもたらす。一実施形態では、アミノ酸置換は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐである。
ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのい
ずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）噴霧乾燥
分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することと、を含む
方法を提供する。一実施形態では、対象は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグ
ナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの
調節不全を有する。一実施形態では、対象におけるがんがＢＴＫ関連がんであるかどうか
を判定するステップは、対象からの試料において、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣ
Ｒシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現まもしく活性もしくはレ
ベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含み、対象から試料を得るこ
とをさらに含む。一実施形態では、試料は生検試料である。一実施形態では、アッセイは
、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイツハイブリ
ダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される。一実施形態では、ＦＩＳＨは、
ブレークアパートＦＩＳＨ分析である。一実施形態では、配列決定は、パイロシーケンシ
ングまたは次世代シーケンシングである。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝
子またはＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ
７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される
。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質
、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、
１つまたは複数の遺伝的変化の結果である。一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子変
化は、染色体転座ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、染色体領域１７ｐ１３の欠失、
染色体領域１１ｑ２３の欠失、染色体領域１３ｑ１４の欠失、および染色体１２のトリソ
ミーからなる群から選択される。一実施形態では、１つまたは複数の遺伝的変化は、ＢＣ
Ｒシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異であ
る。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１
つまたは複数の点変異は、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経
路タンパク質の翻訳をもたらし、ここで、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、ＣＡＲ
Ｄ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群か
ら選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子
における１つまたは複数の点変異は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５のアミノ酸位置の１つまたは複
数での１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳
をもたらす。一実施形態では、アミノ酸置換は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐである。
【0627】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リン
パ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾
胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リ
ンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロ
ブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リ
ンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ
細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血
病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、骨がん
、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、
子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、または神経膠腫からなる群から選択される。
パ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾
胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リ
ンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロ
ブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リ
ンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ
細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血
病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、骨がん
、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、
子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、または神経膠腫からなる群から選択される。
【0628】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、血液がんである。一実施形態では、血液がんは、
白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病、および骨髄腫からなる群から選
択される。一実施形態では、血液がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白
血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性
骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（
ＣＮＬ）、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リン
パ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三
系統骨髄異形成症を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄
異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫
（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）））、濾胞
性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リン
パ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブ
リン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リン
パ球性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、未分
化大細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、および多発性骨髄
腫（ＭＭ）からなる群から選択される。
白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病、および骨髄腫からなる群から選
択される。一実施形態では、血液がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白
血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性
骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（
ＣＮＬ）、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リン
パ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三
系統骨髄異形成症を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄
異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫
（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）））、濾胞
性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リン
パ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブ
リン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リン
パ球性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、未分
化大細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、および多発性骨髄
腫（ＭＭ）からなる群から選択される。
【0629】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、Ｂ細胞悪性腫瘍である。一実施形態では、Ｂ細胞
悪性腫瘍は、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例え
ば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細
胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ
腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細
胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リ
ンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂ
リンパ芽球性白血病、または有毛細胞白血病からなる群から選択される。
悪性腫瘍は、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例え
ば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細
胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ
腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細
胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リ
ンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂ
リンパ芽球性白血病、または有毛細胞白血病からなる群から選択される。
【0630】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小
リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ
腫からなる群から選択される。一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、固形腫瘍である。一
実施形態では、固形腫瘍は、骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん
、前立腺がん、肺がん、結腸がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、および神経膠腫
からなる群から選択される。
リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ
腫からなる群から選択される。一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、固形腫瘍である。一
実施形態では、固形腫瘍は、骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん
、前立腺がん、肺がん、結腸がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、および神経膠腫
からなる群から選択される。
【0631】
本発明は、追加の療法または治療薬を対象に投与することをさらに含む。一実施形態で
は、追加の療法または治療薬は、放射線療法、細胞毒性化学療法剤、キナーゼ標的療法剤
、アポトーシス調節薬、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、転写調節阻害剤、および血
管新生標的療法から選択される。一実施形態では、追加の治療薬は、１つまたは複数のキ
ナーゼ標的療法剤から選択される。一実施形態では、キナーゼ標的療法は、ＪＡＫ、Ｓｒ
ｃ、ＩＲＡＫ、およびそれらの組み合わせから選択されるキナーゼファミリーからのキナ
ーゼを標的とする。一実施形態では、追加の治療薬は、抗アポトーシスタンパク質、熱シ
ョックタンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、Ｅ３ユビ
キチンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそれらの組み
合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。一実施形態では、追加の治療薬
は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミ
リー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、
ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合
わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。一実施形態では、追加の治療薬（
複数可）は、別々の投与量として同時に投与される。一実施形態では、追加の治療薬（複
数可）は、任意の順序で別々の投与量として逐次的に投与される。
は、追加の療法または治療薬は、放射線療法、細胞毒性化学療法剤、キナーゼ標的療法剤
、アポトーシス調節薬、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、転写調節阻害剤、および血
管新生標的療法から選択される。一実施形態では、追加の治療薬は、１つまたは複数のキ
ナーゼ標的療法剤から選択される。一実施形態では、キナーゼ標的療法は、ＪＡＫ、Ｓｒ
ｃ、ＩＲＡＫ、およびそれらの組み合わせから選択されるキナーゼファミリーからのキナ
ーゼを標的とする。一実施形態では、追加の治療薬は、抗アポトーシスタンパク質、熱シ
ョックタンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、Ｅ３ユビ
キチンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそれらの組み
合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。一実施形態では、追加の治療薬
は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミ
リー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、
ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合
わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。一実施形態では、追加の治療薬（
複数可）は、別々の投与量として同時に投与される。一実施形態では、追加の治療薬（複
数可）は、任意の順序で別々の投与量として逐次的に投与される。
【0632】
本発明は、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定の期間にわたって、
１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の
後に、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤によ
る治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害
剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象がステップ（ａ）の第１のＢ
ＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１
つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、医薬組成物を、単独療法とし
て、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｄ）対象がス
テップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍
に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ
（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含む、方法を提供する。一実施
形態では、ステップ（ｃ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、またはそれら
の組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｃ）の抗がん剤は、ステップ（ａ）で
投与される第１のＢＴＫ阻害剤である。一実施形態では、ステップ（ｃ）における抗がん
剤は、１つまたは複数のキナーゼ標的療法剤から選択される。Ｔ一実施形態では、キナー
ゼ標的療法は、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、ＩＲＡＫ、およびそれらの組み合わせから選択されるキ
ナーゼファミリーからのキナーゼを標的とする。一実施形態では、ステップ（ｃ）におけ
る抗がん剤は、抗アポトーシスタンパク質、熱ショックタンパク質、核外移行タンパク質
、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－
メチルトランスフェラーゼ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパ
ク質を阻害するタンパク質阻害剤である。一実施形態では、タンパク質阻害剤は、ＰＩ３
Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤ
ＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、
ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合わせからな
る群から選択されるタンパク質を阻害する。一実施形態では、対象に追加用量のステップ
（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を投与し、方法は、（ｅ）別の抗がん剤を対象に投与するこ
とをさらに含む。一実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、
免疫療法、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん
剤は、噴霧乾燥分散体または医薬組成物である。
１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の
後に、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤によ
る治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害
剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象がステップ（ａ）の第１のＢ
ＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１
つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、医薬組成物を、単独療法とし
て、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｄ）対象がス
テップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍
に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ
（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含む、方法を提供する。一実施
形態では、ステップ（ｃ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、またはそれら
の組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｃ）の抗がん剤は、ステップ（ａ）で
投与される第１のＢＴＫ阻害剤である。一実施形態では、ステップ（ｃ）における抗がん
剤は、１つまたは複数のキナーゼ標的療法剤から選択される。Ｔ一実施形態では、キナー
ゼ標的療法は、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、ＩＲＡＫ、およびそれらの組み合わせから選択されるキ
ナーゼファミリーからのキナーゼを標的とする。一実施形態では、ステップ（ｃ）におけ
る抗がん剤は、抗アポトーシスタンパク質、熱ショックタンパク質、核外移行タンパク質
、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－
メチルトランスフェラーゼ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパ
ク質を阻害するタンパク質阻害剤である。一実施形態では、タンパク質阻害剤は、ＰＩ３
Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤ
ＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、
ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合わせからな
る群から選択されるタンパク質を阻害する。一実施形態では、対象に追加用量のステップ
（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を投与し、方法は、（ｅ）別の抗がん剤を対象に投与するこ
とをさらに含む。一実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、
免疫療法、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん
剤は、噴霧乾燥分散体または医薬組成物である。
【0633】
本発明は、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定の期間にわたって、
１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の
後に、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤によ
る治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害
剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象がステップ（ａ）の第１のＢ
ＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１
つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独
療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｄ）
対象がステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞ま
たは腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ス
テップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤の追加の用量を投与することと、を含み、変異がアミ
ノ酸位置４８１における置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１
Ｇ、およびＣ４８１Ｒである、方法である。一実施形態では、ステップ（ｃ）の抗がん剤
は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤である。一実施形態では、対象に追
加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を投与し、方法は、（ｅ）別の抗がん剤を
投与することをさらに含む。一実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、第２のＢＴ
Ｋ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｅ
）の抗がん剤は、本明細書に記載の医薬組成物またはその薬学的に許容される塩である。
１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の
後に、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤によ
る治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害
剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象がステップ（ａ）の第１のＢ
ＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１
つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独
療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｄ）
対象がステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞ま
たは腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ス
テップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤の追加の用量を投与することと、を含み、変異がアミ
ノ酸位置４８１における置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１
Ｇ、およびＣ４８１Ｒである、方法である。一実施形態では、ステップ（ｃ）の抗がん剤
は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤である。一実施形態では、対象に追
加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を投与し、方法は、（ｅ）別の抗がん剤を
投与することをさらに含む。一実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、第２のＢＴ
Ｋ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｅ
）の抗がん剤は、本明細書に記載の医薬組成物またはその薬学的に許容される塩である。
【0634】
本発明は、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定の期間にわたって、
１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の
後に、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤によ
る治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害
剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象がステップ（ａ）の第１のＢ
ＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１
つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、本明細書に記載の噴霧乾燥分
散体、または本明細書に記載の医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組
み合わせて、対象に投与することと、または（ｄ）対象がステップ（ａ）の第１のＢＴＫ
阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性
変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤
を対象に投与することと、を含み、変異が、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、
３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、
１１４０、または１１４１の１つまたは複数における置換である、方法を提供する。一実
施形態では、ステップ（ｃ）の抗がん剤は、１つまたは複数のキナーゼ標的療法剤から選
択される。一実施形態では、キナーゼ標的療法は、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、ＩＲＡＫ、およびそ
れらの組み合わせから選択されるキナーゼファミリーからのキナーゼを標的とする。一実
施形態では、ステップ（ｃ）における抗がん剤は、抗アポトーシスタンパク質、熱ショッ
クタンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、Ｅ３ユビキチ
ンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそれらの組み合わ
せからなる群から選択されるタンパク質を阻害するタンパク質阻害剤である。一実施形態
では、タンパク質阻害剤は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、
ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ
２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１
、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。
１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の
後に、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤によ
る治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害
剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象がステップ（ａ）の第１のＢ
ＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１
つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、本明細書に記載の噴霧乾燥分
散体、または本明細書に記載の医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組
み合わせて、対象に投与することと、または（ｄ）対象がステップ（ａ）の第１のＢＴＫ
阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性
変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤
を対象に投与することと、を含み、変異が、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、
３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、
１１４０、または１１４１の１つまたは複数における置換である、方法を提供する。一実
施形態では、ステップ（ｃ）の抗がん剤は、１つまたは複数のキナーゼ標的療法剤から選
択される。一実施形態では、キナーゼ標的療法は、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、ＩＲＡＫ、およびそ
れらの組み合わせから選択されるキナーゼファミリーからのキナーゼを標的とする。一実
施形態では、ステップ（ｃ）における抗がん剤は、抗アポトーシスタンパク質、熱ショッ
クタンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、Ｅ３ユビキチ
ンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそれらの組み合わ
せからなる群から選択されるタンパク質を阻害するタンパク質阻害剤である。一実施形態
では、タンパク質阻害剤は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、
ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ
２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１
、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。
【0635】
本発明は、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ１回ま
たは複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中のがん
細胞が、以前に対象に投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をが
ん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異の１つまたは複数を有するかどうかを
判定することと、（ｂ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に
対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異の１つまたは複
数を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて
本明細書に記載の噴霧乾燥分散体または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与するこ
とと、または、（ｃ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対
する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細
胞を有する場合、追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法を
提供する。一実施形態では、ステップ（ｂ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療
法、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｂ）の抗がん剤は、
対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤である。一実施形態では、ステップ（ｂ）にお
ける抗がん剤は、１つまたは複数のキナーゼ標的療法剤から選択される。一実施形態では
、キナーゼ標的療法剤は、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、ＩＲＡＫ、およびそれらの組み合わせから選
択されるキナーゼファミリーからのキナーゼを標的とする。一実施形態では、ステップ（
ｂ）における抗がん剤は、抗アポトーシスタンパク質、熱ショックタンパク質、核外移行
タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、ヒストン－
リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択さ
れるタンパク質を阻害するタンパク質阻害剤である。一実施形態では、タンパク質阻害剤
は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミ
リー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、
ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合
わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。一実施形態では、対象に、追加用
量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を投与し、方法は、（ｄ）別の抗がん剤を
対象に投与することをさらに含む。一実施形態では、ステップ（ｄ）の抗がん剤は、第２
のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、タンパク質阻害剤、またはそれらの組み合わせである。一実
施形態では、ステップ（ｄ）の抗がん剤は、噴霧乾燥分散体または医薬組成物である。
たは複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中のがん
細胞が、以前に対象に投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をが
ん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異の１つまたは複数を有するかどうかを
判定することと、（ｂ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に
対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異の１つまたは複
数を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて
本明細書に記載の噴霧乾燥分散体または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与するこ
とと、または、（ｃ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対
する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細
胞を有する場合、追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法を
提供する。一実施形態では、ステップ（ｂ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療
法、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｂ）の抗がん剤は、
対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤である。一実施形態では、ステップ（ｂ）にお
ける抗がん剤は、１つまたは複数のキナーゼ標的療法剤から選択される。一実施形態では
、キナーゼ標的療法剤は、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、ＩＲＡＫ、およびそれらの組み合わせから選
択されるキナーゼファミリーからのキナーゼを標的とする。一実施形態では、ステップ（
ｂ）における抗がん剤は、抗アポトーシスタンパク質、熱ショックタンパク質、核外移行
タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、ヒストン－
リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択さ
れるタンパク質を阻害するタンパク質阻害剤である。一実施形態では、タンパク質阻害剤
は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミ
リー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、
ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合
わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。一実施形態では、対象に、追加用
量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を投与し、方法は、（ｄ）別の抗がん剤を
対象に投与することをさらに含む。一実施形態では、ステップ（ｄ）の抗がん剤は、第２
のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、タンパク質阻害剤、またはそれらの組み合わせである。一実
施形態では、ステップ（ｄ）の抗がん剤は、噴霧乾燥分散体または医薬組成物である。
【0636】
本発明は、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ１回ま
たは複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中のがん
細胞が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん
細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異の１つまたは複数を有するかどうかを判
定することと、（ｂ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対
する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異の１つまたは複数
を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて第
２のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、または、（ｃ）対象が、対象に以前投与され
た第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢ
ＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与された
第１のＢＴＫ阻害剤を投与することと、を含む方法を提供する。一実施形態では、ステッ
プ（ｂ）の抗がん剤は、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤である。一実施形態で
は、対象に、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を投与し、方法は、（
ｄ）別の抗がん剤を対象に投与することをさらに含む。
たは複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中のがん
細胞が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん
細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異の１つまたは複数を有するかどうかを判
定することと、（ｂ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対
する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異の１つまたは複数
を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて第
２のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、または、（ｃ）対象が、対象に以前投与され
た第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢ
ＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与された
第１のＢＴＫ阻害剤を投与することと、を含む方法を提供する。一実施形態では、ステッ
プ（ｂ）の抗がん剤は、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤である。一実施形態で
は、対象に、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を投与し、方法は、（
ｄ）別の抗がん剤を対象に投与することをさらに含む。
【0637】
本発明は、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定の期間にわたって、
１回または複数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を対象に投与することと、（
ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の噴霧乾燥分
散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する１
つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）第２の
ＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、ステップ（ａ）
の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍
に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に投与
することと、または（ｄ）追加用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、ステップ（ａ
）の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫
瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に投与することと、
を含む、方法を提供する。一実施形態では、ステップ（ｃ）の抗がん剤は、第１のＢＴＫ
阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｃ）
の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される噴霧乾燥分散体または医薬組成物である。一
実施形態では、対象にステップ（ａ）の噴霧乾燥分散体または医薬組成物の追加用量を投
与し、方法は、（ｅ）別の抗がん剤を対象に投与することをさらに含む。一実施形態では
、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合
わせである。
１回または複数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を対象に投与することと、（
ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の噴霧乾燥分
散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する１
つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）第２の
ＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、ステップ（ａ）
の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍
に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に投与
することと、または（ｄ）追加用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、ステップ（ａ
）の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫
瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に投与することと、
を含む、方法を提供する。一実施形態では、ステップ（ｃ）の抗がん剤は、第１のＢＴＫ
阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｃ）
の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される噴霧乾燥分散体または医薬組成物である。一
実施形態では、対象にステップ（ａ）の噴霧乾燥分散体または医薬組成物の追加用量を投
与し、方法は、（ｅ）別の抗がん剤を対象に投与することをさらに含む。一実施形態では
、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合
わせである。
【0638】
本発明は、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ１回ま
たは複数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を以前投与された対象から得られた
試料中のがん細胞が、対象に以前投与された噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療
に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異の１つまたは
複数を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象に以前投与された噴霧乾燥分散体ま
たは医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻
害剤耐性変異の１つまたは複数を有するがん細胞を有する対象に、単独療法として、また
は別の抗がん剤と組み合わせて第２のＢＴＫ阻害剤を投与することと、または、（ｃ）対
象に以前投与された噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をが
ん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、
追加用量の対象に以前投与された噴霧乾燥分散体または医薬組成物を投与することと、を
含む方法を提供する。一実施形態では、ステップ（ｂ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害
剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｂ）の抗
がん剤は、対象に以前投与された噴霧乾燥分散体または医薬組成物である。一実施形態で
は、対象に、追加用量の対象に以前投与された噴霧乾燥分散体または医薬組成物を投与し
、この方法は、（ｄ）別の抗がん剤を対象に投与することをさらに含む。一実施形態では
、ステップ（ｄ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合
わせである。
たは複数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を以前投与された対象から得られた
試料中のがん細胞が、対象に以前投与された噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療
に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異の１つまたは
複数を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象に以前投与された噴霧乾燥分散体ま
たは医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻
害剤耐性変異の１つまたは複数を有するがん細胞を有する対象に、単独療法として、また
は別の抗がん剤と組み合わせて第２のＢＴＫ阻害剤を投与することと、または、（ｃ）対
象に以前投与された噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をが
ん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、
追加用量の対象に以前投与された噴霧乾燥分散体または医薬組成物を投与することと、を
含む方法を提供する。一実施形態では、ステップ（ｂ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害
剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｂ）の抗
がん剤は、対象に以前投与された噴霧乾燥分散体または医薬組成物である。一実施形態で
は、対象に、追加用量の対象に以前投与された噴霧乾燥分散体または医薬組成物を投与し
、この方法は、（ｄ）別の抗がん剤を対象に投与することをさらに含む。一実施形態では
、ステップ（ｄ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合
わせである。
【0639】
本発明は、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法であって、（ａ）単独療法とし
て、１回または複数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、ＢＴＫ関連がんを有
するとして同定または診断された対象に投与することと、（ｂ）ステップ（ａ）の後、対
象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することと、（ｃ）噴霧乾燥
分散体または医薬組成物、および追加の治療薬または治療を、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベ
ルと比較してほぼ同じまたは高いレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると同定された対象に投
与することと、を含み、追加の治療薬が第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤である、方法を提供
する。一実施形態では、追加の治療薬または治療が、放射線療法、化学療法薬、チェック
ポイント阻害剤、手術、および１つまたは複数の第２のキナーゼ阻害剤のうちの１つまた
は複数を含む。一実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に
対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。
て、１回または複数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、ＢＴＫ関連がんを有
するとして同定または診断された対象に投与することと、（ｂ）ステップ（ａ）の後、対
象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することと、（ｃ）噴霧乾燥
分散体または医薬組成物、および追加の治療薬または治療を、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベ
ルと比較してほぼ同じまたは高いレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると同定された対象に投
与することと、を含み、追加の治療薬が第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤である、方法を提供
する。一実施形態では、追加の治療薬または治療が、放射線療法、化学療法薬、チェック
ポイント阻害剤、手術、および１つまたは複数の第２のキナーゼ阻害剤のうちの１つまた
は複数を含む。一実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に
対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。
【0640】
本発明は、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法であって、治療有効量の噴霧乾
燥分散体または医薬組成物と、追加の治療薬または治療とを、（ｉ）ＢＴＫ関連がんを有
していると同定または診断された対象に、（ｉｉ）１回または複数回の用量の噴霧乾燥分
散体または医薬組成物を単剤療法として以前投与された対象に、および（ｉｉ）１回また
は複数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物の単剤療法としての投与後に、循環腫
瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有し
ていると同定された対象に投与することを含む方法である。一実施形態では、循環腫瘍Ｄ
ＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物の単独
療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。一
実施形態では、追加の治療薬は、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、
追加の治療薬または治療が、放射線療法、化学療法薬、チェックポイント阻害剤、手術、
および１つまたは複数の第２のタンパク質阻害剤のうちの１つまたは複数を含む。
燥分散体または医薬組成物と、追加の治療薬または治療とを、（ｉ）ＢＴＫ関連がんを有
していると同定または診断された対象に、（ｉｉ）１回または複数回の用量の噴霧乾燥分
散体または医薬組成物を単剤療法として以前投与された対象に、および（ｉｉ）１回また
は複数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物の単剤療法としての投与後に、循環腫
瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有し
ていると同定された対象に投与することを含む方法である。一実施形態では、循環腫瘍Ｄ
ＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物の単独
療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。一
実施形態では、追加の治療薬は、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、
追加の治療薬または治療が、放射線療法、化学療法薬、チェックポイント阻害剤、手術、
および１つまたは複数の第２のタンパク質阻害剤のうちの１つまたは複数を含む。
【0641】
本発明は、対象に対する治療を選択する方法であって、治療有効量の噴霧乾燥分散体ま
たは医薬組成物を、（ｉ）ＢＴＫ関連がんを有していると同定または診断された対象に対
して、（ｉｉ）１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤を以前投与された
対象に対して、および（ｉｉ）１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤の
投与後に、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環
腫瘍ＤＮＡを有していると同定された対象に対して選択することを含む方法を提供する。
一実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の第２のＢＴ
Ｋキナーゼ阻害剤の投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルであ
る。
たは医薬組成物を、（ｉ）ＢＴＫ関連がんを有していると同定または診断された対象に対
して、（ｉｉ）１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤を以前投与された
対象に対して、および（ｉｉ）１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤の
投与後に、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環
腫瘍ＤＮＡを有していると同定された対象に対して選択することを含む方法を提供する。
一実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の第２のＢＴ
Ｋキナーゼ阻害剤の投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルであ
る。
【0642】
本発明は、対象に対する治療を選択する方法であって、治療有効量の噴霧乾燥分散体ま
たは医薬組成物と、追加の治療的処理とを、（ｉ）ＢＴＫ関連がんを有すると同定または
診断された対象に対して、（ｉｉ）単独療法として、１回または複数回の用量の噴霧乾燥
分散体または医薬組成物３を以前投与された対象に対して、および（ｉｉ）１回または複
数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物の投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル
と比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると同定された対
象に対して、選択することを含む方法を提供する。一実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参
照レベルは、１回または複数回の用量の本明細書に記載の噴霧乾燥分散体または本明細書
に記載の医薬組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍
ＤＮＡのレベルである。一実施形態では、追加の治療的処理は、第２のＢＴＫキナーゼ阻
害剤である。一実施形態では、追加の治療的処理が、放射線療法、化学療法薬、チェック
ポイント阻害剤、および１つまたは複数の第２のタンパク質阻害剤のうちの１つまたは複
数を含む。
たは医薬組成物と、追加の治療的処理とを、（ｉ）ＢＴＫ関連がんを有すると同定または
診断された対象に対して、（ｉｉ）単独療法として、１回または複数回の用量の噴霧乾燥
分散体または医薬組成物３を以前投与された対象に対して、および（ｉｉ）１回または複
数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物の投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル
と比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると同定された対
象に対して、選択することを含む方法を提供する。一実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参
照レベルは、１回または複数回の用量の本明細書に記載の噴霧乾燥分散体または本明細書
に記載の医薬組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍
ＤＮＡのレベルである。一実施形態では、追加の治療的処理は、第２のＢＴＫキナーゼ阻
害剤である。一実施形態では、追加の治療的処理が、放射線療法、化学療法薬、チェック
ポイント阻害剤、および１つまたは複数の第２のタンパク質阻害剤のうちの１つまたは複
数を含む。
【0643】
本発明は、対象における治療の有効性を判定する方法であって、（ａ）第１の時点でＢ
ＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた生体試料中の循環腫瘍Ｄ
ＮＡの第１のレベルを判定することと、（ｂ）第１の時点の後、第２の時点の前に、１回
または複数回の用量の本明細書に記載の噴霧乾燥分散体、または本明細書に記載の医薬組
成物を対象に投与することと、（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料中の循環腫
瘍ＤＮＡの第２のレベルを判定することと、（ｄ）循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較
して、循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルが低下していると判定された対象において治療が有
効であることを同定することと、あるいは、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、
循環腫瘍ＤＮＡのほぼ同一または高い第２のレベルを有すると判定された対象において治
療が有効ではないことを同定することと、を含む、方法である。一実施形態では、第１の
時点および第２の時点は、約１週間～約１年離間している。
ＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた生体試料中の循環腫瘍Ｄ
ＮＡの第１のレベルを判定することと、（ｂ）第１の時点の後、第２の時点の前に、１回
または複数回の用量の本明細書に記載の噴霧乾燥分散体、または本明細書に記載の医薬組
成物を対象に投与することと、（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料中の循環腫
瘍ＤＮＡの第２のレベルを判定することと、（ｄ）循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較
して、循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルが低下していると判定された対象において治療が有
効であることを同定することと、あるいは、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、
循環腫瘍ＤＮＡのほぼ同一または高い第２のレベルを有すると判定された対象において治
療が有効ではないことを同定することと、を含む、方法である。一実施形態では、第１の
時点および第２の時点は、約１週間～約１年離間している。
【0644】
本発明は、対象が治療に対する耐性を発症したかどうかを判定する方法であって、（ａ
）第１の時点でＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた生体試
料中の循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルを判定することと、（ｂ）第１の時点の後、第２の
時点の前に、１回または複数回の用量の噴霧乾燥分散体、または医薬組成物を対象に投与
することと、（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡの第２の
レベルを判定することと、（ｄ）循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫瘍Ｄ
ＮＡの第２のレベルが低下している対象において治療が耐性を発症していないと同定する
ことと、または、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫瘍ＤＮＡのほぼ同一
または高い第２のレベルを有する対象において耐性を発症したと同定することと、を含む
、方法である。一実施形態では、第１の時点および第２の時点は、約１週間～約１年離間
している。
）第１の時点でＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた生体試
料中の循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルを判定することと、（ｂ）第１の時点の後、第２の
時点の前に、１回または複数回の用量の噴霧乾燥分散体、または医薬組成物を対象に投与
することと、（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡの第２の
レベルを判定することと、（ｄ）循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫瘍Ｄ
ＮＡの第２のレベルが低下している対象において治療が耐性を発症していないと同定する
ことと、または、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫瘍ＤＮＡのほぼ同一
または高い第２のレベルを有する対象において耐性を発症したと同定することと、を含む
、方法である。一実施形態では、第１の時点および第２の時点は、約１週間～約１年離間
している。
【0645】
本発明は、対象においてＢＴＫ関連がんを治療するための医薬を製造するための噴霧乾
燥分散体または医薬組成物の使用を提供する。一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ＢＴ
Ｋ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もし
くはレベルの調節不全を有するがんである。Ｔ一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキ
ナーゼタンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにお
ける調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、
またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全の結果であ
る。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子またはＢＣＲシグナル伝達経路タン
パク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、お
よびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝
達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現
もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、１つまたは複数の遺伝的変化の結果で
ある。一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子変化は、染色体転座ｔ（１１；１４）（
ｑ１３；ｑ３２）、染色体領域１７ｐ１３の欠失、染色体領域１１ｑ２３の欠失、染色体
領域１３ｑ１４の欠失、および染色体１２のトリソミーからなる群から選択される。一実
施形態では、１つまたは複数の遺伝的変化は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコー
ドする遺伝子における１つまたは複数の点変異である。一実施形態では、ＢＣＲシグナル
伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、１つまたは
複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらし、ここ
で、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、Ｍ
ＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＢＣ
Ｒシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、
ＭＹＤ８８Ｌ２６５のアミノ酸位置の１つまたは複数での１つまたは複数のアミノ酸置換
を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらす。一実施形態では、アミノ
酸置換は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐである。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナー
ゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ遺
伝子における１つまたは複数の点変異である。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１
つまたは複数の点変異は、以下のアミノ酸位置のうちの１つまたは複数に１つまたは複数
のアミノ酸置換を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす：１１７、３１６、４７４、
４８１、５２８、５６０、５６２、および６０１。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子におけ
る１つまたは複数の点変異は、Ｔ１１７Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４
７４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、
Ｐ５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、およびＦ６０１Ｌのアミノ酸置換のうちの１つま
たは複数を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす。
燥分散体または医薬組成物の使用を提供する。一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ＢＴ
Ｋ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もし
くはレベルの調節不全を有するがんである。Ｔ一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキ
ナーゼタンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにお
ける調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、
またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全の結果であ
る。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子またはＢＣＲシグナル伝達経路タン
パク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、お
よびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝
達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現
もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、１つまたは複数の遺伝的変化の結果で
ある。一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子変化は、染色体転座ｔ（１１；１４）（
ｑ１３；ｑ３２）、染色体領域１７ｐ１３の欠失、染色体領域１１ｑ２３の欠失、染色体
領域１３ｑ１４の欠失、および染色体１２のトリソミーからなる群から選択される。一実
施形態では、１つまたは複数の遺伝的変化は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコー
ドする遺伝子における１つまたは複数の点変異である。一実施形態では、ＢＣＲシグナル
伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、１つまたは
複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらし、ここ
で、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、Ｍ
ＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＢＣ
Ｒシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、
ＭＹＤ８８Ｌ２６５のアミノ酸位置の１つまたは複数での１つまたは複数のアミノ酸置換
を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらす。一実施形態では、アミノ
酸置換は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐである。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナー
ゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ遺
伝子における１つまたは複数の点変異である。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１
つまたは複数の点変異は、以下のアミノ酸位置のうちの１つまたは複数に１つまたは複数
のアミノ酸置換を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす：１１７、３１６、４７４、
４８１、５２８、５６０、５６２、および６０１。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子におけ
る１つまたは複数の点変異は、Ｔ１１７Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４
７４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、
Ｐ５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、およびＦ６０１Ｌのアミノ酸置換のうちの１つま
たは複数を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす。
【0646】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リン
パ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾
胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リ
ンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロ
ブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リ
ンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ
細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血
病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、骨がん
、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、
子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、または神経膠腫からなる群から選択される。
パ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾
胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リ
ンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロ
ブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リ
ンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ
細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血
病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、骨がん
、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、
子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、または神経膠腫からなる群から選択される。
【0647】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは血液がんである。一実施形態では、血液がんは、白
血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病、および骨髄腫からなる群から選択
される。一実施形態では、血液がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血
病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨
髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（Ｃ
ＮＬ）、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ
球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系
統骨髄異形成症を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異
形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（
ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性
リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ
腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリ
ン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ
球性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、未分化
大細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、および多発性骨髄腫
（ＭＭ）からなる群から選択される。
血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病、および骨髄腫からなる群から選択
される。一実施形態では、血液がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血
病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨
髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（Ｃ
ＮＬ）、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ
球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系
統骨髄異形成症を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異
形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（
ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性
リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ
腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリ
ン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ
球性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、未分化
大細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、および多発性骨髄腫
（ＭＭ）からなる群から選択される。
【0648】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、Ｂ細胞悪性腫瘍である。一実施形態では、がんは
、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化
Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫
、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バー
キットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ
腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血
病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球
性白血病、または有毛細胞白血病からなる群から選択されるＢ細胞悪性腫瘍である。
、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化
Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫
、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バー
キットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ
腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血
病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球
性白血病、または有毛細胞白血病からなる群から選択されるＢ細胞悪性腫瘍である。
【0649】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小
リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ
腫からなる群から選択される。
リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ
腫からなる群から選択される。
【0650】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、固形腫瘍である。一実施形態では、固形腫瘍は、
骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸
がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、および神経膠腫からなる群から選択される。
骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸
がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、および神経膠腫からなる群から選択される。
【0651】
一実施形態では、医薬は経口投与用に製剤化される。
【0652】
本発明は、ＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象を治療する際に使用す
るための、本明細書に記載の噴霧乾燥分散体または本明細書に記載の医薬組成物を提供す
る。一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、ま
たはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである
。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もし
くは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異で
ある。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、以下のアミノ
酸位置のうちの１つまたは複数に１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＴＫタンパク
質の翻訳をもたらす：１１７、３１６、４７４、４８１、５２８、５６０、５６２、およ
び６０１。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、Ｔ１１７
Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４７４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４
８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、
およびＦ６０１Ｌのアミノ酸置換のうちの１つまたは複数を有するＢＴＫタンパク質の翻
訳をもたらす。
るための、本明細書に記載の噴霧乾燥分散体または本明細書に記載の医薬組成物を提供す
る。一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、ま
たはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである
。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もし
くは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異で
ある。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、以下のアミノ
酸位置のうちの１つまたは複数に１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＴＫタンパク
質の翻訳をもたらす：１１７、３１６、４７４、４８１、５２８、５６０、５６２、およ
び６０１。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、Ｔ１１７
Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４７４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４
８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、
およびＦ６０１Ｌのアミノ酸置換のうちの１つまたは複数を有するＢＴＫタンパク質の翻
訳をもたらす。
【0653】
一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれか
１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺
伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性
もしくはレベルにおける調節不全である。
１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺
伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性
もしくはレベルにおける調節不全である。
【0654】
一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子またはＢＣＲシグナル伝達経路タンパ
ク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およ
びそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達
経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現も
しくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、１つまたは複数の遺伝的変化の結果であ
る。
ク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およ
びそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達
経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現も
しくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、１つまたは複数の遺伝的変化の結果であ
る。
【0655】
一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子変化は、染色体転座ｔ（１１；１４）（ｑ１
３；ｑ３２）、染色体領域１７ｐ１３の欠失、染色体領域１１ｑ２３の欠失、染色体領域
１３ｑ１４の欠失、および染色体１２のトリソミーからなる群から選択される。一実施形
態では、１つまたは複数の遺伝的変化は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードす
る遺伝子における１つまたは複数の点変異である。
３；ｑ３２）、染色体領域１７ｐ１３の欠失、染色体領域１１ｑ２３の欠失、染色体領域
１３ｑ１４の欠失、および染色体１２のトリソミーからなる群から選択される。一実施形
態では、１つまたは複数の遺伝的変化は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードす
る遺伝子における１つまたは複数の点変異である。
【0656】
一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つ
または複数の点変異は、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路
タンパク質の翻訳をもたらし、ここで、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、ＣＡＲＤ
１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から
選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子に
おける１つまたは複数の点変異は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５のアミノ酸位置の１つまたは複数
での１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳を
もたらす。
または複数の点変異は、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路
タンパク質の翻訳をもたらし、ここで、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、ＣＡＲＤ
１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から
選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子に
おける１つまたは複数の点変異は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５のアミノ酸位置の１つまたは複数
での１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳を
もたらす。
【0657】
一実施形態では、アミノ酸置換は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐである。
【0658】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リン
パ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾
胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リ
ンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロ
ブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リ
ンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ
細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血
病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、骨がん
、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、
子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、または神経膠腫からなる群から選択される。
パ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾
胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リ
ンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロ
ブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リ
ンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ
細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血
病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、骨がん
、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、
子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、または神経膠腫からなる群から選択される。
【0659】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは血液がんである。一実施形態では、血液がんは、白
血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病、および骨髄腫からなる群から選択
される。一実施形態では、血液がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血
病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨
髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（Ｃ
ＮＬ）、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ
球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系
統骨髄異形成症を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異
形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（
ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性
リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ
腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリ
ン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ
球性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、未分化
大細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、および多発性骨髄腫
（ＭＭ）からなる群から選択される。
血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病、および骨髄腫からなる群から選択
される。一実施形態では、血液がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血
病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨
髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（Ｃ
ＮＬ）、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ
球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系
統骨髄異形成症を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異
形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（
ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性
リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ
腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリ
ン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ
球性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、未分化
大細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、および多発性骨髄腫
（ＭＭ）からなる群から選択される。
【0660】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、Ｂ細胞悪性腫瘍である。一実施形態では、がんは
、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化
Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫
、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バー
キットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ
腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血
病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球
性白血病、または有毛細胞白血病からなる群から選択されるＢ細胞悪性腫瘍である。
、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化
Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫
、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バー
キットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ
腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血
病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球
性白血病、または有毛細胞白血病からなる群から選択されるＢ細胞悪性腫瘍である。
【0661】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小
リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ
腫からなる群から選択される。
リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ
腫からなる群から選択される。
【0662】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、固形腫瘍である。一実施形態では、固形腫瘍は、
骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸
がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、または神経膠腫からなる群から選択される。
骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸
がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、または神経膠腫からなる群から選択される。
【0663】
本発明は、哺乳動物細胞においてＢＴＫキナーゼ活性を阻害するための方法を提供し、
この方法は、哺乳動物細胞を、本明細書に記載の噴霧乾燥分散体または本明細書に記載の
医薬組成物と接触させることを含む。一実施形態では、接触、インビボで起きる。一実施
形態では、接触、インビトロで起きる。
この方法は、哺乳動物細胞を、本明細書に記載の噴霧乾燥分散体または本明細書に記載の
医薬組成物と接触させることを含む。一実施形態では、接触、インビボで起きる。一実施
形態では、接触、インビトロで起きる。
【0664】
一実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。一実施形態では、哺乳動
物がん細胞は、哺乳動物のＢＴＫ関連がん細胞である。一実施形態では、細胞は、ＢＴＫ
遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしく
はレベルの調節不全を有する。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、または
それらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ遺伝子におけ
る１つまたは複数の点変異である。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複
数の点変異は、以下のアミノ酸位置のうちの１つまたは複数に１つまたは複数のアミノ酸
置換を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす：１１７、３１６、４７４、４８１、４
９５、５２８、５６０、５６２、および６０１。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における
１つまたは複数の点変異は、Ｔ１１７Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４７
４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ
５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、およびＦ６０１Ｌのアミノ酸置換のうちの１つまた
は複数を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす。
物がん細胞は、哺乳動物のＢＴＫ関連がん細胞である。一実施形態では、細胞は、ＢＴＫ
遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしく
はレベルの調節不全を有する。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、または
それらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ遺伝子におけ
る１つまたは複数の点変異である。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複
数の点変異は、以下のアミノ酸位置のうちの１つまたは複数に１つまたは複数のアミノ酸
置換を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす：１１７、３１６、４７４、４８１、４
９５、５２８、５６０、５６２、および６０１。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における
１つまたは複数の点変異は、Ｔ１１７Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４７
４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ
５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、およびＦ６０１Ｌのアミノ酸置換のうちの１つまた
は複数を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす。
【0665】
一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれか
１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺
伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性
もしくはレベルの調節不全の結果である。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝
子またはＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ
７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される
。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質
、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、
１つまたは複数の遺伝的変化の結果である。
１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺
伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性
もしくはレベルの調節不全の結果である。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝
子またはＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ
７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される
。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質
、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、
１つまたは複数の遺伝的変化の結果である。
【0666】
一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子変化は、染色体転座ｔ（１１；１４）（ｑ１
３；ｑ３２）、染色体領域１７ｐ１３の欠失、染色体領域１１ｑ２３の欠失、染色体領域
１３ｑ１４の欠失、および染色体１２のトリソミーからなる群から選択される。
３；ｑ３２）、染色体領域１７ｐ１３の欠失、染色体領域１１ｑ２３の欠失、染色体領域
１３ｑ１４の欠失、および染色体１２のトリソミーからなる群から選択される。
【0667】
一実施形態では、１つまたは複数の遺伝的変化は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質
をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異である。一実施形態では、ＢＣＲシ
グナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、１つ
または複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらし
、ここで、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９
Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では
、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変
異は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５のアミノ酸位置の１つまたは複数での１つまたは複数のアミノ
酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらす。一実施形態では、
アミノ酸置換は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐである。
をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異である。一実施形態では、ＢＣＲシ
グナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、１つ
または複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらし
、ここで、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９
Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では
、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変
異は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５のアミノ酸位置の１つまたは複数での１つまたは複数のアミノ
酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらす。一実施形態では、
アミノ酸置換は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐである。
【0668】
本発明は、対象における自己免疫疾患または炎症性疾患を治療する方法を提供し、この方法は、対象に対し、本明細書に記載の噴霧乾燥分散体または本明細書に記載の医薬組成物または治療有効量の式Ｉによる化合物を、自己免疫疾患または炎症性疾患を有すると同定または診断された対象に投与することを含む。一実施形態では、自己免疫疾患または炎症性疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、慢性じんましん、重症筋無力症、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、
約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約３０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約１０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの総量で存在するマンニトールもしくはラクトース一水和物、またはそれらの組み合わせと、
約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの総量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムもしくはクロスカルメロースナトリウム、またはそれらの組み合わせと、
約０．０５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、任意選択で、
存在する場合、約０．３％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量の二酸化ケイ素と、を含み、合計が１００％以下である、医薬組成物。
２．約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約３０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約１０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在するラクトース一水和物と、
約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの総量で存在するクロスカルメロースナトリウムと、
約０．０５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、
存在する場合、約０．３％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量の二酸化ケイ素と、を含み、合計が１００％以下である、上記１に記載の医薬組成物。
３．前記式Ｉの化合物と前記ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比が約１：４～約４：１である、上記１または２に記載の医薬組成物。
４．前記式Ｉの化合物と前記ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比が約１：１である、上記１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
５．約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約３８％ｗ／ｗ～約３９％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約１２％ｗ／ｗ～約１３％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含み、合計が１００％以下である、上記１に記載の医薬組成物。
６．約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約３３％ｗ／ｗ～約３４％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約１６％ｗ／ｗ～約１７％ｗ／ｗの量で存在するラクトース一水和物と、
約２％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在するクロスカルメロースナトリウムと、
約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、
約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在する二酸化ケイ素と、を含み、合計が１００％以下である、上記１に記載の医薬組成物。
７．約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約２５％ｗ／ｗ～約２６％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約２５％ｗ／ｗ～約２６％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含み、合計が１００％以下である、上記１に記載の医薬組成物。
８．約８％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約８％ｗ／ｗの量で存在する前記ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約４０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約４０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
約３．５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
約０．３％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含む、上記１に記載の医薬組成物。
９．錠剤として製剤化された、上記１～８のいずれかに記載の医薬組成物。
１０．約２５ｍｇ～約２２０ｍｇの前記式Ｉの化合物を含む、上記１～９のいずれかに記載の医薬組成物。
１１．約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇからなる群から選択される量の前記式Ｉの化合物を含む、上記１０に記載の医薬組成物。
１２．ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療するための方法であって、上記１～１１のいずれかに記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
１３．前記ＢＴＫ関連がんが、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、上記１２に記載の方法。
１４．がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇの用量で式Ｉの化合物を前記対象に投与することを含み、
前記がんが、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、方法。
１５．前記用量が、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇからなる群から選択される、上記１４に記載の方法。
１６．対象におけるＢＴＫ関連がんの治療のための、式Ｉの化合物の使用であって、
前記ＢＴＫ関連がんがマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択され、前記化合物が約２０ｍｇ～約１２０ｍｇの用量で投与される、使用。
１７．マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択されるＢＴＫ関連がんの治療のための、約２０ｍｇ～１２０ｍｇの用量での、上記１～９のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
１８．マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択されるＢＴＫ関連がんの治療に使用するための、上記１～１０のいずれかに記載の医薬組成物。
１９．前記用量が、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇからなる群から選択される、上記１６、１７、または１８のいずれかに記載の使用。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、
【化8】
約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約３０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約１０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの総量で存在するマンニトールもしくはラクトース一水和物、またはそれらの組み合わせと、
約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの総量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムもしくはクロスカルメロースナトリウム、またはそれらの組み合わせと、
約０．０５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、任意選択で、
存在する場合、約０．３％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量の二酸化ケイ素と、を含み、合計が１００％以下である、医薬組成物。
２．約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約３０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約１０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在するラクトース一水和物と、
約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの総量で存在するクロスカルメロースナトリウムと、
約０．０５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、
存在する場合、約０．３％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量の二酸化ケイ素と、を含み、合計が１００％以下である、上記１に記載の医薬組成物。
３．前記式Ｉの化合物と前記ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比が約１：４～約４：１である、上記１または２に記載の医薬組成物。
４．前記式Ｉの化合物と前記ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比が約１：１である、上記１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
５．約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約３８％ｗ／ｗ～約３９％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約１２％ｗ／ｗ～約１３％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含み、合計が１００％以下である、上記１に記載の医薬組成物。
６．約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約３３％ｗ／ｗ～約３４％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約１６％ｗ／ｗ～約１７％ｗ／ｗの量で存在するラクトース一水和物と、
約２％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在するクロスカルメロースナトリウムと、
約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、
約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在する二酸化ケイ素と、を含み、合計が１００％以下である、上記１に記載の医薬組成物。
７．約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約２５％ｗ／ｗ～約２６％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約２５％ｗ／ｗ～約２６％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含み、合計が１００％以下である、上記１に記載の医薬組成物。
８．約８％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約８％ｗ／ｗの量で存在する前記ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約４０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約４０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
約３．５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
約０．３％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含む、上記１に記載の医薬組成物。
９．錠剤として製剤化された、上記１～８のいずれかに記載の医薬組成物。
１０．約２５ｍｇ～約２２０ｍｇの前記式Ｉの化合物を含む、上記１～９のいずれかに記載の医薬組成物。
１１．約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇからなる群から選択される量の前記式Ｉの化合物を含む、上記１０に記載の医薬組成物。
１２．ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療するための方法であって、上記１～１１のいずれかに記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
１３．前記ＢＴＫ関連がんが、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、上記１２に記載の方法。
１４．がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇの用量で式Ｉの化合物を前記対象に投与することを含み、
【化9】
前記がんが、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、方法。
１５．前記用量が、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇからなる群から選択される、上記１４に記載の方法。
１６．対象におけるＢＴＫ関連がんの治療のための、式Ｉの化合物の使用であって、
【化10】
前記ＢＴＫ関連がんがマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択され、前記化合物が約２０ｍｇ～約１２０ｍｇの用量で投与される、使用。
１７．マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択されるＢＴＫ関連がんの治療のための、約２０ｍｇ～１２０ｍｇの用量での、上記１～９のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
１８．マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択されるＢＴＫ関連がんの治療に使用するための、上記１～１０のいずれかに記載の医薬組成物。
１９．前記用量が、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇからなる群から選択される、上記１６、１７、または１８のいずれかに記載の使用。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図12A】
【図12B】
【図13A】
【図13B】
【図13C】
【図14A】
【図14B】
【図14C】
【図15A】
【図15B】
【配列表】