知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドの特許一覧
特許7597500ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することによるワクチンの有効性を増強する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-12-02
(45)【発行日】2024-12-10
(54)【発明の名称】ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することによるワクチンの有効性を増強する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/39 20060101AFI20241203BHJP
A61K 39/10 20060101ALI20241203BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241203BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20241203BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241203BHJP
【ＦＩ】
A61K39/39
A61K39/10
A61P11/00
A61P37/04
A61P43/00 121
【請求項の数】
17
(21)【出願番号】P 2018543637
(86)(22)【出願日】2017-02-17
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-02-28
(86)【国際出願番号】 US2017018487
(87)【国際公開番号】W WO2017143270
(87)【国際公開日】2017-08-24
【審査請求日】2020-02-12
【審判番号】
【審判請求日】2022-09-26
(31)【優先権主張番号】62/297,257
(32)【優先日】2016-02-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/409,936
(32)【優先日】2016-10-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】597160510
【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】リサ・パーセル・ンガンボ
(72)【発明者】
【氏名】ニール・グラハム
(72)【発明者】
【氏名】アンドリュー・ジェイ・マーフィー
(72)【発明者】
【氏名】ロバート・エヴァンス
【合議体】
【審判長】吉田 佳代子
【審判官】岡山 太一郎
【審判官】齋藤 恵
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１５－５３４５４８（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
A61K
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
百日咳に対するワクチン接種の方法において使用するための、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物であって、前記方法は、前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む前記医薬組成物を、無細胞百日咳ワクチンと併用して、それを必要とする対象に投与することを含み、
前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒαに結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）ならびに３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、
前記ＨＣＤＲ１が、配列番号３のアミノ酸配列を含み；前記ＨＣＤＲ２が、配列番号４のアミノ酸配列を含み；前記ＨＣＤＲ３が、配列番号５のアミノ酸配列を含み；
前記ＬＣＤＲ１が、配列番号６のアミノ酸配列を含み；前記ＬＣＤＲ２が、配列番号７のアミノ酸配列を含み；前記ＬＣＤＲ３が、配列番号８のアミノ酸配列を含む、
上記医薬組成物。
【請求項2】
（ａ）前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、前記対象に、前記ワクチンの前、またはそれと同時に単回投与として投与される；または（ｂ）１または複数の前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量がワクチンの前に投与される；または、
（ｃ）前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１または複数の用量がワクチンの前に投与され、続いて前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量がワクチンと同時に皮下投与される；または、
（ｄ）前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１または複数の用量がワクチンの前に投与され、続いて前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量がワクチンと同時に皮下投与され、続いてワクチンの後に前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１または複数の用量が投与される、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
（ａ）前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの各用量が、前記対象の体重１ｋｇ当たり約１～５０ｍｇの用量で皮下投与される；または、（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの各用量は、１０～６００ｍｇの用量で皮下投与される、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが（ａ）５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの用量で；または
（ｂ）１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回または４週間に１回、または、
（ｃ）６００ｍｇの開始用量とそれに続く、各二次用量が３００ｍｇを含む１回以上の二次用量で、または
（ｄ）４００ｍｇの開始用量とそれに続く、各二次用量が２００ｍｇを含む１回以上の二次用量で、
投与される請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記ワクチンが、開始用量で投与され、続いて、１または複数のその後の（追加免疫）用量が投与され、各その後の（追加免疫）用量が、直前の用量の２～２４カ月後に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項6】
（ａ）対象が１８歳以下の子供または青年である、または（ｂ）対象は５０歳以上の成人である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む抗体またはその抗原結合フラグメント；
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体またはその抗原結合フラグメント；または
（ｃ）デュピルマブまたはその生物学的同等物、
である請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
（ａ）前記医薬組成物は、シリンジに含まれる；または
（ｂ）前記医薬組成物は、ペン型送達装置に含まれる；または
（ｃ）前記医薬組成物は、自動注射送達装置に含まれる、
請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記ペン型送達装置は、予め充填したペン型送達装置である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
無細胞百日咳抗原を含むワクチン成分、および
前記ワクチン成分に対する、対象のＴヘルパー１（Ｔｈ１）型抗原特異的ＩｇＧアイソタイプ抗体を増加させるアジュバントを含む、ワクチン組成物であって、
アジュバントはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含み、
前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒαに結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含み、
前記ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ
酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含み、
前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは１０～６００ｍｇの量で存在する、
上記ワクチン組成物。
【請求項11】
前記無細胞百日咳抗原は、不活化百日咳毒素、線維状赤血球凝集素、パータクチン、２型線毛、または３型線毛を含む、請求項１０に記載のワクチン組成物。
【請求項12】
前記無細胞百日咳抗原は、不活化百日咳毒素を含む、請求項１０に記載のワクチン組成物。
【請求項13】
第２のアジュバントをさらに含む、請求項１０～１２のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
【請求項14】
第２のアジュバントがミョウバンである、請求項１３に記載のワクチン組成物。
【請求項15】
前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが：（ａ）重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）が、配列番号１のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）が、配列番号２のアミノ酸配列を含む；
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント；または
（ｃ）デュピルマブまたはその生物学的均等物；
である、請求項１０～１４のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
【請求項16】
（ａ）前記ワクチン組成物は、シリンジに含まれる；または（ｂ）前記ワクチン組成物は、ペン型送達装置に含まれる；または
（ｃ）前記ワクチン組成物は、自動注射送達装置に含まれる、
請求項１０～１５のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
【請求項17】
前記ペン型送達装置は、予め充填したペン型送達装置である、請求項１６に記載のワクチン組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
配列表の参照
本出願は、２０１７年２月１０日に作成され、１５，２７６バイトを含む、ファイル10209WO01-Sequence.txtとしてコンピューター可読フォーマットで提出された配列表を参照により組み込む。
本出願は、２０１７年２月１０日に作成され、１５，２７６バイトを含む、ファイル10209WO01-Sequence.txtとしてコンピューター可読フォーマットで提出された配列表を参照により組み込む。
【0002】
本発明は、ワクチンの有効性を増大させる方法に関する。より具体的には、本発明は、ワクチンとの併用でのインターロイキン-４受容体（ＩＬ-４Ｒ）アンタゴニストのそれを必要とする対象における投与に関する。
【背景技術】
【0003】
ワクチンは、疾患および感染性疾患に起因した死の予防において最も成功した公衆衛生介入の１つである。ワクチンは、典型的には、疾患の原因となる因子、疾患を引き起こすことなく（もしくは幾つかの場合では、軽度の疾患を引き起こす）抗原として作用するその産物またはその代用物を含有する。例えば、微生物病原体に対する幾つかの現行のワクチンは、弱毒生もしくは非病原性バリアント株の微生物、または殺傷もしくはそうでなければ不活化された生物からなる。他のワクチンは、表面炭水化物のような病原体溶解物、ときに他の分子に融合している組換え病原体由来タンパク質、もしくは病原体由来の抗原を産生する複製ウイルスのより精製された、またはより少なく精製された成分を利用する。ワクチンは、抗原特異的ナイーブリンパ球の活性化をもたらし、次に、抗体を分泌するＢ細胞もしくは抗原特異的エフェクターおよびメモリーＴ細胞または両方を生じる内部免疫応答を誘導することにより、機能する。このアプローチは、同じ抗原物質への新たな曝露により時々追加免疫化され得る、長続きする防御免疫をもたらすことができる。
【0004】
ワクチンは、一般に、抗原特異的免疫応答を加速し、延長し、および／または増強するのを助けるアジュバントを含有する。幾つかの一般に使用されるアジュバントは、アルミニウム塩（例えば、ミョウバン、リン酸アルミニウム、および水酸化アルミニウム）、フロイント完全アジュバント、フロイント不完全アジュバント、Ｒｉｂｉアジュバント、スクアレン、ならびにＭＦ５９（登録商標）を含むが、これらに限定されない。
【0005】
どんな有害な副作用（例えば、アレルギー反応）も起こさないで、有効性を増強し、病原体曝露および負荷に対してより永続的な保護をもたらす、安全かつ有効なワクチンならびに／または改善されたワクチン接種ストラテジーが、依然として必要なままである。
【発明の概要】
【0006】
本発明のある種の態様によると、対象においてワクチンの有効性および／または安全性を増強する方法が提供される。対象においてワクチンに対する免疫応答を増大させる方法またはワクチンの防御免疫の持続時間を増大させる方法もまた含まれる。ある種の実施形態において、本発明は、対象において疾患に対する保護を増大させる方法、ならびに／または感染および前述の疾患の感染していない対象への伝播を予防する方法、または疾患の別の疾患への進行を予防する方法を提供する。これらの態様による方法は、それを必要とする対象にインターロイキン-４受容体（ＩＬ-４Ｒ）アンタゴニストをワクチンと併用して投与することを含む。ある種の実施形態において、方法は、微生物感染症に感染しやすい対象を選択すること、およびそれを必要とする対象にインターロイキン-４受容体（ＩＬ-４Ｒ）アンタゴニストを前述の微生物感染症に対するワクチンと併用して投与することを含む。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、それを必要とする対象においてワクチンの前、後、またはそれと同時に投与される。
【0007】
ある種の態様によると、本発明は、それを必要とする対象においてワクチンの有害な副作用（例えば、アレルギー反応）を予防するか、処置するか、低減するか、または改善する方法を提供する。ある種の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象においてワクチンにより誘発されるＴヘルパー２（Ｔｈ２）応答を予防するか、低減するか、または改善する方法を提供する。ある種の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象においてワクチンにより誘導されるＩｇＥを低減する方法を提供する。これらの態様による方法は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストをワクチンとの併用でそれを必要とする対象に投与することを含む。
【0008】
ある種の態様によると、本発明は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを前述のワクチンと併用してそれを必要とする対象に投与することを含む、ワクチン用量の総数を低減する方法を提供する。ある種の実施形態において、ワクチン用量の総数は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを投与されない対象と比較して、１または複数用量、例えば、１用量、２用量、もしくはそれ以上低減される。
【0009】
ある種の態様によると、本発明は、ワクチンへの患者の応答と干渉することなく、患者においてアトピー性皮膚炎を処置する方法を提供する。ある種の実施形態において、本発明は、ワクチンへの患者の応答を抑制することなく、患者においてアトピー性皮膚炎を処置する方法を提供する。これらの態様による方法は、ワクチンを最近接種されたか、または接種されるであろうアトピー性皮膚炎と診断された患者を選択すること；および患者にＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量を投与することを含み、ここで、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、ワクチンへの患者の応答を低減も、減弱もしない。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストの投与は、治験医師による包括的評価（ＩＧＡ）；アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）；湿疹面積・重症度指数（ＥＡＳＩ）；アトピー性皮膚炎評価スコア（ＳＣＯＲＡＤ）；５-Ｄそう痒スケール；およびそう痒数値的評価スケール（ＮＲＳ）からなる群から選択される１つまたは複数のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）関連パラメーターにおける改善をもたらす。ある種の実施形態において、アトピー性皮膚炎を有する患者は、微生物感染症、例えば、百日咳、ジフテリア、破傷風、結核、髄膜炎などに感染しやすい。ある種の実施形態において、アトピー性皮膚炎を有する患者は、ワクチンのある種の成分にアレルギーがあるか、またはワクチンへのアレルギー反応（例えば、皮膚反応）を発症する。ある種の実施形態において、患者は、アトピー性皮膚炎と診断された、年齢約３歳未満の小児であり、感染性疾患（例えば、百日咳）に対するワクチンが必要である。
【0010】
ある種の実施形態において、ワクチンは、ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）、コリネバクテリウム・ジフテリエ（Corynebacterium diptheriae）、クロストリジウム・テタニ（Clostridium tetani）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、プラスモディウム属（Plasmodium）菌種、バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）、ビブリオ・コレラエ（Vibrio cholera）、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）、ボレリア属（Borrelia）菌種、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococus pneumoniae）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）、クロストリジウム属（Clostridium）菌種、マイコバクテリウム・レプラエ（Mycobacterium leprae）、エルシニア・ペスティス（Yersinia pestis）、インフルエンザウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、ポリオウイルス、痘瘡ウイルス、狂犬病ウイルス、ロタウイルス、ヒトパピローマウイルス、エボラウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、リッサウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、および風疹ウイルスからなる群から選択される微生物により引き起こされる疾患または感染症に対するものである。
【0011】
ある種の実施形態において、ワクチンは、百日咳、ジフテリア、破傷風、結核、マラリア、炭疽、コレラ、チフス、ハンセン病、ライム病、連鎖球菌感染症、大腸菌感染症、ブドウ球菌感染症、ペスト、クロストリジウム感染症、髄膜炎菌感染症、肺炎球菌感染症、肺炎、髄膜炎、敗血症、インフルエンザ、水痘、ＨＩＶ感染症、ＲＳＶ感染症、ポリオ、天然痘、狂犬病、ロタウイルス感染症、乳頭腫、子宮頸癌、エボラ、肝炎、黄熱、麻疹、ムンプスおよび風疹感染症からなる群から選択される疾患または感染症に対するものである。１つの実施形態によると、ワクチンは、百日咳（百日咳（whooping cough））に対するものである。
【0012】
ある種の実施形態により、本発明の方法は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量をワクチン１または複数用量と併用してそれを必要とする対象に投与することを含む。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量が投与され、ここで、各用量は、直前の用量の１～１２週間後に投与される。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストの各用量は、対象の体重１ｋｇ当たり１～５０ｍｇを含む。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト各用量は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１０～６００ｍｇを含む。ある種の実施形態において、各用量は、対象の体重１ｋｇ当たり０．１～１０ｍｇを含む。ある種の実施形態において、ワクチン１または複数用量が投与され、ここで、各用量は、直前の用量の２～２４カ月後に投与される。ある種の実施形態において、ワクチン１または複数用量は、直前の用量の後、２～１５年の間隔で投与される。ある種の実施形態において、ワクチンのその後の用量は、「追加免疫」用量として言及される。ある種の実施形態において、方法は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量をワクチン各用量の前に投与すること、続いて、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト用量をワクチン用量と同時に投与することを含む。さらなる実施形態において、方法は、場合により、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量をワクチン用量を投与した後に投与することを含む。
【0013】
ある種の実施形態において、本発明の方法は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト約１０ｍｇ～約６００ｍｇを開始用量として、続いて、１または複数の二次用量を投与することを含む。ある種の実施形態において、開始用量および１または複数の二次用量は、それぞれ、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト約１０ｍｇ～約６００ｍｇを含む。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、開始用量６００ｍｇで、続いて、１または複数の二次用量が投与され、ここで、各二次用量は３００ｍｇを含む。１つの実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、開始用量４００ｍｇで、続いて、１または複数の二次用量が投与され、ここで、各二次用量は２００ｍｇを含む。ある種の実施形態において、開始および１または複数の二次用量は、それぞれ、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト０．１～１０ｍｇ／ｋｇを含む。ある種の実施形態において、開始および１または複数の二次用量は、それぞれ、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１、２、３、５、または６ｍｇ／ｋｇを含む。本発明のこの態様によると、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、対象に例えば、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回または４週間に１回の投薬頻度で投与されてもよい。１つの実施形態において、各二次用量は、直前の用量の１週間後に投与される。ある種の実施形態において、ワクチンは、開始用量で、続いて、１または複数のその後の（追加免疫）用量で投与され、ここで、各その後の（追加免疫）用量は、直前の用量の１～１０４週間後に投与される。ある種の実施形態において、１または複数のその後の（追加免疫）用量は、直前の用量の２～２０年後に投与される。
【0014】
ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、それを必要とする対象においてワクチンの前、後、またはそれと同時に投与される。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量は、ワクチン各用量の前、後、またはそれと同
時に投与される。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量は、ワクチン各用量の前に投与される。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量は、ワクチン各用量の後に投与される。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量は、ワクチン用量の前に投与され、続いて、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト用量が、ワクチン用量と同時に投与され、場合により、続いて、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量が、ワクチン投与後に投与される。
時に投与される。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量は、ワクチン各用量の前に投与される。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量は、ワクチン各用量の後に投与される。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量は、ワクチン用量の前に投与され、続いて、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト用量が、ワクチン用量と同時に投与され、場合により、続いて、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量が、ワクチン投与後に投与される。
【0015】
ある種の態様によると、本発明は、ワクチン開始用量の投与、場合により、続いて、１または複数のその後の追加免疫用量の投与を含む、対象におけるワクチン接種計画を提供し、ここで、各ワクチン用量の投与は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量の投与、続いて、前述のワクチンと共にＩＬ-４Ｒアンタゴニスト用量の投与、続いて、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量の投与を含む。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量は、直前の用量の後、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回の間隔で投与される。
【0016】
本発明の方法の状況において使用することができる典型的なＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、例えば、ＩＬ-４Ｒまたはそのリガンド（ＩＬ-４および／もしくはＩＬ-１３）の小分子の化学阻害剤、あるいはＩＬ-４Ｒまたはそのリガンドを標的にする生物学的薬剤を含む。ある種の実施形態によると、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ-４Ｒα鎖に結合し、ＩＬ-４、ＩＬ-１３、またはＩＬ-４とＩＬ-１３両方によりシグナル伝達を遮断する抗原結合タンパク質（例えば、抗体もしくはその抗原結合フラグメント）である。１つの実施形態において、ＩＬ-４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１／２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対中の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。ある種の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１）、配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２、および配列番号８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む。本発明の方法の状況において使用することができる１つのかかるタイプの抗原結合タンパク質は、デュピルマブのような抗ＩＬ-４Ｒα抗体である。
【0017】
幾つかの実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、対象に皮下、静脈内、または腹腔内投与される。
【0018】
ある種の態様によると、本発明は、アジュバントを含むワクチン組成物を提供し、ここで、アジュバントは、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを含む。ある種の実施形態において、ワクチン組成物は、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、不活化百日咳毒素、線維状赤血球凝集素、パータクチン、２型線毛、３型線毛、およびホルマリン不活化呼吸器多核体ウイルスからなる群から選択されるワクチン成分をさらに含む。ある種の実施形態において、ワクチン組成物は、第２のアジュバント（例えば、ミョウバン）を含む。
【0019】
ある種の実施形態において、本発明は、患者においてワクチンの有効性および／または安全性を増強するための医薬の製造における本発明のＩＬ-４Ｒアンタゴニストの使用を提供する。ある種の実施形態において、本発明は、ワクチンの有効性および／または安全性を増大させる方法におけるＩＬ-４Ｒアンタゴニストの使用を提供し、ここで、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、前述のワクチンと併用してそれを必要とする対象に投与される。
【0020】
本発明の他の実施形態は、以下の詳細な記載の説明から明らかになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【0021】
【図1】実施例１、２、３、または４における試験についての投薬および試料採取スケジュールを含む試験設計を示す。
【図2】図２Ａおよび２Ｂは、無細胞百日咳（ａＰ）ワクチンを含むＴＤａＰ（図２Ａ）、または全細胞百日咳（ｗＰ）ワクチンを含むＤＴＰ（図２Ｂ）のいずれかで免疫化し、アイソタイプ対照抗体で、または抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体（抗ＩＬ-４Ｒα）で処置したマウスにおける血清総ＩｇＥレベルを示す。結果は、１群当たり４～１２匹のマウスについての値である。一元ＡＮＯＶＡ統計的分析が行われた：***ｐ＜０．００１、****ｐ＜０．０００１。
【図3】図３Ａおよび３Ｂは、（図３Ａ）ａＰ免疫化マウスにおける線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）特異的総ＩｇＧタイター、および（図３Ｂ）ｗＰ免疫化マウスにおける熱殺傷ボルデテラ・パータシス（ＨＫＢｐ）特異的総ＩｇＧタイターを示す。結果は、１群当たり４～１２匹のマウスについての値である。*ｐ＜０．０５、****ｐ＜０．０００１。
【図4】図４Ａおよび４Ｂは、（図４Ａ）ａＰ免疫化マウスにおけるＦＨＡ特異的ＩｇＧ１タイター、および（図４Ｂ）ｗＰ免疫化マウスにおけるＨＫＢｐ特異的ＩｇＧ１タイターを示す。結果は、１群当たり４～１２匹のマウスについての値である。一元ＡＮＯＶＡ統計的分析が行われた。**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１、****ｐ＜０．０００１。
【図5】図５Ａおよび５Ｂは、（図５Ａ）ａＰ免疫化マウスにおけるＦＨＡ特異的ＩｇＧ２ａタイター、および（図５Ｂ）ｗＰ免疫化マウスにおけるＨＫＢｐ特異的ＩｇＧ２ａタイターを示す。結果は、１群当たり４～１２匹のマウスについての平均値である。一元ＡＮＯＶＡ統計的分析が行われた。**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１、****ｐ＜０．０００１。
【図6】図６Ａおよび６Ｂは、（図６Ａ）ａＰ免疫化マウスにおけるＦＨＡ特異的ＩｇＧ２ｃタイター、および（図６Ｂ）ｗＰ免疫化マウスにおけるＨＫＢｐ特異的ＩｇＧ２ｃタイターを示す。結果は、１群当たり４～１２匹のマウスについての値である。一元ＡＮＯＶＡ統計的分析が行われた。*ｐ＜０．０５、****ｐ＜０．０００１。
【図7】再刺激の際、ａＰ免疫化マウスにおける抗ＩＬ-４Ｒα処置が、脾臓細胞によるＦＨＡ特異的インターフェロン-ガンマ（ＩＦＮ-γ）産生を増強することを示す。結果は、１群当たり４匹のマウスについての平均値である。二元ＡＮＯＶＡ統計的分析が行われた：***ｐ＜０．００１。
【図8】図８Ａおよび８Ｂは、実施例４における試験において記載される、ａＰ（図８Ａ）またはｗＰ（図８Ｂ）２用量のいずれかで免疫化され、エアロゾル曝露によりボルデテラ・パータシス（B.pertussis）を負荷されたマウスの肺当たりのボルデテラ・パータシスのコロニー形成単位（ＣＦＵ）の総数を示す。結果は、各時間ポイントにおける１群当たり４～８匹のマウス［１４日目のｗＰ免疫化群（Ｂ）、ｎ＝３を除く］についての平均値である。二元ＡＮＯＶＡにより、***ｐ＜０．００１、ａＰ＋対照ＩｇＧ対ａＰ＋抗ＩＬ-４Ｒα。
【図9】実施例５における試験についての投薬および試料採取スケジュールを含む試験設計を示す。
【図10】実施例５における試験において記載される、ａＰまたはｗＰワクチン１用量のいずれかで免疫化され、エアロゾル曝露によりボルデテラ・パータシスを負荷されたマウスの肺当たりのボルデテラ・パータシスのコロニー形成単位（ＣＦＵ）の総数を示す。結果は、各時間ポイントにおける１群当たり４匹のマウス［７日目の無処置群、ｎ＝３を除く］についての平均値である。二元ＡＮＯＶＡにより、***ｐ＜０．００１、ａＰ＋対照ＩｇＧ対ａＰ＋抗ＩＬ４Ｒａ；ΔΔΔｐ＜０．００１、ａＰ＋対照ＩｇＧ対ｗＰ＋対照ＩｇＧ。
【発明を実施するための形態】
【0022】
本発明が記載される前に、本発明が、記載される特定の方法および実験条件に限定されず、したがって、方法および条件は変動し得ることは理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書において使用される専門用語は、ただ、特定の実施形態の記載の目的であり、限定することは意図されないことも理解されるべきである。
【0023】
別段定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当該技術分野における当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において使用される、特定の引用される数値に関して使用されるときの用語「約」は、値が、引用される値と１％未満異なってもよいことを意味する。例えば、本明細書において使用される、表現「約１００」は、９９および１０１、ならびに間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。本明細書において使用される、用語「処置する」、「処置すること」などは、症状を緩和すること、一時的または永続的のいずれかで症状の原因を除去すること、あるいは名前を付けられた障害もしくは状態の症状の出現を予防するかまたは遅らせることを意味する。
【0024】
本明細書において記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の実施において使用することができるが、好ましい方法および材料がここで記載される。本明細書において言及される全ての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれて、全体が記載される。
【0025】
一般的な説明
バチルス・パータシス（Bacillus pertussis）は、幼児および小児において、高い伝染性の重篤かつときに致死的な呼吸性感染症である百日咳（百日咳（whooping cough）とも呼ばれる）を引き起こすグラム陰性細菌である。百日咳は、１９４３年の全細胞百日咳（ｗＰ）ワクチン（ＤＴＰまたはＤＰＴ）の導入後、大部分が制御された。ｗＰワクチンは、典型的には、全細菌生物の不活化（熱殺傷または通常、ホルマリンにより化学的処理された）懸濁液を含む。しかしながら、ｗＰワクチンは、ワクチンにより誘導される発熱、熱性痙攣および中枢神経系合併症を含む、様々な有害な副作用と関連することが見出された。それ故、ｗＰワクチンは、かかる安全性の懸念のことで米国では中止され、１９９７年には無細胞百日咳（ａＰ）ワクチンに完全に取って代わられた。ａＰワクチンは、ミョウバンに沈降させた、不活化百日咳毒素（ＰＴ）ならびに１つまたは複数の他の細菌成分［すなわち、線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）、パータクチン（Ｐｎ）、および線毛（Ｆｉｍ）］を含有し、１９９０年以降、先進国において広く使用されてきた。しかしながら、ａＰワクチンがｗＰワクチンと取って代わって以降、百日咳は、公衆衛生上の懸念として再度浮かび上がってきた。報告された７～１０歳の間での百日咳のケースは、報告されたケースの１３％から２３％に増大し、これは、２０１２年に小児において報告された百日咳４２，０００ケースと同等に多かった（Mills et al 2014; Trends Microbiol. 22: 49-52）。
バチルス・パータシス（Bacillus pertussis）は、幼児および小児において、高い伝染性の重篤かつときに致死的な呼吸性感染症である百日咳（百日咳（whooping cough）とも呼ばれる）を引き起こすグラム陰性細菌である。百日咳は、１９４３年の全細胞百日咳（ｗＰ）ワクチン（ＤＴＰまたはＤＰＴ）の導入後、大部分が制御された。ｗＰワクチンは、典型的には、全細菌生物の不活化（熱殺傷または通常、ホルマリンにより化学的処理された）懸濁液を含む。しかしながら、ｗＰワクチンは、ワクチンにより誘導される発熱、熱性痙攣および中枢神経系合併症を含む、様々な有害な副作用と関連することが見出された。それ故、ｗＰワクチンは、かかる安全性の懸念のことで米国では中止され、１９９７年には無細胞百日咳（ａＰ）ワクチンに完全に取って代わられた。ａＰワクチンは、ミョウバンに沈降させた、不活化百日咳毒素（ＰＴ）ならびに１つまたは複数の他の細菌成分［すなわち、線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）、パータクチン（Ｐｎ）、および線毛（Ｆｉｍ）］を含有し、１９９０年以降、先進国において広く使用されてきた。しかしながら、ａＰワクチンがｗＰワクチンと取って代わって以降、百日咳は、公衆衛生上の懸念として再度浮かび上がってきた。報告された７～１０歳の間での百日咳のケースは、報告されたケースの１３％から２３％に増大し、これは、２０１２年に小児において報告された百日咳４２，０００ケースと同等に多かった（Mills et al 2014; Trends Microbiol. 22: 49-52）。
【0026】
防御免疫に貢献する機序は、ヒトにおいておよびマウスモデルにおいてｗＰならびにａＰワクチンについて研究されてきた。ｗＰワクチンで観察される免疫応答は、自然に感染した個体または負荷されたマウスのものと非常によく似ている。ｗＰは、Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）応答（すなわち、好中球の流入およびＩＬ-１、ＩＬ-１２の産生）を誘導する（Redhead et al 1993, Infect. Immun. 61: 3190-8;Ross et al 2013, PLoS Pathog 9(4): e1003264.doi:10.1371/journal.ppat.1003264）。しかしながら、ｗＰはまた、ＩｇＥの形成およびアレルギー反応を引き起こす。他方、ａＰワクチンは、ヒトにおいてと前臨床マウスモデルにおいての両方で、十分に定義されたＴヘルパー２（Ｔｈ２）応答を有し、ここで、Ｔｈ２応答はＩＬ-４産生を介して誘導される（Mills et al 1998, Infect. Immun. 66: 596-602）。その後の研究により、Ｔｈ２応答が、ヒトおよびマウスモデルにおいて防御免疫に必須ではないこと、ならびにｗＰワクチンおよび以前の感染は、それらがＴｈ１応答を誘導するので、取得した防御免疫において現行のａＰワクチンより良好であることが示された（Ross et al 2013, PLoS Pathog 9(4): e1003264.doi:10.1371/journal.ppat.1003264; Brummelmanet al 2015, FEMS Pathog. Dis. doi: 10.1093/femspd/ftv067）。ａＰワクチンは、有効な免疫学的メモリーを生じるのに失敗し、これが、防御免疫の衰えを引き起こす。加えて、ａＰワクチンにより誘発されるＴｈ２応答は、４回目または５回目の追加免疫用量を有する小児において観察される望ましくないＩｇＥおよび稀な過敏症反応を引き起こす（Brummelmanet al 2015, FEMS Pathog. Dis. doi: 10.1093/femspd/ftv067）。さらに、抗原変異が、百日咳毒素、パータクチンおよび線毛において見られ、これが、幾つかの現在流行している菌株に対する保護の喪失を引き起こす（Brummelmanet al 2015, FEMS Pathog. Dis. doi: 10.1093/femspd/ftv067）。
【0027】
ヒヒでの実験的百日咳の新規動物モデルは、ａＰワクチン接種により誘導される防御免疫における主な不足を明らかにした（Warfel et al 2014, PNAS 111: 787）。研究により、以前の感染を有する動物は、エアロゾル化負荷後にコロニー形成されず、一方、ｗＰワクチンは、無処置の動物と比較して、疾患を予防し、細菌クリアランスを増強したことが示された。対照的に、ａＰワクチンは、ワクチン接種されたヒヒにおいて疾患を予防した最適以下の免疫応答を生じるが、無処置のヒヒへの感染または伝播を予防することができなかった。
【0028】
様々な分子、例えば、ＩＬ-１、ＩＬ-１２およびＧＭ-ＣＳＦのようなサイトカイン、ならびにＴｏｌｌ様受容体アゴニストが、ａＰワクチンにより提供される免疫原性および免疫の持続時間を増大する可能性のあるアジュバント候補として研究されている（Dunne et al 2015, Mucosal Immunol. 8: 607-17; Allen & Mills 2014, Expert Rev. Vaccines 13: 1253-64）。ボルデテラ・パータシス感染および伝播を予防するワクチン組成物ならびにワクチン接種ストラテジーの改良についての満たされていない要求が、依然として存在する。本発明者らは、本明細書において、ａＰワクチンと一緒のＩＬ-４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ-４Ｒ抗体）の投与が、より多くのＴｈ１型抗原特異的ＩｇＧアイソタイプ抗体（例えば、マウスにおいてＩｇＧ２ａおよびｂ／ｃ、またはヒトにおいてＩｇＧ１）の産生、ならびにＩｇＥおよびＴｈ２型抗原特異的ＩｇＧアイソタイプ抗体（例えば、マウスにおいてＩｇＧ１、またはヒトにおいてＩｇＧ４）の低減をもたらし、これにより、病原体負荷への応答においてより良好な保護を提供することを示す。より一般的には、本明細書において示される通り、ワクチンとの併用でのアジュバントとしてのＩＬ-４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ-４Ｒ抗体）の投与は、Ｔｈ２応答の代わりにＴｈ１応答を生じ、これにより、ワクチンのより良好な有効性を確かにし、および／またはワクチンの有害な副作用（例えば、アレルギー反応）を予防する。
【0029】
ワクチンの有効性および／または安全性を増強する方法
本発明は、それを必要とする対象にワクチンを、Ｌ-４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と併用して投与することを含む方法を含む。ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物は、医薬的に許容される担体または賦形剤を含む。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、ワクチンの前、後および／またはそれと同時に投与される。
本発明は、それを必要とする対象にワクチンを、Ｌ-４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と併用して投与することを含む方法を含む。ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物は、医薬的に許容される担体または賦形剤を含む。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、ワクチンの前、後および／またはそれと同時に投与される。
【0030】
本明細書において使用される、表現「それを必要とする対象」は、微生物（例えば、細菌もしくはウイルス）感染症に感染しやすい、および／または微生物（例えば、細菌もしくはウイルス）感染症からの予防的保護を必要とするヒトあるいは非ヒト動物を意味する。本発明の状況において、用語「対象」は、百日咳、ジフテリア、破傷風、結核、マラリア、炭疽、コレラ、チフス、ハンセン病、ライム病、連鎖球菌感染症、大腸菌感染症、ブドウ球菌感染症、ペスト、クロストリジウム感染症、髄膜炎菌感染症、肺炎球菌感染症、肺炎、髄膜炎、敗血症、インフルエンザ、水痘、ＨＩＶ感染症、ＲＳＶ感染症、ポリオ、天然痘、狂犬病、ロタウイルス感染症、乳頭腫、子宮頸癌、エボラ、肝炎、黄熱、麻疹、ムンプスおよび風疹感染症からなる群から選択される感染症に感染しやすい対象を含む。
【0031】
幾つかの実施形態において、用語「対象」は、３歳以下である小児を含む。例えば、本方法は、１カ月未満、約１カ月、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約７カ月、約８カ月、約９カ月、約１０カ月、約１１カ月または約１２カ月齢である幼児のため使用されてもよい。他の実施形態において、本発明の方法を使用して、約１歳、１歳未満、２歳未満、３歳未満、４歳未満、５歳未満、６歳未満、７歳未満、８歳未満、９歳未満、１０歳未満、１１歳未満、１２歳未満、１３歳未満、１４歳未満、または１５歳未満である小児が処置されてもよい。ある種の実施形態において、本発明の方法を使用して、約１５歳、約１６歳、約１７歳、約１８歳、約１９歳、約２０歳または２０歳未満である青年が処置されてもよい。
【0032】
ある種の実施形態において、用語「対象」は、５０歳より上、５５歳より上、６０歳より上、６５歳より上、７０歳より上または７５歳より上である成人を含む。
【0033】
ある種の実施形態において、用語「対象」は、２０歳より上、２５歳より上、３０歳より上、３５歳より上、４０歳より上、４５歳より上または５０歳より上である成人を含む。ある種の実施形態において、成人は、破傷風ワクチン、ジフテリアワクチン、または百日咳ワクチンンのようなワクチンで予め免疫化されていない。
【0034】
ある種の実施形態において、用語「対象］は、ワクチンで免疫化されているが、追加免疫用量のワクチンを受ける必要がない、成人または年齢が１０歳より高い青年を含む。ある種の実施形態において、用語は、予め免疫化されていてもよいが、感染症に対して損なわれた免疫を発達させ、追加のワクチン用量（例えば、追加免疫用量）を受ける必要がある成人を含む。ある種の実施形態において、用語「対象」は、ワクチンの１つまたは複数の成分にアレルギーがある対象を含む。さらなる実施形態において、用語は、ワクチンへのアレルギー応答を発達させる増大したリスクのあり得る対象を含む。
【0035】
ある種の実施形態において、本発明は、前述のワクチン１または複数用量をＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量と併用してそれを必要とする対象に投与することを含む、ワクチンの有効性および／または安全性を増強する方法を提供する。
【0036】
ある種の実施形態において、本発明は、前述のワクチン１もしくは複数用量をＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１もしくは複数用量と併用してそれを必要とする対象に投与することを含む、ワクチンへの免疫応答を増強するか、または強める方法を提供する。
【0037】
本明細書において使用される、用語「ワクチンの有効性および／または安全性を増強すること」は、ワクチン単独の投与と比較して、その後の病原体負荷への、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストとの併用でのワクチンの投与により提供される増大した保護および／または保護の増大した持続時間を指す。ある種の実施形態において、用語は、以下の１つまたは複数を含む：ワクチン単独で投与された対象と比較して、（ａ）病原性細菌またはウイルスに起因する疾患の予防；（ｂ）感染した宿主における低下した細菌もしくはウイルスタイターまたは感染した宿主における低下した病原体負荷；（ｃ）感染した宿主からの病原体のより速いクリアランス；（ｄ）病原体特異的Ｔｈ１型ＩｇＧアイソタイプタイターの増大した産生；（ｅ）ワクチン投与に起因する低減または抑止されたアレルギー応答；（ｆ）ワクチン投与に起因する宿主における血清ＩｇＥの低減または抑制された産生；（ｇ）Ｔｈ２応答における低減；（ｈ）病原体特異的Ｔｈ２型ＩｇＧアイソタイプタイターの低下した産生；（ｉ）保護に要求されるワクチン用量の総数における低下；（ｊ）病原体の感染および伝播ならびに／または感染性疾患の予防；ならびに／あるいは（ｋ）その後の病原体負荷への長続きする（永続的）抵抗性。ある種の実施形態において、用語は、ワクチンの安全性を増強することを含む。ある種の実施形態において、用語は、蕁麻疹、血管浮腫、アナフィラキシー、胃腸障害を含むが、これらに限定されない、ワクチンへの１つもしくは複数のＩｇＥにより仲介される応答の予防または低減または抑止、およびそのワクチンへの準最適な免疫応答を引き起こす追加免疫用量のワクチンの中止を含む。１つの態様において、本発明は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストをワクチンと併用してそれを必要とする対象に投与することを含む、対象においてワクチンへの最適な免疫応答を生じさせる方法を提供する。
【0038】
１つの態様によると、本発明は、対象への感染性疾患の感染および／または伝播を予防する方法を提供する。ある種の実施形態において、本発明は、感染性疾患に感染しやすい集団において集団免疫を増大させる方法を提供する。この態様による方法は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストをワクチンと併用してそれを必要とする対象に投与することを含む。
【0039】
ある種の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象におけるワクチンの投与により誘発される有害な副作用の重症度を抑えるか、処置するか、または低減するか、または改善する方法を提供する。ワクチンにより誘発される有害な副作用は、注射部位反応、アレルギー反応、限局性腫脹、リンパ節の腫脹、および過敏症を含むが、これらに限定されない。ある種の特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象におけるワクチンの投与により誘発されるアレルギー応答の重症度を抑えるか、処置するか、または低減するかもしくは低下する方法を提供する。本明細書において使用される、語句「アレルギー応答」、「アレルギー反応」、「アレルギー症状」などは、蕁麻疹（例えば、蕁麻疹（hives））、血管浮腫、鼻炎、喘息、嘔吐、くしゃみ、鼻水、副鼻腔炎、涙目、喘鳴、気管支けいれん、低減した最大呼気流量（ＰＥＦ）、胃腸障害、潮紅、腫れた唇、腫れた舌、低減した血圧、アナフィラキシー、および臓器障害／不全からなる群から選択される１つもしくは複数の徴候または症状を含む。「アレルギー応答」、「アレルギー反応」、「アレルギー症状」などはまた、例えば、増大したＴｈ２応答、増大したＩｇＥ産生および／または増大したアレルゲン特異的免疫グロブリン産生のような免疫学的応答ならびに反応を含む。本明細書において使用される、用語「アレルギー応答を低下させること」は、アレルギー応答の不存在またはアレルギー応答の重症度における低減を指す。
【0040】
ある種の実施形態において、本発明は、ワクチン１または複数用量をＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量と併用して投与することを含む、ワクチンの投与により誘導される血清総ＩｇＥレベルを低減する方法を含む。本明細書において使用される、血清ＩｇＥレベルにおける低減は、ワクチンを投与され、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストで処置された対象の血清において測定されるＩｇＥの量が、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストで処置されていない同じもしくは同等の対象において測定される血清ＩｇＥレベルより少なくとも５％、１０％、２０％、５０％、８０％、または９０％低いことを意味する。ある種の実施形態において、血清ＩｇＥレベルにおける低減は、存在しないまたは無視できる量のＩｇＥが、対象の血清において検出されることを意味する。本明細書において使用される、血清ＩｇＥは、総血清ＩｇＥおよび／または抗原特異的ＩｇＥ（例えば、アレルゲン特異的ＩｇＥ）を含んでもよい。
【0041】
ある種の実施形態において、本発明は、ワクチン１または複数用量をＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量と併用して投与することを含む、それを必要とする対象においてワクチンの投与の際に誘発されるＴｈ２応答を低減する方法を提供する。ある種の実施形態において、Ｔｈ２応答を低減することは、ワクチンにより誘発される血清ＩｇＥレベルにおける低減、および／または病原体特異的Ｔｈ２型ＩｇＧアイソタイプタイター（例えば、マウスにおいてＩｇＧ１、もしくはヒトにおいてＩｇＧ４）の低下した産生を含むが、これらに限定されない。
【0042】
本発明は、対象においてワクチンへのアレルギー応答への感受性を低減する方法を含む。本明細書において使用される、用語「対象」は、増大した感受性を有するか、またはアレルギー応答を発達させるより高いリスクのある対象、例えば、アトピー性皮膚炎を有する対象を指す。この態様において、用語「対象」は、アトピー性皮膚炎を有する対象、より高いアレルゲン感作を有する対象、およびアレルギー性鼻炎、喘息または食物アレルギーを有する対象を含む。ある種の実施形態において、本発明は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量を前述のワクチンと併用して投与することを含む、アトピー性皮膚炎を有する患者においてワクチン投与と関連する毒性を低減する方法を含む。用語「対象」はまた、上昇したレベルの、血清総およびアレルゲン特異的ＩｇＥ、または血清ケモカイン（例えば、ＣＣＬ１７もしくはＣＣＬ２７）を有する対象を含む。
【0043】
ある種の態様によると、本発明は、それを必要とする対象においてワクチンにより誘導される免疫の持続時間を増大させる方法を含む。幾つかのワクチン、例えば、無細胞百日咳ワクチンが、より短い持続時間の保護を示し、これにより、より年齢の高い小児、青年、成人または高齢者のような対象において通常の追加免疫用量を必要とすることは、当該技術分野において公知である。これらの追加免疫用量は、対象において望ましくない過敏症反応をもたらす。したがって、ある種の実施形態において、本発明は、対象において病原体負荷に対する保護をもたらすのに必要とされる追加免疫用量の総数を低減する方法を提供する。この態様による方法は、ワクチンを、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と併用して投与することを含む。本明細書において開示される方法は、低減した用量のワクチンででさえ、病原体負荷に対して同様またはより良好な免疫保護を引き起こす。ある種の実施形態において、本発明は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストが投与されない対象と比較して、ワクチン用量の総数を、１または複数用量、例えば、１用量、２用量、３用量またはそれ以上低減する方法を提供する。特定の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量と併用でのワクチン１用量の投与は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを含まないワクチン２用量と少なくとも同じくらい有効である。別の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量と併用でのワクチン１または２用量の投与は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを含まないワクチン３用量と少なくとも同じくらい有効である。
【0044】
ある種の実施形態による本発明の方法は、対象にワクチンをＩＬ-４Ｒアンタゴニストと併用して投与することを含む。本明細書において使用される、表現「と併用して」は、ワクチンが、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の前、後、またはそれと同時に投与されることを意味する。用語「と併用して」はまた、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストおよびワクチンの連続または付随投与を含む。
【0045】
例えば、ワクチンの投与の「前」に投与されるとき、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、ワクチンの投与の約１０週間、約９週間、約８週間、約７週間、約６週間、約５週間、約４週間、約３週間、約２週間、または約１週間前に投与されてもよい。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、ワクチンの投与の約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分、または約１０分前に投与されてもよい。ワクチンの「後」に投与されるとき、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物は、ワクチンの投与の約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間または約１０週間後に投与されてもよい。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、ワクチンの投与の約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、または約７２時間後に投与されてもよい。ワクチンとの「同時」または「付随」投与は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストが、ワクチンの投与の１０分未満で（前、後、もしくは同じ時に）別々の投薬形態で対象に投与されるか、またはワクチンとＩＬ-４Ｒアンタゴニスト両方を含む単一の複合投薬製剤として対象に投与されることを意味する。
【0046】
本発明は、前述のワクチンをＩＬ-４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の有効量と併用してそれを必要とする対象に投与することを含む、ワクチンの有効性および／または安全性を増大させる方法を含み、ここで、医薬組成物は、例えば、特定のワクチン接種計画の一部として、複数用量で対象に投与される。例えば、ワクチン接種計画は、医薬組成物複数用量を対象に１日に約１回、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、１月に１回、２カ月毎に１回、３カ月毎に１回、４カ月毎に１回の頻度で、またはより少ない頻度で、続いて、ワクチン１または複数用量を投与することを含んでもよい。
【0047】
ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト各用量は、対象の体重１ｋｇ当たり１～５０ｍｇを含む。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト各用量は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１０～６００ｍｇを含む。
【0048】
関連する態様において、本発明は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量の投与、続いて、ワクチンと同時のＩＬ-４Ｒアンタゴニスト用量の投与、場合により、続いて、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量の投与を含む、対象におけるワクチン接種計画を提供する。ある種の実施形態において、ワクチン接種計画は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト毎週１～１０用量の投与、続いて、ワクチンと同時のＩＬ-４Ｒアンタゴニスト用量の投与、続いて、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト毎週１～３用量の投与を含む。ある種の実施形態において、ワクチン接種計画は、ワクチン１または複数追加免疫用量を含む。さらなる実施形態において、ワクチン各追加免疫用量は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量に続き投与される。
【0049】
アトピー性皮膚炎の処置方法
ある種の態様によると、本発明は、ワクチンへの患者の応答と干渉することなく、患者においてアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する方法を提供する。ある種の実施形態において、本発明は、ワクチンへの患者の応答を抑制することなく、患者においてＡＤを処置する方法を提供する。ある種の実施形態において、本発明は、微生物感染症に感染しやすい患者、および／または感染性疾患に対するワクチンを必要とする患者においてＡＤを処置する方法を提供する。この態様による方法は、それを必要とする対象にＩＬ-４Ｒアンタゴニストを含む治療組成物を投与することを含む。ある種の実施形態において、方法は、ワクチンを最近接種されたか、または接種されるであろうアトピー性皮膚炎と診断された患者を選択すること、および患者にＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量を投与することを含み、ここで、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、ワクチンへの患者の応答を低減も、減弱もしない。本明細書において使用される、用語「ワクチンへの患者の応答」は、患者におけるワクチンへの保護免疫応答を指す。本発明の状況において、用語は、デュピルマブで処置されたか、または処置されていないＡＤを有する患者において産生される抗体のレベルを指す。本明細書において使用される、表現「それを必要とする患者」は、アトピー性皮膚炎の１つもしくは複数の症状または徴候を示すヒト動物、および／あるいはアトピー性皮膚炎と診断されたヒト動物を意味する。ある種の実施形態において、本発明の方法を使用して、上昇したレベルの１つまたは複数のＡＤと関連するバイオマーカー（例えば、ＩｇＥ）を示す患者が処置されてもよい。ＡＤと関連するバイオマーカーは、全体として本明細書に組み込まれる米国公開第２０１４００７２５８３号において記載される。例えば、本発明の方法は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを上昇したレベルのＩｇＥまたはＴＡＲＣまたはペリオスチンを有する患者に投与することを含む。本発明の状況において、「それを必要とする患者」は、例えば、処置に先立ち、例えば、上昇したＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５Ｄ-そう痒、および／もしくはＮＲＳスコアのような１つまたは複数のＡＤと関連するパラメーター、ならびに／あるいは例えば、ＩｇＥおよび／もしくはＴＡＲＣのような上昇したレベルの１つまたは複数のＡＤと関連するバイオマーカーを示す（または示した）患者を含んでもよい。ある種の実施形態において、「それを必要とする対象」は、ＡＤにより感染しやすいか、または上昇したレベルのＡＤと関連するバイオマーカーを示し得る集団のサブセットを含んでもよい。例えば、「それを必要とする対象」は、集団に存在する人種または民族性により定義される集団のサブセットを含んでもよい。
ある種の態様によると、本発明は、ワクチンへの患者の応答と干渉することなく、患者においてアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する方法を提供する。ある種の実施形態において、本発明は、ワクチンへの患者の応答を抑制することなく、患者においてＡＤを処置する方法を提供する。ある種の実施形態において、本発明は、微生物感染症に感染しやすい患者、および／または感染性疾患に対するワクチンを必要とする患者においてＡＤを処置する方法を提供する。この態様による方法は、それを必要とする対象にＩＬ-４Ｒアンタゴニストを含む治療組成物を投与することを含む。ある種の実施形態において、方法は、ワクチンを最近接種されたか、または接種されるであろうアトピー性皮膚炎と診断された患者を選択すること、および患者にＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数用量を投与することを含み、ここで、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、ワクチンへの患者の応答を低減も、減弱もしない。本明細書において使用される、用語「ワクチンへの患者の応答」は、患者におけるワクチンへの保護免疫応答を指す。本発明の状況において、用語は、デュピルマブで処置されたか、または処置されていないＡＤを有する患者において産生される抗体のレベルを指す。本明細書において使用される、表現「それを必要とする患者」は、アトピー性皮膚炎の１つもしくは複数の症状または徴候を示すヒト動物、および／あるいはアトピー性皮膚炎と診断されたヒト動物を意味する。ある種の実施形態において、本発明の方法を使用して、上昇したレベルの１つまたは複数のＡＤと関連するバイオマーカー（例えば、ＩｇＥ）を示す患者が処置されてもよい。ＡＤと関連するバイオマーカーは、全体として本明細書に組み込まれる米国公開第２０１４００７２５８３号において記載される。例えば、本発明の方法は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを上昇したレベルのＩｇＥまたはＴＡＲＣまたはペリオスチンを有する患者に投与することを含む。本発明の状況において、「それを必要とする患者」は、例えば、処置に先立ち、例えば、上昇したＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５Ｄ-そう痒、および／もしくはＮＲＳスコアのような１つまたは複数のＡＤと関連するパラメーター、ならびに／あるいは例えば、ＩｇＥおよび／もしくはＴＡＲＣのような上昇したレベルの１つまたは複数のＡＤと関連するバイオマーカーを示す（または示した）患者を含んでもよい。ある種の実施形態において、「それを必要とする対象」は、ＡＤにより感染しやすいか、または上昇したレベルのＡＤと関連するバイオマーカーを示し得る集団のサブセットを含んでもよい。例えば、「それを必要とする対象」は、集団に存在する人種または民族性により定義される集団のサブセットを含んでもよい。
【0050】
幾つかの実施形態において、本明細書における方法を使用して、１歳以下である小児においてＡＤが処置されてもよい。例えば、本方法を使用して、１カ月未満、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月または１２カ月未満である幼児が処置されてもよい。他の実施形態において、本方法を使用して、小児および／または１８歳以下である青年が処置されてもよい。例えば、本方法を使用して、１７歳未満、１６歳未満、１５歳未満、１４歳未満、１３歳未満、１２歳未満、１１歳未満、１０歳未満、９歳未満、８歳未満、７歳未満、６歳未満、５歳未満、４歳未満、３歳未満、もしくは２歳未満である小児または青年が処置されてもよい。特定の実施形態において、本方法を使用して、感染性疾患（例えば、百日咳、ジフテリア、結核、ＲＳＶ、麻疹、ムンプス、および風疹）に対するワクチンを必要とする小児においてＡＤが処置されてもよい。
【0051】
ある種の実施形態において、それを必要とする患者は、追加免疫用量のワクチンを必要とし得る、ＡＤを有し、かつ年齢が２０歳より上の成人である。
【0052】
本明細書において使用される「アトピー性皮膚炎（ＡＤ）」は、強いそう痒（例えば、重度のかゆみ）により、ならびに鱗状および乾燥性湿疹病変により特徴付けられる炎症性皮膚疾患を意味する。用語「アトピー性皮膚炎」は、表皮バリア機能障害、アレルギー（例えば、ある種の食物、花粉、カビ、イエダニ、動物などへのアレルギー）、放射線曝露、および／もしくは喘息により引き起こされるか、またはそれと関連するＡＤを含むが、これらに限定されない。本発明は、軽度、中等度から重度、または重度のＡＤを有する患者を処置する方法を包含する。本明細書において使用される、「中等度から重度のＡＤ」は、持続性細菌、ウイルスまたは真菌感染症によりしばしば悪化する極度にそう痒の広範な皮膚病変により特徴付けられる。中等度から重度のＡＤはまた、患者における慢性ＡＤを含む。多くの場合において、慢性病変は、皮膚の肥厚した斑、苔癬化および線維性丘疹を含む。中等度から重度のＡＤにより冒された患者はまた、一般に、２０％より多くの冒された身体の皮膚、または目、手および身体のしわの改善に加えた皮膚面積の１０％を有する。中等度から重度のＡＤはまた、局所コルチコステロイドでの頻繁な処置を要求する患者に存在するとみなされる。患者はまた、患者が、局所コルチコステロイドもしくはカルシニューリン阻害剤もしくは当該技術分野において公知の任意の他の一般に使用される治療剤のいずれかによる処置に抵抗性または不応性であるとき、中等度から重度のＡＤを有すると述べられてもよい。中等度から重度、または重度のＡＤを有する患者はまた、疾患のさらなる増悪または再燃を示してもよい。
【0053】
本発明は、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）もしくはカルシニューリン阻害剤での処置に抵抗性、不応答性または不十分に応答性の患者においてＡＤを処置する方法を含む。本明細書において使用される、用語「ＴＣＳもしくはカルシニューリン阻害剤に抵抗性、不応答性または不十分に応答性」は、ＴＣＳもしくはカルシニューリン阻害剤で処置されたＡＤを有する対象または患者を指し、ここで、ＴＣＳ／カルシニューリン阻害剤は、治療効果を有しない。幾つかの実施形態において、用語は、ＡＤの症状を低減するか、改善するかもしくは低下するために投与されたＴＣＳ／カルシニューリン阻害剤の低減された患者コンプライアンスおよび／あるいは毒性および副作用および／または無効性を指す。幾つかの実施形態において、用語は、ＴＣＳ／カルシニューリン阻害剤による処置に不応性である中等度から重度のＡＤに罹患している患者を指す。幾つかの実施形態において、用語は、ＴＣＳおよび／またはカルシニューリン阻害剤での処置にもかかわらず制御されないＡＤを有する患者を指す。幾つかの実施形態において、「ＴＣＳもしくはカルシニューリン阻害剤に抵抗性、不応答性または不十分に応答性」である患者は、１つまたは複数のＡＤと関連するパラメーターにおいて改善を示さなくてもよい。ＡＤと関連するパラメーターの例は、本明細書において他の場所に記載される。例えば、ＴＣＳ／カルシニューリン阻害剤での処置は、そう痒またはＥＡＳＩスコアもしくはＢＳＡスコアにおける低下をもたらさなくてもよい。幾つかの実施形態において、本発明は、ＴＣＳ／カルシニューリン阻害剤で１月以上の間、先に処置され、１つまたは複数のＡＤと関連するパラメーターにおいて低下を示さない患者において中等度から重度のＡＤを処置する方法を含む。例えば、本方法を使用して、ＴＣＳ／カルシニューリン阻害剤の安定した投与計画におり、ＢＳＡスコア１０％以上またはＩＧＡスコア３以上を有する、慢性ＡＤを有する患者が処置されてもよい。
【0054】
ある種の実施形態において、本発明は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストの投与が、１つまたは複数のＡＤと関連するパラメーターにおける改善をもたらす方法を提供する。「ＡＤと関連するパラメーター」の例は、（ａ）治験医師による包括的評価（ＩＧＡ）；（ｂ）アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）；（ｃ）湿疹面積重症度指数（ＥＡＳＩ）；（ｄ）ＳＣＯＲＡＤ；（ｅ）５-Ｄそう痒スケール；および（ｆ）そう痒数値的評価スケール（ＮＲＳ）を含む。ＡＤと関連するパラメーターは、全体として本明細書に組み込まれる米国公開第２０１４００７２５８３号において記載される。「ＡＤと関連するパラメーターにおける改善」は、ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５-Ｄそう痒スケール、もしくはＮＲＳの１つまたは複数のベースラインからの低下を意味する。本明細書において使用される、用語「ベースライン」は、ＡＤと関連するパラメーターに関して、本発明の医薬組成物の投与に先立ち、または投与の時の対象についてのＡＤと関連するパラメーターの数値を意味する。
【0055】
ＡＤと関連するパラメーターが、「改善」されたかどうかを決定するために、パラメーターは、ベースラインにて、かつ本発明の医薬組成物の投与の後の１つまたは複数の時間ポイントにて定量される。例えば、ＡＤと関連するパラメーターは、本発明の医薬組成物での最初の処置の後、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１４日目、１５日目、２２日目、２５日目、２９日目、３６日目、４３日目、５０日目、５７日目、６４日目、７１日目、８５日目；もしくは１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目の終わりに、またはそれより後に測定されてもよい。処置の開始後の特定の時間ポイントでのパラメーターの値とベースラインでのパラメーターの値の間の差を使用して、ＡＤと関連するパラメーターにおける「改善」（例えば、低下）が存在したかどうかが確立される。
【0056】
インターロイキン-４受容体アンタゴニスト
本発明の方法は、それを必要とする対象にインターロイキン-４受容体（ＩＬ-４Ｒ）アンタゴニストを含む治療組成物を投与することを含む。本明細書において使用される、「ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト」（本明細書において「ＩＬ-４Ｒ阻害剤」、「ＩＬ-４Ｒαアンタゴニスト」、「ＩＬ-４Ｒ遮断薬」、「ＩＬ-４Ｒα遮断薬」などとしても言及される）は、ＩＬ-４ＲαもしくはＩＬ-４Ｒリガンドに結合するか、またはそれと相互作用する任意の剤、ならびに通常の生物学的シグナル伝達機能である１型および／もしくは２型ＩＬ-４受容体を阻害するかまたは減弱する任意の剤である。ヒトＩＬ-４Ｒαは、配列番号１３のアミノ酸配列を有する。１型ＩＬ-４受容体は、ＩＬ-４Ｒα鎖およびγｃ鎖を含む２量体の受容体である。２型ＩＬ-４受容体は、ＩＬ-４Ｒα鎖およびＩＬ-１３Ｒα１鎖を含む２量体の受容体である。１型ＩＬ-４受容体は、ＩＬ-４と相互作用し、それにより刺激され、一方、２型ＩＬ-４受容体は、ＩＬ-４とＩＬ-１３両方と相互作用し、それらにより刺激される。従って、本発明の方法において使用することができるＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ-４により仲介されるシグナル伝達、ＩＬ-１３により仲介されるシグナル伝達、またはＩＬ-４とＩＬ-１３両方により仲介されるシグナル伝達を遮断することにより、機能し得る。これにより、本発明のＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、１型もしくは２型受容体とのＩＬ-４および／またはＩＬ-１３の相互作用を予防し得る。
本発明の方法は、それを必要とする対象にインターロイキン-４受容体（ＩＬ-４Ｒ）アンタゴニストを含む治療組成物を投与することを含む。本明細書において使用される、「ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト」（本明細書において「ＩＬ-４Ｒ阻害剤」、「ＩＬ-４Ｒαアンタゴニスト」、「ＩＬ-４Ｒ遮断薬」、「ＩＬ-４Ｒα遮断薬」などとしても言及される）は、ＩＬ-４ＲαもしくはＩＬ-４Ｒリガンドに結合するか、またはそれと相互作用する任意の剤、ならびに通常の生物学的シグナル伝達機能である１型および／もしくは２型ＩＬ-４受容体を阻害するかまたは減弱する任意の剤である。ヒトＩＬ-４Ｒαは、配列番号１３のアミノ酸配列を有する。１型ＩＬ-４受容体は、ＩＬ-４Ｒα鎖およびγｃ鎖を含む２量体の受容体である。２型ＩＬ-４受容体は、ＩＬ-４Ｒα鎖およびＩＬ-１３Ｒα１鎖を含む２量体の受容体である。１型ＩＬ-４受容体は、ＩＬ-４と相互作用し、それにより刺激され、一方、２型ＩＬ-４受容体は、ＩＬ-４とＩＬ-１３両方と相互作用し、それらにより刺激される。従って、本発明の方法において使用することができるＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ-４により仲介されるシグナル伝達、ＩＬ-１３により仲介されるシグナル伝達、またはＩＬ-４とＩＬ-１３両方により仲介されるシグナル伝達を遮断することにより、機能し得る。これにより、本発明のＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、１型もしくは２型受容体とのＩＬ-４および／またはＩＬ-１３の相互作用を予防し得る。
【0057】
ＩＬ-４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの非限定的な例は、小分子ＩＬ-４Ｒ阻害剤、抗ＩＬ-４Ｒアプタマー、ペプチドベースのＩＬ-４Ｒ阻害剤（例えば、「ペプチボディ」分子）、「受容体ボディ」（例えば、ＩＬ-４Ｒ成分のリガンド結合ドメインを含む操作された分子）、およびヒトＩＬ-４Ｒαに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合フラグメントを含む。本明細書において使用される、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストはまた、ＩＬ-４および／またはＩＬ-１３に特異的に結合する抗原結合タンパク質を含む。
【0058】
抗ＩＬ-４Ｒα抗体およびその抗原結合フラグメント
本発明のある種の典型的な実施形態によると、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、抗ＩＬ-４Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントである。本明細書において使用される、用語「抗体」は、４つのポリペプチド鎖、ジスルフィド結合により間で繋がった２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体において、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＨＣＶＲまたはＶHと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つドメイン、ＣH１、ＣH２およびＣH３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＬＣＶＲまたはＶLと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣL１）を含む。ＶHおよびＶL領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存されている領域が分散する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる、高頻度可変性の領域にさらに分けることができる。各ＶHおよびＶLは、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲからなる。本発明の異なる実施形態において、抗ＩＬ-４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよいか、または天然もしくは人工的に修飾されていてもよい。アミノ酸共通配列は、２つまたはそれ以上のＣＤＲの対照解析に基づき定義されてもよい。
本発明のある種の典型的な実施形態によると、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、抗ＩＬ-４Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントである。本明細書において使用される、用語「抗体」は、４つのポリペプチド鎖、ジスルフィド結合により間で繋がった２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体において、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＨＣＶＲまたはＶHと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つドメイン、ＣH１、ＣH２およびＣH３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＬＣＶＲまたはＶLと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣL１）を含む。ＶHおよびＶL領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存されている領域が分散する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる、高頻度可変性の領域にさらに分けることができる。各ＶHおよびＶLは、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲからなる。本発明の異なる実施形態において、抗ＩＬ-４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよいか、または天然もしくは人工的に修飾されていてもよい。アミノ酸共通配列は、２つまたはそれ以上のＣＤＲの対照解析に基づき定義されてもよい。
【0059】
本明細書において使用される、用語「抗体」はまた、完全な抗体分子の抗原結合フラグメントを含む。本明細書において使用される、用語、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合フラグメント」などは、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在する、酵素で得られる、合成、もしくは遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合フラグメントは、例えば、完全な抗体分子から、タンパク質消化のような任意の適当な標準的技術、または抗体可変および場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作ならびに発現を含む組換え遺伝子操作技術を使用して、もたらさてもよい。かかるＤＮＡは、公知であり、および／または例えば、市販の供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ-抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であるか、または合成することができる。ＤＮＡは、配列決定され、化学的もしくは分子生物学的技術を使用することにより操作され、例えば、１つもしくは複数の可変および／または定常ドメインを適当な配置に並べるか、あるいはコドンを導入するか、システイン残基を創出するか、アミノ酸を修飾するか、付加するかもしくは欠損させてもよい。
【0060】
抗原結合フラグメントの非限定的な例は、（ｉ）Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ'）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；および（ｖｉｉ）抗体の高頻度可変領域（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位、または拘束性ＦＲ３-ＣＤＲ３-ＦＲ４ペプチドを含む。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠損抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ミニボディ、ナノボディ（例えば、１価のナノボディ、２価のナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインのような、他の操作された分子はまた、本明細書において使用される、表現「抗原結合フラグメント」内に包含される。
【0061】
抗体の抗原結合フラグメントは、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含むだろう。可変ドメインは、任意の大きさまたはアミノ酸組成のものであってもよく、一般に、１つもしくは複数のフレームワーク配列に隣接するか、またはそれとインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含むだろう。ＶLドメインと関連するＶHドメインを有する抗原結合フラグメントにおいて、ＶHおよびＶLドメインは、任意の適当な配置でお互いに関連して置かれてもよい。例えば、可変領域は、２量体であり、ＶH-ＶH、ＶH-ＶLまたはＶL-ＶL２量体を含有してもよい。あるいは、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体のＶHまたはＶLドメインを含有してもよい。
【0062】
ある種の実施形態において、抗体の抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合した少なくとも１つの可変ドメインを含有してもよい。本発明の抗体の抗原結合フラグメント内で見られ得る可変および定常ドメインの非限定的な典型的な配置は、（ｉ）ＶH-ＣH１；（ｉｉ）ＶH-ＣH２；（ｉｉｉ）ＶH-ＣH３；（ｉｖ）ＶH-ＣH１-ＣH２；（ｖ）ＶH-ＣH１-ＣH２-ＣH３；（ｖｉ）ＶH-ＣH２-ＣH３；（ｖｉｉ）ＶH-ＣL；（ｖｉｉｉ）ＶL-ＣH１；（ｉｘ）ＶL-ＣH２；（ｘ）ＶL-ＣH３；（ｘｉ）ＶL-ＣH１-ＣH２；（ｘｉｉ）ＶL-ＣH１-ＣH２-ＣH３；（ｘｉｉｉ）ＶL-ＣH２-ＣH３；および（ｘｉｖ）ＶL-ＣLを含む。上で挙げられた典型的な配置のいずれかを含む、可変および定常ドメインの任意の配置において、可変および定常ドメインは、お互いに直接結合し得るか、あるいは完全もしくは部分的ヒンジまたはリンカー領域により結合されてもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子において隣接する可変および／もしくは定常ドメイン間で可動性または半可動性の結合をもたらす少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれ以上の）アミノ酸からなってもよい。さらに、本発明の抗体の抗原結合フラグメントは、お互いとのおよび／あるいは１つもしくは複数の単量体のＶHまたはＶLドメインとの（例えば、ジスルフィド結合による）非共有結合性会合での上で挙げられた可変ならびに定常ドメイン配置のいずれかのホモ２量体あるいはヘテロ２量体（あるいは他の多量体）を含んでもよい。
【0063】
本明細書において使用される、用語「抗体」はまた、多特異性（例えば、二重特異性）抗体を含む。多特異性抗体または抗体の抗原結合フラグメントは、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含むだろうし、ここで、各可変ドメインは、別々の抗原に、または同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合する能力がある。任意の多特異性抗体フォーマットは、当該技術分野において利用可能な日常的な技術を使用して、本発明の抗体または抗体の抗原結合フラグメントの状況における使用に適合されてもよい。例えば、本発明は、免疫グロブリンの１つの腕が、ＩＬ-４Ｒαまたはそのフラグメントに特異的であり、免疫グロブリンの他の腕が、第２の治療標的に特異的であるか、または治療部分に抱合されている二重特異性抗体の使用を含む方法を含む。本発明の状況において使用することができる典型的な二重特異性フォーマットは、例えば、ｓｃＦｖベースまたは抗体二重特異性フォーマット、ＩｇＧ-ｓｃＦｖ融合物、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）-Ｉｇ、クアドローマ、ノブ・イントゥ・ホール、共通軽鎖（例えば、ノブ・イントゥ・ホールを有する共通軽鎖など）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ｂｏｄｙ、ロイシンジッパー、Ｄｕｏｂｏｄｙ、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用Ｆａｂ（ＤＡＦ）-ＩｇＧ、ならびにＭａｂ2二重特異性フォーマットを含むが、これらに限定されない（前述のフォーマットの総説については、例えば、Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11、およびそこで引用される参考文献を参照）。二重特異性抗体はまた、ペプチド／核酸抱合を使用して構築することができ、例えば、ここで、直交性化学反応性を有する非天然アミノ酸を使用して、部位特異的抗体-オリゴヌクレオチド抱合体が創出され、次に、それが、定義された組成、原子価および幾何学を有する多量体複合体に自己組織化する。（例えば、Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012]を参照）。
【0064】
本発明の方法において使用される抗体は、ヒト抗体であってもよい。本明細書において使用される、用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含むことが意図される。それにもかかわらず、本発明のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲにおいておよび特定のＣＤＲ３において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的変異誘発により、またはインビボでの体細胞突然変異により誘導される変異）を含んでもよい。しかしながら、本明細書において使用される、用語「ヒト抗体」は、マウスのような別の哺乳類種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含むことは意図されない。
【0065】
本発明の方法において使用される抗体は、組換えヒト抗体であってもよい。本明細書において使用される、用語「組換えヒト抗体」は、宿主細胞に遺伝子導入された組換え発現ベクターを使用して発現させる抗体（以下でさらに記載される）、組換え体から単離される抗体、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（以下でさらに記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子の遺伝子導入である動物（例えば、マウス）から単離される抗体（例えば、Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295を参照）または他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを含む任意の他の手段により調製されるか、発現されるか、創出されるか、もしくは単離される抗体のような、組換え手段により調製されるか、発現させるか、創出されるか、または単離される全てのヒト抗体を含むことが意図される。かかる組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかしながら、ある種の実施形態において、かかる組換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（または、ヒトＩｇ配列の遺伝子導入動物が使用されるとき、インビボ体細胞変異誘発）の対象にされ、これにより、組換え抗体のＶHおよびＶL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶHおよびＶL配列に由来し、関連する間、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内で天然に存在し得ない配列である。
【0066】
ある種の実施形態によると、本発明の方法において使用される抗体は、ＩＬ-４Ｒαに特異的に結合する。用語「特異的に結合する」などは、抗体またはその抗原結合フラグメントが、生理的条件下で比較的安定である、抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、本発明の状況において使用される、ＩＬ-４Ｒαに「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約０．２５ｎＭ未満、約０．１ｎＭ未満もしくは約０．０５ｎＭ未満のＫDでＩＬ-４Ｒαまたはその部分に結合する抗体を含む。しかしながら、ヒトＩＬ-４Ｒαに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種由来のＩＬ-４Ｒα分子のような、他の抗原と交差反応性を有してもよい。
【0067】
本発明のある種の典型的な実施形態によると、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／もしくは米国特許第７，６０８，６９３号において説明される抗ＩＬ-４Ｒ抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、抗ＩＬ-４Ｒα抗体、またはその抗原結合フラグメントである。ある種の典型的な実施形態において、本発明の方法の状況において使用することができる抗ＩＬ-４Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。ある種の実施形態によると、抗ＩＬ-４Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）ならびに３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ここで、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、抗ＩＬ-４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１を含むＨＣＶＲおよび配列番号２を含むＬＣＶＲを含む。ある種の典型的な実施形態によると、本発明の方法は、配列番号３-４-５-６-７-８のＨＣＤＲ１-ＨＣＤＲ２-ＨＣＤＲ３-ＬＣＤＲ１-ＬＣＤＲ２-ＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む抗ＩＬ-４Ｒ抗体（「デュピルマブ」として言及され、当該技術分野において公知である）、またはその生物学的均等物の使用を含む。ある種の実施形態において、本発明の方法は、抗ＩＬ-４Ｒ抗体の使用を含み、ここで、抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。幾つかの実施形態において、抗ＩＬ-４Ｒ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む典型的な抗体は、デュピルマブとして公知の完全なヒト抗ＩＬ-４Ｒ抗体である。ある種の典型的な実施形態によると、本発明の方法は、デュピルマブ、またはその生物学的均等物の使用を含む。本明細書において使用される、用語「生物学的均等物」は、吸収の割合および／または低度が、同様の実験条件で同じモル用量で、１回用量もしくは複数用量で投与されるとき、デュピルマブのものと有意な差を示さない医薬的均等物または医薬的代替物である、抗ＩＬ-４Ｒ抗体あるいはＩＬ-４Ｒ結合タンパク質あるいはそのフラグメントを指す。本発明の状況において、用語は、それらの安全性、純度および／または効力においてデュピルマブと臨床的に意義のある差を有しない、ＩＬ-４Ｒに結合する抗原結合タンパク質を指す。
【0068】
ある種の特定の実施形態において、本発明の方法は、配列番号１１のＨＣＶＲ配列および配列番号１２のＬＣＶＲ配列を含む抗マウス抗ＩＬ-４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントの使用を含む。典型的な実施形態において、本発明の方法は、ボルデテラ・パータシスエアロゾル負荷マウスモデルにおいて百日咳ワクチンの有効性および／または安全性を増大させる際の抗マウス抗ＩＬ-４Ｒ抗体の使用を含む。
【0069】
ある種の特定の実施形態において、本発明の方法は、配列番号１４のＨＣＶＲ配列および配列番号１５のＬＣＶＲ配列を含む抗サル抗ＩＬ-４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントの使用を含む。典型的な実施形態において、本発明の方法は、臨床上関連性のある幼少のヒヒモデルにおいて百日咳ワクチンの有効性および／または安全性を増大させる際の抗サル抗ＩＬ-４Ｒ抗体の使用を含む。
【0070】
本発明の方法の状況において使用することができる他の抗ＩＬ-４Ｒα抗体は、例えば、ＡＭＧ３１７として言及され、当該技術分野において公知である抗体（Corren et al., 2010, Am J Respir Crit Care Med., 181(8):788-796）、または米国特許第７，１８６，８０９号、米国特許第７，６０５，２３７号、米国特許第７，６０８，６９３号、もしくは米国特許第８，０９２，８０４号において説明される抗ＩＬ-４Ｒα抗体のいずれかを含む。
【0071】
本発明の方法の状況において使用される抗ＩＬ-４Ｒα抗体は、ｐＨ依存性結合特徴を有してもよい。例えば、本発明の方法における使用のための抗ＩＬ-４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨにてＩＬ-４Ｒαへの低減した結合を示してもよい。あるいは、本発明の抗ＩＬ-４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨにてその抗原への増強された結合を示してもよい。表現「酸性ｐＨ」は、約６．２未満、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０、またはそれ未満のｐＨ値を含む。本明細書において使用される表現「中性ｐＨ」は、ｐＨ約７．０～約７．４を意味する。表現「中性ｐＨ」は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値を含む。
【0072】
ある種の場合において、「中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨにてＩＬ-４Ｒへの低減された結合」は、中性ｐＨでのＩＬ-４Ｒαへの抗体結合のＫD値に対する酸性ｐＨでのＩＬ-４Ｒαへの抗体結合のＫD値の比に関して表される（または逆も同様）。例えば、抗体またはその抗原結合フラグメントは、抗体またはその抗原結合フラグメントが、酸性／中性ＫD比約３．０またはそれ以上を示すなら、本発明の目的のため「中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨにてＩＬ-４Ｒαへの低減された結合」を示すとみなされてもよい。ある種の典型的な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合フラグメントについての酸性／中性ＫD比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０、またはそれ以上であることができる。
【0073】
ｐＨ依存性結合特徴を有する抗体は、中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨにて特定の抗原への低減された（または増強された）結合について抗体の集団をスクリーニングすることにより、得られてもよい。加えて、アミノ酸レベルでの抗原結合ドメインの修飾は、ｐＨ依存性特徴を有する抗体を生じてもよい。例えば、抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤＲ内）の１つまたは複数のアミノ酸をヒスチジン残基で置換することにより、中性ｐＨと比べて酸性ｐＨにて低減された抗原結合を有する抗体が、得られてもよい。本明細書において使用される表現「酸性ｐＨ」は、ｐＨ６．０またはそれ未満を意味する。
【0074】
医薬組成物
本発明は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを患者に投与することを含む方法を含み、ここで、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストが、医薬組成物内に含有される。本発明の医薬組成物は、適当な担体、賦形剤、および適当な伝達、送達、耐性などをもたらす他の剤と共に製剤される。多数の適切な製剤を、全ての薬剤師に公知の処方：Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、イーストン、ペンシルベニア州において見ることができる。これらの製剤は、例えば、粉剤、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、小胞を含有する脂質（陽イオンまたは陰イオン）（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡ抱合体、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルション、エマルションカルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびカルボワックスを含有する半固体混合物を含む。Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311も参照のこと。
本発明は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを患者に投与することを含む方法を含み、ここで、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストが、医薬組成物内に含有される。本発明の医薬組成物は、適当な担体、賦形剤、および適当な伝達、送達、耐性などをもたらす他の剤と共に製剤される。多数の適切な製剤を、全ての薬剤師に公知の処方：Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、イーストン、ペンシルベニア州において見ることができる。これらの製剤は、例えば、粉剤、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、小胞を含有する脂質（陽イオンまたは陰イオン）（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡ抱合体、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルション、エマルションカルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびカルボワックスを含有する半固体混合物を含む。Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311も参照のこと。
【0075】
本発明の方法により患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢および大きさ、症状、状態、投与経路などに依存して変動してもよい。用量は、典型的には、体重または身体表面積により計算される。状態の重症度に依存して、処置の頻度および持続時間を調節することができる。抗ＩＬ-４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するのに有効な投薬量およびスケジュールは、経験的に決定されてもよく；例えば、患者進行は、定期的評価によりモニターすることができ、それに従い、用量を調節することができる。さらに、投薬量の種間調整は、当該技術分野において周知の方法（例えば、Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351）を使用して行うことができる。本発明の状況において使用することができる同じものを含む抗ＩＬ４Ｒ抗体および投与計画の特定の典型的な用量は、本明細書において他の場所に開示される。
【0076】
様々な送達システムが公知であり、これを使用して、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物、例えば、リポソーム中でのカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、変異ウイルス、受容体により仲介されるエンドサイトーシスを発現する能力がある組換え細胞を投与することができる（例えば、Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432を参照）。投与方法は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路を含むが、これらに限定されない。組成物は、任意の便利な経路により、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または皮膚粘膜層（例えば、経口粘膜、直腸および腸管粘膜など）を介した吸収により、投与されてもよく、他の生物学的に活性な剤と一緒に投与されてもよい。
【0077】
本発明の医薬組成物は、標準的な針とシリンジで皮下または静脈内送達することができる。加えて、皮下送達に関して、ペン型送達装置は、本発明の医薬組成物を送達する際に容易に適用される。かかるペン型送達装置は、再利用可能であるか、または使い捨てできる。再利用可能なペン型送達装置は、一般に、医薬組成物を含有する置き換え可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内の医薬組成物の全てが投与され、カートリッジが空になると、空のカートリッジは、容易に廃棄され、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと置き換えることができる。次に、ペン型送達装置を、再利用することができる。使い捨てできるペン型送達装置において、置き換えることができるカートリッジは存在しない。むしろ、使い捨てできるペン型送達装置は、装置内の容器において保持された医薬組成物を予め充填させた状態である。容器は、医薬組成物が空になると、装置全体が廃棄される。
【0078】
多数の再利用可能なペンと自己注射送達装置は、本発明の医薬組成物の皮下送達において適用される。例は、ほんのわずか名前を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Owen Mumford, Inc.、ウッドストック、英国）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Disetronic
Medical Systems、バーグドーフ、スイス）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（イーライリリー・アンド・カンパニー、インディアナポリス、インディアナ州）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（ノボノルディスク、コペンハーゲン、デンマーク）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（ノボノルディスク、コペンハーゲン、デンマーク）、ＢＤ（商標）ペン（ベクトン・ディッキンソン、フランクリン・レイクス、ニュージャージー州）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、ならびにＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（サノフィ・アベンティス、フランクフルト、ドイツ）を含むが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物の皮下送達において適用する使い捨てできるペン型送達装置の例は、ほんのわずか名前を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（サノフィ・アベンティス）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（ノボノルディスク）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（イーライリリー）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自己注射器（アムジェン、サウザンドオークス、カリフォルニア州）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Haselmeier、シュトゥットガルト、ドイツ）、ＥＰＩＰＥＮ（Dey, L.P.）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）Ｐｅｎ（アボット・ラボラトリーズ、アボット・パーク、イリノイ州）を含むが、これらに限定されない。
Medical Systems、バーグドーフ、スイス）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（イーライリリー・アンド・カンパニー、インディアナポリス、インディアナ州）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（ノボノルディスク、コペンハーゲン、デンマーク）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（ノボノルディスク、コペンハーゲン、デンマーク）、ＢＤ（商標）ペン（ベクトン・ディッキンソン、フランクリン・レイクス、ニュージャージー州）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、ならびにＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（サノフィ・アベンティス、フランクフルト、ドイツ）を含むが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物の皮下送達において適用する使い捨てできるペン型送達装置の例は、ほんのわずか名前を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（サノフィ・アベンティス）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（ノボノルディスク）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（イーライリリー）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自己注射器（アムジェン、サウザンドオークス、カリフォルニア州）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Haselmeier、シュトゥットガルト、ドイツ）、ＥＰＩＰＥＮ（Dey, L.P.）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）Ｐｅｎ（アボット・ラボラトリーズ、アボット・パーク、イリノイ州）を含むが、これらに限定されない。
【0079】
ある種の状況において、医薬組成物は、放出制御システムにおいて送達することができる。１つの実施形態において、ポンプが使用されてもよい（Langer、上記；Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201を参照）。別の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる；Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Floridaを参照。さらに別の実施形態において、放出制御システムは、組成物の標的の近くに置かれ、これにより、全身用量のごく一部を必要とすることができる（例えば、Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138を参照）。他の放出制御システムは、Langer, 1990, Science 249:1527-1533による総説において考察されている。
【0080】
注射可能な調製物は、静脈内、皮下、皮内および筋内注射、点滴注入などのための投薬形態を含んでもよい。これらの注射可能な調製物は、公知の方法により調製されてもよい。例えば、注射可能な調製物は、注射のため通常使用される無菌の水性媒体もしくは油性媒体において、上で記載された抗体またはその塩を溶解すること、懸濁すること、または乳化することにより、調製されてもよい。注射用水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび補助剤を含有する等調溶液などが存在し、それは、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ-５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などのような適当な溶解剤と組み合わせて使用されてもよい。油性媒体としては、利用される、例えば、ゴマ油、大豆油などが存在し、それは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどのような溶解剤と組み合わせて使用されてもよい。これにより調製された注射薬を、適当なアンプルに充填することができる。
【0081】
有利には、上で記載された経口または非経口使用のための医薬組成物は、有効成分の用量に合った単位用量で投薬形態に調製される。単位用量でのかかる投薬形態は、例えば、錠剤、ピル、カプセル剤、注射薬（アンプル剤）、座薬などを含む。
【0082】
本発明の状況において使用することができる抗ＩＬ-４Ｒ抗体を含む典型的な医薬組成物は、例えば、米国特許第８，９４５，５５９号において開示される。
【0083】
ワクチン組成物
ある種の実施形態において、本発明は、ワクチンアジュバントを含むワクチン組成物を提供し、ここで、ワクチンアジュバントは、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを含む。本明細書において使用される、用語「アジュバント」は、特異的なワクチン抗原と組み合わせて使用されるとき、抗原特異的な免疫応答を加速するか、引き延ばすか、または増強するよう作用する任意の物質を指す。本発明の状況において、アジュバント（例えば、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト）は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを含まないワクチンを投与されている対象と比較して、対象においてワクチンの有効性を増大させる特性を有する。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストの使用は、例えば、ワクチン成分へのアレルギー反応のリスクを低下させることにより、投与されたワクチンの安全性を増大させる。ある種の実施形態において、アジュバントとしてのＩＬ-４Ｒアンタゴニストの使用は、ワクチンの投与される用量の総数を減らすことができる。例えば、本発明によるアジュバント（すなわち、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト）とのワクチン組成物１用量の投与は、本発明によるアジュバントを含まないワクチン２用量の投与と同じくらい効率的である。同様に、本発明によるアジュバントとの本発明によるワクチン１または２用量の投与は、本発明によるアジュバントを含まないワクチン３用量の投与と同じくらい効率的である。ある種の実施形態において、ワクチン組成物は、第２のアジュバント（例えば、ミョウバン）を含む。
ある種の実施形態において、本発明は、ワクチンアジュバントを含むワクチン組成物を提供し、ここで、ワクチンアジュバントは、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを含む。本明細書において使用される、用語「アジュバント」は、特異的なワクチン抗原と組み合わせて使用されるとき、抗原特異的な免疫応答を加速するか、引き延ばすか、または増強するよう作用する任意の物質を指す。本発明の状況において、アジュバント（例えば、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト）は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストを含まないワクチンを投与されている対象と比較して、対象においてワクチンの有効性を増大させる特性を有する。ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストの使用は、例えば、ワクチン成分へのアレルギー反応のリスクを低下させることにより、投与されたワクチンの安全性を増大させる。ある種の実施形態において、アジュバントとしてのＩＬ-４Ｒアンタゴニストの使用は、ワクチンの投与される用量の総数を減らすことができる。例えば、本発明によるアジュバント（すなわち、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト）とのワクチン組成物１用量の投与は、本発明によるアジュバントを含まないワクチン２用量の投与と同じくらい効率的である。同様に、本発明によるアジュバントとの本発明によるワクチン１または２用量の投与は、本発明によるアジュバントを含まないワクチン３用量の投与と同じくらい効率的である。ある種の実施形態において、ワクチン組成物は、第２のアジュバント（例えば、ミョウバン）を含む。
【0084】
ある種の実施形態において、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、本明細書において記載される抗ＩＬ-４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある種の典型的な実施形態において、抗ＩＬ-４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。ある種の実施形態において、抗ＩＬ-４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）ならびに３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ここで、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。
【0085】
本発明のワクチン組成物における使用に適した免疫原または抗原は、不活化病原体、減弱された病原体、免疫原サブユニット（例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、エピトープ、ハプテン）、または免疫原インサートを有するプラスミドを含む組換え発現ベクターからなる群から選択されてもよい。本発明の１つの実施形態において、免疫原は、不活化または殺傷された微生物である。ある種の実施形態において、ワクチン組成物は、ボルデテラ・パータシス、コリネバクテリウム・ジフテリエ（Corynebacterium diptheriae）、クロストリジウム・テタニ、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、プラスモディウム属菌種、バチルス・アントラシス、ビブリオ・コレラエ、サルモネラ・チフィ、ボレリア属菌種、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococus pneumoniae）、スタフィロコッカス・アウレウス、エシェリキア・コリ、クロストリジウム属菌種、マイコバクテリウム・レプラエ、エルシニア・ペスティス、インフルエンザウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、ポリオウイルス、痘瘡ウイルス、狂犬病ウイルス、ロタウイルス、ヒトパピローマウイルス、エボラウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、リッサウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、および風疹ウイルスからなる群から選択される微生物由来の成分を含む。ある種の実施形態において、ワクチン組成物は、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、不活化百日咳毒素、線維状赤血球凝集素、パータクチン、２型線毛、３型線毛、およびホルマリン不活化呼吸器多核体ウイルスからなる群から選択されるワクチン成分を含む。
【0086】
本発明のワクチン組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容し得る担体を含む。用語「医薬的に許容し得る担体」は、患者に抗原と一緒に投与され得、その薬理活性を壊さず、医薬的に有効量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されたとき、無毒性である担体を指す。有用な医薬的に許容し得るビークルまたは賦形剤が、標準である。E. W. Martin、Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、15th Edition (1975)によるRemington's Pharmaceutical Sciencesには、ワクチンの医薬送達に適した組成物および製剤が記載されている。一般に、ビークルまたは賦形剤の性質は、利用される投与の特定の様式に依存するだろう。例えば、非経口製剤は、通常、水、生理食塩水、平衡塩類溶液、水性デキストロース、グリセロールなどのような医薬的かつ生理的に許容し得る注射可能な液体をビークルとして含む。固体組成物（例えば、凍結乾燥トローチ、粉剤、ピル、錠剤、またはカプセル剤形態）について、従来の無毒性固体ビークルまたは賦形剤は、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、またはステアリン酸マグネシウムを含んでもよい。生物学的に中性なビークルまたは賦形剤に加えて、投与されるべき免疫原組成物は、小量の、湿潤剤または乳化剤、保存剤、およびｐＨ緩衝剤などのような無毒性補助物質、例えば、酢酸ナトリウムもしくはソルビタンラウリン酸モノエステルを含有することができる。
【0087】
当業者により理解されるであろう通り、ワクチンは、意図される投与経路と適合性であるよう適当に製剤化される。適当な投与経路の例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、経口（例えば、口腔、吸入、鼻および肺スプレー）、皮内、経皮（局所）、経粘膜、ならびに眼内投与を含む。
【0088】
投与計画
ある種の実施形態による本発明の方法は、対象にワクチンをＩＬ-４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ-４Ｒ抗体）と併用して投与することを含む。本明細書において使用される、表現「併用して」は、ワクチンが、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストの前、後、またはそれと同時に投与されることを意味する。用語「併用して」はまた、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストおよびワクチンの連続または同時投与を含む。
ある種の実施形態による本発明の方法は、対象にワクチンをＩＬ-４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ-４Ｒ抗体）と併用して投与することを含む。本明細書において使用される、表現「併用して」は、ワクチンが、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストの前、後、またはそれと同時に投与されることを意味する。用語「併用して」はまた、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストおよびワクチンの連続または同時投与を含む。
【0089】
例えば、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストの「前」に投与されるとき、ワクチンは、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストの投与の７２時間未満、約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分、または約１０分前に投与されてもよい。ＩＬ-４Ｒアンタゴニストの「後」に投与されるとき、ワクチンは、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストの投与の約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、約７２時間、または約７２時間より後に投与されてもよい。ＩＬ-４Ｒアンタゴニストとの「同時」投与は、ワクチンが、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストの投与の５分未満内（前、後、もしくは同じ時）に別々の投薬形態で対象に投与されるか、またはワクチンとＩＬ-４Ｒアンタゴニスト両方を含む単一複合投薬製剤として対象に投与されることを意味する。
【0090】
本発明は、治療応答が達成される限り、対象にＩＬ-４Ｒアンタゴニストを、１週間に約４回、１週間に２回、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、８週間毎に１回、１２週間毎に１回の投薬頻度で、またはより少ない頻度で投与することを含む方法を含む。抗ＩＬ-４Ｒ抗体の投与を含むある種の実施形態において、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの量での１週間に１回の投薬を利用することができる。
【0091】
本発明のある種の実施形態によると、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト複数用量が、対象に定義された時間経過に渡り投与されてもよい。本発明のこの態様による方法は、対象にＩＬ-４Ｒアンタゴニスト複数用量を連続投与することを含む。 本明細書において使用される、「連続投与」は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト各用量が、対象に、時間中の異なるポイントにて、例えば、予め決められた間隔（例えば、数時間、数日、数週または数カ月）により隔たれた異なる日に投与されることを意味する。本発明は、患者へのＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１回開始用量、続いて、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１または複数の二次用量、および場合により、続いて、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１つまたは複数の三次用量の連続投与を含む方法を含む。
【0092】
用語「開始用量」、「二次用量」、および「三次用量」は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストの投与の時系列を指す。したがって、「開始用量」は、処置計画の開始時に投与される用量であり（「ベースライン用量」としても言及される）；「二次用量」は、開始用量の後に投与される用量であり；「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。開始、二次、および三次用量は、全て、同じ量のＩＬ-４Ｒアンタゴニストを含有してもよいが、一般に、投与の頻度に関してお互いに異なってもよい。しかしながら、ある種の実施形態において、開始、二次および／または三次用量に含有されるＩＬ-４Ｒアンタゴニストの量は、処置の経過中にお互いに変動する（例えば、必要に応じて、上方または下方に調節される）。ある種の実施形態において、開始用量は、第１の量の抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１または複数の二次用量は、それぞれ、第２の量の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。幾つかの実施形態において、第１の量の抗体またはそのフラグメントは、１．５×、２×、２．５×、３×、３．５×、４×、または５×第２の量の抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある種の実施形態において、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、または５）用量が、処置計画の開始時に「負荷用量」として投与され、続いて、あまり頻繁でなく投与されるその後の用量（例えば、「維持用量」）が投与される。例えば、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、それを必要とする患者に負荷用量約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、続いて、１または複数の維持用量約２５ｍｇ～約３００ｍｇにて投与されてもよい。１つの実施形態によると、開始用量および１または複数の二次用量は、それぞれ、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１０ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１００ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、ＩＬ-４Ｒアンタゴニスト１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇを含む。
【0093】
本発明の１つの典型的な実施形態において、各二次および／または三次用量が、直前の用量の１～１４（例えば、１、１と１／２、２、２と１／２、３、３と１／２、４、４と１／２、５、５と１／２、６、６と１／２、７、７と１／２、８、８と１／２、９、９と１／２、１０、１０と１／２、１１、１１と１／２、１２、１２と１／２、１３、１３と１／２、１４、１４と１／２、またはそれ以上）週間後に投与される。本明細書において使用される、語句「直前の用量」は、複数回の投与の連続において、介在する用量を有しない連続でのすぐ次の用量の投与に先立ち、患者に投与されるＩＬ-４Ｒアンタゴニストの用量を意味する。
【0094】
本発明のこの態様による方法は、患者にＩＬ-４Ｒアンタゴニストの二次および／または三次用量の任意の総数を投与することを含んでもよい。例えば、ある種の実施形態において、１回二次用量のみが、患者に投与される。他の実施形態において、２またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、もしくはそれ以上）の二次用量が、患者に投与される。同様に、ある種の実施形態において、１回三次用量のみが、患者に投与される。他の実施形態において、２またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、もしくはそれ以上）の三次用量が、患者に投与される。
【0095】
複数の二次用量を含む実施形態において、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度にて投与されてもよい。例えば、各二次用量は、患者に直前の用量の１～６週間後に投与されてもよい。同様に、複数の三次用量を含む実施形態において、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度にて投与されてもよい。例えば、各三次用量は、患者に直前の用量の２～４週間後に投与されてもよい。あるいは、二次および／または三次用量が患者に投与される頻度は、投与計画の経過に渡り変動することができる。
【0096】
投薬量
本発明の方法によりワクチンとの併用で対象に投与されるＩＬ-４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ-４Ｒ抗体）の量は、一般に、免疫学的有効量である。本明細書において使用される、語句「免疫学的有効量」は、ワクチンの有効性における増大、またはワクチンへの増強もしくは増大した免疫応答を引き起こすＩＬ-４Ｒアンタゴニストの量を意味する。本発明の状況において、語句「免疫学的有効量」は、（ａ）感染した宿主からの微生物病原体のより速いクリアランス；（ｂ）ワクチンにより誘発されるＩｇＥレベルにおける低減；（ｃ）Ｔｈ１型抗原特異的ＩｇＧにおける増大；（ｄ）Ｔｈ２型抗原特異的ＩｇＧレベルにおける低減；（ｅ）ワクチン用量の総数における低減；ならびに／もしくは（ｆ）病原体負荷に対するより良好な保護および病原体負荷の際の感染の遅延の１つまたは複数をもたらすＩＬ-４Ｒアンタゴニストの量を意味する。ある種の実施形態において、用語「免疫学的有効量」は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストの予防的有効量または治療上有効量を含み、それは、感染性疾患の症状もしくは徴候を予防するか、または治療するか、または緩和するのに有効な免疫応答に必要とされる量を意味する。ある種の実施形態において、語句「免疫学的有効量」は、アトピー性皮膚炎、喘息、鼻のポリープ症、慢性副鼻腔炎、好酸球性食道炎、もしくはアレルギーを有する患者において１つまたは複数の症状または徴候における検出可能な改善をもたらすＩＬ-４Ｒアンタゴニストの量を意味する。
本発明の方法によりワクチンとの併用で対象に投与されるＩＬ-４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ-４Ｒ抗体）の量は、一般に、免疫学的有効量である。本明細書において使用される、語句「免疫学的有効量」は、ワクチンの有効性における増大、またはワクチンへの増強もしくは増大した免疫応答を引き起こすＩＬ-４Ｒアンタゴニストの量を意味する。本発明の状況において、語句「免疫学的有効量」は、（ａ）感染した宿主からの微生物病原体のより速いクリアランス；（ｂ）ワクチンにより誘発されるＩｇＥレベルにおける低減；（ｃ）Ｔｈ１型抗原特異的ＩｇＧにおける増大；（ｄ）Ｔｈ２型抗原特異的ＩｇＧレベルにおける低減；（ｅ）ワクチン用量の総数における低減；ならびに／もしくは（ｆ）病原体負荷に対するより良好な保護および病原体負荷の際の感染の遅延の１つまたは複数をもたらすＩＬ-４Ｒアンタゴニストの量を意味する。ある種の実施形態において、用語「免疫学的有効量」は、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストの予防的有効量または治療上有効量を含み、それは、感染性疾患の症状もしくは徴候を予防するか、または治療するか、または緩和するのに有効な免疫応答に必要とされる量を意味する。ある種の実施形態において、語句「免疫学的有効量」は、アトピー性皮膚炎、喘息、鼻のポリープ症、慢性副鼻腔炎、好酸球性食道炎、もしくはアレルギーを有する患者において１つまたは複数の症状または徴候における検出可能な改善をもたらすＩＬ-４Ｒアンタゴニストの量を意味する。
【0097】
抗ＩＬ-４Ｒ抗体の場合において、免疫学的有効量は、抗ＩＬ-４Ｒ抗体約０．０５ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇであることができる。ある種の実施形態において、抗ＩＬ-４Ｒ抗体１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇが、対象に投与される。
【0098】
個々の用量内に含有されるＩＬ-４Ｒアンタゴニストの量は、対象体重の１キログラム当たりの抗体のミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）に関して表されてもよい。例えば、ＩＬ-４Ｒアンタゴニストは、対象に対象体重１ｋｇ当たり約０．０００１～約１００ｍｇの用量で投与されてもよい。
【実施例】
【0099】
以下の実施例は、当業者に本発明の方法および組成物の製造ならびに使用方法の完全な開示ならびに記載を提供するために提示され、本発明者らが彼らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。使用した数（例えば、量、温度など）に関する正確さを確実にするために努力したが、いくらかの実験誤差および偏差を説明すべきである。別段示さない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度はセ氏温度におけるものであり、圧は気圧またはその付近である。
【0100】
実施例１：抗ＩＬ-４Ｒ抗体の投与は百日咳ワクチンにより誘導される血清総ＩｇＥを有意に低減する
この実施例において、全細胞百日咳（ｗＰ）または無細胞百日咳（ａＰ）ワクチンにより誘導される総血清ＩｇＥレベルに対する抗ＩＬ-４Ｒ抗体の効果を、ボルデテラ・パータシスエアロゾル負荷感染症モデルを使用して評価した。破傷風ならびにｗＰおよびａＰワクチンが、幾人かの患者においてＩｇＥのｌｏｇスケールでのブーストを誘導することは、当該技術分野において公知である。表１は、本明細書における実施例において使用したａＰおよびｗＰワクチンの成分を載せる。
この実施例において、全細胞百日咳（ｗＰ）または無細胞百日咳（ａＰ）ワクチンにより誘導される総血清ＩｇＥレベルに対する抗ＩＬ-４Ｒ抗体の効果を、ボルデテラ・パータシスエアロゾル負荷感染症モデルを使用して評価した。破傷風ならびにｗＰおよびａＰワクチンが、幾人かの患者においてＩｇＥのｌｏｇスケールでのブーストを誘導することは、当該技術分野において公知である。表１は、本明細書における実施例において使用したａＰおよびｗＰワクチンの成分を載せる。
【0101】
【表1】
【0102】
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ボルデテラ・パータシスの病原性株でのエアロゾル負荷（０日目）の前-４２および-１４日目に、ＴＤａＰ［Ａｄａｃｅｌ（登録商標）（Sanofi Pasteur）］またはＤＴＰワクチン（Serum Institute of India、プネ、インド）のいずれかで免疫化した。抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体（「抗ＩＬ-４Ｒα」）またはアイソタイプ対照抗体での処置は、初回免疫化の１週間前に開始し、７日目まで週１回続けた。処置計画を図１において要約する。この実施例において使用した抗ＩＬ-４Ｒα抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１２を含むアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体であった。
【0103】
血清を、無処置のマウスおよび免疫化したマウス（１群当たり１２匹のマウス）から０日目に集めた。総ＩｇＥレベルをＥＬＩＳＡにより解析した。総血清ＩｇＥレベルを、ビオチン抱合抗マウスＩｇＥ抗体およびペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンを使用したＥＬＩＳＡにより決定した。抗体レベルを、標準曲線から決定した総ＩｇＥ（μｇ／ｍＬ）として表す。
【0104】
抗ＩＬ-４Ｒαでのマウスの処置は、アイソタイプ対照抗体で処置したマウスと比較して、ＴＤａＰ（ａＰ）およびＤＴＰ（ｗＰ）ワクチンで免疫化したマウスにおいて総血清ＩｇＥレベルを有意に低下した（図２）。血清ＩｇＥにおける低減は、ワクチンにより誘発される、Ｔｈ２応答の低減および／またはアレルギー反応における予防もしくは低減を示す。
【0105】
実施例２：百日咳ワクチンでワクチン接種したマウスにおける抗原特異的血清ＩｇＧ抗体に対する抗ＩＬ-４Ｒ抗体処置の効果
この実施例において、全細胞百日咳（ｗＰ；Ｔｈ１免疫応答）または無細胞百日咳（ａＰ；Ｔｈ２免疫応答）ワクチンによる誘導される抗原特異的血清抗体に対する抗ＩＬ-４Ｒ抗体の効果を、ボルデテラ・パータシスエアロゾル負荷感染症モデルを使用して評価した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ボルデテラ・パータシスの病原性株でのエアロゾル負荷（０日目）の前-４２および-１４日目に、無細胞百日咳（ａＰ）ワクチン［Ａｄａｃｅｌ（登録商標）ＴＤａＰ（Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒ）］または全細胞百日咳（ｗＰ）（ＤＴＰ、Serum Institute of India、プネ、インド）のいずれかで免疫化した。抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体（「抗ＩＬ-４Ｒα」）またはアイソタイプ対照抗体での処置は、開始免疫の１週間前に開始し、７日目まで週１回続けた。処置計画を図１において要約する。この実施例において使用した抗ＩＬ-４Ｒα抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１２を含むアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体であった。血清を、無処置のマウスおよび免疫化したマウス（１実験毎に１群当たり４匹のマウス）から負荷の日に集めた。抗原特異的血清抗体を、プレート結合熱殺傷ボルデテラ・パータシスまたはＦＨＡ（５ｍｇ／ｍＬ）を使用したＥＬＩＳＡにより解析した。結合した抗体を、ビオチン抱合抗マウスＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａまたはＩｇＧ２ｃ抗体およびペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンを使用して検出した。抗体レベルを、非免疫化マウス血清で得たバックグラウンド値より上の２ＳＤへのタイトレーション曲線の直線部分の外挿により決定した平均エンドポイントタイターとして表す。
この実施例において、全細胞百日咳（ｗＰ；Ｔｈ１免疫応答）または無細胞百日咳（ａＰ；Ｔｈ２免疫応答）ワクチンによる誘導される抗原特異的血清抗体に対する抗ＩＬ-４Ｒ抗体の効果を、ボルデテラ・パータシスエアロゾル負荷感染症モデルを使用して評価した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ボルデテラ・パータシスの病原性株でのエアロゾル負荷（０日目）の前-４２および-１４日目に、無細胞百日咳（ａＰ）ワクチン［Ａｄａｃｅｌ（登録商標）ＴＤａＰ（Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒ）］または全細胞百日咳（ｗＰ）（ＤＴＰ、Serum Institute of India、プネ、インド）のいずれかで免疫化した。抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体（「抗ＩＬ-４Ｒα」）またはアイソタイプ対照抗体での処置は、開始免疫の１週間前に開始し、７日目まで週１回続けた。処置計画を図１において要約する。この実施例において使用した抗ＩＬ-４Ｒα抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１２を含むアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体であった。血清を、無処置のマウスおよび免疫化したマウス（１実験毎に１群当たり４匹のマウス）から負荷の日に集めた。抗原特異的血清抗体を、プレート結合熱殺傷ボルデテラ・パータシスまたはＦＨＡ（５ｍｇ／ｍＬ）を使用したＥＬＩＳＡにより解析した。結合した抗体を、ビオチン抱合抗マウスＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａまたはＩｇＧ２ｃ抗体およびペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンを使用して検出した。抗体レベルを、非免疫化マウス血清で得たバックグラウンド値より上の２ＳＤへのタイトレーション曲線の直線部分の外挿により決定した平均エンドポイントタイターとして表す。
【0106】
熱殺傷ボルデテラ・パータシスに特異的な血清ＩｇＧを、ｗＰで処置したマウスにおいて解析し、一方、線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）に特異的な血清ＩｇＧを、ａＰで処置したマウスについて解析した。ａＰまたはｗＰでの免疫化は、ボルデテラ・パータシス特異的ＩｇＧを誘導し；総ＩｇＧタイターは、ａＰで免疫化したマウスにおいて抗ＩＬ-４Ｒαでの処置により変化せず、抗原特異的総ＩｇＧにおける非常に（有意であはるが）小さな増大を、ｗＰで免疫化したマウスにおいて観察した（図３）。ａＰでの免疫化は、ＩｇＧ１抗ＦＨＡ抗体を主に誘導し（Ｔｈ２特異的応答を示す）、抗ＩＬ-４Ｒα処置により有意に低減した（図４）。ＦＨＡ特異的ＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ２ｃタイター（Ｔｈ１応答を示す）を、抗ＩＬ-４Ｒαでの処置により有意に増強し；タイターは、アイソタイプ対照抗体で処置したａＰ免疫化マウスと比較したとき、抗ＩＬ-４Ｒαで処置したａＰ免疫化マウスにおいて有意に高かった（図５および６）。ｗＰで免疫化した実験群間での熱殺傷ボルデテラ・パータシス（ＨＫ-ＢＰ）特異的ＩｇＧ１抗体タイターにおいて有意な差は存在しなかったが、アイソタイプ対照抗体と比較して、抗ＩＬ４Ｒαで処置した群においてＨＫ-ＢＰ特異的ＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ２ｃタイターにおいてわずかに有意な増大が存在した。ＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ２ｃタイターにおけるこの増大は、個々の実験（それぞれ、１群当たり４匹のマウスからなる）について有意ではないが、複数の実験の結果をためたとき有意である。
【0107】
したがって、抗ＩＬ-４Ｒα処置は、ａＰワクチンでの免疫化により誘導されるＴｈ２応答を低減し、Ｔｈ１応答を増強し；これは、血清ＩｇＧ１からＩｇＧ２ａ／ｃ抗体への切り替えおよびＩｇＥ濃度における低下に反映された。
【0108】
実施例３：サイトカインの抗原特異的産生に対する抗ＩＬ-４Ｒ抗体の効果
この実施例において、脾細胞エクスビボ再刺激後のサイトカインの抗原特異的産生に対する抗ＩＬ-４Ｒ抗体の効果を、ボルデテラ・パータシスエアロゾル負荷感染症モデルを使用して試験した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ボルデテラ・パータシスの病原性株でのエアロゾル負荷（０日目）の前-４２および-１４日目に、無細胞百日咳（ａＰ）ワクチン［Ａｄａｃｅｌ（登録商標）ＴＤａＰ（Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒ）］または全細胞百日咳（ｗＰ）（ＤＴＰ、Serum Institute of India、プネ、インド）のいずれかで免疫化した。抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体（「抗ＩＬ-４Ｒα」）またはアイソタイプ対照抗体での処置は、初回免疫化の１週間前に開始し、７日目まで週１回続けた。処置計画を図１において要約する。この実施例において使用した抗ＩＬ-４Ｒα抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１２を含むアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体であった。血清を、無処置のマウスおよび免疫化したマウス（１実験毎に１群当たり４匹のマウス）から負荷の日（０日目）に集めた。脾臓細胞による抗原特異的サイトカイン産生を、ＥＬＩＳＡにより解析した。脾細胞を、マウスの脾臓から脾臓組織の機械的破砕により調製した。脾細胞を、示した数もしくは濃度の熱殺傷ボルデテラ・パータシスまたは精製ＦＨＡと培養した。上清を、７２時間後に取り出し、ＩＬ-１３、ＩＬ-１７およびＩＦＮγ濃度を、ＥＬＩＳＡにより決定した。
この実施例において、脾細胞エクスビボ再刺激後のサイトカインの抗原特異的産生に対する抗ＩＬ-４Ｒ抗体の効果を、ボルデテラ・パータシスエアロゾル負荷感染症モデルを使用して試験した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ボルデテラ・パータシスの病原性株でのエアロゾル負荷（０日目）の前-４２および-１４日目に、無細胞百日咳（ａＰ）ワクチン［Ａｄａｃｅｌ（登録商標）ＴＤａＰ（Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒ）］または全細胞百日咳（ｗＰ）（ＤＴＰ、Serum Institute of India、プネ、インド）のいずれかで免疫化した。抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体（「抗ＩＬ-４Ｒα」）またはアイソタイプ対照抗体での処置は、初回免疫化の１週間前に開始し、７日目まで週１回続けた。処置計画を図１において要約する。この実施例において使用した抗ＩＬ-４Ｒα抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１２を含むアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体であった。血清を、無処置のマウスおよび免疫化したマウス（１実験毎に１群当たり４匹のマウス）から負荷の日（０日目）に集めた。脾臓細胞による抗原特異的サイトカイン産生を、ＥＬＩＳＡにより解析した。脾細胞を、マウスの脾臓から脾臓組織の機械的破砕により調製した。脾細胞を、示した数もしくは濃度の熱殺傷ボルデテラ・パータシスまたは精製ＦＨＡと培養した。上清を、７２時間後に取り出し、ＩＬ-１３、ＩＬ-１７およびＩＦＮγ濃度を、ＥＬＩＳＡにより決定した。
【0109】
抗ＩＬ-４Ｒαで処置したａＰ免疫化マウス由来の脾臓細胞は、アイソタイプ対照で処置したマウスより、ＦＨＡ刺激への応答において用量依存性の有意に高いインターフェロン-ガンマ（ＩＦＮγ）を産生した（図７）。ＩＦＮγ濃度を、全ての抗ＩＬ-４Ｒαで処置したマウス由来の脾臓細胞において検出したが、アイソタイプ対照で処置したａＰ免疫化マウスにおいて４匹のうち１匹のマウスにおいて低い濃度であった。抗ＩＬ-４Ｒαで処置したａＰ免疫化マウス由来の脾臓細胞において、ＩＬ-１３の低減傾向が存在した（データを示していない）。ＦＨＡ特異的ＩＬ-１７を検出しなかった。再刺激後のｗＰ免疫化マウス由来の脾細胞によるボルデテラ・パータシス特異的ＩＬ-１７およびＩＦＮγ産生は、全ての免疫化群に渡り同様であった（データを示していない）。
【0110】
実施例４：抗ＩＬ-４Ｒ抗体での処置は百日咳ワクチンの有効性を増強する
この実施例において、全細胞百日咳（ｗＰ）または無細胞百日咳（ａＰ）ワクチンについてアジュバントとしての抗ＩＬ-４Ｒ抗体の保護有効性を、ボルデテラ・パータシスエアロゾル負荷感染症モデルを使用して評価した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ボルデテラ・パータシスの病原性株でのエアロゾル負荷（０日目）の前-４２および-１４日目に、無細胞百日咳（ａＰ）ワクチン［Ａｄａｃｅｌ（登録商標）ＴＤａＰ（Sanofi Pasteur）］または全細胞百日咳（ｗＰ）（ＤＴＰ、Serum Institute of India、プネ、インド）のいずれかで免疫化した。抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体（「抗ＩＬ-４Ｒα」）またはアイソタイプ対照抗体での処置は、初回免疫化の１週間前に開始し、７日目まで週１回続けた。処置計画を図１において要約する。この実施例において使用した抗ＩＬ-４Ｒα抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１２を含むアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体であった。
この実施例において、全細胞百日咳（ｗＰ）または無細胞百日咳（ａＰ）ワクチンについてアジュバントとしての抗ＩＬ-４Ｒ抗体の保護有効性を、ボルデテラ・パータシスエアロゾル負荷感染症モデルを使用して評価した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ボルデテラ・パータシスの病原性株でのエアロゾル負荷（０日目）の前-４２および-１４日目に、無細胞百日咳（ａＰ）ワクチン［Ａｄａｃｅｌ（登録商標）ＴＤａＰ（Sanofi Pasteur）］または全細胞百日咳（ｗＰ）（ＤＴＰ、Serum Institute of India、プネ、インド）のいずれかで免疫化した。抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体（「抗ＩＬ-４Ｒα」）またはアイソタイプ対照抗体での処置は、初回免疫化の１週間前に開始し、７日目まで週１回続けた。処置計画を図１において要約する。この実施例において使用した抗ＩＬ-４Ｒα抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１２を含むアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体であった。
【0111】
肺当たりのコロニー形成単位（ＣＦＵ）レベルを、ボルデテラ・パータシス負荷の０、３、７、１０および１４日後に評価した。簡単に言うと、感染症経過に続き、負荷後複数の間隔で４匹のマウスの群由来の肺においてＣＦＵカウントを行った。肺を無菌的に取り出し、氷上で無菌の食塩水１ｍＬにおいてホモジナイズした。個々の肺由来の無希釈および連続希釈ホモジネートを、ボルデー・ジャング寒天プレートにトリプリケートで斑点をつけ、ＣＦＵの数を、５日間のインキュベーション後に計算した。検出限界は、各時間ポイントにて４匹のマウスの群について肺当たりおよそ０．３ｌｏｇ10ＣＦＵであった。
【0112】
ｗＰワクチンでの免疫化は、生きたボルデテラ・パータシスでのエアロゾル負荷に対する最高レベルの保護を与えた（図８）。ｗＰ免疫化マウスにおける抗ＩＬ-４Ｒα処置は、アイソタイプ対照で処置したｗＰ免疫化マウスと同様に、感染症を排除した。抗ＩＬ-４Ｒα処置は、ａＰワクチンの有効性を有意に増強し；ａＰワクチンで免疫化し、抗ＩＬ-４αで処置したマウスは、アイソタイプ対照で処置したマウスと比較したとき、３日目に有意により少ない肺細菌負荷を有していた。抗ＩＬ-４Ｒα処置は、ａＰワクチンの有効性を、クリアランス曲線下面積に基づき３分の１増大させた。この実施例の結果は、ＩＬ-４Ｒ遮断が、一般に、Ｔｈ２応答を誘発するワクチンの保護効果を増強するのに有用な治療ストラテジーであることを示唆する。
【0113】
実施例５：抗ＩＬ-４Ｒ抗体の投与はワクチンの１回用量の有効性を増強する
この実施例において、ボルデテラ・パータシスエアロゾル負荷感染症モデルを使用して、ワクチンの１回用量の有効性に対する抗ＩＬ-４Ｒ抗体の効果を評価した。
この実施例において、ボルデテラ・パータシスエアロゾル負荷感染症モデルを使用して、ワクチンの１回用量の有効性に対する抗ＩＬ-４Ｒ抗体の効果を評価した。
【0114】
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ボルデテラ・パータシスの病原性株でのエアロゾル負荷の３週間前に、ａＰワクチン（Ａｄａｃｅｌ（登録商標）ＴＤａＰ；Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒ）またはｗＰワクチン（ＤＴＰ、Serum Institute of India、プネ、インド）のいずれかで１回免疫化した。抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体（「抗ＩＬ-４Ｒα」）またはアイソタイプ対照抗体での処置は、免疫化の１週間前に開始し、試験の期間中、週１回続けた。処置計画を図９において要約する。この実施例において使用した抗ＩＬ-４Ｒα抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１２を含むアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗体であった。
【0115】
次に、マウスにボルデテラ・パータシスを負荷し；肺ＣＦＵを、感染後の０、３、７、１４および２１日目に評価した。簡単に言うと、感染症経過に続き、負荷後複数の間隔で４匹のマウスの群由来の肺においてＣＦＵカウントを行った。肺を無菌的に取り出し、氷上で無菌の食塩水１ｍＬにおいてホモジナイズした。個々の肺由来の無希釈および連続希釈ホモジネートを、ボルデー・ジャング寒天プレートにトリプリケートで斑点をつけ、ＣＦＵの数を、５日間のインキュベーション後に計算した。検出限界は、各時間ポイントにて４匹のマウスの群について肺当たりおよそ０．３ｌｏｇ10ＣＦＵであった。
【0116】
ｗＰワクチンでの免疫化は、生きたボルデテラ・パータシスでのエアロゾル負荷に対する最高レベルの保護を与え（図１０）、ｗＰワクチンの有効性は、抗ＩＬ-４Ｒα処置により変化しなかった。抗ＩＬ-４Ｒα処置は、ワクチンを１回用量まで低減したときでさえ、ａＰワクチンの有効性を有意に増強した。ａＰで免疫化し、抗ＩＬ-４αで処置したマウスは、１４日目までに細菌感染症を排除し、一方、ａＰで免疫化し、アイソタイプ対照で処置したマウスは、依然として、１４日目において４ｌｏｇ10細菌を有し、２１日までに感染症を完全には排除しなかった。抗ＩＬ-４Ｒα処置は、ａＰワクチンの有効性を、クリアランス曲線下面積に基づき３分の１増大させた。
【0117】
抗ＩＬ-４Ｒαは、１４日目までに完全に排除されたボルデテラ・パータシス感染症を伴い、ａＰワクチンの有効性を有意に増強した。１用量免疫化プロトコールは、抗ＩＬ４Ｒα処置との併用でａＰワクチンの増大した有効性を明確に説明する。
【0118】
実施例６：無細胞百日咳ワクチンへのＴｈ１応答に対する低用量の抗ＩＬ-４Ｒ抗体の効果
この実施例において、ａＰワクチンにより誘導される血清総および抗原特異的抗体に対する抗ＩＬ-４Ｒ抗体の効果を、マウスモデルにおいて評価する（本明細書において実施例１～５において記載する）。Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、無細胞百日咳（ａＰ）ワクチン［Ａｄａｃｅｌ（登録商標）ＴＤａＰ（Sanofi Pasteur）］で免疫化する。マウスを、初回免疫化前に、抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体（「抗ＩＬ-４Ｒα」）またはアイソタイプ対照抗体で処置する（以下を参照）。この実施例において使用した抗ＩＬ-４Ｒα抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１２を含むアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体である。
この実施例において、ａＰワクチンにより誘導される血清総および抗原特異的抗体に対する抗ＩＬ-４Ｒ抗体の効果を、マウスモデルにおいて評価する（本明細書において実施例１～５において記載する）。Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、無細胞百日咳（ａＰ）ワクチン［Ａｄａｃｅｌ（登録商標）ＴＤａＰ（Sanofi Pasteur）］で免疫化する。マウスを、初回免疫化前に、抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体（「抗ＩＬ-４Ｒα」）またはアイソタイプ対照抗体で処置する（以下を参照）。この実施例において使用した抗ＩＬ-４Ｒα抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１２を含むアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗マウスＩＬ-４Ｒ抗体である。
【0119】
第１の実験において、抗ＩＬ-４Ｒ抗体１～５用量を、ａＰでのワクチン接種の前に異なる群における動物にマウス体重１ｋｇ当たり２５ｍｇにて投与する。１つの群の動物に、ａＰワクチンと同時に抗ＩＬ-４Ｒ抗体をさらに投与する。１つの群の動物に、予備刺激用量の４週間後に、ａＰワクチン追加免疫用量をさらに投与する。
【0120】
別の実験において、抗ＩＬ-４Ｒ抗体１～５用量を、ａＰでのワクチン接種の前に異なる群における動物にマウス体重１ｋｇ当たり１０ｍｇにて投与する。１つの群の動物に、ａＰワクチンと同時に抗ＩＬ-４Ｒ抗体をさらに投与する。１つの群の動物に、予備刺激用量の４週間後に、ａＰワクチン追加免疫用量をさらに投与する。
【0121】
別の実験において、抗ＩＬ-４Ｒ抗体１～５用量を、ａＰでのワクチン接種の前に異なる群における動物にマウス体重１ｋｇ当たり１ｍｇにて投与する。１つの群の動物に、ａＰワクチンと同時に抗ＩＬ-４Ｒ抗体をさらに投与する。１つの群の動物に、予備刺激用量の４週間後に、ａＰワクチン追加免疫用量をさらに投与する。
【0122】
血清を、無処置マウスおよび免疫化したマウスから、ワクチン投与の７日後および２１日後に集める。抗原特異的血清抗体を、プレート結合熱殺傷ボルデテラ・パータシスまたはＦＨＡ（５ｍｇ／ｍＬ）を使用したＥＬＩＳＡにより解析する。結合した抗体を、ビオチン抱合抗マウスＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａまたはＩｇＧ２ｃ抗体およびペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンを使用して検出する。抗体レベルを、非免疫化マウス血清で得たバックグラウンド値より上の２ＳＤへのタイトレーション曲線の直線部分の外挿により決定した平均エンドポイントタイターとして表す。
【0123】
ａＰワクチン投与に先立ち、および／またはそれと同時に低用量の抗ＩＬ-４Ｒ抗体を投与したマウスは、血清ＩｇＧ１から血清ＩｇＧ２ａ／ｃ抗体への切替およびＩｇＥ濃度における低下を示すことが予想される。さらに、ａＰワクチンでのワクチン接種の前に投与した抗ＩＬ-４Ｒ抗体１回用量でさえ、血清ＩｇＧ１レベルの低減および血清ＩｇＧ２ａ／ｃレベルにおける増大およびＩｇＥレベルにおける低下（すなわち、Ｔｈ２からＴｈ１応答への切替）をもたらすであろうことが予想される。したがって、ワクチン投与の前および／または最中の低用量での抗ＩＬ-４Ｒα処置は、ａＰワクチンでの免疫化により誘導されるＴｈ２応答を低減し、Ｔｈ１応答を増強する。
【0124】
実施例７：幼少のヒヒモデルにおけるａＰワクチンのアジュバントとしてのＩＬ-４Ｒ遮断
無細胞百日咳（ａＰ）ワクチンのアジュバントとしての抗ＩＬ-４Ｒ抗体の有効性を、臨床上関連する幼少のヒヒモデルにおいて評価した（Warfel et al 2014, PNAS 111: 787）。この実施例において使用した抗ＩＬ-４Ｒα抗体は、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１５を含むアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗サルＩＬ-４Ｒ抗体であった（本明細書において「ｍＡｂ１」として言及される）。
無細胞百日咳（ａＰ）ワクチンのアジュバントとしての抗ＩＬ-４Ｒ抗体の有効性を、臨床上関連する幼少のヒヒモデルにおいて評価した（Warfel et al 2014, PNAS 111: 787）。この実施例において使用した抗ＩＬ-４Ｒα抗体は、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１５を含むアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗サルＩＬ-４Ｒ抗体であった（本明細書において「ｍＡｂ１」として言及される）。
【0125】
試験設計を表２において要約する。
【0126】
【表2】
【0127】
ヒヒを、ヒト用量のａＰまたはｗＰで、２、４および６月齢にて筋肉内免疫化する。ａＰを使用する研究のため、動物に、Ｄａｐｔａｃｅｌ（Sanofi Pasteur）またはＩｎｆａｎｒｉｘ（グラクソ・スミスクライン）でワクチン接種する。ｗＰを使用する研究のため、動物に、トリプル抗原（Serum Institute of India）でワクチン接種する。ワクチン接種しない動物も年齢を合わせる。ｍＡｂ１を２、４および６カ月齢にて固定用量で受け取る群５を除き、全ての動物は、プラセボまたはｍＡｂ１を皮下で１、２、３、４、５、および６カ月齢にて固定用量で受け取る（表２）。全血を、血清およびＰＢＭＣのため１、２、３、４、５および６カ月齢にて採取する。血清は、ｍＡｂ１レベルについて、および百日咳特異的総ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ４およびＩｇＥレベルについて上昇する。動物に、ボルデテラ・パータシスにより６～８カ月齢にて負荷する。
【0128】
ａＰでのワクチン接種に先立ち抗ＩＬ-４Ｒ抗体で処置した動物は、百日咳特異的ＩｇＧ１レベル（Ｔｈ１特異的）における増大および百日咳特異的ＩｇＧ４レベル（Ｔｈ２特異的）における低下を示すことが予想される。より重要なことに、肺からの細菌感染症のより速いクリアランスにより証明される通り、ａＰワクチンでのワクチン接種に先立ち抗ＩＬ-４Ｒ抗体で処置した動物は、ボルデテラ・パータシス負荷の際に疾患に対して保護される。
【0129】
実施例８：年齢１０～１５歳の青年における抗ＩＬ-４Ｒ抗体と併用での無細胞百日咳ワクチンの臨床試験
アジュバントとしての抗ＩＬ-４Ｒ抗体の有効性を、年齢１０～１５歳の青年における臨床試験において測定する。試験の１つの目的は、デュピルマブとの併用での無細胞百日咳ワクチン（ＴＤａＰ、Ａｄａｃｅｌ（登録商標）、Sanofi Pasteur）の有効性を研究することである。デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；ならびに配列番号３～８を含む重および軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全なヒト抗ＩＬ-４Ｒ抗体である。
アジュバントとしての抗ＩＬ-４Ｒ抗体の有効性を、年齢１０～１５歳の青年における臨床試験において測定する。試験の１つの目的は、デュピルマブとの併用での無細胞百日咳ワクチン（ＴＤａＰ、Ａｄａｃｅｌ（登録商標）、Sanofi Pasteur）の有効性を研究することである。デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；ならびに配列番号３～８を含む重および軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全なヒト抗ＩＬ-４Ｒ抗体である。
【0130】
試験処置は、１日目に４００ｍｇ負荷用量のデュピルマブ、続いて、２００ｍｇ週１回の用量；または１日目にプラセボ２倍用量、続いて、週１回のプラセボ用量を含む。試験対象は、デュピルマブ２００ｍｇの注射、またはプラセボを皮下に８、１５、２２、２９、３６、および４３日目に受け取る。２９日目に、全対象は、ＴＤａＰ（Ａｄａｃｅｌ（登録商標）、ｓａｎｏｆｉ）ワクチン１回用量を受け取る。対象を、ワクチンへのアレルギー反応についてモニターする。ワクチン特異的血清Ｉｇタイターを、ワクチン注射の１、４、８、１６および２４週間後にチェックする。
【0131】
この試験において測定する変動可能な有効性は、（ａ）ＩｇＥタイター；（ｂ）ＦＨＡ特異的総ＩｇＧタイター；ならびに（ｃ）ＦＨＡ特異的ＩｇＧ１、およびＩｇＧ４タイターを含む。
【0132】
試験のプライマリーエンドポイントは、４３日目のワクチンへの陽性応答を有するデュピルマブで処置した対象の割合である。陽性応答を、プラセボと比較して、（ｉ）デュピルマブで処置した試験対象におけるより低いＩｇＥタイター；（ｉｉ）デュピルマブで処置した試験対象におけるより高いワクチン特異的（例えば、抗ＦＨＡ）ＩｇＧ４タイター；および（ｉｉｉ）デュピルマブで処置した試験対象におけるより少ない数の有害な現象（アレルギー反応）の１つまたは複数として定義する。
【0133】
試験終了時に、デュピルマブで処置した対象は、以下：（ａ）プラセボと比較して、より低いＩｇＥタイター；（ｂ）プラセボと比較して、より高い抗ＦＨＡ総ＩｇＧタイター；（ｃ）プラセボと比較して、より低いＩｇＧ４およびより高いＩｇＧ１タイターの１つまたは複数を有する。試験における５０％より多くの対象が、ワクチンへの陽性応答を示す。
【0134】
実施例９：年齢１０歳未満の小児における抗ＩＬ-４Ｒ抗体と併用での無細胞百日咳ワクチン追加免疫用量の臨床試験
アジュバントとしての抗ＩＬ-４Ｒ抗体の有効性を、年齢１０歳未満の小児における臨床試験において測定する。試験の１つの目的は、デュピルマブとの併用での無細胞百日咳ワクチン（ＤＴａＰ、Sanofi Pasteur）の有効性を試験することである。デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；ならびに配列番号３～８を含む重および軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全なヒト抗ＩＬ-４Ｒ抗体である。
アジュバントとしての抗ＩＬ-４Ｒ抗体の有効性を、年齢１０歳未満の小児における臨床試験において測定する。試験の１つの目的は、デュピルマブとの併用での無細胞百日咳ワクチン（ＤＴａＰ、Sanofi Pasteur）の有効性を試験することである。デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；ならびに配列番号３～８を含む重および軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全なヒト抗ＩＬ-４Ｒ抗体である。
【0135】
試験処置は、１日目に５０ｍｇ負荷用量のデュピルマブ、続いて、用量２５ｍｇ；または１日目にプラセボ２倍用量、続いて、プラセボ用量を含む。試験対象は、デュピルマブ２５ｍｇ（またはプラセボ）の皮下注射を隔週で１５、２９、４３、５７、７１、８５、９９、および１１３日目に受け取り；続いて、二次用量の注射を１４１、１５５、１６２、１６９、１７６および１８３日目に受け取る。全対象は、ワクチン用量（ＤＴａＰ）を４３日目に、続いて、追加免疫用量を１１３および１７６日目に受け取る。
【0136】
対象を、ワクチンへのアレルギー反応についてモニターする。ワクチン特異的血清Ｉｇタイターを、各ワクチン用量の１、４および８週間後にチェックする。
【0137】
この試験において測定する変動可能な有効性は、（ａ）ＩｇＥタイター；（ｂ）ＦＨＡ特異的総ＩｇＧタイター；ならびに（ｃ）ＦＨＡ特異的ＩｇＧ１、およびＩｇＧ４タイターを含む。
【0138】
試験のプライマリーエンドポイントは、日目のワクチンへの陽性応答を有するデュピルマブで処置した対象の割合である。陽性応答を、プラセボと比較して、（ｉ）デュピルマブで処置した試験対象におけるより低いＩｇＥタイター；（ｉｉ）デュピルマブで処置した試験対象におけるより高いワクチン特異的（例えば、抗ＦＨＡ）ＩｇＧ１タイター；および（ｉｉｉ）デュピルマブで処置した試験対象におけるより少ない数の有害な現象（アレルギー反応）の１つまたは複数として定義する。
【0139】
試験終了時に、デュピルマブで処置した対象は、以下：（ａ）プラセボと比較して、より低いＩｇＥタイター；（ｂ）プラセボと比較して、より高い抗ＦＨＡ総ＩｇＧタイター；（ｃ）プラセボと比較して、より低いＩｇＧ４およびより高いＩｇＧ１タイターの１つまたは複数を有する。試験における５０％より多くの対象が、ワクチンへの陽性応答を示す。５０％より多くのデュピルマブで処置した対象が、より高いＩｇＧ１タイターを示す。
【0140】
実施例１０：デュピルマブで処置したアトピー性皮膚炎を有する成人におけるワクチン応答を調べるための臨床試験
これは、皮下投与したデュピルマブで処置した中等度から重度のＡＤを有する成人において、沈降破傷風トキソイドＡｄａｃｅｌ（登録商標）（破傷風、ジフテリア、および無細胞百日咳［ＴＤａＰ］）ならびにＭｅｎｏｍｕｎｅ（髄膜炎菌多糖体ワクチン）ワクチン接種への免疫応答を評価する、３２週間の無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間試験であった。適格患者（１９４人の患者）を、１６週間デュピルマブまたはプラセボを受け取るよう比１：１で無作為化した。無作為化を、ベースラインの疾患重症度（中等度対重度のＩＧＡ）により階層化した。処置期間は１６週間であり、その後の追跡期間１６週間を伴った。
これは、皮下投与したデュピルマブで処置した中等度から重度のＡＤを有する成人において、沈降破傷風トキソイドＡｄａｃｅｌ（登録商標）（破傷風、ジフテリア、および無細胞百日咳［ＴＤａＰ］）ならびにＭｅｎｏｍｕｎｅ（髄膜炎菌多糖体ワクチン）ワクチン接種への免疫応答を評価する、３２週間の無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間試験であった。適格患者（１９４人の患者）を、１６週間デュピルマブまたはプラセボを受け取るよう比１：１で無作為化した。無作為化を、ベースラインの疾患重症度（中等度対重度のＩＧＡ）により階層化した。処置期間は１６週間であり、その後の追跡期間１６週間を伴った。
【0141】
試験目的
試験の主要な目的は、週１回皮下（ＳＣ）のデュピルマブ３００ｍｇで処置した、局所医薬で十分に制御されなかった、中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する患者のＴ細胞依存性ワクチン応答を評価することであった。
試験の主要な目的は、週１回皮下（ＳＣ）のデュピルマブ３００ｍｇで処置した、局所医薬で十分に制御されなかった、中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する患者のＴ細胞依存性ワクチン応答を評価することであった。
【0142】
試験の二次的な目的は、（ｉ）週１回ＳＣのデュピルマブ３００ｍｇで処置した中等度から重度のＡＤを有する患者のＴ細胞依存性ワクチン応答；（ｉｉ）中等度から重度のＡＤを有する患者における同時投与したワクチンおよびＳＣのデュピルマブの安全性；ならびに（ｉｉｉ）中等度から重度のＡＤを有する患者におけるデュピルマブの有効性を評価することであった。
【0143】
試験におけるプライマリーエンドポイントは、試験１６週目（すなわち、免疫化の４週間後）にて破傷風トキソイド（Ａｄａｃｅｌ［ＴＤａＰ］ワクチン）への陽性応答を有する患者の割合であった。陽性応答を、ベースラインタイター≧０．１ＩＵ／ｍＬを有する患者についてのＡｄａｃｅｌの投与の４週間後の抗破傷風ＩｇＧタイターにおけるベースライン、またはベースラインタイター＜０．１ＩＵ／ｍＬを有する患者についてのタイター≧０．２ＩＵ／ｍＬからの４倍以上の増大として定義した。
【0144】
セカンダリーエンドポイントは、（ｉ）ワクチン接種前の破傷風抗体タイター≧０．１ＩＵ／ｍｌを有する患者についての抗破傷風ＩｇＧタイターにおけるワクチン接種前のベースライン、またはワクチン接種前タイター＜０．１ＩＵ／ｍｌを有する患者についてのタイター≧０．２ＩＵ／ｍｌからの２倍以上の増大として定義した陽性応答を含む、試験１６週目での陽性応答を有する患者の割合；（ｉｉ）Ｍｅｎｏｍｕｎｅ応答：血清型ＣについてＳＢＡタイター≧８（Immunological Basis for Immunization Series Module 15: Meningococcal Disease, World Health Organization 2010）；（ｉｉｉ）１６週目での治験医師による包括的評価（［ＩＧＡ］（０-１））に達する患者の割合；（ｉｖ）１６週目での湿疹面積・重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアにおいて少なくとも５０％の低減に達する患者の割合；（ｖ）１６週目での湿疹面積・重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアにおいて少なくとも７５％の低減に達する患者の割合；（ｖｉ）１６週目での最大そう痒数値的評価スケール（ＮＲＳ）におけるベースラインからの変化；（ｖｉｉ）１６週目でのＢＳＡにおけるベースラインからの変化；（ｖｉｉｉ）１週目での全般症状スコア（ＧＩＳＳ）の紅斑におけるベースラインからの変化；（ｉｘ）１６週目でのＧＩＳＳの浸潤／丘疹形成におけるベースラインからの変化；（ｘ）１６週目でのＧＩＳＳの剥脱におけるベースラインからの変化；（ｘｉ）１６週目でのＧＩＳＳの苔癬化におけるベースラインからの変化；（ｘｉｉ）患者向け湿疹評価スコア（ＰＯＥＭ）におけるベースラインから１６週までの変化；（ｘｉｉｉ）２０週の間の重大な緊急処置を要する有害事象（ＴＥＡＥ）の発生；（ｘｉｖ）２０週の間のＴＥＡＥに起因する試験薬物中止の発生；および（ｘｖ）２０週の間の皮膚感染症の発生であった。
【0145】
試験設計
試験は、スクリーニング期間、処置期間、および追跡期間からなるものであった。患者は、デュピルマブの週１回の注射を１日目から１５週の間受け取った。自己注射の適切なトレーニングを提供した後、患者／介護者は、数週間の間デュピルマブを自己注射し、クリニック訪問はスケジュールになかった（５、６、７、９、１０、１１、１３、１４、および１５週目）。サイトは、５、６、７、９、１０、１１、１３、１４、および１５週目にて訪問を行うための電話により、患者とコンタクトを取った。１２週目にて、患者は、Ａｄａｃｅｌ（ＴＤａＰ）ワクチンおよびＭｅｎｏｍｕｎｅワクチンを受け取った。ワクチン接種への応答（抗破傷風ＩｇＧタイターおよび髄膜炎菌血清群に対する血清殺菌抗体（ＳＢＡ）タイター）を、４週間後に評価した。
試験は、スクリーニング期間、処置期間、および追跡期間からなるものであった。患者は、デュピルマブの週１回の注射を１日目から１５週の間受け取った。自己注射の適切なトレーニングを提供した後、患者／介護者は、数週間の間デュピルマブを自己注射し、クリニック訪問はスケジュールになかった（５、６、７、９、１０、１１、１３、１４、および１５週目）。サイトは、５、６、７、９、１０、１１、１３、１４、および１５週目にて訪問を行うための電話により、患者とコンタクトを取った。１２週目にて、患者は、Ａｄａｃｅｌ（ＴＤａＰ）ワクチンおよびＭｅｎｏｍｕｎｅワクチンを受け取った。ワクチン接種への応答（抗破傷風ＩｇＧタイターおよび髄膜炎菌血清群に対する血清殺菌抗体（ＳＢＡ）タイター）を、４週間後に評価した。
【0146】
緩和剤、軽度からより高い効力の局所コルチコステロイド、および／もしくは局所カルシニューリン阻害剤を使用した患者、または使用しなかった患者が、潜在的に登録に適格であった。患者は、試験中の任意の時間にて、局所ＡＤ療法で、および／または低用量全身性コルチコステロイド（プレドニゾンもしくはその均等物≦１０ｍｇ）での処置を受け、試験薬物を続けることができた。高用量全身性コルチコステロイド（任意のステロイド用量プレドニゾンまたはその均等物＞１０ｍｇ）の単一治療単位を、開始後最大１４日間、緊急薬として使用し、試験の間の１日目から１０週の間に完了したが、試験薬物をこの時間の間一時的に中止した。ＡＤのため高用量全身性コルチコステロイドで処置した患者は、全身性コルチコステロイドを止めた後、患者が、特定の免疫抑制剤と関連する臨床上有意な有害事象（ＡＥ）を経験しない限り、かつ医療モニターでの診察と同意の後、試験薬物５半減期を再度開始することができた。１０週～１６週後、高用量全身性コルチコステロイドを禁止した。
【0147】
デュピルマブコホートについて、患者は、負荷用量６００ｍｇ、ＳＣを１日目に、続いて、３００ｍｇ、ｑｗを１週目～１５週目に受けた。
【0148】
プラセボコホートについて、患者は、負荷用量、ＳＣを１日目に、続いて、週１回、プラセボＳＣ用量を１週目～１５週目に受けた。
【0149】
Ａｄａｃｅｌ（ＴＤａＰ）ワクチン：患者に、Ａｄａｃｅｌ（ＴＤａＰ）ワクチン、ＩＭを１２週目にワクチン接種した。
【0150】
Ｍｅｎｏｍｕｎｅワクチン：患者に、Ｍｅｎｏｍｕｎｅワクチン、ＳＣを１２週目にワクチン接種した。
【0151】
Sanofi Pasteurが製造したＡｄａｃｅｌ（Ｔｄａｐ）を、予め充填したシリンジにおいて提供した。用量各０．５ｍＬは、破傷風トキソイド（Ｔ）５Ｌｆ（凝集単位）、ジフテリアトキソイド（ｄ）２Ｌｆ、および無細胞百日咳抗原（解毒化百日咳毒素２．５μｇ、線維状赤血球凝集素［ＦＨＡ］５μｇ、パータクチン［ＰＲＮ］３μｇ、２および３型線毛［ＦＩＭ］５μｇ）を含有していた。用量０．５ｍＬ当たりの他の成分は、アジュバントととしてリン酸アルミニウム１．５ｍｇ（アルミニウム０．３３ｍｇ）、残存ホルムアルデヒド≦５μｇ、残存グルタルアルデヒド＜５０ｎｇ、および２フェノキシエタノール（保存剤としてではない）３．３ｍｇ（０．６％ｖ／ｖ）を含んでいた。抗原は、ＤＡＰＴＡＣＥＬＲ、ジフテリアおよび破傷風トキソイド、ならびに沈降無細胞百日咳ワクチン（ＤＴａＰ）におけるものと同じであるが、Ａｄａｃｅｌ（Ｔｄａｐ）ワクチンを、低減下量のジフテリアおよび解毒化百日咳毒素で製剤化した。Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒが製造したＭｅｎｏｍｕｎｅを、ＳＣ使用のための１回用量バイアルとして提供した。１回用量投与用の希釈液（０．６ｍＬ）は、保存剤を含まない、無菌の発熱物質を含まない蒸留水を含有していた。複数用量投与用の希釈液（６ｍＬ）は、無菌の発熱物質を含まない蒸留水、および再構成したワクチンのための保存剤として加えた、水銀誘導体であるチメロサールを含有していた。
【0152】
試験集団
標的集団は、有効な局所療法での処置の適切な候補でなかったものを含む、疾患が局所性医薬で十分に制御されていない中等度から重度のＡＤを有する成人を含んでいた。
標的集団は、有効な局所療法での処置の適切な候補でなかったものを含む、疾患が局所性医薬で十分に制御されていない中等度から重度のＡＤを有する成人を含んでいた。
【0153】
包含基準：患者は、試験における包含に適格であるには以下の基準に合致しなければならなかった：（１）スクリーニング訪問前少なくとも３年間存在した慢性ＡＤ（American Academy of Dermatology Consensus Criteria, [Eichenfeld 2004]による）を有する年齢１８～６４歳の男性または女性の成人；（２）局所性ＡＤ医薬での外来処置の十分な経過に不十分な応答の実証された最近の病歴（スクリーニング訪問前６カ月以内）を有するか、またはそうでなければ、局所性ＡＤ療法が勧められなかった（例えば、副作用もしくは安全性のリスクのため）患者；（３）スクリーニング訪問およびベースライン訪問時に湿疹面積・重症度指数（ＥＡＳＩ）スコア≧１６；（４）スクリーニング訪問およびベースライン訪問時に治験医師による包括的評価（ＩＧＡ）スコア≧３（ＩＧＡスケール０～４）；ならびに（５）スクリーニング訪問およびベースライン訪問時にＡＤ改善の体表面積病変≧１０％。
【0154】
第２の基準について注意：不十分な応答を、どちらか短い方である、少なくとも２８日間、または製品処方情報により推奨される最大継続時間（例えば、超強力な局所性コルチコステロイドについて１４日）適用した、中等度からより高い効力の局所性コルチコステロイド（必要に応じて、局所性カルシニューリン阻害剤ありまたはなし）の毎日の投与計画での処置にもかかわらず、寛解または低い疾患活性状態（ＩＧＡ０＝排除～２＝軽度に匹敵する）に達し、維持するのに失敗したと定義した。過去６カ月においてＡＤについての実証された全身性処置を有する患者も、局所処置への不十分な応答者とみなし、適当な決議後にデュピルマブでの処置に適格であった。重大な副作用または安全性のリスクは、可能性のある処置の恩恵を上回り、調査者または患者の主治医が評価した、処置への不寛容、過敏症反応、有意な皮膚萎縮、および全身性作用を含んだものであった。同時に存在するチャートに含まれる容認可能な証拠書類は、記録された局所処方薬および処置結果、または患者の主治医とのコミュニケーションに基づく調査者の証拠書類を記述する。証拠書類が不十分であったなら、可能性のある患者を、かかる証拠書類を得た（例えば、中程度からより高い効力の局所性コルチコステロイド［局所性カルシニューリン阻害剤ありまたはなし］の２８日間の経過に失敗したことを示した患者）後、再度スクリーニングした。
【0155】
患者は、軟化剤、局所性コルチコステロイド＋／-局所性カルシニューリン阻害剤ありまたはなしの試験に加わることが可能であったが、以下の要件に合致しなければならなかった：（ｉ）ベースラインで局所性ＡＤ薬剤で処置した患者は、どちらか短い方である、少なくとも１４日間、または処方情報により推奨される処置の最大継続時間、安定な投与計画にいなければならない；および（ｉｉ）ベースラインで局所性ＡＤ薬剤で処置しなかった患者は、ベースラインの訪問に先立ち７日以内はそれらを使用しなかったかもしれない。
【0156】
方法および評価
この集団におけるデュピルマブの有効性を、破傷風ＩｇＧタイターおよび髄膜炎菌血清群へのＳＢＡタイターの測定、クオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）アンケート、ならびに患者が報告した結果により評価した。ワクチンへの応答を、破傷風ＩｇＧタイターおよび髄膜炎菌血清群へのＳＢＡタイターの測定により評価した。
この集団におけるデュピルマブの有効性を、破傷風ＩｇＧタイターおよび髄膜炎菌血清群へのＳＢＡタイターの測定、クオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）アンケート、ならびに患者が報告した結果により評価した。ワクチンへの応答を、破傷風ＩｇＧタイターおよび髄膜炎菌血清群へのＳＢＡタイターの測定により評価した。
【0157】
解析変数
以下の人口統計学的およびベースライン特徴変数を要約した。
以下の人口統計学的およびベースライン特徴変数を要約した。
【0158】
人口統計学的変数：スクリーニング時の年齢（年）、年齢群（＜６５、＞＝６５）、性別、民族性、人種、ベースラインの体重（ｋｇ）、身長（ｍ）、およびＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）。
【0159】
ベースライン特徴：（ｉ）ＡＤ疾患の継続期間、（ｉｉ）免疫グロブリンアイソタイプ（総ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、およびＩｇＥ）、抗破傷風ＩｇＧタイター、ならびに群Ａ、Ｃ、Ｙ、ならびにＷ-１３５多糖抗原についてのＳＢＡタイター、（ｉｉｉ）そう痒数値的評価スケール（ＮＲＳ）、治験医師による包括的評価（ＩＧＡ）スコア、湿疹面積・重症度指数（ＥＡＳＩ）スコア、全般症状スコア（ＧＩＳＳ）、アトピー性皮膚炎の体表面積（ＢＳＡ）病変、疾患状態の患者包括的評価、および患者向け湿疹評価スコア（ＰＯＥＭ）を含む、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）関連パラメーター。ＡＤ関連パラメーターは、全体として参照により本明細書に組み込まれる米国公開第２０１４／００７２５８３号において記載される。
【0160】
統計プラン
フル・アナリシス・セット（ＦＡＳ）は、任意の試験薬物を受けた全ての無作為化患者を含んだ；それは、割当（無作為化）処置に基づく。有効性エンドポイントをＦＡＳを使用して解析した。セーフティ・アナリシス・セット（ＳＡＦ）は、任意の試験薬物を受けた全ての無作為化患者を含んだ；それは、受けた（処置した）処置に基づく。処置コンプライアンス／投与および全ての臨床上の安全性変数を、ＳＡＦを使用して解析した。試験の１６週目にて破傷風ワクチンへの応答者を、無作為化階層（疾患重症度）により層別化したコクラン・マンテル・ヘンツェル（ＣＭＨ）検定を使用したデュピルマブとプラセボの間の陽性応答者の割合の比較により調査した。９０％ＣＩを、予備ｐ値で提示した。連続するエンドポイントのため、反復測定を含む混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を使用した。このモデルは、処置についての因子（固定効果）、無作為化階層（疾患重症度）、試験訪問、訪問交流による処置、および関連するベースライン値を含む。統計的推測を、ＭＭＲＭから導いた。最小二乗平均および９０％ＣＩを、ＭＭＲＭモデルから導き、ｐ値を提供しなかった。
フル・アナリシス・セット（ＦＡＳ）は、任意の試験薬物を受けた全ての無作為化患者を含んだ；それは、割当（無作為化）処置に基づく。有効性エンドポイントをＦＡＳを使用して解析した。セーフティ・アナリシス・セット（ＳＡＦ）は、任意の試験薬物を受けた全ての無作為化患者を含んだ；それは、受けた（処置した）処置に基づく。処置コンプライアンス／投与および全ての臨床上の安全性変数を、ＳＡＦを使用して解析した。試験の１６週目にて破傷風ワクチンへの応答者を、無作為化階層（疾患重症度）により層別化したコクラン・マンテル・ヘンツェル（ＣＭＨ）検定を使用したデュピルマブとプラセボの間の陽性応答者の割合の比較により調査した。９０％ＣＩを、予備ｐ値で提示した。連続するエンドポイントのため、反復測定を含む混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を使用した。このモデルは、処置についての因子（固定効果）、無作為化階層（疾患重症度）、試験訪問、訪問交流による処置、および関連するベースライン値を含む。統計的推測を、ＭＭＲＭから導いた。最小二乗平均および９０％ＣＩを、ＭＭＲＭモデルから導き、ｐ値を提供しなかった。
【0161】
結果
人口統計学的およびベースライン特徴を、表３～６において提示する。
人口統計学的およびベースライン特徴を、表３～６において提示する。
【0162】
【表3】
【0163】
【表4】
【0164】
【表5】
【0165】
【表6】
【0166】
デュピルマブ処置治療群において１６週目にて破傷風トキソイドへの陽性応答を有する
患者の割合（８３．３％）は、プラセボ処置治療群におけるもの（８３．７％）と同様であった。処置群間の差の９０％ＣＩは、（-９．４１％、８．６９％）であった。
患者の割合（８３．３％）は、プラセボ処置治療群におけるもの（８３．７％）と同様であった。処置群間の差の９０％ＣＩは、（-９．４１％、８．６９％）であった。
【0167】
応答の二次性測定は、以下を含むものであった：ワクチン接種の４週間後（１６週目）での抗破傷風ＩｇＧタイターにおける２倍以上の増大として定義した、破傷風ワクチン接種への陽性応答を有する患者の割合；およびワクチン接種の４週間後（１６週目）での血清群Ｃへの血清殺菌抗体（ＳＢＡ）応答≧８として定義した、Ｍｅｎｏｍｕｎｅへの陽性応答を有する患者の割合。
【0168】
デュピルマブで処置した群において同様の割合の患者（９５．６％）が、プラセボで処置した患者（９４．６％）と比較して、抗破傷風ＩｇＧタイターにおいて２倍以上の増大に達した。Ｍｅｎｏｍｕｎｅワクチンへの一様な応答も、両方の処置群について観察し；デュピルマブで処置した患者の８６．７％が、プラセボで処置した患者についての８７．０％と比較して、ＳＢＡ＞８に達した。破傷風トキソイド（２倍以上の増大）およびＭｅｎｏｍｕｎｅ応答における処置群間の差の９０％ＣＩは、それぞれ、（-４．２９％、６．２７％）および（-８．５４％、７．９６％）であった。しかしながら、デュピルマブで処置した患者は、プラセボと比較して、破傷風トキソイドと関連する低減した毒性を示した（例えば、皮膚反応）。
【0169】
他のセカンダリー有効性エンドポイントの結果を、表７において提示する。
【0170】
【表7】
【0171】
さらなる解析は、プラセボで処置した患者およびデュピルマブで処置した患者における、総ＩｇＥ、ならびにＦＨＡ特異的ＩｇＧ１ならびにＩｇＧ４タイターを含む。デュピルマブで処置した患者は、プラセボと比較して、より低いＩｇＥタイターを有すると予想される。
【0172】
デュピルマブ中の患者は、プラセボと比較して、有意に低い総ＩｇＥを有していた（表８）。
【0173】
【表8】
【0174】
ＴＤａＰワクチン成分［百日咳毒素（ＰＴ）、百日咳パータクチン（ＰＲＮ）および破傷風トキソイド（ＴＴ）］への応答におけるＩｇＥレベルを解析した。ワクチン特異的ＩｇＥに加えて、２つのアレルゲンを解析に含めた（Ｆｅｌ ｄ １；ネコアレルゲン、およびＢｅｔ ｖ １；カバノキアレルゲン）。アレルゲンおよびＴＤａＰ抗原へのアレルギー抗体応答を、改変Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）抗体アッセイを介してＦｅｌ ｄ １、Ｂｅｔ ｖ １、破傷風トキソイド（ＴＴ）、百日咳毒素（ＰＴ）、および百日咳パータクチン（ＰＲＮ）ＩｇＥレベルを測定することにより評価した。１２週目（ＴＤａＰ免疫化の時）、１６週目（処置期間終了）、および３２週目（試験終了）の血清を、ＧｕｌｌＳＯＲＢ（商標）で処理し、Ｆｅｌ ｄ １、Ｂｅｔ ｖ １、ＴＴ、ＰＴ、またはＰＲＮコート微粒子とインキュベーションした。結合した特異的ＩｇＥレベルを、Ｒ-フィコエリトリン（ＰＥ）と抱合した抗ｈＩｇＥ抗体を介して検出し、ＴＤａＰ ＴＴ-、ＰＴ-、またはＰＲＮ-またはアレルゲンＦｅｌ ｄ １-もしくはＢｅｔ ｖ １-特異的ＩｇＥ平均蛍光強度（ＭＦＩ）として表した。陰性対照血清の平均より３ＳＤ上の値を、それぞれのＴＤａＰ抗原またはアレルゲンについてＩｇＥ陽性とみなした。
【0175】
Ｆｅｌ ｄ １へのＩｇＥ応答は、低くなる傾向があり、Ｂｅｔ ｖ １へのＩｇＥ応答は、デュピルマブで処置した個体において、特に、３２週目（試験終了）にて有意に低かった。デュピルマブで処置した個体の５４および１２．１％対プラセボで処置した個体の６５．２％および３０．４％は、３２週目にて、それぞれ、Ｆｅｌ ｄ １特異的ＩｇＥ（ｐ＝０．０６７）およびＢｅｔ ｖ １特異的ＩｇＥ（ｐ＜０．００１）について陽性であった。これらのアレルゲンへの患者のアレルギー状態は分かっていなかった。
【0176】
デュピルマブで処置した患者およびプラセボで処置した患者は、類似のＴＤａＰ特異的ＩｇＥ ＭＦＩを有したが、プラセボで処置した患者は、ＴＤａＰ特異的ＩｇＥ応答のより高い頻度の誘発を示した。表９は、１２週目（ＴＤａＰ免疫化の時）、１６週目（処置期間終了）、および３２週目（試験終了）でのプラセボで処置した患者とデュピルマブで処置した患者のＴＤａＰ特異的ＩｇＥ血清陽性を示す。
【0177】
【表9】
【0178】
表９において示した通り、デュピルマブで処置した患者の大部分（６２．１６％）は、試験終了時に（３２週目）プラセボ（３４．７８％）と比較してワクチン特異的ＩｇＥについて血清陰性であった。
【0179】
全体として、デュピルマブで処置した個体は、試験終了までに、プラセボで処置した個体（－７．２％）と比較して、総ＩｇＥにおける有意な低下（ベースラインから－５４．７％）を有する（ｐ＝＜０．０００１）。デュピルマブで処置した患者は、ＴＤａＰ特異的ＩｇＥ応答をあまり発達させないようであった。３２週目（試験終了）までに、３７．８％デュピルマブで処置した患者対６５．２２％プラセボで処置した患者が、ＴＤａＰ特異的ＩｇＥ抗体を生じた（患者の大部分は、測定した全３つのワクチン抗原についてＴＤａＰ ＩｇＥ陽性であった）。
【0180】
ＦＨＡ特異的ＩｇＧ１およびＩｇＧ４タイターを、プラセボで処置した患者およびデュピルマブで処置した患者において、４、１６ならびに３２週目にて決定した。デュピルマブ中の患者は、ワクチン接種の４週および１６週後にてＦＨＡ特異的ＩｇＧ１において有意な増大を示したが、処置特異的応答を観察しなかった。彼らの年齢により、患者は、彼らの子供時代にｗＰの全コースを受けていてもよいことは、概説した。真実なら、これは、ｗＰで予備刺激した患者においてＴｈ１バイアスが存在し、それは、成人期まで維持されたことを示していた。
【0181】
安全性
処置緊急ＡＥ（ＴＥＡＥ、処置中および追跡期間中に生じ、ベースラインと比較して、重症度が悪化したＡＥ）、ならびに実験室の変数であるＥＣＧならびにバイタルサインにおける処置緊急である可能性のある臨床上有意な値（ＰＣＳＶ）を試験した。３人のデュピルマブ患者（３．１％）において、３つの重大なＴＥＡＥが存在した。ステージＩＶの菌状息肉腫１件、扁平上皮癌１件、および血清病様反応１件が存在した。プラセボ群において、重大な処置緊急である有害な現象は存在しなかった。処置緊急である有害な現象の発生率は、プラセボ群と比較して、デュピルマブ群においてより低かった（それぞれ、５５．７％対６１．９％）。ＭｅｄＤＲＡ器官別大分類（ＳＯＣ）による有害な現象の概説は、特定の器官システムに対する有害な薬物作用の示唆的なパターンを示さなかった。最も一般に報告したＳＯＣは、「感染症および寄生」（プラセボについて３２．０％対デュピルマブについて３５．１％）、「一般的な障害および投与部位の状態」（プラセボについて７．２％対デュピルマブについて１６．５％）、「皮膚および皮下組織の障害」（プラセボについて１６．５％対デュピルマブについて７．２％）、「呼吸性、胸部、縦隔の障害」（プラセボについて１０．３％対デュピルマブについて７．２％）、「胃腸の障害」（プラセボについて５．２％対デュピルマブについて１１．３％）であった。最も一般的なＴＥＡＥは、上気道感染症（プラセボについて１４．４％対デュピルマブについて１１．３％）、アトピー型皮膚炎（プラセボについて１１．３％対デュピルマブについて１．０％）、および上咽頭炎（プラセボについて５．２％対デュピルマブについて４．１％）を含んでいた。デュピルマブで処置した群は、プラセボと比較して、ワクチン注射と関連する注射部位反応、限局性腫脹またはリンパ節の腫脹のより低い発生率を示した。
処置緊急ＡＥ（ＴＥＡＥ、処置中および追跡期間中に生じ、ベースラインと比較して、重症度が悪化したＡＥ）、ならびに実験室の変数であるＥＣＧならびにバイタルサインにおける処置緊急である可能性のある臨床上有意な値（ＰＣＳＶ）を試験した。３人のデュピルマブ患者（３．１％）において、３つの重大なＴＥＡＥが存在した。ステージＩＶの菌状息肉腫１件、扁平上皮癌１件、および血清病様反応１件が存在した。プラセボ群において、重大な処置緊急である有害な現象は存在しなかった。処置緊急である有害な現象の発生率は、プラセボ群と比較して、デュピルマブ群においてより低かった（それぞれ、５５．７％対６１．９％）。ＭｅｄＤＲＡ器官別大分類（ＳＯＣ）による有害な現象の概説は、特定の器官システムに対する有害な薬物作用の示唆的なパターンを示さなかった。最も一般に報告したＳＯＣは、「感染症および寄生」（プラセボについて３２．０％対デュピルマブについて３５．１％）、「一般的な障害および投与部位の状態」（プラセボについて７．２％対デュピルマブについて１６．５％）、「皮膚および皮下組織の障害」（プラセボについて１６．５％対デュピルマブについて７．２％）、「呼吸性、胸部、縦隔の障害」（プラセボについて１０．３％対デュピルマブについて７．２％）、「胃腸の障害」（プラセボについて５．２％対デュピルマブについて１１．３％）であった。最も一般的なＴＥＡＥは、上気道感染症（プラセボについて１４．４％対デュピルマブについて１１．３％）、アトピー型皮膚炎（プラセボについて１１．３％対デュピルマブについて１．０％）、および上咽頭炎（プラセボについて５．２％対デュピルマブについて４．１％）を含んでいた。デュピルマブで処置した群は、プラセボと比較して、ワクチン注射と関連する注射部位反応、限局性腫脹またはリンパ節の腫脹のより低い発生率を示した。
【0182】
結論
デュピルマブは、Ｔ細胞依存性ワクチン（ｄＴａｐ）およびＴ細胞非依存性ワクチン（Ｍｅｎｏｍｕｎｅ）への患者の応答を抑制しなかった。Ｔ細胞依存性ワクチン（ｄＴａｐ）およびＴ細胞非依存性ワクチン（Ｍｅｎｏｍｕｎｅ）へのデュピルマブ３００ｍｇ、ｑｗで処置した患者の応答は、プラセボで処置した患者の応答と匹敵した。全てのセカンダリー有効性エンドポイントが、統計上有意な好ましいデュピルマブ群を示した。デュピルマブ３００ｍｇ、ｑｗは、安全であり、十分に許容された。デュピルマブの安全性特性は、従前の研究から見られたものと一致することが明らかになった。
デュピルマブは、Ｔ細胞依存性ワクチン（ｄＴａｐ）およびＴ細胞非依存性ワクチン（Ｍｅｎｏｍｕｎｅ）への患者の応答を抑制しなかった。Ｔ細胞依存性ワクチン（ｄＴａｐ）およびＴ細胞非依存性ワクチン（Ｍｅｎｏｍｕｎｅ）へのデュピルマブ３００ｍｇ、ｑｗで処置した患者の応答は、プラセボで処置した患者の応答と匹敵した。全てのセカンダリー有効性エンドポイントが、統計上有意な好ましいデュピルマブ群を示した。デュピルマブ３００ｍｇ、ｑｗは、安全であり、十分に許容された。デュピルマブの安全性特性は、従前の研究から見られたものと一致することが明らかになった。
【0183】
実施例１１：ヒト対象における百日咳ワクチンへのＴｈ１対Ｔｈ２応答の持続時間
【0184】
この実施例は、小児時代に全細胞（ｗＰ）または無細胞百日咳（ａＰ）ワクチンで予備刺激されたヒト対象において百日咳ワクチンに対するＴｈ１／Ｔｈ２応答の持続時間を調べる。ｗＰまたはａＰワクチンで予備刺激された個体を、６つの群に分けた。ｗＰまたはａＰで予備刺激された個体を、ｗＰ、ａＰまたはワクチンなし（対照）で追加免疫化する。抗体アイソタイプ（総ならびに抗原特異的ＩｇＧアイソタイプおよびＩｇＥ）を、群において試験する。初期研究では、これらの個体においてＴ細胞応答を調べた（Ｂａｎｃｒｏｆｔ ｅｔ ａｌ ２０１６； ３０４－３０５： ３５－４３）。
【0185】
ｗＰで予備刺激された個体は、ａＰまたはｗＰにより追加免疫化したかにかかわらず、Ｔｈ１応答に特異的な抗体アイソタイプ（抗原特異的血清ＩｇＧ１レベルにおける増大）を示すと予想される。同様に、ａＰで予備刺激された個体は、ａＰ／ｗＰ追加免疫に関りなく、Ｔｈ２応答に特異的な抗体アイソタイプ（抗原特異的血清ＩｇＧ４レベルにおける増大）を示す。これは、ａＰ（Ｔｈ２特異的応答）またはｗＰ（Ｔｈ１特異的応答）による開始ワクチン接種への応答において引き金を引かれた応答が、成人期を通じて存続することを示す。
【0186】
結果に基づき、予備刺激用量のときおよび／またはその前にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することが示唆される。ａＰワクチンを投与した個体に、ａＰワクチンの前および／またはそれと同時に抗ＩＬ－４Ｒ抗体を投与して、開始ワクチン接種のときにＴｈ１応答を刻み込む。
【0187】
実施例１２：他のアジュバントとのアジュバントとしての抗ＩＬ－４Ｒ抗体の比較
【0188】
この実施例は、他のアジュバントと比較した、アジュバントとしての抗ＩＬ－４Ｒ抗体の有効性を調べる。この実施例において使用した抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１２を含むアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗マウスＩＬ－４Ｒ抗体であった（「抗ＩＬ－４Ｒα」）。
【0189】
マウスを、ミョウバン、ＡＳ０４、ＡＳ０３、ＭＦ５９および抗ＩＬ－４Ｒαの様な異なるアジュバントと組み合わせたモデル抗原として卵白アルブミンで免疫化する。血清総および抗原特異的抗体を解析する。抗ＩＬ－４Ｒαの投与は、卵白アルブミン自体と比較して、卵白アルブミン免疫を追加免疫化し、Ｔｈ１応答を誘導すると予想される。
【0190】
別の実験において、抗ＩＬ－４Ｒαを、卵白アルブミンおよびミョウバンと組み合わせて投与する。ミョウバンがＴｈ２応答を誘導することは、当該技術分野において公知である。ここで、抗ＩＬ４Ｒαの投与が、ミョウバンに対して特異的な免疫学的モジュレーター／遮断薬として働き、Ｔｈ１応答における切替を引き起こすと予想される。
【0191】
本発明は、本明細書において記載される特有の実施形態により、範囲において限定されるべきではない。実際に、本明細書において記載されるものに加えて本発明の様々な修飾は、前述の記載および添付の図面から当業者に明らかとなるだろう。かかる修飾は、添付の請求の範囲内にあることが意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【配列表】