特許 7597771 治療のためのベンズアミド共結晶

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-12-02

(45)【発行日】2024-12-10

(54)【発明の名称】治療のためのベンズアミド共結晶

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/14 20060101AFI20241203BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20241203BHJP

   C07C 57/145 20060101ALI20241203BHJP

   C07C 57/15 20060101ALI20241203BHJP

   C07C 59/255 20060101ALI20241203BHJP

   C07C 65/05 20060101ALI20241203BHJP

【ＦＩ】

C07D403/14 CSP

A61K31/497

A61P1/04

A61P1/16

A61P1/18

A61P5/14

A61P9/00

A61P9/10 101

A61P11/00

A61P13/12

A61P17/06

A61P19/02

A61P25/00

A61P27/02

A61P27/16

A61P29/00

A61P29/00 101

A61P37/06

C07C57/145

C07C57/15

C07C59/255

C07C65/05

【請求項の数】 18

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2022176753

(22)【出願日】2022-11-02

(65)【公開番号】P2023063281

(43)【公開日】2023-05-09

【審査請求日】2024-03-22

(31)【優先権主張番号】63/239,979

(32)【優先日】2021-09-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】522431209

【氏名又は名称】コンジット ユーケイ マネージメント リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】アレックス エーベルリン

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー フランプトン

(72)【発明者】

【氏名】ジョアン ホランド

【審査官】藤代 亮

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２００７／００７０４１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１０／０９２３８６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１１／１３５３５５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１２／００７７５８（ＷＯ，Ａ２）

【文献】特表２０１６－５３６１３４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４０３／１４

Ａ６１Ｋ ３１／４９７

Ａ６１Ｐ １／０４

Ａ６１Ｐ １／１６

Ａ６１Ｐ １／１８

Ａ６１Ｐ ５／１４

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ ９／１０

Ａ６１Ｐ １１／００

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ １７／０６

Ａ６１Ｐ １９／０２

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ２７／０２

Ａ６１Ｐ ２７／１６

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３７／０６

Ｃ０７Ｃ ５７／１４５

Ｃ０７Ｃ ５７／１５

Ｃ０７Ｃ ５９／２５５

Ｃ０７Ｃ ６５／０５

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

１：１ ベンズアミドフマル酸共結晶であって、以下の少なくとも１つを特徴とする、ベンズアミド共結晶：
２９２（４）Ｋの温度における三斜晶Ｐ１結晶系空間群；
単位格子寸法a＝9.8435(3)Å、b＝11.4054(3)Å、c＝15.0743(6)Å、α＝95.605(3)°、β＝108.628(3)°、及びγ＝113.219(3)°；
6.4、8.7、14.4、15.9、22.2及び27.3°2θ±0.2°2θから選択される少なくとも３つのピークを有する、１．５４１８４ÅのＣｕ Ｋα放射線波長におけるＸ線粉末回折パターン；又は
下図と同じである、１．５４１８４ÅのＣｕ Ｋα放射線波長におけるＸ線粉末回折パターン、
[図１]

ただし、前記ベンズアミドは３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミドである。

【請求項2】

１：１ ベンズアミドマレイン酸共結晶であって、以下の少なくとも１つを特徴とする、ベンズアミド共結晶：
２９２（２）Ｋの温度における三斜晶Ｐ１結晶系空間群；
単位格子寸法a＝7.8811(2)Å、b＝9.6568(2)Å、c＝19.2761(4)Å、α＝97.4767(17)°、β＝97.5064(18)°、及びγ＝96.242(2)°;
4.7、9.3、12.2、12.8、14.5及び15.6°2θ±0.2°2θから選択される少なくとも３つのピークを有する、１．５４１８４ÅのＣｕ Ｋα放射線波長におけるＸ線粉末回折パターン；又は
下図と同じである、１．５４１８４ÅのＣｕ Ｋα放射線波長におけるＸ線粉末回折パターン、
[図７]

ただし、前記ベンズアミドは３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミドである。

【請求項3】

１：１ ベンズアミドマロン酸共結晶であって、以下の少なくとも１つを特徴とする、ベンズアミド共結晶：
6.3、8.7、9.7、11.1、12.6及び13.4°2θ±0.2°2θから選択される少なくとも３つのピークを有する、１．５４１８４ÅのＣｕ Ｋα放射線波長におけるＸ線粉末回折パターン；又は
下図と同じである、１．５４１８４ÅのＣｕ Ｋα放射線波長におけるＸ線粉末回折パターン。
[図１３]

ただし、前記ベンズアミドは３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミドである。

【請求項4】

１：１ ベンズアミドＬ－酒石酸水和物共結晶であって、以下の少なくとも１つを特徴とする、ベンズアミド共結晶：
3.5、5.4、14.8、16.5、18.6及び19.3°2θ±0.2°2θから選択される少なくとも３つのピークを有する、１．５４１８４ÅのＣｕ Ｋα放射線波長におけるＸ線粉末回折パターン；又は
下図と同じである、１．５４１８４ÅのＣｕ Ｋα放射線波長におけるＸ線粉末回折パターン、
[図１６]

ただし、前記ベンズアミドは３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミドである。

【請求項5】

１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶であって、
以下の少なくとも１つを特徴とする、ベンズアミド共結晶：
9.1、9.9、12.2、12.8、18.4及び19.7°2θ±0.2°2θから選択される少なくとも３つのピークを有する、１．５４１８４ÅのＣｕ Ｋα放射線波長におけるＸ線粉末回折パターン；又は
下図と同じである、１．５４１８４ÅのＣｕ Ｋα放射線波長におけるＸ線粉末回折パターン、
[図２０]

ただし、前記ベンズアミドは３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミドである。

【請求項6】

治療有効量の請求項１～５のいずれかに記載のベンズアミド共結晶及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項7】

医薬組成物が、固体投与形態又は溶液である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

ベンズアミド共結晶の治療有効量が、１００ｍｇ～１０００ｍｇである、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項9】

医薬組成物が局所製剤である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項10】

吸入可能な製剤である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項11】

医薬組成物が注射可能な製剤である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項12】

以下の工程を含む、液体医薬組成物を調製する方法：
請求項１～５のいずれかに記載のベンズアミド共結晶を薬学的に許容される溶媒に溶解すること。

【請求項13】

以下の工程を含む、グルコキナーゼを介して媒介される、疾患、障害又は状態を処置又は予防する方法に用いるための、請求項１～５のいずれかに記載のベンズアミド共結晶を含む医薬組成物：
治療有効量の請求項１～５のいずれかに記載のベンズアミド共結晶を、それを必要とする対象に投与すること。

【請求項14】

以下の工程を含む、グルコキナーゼを介して媒介される、疾患、障害又は状態を処置又は予防する方法に用いるための、請求項６に記載の医薬組成物を含む医薬：
治療有効量の請求項６に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与すること。

【請求項15】

以下の工程を含む、Ｔ細胞媒介性の、自己免疫疾患、障害、又は状態を処置又は予防する方法に用いるための、請求項１～５のいずれかに記載のベンズアミド共結晶を含む医薬組成物：
治療有効量の請求項１～５のいずれかに記載のベンズアミド共結晶を、それを必要とする対象に投与すること。

【請求項16】

以下の工程を含む、Ｔ細胞媒介性の、自己免疫疾患、障害、又は状態を処置又は予防する方法に用いるための、請求項６に記載の医薬組成物を含む医薬：
治療有効量の請求項６に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与すること。

【請求項17】

Ｔ細胞媒介性の、自己免疫疾患、障害、又は状態が、以下から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物：
ブドウ膜炎、橋本甲状腺炎、乾癬、動脈硬化症、自己免疫性アジソン病、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、セリアック病、クローン病、円板状ループス、特発性肺線維症、過敏性腸症候群、ループス腎炎、自己免疫性メニエール病、多発性硬化症、乾癬性関節炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、全身性ループス、潰瘍性大腸炎、及び甲状腺炎。

【請求項18】

Ｔ細胞媒介性の、自己免疫疾患、障害、又は状態が、以下から選択される、請求項１６に記載の医薬：
ブドウ膜炎、橋本甲状腺炎、乾癬、動脈硬化症、自己免疫性アジソン病、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、セリアック病、クローン病、円板状ループス、特発性肺線維症、過敏性腸症候群、ループス腎炎、自己免疫性メニエール病、多発性硬化症、乾癬性関節炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、全身性ループス、潰瘍性大腸炎、及び甲状腺炎。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年９月２日に出願された米国仮出願第６３／２３９，９７９号を基礎とする優先権を主張するものであり、同出願の開示は、参照を介して本明細書に組み入れられる。

【0002】

本発明は、ベンズアミド化合物に関し、具体的には３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミドの共結晶、ベンズアミド共結晶の治療的使用、及びそれらを含む医薬組成物に関する。本発明のベンズアミド共結晶は、１：１ ベンズアミドフマル酸（共結晶１）、１：１ ベンズアミドマレイン酸（共結晶２）、１：１ ベンズアミドマロン酸（共結晶３）、１：１ ベンズアミドＬ－酒石酸水和物（共結晶４）、及び１：１ ベンズアミドゲンチジン酸（共結晶５）を含み、１：１ ベンズアミドゲンチジン酸形態１（共結晶５Ａ）、１：１ ベンズアミドゲンチジン酸形態２（共結晶５Ｂ）、１：１ ベンズアミドゲンチジン酸形態３（共結晶５Ｃ）、及び１：１ ベンズアミドゲンチジン酸形態４（共結晶５Ｄ）を含む。

【背景技術】

【0003】

下記され、国際公開第２００７／００７０４１号公報に開示されるベンズアミド化合物の３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミドは、グルコキナーゼ（ＧＬＫ又はＧＫ）の活性化剤であり、それ自体が、グルコキナーゼを介して媒介される疾患又は病状の処置又は予防に有用である。ベンズアミド化合物の３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミドは、より一般的にＡＺＤ１６５６と呼ばれる。本開示の目的のため、及び理解を容易にするために、「ベンズアミド」又は「ベンズアミド化合物」ならびに「ＡＺＤ１６５６」の語は、３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミドを示すものとする。

【化1】

３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミド

【0004】

国際公開第２００７／００７０４１号公報は、ベンズアミド化合物の２つの多形結晶形態（形態１及び形態２）及び二水和物結晶形態（形態３）を開示している。ベンズアミド化合物のさらなる３つの多形結晶形態は、国際公開第２０１０／０９２３８６号公報（形態４、形態５及び形態６）に開示されている。形態６は、製剤開発のために選択された形態であり、これまでに臨床試験において用いられたベンズアミド化合物は、すべて当該形態である。原薬の異なる多形体は、融点、見かけの溶解度、溶解速度（dissolution rate）、機械的特性、蒸気圧、及び密度を含む異なる化学的特性及び物理的特性を有し得ることが知られている。これらの特性は、製剤の製造ならびにその安定性、溶解及びバイオアベイラビリティに直接影響を及ぼす。したがって、多型は、製剤の品質、安全性及び有効性に影響を及ぼし得る。原薬が複数の多形形態で存在する性質（ability）は、問題となりえることがあるし、薬物製造中又は保存中の製剤自体の中においても多形形態の移行が生じ得る。

【0005】

国際公開第２０１２／００７７５８号公報は、３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミドの粒径を減少させて、薬物の十分な分解の挙動を確実にする方法を開示している。ステンレス鋼又は窒化チタンに対する強い固有の凝集及び／又は顕著な接着性を有する特定の化合物の微粒子化中に、材料が粉砕装置の表面に蓄積することが分かった。国際公開第２０１２／００７７５８号公報のｐ．１、ｌ．２０－２２を参照されたい。これは、材料の損失、不均質な生成物、プロセスの速度及び効率の低下、処理時間及びコストの増加、ならびに厳しい場合には商業規模での実施阻止をもたらす。同文献ｐ．１、ｌ．２２－２６。国際公開第２０１２／００７７５８号公報は、３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミドを、場合により界面活性剤の存在下で、ラクトース又はマンニトールなどの１つ以上の共粉砕賦形剤と共に粉砕することによって、この問題を解決する。同文献ｐ．２、ｌ．１３－２０。共粉砕賦形剤を必要とすることにより、単一錠剤中の３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミドの量に限界がある現在の錠剤製剤が得られ得る。これは、高い錠数負担（ｐｉｌｌ ｂｕｒｄｅｎ）又は静脈内、吸入などの送達方法には不適切な製剤をもたらす可能性がある。したがって、すべての固有の固体形態は、粒径の縮小が必要とされない十分な溶解速度を潜在的に有するとともに、異なる凝集／接着特性を有するため、新しい固体形態が依然として必要とされている。

【0006】

ＡＰＩの共結晶を形成することにより、特定の医薬品有効成分（ＡＰＩ）のより望ましい特性を達成することが可能であり得る。ＡＰＩの共結晶は、ＡＰＩ及びコフォーマー（coformer）の別個の結晶性化学組成物であり、一般に、ＡＰＩ及びコフォーマーの結晶学的特性及び分光学的特性と個別に比較した場合に、別個の結晶学的特性及び分光学的特性を有する。結晶形態の結晶学的特性及び分光学的特性は、典型的には、数ある技術の中でとりわけ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）及び単結晶Ｘ線結晶学によって測定される。共結晶は異なる熱挙動を示すことも多い。熱挙動は、実験室において、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの技術によって測定される。共結晶は、多くの場合、ＡＰＩの既知の形態又は製剤よりも好ましい固体状態、物理的、化学的、医薬的及び／又は薬理学的特性を有するか、又は処理が容易である。例えば、共結晶は、ＡＰＩとは異なる分解特性及び／又は溶解度特性（solubility properties）を有し、したがって治療送達においてより効果的であり得る。共結晶の形成は、薬物の多形形成を回避する方法として用いることができる。したがって、所与のＡＰＩの共結晶を含む新しい医薬組成物は、その既存の製剤と比較して異なる又は優れた特性を有し得る。

【0007】

中性の正味電荷を有するが電荷平衡成分で構成される塩とは異なり、共結晶は中性種で構成される。したがって、塩とは異なり、電荷バランスに基づいて共結晶の化学量論を決定することはできない。実際、多くの場合、１：１より大きい又は１：１より小さい薬物対コフォーマーの化学量論比を有する共結晶を得ることができる。コフォーマーに対するＡＰＩの化学量論比は、一般に予測不可能な共結晶の特徴である。

【0008】

開示された発明を特定の定義に限定するものではないが、用語定義が異なる場合があるため、「共結晶」の語は、中性分子で構成された多成分結晶と考えることができる。これらの多成分アセンブリは、物理化学的特性を変化させるそれらの能力について、特に製薬分野内で、刺激し、有用性を見出し続けている。より具体的には、共結晶は、融点、水溶性及び／又は溶解速度を変化させ、安定性を高め、医薬品有効成分のバイオアベイラビリティを改善することが報告されている。

【0009】

本発明は、ベンズアミド化合物に関し、具体的には３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミドの新規な共結晶に関する。ここで、「ベンズアミド」又は「ベンズアミド化合物」とは、３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミドを指す。

【0010】

本発明のベンズアミド共結晶は、とくに、１：１ ベンズアミドフマル酸（共結晶１）、１：１ ベンズアミドマレイン酸（共結晶２）、１：１ ベンズアミドマロン酸（共結晶３）、１：１ ベンズアミドＬ－酒石酸水和物（共結晶４）、及び１：１ ベンズアミドゲンチジン酸（共結晶５）を含み、１：１ ベンズアミドゲンチジン酸形態１（共結晶５Ａ）、１：１ ベンズアミドゲンチジン酸形態２（共結晶５Ｂ）、１：１ ベンズアミドゲンチジン酸形態３（共結晶５Ｃ）、及び１：１ ベンズアミドゲンチジン酸形態４（共結晶５Ｄ）を含む。

【0011】

本発明はまた、本発明のベンズアミド共結晶及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。本発明のベンズアミド共結晶は、ベンズアミド化合物と同様に用いることができる。ベンズアミド化合物は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ又はＧＫ）の活性化剤であり、それ自体がグルコキナーゼを介して媒介される疾患又は病状の処置又は予防に有用である。本発明のベンズアミド共結晶自体は、そのような特性に関連する疾患、障害及び状態の処置に有用であり得る。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】１：１ ベンズアミドフマル酸共結晶（共結晶１）のＸＲＰＤダイアグラムを示す。

【0013】

【図2】２９２ Ｋでの１：１ ベンズアミドフマル酸共結晶（共結晶１）のＯＲＴＥＰ図を示す。

【0014】

【図3】２９２ Ｋでの１：１ ベンズアミドフマル酸共結晶（共結晶１）の算出されたＸＲＰＤパターンを示す。

【0015】

【図4】１：１ ベンズアミドフマル酸共結晶（共結晶１）のＤＳＣトレースを示す。

【0016】

【図5】１：１ ベンズアミドフマル酸共結晶（共結晶１）のＴＧＡトレースを示す。

【0017】

【図6】１：１ ベンズアミドフマル酸共結晶（共結晶１）の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

【0018】

【図7】１：１ ベンズアミドマレイン酸共結晶（共結晶２）のＸＲＰＤダイアグラムを示す。

【0019】

【図8】２９２ Ｋでの１：１ ベンズアミドマレイン酸共結晶（共結晶２）のＯＲＴＥＰ図を示す。

【0020】

【図9】２９２ Ｋでの１：１ ベンズアミドマレイン酸共結晶（共結晶２）の算出されたＸＲＰＤパターンを示す。

【0021】

【図10】１：１ ベンズアミドマレイン酸共結晶（共結晶２）のＤＳＣトレースを示す。

【0022】

【図11】１：１ ベンズアミドマレイン酸共結晶（共結晶２）のＴＧＡトレースを示す。

【0023】

【図12】１：１ ベンズアミドマレイン酸共結晶（共結晶２）の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

【0024】

【図13】１：１ ベンズアミドマロン酸共結晶（共結晶３）のＸＲＰＤダイアグラムを示す。

【0025】

【図14】１：１ ベンズアミドマロン酸共結晶（共結晶３）のＤＳＣトレースを示す。

【0026】

【図15】１：１ ベンズアミドマロン酸共結晶（共結晶３）の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

【0027】

【図16】１：１ ベンズアミドＬ－酒石酸水和物共結晶（共結晶４）のＸＲＰＤダイアグラムを示す。

【0028】

【図17】１：１ ベンズアミドＬ－酒石酸水和物共結晶（共結晶４）のＤＳＣダイアグラムを示す。

【0029】

【図18】１：１ ベンズアミドＬ－酒石酸水和物共結晶（共結晶４）のＴＧＡダイアグラムを示す。

【0030】

【図19】１：１ ベンズアミドＬ－酒石酸水和物共結晶（共結晶４）の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

【0031】

【図20】１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶形態１（共結晶５Ａ）のＸＲＰＤダイアグラムを示す。

【0032】

【図21】１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶形態１（共結晶５Ａ）のＤＳＣトレースを示す。

【0033】

【図22】１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶形態１（共結晶５Ａ）のＴＧＡトレースを示す。

【0034】

【図23】１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶形態１（共結晶５Ａ）の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

【0035】

【図24】１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶形態２（共結晶５Ｂ）のＸＲＰＤダイアグラムを示す。

【0036】

【図25】１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶形態２（共結晶５Ｂ）のＤＳＣトレースを示す。

【0037】

【図26】１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶形態２（共結晶５Ｂ）の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

【0038】

【図27】１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶形態３（共結晶５Ｃ）のＸＲＰＤダイアグラムを示す。

【0039】

【図28】１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶形態３（共結晶５Ｃ）のＤＳＣトレースを示す。

【0040】

【図29】１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶形態３（共結晶５Ｃ）の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

【0041】

【図30】１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶形態４（共結晶５Ｄ）のＸＲＰＤダイアグラムを示す。

【0042】

【図31】１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶形態４（共結晶５Ｄ）のＤＳＣトレースを示す。

【0043】

【図32】１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶形態４（共結晶５Ｄ）の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0044】

本発明は、ベンズアミド化合物に関し、具体的には、３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミドの新規な共結晶に関する。上述のとおり、「ベンズアミド」又は「ベンズアミド化合物」ならびに「ＡＺＤ１６５６」とは、３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミドを指す。

【0045】

本発明のベンズアミド共結晶は、とくに、１：１ ベンズアミドフマル酸（共結晶１）、１：１ ベンズアミドマレイン酸（共結晶２）、１：１ ベンズアミドマロン酸（共結晶３）、１：１ ベンズアミドＬ－酒石酸水和物（共結晶４）、及び１：１ ベンズアミドゲンチジン酸（共結晶５）を含み、１：１ ベンズアミドゲンチジン酸形態１（共結晶５Ａ）、１：１ ベンズアミドゲンチジン酸形態２（共結晶５Ｂ）、１：１ ベンズアミドゲンチジン酸形態３（共結晶５Ｃ）、及び１：１ ベンズアミドゲンチジン酸形態４（共結晶５Ｄ）を含む。

【0046】

本発明のベンズアミド共結晶、それらの調製及び特徴付けは、以下の例により説明され、図に示される。本発明は、治療有効量の本発明のベンズアミド共結晶及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、本明細書に記載の疾患、障害及び状態の治療方法、ならびにその処置のための治療有効量の本発明のベンズアミド共結晶又はそれを含有する医薬組成物の使用に関する。本発明はさらに、本明細書に記載の疾患、障害及び状態の治療に用いるための医薬品の製造における本発明のベンズアミド共結晶の使用を提供する。

【0047】

本発明のベンズアミド共結晶の治療的使用

【0048】

上述のように、ベンズアミド化合物ＡＺＤ１６５６は、グルコキナーゼ（ＧＳＫ又はＧＬ）を介して媒介される様々な疾患、障害及び状態の処置又は予防に有用であることは本技術分野において公知である。本発明のベンズアミド共結晶、１：１ ベンズアミドフマル酸（共結晶１）、１：１ ベンズアミドマレイン酸（共結晶２）、１：１ ベンズアミドマロン酸（共結晶３）、１：１ ベンズアミドＬ－酒石酸水和物（共結晶４）、及び１：１ ベンズアミドゲンチジン酸（共結晶５）を含み、１：１ ベンズアミドゲンチジン酸形態１（共結晶５Ａ）、１：１ ベンズアミドゲンチジン酸形態２（共結晶５Ｂ）、１：１ ベンズアミドゲンチジン酸形態３（共結晶５Ｃ）、及び１：１ ベンズアミドゲンチジン酸形態４（共結晶５Ｄ）、及びそれらを含有する医薬組成物もまた、そのような疾患、障害及び状態を処置するために用いることができる。

【0049】

このように本発明は、グルコキナーゼ（ＧＳＫ又はＧＬ）を介して媒介される疾患、障害又は状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本発明のベンズアミド共結晶を投与すること、又はそれを必要とする患者に本発明のベンズアミド共結晶を含有する治療用組成物を投与することを含む方法に関する。

【0050】

本発明の一態様においては、グルコキナーゼ（ＧＳＫ又はＧＬ）を介して媒介される疾患、障害又は状態が、１型糖尿病、２型糖尿病、脂質異常症、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームＸ、及び耐糖能障害から選択される。本発明は、治療有効量の本発明のベンズアミド共結晶又は本発明のベンズアミド共結晶を含有する治療用組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、１型糖尿病、２型糖尿病、脂質異常症、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームＸ又は耐糖能障害を処置する方法に関する。

【0051】

本発明の一態様においては、不適切なＴ細胞媒介性応答が関与するグルコキナーゼ（ＧＳＫ又はＧＬ）を介して媒介される疾患、障害又は状態は、呼吸器ウイルス感染症、臓器移植拒絶、及びＴ細胞媒介性自己免疫状態から選択される。本発明のさらなる態様においては、不適切なＴ細胞媒介性応答が関与するグルコキナーゼ（ＧＳＫ又はＧＬ）を介して媒介される疾患、障害又は状態は、腎移植拒絶、ブドウ膜炎、早産、橋本甲状腺炎、乾癬、動脈硬化症、自己免疫性アジソン病、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、セリアック病、クローン病、円板状ループス、特発性肺線維症、過敏性腸症候群、ループス腎炎、自己免疫性メニエール病、多発性硬化症、乾癬性関節炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、全身性ループス、潰瘍性大腸炎、及び甲状腺炎から選択される。本発明は、治療有効量の本発明のベンズアミド共結晶又は本発明のベンズアミド共結晶を含有する治療用組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、呼吸器ウイルス感染症、臓器移植拒絶、又はＴ細胞媒介性自己免疫状態を処置する方法に関する。本発明はさらに、治療有効量の本発明のベンズアミド共結晶又は本発明のベンズアミド共結晶を含有する治療用組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、腎移植拒絶、ブドウ膜炎、早産、橋本甲状腺炎、乾癬、動脈硬化症、自己免疫性アジソン病、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、セリアック病、クローン病、円板状ループス、特発性肺線維症、過敏性腸症候群、ループス腎炎、自己免疫性メニエール病、多発性硬化症、乾癬性関節炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、全身性ループス、潰瘍性大腸炎、及び甲状腺炎を処置する方法に関する。本発明のベンズアミド共結晶又は本発明のベンズアミド共結晶を含有する治療用組成物の治療有効量は、炎症部位への制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の移動を増強することによって自然免疫応答及び適応免疫応答を制御し、それによって炎症を低減させ、免疫ホメオスタシスの回復に寄与する（help）ことができる。

【0052】

「処置」（treatment）又は「処置すること」（treating）という用語は、哺乳動物における疾患、障害又は状態の任意の処置を意味し、疾患、障害もしくは状態を予防するかもしくは保護すること、すなわち、臨床症状を発症させないこと；疾患、障害もしくは状態を阻害すること、すなわち、臨床症状の発症を停止もしくは抑制すること；及び／又は疾患、障害もしくは状態を軽減すること（状態もしくは障害に関連する不快感の軽減を含む）、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすことが含まれる。ヒト医学では、最終的な１つ以上の誘導事象が未知であり、潜在的であり得るため、又は１つ以上の事象発生のかなり後まで患者が確認されないため、「予防する」と「抑制する」とを区別することは必ずしも可能ではないことが当業者には理解されよう。したがって、本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、疾患、障害、又は状態を「予防する」及び「抑制する」の両方を包含する「処置」の要素として意図されている。「保護」という用語は、「予防」を含むことを意味する。

【0053】

本発明の別の側面は、上述の疾患、障害及び状態の処置における本発明のベンズアミド共結晶の使用に関する。したがって、本発明はさらに、そのような疾患、障害、及び状態の処置に用いるための医薬品の製造に関する。

【0054】

本発明のベンズアミド共結晶を含有する医薬組成物

【0055】

本発明は、治療有効量の本発明のベンズアミド共結晶及び薬学的に許容される担体（薬学的に許容される賦形剤としても知られる）を含む医薬組成物、それらから本質的になる医薬組成物、又はそれらからなる医薬組成物、に関する。上述のように、これらの医薬組成物は、グルコキナーゼ（ＧＳＫ又はＧＬ）を介して媒介される障害、例えば上述の障害を処置又は予防するために治療上有用である。本発明の医薬組成物は、固体投与形態、又は本発明のベンズアミド共結晶で作製された溶液であってよい。

【0056】

本発明の医薬組成物は、本発明のベンズアミド共結晶を含有する任意の医薬形態であってよい。医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、経口溶液、注射用組成物、局所用組成物、吸入用組成物又は経皮用組成物であってよい。液体医薬組成物は、本発明のベンズアミド共結晶を用いて調製され得、本発明の特定の実施形態を表す。液体医薬組成物の場合、本発明のベンズアミド共結晶は、その時点及びポイントオブケアで溶媒、例えば水に溶解され得る。

【0057】

本医薬組成物は、通常は（generally）、例えば約０．１重量％～約９９．９重量％の本発明のベンズアミド共結晶、例えば約０．５重量％～約９９．５重量の本発明のベンズアミド共結晶、及び例えば９９．５重量％～０．５重量％の少なくとも１つの適切な医薬賦形剤又は溶媒を含有する。一態様において本組成物は、本発明のベンズアミド共結晶の約５重量％～約７５重量％と、残部は少なくとも１つの適切な医薬賦形剤、溶媒又は少なくとも１つの他のアジュバントであってよい。残部の成分については後述する。

【0058】

「本発明のベンズアミド共結晶の治療有効量」とは、治療効果と相関するものであり、例えば、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約２２５ｍｇ、又は好ましくは約１００ｍｇ～約２００ｍｇであってよい。任意の特定の患者の任意の特定の疾患、障害又は状態の治療に必要な実際の量は、例えば、治療される特定の疾患、障害又は状態；治療される疾患状態及びその重症度；使用される特定の医薬組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別及び食事；投与様式；投与時間；投与経路；及び排泄率；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される任意の薬物；及び医学分野で周知の他のそのような因子を含む様々な因子に依存し得る。これらの因子は、Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第１０版、Ａ Ｇｉｌｍａｎ、Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ及びＬ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｅｓｓ、１５５－１７３、２００１で論じられており、参照を介して本明細書に組み入れられる。

【0059】

薬学的に許容される担体は、本医薬組成物の種類に応じて、本技術分野で公知の担体のいずれか１つ又は組み合わせから選択してよい。薬学的に許容される担体の選択は、用いられる医薬の形態及び所望の投与方法に依存する。本発明の医薬組成物、すなわち本発明のベンズアミド共結晶を含有するものについては、結晶形態を維持する担体を選択する必要がある。換言すれば、担体は、本発明のベンズアミド共結晶を実質的に変化させるものではない必要がある。また、該担体は、ほかの観点から、用いられる本発明のベンズアミド共結晶と適合するものである必要がある。不適合性は、あらゆる望ましくない生物学的な影響が生じることによって、又は別の可能性として（otherwise）、本医薬組成物における他のあらゆる成分との有害な様式による相互作用によって生じえる。

【0060】

本発明の医薬組成物は、医薬製剤分野で公知の方法によって調製することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州イーストン、１９９０）を参照し、これは参照により本明細書に組み込まれる。固体投与形態では、本発明のベンズアミド共結晶は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、又は（ａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸など、（ｂ）結合剤、例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴムなど、（ｃ）湿潤剤、例えばグリセロールなど、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合シリカート、及び炭酸ナトリウムなど、（ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィンなど、（ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物など、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアラート、ステアリン酸マグネシウムなど、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイトなど、（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物と混合されてもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、投与形態は緩衝剤も含んでよい。

【0061】

医薬製剤分野で公知の薬学的に許容されるアジュバントも、本発明の医薬組成物に用いてよい。これらには、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、乳化剤及び分注剤が含まれるが、これらに限定されない。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって確実にすることができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなど、を含むことが望ましい場合もある。所望される場合には、本発明の医薬組成物は、少量の補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤など、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、ブチル化ヒドロキシトルエンなども含有してよい。

【0062】

上記の固体投与形態は、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティングなどを用いて調製することができ、これは医薬分野で公知である。それらは、鎮静剤を含有してもよく、腸管の特定の部分において遅延様式で活性化合物を放出するような組成物であってもよい。用いてよい包埋組成物の非限定的な例は、ポリマー物質及びワックスである。活性化合物はまた、適切な場合には、１つ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。

【0063】

懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物などを含有してよい。液体投与形態は水性であってもよく、薬学的に許容される溶媒ならびに緩衝剤、香味料、甘味剤、保存剤及び安定剤を含むがこれらに限定されない本技術分野で公知の従来の液体投与形態賦形剤を含有してもよい。

【0064】

直腸投与用の組成物は、例えば、本発明のベンズアミド共結晶を、例えば、適切な非刺激性賦形剤又は担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスと混合することによって調製してよい坐剤であり、これは、常温では固体であってよいが、体温では液体であってもよく、したがって、適切な体腔にある間に融解し、その活性成分を放出してよい。

【0065】

外的（topical）投与に適した組成物には、本技術分野で知られている液体もしくは半液体の調製物、例えばリニメント剤、ローション、ゲル、アプリカント、水中油型もしくは油中水型のエマルジョン、例えばクリーム、軟膏、ペースト又はフォーム；又は液滴などの溶液もしくは懸濁液が含まれる。本発明の組成物は、外的投与を意図であってよく、その場合、担体は、溶液、エマルジョン、軟膏又はゲル基剤を適切に含んでよい。担体又は基剤は、例えば、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水及びアルコールなどの希釈剤、ならびに乳化剤及び安定剤のうちの１つ以上を含んでよい。増粘剤は、外的投与用の本医薬組成物中に存在し得る。経皮投与を意図する場合、本組成物は、経皮パッチ又はイオン導入装置を含んでよい。外的投与用製剤は、約０．１～約１０％ ｗ／ｖ（単位体積当たりの重量）の濃度の本発明の化合物を含有してよい。

【0066】

上記の外的投与方法に加えて、本発明の活性ベンズアミド共結晶を肺に外的投与する方法には種々の方法がある。そのような方法（means）の１つは、処置される患者が吸入する本発明のベンズアミド共結晶からなる呼吸性粒子の乾燥粉末吸入器製剤が包含される。乾燥粉末製剤においては、本発明のベンズアミド共結晶の粒子が付着することができる担体粒子を含むことが一般的である。前記担体粒子は、任意の許容される薬理学的に不活性な材料又は材料の組み合わせであってもよい。例えば、善意担体粒子は、糖アルコール、ポリオール、例えばソルビトール、マンニトール又はキシリトール、ならびに単糖類及び二糖類を含む結晶性糖；塩化ナトリウム及び炭酸カルシウムなどの無機塩；乳酸ナトリウムなどの有機塩；ならびに尿素、多糖類、例えばシクロデキストリン及びデキストリンなどの他の有機化合物から選択される１種以上の材料から構成されていてもよい。担体粒子は、結晶性糖、例えばグルコースもしくはアラビノースなどの単糖、又はマルトース、サッカロース、デキストロースもしくはラクトースなどの二糖であってもよい。

【0067】

上記の外的投与方法に加えて、そのような方法によって本発明の活性ベンズアミド共結晶を全身投与する様々な方法がある。そのような方法（means）の１つは、処置される患者が吸入する本発明のベンズアミド共結晶からなる呼吸用粒子（respirable particle）のエアロゾル懸濁液を含む。本発明のベンズアミド共結晶は、医薬的に有効な量で肺を介して血流に吸収される。前記呼吸用粒子は、吸入時に口及び喉頭を通過するのに十分に小さい粒径を有する液体又は固体であってよい。

【0068】

本発明のベンズアミド共結晶の結晶形態は調製中に維持されるため、固体の投与形態が本発明の医薬組成物の一実施形態である。カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤及び懸濁剤が含まれる経口投与用の投与形態を用いてよい。定量吸入器、乾燥粉末吸入器又はエアロゾル製剤を含む、肺投与用の投与形態を用いてよい。そのような固体投与形態では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤（薬学的に許容される担体としても知られる）と混合することができる。

【0069】

本発明のベンズアミド共結晶はまた、液体又は注射可能な医薬組成物を製剤化するために用いてよい。純粋な形態又は適切な医薬組成物での本発明のベンズアミド共結晶の投与は、同様の有用性を提供するための許容される投与様式又は薬剤のいずれかを介して行ってよい。したがって、投与は、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体投与形態、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟カプセル及び硬カプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾルなどの形態で、例えば、正確な投与量の単純な投与に適した単位投与形態で、例えば、経口、頬側、経鼻、肺、非経口（静脈内、筋肉内、又は皮下）、局所（topically）、経皮、膣内、膀胱内、膀胱内、全身内、眼又は直腸であってよい。１つの投与経路は、処置される状態の重症度に応じて調整することができる便利な１日投与レジメンを用いた経口投与であってよい。

【0070】

本発明はまた、本発明のベンズアミド共結晶を薬学的に許容される溶媒に溶解する（dissolve）工程を含む液体医薬組成物を調製する方法、及びその方法に従って調製された液体医薬組成物に関する。上述のように、本発明の液体医薬組成物は、経口、非経口（吸入を含む）及び静脈内に投与することができる。

【0071】

例

【0072】

以下の分析方法を用いて、本発明のベンズアミド共結晶を特徴付けた：

【0073】

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）特性評価：ＸＲＰＤディフラクトグラムを、Ｃｕ Ｋα（４０ｋＶ、４０ｍＡ）を用いるＢｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計及びＧｅモノクロメーターを取り付けたθ－２θゴニオメーターで取得した。入射ビームは、２．０ｍｍの発散スリットを通過し、続いて０．２ｍｍの散乱防止スリット及びナイフエッジを通過する。回折ビームは、２．５°のＳｏｌｌｅｒスリットを有する８．０ｍｍの受光スリットを通過し、続いてＬｙｎｘｅｙｅ検出器を通過する。データの取得及び分析に用いたソフトウェアは、それぞれＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ及びＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡであった。試料は、受け取った粉末を用いて平板試料として２°～４２°２θの角度範囲（０．０５°２θのステップサイズ及び０．５秒のステップ時間を使用）にわたって周囲条件下で実行した。試料は、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェハー上に、平坦な表面に穏やかに押し付けることによって調製されるか、又はカットキャビティに充填された。試料をそれ自体の平面で回転させた。小型Ｄ８ディスク凹部ホルダを用いて試料を調製した。

【0074】

単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）：データは、Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ＳｕｐｅｒＮｏｖａ Ｄｕａｌ ｓｏｕｒｃｅ、ゼロのＣｕ、Ａｔｌａｓ ＣＣＤ回折計により、室温で取得した。Ｂｒｕｋｅｒ ＳＨＥＬＸＴＬプログラムを用いて構造を解明し、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＨＥＬＸＴＬ一式の一部としてＳＨＥＬＸＴＬプログラムで精密化した。他に明記しない限り、炭素に結合した水素原子を幾何学的に配置し、ライディング等方性変位パラメータで精密化した。ヘテロ原子に結合した水素原子は、差分フーリエ合成に位置し、等方性変位パラメータで自由に精密化することができた。

【0075】

熱分析－示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣデータを、４５ポジションの試料ホルダを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ ４０００ ＤＳＣで取得した。この機器を、認証されたインジウムを用いたエネルギー及び温度の較正について検証した。試料の所定量である０．５～３．０ｍｇを、ピンホール加工アルミニウムパンに入れ、２０℃．／分で３０～３５０℃に加熱した。６０ｍｌ．／分の乾燥窒素のパージを試料上で維持した。機器の制御、データの取得及び分析は、Ｐｙｒｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ９．０．１．０２０３を用いて行った。

【0076】

熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡデータは、１６ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡで取得した。典型的には、５～１０ｍｇの各試料を風袋計量済みアルミニウムＤＳＣパンに入れ、周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。６０ｍｌ／分の窒素パージをサンプルにわたって維持した。機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ又はＴＲＩＯＳを用いてデータを分析した。

【0077】

溶液プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）： ^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、オートサンプラーを備え、Ａｖａｎｃｅ ＮＥＯナノベイコンソールによって制御されるＢｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ機器を用いて取得した。試料を分析のためにｄ６－ＤＭＳＯに溶解した。データは、Ｔｏｐｓｐｉｎソフトウェア内のＩＣＯＮＮＭＲ構成を用いて取得した。

【0078】

以下の例において、ベンズアミド化合物である３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミドを、ＡＺＤ１６５６と称することがある。

【0079】

例１：１：１ ベンズアミドフマル酸共結晶（共結晶１）

【0080】

共結晶１の調製

【0081】

特性評価に用いた共結晶１のバッチを以下のように調製した：

【0082】

手順１：

【0083】

ＡＺＤ１６５６（４５６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びフマル酸（１１１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、Ｒｅｔｓｃｈボールミルにおいて３０Ｈｚで３×２０分間、ニトロメタン（３滴）で粉砕した。生成物を、４０℃で一晩、真空乾燥した。

【0084】

手順２：

【0085】

ＡＺＤ１６５６（１３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びフマル酸（３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をガラスバイアルに入れ、ニトロメタン（２ｍｌ）を添加した。得られたスラリーをシェーカーに入れ、２４時間熟成させた（８時間サイクルで室温～５０℃、４時間かけて５０℃まで加熱し、次いで４時間かけて室温まで冷却）。次いで、生成物を真空下で濾過し、４０℃で一晩真空乾燥させた。

【0086】

共結晶１のＸＲＰＤ特性評価

【0087】

手順１によって調製された共結晶１の実験ＸＲＰＤパターンを図１に示す。表１（Table 1）は、図１の実験ＸＲＰＤパターンで同定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ間隔（d-spacing）の一覧である。ピークのリスト全体又はその部分集合によって、本共結晶を十分に特徴付けることができるし、本結晶はまた、図１と実質的に同じであるＸＲＰＤパターンによっても十分に特徴付けることができる。例えば、本共結晶の特徴付けは、６．４、８．７、１４．４、１５．９、２２．２及び２７．３°２θ±０．２°２θのピークから選択される、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又はすべての、ピークにより行い得る。
Table 1

【表1】

【0088】

共結晶１のＳＣＸＲＤ特性評価

【0089】

単結晶の構造決定に使用する単結晶を、以下のように調製した：約５ｍｇ（目視により判断した）の共結晶１を２ｍｌガラスバイアルに入れ、５００μＬのニトロメタンを添加した。溶液を室温でゆっくり蒸発させ、結晶を形成させた。好適な結晶をＳＣＸＲＤ特性評価のために選択した。

【0090】

室温で測定した構造の単結晶データ及び構造精密化パラメータを、下記の、表２（Table 2）により報告する。用いた付番システムを示す、室温での共結晶１のＯＲＴＥＰ図を図２に示す。非水素原子の異方性原子変位楕円体は３０％の確率レベルで示され、水素原子は任意の半径の球として表示されている。室温での共結晶１の単結晶データ及び構造に基づいて計算されたＸＲＰＤパターンを図３に示す。実験パターンに存在する好ましい配向効果により、僅かな強度差が図１と図３との間に生じていることが分かる。
Table 2

【表2】

【0091】

共結晶１のＤＳＣ

【0092】

共結晶１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースである図４は、１４４．３℃の開始温度及び１４８．４℃のピーク最大値を有する、単一の吸熱（endotherm）であることを示している。

【0093】

共結晶１のＴＧＡ

【0094】

共結晶１の熱重量分析（ＴＧＡ）トレースである図５は、１７５℃の前に有意な重量の減少はないことを示している。該ＴＧＡは、共結晶が無水物であることを示している。

【0095】

共結晶１の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル

【0096】

共結晶１の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは図６に示され、以下のピークを示している：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．２４－１．２６（３Ｈ），２．２７－２．３２（２Ｈ），２．４８（３Ｈ），３．３０（３Ｈ），３．４６－３．５５（２Ｈ），４．０６－４．１２（２Ｈ），４．５２－４．５９（２Ｈ），４．７４－４．８４（１Ｈ），６．６２（２Ｈ），７．１０－７．１４（１Ｈ），７．４５－７．４９（１Ｈ），７．５５－７．５８（１Ｈ），８．３４－８．３９（１Ｈ），８．５５－８．５９（１Ｈ），８．６６－８．７０（１Ｈ），９．２５－９．２７（１Ｈ），１１．０５（１Ｈ）ａｎｄ １３．０－１３．５（２Ｈ）．^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．６２ｐｐｍのピークは、フマル酸の２つのプロトンに対応している。このピークの積分と、ＡＺＤ１６５６の１つのプロトンに対応する７．１０－７．１４の積分との比較により、本共結晶が１：１のＡＰＩ：コフォーマー化学量論比を有することが示される。

【0097】

共結晶１の多形性の検討

【0098】

ＡＺＤ１６５６は６つの異なる結晶形態で存在することが知られているため、共結晶１が複数の多形形態でも存在し得るか否かを調べるために調査を行った。上記の調製方法１及び２は、２－プロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルエチルケトン及び水を用いて行われた。すべての場合において、同じ結晶形態の共結晶１が得られ、この共結晶が単一の多形体として存在することが示された。

【0099】

例２：１：１ ベンズアミドマレイン酸共結晶（共結晶２）

【0100】

共結晶２の調製

【0101】

特性評価に用いた共結晶２のバッチを以下のように調製した：

【0102】

手順１：

【0103】

ＡＺＤ１６５６（２７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びマレイン酸（６６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＲｅｔｓｃｈボールミルで３０Ｈｚにて３×２０分間エタノール（２滴）で粉砕した。生成物を４０℃で一晩真空乾燥した。

【0104】

手順２：

【0105】

ＡＺＤ１６５６（１６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びマレイン酸（３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をガラスバイアルに入れ、２－プロパノール（１ｍｌ）を添加した。得られたスラリーをシェーカーに入れ、２４時間熟成させた（８時間サイクルで室温～５０℃、４時間かけて５０℃まで加熱し、次いで４時間かけて室温まで冷却）。次いで、生成物を真空下で濾過し、４０℃で一晩真空乾燥させた。

【0106】

共結晶２のＸＲＰＤ特性評価

【0107】

手順１によって調製された共結晶２の実験ＸＲＰＤパターンを図７に示す。表３（Table 3）は、図７の実験ＸＲＰＤパターンで同定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ間隔（d-spacing）の一覧である。ピークのリスト全体又はその部分集合によって、本共結晶を十分に特徴付けることができるし、図７と実質的に同じＸＲＰＤパターンによっても十分に特徴付けることができる。例えば、本共結晶の特徴付けは、４．７、９．３、１２．２、１２．８、１４．５及び１５．６°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又はすべての、ピークにより行い得る。
Table 3

【表3-1】

【表3-2】

【0108】

共結晶２のＳＣＸＲＤ特性評価

【0109】

単結晶の構造決定に用いたする単結晶を以下のように調製した：約５ｍｇ（目視により判断した）の共結晶２を２ｍｌガラスバイアルに入れ、５００μＬの酢酸エチルを添加した。溶液を室温でゆっくり蒸発させ、結晶形成させた。好適な結晶をＳＣＸＲＤ特性評価のために選択した。

【0110】

室温で測定した構造の単結晶データ及び構造精密化パラメータを、下記の表４（Table 4）に報告する。用いた付番システムを示す、室温での共結晶２のＯＲＴＥＰ図を図８に示す。非水素原子の異方性原子変位楕円体は３０％の確率レベルで示され、水素原子は任意の半径の球として表示されてい
る。室温での共結晶２の単結晶データ及び構造に基づいて計算されたＸＲＰＤパターンを図９に示す。実験パターンに存在する好ましい配向効果により、僅かな強度差が図７と図９との間に生じていることが分かる。
Table 4

【表4】

【0111】

共結晶２のＤＳＣ

【0112】

共結晶２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースである図１０は、９４．６℃の開始温度及び９９．５℃のピーク最大値を有する、単一の吸熱であることを示す。

【0113】

共結晶２のＴＧＡ

【0114】

共結晶２の熱重量分析（ＴＧＡ）トレースである図１１は、１２５℃の前に有意な重量の減少はないことを示している。該ＴＧＡは、共結晶が無水物であることを示している。

【0115】

共結晶２の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル

【0116】

共結晶２の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは図１２に示され、以下のピークを示す：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．２４－１２６（３Ｈ），２．２７－２．３２（２Ｈ），２．４８（３Ｈ），３．３０（３Ｈ），３．４６－３．５５（２Ｈ），４．０６－４．１２（２Ｈ），４．５２－４．５９（２Ｈ），４．７４－４．８４（１Ｈ），６．２７（２Ｈ），７．１０－７．１４（１Ｈ），７．４５－７．４９（１Ｈ），７．５５－７．５８（１Ｈ），８．３４－８．３９（１Ｈ），８．５５－８．５９（１Ｈ），８．６６－８．７－（１Ｈ），９．２５－９．２７（１Ｈ）ａｎｄ １１．０５（１Ｈ）．^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．２７ｐｐｍのピークは、マレイン酸の２つのプロトンに対応している。このピークの積分と、ＡＺＤ１６５６の１つのプロトンに対応する７．１０－７．１４の積分との比較により、本共結晶が１：１のＡＰＩ：コフォーマー化学量論比を有することが示される。

【0117】

共結晶２の多形性の検討

【0118】

ＡＺＤ１６５６は６つの異なる結晶形態で存在することが知られているため、共結晶２が複数の多形形態でも存在し得るか否かを調べるために調査を行った。上記の調製方法１及び２は、２－プロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルエチルケトン及び水を用いて行われた。すべての場合において、同じ結晶形態の共結晶２が得られ、この共結晶が単一の多形体として存在することが示された。

【0119】

例３：１：１ ベンズアミドマロン酸共結晶（共結晶３）

【0120】

共結晶３の調製

【0121】

特性評価に用いた共結晶３のバッチを以下のように調製した：

【0122】

ＡＺＤ１６５６（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びマロン酸（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をガラスバイアルに入れ、マロン酸飽和２－プロパノール（２ｍｌ）を添加した。得られたスラリーをシェーカーに入れ、２４時間にわたり十分に反応（mature）させた（８時間サイクルで室温～５０℃、４時間かけて５０℃まで加熱し、次いで４時間かけて室温まで冷却した）。次いで、生成物を真空下で濾過し、ニトロメタン（３ｍｌ）中で２４時間再スラリー化した後、濾過し、真空中４０℃で一晩乾燥させた。

【0123】

共結晶３のＸＲＰＤ特性評価

【0124】

共結晶３の実験ＸＲＰＤパターンを図１３に示す。表５（Table 5）は、図１３の実験ＸＲＰＤパターンで同定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ間隔（d-spacing）の一覧である。ピークのリスト全体又はその部分集合によって、本共結晶を十分に特徴付けることができるし、図１３と実質的に同じであるＸＲＰＤパターンによっても十分に特徴付けることができる。例えば、共結晶は、６．３、８．７ ９．７、１１．１、１２．６及び１３．４°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又はすべての、ピークにより行い得る。
Table 5

【表5】

【0125】

共結晶３のＤＳＣ

【0126】

共結晶３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースである図１４は、１１１．２℃の開始温度及び１１４．４℃のピーク最大値を有する、単一の吸熱を示している。

【0127】

共結晶３の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル

【0128】

共結晶３の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは図１５に示され、以下のピークを示している：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．２４－１．２６（３Ｈ），２．２７－２．３２（２Ｈ），２．４８（３Ｈ），３．２４（２Ｈ），３．３０（３Ｈ），３．４６－３．５５（２Ｈ），４．０６－４．１２（２Ｈ），４．５２－４．５９（２Ｈ），４．７４－４．８４（１Ｈ），７．１０－７．１４（１Ｈ），７．４５－７．４９（１Ｈ），７．５５－７．５８（１Ｈ），８．３４－８．３９（１Ｈ），８．５５－８．５９（１Ｈ），８．６６－８．７０（１Ｈ），９．２５－９．２７（１Ｈ），１１．０５（１Ｈ）ａｎｄ １２．６６（２Ｈ）．^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの３．２４ｐｐｍのピークは、マロン酸の２つのプロトンに対応している。このピークの積分と、ＡＺＤ１６５６の１つのプロトンに対応する７．１０－７．１４の積分との比較により、本共結晶が１：１のＡＰＩ：コフォーマー化学量論比を有することが示される。

【0129】

例４：１：１ ベンズアミドＬ－酒石酸水和物共結晶（共結晶４）

【0130】

共結晶４の調製

【0131】

特性評価に用いた共結晶４のバッチを以下のように調製した：

【0132】

ＡＺＤ１６５６（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＬ－酒石酸（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、Ｌ－酒石酸で飽和した２－プロパノール（２ｍｌ）に４０℃で溶解した。溶液を４℃で保存すると、白色沈殿物が得られた。スラリーをシェーカーに入れ、３日間にわたり十分に反応させた（８時間サイクルで室温～４０℃、４時間かけて４０℃まで加熱し、次いで４時間かけて室温まで冷却）。この時間の後、固体を濾過し、４０℃で一晩真空乾燥させた。最初の分析により、生成物が約０．３ ｍｏｌの２－プロパノールを含有することが示された。固体を４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）に２週間置いた後、再分析し、ここで２－プロパノールが除去されて共結晶４が得られたことを示した。

【0133】

共結晶４のＸＲＰＤ特性評価

【0134】

共結晶４の実験ＸＲＰＤパターンを図１６に示す。表６（Table 6）は、図１６の実験ＸＲＰＤパターンで同定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ間隔（d-spacing）の一覧である。ピークのリスト全体又はその部分集合によって、本共結晶を十分に特徴付けることができるし、図１６と実質的に同じであるＸＲＰＤパターンによっても十分に特徴付けることができる。例えば、本共結晶の特徴付けは、３．５、５．４、１４．８、１６．５、１８．６及び１９．３°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又はすべての、ピークにより行い得る。
Table 6

【表6】

【0135】

共結晶４のＤＳＣ

【0136】

共結晶４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースである図１７は、３０℃～７０℃で広い吸熱を示し、続いて９７．５℃の開始温度及び１１１．０℃のピーク最大値を有する第２の吸熱を示す。

【0137】

共結晶４のＴＧＡ

【0138】

図１８の共結晶４の熱重量分析（ＴＧＡ）トレースは、２５℃～９０℃で２．８％の重量減少を示す。これは１モルの水に相当する。

【0139】

共結晶４の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル

【0140】

共結晶４の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである図１９は、以下のピークを示している：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．２４－１．２６（３Ｈ），２．２７－２．３２（２Ｈ），２．４８（３Ｈ），３．３０（３Ｈ），３．４６－３．５５（２Ｈ），４．０６－４．１２（２Ｈ），４．３１（２Ｈ），４．５２－４．５９（２Ｈ），４．７４－４．８４（１Ｈ），７．１０－７．１４（１Ｈ），７．４５－７．４９（１Ｈ），７．５５－７．５８（１Ｈ），８．３４－８．３９（１Ｈ），８．５５－８．５９（１Ｈ），８．６６－８．７０（１Ｈ），９．２５－９．２７（１Ｈ）ａｎｄ １１．０５（１Ｈ）．^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの４．３１ｐｐｍのピークは、酒石酸の２つのプロトンに対応する。このピークの積分と、ＡＺＤ１６５６の１つのプロトンに対応する４．７４～４．８４の積分との比較により、本共結晶が１：１のＡＰＩ：コフォーマー化学量論比を有することが示される。

【0141】

例５：１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶形態１（共結晶５Ａ）

【0142】

共結晶５Ａの調製

【0143】

特性評価に用いた共結晶５Ａのバッチを以下のように調製した：

【0144】

ＡＺＤ１６５６（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びゲンチジン酸（４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をガラスバイアルに入れ、ニトロメタン（２ｍｌ）を添加した。得られたスラリーをシェーカーに入れ、３日間にわたり十分に反応させた（８時間サイクルで室温～５０℃、４時間かけて５０℃まで加熱し、次いで４時間かけて室温まで冷却）。次いで、生成物を真空下で濾過し、６０℃で一晩真空乾燥させた。

【0145】

共結晶５ＡのＸＲＰＤ特性評価

【0146】

共結晶５Ａの実験ＸＲＰＤパターンを図２０に示す。表７（Table 7）は、図２０の実験ＸＲＰＤパターンで同定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ間隔（d-spacing）の一覧である。ピークのリスト全体又はその部分集合によって、本共結晶を十分に特徴付けることができるし、図２０と実質的に同じであるＸＲＰＤパターンによっても十分に特徴付けることができる。例えば、本共結晶の特徴付けは、９．１、９．９、１２．２、１２．８、１８．４及び１９．７°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又はすべての、ピークにより行い得る。
Table 7

【表7】

【0147】

共結晶５ＡのＤＳＣ

【0148】

共結晶５Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースである図２１は、１２８．１℃の開始温度及び１３１．５℃のピーク最大値を有する主要な吸熱を示す。

【0149】

共結晶５ＡのＴＧＡ

【0150】

図２２の共結晶５Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）トレースは、２５℃～９０℃で１．３％の重量減少を示す。これは０．４５モルの水に相当する。

【0151】

共結晶５Ａの^１Ｈ ＮＭＲスペクトル

【0152】

共結晶５Ａの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである図２３は、以下のピークを示している：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．２４－１．２６（３Ｈ），２．２７－２．３２（２Ｈ），２．４８（３Ｈ），３．３０（３Ｈ），３．４６－３．５５（２Ｈ），４．０６－４．１２（２Ｈ），４．５２－４．５９（２Ｈ），４．７４－４．８４（１Ｈ），６．７７－６．７９（１Ｈ），６．９４－６．９７（１Ｈ），７．１０－７．１４（１Ｈ），７．４５－７．４９（１Ｈ），７．５５－７．５８（１Ｈ），８．３４－８．３９（１Ｈ），８．５５－８．５９（１Ｈ），８．６６－８．７０（１Ｈ），９．１４（１Ｈ），９．２５－９．２７（１Ｈ）ａｎｄ １１．０５（１Ｈ）．^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．７７－６．７９ｐｐｍのピークは、ゲンチジン酸の１つのプロトンに対応する。このピークの積分と、ＡＺＤ１６５６の１つのプロトンに対応する４．７４～４．８４の積分との比較により、本共結晶が１：１のＡＰＩ：コフォーマー化学量論比を有することが示される。

【0153】

例６：１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶形態２（共結晶５Ｂ）

【0154】

共結晶５Ｂの調製

【0155】

特性評価に用いた共結晶５Ｂのバッチを以下のように調製した：

【0156】

ＡＺＤ１６５６（１５９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をガラスバイアルに入れ、ゲンチジン酸で飽和した２－プロパノール（１．５ｍｌ）を添加した。水（１ｍｌ）を添加し、得られたスラリーをシェーカーに入れ、２４時間にわたり十分に反応させた（８時間サイクルで室温～５０℃、４時間かけて５０℃まで加熱し、次いで４時間かけて室温まで冷却）。生成物を真空下で濾過し、次いで、室温で２４時間ニトロメタン（３ｍｌ）に再スラリー化した後、真空下で濾過し、４０℃で一晩真空中で乾燥させた。

【0157】

共結晶５ＢのＸＲＰＤ特性評価

【0158】

共結晶５Ｂの実験ＸＲＰＤパターンを図２４に示す。表８（Table 8）は、図２４の実験ＸＲＰＤパターンで同定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ間隔（d-spacing）の一覧である。ピークのリスト全体又はその部分集合によって、本共結晶を十分に特徴付けることができるし、図２４と実質的に同じであるＸＲＰＤパターンによっても十分に特徴付けることができる。
Table 8

【表8】

【0159】

共結晶５ＢのＤＳＣ

【0160】

共結晶５Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースである図２５は、９８．２℃の開始温度及び１０６．０℃のピーク最大値を有する、単一の吸熱を示している。

【0161】

共結晶５Ｂの^１Ｈ ＮＭＲスペクトル

【0162】

共結晶５Ｂの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは図２６に示され、以下のピークを示す：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．２４－１．２６（３Ｈ），２．２７－２．３２（２Ｈ），２．４８（３Ｈ），３．３０（３Ｈ），３．４６－３．５５（２Ｈ），４．０６－４．１２（２Ｈ），４．５２－４．５９（２Ｈ），４．７４－４．８４（１Ｈ），６．７７－６．７９（１Ｈ），６．９４－６．９７（１Ｈ），７．１０－７．１４（１Ｈ），７．４５－７．４９（１Ｈ），７．５５－７．５８（１Ｈ），８．３４－８．３９（１Ｈ），８．５５－８．５９（１Ｈ），８．６６－８．７０（１Ｈ），９．１４（１Ｈ），９．２５－９．２７（１Ｈ）ａｎｄ １１．０５（１Ｈ）．^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．７７－６．７９ｐｐｍのピークは、ゲンチジン酸の１つのプロトンに対応している。このピークの積分と、ＡＺＤ１６５６の１つのプロトンに対応する４．７４～４．８４の積分との比較により、本共結晶が１：１のＡＰＩ：コフォーマー化学量論比を有することを示される。

【0163】

例７：１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶形態３（共結晶５Ｃ）

【0164】

共結晶５Ｃの調製

【0165】

特性評価に用いた共結晶５Ｃのバッチを以下のように調製した：

【0166】

ＡＺＤ１６５６（１３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びゲンチジン酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をガラスバイアルに入れ、ゲンチジン酸で飽和した水（２ｍｌ）を添加した。水（１ｍｌ）を添加し、得られたスラリーをシェーカーに入れ、４日間にわたり十分に反応させた（８時間サイクルで室温～５０℃、４時間かけて５０℃まで加熱し、次いで４時間かけて室温まで冷却）。次いで、生成物を真空下で濾過し、４時間風乾した。

【0167】

共結晶５ＣのＸＲＰＤ特性評価

【0168】

共結晶５Ｃの実験ＸＲＰＤパターンを図２７に示す。表９（Table 9）は、図２７の実験ＸＲＰＤパターンで同定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ間隔（d-spacing）の一覧である。ピークのリスト全体又はその部分集合によって、本共結晶を十分に特徴付けることができるし、図２７と実質的に同じであるＸＲＰＤパターンによっても十分に特徴付けることができる。
Table 9

【表9】

【0169】

共結晶５ＣのＤＳＣ

【0170】

図２８の共結晶５Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースは、６７．４℃のピーク最大値を有する主要な吸熱を示す。

【0171】

共結晶５Ｃの^１Ｈ ＮＭＲスペクトル

【0172】

図２９に示す共結晶５Ｃの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．２４－１．２６（３Ｈ），２．２７－２．３２（２Ｈ），２．４８（３Ｈ），３．３０（３Ｈ），３．４６－３．５５（２Ｈ），４．０６－４．１２（２Ｈ），４．５２－４．５９（２Ｈ），４．７４－４．８４（１Ｈ），６．７７－６．７９（１Ｈ），６．９４－６．９７（１Ｈ），７．１０－７．１４（１Ｈ），７．４５－７．４９（１Ｈ），７．５５－７．５８（１Ｈ），８．３４－８．３９（１Ｈ），８．５５－８．５９（１Ｈ），８．６６－８．７０（１Ｈ），９．１４（１Ｈ），９．２５－９．２７（１Ｈ）ａｎｄ １１．０５（１Ｈ）．^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．７７－６．７９ｐｐｍのピークは、ゲンチジン酸の１つのプロトンに対応する。このピークの積分と、ＡＺＤ１６５６の１つのプロトンに対応する４．７４～４．８４の積分との比較により、本共結晶が１：１のＡＰＩ：コフォーマー化学量論比を有することが示される。

【0173】

例８：１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶形態４（共結晶５Ｄ）

【0174】

共結晶５Ｄの調製

【0175】

特性評価に用いた共結晶５Ｄのバッチを以下のように調製した：

【0176】

共結晶５Ｃを５０°Ｃで３時間真空乾燥し、共結晶５Ｄに変換した。

【0177】

共結晶５ＤのＸＲＰＤ特性評価

【0178】

共結晶５Ｄの実験ＸＲＰＤパターンを図３０に示す。表１０（（Table 10）は、図３０の実験ＸＲＰＤパターンで同定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ間隔（d-spacing）の一覧である。ピークのリスト全体又はその部分集合によって、本共結晶を十分に特徴付けることができるし、図３０と実質的に同じであるＸＲＰＤパターンによっても十分に特徴付けることができる。
Table 10

【表10】

【0179】

共結晶５ＤのＤＳＣ

【0180】

共結晶５Ｄの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースである図３１は、７５．６℃の開始温度及び８３．６℃のピーク最大値を有する主要な吸熱を示す。

【0181】

共結晶５Ｄの^１Ｈ ＮＭＲスペクトル

【0182】

共結晶５Ｄの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである図３２は、以下のピークを示している：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．２４－１．２６（３Ｈ），２．２７－２．３２（２Ｈ），２．４８（３Ｈ），３．３０（３Ｈ），３．４６－３．５５（２Ｈ），４．０６－４．１２（２Ｈ），４．５２－４．５９（２Ｈ），４．７４－４．８４（１Ｈ），６．７７－６．７９（１Ｈ），６．９４－６．９７（１Ｈ），７．１０－７．１４（１Ｈ），７．４５－７．４９（１Ｈ），７．５５－７．５８（１Ｈ），８．３４－８．３９（１Ｈ），８．５５－８．５９（１Ｈ），８．６６－８．７０（１Ｈ），９．１４（１Ｈ），９．２５－９．２７（１Ｈ）ａｎｄ １１．０５（１Ｈ）．^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．７７－６．７９ｐｐｍのピークは、ゲンチジン酸の１つのプロトンに対応する。このピークの積分と、ＡＺＤ１６５６の１つのプロトンに対応する４．７４～４．８４の積分との比較により、本共結晶が１：１のＡＰＩ：コフォーマー化学量論比を有することを示が示される。

【0183】

例９：共結晶５における固体形態の相互変換についての検討

【0184】

異なる結晶形態の共結晶５が固体形態変換を受ける可能性を評価し、かかる評価により、すべての形態の共結晶５を単一の多形体に変換できるか否かを決定するための検討を行った。
５０ｍｇの共結晶５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、及び５Ｄを、２ｍＬのニトロメタン、アセトニトリル又は１：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２４時間室温で別々にスラリー化した。共結晶５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、及び５Ｄのそれぞれ１０ｍｇを合わせ、２ｍＬのニトロメタン、アセトニトリル又は１：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２４時間スラリー化する実験の第２のセットを行った。この時間の後、得られた生成物をすべて真空下で濾過し、ＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤにより、共結晶５の異なる形態のすべてが、単独で又は形態の組み合わせとしてスラリー化された場合に試験された３つの溶媒すべてにおいて、単一の多形体、形態５Ａに変換されたことが確認された。これにより、共結晶５の異なる形態のすべてを単一の多形体に変換することが可能であること、及び共結晶５Ａが、熱力学的に最も安定な１：１ ベンズアミドゲンチジン酸共結晶の形態であることが確認される。

【0185】

例１０：本発明のベンズアミド共結晶における固体状態の安定性についての検討

【0186】

環境条件（ambient conditions）及び加速条件の両方において、経時的な固体形態の変換又は分解の兆候に関して、本発明のベンズアミド共結晶の物理的安定性を調べるための検討を行った。共結晶１、共結晶２、共結晶４及び共結晶５Ａのそれぞれ５０ｍｇを、４０℃、相対湿度７５％の密閉容器に別々に入れ、これらの条件下で３ヶ月間保存した。この時間の後、すべての試料において、外観は変化せず、潮解の兆候も変色の兆候もなかった。あらゆる潜在的な形態変化を特定する（observe）ために、各試料をＸＲＰＤによって分析した。検討結果を表１１（Table 11）に示す。
Table 11

【表11】

【0187】

第２の安定性の検討を行った。共結晶１、共結晶２、共結晶３、共結晶４、及び共結晶５Ａのそれぞれ５０ｍｇを透明ガラスバイアルに別々に入れ、次いでこれを周囲条件下で１２ヶ月間保存した。この時間の後、すべての共結晶において、白色固体のままであり、変色の兆候はなかった。各試料をＸＲＰＤによって分析して、あらゆる潜在的な形態変化を特定する（observe）ために、各試料をＸＲＰＤによって分析した。検討の結果を表１２（Table 12）に示す。
Table 12

【表12】

【0188】

表１２から、環境条件下で１２ヶ月間保存した後、すべての共結晶が元の結晶形態を保持すること、及び本発明のベンズアミド共結晶は、いずれもこれらの条件下で固体形態の変換又は解離を受けないことが分かる。本発明のベンズアミド共結晶は、環境条件及び促進保存条件のいずれにおいても元の多形体を保持した。

【0189】

例１１：本発明のベンズアミド共結晶の乾式粉砕

【0190】

溶解性（dissolution）を検討するための同程度の粒径を有する共結晶試料を調製するために、及び共結晶の結晶化度に及ぼす粉砕の影響を評価するために、共結晶１、共結晶２、共結晶３、共結晶４及び共結晶５ａをボールミルを用いて乾式粉砕した。国際公開第２０１２／００７７５８号には、ベンズアミド化合物の十分な溶解を達成するためには、粒径の縮小が必要であったことが開示されている。純粋なベンズアミド化合物の乾式粉砕は、粉砕容器のステンレス鋼壁への過度の付着のために問題があり、回収率が低かった。したがって、効率的な回収率で粒径縮小を受けることを可能にする、共粉砕賦形剤を用いる必要がない、ベンズアミド化合物の固体形態は有益である。そこで、粉砕した共結晶、共結晶１、共結晶２、共結晶３、共結晶４及び共結晶５ａについて、凝集の問題又は粉砕容器の壁への過度の固着が生じるかについて、目視による評価を行った。かかる評価は、純粋なベンズアミド化合物に生じるような、潜在的な接着／凝集の問題の判断指標になると考えられた。

【0191】

共結晶１、共結晶２、共結晶３、共結晶４及び共結晶５ａのそれぞれ２００ｍｇを、１ｃｍのステンレス鋼ボールベアリングを含む２５ｍｌのステンレス鋼ミリングジャーに別々に入れた。本発明の各ベンズアミド共結晶をＲｅｔｓｃｈ ＭＭ４００ボールミルで３０Ｈｚにて２×１５分間乾式粉砕した。生成物を目視及びＸＲＰＤによって評価した。共結晶１、共結晶２、共結晶３、共結晶４又は共結晶５ａのいずれも、粉砕による結晶化度の減少の兆候を示さなかった。共結晶１、共結晶２、共結晶３、共結晶４及び共結晶５ａの各々の目視による評価により、粉砕された共結晶がすべて、ミリングジャーの壁に過度に付着することなく、ミリングチャンバから容易に回収可能であることが示された。また、共結晶１、共結晶２、共結晶３、共結晶４及び共結晶５ａのそれぞれは、明らかな凝集の兆候のない流動性粉末として得られた。

【0192】

例１２：溶解性の検討

【0193】

本発明のベンズアミド共結晶、共結晶１、共結晶２、共結晶３、共結晶４及び共結晶５ａの溶解速度を、純粋なベンズアミド化合物と比較するために、疑似胃培地及び疑似腸培地の両培地における、溶解性の検討を行う。

【0194】

溶解性の検討は、ｐＨ１．６（３７℃）の５０ｍｌの疑似胃液（ＦａＳＳＧＦ）又はｐＨ６．５（３７℃）の５０ｍｌの疑似腸液（ＦａＳＳＩＦ Ｖ２）を用いて、５０ｍｇの前記ベンズアミド化合物に相当する量の共結晶１、共結晶２、共結晶３、共結晶４、共結晶５ａ又は純粋なベンズアミド化合物形態６を用いて実施する。該溶解性の検討は、Ｐｉｏｎ ｉｎＦｏｒｍ（登録商標）機器を用いて行う。ベンズアミド化合物の検出及び定量は、光ファイバプローブを用いたインサイツＵＶ分光法によって行い、試料導入の時点からの瞬間的なデータの取得が可能である。ＵＶ吸収データを、予め決定されたｐＨ依存性モル吸光係数を用いて、ｍｇ／ｍｌ（±０．２ｍｇ／ｍｌ）に変換して、溶解した薬物の量を定量する。共結晶１、共結晶２、共結晶３、共結晶４及び共結晶５ａの各々の溶解性を、前記ベンズアミド化合物の溶解性と比較する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】