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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-12-02
(45)【発行日】2024-12-10
(54)【発明の名称】グルホシネートの調製方法
(51)【国際特許分類】
C07F 9/30 20060101AFI20241203BHJP
【ＦＩ】
C07F9/30
【請求項の数】
45
(21)【出願番号】P 2022534422
(86)(22)【出願日】2021-01-20
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-08
(86)【国際出願番号】 CN2021072854
(87)【国際公開番号】W WO2021147894
(87)【国際公開日】2021-07-29
【審査請求日】2022-06-07
【審判番号】
【審判請求日】2023-11-20
(31)【優先権主張番号】202010064268.7
(32)【優先日】2020-01-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
【早期審理対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】522225099
【氏名又は名称】リアー ケミカル カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＬＩＥＲ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．
(73)【特許権者】
【識別番号】522225103
【氏名又は名称】グァンアン リアー ケミカル カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＧＵＡＮＧＡＮ ＬＩＥＲ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100123995
【弁理士】
【氏名又は名称】野田 雅一
(74)【代理人】
【識別番号】100223424
【弁理士】
【氏名又は名称】和田 雄二
(72)【発明者】
【氏名】リウ， ヨンジアン
(72)【発明者】
【氏名】チョウ， レイ
(72)【発明者】
【氏名】ゼン， ウェイ
(72)【発明者】
【氏名】シュー， ミン
(72)【発明者】
【氏名】チェン， ケ
(72)【発明者】
【氏名】イン， インスイ
【合議体】
【審判長】瀬良 聡機
【審判官】阪野 誠司
【審判官】野田 定文
(56)【参考文献】
【文献】Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９７２年０１月３１日，Ｖｏｌ．５５，Ｎｏ．１，ｐ２２４－２３９，ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｌｃａ．１９７２０５５０１２６
【文献】Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７４年１０月０１日，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．１０，ｐ２３４６－２３５０，ｄｏｉ：１０．１０２１／ｉｃ５０１４０ａ０１０
【文献】Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８１年，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．３，ｐ２２３－２３３，ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ．１９８１０２２３１
【文献】Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６年，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．２，ｐ１７７－１７９
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
C07F
ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）、ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）のグルホシネートまたはその塩、それらの鏡像異性体もしくは全ての比率の鏡像異性体の混合物を調製するための方法であって、当該方法は、【化1】
ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩、それらの鏡像異性体もしくは全ての比率の鏡像異性体の混合物を、
【化2】
１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物；または１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（Ｖ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物から選択されるリン含有化合物または混合物と反応させる工程；
【化3】
ｂ）工程ａ）で得られた生成物を、それが単離されているか否かにかかわらず、水と酸または塩基との存在下で反応させて、グルホシネート（Ｉ）またはその塩、それらの鏡像異性体もしくは全ての比率の鏡像異性体の混合物を得る工程；
を備え、
ＰＧがアミノ保護基である場合、当該アミノ保護基を除去する工程をさらに備えることができ；
ここで、Ｈａｌ１およびＨａｌ２は、それぞれ独立して、ハロゲンであり；
ＰＧは、水素またはアミノ保護基であり；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、アルキルまたはフェニルであり、前記リン含有混合物が１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物の混合物を含む場合、または前記リン含有混合物が１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物の混合物を含む場合、Ｒ２はＲ３またはＲ４のいずれかである、方法。
【請求項2】
式（Ｉ）の鏡像異性的に純粋なグルホシネートまたはその塩を調製するための方法であって、当該方法は、【化4】
ａ１）式（ＩＩ）の鏡像異性的に純粋な化合物またはその塩を、
【化5】
１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物；または１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（Ｖ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物から選択されるリン含有化合物または混合物と反応させる工程；
【化6】
ｂ１）工程ａ１）で得られた生成物を、それが単離されているか否かにかかわらず、水と酸または塩基との存在下で反応させて、鏡像異性的に純粋なグルホシネート（Ｉ）またはその塩を得る工程；
を備え、
ＰＧがアミノ保護基である場合、当該アミノ保護基を除去する工程をさらに備えることができ；
ここで、Ｈａｌ１およびＨａｌ２は、それぞれ独立して、ハロゲンであり；
ＰＧは、水素またはアミノ保護基であり；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、アルキルまたはフェニルであり、前記リン含有混合物が１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物の混合物を含む場合、または前記リン含有混合物が１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物の混合物を含む場合、Ｒ２はＲ３またはＲ４のいずれかである、方法。
【請求項3】
式（Ｉ）のグルホシネートの鏡像異性体比が、（Ｌ）：（Ｄ）－鏡像異性体または（Ｄ）：（Ｌ）－鏡像異性体として、５０．５：４９．５～９９．５：０．５であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
式（Ｉ）のグルホシネートの鏡像異性体比が、（Ｌ）：（Ｄ）－鏡像異性体として、５０．５：４９．５～９９．５：０．５であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
ＰＧが水素であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
Ｈａｌ１が塩素原子であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
Ｈａｌ２が塩素原子であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキルであることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立してＣ１～Ｃ４アルキルであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
Ｒ１がエチルであることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
Ｒ２がエチルであることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
Ｒ３がエチルであることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
Ｒ４がエチルであることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記リン含有混合物は、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物の混合物であり、式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比が（０．０５～１．１）：１である；または前記リン含有混合物は、１種以上の式（Ｖ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物の混合物であり、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比が（０．０５～１．１）：１である；または前記リン含有混合物は、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物であり、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とのモル比が（０．９～１．１）：１である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記リン含有混合物は、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物の混合物であり、式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比が（０．９～１．１）：１である；または前記リン含有混合物は、１種以上の式（Ｖ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物の混合物であり、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比が（０．９～１．１）：１である；または前記リン含有混合物は、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物であり、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とのモル比が（０．９～１．１）：１である、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
工程ａ）またはａ１）において、反応温度が２０～２００℃であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
工程ａ）またはａ１）において、反応温度が９０～１４０℃であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
工程ａ）またはａ１）が塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
工程ａ）またはａ１）における塩基が有機塩基またはアンモニアであることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
工程ａ）またはａ１）における有機塩基が有機アミンであることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
工程ａ）またはａ１）において、有機塩基が、ピリジンまたは複素環中の１個以上の炭素原子に結合した１～３個の置換基を有するピリジン誘導体、ピペリジンまたは複素環中の１個以上の炭素原子に結合した１～３個の置換基を有するピペリジン誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項22】
有機塩基が、トリエチルアミン、ピペリジンまたはピリジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項23】
工程ａ）またはａ１）において、塩基と式（ＩＩＩ）の化合物および式（Ｖ）の化合物の総量とのモル比が（１～１０）：１であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
工程ａ）またはａ１）において、反応を無溶媒条件下または不活性溶媒中で行うことを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
工程ａ）またはａ１）において、前記不活性溶媒は、アミド溶媒、炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、スルホンまたはスルホキシド溶媒、エーテル溶媒またはエステル溶媒のいずれか１種以上から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
工程ａ）またはａ１）において、前記不活性溶媒は、ベンゼン系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒またはエステル系溶媒のいずれか１種以上から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項27】
工程ａ）またはａ１）において、前記不活性溶媒は、ベンゼン系溶媒である、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
工程ａ）またはａ１）において、前記不活性溶媒は、クロロベンゼン、トリメチルベンゼン、１，４－ジオキサン、１，２－ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、石油エーテル、ｎ－ヘプタン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチルおよび酢酸ブチルから選ばれるいずれか１種以上であることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項29】
工程ａ）またはａ１）において、前記リン含有化合物または混合物と式（ＩＩ）の化合物とのモル比が１：（０．８～１０）である；または式（ＩＩ）の化合物と前記リン含有化合物または混合物とのモル比が１：（０．８～１０）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
工程ａ）またはａ１）において、前記リン含有化合物または混合物と式（ＩＩ）の化合物とのモル比が１：（１～３）である；または式（ＩＩ）の化合物と前記リン含有化合物または混合物とのモル比が１：（１～３）である、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
工程ｂ）またはｂ１）において、無機酸または有機酸を添加することを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
無機酸が塩酸または硫酸であることを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
工程ｂ）またはｂ１）において、前記塩基が無機塩基または有機塩基であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩またはアルカリ土類金属重炭酸塩であることを特徴とする、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＢａ（ＯＨ）２であることを特徴とする、請求項３３に記載の方法。
【請求項36】
工程ｂ）またはｂ１）において、反応温度が２０～１５０℃であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
Ｌ－グルホシネートまたはその塩を調製するための方法であって、式（ＩＩａ）の化合物を式（ＩＩＩａ）の化合物と反応させ、
【化7】
次いで、酸を添加して、Ｌ－グルホシネートを得ることを特徴とする方法。
【請求項38】
酸が塩酸である、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
グルホシネートもしくはその塩、またはＬ－グルホシネートもしくはその塩の調製における、式（ＩＩＩ）の化合物の使用。【化8】
（式中、Ｈａｌ２およびＲ２は、請求項１～１３のいずれか一項に定義される通りである。）
【請求項40】
グルホシネートもしくはその塩、またはＬ－グルホシネートもしくはその塩の調製における式（ＩＩＩａ）の化合物の使用。【化9】
【請求項41】
混合物であって、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（Ｖ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物である、混合物。
【化10】
（式中、Ｈａｌ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１～１３のいずれか一項に定義される通りである。ただし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、いずれもメチルではない。）
【請求項42】
混合物であって、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物であって、式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比が（０．０５～１．１）：１である混合物；または前記混合物は、１種以上の式（Ｖ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物であって、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比が（０．０５～１．１）：１である混合物である、混合物。
【化11】
（式中、Ｈａｌ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１～１３のいずれか一項に定義される通りである。）
【請求項43】
前記混合物は、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物であって、式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比が（０．９～１．１）：１である混合物；または前記混合物は、１種以上の式（Ｖ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物であって、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比が（０．９～１．１）：１である混合物であることを特徴とする、請求項４２に記載の混合物。
【請求項44】
式（ＩＶ）の化合物がジエチルメチルホスホナイトであり、式（Ｖ）の化合物がジクロロ（メチル）ホスファンであることを特徴とする、請求項４１～４３のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項45】
グルホシネートもしくはその塩、またはＬ－グルホシネートもしくはその塩の調製における、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の混合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
［技術分野］
本発明は、グルホシネートの調製方法に関する。
本発明は、グルホシネートの調製方法に関する。
【0002】
［従来技術］
グルホシネートは重要な除草剤である。
グルホシネートは重要な除草剤である。
【0003】
［発明の内容］
本発明は、式（Ｉ）のグルホシネートまたはその塩、それらの鏡像異性体もしくは全ての比率の鏡像異性体の混合物を調製するための方法であって、当該方法は、
ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩、それらの鏡像異性体若しくは全ての比率の鏡像異性体の混合物を、
１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物または混合物と反応させる工程であって、
上記混合物は、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（Ｖ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物である工程；
ｂ）中間体を、それが単離されているか否かにかかわらず、水と酸または塩基との存在下で反応させて、グルホシネート（Ｉ）またはその塩、それらの鏡像異性体もしくは全ての比率の鏡像異性体の混合物を得る工程；
ＰＧがアミノ保護基である場合、当該アミノ保護基を除去する段階をさらに備えることができ；
ここで、Ｈａｌ１およびＨａｌ２はそれぞれ独立してハロゲンであり；ＰＧは、水素またはアミノ保護基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、混合物が１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物の混合物を含む場合、または混合物が１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物の混合物を含む場合、Ｒ２はＲ３またはＲ４のいずれかであり；キラル炭素原子は＊で標識されている、方法を提供する。
本発明は、式（Ｉ）のグルホシネートまたはその塩、それらの鏡像異性体もしくは全ての比率の鏡像異性体の混合物を調製するための方法であって、当該方法は、
【化1】
ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩、それらの鏡像異性体若しくは全ての比率の鏡像異性体の混合物を、
【化2】
１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物または混合物と反応させる工程であって、
上記混合物は、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（Ｖ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物である工程；
【化3】
ｂ）中間体を、それが単離されているか否かにかかわらず、水と酸または塩基との存在下で反応させて、グルホシネート（Ｉ）またはその塩、それらの鏡像異性体もしくは全ての比率の鏡像異性体の混合物を得る工程；
ＰＧがアミノ保護基である場合、当該アミノ保護基を除去する段階をさらに備えることができ；
ここで、Ｈａｌ１およびＨａｌ２はそれぞれ独立してハロゲンであり；ＰＧは、水素またはアミノ保護基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、混合物が１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物の混合物を含む場合、または混合物が１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物の混合物を含む場合、Ｒ２はＲ３またはＲ４のいずれかであり；キラル炭素原子は＊で標識されている、方法を提供する。
【0004】
本発明はさらに、式（Ｉ）の鏡像異性的に純粋なグルホシネートまたはその塩を調製するための方法であって、当該方法は、
ａ１）式（ＩＩ）の鏡像異性的に純粋な化合物またはその塩を、
式（ＩＩＩ）の化合物、
または１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物もしくは混合物と反応させる工程であって、
上記混合物は、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（Ｖ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物である工程；
ｂ１）中間体を、それが単離されているか否かにかかわらず、水と酸または塩基との存在下で反応させて、鏡像異性的に純粋なグルホシネート（Ｉ）またはその塩を得る工程；
を備え、
ＰＧがアミノ保護基である場合、当該アミノ保護基を除去する段階をさらに備えることができ；
ここで、Ｈａｌ１およびＨａｌ２はそれぞれ独立してハロゲンであり；ＰＧは、水素またはアミノ保護基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、混合物が１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物の混合物を含む場合、または混合物が１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物および１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物の混合物を含む場合、Ｒ２はＲ３またはＲ４のいずれかであり；キラル炭素原子は＊で標識されている、方法を提供する。
【化4】
ａ１）式（ＩＩ）の鏡像異性的に純粋な化合物またはその塩を、
【化5】
式（ＩＩＩ）の化合物、
【化6】
または１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物もしくは混合物と反応させる工程であって、
上記混合物は、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（Ｖ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物である工程；
【化7】
ｂ１）中間体を、それが単離されているか否かにかかわらず、水と酸または塩基との存在下で反応させて、鏡像異性的に純粋なグルホシネート（Ｉ）またはその塩を得る工程；
を備え、
ＰＧがアミノ保護基である場合、当該アミノ保護基を除去する段階をさらに備えることができ；
ここで、Ｈａｌ１およびＨａｌ２はそれぞれ独立してハロゲンであり；ＰＧは、水素またはアミノ保護基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、混合物が１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物の混合物を含む場合、または混合物が１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物および１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物の混合物を含む場合、Ｒ２はＲ３またはＲ４のいずれかであり；キラル炭素原子は＊で標識されている、方法を提供する。
【0005】
ある特定の実施形態では、１種の式（ＩＩＩ）の化合物、例えば、クロロ（エトキシ）（メチル）ホスファンが使用される。
【0006】
ある特定の実施形態では、ジクロロ（メチル）ホスファンおよびジエチルメチルホスホナイトの混合物などの、１種の式（ＩＶ）の化合物および１種の式（Ｖ）の化合物の混合物が使用され、この混合物に、式（ＩＩＩ）の化合物、例えば、クロロ（エトキシ）（メチル）ホスファンを任意の比でさらに添加することができる。
【0007】
さらに、鏡像異性体比は、（Ｌ）：（Ｄ）－鏡像異性体または（Ｄ）：（Ｌ）－鏡像異性体として、５０．５：４９．５～９９．５：０．５である。
【0008】
さらに、鏡像異性体比は、（Ｌ）：（Ｄ）－鏡像異性体として、５０．５：４９．５～９９．５：０．５である。
【0009】
さらに、ＰＧは水素である。
【0010】
また、Ｈａｌ１は塩素原子である。
【0011】
また、Ｈａｌ２は塩素原子である。
【0012】
さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１～Ｃ４アルキルである。
【0013】
さらに、Ｒ１はエチルである。
【0014】
さらに、Ｒ２はエチルである。
【0015】
さらに、Ｒ３はエチルである。
【0016】
さらに、Ｒ４はエチルである。
【0017】
ある特定の実施形態において、上記混合物は、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物の混合物であり、式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比が（０．９～１．１）：１または（０．０５～１．１）：１である；または上記混合物は、１種以上の式（Ｖ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物の混合物であり、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比が（０．９～１．１）：１または（０．０５～１．１）：１である；または上記混合物は、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物であり、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とのモル比は（０．９～１．１）：１である。
【0018】
また、上記工程ａ）またはａ１）において、反応は室温で進行することができ、反応温度は反応効率を考慮して２０～２００℃、好ましくは９０～１４０℃であることができる。
【0019】
また、上記工程ａ）またはａ１）は、塩基の存在下で行われる。
【0020】
さらに、上記工程ａ）またはａ１）における塩基は、有機塩基またはアンモニアである。
【0021】
さらに、上記工程ａ）またはａ１）において、有機塩基は、有機アミン、ピリジンまたは複素環中の１個以上の炭素原子に結合した１～３個の置換基を有するピリジン誘導体、ピペリジンまたは複素環中の１個以上の炭素原子に結合した１～３個の置換基を有するピペリジン誘導体からなる群から選択される。
【0022】
さらに、有機塩基は、トリエチルアミン、ピペリジンまたはピリジンからなる群から選択される。
【0023】
さらに、上記工程ａ）またはａ１）において、塩基と式（ＩＩＩ）の化合物および式（Ｖ）の化合物の総量とのモル比は、（１～１０）：１である。
【0024】
さらに、上記工程ａ）またはａ１）において、反応は無溶媒条件下または不活性溶媒中で行われる。
【0025】
さらに、上記工程ａ）またはａ１）において、不活性溶媒は、ベンゼン溶媒、アミド溶媒、炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、スルホンまたはスルホキシド溶媒、エーテル溶媒またはエステル溶媒のいずれか１種以上から選択され；好ましくは、不活性溶媒は、ベンゼン系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒またはエステル系溶媒のいずれか１種以上から選択される。
【0026】
さらに、上記工程ａ）またはａ１）において、不活性溶媒は、クロロベンゼン、トリメチルベンゼン、１，４－ジオキサン、１，２－ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、石油エーテル、ｎ－ヘプタン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチルおよび酢酸ブチルのいずれか１種以上から選択される。
【0027】
さらに、上記工程ａ）またはａ１）において、式（ＩＩＩ）の化合物または混合物と式（ＩＩ）の化合物とのモル比は、１：（０．８～１０）、好ましくは１：（１～３）である；または式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物または混合物とのモル比は、１：（０．８～１０）、好ましくは１：（１～３）である。
【0028】
また、上記工程ｂ）またはｂ１）において、無機酸または有機酸を添加する。
【0029】
また、無機酸は塩酸または硫酸である。
【0030】
また、上記工程ｂ）またはｂ１）において、塩基は無機塩基または有機塩基である。
【0031】
さらに、塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩またはアルカリ土類金属重炭酸塩である。
【0032】
さらに、塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＢａ（ＯＨ）２である。
【0033】
さらに、上記工程ｂ）またはｂ１）において、反応温度は２０～１５０℃である。
【0034】
特定の実施形態として、式（ＩＩａ）の化合物を式（ＩＩＩａ）の化合物と反応させ、
次いで、酸（例えば、塩酸）を添加して、Ｌ－グルホシネートを得る。
【化8】
次いで、酸（例えば、塩酸）を添加して、Ｌ－グルホシネートを得る。
【0035】
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
式中、Ｈａｌ２およびＲ２は上記で定義したとおりである。
【化9】
式中、Ｈａｌ２およびＲ２は上記で定義したとおりである。
【0036】
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）の化合物、特に式（ＩＩＩａ）の化合物の、グルホシネートもしくはその塩、またはＬ－グルホシネートもしくはその塩の調製における使用を提供する。
【化10】
【0037】
本発明はさらに、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（Ｖ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物；または１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物を提供する。
式中、Ｈａｌ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義した通りである。
【化11】
式中、Ｈａｌ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義した通りである。
【0038】
さらに、上記混合物は、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（Ｖ）の化合物を含む混合物であり、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とのモル比が（０．９～１．１）：１である；または上記混合物は、１種以上の式（ＩＶ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物であり、式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比が（０．９～１．１）：１または（０．０５～１．１）：１である；または上記混合物は、１種以上の式（Ｖ）の化合物および１種以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物であり、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比が（０．９～１．１）：１または（０．０５～１．１）：１である。
【0039】
さらに、式（ＩＶ）の化合物はジエチルメチルホスホナイトであり、式（Ｖ）の化合物はジクロロ（メチル）ホスファンである。
【0040】
本発明はさらに、グルホシネートもしくはその塩、またはＬ－グルホシネートもしくはその塩の調製における上記混合物の使用を提供する。
【0041】
本発明の方法は、グルホシネートの調製に特に適しており、既存の調製プロセスの工程を実質的に減少させる。特に、Ｌ－グルホシネートの調製において、生成物は、原料のｅｅ値を効果的に維持することができる。例えば、鏡像異性的に純粋な原料（例えば、鏡像体過剰率（％ｅｅ）が９０％超である）が用いられる場合、調製されたＬ－グルホシネートの鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％超である。
【0042】
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される用語は、以下の意味を有する。
【0043】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ基中の窒素原子に結合してアミノ基を反応に関与することから保護することができ、その後の反応において容易に除去することができる基を指す。適切なアミノ保護基としては、以下の保護基が挙げられるが、これらに限定されない：
式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ（式中、Ｒはメチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、フェネチル、ＣＨ２＝ＣＨ－ＣＨ２－などである）のカルバメート基；式－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである）のアミド基；式－ＳＯ２－Ｒ”（式中、Ｒ”はトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－イル－、２，３，６－トリメチル－４－メトキシベンゼンなどである）のＮ－スルホニル誘導体基。
式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ（式中、Ｒはメチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、フェネチル、ＣＨ２＝ＣＨ－ＣＨ２－などである）のカルバメート基；式－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである）のアミド基；式－ＳＯ２－Ｒ”（式中、Ｒ”はトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－イル－、２，３，６－トリメチル－４－メトキシベンゼンなどである）のＮ－スルホニル誘導体基。
【0044】
「アルキル」という用語は、１～１８個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。メチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルおよびペンチルなどの１～６個の炭素原子を有するアルキルが好ましい。アルキルは、置換または非置換であり得、置換される場合、置換基は、ハロゲン、ニトロ、スルホニル、エーテルオキシ、エーテルチオ、エステル、チオエステルまたはシアノであり得る。
【0045】
Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１～４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖を含む直鎖または分岐鎖である。それは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルであり得る。
【0046】
本明細書中で使用される場合、「全ての比率の鏡像異性体の混合物」は、「任意の比率の鏡像異性体の混合物」と同じ意味を有する。
【0047】
［発明を実施するための形態］
［化合物１の調製］
１０ｇのＬ－ホモセリンラクトン塩酸塩（ｅｅ値９９％、１３７．５６ｇ／ｍｏｌ、０．０７３ｍｏｌ）を反応フラスコ中に秤量し、５０ｍＬのエタノール（４６．０７ｇ／ｍｏｌ、０．８８６ｍｏｌ、０．８１６ｇ／ｍＬ）を添加した（ホモセリンラクトン塩酸塩とエタノールとのモル比は１：１２．１である）。系を１０℃に冷却し、２１．７ｇの塩化チオニル（１１８．９７ｇ／ｍｏｌ、０．１８２ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した（Ｌ－ホモセリンラクトン塩酸塩と塩化チオニルとのモル比は１：２．５である）。系の温度を１０℃に維持し、３０分間撹拌した。反応物を３５℃に加熱し、２０時間撹拌し、その間に気泡が連続的に発生した。反応をＬＣ－ＭＳでモニターした。反応を停止し、系を室温まで冷却し、残存する塩化チオニルおよびエタノールを減圧下留去した。固体残留物を３０ｍＬのｎ－ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒（ｎ－ヘキサンと酢酸エチルとの体積比は２：１である）でスラリー化し、濾過し、乾燥させて、１３．６９ｇのクロロ－ホモセリンエチルエステル塩酸塩（２０２．０８ｇ／ｍｏｌ、０．０６５７ｍｏｌ）を得た。ここで、ＨＰＬＣ純度は９７％であり、反応剤Ｌ－ホモセリンラクトン塩酸塩の量に基づいて計算された収率は９０％である。
［化合物１の調製］
【化12】
１０ｇのＬ－ホモセリンラクトン塩酸塩（ｅｅ値９９％、１３７．５６ｇ／ｍｏｌ、０．０７３ｍｏｌ）を反応フラスコ中に秤量し、５０ｍＬのエタノール（４６．０７ｇ／ｍｏｌ、０．８８６ｍｏｌ、０．８１６ｇ／ｍＬ）を添加した（ホモセリンラクトン塩酸塩とエタノールとのモル比は１：１２．１である）。系を１０℃に冷却し、２１．７ｇの塩化チオニル（１１８．９７ｇ／ｍｏｌ、０．１８２ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した（Ｌ－ホモセリンラクトン塩酸塩と塩化チオニルとのモル比は１：２．５である）。系の温度を１０℃に維持し、３０分間撹拌した。反応物を３５℃に加熱し、２０時間撹拌し、その間に気泡が連続的に発生した。反応をＬＣ－ＭＳでモニターした。反応を停止し、系を室温まで冷却し、残存する塩化チオニルおよびエタノールを減圧下留去した。固体残留物を３０ｍＬのｎ－ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒（ｎ－ヘキサンと酢酸エチルとの体積比は２：１である）でスラリー化し、濾過し、乾燥させて、１３．６９ｇのクロロ－ホモセリンエチルエステル塩酸塩（２０２．０８ｇ／ｍｏｌ、０．０６５７ｍｏｌ）を得た。ここで、ＨＰＬＣ純度は９７％であり、反応剤Ｌ－ホモセリンラクトン塩酸塩の量に基づいて計算された収率は９０％である。
【0048】
クロロ－ホモセリンエチルエステル塩酸塩固体を飽和炭酸ナトリウム溶液と反応させた。系をｐＨ７～８に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。３回の抽出プロセスにおける酢酸エチルの量はそれぞれ３０ｍＬ、１０ｍＬおよび１０ｍＬであった。有機相を回収し、濃縮して、１０．３０ｇの油状の目的生成物クロロ－ホモセリンエチルエステル（１６５．６２ｇ／ｍｏｌ、０．０５９１ｍｏｌ）を得た。ここで、ＨＰＬＣ純度は９５％であり、ｅｅ値は９９％であり、中間生成物クロロ－ホモセリンエチルエステル塩酸塩に基づいて計算された収率は９０％であった。
MS (ESI): m/z [M + H]+calculated for C6H13ClNO2: 166.06, found: 166.0.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ: 4.04 (q, J =7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 2H),3.48 (dd, J =9.0, 4.7 Hz, 1H), 2.05 (dddd, J =14.7, 8.5, 6.4, 4.6 Hz, 1H), 1.87- 1.64 (m, 3H), 1.13 (t, J =7.2 Hz, 3H).
13C NMR(CDCl3, 100 MHz) δ: 175.3, 61.0, 51.6, 41.5, 37.0, 14.1.
MS (ESI): m/z [M + H]+calculated for C6H13ClNO2: 166.06, found: 166.0.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ: 4.04 (q, J =7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 2H),3.48 (dd, J =9.0, 4.7 Hz, 1H), 2.05 (dddd, J =14.7, 8.5, 6.4, 4.6 Hz, 1H), 1.87- 1.64 (m, 3H), 1.13 (t, J =7.2 Hz, 3H).
13C NMR(CDCl3, 100 MHz) δ: 175.3, 61.0, 51.6, 41.5, 37.0, 14.1.
【0049】
（実施例１）
窒素雰囲気下、丸底フラスコにジエチルメチルホスホナイト（６５．９ｇ，４８４．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および溶媒１，４－ジオキサン（６６ｇ）を加え、ジクロロ（メチル）ホスファン（６２．３ｇ，５３３．３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（６３ｇ）溶液を定圧漏斗で滴下し、室温で一晩撹拌した。１，４－ジオキサンおよびクロロ（エトキシ）（メチル）ホスファン（無色液体、８５．８ｇ、収率：７０％）を減圧下で留去した。
1H NMR(D2O, 43 MHz) δ: 3.92 - 2.96 (m, 2H), 1.31 (d, J =12.8 Hz, 3H), 0.84(t, J =7.0 Hz, 3H).
【化13】
窒素雰囲気下、丸底フラスコにジエチルメチルホスホナイト（６５．９ｇ，４８４．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および溶媒１，４－ジオキサン（６６ｇ）を加え、ジクロロ（メチル）ホスファン（６２．３ｇ，５３３．３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（６３ｇ）溶液を定圧漏斗で滴下し、室温で一晩撹拌した。１，４－ジオキサンおよびクロロ（エトキシ）（メチル）ホスファン（無色液体、８５．８ｇ、収率：７０％）を減圧下で留去した。
1H NMR(D2O, 43 MHz) δ: 3.92 - 2.96 (m, 2H), 1.31 (d, J =12.8 Hz, 3H), 0.84(t, J =7.0 Hz, 3H).
【0050】
（実施例２）
窒素雰囲気下、三ツ口フラスコに化合物１（４０．０ｇ，２４２．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、クロロベンゼン（８１．９ｇ，７２７．２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）、トリエチルアミン（２９．４ｇ，２９０．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）をそれぞれ加え、クロロ（エトキシ）（メチル）ホスファン（３６．８ｇ，２９０．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応物を１００℃に加熱し、２０時間進行させた。ＭＳ検出は、原料が消失したことを示した。反応物を室温に冷却し、３６％ＨＣｌ（２９４．９ｍＬ、３４３２．６ｍｍｏｌ、１４．０当量）を滴下し、出発物質が完全に反応するまで加熱還流した。溶媒を蒸発させ、９５％エタノール（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、生成物が完全に溶解するまで混合物を加熱還流した。混合物を冷却し、結晶化させ、濾過し、乾燥させて、Ｌ－グルホシネート（白色結晶、３８．４ｇ、収率：８８％、９８％ｅｅ）を得た。
MS (ESI): m/z [M + H]+calculated for C5H13NO4P: 182.05, found 182.1.
1H NMR(D2O, 400 MHz) δ: 4.08 (t, J =6.2 Hz, 1H), 2.11 (dddd, J =14.6,11.0, 8.7, 6.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.73 (m, 2H), 1.44 (d, J =14.2 Hz, 3H).
13C NMR(D2O, 100 MHz) δ: 171.0, 52.8, 52.6, 25.5, 24.6, 22.6, 22.5, 13.9,13.0.
31P NMR(D2O, 160 MHz) δ: 53.8.
【化14】
窒素雰囲気下、三ツ口フラスコに化合物１（４０．０ｇ，２４２．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、クロロベンゼン（８１．９ｇ，７２７．２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）、トリエチルアミン（２９．４ｇ，２９０．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）をそれぞれ加え、クロロ（エトキシ）（メチル）ホスファン（３６．８ｇ，２９０．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応物を１００℃に加熱し、２０時間進行させた。ＭＳ検出は、原料が消失したことを示した。反応物を室温に冷却し、３６％ＨＣｌ（２９４．９ｍＬ、３４３２．６ｍｍｏｌ、１４．０当量）を滴下し、出発物質が完全に反応するまで加熱還流した。溶媒を蒸発させ、９５％エタノール（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、生成物が完全に溶解するまで混合物を加熱還流した。混合物を冷却し、結晶化させ、濾過し、乾燥させて、Ｌ－グルホシネート（白色結晶、３８．４ｇ、収率：８８％、９８％ｅｅ）を得た。
MS (ESI): m/z [M + H]+calculated for C5H13NO4P: 182.05, found 182.1.
1H NMR(D2O, 400 MHz) δ: 4.08 (t, J =6.2 Hz, 1H), 2.11 (dddd, J =14.6,11.0, 8.7, 6.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.73 (m, 2H), 1.44 (d, J =14.2 Hz, 3H).
13C NMR(D2O, 100 MHz) δ: 171.0, 52.8, 52.6, 25.5, 24.6, 22.6, 22.5, 13.9,13.0.
31P NMR(D2O, 160 MHz) δ: 53.8.
【0051】
（実施例３）
窒素雰囲気下、三ツ口フラスコに化合物１（４０．０ｇ，２４２．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、クロロベンゼン（８１．９ｇ，７２７．２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）、ピリジン（２３．０ｇ，２９０．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）をそれぞれ加え、クロロ（エトキシ）（メチル）ホスファン（３６．８ｇ，２９０．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応物を１００℃に加熱し、２０時間進行させた。ＭＳ検出は、原料が消失したことを示した。反応物を室温に冷却し、３６％ＨＣｌ（２９４．９ｍＬ、３４３２．６ｍｍｏｌ、１４．０当量）を滴下し、出発物質が完全に反応するまで加熱還流した。溶媒を蒸発させ、９５％エタノール（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、生成物が完全に溶解するまで混合物を加熱還流した。混合物を冷却し、結晶化させ、濾過し、乾燥させて、Ｌ－グルホシネート（白色結晶、３５．３ｇ、収率：８１％、９６％ｅｅ）を得た。
【化15】
窒素雰囲気下、三ツ口フラスコに化合物１（４０．０ｇ，２４２．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、クロロベンゼン（８１．９ｇ，７２７．２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）、ピリジン（２３．０ｇ，２９０．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）をそれぞれ加え、クロロ（エトキシ）（メチル）ホスファン（３６．８ｇ，２９０．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応物を１００℃に加熱し、２０時間進行させた。ＭＳ検出は、原料が消失したことを示した。反応物を室温に冷却し、３６％ＨＣｌ（２９４．９ｍＬ、３４３２．６ｍｍｏｌ、１４．０当量）を滴下し、出発物質が完全に反応するまで加熱還流した。溶媒を蒸発させ、９５％エタノール（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、生成物が完全に溶解するまで混合物を加熱還流した。混合物を冷却し、結晶化させ、濾過し、乾燥させて、Ｌ－グルホシネート（白色結晶、３５．３ｇ、収率：８１％、９６％ｅｅ）を得た。
【0052】
（実施例４）
窒素雰囲気下、三つ口フラスコに化合物１（４０．０ｇ，２４２．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、クロロベンゼン（８１．９ｇ，７２７．２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）およびピペリジン（２４．８ｇ，２９０．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）をそれぞれ加え、クロロ（エトキシ）（メチル）ホスファン（３６．８ｇ，２９０．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応物を１００℃に加熱し、２０時間進行させた。ＭＳ検出は、原料が消失したことを示した。反応物を室温に冷却し、３６％ＨＣｌ（２９４．９ｍＬ、３４３２．６ｍｍｏｌ、１４．０当量）を滴下し、出発物質が完全に反応するまで加熱還流した。溶媒を蒸発させ、９５％エタノール（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、生成物が完全に溶解するまで混合物を加熱還流した。混合物を冷却し、結晶化させ、濾過し、乾燥させて、Ｌ－グルホシネート（白色結晶、３３．２ｇ、収率：７６％、９４％ｅｅ）を得た。
【化16】
窒素雰囲気下、三つ口フラスコに化合物１（４０．０ｇ，２４２．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、クロロベンゼン（８１．９ｇ，７２７．２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）およびピペリジン（２４．８ｇ，２９０．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）をそれぞれ加え、クロロ（エトキシ）（メチル）ホスファン（３６．８ｇ，２９０．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応物を１００℃に加熱し、２０時間進行させた。ＭＳ検出は、原料が消失したことを示した。反応物を室温に冷却し、３６％ＨＣｌ（２９４．９ｍＬ、３４３２．６ｍｍｏｌ、１４．０当量）を滴下し、出発物質が完全に反応するまで加熱還流した。溶媒を蒸発させ、９５％エタノール（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、生成物が完全に溶解するまで混合物を加熱還流した。混合物を冷却し、結晶化させ、濾過し、乾燥させて、Ｌ－グルホシネート（白色結晶、３３．２ｇ、収率：７６％、９４％ｅｅ）を得た。
【0053】
（実施例５）
窒素雰囲気下、三つ口フラスコに化合物１（４０．０ｇ、２４２．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とクロロベンゼン（８１．９ｇ、７２７．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をそれぞれ入れた。クロロ（エトキシ）（メチル）ホスファン（３６．８ｇ、２９０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下し、同時にアンモニアを飽和するまでバブリングした。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を１００℃に加熱し、２０時間進行させた。ＭＳ検出は、原料が消失したことを示した。反応物を室温に冷却し、３６％ＨＣｌ（２９４．９ｍＬ、３４３２．６ｍｍｏｌ、１４．０当量）を滴下し、出発物質が完全に反応するまで加熱還流した。溶媒を蒸発させ、９５％エタノール（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、生成物が完全に溶解するまで混合物を加熱還流した。混合物を冷却し、結晶化させ、濾過し、乾燥させて、Ｌ－グルホシネート（白色結晶、３８ｇ、収率：８７％、９７％ｅｅ）を得た。
【化17】
窒素雰囲気下、三つ口フラスコに化合物１（４０．０ｇ、２４２．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とクロロベンゼン（８１．９ｇ、７２７．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をそれぞれ入れた。クロロ（エトキシ）（メチル）ホスファン（３６．８ｇ、２９０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下し、同時にアンモニアを飽和するまでバブリングした。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を１００℃に加熱し、２０時間進行させた。ＭＳ検出は、原料が消失したことを示した。反応物を室温に冷却し、３６％ＨＣｌ（２９４．９ｍＬ、３４３２．６ｍｍｏｌ、１４．０当量）を滴下し、出発物質が完全に反応するまで加熱還流した。溶媒を蒸発させ、９５％エタノール（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、生成物が完全に溶解するまで混合物を加熱還流した。混合物を冷却し、結晶化させ、濾過し、乾燥させて、Ｌ－グルホシネート（白色結晶、３８ｇ、収率：８７％、９７％ｅｅ）を得た。
【0054】
（実施例６）
窒素雰囲気下、三つ口フラスコに化合物１（４０．０ｇ，２４２．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、１，４－ジオキサン（６４ｇ，７２７．２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）およびトリエチルアミン（２９．４ｇ，２９０．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）をそれぞれ加え、クロロ（エトキシ）（メチル）ホスファン（３６．８ｇ，２９０．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応物を１００℃に加熱し、２０時間進行させた。ＭＳ検出は、原料が消失したことを示した。反応物を室温に冷却し、３６％ＨＣｌ（２９４．９ｍＬ、３４３２．６ｍｍｏｌ、１４．０当量）を滴下し、出発物質が完全に反応するまで加熱還流した。溶媒を蒸発させ、９５％エタノール（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、生成物が完全に溶解するまで混合物を加熱還流した。混合物を冷却し、結晶化させ、濾過し、乾燥させて、Ｌ－グルホシネート（白色結晶、３６．２ｇ、収率：８３％、９７％ｅｅ）を得た。
【化18】
窒素雰囲気下、三つ口フラスコに化合物１（４０．０ｇ，２４２．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、１，４－ジオキサン（６４ｇ，７２７．２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）およびトリエチルアミン（２９．４ｇ，２９０．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）をそれぞれ加え、クロロ（エトキシ）（メチル）ホスファン（３６．８ｇ，２９０．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応物を１００℃に加熱し、２０時間進行させた。ＭＳ検出は、原料が消失したことを示した。反応物を室温に冷却し、３６％ＨＣｌ（２９４．９ｍＬ、３４３２．６ｍｍｏｌ、１４．０当量）を滴下し、出発物質が完全に反応するまで加熱還流した。溶媒を蒸発させ、９５％エタノール（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、生成物が完全に溶解するまで混合物を加熱還流した。混合物を冷却し、結晶化させ、濾過し、乾燥させて、Ｌ－グルホシネート（白色結晶、３６．２ｇ、収率：８３％、９７％ｅｅ）を得た。
【0055】
（実施例７）
窒素雰囲気下、室温（２０℃）で丸底フラスコにジクロロ（メチル）ホスファン（５２０．５ｍｍｏｌ、０．６ｅｑ、純度９０％）を入れ、定圧漏斗でジエチルメチルホスホナイト（１７３５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ、純度９８％）を滴下した後、１０分間撹拌を続けた。化合物１（８６７．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ，純度９６％，ｅｅ値９９％）およびトリエチルアミン（１０７．５ｇ，１０４１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ，純度９８％）の１，４－ジオキサン（５００ｇ）溶液を滴下し、滴下後１．５時間撹拌を続けた。次いで、反応溶液を９０℃に加熱し、２０時間進行させた。反応溶液を室温に冷却し、吸引濾過し、濾過ケーキを１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を回転蒸発させて１，４－ジオキサンを除去した。反応物に１００ｍＬの濃塩酸（３６％）を加え、９０℃に加熱し、１０時間進行させた。溶媒を回転蒸発させて乾燥し、２００ｍＬの濃塩酸（３６％）を補充し、反応を９０℃で１０時間継続した。ＭＳ検出は中間体が消失したことを示し、この時点での反応溶液の分析は、反応溶液中のＬ－グルホシネートの鏡像体過剰率（％ｅｅ）が９２％であることを示した。反応溶液を室温に冷却し、回転蒸発させて溶媒を除去し、９５％エタノール（３００ｍＬ）を添加し、粗生成物が完全に溶解するまで加熱還流した。混合物を冷却し、結晶化させ、濾過し、乾燥させて、Ｌ－グルホシネートの化合物を得た（収率：６９％、９７％ｅｅ）。
【化19】
窒素雰囲気下、室温（２０℃）で丸底フラスコにジクロロ（メチル）ホスファン（５２０．５ｍｍｏｌ、０．６ｅｑ、純度９０％）を入れ、定圧漏斗でジエチルメチルホスホナイト（１７３５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ、純度９８％）を滴下した後、１０分間撹拌を続けた。化合物１（８６７．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ，純度９６％，ｅｅ値９９％）およびトリエチルアミン（１０７．５ｇ，１０４１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ，純度９８％）の１，４－ジオキサン（５００ｇ）溶液を滴下し、滴下後１．５時間撹拌を続けた。次いで、反応溶液を９０℃に加熱し、２０時間進行させた。反応溶液を室温に冷却し、吸引濾過し、濾過ケーキを１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を回転蒸発させて１，４－ジオキサンを除去した。反応物に１００ｍＬの濃塩酸（３６％）を加え、９０℃に加熱し、１０時間進行させた。溶媒を回転蒸発させて乾燥し、２００ｍＬの濃塩酸（３６％）を補充し、反応を９０℃で１０時間継続した。ＭＳ検出は中間体が消失したことを示し、この時点での反応溶液の分析は、反応溶液中のＬ－グルホシネートの鏡像体過剰率（％ｅｅ）が９２％であることを示した。反応溶液を室温に冷却し、回転蒸発させて溶媒を除去し、９５％エタノール（３００ｍＬ）を添加し、粗生成物が完全に溶解するまで加熱還流した。混合物を冷却し、結晶化させ、濾過し、乾燥させて、Ｌ－グルホシネートの化合物を得た（収率：６９％、９７％ｅｅ）。
【0056】
本明細書に記載されたものに加えて、上述の記載に従って、本発明に対する種々の改変が当業者に明らかである。このような改変は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。本明細書に引用される各参考文献（全ての特許、特許出願、学術論文、書籍、および任意の他の開示を含む）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。