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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-12-03
(45)【発行日】2024-12-11
(54)【発明の名称】組織修復用組成物
(51)【国際特許分類】
A61L 27/18 20060101AFI20241204BHJP
A61L 27/50 20060101ALI20241204BHJP
A61L 27/14 20060101ALI20241204BHJP
A61L 27/60 20060101ALN20241204BHJP
【ＦＩ】
A61L27/18
A61L27/50
A61L27/14
A61L27/60
【請求項の数】
8
(21)【出願番号】P 2022526692
(86)(22)【出願日】2020-11-23
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-01-18
(86)【国際出願番号】 KR2020016617
(87)【国際公開番号】W WO2021101353
(87)【国際公開日】2021-05-27
【審査請求日】2022-05-09
(31)【優先権主張番号】10-2019-0151669
(32)【優先日】2019-11-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】521550666
【氏名又は名称】デックスレボ インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＤｅｘＬｅｖｏ Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】７Ｆ，７０４，Ｙｅｏｎｇｄｏｎｇ－ｄａｅｒｏ，Ｇａｎｇｎａｍ－ｇｕ，Ｓｅｏｕｌ，０６０７５ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ヨ、チェ ウォン
(72)【発明者】
【氏名】シム、ミョン ソプ
(72)【発明者】
【氏名】キム、チョン ペ
【審査官】長部 喜幸
(56)【参考文献】
【文献】韓国公開特許第１０－２０１６－０１０７７８０（ＫＲ，Ａ）
【文献】韓国公開特許第１０－２０１６－０１２２１１１（ＫＲ，Ａ）
【文献】韓国公開特許第１０－２０１６－００３３８９７（ＫＲ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｌ １５／００－３３／１８
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子が重合された共重合体を含み、前記共重合体が水に分散されたコロイド相（ｐｈａｓｅ）の組織修復用組成物であって、前記コロイド相は前記水に分散された共重合体を加熱して粘度が増加された相であり、
前記コロイド相は、加熱による粘度が２６．４乃至１８８４０４．６ｃＰであり、
前記組成物は、下記数式１で表されるＫ値の範囲が０．４乃至１．５であり、
［数式１］Ｋ＝（ｍ１００＊Ｍｈ ２＊１０）／（Ｍｌ＊ＨＬＢ２）
ここで、ｍ１００は水溶液１００ｇのうちの重合体のモル数であり、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍｌは疎水性部分の分子量であり、ＨＬＢは下記数式２で表される値であり、
［数式２］ＨＬＢ＝２０＊Ｍｈ／Ｍ
ここで、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍは分子全体の分子量であり、
前記数式２によるＨＬＢの値は、２．５乃至１０の範囲であり、
前記共重合体のコロイド溶液内の濃度は、１５乃至４５重量％である、組織修復用組成物。
【請求項2】
前記疎水性生体適合性高分子は、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカルボネート、ポリヒドロキシ酪酸、及びそれを含む共重合体からなる群より選択されるいずれか一つ以上の高分子であることを特徴とする請求項１に記載の組織修復用組成物。
【請求項3】
前記親水性生体適合性高分子は、メトキシポリエチレングリコール、ジヒドロキシポリエチレングリコール、モノアルコキシポリエチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群より選択されるいずれか一つ以上の高分子であることを特徴とする請求項１に記載の組織修復用組成物。
【請求項4】
前記共重合体の結合構造は、下記化学式１、化学式２、または化学式３の構造を含むことを特徴とする請求項１に記載の組織修復用組成物：［化学式１］Ｘ－Ｙ
［化学式２］Ｙ－Ｘ－Ｙ
［化学式３］Ｘ－Ｙ－Ｘ
ここで、Ｘは親水性生体適合性高分子であり、Ｙは疎水性生体適合性高分子である。
【請求項5】
前記親水性生体適合性高分子は１００乃至５０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする請求項１に記載の組織修復用組成物。
【請求項6】
前記疎水性生体適合性高分子は５００乃至７０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする請求項１に記載の組織修復用組成物。
【請求項7】
前記共重合体は６００乃至１２０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする請求項１に記載の組織修復用組成物。
【請求項8】
前記共重合体を水に分散させたコロイド溶液は、水を２～２０倍の希釈で添加しても濁度の変化がないか増加することを特徴とする請求項１に記載の組織修復用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は組織修復用組成物に関し、より詳しくは、高分子を利用した組織修復用組成物に関する。
【0002】
本出願は２０１９年１１月２２日に出願された「組織修復用組成物」という名称の韓国特許出願第１０－２０１９－０１５１６６９号に対する優先権及び利益を主張し、この出願はその全文が本願に参照として含まれる。
【背景技術】
【0003】
社会の構造が変わり、人口が増加するにつれ、火傷、褥瘡、 外傷、成形、難治性潰瘍、糖尿性皮膚怪死などの患者の数も次第に増加しつつあり、それに合わせた損傷した皮膚の治療方法も発展している。３０年前までも火傷で体表面積の６０％以上が損傷すると敗血症で死亡することが普通であったが、最近は人工皮膚の発展で水分損失と感染を防ぐことができ、死亡率を相当減少することができるようになっている。人工皮膚は、大きく創傷被覆材（ｗｏｕｎｄ ｄｒｅｓｓｉｎｇ）と培養皮膚（ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｓｋｉｎ）に分けられる。
【0004】
創傷被覆材は局所的な創傷や傷の深さがひどくない創傷に適用することができ、植皮できるまでの期間の間に創傷を保護するか、自家培養皮膚が完成するまで所要される３～４週間傷を保護し、培養皮膚の適用を容易にする役割をする。
【0005】
培養皮膚は、ひどい皮膚欠損や広範囲の創傷の場合、瘢痕組織を最小化するための治療方法に使用されるものであって、細胞培養技術を利用して皮膚細胞を十分に増殖させた後、永久生着を目的に移植される。しかし、培養皮膚の場合、バクテリア、真菌類、耐毒性及びマイコプラズマ（ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）試験による安全性の検討を多くする必要があり、様々なウィルス［ＨＩＶ １＆２、ＨＴＬＶ ＩＩ ＩＩ、ＣＭＶ ＩｇＭ、Ｂ型及びＣ型肝炎ウィルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ＆Ｃ）、アデノウィルス］試験を経て安全性を確認して製造すべきであるという煩わしさがある。また、死体の皮膚を移植する場合、それの原死地を把握することができない問題点と、加工処理において、人体成分は熱加工が不可能なため、上述した致命的なウィルスを１００％滅菌することができないという短所がある。そして、細胞を培養して移植するまでかかる時間が少なくとも一週間以上所要されるため、応急措置が求められる患者の場合は使用することが困難である。
【0006】
一方、創傷被覆材の場合、培養皮膚に比べ広範囲に適用することができ、取り扱いが容易で、応急措置が求められる患者に適用可能な長所がある。しかし、創傷被覆材は一時的な被覆の用途で使用されるため、永久生着に難しさがある。また、キチン、キトサン、コラーゲンのような天然高分子の創傷被覆材の場合、機械的強度が低く、高価で、大量生産が難しく、シリコン、ポリウレタンのような合成高分子の創傷被覆材の場合、細胞との親和性が低く、傷部位との密着性が欠如しているという短所がある。
【0007】
最近、ヒアルロン酸ゲルを利用した製品が多数開発されているが、ヒアルロン酸は２週から２ヶ月の間に生体内で非常に速く再吸収が起こるため問題となっている。そこで、特許文献１のように、ヒアルロン酸と架橋物質を互いに架橋連結して再吸収期間を延長した製品が販売されている。しかし、このような架橋製品も架橋物質の毒性による問題点が報告されている実情である。
【0008】
このような問題のため、最近は生体内で分解される高分子を利用した組織修復用製品も多数開発されているが、従来の生体適合性高分子を利用したフィラー剤型であって、水に溶けない高分子をマイクロサイズの粒子に加工した後、粘度のあるメディア（ｍｅｄｉａ）を介して分散した剤型に開発されて使用されている。２０乃至５０ｕｍのポリ乳酸（ＰＬＡ）粒子をカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液に分散させた剤型、または２０乃至５０ｕｍのポリカプロラクトン（ＰＣＬ）粒子をＣＭＣ及びグリセリン水溶液に分散させた剤型を使用しているが、これは注射の際にマイクロ粒子が針に詰まるという施術上の不便さと、粒子が均一に分散されないため均一な組織修復効果が出ないという問題点があった。
【0009】
また、Ｋｌａｕｓ Ｌａｅｓｃｈｋｅ，「Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎｔｏ Ｓｏｆｔ Ｔｉｓｓｕｅ Ｆｉｌｌｅｒｓ」、『Ｓｅｍｉｎ Ｃｕｔａｎ Ｍｅｄ Ｓｕｒｇ ２３』，２００４，２１４－２１７によると、高分子基盤の組織修復用製品の場合、体内で食作用（Ｐｈａｇｏｙｔｏｓｉｓ）を避けて長期間効能を発揮するためには、４０ｕｍ以上の粒子直径を有するべきであるとしている。しかし、前記２０ｕｍ以上の粒子直径を有する剤型を使用する際、マイクロ粒子が針に詰まる施術上の不便さと、粒子が均一に分散されないため均一な組織修復効果が出ないという問題点があった。
このような前記問題点を解決するための組織修復用製品の開発が至急な実情である。
このような前記問題点を解決するための組織修復用製品の開発が至急な実情である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【文献】韓国公開特許第１０－２００４－００７２００８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
よって、本発明は前記問題を解決するために案出されたものであって、毒性のない高分子を利用する組織修復用組成物を提供しようとする。
【課題を解決するための手段】
【0012】
上述した技術的課題を解決するために、本発明は、疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子が重合された共重合体を含み、前記共重合体が水に分散されたコロイド相（ｐｈａｓｅ）の組織修復用組成物であって、前記コロイド相は前記水に分散された共重合体を加熱して粘度が増加された相である組織修復用組成物を提供する。
【0013】
前記コロイド相は、前記加熱による粘度が２０乃至２００，０００ｃＰであることを特徴とする組織修復用組成物を提供する。
【0014】
また前記組成物は、下記数式１で表されるＫ値の範囲が０．０１乃至５であることを特徴とする組織修復用組成物を提供する。
［数式１］Ｋ＝（ｍ１００＊Ｍｈ ２＊１０）／（Ｍｌ＊ＨＬＢ２）
ここで、ｍ１００は水溶液１００ｇのうちの重合体のモル数であり、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍｌは疎水性部分の分子量であり、ＨＬＢは下記数式２で表される値である。
［数式２］ＨＬＢ＝２０＊Ｍｈ／Ｍ
［数式１］Ｋ＝（ｍ１００＊Ｍｈ ２＊１０）／（Ｍｌ＊ＨＬＢ２）
ここで、ｍ１００は水溶液１００ｇのうちの重合体のモル数であり、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍｌは疎水性部分の分子量であり、ＨＬＢは下記数式２で表される値である。
［数式２］ＨＬＢ＝２０＊Ｍｈ／Ｍ
【0015】
ここで、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍは分子全体の分子量である。
【0016】
また、前記数式２において、ＨＬＢの値は０．１乃至２０の範囲のであることを特徴とする組織修復用組成物を提供する。
【0017】
また、前記疎水性生体適合性高分子は、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカルボネート、ポリヒドロキシ酪酸、及びそれを含む共重合体からなる群より選択されるいずれか一つ以上の高分子であることを特徴とする組織修復用組成物を提供する。
【0018】
また、前記親水性生体適合性高分子は、メトキシポリエチレングリコール、ジヒドロキシポリエチレングリコール、モノアルコキシポリエチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群より選択されるいずれか一つ以上の高分子であることを特徴とする組織修復用組成物を提供する。
【0019】
また、前記共重合体の結合構造は、下記化学式１、化学式２、または化学式３の構造を含むことを特徴とする組織修復用組成物を提供する。
［化学式１］
Ｘ－Ｙ
［化学式２］
Ｙ－Ｘ－Ｙ
［化学式３］
Ｘ－Ｙ－Ｘ
［化学式１］
Ｘ－Ｙ
［化学式２］
Ｙ－Ｘ－Ｙ
［化学式３］
Ｘ－Ｙ－Ｘ
【0020】
ここで、Ｘは親水性生体適合性高分子であり、Ｙは疎水性生体適合性高分子である。
【0021】
また、前記親水性生体適合性高分子は１００乃至５０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする組織修復用組成物を提供する。
【0022】
また、前記疎水性生体適合性高分子は５００乃至７０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする組織修復用組成物を提供する。
【0023】
また、前記共重合体６００乃至１２０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする組織修復用組成物を提供する。
【0024】
また、前記共重合体のコロイド溶液内の濃度は１０乃至５０重量％であることを特徴とする組織修復用組成物を提供する。
【発明の効果】
【0025】
本発明によると、疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子が重合された共重合体を含むことで、生体内に注入する際に毒性がないため安全で、救急患者に使用することができるコロイド相の組織修復用組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0026】
【図1】本発明によるコロイド水溶液をＤＳＬＲ（Ｄ３０００、Ｎｉｃｏｎ、Ｊａｐａｎ）で撮影した写真である。
【図2】本発明の実験例３による結果をＤＳＬＲ（Ｄ３０００、Ｎｉｃｏｎ、Ｊａｐａｎ）で撮影した写真である。
【図3】ＰＢＳ及びコロイド水溶液を注入した後の試料の漏洩有無をＤＳＬＲ（Ｄ３０００、Ｎｉｃｏｎ、Ｊａｐａｎ）で撮影した写真である。
【図4】コロイド水溶液を注入した後、時間の経過による皮膚の厚さを光学顕微鏡を介して撮影した写真である。
【図5】コロイド水溶液を注入した後、時間の経過によるコラーゲンを光学顕微鏡を介して撮影した写真である。
【図6】ＰＢＳを注入した後、時間の経過による皮膚の厚さを光学顕微鏡を介して撮影した写真である。
【図7】ＰＢＳを注入した後、時間の経過によるコラーゲンを光学顕微鏡を介して撮影した写真である。
【図8】ＰＢＳ及びコロイド水溶液を注入した後、時間の経過による皮膚の厚さを示すグラフである。
【図9】実験例２の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0027】
以下、好ましい実施例を介して本発明を詳細に説明する。その前に、本明細書及び特許請求の範囲で使用された用語や単語は通常的であるか辞書的な意味に限って解釈されてはならず、発明者は自らの発明を最善の方法で説明するために用語の概念を適切に定義し得るとの原則に立脚して、本発明の技術的思想に符合する意味と概念で解釈されるべきである。よって、本明細書に記載された実施例の構成は本発明の最も好ましい実施例に過ぎず、本発明の技術的思想を全て代弁するものではないため、本発明の出願時点において、これらを代替し得る多様な均等物と変形例が存在し得るということを理解すべきである。また、明細書全体にわたって、ある部分がある構成要素を「含む」という際、これは特に反対する記載がない限り、他の構成要素を除くのではなく、他の構成要素を更に含むことを意味する。
【0028】
本発明者らは、救急患者に使用することができ、比較的安価で製造することができ、毒性のない安全な組織修復用組成物を製造するために生体適合性高分子を研究した結果、親水性生体適合性高分子と疎水性生体適合性高分子を重合させた共重合体が生体内で毒性がなく、安全に組織を修復することができて、救急患者に適用可能なことを発見し、本発明に至った。
【0029】
よって、本発明は疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子が重合された共重合体を含み、前記共重合体が水に分散されたコロイド相の組織修復用組成物を開示する。
【0030】
図１は、本発明によるコロイド水溶液を撮影した写真ある。
前記コロイドとは、分子やイオンよりは大きい微粒子が気体または液体中に分散されている状態をコロイド状態といい、コロイド状態となっている全体をコロイドという。
前記コロイドとは、分子やイオンよりは大きい微粒子が気体または液体中に分散されている状態をコロイド状態といい、コロイド状態となっている全体をコロイドという。
【0031】
従来のフィラー製品は肉眼で粒子のサイズを識別することができたが、本発明において、前記コロイド相の粒子のサイズは肉眼で識別することができず、不溶性異物が存在しない状態であって、前記不溶性異物とは、米国薬局方（ＵＳＰ）の一般試験法である不溶性微粒子試験法に従って、きれいに洗浄した容器に溶液製剤を入れ、白色光源の直下、約２７５０乃至３０００ｌｘの明るさの位置で肉眼で観察した際に容易に検出される不溶性異物をいう。
【0032】
本発明において、前記粒子のサイズは肉眼で識別できない場合であって、前記組成物を体内に注入する際に高分子間の結合でマトリックス構造を形成し、食作用が起こらずに皮膚内で長期間組織修復効能を発揮する。
【0033】
本発明において、前記コロイド相は加熱されて粘度が増加される。詳しくは、前記共重合体の融点乃至水の沸点の間の温度に加熱することで、粘度が増加されたコロイドが形成される。一般に、共重合体が水に分散されているコロイド相は共重合体が水に単に分散されている状態であって、組成物が作られていないため粘度が非常に低いが、本発明による前記コロイド相は前記共重合体を水に分散させた後、少量の有機溶媒を添加するなど様々な製法によって共重合体の間に反応を起こして組成物に製造されるが、好ましくは、熱を加えて反応を起こす。
【0034】
また、前記共重合体が熱によって共重合体の間で反応することで粒子の大きさを肉眼で識別することができなくなって、不溶性異物が存在しなくなり、前記コロイド相の粘度が反応を起こす前に比べて増加し、増加された前記粘度は温度が下がっても低くならない。
【0035】
また、本発明において、前記製法によって共重合体の間に反応を起こして粘度が増加された前記コロイド相の粘度は２０乃至２００，０００ｃＰ（ｃｅｎｔｉｐｏｉｓｅ）であるが、好ましくは２５乃至１９０，０００ｃＰである。
【0036】
本発明において、前記組成物の下記数式１で表されるＫ値の範囲が０．０１乃至５であるが、好ましくは０．３乃至１．８で、より好ましくは０．４乃至１．５である。前記Ｋ値が０．０１未満であるか５を超過したら剤型としての効能が低下する恐れがある。
［数式１］Ｋ＝（ｍ１００＊Ｍｈ ２＊１０）／（Ｍｌ＊ＨＬＢ２）
数式１において、ｍ１００は水溶液１００ｇのうちの重合体のモル数であり、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍｌは疎水性部分の分子量であり、ＨＬＢは下記数式２で表される値である。
［数式２］ＨＬＢ＝２０＊Ｍｈ／Ｍ
数式２において、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍは分子全体の分子量である。
［数式１］Ｋ＝（ｍ１００＊Ｍｈ ２＊１０）／（Ｍｌ＊ＨＬＢ２）
数式１において、ｍ１００は水溶液１００ｇのうちの重合体のモル数であり、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍｌは疎水性部分の分子量であり、ＨＬＢは下記数式２で表される値である。
［数式２］ＨＬＢ＝２０＊Ｍｈ／Ｍ
数式２において、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍは分子全体の分子量である。
【0037】
疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子が重合された共重合体が水に溶けて溶解されたコロイド水溶液において、水溶液１００ｇに溶けている前記共重合体のモル数が、前記疎水性生体適合性高分子の分子量、前記親水性生体適合性高分子の分子量、及び混合割合によって一定な値を有しないため、本発明である組織修復用組成物の組織修復効能の範囲を設定することができなかった。そこで、本発明は組織修復用組成物の組織修復効能の範囲を導出するために、前記疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子が重合された共重合体が水に溶けて溶解されているコロイド水溶液において、水溶液１００ｇに溶けている前記共重合体のモル数と、親水性生体適合性高分子、疎水性生体適合性高分子、及びＨＬＢの相関関係を研究した結果、一定な値を確認し、それをＫ値と定めた。
【0038】
つまり、本発明において、前記Ｋ値は、疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子が重合された共重合体が分散されているコロイド相で測定された水溶液１００ｇに溶けている高分子のモル数、疎水性生体適合性高分子の分子量、親水性生体適合性高分子の分子量、及びＨＬＢ値の関係を示す値である。
【0039】
前記コロイド相において、Ｋ値は前記水溶液１００ｇに溶けている高分子のモル数、前記疎水性生体適合性高分子の分子量、前記親水性生体適合性高分子の分子量、及び前記ＨＬＢによって一定な値を示す。
【0040】
前記剤型の効能とは、体内に導入される前は共重合体のうち親水性高分子の役割が大きく作用し、溶媒と高分子の相互作用のため肉眼で識別可能な不溶性異物がなく、水溶液中に均一に安定して分散されているコロイド相を形成するが、体内に導入された後は、体内環境の影響で疎水性高分子の役割が大きく作用し、水溶液中に高分子が安定に分散されていた構造が崩れ、高分子間の結合で形成されたマトリックス構造がコラーゲンを誘導して組織を修復することを意味する。
また、前記組織修復とは、皮膚組織などの外傷や炎症などの原因で組織に怪死、欠損が生じた際、その組織を元の状態に戻そうとするメカニズムをいう。
また、前記組織修復とは、皮膚組織などの外傷や炎症などの原因で組織に怪死、欠損が生じた際、その組織を元の状態に戻そうとするメカニズムをいう。
【0041】
本発明において、高分子分子量とは、数平均分子量（Ｎｕｍｂｅｒ Ａｖｅｒａｇｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ、Ｍｎ）を意味する。数平均分子量とは、分子量分布を有する高分子化合物の成分分子の分子量を、数分率またはモル分率で平均して得られる平均分子量を意味する。
【0042】
前記数式２によるＨＬＢの値は０．１乃至２０の範囲であるが、好ましくは１乃至１４の範囲で、より好ましくは２乃至１２の範囲で、更に好ましくは２．５乃至１０の範囲である。ＨＬＢの値が０．１未満であれば前記重合された高分子が水に溶解されず、２０を超過すれば体内に注入する際に体内に吸収されて剤型としての効能がない恐れがある。
【0043】
本発明において、ＨＬＢ値（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ－Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ Ｂａｌａｎｃｅ）とは、両親性高分子の水と油に対する親和性の程度を示す値である。ＨＬＢが大きいとは親水性高分子の割合が高いことを指し、小さいとは親水性高分子の割合が低いということを指す。
【0044】
前記疎水性生体適合性高分子は、前記数式１によるＫ値に符合するように、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカルボネート、ポリヒドロキシ酪酸、及びそれを含む共重合体からなる群より選択されるいずれか一つ以上の高分子であってもよく、好ましくはポリカプロラクトンである。
【0045】
前記親水性生体適合性高分子は、前記数式１によるＫ値に符合するように、メトキシポリエチレングリコール、ジヒドロキシポリエチレングリコール、モノアルコキシポリエチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群より選択されるいずれか一つ以上の高分子であり、好ましくはメトキシポリエチレングリコールである。
【0046】
前記共重合体の結合構造は下記化学式１で表されてもよく、化学式２で表されてもよく、化学式３の構造で表されてもよいが、これに限らない。
［化学式１］
Ｘ－Ｙ
［化学式２］
Ｙ－Ｘ－Ｙ
［化学式３］
Ｘ－Ｙ－Ｘ
化学式１乃至３において、Ｘは親水性生体適合性高分子であり、Ｙは疎水性生体適合性高分子である。
［化学式１］
Ｘ－Ｙ
［化学式２］
Ｙ－Ｘ－Ｙ
［化学式３］
Ｘ－Ｙ－Ｘ
化学式１乃至３において、Ｘは親水性生体適合性高分子であり、Ｙは疎水性生体適合性高分子である。
【0047】
前記親水性生体適合性高分子の分子量は、前記数式１によるＫ値に符合するように１００乃至５０，０００ｇ／ｍｏｌであるが、好ましくは３００乃至２０，０００ｇ／ｍｏｌで、より好ましくは７００乃至１５，０００ｇ／ｍｏｌで、更に好ましくは１，０００乃至１０，０００ｇ／ｍｏｌである。
【0048】
前記疎水性生体適合性高分子の分子量は、前記数式１によるＫ値に符合するように５００乃至７０，０００ｇ／ｍｏｌであるが、好ましくは１，０００乃至３０，０００ｇ／ｍｏｌで、より好ましくは１，５００乃至２７，５００ｇ／ｍｏｌで、更に好ましくは２，０００乃至２５，０００ｇ／ｍｏｌである。
【0049】
前記共重合体の分子量は、前記数式１によるＫ値に符合するように６００乃至１２０，０００ｇ／ｍｏｌであるが、好ましくは１，３００乃至５０，０００ｇ／ｍｏｌで、より好ましくは２，２００乃至４２，５００ｇ／ｍｏｌで、更に好ましくは３，０００乃至３５，０００ｇ／ｍｏｌである。
【0050】
前記共重合体のコロイド溶液内の濃度は、前記数式１によるＫ値に符合するように１０乃至５０重量％である。５０％を超過すればコロイド相水溶液の粘度が非常に高いゲル性状を帯びるため注射器による注入が非常に難しくなる恐れがあり、１０％未満であれば剤型としての効能がない恐れがある。
【0051】
前記コロイド相は、水を添加した場合において、濁度に変化がないか増加する。一般的なコロイド相は水を加えたら濁度が減少するが、本願発明のコロイド相の濁度は減少しない。前記本願発明において、コロイド相に分散されている高分子は、親水性生体高分子と疎水性生体高分子共に水に溶けられる構造を形成している。しかし、水を加えたら、親水性生体高分子及び疎水性生体高分子が形成している可溶化構造が崩れるようになる。よって、前記のように水を加える場合、疎水性生体高分子の間で結合が形成されて濁度に変化がないか、逆に増加するようになる。
【0052】
本発明は他の様態として、前記組織修復用組成物の製造方法を提供する。
前記製造方法は、疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子を重合させて共重合体を製造するステップと、前記共重合体に水を加えてコロイド溶液を得るステップと、を含む。
前記製造方法は、疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子を重合させて共重合体を製造するステップと、前記共重合体に水を加えてコロイド溶液を得るステップと、を含む。
【0053】
この際、前記共重合体が水に分散されているコロイド溶液の場合、共重合体の融点乃至水の沸点の間の温度に加熱することで粘度が増加された相が形成され、更に粒子のサイズを肉眼で識別できず、不溶性異物が存在しないコロイド相が形成される。
【0054】
前記製造方法で製造された組織修復用組成物は、皮膚内に注入されたらコラーゲンを形成する組織修復効果を示す。
【0055】
以下、本発明による具体的な製造例及び実施例を挙げて説明する。製造例及び実施例の記載に使用した化学物の略号は以下のようである。
－ｍＰＥＧ：メトキシポリエチレングリコール
－ＰＣＬ：ポリカプロラクトン
－ｍＰＥＧ：メトキシポリエチレングリコール
－ＰＣＬ：ポリカプロラクトン
【0056】
製造例１：ｍＰＥＧ２０００－ＰＣＬ２０００高分子剤型の製造
親水性生体適合性高分子として分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールに疎水性生体適合性高分子として分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトン単量体を触媒下で重合し、共重合体（ｍＰＥＧ２０００－ＰＣＬ２０００）を製造した。
親水性生体適合性高分子として分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールに疎水性生体適合性高分子として分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトン単量体を触媒下で重合し、共重合体（ｍＰＥＧ２０００－ＰＣＬ２０００）を製造した。
【0057】
製造例２：ｍＰＥＧ２０００－ＰＣＬ４０００高分子剤型の製造
製造例１において、分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量４，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１と同じ方法で製造した。
製造例１において、分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量４，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１と同じ方法で製造した。
【0058】
製造例３：ｍＰＥＧ２０００－ＰＣＬ５０００高分子剤型の製造
製造例１において、分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１と同じ方法で製造した。
製造例１において、分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１と同じ方法で製造した。
【0059】
製造例４：ｍＰＥＧ２０００－ＰＣＬ７５００高分子剤型の製造
製造例１において、分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量７，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１と同じ方法で製造した。
製造例１において、分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量７，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１と同じ方法で製造した。
【0060】
製造例５：ｍＰＥＧ２０００－ＰＣＬ１００００高分子剤型の製造
製造例１において、分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１と同じ方法で製造した。
製造例１において、分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１と同じ方法で製造した。
【0061】
製造例６：ｍＰＥＧ２０００－ＰＣＬ１２５００高分子剤型の製造
製造例１において、分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１２，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１と同じ方法で製造した。
製造例１において、分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１２，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１と同じ方法で製造した。
【0062】
製造例７：ｍＰＥＧ２０００－ＰＣＬ１５０００高分子剤型の製造
製造例１において、分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１と同じ方法で製造した。
製造例１において、分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１と同じ方法で製造した。
【0063】
製造例８：ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ５０００高分子剤型の製造
親水性生体適合性高分子として分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールに疎水性生体適合性高分子として分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトン単量体を触媒下で重合し、共重合体（ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ５０００）を製造した。
親水性生体適合性高分子として分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールに疎水性生体適合性高分子として分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトン単量体を触媒下で重合し、共重合体（ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ５０００）を製造した。
【0064】
製造例９：ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ７５００高分子剤型の製造
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量７，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量７，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
【0065】
製造例１０：ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ１００００高分子剤型の製造
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
【0066】
製造例１１：ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ１２５００高分子剤型の製造
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１２，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１２，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
【0067】
製造例１２：ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ１５０００高分子剤型の製造
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
【0068】
製造例１３：ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ１７５００高分子剤型の製造
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１７，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１７，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
【0069】
製造例１４：ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ２００００高分子剤型の製造
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量２０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量２０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
【0070】
製造例１５：ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ２５０００高分子剤型の製造
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量２５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量２５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
【0071】
製造例１６：ｍＰＥＧ１００００－ＰＣＬ１００００高分子剤型の製造
親水性生体適合性高分子として分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールに疎水性生体適合性高分子として分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトン単量体を触媒下で重合し、共重合体（ｍＰＥＧ１００００－ＰＣＬ１００００）を製造した。
親水性生体適合性高分子として分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールに疎水性生体適合性高分子として分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトン単量体を触媒下で重合し、共重合体（ｍＰＥＧ１００００－ＰＣＬ１００００）を製造した。
【0072】
製造例１７：ｍＰＥＧ１００００－ＰＣＬ１２５００高分子剤型の製造
製造例１６において、分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１２，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１６と同じ方法で製造した。
製造例１６において、分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１２，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１６と同じ方法で製造した。
【0073】
製造例１８：ｍＰＥＧ１００００－ＰＣＬ１５０００高分子剤型の製造
製造例１６において、分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１６と同じ方法で製造した。
製造例１６において、分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１６と同じ方法で製造した。
【0074】
製造例１９：ｍＰＥＧ１００００－ＰＣＬ１７５００高分子剤型の製造
製造例１６において、分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１７，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１６と同じ方法で製造した。
製造例１６において、分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１７，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１６と同じ方法で製造した。
【0075】
製造例２０：ｍＰＥＧ１００００－ＰＣＬ２００００高分子剤型の製造
製造例１６において、分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量２０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１６と同じ方法で製造した。
製造例１６において、分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量２０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１６と同じ方法で製造した。
【0076】
製造例２１：ｍＰＥＧ１００００－ＰＣＬ２５０００高分子剤型の製造
製造例１６において、分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量２５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１６と同じ方法で製造した。
製造例１６において、分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量２５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１６と同じ方法で製造した。
【0077】
製造例２２：ｍＰＥＧ１００００－ＰＣＬ３００００高分子剤型の製造
製造例１６において、分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量３０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１６と同じ方法で製造した。
製造例１６において、分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量３０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１６と同じ方法で製造した。
【0078】
実施例１
前記製造例１乃至２２によって製造された高分子に水を加え、８０℃温度に加熱した後、混合して、高分子５重量％のコロイド水溶液を製造した。
前記製造例１乃至２２によって製造された高分子に水を加え、８０℃温度に加熱した後、混合して、高分子５重量％のコロイド水溶液を製造した。
【0079】
実施例２
実施例１において、高分子１０重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例１において、高分子１０重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
【0080】
実施例３
実施例１において、高分子１５重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例１において、高分子１５重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
【0081】
実施例４
実施例１において、高分子２０重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例１において、高分子２０重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
【0082】
実施例５
実施例１において、高分子２５重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例１において、高分子２５重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
【0083】
実施例６
実施例１において、高分子３０重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例１において、高分子３０重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
【0084】
実施例７
実施例１において、高分子３５重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例１において、高分子３５重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
【0085】
実施例８
実施例１において、高分子４０重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例１において、高分子４０重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
【0086】
実施例９
実施例１において、高分子４５重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例１において、高分子４５重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
【0087】
実施例１０
実施例１において、高分子５０重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例１において、高分子５０重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
【0088】
実施例１１
実施例１において、高分子５５重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例１において、高分子５５重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
【0089】
実施例１２
実施例１において、高分子６０重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例１において、高分子６０重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
【0090】
実施例１３
実施例１において、高分子６５重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例１において、高分子６５重量％のコロイド水溶液製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
【0091】
比較例
前記製造例５によって製造された高分子に水を加えた後、混合して、高分子１５重量％の混合物を製造した。
前記製造例５によって製造された高分子に水を加えた後、混合して、高分子１５重量％の混合物を製造した。
【0092】
実験例１
以上の実施例１乃至１３によって製造された組織修復用組成物に対し、水溶液１００ｇ中の高分子のモル数を測定して、下記数式１によるＫ値を測定した。それによって剤型の効能を評価（剤型の効能がある部分はハイライトで表示）し、その結果を下記表１及び表２に示した。
［数式１］Ｋ＝（ｍ１００＊Ｍｈ ２＊１０）／（Ｍｌ＊ＨＬＢ２）
数式１において、ｍ１００は水溶液１００ｇのうちの重合体のモル数であり、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍｌは疎水性部分の分子量であり、ＨＬＢは下記数式２で表される値である。
［数式２］ＨＬＢ＝２０＊Ｍｈ／Ｍ
数式２において、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍは分子全体の分子量である。
以上の実施例１乃至１３によって製造された組織修復用組成物に対し、水溶液１００ｇ中の高分子のモル数を測定して、下記数式１によるＫ値を測定した。それによって剤型の効能を評価（剤型の効能がある部分はハイライトで表示）し、その結果を下記表１及び表２に示した。
［数式１］Ｋ＝（ｍ１００＊Ｍｈ ２＊１０）／（Ｍｌ＊ＨＬＢ２）
数式１において、ｍ１００は水溶液１００ｇのうちの重合体のモル数であり、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍｌは疎水性部分の分子量であり、ＨＬＢは下記数式２で表される値である。
［数式２］ＨＬＢ＝２０＊Ｍｈ／Ｍ
数式２において、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍは分子全体の分子量である。
【0093】
【表1】
【表2】
表１を参照すると、水溶液１００ｇ中に溶けている高分子のモル数が分かり、一定な濃度でＨＬＢ値が低いほどモル数が減少することが分かる。
【0094】
濃度が４５重量％を超過すればコロイド水溶液の粘性が強くなって注射による注入が難しくなり、１５重量％未満であれば体内に注入する際に体内に吸収されて剤型の効能がなかった。
【0095】
また、ＨＬＢが２．５未満であれば疎水性生体適合性高分子の割合が高くて水を加える場合は高分子が溶解されず、１０を超過すれば体内に注入する際に体内に吸収されて剤型の効能がなかった。
【0096】
しかし、表１において、親水性生体高分子及び疎水性生体高分子の割合ではなく重合させた重合体の分子量で判断する際、ｍＰＥＧ２，０００ｇ／ｍｏｌとｍＰＥＧ５，０００ｇ／ｍｏｌを比べたら、ｍＰＥＧ２，０００ｇ／ｍｏｌの際、水溶液１００ｇ中の高分子のモル数がｍＰＥＧ５，０００ｇ／ｍｏｌの際より増加していた。よって、水溶液１００ｇ中の高分子のモル数が一定であるとはいえないため、それを一定な値に換算し、それを介して本発明による組織修復用組成物の形成範囲を測定するためにＫ値を導出した。
【0097】
表２を参照すると、表１とは異なって、親水性生体高分子及び疎水性生体高分子の分子量とＨＬＢ値の関係を把握することができるが、親水性生体高分子の分子量が同じであれば、疎水性生体高分子の分子量が増加するほどＫ値は減少する。これは親水性生体高分子及び疎水性生体高分子の割合で判断する場合も同じである。また、親水性生体高分子の分子量が異なるとしても、親水性生体高分子及び疎水性生体高分子の割合が同じであれば、Ｋ値が非常の類似した値を有することが分かる。
【0098】
前記Ｋ値は後述する一定な濃度範囲内で一定な値を有し、その範囲内で剤型の効能を確認することができる。また、Ｋ値は約０．１２乃至３．２6に換算されるが、剤型の効能がある部分は０．４乃至１．５の範囲である。
また、コロイド水溶液において、濃度１５乃至４５重量％、ＨＬＢ２．５乃至１０、及びＫ値は０．４乃至１．５で剤型としての効能があることが分かる。
また、コロイド水溶液において、濃度１５乃至４５重量％、ＨＬＢ２．５乃至１０、及びＫ値は０．４乃至１．５で剤型としての効能があることが分かる。
【0099】
実験例２
本発明による組織修復用組成物に対し、下記方法によって濁度を測定するために、製造例３を利用して製造されたコロイド相を使用し、それに対する結果を下記図９に示した。濁度標準液で４０００ＮＴＵのｆｏｒｍａｚｉｎ ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ ｓｔａｎｄａｒｄを使用した。
本発明による組織修復用組成物に対し、下記方法によって濁度を測定するために、製造例３を利用して製造されたコロイド相を使用し、それに対する結果を下記図９に示した。濁度標準液で４０００ＮＴＵのｆｏｒｍａｚｉｎ ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ ｓｔａｎｄａｒｄを使用した。
【0100】
＜測定方法＞
（１）標準液及び前記製造例３を利用して製造されたコロイド相をそれぞれ２倍、５倍、１０倍、及び２０倍に希釈した溶液を製造し、バイアルに入れて比較用試料を製造したが、希釈された標準溶液の濁度はそれぞれ４０００、２０００、８００、４００、及び２００ＮＴＵであった。
（２）濁度比較用試料のバイアルの外側を拭き、白色ＬＥＤ光源の下、約１０００ｌｘの明るさで、希釈による濁度の変化と同一希釈割合における濁度の差を肉眼で観察した。
（１）標準液及び前記製造例３を利用して製造されたコロイド相をそれぞれ２倍、５倍、１０倍、及び２０倍に希釈した溶液を製造し、バイアルに入れて比較用試料を製造したが、希釈された標準溶液の濁度はそれぞれ４０００、２０００、８００、４００、及び２００ＮＴＵであった。
（２）濁度比較用試料のバイアルの外側を拭き、白色ＬＥＤ光源の下、約１０００ｌｘの明るさで、希釈による濁度の変化と同一希釈割合における濁度の差を肉眼で観察した。
【0101】
図９を検討すると、標準液の場合、左から右へ、希釈されるほど濁度が低くなることが分かる。
一方、本願発明の場合、左から右へ、希釈されても濁度は低くならず、逆に原液より濃くなっている場合を肉眼で確認することができる。
一方、本願発明の場合、左から右へ、希釈されても濁度は低くならず、逆に原液より濃くなっている場合を肉眼で確認することができる。
【0102】
実験例３
前記実施例１乃至１３によって製造されたコロイド水溶液のうち、剤形の効能があると示されたコロイド水溶液と、比較例によって製造された混合物に対して常温で粘度計（Ｖｉｓｃｏｌｅａｄ Ｏｎｅ、Ｆｕｎｇｉｌａｂ）を利用して粘度を測定し、それに対する結果を下記表４及び図２に示した。実施例１乃至１３の場合、製造例１乃至８、１０乃至１１、１３乃至１４によって製造された共重合体を利用したコロイド水溶液に対して測定した。図２において、（ｂ）は製造例５によって製造された共重合体を利用した実施例３のコロイド水溶液に対する結果を示す。比較例によって製造された混合物の粘度は１．１４ｃＰに示された。
前記実施例１乃至１３によって製造されたコロイド水溶液のうち、剤形の効能があると示されたコロイド水溶液と、比較例によって製造された混合物に対して常温で粘度計（Ｖｉｓｃｏｌｅａｄ Ｏｎｅ、Ｆｕｎｇｉｌａｂ）を利用して粘度を測定し、それに対する結果を下記表４及び図２に示した。実施例１乃至１３の場合、製造例１乃至８、１０乃至１１、１３乃至１４によって製造された共重合体を利用したコロイド水溶液に対して測定した。図２において、（ｂ）は製造例５によって製造された共重合体を利用した実施例３のコロイド水溶液に対する結果を示す。比較例によって製造された混合物の粘度は１．１４ｃＰに示された。
【0103】
【表3】
【0104】
図２を参照すると、加熱したコロイド水溶液（実施例１）は加熱していない混合物（比較例）に比べ沈殿及び異物が発生せず、粘度が増加されたことが分かった。
【0105】
また、表４を参照すると、加熱したコロイド水溶液の粘度は２６．４乃至１８８４０４．６ｃＰの範囲で水溶液のうち高分子濃度が増加するほど粘度が増加する傾向を確認することができ、加熱していない混合物（比較例）に比べて少なくは約２５倍、多くは約１９万倍レベルに粘度が増加するという特徴を示すことが分かる。
【0106】
実験例４
本発明による組織修復用組成物の剤型としての効能を検証するために、動物実験を行った。
試験動物として、生後６週のＳＤラット（Ｏｒｉｅｎｔ ｂｉｏ社から購入）を使用した。
前記実験は、生後６週のＳＤラット１個体当8個所へ、一側はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に、他側は試験物質群に指定し、計１０匹のラットを３群に細分化した。実験期間中、飼育環境は温度２４±２℃、相対湿度５０±１０％、照明時間１２時間に設定し、エサは自由に食べるようにした。
本発明による組織修復用組成物の剤型としての効能を検証するために、動物実験を行った。
試験動物として、生後６週のＳＤラット（Ｏｒｉｅｎｔ ｂｉｏ社から購入）を使用した。
前記実験は、生後６週のＳＤラット１個体当8個所へ、一側はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に、他側は試験物質群に指定し、計１０匹のラットを３群に細分化した。実験期間中、飼育環境は温度２４±２℃、相対湿度５０±１０％、照明時間１２時間に設定し、エサは自由に食べるようにした。
【0107】
各群別ラットの正中線を中心に、左側皮下層に陰性対照群としてＰＢＳを注入し、右側皮下層に前記製造例３で製造した高分子を水に溶かして製造したコロイド水溶液（濃度２５％、ＨＬＢ５．７、Ｋ値０．８８６４）を２５０μｌずつ一定に注入して、注入直後の試料の漏洩有無を観察し、その結果を図３に示した。
【0108】
前記コロイド水溶液及びＰＢＳ投与の直後（０’ｈｒ）、１週、２週、４週、及び６週経過後、実験動物を犠牲させて、試料注入部位の皮膚組織と注入していない皮膚組織を摘出し、１０％中性緩衝ホルマリン溶液に固定した。その後、パラフィンに包埋し固めて、５μｍの切片を制作した。ヘマトキシリン・エオジン（Ｈ＆Ｅ）で染色した後、炎症／異物反応を下記表３によって評価し、試料の注入による皮膚全層（真皮層、皮下層）の厚さの増加を光学顕微鏡によって観察して、その結果を図４、６、及び８にそれぞれ示した。
【0109】
また、コロイド水溶液及びＰＢＳの新生コラーゲンの生合成力を評価するために、マッソントリクローム（ＭＴ）で染色した後、組織内のコラーゲン形成を観察した。注入された試料の生体組織適合性は、主な基準になる下記表４によって炎症及び異物反応の確認を介して評価した。光学顕微鏡を利用して組織スライドを４０倍、１００倍、２００倍、４００倍率で観察した後、各スライド別の主な組織学的特徴を読み取り、その結果を図５及び図７に示した。
【0110】
また、前記注入されたコロイド水溶液による炎症と異物反応の程度を４段階に分け、ＰＢＳ投与群で観察される炎症と異物反応をｎｏ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎに設定し、炎症反応や異物反応が深化するほど、ａｌｍｏｓｔ ｃｌｅａｒ（ｓｃｏｒｅ １）、ｍｉｌｄ（ｓｃｏｒｅ ２）、ｍｏｄｅｒａｔｅ（ｓｃｏｒｅ ３）、ｓｅｖｅｒｅ（ｓｃｏｒｅ ４）で下記表５によって評価する（Ｄｕｒａｎｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｕｒｇ １９９８：２４：１３１７－２５）。
【0111】
【表4】
【0112】
図３はＰＢＳ及びコロイド水溶液を注入した後の試料の漏洩有無をＤＳＬＲ（Ｄ３０００、Ｎｉｃｏｎ、Ｊａｐａｎ）で撮影した写真であり、図４はコロイド水溶液を注入した後、時間の経過による皮膚の厚さを光学顕微鏡を介して撮影した写真であり、図５はコロイド水溶液を注入した後、時間の経過によるコラーゲンを光学顕微鏡を介して撮影した写真である。また、図６はＰＢＳを注入した後、時間の経過による皮膚の厚さを光学顕微鏡を介して撮影した写真であり、図７はＰＢＳを注入した後、時間の経過によるコラーゲンを光学顕微鏡を介して撮影した写真であり、図８はＰＢＳ及びコロイド水溶液を注入した後、時間の経過による皮膚の厚さを示すグラフである。
【0113】
図３を参照すると、ＰＢＳ及びコロイド水溶液を投与した直後に観察すると、漏洩される試料がないことが分かる。
【0114】
図４、６、及び８を参照すると、Ｈ＆Ｅ染色で組織病理学的に評価した結果、コロイド水溶液を注入した組織皮下層でコロイド水溶液の注入によって皮下層の厚さも６週まで時間の経過によって増加することが分かり、それによる増加幅がＰＢＳを注入した図６に比べ著しく向上されていることが分かる。
【0115】
図５及び図７を参照すると、ＭＴ染色で組織病理学的に評価した結果、コロイド水溶液を注入した組織皮下層でコロイド水溶液の注入によるコラーゲンの形成が確認されており、コラーゲンの形成によって皮下層の厚さも６週まで時間の経過によって増加することが分かり、それによる増加幅がＰＢＳを注入した図７に比べ著しく向上されていることが分かる。
【0116】
また、図４乃至図７を参照すると、前記表５によって異物反応を評価する際、コロイド水溶液の注入による大きな異物反応は見られず、繊維組織の炎症細胞、リンパ球、及び巨大細胞がほとんど見られないｓｃｏｒｅ １であって、コロイド水溶液を投与する前と差がないことが分かる。
【0117】
このように、本発明によって濃度、ＨＬＢ及びＫ値を満足する場合、毒性のない生体適合性高分子を利用する組織修復用組成物及びその製造方法を提供することができる。
【0118】
これまで本発明の好ましい実施例を図面を参照して詳細に説明した。本発明の説明は例示のためのものであって、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者は、本発明の技術的思想や必須的特徴を変更せずも他の具体的な形態に容易に変形可能であることを理解できるはずである。
よって、本発明の範囲は、上述した詳細な説明よりは後述する特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味、範囲及びその均等概念から導き出される全ての変更または変形された形態が本発明の範囲に含まれると解釈すべきである。
［１］
疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子が重合された共重合体を含み、前記共重合体が水に分散されたコロイド相（ｐｈａｓｅ）の組織修復用組成物であって、
前記コロイド相は前記水に分散された共重合体を加熱して粘度が増加された相である組織修復用組成物。
［２］
前記コロイド相は、加熱による粘度が２０乃至２００，０００ｃＰであることを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物。
［３］
前記組成物は、下記数式１で表されるＫ値の範囲が０．０１乃至５であることを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物：
［数式１］Ｋ＝（ｍ １００ ＊Ｍ ｈ ２ ＊１０）／（Ｍ ｌ ＊ＨＬＢ ２ ）
ここで、ｍ １００ は水溶液１００ｇのうちの重合体のモル数であり、Ｍ ｈ は親水性部分の分子量であり、Ｍ ｌ は疎水性部分の分子量であり、ＨＬＢは下記数式２で表される値である。
［数式２］ＨＬＢ＝２０＊Ｍ ｈ ／Ｍ
ここで、Ｍ ｈ は親水性部分の分子量であり、Ｍは分子全体の分子量である。
［４］
前記数式２によるＨＬＢの値は、０．１乃至２０の範囲であることを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物。
［５］
前記疎水性生体適合性高分子は、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカルボネート、ポリヒドロキシ酪酸、及びそれを含む共重合体からなる群より選択されるいずれか一つ以上の高分子であることを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物。
［６］
前記親水性生体適合性高分子は、メトキシポリエチレングリコール、ジヒドロキシポリエチレングリコール、モノアルコキシポリエチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群より選択されるいずれか一つ以上の高分子であることを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物。
［７］
前記共重合体の結合構造は、下記化学式１、化学式２、または化学式３の構造を含むことを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物：
［化学式１］Ｘ－Ｙ
［化学式２］Ｙ－Ｘ－Ｙ
［化学式３］Ｘ－Ｙ－Ｘ
ここで、Ｘは親水性生体適合性高分子であり、Ｙは疎水性生体適合性高分子である。
［８］
前記親水性生体適合性高分子は１００乃至５０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物。
［９］
前記疎水性生体適合性高分子は５００乃至７０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物。
［１０］
前記共重合体は６００乃至１２０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物。
［１１］
前記共重合体のコロイド溶液内の濃度は１０乃至５０重量％であることを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物。
［１２］
前記コロイド相は、水を添加する場合に濁度の変化がないか増加することを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物。
よって、本発明の範囲は、上述した詳細な説明よりは後述する特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味、範囲及びその均等概念から導き出される全ての変更または変形された形態が本発明の範囲に含まれると解釈すべきである。
［１］
疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子が重合された共重合体を含み、前記共重合体が水に分散されたコロイド相（ｐｈａｓｅ）の組織修復用組成物であって、
前記コロイド相は前記水に分散された共重合体を加熱して粘度が増加された相である組織修復用組成物。
［２］
前記コロイド相は、加熱による粘度が２０乃至２００，０００ｃＰであることを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物。
［３］
前記組成物は、下記数式１で表されるＫ値の範囲が０．０１乃至５であることを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物：
［数式１］Ｋ＝（ｍ １００ ＊Ｍ ｈ ２ ＊１０）／（Ｍ ｌ ＊ＨＬＢ ２ ）
ここで、ｍ １００ は水溶液１００ｇのうちの重合体のモル数であり、Ｍ ｈ は親水性部分の分子量であり、Ｍ ｌ は疎水性部分の分子量であり、ＨＬＢは下記数式２で表される値である。
［数式２］ＨＬＢ＝２０＊Ｍ ｈ ／Ｍ
ここで、Ｍ ｈ は親水性部分の分子量であり、Ｍは分子全体の分子量である。
［４］
前記数式２によるＨＬＢの値は、０．１乃至２０の範囲であることを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物。
［５］
前記疎水性生体適合性高分子は、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカルボネート、ポリヒドロキシ酪酸、及びそれを含む共重合体からなる群より選択されるいずれか一つ以上の高分子であることを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物。
［６］
前記親水性生体適合性高分子は、メトキシポリエチレングリコール、ジヒドロキシポリエチレングリコール、モノアルコキシポリエチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群より選択されるいずれか一つ以上の高分子であることを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物。
［７］
前記共重合体の結合構造は、下記化学式１、化学式２、または化学式３の構造を含むことを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物：
［化学式１］Ｘ－Ｙ
［化学式２］Ｙ－Ｘ－Ｙ
［化学式３］Ｘ－Ｙ－Ｘ
ここで、Ｘは親水性生体適合性高分子であり、Ｙは疎水性生体適合性高分子である。
［８］
前記親水性生体適合性高分子は１００乃至５０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物。
［９］
前記疎水性生体適合性高分子は５００乃至７０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物。
［１０］
前記共重合体は６００乃至１２０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物。
［１１］
前記共重合体のコロイド溶液内の濃度は１０乃至５０重量％であることを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物。
［１２］
前記コロイド相は、水を添加する場合に濁度の変化がないか増加することを特徴とする［１］に記載の組織修復用組成物。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
