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特許7598180キナゾリン系化合物、キナゾリン系化合物の組成物及び応用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-12-03

(45)【発行日】2024-12-11

(54)【発明の名称】キナゾリン系化合物、キナゾリン系化合物の組成物及び応用

(51)【国際特許分類】

C07D 239/94 20060101AFI20241204BHJP

C07D 401/12 20060101ALI20241204BHJP

C07D 401/14 20060101ALI20241204BHJP

C07D 403/12 20060101ALI20241204BHJP

C07D 405/14 20060101ALI20241204BHJP

A61K 31/517 20060101ALI20241204BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20241204BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20241204BHJP

A61P 37/02 20060101ALI20241204BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20241204BHJP

【ＦＩ】

C07D239/94 CSP

C07D401/12

C07D401/14

C07D403/12

C07D405/14

A61K31/517

A61P35/00

A61P35/02

A61P37/02

A61P43/00 105

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2023557350

(86)(22)【出願日】2022-03-18

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-06

(86)【国際出願番号】 CN2022081599

(87)【国際公開番号】W WO2022194265

(87)【国際公開日】2022-09-22

【審査請求日】2023-11-20

(31)【優先権主張番号】202110296394.X

(32)【優先日】2021-03-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】517185908

【氏名又は名称】北京賽特明強医薬科技有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】110000914

【氏名又は名称】弁理士法人ＷｉｓｅＰｌｕｓ

(72)【発明者】

【氏名】ジャン，チャン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，レイフー

【審査官】鳥居福代

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０２０／０５７５１１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１３／１７３２５４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１３－５０４５２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表平１０－５０５６００（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０２０／００９１５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１２－５３１４３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１６／００３９８３８（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、又はその重水素化誘導体であって、

【化1】

式（Ｉ）中、
Ｚは、－ＮＨ－又は－Ｏ－であり；
Ｔ_１は、－（ＣＨ_２）_ｎ－［式中、ｎは０～３の整数である］であり；
Ｒ_１は、水素、ヒドロキシ、４～７員の複素脂環式基、又は－ＮＲ^ａＲ^ｂであり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
上記４～７員の複素脂環式基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２つのヘテロ原子を含有する複素脂環式基であり、上記複素脂環式基は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアシル、ヒドロキシ、シアノ、アミノアシル、モノ置換若しくはジ置換Ｃ_１～Ｃ_３アミノアシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、及びヒドロキシ置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキルのうちの１つ又は２つで置換されているか、又は非置換であり；
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＮＨ－であり；
Ｒ_２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＨ_２）ｍ－Ｒ_５であり、
Ｒ_５は、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又は４～６員の複素脂環式基であり、ｍは０～３の整数であり、
上記４～６員の複素脂環式基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２つのヘテロ原子を含有する複素脂環式基であり；
Ｔ_２は、－Ｍ－（ＣＨ_２）ｐ－［式中、ＭはＯ、Ｓ、又はＮＨであり、ｐは０～２の整数である］であり、
Ｒ_３は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びピロリルから選択されるアリール又はヘテロアリール基であり、上記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_３アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_３アルケニル、及び－ＮＲ’Ｒ”から選択される１～３つの置換基で置換されているか、又は非置換であり、
Ｒ’、Ｒ”は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシである、式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、又はその重水素化誘導体。

【請求項2】

上記化合物が以下の規定ｉ）～ｖ）：
ｉ）Ｚが、－ＮＨ－であること；
ｉｉ）Ｔ _１が、－（ＣＨ _２） _ｎ－［式中、ｎは０～２の整数である］であり、
Ｒ _１が、水素、４～６員の複素脂環式基、又は－ＮＲ ^ａＲ ^ｂであり、
Ｒ ^ａ及びＲ ^ｂが、それぞれ独立して、水素、Ｃ _１～Ｃ _３アルキル、Ｃ _３～Ｃ _４シクロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ _１～Ｃ _３アルキル、Ｃ _１～Ｃ _３アルコキシ置換Ｃ _１～Ｃ _３アルキル、又はＣ _３～Ｃ _６シクロアルキル置換Ｃ _１～Ｃ _３アルキルであり；
上記４～６員の複素脂環式基が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はチオモルホリニルであり、上記基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アルデヒド基、アセチル、プロピオニル、ヒドロキシ、シアノ、アミノアシル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、イソプロポキシメチル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、及びヒドロキシプロピルのうちの１つ又は２つで置換されているか、又は非置換であるか；
あるいは、Ｔ _１が、－（ＣＨ _２） _ｎ－［式中、ｎは０又は１である］であり；
Ｒ _１が、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、メチルシクロプロピルアミノ、エチルシクロプロピルアミノ、プロピルシクロプロピルアミノ、イソプロピルシクロプロピルアミノ、メチルシクロブチルアミノ、エチルシクロブチルアミノ、プロピルシクロブチルアミノ、イソプロピルシクロブチルアミノ、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、１－メチルピロリジン－２－イル、１－エチルピロリジン－２－イル、１－プロピルピロリジン－２－イル、１－イソプロピルピロリジン－２－イル、１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－メトキシプロピル）ピロリジン－２－イル、１－（２－エトキシエチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－エトキシプロピル）ピロリジン－２－イル、１－（２－ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、１－メチルピペラジン－４－イル、１－エチルピペラジン－４－イル、１－プロピルピペラジン－４－イル、１－イソプロピルピペラジン－４－イル、１－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－４－イル、モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、又はチオモルホリニルであること；
ｉｉｉ）Ｌが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ _２が、Ｃ _１～Ｃ _４アルキル、Ｃ _１～Ｃ _４ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ _１～Ｃ _４アルキル、Ｃ _１～Ｃ _３アルコキシ置換Ｃ _１～Ｃ _４アルキル、又は－（ＣＨ _２）ｍ－Ｒ _５であり、
Ｒ _５が、Ｃ _３～Ｃ _６シクロアルキル又は４～６員の複素脂環式基であり、ｍが、０、１、又は２であり、
上記４～６員の複素脂環式基が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２つのヘテロ原子を含有する複素脂環式基であるか；
あるいは、Ｌが、－Ｏ－であり；
Ｒ _２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、フルオロメチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、３，３－ジフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、３－ヒドロキシ－３－メチルブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、テトラヒドロフラン－２－イル、又はテトラヒドロフラン－３－イルであること；
ｉｖ）Ｔ _２が、－Ｏ－（ＣＨ _２）ｐ－［式中、ｐは０又は１である］であり；
Ｒ _３が、フェニル、ピリジル、又はピリミジルであり、上記フェニル、ピリジル、及びピリミジルが、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、２－フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、及び２，２－ジフルオロエチルから選択される１～２つの置換基で置換されているか、又は非置換であるか；
あるいは、Ｔ _２が、－Ｏ－（ＣＨ _２）ｐ－［式中、ｐは１である］であり；
Ｒ _３が、フェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、６－メチルピリジン－２－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、５－メチルピリジン－２－イル、５－メトキシピリジン－２－イル、４－メチルピリジン－２－イル、４－メトキシピリジン－２－イル、３－メチルピリジン－２－イル、３－メトキシピリジン－２－イル、６－フルオロピリジン－２－イル、又は６－クロロピリジン－２－イルであること；
ｖ）Ｒ _４が、水素、フッ素、塩素、メチル、又はメトキシであるか；
あるいは、Ｒ _４が、水素、フッ素、又は塩素であること
のうち１つまたは複数を有する、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、又はその重水素化誘導体。

【請求項3】

上記化合物が、次の構造式を有し、

【化2】

Ｒ_１が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はチオモルホリニルであり、上記基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アルデヒド基、アセチル、プロピオニル、ヒドロキシ、シアノ、アミノアシル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、イソプロポキシメチル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、及びヒドロキシプロピルのうちの１つ又は２つで置換されているか、又は非置換であり；
Ｒ_２が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ置換Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、又は－（ＣＨ_２）ｍ－Ｒ_５であり、
Ｒ_５が、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又は４～６員の複素脂環式基であり、ｍが、０、１、又は２であり、
上記４～６員の複素脂環式基が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２つのヘテロ原子を含有する複素脂環式基であり；
Ｒ_３が、フェニル、ピリジル、又はピリミジルであり、上記フェニル、ピリジル、及びピリミジルが、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、２－フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、及び２，２－ジフルオロエチルから選択される１～２つの置換基で置換されているか、又は非置換であり；
Ｒ_４が、水素、フッ素、塩素、メチル、又はメトキシであり；
代替的には、
Ｒ _１が、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、１－メチルピロリジン－２－イル、１－エチルピロリジン－２－イル、１－プロピルピロリジン－２－イル、１－イソプロピルピロリジン－２－イル、１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－メトキシプロピル）ピロリジン－２－イル、１－（２－エトキシエチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－エトキシプロピル）ピロリジン－２－イル、１－（２－ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イル、又は１－（２－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－２－イルであり；
Ｒ _２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、フルオロメチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、３，３－ジフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、３－ヒドロキシ－３－メチルブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、又はエトキシブチルであり；
Ｒ _３が、フェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、６－メチルピリジン－２－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、５－メチルピリジン－２－イル、５－メトキシピリジン－２－イル、４－メチルピリジン－２－イル、４－メトキシピリジン－２－イル、３－メチルピリジン－２－イル、３－メトキシピリジン－２－イル、６－フルオロピリジン－２－イル、又は６－クロロピリジン－２－イルであり；
Ｒ _４が、フッ素又は塩素であるか；
あるいは、Ｒ _１が、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、１－メチルピロリジン－２－イル、１－エチルピロリジン－２－イル、１－プロピルピロリジン－２－イル、１－イソプロピルピロリジン－２－イル、１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－メトキシプロピル）ピロリジン－２－イル、１－（２－エトキシエチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－エトキシプロピル）ピロリジン－２－イル、１－（２－ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イル、又は１－（２－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－２－イルであり；
Ｒ _２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、フルオロメチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、３，３－ジフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、３－ヒドロキシ－３－メチルブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、又はエトキシブチルであり；
Ｒ _３が、ピリジン－２－イルであり；
Ｒ _４が、塩素であり；
代替的には、
Ｒ _１が、１－メチルピロリジン－２－イル、１－エチルピロリジン－２－イル、又は１－イソプロピルピロリジン－２－イルであり；
Ｒ _２が、メチル、エチル、プロピル、メトキシエチル、メトキシプロピル、又は２，２－ジフルオロエチルであり；
Ｒ _３が、ピリジン－２－イルであり；
Ｒ _４が、塩素である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、又はその重水素化誘導体。

【請求項4】

上記化合物が、以下：

【化3】

【化4】

【化5】

から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、又はその重水素化誘導体。

【請求項5】

請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、又はその重水素化誘導体と、１つ又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤とを含有する医薬組成物であって、
任意選択で、上記医薬組成物がさらに、１つ又は複数の他の治療薬を含有する、医薬組成物。

【請求項6】

疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、又はその重水素化誘導体を含有し、
上記疾患がチロシンキナーゼＨＥＲ２に関連する疾患であり；
代替的には、
上記疾患が、チロシンキナーゼＨＥＲ２のエクソン２０における変異に関連する疾患であり；
代替的には、
上記疾患が、癌又は自己免疫疾患、特に眼底疾患、眼球乾燥症、乾癬、白斑、皮膚炎、円形脱毛症、関節リウマチ、大腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、クローン病、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、肝線維症、骨髄線維症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、上咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞及びＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆管癌肉腫、又は胆管癌である、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、製薬技術の分野に属し、キナゾリン系化合物、その組成物及び応用に関する。

【背景技術】

【0002】

上皮成長因子受容体（ＥｒｂＢ）チロシンキナーゼは、複数の経路を介して細胞の増殖、遊走、分化、アポトーシス、及び細胞運動を調節することができる。ＥｒｂＢファミリーメンバー及びそれらの幾つかのリガンドは、一般に、多くの形態の悪性腫瘍で過剰発現、増幅、又は変異することから、重要な治療標的となっている。このプロテインキナーゼファミリーとしては、ＥｒｂＢ１／ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１、ＥｒｂＢ２／ＨＥＲ２、ＥｒｂＢ３／ＨＥＲ３、及びＥｒｂＢ４／ＨＥＲ４が挙げられるが、そのうちＥＧＦＲ及びＨＥＲ２は、非小細胞肺癌及び乳癌に対する薬剤の開発のための重要な標的である（非特許文献１、非特許文献２）。現在、数世代のＥＧＦＲ及びＨＥＲ２キナーゼ阻害剤も市販されている。

【0003】

しかしながら、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２の発現は安定しておらず、遺伝子の増幅及び再編成が頻繁に起こるため、腫瘍細胞表面の抗原表現型が変化してしまう。ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２の各種変異に対する既存の標的化薬剤の有効性は大きく異なり、Ｉｎｓ２０に対する阻害能が最も弱いため、Ｉｎｓ２０変異は薬剤耐性変異となり、それに対して現存の複数世代の標的化薬剤はほとんど無効である。ＥＧＦＲ遺伝子及びＨＥＲ２遺伝子のエクソン２０変異は同様の位置に生じるものの、ＥＧＦＲのエクソン２０挿入変異には多くのタイプがあり、そのうち１２２種類が見つかっている。対照的に、ＨＥＲ２遺伝子のエクソン２０挿入変異のタイプは少なく、最も一般的なものはＡ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ部位であり、変異総数のほぼ７０％を占めている。統計によれば、ＮＳＣＬＣ患者の約３％がＨＥＲ２変異を有しており、約９０％がＨＥＲ２遺伝子のエクソン２０変異タイプを有する患者であることも示されている。これらのＥＧＦＲ／ＨＥＲ２エクソン２０変異患者では、既存の標的化ＴＫＩ薬剤の有効性が非常に限られている。

【0004】

一方、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２Ｉｎｓ２０変異を標的とした少数の研究プロジェクトもある。ポジオチニブは、Ｈａｎｍｉが開発した広域スペクトルＨＥＲ阻害剤である。臨床データによれば、ポジオチニブはＥＧＦＲ／ＨＥＲ２のエクソン２０変異に対しても一定の効果を有しているものの、副作用の発生率が高いことが示されている。同時に、市販のピロチニブも、関連するエクソン２０変異に関する臨床研究が行われているところである。

【0005】

加えて、近年、正常組織の細胞表面ではなく腫瘍細胞の表面にのみ発現する上皮増殖因子受容体ＥＧＦＲの変異体クラスであるＥＧＦＲｖＩＩＩも同定されており、これも非常に一般的なＥＧＦＲ変異体である。ＥＧＦＲの無傷構造とは対照的に、ＥＧＦＲｖＩＩＩの細胞外リガンド結合領域をコードするエクソン２～７が欠失し、その結果８０１塩基対の欠失が生じて、エクソン１と８とが結合し、この結合部位に新たなグリシンが生成されることにより、アミノ酸６～２７３の欠失が引き起こされるため、リガンドＥＧＦへの結合能が失われる。ＥＧＦＲｖＩＩＩは、リガンド結合がない場合、二量体化及び自己リン酸化によって無秩序にチロシンキナーゼを構造的に活性化し、下流シグナル伝達を誘導し、腫瘍細胞の増殖を刺激する。したがって、ＥＧＦＲｖＩＩＩに対する新たな分子標的治療薬の開発は、腫瘍患者にとってより効果的で費用対効果の高い治療選択肢を提供するであろうし、満たされていない膨大な臨床的ニーズがある。

【0006】

化学構造の観点から、市販されている多くのＴＫＩ薬剤、並びに上記のポジオチニブ及びピロチニブはすべて、キナゾリン又はキノリンの構造に由来している。下図に示すように、キナゾリン又はキノリンを介してＴＫＩ阻害剤を構築する場合、通常、４位にアニリン系基が導入され、６位及び７位が同時に置換される。下図に示すピロチニブ、ネラチニブ、及びポジオチニブはいずれも７位がアルコキシ基で置換されており、６位にも置換基を有している。しかしながら、５位の置換によってＴＫＩ阻害剤を構築する試みはほとんどない。本出願では、５位に置換基を導入し、７位の置換基を除去することによって一連のキナゾリン化合物を合成し、これらはＨＥＲ２及びそのエクソン２０変異に対して優れた阻害活性を示し、ＨＥＲ２エクソン２０変異の治療に使用されることが期待される。

【0007】

とりわけ注目すべきは、現在市販されている小分子ＨＥＲ２阻害剤はいずれも血液脳関門を効果的に通過することができず、ＨＥＲ２陽性乳癌患者の約５０％で脳転移が発生することである。本出願の幾つかの化合物は、血液脳関門を効果的に通過することができ、ＨＥＲ２陽性腫瘍に対して極めて強力な阻害効果を有することを考慮すると、本出願の化合物は、ＨＥＲ２陽性乳癌からの脳転移を有する患者の治療にも使用されることが期待される。

【0008】

【化1】

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【文献】ＤｉｅｎｓｔｍａｎｎＲ．，ｅｔ．ａｌ．，（２００１）ＰｅｒｓｏｎａｌｉｚｉｎｇＴｈｅｒａｐｙｗｉｔｈＴａｒｇｅｔｅｄＡｇｅｎｔｓｉｎＮｏｎ－ＳｍａｌｌＣｅｌｌＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ．ＯＮＣＯＴＡＲＧＥＴ．２（３），１６５

【文献】ＭｉｔｒｉＺ．，ｅｔ．ａｌ．（２０１２）ＴｈｅＨＥＲ２ＲｅｃｅｐｔｏｒｉｎＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ：Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ＣｌｉｎｉｃａｌＵｓｅ，ａｎｄＮｅｗＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＴｈｅｒａｐｙ．，ＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ．，Ｖｏｌｕｍ２０１２（２３），７４３１９３

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

本開示の一態様は、式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、又はその重水素化誘導体を提供する。

【化2】

【0011】

式（Ｉ）中、Ｚは、－ＮＨ－又は－Ｏ－であり；

【0012】

Ｔ_１は、－（ＣＨ_２）_ｎ－［式中、ｎは０～３の整数である］であり；

【0013】

Ｒ_１は、水素、ヒドロキシ、４～７員の複素脂環式基、又は－ＮＲ^ａＲ^ｂであり、

【0014】

Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；

【0015】

上記４～７員の複素脂環式基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２つのヘテロ原子を含有する複素脂環式基であり、上記複素脂環式基は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアシル、ヒドロキシ、シアノ、アミノアシル、モノ置換若しくはジ置換Ｃ_１～Ｃ_３アミノアシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキルのうちの１つ又は２つで置換されているか、又は非置換であり；

【0016】

Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＮＨ－であり；

【0017】

Ｒ_２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＨ_２）ｍ－Ｒ_５であり、

【0018】

Ｒ_５は、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又は４～６員の複素脂環式基であり、ｍは０～３の整数であり、

【0019】

上記４～６員の複素脂環式基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２つのヘテロ原子を含有する複素脂環式基であり；

【0020】

Ｔ_２は、－Ｍ－（ＣＨ_２）ｐ－［式中、ＭはＯ、Ｓ、又はＮＨであり、ｐは０～２の整数である］であり、

【0021】

Ｒ_３は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びピロリルから選択されるアリール又はヘテロアリール基であり、上記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_３アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_３アルケニル、及び－ＮＲ’Ｒ”から選択される１～３つの置換基で置換されているか、又は非置換であり、

【0022】

Ｒ’、Ｒ”は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；

【0023】

Ｒ_４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシである。

【0024】

代替的な実施形態によれば、Ｚが、－ＮＨ－である。

【0025】

代替的な実施形態によれば、Ｔ_１が、－（ＣＨ_２）_ｎ－［式中、ｎは０～２の整数である］であり、

【0026】

Ｒ_１が、水素、４～６員の複素脂環式基、又は－ＮＲ^ａＲ^ｂであり、

【0027】

Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり；

【0028】

上記４～６員の複素脂環式基が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はチオモルホリニルであり、上記基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アルデヒド基、アセチル、プロピオニル、ヒドロキシ、シアノ、アミノアシル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、イソプロポキシメチル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、及びヒドロキシプロピルのうちの１つ又は２つで置換されているか、又は非置換である。

【0029】

さらに代替的には、Ｔ_１が、－（ＣＨ_２）_ｎ－［式中、ｎは０又は１である］であり；

【0030】

Ｒ_１が、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、メチルシクロプロピルアミノ、エチルシクロプロピルアミノ、プロピルシクロプロピルアミノ、イソプロピルシクロプロピルアミノ、メチルシクロブチルアミノ、エチルシクロブチルアミノ、プロピルシクロブチルアミノ、イソプロピルシクロブチルアミノ、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、１－メチルピロリジン－２－イル、１－エチルピロリジン－２－イル、１－プロピルピロリジン－２－イル、１－イソプロピルピロリジン－２－イル、１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－メトキシプロピル）ピロリジン－２－イル、１－（２－エトキシエチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－エトキシプロピル）ピロリジン－２－イル、１－（２－ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、１－メチルピペラジン－４－イル、１－エチルピペラジン－４－イル、１－プロピルピペラジン－４－イル、１－イソプロピルピペラジン－４－イル、１－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－４－イル、モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、又はチオモルホリニルである。

【0031】

さらに代替的には、Ｒ_１が、１－メチルピロリジン－２－イル、１－エチルピロリジン－２－イル、１－プロピルピロリジン－２－イル、１－イソプロピルピロリジン－２－イル、１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－メトキシプロピル）ピロリジン－２－イル、１－（２－エトキシエチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－エトキシプロピル）ピロリジン－２－イル、１－（２－ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イル、又は１－（２－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－２－イルである。

【0032】

別の代替的な実施形態によれば、Ｌが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；

【0033】

Ｒ_２が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ置換Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、又は－（ＣＨ_２）ｍ－Ｒ_５であり、

【0034】

Ｒ_５が、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又は４～６員の複素脂環式基であり、ｍが、０、１、又は２であり、

【0035】

上記４～６員の複素脂環式基が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２つのヘテロ原子を含有する複素脂環式基である。

【0036】

さらに代替的には、Ｌが、－Ｏ－であり；

【0037】

Ｒ_２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、フルオロメチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、３，３－ジフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、３－ヒドロキシ－３－メチルブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イルである。

【0038】

別の代替的な実施形態において、Ｔ_２が、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ－［式中、ｐは０又は１である］であり；

【0039】

Ｒ_３が、フェニル、ピリジル、又はピリミジルであり、上記フェニル、ピリジル、及びピリミジルが、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、２－フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、及び２，２－ジフルオロエチルから選択される１～２つの置換基で置換されているか、又は非置換である。

【0040】

さらに代替的には、Ｔ_２が－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ－［式中、ｐは１である］であり；

【0041】

Ｒ_３が、フェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、６－メチルピリジン－２－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、５－メチルピリジン－２－イル、５－メトキシピリジン－２－イル、４－メチルピリジン－２－イル、４－メトキシピリジン－２－イル、３－メチルピリジン－２－イル、３－メトキシピリジン－２－イル、６－フルオロピリジン－２－イル、又は６－クロロピリジン－２－イルである。

【0042】

代替的な実施形態によれば、Ｒ_４が、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシであり、さらに代替的には、水素、フッ素、塩素である。

【0043】

代替的な実施形態によれば、本出願は、次の式で表される化合物、その立体異性体、又はその医薬的に許容される塩を提供する。

【化3】

【0044】

式中、Ｒ_１は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はチオモルホリニルであり、上記基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アルデヒド基、アセチル、プロピオニル、ヒドロキシ、シアノ、アミノアシル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、イソプロポキシメチル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、及びヒドロキシプロピルのうちの１つ又は２つで置換されているか、又は非置換であり；

【0045】

Ｒ_２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ置換Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、又は－（ＣＨ_２）ｍ－Ｒ_５であり、

【0046】

Ｒ_５は、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又は４～６員の複素脂環式基であり、ｍは、０、１、又は２であり、

【0047】

上記４～６員の複素脂環式基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２つのヘテロ原子を含有する複素脂環式基であり；

【0048】

Ｒ_３は、フェニル、ピリジル、又はピリミジルであり、上記フェニル、ピリジル、及びピリミジルは、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、２－フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、及び２，２－ジフルオロエチルから選択される１～２つの置換基で置換されているか、又は非置換であり；

【0049】

Ｒ_４は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシである。

【0050】

さらに代替的には、Ｒ_１が、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、１－メチルピロリジン－２－イル、１－エチルピロリジン－２－イル、１－プロピルピロリジン－２－イル、１－イソプロピルピロリジン－２－イル、１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－メトキシプロピル）ピロリジン－２－イル、１－（２－エトキシエチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－エトキシプロピル）ピロリジン－２－イル、１－（２－ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－イル、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イル、又は１－（２－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－２－イルであり；

【0051】

【0052】

【0053】

Ｒ_４が、フッ素又は塩素である。

【0054】

【0055】

【0056】

Ｒ_３が、ピリジン－２－イルであり；

【0057】

Ｒ_４が、塩素である。

【0058】

さらに代替的には、Ｒ_１が、１－メチルピロリジン－２－イル、１－エチルピロリジン－２－イル、１－イソプロピルピロリジン－２－イルであり；

【0059】

Ｒ_２が、メチル、エチル、プロピル、メトキシエチル、メトキシプロピル、２，２－ジフルオロエチルであり；

【0060】

Ｒ_３が、ピリジン－２－イルであり；

【0061】

Ｒ_４が、塩素である。

【0062】

本出願に係る例示的な化合物を以下に列挙する。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0063】

本出願の別の態様は、本出願に記載の化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、又はその重水素化誘導体と、１つ又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。

【0064】

本出願の医薬組成物はさらに、１つ又は複数の他の治療薬を含有してもよい。

【0065】

本出願はさらに、チロシンキナーゼＨＥＲ２に関連する疾患、特にチロシンキナーゼＨＥＲ２のエクソン２０変異に関連する疾患の治療のための医薬の製造における、上記化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、又はその重水素化誘導体の使用にも関する。

【0066】

上記疾患は、代替的には、癌又は自己免疫疾患、特に眼底疾患、眼球乾燥症、乾癬、白斑、皮膚炎、円形脱毛症、関節リウマチ、大腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、クローン病、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、肝線維症、骨髄線維症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、上咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞及びＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆管癌肉腫、又は胆管癌である。

【0067】

本開示はさらに、ＨＥＲ２等のキナーゼによって媒介される疾患又は状態を治療する方法であって、治療有効量の本出願に記載の化合物又はその塩を、それを必要とする患者（ヒト又は他の哺乳動物、特にヒト）に投与することを含む方法にも関し、上記ＨＥＲ２等のキナーゼによって媒介される疾患又は状態は、上述したものを含む。

【0068】

本開示の前述の及び他の目的、特徴、及び他の利点は、図面と併せて次の詳細な説明からより明確に理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0069】

【図1】担癌マウスのＴ／Ｃ値に対するネラチニブの経時的な効果を示す図である。

【図2】担癌マウスのＴ／Ｃ値に対するピロチニブの経時的な効果を示す図である。

【図3】担癌マウスのＴ／Ｃ値に対する本出願の実施例４の化合物の経時的な効果を示す図である。

【図4】担癌マウスのＴ／Ｃ値に対する本出願の実施例８の化合物の経時的な効果を示す図である。

【図5】担癌マウスのＴ／Ｃ値に対する本出願の実施例９の化合物の経時的な効果を示す図である。

【図6】担癌マウスのＴ／Ｃ値に対する本出願の実施例１１の化合物の経時的な効果を示す図である。

【図7】担癌マウスのＴ／Ｃ値に対する本出願の実施例２４の化合物の経時的な効果を示す図である。

【図8】担癌マウスのＴ／Ｃ値に対する本出願の実施例２９の化合物の経時的な効果を示す図である。

【図9】担癌マウスのＴ／Ｃ値に対する本出願の実施例３３の化合物の経時的な効果を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0070】

特に明記しない限り、（明細書及び特許請求の範囲を含む）本出願で使用する次の用語は、以下に示す定義を有する。本出願において、特に明記しない限り、「又は」あるいは「及び」の使用は、「及び／又は」を意味する。加えて、「含む」という用語、並びに「含有する」及び「有する」等の他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書で使用する小見出しは、単なる整理の目的であり、記載されたトピックを限定するものとして解釈されるべきではない。

【0071】

特に明記しない限り、アルキル基は、特定の数の炭素原子を有する飽和の直鎖状及び分枝状炭化水素基を指し、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルという用語は、１～６つの炭素原子を含有するアルキル部分を指す。同様に、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルとは、１～３つの炭素原子を含有するアルキル部分を指す。例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、３－（２－メチル）ブチル、２－ペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル、及び２－メチルペンチル等が挙げられる。

【0072】

「Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキルチオ」又は「ヒドロキシ置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」という用語等、「アルキル」等の置換基の用語を他の置換基の用語と組合せて使用する場合、連結する置換基の用語（例えば、アルキル又はアルキルチオ）は、結合点が該連結する置換基を介する二価部分を包含することを意図している。「Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキルチオ」の例としては、限定されないが、メトキシメチルチオ、メトキシエチルチオ、及びエトキシプロピルチオ等が挙げられる。「ヒドロキシ置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」の例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、及びヒドロキシイソプロピル等が挙げられる。

【0073】

アルコキシ基は、先に記載の直鎖状又は分枝状アルキル基及び－Ｏ－によって形成されるアルキル－Ｏ－基であり、例えば、メトキシ、エトキシ等である。同様に、アルキルチオ基は、先に記載の直鎖状又は分枝状アルキル基及び－Ｓ－によって形成されるアルキル－Ｓ－基であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ等である。

【0074】

アルケニル基及びアルキニル基は、直鎖状又は分枝状アルケニル基又はアルキニル基を含み、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル又はＣ_２～Ｃ_６アルキニルという用語は、少なくとも１つのアルケニル基又はアルキニル基を有する直鎖状又は分枝状炭化水素基を指す。

【0075】

「Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル」等の「ハロアルキル」という用語は、１～６つの炭素原子を含むアルキル部分の１つ又は複数の炭素原子上に、同一又は異なっていてもよい１つ又は複数のハロゲン原子を有する基を指す。「Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル」の例としては、限定されないが、－ＣＦ_３（トリフルオロメチル）、－ＣＣｌ_３（トリクロロメチル）、１，１－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、及びヘキサフルオロイソプロピル等が挙げられる。同様に、「Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ」という用語は、上記のＣ_１～Ｃ_６ハロアルキル及び－Ｏ－によって形成されるハロアルキル－Ｏ－基を指し、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ等であり得る。

【0076】

「シクロアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含有する非芳香族の飽和環式炭化水素基を指す。例えば、「（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル」という用語は、３～６つの環炭素原子を有する非芳香族の環式炭化水素環を指す。例示的な「（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。

【0077】

「アリール」という用語は、６～１２個の炭素環原子を含有し、少なくとも１つの芳香環を有する、芳香族の単環式又は二環式炭化水素ラジカルを含む基又は部分を指す。「アリール」の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びジヒドロインデニル（インダニル）が挙げられる。一般に、本開示の化合物では、アリールはフェニルである。

【0078】

特に明記しない限り、本明細書で使用する「複素脂環式基」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３つのヘテロ原子（ここで、Ｎ又はＳヘテロ原子は、任意に酸化され得て、Ｎヘテロ原子はさらに、任意に四級化され得る）及び炭素原子からなる非置換の又は置換された安定した４～７員の非芳香族の単環式飽和環系を指す。このような複素環の例としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、１，３－ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、１，３－オキサチオラニル、１，３－オキサチアニル、１，３－ジチアニル、１，４－オキサチオラニル、１，４－オキサチアニル、１，４－ジチアニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルが挙げられる。

【0079】

本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３つのヘテロ原子を含む、（５～１０個の環原子を含有する）芳香族の単環式若しくは二環式ラジカルを含む基又は部分を表す。該用語はさらに、ヘテロシクロアルキル環部分に縮合したアリール環部分、又はシクロアルキル環部分に縮合したヘテロアリール環部分を含む二環式の複素環式アリールも含む。特に明記しない限り、非置換の又は置換された安定した５又は６員の単環式芳香環系を表し、さらに、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３つのヘテロ原子（ここで、Ｎ及びＳヘテロ原子は酸化され得て、Ｎヘテロ原子はさらに四級化され得る）及び炭素原子から構成される、９又は１０個の環原子を含む非置換の又は置換されたベンゼン縮合複素芳香環系又は二環式複素芳香環系も表し得る。ヘテロアリール基は、任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合して、安定した構造を形成し得る。ヘテロアリール基の代表例としては、限定されないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、オキソ－ピリジル（ピリジル－Ｎ－オキシド）、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンズイソチアゾリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５－ナフチリジニル、１，６－ナフチリジニル、１，７－ナフチリジニル、１，８－ナフチリジニル、及びプテリジルが挙げられる。

【0080】

「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－基を指す。「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素の置換基を指す。「オキソ」とは、二重結合を含む酸素部分を指し、例えば、「オキソ」は、炭素原子に直接結合してカルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成してもよい。「ヒドロキシ」とは、ラジカル－ＯＨを指すことを意図している。本明細書で使用する「シアノ」という用語は、基：－ＣＮを指す。

【0081】

「重水素化誘導体」という用語は、場合によっては、本出願の化合物中の１つ又は複数の水素原子の重水素化によって得られる誘導体を指す。

【0082】

「それぞれ独立して」という用語は、複数の置換基が多数の考えられる置換基から選択される場合、それらの置換基が同じ又は異なっていてもよいことを意味する。

【0083】

式Ｉの化合物、又はその立体異性体、結晶形、又はプロドラッグ、及びその医薬的に許容される塩が、溶媒和の形態又は非溶媒和の形態で存在してもよいことは明らかである。例えば、溶媒和の形態は、水溶性の形態であり得る。本開示は、溶媒和及び非溶媒和の形態の全てを含む。

【0084】

本開示では、「異性体」という用語は、同じ分子式を有する異なる化合物を指し、立体異性体及び互変異性体等の様々な異性体の形態を含み得る。「立体異性体」は、それらの原子の空間的な配置のみが異なる異性体である。本明細書に記載の幾つかの化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含むため、絶対立体化学に基づいて（Ｒ）体又は（Ｓ）体として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体の形態を生じることができる。本明細書に開示する化学物質、医薬組成物、及び方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、及びそれらの間にある混合物を含む、これらの考えられる異性体の全てを含むことを意図する。光学活性な（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製することができ、あるいは従来技術を使用して分割することができる。化合物の光学活性は、キラルクロマトグラフィー及び偏光分析法を含むがこれらに限定されない任意の好適な方法によって分析することができ、ある立体異性体の他の異性体に対する優占度を決定することができる。

【0085】

本開示の化合物の個々の立体異性体（又は異性体リッチな混合物）は、当業者に既知の方法を用いて分割されてもよい。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体の塩、錯体、若しくは他の誘導体の形成；（２）酵素酸化若しくは還元等による、立体異性体に特異的な試薬との選択的反応；又は（３）キラルリガンドと結合したシリカ等のキラル支持体上、若しくはキラル溶媒の存在下など、キラル環境における気液クロマトグラフィー若しくは液体クロマトグラフィーによって、実施されてもよい。当業者であれば、上述の分離手順の一つによって所望の立体異性体を別の化学物質へと変換する場合、所望の形態を遊離するためのさらなる工程が必要であることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学活性な試薬、基質、触媒、若しくは溶媒を使用する不斉合成によって、又は不斉変換により一方のエナンチオマーを他方に変換することによって、合成されてもよい。

【0086】

本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合を含む場合、特に明記しない限り、その化合物は様々なシス又はトランス異性体を含むことを意味する。

【0087】

「互変異性体」は、互変異性化により相互に変換可能な構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の一形態であり、酸－塩基化学の一部と考えることができるプロトトロピック変化互変異性化又はプロトン移動互変異性化を含む。「プロトトロピック変化互変異性化」又は「プロトン移動互変異性化」は、結合レベルの変換を伴うプロトンの移動を含み、これは、多くの場合、単結合と隣接する二重結合との交換である。互変異性化が（例えば、溶液中で）可能な場合、互変異性体は化学平衡に達し得る。互変異性化の一例として、ケト－エノール互変異性化がある。

【0088】

有効成分としての本開示の化合物、及びその調製方法は、両方とも本開示に含まれる。さらに、幾つかの化合物の結晶形は、結晶多形として存在してもよく、このような形態も本開示に含まれる。加えて、幾つかの化合物は、水との溶媒和物（即ち、水和物）、又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成してもよく、このような溶媒和物も本開示の範囲内に含まれる。

【0089】

本開示の化合物は、遊離形態で治療に使用してもよく、あるいは、適切な場合、医薬的に許容される塩若しくは他の誘導体として治療に使用してもよい。本明細書において、「医薬的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物の有機塩及び無機塩を指し、これらは、ヒト及び下等動物における使用に好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、合理的なベネフィット／リスク比を有する。アミン、カルボン酸、ホスホン酸塩、及び他の種類の化合物の医薬的に許容される塩は、当技術分野で周知である。塩は、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸等の無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸等の有機酸を含む、好適な遊離塩基又は酸と本開示の化合物とを反応させることによって形成され得る。あるいは、塩は、イオン交換等の当技術分野で周知の方法によって得られてもよい。他の医薬的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ラウリル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩（ｇｌｙｃｏｎａｔｅ）、ヘミ硫酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、ペル－３－フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の塩が挙げられる。他の医薬的に許容される塩としては、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩から形成されるアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンの好適な無毒の塩が挙げられる。

【0090】

さらに、本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで本開示の化合物へと変換され得る化合物を意味する。この変換は、プロドラッグの血中での加水分解、又は血液若しくは組織での酵素による親化合物への変換によって影響を受ける。

【0091】

本開示の医薬組成物は、本明細書に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と；キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体等）、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、及び抗血管過増殖化合物から選択される追加の活性剤と；任意の医薬的に許容される担体、アジュバント、又は賦形剤とを含有する。

【0092】

本開示の化合物は、単独で使用してもよく、あるいは１つ若しくは複数の本開示の他の化合物、又は１つ若しくは複数の他の薬剤と併用してもよい。併用して投与される場合、治療薬は、同時投与用又は異なる時間での逐次投与用に処方するか、あるいは単一の組成物として投与することもできる。「併用療法」とは、各薬剤が同時投与される又は逐次投与される方法で、いずれの場合でも薬剤の最適な効果を達成する目的のために行う、本開示の化合物と別の薬剤との併用を指す。同時投与は、同時送達用の剤形の他、各化合物について別々の剤形も含む。したがって、本開示の化合物の投与は、放射線療法や、癌の治療に使用されるような細胞分裂阻害剤、細胞毒性剤、他の抗癌剤など、当技術分野で既知の他の治療法と併用することで、癌の症状を改善することができる。本開示において、投与順序は限定されない。本開示の化合物は、他の抗癌剤又は細胞毒性剤の前に、同時に、又は後に投与されてもよい。

【0093】

本開示の医薬成分を調製するために、有効成分としての式（Ｉ）の１つ又は複数の化合物又はその塩は、医薬担体と緊密に混合することができ、これは、従来の医薬製剤技術に従って実施される。担体は、各種の投与様式（例えば、経口投与又は非経口投与）のために設計された製剤形態に応じて、多種多様な形態で使用することができる。好適な医薬的に許容される担体は、当技術分野で周知である。これらの幾つかの医薬的に許容される担体の説明は、米国薬剤師会及び英国薬学会が共同で出版したＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見つけることができる。

【0094】

本開示の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放形態、溶液、若しくは懸濁液等の経口投与に好適な形態；透明な溶液、懸濁液、乳濁液等の非経口注射用の形態；又は、軟膏、クリーム等の局所適用のための形態；又は、直腸投与用の坐剤としての形態であってもよい。また、医薬成分は、正確な投与量での単回投与のための単位剤形で提供されてもよい。医薬成分は、従来の医薬担体又は賦形剤、及び本開示に従って調製される有効成分としての化合物を含み、さらに、他の医学又は医薬製剤、担体、アジュバント等も含んでもよい。

【0095】

治療用化合物は、ヒト以外の哺乳動物に投与することもできる。哺乳動物の薬剤投与量は、動物の種及びその疾患状態又はその障害状態に依存する。治療用化合物は、カプセル、ボーラス、錠剤、又は液剤の形態で動物に投与することができる。また、治療用化合物は、注射又は輸液によって動物に導入することもできる。これらの薬剤形態は、獣医学診療基準を満たす伝統的な方法で調製される。代替的には、医薬合成薬剤を動物の飼料と混合して動物に与えることもできるため、濃縮された飼料添加物又はプレミックスを、通常の動物の飼料と混合することによって調製することができる。

【0096】

本開示のさらなる目的は、治療有効量の本開示の化合物を含有する組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、該対象における癌を治療する方法を提供することである。

【0097】

本開示はさらに、チロシンキナーゼＥＧＦＲ及びＨＥＲ２に関連する疾患の治療のための医薬の製造における、本開示の化合物又はその医薬的に許容される誘導体の使用も含み、上記疾患は、癌（本明細書の他の箇所に示されるように、非固形腫瘍、固形腫瘍、原発性癌、又は転移性癌を含み、さらに、１つ又は複数の他の治療法に対して耐性又は難治性である癌も含む）、特に肺癌又は乳癌であってもよい。

【実施例】

【0098】

本開示は、対応する化合物を調製する方法も提供する。本明細書に記載の化合物を調製するために、以下の方法を含む様々な合成方法を使用することができる。本開示の化合物、又はその医薬的に許容される塩、異性体、若しくは水和物は、下記の方法、有機化学合成の分野で既知の合成法、又は当業者に理解されるこれらの方法を変更した方法を使用して合成することができる。代替的な方法としては、限定されないが、下記の方法が挙げられる。

【0099】

以下、本開示の目的、技術的解決手段、及び利点をより明確にするために、具体的な実施例と共に本開示をさらに詳細に説明する。ここに記載される具体的な実施例は、本開示を説明するためにのみ使用され、本発明を限定することを意図しないことが理解されるべきである。実施例に具体的な技術又は条件が示されていない場合、当技術分野における文献又は製品仕様書に記載される技術又は条件に従うものとする。使用される試薬又は機器についてメーカーが示されていない場合、その試薬又は機器は全て、市販されている従来の製品である。本明細書で使用する「及び／又は」という用語は、１つ又は複数の関連する列挙された項目の任意の及び全ての組合せを含む。以下、実施例は、本発明をより良く例証するために設けられ、特に明記しない限り、全ての温度は℃を指す。本開示の幾つかの化合物の名称は、Ｃｈｅｍｄｒａｗによって生成し、翻訳したものである。

【0100】

中間体の合成
中間体１．

【0101】

（Ｒ，Ｅ）－３－（１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル）アクリル酸

【化4】

【0102】

工程１）：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレートの合成

【0103】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びデス－マーチン試薬（８．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を氷水浴中のジクロロメタン（７０ｍｌ）に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、洗浄し、乾燥し、濃縮して、油状物４ｇを得て、これを次の工程で直接使用した。

【0104】

工程２）：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－２－（３－エトキシ－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成；

【0105】

ホスホノ酢酸トリエチル（３．６ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）をＮａＨ（７８２ｍｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に２５℃で滴下した。０．５時間後、溶液を０℃に冷却し、Ｂｏｃ－Ｌ－プロリン（３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を０℃でさらに２時間攪拌し、次いで水を加えてクエンチした。水相をＤＣＭで数回逆抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた黄色の油状物（４ｇ、定量）をさらなる精製をせずに直接使用した。

【数1】

【0106】

工程３）：エチル（Ｒ，Ｅ）－３－（１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル）アクリレートの合成；

【0107】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－２－（３－エトキシ－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌して反応させた。混合物を濃縮して、黄色の油状物を得た。黄色の油状物をブロモエチルメチルエーテル（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４５ｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に加え、混合物を８０℃に加熱して１２時間反応させた。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、３回水洗した。有機相を乾燥し、濃縮して、淡黄色の油状物０．１２ｇを得た。

【数2】

【0108】

工程４）：（Ｒ，Ｅ）－３－（１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル）アクリル酸の合成；

【0109】

エチル（Ｒ，Ｅ）－３－（１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル）アクリレート（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．０４ｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の溶液に加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を希塩酸でｐＨ４～５に調整し、濃縮し、ジクロロメタンとメタノールとの混合液で洗浄し、濾過した。濾液を濃縮し、次いでアセトニトリルでスラリー化して、白色の固体として生成物を得た。

【数3】

【0110】

中間体２．（Ｒ，Ｅ）－３－（１－シクロブチルピロリジン－２－イル）アクリル酸

【化5】

【0111】

工程１）：エチル（Ｒ，Ｅ）－３－（１－シクロブチルピロリジン－２－イル）アクリレートの合成

【0112】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－２－（３－エトキシ－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌して反応させ、濃縮して、黄色の油状物を得た。黄色の油状物であるシクロブチル－１－オン（０．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタンに加え、混合物を３０分間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えて反応させた。反応の完了後、ｐＨを８～９に調整し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水洗し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標的生成物を得た。

【0113】

工程２）：（Ｒ，Ｅ）－３－（１－シクロブチルピロリジン－２－イル）アクリル酸の合成

【0114】

エチル（Ｒ，Ｅ）－３－（１－シクロブチルピロリジン－２－イル）アクリレート（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．０４ｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌して反応させた。反応が完了した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を希塩酸でｐＨ４～５に調整し、濃縮し、ジクロロメタンとメタノールとの混合液で洗浄し、濾過した。濾液を濃縮し、次いでアセトニトリルでスラリー化して、白色の固体として生成物を得た。

【数4】

【0115】

アクリロイルクロリド中間体の合成

【0116】

アクリロイルクロリド中間体は、対応するアクリル酸化合物を塩化オキサリルの存在下で反応させることによって合成した。（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドの合成を下記に一例として示し、残りのアクリロイルクロリド中間体は同様の方法によって合成した。

【化6】

【0117】

（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリル酸（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１滴）をそれぞれ氷水浴の条件下で無水ジクロロメタン（２ｍｌ）に加え、混合物を室温で２時間攪拌して反応させた。混合物を濃縮して、反応の次の工程で直接使用できる固体を得た。

【0118】

次の塩化アシル中間体を対応する酸から合成した。

【化7】

【0119】

実施例１．（Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－メトキシキナゾリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミド

【化8】

【0120】

工程１）：５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成

【0121】

２－アミノ－６－クロロ安息香酸（１７．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び酢酸ホルムアミジン（１５．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をそれぞれエタノール（１５０ｍＬ）の溶液に加え、混合物を加熱還流し、２４時間攪拌して反応させた。混合物を冷却し、濾過して、収率７８％で白色の固体１４ｇを得た。

【数5】

【0122】

工程２）：５－クロロ－６－ニトロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成

【0123】

５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（７．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を濃硫酸（４０ｍＬ）に溶解し、硝酸カリウム（４．２ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）粉末を０℃にて幾つかに分けて加えた。混合物を室温で２４時間攪拌して反応させた。生成物を砕氷に幾つかに分けて加え、混合物を１時間攪拌した。混合物を濾過して、淡黄色の固体を得た。得られた固体をエタノールに加えた。混合物を還流し、次いで冷却し、濾過して、収率９５％で白色の固体として生成物８．６ｇを得た。

【0124】

工程３）：４，５－ジクロロ－６－ニトロキナゾリンの合成

【0125】

５－クロロ－６－ニトロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジクロロスルホキシド（４５ｍＬ）に加え、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に加熱して、還流で反応させた。生成物が完全に溶解したところで、混合物をさらに２時間反応させ、次いで濃縮した。トルエンを加え、混合物を再度濃縮して、白色の固体として生成物４．９ｇを得た。

【0126】

工程４）：５－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンの合成

【0127】

４，５－ジクロロ－６－ニトロキナゾリン（４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリルに加え、３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）アニリン（７ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）をそれぞれ０℃で加えた。混合物を５０℃に加熱して５時間反応させた。混合物を冷却し、濃縮し、メタノールで洗浄して、収率７４％で白色の固体として生成物６．５ｇを得た。

【数6】

【0128】

工程５）：Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－５－メトキシ－６－ニトロキナゾリン－４－アミンの合成

【0129】

５－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１５ｍＬ）とナトリウムメトキシド溶液（３０％ナトリウムメトキシドメタノール溶液、１５ｍＬ）との混合溶液に加えた。混合物を２時間攪拌して反応させ、氷を加えてクエンチした。混合物を濾過し、乾燥して、収率９４％で黄色の固体として生成物４．１ｇを得た。

【数7】

【0130】

工程６）：Ｎ^４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－５－メトキシキナゾリン－４，６－ジアミンの合成

【0131】

Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－５－メトキシ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（２．２ｇ、５ｍｍｏｌ）をエタノールに加え、鉄粉及び塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を５０℃に加熱して２時間反応させ、次いで冷却し、濾過し、大量のジクロロメタンですすいだ。濾液を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、収率９８％で淡紫色の固体として生成物２ｇを得た。

【数8】

【0132】

工程７）：（Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－メトキシキナゾリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミドの合成

【0133】

Ｎ^４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－５－メトキシキナゾリン－４，６－ジアミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ溶液（１ｍＬ）に加え、０℃で（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイルクロリド（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を３０分間攪拌して反応させ、水を加えてクエンチした。混合物を重炭酸ナトリウムでｐＨ９に調整し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として生成物１８ｍｇを得た。

【数9】

【0134】

実施例２．（Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（３－フルオロベンジルオキシ）フェニル）アミノ）－５－メトキシキナゾリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミド

【化9】

【0135】

実施例１の工程４）で３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）アニリンの代わりに３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）アニリンを反応に使用したこと以外は、実施例１と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数10】

【0136】

実施例３．（Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－メトキシキナゾリン－６－イル）－４－（シクロブチル（メチル）アミノ）ブト－２－エナミド

【化10】

【0137】

実施例１の工程７）で（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイルクロリドの代わりに（Ｅ）－４－（シクロブチル（メチル）アミノ）ブト－２－エノイルクロリドを反応に使用したこと以外は、実施例１と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数11】

【0138】

実施例４．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－メトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化11】

【0139】

工程１）～工程６）：実施例１を参照されたい。

【0140】

工程７）：Ｎ^４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－５－メトキシキナゾリン－４，６－ジアミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ溶液に加え、（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリド（２６ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を３０分間攪拌して反応させ、次いで水を加えてクエンチした。混合物を重炭酸ナトリウムでｐＨ９に調整し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として生成物２４ｍｇを得た。

【数12】

【0141】

実施例５．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－エトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化12】

【0142】

実施例４の工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数13】

【0143】

実施例６．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（２－ヒドロキシエトキシ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化13】

【0144】

実施例４の工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウム２－ヒドロキシエトキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数14】

【0145】

実施例７．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（２－フルオロエトキシ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化14】

【0146】

実施例４の工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウム２－フルオロエトキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数15】

【0147】

実施例８．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化15】

【0148】

実施例４の工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウム２－メトキシエトキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数16】

【0149】

実施例９．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（３－メトキシプロポキシ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化16】

【0150】

実施例４の工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウム３－メトキシプロポキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数17】

【0151】

実施例１０．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（３－フルオロプロポキシ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化17】

【0152】

実施例４の工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウム３－フルオロプロポキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数18】

【0153】

実施例１１．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化18】

【0154】

実施例４の工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウム２，２－ジフルオロエトキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数19】

【0155】

実施例１２．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化19】

【0156】

実施例４の工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウム３，３，３－トリフルオロプロポキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数20】

【0157】

実施例１３．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－プロポキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化20】

【0158】

実施例４の工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムプロポキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数21】

【0159】

実施例１４．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－イソブトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化21】

【0160】

実施例４の工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムイソブトキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数22】

【0161】

実施例１５．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化22】

【0162】

実施例４の工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウム２－メチル－２－ヒドロキシプロポキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数23】

【0163】

実施例１６．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化23】

【0164】

実施例４の工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウム３－メチル－３－ヒドロキシブトキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数24】

【0165】

実施例１７．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（３－ヒドロキシプロポキシ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化24】

【0166】

実施例４の工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウム３－ヒドロキシプロポキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数25】

【0167】

実施例１８．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（３－フルオロベンジルオキシ）フェニル）アミノ）－５－メトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化25】

【0168】

実施例４の工程４）で３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）アニリンの代わりに３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）アニリンを原料として使用し、工程７）で（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドの代わりに（Ｒ，Ｅ）－３－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数26】

【0169】

実施例１９．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（３－フルオロベンジルオキシ）フェニル）アミノ）－５－エトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－エチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化26】

【0170】

実施例４の工程４）で３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）アニリンの代わりに３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）アニリンを使用し、工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを使用し、工程７）で（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドの代わりに（Ｒ，Ｅ）－３－（１－エチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数27】

【0171】

実施例２０．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－エトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－エチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化27】

【0172】

工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを使用し、工程７）で（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドの代わりに（Ｒ，Ｅ）－３－（１－エチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数28】

【0173】

実施例２１．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－エトキシ－４－（（３－フルオロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化28】

【0174】

実施例４の工程４）で３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）アニリンの代わりに３－フルオロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）アニリンを使用し、工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数29】

【0175】

実施例２２．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）フェニル）アミノ）－５－エトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化29】

【0176】

実施例４の工程４）で３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）アニリンの代わりに３－クロロ－４－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）アニリンを使用し、工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数30】

【0177】

実施例２３．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（４－メトキシブトキシ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化30】

【0178】

工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウム４－メトキシブトキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数31】

【0179】

実施例２４．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－メトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化31】

【0180】

工程７）で（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドの代わりに（Ｒ，Ｅ）－３－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドを同様の反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数32】

【0181】

実施例２５．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－メトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化32】

【0182】

工程７）で（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドの代わりに（Ｒ，Ｅ）－３－（１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数33】

【0183】

実施例２６．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－５－メトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化33】

【0184】

実施例４の工程４）で３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）アニリンの代わりに３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）アニリンを原料として使用し、工程７）で（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドの代わりに（Ｒ，Ｅ）－３－（１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数34】

【0185】

実施例２７．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（（６－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）フェニル）アミノ）－５－メトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化34】

【0186】

実施例４の工程４）で３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）アニリンの代わりに３－クロロ－４－（（６－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）アニリンを原料として反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数35】

【0187】

実施例２８．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（３－フルオロベンジルオキシ）フェニル）アミノ）－５－メトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－エチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化35】

【0188】

実施例４の工程４）で３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）アニリンの代わりに３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）アニリンを原料として使用し、工程７）で（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドの代わりに（Ｒ，Ｅ）－３－（１－エチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数36】

【0189】

実施例２９．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－メトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－エチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化36】

【0190】

工程７）で（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドの代わりに（Ｒ，Ｅ）－３－（１－エチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数37】

【0191】

実施例３０．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－フルオロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－メトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化37】

【0192】

実施例４の工程４）で３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）アニリンの代わりに３－フルオロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）アニリンを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数38】

【0193】

実施例３１．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（（４－フェニルオキシフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化38】

【0194】

実施例４の工程４）で３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）アニリンの代わりに４－フェニルオキシアニリンを使用し、工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウム２－ヒドロキシエトキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数39】

【0195】

実施例３２．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（（３－メトキシプロピル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化39】

【0196】

工程５）でナトリウムメトキシドの代わりに３－メトキシプロピルアミンを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【0197】

【数40】

【0198】

実施例３３．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（メトキシ－ｄ３）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化40】

【0199】

工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムトリジュウテロメトキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【0200】

【数41】

【0201】

実施例３４．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（メトキシ－ｄ３）キナゾリン－６－イル）－３－（１－エチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化41】

【0202】

工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムトリジュウテロメトキシドを使用し、工程７）で（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドの代わりに（Ｒ，Ｅ）－３－（１－エチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【0203】

【数42】

【0204】

実施例３５．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（メトキシ－ｄ３）キナゾリン－６－イル）－３－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化42】

【0205】

工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムトリジュウテロメトキシドを使用し、工程７）で（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドの代わりに（Ｒ，Ｅ）－３－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【0206】

【数43】

【0207】

実施例３６．（Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（メトキシ－ｄ３）キナゾリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミド

【化43】

【0208】

工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムトリジュウテロメトキシドを反応に使用したこと以外は、実施例１と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【0209】

【数44】

【0210】

実施例３７．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－シクロプロポキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化44】

【0211】

工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムシクロプロポキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【0212】

【数45】

【0213】

実施例３８．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（シクロプロピルメトキシ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリドン－２－イル）アクリルアミド

【化45】

【0214】

工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムシクロプロピルメトキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【0215】

【数46】

【0216】

実施例３９．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－シクロブトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化46】

【0217】

工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムシクロブトキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【0218】

【数47】

【0219】

実施例４０．（Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）キナゾリン－６－イル）－３－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化47】

【0220】

工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムテトラヒドロフラン－３－オラートを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数48】

【0221】

実施例４１．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－５－シクロプロポキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリドン－２－イル）アクリルアミド

【化48】

【0222】

実施例４の工程４）で３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）アニリンの代わりに３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）アニリンを使用し、工程５）でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムシクロプロポキシドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数49】

【0223】

実施例４２．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－メトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－シクロブチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド

【化49】

【0224】

実施例４の工程７）で（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドの代わりに（Ｒ，Ｅ）－３－（１－シクロブチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数50】

【0225】

実施例４３．（Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－メトキシキナゾリン－６－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブト－２－エナミド

【化50】

【0226】

実施例４の工程７）で（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドの代わりに（Ｅ）－４－（ピロリジン－１－イル）ブト－２－エノイルクロリドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数51】

【0227】

実施例４４．（Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－メトキシキナゾリン－６－イル）－４－（ピペリジン－１－イル）ブト－２－エナミド

【化51】

【0228】

実施例４の工程７）で（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリロイルクロリドの代わりに（Ｅ）－４－（ピペリジン－１－イル）ブト－２－エノイルクロリドを反応に使用したこと以外は、実施例４と同様の方法を使用して化合物を合成した。

【数52】

【0229】

本出願の化合物の生化学的活性、薬理学的特性等を特徴付けるために、本出願の化合物、並びにピロチニブ、ネラチニブ、並びに対照化合物１及び２を次のようにアッセイした。これらのうち、ピロチニブ及び対照化合物２の合成は、中国特許ＣＮ１０２４７１３１２に記載されており、対照化合物１は、対照化合物２のＲ配置の立体異性体である。

【化52】

【0230】

アッセイ例１．小分子化合物によるＥＧＦＲ^ＷＴ及びＨＥＲ２キナーゼ活性の阻害のアッセイ
試薬及び消耗品：ＵＬｉｇｈｔ^ＴＭ標識ＰｌｏｙＧＴＰｅｐｔｉｄｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＴＲＦ－０１００－Ｍ）；ＵＬｉｇｈｔ^ＴＭ標識ＪＡＫ－１（Ｔｒｙ１０２３）Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＴＲＦ－０１２１－Ｍ）；Ｅｕ－Ｗ１０２４標識Ａｎｔｉ－ＰｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅＡｎｔｉｂｏｄｙ（ＰＴ６６）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＡＤ００６８）；１０× ＤｅｔｅｃｔｉｏｎＢｕｆｆｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＲ９７－１００）；Ｈｅｒ２キナーゼ（ＣａｒｎａＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．０８－０１６）；ＥＧＦＲキナーゼ（ＣａｒｎａＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．０８－１１５）；ＨＥＰＥＳ（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１５６３０－０８０）；ＥＧＴＡ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．０３７７７－１０Ｇ）；ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＥＤＳ－１００Ｇ）；ＭｇＣｌ_２（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．６３０６９－１００ＭＬ）；ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．４３８１６－１０ＭＬ）；Ｔｗｅｅｎ－２０（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｐ７９４９－１００ＭＬ）；ＤＭＳＯ（ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．０２３１－５００ＭＬ）；３８４ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．６０７２９０）；多機能プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）

【0231】

化合物溶液の調製：アッセイ化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストック溶液を形成した。使用前に、化合物をＤＭＳＯにて０．２５ｍＭに希釈し（希釈液の最終濃度の１００倍）、次いで、３倍の濃度勾配希釈をして、合計１１種類の濃度を得た。溶液をバッファーで希釈して、化合物を加えたときの最終濃度の４倍の希釈液とした。

【0232】

ＨＥＲ２キナーゼアッセイ：バッファーを調製し、このバッファーを使用して、４０ｎＭの４× Ｈｅｒ２キナーゼ溶液、４０μＭの４× ＡＴＰ溶液、及び４００ｎＭの４× ＵＬｉｇｈｔ^ＴＭ標識ＰｌｏｙＧＴＰｅｐｔｉｄｅ基質溶液を調製した。調製が完了した後、酵素を、希釈により予め調製した各種濃度の化合物と混合し、混合物を室温で５分間放置した。各濃度を二連で実施した。対応する基質及びＡＴＰを加え、混合物を室温で１２０分間反応させた（陰性対照及び陽性対照を設定）。反応の完了後、ＰＴ６６検出抗体を加えた。混合物を室温で６０分間インキュベートし、次いでＥｎｖｉｓｉｏｎにより検出した。

【0233】

ＥＧＦＲ^ＷＴキナーゼアッセイ：バッファーを調製し、このバッファーを使用して、３．４８ｎＭの４× ＥＧＦＲキナーゼ溶液、６００μＭの４× ＡＴＰ溶液、及び４００ｎＭの４× ＵＬｉｇｈｔ^ＴＭ標識ＪＡＫ－１（Ｔｒｙ１０２３）Ｐｅｐｔｉｄｅ基質溶液を調製した。調製が完了した後、酵素を、希釈により予め調製した各種濃度の化合物と混合し、混合物を室温で５分間放置した。各濃度を二連で実施した。対応する基質及びＡＴＰを加え、混合物を室温で１２０分間反応させた（陰性対照及び陽性対照を設定）。反応の完了後、ＰＴ６６検出抗体を加えた。混合物を室温で６０分間インキュベートし、次いでＥｎｖｉｓｉｏｎにより検出した。

【0234】

データ算出：ウェルの読み取り値及び阻害率を、Ｅｘｃｅｌを使用して算出した。ここで、ウェルの読み取り値＝１００００＊（ウェルＥＵ６６５値）／（ウェルＥＵ６１５値）、阻害率＝［（陽性対照ウェルの読み取り値－アッセイウェルの読み取り値）／（陽性対照ウェルの読み取り値－陰性対照ウェルの読み取り値）］＊１００％である。化合物濃度及び対応する阻害率をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍに入力して処理することで、ＩＣ_５０値を算出した。

【0235】

ＥＧＦＲ^ＷＴ及びＨＥＲ２チロシンキナーゼに対する本出願の化合物の阻害活性のアッセイの結果を表１に列挙する。表中、Ａは、ＩＣ_５０が１０ｎＭ以下であることを示し、Ｂは、ＩＣ_５０が１０ｎＭ超１００ｎＭ以下であることを示し、Ｃは、ＩＣ_５０が１００ｎＭ超１０００ｎＭ以下であることを示し、ＮＴは、関連する結果がないことを示す。

【0236】

【表2】

【0237】

上記の表１の結果から分かるように、本出願の化合物は全て、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲキナーゼの両方を阻害することができる。特にＨＥＲ２キナーゼに対して、本出願の化合物は全体として非常に優れた阻害活性を示し、ＨＥＲ２キナーゼによって媒介される腫瘍及び他の疾患の治療に使用することができる。

【0238】

アッセイ例２．小分子化合物による細胞増殖の阻害のアッセイ
本出願では、インビトロで培養したＢＴ４７４、ＮＣＩ－Ｎ８７、Ｂａ／Ｆ３－ＥＧＦＲ－ＶＩＩＩ、及びＢａ／Ｆ３ＨＥＲ２Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、及びＢａ／Ｆ３ＥＧＦＲＤ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ細胞株に対する本開示の化合物のインビトロ抗増殖活性をＣＴＧ法により調査した。

【0239】

試薬及び消耗品：ＲＰＭＩ１６４０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｃ１１８７５５００ＢＴ）；ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００８７．０３）；０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．２５２００－０７２）；ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）；ＤＭＳＯ（Ａｍｒｅｓｃｏ、Ｃａｔ．Ｎｏ．０２３１－５００ＭＬ）；ＣＴＧアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｇ９２４Ｃ）；９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３６０３）；多機能プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）

【0240】

細胞株：ＢＴ４７４（中国科学院の細胞バンクより入手）、ＮＣＩ－Ｎ８７（ＡＴＣＣより入手）、Ｂａ／Ｆ３－ＥＧＦＲ－ＶＩＩＩ、Ｂａ／Ｆ３ＨＥＲ２Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、及びＢａ／Ｆ３ＥＧＦＲＤ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ（いずれもＫＹｉｎｎｏＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．より入手）；上記の細胞は全て、培養過程で１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。

【0241】

具体的なアッセイ方法：

【0242】

１．アッセイ化合物をＤＭＳＯで溶解してストック溶液を形成し、勾配希釈を行い、続いて対応する培地による希釈を行って、５倍の作業濃度を有する溶液を得た。

【0243】

２．対数増殖期の細胞を培地で希釈して特定の細胞密度に調整し、８０μＬの細胞懸濁液を９６ウェルプレートに加えることにより、ＢＴ４７４、ＮＣＩ－Ｎ８７、Ｂａ／Ｆ３－ＥＧＦＲ－ＶＩＩＩ、Ｂａ／Ｆ３ＨＥＲ２Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、及びＢａ／Ｆ３ＥＧＦＲＤ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤの細胞の播種密度を全て３０００細胞／ウェルとした。Ｂａ／Ｆ３－ＥＧＦＲ－ＶＩＩＩ、Ｂａ／Ｆ３ＨＥＲ２Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、及びＢａ／Ｆ３ＥＧＦＲＤ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤの細胞は、次の工程（化合物による処置）で直接使用したが、ＢＴ４７４及びＮＣＩ－Ｎ８７は、壁に付着させるために３７℃、５％二酸化炭素ガスのインキュベーター中で一晩培養し、次いで化合物により処置する必要があった。

【0244】

３．細胞を接種した９６ウェルプレートの各ウェルに２０μＬの化合物溶液を加えた。アッセイした化合物の最高濃度１０μＭ、４倍連続希釈、合計９種類の濃度、及び二連のウェルであった。化合物を含まない対照群も設定した。

【0245】

４．細胞をさらに７２時間培養し、次いでＣＴＧアッセイキットにより細胞生存率を検出した。シグナル値は多機能プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）により読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して用量－反応曲線を作成し、ＩＣ_５０を算出した。

【0246】

ＢＴ４７４、ＮＣＩ－Ｎ８７、Ｂａ／Ｆ３－ＥＧＦＲ－ＶＩＩＩ、Ｂａ／Ｆ３ＨＥＲ２Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、及びＢａ／Ｆ３ＥＧＦＲＤ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤの細胞に対する本開示の代表的な化合物の抗増殖活性のアッセイの結果を表２に列挙する。表中、Ａは、ＩＣ_５０が１ｎＭ以下であることを示し、Ｂは、ＩＣ_５０が１ｎＭ超５ｎＭ以下であることを示し、Ｃは、ＩＣ_５０が５ｎＭ超１０ｎＭ以下であることを示し、Ｄは、ＩＣ_５０が１０ｎＭ超１００ｎＭ以下であることを示し、ＮＴは、関連する結果がないことを示す。

【0247】

【表3】

【0248】

表２の結果により、本出願の化合物は全て、上記でアッセイした様々な細胞株に対して優れた抗腫瘍増殖活性を発揮することが分かる。特にＢａ／Ｆ３ＨＥＲ２Ａ７７５－Ｇ７７６ｓＹＡＭＡ細胞に対して、本出願の化合物は、既存薬剤のネラチニブ及びピロチニブよりも数倍、さらには数十倍優れた活性を発揮する。

【0249】

アッセイ例３．小分子化合物の薬物動態のアッセイ
本アッセイでは、単回経口投与及び静脈内注射によるＳＤラットへの本出願の幾つかの化合物の投与後の本出願の化合物の薬物動態特性をアッセイした。

【0250】

（ｉ）使用した試薬、機器、及び動物

【表4】

【0251】

【表5】

【0252】

【表6】

【0253】

（ｉｉ）サンプル配合物の調製
１．静脈内（ＩＶ）注射群：適量のアッセイ化合物を秤量し、適量のビヒクル（ＤＭＳＯ／Ｓｏｌｕｔｏｌ／Ｈ_２Ｏ＝５／１０／８５ｖ／ｖ／ｖ（実施例９のビヒクルは、２倍モルのマレイン酸を含むＤＭＳＯ／Ｓｏｌｕｔｏｌ／Ｈ_２Ｏ＝５／１０／８５ｖ／ｖ／ｖであった））に完全に溶解させた。混合液を撹拌し、ボルテックスし、及び／又は超音波処理した。溶液が得られたら、ビヒクルを目標濃度に達するように最終量まで徐々に加えた。溶液をボルテックスし、超音波処理して均一な溶液を得た。溶液を０．２２μｍのＰＶＤＦ膜を通して濾過した。

【0254】

２．経口（ＰＯ）群：適量のアッセイ化合物を秤量し、適量のビヒクル（ＤＭＳＯ／Ｓｏｌｕｔｏｌ／Ｈ_２Ｏ＝５／１０／８５ｖ／ｖ／ｖ（実施例９のビヒクルは、２倍モルのマレイン酸を含むＤＭＳＯ／Ｓｏｌｕｔｏｌ／Ｈ_２Ｏ＝５／１０／８５ｖ／ｖ／ｖであった））に完全に溶解させた。混合液を撹拌し、ボルテックスし、及び／又は超音波処理した。溶液が得られたら、ビヒクルを目標濃度に達するように最終量まで徐々に加えた。溶液をボルテックスし、超音波処理して均一な溶液を得た。

【0255】

（ｉｉｉ）ラットの投与及びサンプリング
動物を体重に従って無作為に群に分け、群分け後の各群の動物の体重は同等であった（平均体重の±２０％を超えない）。一方、ＩＶ群は絶食させず、ＰＯ群は、一晩（＞１２時間）絶食させ、薬物投与から２時間後に飼料を与えた。全ての動物に水を自由に与えた。下記の表６及び表７に投与計画及び薬物動態サンプリング計画をそれぞれ示す。

【0256】

【表7】

【0257】

【表8】

【0258】

上記のレジメンに従ってラットに投与し、血液サンプル及び脳組織サンプルを所定の時点で採取し処理した（採取及び処理は、当技術分野の従来の方法に従って行った）。

【0259】

（ｉｖ）サンプルの分析
全血サンプルに６倍量のアセトニトリルを加え、混合物を１分間ボルテックスし、次いで４℃、４５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清を超純水で２倍に希釈し、サンプルをＬＣ／ＭＳにより分析した。

【0260】

脳組織を秤量し、４倍均質化溶液（アセトニトリル／水＝１／１ｖ／ｖ）を加えて均質化した。脳組織ホモジネートにそれぞれ６倍量のアセトニトリルを加え、混合物を１分間ボルテックスし、次いで４℃、４５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清を超純水で２倍に希釈し、サンプルをＬＣ／ＭＳにより分析した。

【0261】

（ｖ）データ分析：
薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアを使用して算出した。血漿中薬剤濃度－時間のデータから以下の薬物動態パラメータを算出した：ＣＬ（クリアランス）；Ｖ_ｄ（見かけの分布容積）；Ｔ_１／２（消失半減期）；Ｃ_ｍａｘ（ピーク濃度）；Ｔ_ｍａｘ（ピーク到達時間）；ＡＵＣ（血漿中薬剤濃度－時間曲線下面積）；ＭＲＴ（平均保持時間）；Ｆ％（バイオアベイラビリティ）。

【0262】

アッセイの結果を下記の表８～表１１に示す。表８～表１１は、ピロチニブ、ネラチニブ、対照化合物１及び２、並びに本出願の幾つかの化合物の静脈内注射下及び経口投与下の両方における各薬物動態パラメータの値をそれぞれ示す。結果により、対照化合物１及び２は、経口投与された場合、ほとんど吸収されず、測定不可により有効な薬物動態データが得られないが、本出願の化合物は全て、優れた薬物動態特性を発揮し、バイオアベイラビリティの観点からはピロチニブ及びネラチニブよりも優れていることが分かる。

【0263】

【表9】

【0264】

【表10】

【0265】

【表11】

【0266】

【表12】

【0267】

一方、下記の表１１－１に示すように、本出願の化合物は、血液脳関門を通過する優れた能力を発揮し、ピロチニブ及びネラチニブと比較して、脳／血液比が著しく増加している。このことはさらに、本出願の化合物がＥＧＦＲ及びＨＥＲ２キナーゼに対する優れた阻害活性を有するだけでなく、血液脳関門を通過する優れた能力も有しているため、本出願の化合物が、ＥＧＦＲ及び／又はＨＥＲ２キナーゼによって媒介される関連腫瘍、特に脳転移への適用が期待されることを示している。

【0268】

【表13】

【0269】

アッセイ例４．担癌マウスにおける小分子化合物の有効性のアッセイ
本アッセイでは、本出願の幾つかの化合物をＢａ／Ｆ３ＥＲＢＢ２Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡの担癌ヌードマウスモデルに経口投与して、腫瘍成長に対する本出願の化合物の効果を調べた。

【0270】

【表14】

【0271】

【表15】

【0272】

試薬：ＲＰＭＩ１６４０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｃ１１８７５５００ＢＴ）；ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００８７．０３）；０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．２５２０００７２）；ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）；ＤＳＭＯ（ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．０２３１－５００ＭＬ）；Ｓｏｌｕｔｏｌ（Ｓｉｇｍａ、７０１４２－３４－６－１ｋｇ）

【0273】

アッセイ化合物の調製：適量のアッセイ対象化合物を秤量し、適量のビヒクル（ＤＭＳＯ）に完全に溶解させた。混合物をボルテックス又は超音波処理した。次いで、適量のＳｏｌｕｔｏｌを加え、十分に混合した。最後に、滅菌飲料水を加え、混合物を攪拌又はボルテックスして混合して、均一な溶液又は懸濁液を得た。

【0274】

方法：全てのアッセイは、動物福祉委員会によって認可され、同意されたものである。対数増殖期のＢａ／Ｆ３ＥＲＢＢ２Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡを免疫不全ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃヌード、雌、６～７週齢、体重１８±２ｇ）の右背中に４×１０^６細胞／ラットで皮下接種した。腫瘍が１５０～２００ｍｍ^３に成長した後、動物を無作為に治療群と対照群とに分けた。治療群には、各アッセイ化合物の溶液を与え、対照群には、アッセイ化合物を含まないビヒクル溶液を与えた。治療群及び対照群の両方に、約２週間の間１日１回投与した。各アッセイ物の用量は、（有効化合物濃度に換算して）３０ｍｇ／ｋｇとし、アッセイ化合物は全て、新たに調製したものを使用した。アッセイ中、負荷した腫瘍の直径を１週間に２回測定し、同時にマウスの体重も測定した。腫瘍体積（ＴＶ）を式：ＴＶ＝１／２×ａ×ｂ^２により算出した（式中、ａ及びｂは、それぞれ長さ及び幅を指す）。測定結果に基づき、相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を式：ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０によって算出した（式中、Ｖ０は、群分け及び投与時に測定した腫瘍体積であり、Ｖｔは、各測定時の腫瘍体積である）。抗腫瘍活性の評価指標は、式：Ｔ／Ｃ（％）＝（ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ）×１００％により算出される相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）である（ＴＲＴＶ：投与群のＲＴＶ；ＣＲＴＶ：対照群のＲＴＶ）。Ｔ及びＣは、それぞれ投与群及び対照群における、ある時点での平均腫瘍体積を指す。

【0275】

アッセイ結果を下記表１４及び図１～９に示す。表及び図に示すように、ネラチニブ及びピロチニブは、３０ｍｇ／ｋｇの用量で一定の腫瘍阻害効果を有し、１４日目のＴ／Ｃ値は、それぞれ４５．９％及び３８．３％である。本出願の実施例４、実施例８、実施例９、実施例１１、実施例２４、実施例２９、及び実施例３３の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇの用量で顕著な腫瘍阻害効果を有し、実施例４及び実施例２４の化合物の１４日目のＴ／Ｃ値は、それぞれ２．６％及び１２．４％であり、実施例８、実施例９、及び実施例１１の化合物の１５日目のＴ／Ｃ値は、それぞれ５．８３％、３．８５％、及び５．７１％であり、実施例２９及び実施例３３の化合物の１１日目のＴ／Ｃ値は、それぞれ１８．７％及び１２．４％である。上記のＢａ／Ｆ３ＨＥＲ２Ａ７７５－Ｇ７７６ｓＹＡＭＡ細胞の増殖活性のアッセイの結果と合わせると、本出願の化合物は、ＨＥＲ２のエクソン２０挿入変異（ＨＥＲ２Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ）に対するインビトロの抗腫瘍細胞増殖活性がピロチニブ及びネラチニブよりも優れているだけでなく、Ｂａ／Ｆ３ＥＲＢＢ２Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡの担癌ヌードマウスモデルにおける抗腫瘍活性がネラチニブ及びピロチニブよりもはるかに優れていることも分かる。全てのアッセイした化合物は、顕著な腫瘍縮小を達成するが、ネラチニブ群及びピロチニブ群における腫瘍は、同じ用量（３０ｍｇ／ｋｇ）で顕著な成長を依然として維持している。

【0276】

【表16】

【0277】

全てのアッセイ結果を合わせると、本出願は、キナゾリンの５位に置換基を導入し、７位の置換基を除去することによって、一連の化合物を合成することが分かる。本出願の化合物は、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲキナーゼに対して良好～優れた阻害活性を発揮するとともに、ＢＴ４７４、ＮＣＩ－Ｎ８７、Ｂａ／Ｆ３－ＥＧＦＲ－ＶＩＩＩ、Ｂａ／Ｆ３ＨＥＲ２Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、及びＢａ／Ｆ３ＥＧＦＲＤ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ細胞の増殖に対して良好～優れた阻害活性を発揮する。特にＢａ／Ｆ３ＨＥＲ２Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ細胞モデルに対して、本出願の化合物は全て、インビトロ細胞増殖阻害アッセイ及びインビボ担癌モデルアッセイにおいてネラチニブ及びピロチニブよりも顕著に優れた効果を発揮する。さらに、本出願の化合物は、薬物動態アッセイにおいて優れた薬物動態特性も示す。本出願の化合物の全体的な性能は、ネラチニブ、ピロチニブ、並びに対照化合物１及び２よりも顕著に優れており、本出願の化合物は、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲキナーゼ、又はそのエクソン２０変異、又は他の変異によって媒介される関連疾患の治療において適用することができる。

【0278】

上記の実施形態は、本開示の代替的な実施形態である。当業者には、本開示の原則から逸脱することなく、本開示の実施形態に幾つかの改良及び変更をなすこともでき、これらの改良及び変更も本開示の保護範囲内であるとしてみなされるべきであることに留意すべきである。

【図1】