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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-12-03
(45)【発行日】2024-12-11
(54)【発明の名称】アルドケトレダクターゼ阻害剤およびその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 235/02 20060101AFI20241204BHJP
A61K 31/4184 20060101ALI20241204BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20241204BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241204BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20241204BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20241204BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241204BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20241204BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241204BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20241204BHJP
A61P 19/10 20060101ALI20241204BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20241204BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20241204BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20241204BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20241204BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241204BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20241204BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20241204BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241204BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20241204BHJP
A61P 19/04 20060101ALI20241204BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20241204BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20241204BHJP
A61P 7/10 20060101ALI20241204BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20241204BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20241204BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20241204BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20241204BHJP
A61P 39/06 20060101ALI20241204BHJP
【ＦＩ】
C07D235/02 E CSP
A61K31/4184
A61P9/00
A61P11/00
A61P9/10
A61P9/10 101
A61P19/02
A61P29/00
A61P37/06
A61P43/00 111
A61P19/08
A61P19/10
A61P21/00
A61P17/02
A61P25/00
A61P25/16
A61P25/28
A61P31/00
A61P31/04
A61P35/00
A61P43/00 105
A61P27/02
A61P19/04
A61P15/00
A61P13/12
A61P7/10
A61P7/02
A61P1/04
A61P3/10
A61P9/04
A61P39/06
【請求項の数】
3
(21)【出願番号】P 2021516392
(86)(22)【出願日】2019-09-23
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-11
(86)【国際出願番号】 US2019052426
(87)【国際公開番号】W WO2020061566
(87)【国際公開日】2020-03-26
【審査請求日】2022-09-22
(31)【優先権主張番号】62/734,560
(32)【優先日】2018-09-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】597138069
【氏名又は名称】ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100227329
【弁理士】
【氏名又は名称】延原 愛
(72)【発明者】
【氏名】スタムラー，ジョナサン エス．
(72)【発明者】
【氏名】グリーンリー，ウィリアム
(72)【発明者】
【氏名】アッケル，フォッコ ファン デン
【審査官】土橋 敬介
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１６／０９０３７３（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
【化1】
【請求項2】
【化2】
【請求項3】
【化3】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年９月２１日に出願された米国仮出願第６２／７３４，５６０号の優先権を主張し、その主題は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
この出願は、２０１８年９月２１日に出願された米国仮出願第６２／７３４，５６０号の優先権を主張し、その主題は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
この出願は、アルドケトレダクターゼ（ＡＫＲ）阻害剤として使用することができる化合物に関し、特に、ＮＯ／ＳＮＯ欠乏に関連する障害を処置するためのＡＫＲ阻害剤としての化合物の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
化合物一酸化窒素は、化学式ＮＯ．ＮＯの気体であり、生物系で知られている数少ない気体状シグナル伝達分子の１つであり、さまざまな生物学的事象の制御に重要な役割を果たす。例えば、内皮はＮＯを使用して、細動脈壁の周囲の平滑筋に弛緩するようにシグナルを送り、血管拡張と低酸素組織への血流の増加をもたらす。ＮＯは、平滑筋の増殖、血小板機能、神経伝達の調節にも関与しており、宿主の防御に役割を果たす。ＮＯは反応性が高く、寿命は数秒であるが、膜全体に自由に拡散し、多くの分子標的に結合することができる。これらの属性により、ＮＯは隣接する細胞間および細胞内の生物学的事象を制御することができるが、その活性を制御する能力に問題がある。
【0004】
フリーラジカル気体として、ＮＯは反応性があり不安定であるため、ＮＯは生体内で短命であり、生理学的条件下で３～５秒以下の半減期を有する。酸素または金属の存在下で、ＮＯはチオールと結合して、Ｓ－ニトロソチオール（ＳＮＯ）と呼ばれる生物学的に重要なクラスの安定したＮＯ付加物を生成することができる。この安定したＮＯのプールは、生物活性ＮＯの調節された供給源として機能すると仮定されており、細胞の恒常性におけるＮＯの中心性を考えると、健康および疾患において重要であるように思われる（Ｓｔａｍｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：７６７４－７６７７（１９９２））。タンパク質のＳＮＯは、心血管系、呼吸器系、代謝系、胃腸系、免疫系、および中枢神経系の機能において幅広い役割を果たす（Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，９（４）：１６０－１６８，（２００３））。低分子量ＳＮＯは、分子の性質に固有の生物活性を提供しない。これまで、低分子量ＳＮＯの生物学は、Ｓ－ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）で同定された。
【0005】
現在、ＮＯ合成の増加および／またはＮＯ生物活性の増加に関連する医学的状態の診断、予防、改善、および処置に対する当技術分野での大きな必要性がある。個々のＳＮＯを調節する必要性がある。さらに、他のＳＮＯ関連障害を予防、改善、または逆転させるための新規化合物、組成物、および方法に対する重要な必要性がある。ＧＳＮＯを上昇させる唯一の利用可能な手段は、既知のＧＳＮＯレダクターゼ、主にＡＤＨ３（グルタチオン依存性ホルムアルデヒドデヒドロゲナーゼ）およびカルボニルレダクターゼの阻害による。
【発明の概要】
【0006】
本明細書に記載の実施形態は、アルドケトレダクターゼ（ＡＫＲ）阻害剤として使用することができる化合物、およびタンパク質ニトロシル化の調節およびＮＯ／ＳＮＯ欠乏に関連する障害の処置におけるそれらの使用に関する。本明細書に記載の化合物は、
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される式を有することができ、
式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
Ｘ２およびＸ４は、それぞれ独立して、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン、アルキリン、Ｏであるか、または存在せず、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換シクロアルキル、または４～６個の環原子を含む置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり（前記環原子のうち１個の原子は、独立して、Ｏから選択される）、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立してＨ、ハロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィド、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、－ＣＦ３、－Ｓ－ＣＦ３、－ＳＯ２ＣＦ３、
ＣＯ－Ｎ（Ｒａ）－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ１－Ｃ６アルキルエーテル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィド、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１－Ｃ６アルキルエステル、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロシクリルであり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【化1】
式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
Ｘ２およびＸ４は、それぞれ独立して、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン、アルキリン、Ｏであるか、または存在せず、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換シクロアルキル、または４～６個の環原子を含む置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり（前記環原子のうち１個の原子は、独立して、Ｏから選択される）、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立してＨ、ハロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィド、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、－ＣＦ３、－Ｓ－ＣＦ３、－ＳＯ２ＣＦ３、
ＣＯ－Ｎ（Ｒａ）－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ１－Ｃ６アルキルエーテル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィド、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１－Ｃ６アルキルエステル、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロシクリルであり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0007】
いくつかの実施形態では、２－Ｃがシクロプロピルまたはシクロブチル基であり、Ｘ１がＮＨであり、Ｘ２は存在しない場合、式（Ｉ）の化合物の７－Ｃは、水素、シクロプロピル、フルオロからなる群から選択されるＲ２基を含まない。
【0008】
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、ビシクロブチル、またはオキサシクロブチルである。
【0009】
いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ３はＮＨである。
【0010】
他の実施形態では、Ｘ２およびＸ４は存在しない。
【0011】
他の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ基、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0012】
さらに他の実施形態では、化合物は、以下の式（ＩＩＩ）：
またはその薬学的に許容される塩を有することができ、
式中、Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、
Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィド、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、－ＣＦ３、－Ｓ－ＣＦ３、－ＳＯ２ＣＦ３、ＣＯ－Ｎ（Ｒａ）－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ１－Ｃ６アルキルエーテル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィド、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１－Ｃ６アルキルエステル、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロシクリルであり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ基、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【化2】
式中、Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、
Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィド、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、－ＣＦ３、－Ｓ－ＣＦ３、－ＳＯ２ＣＦ３、ＣＯ－Ｎ（Ｒａ）－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ１－Ｃ６アルキルエーテル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィド、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１－Ｃ６アルキルエステル、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロシクリルであり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ基、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0013】
いくつかの実施形態では、化合物の７－Ｃは、水素、シクロプロピル、およびフルオロからなる群から選択されるＲ２基を含まない。
【0014】
いくつかの実施形態では、化合物は、
からなる群から選ばれる式、およびそれらの薬学的に許容される塩を有することができる。
【化3-1】
【化3-2】
【0015】
他の実施形態では、化合物は、
からなる群から選択される式、およびそれらの薬学的に許容される塩を有することができる。
【化4】
【0016】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）：
およびその薬学的に許容される塩を有することができる。
【化5】
【0017】
他の実施形態では、化合物は、以下の式（ＩＶａ）：
およびその薬学的に許容される塩を有することができる。
【化6】
【0018】
他の実施形態では、化合物は、以下の式（ＩＶｂ）：
およびその薬学的に許容される塩を有することができる。
【化7】
【0019】
他の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）を有する化合物の光学異性体を含むことができる。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）を有する化合物のＩＶａまたはＩＶｂ光学異性体のうちの少なくとも１つの混合物を含むことができる。例えば、化合物は、式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶａ）光学異性体の約５０重量％未満および（ＩＶｂ）光学異性体の約５０重量％超、式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶａ）光学異性体の約２５重量％未満および式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶｂ）光学異性体の約７５重量％超、式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶａ）光学異性体の約１０重量％未満および式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶｂ）光学異性体の約９０重量％超、式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶａ）光学異性体の約１重量％未満および式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶｂ）光学異性体の約９９重量％超、式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶａ）光学異性体の約５０重量％超および式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶｂ）光学異性体の約５０重量％未満、式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶａ）光学異性体の約７５重量％超および式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶｂ）光学異性体の約２５重量％未満、式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶａ）光学異性体の約９０重量％超および式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶｂ）光学異性体の約１０重量％未満、または式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶａ）光学異性体の約９９重量％超および式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶｂ）光学異性体の約１重量％未満の混合物を含むことができる。
【0020】
さらに別の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶａ）光学異性体から本質的になるか、またはそれからなることができる。さらに別の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶｂ）光学異性体から本質的になるか、またはそれからなることができる。
【0021】
他の実施形態では、化合物は、
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される式を有さない。
【化8】
【0022】
他の実施形態では、化合物は、選択的または部分的に選択的なＡＫＲ１Ａ１阻害剤である。例えば、化合物は、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、またはそれ以上のＡＫＲ１Ａ１対ＡＫＲ１Ｂ１選択性（ＡＫＲ１Ａ１／ＡＫＲ１Ｂ１）を有することができる。
【0023】
ＡＫＲ１Ａ１は、内因性のニトロシル化剤であるＳＮＯ－補酵素Ａ（ＳＮＯ－ＣｏＡ）を還元することが見出されたため、複数の新規タンパク質の脱ニトロシル化に関与する。ＡＫＲ１Ａ１は、既知のニトロシル化剤であるＧＳＮＯを代謝することも見出された。ＡＫＲ（例えば、ＡＫＲ１Ａ１）の阻害は、ＳＮＯレベルを上昇させ、細胞代謝を調節するタンパク質のユニークなセットのＳ－ニトロシル化を増加させることができる。本明細書に記載のＡＫＲ阻害剤の対象への投与は、対象のＳＮＯレベルを上昇させ、タンパク質Ｓ－ニトロシル化を促進し、ＮＯ／ＳＮＯ欠乏に関連する障害を処置することができる。
【0024】
複数の疾患および病理学的状態は、タンパク質Ｓ－ニトロシル化の破壊に関連する。例えば、赤血球（ＲＢＣ）の貯蔵は、組織の酸素供給の主要な調節剤であるＳ－ニトロシル化ヘモグロビン（ＳＮＯ－Ｈｂ）の急速な枯渇につながることが示された。さらに、心臓病、糖尿病、嚢胞性線維症、喘息、鎌状赤血球症、肺高血圧症、脳卒中、多発性硬化症、および虚血は、ＳＮＯの減少を特徴とする多くの状態の中にある。ＳＮＯ－Ｈｂの喪失はまた、輸血後に血管を拡張する貯蔵血液の能力を損ない、組織酸素化の貧血によって誘発される減少を修正するのではなく、悪化させる。ＳＮＯ ＣｏＡ代謝酵素は、コレステロール代謝およびステロール生合成の調節剤として同定される。さらに、ＳＮＯ－ＣｏＡ代謝酵素は、代謝の再プログラミングを通じて再生能力および保護機能を有し、心筋梗塞、急性腎損傷、心不全、脳卒中、急性肺損傷、肝損傷、および外傷性脳損傷などの急性損傷、心不全、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＡＬＳ、パーキンソン病などの退行性疾患に有用であり得る。
【0025】
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＡＫＲ阻害剤を対象に投与して、対象におけるＳＮＯレベルを上昇させ、タンパク質のＳ－ニトロシル化を増加させ、ＮＯ／ＳＮＯ欠乏またはタンパク質Ｓ－ニトロシル化の破壊に関連する障害を処置し、
ＳＮＯ－Ｈｂレベルの維持（または回復）を促進し（「再ニトロシル化」）、コレステロールレベルを低下させ、虚血を処置し、嚢胞性線維症、喘息、炎症性腸疾患、高血圧、心不全、急性冠動脈症候群、インポテンス、脳卒中、敗血症性ショックなどのＮＯ／ＳＮＯ欠乏に関連する障害を処置し、ならびに肝再生、幹細胞増強、抗菌活性を促進し、腎虚血および心虚血を含む虚血性損傷から保護することができる。
ＳＮＯ－Ｈｂレベルの維持（または回復）を促進し（「再ニトロシル化」）、コレステロールレベルを低下させ、虚血を処置し、嚢胞性線維症、喘息、炎症性腸疾患、高血圧、心不全、急性冠動脈症候群、インポテンス、脳卒中、敗血症性ショックなどのＮＯ／ＳＮＯ欠乏に関連する障害を処置し、ならびに肝再生、幹細胞増強、抗菌活性を促進し、腎虚血および心虚血を含む虚血性損傷から保護することができる。
【0026】
本明細書に記載される他の実施形態は、それを必要とする対象においてＮＯ供与体療法によって改善される障害を処置する方法に関する。そのような方法は、本明細書に記載の少なくとも１つのＡＫＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、または代謝産物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせて含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【0027】
【図1-4】ＪＳＤ－２６－１のエナンチオマーの分離および特徴付けを示すクロマトグラフおよびｎｍｒスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【0028】
便宜上、本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語がここに集められている。他に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本出願が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【0029】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法上の対象の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書で使用される。例として、「１つの要素」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【0030】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する」、および「有すること」という用語は、包括的で開かれた意味で使用され、追加の要素が含まれ得ることを意味する。本明細書で使用される「など」、「例えば」という用語は、非限定的であり、例示のみを目的とする。「含む」および「含むがそれに限定されない」は、互換的に使用される。
【0031】
本明細書で使用される「または」という用語は、文脈が明らかに他を示さない限り、「および／または」を意味すると理解されるべきである。
【0032】
本明細書で使用する場合、「約」または「およそ」という用語は、ある参照量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量（ａｍｏｕｎｔ）、重量、または長さに対して１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％と同程度に変動する量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量（ａｍｏｕｎｔ）、重量、または長さを指す。１つの実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、参照量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量（ａｍｏｕｎｔ）、重さ、または長さについて、±１５％、±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、または±１％の量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量（ａｍｏｕｎｔ）、重量または長さの範囲を指す。
【0033】
本願の化合物のいくつかの構造は、不斉（キラル）炭素または硫黄原子を含むことに留意されたい。したがって、そうでないと示されない限り、そのような非対称性から生じる異性体が本明細書に含まれることを理解されたい。そのような異性体は、古典的な分離技術および立体化学的に制御された合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。本出願の化合物は、立体異性体の形態で存在し得、したがって、個々の立体異性体として、または混合物として製造することができる。
【0034】
「異性」という用語は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序、あるいはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物を意味する。空間内の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」または時には光学異性体と呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれ、３つまたは４つの異なる置換基、例えばスルホキシドまたはスルフィンイミドに結合した硫黄も同様に「キラル中心」と呼ばれる。
【0035】
「キラル異性体」という用語は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。それは反対のキラリティーの２つのエナンチオマー形態を有し、個々のエナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物として存在し得る。反対のキラリティーの個々のエナンチオマー形態を等量含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。複数のキラル中心を有する化合物には、２ｎ－１のエナンチオマーペアがある。式中、ｎはキラル中心の数である。複数のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって特徴付けられ得る。あるいは、１つ以上のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、（＋）または（－）として特徴付けられ得る。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置を指す。検討中のキラル中心に結合している置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｒｕｌｅ ｏｆ Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇ．（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）に従ってランク付けされる。
【0036】
「幾何異性体」という用語は、二重結合の周りの妨害された回転にその存在を帰するジアステレオマーを意味する。これらの構成は、接頭辞ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ、またはＺおよびＥによって名前が区別され、これは、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って、基が分子内の二重結合の同じ側または反対側にあることを示す。さらに、本出願で論じられる構造および他の化合物は、そのすべてのアトロピック異性体を含む。
【0037】
「アトロピック異性体」という用語は、２つの異性体の原子が空間内で異なって配置されている一種の立体異性体である。アトロピック異性体は、中心結合の周りの大きな基の回転の妨害によって引き起こされる制限された回転にその存在を帰する。このようなアトロピック異性体は通常、混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果として、特定の場合に２つのアトロピック異性体の混合物を分離することが可能になった。
【0038】
「結晶多形」または「多形」または「結晶形態」という用語は、化合物（またはその塩または溶媒和物）が異なる結晶充填配置で結晶化することができる結晶構造を意味し、それらはすべて同じ元素組成を有する。結晶形態が異なれば、通常、Ｘ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、溶解性も異なる。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度、およびその他の要因により、１つの結晶形態が優勢になり得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
【0039】
「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載されるように様々な基で置換されている化合物を指す。
【0040】
「バイオアイソスター」という用語は、原子または原子群の、別の、広く類似した原子または原子群との交換から生じる化合物を指す。バイオアイソスター置換の目的は、親化合物と同様の生物学的特性を有する新しい化合物を作成することである。バイオアイソスター置換は、物理化学的またはトポロジー的に基づき得る。カルボン酸バイオアイソスターの例には、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネート、およびホスホネートが含まれる。例えば、Ｐａｔａｎｉ ａｎｄ ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７－３１７６（１９９６）を参照されたい。
【0041】
「非経腸投与」および「非経腸に投与される」という語句は、
当該技術分野で認識されている用語であり、注射などの経腸および局所投与以外の投与方法が含まれ、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入が含まれるが、これらに限定されない。
当該技術分野で認識されている用語であり、注射などの経腸および局所投与以外の投与方法が含まれ、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入が含まれるが、これらに限定されない。
【0042】
「処置する」という用語は、当該技術分野で認識されており、対象の疾患、障害または状態を阻害すること、例えば、その進行を妨げること、および、疾患、障害または状態を緩和すること、例えば、疾患、障害および／または状態の退行を引き起こすことを含む。疾患または状態の処置には、根底にある病態生理学が影響を受けていないとしても、特定の疾患または状態の少なくとも１つの症状を改善することが含まれる。
【0043】
「予防する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害、および／または状態の素因を有し得るが、それを有するとまだ診断されていない、疾患、障害、または状態が対象で起こるのを止めることを含む。疾患に関連する状態を予防することは、疾患が診断された後であるが状態が診断される前に、その状態の発生を止めることを含む。
【0044】
「医薬組成物」という用語は、対象への投与に適した形態で開示された化合物を含む製剤を指す。好ましい実施形態では、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプ、またはバイアルを含む、様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量における活性成分（例えば、開示された化合物またはその塩の製剤）の量は、有効量であり、関与する特定の処置に従って変化する。当業者は、患者の年齢および状態に応じて投与量に日常的な変更を加えることが必要な場合があることを理解するであろう。投与量は投与経路にも依存するであろう。経口、肺、直腸、非経腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、吸入などを含む様々な経路が企図される。本明細書に記載の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、噴霧化合物、および吸入剤が含まれる。好ましい実施形態では、活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合される。
【0045】
「フラッシュ用量」という用語は、急速に分散する剤形である化合物製剤を指す。
【0046】
「即時放出」という用語は、比較的短い期間、一般的には最大約６０分での剤形からの化合物の放出として定義される。「改変放出」という用語は、遅延放出、延長放出、およびパルス放出を含むと定義される。「パルス放出」という用語は、剤形からの一連の薬物放出として定義される。「持続放出」（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）または「持続放出」（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）という用語は、長期間にわたる剤形からの化合物の連続的放出として定義される。
【0047】
「薬学的に許容される」という語句は、技術的に認識されている。特定の実施形態では、この用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題や合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に見合った組成物、ポリマーおよび他の材料および／または剤形を含む。
【0048】
「薬学的に許容される担体」という語句は当該分野で認識されており、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料など、ある臓器または体の一部から別の臓器または体の一部への任意の対象組成物の運搬または輸送に関与する薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクルが含まれる。各担体は、対象組成物の他の成分と適合性があり、患者に有害ではないという意味で「許容され」なければならない。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は非発熱性である。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例には、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロース、およびその誘導体、（４）トラガント粉末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油などの油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、および（２１）医薬製剤で使用される他の非毒性適合性物質が含まれる。
【0049】
本出願の化合物は、さらに塩を形成することができる。これらの形態のすべても本明細書で企図される。
【0050】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。例えば、塩は酸付加塩であることができる。酸付加塩の１つの実施形態は、塩酸塩である。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、またはこの２つの混合物中で反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）に記載されている。
【0051】
本明細書に記載される化合物はまた、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製することができる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチル、または他のエステルに変換することができる。また、化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、または他のエステルに変換することができる。
【0052】
本明細書に記載される化合物はまた、プロドラッグ、例えば、薬学的に許容されるプロドラッグとして調製されることができる。「プロドラッグ」および「プロドラッグ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、インビボで活性な親薬物を放出する任意の化合物を指す。プロドラッグは、医薬品の多くの望ましい品質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造など）を高めることが知られているため、化合物はプロドラッグの形で送達することができる。したがって、本明細書に記載されている化合物は、現在請求されている化合物のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含む組成物を網羅することを意図している。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与されたときにインビボで活性な親薬物を放出する共有結合した担体を含むことが意図されている。プロドラッグは、通常の操作またはインビボのいずれかで修飾が親化合物に切断されるように、化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基が、インビボで開裂し得る遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシ、または遊離カルボニル基をそれぞれ形成できる任意の基に結合している化合物が含まれる。プロドラッグはまた、本明細書に記載の活性またはより活性のある薬理作用剤または活性化合物になる前に代謝プロセスにより化学変換を受ける本明細書に記載の化合物の前駆体（先駆物質）を含むことができる。
【0053】
プロドラッグの例には、これらに限定されないが、エステル（例えば、アセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、サルフェート、およびベンゾエート誘導体）およびヒドロキシ官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）カルボキシル官能基のエステル基（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、Ｎ－アシル誘導体（例えば、Ｎ－アセチル）、
Ｎ－Ｍａｎｎｉｃｈ塩基、Ｓｃｈｉｆｆ塩基および、化合物中のアミノ官能基のエナミノン、オキシム、アセタール、ケタール、およびケトンのエノールエステル、およびアルデヒド官能基など、ならびに酸化されてスルホキシドまたはスルホンを形成するスルフィドが含まれる。
Ｎ－Ｍａｎｎｉｃｈ塩基、Ｓｃｈｉｆｆ塩基および、化合物中のアミノ官能基のエナミノン、オキシム、アセタール、ケタール、およびケトンのエノールエステル、およびアルデヒド官能基など、ならびに酸化されてスルホキシドまたはスルホンを形成するスルフィドが含まれる。
【0054】
「保護基」という用語は、分子マスク内の反応性基に結合すると、その反応性を低減または防止する原子の群を指す。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｗｉｌｅｙ，２．ｓｕｐ．ｎｄ ｅｄ．１９９１）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１－１９９６）；およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｖｅｒｌａｇ，３ｒｄ ｅｄ２００３）に見出すことができる。
【0055】
さらに、本明細書に記載される化合物の塩は、水和または非水和（無水）形態のいずれかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例には、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【0056】
「溶媒和物」という用語は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。化合物の中には、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水の分子と、水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは１つ以上の水和物を形成することができる。
【0057】
本明細書に記載される化合物、塩およびプロドラッグは、エノールおよびイミン形態、ならびにケトおよびエナミン形態ならびに幾何異性体およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性体で存在することができる。互変異性体は、溶液中に互変異性体の集合の混合物として存在する。固体の形態では、通常、１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体が記載され得るとしても、本出願は、本化合物のすべての互変異性体を含む。互変異性体は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つである。この反応は、隣接する共役二重結合のスイッチを伴う水素原子の形式的な移行をもたらす。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、ｐＨなどのいくつかの要因に依存する。互変異性化によって相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【0058】
可能な様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般的に観察される。ケト－エノール互変異性では、電子と水素原子の同時シフトが発生する。
【0059】
互変異性化は、塩基：１．脱プロトン化、２．非局在化アニオン（例えば、エノラート）の形成、３．アニオンの異なる位置でのプロトン化、酸：１．プロトン化、２．非局在化カチオンの形成、３．カチオンに隣接する別の位置での脱プロトン化、によって触媒作用を及ぼされることができる。
【0060】
「類似体」という用語は、構造的に別のものに類似しているが、組成がわずかに異なる化合物を指す（１つの原子を別の元素の原子によってまたは特定の官能基の存在下で置換するか、または１つの官能基を別の官能基によって置換するかのように）。したがって、類似体は、機能および外観が類似または同等であるが、構造または起源が参照化合物とは異なる化合物である。
【0061】
主題の方法によって処置される「患者」、「対象」、または「宿主」は、哺乳動物、魚、鳥、爬虫類、または両生類などのヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味し得る。したがって、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であることができる。この用語は、特定の年齢や性別を示すものではない。したがって、成人および新生児の対象、ならびに胎児は、男性または女性に関わらず、カバーされることが意図されている。一態様では、対象は哺乳動物である。患者は、疾患または障害に苦しんでいる対象を指す。
【0062】
「予防的」または「治療的」処置という用語は当該技術分野で認識されており、１つ以上の対象組成物の宿主への投与を含む。それが望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床症状の前に投与される場合、処置は予防的である、すなわちそれは望ましくない状態の発症から宿主を保護する。一方で、望ましくない状態の症状の後に投与される場合、処置は治療的である（すなわち、既存の望ましくない状態またはその副作用を軽減、改善、または安定させることを目的とする）。
【0063】
「治療剤」、「薬物」、「薬剤」および「生物活性物質」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患や状態を処置するために、患者または対象の局所的または全身的に作用する生物学的、生理学的、または薬理学的に活性な物質である分子および他の剤を含む。この用語には、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグが含まれるがこれらに限定されない。このような剤は、酸性、塩基性、または塩であり得、それらは、中性分子、極性分子、または水素結合が可能な分子複合体であり得、それらは、患者または対象に投与されたときに生物学的に活性化されるエーテル、エステル、アミ供与体どの形態のプロドラッグであり得る。
【0064】
「治療有効量」または「薬学的有効量」という語句は、当該技術分野で認識されている用語である。特定の実施形態では、この用語は、任意の医学的処置に適用可能な合理的な利益／リスク比でいくつかの所望の効果をもたらす治療剤の量を指す。特定の実施形態では、この用語は、特定の治療レジメンの標的を排除、低減または維持するために必要なまたは十分な量を指す。有効量は、処置されている疾患または状態、投与されている特定の標的化構築体、対象のサイズ、または疾患または状態の重症度などの要因に応じて変動し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の化合物の有効量を経験的に決定し得る。特定の実施形態では、インビボでの使用のための治療剤の治療有効量はおそらく多くの要因に依存し、ポリマーの化学的および物理的特性に部分的に依存するポリマーマトリックスからの薬剤の放出速度、薬剤の独自性、投与の方式および方法、薬剤に加えてポリマーマトリックスに組み込まれる任意の他の材料が含まれる。
【0065】
用語「ＩＣ５０」または「最大阻害濃度の半分」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボ核タンパク質などを含むプロセスの構成要素の５０％阻害に必要な物質（例えば、化合物または薬剤）の濃度を指すことが意図されている。
【0066】
任意の化学化合物に関して、本願は、本化合物に存在する原子のすべての同位体を含むことが意図されている。同位体には、原子番号は同じで質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体には、トリチウムおよび重水素が含まれ、炭素の同位体には、Ｃ－１３およびＣ－１４が含まれる。
【0067】
置換基への結合が環内の２つの原子を接続する結合と交差することが示されている場合、そのような置換基は環内の任意の原子に結合することができる。そのような置換基が所与の式の化合物の残りに結合する原子を示さずに置換基が記載されている場合、そのような置換基はそのような置換基の任意の原子を介して結合することができる。置換基および／または変数の組み合わせは許容されるが、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合に限られる。
【0068】
原子または化学的部分の後に下付きの数値範囲（例えば、Ｃ１－６）が続く場合、範囲内のすべての数値とすべての中間範囲を包含することを意味する。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、１、２、３、４、５、６、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２、２～６、２～５、２～４、２～３、３～６、３～５、３～４、４～６、４～５、および５～６個の炭素を有するアルキル基を含むことを意味する。
【0069】
「アルキル」という用語は、分岐（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル）、直鎖（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）の両方、およびシクロアルキル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む。このような脂肪族炭化水素基は、特定の数の炭素原子を有する。例えば、Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基を含むことを意図している。本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、炭素鎖の主鎖に１～６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「アルキル」はさらに、１個以上の炭化水素骨格炭素原子を置換する酸素、窒素、硫黄またはリン原子を有するアルキル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格に６個の以下の炭素原子（例えば、直鎖についてＣ１－Ｃ６、分岐鎖についてＣ３－Ｃ６）、例えば４個以下の炭素原子を有する。同様に、特定のシクロアルキルは、それらの環構造に３～８個の炭素原子、例えば、環構造に５または６個の炭素を有する。
【0070】
「アルコキシ」という用語は、単一の末端エーテル結合を介して結合されたアルキル基を指し、すなわち、「アルコキシ」基は、－－Ｏ－アルキルとして表し得、式中、アルキルは上記で定義されたとおりである。「低級アルコキシ」基は、１～６個の炭素原子を含むアルコキシ基を意図し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ－ブチルオキシ等を含む。本明細書において「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」または「低級アルコキシ」として特定される好ましい置換基は、１～３個の炭素原子を含み、特に好ましいかかる置換基は、１または２個の炭素原子を含む（すなわち、メトキシおよびエトキシ）。
【0071】
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、１つ以上のヘテロ原子を含む閉環構造、例えば３～１０員環、または４～７員環を含む。「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、硫黄およびリンが含まれる。
【0072】
ヘテロシクリル基は飽和または不飽和であるすることができ、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、ならびにスルトンが含まれる。ピロールやフランなどの複素環基は、芳香族の特性を有することができる。それらには、キノリンやイソキノリンなどの縮合環構造が含まれる。複素環式基の他の例には、ピリジンおよびプリンが含まれる。複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族またはヘテロ芳香族部分など、上記のような置換基で１つ以上の位置で置換することができる。複素環式基は、例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、－ＣＦ３または－－ＣＮなどで１つ以上の構成原子を置換することもできる。
【0073】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。「対イオン」は、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、酢酸塩、硫酸塩などの小さな負に帯電した種を表すために使用される。
【0074】
スルホキシドという用語は、２つの異なる炭素原子と１つの酸素に結合した硫黄を指し、Ｓ－Ｏ結合は、二重結合（Ｓ＝Ｏ）、電荷のない単結合（Ｓ－Ｏ）、または電荷のある単結合［Ｓ（＋）－Ｏ（－）］で図示することができる。
【0075】
「置換アルキル」等における「置換」という用語は、アルキルまたは他の部分において、炭素（または他の）原子に結合される少なくとも１つの水素原子が、１つ以上の非水素置換基で置き換えられることを意味する。そのような置換基の例には、限定されないが、例えば、ハロ、ヒドロキシ、シリル、スルフヒドリル、Ｃ１－Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２－Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２－Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５－Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２－Ｃ２４アルキルカルボニル（－ＣＯ－アルキル）およびＣ６－Ｃ２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）を含む）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ２－Ｃ２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ２－Ｃ２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ２）、モノ－（Ｃ１－Ｃ２４アルキル）－置換カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２４アルキル））、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－置換カルバモイル（－（ＣＯ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２４アルキル）２）、モノ－置換アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ＋Ｃ－）シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－ＯＮ＋Ｃ－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ－）、ホルミル（－（ＣＯ）－Ｈ）、チオホルミル（－（ＣＳ）－Ｈ）、アミノ（－ＮＨ２）、モノ－およびジ－（Ｃ１－Ｃ２４アルキル）－置換アミノ、モノ－およびジ－（Ｃ５－Ｃ２０アリール）－置換アミノ、Ｃ２－Ｃ２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨ（式中、Ｒ＝水素、Ｃ１－Ｃ２４アルキル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、Ｃ６－Ｃ２４アルカリル、Ｃ６－Ｃ２４アラルキルなど））、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど））、ニトロ（－ＮＯ２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ２－Ｏ－）、Ｃ１－Ｃ２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル、「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール、「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１－Ｃ２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ５－Ｃ２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ１－Ｃ２４アルキルスルホニル（－ＳＯ２－アルキル）、Ｃ５－Ｃ２０アリールスルホニル（－ＳＯ２－アリール）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－））ホスホ（－ＰＯ２）、およびホスフィノ（－ＰＨ２）、およびヒドロカルビル部分Ｃ１－Ｃ２４アルキル、Ｃ２－Ｃ２４アルケニル、Ｃ２－Ｃ２４アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、Ｃ６－Ｃ２４アルカリル、およびＣ６－Ｃ２４アラルキル等の官能基が含まれる。
【0076】
さらに、前述の官能基は、特定の基が許せば、１つ以上の追加の官能基または上記で具体的に列挙したものなどの１つ以上のヒドロカルビル部分でさらに置換され得る。同様に、上記のヒドロカルビル部分は、１つ以上の官能基または具体的に列挙されたものなどの追加のヒドロカルビル部分でさらに置換され得る。
【0077】
「任意の」または「任意に」とは、後で説明する状況が発生し得、おまたは発生し得ない場合があるため、説明には状況が発生する場合と発生しない場合が含まれることを意味する。例えば、「任意に置換された」という語句は、非水素置換基が所与の原子上に存在し得る、またはし得ないことを意味し、したがって、この記載は非水素置換基が存在する構造および非水素置換基が存在しない構造を含む。
【0078】
本明細書全体を通じて、組成物が特定の構成要素を有する、含む、または含むと記載されている場合、組成物はまた、列挙された構成要素から本質的に構成されるか、または構成されることが企図される。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス工程を有する、含む、または包含するものとして記載されている場合、プロセスはまた、列挙された処理工程から本質的に構成されるか、または構成される。さらに、本明細書に記載の組成物および方法が実施可能である限り、工程の順序または特定の操作を実施するための順序は重要ではないことを理解されたい。さらに、２つ以上の工程または操作を同時に実施することができる。
【0079】
本明細書で使用されるすべてのパーセンテージおよび比率は、他に指示がない限り、重量による。
【0080】
「健常な」および「正常な」という用語は、本明細書では互換的に使用され、（少なくとも検出の限界まで）疾患状態がない対象または特定の細胞または組織を指す。
【0081】
本明細書に記載の実施形態は、アルドケトレダクターゼ（ＡＫＲ）阻害剤として使用することができる化合物、およびタンパク質ニトロシル化の調節およびＮＯ／ＳＮＯ欠乏に関連する障害の処置におけるそれらの使用に関する。本明細書に記載の化合物は、
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される式を有することができ、
式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
Ｘ２およびＸ４は、それぞれ独立して、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン、アルキリン、Ｏであるか、または存在せず、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換シクロアルキル、または４～６個の環原子を含む置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり（前記環原子のうち１個の原子は、独立して、Ｏから選択される）、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立してＨ、ハロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィド、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、－ＣＦ３、－Ｓ－ＣＦ３、－ＳＯ２ＣＦ３、
ＣＯ－Ｎ（Ｒａ）－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ１－Ｃ６アルキルエーテル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィド、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１－Ｃ６アルキルエステル、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロシクリルであり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【化9】
式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
Ｘ２およびＸ４は、それぞれ独立して、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン、アルキリン、Ｏであるか、または存在せず、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換シクロアルキル、または４～６個の環原子を含む置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり（前記環原子のうち１個の原子は、独立して、Ｏから選択される）、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立してＨ、ハロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィド、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、－ＣＦ３、－Ｓ－ＣＦ３、－ＳＯ２ＣＦ３、
ＣＯ－Ｎ（Ｒａ）－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ１－Ｃ６アルキルエーテル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィド、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１－Ｃ６アルキルエステル、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロシクリルであり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0082】
いくつかの実施形態では、２－Ｃがシクロプロピルまたはシクロブチル基であり、Ｘ１がＮＨであり、Ｘ２は存在しない場合、式（Ｉ）の化合物の７－Ｃは水素、シクロプロピル、フルオロからなる群から選択されるＲ２基を含まない。
【0083】
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、ビシクロブチル、またはオキサシクロブチルである。
【0084】
いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ３は、ＮＨである。
【0085】
他の実施形態では、Ｘ２およびＸ４は、存在しない。
【0086】
他の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ基、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0087】
さらに他の実施形態では、化合物は、以下の式（ＩＩＩ）：
またはその薬学的に許容される塩を有することができ、
式中、Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィド、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、－ＣＦ３、－Ｓ－ＣＦ３、－ＳＯ２ＣＦ３、ＣＯ－Ｎ（Ｒａ）－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ１－Ｃ６アルキルエーテル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィド、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１－Ｃ６アルキルエステル、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロシクリルであり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ基、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【化10】
式中、Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィド、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、－ＣＦ３、－Ｓ－ＣＦ３、－ＳＯ２ＣＦ３、ＣＯ－Ｎ（Ｒａ）－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ１－Ｃ６アルキルエーテル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィド、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１－Ｃ６アルキルエステル、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロシクリルであり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ基、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0088】
いくつかの実施形態では、化合物の７－Ｃは、水素、シクロプロピル、およびフルオロからなる群から選択されるＲ２基を含まない。
【0089】
いくつかの実施形態では、化合物は、
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される式を有することができる。
【化11-1】
【化11-2】
【0090】
他の実施形態では、化合物は、
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される式を有することができる。
【化12】
【0091】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）：
およびその薬学的に許容される塩を有することができる。
【化13】
【0092】
他の実施形態では、化合物は、以下の式（ＩＶａ）：
およびその薬学的に許容される塩を有することができる。
【化14】
【0093】
他の実施形態では、化合物は、以下の式（ＩＶｂ）：
およびその薬学的に許容される塩を有することができる。
【化15】
【0094】
他の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）を有する化合物の光学異性体を含むことができる。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）を有する化合物のＩＶａまたはＩＶｂ光学異性体のうちの少なくとも１つの混合物を含むことができる。例えば、化合物は、式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶａ）光学異性体の約５０重量％未満および（ＩＶｂ）光学異性体の約５０重量％超、式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶａ）光学異性体の約２５重量％未満および式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶｂ）光学異性体の約７５重量％超、式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶａ）光学異性体の約１０重量％未満および式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶｂ）光学異性体の約９０重量％超、式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶａ）光学異性体の約１重量％未満および式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶｂ）光学異性体の約９９重量％超、式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶａ）光学異性体の約５０重量％超および式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶｂ）光学異性体の約５０重量％未満、式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶａ）光学異性体の約７５重量％超および式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶｂ）光学異性体の約２５重量％未満、式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶａ）光学異性体の約９０重量％超および式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶｂ）光学異性体の約１０重量％未満、または式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶａ）光学異性体の約９９重量％超および式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶｂ）光学異性体の約１重量％未満の混合物を含むことができる。
【0095】
さらに別の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶａ）光学異性体から本質的になるか、またはそれからなることができる。さらに別の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）を有する化合物の（ＩＶｂ）光学異性体から本質的になるか、またはそれからなることができる。
【0096】
他の実施形態では、化合物は、
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される式を有さない。
【化16】
【0097】
いくつかの実施形態では、化合物は、部分的に選択的なＡＫＲ１Ａ１阻害剤および／または部分的に選択的なＡＫＲ１Ｂ１阻害剤であることができる。例えば、ＡＫＲ阻害剤は、ＡＫＲ１Ａ１およびＡＫＲ１Ｂ１の両方を阻害し、ＡＫＲ１Ａ１より低いＩＣ５０でＡＫＲ１Ｂ１を阻害し、またはＡＫＲ１Ｂ１より低いＩＣ５０でＡＫＲ１Ａ１を阻害することができる。
【0098】
いくつかの実施形態では、ＡＫＲ１Ａ１阻害剤は、ＩＣ５０≦５μＭ、≦１μＭ、または≦１００ｎＭを有することができる。他の実施形態では、ＡＫＲ１Ａ１阻害剤は、ＡＫＲ１Ａ１対ＡＫＲ１Ｂ１について≧２倍、≧５倍、≧１０倍、≧２０倍、≧３０倍、≧４０倍、≧５０倍以上の選択性を有することができる。他の実施形態では、ＡＫＲ１Ａ１阻害剤は、ＡＫＲ１Ａ１対他のＡＫＲについて≧２倍、≧５倍、≧１０倍、≧２０倍、≧３０倍、≧４０倍、≧５０倍以上の選択性を有することができる。さらに他の実施形態では、ＡＫＲ１Ａ１阻害剤は、ＡＫＲ１Ａ１ ＩＣ５０≦４００ｎＭ、≦３００ｎＭ、≦２００ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦５０ｎＭ、または≦２５ｎＭおよびＡＫＲ１Ｂ１とＡＫＲ１Ａ１の組み合わせＩＣ５０≦５００ｎＭ、≦４００ｎＭ、≦３００ｎＭ、≦２００ｎＭ（例えば、１００ｎＭ未満）を有することができる。
【0099】
いくつかの実施形態では、ＡＫＲ１Ａ１阻害対ＡＫＲ１Ｂ１などの他のＡＫＲについてのＡＫＲ阻害剤の選択性は、基質としてＳ－ニトロソ－コエンザイムＡ（ＳＮＯ－ＣｏＡ）を使用して測定することができる。ＳＮＯ－ＣｏＡがＡＫＲ活性を測定するための基質として使用されるこの例では、ＡＫＲ阻害剤は≧１倍、≧２倍、≧５倍、≧１０倍、≧２０倍、≧３０倍、≧４０倍、≧５０倍以上のＡＫＲ１Ａ１対ＡＫＲ１Ｂ１に対する選択性を有することができる。例として、以下の実施例で説明されるＪＳＤ－２６－１は、少なくとも９のＡＫＲ１Ａ１／ＡＫＲ１Ｂ１選択性を有する。いくつかの実施形態では、ＡＫＲ阻害剤は、および特にＡＫＲ１Ａ１活性と比較して、ＳＮＯ－ＣｏＡのＡＫＲ１Ｂ１活性の無視できる阻害を有することができる。
【0100】
ＡＫＲ１Ａ１は、内因性のニトロシル化剤であるＳＮＯ－補酵素Ａ（ＳＮＯ－ＣｏＡ）を還元することが見出されたため、複数の新規タンパク質の脱ニトロシル化に関与する。ＡＫＲ１Ａ１は、既知のニトロシル化剤であるＧＳＮＯを代謝することも見出された。ＡＫＲ（例えば、ＡＫＲ１Ａ１）の阻害は、ＳＮＯレベルを上昇させ、細胞代謝を調節するタンパク質のユニークなセットのＳ－ニトロシル化を増加させることができる。本明細書に記載のＡＫＲ阻害剤の対象への投与は、対象のＳＮＯレベルを上昇させ、タンパク質Ｓ－ニトロシル化を促進し、ＮＯ／ＳＮＯ欠乏に関連する障害を処置することができる。
【0101】
複数の疾患および病理学的状態は、タンパク質Ｓ－ニトロシル化の破壊に関連する。例えば、赤血球（ＲＢＣ）の貯蔵は、組織の酸素供給の主要な調節剤であるＳ－ニトロシル化ヘモグロビン（ＳＮＯ－Ｈｂ）の急速な枯渇につながることが示された。さらに、心疾患、糖尿病、嚢胞性線維症、喘息、鎌状赤血球症、肺高血圧症、脳卒中、多発性硬化症、および虚血は、ＳＮＯの減少を特徴とする多くの状態の中にある。ＳＮＯ－Ｈｂの喪失はまた、輸血後に血管を拡張する貯蔵血液の能力を損ない、貧血によって誘発される組織酸素化の減少を修正するのではなく、悪化させる。さらに、ＳＮＯ ＣｏＡ代謝酵素は、コレステロール代謝およびステロール生合成、および細胞代謝の調節剤として同定されており、再生ポテンシャルを有する。
【0102】
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＡＫＲ阻害剤を対象に投与して、対象におけるＳＮＯレベルを上昇させ、タンパク質のＳ－ニトロシル化を増加させ、ＮＯ／ＳＮＯ欠乏またはタンパク質Ｓ－ニトロシル化の破壊に関連する障害を処置し、ＳＮＯ－Ｈｂレベルの維持（または回復）を促進し（「再ニトロシル化」）、コレステロールレベルを低下させ、虚血を処置し、および嚢胞性線維症、喘息、炎症性腸疾患、高血圧、心不全、急性冠動脈症候群、インポテンス、脳卒中、敗血症性ショックなどのＮＯ／ＳＮＯ欠乏に関連する障害を処置し、ならびに肝再生、腎再生を促進し、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、ハンチントン病、外傷性脳損傷、脳卒中）から保護し、幹細胞増強、抗菌活性を促進し、腎虚血および心虚血を含む虚血性損傷から保護することができる。
【0103】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＡＫＲ阻害剤は、医薬組成物で提供することができる。ＡＫＲ阻害剤を含む組成物は、注射可能剤形、液体分散液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥製剤、乾燥粉末、錠剤、カプセル、制御放出製剤、急速溶解製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、即時放出製剤および制御放出製剤の混合製剤等を含むがこれらに限定されない任意の薬学的に許容される剤形を利用することができる。具体的には、ＡＫＲ阻害剤は、（ａ）経口、経肺、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、直腸、眼科、結腸、非経腸、大槽内、膣内、腹腔内、局所（ｌｏｃａｌ）、口腔、経鼻、および局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与からなる群から選択される投与のために、（ｂ）液体分散液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、錠剤、小袋、およびカプセルからなる群から選択される剤形に、（ｃ）凍結乾燥製剤、乾燥粉末、急速溶解製剤、制御放出製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、ならびに即時放出および制御放出の混合製剤からなる群から選択される剤形に、または（ｄ）それらの任意の組み合わせに製剤化することができる。
【0104】
呼吸器障害については、吸入製剤を使用して、局所濃度を高くすることができる。吸入に適した製剤には、上気道および下気道細菌感染症を処置するために、感染患者の気管支内または鼻腔に吸入器またはネブライザーで分配できる、乾燥粉末またはエアロゾルまたは気化溶液、分散液、または懸濁液が含まれる。
【0105】
非経腸、皮内、または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分：（１）注射用の水などの無菌希釈剤、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒、（２）ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤、（３）アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、（４）エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤、（５）酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤、（５）塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性を調整するための剤、のうちの１つ以上を含むことができる。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。非経腸製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラスまたはプラスチック製の複数回投与用バイアルに封入することができる。
【0106】
注射可能用途のための医薬組成物は、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液および無菌注射溶液または分散液の即時調製のための無菌粉末を含み得る。静脈内投与については、担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。すべての場合において、組成物は無菌であるべきであり、シリンジ注入が容易に行える程度に流動性であるべきである。医薬組成物は、製造および保管の条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されるべきである。
【0107】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒であることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトールまたはソルビトールなどの多価アルコール、および塩化ナトリウムなどの無機塩を組成物中に含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の吸収の延長は、組成物中に、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
【0108】
無菌注射可能溶液は、必要量の活性試薬を適切な溶媒に上記に列挙した成分の１つまたは組み合わせと共に組み込み、必要に応じてろ過滅菌することにより調製することができる。一般に、分散液は、本発明の少なくとも１つの化合物を、基本的な分散媒および任意の他の必要な成分を含む無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌注射可能溶液の調製のための無菌粉末の場合、例示的な調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥を含み、どちらも、本発明の化合物の粉末と、以前に無菌濾過されたその溶液からの任意の追加の所望の成分とをもたらす。
【0109】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含む。それらは、例えばゼラチンカプセルに封入するか、または錠剤内に圧縮することができる。経口治療投与の目的のために、本明細書に記載の化合物は、賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチまたはカプセルの形態で使用することができる。経口組成物は、うがい薬として使用するための流体担体を使用して調製することもでき、流体担体中の化合物は、経口的に適用され、すりつぶされ、吐き出されるか、または飲み込まれる。薬学的に適合性のある結合剤、および／またはアジュバント物質を組成物の一部として含めることができる。
【0110】
吸入による投与については、化合物は、推進剤、例えば、二酸化炭素などの気体、噴霧された液体、または適切なデバイスからの乾燥粉末を含む加圧容器またはディスペンサーからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。経粘膜投与または経皮投与については、浸透すべきバリアに適した浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、当該技術分野で一般に知られており、例えば、経粘膜投与については、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻腔用スプレーまたは坐剤を使用して行うことができる。経皮投与については、活性試薬は、当該技術分野で一般に知られているように、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに処方される。試薬は、直腸送達のための坐剤（例えば、カカオバターおよび他のグリセリ供与体どの従来の坐剤基剤を含む）または停留浣腸の形態で調製することもできる。
【0111】
一実施形態では、本明細書に記載のＡＫＲ阻害剤は、身体からの急速な排除から保護する担体と共に調製することができる。例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤を使用することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。
【0112】
リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞を標的とするリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
【0113】
さらに、本明細書に記載の化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチル、トリグリセリド、またはリポソームなどの合成脂肪酸エステルが含まれる。非脂質ポリカチオン性アミノポリマーもまた、送達のために使用され得る。必要に応じて、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させ、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする安定剤または剤を含み得る。
【0114】
投与を容易にし、投薬量を均一にするために、経口または非経腸組成物を投薬単位形態で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、処置される対象の単位用量として適した物理的に個別の単位を指し、各ユニットは、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された本発明の化合物の所定量を含む。本発明の投薬単位形態の仕様は、本発明の化合物の独特の特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびに個体の処置のためにそのような活性薬剤を調合する技術に固有の制限によって決定されおよびそれらに直接依存する。
【0115】
いくつかの実施形態では、ＡＫＲ阻害剤を含む医薬組成物は、１つ以上の薬学的賦形剤を含むことができる。そのような賦形剤の例には、結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤が含まれるが、これらに限定されない。そのような賦形剤は当該技術分野で知られている。例示的な賦形剤には、（１）様々なセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、トラガカントガムおよびゼラチンを含む結合剤、（２）様々な澱粉、乳糖、乳糖一水和物、乳糖無水物等の充填剤、（３）崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル、コーンスターチ、軽度に架橋したポリビニルピロリドン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、およびそれらの混合物、（４）圧縮される粉末の流動性に作用する薬剤を含む潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルが含まれ、（５）コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；（６）ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩などの防腐剤、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物、（７）微結晶性セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、および／または前述のいずれかの混合物などの薬学的に許容される不活性充填剤などの希釈剤、希釈剤の例には、微結晶性セルロースが含まれ、乳糖、例えば、乳糖一水和物、無水乳糖、リン酸二カルシウム、マンニトール；澱粉；ソルビトール；スクロースおよびグルコースが含まれ、（８）スクロース、サッカリン、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアセスルファムなどの天然または人工甘味料を含む甘味料、（９）ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー、風船ガムフレーバー、フルーツフレーバーなどの香味料、ならびに（１０）有機酸および炭酸塩または重炭酸塩などの発泡性カップルを含む発泡剤が含まれる。適切な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸、ならびに無水物および酸塩が含まれる。適切な炭酸塩および重炭酸塩には、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、炭酸Ｌ－リジン、および炭酸アルギニンが含まれる。あるいは、発泡性カップルの重炭酸ナトリウム成分のみが存在し得る。
【0116】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＡＫＲ阻害剤は、医学的状態を予防または処置する（例えば、１つ以上の症状を緩和する）ための方法で使用することができる。方法は、治療有効量のＡＫＲ阻害剤を、それを必要とする患者または対象に投与することを含む。組成物は予防的処置にも使用することができる。
【0117】
患者は、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、およびウシを含むがこれらに限定されない、任意の動物、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ）、家畜（ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ）、または野生の動物、好ましくはヒトの患者であることができる。本明細書で使用される場合、患者および対象という用語は互換的に使用し得る。
【0118】
一般に、投与量、すなわち治療有効量は、１日あたり、処置対象の体重当たり、１μｇ／ｋｇ～１０ｇ／ｋｇの範囲であり、多くの場合、１０μｇ／ｋｇ～１ｇ／ｋｇまたは１０μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【0119】
いくつかの実施形態では、ＡＫＲ阻害剤を含む医薬組成物を含むＡＫＲ阻害剤は、ＮＯ供与体療法によって改善される障害に苦しむ対象を処置する方法において使用されることができる。そのような方法は、治療有効量のＡＫＲ阻害剤を対象に投与することを含む。
【0120】
障害には、低酸素症および／または肺および気道の平滑筋収縮および／または肺感染症および／または肺炎症および／または肺損傷に関連する肺障害（例えば、肺高血圧症、ＡＲＤＳ、喘息、肺炎、肺線維症／間質性肺疾患、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、急性肺損傷）；心血管疾患および心疾患（例えば、高血圧、虚血性冠動脈症候群、アテローム性動脈硬化症、心不全、緑内障）；血管新生を特徴とする疾患（例えば、冠状動脈疾患）；血栓症が発生するリスクがある障害；再狭窄が発生するリスクがある障害；炎症性疾患（例えば、ＡＩＤＳ関連認知症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、大腸炎、乾癬）；機能性腸障害（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ））；アポトーシスが発生するリスクがある疾患（例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、変性神経障害、関節炎、および肝損傷（虚血性またはアルコール性または非アルコール性または脂肪性肝疾患））；インポテンス；睡眠時無呼吸；糖尿病性創傷治癒；皮膚感染症；乾癬の処置；食物への渇望に応えて食べることによって引き起こされる肥満；脳卒中；再灌流損傷（例えば、心臓または肺の外傷性筋肉損傷または挫滅損傷）；およびその後の虚血性事象に対するＮＯ保護のための心臓または脳のプレコンディショニングが有益である障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（例えば、不安、鬱病、精神病、および統合失調症）；神経変性状態（アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳなど）、急性臓器損傷、ならびに細菌によって引き起こされる感染症（例えば、とりわけ、結核、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症など）を含む再生が有益な障害が含まれることができる。
【0121】
他の実施形態では、ＡＫＲ阻害剤を使用して、虚血組織または虚血によって損傷を受けた組織の少なくとも１つの症状を示す対象を処置することができる。特定の実施形態では、対象は、虚血組織または虚血によって損傷を受けた組織を有する、または有するリスクのあるヒト、例えば、糖尿病、末梢血管疾患、閉塞性血栓血管炎、血管炎、心血管疾患、冠状動脈疾患または心不全、または脳血管疾患、心血管疾患、または脳血管疾患を有する対象である。
【0122】
虚血を引き起こすまたは関連する、または対象の虚血または急性損傷のリスクを増加させる、または対象に虚血の１つ以上の症状を示させ、したがって、本明細書に記載の方法を使用する処置または改善に適している遺伝的障害、症候群状態、外傷性損傷、慢性状態、医学的介入、または他の状態の例示的例には、急性冠動脈症候群、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞性疾患、動脈硬化症、関節軟骨欠損、無菌全身性炎症、アテローム性動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、火傷、癌、心血管疾患、軟骨損傷、脳梗塞、脳虚血、脳卒中発作、脳血管疾患、化学療法誘発性ニューロパチー、急性腎損傷、慢性感染症、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織損傷、挫傷、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）、重症肢虚血（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深部創傷、潰瘍治癒の遅延、遅延創傷治癒、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病誘発性虚血、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、塞栓性脳虚血、移植片対宿主疾患、肝損傷、凍傷、遺伝性出血性末梢血管拡張症虚血性血管疾患、高酸素損傷、低酸素症、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、損傷した腱、断続的な跛行、腸管虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血性－再灌流損傷、裂傷、左主冠動脈疾患、肢虚血、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、骨関節炎、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患、末梢虚血、末梢ニューロパチー、末梢血管疾患、前癌、肺浮腫、肺塞栓症、リモデリング障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、固形臓器移植、脊髄損傷、脳卒中、軟骨下骨嚢胞、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性虚血性発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓の血管疾患、血管炎症状態、ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ症候群、および組織または臓器への創傷が含まれるがこれらに限定されない。
【0123】
虚血を引き起こすまたは関連する、または対象の虚血のリスクを増加させる、または対象に１つ以上の虚血の症状を示させ、本発明の方法を使用する処置または改善に適した遺伝的障害、症候群状態、外傷性損傷、慢性状態、医学的介入、または他の状態の他の例示的な例には、手術、化学療法、放射線療法、または細胞、組織、または臓器移植または移植に起因する虚血が含まれる。
【0124】
様々な実施形態では、方法は、脳血管虚血、心筋虚血、肢虚血（ＣＬＩ）、心筋虚血（特に慢性心筋虚血）、虚血性心筋症、脳血管虚血、腎虚血、肺虚血、腸虚血などを処置するために使用することができる。
【0125】
様々な実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、血流、酸素供給、グルコース供給、または組織への栄養素の供給を増加させることが望ましい虚血組織を処置するために使用することができる。
【0126】
一実施形態では、ＡＫＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグまたは代謝産物は、ステロール生合成およびＣｏＡ代謝の調節において新規の活性を有することが示されるＳＮＯ－ＣｏＡを含むＮＯ供与体と組み合わせて投与することができる。ＮＯ供与体は一酸化窒素または関連するレドックス種を供与し、より一般的には一酸化窒素の生物活性、すなわち一酸化窒素で識別される活性、例えば受容体タンパク質、例えばｒａｓタンパク質、アドレナリン受容体、ＮＦκＢの血管弛緩または刺激または阻害を提供する。本明細書で有用な、Ｓ－ニトロソ、Ｏ－ニトロソ、Ｃ－ニトロソ、およびＮ－ニトロソ化合物ならびにそれらのニトロ誘導体および金属ＮＯ錯体を含むが、他のＮＯ生物活性生成化合物を除外しないＮＯ供与体は、“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，”Ｆｅｅｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ ７１－１１５（Ｊ．Ｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６）に記載され、これは参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で有用なニトロソが第三級炭素に結合しているＣ－ニトロソ化合物であるＮＯ供与体には、米国特許第６，３５９，１８２号および国際公開公報第ＷＯ０２／３４７０５号に記載されているものが含まれる。本明細書で有用なＳ－ニトロソチオールを含むＳ－ニトロソ化合物の例には、例えば、Ｓ－ニトロソグルタチオン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルペニシラミン、Ｓ－ニトロソ－システインおよびそれらのエチルエステル、Ｓ－ニトロソシステイニルグリシン、Ｓ－ニトロソ－ガンマ－メチル－Ｌ－ホモシステイン、Ｓ－ニトロソ－Ｌ－ホモシステイン、Ｓ－ニトロソ－ガンマ－チオ－Ｌ－ロイシン、Ｓ－ニトロソ－デルタ－チオ－Ｌ－ロイシン、およびＳ－ニトロソアルブミンが含まれる。本明細書で有用な他のＮＯ供与体の例は、ニトロプルシドナトリウム（ニプリド）、亜硝酸エチル、イソソルビド、ニトログリセリン、モルシドミンであるＳＩＮ１、フロキサミン、Ｎ－ヒドロキシ（Ｎ－ニトロソアミン）、およびＮＯまたは疎水性ＮＯ供与体で飽和されたパーフルオロカーボンである。本明細書に記載のＡＫＲ阻害剤はまた、既知のＮＯ放出剤であるアムロジピンのＲ（＋）エナンチオマーと組み合わせることができる（Ｚｈａｎｇ ａｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍ．３９：２０８－２１４（２００２））。
【0127】
いくつかの実施形態では、ＡＫＲ阻害剤は、１つ以上の追加の活性剤とのＡＫＲ阻害剤の投与を含む併用療法または組み合わせ療法で投与することができる。「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｔｈｅｒａｐｙ」または「組み合わせ療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）」という語句は、ＡＫＲ阻害剤およびこれらの治療剤の併用から有益な効果を提供することを目的とした特定の処置レジメンの一部としての１つ以上の治療剤の投与を包含する。これらの治療剤の組み合わせによる投与は、通常、定義された期間（通常、選択された組み合わせに応じて、数分、数時間、数日、または数週間）にわたって実施される。「併用療法」または「組み合わせ療法」は、これらの治療剤の連続的な投与、すなわち、各治療剤が異なる時間に投与されること、ならびにこれらの治療剤、または治療剤のうちの少なくとも２つの実質的に同時の方法での投与を包含することを意図している。実質的に同時投与は、例えば、各治療剤の固定比率を有する個々の用量を対象に投与することによって、または各治療剤について複数の個々の用量で投与することによって達成することができる。各治療剤の連続的または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介した直接吸収を含むがこれらに限定されない任意の適切な経路によって実施することができる。治療剤は、同じ経路または異なる経路で投与することができる。治療剤が投与される順序は、狭く重要ではない。
【0128】
いくつかの実施形態では、ＡＫＲ阻害剤は、血管拡張剤、プロスタノイドアゴニスト、抗アンドロゲン、シクロスポリンおよびそれらの類似体、抗菌剤、トリテルペンなどの活性剤と組み合わせて、単独でまたは混合物として投与することができる。血管拡張剤は、ミノキシジルおよびその誘導体、アミンキシル、ならびに米国特許第３，３８２，２４７、５，７５６，０９２、５，７７２，９９０、５，７６０，０４３、５，４６６，６９４、５，４３８，０５８、４，９７３，４７４号に記載されている化合物、クロマカリンおよびジアゾキシドを含むカリウムチャネルアゴニストを含むことができる。抗アンドロゲンには、フィナステリドおよび米国特許第５，５１６，７７９号に記載されている化合物、酢酸シプロステロン、アゼライン酸、その塩およびその誘導体、および米国特許第５，４８０，９１３号に記載されている化合物、フルタミドおよび米国特許第５，４１１，９８１、５，５６５，４６７および４，９１０，２２６号に記載されている化合物などの５α－レダクターゼ阻害剤を含めることができる。抗菌化合物には、セレン誘導体、ケトコナゾール、トリクロカルバン、トリクロサン、ジンクピリチオン、イトラコナゾール、ピリジン酸、ヒノキチオール、ミピロシン、および欧州特許第６８０７４５号に記載の化合物、塩酸クリニシン、ベンゾイルまたはベンジルペルオキシドおよびミノサイクリンが含まれることができる。抗炎症剤は、例えばＮＳ－３９８およびＤｕＰ－６９７（Ｂ．Ｂａｔｉｓｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，ＤＮ＆Ｐ １９９４；７（８）：５０１－５１１）などのＣｏｘ－２に特異的な阻害剤および／またはリポキシゲナーゼの阻害剤、特に
例えば、ジロートンなどの５－リポキシゲナーゼ（Ｆ．Ｊ．Ａｌｖａｒｅｚ＆Ｒ．Ｔ．Ｓｌａｄｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓ．１９９２；９（１１）：１４６５－１４７３）を含むことができる。
例えば、ジロートンなどの５－リポキシゲナーゼ（Ｆ．Ｊ．Ａｌｖａｒｅｚ＆Ｒ．Ｔ．Ｓｌａｄｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓ．１９９２；９（１１）：１４６５－１４７３）を含むことができる。
【0129】
医薬および／または化粧品組成物中に存在することができる他の活性化合物には、アミンキシルおよびその誘導体、６０－［（９Ｚ，１２Ｚ）オクタデカ－９，１２－ジエノイル］ヘキサピラノース、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、エストラジオール、マレイン酸クロルフェニラミン、クロロフィリン誘導体、コレステロール、システイン、メチオニン、ニコチン酸ベンジル、メントール、ペパーミントオイル、パントテン酸カルシウム、パンテノール、レゾルシノール、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロスタグランジンＨシンターゼ１またはＣＯＸ－１活性化剤、またはＣＯＸ－２活性化剤、グリコシダーゼ阻害剤、グリコサミノグリカナーゼ阻害剤、ピログルタミン酸エステル、ヘキソサッカリド酸またはアシルヘキソサッカリド酸、置換エチレンアリール、Ｎ－アシル化アミノ酸、フラボノイド、アスコマイシンの誘導体および類似体、ヒスタミンアンタゴニスト、ウルソール酸などのトリテルペンおよび米国特許第５，５２９，７６９号、米国特許第５，４６８，８８８号、米国特許第５，６３１，２８２号に記載されている化合物、サポニン、プロテオグリカナーゼ阻害剤、エストロゲンのアゴニストおよびアンタゴニスト、シュードプテリン、サイトカインおよび成長因子促進剤、ＩＬ－１またはＩＬ－６阻害剤、ＩＬ－１０促進剤、ＴＮＦ阻害剤、ビタミンＤなどのビタミン、ビタミンＢ１２およびパントテノールの類似体、ヒドロキシ酸、ベンゾフェノン、エステル化脂肪酸、およびヒダントインが含まれ得る。
【0130】
本明細書に記載のさらに他の実施形態は、病理学的に増殖する細胞に罹患している対象を処置する方法に関し、方法は、治療有効量のＡＫＲ阻害剤を対象に投与することを含む。
【0131】
いくつかの実施形態では、病理学的に増殖する細胞は、病理学的に増殖する哺乳動物細胞であることができる。本明細書で使用される「病理学的に増殖する哺乳動物細胞」という用語は、哺乳動物またはその臓器に有害な影響を引き起こすように哺乳動物内でサイズまたは数が増大する哺乳動物の細胞を意味する。この用語には、例えば、再狭窄を引き起こす病理学的に増殖または肥大する細胞、前立腺肥大症を引き起こす病理学的に増殖または肥大する細胞、心筋肥大症を引き起こす病理学的に増殖する細胞、関節炎の滑膜細胞などの炎症部位の増殖細胞または細胞増殖障害に関連する細胞などが含まれる。
【0132】
本明細書で使用される場合、「細胞増殖性障害」という用語は、細胞の無秩序および／または異常な増殖が、癌性または非癌性、例えば乾癬状態であることができる望ましくない状態または疾患の発症につながることができる状態を指す。本明細書で使用される場合、「乾癬状態」という用語は、ケラチノサイトの過剰増殖、炎症性細胞浸潤、およびサイトカインの変化を伴う障害を指す。細胞増殖性障害は、前癌状態または癌であることができる。癌は、原発性癌または転移性癌、あるいはその両方であることができる。
【0133】
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、肺、乳房、結腸、卵巣、膵臓、前立腺、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、悪性神経膠腫、平滑筋肉腫、肝腫、頭頸部癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌などの固形腫瘍、ならびに血液腫瘍および／または悪性腫瘍、例えば白血病、小児白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球性および皮膚起源のリンパ腫、急性リンパ芽球性、急性骨髄細胞性、または慢性骨髄細胞性白血病などの急性および慢性白血病、形質細胞新生物、リンパ腫、およびＡＩＤＳに関連する癌を含む。
【0134】
乾癬状態に加えて、本発明の組成物を使用して処置し得る増殖性疾患のタイプは、表皮および類皮嚢胞、脂肪腫、腺腫、毛細血管および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成腫瘍、ならびに他の形成異常の塊などである。一実施形態では、増殖性疾患には、異形成および同様の障害が含まれる。
【0135】
いくつかの実施形態では、癌の処置は、腫瘍サイズの減少、腫瘍数の減少、腫瘍成長の遅延、原発腫瘍部位から離れた他の組織または臓器における転移性病変の減少、患者の生存性の改善、または患者の生活の質の改善、または上記の少なくとも２つが含まれることができる。
【0136】
別の実施形態では、細胞増殖性障害の処置は、細胞増殖速度の低下、増殖細胞の割合の低下、細胞増殖の領域またはゾーンのサイズの減少、または異常な外観または形態を有する細胞の数または割合の減少、または上記の少なくとも２つを含む。
【0137】
さらに別の実施形態では、本明細書に記載のＡＫＲ阻害剤は、第２の化学療法剤または生物学的製剤と組み合わせて投与することができる。さらなる実施形態では、第２の化学療法剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、ａｒａＣ、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、イマタニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブからなる群から選択される。
【0138】
一実施形態では、ＡＫＲ阻害剤は、ニトロソ化または酸化ストレスを課す剤と組み合わせて投与することができる。ＡＫＲ阻害剤との併用療法において病理学的に増殖する細胞の増殖を阻害するためにニトロソ化ストレスを選択的に課すための剤、ならびにその投与量および投与経路には、本明細書に組み込まれる米国特許第６，０５７，３６７号に開示されるものが含まれる。標準的な投与の経路で標準的な投与量で、ＡＫＲ阻害剤との併用療法において、酸化ストレスを課すための補助剤（すなわち、ＧＳＳＧ（酸化型グルタチオン）対ＧＳＨ（グルタチオン）比を増加させるか、またはＮＡＤ（Ｐ）対ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ比を増加させるか、またはチオバルビツール酸誘導体を増加させる剤）には、例えば、Ｌ－ブチオニン－Ｓ－スルホキシミン（ＢＳＯ）、グルタチオンレダクターゼ阻害剤（ＢＣＮＵなど）、ミトコンドリア呼吸の阻害剤または脱共役剤、および活性酸素種（ＲＯＳ）を増加させる薬剤（アドリアマイシンなど）が含まれる。
【0139】
ＡＫＲ阻害剤はまた、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ロリプラム、シロミラスト、ロフルミラスト、ＶＩＡＧＲＡ（クエン酸シルデナフィル）、ＣＬＡＬＩＳ（タダラフィル）、ＬＥＶＩＴＲＡ（バルデナフィル）など）、βアゴニスト、ステロイド、またはロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＤ－４）と同時投与され得る。当業者は、改善されるべき障害に応じて、適切な治療有効量を容易に決定することができる。
【0140】
ＡＫＲ阻害剤は、βアドレナリン作動性シグナル伝達を改善する手段として使用し得る。特に、ＡＫＲ阻害剤を単独で、またはβアゴニストと組み合わせて使用して、心不全、または高血圧や喘息などの他の血管障害を処置または保護することができる。ＡＫＲ阻害剤は、Ｇｓ Ｇタンパク質を増強して平滑筋の弛緩（気道や血管など）を引き起こし、およびＧｑ Ｇタンパク質を弱めて平滑筋収縮（例えば、気道および血管内）を予防することにより、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を調節するためにも使用することができる。
【0141】
いくつかの実施形態では、ＮＯ供与体療法によって改善される障害に苦しむ対象の処置のための本明細書に記載の治療有効量のＡＫＲ阻害剤は、処置されるまたは障害に関連するリスクから保護する障害の改善を引き起こすインビボでのＡＫＲおよび／またはＳＮＯ－ＣｏＡＲ阻害量である。例えば、喘息の場合、治療有効量は気管支拡張有効量であり、嚢胞性線維症の場合、治療有効量は、気道閉塞を改善する有効量であり、ＡＲＤＳの場合、治療有効量は低酸素血症を改善する有効量であり、心臓病の場合、治療有効量は、狭心症を緩和するまたは血管新生誘発する有効量であり、高血圧症の場合、治療有効量は血圧を下げる有効量であり、虚血性冠状動脈障害の場合、治療有効量は血流が増加する有効量であり、アテローム性動脈硬化症の場合、治療有効量は、内皮機能障害を逆転させる有効量であり、緑内障の場合、治療有効量は眼圧低下有効量であり、血管新生を特徴とする疾患の場合、治療有効量は血管新生阻害有効量であり、血栓症が発生するリスクがある障害の場合、治療有効量は、血栓症を防ぐ有効量であり、再狭窄が発生するリスクがある障害の場合、治療有効量は、再狭窄を阻害する有効量であり、慢性炎症性疾患の場合、治療有効量は炎症を軽減する有効量であり、アポトーシスが発生するリスクがある障害の場合、治療有効量はアポトーシス防止有効量であり、インポテンスの場合、治療有効量は、勃起を達成または維持する有効量であり、肥満の場合、治療有効量は、満腹感を引き起こす有効量であり、脳卒中の場合、治療有効量は、血流の増加またはＴＩＡ保護の有効量であり、再灌流損傷の場合、治療有効量は機能を増加させる有効量であり、心臓および脳のプレコンディショニングの場合、治療有効量は、例えばトロポニンまたはＣＰＫによって測定されるような細胞保護有効量である。
【0142】
病理学的に増殖する細胞に罹患している対象の処置のための治療有効量は、抗増殖有効量であるインビボでのＡＫＲ阻害量を意味する。本明細書で使用されるそのような抗増殖有効量は、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％、または少なくとも約１％の増殖速度の低下を引き起こす量を意味する。
【0143】
本発明は、特許請求の範囲を限定することを意図しない以下の実施例によってさらに説明される。
【実施例】
【0144】
化合物の合成
【化17】
【0145】
ステップ－１（化合物３の合成）
ジオキサン中の化合物１（１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）および化合物２（０．９９６ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２０ｍＬ：５ｍＬ）をＮ２雰囲気下でＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１５分間脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．３１５ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を添加し、再度さらに１０分間脱気し、１６時間８０℃に加熱した。完了後、反応混合物をセライトの小さなパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、次いで塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗塊を得、これをカラムクロマトグラフィー（１０％ＥＡ／ＨＥＸ）によって精製して、所望の化合物３（８００ｍｇ、９４％）を黄色のガムとして得た。
ジオキサン中の化合物１（１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）および化合物２（０．９９６ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２０ｍＬ：５ｍＬ）をＮ２雰囲気下でＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１５分間脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．３１５ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を添加し、再度さらに１０分間脱気し、１６時間８０℃に加熱した。完了後、反応混合物をセライトの小さなパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、次いで塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗塊を得、これをカラムクロマトグラフィー（１０％ＥＡ／ＨＥＸ）によって精製して、所望の化合物３（８００ｍｇ、９４％）を黄色のガムとして得た。
【0146】
ステップ－２（化合物４の合成）
メタノール性アンモニア（５ｍｌ）中の化合物３（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンイソプロポキシド（１．５ｍｌ、１３．６３ｍｍｏｌ）を０℃密封された管内で加え、反応混合物を６０℃で℃１２時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後（ＴＬＣで監視）、ろ過し、後処理なしで次のステップに転送した。
メタノール性アンモニア（５ｍｌ）中の化合物３（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンイソプロポキシド（１．５ｍｌ、１３．６３ｍｍｏｌ）を０℃密封された管内で加え、反応混合物を６０℃で℃１２時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後（ＴＬＣで監視）、ろ過し、後処理なしで次のステップに転送した。
【0147】
ステップ－３およびステップ－４（化合物５の合成）
メタノール性アンモニア（１０ｍｌ）中の粗化合物４（２ｇ）の上記の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（３．４２ｍｌ、２７．２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、窒素でパージし、室温で２時間撹拌し、次いで６０℃で１２時間密封されたチューブで加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、得られたスラリーを、セライトパッドを通して濾過し、こうして収集した濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物（１．８ｇ）を得て、これを次の反応に直接使用した。
メタノール性アンモニア（１０ｍｌ）中の粗化合物４（２ｇ）の上記の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（３．４２ｍｌ、２７．２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、窒素でパージし、室温で２時間撹拌し、次いで６０℃で１２時間密封されたチューブで加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、得られたスラリーを、セライトパッドを通して濾過し、こうして収集した濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物（１．８ｇ）を得て、これを次の反応に直接使用した。
【0148】
上記の粗製物のメタノール中の撹拌溶液に、ＫＣＮ（１．７７ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（８．７３ｇ、９０．９０ｍｍｏｌ）を密閉管内で加え、８０℃で４８時間加熱した。出発物質を完全に消費した後（ＴＬＣで監視）、反応塊を３Ｎ ＨＣｌで酸性になるまでクエンチし、水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、水、次いで塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗塊を得、これを、カラムクロマトグラフィー（３０％ＥＡ／ＨＥＸ）により精製し、所望の化合物５（４００ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。図１－４のクロマトグラフィーおよび核磁気共鳴の結果に示されているように、より活性の高いエナンチオマーがピーク１として示された。
【0149】
キラルＨＰＬＣ法
キラルＨＰＬＣは、前述の方法に従って、Ａｇｉｌｅｎｔ－ＨＰＬＣ１２００シリーズによって実施した。
カラム－Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ）、５μ
移動相－ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＩＰａｍｉｎｅ：８０／２０／０．１
流量－１．０ｍｌ／分
実施時間－１５分
波長－２８２ｎｍ
溶解度－メタノール
本発明の上記の説明から、当業者は、改善、変更および修正を認識するであろう。当業者の範囲内のそのような改善、変更および修正は、添付の特許請求の範囲によってカバーされることが意図されている。本出願で引用されるすべての参考文献、刊行物、および特許は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
キラルＨＰＬＣは、前述の方法に従って、Ａｇｉｌｅｎｔ－ＨＰＬＣ１２００シリーズによって実施した。
カラム－Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ）、５μ
移動相－ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＩＰａｍｉｎｅ：８０／２０／０．１
流量－１．０ｍｌ／分
実施時間－１５分
波長－２８２ｎｍ
溶解度－メタノール
本発明の上記の説明から、当業者は、改善、変更および修正を認識するであろう。当業者の範囲内のそのような改善、変更および修正は、添付の特許請求の範囲によってカバーされることが意図されている。本出願で引用されるすべての参考文献、刊行物、および特許は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
