特許 7598484 カルボキシ置換グルココルチコイド受容体アゴニスト

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-12-03

(45)【発行日】2024-12-11

(54)【発明の名称】カルボキシ置換グルココルチコイド受容体アゴニスト

(51)【国際特許分類】

   C07J 71/00 20060101AFI20241204BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20241204BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20241204BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20241204BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20241204BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241204BHJP

【ＦＩ】

C07J71/00 CSP

A61K31/58

A61P13/12

A61P17/04

A61P19/02

A61P29/00 101

【請求項の数】 31

(21)【出願番号】P 2023557108

(86)(22)【出願日】2022-03-22

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-08

(86)【国際出願番号】 US2022021284

(87)【国際公開番号】W WO2022204099

(87)【国際公開日】2022-09-29

【審査請求日】2023-09-28

(31)【優先権主張番号】63/164,592

(32)【優先日】2021-03-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】594197872

【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100103182

【弁理士】

【氏名又は名称】日野 真美

(74)【代理人】

【識別番号】100227008

【弁理士】

【氏名又は名称】大賀 沙央里

(72)【発明者】

【氏名】スティテス，ライアン エドワード

(72)【発明者】

【氏名】ブルスト，ジャクリーン メアリー

【審査官】早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／０８９３７３（ＷＯ，Ａ２）

【文献】国際公開第２０１７／２１０４７１（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｊ

Ａ６１Ｋ ３１／

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ^２は、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｘは、Ｏ、ＯＣＨ_２、又はＣＨ_２である］。

【請求項2】

Ｒ^１が、Ｆである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、ＯＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^２が、Ｈである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^２が、Ｆである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｘが、ＣＨ_２である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｘが、Ｏである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｘが、ＯＣＨ_２である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

前記化合物が、以下の式で表される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【化2】

【請求項12】

前記化合物が、以下の式で表される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【化3】

【請求項13】

前記化合物が、以下の式で表される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【化4】

【請求項14】

前記化合物が、以下の式で表される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【化5】

【請求項15】

前記化合物が、以下の式で表される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【化6】

【請求項16】

以下の式で表される、請求項１５に記載の化合物。

【化7】

【請求項17】

前記化合物が、以下の式で表される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【化8】

【請求項18】

以下の式で表される、請求項１７に記載の化合物。

【化9】

【請求項19】

以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【化10】

【化11】

【化12】

【請求項20】

アトピー性皮膚炎を治療するための医薬組成物であって、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。

【請求項21】

関節リウマチを治療するための医薬組成物であって、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。

【請求項22】

ループス腎炎を治療するための医薬組成物であって、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。

【請求項23】

療法に使用するための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項24】

アトピー性皮膚炎の治療に使用するための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

ループス腎炎の治療に使用するための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

関節リウマチの治療に使用するための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

アトピー性皮膚炎を治療するための医薬の製造のための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項28】

ループス腎炎を治療するための医薬の製造のための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項29】

関節リウマチを治療するための医薬の製造のための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項30】

請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、医薬組成物。

【請求項31】

医薬組成物を調製するためのプロセスであって、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することを含む、プロセス。

【発明の詳細な説明】

【発明の説明】

【0001】

本開示は、グルココルチコイド受容体アゴニストであり、かつアトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、及び関節リウマチなどの自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である化合物、それらの化合物を調製するためのプロセス、それらの化合物を含む医薬組成物、並びにそれらの化合物及び組成物を使用する方法が提供される。

【0002】

アトピー性皮膚炎は、小児に頻繁に発生するが、多くの成人にも影響を及ぼす、慢性掻痒性の再発寛解型炎症性皮膚疾患である。アトピー性皮膚炎の現在の治療には、光療法、コルチコステロイド若しくはカルシニューリン阻害剤を含有する局所クリーム、又はデュピルマブとして知られている皮下注射用生物製剤が含まれる。アトピー性皮膚炎の治療において成し遂げられた進歩にもかかわらず、アトピー性皮膚炎並びに他の炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療するための新たな化合物に対する著しい必要性が依然として存在する。

【0003】

国際公開第２０１７／２１０４７１号は、自己免疫疾患又は炎症性疾患の治療に有用なある特定のグルココルチコイド受容体アゴニスト及びその免疫複合体を開示している。国際公開第２０１８／０８９３７３号は、新規ステロイド、そのタンパク質コンジュゲート、並びにそれらのステロイド及びコンジュゲートを投与することを含む、疾患、障害、及び状態を治療するための方法を開示している。

【0004】

本発明は、グルココルチコイド受容体アゴニストである、ある特定の新規化合物を提供する。更に、本発明は、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、及びループス腎炎などの自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な、グルココルチコイド受容体アゴニストである、ある特定の新規化合物を提供する。

【0005】

したがって、一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、

【0006】

【化1】

式中、Ｒ^１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ^２が、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｘが、Ｏ、ＯＣＨ_２、又はＣＨ_２である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0007】

一実施形態では、本発明は、式Ｉａの化合物、

【0008】

【化2】

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0009】

一実施形態では、本発明は、式Ｉｂの化合物、

【0010】

【化3】

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0011】

一実施形態では、本発明は、式Ｉｃの化合物、

【0012】

【化4】

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0013】

更なる実施形態では、本発明は、式Ｉｂ（ｉ）の化合物、

【0014】

【化5】

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0015】

更なる実施形態では、本発明は、式Ｉｃ（ｉ）の化合物、

【0016】

【化6】

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0017】

更なる実施形態では、本発明は、式Ｉｂ（ｉｉ）の化合物、

【0018】

【化7】

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0019】

更なる実施形態では、本発明は、式Ｉｃ（ｉｉ）の化合物、

【0020】

【化8】

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0021】

更なる実施形態では、本発明は、式Ｉｂ（ｉｉｉ）の化合物、

【0022】

【化9】

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0023】

更なる実施形態では、本発明は、式Ｉｃ（ｉｉｉ）の化合物、

【0024】

【化10】

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0025】

更なる実施形態では、本発明は、式Ｉｂ（ｉｖ）の化合物、

【0026】

【化11】

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0027】

更なる実施形態では、本発明は、式Ｉｃ（ｉｖ）の化合物、

【0028】

【化12】

【0029】

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0030】

一実施形態では、Ｘは、Ｏである。

【0031】

一実施形態では、Ｘは、ＯＣＨ_２である。

【0032】

一実施形態では、Ｘは、ＣＨ_２である。

【0033】

一実施形態では、Ｒ^１は、Ｆである。

【0034】

一実施形態では、Ｒ^１は、Ｈである。

【0035】

一実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_３である。

【0036】

一実施形態では、Ｒ^１は、ＯＣＨ_３である。

【0037】

一実施形態では、Ｒ^２は、Ｈである。

【0038】

一実施形態では、Ｒ^２は、Ｆである。

【0039】

一実施形態では、Ｒ^２は、存在しない。

【0040】

一実施形態では、Ｘは、ＣＨ_２であり、Ｒ^１は、Ｆであり、Ｒ^２は、Ｈである。

【0041】

一実施形態では、Ｘは、Ｏであり、Ｒ^１及びＲ^２は、各々Ｈである。

【0042】

一実施形態では、Ｘは、ＯＣＨ_２であり、Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、Ｆである。

【0043】

一実施形態では、Ｘは、ＯＣＨ_２であり、Ｒ^１は、ＯＣＨ_３であり、Ｒ^２は、Ｆである。

【0044】

一実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、

【0045】

【化13】

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0046】

特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩａの化合物、

【0047】

【化14】

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0048】

特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩｂの化合物、

【0049】

【化15】

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0050】

特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩｃの化合物、

【0051】

【化16】

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0052】

一実施形態では、本発明は、炎症性疾患の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、患者に、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供する。一実施形態では、本発明は、自己免疫疾患の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、患者に、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供する。一実施形態では、本発明は、アトピー性皮膚炎の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、患者に、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供する。一実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、患者に、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を更に提供する。一実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、患者に、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を更に提供する。一実施形態では、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、患者に、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供する。一実施形態では、本発明は、ループス腎炎の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、患者に、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供する。

【0053】

一実施形態では、本発明は、療法に使用するための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を更に提供する。一実施形態では、本発明は、炎症性疾患の治療に使用するための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本発明は、自己免疫疾患の治療に使用するための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本発明は、アトピー性皮膚炎の治療に使用するための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療に使用するための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患の治療に使用するための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本発明は、ループス腎炎の治療に使用するための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療に使用するための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0054】

一実施形態では、本発明は、炎症性疾患を治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用も提供する。一実施形態では、本発明は、自己免疫疾患を治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用も提供する。一実施形態では、本発明は、アトピー性皮膚炎を治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、関節リウマチを治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患を治療するための医薬を製造するための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を更に提供する。一実施形態では、本発明は、ループス腎炎を治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を更に提供する。一実施形態では、本発明は、全身性エリテマトーデスを治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用も提供する。

【0055】

一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、医薬組成物を更に提供する。一実施形態では、本発明は、医薬組成物を調製するためのプロセスであって、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することを含む、プロセスを更に提供する。一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の合成のための新規中間体及びプロセスも包含する。

【0056】

本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療」、又は「治療する」という用語は、既存の症状又は障害の進行又は重症度を抑制すること、遅延させること、阻止すること、又は改善することを含む。

【0057】

本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物、特にヒトを指す。

【0058】

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者に単回又は複数回投与すると、診断中又は治療中の患者に所望の効果を提供する、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩の量又は投与量を指す。

【0059】

有効量は、既知の技法を使用することにより、かつ同様の状況下で得られた結果を観察することにより、当業者によって決定され得る。患者に対する有効量を決定する際に、多数の要因が担当診断医によって考慮され、これらの要因としては、患者の種、そのサイズ、年齢、及び一般的健康状態、関連する特定の疾患又は障害、疾患又は障害の程度又は関与又は重症度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与様式、投与される製剤の生物学的利用能特性、選択された投与レジメン、併用薬の使用、並びに他の関連する状況が含まれるが、これらに限定されない。

【0060】

本明細書で使用される場合、式Ｉは、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｂ（ｉ）、Ｉｂ（ｉｉ）、Ｉｂ（ｉｉｉ）、Ｉｂ（ｉｖ）、Ｉｃ（ｉ）、Ｉｃ（ｉｉ）、Ｉｃ（ｉｉｉ）、Ｉｃ（ｉｖ）、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃを包含することが理解され、本明細書における式Ｉへの全ての言及は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｂ（ｉ）、Ｉｂ（ｉｉ）、Ｉｂ（ｉｉｉ）、Ｉｂ（ｉｖ）、Ｉｃ（ｉ）、Ｉｃ（ｉｉ）、Ｉｃ（ｉｉｉ）、Ｉｃ（ｉｖ）、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃを含むと読まれるべきである。

【0061】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを指す。

【0062】

本明細書で使用される場合、「Ｃ１～Ｃ３アルキル」は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、及びＣＨ（ＣＨ_３）_２を指す。

【0063】

本明細書で使用される場合、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」は、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、及びＯＣＨ（ＣＨ_３）_２を指す。

【0064】

更に、本発明の化合物は、当業者によって理解される方法によって、抗体とコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成することができる。かかるコンジュゲーションの一例には、リンカー化合物を介した本発明の化合物の抗体への連結が挙げられるであろう。当業者に公知のリンカー化合物としては、例えば、切断可能なリンカー及び切断不可能なリンカーが挙げられる。かかるＡＤＣは、本発明の化合物を特定の標的組織又は細胞に送達することができる。したがって、式Ｉの化合物を含むＡＤＣも本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、リンカー、例えば、切断可能リンカー又は切断不可能リンカーを介して抗体にコンジュゲートされる。かかるＡＤＣは、注射、例えば、静脈内注射又は皮下注射によって投与することができる。

【0065】

本発明の化合物又はコンジュゲートは、局所投与又は皮下投与を含む、化合物又はコンジュゲートを生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される医薬組成物として製剤化することができる。ＡＤＣを含む、かかる医薬組成物は、当技術分野で公知の技術及び方法を使用して調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａ．Ａｄｅｊａｒｅ，Ｅｄｉｔｏｒ，２３^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ２０２０，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、国際公開第２０１７／０６２２７１号、及び同第２０１７／２１０４７１号を参照されたい）。

【0066】

本発明の範囲に含まれるのは、式Ｉの薬学的に許容される塩である。式Ｉの化合物などの本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、本発明の化合物の適切な遊離酸と、適切な薬学的に許容される塩基を、ジエチルエーテルなどの好適な溶媒中で、当該技術分野で周知の標準的な条件下で反応させることによって形成することができる。例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９，（１９７７）を参照されたい。

【0067】

ある特定の略語は、以下のように定義される：「ａｑ」は、水溶液を指し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＣＭ」は、塩化メチレン又はジクロロメタンを指し、「ＩＰＡ」は、イソプロピルアルコールを指し、「ＭｅＯＨ」は、メタノール又はメチルアルコールを指し、「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを指し、「Ｃ１８」は、オクタデシルシランを指し、「ＤＭＥＡ」は、ジメチルエチルアミンを指し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを指し、「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドを指し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２」は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ］を指し、「ｇ」は、グラムを指し、「ｒｔ」は、室温を指し、「ｈ」は、時間を指し、「ｍｉｎ」は、分を指し、「ｍＬ」は、ミリリットルを指し、「ｍｏｌ」は、モルを指し、「ｍｍｏｌ」は、ミリモルを指し、「ｎｍ」は、ナノメートルを指し、「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを指し、「ＥＳ／ＭＳ」は、エレクトロスプレー質量分析法を指し、「ｍ／ｚ」は、質量分析についての質量電荷比を指し、「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴を指し、「ＲＯＥ」は、回転フレームオーバーハウザー増強を指す。

【0068】

本発明の化合物又はその塩は、当業者に公知の様々な手順によって容易に調製され得、そのうちのいくつかが、以下の調製物及び実施例で説明されている。当業者であれば、本発明の化合物、又はその塩を調製するために、記載される経路の各々に対する特定の合成ステップを、異なる様式で組み合わせるか、又は異なるスキームからのステップと併せることができることを認識している。各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、磨砕、及び結晶化を含む、当該技術分野で周知の従来の方法によって回収することができる。全ての置換基は、別途指示のない限り、すでに定義されたとおりである。試薬及び出発物質は、当業者に容易に入手可能なものである。以下の調製物、実施例、及びアッセイは、本発明を更に説明するものであるが、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。

【0069】

【化17】

【0070】

スキーム１において、構造１の化合物を、当業者に周知の条件下で、Ｒ^３が水素又は好適なアルキル基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル又はメチルなどである構造２のアルデヒドと反応させて、式Ｉの化合物を得る。

【0071】

より具体的には、以下のスキーム１Ａに示すように、構造１ａの化合物を、当業者に周知の条件下で、Ｒ^３が水素又は好適なアルキル基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル又はメチルなどである、構造２のアルデヒドと反応させて、式Ｉｂ及び式Ｉｃの化合物を得る。

【0072】

【化18】

【0073】

例えば、約１．１当量の構造１ａの化合物及び約１当量の構造２の化合物であって、式中、Ｒ^３が、水素又はｔｅｒｔ－ブチル基などの好適なアルキル基である、化合物を、アセトニトリルなどの好適な有機溶媒中に懸濁させる。懸濁液を約－１０℃に冷却し、次いで、約５当量の好適な酸、例えば、過塩素酸（水中７０％）で処理する。次いで、反応混合物を室温に温め、約１時間撹拌する。アセトニトリル及びジメチルホルムアミドなどの追加の有機溶媒を添加してもよく、混合物を更に約２時間撹拌する。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液などで、標準的な条件を使用してクエンチし、塩化メチレン：イソプロパノール（９：１）などの好適な有機溶媒による抽出などの当技術分野で周知の標準的な技法を使用して生成物を単離し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物混合物を得る。この粗混合物を精製し、式Ｉｂ及び式Ｉｃの生成物を、クロマトグラフィー、例えば、２：１の１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水＋５％メタノール：アセトニトリルなどの好適な溶離液を用いる逆相クロマトグラフィーなどの当技術分野で周知の技法を使用して分離することができる。

【0074】

【化19】

【0075】

調製物１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３－フルオロ－４－ホルミル－フェニル）メチル］ベンゾエート

【0076】

【化20】

【0077】

２０ｍＬの密閉管に、（３－フルオロ－４－ホルミル－フェニル）ボロン酸（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ベンゾエート（１８ｇ、６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７ｇ、２００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（０）（２．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１００ｍＬ）：水（４０ｍＬ）を加えた。反応物を９５℃に加熱した。１時間後、反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗残留物になるまで濃縮した。残留物を、９：１のヘキサン：エチルアセテートで溶離する順相精製（シリカゲル）によって精製して、表題化合物（１８．７ｇ、収率８６％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２５７．０（Ｍ－ｔＢｕ－Ｈ）．
表１の以下の化合物を、調製物１の手順と本質的に類似する様式で調製した。

【0078】

【表1】

【0079】

調製物３
４－［（３－フルオロ－４－ホルミル－フェニル）メチル］安息香酸

【0080】

【化21】

ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３－フルオロ－４－ホルミル－フェニル）メチル］ベンゾエート（１６ｇ、５１ｍｍｏｌ、調製物１）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）を滴加し、反応物を室温に温めた。１時間後、反応液を真空下で濃縮し、オフホワイト固体をジエチルエーテル／ヘキサンで磨砕した。得られた固体を濾過により回収し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物（１３．１ｇ、収率９６％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２５７．０（Ｍ－Ｈ）．

【0081】

【化22】

【0082】

調製物４
４－（４－ホルミルフェノキシ）安息香酸

【0083】

【化23】

【0084】

マイクロ波バイアルに、４－フルオロベンズアルデヒド（０．６３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、メチル４－ヒドロキシベンゾエート（０．８１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、及び炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５０℃で、１時間マイクロウェーブで加熱し、室温に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を単離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油を得た。粗油にヘキサン（５０ｍＬ）を加えて、白色半固体を得た。次いで、それを超音波処理し、０℃に冷却し、吸引濾過して、白色固体を単離した。白色固体をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。

【0085】

白色固体をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、２ｍＬ）を加えた。溶液を５０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、５Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化した。白色固体を吸引濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で更に乾燥させて、表題化合物（７９０ｍｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４１．０（Ｍ－Ｈ）．
表２の以下の化合物を、調製物４に記載の手順と本質的に類似する様式で調製した。

【0086】

【表2】

【0087】

調製物６
６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシ－ベンズアルデヒド

【0088】

【化24】

【0089】

２つの反応を並行して実施した。ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－１－メトキシベンゼン（２５０ｇ、１．２ｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、７３０ｍＬ）を－７８℃で３０分かけてゆっくり加えた。更に３０分後、ＤＭＦ（１４０ｍＬ、１．８ｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけてゆっくり加えた。１時間後、２つの反応物を合わせ、混合物をクエン酸水溶液（２０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を室温で１２時間かけて石油エーテル（１０００ｍＬ）で磨砕して、標題化合物（３８２ｇ、収率６７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３３．９（Ｍ＋Ｈ）．

【0090】

調製物７
２－フルオロ－３－メトキシ－６－メチル－ベンズアルデヒド

【0091】

【化25】

【0092】

３つの反応を並行して実施した。６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシ－ベンズアルデヒド（１２０ｇ、５．３ ｍｏｌ、調製物６を参照されたい）、メチルボロン酸（４７ｇ、７．９ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２ｇ、０．０２ｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３４０ｇ、１．１ｍｏｌ）をジオキサン（６００ｍＬ）及び水（１２０ｍＬ）中に加えた。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。１２時間後、３つの反応物を合わせ、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、４０：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶離する順相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１８０ｇ、収率５９％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １６９．３（Ｍ＋Ｈ）．

【0093】

調製物８
２－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メチル－ベンズアルデヒド

【0094】

【化26】

【0095】

２－フルオロ－３－メトキシ－６－メチル－ベンズアルデヒド（１７５ｇ、１．０ｍｏｌ、調製物７を参照されたい）をＤＣＭ（１０５０ｍＬ）に加え、ＢＢｒ_３（２００ｍＬ、２．１ｍｏｌ）をこの溶液に０℃でゆっくり加えた。反応物を室温で撹拌した。１時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）でｐＨ＝７～８になるまで希釈し、次いで、ＭＴＢＥ（１５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１１０ｇ、収率６８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １５４．９（Ｍ＋Ｈ）．

【0096】

【化27】

【0097】

式中、Ｇは、メチル又はメトキシである。

【0098】

式中、Ｊは、メチル又はｔｅｒｔ－ブチルである。

【0099】

調製物９
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－フルオロ－３－ホルミル－４－メチルフェノキシ）メチル）ベンゾエート

【0100】

【化28】

【0101】

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メチル－ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、調製物８を参照されたい）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ブロモメチル）ベンゾエート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機溶液を水で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗残留物を得た。残留物を、９：１のヘキサン：エチルアセテートで溶離する順相精製によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率４０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３６２．０（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）．
表３の以下の化合物を調製物９に記載の手順と本質的に類似する様式で調製した。

【0102】

【表3】

【0103】

調製物１３
ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－４メトキシフェノキシジフェニルシラン

【0104】

【化29】

【0105】

ＤＭＦ（３５０ｍＬ、０．５Ｍ）中の２－フルオロ－４－メトキシフェノール（２５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１８ｇ、２６０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（５５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間室温で撹拌した。合わせた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、粗残留物になるまで濃縮した。残留物を、５：１のヘキサン：エチルアセテートで溶離する順相精製によって精製して、表題化合物（６７ｇ、収率９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ ７．６７－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，６Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）．

【0106】

調製物１４
２－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メトキシベンズアルデヒド

【0107】

【化30】

【0108】

ｔｅｒｔ－ブチル２－フロオロ－４－メトキシフェノキシジフェニルシラン（５６ｇ、１５０ｍｍｏｌ、調製物１３を参照されたい）を５０ｍＬのトルエンに溶解し、真空下で１８時間濃縮した。乾燥した固体をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、－８０℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（１００ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を、大口径カニューレを用いて、冷却した溶液に迅速に加えた。１．５時間後、ＤＭＦ（２５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、氷浴を除去した。３０分後、５Ｎ ＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ）を反応物に加え、次にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１８５ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、有機層を蒸発させ、５Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルと水（５００ｍＬ）に分配した。

【0109】

合わせた有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、粗残留物になるまで濃縮した。残留物を、１：１のヘキサン：エチルアセテートで溶離する順相精製によって精製して、表題化合物（２２ｇ、収率８８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １７０．８（Ｍ＋Ｈ）．

【0110】

【化31】

【0111】

式中、Ｇは、メチル又はメトキシである。

【0112】

調製物１５
２－（（２－フルオロ－３－ホルミル－４－メトキシフェノキシ）メチル）安息香酸

【0113】

【化32】

【0114】

ＭｅＯＨ（２ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル２－（（２－フルオロ－３－ホルミル－４－メトキシフェノキシ）メチル）ベンゾエート（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、水中１Ｍ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水で希釈し、ＨＣｌ（０．３２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、水中５Ｍ）でｐＨを６に調整した。固体を真空濾過によって回収し、水で洗浄した。固体をフィルター上に放置して、吸引下で５時間乾燥させて、表題化合物（２１０ｍｇ、収率９４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）．
以下の化合物を、調製物１５に記載の手順と本質的に類似する様式で調製した。

【0115】

【表4】

【0116】

実施例１
４－（３－フルオロ－４－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキソ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－１０－イル）ベンジル）安息香酸（異性体１）

【0117】

【化33】

【0118】

過塩素酸（水中７０％、１．７ｍＬ、５当量）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－１１，１６，１７－トリヒドロキシ－１７－（２－ヒドロキシアセチル）－１０，１３－ジメチル－７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－オクタヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オン（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、「１６アルファ－ヒドロキシプレドニゾロン」とも呼ばれる）及び４－［（３－フルオロ－４－ホルミル－フェニル）メチル］安息香酸（１．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、調製物３）の懸濁液に－１０℃で加え、室温に温めた。１時間後、追加のアセトニトリル（４０ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を室温で懸濁液に加えた。２時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、９：１の塩化メチレン：イソプロパノールで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、２：１の１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水＋５％メタノール：アセトニトリルで溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物、異性体１、ピーク１（１．４８ｇ、収率６２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６１７．５（Ｍ＋Ｈ）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１９．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．３８－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０７－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）．

【0119】

実施例２
４－（３－フルオロ－４－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキソ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－１０－イル）ベンジル）安息香酸（異性体２）

【0120】

【化34】

【0121】

実施例１から、残留物を、２：１の１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水＋５％メタノールで溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物、異性体２、ピーク２（１２２ｍｇ、収率５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６１７．４（Ｍ＋Ｈ）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．１９－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，５Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）．

【0122】

実施例３
３－（（２－フルオロ－３－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキソ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－１０－イル）－４－メチルフェノキシ）メチル）安息香酸

【0123】

【化35】

【0124】

－１０℃のＡＣＮ（７ｍＬ）中の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－１１，１６，１７－トリヒドロキシ－１７－（２－ヒドロキシアセチル）－１０，１３－ジメチル－７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－オクタヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オン（２９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、「１６アルファ－ヒドロキシプレドニゾロン」とも呼ばれる）及びｔｅｒｔ－ブチル３－［（２－フルオロ－３－ホルミル－４－メチル－フェノキシ）メチル］ベンゾエート（２５０ｍｇ、０．７３７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、過塩素酸（３２０ｕＬ、３．７ｍｍｏｌ、水中７０質量％）を滴加した。反応物を－１０℃で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を含有する急速撹拌フラスコに注いだ。混合物を５分間撹拌し、次に１０％ＩＰＡ／ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、１０ｍＭのＮａＨＣＯ_３水＋５％ＭｅＯＨ：ＡＣＮで溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。混合物を、３５％ＥｔＯＨ（０．５％ＤＭＥＡを含む）：６５％ＣＯ_２で溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈを使用するキラルＳＦＣクロマトグラフィーに供して、標題化合物（１９０ｍｇ、収率４０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６４７．２（Ｍ＋Ｈ）．^１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８０ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）：δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１９．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，４Ｈ），２．１８－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８５（ｍ，３Ｈ）．

【0125】

実施例４
３－（（２－フルオロ－３－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキソ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－１０－イル）－４－メチルフェノキシ）メチル）安息香酸

【0126】

【化36】

【0127】

実施例３に記載のキラルＳＦＣ精製によって、表題化合物を第２のジアステレオマー（６１ｍｇ、収率１３％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６４７．３（Ｍ＋Ｈ）．

【0128】

^１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８０ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１８．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．４０－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３１－１．１９（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）．

【0129】

表５に列挙される以下の化合物を、表に示される対応するアルデヒド出発物質を利用して、実施例３及び４に記載される方法と本質的に類似の様式で調製した。最終生成物の精製は、本質的に以下の方法によって行った。

【0130】

Ａ．水中１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３＋５％ＭｅＯＨ：ＡＣＮの溶離液を使用するＣ１８カラム、
Ｂ．水中０．１％ＦＡ：ＡＣＮの溶離液を使用するＣ１８カラム、
Ｃ．ＭｅＯＨ＋０．５％ＤＭＥＡ：ＣＯ_２で溶離するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈを使用するキラルＳＦＣ

【0131】

【表5-1】

表５

【0132】

【表5-2】

【0133】

ＮＭＲによる構造帰属

【0134】

【化37】

【0135】

アセタール異性体の二次元スルースペースＲＯＥ ＮＭＲ分析は、一貫して、Ｒ配置のＨ２２（アセタール）及びＨ１６についてクロスピークを与えた。代替として、Ｓ配置のＨ２２は、一貫して約１ｐｐｍ大きいシフトを与えた。全ての他の化合物は、本質的に同じ方法によって帰属した。

【0136】

ｈＧＲコアクチベーター動員アッセイ
グルココルチコイド化合物の活性を、Ｌｉｆｅ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ ＴＲ－Ｆｒｅｔ ＧＲコアクチベーターアッセイ（Ａ１５８９９）を使用して測定した。化合物を、２００ｎＭの最高濃度で３倍の１０点連続希釈でアッセイプレートに音響的に移した。１０マイクロリットルのＧＲ－ＬＢＤの２倍溶液を化合物プレートに加え、１０分間インキュベートした。次いで、１０マイクロリットルの、フルオレセイン－ＳＲＣ １～４及びＴｂ標識抗ＧＳＴ抗体の２倍溶液をプレートに加えた。プレートを暗所で２時間インキュベートし、次いで、３４０ｎｍの励起並びに５２０ｎｍ（フルオレセイン）及び４９０ｎｍ（テルビウム）の発光で、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。５２０／４９０の発光比をＧｅｎｅｄａｔａで分析した。活性パーセントを得るために、データをＤＭＳＯの陰性対照及び４μＭのデキサメタゾンの陽性対照と比較した。

【0137】

本質的に上述される手順に従って、実施例１の化合物は、２．１４ｎＭの相対ＩＣ_５０を提供し、実施例２の化合物は、４．５０ｎＭの相対ＩＣ_５０を提供し、実施例３～９、１１、１２、１４、及び１５の化合物は、各々、２００ｎＭ未満の相対ＩＣ_５０を提供した。実施例１０及び１３は、各々、２００ｎＭを超える相対ＩＣ_５０を提供した。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 以下の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化38】

［式中、
Ｒ ^１ は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ ^２ は、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｘは、Ｏ、ＯＣＨ _２ 、又はＣＨ _２ である］。
［２］ Ｒ ^１ が、Ｆである、［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［３］ Ｒ ^１ が、ＣＨ _３ である、［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［４］ Ｒ ^１ が、ＯＣＨ _３ である、［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［５］ Ｒ ^１ が、Ｈである、［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［６］ Ｒ ^２ が、Ｈである、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［７］ Ｒ ^２ が、Ｆである、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［８］ Ｘが、ＣＨ _２ である、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［９］ Ｘが、Ｏである、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［１０］ Ｘが、ＯＣＨ _２ である、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［１１］ 前記化合物が、以下の式で表される、［１］～［１０］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【化39】

［１２］ 前記化合物が、以下の式で表される、［１］～［１０］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【化40】

［１３］ 前記化合物が、以下の式で表される、［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【化41】

［１４］ 前記化合物が、以下の式で表される、［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【化42】

［１５］ 前記化合物が、以下の式で表される、［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【化43】

［１６］ 以下の式で表される、［１５］に記載の化合物。

【化44】

［１７］ 前記化合物が、以下の式で表される、［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【化45】

［１８］ 以下の式で表される、［１７］に記載の化合物。

【化46】

［１９］ 以下からなる群から選択される、［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【化47】

【化48】

【化49】

［２０］ 患者におけるアトピー性皮膚炎を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、有効量の［１］～［１９］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［２１］ 患者における関節リウマチを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、有効量の［１］～［１９］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［２２］ 患者におけるループス腎炎を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、有効量の［１］～［１９］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［２３］ 療法に使用するための、［１］～［１９］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［２４］ アトピー性皮膚炎の治療に使用するための、［１］～［１９］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［２５］ ループス腎炎の治療に使用するための、［１］～［１９］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［２６］ 関節リウマチの治療に使用するための、［１］～［１９］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［２７］ アトピー性皮膚炎を治療するための医薬の製造のための、［１］～［１９］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
［２８］ ループス腎炎を治療するための医薬の製造のための、［１］～［１９］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
［２９］ 関節リウマチを治療するための医薬の製造のための、［１］～［１９］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
［３０］ ［１］～［１９］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、医薬組成物。
［３１］ 医薬組成物を調製するためのプロセスであって、［１］～［１９］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することを含む、プロセス。