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▶ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ ネブラスカの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-12-04
(45)【発行日】2024-12-12
(54)【発明の名称】ホスホジエステラーゼ阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20241205BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20241205BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241205BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241205BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20241205BHJP
A61P 25/30 20060101ALI20241205BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20241205BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241205BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241205BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20241205BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20241205BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20241205BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20241205BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20241205BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20241205BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20241205BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20241205BHJP
A61P 25/36 20060101ALI20241205BHJP
A61P 25/32 20060101ALI20241205BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20241205BHJP
A61K 31/438 20060101ALI20241205BHJP
A61K 31/541 20060101ALI20241205BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241205BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 104Z
C07D471/04 CSP
A61K31/437
A61P35/00
A61P25/28
A61P25/00
A61P25/30
A61P37/06
A61P29/00
A61P11/00
A61P11/06
A61P19/02
A61P29/00 101
A61P25/14
A61P17/00
A61P17/06
A61P25/16
A61P21/00
A61P25/02
A61P25/36
A61P25/32
C07D519/00 301
A61K31/438
A61K31/541
A61P43/00 111
C07D519/00 311
【請求項の数】
33
(21)【出願番号】P 2021519822
(86)(22)【出願日】2019-10-11
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-13
(86)【国際出願番号】 US2019055780
(87)【国際公開番号】W WO2020077174
(87)【国際公開日】2020-04-16
【審査請求日】2022-10-11
(31)【優先権主張番号】62/744,857
(32)【優先日】2018-10-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】516009726
【氏名又は名称】ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ ネブラスカ
【氏名又は名称原語表記】ＢＯＡＲＤ ＯＦ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＮＥＢＲＡＳＫＡ
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(74)【代理人】
【識別番号】100137729
【弁理士】
【氏名又は名称】赤井 厚子
(74)【代理人】
【識別番号】100151301
【弁理士】
【氏名又は名称】戸崎 富哉
(72)【発明者】
【氏名】ホプキンズ、コーリー
【審査官】松澤 優子
(56)【参考文献】
【文献】特開２０００－１３６１８２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００９－５１５９２６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１３－５１９７０７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１８－５１３２１４（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０９５５３６２１（ＣＮ，Ａ）
【文献】DATABASE PUBCHEM [online]，2017年01月25日，[検索日2023年9月20日］, PubChem CID 123674986
【文献】REGISTRY（STN）[online]，2018年02月20日，[検索日2023年9月20日］, CAS登録番号 2177267-42-2
【文献】REGISTRY（STN）[online]，2008年06月11日，[検索日2023年9月20日］, CAS登録番号 1027382-87-1
【文献】REGISTRY（STN）[online]，2008年06月11日，[検索日2023年9月20日］, CAS登録番号 1027382-55-3
【文献】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2012年，Vol.22，pp.6888-6895
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、【化1】
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺが、ＣＲ３であり、
Ｒが非置換であるかまたは１～３つのＲ４によって置換されているＣ０～６アルキレン－Ｃ６～１０アリールであり、
Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０～２個の追加の環ヘテロ原子を含む３～１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキルが非置換であるかまたは１～３つのＲ６によって置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ７（Ｒ７）、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、もしくはＯ－Ｃ６～１０アリールであり、前記アリールが非置換であるかまたは１～３つのＲ５で置換されており、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、もしくはＯ－Ｃ６～１０アリールであり、
Ｒ５およびＲ６の各々が独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、もしくはＯ－Ｃ１～６アルキルであり、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ６～１０アリール、Ｃ０～６アルキレン－５～７員のヘテロアリール、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、もしくはＣ０～６アルキレン－３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが非置換であるかまたは１～３つのＲ５によって置換され、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む、化合物または塩。
【請求項2】
各Ｒ３が独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、またはＯ－Ｃ１～６アルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項3】
Ｘ、Ｙ、およびＺが各々、ＣＨである、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項4】
ＲがＣ０～６アルキレン－Ｃ６～１０アリールである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項5】
Ｒが、Ｃ６～１０アリールである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項6】
Ｒが、フェニルである、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項7】
Ｒが、１～３つのＲ４によって置換されている、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項8】
Ｒが、２つのＲ４によって置換されている、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項9】
Ｒが、３つのＲ４によって置換されている、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項10】
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、またはＣＮである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項11】
少なくとも１つのＲ４が、フルオロである、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項12】
少なくとも１つのＲ４が、クロロである、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項13】
少なくとも１つのＲ４が、メチルである、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項14】
少なくとも１つのＲ４が、ＣＮまたはＯＭｅである、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項15】
Ｒが、【化2】
である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項16】
Ｒが、【化3】
である、請求項１５に記載の化合物または塩。
【請求項17】
Ｒが、ジクロロフェニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項18】
Ｒ１およびＲ２が結合する原子と一緒になって、４員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項19】
前記ヘテロシクロアルキル環が、置換されていない、請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項20】
前記ヘテロシクロアルキル環が、１～３つのＲ６によって置換されている、請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項21】
Ｒ６が、ハロゲンまたはＣＦ３である、請求項２０に記載の化合物または塩。
【請求項22】
少なくとも１つのＲ６が、ハロゲンである、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項23】
各Ｒ６が、ハロゲンである、請求項２２に記載の化合物または塩。
【請求項24】
Ｒ６が、フルオロである、請求項２０に記載の化合物または塩。
【請求項25】
少なくとも１つのＲ６が、ＣＦ３である、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項26】
Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が、
【化5】
である、請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項27】
化合物６～１２、１４、１５、２５、３０、３７、３８、４２、および４３から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項28】
請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む、対象における疾患を治療、阻害、または予防するための医薬組成物。
【請求項29】
前記疾患が、癌、神経変性疾患、多発性硬化症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、バッテン病、依存症、自己免疫障害、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、うつ病およびうつ病性障害、不安障害、統合失調症、注意欠陥－多動性障害、喘息、リウマチ性関節炎、脳卒中、自閉症、ハンチントン病、アトピー性皮膚炎、乾癬性関節炎、またはプラーク乾癬である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項30】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはＡＬＳである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項31】
前記バッテン病が、ＣＬＮ１疾患の乳児発症、ＣＬＮ１疾患の若年発症、ＣＬＮ２疾患の後期乳児発症、ＣＬＮ２疾患の後期発症、ＣＬＮ３疾患の若年発症、ＣＬＮ４疾患の成人発症、ＣＬＮ５疾患変異型の後期乳児発症、ＣＬＮ６疾患変異型の後期乳児発症、ＣＬＮ６疾患の成人発症、ＣＬＮ７疾患変異型の後期乳児発症、ＣＬＮ８疾患、またはＣＬＮ１０疾患である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項32】
前記依存症が、コカイン依存症、メタンフェタミン依存症、ヘロイン依存症、またはアルコール依存症である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項33】
前記依存症が、コカイン依存症である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）は、複数の生理学的および病態生理学的状態を伴うシグナル伝達経路の重要な構成要素を形成する細胞内酵素のクラスである。ＰＤＥ４は、多くの細胞タイプで第２のメッセンジャーサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の分解に関与する加水分解酵素である。ＰＤＥ４酵素ファミリーは、異なる遺伝子によって独立してコードされた４つのサブタイプ（ＰＤＥ４Ａ～Ｄ）で構成されている。ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、およびＰＤＥ４Ｄは、脳に存在する。ＰＤＥ４Ｂは、うつ病および炎症のような障害の病因において重要な役割を果たす。選択的かつ強力なＰＤＥ４阻害剤としての新規１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド誘導体の開発は、様々な疾患および障害の療法の必要性に対処する上で有望な戦略である。
【発明の概要】
【0002】
本開示は、式Ｉの化合物を提供し、
【0003】
【化1】
【0004】
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺが各々独立して、ＮもしくはＣＲ３であり、
ＲがＣ０～６アルキレン－Ｃ６～１０アリール、Ｃ０～６アルキレン－５～７員のヘテロアリール、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、もしくはＣ０～６アルキレン－３～１０員のヘテロシクロアルキルであるか、各々が任意選択的に１～３つのＲ４によって置換され、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含み、
Ｒ１がＨ、Ｃ１～６アルキル、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルが任意選択的に１～３つのＲ５によって置換されており、
Ｒ２がＣ１～６アルキル、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含むＣ０～６アルキレン－３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが任意選択的に１～３つのＲ５によって置換されているか、または
Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０～２個の追加の環ヘテロ原子を含む３～１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルが任意選択的に１～３つのＲ６によって置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ７（Ｒ７）、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、もしくはＯ－Ｃ６～１０アリールであり、アリールが任意選択的に１～３つのＲ５で置換されており、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、もしくはＯ－Ｃ６～１０アリールであり、
Ｒ５およびＲ６の各々が独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、もしくはＯ－Ｃ１～６アルキルであり、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ６～１０アリール
、Ｃ０～６アルキレン－５～７員のヘテロアリール、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、もしくはＣ０～６アルキレン－３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが任意選択的に１～３つのＲ５によって置換され、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む。
Ｘ、Ｙ、およびＺが各々独立して、ＮもしくはＣＲ３であり、
ＲがＣ０～６アルキレン－Ｃ６～１０アリール、Ｃ０～６アルキレン－５～７員のヘテロアリール、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、もしくはＣ０～６アルキレン－３～１０員のヘテロシクロアルキルであるか、各々が任意選択的に１～３つのＲ４によって置換され、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含み、
Ｒ１がＨ、Ｃ１～６アルキル、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルが任意選択的に１～３つのＲ５によって置換されており、
Ｒ２がＣ１～６アルキル、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含むＣ０～６アルキレン－３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが任意選択的に１～３つのＲ５によって置換されているか、または
Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０～２個の追加の環ヘテロ原子を含む３～１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルが任意選択的に１～３つのＲ６によって置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ７（Ｒ７）、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、もしくはＯ－Ｃ６～１０アリールであり、アリールが任意選択的に１～３つのＲ５で置換されており、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、もしくはＯ－Ｃ６～１０アリールであり、
Ｒ５およびＲ６の各々が独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、もしくはＯ－Ｃ１～６アルキルであり、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ６～１０アリール
、Ｃ０～６アルキレン－５～７員のヘテロアリール、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、もしくはＣ０～６アルキレン－３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが任意選択的に１～３つのＲ５によって置換され、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む。
【0005】
いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ６～１０アリールまたはＣ０～６アルキレン－５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ６～１０アリールまたは５～７員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ジクロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、
【0006】
【化2】
【0007】
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、
【0008】
【化3】
【0009】
である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、
いくつかの実施形態では、Ｒは、
【0010】
【化4】
【0011】
である。
【0012】
化合物を使用して、ＰＤＥ４を阻害する方法が本明細書でさらに提供される。一実施形態では、本開示の化合物は、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、およびＰＤＥ４Ｄを
含むＰＤＥ４の１つ以上の特定のサブタイプを阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＰＤＥ４Ｂおよび／またはＰＤＥ４Ｄを阻害する。
含むＰＤＥ４の１つ以上の特定のサブタイプを阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＰＤＥ４Ｂおよび／またはＰＤＥ４Ｄを阻害する。
【0013】
本開示の他の態様は、対象におけるＰＤＥ４阻害によって調節されることができる疾患または障害を治療または予防するための医薬品の調製に使用するための本明細書に開示されるような化合物、および対象におけるＰＤＥ４阻害によって調節されることができる疾患または障害を治療または予防する方法における本明細書に開示されるような化合物の使用を含む。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】マクロファージ炎症誘発性活性の阻害に対する（左から右へ）化合物８および３９、対照（３－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド）、ならびに化合物７、１８、および３７の効果を示す。骨髄由来マクロファージを刺激しなかった（－）か、または示された濃度の十分に特徴付けられたＰＤＥ４阻害剤ロリプラムもしくは標的化合物（１または１０μＭ）で３０分間前処理した後、（Ａ）リポ多糖（ＬＰＳ）（１００ｎｇ／ｍｌ）もしくは（Ｂ）合成リポペプチド（Ｐａｍ３Ｃｙｓ）（１０μｇ／ｍｌ）で刺激した。
【図2】化合物８がマウスにおけるコカイン媒介探索行動および摂取行動を著しく減少させたことを示す。
【図3】化合物８が単独では一切増加することなくコカインが運動亢進を誘発することを阻害したことを示す。
【発明を実施するための形態】
【0015】
ＰＤＥ４の小分子阻害剤およびその使用方法が本明細書で提供される。一実施形態では、本開示の化合物は、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、およびＰＤＥ４Ｄを含むＰＤＥ４の１つ以上の特定のサブタイプを阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＰＤＥ４Ｂおよび／またはＰＤＥ４Ｄを阻害する。これらの化合物は、癌、神経変性疾患、依存症、自己免疫障害、炎症性障害、うつ病およびうつ病性障害、ならびに不安障害を含むがこれらに限定されない様々な疾患および障害の治療に有用である。
【0016】
本開示の化合物
本開示は、式Ｉの化合物を提供し、
本開示は、式Ｉの化合物を提供し、
【0017】
【化5】
【0018】
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺが各々独立して、ＮもしくはＣＲ３であり、
ＲがＣ０～６アルキレン－Ｃ６～１０アリール、Ｃ０～６アルキレン－５～７員のヘテロアリール、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、もしくはＣ０～６アルキレン－３～１０員のヘテロシクロアルキルであるか、各々が任意選択的に１～３つのＲ４によって置換され、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含み、
Ｒ１がＨ、Ｃ１～６アルキル、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアル
キルが任意選択的に１～３つのＲ５によって置換されており、
Ｒ２がＣ１～６アルキル、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含むＣ０～６アルキレン－３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが任意選択的に１～３つのＲ５によって置換されているか、または
Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０～２個の追加の環ヘテロ原子を含む３～１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルが任意選択的に１～３つのＲ６によって置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ７（Ｒ７）、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、もしくはＯ－Ｃ６～１０アリールであり、アリールが任意選択的に１～３つのＲ５で置換されており、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、もしくはＯ－Ｃ６～１０アリールであり、
Ｒ５およびＲ６の各々が独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、もしくはＯ－Ｃ１～６アルキルであり、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ６～１０アリール、Ｃ０～６アルキレン－５～７員のヘテロアリール、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、もしくはＣ０～６アルキレン－３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが任意選択的に１～３つのＲ５によって置換され、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む。
Ｘ、Ｙ、およびＺが各々独立して、ＮもしくはＣＲ３であり、
ＲがＣ０～６アルキレン－Ｃ６～１０アリール、Ｃ０～６アルキレン－５～７員のヘテロアリール、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、もしくはＣ０～６アルキレン－３～１０員のヘテロシクロアルキルであるか、各々が任意選択的に１～３つのＲ４によって置換され、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含み、
Ｒ１がＨ、Ｃ１～６アルキル、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアル
キルが任意選択的に１～３つのＲ５によって置換されており、
Ｒ２がＣ１～６アルキル、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含むＣ０～６アルキレン－３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが任意選択的に１～３つのＲ５によって置換されているか、または
Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０～２個の追加の環ヘテロ原子を含む３～１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルが任意選択的に１～３つのＲ６によって置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ７（Ｒ７）、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、もしくはＯ－Ｃ６～１０アリールであり、アリールが任意選択的に１～３つのＲ５で置換されており、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、もしくはＯ－Ｃ６～１０アリールであり、
Ｒ５およびＲ６の各々が独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、もしくはＯ－Ｃ１～６アルキルであり、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ６～１０アリール、Ｃ０～６アルキレン－５～７員のヘテロアリール、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、もしくはＣ０～６アルキレン－３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが任意選択的に１～３つのＲ５によって置換され、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む。
【0019】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～３０個の炭素原子、例えば１～２０個の炭素原子、または１～１０個の炭素原子を含有する直鎖状および分枝状の飽和炭化水素基を指す。Ｃｎという用語は、アルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ４アルキルは、４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。Ｃ１～６アルキルは、全範囲（例えば、１～６個の炭素原子）、ならびに全てのサブグループ（例えば、１～６、２～５、１～４、３～６、１、２、３、４、５、および６個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル（２－メチルプロピル）、およびｔ－ブチル（１，１－ジメチルエチル）が含まれる。別途指示されない限り、アルキル基は、非置換アルキル基または置換アルキル基であり得る。
【0020】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキル基を指す。例えば、アルキレン基は、－ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ２－であり得る。Ｃｎという用語は、アルキレン基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ１～６アルキレンとは、「アルキル」基について前述されるように、全範囲ならびに全てのサブグループを包含する炭素原子数を有するアルキレン基を指す。別途指示されない限り、アルキレン基は、非置換アルキレン基または置換アルキレン基であり得る。
【0021】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１０個の炭素原子（例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子）を含有する脂肪族環式炭化水素基を指す。Ｃｎという用語は、シクロアルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ５シクロアルキルとは、環に５個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。Ｃ３～１０シクロアルキルは、全範囲（例えば、３～１０個の炭素原子）、ならびに全てのサブグループ（例えば、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、３～４、４～９、４～８、４～７、４～６、４～５、５～９、５～８、５～７、５～６、６～９、６～８、６～７、７～９、７～８、８～９、３、４、５、６、７、８、９、および１０個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。別途指示されない限り、シクロアルキル基は、非置換シクロアルキル基または置換シクロアルキル基であり得る。例えば、シクロアルキル基は、１つまたは２つのフルオロ基で置換されたシクロブチル環であり得る。本明細書に記載のシクロアルキル基は、それだけで存在していても、または別のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、および／またはヘテロアリール基と縮合していてもよい。縮合は、例えば、スピロ縮合であり得る。特に明記しない限り、シクロアルキル基が別のシクロアルキル基と縮合している場合、シクロアルキル基の各々は、３～１０個の炭素原子を含有し得る。
クロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。別途指示されない限り、シクロアルキル基は、非置換シクロアルキル基または置換シクロアルキル基であり得る。例えば、シクロアルキル基は、１つまたは２つのフルオロ基で置換されたシクロブチル環であり得る。本明細書に記載のシクロアルキル基は、それだけで存在していても、または別のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、および／またはヘテロアリール基と縮合していてもよい。縮合は、例えば、スピロ縮合であり得る。特に明記しない限り、シクロアルキル基が別のシクロアルキル基と縮合している場合、シクロアルキル基の各々は、３～１０個の炭素原子を含有し得る。
【0022】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環が、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有することを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。特に、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、合計３～１０（例えば、３～７、または５～１０）個の原子を含有する環を指し、そのうちの１、２、３、または４個の原子は、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子であり、環の残りの原子は炭素原子である。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、アゼチジン、ピペリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロフラン、モルホリンなどが含まれる。別途指示されない限り、ヘテロシクロアルキル基は、非置換ヘテロシクロアルキル基または置換ヘテロシクロアルキル基であり得る。例えば、ヘテロシクロアルキル基は、１つまたは２つのフルオロ基で置換されたアゼチジン環であり得る。
【0023】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単環式芳香族基、例えば、フェニルを指す。別途指示されない限り、アリール基は、非置換であり得るか、または、例えば、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、アミド、スルホンアミド、Ｏ－アルキル、もしくはＯ－アリールから独立して選択される１つ以上、特に、１～４つの基で置換されていてもよい。アリール基は、それだけで存在していてもよく（例えば、フェニル）、または別のアリール基（例えば、ナフチル、アントラセニル）、シクロアルキル基（例えば、テトラヒドロナフチル）、ヘテロシクロアルキル基、および／もしくはヘテロアリール基と縮合していてもよい。例示的なアリール基には、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、２，４－メトキシクロロフェニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0024】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、合計５～７個の環原子を有し、芳香環中に窒素、酸素、および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、単環式芳香環を指す。別途指示されない限り、ヘテロアリール基は、非置換であるか、または、例えば、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、アミド、スルホンアミド、Ｏ－アルキル、もしくはＯ－アリールから独立して選択される１つ以上、特に、１～４つの基で置換され得る。ヘテロアリール基の例には、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
【0025】
いくつかの場合では、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの少なくとも１つは、ＣＲ３である。いくつかの場合では、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの少なくとも１つは、Ｎである。いくつかの場合では、Ｘ、Ｙ、およびＺは各々、ＣＲ３である。いくつかの場合では、各Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、またはＯ－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ３はＨである。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ３はＣ１～６アルキルである。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ３は、ハロゲンである。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ３は、ＣＦ３である。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ３は、ＯＨである。いくつかの場合で
は、少なくとも１つのＲ３は、ＣＮである。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ３は、－Ｏ－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの場合では、Ｘ、Ｙ、およびＺは各々、ＣＨである。
は、少なくとも１つのＲ３は、ＣＮである。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ３は、－Ｏ－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの場合では、Ｘ、Ｙ、およびＺは各々、ＣＨである。
【0026】
いくつかの場合では、Ｒは、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ６～１０アリールまたはＣ０～６アルキレン－５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの場合では、Ｒは、Ｃ１～６アルキレン－Ｃ６～１０アリールまたはＣ１～６アルキレン－５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの場合では、Ｒは、Ｃ１アルキレン－Ｃ６～１０アリールまたはＣ１アルキレン－５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの場合では、Ｒは、Ｃ６～１０アリールまたは５～７員のヘテロアリールである。いくつかの場合では、Ｒは、Ｃ６～１０アリールまたは５～７員のヘテロアリールである。いくつかの場合では、Ｒは、フェニルである。いくつかの場合では、Ｒは、ジクロロフェニルである。いくつかの場合では、Ｒは、
【0027】
【化6】
【0028】
である。いくつかの場合では、Ｒは、
【0029】
【化7】
【0030】
である。
いくつかの場合では、Ｒは、
いくつかの場合では、Ｒは、
【0031】
【化8】
【0032】
である。
【0033】
いくつかの場合では、Ｒは、１～３つのＲ４によって置換されている。いくつかの場合では、Ｒは、１つのＲ４によって置換されている。いくつかの場合では、Ｒは、２つのＲ４によって置換されている。いくつかの場合では、Ｒは、３つのＲ４によって置換されている。
【0034】
いくつかの場合では、各Ｒ４は独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、またはＣＮである。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ４は、ハロゲンである。いくつかの場合では、各Ｒ４は、ハロゲンである。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ４は、フルオロである。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ４は、クロロである。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ４は、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ４は、メチルである。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ４は、Ｏ－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ４は、ＣＮまたはＯＭｅである。。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ４は、ＣＮである。。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ４は、ＯＭｅである。
【0035】
いくつかの場合では、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの場合では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキルである。
【0036】
いくつかの場合では、Ｒ２は、Ｃ０～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキルまたはＣ０～６アルキレン－３～１０員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの場合では、Ｒ２は、Ｃ３～１０シクロアルキルである。いくつかの場合では、Ｒ２は、Ｃ３～５シクロアルキルである。いくつかの場合では、Ｒ２は、シクロプロピルである。いくつかの場合では、Ｒ２は、シクロブチルである。いくつかの場合では、Ｒ２は、
【0037】
【化9】
【0038】
である。
【0039】
いくつかの場合では、Ｒ２は、１～３つのＲ５によって置換されている。いくつかの場合では、Ｒ２は、１つのＲ５によって置換されている。いくつかの場合では、Ｒ２は、２つのＲ５によって置換されている。いくつかの場合では、Ｒ２は、３つのＲ５によって置換されている。。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ５は、ハロゲンである。いくつかの場合では、各Ｒ５は、ハロゲンである。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ５は、フルオロである。いくつかの場合では、各Ｒ５は、フルオロである。
【0040】
いくつかの場合では、Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの場合では、Ｒ１およびＲ２は結合する原子と一緒になって、３員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの場合では、Ｒ１およびＲ２は結合する原子と一緒になって、４員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの場合では、Ｒ１およびＲ２は結合する原子と一緒になって、５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの場合では、Ｒ１およびＲ２は結合する原子と一緒になって、６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの場合では、Ｒ１およびＲ２は結合する原子と一緒になって、７員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの場合では、Ｒ１およびＲ２は結合する原子と一緒になって、８員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの場合では、Ｒ１およびＲ２は結合する原子と一緒になっ
て、９員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの場合では、Ｒ１およびＲ２は結合する原子と一緒になって、１０員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの場合では、ヘテロシクロアルキル環は、置換されていない。いくつかの場合では、ヘテロシクロアルキル環は、１～３つのＲ６によって置換されている。いくつかの場合では、ヘテロシクロアルキル環は、１つのＲ６によって置換されている。いくつかの場合では、ヘテロシクロアルキル環は、２つのＲ６によって置換されている。いくつかの場合では、ヘテロシクロアルキル環は、３つのＲ６によって置換されている。
て、９員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの場合では、Ｒ１およびＲ２は結合する原子と一緒になって、１０員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの場合では、ヘテロシクロアルキル環は、置換されていない。いくつかの場合では、ヘテロシクロアルキル環は、１～３つのＲ６によって置換されている。いくつかの場合では、ヘテロシクロアルキル環は、１つのＲ６によって置換されている。いくつかの場合では、ヘテロシクロアルキル環は、２つのＲ６によって置換されている。いくつかの場合では、ヘテロシクロアルキル環は、３つのＲ６によって置換されている。
【0041】
いくつかの場合では、Ｒ６は、ハロゲンまたはＣＦ３である。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。いくつかの場合では、各Ｒ６は、ハロゲンである。いくつかの場合では、Ｒ６は、フルオロである。いくつかの場合では、少なくとも１つのＲ６は、ＣＦ３である。
【0042】
いくつかの場合では、Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、
【0043】
【化10】
【0044】
である。
【0045】
表Ａに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩がさらに提供される。表Ａに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用もまた提供される。
【0046】
【表A-1】
【0047】
【表A-2】
【0048】
【表A-3】
【0049】
【表A-4】
【0050】
【表A-5】
【0051】
【表A-6】
【0052】
【表A-7】
【0053】
【表A-8】
【0054】
本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触での使用に好適であり、妥当な利益／リスク比に相応する塩を指す。薬学的に許容
される塩は、当該技術分野で周知されている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照によって本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、またはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。カルボン酸または他の酸性官能基を含有する化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって調製され得る。かかる塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム塩、アンモニウム、Ｎ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩、および有機塩基の塩、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、２－ヒドロキシエチルアミン、ビス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、トリ－（２－ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ－メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、ならびにリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸が含まれるが、これらに限定されない。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も企図する。水溶性もしくは油溶性または分散性産生物は、かかる四級化によって得られ得る。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。
される塩は、当該技術分野で周知されている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照によって本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、またはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。カルボン酸または他の酸性官能基を含有する化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって調製され得る。かかる塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム塩、アンモニウム、Ｎ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩、および有機塩基の塩、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、２－ヒドロキシエチルアミン、ビス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、トリ－（２－ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ－メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、ならびにリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸が含まれるが、これらに限定されない。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も企図する。水溶性もしくは油溶性または分散性産生物は、かかる四級化によって得られ得る。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。
【0055】
本開示の化合物の合成
本明細書に開示される化合物は、市販の出発物質、文献で知られている化合物を使用して、または容易に調製された中間体から、当業者に既知のまたは本明細書の教示に照らした標準的な合成方法および手順を採用することによって、様々な方法で調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法ならびに手順は、関連する科学文献または当分野の標準的な教科書から得ることができる。１つまたはいくつかのソースに限定されることはないが、定評のある著作、例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ
ｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９は、有用で認知された有機合成の参考教科書であり、当業者に既知である。例えば、本明細書に開示される化合物は、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３；８５：２１４９、Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．１９８５；１０：３９４－４１４、Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３；１１５：６２４７、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｒｅｓ．１９９４；４４：１８３、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６；１１８：６０７０、Ｓｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｒｅｅｍａｎ（１９６９）、Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，３ｒｄ ｅｄ．，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１０５－２５３（１９７６）、およびＥｒｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，３ｒｄ ｅｄ．，ｖｏｌ．２，ｐｐ．２５７－５２７（１９７６）に記載されているものを含む固相合成技術によって合成され得る。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的な手順を示すことを意図するもので、限定するためのものではない。
本明細書に開示される化合物は、市販の出発物質、文献で知られている化合物を使用して、または容易に調製された中間体から、当業者に既知のまたは本明細書の教示に照らした標準的な合成方法および手順を採用することによって、様々な方法で調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法ならびに手順は、関連する科学文献または当分野の標準的な教科書から得ることができる。１つまたはいくつかのソースに限定されることはないが、定評のある著作、例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ
ｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９は、有用で認知された有機合成の参考教科書であり、当業者に既知である。例えば、本明細書に開示される化合物は、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３；８５：２１４９、Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．１９８５；１０：３９４－４１４、Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３；１１５：６２４７、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｒｅｓ．１９９４；４４：１８３、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６；１１８：６０７０、Ｓｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｒｅｅｍａｎ（１９６９）、Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，３ｒｄ ｅｄ．，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１０５－２５３（１９７６）、およびＥｒｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，３ｒｄ ｅｄ．，ｖｏｌ．２，ｐｐ．２５７－５２７（１９７６）に記載されているものを含む固相合成技術によって合成され得る。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的な手順を示すことを意図するもので、限定するためのものではない。
【0056】
本明細書に開示される合成プロセスは、多種多様な官能基を許容することができ、したがって、様々な代替出発物質を使用することができる。本プロセスは、一般に、プロセス全体の最後またはその近くで所望の最終化合物を提供するが、特定の場合では、化合物をその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグにさらに変換することが望ましいことがある。
【0057】
一般に、式Ｉの化合物は、スキーム１または２に従って合成され得る。
【0058】
【化11】
【0059】
【化12】
【0060】
構造ｃを有する化合物は、スキーム１または２に示される手順を使用して合成され得る。
【0061】
スキーム１において、メチルエステルａを、脱離基、例えば、ボロン酸を含む置換基Ｒ
の誘導体、ならびに適切な試薬、例えば、抱水クロラール、水酸化アモニウム、および濃硫酸で処理すると、誘導体化合物ｂが産生される。例えば、Ｒがアリール基、例えば、３，４－ジクロロフェニルである場合、カップリング条件下でのアリールボロン酸、例えば、（３，４－ジクロロフェニル）ボロン酸で処理（例えば、室温で１２時間、ジクロロメタン中で酢酸銅（ＩＩ）およびピリジンで処理）すると、化合物ｂが産生され、ここで、Ｒはアリール基、例えば、３，４－ジクロロフェニルである。適切な条件下でのｂの加水分解、例えば、メタノールと水との混合物中の水酸化ナトリウムでの処理、続いて適切なカップリング条件下での構造ＮＨＲ１Ｒ２（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））を有するアミンで、室温で３０分～４時間処理すると、構造ｃを有する式Ｉの化合物が産生される。適切なカップリング条件は当業者に知られているが、銅触媒付加などの遷移金属触媒付加（例えば、ラムカップリング）を含むがこれに限定されないことが企図されている。
の誘導体、ならびに適切な試薬、例えば、抱水クロラール、水酸化アモニウム、および濃硫酸で処理すると、誘導体化合物ｂが産生される。例えば、Ｒがアリール基、例えば、３，４－ジクロロフェニルである場合、カップリング条件下でのアリールボロン酸、例えば、（３，４－ジクロロフェニル）ボロン酸で処理（例えば、室温で１２時間、ジクロロメタン中で酢酸銅（ＩＩ）およびピリジンで処理）すると、化合物ｂが産生され、ここで、Ｒはアリール基、例えば、３，４－ジクロロフェニルである。適切な条件下でのｂの加水分解、例えば、メタノールと水との混合物中の水酸化ナトリウムでの処理、続いて適切なカップリング条件下での構造ＮＨＲ１Ｒ２（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））を有するアミンで、室温で３０分～４時間処理すると、構造ｃを有する式Ｉの化合物が産生される。適切なカップリング条件は当業者に知られているが、銅触媒付加などの遷移金属触媒付加（例えば、ラムカップリング）を含むがこれに限定されないことが企図されている。
【0062】
スキーム２の条件は、Ｒ基とカップリングして、構造ｃを有する式Ｉの化合物を形成する前に、加水分解およびアミンカップリングを行ってアミドｄを形成できることを除いて、スキーム１の条件と同一である。
【0063】
本明細書に開示される化合物を調製するための追加の合成手順は、実施例のセクションに見出すことができる。
【0064】
薬学的製剤、投薬、および投与経路
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤がさらに提供される。
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤がさらに提供される。
【0065】
本明細書に記載の化合物は、治療有効量（例えば、異常なＰＤＥ４活性に関連する障害の症状を予防または緩和するのに十分な量）で対象に投与され得る。化合物は、単独で、または薬学的に許容される組成物もしくは製剤の一部として、投与され得る。加えて、化合物は、一度に投与されても、複数回投与されても、またはある期間にわたって実質的に一様に送達されてもよい。化合物の用量が、経時的に変化し得ることにも留意されたい。
【0066】
特定の対象に対する特定の投与レジメンは、化合物、投与される化合物の量、投与経路、および任意の副作用の原因および程度に部分的に依存するであろう。本開示による対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与される化合物の量は、妥当な時間枠にわたって所望の応答をもたらすのに十分でなければならない。投与量は、典型的には、投与の経路、タイミング、および頻度に依存する。したがって、臨床医は、投与量の力価を定め、最適な療法効果を得るために投与経路を修正する。従来の範囲探索の技術は、当業者に既知である。
【0067】
単に例として、この方法は、上記の要因に応じて、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～最大約１００ｍｇ／ｋｇの化合物またはそれ以上を投与することを含む。他の実施形態では、投薬量は、１ｍｇ／ｋｇ～最大約１００ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇ～最大約１００ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ～最大約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。ある状況では、長期の治療を必要とし、より低い用量の化合物を、複数回にわたって投与することを伴う場合もあるか、または伴わない場合もある。所望の場合、化合物の用量は、１日を通して適切な間隔で別個に、２、３、４、５、６、またはそれ以上のサブ用量（ｓｕｂ－ｄｏｓｅ）として、任意選択的に単位剤形で、投与される。治療期間は、特定の状態応じ、１日～数ヶ月間続き得る。
【0068】
本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物）を含む医薬組成物などの生理学
的に許容される組成物を投与する好適な方法は、当技術分野で周知されている。２つ以上の経路を使用して化合物を投与することができるが、特定の経路は別の経路よりも迅速かつ効果的な反応を提供し得る。状況に応じて、化合物を含む薬学的組成物は、体腔に適用または滴下注入され、皮膚もしくは粘膜を通じて吸収され、摂取され、吸入され、かつ／または循環血液中に導入される。例えば、ある特定の状況では、薬剤を含む薬学的組成物を、経口で、静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内、病巣内、髄内、髄腔内、心室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、尿道、膣内、もしくは直腸手段による注射によって、徐放系によって、または埋め込みデバイスによって送達することが望ましい。所望の場合、化合物は、目的とする領域に供給する、髄腔内投与、脳内（実質内）投与、脳室内投与、または動脈内もしくは静脈内投与によって局所投与される。あるいは、本組成物は、所望の化合物が吸収またはカプセル化された膜、スポンジ、または別の適切な材料の埋め込みによって局所投与される。埋め込みデバイスが使用される場合、このデバイスは、一態様では、任意の好適な組織または臓器に埋め込まれ、所望の化合物の送達は、例えば、拡散、徐放性ボーラス、または連続投与を介する。
的に許容される組成物を投与する好適な方法は、当技術分野で周知されている。２つ以上の経路を使用して化合物を投与することができるが、特定の経路は別の経路よりも迅速かつ効果的な反応を提供し得る。状況に応じて、化合物を含む薬学的組成物は、体腔に適用または滴下注入され、皮膚もしくは粘膜を通じて吸収され、摂取され、吸入され、かつ／または循環血液中に導入される。例えば、ある特定の状況では、薬剤を含む薬学的組成物を、経口で、静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内、病巣内、髄内、髄腔内、心室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、尿道、膣内、もしくは直腸手段による注射によって、徐放系によって、または埋め込みデバイスによって送達することが望ましい。所望の場合、化合物は、目的とする領域に供給する、髄腔内投与、脳内（実質内）投与、脳室内投与、または動脈内もしくは静脈内投与によって局所投与される。あるいは、本組成物は、所望の化合物が吸収またはカプセル化された膜、スポンジ、または別の適切な材料の埋め込みによって局所投与される。埋め込みデバイスが使用される場合、このデバイスは、一態様では、任意の好適な組織または臓器に埋め込まれ、所望の化合物の送達は、例えば、拡散、徐放性ボーラス、または連続投与を介する。
【0069】
投与を容易にするために、化合物は、様々な態様では、担体（例えば、ビヒクル、アジュバント、または希釈剤）を含む生理学的に許容される組成物に製剤化される。採用される特定の担体は、溶解度および化合物との反応性の欠如などの化学物理的考慮事項、ならびに投与経路のみによって制限される。生理学的に許容される担体は、当該技術分野で周知されている。注射可能物の使用に好適な例示的薬学的形態には、滅菌水溶液または分散液、および注射可能な滅菌溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が含まれる（例えば、米国特許第５，４６６，４６８号を参照されたい）。注射可能な製剤は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ．Ｐａ．，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ
Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ ２３８－２５０（１９８２）、およびＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，ｐａｇｅｓ ６２２－６３０（１９８６））にさらに記載されている。化合物を含む医薬組成物は、一態様では、かかる医薬組成物の使用に関する指示を提供する包装材料と共に、容器内に配置される。一般に、そのような指示には、試薬濃度、ならびにある特定の実施形態では、医薬組成物を再構成するのに必要であり得る賦形剤成分または希釈剤（例えば、水、生理食塩水、またはＰＢＳ）の相対量を説明する具体的な表現が含まれる。
Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ ２３８－２５０（１９８２）、およびＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，ｐａｇｅｓ ６２２－６３０（１９８６））にさらに記載されている。化合物を含む医薬組成物は、一態様では、かかる医薬組成物の使用に関する指示を提供する包装材料と共に、容器内に配置される。一般に、そのような指示には、試薬濃度、ならびにある特定の実施形態では、医薬組成物を再構成するのに必要であり得る賦形剤成分または希釈剤（例えば、水、生理食塩水、またはＰＢＳ）の相対量を説明する具体的な表現が含まれる。
【0070】
非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される滅菌水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、および注射可能な滅菌溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって維持され得る。
【0071】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントも含有し得る。微生物汚染は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを添加することによって防止され得る。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。注射可能な医薬組成物の長期な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされ得る。
【0072】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、粉剤、および顆粒剤が含まれる。かかる固体剤形では、本活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの通例の不活性賦形剤（もしくは担体）、または（ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ａ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル剤および錠剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物を、賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。
【0073】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび当該技術分野で周知の他のものを用いて調製され得る。固体剤形は、乳白剤も含有し得る。さらに、固体剤形は、それらが本活性化合物（複数可）を腸管のある特定の部分に遅延様式で放出するように、包埋組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。本活性化合物は、任意選択的に、１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態でもあり得る。
【0074】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、溶剤、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。本活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有し得る。
【0075】
特定の例では、化合物または混合物は、蒸留水と混合することなどによって経口投与される。別の例では、試験化合物または混合物は、生理食塩水または蒸留水などで静脈内投与される。いくつかの例では、試験化合物による治療は、単回用量または反復用量であり得る。試験化合物は、約６時間ごと、約１２時間ごと、約２４時間ごと（毎日）、約４８時間ごと、約７２時間ごと、または約毎週投与され得る。反復用量による治療は、ある期間の間、例えば、約１週間～１２ヶ月、例えば、約１週間～約６ヶ月、または約２週間～約３ヶ月、または約１～２ヶ月の間継続し得る。化合物の投与も無期限に継続する可能性がある。試験化合物の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇである。
【0076】
かかる不活性希釈剤に加えて、本組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤も含み得る。懸濁液は、本活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニ
ウム、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含有し得る。
ウム、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含有し得る。
【0077】
直腸投与用の組成物は、好ましくは、坐薬であり、これは、本開示の化合物を、通常の室温では固体であるが体温で液体になり、それ故に直腸または膣腔内で溶解し、活性成分を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る。
【0078】
本発明の方法で使用される組成物は、ミセルまたはリポソームで製剤化され得る。そのような製剤には、立体的に安定化されたミセルまたはリポソームおよび立体的に安定化された混合ミセルまたはリポソームが含まれる。リポソームおよびミセルの脂質二重層は細胞の原形質膜と縮合し、閉じ込められた内容物を細胞内区画に送達することが知られているため、そのような製剤は細胞内送達を促進することができる。
【0079】
製剤化されると、溶液は、投与製剤に適合する方法で、治療有効量で投与される。製剤は、注射液、薬物放出カプセルなどの様々な剤形で容易に投与される。例えば、水溶液での非経口投与の場合、必要に応じて溶液を好適に緩衝し、液体希釈剤を十分な生理食塩水またはグルコースで最初に等張にする必要がある。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内投与に特に好適である。
【0080】
投与の頻度は、薬剤の薬物動態パラメーターと投与経路に依存する。最適な医薬製剤は、投与経路および所望の投与量に応じて、当業者によって決定されるであろう。例えば、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐａｇｅｓ １４３５－１７１２を参照されたい。そのような製剤は、投与された薬剤の物理的状態、安定性、インビボ放出の速度およびインビボクリアランスの速度に影響を与える可能性がある。投与経路に応じて、体重、体表面積または臓器の大きさに応じて適切な用量が計算される。適切な治療用量を決定するために必要な計算のさらなる改良は、特に本明細書に開示された投与量情報およびアッセイ、ならびに動物またはヒトでの臨床試験で観察された薬物動態データに照らして、過度の実験なしに当業者によって日常的に行われる。
【0081】
採用される正確な用量は、宿主、獣医学またはヒト医学のいずれであるか、状態の性質および重症度、例えば治療される疾患または障害、投与様式、および使用される特定の活性物質を含むいくつかの要因に依存する。化合物は、任意の従来の経路によって、特に経腸的に、そして一態様では、錠剤またはカプセルの形態で経口的に投与され得る。投与される化合物は、医薬的な使用のため、特に目的の疾患の予防的または治療的治療で使用する上で適切なように遊離形態または薬学的に許容される塩の形態であり得る。これらの手段は、病気の状態の進行速度を遅くし、自然な方法で身体がプロセスの方向を逆転させるのを助ける。
【0082】
本発明の薬学的組成物および治療方法は、ヒト医学および獣医学の分野で有用であることが理解されよう。したがって、治療される対象は、一態様では哺乳動物である。代表的な態様では、哺乳動物は、ヒトである。
【0083】
人体で実施される方法の特許取得を禁止する管轄では、ヒト対象に組成物を「投与する」という意味は、ヒト対象が任意の技術（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など）によって自己投与する規制物質を処方することに限定されるものとする。特許可能な対象を定義する法律または規則に準拠する最広義の合理的解釈が意図される。人体で実施される方法の特許取得を禁止しない管轄では、組成物の「投与」には、人体で実施される
方法のみならず、前述の行為も含まれる。
方法のみならず、前述の行為も含まれる。
【0084】
使用方法
したがって、本明細書に記載の化合物は、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、またはＰＤＥ４Ｄを調節し、例えば、化合物は、ｃＡＭＰの細胞内濃度の調整など、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、またはＰＤＥ４Ｄ媒介生物学的活性を誘発または阻害する。様々な実施形態では、化合物は、ＰＤＥ４阻害剤であり、例えば、化合物は、ＰＤＥ４によって媒介される１つ以上の生物学的活性を変化、阻害、または防止する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＰＤＥ４の他のアイソフォームよりも、ＰＤＥ４の１つのアイソフォームに対して増強された選択性を示す。いくつかの実施形態では、化合物は、ＰＤＥ４Ｂおよび／またはＰＤＥ４Ｄに対して選択的である。いくつかの実施形態では、化合物は、他のＰＤＥ４アイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂに対して選択的である。いくつかの実施形態では、化合物は、他のＰＤＥ４アイソフォームよりもＰＤＥ４Ｄに対して選択的である。
したがって、本明細書に記載の化合物は、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、またはＰＤＥ４Ｄを調節し、例えば、化合物は、ｃＡＭＰの細胞内濃度の調整など、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、またはＰＤＥ４Ｄ媒介生物学的活性を誘発または阻害する。様々な実施形態では、化合物は、ＰＤＥ４阻害剤であり、例えば、化合物は、ＰＤＥ４によって媒介される１つ以上の生物学的活性を変化、阻害、または防止する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＰＤＥ４の他のアイソフォームよりも、ＰＤＥ４の１つのアイソフォームに対して増強された選択性を示す。いくつかの実施形態では、化合物は、ＰＤＥ４Ｂおよび／またはＰＤＥ４Ｄに対して選択的である。いくつかの実施形態では、化合物は、他のＰＤＥ４アイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂに対して選択的である。いくつかの実施形態では、化合物は、他のＰＤＥ４アイソフォームよりもＰＤＥ４Ｄに対して選択的である。
【0085】
本明細書に開示される化合物は、ＰＤＥ４の異常な発現または活性によって引き起こされる疾患または障害の治療に特に有利である。ＰＤＥ４の異常な発現または活性に関連する疾患または障害の発生率および／または度合いは、本明細書に開示される化合物の投与によって低減され得る。
【0086】
ＰＤＥ４の異常な発現または活性は、多くの有害な状態に関連する。これらには、例えば、癌、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはＡＬＳ）、多発性硬化症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、バッテン病（ＣＬＮ１疾患の乳児発症、ＣＬＮ１疾患の若年発症、ＣＬＮ２疾患の後期乳児発症、ＣＬＮ２疾患の後期発症、ＣＬＮ３疾患の若年発症、ＣＬＮ４疾患の成人発症、ＣＬＮ５疾患変異型の後期乳児発症、ＣＬＮ６疾患変異型の後期乳児発症、ＣＬＮ６疾患の成人発症、ＣＬＮ７疾患変異型の後期乳児発症、ＣＬＮ８疾患、またはＣＬＮ１０疾患を含むが、これらに限定されない）、依存症、自己免疫障害、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、うつ病およびうつ病性障害、不安障害、統合失調症、注意欠陥－多動性障害、喘息、リウマチ性関節炎、脳卒中、自閉症、ハンチントン病、アトピー性皮膚炎、乾癬性関節炎、およびプラーク乾癬が含まれる。
【0087】
開示される使用方法で企図される癌には、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、結腸がん、肝臓がん、脳がん、腎臓がん、肺がん、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、甲状腺がん、骨がん、食道がん、および膵臓がんが含まれるが、これらに限定されない。
【0088】
式Ｉおよび表Ａに開示されるような化合物は、ＰＤＥ４阻害（例えば、ＰＤＥ４Ｂ阻害）および／またはマクロファージ炎症誘発性活性の阻害に対して高い選択性を示す。したがって、本明細書に開示される化合物は、炎症性疾患の療法剤として有用である。開示される使用方法で企図される炎症性疾患には、関節炎、リウマチ性関節炎、アテローム性硬化症、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、膵炎、全身性炎症反応症候群、および慢性炎症性脱髄性多発根神経炎が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの場合では、本明細書に記載の化合物を使用して、例えば、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、リウマチ性関節炎、乾癬、または乾癬性関節炎を有するヒト対象における炎症性疾患を減少または予防することができる。
【0089】
開示される使用方法で企図される依存症には、コカイン依存症、メタンフェタミン依存症、ヘロイン依存症、およびアルコール依存症が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、依存症は、コカイン依存症である。
【0090】
ＰＤＥ４選択的阻害剤は、例えば、ＣＯＰＤおよび乾癬性関節炎の治療における療法戦
略として、以前からいくつかの病状に使用されてきた。しかし、ＰＤＥ４阻害剤療法は、悪心および嘔吐などの用量制限副作用によって妨げられてきた。これらの副作用は、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害に部分的に関連していると仮定されている。ＰＤＥ４Ｄ以外のＰＤＥ４アイソフォームの選択的阻害（例えば、ＰＤＥ４Ｂの選択的阻害）は、用量制限副作用が少ないかまたは全くない炎症性疾患を治療または予防するための有用な戦略となり得る。
略として、以前からいくつかの病状に使用されてきた。しかし、ＰＤＥ４阻害剤療法は、悪心および嘔吐などの用量制限副作用によって妨げられてきた。これらの副作用は、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害に部分的に関連していると仮定されている。ＰＤＥ４Ｄ以外のＰＤＥ４アイソフォームの選択的阻害（例えば、ＰＤＥ４Ｂの選択的阻害）は、用量制限副作用が少ないかまたは全くない炎症性疾患を治療または予防するための有用な戦略となり得る。
【0091】
開示される方法は、ＰＤＥ４を阻害する化合物を対象に投与することを含む、ＰＤＥ４の阻害によって調節することができる疾患または障害、例えば、炎症性疾患または依存症を治療するための方法を含む。いくつかの例では、本明細書に開示される方法は、ＴＮＦαの産生を低減させる化合物の使用を含む。細胞内のＰＤＥ４（例えば、ＰＤＥ４Ｂおよび／またはＰＤＥ４Ｄ、特にＰＤＥ４Ｂ）を調節する方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、細胞を本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉまたは表Ａに示されるような化合物）と接触させることを伴う。細胞の接触は、インビボまたはインビトロで起こり得る。いくつかの場合では、細胞の接触は、インビトロで起こる。他の場合では、細胞の接触は、インビボで起こる。したがって、本開示は、本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上を、それを必要とするヒトなどの対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、上記のようなＰＤＥ４の異常な活性に関連する疾患または障害を患う。
【0092】
ＰＤＥ４を阻害する化合物を投与することを含む、癌を治療するための本明細書に記載の方法および組成物は、上記のものなどのＰＤＥ４活性に関連する他の疾患を治療する方法に適用可能であることが理解されよう。細胞、適切な動物モデル、または罹患した対象におけるそのような疾患を治療するための試験化合物の有効性を評価するための方法は、当業者に知られている。
【0093】
ＰＤＥ４活性に関連する疾患または障害を治療するための医薬品の調製における本明細書に開示される化合物の使用もまた、本明細書で提供される。
【0094】
本明細書の開示は、以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されるであろう。
【実施例】
【0095】
以下の実施例は、例示のために提供され、本開示の範囲を限定することは意図されない。
【0096】
式Ｉの化合物の合成手順
一般的な実験手順。全ての試薬は商業的供給源から購入し、さらに精製することなく使用した。
一般的な実験手順。全ての試薬は商業的供給源から購入し、さらに精製することなく使用した。
【0097】
実施例１：式（Ｉ）の化合物
化合物１～１５の一般的な反応スキーム：
化合物１～１５の一般的な反応スキーム：
【0098】
【化13】
【0099】
１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（Ｂ）。反応フラスコに、Ａ（０．０５５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３－クロロ－４－メチルフェニルボロン酸（０．０９３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（０．０７４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を入れ、次にピリジン（０．０８８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルで精製して（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて０～５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出）、所望の産生物を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９２分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
８．４３（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
８．４３（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
【0100】
１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（Ｃ）。ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中のＢ（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）中のＮａＯＨの予備溶解溶液（０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を真空で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ
【0101】
【数1】
【0102】
４）で酸性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、対応する酸誘導体を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５６０分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｑ，Ｊ＝３．３，２．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６
Ｈｚ，１Ｈ）．
一般的なアミンカップリング手順：
Ｈｚ，１Ｈ）．
一般的なアミンカップリング手順：
【0103】
磁気攪拌棒およびスクリューキャップバイアルを備えたバイアルに、Ｃ（０．１０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、アミン（０．４４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を入れ、約５分間攪拌した。プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、酢酸エチル中５０重量％）（０．５５ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳ分析が出発材料の著しい消費を示すまで反応物を撹拌した（３０分）。粗反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、混合物をジクロロメタン（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗産生物を得、それをヘキサン中０～１００％の酢酸エチルの勾配で（シリカ／ＤＣＭを使用して乾式ロードした）シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応するアミド産生物１～１５を得た。
【0104】
Ｎ－シクロプロピル－１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５９７分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｑ，Ｊ＝７．４，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），０．６２－０．５１（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．１６，１４９．５９，１４６．６２，１３６．１６，１３３．０４，１３２．８５，１３２．４２，１３０．５８，１２９．８０，１２７．２８，１１９．０７，１１８．１０，１０４．５４，２２．８５，６．９３．
【0105】
Ｎ－シクロブチル－１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７７１，＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｔ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１４．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．２ Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５９．９８，１４９．１２，１４６．０４，１３６．０５，１３３．４２，１３２．７８，１３２．３６，１３０．９６，１３０．５７，１２９．６７，１２７．２０，１１８．０１，１０４．６６，４４．８４，３０．８９，１５．１３．
【0106】
１－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロシクロブチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（３）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６９６分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄｄｔ，Ｊ＝５５．９，６．５，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１７．８，１２．０，８．２，３．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｄｄｔ，Ｊ＝２０．４，１
３．４，６．０ Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６０．５５，１４９．６４，１４６．８２，１３６．０６，１３２．９５，１３２．５４，１３０．６４，１３０．６２，１２９．７５，１２７．２１，１１８．９９，１１８．２０，１０４．８２，８７．２３，８５．６３，４１．７７，３８．３０，３８．１２．
３．４，６．０ Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６０．５５，１４９．６４，１４６．８２，１３６．０６，１３２．９５，１３２．５４，１３０．６４，１３０．６２，１２９．７５，１２７．２１，１１８．９９，１１８．２０，１０４．８２，８７．２３，８５．６３，４１．７７，３８．３０，３８．１２．
【0107】
１－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（４）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７７７分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．４０－６．２４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，６．７，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．７，８．５，２．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．４４（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６０．７０，１４９．６８，１４６．９８，１３５．９８，１３３．００，１３２．６８，１３２．３０，１３０．７８，１３０．７８，１３０．６７，１２９．８１，１２７．２７，１１８．９５，１１８．２７，１０５．０９，５３．４３，４３．３３，４３．１４，４２．９６，３５．３６，３５．２９，３５．２４，３５．１７．
【0108】
１－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（５）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７４４分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８－６．２８（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６０．６２，１５０．５４，１４９．６５，１４６．７１，１４２．４２，１３６．１２，１３２．８６，１３２．８１，１３２．３３，１３０．６３，１３０．５５，１２９．７２，１２７．１９，１１９．０６，１１８．１３，１１０．５７，１０７．８８，１０５．０９，３６．６１．
【0109】
アゼチジン－１－イル（１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノン（６）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６３１分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．１０（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｐ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６１．８３，１４９．１１，１４６．３６，１３６．４２，１３２．７１，１３２．０８，１３０．９４，１３０．４６，１３０．４４，１２９．４７，１２６．９９，１１９．３２，１１７．９３，１０５．５１，１６．０５．
【0110】
（１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（７）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６３６、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．
０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄｄｑ，Ｊ＝５６．６，６．７，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝３７．９ Ｈｚ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．０８，１４９．３４，１４６．９１，１３６．２３，１３２．７９，１３２．３１，１３０．６２，１３０．５１，１３０．１６，１２９．６０，１２７．０９，１１９．０９，１１８．１５，１０６．１８，８２．８４，８１．２１，２９．７２．
０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄｄｑ，Ｊ＝５６．６，６．７，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝３７．９ Ｈｚ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．０８，１４９．３４，１４６．９１，１３６．２３，１３２．７９，１３２．３１，１３０．６２，１３０．５１，１３０．１６，１２９．６０，１２７．０９，１１９．０９，１１８．１５，１０６．１８，８２．８４，８１．２１，２９．７２．
【0111】
（１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（８）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７６４分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．１３，１６２．１０，１６２．０７，１４９．４８，１４７．３４，１３６．０８，１３２．８５，１３２．４９，１３０．８１，１３０．５５，１２９．７３，１２９．５１，１２７．１７，１１８．９４，１１８．３３，１１７．３５，１１５．１７，１１２．９８，１０６．７５．
【0112】
（１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（９）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８３０分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．１４（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．１，８．７，５．３ Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．１１，１４９．３１，１４６．９８，１３６．１４，１３２．８１，１３２．２９，１３０．７０，１３０．５３，１２９．６４，１２９．５２，１２７．００，１１９．１０，１１８．２３，１０６．２５，５１．８９，４８．００，３２．９８，３２．７３，３２．４７，３２．２１．
【0113】
（１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）（１－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）メタノン（１０）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６８５分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９０．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７
Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝３０．８，９．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝６０．５，２２．２，１０．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．５３（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．４７，１４５．５２，１３５．７２，１３２．９６，１３１．６３，１３０．７２，１３０．１０，１２８．４７，１２６．００，１１９．６３，１１７．９４，１０４．１３，１０３．４５，８２．２６，６５．２７，６４．５６，５６．６８，３６．４８，３０．２０，２０．６７．
Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝３０．８，９．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝６０．５，２２．２，１０．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．５３（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．４７，１４５．５２，１３５．７２，１３２．９６，１３１．６３，１３０．７２，１３０．１０，１２８．４７，１２６．００，１１９．６３，１１７．９４，１０４．１３，１０３．４５，８２．２６，６５．２７，６４．５６，５６．６８，３６．４８，３０．２０，２０．６７．
【0114】
（１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イ
ル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン（１１）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５０５分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １６１．７３，１４８．３９，１４５．９９，１３６．５２，１３１．９９，１３１．５１，１３１．３３，１３１．１０，１３０．３７，１２９．１７，１２７．５２，１１９．４６，１１８．６６，１０５．００，５１．３３，４０．５９，４０．４２，４０．２６，４０．０９．
ル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン（１１）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５０５分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １６１．７３，１４８．３９，１４５．９９，１３６．５２，１３１．９９，１３１．５１，１３１．３３，１３１．１０，１３０．３７，１２９．１７，１２７．５２，１１９．４６，１１８．６６，１０５．００，５１．３３，４０．５９，４０．４２，４０．２６，４０．０９．
【0115】
（１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン（１２）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．２０８分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１２７．２ Ｈｚ，４Ｈ），１．９１（ｑ，Ｊ＝７．９，６．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝１６．７，７．９ Ｈｚ，４Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６１．８４，１４８．０２，１４５．３１，１３５．７９，１３３．５２，１３２．９７，１３１．６３，１３０．７５，１３０．０４，１２９．９６，１２８．３８，１２５．８６，１１９．７６，１１７．９４，１０３．１５，４４．３２，３９．１８，３７．８３，３６．８５，３１．３５，１５．０１．
【0116】
（１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）メタノン（１３）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．０２４分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｔ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．７９（ｍ，９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６１．５５，１４５．６６，１３６．１１，１３４．１３，１３２．９０，１３１．６２，１３０．６７，１３０．１５，１２８．４２，１２５．９２，１１９．６７，１１７．９５，１０３．７７，１０３．７１，５９．７９，５７．２３，４７．１９，４５．１２，４４．７３，４３．５６，３７．６２，３６．０２，３０．９２，３０．５６，１５．９３．
【0117】
（１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）メタノン（１４）。ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の２－（１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０３５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（０．６５ｍＬ）で１２時間処理した。溶媒を真空で除去し、粗物質を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和水溶液で洗浄した。ＮａＨＣＯ３、ブラインで乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。粗産生物をシリカゲル（０～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、
所望の産生物化合物１４を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９９６分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．０，８．５，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．７，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｔｔ，Ｊ＝２４．３，１５．２，８．８ Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝３３．６，１２．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－２．６４（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｄｄｔ，Ｊ＝５２．３，１３．５，６．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．６０（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４８．３０，１４５．７７，１３６．２１，１３３．７０，１３２．７５，１３１．５５，１３０．７０，１３０．２８，１２８．５２，１２６．１６，１１９．５１，１１７．９２，１０４．２１，５７．１５，５４．８９，４６．８６，４４．１７，３５．１８，３３．７９，３２．８２．
所望の産生物化合物１４を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９９６分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．０，８．５，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．７，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｔｔ，Ｊ＝２４．３，１５．２，８．８ Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝３３．６，１２．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－２．６４（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｄｄｔ，Ｊ＝５２．３，１３．５，６．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．６０（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４８．３０，１４５．７７，１３６．２１，１３３．７０，１３２．７５，１３１．５５，１３０．７０，１３０．２８，１２８．５２，１２６．１６，１１９．５１，１１７．９２，１０４．２１，５７．１５，５４．８９，４６．８６，４４．１７，３５．１８，３３．７９，３２．８２．
【0118】
（１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン（１５）。ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の２－（１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０５５ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（０．６５ｍＬ）で１２時間処理した。溶媒を真空で除去し、粗物質を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和水溶液で洗浄した。ＮａＨＣＯ３、ブラインで乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。粗産生物をシリカゲル（０～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、所望の産生物化合物１５を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９３９分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，４Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．２０，１４９．１４，１４６．６２，１３６．４５，１３２．６５，１３２．０２，１３０．６３，１３０．４９，１３０．４７，１２９．４５，１２７．００，１１９．２２，１１８．０８，１０５．８５，６２．７０，５８．４０，５０．５５，４８．６５，４２．６１，３４．９１，３４．３０．
化合物１６～４３の一般的な手順。
Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，４Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．２０，１４９．１４，１４６．６２，１３６．４５，１３２．６５，１３２．０２，１３０．６３，１３０．４９，１３０．４７，１２９．４５，１２７．００，１１９．２２，１１８．０８，１０５．８５，６２．７０，５８．４０，５０．５５，４８．６５，４２．６１，３４．９１，３４．３０．
化合物１６～４３の一般的な手順。
【0119】
【化14】
【0120】
１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１６）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９３９分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，
８．４，３．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄｄｑ，Ｊ＝５６．６，６．４，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．１６（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．１２，１６２．１０，１５８．７７，１５６．７７，１４９．２６，１４６．８６，１３６．６０，１３６．５３，１３０．６４，１３０．５６，１３０．２３，１２４．０７，１２４．０４，１２０．９１，１２０．７７，１１９．１５，１１８．１７，１１６．４５，１１６．２７，１０６．２２，９９．９８，８２．８２，８１．１８，２９．７２．
８．４，３．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄｄｑ，Ｊ＝５６．６，６．４，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．１６（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．１２，１６２．１０，１５８．７７，１５６．７７，１４９．２６，１４６．８６，１３６．６０，１３６．５３，１３０．６４，１３０．５６，１３０．２３，１２４．０７，１２４．０４，１２０．９１，１２０．７７，１１９．１５，１１８．１７，１１６．４５，１１６．２７，１０６．２２，９９．９８，８２．８２，８１．１８，２９．７２．
【0121】
１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－Ｎ－シクロブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１７）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７２３分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．３９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，４．６ Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５９．９９，１４９．２８，１４５．９９，１３６．５１，１３５．１９，１３４．６７，１３３．６７，１３１．２７，１３０．８３，１２８．３５，１２６．１３，１１９．３２，１１７．７４，１０４．９１，４４．７７，３０．９２，１９．８５，１５．１１．
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．３９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，４．６ Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５９．９９，１４９．２８，１４５．９９，１３６．５１，１３５．１９，１３４．６７，１３３．６７，１３１．２７，１３０．８３，１２８．３５，１２６．１３，１１９．３２，１１７．７４，１０４．９１，４４．７７，３０．９２，１９．８５，１５．１１．
【0122】
１－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－Ｎ－（３－フルオロシクロブチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１８）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６４４分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ
ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．０８－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｑ，Ｊ＝５６．１，４．０，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．０ Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６０．５８，１４６．５１，１４１．１９，１３６．６２，１３５．９３，１３５．２１，１３４．８３，１３３．８１，１３１．３９，１３０．７３，１２８．４５，１２６．１８，１１７．９０，１０５．２７，４１．５０，３８．２７，３８．０９，２０．６０，１９．９４．
ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．０８－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｑ，Ｊ＝５６．１，４．０，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．０ Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６０．５８，１４６．５１，１４１．１９，１３６．６２，１３５．９３，１３５．２１，１３４．８３，１３３．８１，１３１．３９，１３０．７３，１２８．４５，１２６．１８，１１７．９０，１０５．２７，４１．５０，３８．２７，３８．０９，２０．６０，１９．９４．
【0123】
（１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（２０）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５８８分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄｔｔ，Ｊ＝５６．５，６．４，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝８９．２ Ｈｚ，５Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．４３，１４６．７１，１３６．０８，１３５．４７，１３４．４４，１３１．０７，１３０．５７，１３０．４２，１２８．０２，１２５．８０，１１９．０７，１１７．８３，１０５．６３，８２．８５，８１．２１，２９．７１，１９．９３．
【0124】
１－（４－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－１Ｈ－ピロ
ロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２１）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５７２分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｄｑ，Ｊ＝７．２，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），０．６６－０．５７（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．０２，１５９．６０，１５９．５７，１５７．６１，１５７．５７，１４９．５４，１４６．８０，１３６．３１，１３２．８４，１３０．６５，１１９．０６，１１８．３２，１１２．４０，１１２．２１，１０４．６５，２２．８８，６．９１．
ロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２１）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５７２分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｄｑ，Ｊ＝７．２，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），０．６６－０．５７（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．０２，１５９．６０，１５９．５７，１５７．６１，１５７．５７，１４９．５４，１４６．８０，１３６．３１，１３２．８４，１３０．６５，１１９．０６，１１８．３２，１１２．４０，１１２．２１，１０４．６５，２２．８８，６．９１．
【0125】
１－（４－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－シクロブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２２）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７４２分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４５（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５９．６７，１５９．６１，１５９．５７，１５７．６１，１５７．５７，１４９．３７，１４６．５４，１３６．２５，１３３．１８，１３０．７２，１１８．３１，１１２．３３，１１２．１２，１０４．５９，４５．０５，３１．１８，１５．１８．
Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４５（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５９．６７，１５９．６１，１５９．５７，１５７．６１，１５７．５７，１４９．３７，１４６．５４，１３６．２５，１３３．１８，１３０．７２，１１８．３１，１１２．３３，１１２．１２，１０４．５９，４５．０５，３１．１８，１５．１８．
【0126】
（１－（４－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（２５）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６１１分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄｔｔ，Ｊ＝５６．４，６．３，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６１．７４，１５９．５８，１５９．５４，１５７．５８，１５７．５４，１４９．２２，１４７．０４，１３６．４２，１３６．３２，１３０．７８，１２９．９７，１１９．１５，１１８．３９，１１２．２４，１１２．２２，１１２．１９，１１２．０７，１１２．０４，１１２．０２，１０６．６３，８２．８２，８１．１８，２９．７１．
【0127】
１－（４－シアノ－３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２６）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４４４分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），０．７５－０．５９（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６３．８９，１６１．８８，１４９．２７，１４７．０２，１３２．４９，１３０．９４，１１９．３４，１１８．９３，１１２．１０，１１１．９２，１０９．０２，１０５．９５，２２．９９，６．９７．
【0128】
１－（４－シアノ－３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－シクロブチル－１Ｈ－ピロロ
［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２７）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６１２分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１８．２，８．９ Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６３．８８，１６１．８０，１５９．５２，１４９．１１，１４６．７８，１４３．２９，１３２．８６，１３０．９９，１１９．４７，１１８．９０，１１１．９５，１１１．８０，１０９．０５，１０５．８５，４５．１８，３１．１４，１５．２１．
［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２７）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６１２分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１８．２，８．９ Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６３．８８，１６１．８０，１５９．５２，１４９．１１，１４６．７８，１４３．２９，１３２．８６，１３０．９９，１１９．４７，１１８．９０，１１１．９５，１１１．８０，１０９．０５，１０５．８５，４５．１８，３１．１４，１５．２１．
【0129】
１－（４－シアノ－３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロシクロブチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２８）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５４２分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５６．７，１０．３，６．４，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．４，７．２，５．７，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １６３．２５，１６３．２０，１６１．２２，１６１．１６，１６０．１６，１６０．０７，１４９．１３，１４６．６７，１４４．６９，１３３．３５，１３１．６１，１１９．６１，１１９．２１，１１３．０５，１１２．８５，１０９．９１，１０７．０９，８９．８８，８８．１２，８６．５４，４８．１９，４８．０２，４７．８５，４０．９９，３７．７７，３７．６０，３１．１１．
【0130】
１－（４－シアノ－３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２９）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６２３分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．５９－６．３８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．００（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，５．９ Ｈｚ，２Ｈ）．１６３．９４，１６１．８６，１６０．４２，１４９．３７，１４３．２０，１３１．８１，１３１．１２，１１９．１４，１１２．１１，１１１．９３，１０８．９８，１０６．５７，４３．２９，４３．１１，４２．９２，３５．５８，３５．５１，３５．４６，３５．３９．
【0131】
２，６－ジフルオロ－４－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリル（３０）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４９０分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄｄｔ，Ｊ＝５６．３，６．１，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．２０（ｍ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６３．９０，１６３．８５，１６１．８２，１６１．７７，１６１．２９，１６１．２７，１４８．９７，１４７．２５，１４３．３５，１３１．０７，１２９．６５，１１９．４３，１１８．９７，１１２．００，１１１．９７，１１１．８３，１１１．８０，１０９．００，１０７．９４
，９１．４１，８２．８０，８１．１６，２９．７２．
，９１．４１，８２．８０，８１．１６，２９．７２．
【0132】
１－（４－クロロフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（３１）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４０４分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｄｑ，Ｊ＝７．４，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），０．８９－０．７８（ｍ，２Ｈ），０．５６－０．４４（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．２６，１４９．７０，１４６．５３，１３５．２８，１３４．１３，１３３．２６，１３０．４７，１２９．３７，１２９．０８，１１９．０７，１１７．８７，１０４．７５，７７．２９，７７．２３，７７．０３，７６．７８，２２．８１，６．９０．
【0133】
１－（４－クロロフェニル）－Ｎ－シクロブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（３２）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５８２分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．４２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５９．８８，１４９．５７，１４６．３２，１３５．２６，１３４．１７，１３３．５６，１３０．５４，１２９．４１，１２９．０９，１１９．１９，１１７．８４，１０４．７７，４４．８８，３１．１７，１５．１４．
【0134】
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（３３）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４８２分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），０．５８（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．１８，１５８．８２，１５６．８４，１４９．５２，１４６．５６，１３６．５０，１３６．４３，１３３．０５，１３０．６４，１２４．３４，１１９．１０，１１８．１２，１１６．７２，１１６．５４，１０４．６２，２２．８６，６．９２．
【0135】
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－Ｎ－シクロブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（３４）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６４３分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｑ，Ｊ＝１６．０，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５９．７９，１５６．８４，１４９．４１，１４６．３９，１３３．３９，１３０．６６，１３０．６
６，１２４．２９，１１８．０８，１１６．６８，１１６．５０，１１６．４１，１０４．５５，７７．２８，７７．０２，７６．７７，４４．９７，３１．１９，１５．２７．
６，１２４．２９，１１８．０８，１１６．６８，１１６．５０，１１６．４１，１０４．５５，７７．２８，７７．０２，７６．７７，４４．９７，３１．１９，１５．２７．
【0136】
（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（３７）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５２１分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．４，３．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄｄｑ，Ｊ＝５６．６，６．４，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．１６（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．１２，１６２．１０，１５８．７７，１５６．７７，１４９．２６，１４６．８６，１３６．６０，１３６．５３，１３０．６４，１３０．５６，１３０．２３，１２４．０７，１２４．０４，１２０．９１，１２０．７７，１１９．１５，１１８．１７，１１６．４５，１１６．２７，１０６．２２，９９．９８，８２．８２，８１．１８，２９．７２．
【0137】
（３－フルオロアゼチジン－１－イル）（１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノン（３８）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．２７４分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄｔｄ，Ｊ＝５６．５，６．２，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．０，６．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．３５－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．９５，１５９．０６，１４９．４５，１４６．４０，１３１．０８，１３０．３０，１２９．４９，１２８．３９，１１９．１０，１１７．５５，１１４．３５，１０５．０２，８２．８１，８１．１８，５５．４７．
【0138】
（１－（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（３９）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４６０分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄｔ，Ｊ＝５６．４，６．１，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１３３．２ Ｈｚ，６Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６１．９８，１６１．９６，１５８．７９，１４９．７４，１４６．９８，１４３．２５，１３７．９７，１３０．６１，１３０．０８，１２７．６８，１１８．９８，１１８．１３，１１７．８０，１０５．９８，８２．８５，８１．２２，７７．３０，７７．０５，７６．７９，５４．６９．
【0139】
（１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（４０）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．３３０分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．３
６（ｄｄｔ，Ｊ＝５６．６，６．２，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．４９，１５２．８０，１５０．８３，１４９．５２，１４７．５５，１４７．４６，１４６．６７，１３０．４１，１２９．５４，１２３．５１，１１９．０１，１１７．８１，１１６．０４，１１３．０８，１０５．４３，８２．８３，８１．２０，５６．３３．
６（ｄｄｔ，Ｊ＝５６．６，６．２，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．４９，１５２．８０，１５０．８３，１４９．５２，１４７．５５，１４７．４６，１４６．６７，１３０．４１，１２９．５４，１２３．５１，１１９．０１，１１７．８１，１１６．０４，１１３．０８，１０５．４３，８２．８３，８１．２０，５６．３３．
【0140】
（３－フルオロアゼチジン－１－イル）（１－（２－フルオロピリジン－４－イル）
－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノン（４１）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．１５７分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝３３．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｑ，Ｊ＝１５．８，１０．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｔｔ，Ｊ＝５６．３，６．３，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．２０（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．１２，１６２．１０，１５８．７７，１５６．７７，１４９．２６，１４６．８６，１３６．６０，１３６．５３，１３０．６４，１３０．５６，１３０．２３，１２４．０７，１２４．０４，１２０．９１，１２０．７７，１１９．１５，１１８．１７，１１６．４５，１１６．２７，１０６．２２，９９．９８，８２．８２，８１．１８，２９．７２．
－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノン（４１）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．１５７分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝３３．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｑ，Ｊ＝１５．８，１０．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｔｔ，Ｊ＝５６．３，６．３，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．２０（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．１２，１６２．１０，１５８．７７，１５６．７７，１４９．２６，１４６．８６，１３６．６０，１３６．５３，１３０．６４，１３０．５６，１３０．２３，１２４．０７，１２４．０４，１２０．９１，１２０．７７，１１９．１５，１１８．１７，１１６．４５，１１６．２７，１０６．２２，９９．９８，８２．８２，８１．１８，２９．７２．
【0141】
（１－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（４２）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４５６分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄｔ，Ｊ＝５６．４，６．１，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．２１（ｍ，５Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．０４，１６２．０２，１５６．２７，１５６．２１，１５４．２９，１５４．２３，１４９．３２，１４６．８６，１３６．４０，１３１．１８，１３０．６２，１３０．２７，１１９．０７，１１８．１２，１１２．４３，１１２．３８，１１２．２８，１１２．２３，１０６．０５，８２．８１，８１．１７，６１．８９，６１．８６，６１．８４．
【0142】
（１－（３，４－ジクロロベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（４３）。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＥ（０．０１５ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（ブロモメチル）－１，２－ジクロロベンゼン（０．０１７ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０４４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１時間、マイクロ波反応器中で加熱した。冷却すると、溶液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、０～７０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配で（シリカ／ＤＣＭを使用して乾式ロードした）シリカゲルでのフラッシクロマトグラフィークロマトグラフィーによって精製して、対応する標的化合物４３を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８５３分、＞９８％＠２１５および２５４ｎｍ、ｍ／ｚ＝３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４９９ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｄｄｑ，Ｊ＝５６．６，６．３，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．２２（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６３．
１３，１４８．４４，１４６．２９，１３９．０６，１３２．３４，１３１．２４，１３０．５１，１３０．３３，１２９．４７，１２８．４２，１２７．０８，１１８．７３，１１７．４６，１０５．０５，８２．８２，８１．１９，４５．１２．
１３，１４８．４４，１４６．２９，１３９．０６，１３２．３４，１３１．２４，１３０．５１，１３０．３３，１２９．４７，１２８．４２，１２７．０８，１１８．７３，１１７．４６，１０５．０５，８２．８２，８１．１９，４５．１２．
【0143】
生物学的アッセイデータ
実施例２：インビトロＰＤＥ４阻害研究。
インビトロでのＰＤＥ４上の化合物８のＩＣ５０決定：
実施例２：インビトロＰＤＥ４阻害研究。
インビトロでのＰＤＥ４上の化合物８のＩＣ５０決定：
【0144】
ＰＤＥ４アイソフォーム上の化合物８のＩＣ５０値を、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏによって決定した。簡単に説明すると、コートタンパク質（ＰＤＥ４アイソフォーム）を４℃で一晩、５０μｌ（２～５ｎｇ／μｌ）の体積でプレートに添加した。翌日、化合物８を様々な濃度でコーティングされたプレートに添加し、続いて対応するビオチン化結合パートナーを添加した。反応物を室温で２時間インキュベートした。結合アッセイを各濃度で２回行い、Ｓｙｎｅｒｇｙ ２ ＢｉｏＴｅｋプレートリーダーを使用してプレートを読み取った。発光データを、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して分析した。ネガティブコントロールウェル（ビオチン化リガンドで処理されたコーティングされていないウェル、１００％阻害として設定）およびポジティブコントロールウェル（阻害剤の一切の非存在下のビオチン化リガンドで処理されたコーティングされたウェル、０％阻害として設定）からのシグナルにデータを正規化することによって、阻害率を決定した。参照化合物または抗体のデータは、阻害の対照として含まれている。結果を以下の表Ｂに提示する。「ＮＤ」は、化合物が試験されていないことを示す。
【0145】
【表B】
【0146】
実施例３：細胞ベースの増殖阻害アッセイ。
インビトロでの化合物８のＥＣ５０検出：
インビトロでの化合物８のＥＣ５０検出：
【0147】
ＨＥＫ２９３細胞を増殖培地（１０％ウシ胎児血清、１％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ、１％非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸Ｎａ）で培養し、３０，０００細胞／ウェルで９６ウェルマイクロプレートに播種した。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、リポフェクタミン２０００およびＯｐｔｉ－ＭＥＭを使用して、細胞にＰＤＥ４Ｂ１発現ベクター、ＣＲＥルシフェラーゼレポーター、および対照のレニラルシフェラーゼベクターを６時間トランスフェクトした。培地を除去し、細胞に５０μｌの新鮮な増殖培地の試験化合物または対照を投薬し、一晩インキュベートした。翌日、フォルスコリンを５μｌの増殖培地に添加して、ウェルを最終濃度１０μＭで５～６時間刺激した。処理後、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅのデュアルルシフェラーゼアッセイシステムを使用して、デュアルルシフェラーゼアッセイを行い、ウェルあたり５５μｌのホタルルシフェラーゼ試薬を添加して、ホタルの発光を測定した。続いて、さらに５５μｌ／ウェルのレニラルシフェラーゼ試薬を添加して、レニラの発光を測定した。細胞ベースのアッセイを、各濃度で３回行った。ＣＲＥレポーターの正規化されたルシフェラーゼ活性を得るには、バックグラウンド発光を差し引いてから、ＣＲＥレポーターからのホタル発光対対照のレニラルシフェラーゼベクターからのレニラ発光の比を計算する。正規化されたルシフェラーゼ活性データを分析し、ＥＣ５０値を最大パーセント活性の半分を引き起こす濃度によって決定した。
【0148】
化合物８は、乾癬および乾癬性関節炎の治療のために承認されたＰＤＥ４阻害剤であるアプレミラストよりもＰＤＥ４Ｂ阻害について１０倍低いＥＣ５０を有していることが示され、結果を以下の表Ｃに提示する。
【0149】
【表C】
【0150】
実施例４：マクロファージ阻害研究。
骨髄由来マクロファージを刺激しなかった（－）か、または示された濃度の十分に特徴付けられたＰＤＥ４阻害剤ロリプラムもしくは標的化合物（１または１０μＭ）で３０分間前処理した後、ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ、Ａ）もしくはＰａｍ３Ｃｙｓ（１０μｇ／ｍｌ、Ｂ）で刺激した。２４時間の処理期間の後、馴化培地を収集して、ＥＬＩＳＡによってＴＮＦ－α発現を定量化した。結果を各処理の３つの独立した複製からの平均値（±ＳＤ）として報告し、２つの別々の実験で繰り返した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；ダネットの多重比較事後分析による一元配置分散分析。
マウス骨髄由来マクロファージの調製およびマクロファージ炎症誘発性活性に対するＰＤＥ４阻害剤の評価
骨髄由来マクロファージを刺激しなかった（－）か、または示された濃度の十分に特徴付けられたＰＤＥ４阻害剤ロリプラムもしくは標的化合物（１または１０μＭ）で３０分間前処理した後、ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ、Ａ）もしくはＰａｍ３Ｃｙｓ（１０μｇ／ｍｌ、Ｂ）で刺激した。２４時間の処理期間の後、馴化培地を収集して、ＥＬＩＳＡによってＴＮＦ－α発現を定量化した。結果を各処理の３つの独立した複製からの平均値（±ＳＤ）として報告し、２つの別々の実験で繰り返した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；ダネットの多重比較事後分析による一元配置分散分析。
マウス骨髄由来マクロファージの調製およびマクロファージ炎症誘発性活性に対するＰＤＥ４阻害剤の評価
【0151】
マクロファージを前述のようにＣ５７ＢＬ／６マウスの骨髄から拡張した。簡単に説明すると、骨髄を無菌ＲＰＭＩ－１６４０無血清培地で大腿骨から洗い流し、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）として１０％ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン／ファンギゾン、およびＬ９２９線維芽細胞からの５％馴化培地を含有するＲＰＭＩ－１６４０で培養した。６日間の拡張期間の後、マクロファージを採取し、５×１０４細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。翌日、マクロファージを様々な濃度のロリプラムまたはこのレポートに記載の新規ＰＤＥ４阻害剤（１または１０μＭ）で３０分間前処理した後、ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ）またはＰａｍ３Ｃｙｓ（１０μｇ／ｍｌ）で刺激した。２４時間の処理期間の後、馴化培地のＴＮＦ－α放出を酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）で評価した。対照には、刺激されていないマクロファージまたはＰＤＥ４阻害剤のみに曝露された細胞が含まれていた。
【0152】
ＰＤＥ４阻害剤は十分に立証された抗炎症特性を有しているため、マクロファージの炎症誘発性活性を阻害するこれらの化合物の能力を、従来の炎症誘発性サイトカインＴＮＦ－αの産生を測定することによって研究した（図１）。２つのよく特徴付けられた炎症誘発性刺激、すなわち、Ｔｏｌｌ様受容体４および２（ＴＬＲ４およびＴＬＲ２）のプロトタイプの細菌リガンドをそれぞれ表すリポ多糖（ＬＰＳ）および合成リポペプチド（Ｐａｍ３Ｃｙｓ）を試験した。試験化合物の全ては、マウス骨髄由来マクロファージによるＴＮＦ－α産生を、よく特徴付けられているＰＤＥ４阻害剤であるロリプラムと同程度またはそれより良好に阻害した（図１）。ＬＰＳ誘発性ＴＮＦ－α放出に関して用量依存的応答が観察され、化合物のグループ全体で濃度が高いほどより効果が低く（図１Ａ）、これは、他のＰＤＥ４阻害剤で報告されている。マクロファージがＰａｍ３Ｃｙｓで刺激された場合、いくつかの化合物で同様の用量応答が観察された（図１Ｂ）が、それにもかかわらず、サイトカイン産生は、化合物クラス全体で著しく低減された。単独で試験した場合、どの化合物もＴＮＦ－α産生を誘発しなかった（データは示されていない）。まとめると、これらの発見は、よく特徴付けられたＰＤＥ４阻害剤ロリプラムの抗炎症作用をモデ
ル化する標的化合物の生物学的作用を支持する。
ル化する標的化合物の生物学的作用を支持する。
【0153】
実施例５：マウスコカイン研究。
自発運動分析：ＷＴマウス（両性、ｎ＝６～８）を、様々な処理を受ける４つのグループに分けた：（１）ビヒクル＋生理食塩水、（２）ビヒクル＋コカイン、（３）化合物８＋生理食塩水、および（４）化合物８＋コカイン。コカインを２０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）で投与し、化合物８を２つの異なる用量５または１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）で使用した。化合物８を最初にマウスに注射し、３０分後にコカインを投与した。コカイン注射の直後に、急性自発運動応答に対する化合物８の効果を調査するために、マウスをオープンフィールド装置（Ｔｒｕｅｓｃａｎ，Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）に入れて、４５分間自発運動活性を検出した。ＴｒｕＳｃａｎフォトビーム活性システムは、床面から３ｃｍ上のリングに配置された赤外線センサーを備えたクリアアリーナで構成されている。マウスの動きを検出するために使用されるセンサーリングには、１インチ間隔で１６本のビームがある。これらのデータは自動的にＰＣコンピュータに中継され、ソフトウェアによって解釈される。自発運動感作に対する化合物８の効果を調査するために、マウスに７日間連続で化合物８およびコカインを繰り返し注射し、自発運動応答を１日おきに記録した。
自発運動分析：ＷＴマウス（両性、ｎ＝６～８）を、様々な処理を受ける４つのグループに分けた：（１）ビヒクル＋生理食塩水、（２）ビヒクル＋コカイン、（３）化合物８＋生理食塩水、および（４）化合物８＋コカイン。コカインを２０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）で投与し、化合物８を２つの異なる用量５または１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）で使用した。化合物８を最初にマウスに注射し、３０分後にコカインを投与した。コカイン注射の直後に、急性自発運動応答に対する化合物８の効果を調査するために、マウスをオープンフィールド装置（Ｔｒｕｅｓｃａｎ，Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）に入れて、４５分間自発運動活性を検出した。ＴｒｕＳｃａｎフォトビーム活性システムは、床面から３ｃｍ上のリングに配置された赤外線センサーを備えたクリアアリーナで構成されている。マウスの動きを検出するために使用されるセンサーリングには、１インチ間隔で１６本のビームがある。これらのデータは自動的にＰＣコンピュータに中継され、ソフトウェアによって解釈される。自発運動感作に対する化合物８の効果を調査するために、マウスに７日間連続で化合物８およびコカインを繰り返し注射し、自発運動応答を１日おきに記録した。
【0154】
自己投与：
（ａ）手術手順：ＷＴマウス（１０～１２週間、両性）に、塩酸ケタミン（１００ｍｇ／ｍｇ、腹腔内投与）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｍｇ、腹腔内投与）麻酔の組み合わせで右頸静脈に恒久的留置用カテーテル（Ｐｌａｓｔｉｃｓ ｏｎｅ）を移植した。カテーテルを外科用シルクで静脈に結び付け、マウスの背中の皮下に通し、そこでカテーテルを小さなプラスチック製の台座（２６Ｇ、Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｏｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）に固定する。手術後、凝固を避けるためにカテーテルをヘパリン（３０ＩＵ／ｍｌ）で毎日洗い流した。実験開始前に、マウスを巣で少なくとも７日間回復させた。
（ａ）手術手順：ＷＴマウス（１０～１２週間、両性）に、塩酸ケタミン（１００ｍｇ／ｍｇ、腹腔内投与）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｍｇ、腹腔内投与）麻酔の組み合わせで右頸静脈に恒久的留置用カテーテル（Ｐｌａｓｔｉｃｓ ｏｎｅ）を移植した。カテーテルを外科用シルクで静脈に結び付け、マウスの背中の皮下に通し、そこでカテーテルを小さなプラスチック製の台座（２６Ｇ、Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｏｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）に固定する。手術後、凝固を避けるためにカテーテルをヘパリン（３０ＩＵ／ｍｌ）で毎日洗い流した。実験開始前に、マウスを巣で少なくとも７日間回復させた。
【0155】
（ｂ）コカイン自己投与マウスの確立：自己投与コカイン（１．０ｍｇ／ｋｇ／注入）の訓練のために、マウスを個別に音響緩和キュービクル（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）に入れた。マウスがキューペア（アクティブ）センサーを鼻で突くと２０μｌの溶液で５秒間コカインが静脈内投与されるが、非アクティブセンサーを鼻で突いても結果は得られないことによって、マウスを強化した。各薬物注射の後に１５秒のタイムアウト期間を設けた。コンピューターインターフェイスおよびＧｒａｐｈｉｃ Ｓｔａｔｅ Ｎｏｔａｔｉｏｎ ４ソフトウェア（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を使用して、全ての応答を自動的に記録した。マウスを、固定比１（ＦＲ１）のスケジュールで、１日１回のセッション中にコカインを自己投与するように訓練した。各セッションの継続は、最大２時間、またはマウスの過剰摂取を避けるために３０回のコカイン注入を受けるまでとした。取得期間を７～１０日間実行して、マウスが以下の基準の下で安定したコカインの自己摂取を行えるようにした。（１）アクティブな突きと非アクティブな突きとの比が２：１を超えている；（２）コカイン注入の最小値が１０を超えている；かつ（３）連続３日間のコカイン摂取の変動が２０％未満である。コカイン摂取の確立後、マウスをさらに１週間のコカイン自己投与（毎日２時間のセッション、１．０ｍｇ／ｋｇ／注入）のＦＲ１スケジュールの下に置いた。各セッションの前後および最後のセッションの後にマウスを洗い流し、カテーテル設定の開存性を確認するためにマウスにケタミンを投与した。
【0156】
（ｃ）コカイン媒介探索行動および摂取行動に対する化合物８の効果。化合物８／ビヒクルをコカイン自己投与マウスに注射（腹腔内投与）し、３０分後、ＦＲ１スケジュールの下でマウスを２時間キュービクルに入れた。アクティブな鼻による突きおよびコカイン注入の数を記録した。ビヒクル注入をしたマウスを対照として使用した。
【0157】
【0158】
本開示の原理が適用され得る多くの可能な実施形態を考慮すると、例示された実施形態は単なる例であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを認識されたい。
【図1】
【図2】
【図3】
