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▶ テトラフェース ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-12-04
(45)【発行日】2024-12-12
(54)【発明の名称】エラバサイクリンの結晶形
(51)【国際特許分類】
C07D 295/15 20060101AFI20241205BHJP
A61K 31/65 20060101ALI20241205BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20241205BHJP
【ＦＩ】
C07D295/15 CSP
A61K31/65
A61P31/04
【請求項の数】
9
(21)【出願番号】P 2022172268
(22)【出願日】2022-10-27
(62)【分割の表示】P 2019520717の分割
【原出願日】2017-10-19
(65)【公開番号】P2022186979
(43)【公開日】2022-12-15
【審査請求日】2022-11-25
(31)【優先権主張番号】62/410,230
(32)【優先日】2016-10-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】511032017
【氏名又は名称】テトラフェース ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100095832
【弁理士】
【氏名又は名称】細田 芳徳
(72)【発明者】
【氏名】ラフランス，ダニー
(72)【発明者】
【氏名】ホーガン，フィリップ，シー．
(72)【発明者】
【氏名】リウ，イエンシェン
(72)【発明者】
【氏名】フー，ミンシャン
(72)【発明者】
【氏名】チェン，チー－リー
(72)【発明者】
【氏名】ニウ，ジョン
【審査官】鳥居 福代
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１３／００１２４８０（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２０１９－５３１３２１（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／０６５２９０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Organic Process Research & Development，2013年，Vol.17，pp.838-845
【文献】高田則幸，創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択，PHARM STAGE，2007年01月15日，Vol.6, No.10，pp.20-25
【文献】平山令明編，有機化合物結晶作製ハンドブック －原理とノウハウ－，丸善株式会社，2008年07月25日，ｐp.57-84
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式１：
【化1】
で表される化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形の物を調製する方法であって、
前記結晶形の物は、Ｆｏｒｍ Ｉであり、且つ７．２２°、７．８０°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とし、
前記方法は、
（ａ）エタノール、水および濃ＨＣｌの混合物に、構造式１の化合物の結晶形Ｂの物を懸濁させ、それにより結晶形Ｂの物のスラリーを形成すること、ここで、結晶形Ｂの物は、以下の値：９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、
（ｂ）結晶形Ｉの物の粒子のスラリーを形成するのに十分な時間および十分な温度で、結晶形Ｂの物のスラリーを撹拌すること、
ならびに
（ｃ）結晶形Ｉの物の粒子を単離すること
を含む、方法。
【請求項2】
構造式１：
【化2】
で表される化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形の物を調製する方法であって、
前記結晶形の物は、Ｆｏｒｍ Ｊであり、且つ７．０２°、７．８０°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とし、
前記方法は、
（ａ）結晶形Ｉの物を、約７０％～約９０％の相対湿度にて約２０℃～約４５℃の温度に曝露すること、ここで、前記結晶形Ｉの物は、７．２２°、７．８０°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、
および
（ｂ）結晶形Ｊの物の粒子を単離すること
を含む、
方法。
【請求項3】
構造式１：
【化3】
で表される化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形の物であって、
前記結晶形の物は、Ｆｏｒｍ Ｂであり、且つ以下の値±０．２°：９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とし、
構造式（１）で表される化合物は、水およびメタノールの共溶媒和物である、結晶形の物。
【請求項4】
前記結晶形の物は、以下の値±０．２°：９．１９°、９．６６°、１７．６３°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも４つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３記載の結晶形の物。
【請求項5】
前記結晶形の物は、２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とし、
少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークは、以下の値±０．２°：９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°から選択され、残りのピークは、以下の値±０．２°：６．１０°、９．４８°、１３．０５°、１７．６３°、１７．７７°、１９．９４°および２０．４８°から選択される、請求項３記載の結晶形の物。
【請求項6】
前記結晶形の物は、以下の値±０．２°：９．１９°、９．６６°、１７．６３°、２３．３２°および２４．３５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３記載の結晶形の物。
【請求項7】
前記結晶形の物は、２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とし、
少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークは、以下の値±０．２°：９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°から選択され、残りのピークは、以下の値±０．２°：６．１０°、９．４８°、１３．０５°、１７．６３°、１７．７７°、１９．９４°、２０．４８°および２３．８７°から選択される、請求項３記載の結晶形の物。
【請求項8】
前記結晶形の物は、以下の値±０．２°：６．１０°、９．１９°、９．４８°、９．６６°、１２．０８°、１３．０５°、１７．６３°、１７．７７°、１９．５４°、１９．９４°、２０．４８°、２３．３２°、２３．８７°および２４．３５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３記載の結晶形の物。
【請求項9】
前記結晶形の物は、以下の図：
で示されたものと一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３記載の結晶形の物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、２０１６年１０月１９日に出願された米国仮出願第６２／４１０，２３０号明細書の利益を主張する。上記出願の教示全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１６年１０月１９日に出願された米国仮出願第６２／４１０，２３０号明細書の利益を主張する。上記出願の教示全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
政府支援
本発明は、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓにより与えられた契約番号ＨＨＳＯ１００２０１２００００２Ｃおよび下請契約番号７８３４Ｓ１の下で、政府の支援より行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓにより与えられた契約番号ＨＨＳＯ１００２０１２００００２Ｃおよび下請契約番号７８３４Ｓ１の下で、政府の支援より行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【0003】
本発明は、エラバサイクリンの結晶形に関する。
【背景技術】
【0004】
テトラサイクリンは、ヒトおよび獣医の医薬で広く使用されている広域スペクトル抗菌剤である。発酵または半合成によるテトラサイクリンの総生産量は、年間数千メートルトンである。
【0005】
治療目的のためのテトラサリクリンの広範な使用により、感受性が高い細菌種の間でさえも、この抗生物質に対する耐性が出現している。抗菌活性が改善されており且つ他のテトラサイクリン応答性の疾患または障害に対して有効であるテトラサイクリン類似体が説明されている（例えば、特許文献１を参照されたい）。特に強力な化合物は、エラバサイクリン（７－フルオロ－９－ピロリジノアセトアミド－６－デメチル－６－デオキシテトラサイクリン）であり、このエラバサイクリンは、構造式１：
で示す化学構造を有する。
【化1】
【0006】
化合物の固体形態は、医薬組成物の製剤化において重要であり得る。例えば、化合物の結晶形および非晶形は、医薬組成物での使用に対する適合性に関する物理的特性（例えば、安定性、溶解速度、密度等）が異なり得る。物理的特性の相違は、例えば医薬組成物での使用に適した形態の合成における中間体としての、結晶質または非晶質の有用性にも影響を及ぼす可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【文献】米国特許第８，７９６，２４５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
熱力学的に安定であり且つ医薬組成物での使用に適してる（例えば、容易に溶解可能であり、良好な流動特性および／または良好な化学的安定性を示す）、エラバサイクリンの結晶形が必要とされている。さらには、医薬組成物での使用のためのエラバサイクリンを高収率および高純度で製造可能な物理的特性を有する、エラバサイクリンの結晶形が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明は、結晶Ｆｏｒｍ Ａ、結晶Ｆｏｒｍ Ｂ、結晶Ｆｏｒｍ Ｉおよび結晶Ｆｏｒｍ Ｊと命名された、構造式１で表される化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形と、この結晶形を含む組成物とに関する。
【0010】
一実施形態では、構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形が提供され、この結晶形はＦｏｒｍ Ｉである。この実施形態では、結晶Ｆｏｒｍ Ｉは、７．２２°、７．８０°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。
【0011】
別の実施形態では、構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形が提供され、この結晶形はＦｏｒｍ Ｊである。この実施形態では、結晶Ｆｏｒｍ Ｊは、７．０２°、７．８０°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。
【0012】
さらに別の実施形態では、構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形が提供され、この結晶形はＦｏｒｍ Ａである。この実施形態では、結晶Ｆｏｒｍ Ａは、３．３１°、６．０１°、６．３３°および８．７３°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。
【0013】
別の実施形態では、構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形が提供され、この結晶形はＦｏｒｍ Ｂである。この実施形態では、結晶Ｆｏｒｍ Ｂは、９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。
【0014】
別の実施形態は、構造式１：
のビスＨＣｌ塩で表される化合物の１種または複数種の結晶形の粒子を含む組成物であり、この粒子は下記から選択される：７．２２°、７．８０°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶Ｆｏｒｍ Ｉの粒子；７．０２°、７．８０°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶形Ｆｏｒｍ Ｊの粒子；３．３１°、６．０１°、６．３３°および８．７３°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶Ｆｏｒｍ Ａの粒子；ならびに９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶Ｆｏｒｍ Ｂの粒子。具体的な態様では、この組成物は、結晶Ｆｏｒｍ Ｉの粒子および結晶ｆｏｒｍ Ｊの粒子を含む。別の態様では、この組成部中での結晶Ｆｏｒｍ Ｊの重量百分率は２５％以下（例えば、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下または約１％）である。
【化2】
【0015】
別の実施形態は、Ｆｏｒｍ Ｉの粒子、Ｆｏｒｍ Ｊの粒子、Ｆｏｒｍ Ａの粒子、Ｆｏｒｍ Ｂの粒子またはこれらの混合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。
【0016】
さらなる実施形態は、テトラサイクリン応答性の疾患または障害を処置するまたは予防する方法であって、結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、Ｆｏｒｍ Ｊ、Ｆｏｒｍ Ａ、Ｆｏｒｍ Ｂまたはこれらの混合物の治療上有効なまたは予防上有効な量を、必要とする対象に投与することを含む方法である。一態様では、このテトラサイクリン応答性の疾患または障害は感染である。具体的な態様では、この感染は細菌により引き起こされる。
【0017】
上記は、本発明の例示的実施形態の下記のより具体的な説明から明らかであるだろう。
【0018】
即ち、本発明の要旨は、以下のものに関する。
項１
構造式１：
で表される化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形であって、
前記結晶形はＦｏｒｍ Ｉであり、且つ７．２２°、７．８０°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、
結晶形。
項２
前記結晶形は、７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも４つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１に記載の結晶形。
項３
前記結晶形は、７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°、１１．１１°、１５．００°、１６．４７°および２０．４４°から選択される２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１に記載の結晶形。
項４
前記結晶形は、７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°および１１．１１°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１に記載の結晶形。
項５
前記結晶形は、７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°、１１．１１°、１５．００°、１６．４７°および２０．４４°から選択される２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１に記載の結晶形。
項６
前記結晶形は、７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°、１１．１１°、１２．１７°、１３．５２°、１５．００°、１５．７０°、１６．４７°、１９．９６°および２０．４４°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１に記載の結晶形。
項７
前記結晶形は、図５で示されたものと実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、項１～６のいずれか一項に記載の結晶形。
項８
構造式１の化合物は共溶媒和物の形態である、項１～７のいずれか一項に記載の結晶形。
項９
前記共溶媒和物は、水およびエタノール溶媒和物である、項８に記載の結晶形。
項１０
前記共溶媒和物は、二水和物およびヘミエタノレート共溶媒和物である、項８に記載の結晶形。
項１１
前記共溶媒和物は可変性の共溶媒和物である、項８に記載の結晶形。
項１２
構造式１：
で表される化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形であって、
前記結晶形はＦｏｒｍ Ｊであり、且つ７．０２°、７．８０°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、
結晶形。
項１３
前記結晶形は、７．０２°、７．８０°、１０．２５°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも４つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１２に記載の結晶形。
項１４
前記結晶形は、７．０２°、７．８０°、１０．２５°、１１．００°、１３．２９°、１３．６０°、１４．９８°、２１．９２°、２２．１３°、２３．２２°、２４．０２°および２５．２８°から選択される２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１２に記載の結晶形。
項１５
前記結晶形は、７．０２°、７．８０°、１０．２５°、２２．１３°および２３．２２°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１２に記載の結晶形。
項１６
前記結晶形は、７．０２°、７．８０°、１０．２５°、１１．００°、１３．２９°、１３．６０°、１４．９８°、２１．９２°、２２．１３°、２３．２２°、２４．０２°および２５．２８°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１２に記載の結晶形。
項１７
前記結晶形は、７．０２°、７．８０°、１０．２５°、１１．００°、１１．８５°、１３．２９°、１３．６０°、１４．９８°、１５．２７°、１６．２１°、１６．３９°、１７．０４°、２０．１０°、２１．５３°、２１．９２°、２２．１３°、２２．５２°、２３．２２°、２４．０２°、２４．４１°、２５．２８°、２６．０８°、２６．３５°、２６．７８°および２７．９０°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１２に記載の結晶形。
項１８
前記結晶形は、図７で示されたものと実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、項１２～１７のいずれか一項に記載の結晶形。
項１９
構造式１：
で表される化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形であって、
前記結晶形はＦｏｒｍ Ａであり、且つ３．３１°、６．０１°、６．３３°および８．７３°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、
結晶形。
項２０
前記結晶形は、３．３１°、６．０１°、６．３３°、８．７３°および１４．０６°から選択される２θ角での少なくとも４つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１９に記載の結晶形。
項２１
前記結晶形は、３．３１°、６．０１°、６．３３°、８．７３°、１０．４９、１４．０６°および１６．５５°から選択される２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１９に記載の結晶形。
項２２
前記結晶形は、３．３１°、６．０１°、６．３３°および８．７３°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１９に記載の結晶形。
項２３
前記結晶形は、３．３１°、６．０１°、６．３３°、８．７３°、１０．４９、１４．０６°および１６．５５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１９に記載の結晶形。
項２４
前記結晶形は、図１で示されたものと実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、項１９～２３のいずれか一項に記載の結晶形。
項２５
構造式１の化合物は溶媒和物の形態である、項１９～２４のいずれか一項に記載の結晶形。
項２６
構造式１の化合物は共溶媒和物の形態である、項１９～２４のいずれか一項に記載の結晶形。
項２７
前記共溶媒和物は、水およびエタノール共溶媒和物である、項２６に記載の結晶形。
項２８
構造式１：
で表される化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形であって、
前記結晶形はＦｏｒｍ Ｂであり、且つ９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、
結晶形。
項２９
前記結晶形は、９．１９°、９．６６°、１７．６３°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも４つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項２８に記載の結晶形。
項３０
前記結晶形は、６．１０°、９．１９°、９．４８°、９．６６°、１３．０５°、１７．６３°、１７．７７°、１９．９４°、２０．４８°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項２８に記載の結晶形。
項３１
前記結晶形は、９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項２８に記載の結晶形。
項３２
前記結晶形は、９．１９°、９．６６°、１７．６３°、２３．３２°および２４．３５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項２８に記載の結晶形。
項３３
前記結晶形は、６．１０°、９．１９°、９．４８°、９．６６°、１３．０５°、１７．６３°、１７．７７°、１９．９４°、２０．４８°、２３．３２°、２３．８７°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項２８に記載の結晶形。
項３４
前記結晶形は、６．１０°、９．１９°、９．４８°、９．６６°、１２．０８°、１３．０５°、１７．６３°、１７．７７°、１９．５４°、１９．９４°、２０．４８°、２３．３２°、２３．８７°および２４．３５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項２８に記載の結晶形。
項３５
前記結晶形は、図３のいずれかで示されたものと実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、項２８～３４のいずれか一項に記載の結晶形。
項３６
前記構造式１の化合物は溶媒和物の形態である、項２８～３５のいずれか一項に記載の結晶形。
項３７
構造式１の化合物は共溶媒和物の形態である、項２８～３５のいずれか一項に記載の結晶形。
項３８
前記溶媒和物は、水およびメタノール共溶媒和物である、項３７に記載の結晶形。
項３９
構造式１：
のビスＨＣｌ塩で表される化合物の１種または複数種の結晶形の粒子を含む組成物であって、
前記１種または複数種の結晶形は下記から選択される：
前記粒子は、７．２２°、７．８０°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶Ｆｏｒｍ Ｉである；
前記粒子は、７．０２°、７．８０°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶形Ｆｏｒｍ Ｊである；
前記粒子は、３．３１°、６．０１°、６．３３°および８．７３°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶Ｆｏｒｍ Ａである；
ならびに
前記粒子は、９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶Ｆｏｒｍ Ｂである、
組成物。
項４０
前記組成物は、結晶Ｆｏｒｍ Ｉの粒子および結晶ｆｏｒｍ Ｊの粒子を含む、項３９に記載の組成物。
項４１
前記組成物中での結晶Ｆｏｒｍ Ｊの重量百分率は２５％以下である、項４０に記載の組成物。
項４２
項１～３８のいずれか一項に記載の結晶形または項３９～４１のいずれか一項に記載の組成物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
項４３
テトラサイクリン応答性の疾患または障害を処置するまたは予防する方法であって、項１～３８のいずれか一項に記載の結晶形、項３９～４１のいずれか一項に記載の組成物、または項４１に記載の医薬組成物の治療上有効なまたは予防上有効な量を、必要とする対象に投与することを含む方法。
項４４
前記テトラサイクリン応答性の疾患または障害は感染である、項４３に記載の方法。
項４５
前記感染は細菌により引き起こされる、項４４に記載の方法。
項４６
前記感染はグラム陽性菌により引き起こされる、項４５に記載の方法。
項４７
前記感染はグラム陰性菌により引き起こされる、項４５に記載の方法。
項４８
前記感染は尿路感染である、項４４に記載の方法。
項４９
前記感染は腹腔内感染である、項４４に記載の方法。
項５０
前記テトラサイクリン応答性の疾患または障害は口腔粘膜炎である、項４３に記載の方法。
項５１
前記患者は頭頸部癌に罹患している、項５０に記載の方法。
項５２
前記頭頸部癌は、喉頭；下咽頭；鼻腔；副鼻腔；鼻咽頭；口腔；中咽頭；および唾液腺から選択される、項５１に記載の方法。
項１
構造式１：
【化A-1】
で表される化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形であって、
前記結晶形はＦｏｒｍ Ｉであり、且つ７．２２°、７．８０°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、
結晶形。
項２
前記結晶形は、７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも４つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１に記載の結晶形。
項３
前記結晶形は、７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°、１１．１１°、１５．００°、１６．４７°および２０．４４°から選択される２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１に記載の結晶形。
項４
前記結晶形は、７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°および１１．１１°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１に記載の結晶形。
項５
前記結晶形は、７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°、１１．１１°、１５．００°、１６．４７°および２０．４４°から選択される２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１に記載の結晶形。
項６
前記結晶形は、７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°、１１．１１°、１２．１７°、１３．５２°、１５．００°、１５．７０°、１６．４７°、１９．９６°および２０．４４°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１に記載の結晶形。
項７
前記結晶形は、図５で示されたものと実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、項１～６のいずれか一項に記載の結晶形。
項８
構造式１の化合物は共溶媒和物の形態である、項１～７のいずれか一項に記載の結晶形。
項９
前記共溶媒和物は、水およびエタノール溶媒和物である、項８に記載の結晶形。
項１０
前記共溶媒和物は、二水和物およびヘミエタノレート共溶媒和物である、項８に記載の結晶形。
項１１
前記共溶媒和物は可変性の共溶媒和物である、項８に記載の結晶形。
項１２
構造式１：
【化A-2】
で表される化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形であって、
前記結晶形はＦｏｒｍ Ｊであり、且つ７．０２°、７．８０°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、
結晶形。
項１３
前記結晶形は、７．０２°、７．８０°、１０．２５°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも４つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１２に記載の結晶形。
項１４
前記結晶形は、７．０２°、７．８０°、１０．２５°、１１．００°、１３．２９°、１３．６０°、１４．９８°、２１．９２°、２２．１３°、２３．２２°、２４．０２°および２５．２８°から選択される２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１２に記載の結晶形。
項１５
前記結晶形は、７．０２°、７．８０°、１０．２５°、２２．１３°および２３．２２°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１２に記載の結晶形。
項１６
前記結晶形は、７．０２°、７．８０°、１０．２５°、１１．００°、１３．２９°、１３．６０°、１４．９８°、２１．９２°、２２．１３°、２３．２２°、２４．０２°および２５．２８°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１２に記載の結晶形。
項１７
前記結晶形は、７．０２°、７．８０°、１０．２５°、１１．００°、１１．８５°、１３．２９°、１３．６０°、１４．９８°、１５．２７°、１６．２１°、１６．３９°、１７．０４°、２０．１０°、２１．５３°、２１．９２°、２２．１３°、２２．５２°、２３．２２°、２４．０２°、２４．４１°、２５．２８°、２６．０８°、２６．３５°、２６．７８°および２７．９０°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１２に記載の結晶形。
項１８
前記結晶形は、図７で示されたものと実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、項１２～１７のいずれか一項に記載の結晶形。
項１９
構造式１：
【化A-3】
で表される化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形であって、
前記結晶形はＦｏｒｍ Ａであり、且つ３．３１°、６．０１°、６．３３°および８．７３°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、
結晶形。
項２０
前記結晶形は、３．３１°、６．０１°、６．３３°、８．７３°および１４．０６°から選択される２θ角での少なくとも４つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１９に記載の結晶形。
項２１
前記結晶形は、３．３１°、６．０１°、６．３３°、８．７３°、１０．４９、１４．０６°および１６．５５°から選択される２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１９に記載の結晶形。
項２２
前記結晶形は、３．３１°、６．０１°、６．３３°および８．７３°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１９に記載の結晶形。
項２３
前記結晶形は、３．３１°、６．０１°、６．３３°、８．７３°、１０．４９、１４．０６°および１６．５５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項１９に記載の結晶形。
項２４
前記結晶形は、図１で示されたものと実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、項１９～２３のいずれか一項に記載の結晶形。
項２５
構造式１の化合物は溶媒和物の形態である、項１９～２４のいずれか一項に記載の結晶形。
項２６
構造式１の化合物は共溶媒和物の形態である、項１９～２４のいずれか一項に記載の結晶形。
項２７
前記共溶媒和物は、水およびエタノール共溶媒和物である、項２６に記載の結晶形。
項２８
構造式１：
【化A-4】
で表される化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形であって、
前記結晶形はＦｏｒｍ Ｂであり、且つ９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、
結晶形。
項２９
前記結晶形は、９．１９°、９．６６°、１７．６３°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも４つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項２８に記載の結晶形。
項３０
前記結晶形は、６．１０°、９．１９°、９．４８°、９．６６°、１３．０５°、１７．６３°、１７．７７°、１９．９４°、２０．４８°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項２８に記載の結晶形。
項３１
前記結晶形は、９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項２８に記載の結晶形。
項３２
前記結晶形は、９．１９°、９．６６°、１７．６３°、２３．３２°および２４．３５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項２８に記載の結晶形。
項３３
前記結晶形は、６．１０°、９．１９°、９．４８°、９．６６°、１３．０５°、１７．６３°、１７．７７°、１９．９４°、２０．４８°、２３．３２°、２３．８７°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項２８に記載の結晶形。
項３４
前記結晶形は、６．１０°、９．１９°、９．４８°、９．６６°、１２．０８°、１３．０５°、１７．６３°、１７．７７°、１９．５４°、１９．９４°、２０．４８°、２３．３２°、２３．８７°および２４．３５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、項２８に記載の結晶形。
項３５
前記結晶形は、図３のいずれかで示されたものと実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、項２８～３４のいずれか一項に記載の結晶形。
項３６
前記構造式１の化合物は溶媒和物の形態である、項２８～３５のいずれか一項に記載の結晶形。
項３７
構造式１の化合物は共溶媒和物の形態である、項２８～３５のいずれか一項に記載の結晶形。
項３８
前記溶媒和物は、水およびメタノール共溶媒和物である、項３７に記載の結晶形。
項３９
構造式１：
【化A-5】
のビスＨＣｌ塩で表される化合物の１種または複数種の結晶形の粒子を含む組成物であって、
前記１種または複数種の結晶形は下記から選択される：
前記粒子は、７．２２°、７．８０°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶Ｆｏｒｍ Ｉである；
前記粒子は、７．０２°、７．８０°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶形Ｆｏｒｍ Ｊである；
前記粒子は、３．３１°、６．０１°、６．３３°および８．７３°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶Ｆｏｒｍ Ａである；
ならびに
前記粒子は、９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶Ｆｏｒｍ Ｂである、
組成物。
項４０
前記組成物は、結晶Ｆｏｒｍ Ｉの粒子および結晶ｆｏｒｍ Ｊの粒子を含む、項３９に記載の組成物。
項４１
前記組成物中での結晶Ｆｏｒｍ Ｊの重量百分率は２５％以下である、項４０に記載の組成物。
項４２
項１～３８のいずれか一項に記載の結晶形または項３９～４１のいずれか一項に記載の組成物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
項４３
テトラサイクリン応答性の疾患または障害を処置するまたは予防する方法であって、項１～３８のいずれか一項に記載の結晶形、項３９～４１のいずれか一項に記載の組成物、または項４１に記載の医薬組成物の治療上有効なまたは予防上有効な量を、必要とする対象に投与することを含む方法。
項４４
前記テトラサイクリン応答性の疾患または障害は感染である、項４３に記載の方法。
項４５
前記感染は細菌により引き起こされる、項４４に記載の方法。
項４６
前記感染はグラム陽性菌により引き起こされる、項４５に記載の方法。
項４７
前記感染はグラム陰性菌により引き起こされる、項４５に記載の方法。
項４８
前記感染は尿路感染である、項４４に記載の方法。
項４９
前記感染は腹腔内感染である、項４４に記載の方法。
項５０
前記テトラサイクリン応答性の疾患または障害は口腔粘膜炎である、項４３に記載の方法。
項５１
前記患者は頭頸部癌に罹患している、項５０に記載の方法。
項５２
前記頭頸部癌は、喉頭；下咽頭；鼻腔；副鼻腔；鼻咽頭；口腔；中咽頭；および唾液腺から選択される、項５１に記載の方法。
【発明の効果】
【0019】
本発明により、エラバサイクリンの結晶形が提供され得る。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】ビスＨＣｌ塩）－Ｆｏｒｍ Ａとしての構造式１のｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
【図2A】構造式１－Ｆｏｒｍ Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す図である。
【図2B】構造式１－Ｆｏｒｍ Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。
【図3】構造式１－Ｆｏｒｍ ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図4A】構造式１－Ｆｏｒｍ ＢのＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【図4B】構造式１－Ｆｏｒｍ ＢのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図5】構造式１－Ｆｏｒｍ ＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図6A】構造式１－Ｆｏｒｍ ＩのＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【図6B】構造式１－Ｆｏｒｍ ＩのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図7】構造式１－Ｆｏｒｍ ＪのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図8A】構造式１－Ｆｏｒｍ ＪのＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【図8B】構造式１－Ｆｏｒｍ ＪのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図9】構造式１－非晶形のＤＶＳを示す図である。
【図10】構造式１－Ｆｏｒｍ ＡのＤＶＳを示す図である。
【図11】構造式１－Ｆｏｒｍ ＢのＤＶＳを示す図である。
【図12】構造式１－Ｆｏｒｍ ＩのＤＶＳを示す図である。
【図13】構造式１－Ｆｏｒｍ ＪのＤＶＳを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0021】
本発明の例示実施形態の説明は下記である。
【0022】
エラバサイクリンの結晶形
本明細書で提供されるのは、結晶Ｆｏｒｍ Ａ、結晶Ｆｏｒｍ Ｂ、結晶Ｆｏｒｍ Ｉおよび結晶Ｆｏｒｍ Ｊと命名された、構造式１で表される化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形である。
本明細書で提供されるのは、結晶Ｆｏｒｍ Ａ、結晶Ｆｏｒｍ Ｂ、結晶Ｆｏｒｍ Ｉおよび結晶Ｆｏｒｍ Ｊと命名された、構造式１で表される化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形である。
【0023】
「結晶」は、本明細書で使用される場合、構成部分間の距離が固定されている、原子、イオンまたは分子（例えば、無水分子もしくはその塩、その溶媒和物、または上述の組合せ）の三次元パターンの反復により形成される均一な固体を指す。単位格子は、このパターンで最も単純な反復単位である。
【0024】
本明細書で提供される結晶形は、単結晶形であり得る、または２種以上の異なる結晶形の混合物を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、構造式１の化合物の結晶Ｆｏｒｍ Ａ、Ｂ、ＩおよびＪは、単結晶形（即ち、単結晶Ｆｏｒｍ Ａ、単結晶Ｆｏｒｍ Ｂ、単結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、単結晶Ｆｏｒｍ Ｊ）として提供される。あるいは、結晶形は、構造式１の化合物の２種以上の結晶形の混合物（例えば、結晶Ｆｏｒｍ Ａ、Ｂ、ＩおよびＪのうちの２種以上の混合物、具体的には、結晶Ｆｏｒｍ ＩおよびＪの混合物）を含み得る。
【0025】
「単結晶形」は、本明細書で使用される場合、結晶性固体の単一結晶、または結晶性固体の複数の結晶であって、この複数の結晶のそれぞれは同一の結晶形を有する、複数の結晶を指す。
【0026】
本明細書で提供される結晶形を、ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析における特徴的なピークに基づいて同定し得る。ＸＲＰＤは、散乱角の関数として、粉末または微結晶の物質により散乱されたｘ線、中性子または電子を測定する科学技術である。ＸＲＰＤを使用して結晶性固体を同定して特徴付け得、なぜならば、特定の固体により生じる回折パターンは概して、この固体に特有であり、この固体を同定するための「指紋」として使用され得るからである。例えば、参照ＸＲＰＤパターンまたはディフラクトグラムと実質的に一致するＸＲＰＤパターンまたはディフラクトグラム（例えば、未知の試料等の試料により生じるパターンまたはディフラクトグラム）を使用して、試料物質と参照物質との間の同一性を決定し得る。ＸＲＰＤディフラクトグラムにおけるピークの位置および相対強度の両方が、物質の特定の位相および同一性を示す。
【0027】
図１、図３、図５および図７は、本明細書で説明された様々な結晶形のＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤパターンまたはディフラクトグラムを示す本明細書の１つまたは複数の図面と「実質的に一致する」ＸＲＰＤパターンは、本明細書で提供された１つまたは複数の図面のＸＲＰＤパターンを生じた構造式１の化合物の試料と同一の結晶形の構造式１の化合物を表すと当業者により考えられることになるＸＲＰＤパターンである。そのため、実質的に一致するＸＲＰＤパターンは、図面のうちの１つのＸＲＰＤパターンと同一であり得る、またはより可能性が高いのは、図面のうちの１つまたは複数と若干異なり得る。図面のうちの１つまたは複数と若干異なるＸＲＰＤパターンは、本明細書で表された回折パターンの線のそれぞれを必ずしも示すとは限らない、および／またはこれらの線の外観もしくは強度の僅かな変化またはこれらの線の位置のシフトを示す場合がある。これらの相違は概して、データの入手に関与する条件の相違またはデータを入手するために使用される試料の純度の差異に起因する。当業者は、結晶性化合物の試料が、本明細書で開示された形態と同一の形態または異なる形態であるかどうかを、この試料のＸＲＰＤパターンと、本明細書で開示された、対応するＸＲＰＤパターンとの比較により決定し得る。
【0028】
本明細書で指定される任意の２θ角は、この指定の値±０．２°を意味することを理解すべきである。例えば、説明された実施形態または請求項が４．４°の２θを指定する場合には、このことは４．４°±０．２°（即ち、４．２°から４．６°の２θ角）を意味すると理解すべきである。
【0029】
同様に、本明細書で提供された結晶形を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および／または熱重量分析（ＴＧＡ）に基づいても同定し得る。ＤＳＣは、試料の温度を上昇させるために必要とされる熱量の差異が温度の関数として測定される熱分析技術である。ＤＳＣを使用して、試料の物理的変換（例えば相転移）を検出し得る。例えば、ＤＳＣを使用して、試料が結晶化、融解またはガラス転移を受ける温度を検出し得る。
【0030】
ＴＧＡは、熱重量分析の方法であって、物質の物理的なおよび化学的な特性の変化が、（一定の加熱速度を伴う）温度上昇の関数として、または（一定の温度および／もしくは一定の質量損失を伴う）時間の関数として測定される、方法である。ＴＧＡは、二次相転移等の物理現象についての情報、または脱溶媒和および／もしくは分解等の化学現象についての情報を提供し得る。
【0031】
図２Ｂ、図４Ｂ、図６Ｂおよび図８Ｂは、本明細書で説明された様々な結晶形のＤＳＣサーモグラムを示す。図２Ａ、図４Ａ、図６Ａおよび図８Ａは、本明細書で説明された様々な結晶形のＴＧＡサーモグラムを示す。ＤＳＣまたはＴＧＡのサーモグラムを示す本明細書の１つまたは複数の図面と「実質的に一致する」ＤＳＣまたはＴＧＡのサーモグラムは、本明細書で提供された１つまたは複数の図面のＤＳＣまたはＴＧＡのサーモグラムを生じた構造式１の化合物の試料と同一の結晶形の構造式１の化合物を表すと当業者により考えられることになるＤＳＣまたはＴＧＡのサーモグラムである。
【0032】
本明細書で指定されたＤＳＣまたはＴＧＡと関連する任意の温度は、この指定値±５℃以下を意味することを理解すべきである。例えば、実施形態または請求項が約１７９℃で吸熱ピークを指定する場合には、このことは１７９℃±５℃以下（即ち、１７４℃～１８４℃の温度）を意味すると理解すべきである。好ましい実施形態では、ＤＳＣ温度またはＴＧＡ温度は指定値±３℃であり、より好ましい実施形態では±２℃である。
【0033】
いくつかの実施形態では、結晶形は溶媒和物である。「溶媒和物」は、本明細書で使用される場合、溶質（例えば、構造式１の化合物）と１種または複数種の溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水）との相互作用により形成される化合物を指す。そのため、「溶媒和物」として、単一種の溶媒分子を含む溶媒和物、および複数種の溶媒分子を含む溶媒和物（混合溶媒和物または共溶媒和物）が挙げられる。典型的には、本明細書で説明された溶媒和物中の１種または複数種の溶媒は、有機溶媒または有機溶媒の組合せであるが、水も、水和物と称される溶媒和物を形成し得る。
【0034】
例えば、本明細書で説明されたＦｏｒｍ Ｉは、エタノールが０．５当量であるヘミエタノレート（ｈｅｍｉ－ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）として特徴付けられている。本明細書で説明されたＦｏｒｍ Ｊは、Ｉの脱溶媒型Ｆｏｒｍとして特徴付けられている。
【0035】
ＦＯＲＭ Ｉ：
第１の実施形態では、構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形が提供され、この結晶形は、Ｆｏｒｍ Ｉであり、且つ７．２２°、７．８０°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピーク、または７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも４つのｘ線粉末回折ピーク、７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°、１１．１１°、１５．００°、１６．４７°および２０．４４°から選択される２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。特定の実施形態では、Ｆｏｒｍ Ｉは、７．２２°、７．８０°、１０．４１°および１１．１１°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°および１１．１１°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°、１１．１１°、１５．００°、１６．４７°および２０．４４°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°、１１．１１°、１２．１７°、１３．５２°、１５．００°、１５．７０°、１６．４７°、１９．９６°および２０．４４°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶Ｆｏｒｍ Ｉは、図５に示すものと実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
第１の実施形態では、構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形が提供され、この結晶形は、Ｆｏｒｍ Ｉであり、且つ７．２２°、７．８０°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピーク、または７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも４つのｘ線粉末回折ピーク、７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°、１１．１１°、１５．００°、１６．４７°および２０．４４°から選択される２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。特定の実施形態では、Ｆｏｒｍ Ｉは、７．２２°、７．８０°、１０．４１°および１１．１１°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°および１１．１１°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°、１１．１１°、１５．００°、１６．４７°および２０．４４°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°、１１．１１°、１２．１７°、１３．５２°、１５．００°、１５．７０°、１６．４７°、１９．９６°および２０．４４°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶Ｆｏｒｍ Ｉは、図５に示すものと実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0036】
結晶Ｆｏｒｍ Ｉは、約１１６℃での幅広くて弱い吸熱ピークまたは約１７１℃での弱い吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムをさらに特徴とし得る。いくつかの実施形態では、ＴＧＡサーモグラムおよび／またはＤＳＣサーモグラムは、図６Ａまたは図６Ｂのものと実質的に一致する。
【0037】
特定の実施形態では、Ｆｏｒｍ Ｉは溶媒和物の形態であり、例えば、エタノール溶媒和物（例えば、構造式１の化合物の１モル当量当たり約０．５モル当量の溶質を含むヘミエタノレート）の形態である。
【0038】
別の実施形態では、Ｆｏｒｍ Ｉは共溶媒和物の形態である。特定の実施形態では、この共溶媒和物は、二水和物およびヘミエタノール共溶媒和物である。
【0039】
ＦＯＲＭ Ｊ：
第２の実施形態では、構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形が提供され、この結晶形は、Ｆｏｒｍ Ｊであり、且つ７．０２°、７．８０°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピーク、７．０２°、７．８０°、１０．２５°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも４つのｘ線粉末回折ピーク、または７．０２°、７．８０°、１０．２５°、１１．００°、１３．２９°、１３．６０°、１４．９８°、２１．９２°、２２．１３°、２３．２２°、２４．０２°および２５．２８°から選択される２θでの少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。
第２の実施形態では、構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形が提供され、この結晶形は、Ｆｏｒｍ Ｊであり、且つ７．０２°、７．８０°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピーク、７．０２°、７．８０°、１０．２５°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも４つのｘ線粉末回折ピーク、または７．０２°、７．８０°、１０．２５°、１１．００°、１３．２９°、１３．６０°、１４．９８°、２１．９２°、２２．１３°、２３．２２°、２４．０２°および２５．２８°から選択される２θでの少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。
【0040】
特定の実施形態では、Ｆｏｒｍ Ｊは、７．０２°、７．８０°、２２．１３°および２３．２２°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または７．０２°、７．８０°、１０．２５°、２２．１３°および２３．２２°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または７．０２°、７．８０°、１０．２５°、１１．００°、１３．２９°、１３．６０°、１４．９８°、２１．９２°、２２．１３°、２３．２２°、２４．０２°および２５．２８°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。別の特定の実施形態では、Ｆｏｒｍ Ｊは、７．０２°、７．８０°、１０．２５°、１１．００°、１１．８５°、１３．２９°、１３．６０°、１４．９８°、１５．２７°、１６．２１°、１６．３９°、１７．０４°、２０．１０°、２１．５３°、２１．９２°、２２．１３°、２２．５２°、２３．２２°、２４．０２°、２４．４１°、２５．２８°、２６．０８°、２６．３５°、２６．７８°および２７．９０°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶Ｆｏｒｍ Ｊは、図７に示すものと実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0041】
結晶Ｆｏｒｍ Ｊは、約１１８℃での幅広い吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムをさらに特徴とし得る。いくつかの実施形態では、ＴＧＡサーモグラムおよび／またはＤＳＣサーモグラムは、図８Ａまたは図８Ｂのものと実質的に一致する。
【0042】
ＦＯＲＭ Ａ：
第３の実施形態では、構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形が提供され、この結晶形は、Ｆｏｒｍ Ａであり、且つ３．３１°、６．０１°、６．３３°および８．７３°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピーク、３．３１°、６．０１°、６．３３°、８．７３°および１４．０６°から選択される２θ角での少なくとも４つｘ線粉末回折ピーク、または３．３１°、６．０１°、６．３３°、８．７３°、１０．４９°、１４．０６°および１６．５５°から選択される２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。特定の実施形態では、Ｆｏｒｍ Ａは、３．３１°、６．０１°、６．３３°および８．７３°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または３．３１°、６．０１°、６．３３°、８．７３°および１４．０６°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または３．３１°、６．０１°、６．３３°、８．７３°、１０．４９°、１４．０６°および１６．５５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶Ｆｏｒｍ Ａは、図１に示すものと実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
第３の実施形態では、構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形が提供され、この結晶形は、Ｆｏｒｍ Ａであり、且つ３．３１°、６．０１°、６．３３°および８．７３°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピーク、３．３１°、６．０１°、６．３３°、８．７３°および１４．０６°から選択される２θ角での少なくとも４つｘ線粉末回折ピーク、または３．３１°、６．０１°、６．３３°、８．７３°、１０．４９°、１４．０６°および１６．５５°から選択される２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。特定の実施形態では、Ｆｏｒｍ Ａは、３．３１°、６．０１°、６．３３°および８．７３°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または３．３１°、６．０１°、６．３３°、８．７３°および１４．０６°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または３．３１°、６．０１°、６．３３°、８．７３°、１０．４９°、１４．０６°および１６．５５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶Ｆｏｒｍ Ａは、図１に示すものと実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0043】
結晶Ｆｏｒｍ Ａは、約１２０℃での幅広い吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムをさらに特徴とし得る。いくつかの実施形態では、ＴＧＡサーモグラムおよび／またはＤＳＣサーモグラムは、図２Ａまたは図２Ｂのものと実質的に一致する。
【0044】
特定の実施形態では、Ｆｏｒｍ Ａは溶媒和物または共溶媒和物の形態であり、例えば、水およびエタノール共溶媒和物の形態である。特定の実施形態では、この水およびエタノール共溶媒和物は可変性の共溶媒和物（ｖａｒｉａｂｌｅ ｃｏ－ｓｏｌｖａｔｅ）である。
【0045】
ＦＯＲＭ Ｂ
第４の実施形態では、構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形が提供され、この結晶形は、Ｆｏｒｍ Ｂであり、且つ９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピーク、９．１９°、９．６６°、１７．６３°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも４つのｘ線粉末回折ピーク、または６．１０°、９．１９°、９．４８°、９．６６°、１３．０５°、１７．６３°、１７．７７°、１９．９４°、２０．４８°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。特定の実施形態では、Ｆｏｒｍ Ｂは、９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または９．１９°、９．６６°、１７．６３°、２３．３２°および２４．３５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または６．１０°、９．１９°、９．４８°、９．６６°、１３．０５°、１７．６３°、１７．７７°、１９．９４°、２０．４８°、２３．３２°、２３．８７°および２４．３５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または６．１０°、９．１９°、９．４８°、９．６６°、１２．０８°、１３．０５°、１７．６３°、１７．７７°、１９．５４°、１９．９４°、２０．４８°、２３．３２°、２３．８７°および２４．３５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶Ｆｏｒｍ Ｂは、図３のいずれかに示すものと実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
第４の実施形態では、構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形が提供され、この結晶形は、Ｆｏｒｍ Ｂであり、且つ９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピーク、９．１９°、９．６６°、１７．６３°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも４つのｘ線粉末回折ピーク、または６．１０°、９．１９°、９．４８°、９．６６°、１３．０５°、１７．６３°、１７．７７°、１９．９４°、２０．４８°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。特定の実施形態では、Ｆｏｒｍ Ｂは、９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または９．１９°、９．６６°、１７．６３°、２３．３２°および２４．３５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または６．１０°、９．１９°、９．４８°、９．６６°、１３．０５°、１７．６３°、１７．７７°、１９．９４°、２０．４８°、２３．３２°、２３．８７°および２４．３５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または６．１０°、９．１９°、９．４８°、９．６６°、１２．０８°、１３．０５°、１７．６３°、１７．７７°、１９．５４°、１９．９４°、２０．４８°、２３．３２°、２３．８７°および２４．３５°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶Ｆｏｒｍ Ｂは、図３のいずれかに示すものと実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0046】
結晶Ｆｏｒｍ Ｂは、図４Ｂの示差走査熱量測定サーモグラムおよび１２８℃の融解ピークをさらに特徴とし得る。いくつかの実施形態では、ＴＧＡサーモグラムおよび／またはＤＳＣサーモグラムは、図４Ａまたは図４Ｂのものと実質的に一致する。
【0047】
特定の実施形態では、Ｆｏｒｍ Ｂは溶媒和物または共溶媒和物の形態であり、例えば、水およびメタノール共溶媒和物の形態である。
【0048】
結晶Ｆｏｒｍ Ｂを、望ましい純度および収率で、本明細書で開示された方法に従って調製し得る。結晶Ｆｏｒｍ Ｂの非常に高い純度を、医薬用途のためのより高純度の結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、結晶Ｆｏｒｍ Ｊまたは結晶Ｆｏｒｍ ＩおよびＪの混合物へと変換し得る。結晶Ｆｏｒｍ Ｂの結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、結晶Ｆｏｒｍ Ｊまたはこれらの混合物への変換のための、本明細書で説明された手順を使用することにより、結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、結晶Ｆｏｒｍ Ｊまたはこれらの混合物を、医薬組成物としての製剤化の準備ができている組成物（例えば、許容可能な純度、容易に溶解可能、および／または良好な流動特性を示す）として単離し得る。
【0049】
組成物および医薬組成物
別の実施形態では、本発明は、構造式１：
のビスＨＣｌ塩で表される化合物の１種または複数種の結晶形の粒子を含む組成物であって、
この１種または複数種の結晶形は下記から選択される：
７．２２°、７．８０°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶Ｆｏｒｍ Ｉ；
７．０２°、７．８０°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶形Ｆｏｒｍ Ｊ；
３．３１°、６．０１°、６．３３°および８．７３°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶Ｆｏｒｍ Ａ；
ならびに
９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶Ｆｏｒｍ Ｂ、
組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、構造式１：
【化3】
この１種または複数種の結晶形は下記から選択される：
７．２２°、７．８０°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶Ｆｏｒｍ Ｉ；
７．０２°、７．８０°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶形Ｆｏｒｍ Ｊ；
３．３１°、６．０１°、６．３３°および８．７３°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶Ｆｏｒｍ Ａ；
ならびに
９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする結晶Ｆｏｒｍ Ｂ、
組成物に関する。
【0050】
特定の実施形態では、この組成物は、結晶Ｆｏｒｍ Ｉおよび結晶Ｆｏｒｍ Ｊの混合物である粒子を含む。一態様では、この組成物中での結晶Ｆｏｒｍ Ｊの重量百分率は、２５％以下（例えば、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、または約１％）である。
【0051】
同様に本明細書で提供されるのは、本明細書で説明された組成物の結晶形（例えば、Ｆｏｒｍ Ａ、Ｂ、ＩまたはＪ）と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。この組成物は、構造式１の化合物のビスＨＣｌ塩の１種または複数種の結晶形（例えば、Ｆｏｒｍ Ａ、Ｂ、ＩまたはＪ）の粒子を含む。例えば、この医薬組成物は、Ｆｏｒｍ Ｉ、Ｆｏｒｍ Ｊ、Ｆｏｒｍ Ａ、Ｆｏｒｍ Ｂ、またはＦｏｒｍ Ｉ、Ｆｏｒｍ Ｊ、Ｆｏｒｍ ＡおよびＦｏｒｍＢのうちの複数の組合せを含む。特定の実施形態では、この医薬組成物は、Ｆｏｒｍ ＩおよびＦｏｒｍ Ｊの混合物を含む。
【0052】
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書で説明された組成物および医薬組成物であって、結晶形は、７．２２°、７．８０°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピーク、７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも４つのｘ線粉末回折ピーク、または７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°、１１．１１°、１５．００°、１６．４７°および２０．４４°から選択される２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、組成物および医薬組成物に関する。
【0053】
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書で説明された組成物および医薬組成物であって、結晶形は、７．２２°、７．８０°、１０．４１°および１１．１１°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°および１１．１１°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または７．２２°、７．８０°、８．１９°、１０．４１°、１１．１１°、１５．００°、１６．４７°および２０．４４°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、組成物および医薬組成物に関する。
【0054】
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書で説明された組成物および医薬組成物であって、結晶形は、図５に示すものと実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、組成物および医薬組成物に関する。
【0055】
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書で説明された組成物および医薬組成物であって、結晶形は、約１１６℃での幅広くて弱い吸熱ピークまたは約１７１℃での弱い吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムをさらに特徴とする、組成物および医薬組成物に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書で説明された組成物のいずれかであって、結晶形は、約１１６℃での幅広くて弱い吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムをさらに特徴とする、組成物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書で説明された組成物のいずれかであって、結晶形は、約１７１℃での弱い吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムをさらに特徴とする、組成物のいずれかに関する。
【0056】
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書で説明された組成物および医薬組成物であって、結晶形は、７．０２°、７．８０°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピーク、７．０２°、７．８０°、１０．２５°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも４つのｘ線粉末回折ピーク、または７．０２°、７．８０°、１０．２５°、１１．００°、１３．２９°、１３．６０°、１４．９８°、２１．９２°、２２．１３°、２３．２２°、２４．０２°、２５．２８°から選択される２θ角での少なくとも５つのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、組成物および医薬組成物に関する。
【0057】
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書で説明された組成物のいずれかであって、結晶形は、７．０２°、７．８０°、２２．１３°および２３．２２°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または７．０２°、７．８０°、１０．２５°、２２．１３°および２３．２２の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または７．０２°、７．８０°、１０．２５°、１１．００°、１３．２９°、１３．６０°、１４．９８°、２１．９２°、２２．１３°、２３．２２°、２４．０２°および２５．２８°の２θ角でのｘ線粉末回折ピーク、または７．０２°、７．８０°、１０．２５°、１１．００°、１１．８５°、１３．２９°、１３．６０°、１４．９８°、１５．２７°、１６．２１°、１６．３９°、１７．０４°、２０．１０°、２１．５３°、２１．９２°、２２．１３°、２２．５２°、２３．２２°、２４．０２°、２４．４１°、２５．２８°、２６．０８°、２６．３５°、２６．７８°および２７．９０°の２θ角でのｘ線粉末回折ピークを特徴とする、組成物のいずれかに関する。
【0058】
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書で説明された組成物または医薬組成物であって、結晶形は、図７に示すものと実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、組成物または医薬組成物に関する。
【0059】
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書で説明された組成物のいずれかであって、結晶形は、１１８℃での幅広い吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムをさらに特徴とする、組成物のいずれかに関する。
【0060】
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書で説明された組成物のいずれかであって、結晶形は、Ｆｏｒｍ Ｉの粒子のｘ線粉末回折パターンと比較して、７．２ｏ ２θでのピーク上で広い肩を有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、組成物のいずれかに関する。
【0061】
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書で説明された組成物のいずれかであって、この組成物は、Ｆｏｒｍ Ｉの粒子およびＦｏｒｍ Ｊの粒子の混合物を含み、結晶形は、Ｆｏｒｍ Ｉの粒子のｘ線粉末回折パターンと比較して、７．２ｏ ２θでのピーク上で広い肩を有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、組成物のいずれかに関する。
【0062】
用語「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物の形成（即ち、対象に投与可能な剤形）を可能にするために活性成分と混合される非毒性の溶媒、分散剤、添加剤、アジュバントまたは他の物質を意味する。「薬学的に許容される担体」は、製剤化される化合物の活性を破壊すべきではない。薬学的に許容される担体は、当分野で公知である。
【0063】
本発明の医薬組成物で使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとして、下記が挙げられるがこれらげに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。
【0064】
本発明の医薬組成物を、経口的に、吸入噴霧により非経口的に（例えば、皮下、筋肉内、静脈内および皮内）、局所的に、直腸に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または埋込型リザーバーを介して投与し得る。いくつかの実施形態では、提供される医薬組成物は、静脈内および／または腹腔内に投与可能である。
【0065】
用語「非経口」は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、腹腔内、病変内および頭蓋内の注射および注入の技術を含む。好ましくは、本医薬組成物を、経口的に、皮下に、腹腔内にまたは静脈内に投与する。本発明の医薬組成物の無菌注射形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤とを使用して、当分野で既知の技術に従って製剤化し得る。無菌注射調製物は、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤中のまたは溶媒中の無菌注射溶液または無菌注射懸濁液でもあり得る。許容可能なビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が用いられる。加えて、溶媒および懸濁媒体として無菌不揮発性油が従来用いられている。
【0066】
本発明の医薬組成物を、任意の経口的に許容される剤形（例えば、限定されないがカプセル剤、錠剤、水性の懸濁液剤または溶液剤）で経口投与し得る。経口使用のための錠剤の場合には、一般に使用される担体として、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤も概して添加する。カプセル形態での経口投与の場合には、有用な希釈剤としてラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液剤が経口使用に必要とされる場合には、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。必要に応じて、ある特定の甘味料、香味料または着色料も添加し得る。いくつかの実施形態では、提供される経口製剤は、即時放出用にまたは持続／遅延放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、この組成物は、頬側投与または舌下投与に適している（例えば、錠剤、ロゼンジ剤およびトローチ剤）。提供される化合物はまた、マイクロカプセル化形態でもあり得る。
【0067】
錠剤またはカプセル剤等の経口製剤での使用に適した、具体的な薬学的に許容される担体として、下記が挙げられるがこれらに限定されない：微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）、コリドン３０粉末（ポリビニルピロリドン、ポビドン）、コロイド状二酸化ケイ素Ｍ５－Ｐ、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース（Ａｖｃｅｌ ＰＨ１０２）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＳＬＳ Ｆｉｎｅ）および頃以上二酸化ケイ素Ｍ５－Ｐ。上記で列挙した担体をそれぞれ、単独にてまたは任意の組合せにて経口製剤で使用し得る。
【0068】
錠剤またはカプセル剤等の経口製剤での使用に適したさらなる薬学的に許容される担体として、下記が挙げられるがこれらに限定されない：微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１１２）、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ－１０）、コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ Ｍ－５Ｐ）、タルク、スターチ、およびステアリン酸カルシウム。特定の実施形態では、結晶形（例えば、Ｆｏｒｍ Ａ、Ｆｏｒｍ Ｂ、Ｆｏｒｍ Ｉ、Ｆｏｒｍ Ｊ、またはＦｏｒｍ ＩおよびＦｏｒｍ Ｊの混合物）は、経口製剤中に約２５～４５重量（遊離塩基重量）％で存在する。他の態様では、この経口製剤中にはＥＤＴＡ二ナトリウムも存在する。ある特定の態様では、このＥＤＴＡにより、活性物質のバイオアベイラビリティが増加する。特定の実施形態では、活性物質のバイオアベイラビリティは、約１．５倍～約２０倍（例えば、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０倍）増加する。この製剤中にＥＤＴＡが存在する場合には、本結晶形（遊離塩基重量）とＥＤＴＡとの重量／重量比は、約１：０．２５～約１：１５の範囲（例えば、１：０．２５、１：０．５、１：１、１：２．５、１：５または１：１５）である。眼科的使用の場合には、提供される医薬組成物を、微粉化懸濁液剤として、またはワセリン等の軟膏剤に製剤化し得る。
【0069】
本発明の組成物を、鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与し得る。
【0070】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、腹腔内投与用に製剤化する。
【0071】
本発明の医薬組成物中での構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形の量は、生体サンプル中において、または対象中において、テトラサイクリン応答性の疾患または障害を測定可能に処置するのにまたは予防するのに有効であるような量である。ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、そのような医薬組成物の、必要とする対象への投与用に製剤化されている。用語「対象」は、本明細書で使用される場合、動物を意味する。いくつかの実施形態では、この動物は哺乳動物である。ある特定の実施形態では、この対象は、獣医学的患者（即ち、非ヒト哺乳動物患者、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、または齧歯動物、例えばマウスもしくはラット）である。いくつかの実施形態では、この対象はイヌである。他の実施形態では、この対象はヒト（例えばヒト患者）である。
【0072】
単一剤形の医薬組成物を製造するために薬学的に許容される担体物質と組み合わされ得る構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形の量は、処置される宿主および／または具体的な投与様式に応じて変動するだろう。一実施形態では、本医薬組成物を、構造式１の化合物の０．０１～１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の投与量を、この組成物を投与する患者に投与し得るように製剤化すべきである。別の実施形態では、この投与量は、４～１２０時間毎に、または具体的な薬物の要求に従って、約０．５～約１００ｍｇ／体重ｋｇまたは１ｍｇ～１０００ｍｇ／用量である。典型的には、本発明の医薬組成物を、１日当たり約１～約６回投与する。例示的な用量として、４～１４日にわたり１．０ｍｇ／ｋｇを１日に２回および５～１０日にわたり１．５ｍｇ／ｋｇを１日に１回が挙げられるがこれらに限定されない。
【0073】
任意の特定の対象（例えば患者）のための具体的な投与量および処置レジメンは、様々な因子に依存し、この因子として、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度が挙げられることも理解すべきである。
【0074】
対象の状態が改善すると、必要に応じて、本発明の医薬組成物の維持用量を投与し得る。続いて、症状が所望のレベルまで軽減されている場合には、改善された状態が維持されるレベルまで、症状の関数として、投与量もしくは投与の頻度または両方を低減し得る。しかしながら、対象は、疾患症状のあらゆる再発のために、長期にわたり断続的な処置を必要とする場合がある。
【0075】
処置の方法および医薬組成物の使用
本明細書で説明された医薬組成物は、テトラサイクリン応答性の疾患または障害の処置または予防に概して有用である。そのため、ある特定の実施形態では、本発明は、テトラサイクリン応答性の疾患または障害を処置する方法であって、構造式１の化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形（例えば結晶形）または本明細書で説明された医薬組成物の治療上有効な量を、必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。構造式１の化合物もしくはその結晶形、それらの医薬組成物、または上述の組合せを、例えばインビトロもしくはエクスビボで培養中の細胞に投与して、または例えばインビボで対象に投与して、様々な障害（例えば、本明細書で説明されたもの）を処置する、予防するおよび／または診断することもできる。
本明細書で説明された医薬組成物は、テトラサイクリン応答性の疾患または障害の処置または予防に概して有用である。そのため、ある特定の実施形態では、本発明は、テトラサイクリン応答性の疾患または障害を処置する方法であって、構造式１の化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形（例えば結晶形）または本明細書で説明された医薬組成物の治療上有効な量を、必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。構造式１の化合物もしくはその結晶形、それらの医薬組成物、または上述の組合せを、例えばインビトロもしくはエクスビボで培養中の細胞に投与して、または例えばインビボで対象に投与して、様々な障害（例えば、本明細書で説明されたもの）を処置する、予防するおよび／または診断することもできる。
【0076】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、症状を軽減すること、症状の原因を一時的にもしくは永続的に除去すること、または示された障害もしくは状態の症状の出現を遅延させることを意味する。
【0077】
用語「治療上有効な量」は、障害または状態の１種または複数種の症状の処置またはこの症状の重症度または緩和で有効である、（典型的には、本明細書で説明された医薬組成物中での）構造式１の化合物のビスＨＣｌ塩またはその結晶形の量を意味する。
【0078】
「テトラサイクリン応答性の疾患または障害」は、本発明のテトラサイクリン化合物の投与により処置され得る、予防され得る、またはその他の方法で改善され得る疾患または障害を指す。テトラサイクリン応答性の疾患または障害として下記が挙げられる：感染、癌、炎症性障害、自己免疫疾患、動脈硬化症、角膜潰瘍、気腫、関節炎、骨粗鬆症、変形性関節症、多発性硬化症、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、皮膚および眼の疾患、歯周炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、前立腺炎、腫瘍の増殖および浸潤、転移、糖尿病、糖尿病性の蛋白尿、汎細気管支炎；大動脈または血管の動脈瘤、皮膚組織の創傷、ドライアイ、骨、軟骨分解、マラリア、老化、糖尿病、血管性脳卒中、神経変性障害、心疾患、若年性糖尿病、急性および慢性の気管支炎、副鼻腔炎、および呼吸器感染、例えば感冒；ウェゲナー肉芽腫症；好中球性皮膚症および他の炎症性疾患、例えば疱疹状皮膚炎、白血球破壊性血管炎、水疱性エリテマトーデス、膿疱性乾癬、持久性隆起性紅斑；白斑；円板状エリテマトーデス；壊疽性膿皮症；膿疱性乾癬；眼瞼炎、または瞼板腺炎；アルツハイマー病；変性黄斑症；急性および慢性の胃腸炎および大腸炎；急性および慢性の膀胱炎および尿道炎；急性および慢性の皮膚炎；急性および慢性の結膜炎；急性および慢性の漿膜炎；尿毒症性心膜炎；急性および慢性の胆嚢；嚢胞性線維症、急性および慢性の腟炎；急性および慢性のぶどう膜炎；薬物反応；虫刺され；熱傷および日焼け、骨量障害、急性肺損傷、慢性肺障害、虚血、発作または虚血性発作、皮膚創傷、大動脈または血管の動脈瘤、糖尿病性網膜症、出血性脳卒中、血管新生、ならびにテトラサイクリン化合物が有効であることが発見されている他の状態（例えば、米国特許第５，７８９，３９５号明細書；同第５，８３４，４５０号明細書；同第６，２７７，０６１号明細書および同第５，５３２，２２７号明細書（これらはそれぞれ、参照により本明細書に明確に組み込まれる）を参照されたい）。
【0079】
加えて、本発明は、一酸化窒素、メタロプロテアーゼ、炎症誘発性のメディエーターおよびサイトカイン、活性酸素種、免疫応答の成分、例えば走化性、リンパ球幼若化、遅延型過敏症、抗体産生、食作用、および貪食細胞の酸化代謝の発現および／または機能の調節の利益を得る可能性があるあらゆる疾患または病状を処置する方法に関する。Ｃ反応性タンパク質の発現および／もしくは機能、シグナル伝達経路（例えば、ＦＡＫシグナル伝達経路）の調節、ならびに／またはＣＯＸ－２およびＰＥＧ２産生の発現の増大の利益を得る可能性があるあらゆる疾患または病状を処置するための方法が含まれる。血管新生の阻害の利益を得る可能性があるあらゆる疾患または病状を処置する方法が含まれる。
【0080】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物を使用して、重要な哺乳動物のおよび獣医学の疾患（例えば、下痢、尿路感染、皮膚および皮膚構造の感染、耳、鼻および喉の感染、創傷感染、乳腺炎および同類のもの）を予防し得る、または処置し得る。加えて、本発明のテトラサイクリン化合物を使用して新生物を処置する方法も含まれる（ｖａｎ ｄｅｒ Ｂｏｚｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４８：６６８６－６６９０（１９８８））。
【0081】
本発明の組成物を使用して処置され得る感染として、下記が挙げられるがこれらに限定されない：皮膚感染、ＧＩ感染、尿路感染（例えば、合併上ＵＴＩ）、複雑な腹腔内感染、泌尿生殖器感染、気道感染、洞感染、中耳感染、全身感染、コレラ、インフルエンザ、気管支炎、ざ瘡、マラリア、性行為感染症、例えば梅毒および淋病、在郷軍人病、ライム病、ロッキー山紅斑熱、Ｑ熱、発疹チフス、腺ペスト、ガス壊疽、院内感染、レプトスピラ症、百日咳、炭疽、および性病性リンパ肉芽腫に関与する薬剤により引き起こされる感染、封入体結膜炎、またはオウム病。感染は、細菌性、真菌性、寄生虫性およびウイルス性の感染（他のテトラサイクリン化合物に対して耐性を示すものを含む）であり得る。
【0082】
一実施形態では、この感染は細菌により引き起こされ得る。別の実施形態では、この感染はグラム陽性菌により引き起こされる。この実施形態の具体的な態様では、この感染は、下記から選択されるグラム陽性菌により引き起こされる：スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）種、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種、プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）種、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）種、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、ノカルジア（Ｎｏｃａｒｄｉａ）種、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種、アクチノバクテリア（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）種、およびリステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）種。
【0083】
別の実施形態では、この感染はグラム陰性菌により引き起こされる。この実施形態の一態様では、この感染はプロテオバクテリア（例えば、ベータプロテオバクテリア（Ｂｅｔａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）およびガンマプロテオバクテリア（Ｇａｍｍａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ））により引き起こされ、このプロテオバクテリアとして下記が挙げられる：大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、他の腸内細菌科、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、ステノトロホモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、デロビブリオ（Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ）、酢酸菌、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、またはアルファ－プロテオバクテリア、例えばボルバキア（Ｗｏｌｂａｃｈｉａ）。別の態様では、この感染は、シアノバクテリア、スピロヘータ、緑色硫黄細菌または緑色非硫黄細菌から選択されるグラム陰性菌により引き起こされる。この実施形態の具体的な態様では、この感染は下記から選択されるグラム陰性菌により引き起こされる：腸内細菌科（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、例えば、広域スペクトルのベータ－ラクタマーゼおよび／またはカルバペネマーゼを含むもの）、バクテロイデス科（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ）（例えば、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ））、ビブリオ科（Ｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａ）（ビブリオ・コレラエ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ））、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｅ）（例えば、ヘモフィルス・インフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ））、シュードモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）（例えば、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ））、ナイセリア科（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）（例えば、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ））、リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、モラクセラ科（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ）（例えば、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ））、プロテア属（Ｐｒｏｔｅｅａｅ）の任意の種、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）種およびカンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）種。
【0084】
特定の実施形態では、この感染は、腸内細菌科（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ））、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）およびアシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種からなる群から選択されるグラム陰性菌により引き起こされる。
【0085】
別の実施形態では、この感染は、下記からなる群から選択される生物により引き起こされる：Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、Ｅ．ヒラエ（Ｅ．ｈｉｒａｅ）、Ａ．バウマニイ（Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ）、Ｍ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、Ｈ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、Ｐ．アエルギノザ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｅ．フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）およびＥ．フェカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ．）。
【0086】
別の実施形態では、この感染は、リケッチア、クラミジア、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）種およびマイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）種からなる群から選択される生物により引き起こされる。
【0087】
別の実施形態では、この感染は、テトラサイクリンまたはテトラサイクリン抗生物質の第一世代および第二世代の任意のメンバー（例えば、ドキシサイクリンもしくはミノサイクリン）に対して耐性を示す生物により引き起こされる。
【0088】
別の実施形態では、この感染は、メチシリンに対して耐性を示す生物により引き起こされる。
【0089】
別の実施形態では、この感染は、バンコマイシンに対して耐性を示す生物により引き起こされる。
【0090】
別の実施形態では、この感染は、キノロンまたはフルオロキノロンに対して耐性を示す生物により引き起こされる。
【0091】
別の実施形態では、この感染は、チゲサイクリンに対して耐性を示す生物により引き起こされる。
【0092】
別の実施形態では、この感染は、多剤耐性病原体（任意の２種以上の抗生物質に対して中程度のまたは完全な耐性を有する）により引き起こされる。別の実施形態では、この感染はバチルス・アントラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）感染である。「バチルス・アントラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）感染」は、バチルス・アントラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）またはバチルス・セレウス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）の細菌群の別のメンバーへの曝露により引き起こされるもしくはこの曝露により生じるまたはこの曝露が疑われている任意の状態、疾患または障害を含む。別の実施形態では、この感染は、バチルス・アントラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）（炭疽病）、エルシニア・ペスチス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）（ペスト）またはフランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）（野兎病）により引き起こされる。
【0093】
さらに別の実施形態では、この感染は、上記で説明された複数種の生物により引き起こされる可能性がある。そのような感染の例として、下記が挙げられるがこれらに限定されない：腹腔内感染（多くの場合、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のようなグラム陰性種とＢ．フラジリス（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ）のような嫌気性菌との混合物）、糖尿病性足病変（ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）およびエンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）種、嫌気性菌の様々な組合せ（Ｓ．Ｅ．Ｄｏｗｄ，ｅｔ ａｌ．，ＰｌｏＳ ｏｎｅ ２００８；３：ｅ３３２６）、ならびに呼吸器疾患（特に、嚢胞性線維症のような慢性感染を有する患者－例えば、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）およびＰ．アエルギノザ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）またはＨ インフルエンザ（Ｈ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、非定型の病原体）、創傷および膿瘍（様々なグラム陰性菌およびグラム陽性菌、特にＭＳＳＡ／ＭＲＳＡ、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、腸球菌、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、Ｐ．アエルギノザ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｂ．フラジリス（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ））、ならびに血流感染（１３％は多微生物性であった（Ｈ．Ｗｉｓｐｌｉｎｇｈｏｆｆ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２００４；３９：３１１－３１７））。
【0094】
さらなる実施形態では、このテトラサイクリン応答性の疾患または障害は、細菌感染ではない。別の実施形態では、本発明の組成物は本質的に非抗菌性である。例えば、非抗菌性組成物は、約４μｇ／ｍＬよりも大きいＭＩＣ値を有し得る。別の実施形態では、本発明の組成物は、抗菌効果および非抗菌効果の両方を有する。
【0095】
テトラサイクリン応答性の疾患または障害として、炎症プロセス関連状態（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｃｅｓｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｔａｔｅｓ）（ＩＰＡＳ）と関連する疾患または障害も挙げられる。用語「炎症プロセス関連状態」は、炎症または炎症因子（例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、酸化窒素（ＮＯ）、ＴＮＦ、インターロイキン、血漿タンパク質、細胞防御システム、サイトカイン、脂質代謝、プロテアーゼ、毒性ラジカル、接着分子等）が関与している、または異常な量（例えば、例えば対象に利益をもたらすために変更するのに有利であり得る量）で、ある領域に存在している状態を含む。この炎症プロセスは、損傷に対する、生きている組織の応答である。炎症の原因は、物理的損傷、化学物質、微生物、組織の壊死、癌、または他の因子に起因し得る。急性炎症は短期間であり、ごく数日しか続かない。しかしながら、より長く続く場合には、慢性炎症と称される場合がある。
【0096】
ＩＰＡＳとして、炎症性障害が挙げられる。炎症性障害は概して、発熱、発赤、腫脹、疼痛および機能喪失を特徴とする。炎症性障害の原因の例として、下記が挙げられるがこれらに限定されない：微生物感染（例えば、細菌感染および真菌感染）、物理的因子（例えば、火傷、放射線および外傷）、化学的因子（例えば、毒素および腐食性物質）、組織の壊死、ならびに様々なタイプの免疫反応。
【0097】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して処置され得る炎症性障害の例として、下記が挙げられるがこれらに限定されない：変形性関節症、関節リウマチ、急性および慢性の感染（細菌および真菌、例えばジフテリアおよび百日咳）；急性および慢性の気管支炎、副鼻腔炎、および上気道感染、例えば風邪；急性および慢性の胃腸炎および大腸炎；炎症性腸障害；急性および慢性の膀胱炎および尿道炎；血管炎；敗血症；腎炎；膵炎；肝炎；狼瘡；炎症性皮膚障害、例えば湿疹、皮膚炎、乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ性ざ瘡、ならびに急性および慢性の皮膚炎；急性および慢性の結膜炎；急性および慢性の漿膜炎（心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎および腱炎）；尿毒症性心膜炎；急性および慢性の胆嚢；急性および慢性の膣炎；急性および慢性のぶどう膜炎；薬物反応；虫刺され；熱傷（熱、化学および電気）；ならびに日焼け。
【0098】
ＩＰＡＳとして、マトリックスメタロプロテイナーゼ関連状態（ＭＭＰＡＳ）も挙げられる。ＭＭＰＡＳとして、異常な量のＭＭＰまたはＭＭＰ活性を特徴とする状態が挙げられる。
【0099】
本発明の組成物を使用して処置され得るマトリックスメタロプロテイナーゼ関連状態（「ＭＭＰＡＳ」）の例として、下記が挙げられるがこれらに限定されない：動脈硬化症、角膜潰瘍、気腫、変形性関節症、多発性硬化症（Ｌｉｅｄｔｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９８，４４：３５－４６；Ｃｈａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７，７２：１５５－７１）、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、皮膚および眼の疾患、歯周炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、炎症性障害、腫瘍の増殖および浸潤（Ｓｔｅｔｌｅｒ－Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９３，９：５４１－７３；Ｔｒｙｇｇｖａｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １９８７，９０７：１９１－２１７；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｌｌｏｇ．１９９８，２２：８４－８９））転移、急性肺損傷、脳卒中、虚血、糖尿病、大動脈または血管の動脈瘤、皮膚組織の創傷、ドライアイ、骨および軟骨の分解（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｎｅ １９９８，２２：３３－３８；Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９６，８：２３８－２４７）。他のＭＭＰＡＳとして、米国特許第５，４５９，１３５号明細書；同第５，３２１，０１７号明細書；同第５，３０８，８３９号明細書；同第５，２５８，３７１号明細書；同第４，９３５，４１２号明細書；同第４，７０４，３８３合明細書、同第４，６６６，８９７号明細書およびＲＥ第３４，６５６号明細書で説明されているものが挙げられ、これらの明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0100】
さらなる実施形態では、ＩＰＡＳとして、米国特許第５，９２９，０５５号明細書；および同第５，５３２，２２７号明細書で説明されている障害が挙げられ、これらの明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0101】
テトラサイクリン応答性の疾患または障害として、ＮＯ関連状態と関連する疾患または障害も挙げられる。用語「ＮＯ関連状態」は、酸化窒素（ＮＯ）または誘導可能な酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）に関与するまたはこれらと関連する状態を含む。ＮＯ関連状態として、異常な量のＮＯおよび／ｉＮＯＳを特徴する状態が挙げられる。好ましくは、このＮＯ関連状態を、本発明のテトラサイクリン化合物を投与することにより処置し得る。米国特許第６，２３１，８９４号明細書；同第６，０１５，８０４号明細書；同第５，９１９，７７４号明細書；および同第５，７８９，３９５号明細書で説明されている障害、疾患および状態も、ＮＯ関連状態として含まれる。これら特許のそれぞれの内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【0102】
本発明の組成物を使用して処置され得るＮＯ関連状態と関連する疾患または障害の例として、下記が挙げられるがこれらに限定されない：マラリア、老化、糖尿病、血管性脳卒中、神経変性障害（アルツハイマー病およびハンチントン病）、心疾患（梗塞後の再灌流関連損傷）、若年性糖尿病、炎症性障害、変形性関節症、関節リウマチ、急性、再発性および慢性の感染（細菌、ウイルスおよび真菌）；急性および慢性の気管支炎、副鼻腔炎および呼吸器感染、例えば風邪；急性および慢性の胃腸炎および大腸炎；急性および慢性の膀胱炎および尿道炎；急性および慢性の皮膚炎；急性および慢性の結膜炎；急性および慢性の漿膜炎（心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎および腱炎）；尿毒症性心膜炎；急性および慢性の胆嚢；嚢胞性繊維症、急性および慢性の腟炎；急性および慢性のぶどう膜炎；薬物反応；虫刺され；熱傷（熱、化学および電気）；ならびに日焼け。
【0103】
別の実施形態では、テトラサイクリン応答性の疾患または障害は、癌である。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して処置され得る癌の例として、全ての固形腫瘍が挙げられ、即ち、癌腫（例えば腺癌）および肉腫が挙げられる。腺癌は、腺組織に由来する癌腫、または腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成する癌腫である。肉腫は、細胞が胎生結合組織のような原線維物質または均質物質に埋め込まれている腫瘍を広く含む。本発明の方法を使用して処置され得る癌腫の例として、前立腺、乳房、卵巣、精巣、肺、結腸および乳房の癌腫が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の方法はこれらの腫瘍型の処置に限定されず、あらゆる臓器系に由来するあらゆる固形腫瘍に及ぶ。処置可能な癌の例として、結腸癌、膀胱癌、乳癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、およびさらに様々な他の癌が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の方法はまた、腺癌（例えば、前立腺、乳房、腎臓、卵巣、睾丸および結腸の腺癌）での癌増殖の阻害も引き起こす。一実施形態では、本発明の方法により処置される癌として、米国特許第６，１００，２４８号明細書；同第５，８４３，９２５号明細書；同第５，８３７，６９６号明細書；または同第５，６６８，１２２号明細書で説明されているものが挙げられ、これらの明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0104】
あるいは、本組成物は、例えば、外科的切除または放射線療法の後に残存癌を処置するために、癌再発の予防または癌再発の可能性の低減に有用であり得る。本発明に従って有用な組成物は、他の癌処置と比較して実質的に非毒性であることから特に有利である。
【0105】
さらなる実施形態では、本発明の組成物を、限定されないが化学療法等の標準的な癌治療と組み合わせて投与する。
【0106】
本発明の組成物またはその薬学的に許容される塩を使用して処置され得るテトラサイクリン応答状態の例として、神経精神障害および神経変性障害の両方を含む神経障害も挙げられ、限定されないが、例えば下記も挙げられる：アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する認知症（例えばピック病）、パーキンソン病、および他のびまん性のレヴィ小体病、老年認知症、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性核上麻痺、てんかん、およびクロイツフェルト・ヤコブ病；自律神経機能障害、例えば高血圧および睡眠障害、ならびに精神神経障害、例えばうつ病、統合失調症、統合失調感情障害、コルサコフ症候群、躁病、不安症、または恐怖症性障害；学習障害および記憶障害、例えば健忘症または加齢性記憶喪失、注意欠陥障害、気分変調性障害、大うつ病性障害、躁病、強迫性障害、精神活性物質使用障害、不安、恐怖症、パニック症、ならびに双極性感情障害、例えば重症双極性感情（気分）障害（ＢＰ－１）、双極性感情神経障害、例えば偏頭痛および肥満。
【0107】
さらなる神経障害として、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ （ＤＳＭ）に列挙されているものが挙げられ、この最新版はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0108】
別の実施形態では、テトラサイクリン応答性の疾患または障害は、糖尿病である。本発明の組成物を使用して処置され得る糖尿病として、若年性糖尿病、真性糖尿病、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病が挙げられるがこれらに限定されない。さらなる実施形態では、タンパク質グリコシル化は、本発明の組成物の投与の影響を受けない。別の実施形態では、本発明の組成物を、限定されないがインスリン治療等の標準的な糖尿病治療と組み合わせて投与する。
【0109】
別の実施形態では、テトラサイクリン応答性の疾患または障害は、骨量障害である。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して処置され得る骨量障害として、対象の骨が障害である障害、ならびに骨の形成、修復またはリモデリングが有利である状態が挙げられる。例えば、骨量障害として、骨粗鬆症（例えば、骨の強度および密度の減少）、骨折、外科手技と関連する骨形成（例えば、顔面再構築）、骨形成不全症（骨粗鬆症）、低ホスファターゼ血症、パジェット病、線維性骨異形成症、大理石骨病、骨髄腫骨疾患、および原発性副甲状腺機能亢進症に関連する場合等の骨中のカルシウムの枯渇が挙げられる。骨量障害は、骨の形成、修復またはリモデリングが対象にとって有利である全ての状態、ならびに本発明の組成物で処置され得る対象の骨および骨格系と関連する全ての他の障害を含む。さらなる実施形態では、骨量障害として、米国特許第５，４５９，１３５号明細書；同第５，２３１，０１７号明細書；同第５，９９８，３９０号明細書；同第５，７７０，５８８号明細書；ＲＥ第３４，６５６号明細書；米国特許第５，３０８，８３９号明細書；同第４，９２５，８３３号明細書；同第３，３０４，２２７号明細書；および同第４，６６６，８９７号明細書で説明されているものが挙げられ、これらの明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0110】
別の実施形態では、テトラサイクリン応答性の疾患または障害は、急性肺損傷である。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して処置され得る急性肺損傷として、成人性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、ポストポンプ症候群（ＰＰＳ）および外傷が挙げられる。外傷として、外因性の因子または事象により引き起こされる、生きている組織へのあらゆる損傷が挙げられる。外傷の例として、挫傷、硬質面との接触、または切り傷もしくは肺への他の損傷が挙げられるがこれらに限定されない。
【0111】
本発明のテトラサイクリン応答性の疾患または障害として、慢性肺障害も挙げられる。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して処置され得る慢性肺障害の例として、喘息、嚢胞性繊維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気腫が挙げられるがこれらに限定されない。さらなる実施形態では、本発明の組成物を使用して処置され得る急性および／または慢性の肺障害として、米国特許第５，９７７，０９１号明細書；同第６，０４３，２３１号明細書；同第５，５２３，２９７号明細書；および同第５，７７３，４３０号明細書で説明されているものが挙げられ、これらの明細書はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0112】
さらに別の実施形態では、テトラサイクリン応答性の疾患または障害は、虚血、脳卒中、または虚血性脳卒中である。
【0113】
さらなる実施形態では、本発明の組成物を使用して、上記で説明されたような障害、ならびに米国特許第６，２３１，８９４号明細書；同第５，７７３，４３０号明細書；同第５，９１９，７７５号明細書および同第５，７８９，３９５号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）で説明されたような障害を処置し得る。
【0114】
別の実施形態では、テトラサイクリン応答性の疾患または障害は、皮膚創傷である。本発明はまた、急性の外傷性損傷（例えば、切り傷、熱傷、擦り傷等）に対する上皮化組織（例えば、皮膚、粘膜）の治癒応答を改善するための方法も提供する。この方法は、急性創傷を治癒する上皮化組織の能力を改善するための、本発明の組成物の使用を含む。この方法は、治癒組織のコラーゼン蓄積速度を増加させ得る。この方法はまた、ＭＭＰのコラーベン分解および／またはゼラチン分解活性を減少させることにより、上皮化組織中でのタンパク質分解活性も減少させ得る。さらなる実施形態では、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を、皮膚の表面に（例えば局所的に）投与する。さらなる実施形態では、本発明の組成物を使用して、皮膚創傷、ならびに例えば米国特許第５，８２７，８４０号明細書；同第４，７０４，３８３号明細書；同第４，９３５，４１２号明細書；同第５，２５８，３７１号明細書；同第５，３０８，８３９号明細書、同第５，４５９，１３５号明細書；同第５，５３２，２２７号明細書；および同第６，０１５，８０４号明細書で説明されているような他の障害を処置し得、これらの明細書はそれぞれ、その全体が参照により組み込まれる。
【0115】
さらに別の実施形態では、テトラサイクリン応答性の疾患または障害は、対象（例えば、大動脈もしくは血管の動脈瘤等を有する対象、またはこの動脈瘤等を有するリスクがある対象）の血管組織における大動脈または血管の動脈瘤である。本組成物は、血管動脈瘤のサイズの低減に有効であり得る、または血管動脈瘤が防止されるように、この動脈瘤の発症前に対象に投与され得る。一実施形態では、この血管組織は動脈であり、例えば大動脈であり、例えば腹部大動脈である。さらなる実施形態では、本発明の組成物を使用して、米国特許第６，０４３，２２５号明細書および同第５，８３４，４４９号明細書で説明されている障害を処置し、これらの明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0116】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物、組成物および医薬組成物を使用して口腔粘膜炎を処置し得る。特定の実施形態では、この口腔粘膜炎は、化学療法、放射線または両方の結果である。別の特定の態様では、口腔粘膜炎を有する対象は、頭頸部癌のための化学療法および／または放射線療法を受けている。具体的な態様では、この頭頸部癌は、喉頭；下咽頭；鼻腔；副鼻腔；鼻咽頭；口腔；中咽頭；および唾液腺から選択される。
【0117】
併用療法
いくつかの実施形態では、ビスＨＣｌ塩構造式１で表される化合物の結晶形（例えば、Ｆｏｒｍ Ａ、Ｂ、ＩまたはＪ）を、追加の「第２の」治療薬やまたは処置と一緒に投与する。第２の治療薬の選択を、適応される疾患または状態を処置するために単剤療法で概して使用されるあらゆる薬剤から行い得る。本明細書で使用される場合、用語「一緒に投与する」および関連する用語は、本発明に従う治療薬の同時のまたは連続的な投与を指す。例えば、構造式１の化合物を、別々の単位剤形で、または一緒の単位剤形で、同時にまたは連続的に、別の治療薬と共に投与し得る。従って、本発明は、構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形（例えば、Ｆｏｒｍ Ａ、Ｂ、ＩまたはＪ）、追加の治療薬、および薬学的に許容される担体を含む単位剤形を提供する。
いくつかの実施形態では、ビスＨＣｌ塩構造式１で表される化合物の結晶形（例えば、Ｆｏｒｍ Ａ、Ｂ、ＩまたはＪ）を、追加の「第２の」治療薬やまたは処置と一緒に投与する。第２の治療薬の選択を、適応される疾患または状態を処置するために単剤療法で概して使用されるあらゆる薬剤から行い得る。本明細書で使用される場合、用語「一緒に投与する」および関連する用語は、本発明に従う治療薬の同時のまたは連続的な投与を指す。例えば、構造式１の化合物を、別々の単位剤形で、または一緒の単位剤形で、同時にまたは連続的に、別の治療薬と共に投与し得る。従って、本発明は、構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形（例えば、Ｆｏｒｍ Ａ、Ｂ、ＩまたはＪ）、追加の治療薬、および薬学的に許容される担体を含む単位剤形を提供する。
【0118】
一実施形態では、第２の治療薬を対象に投与する場合、構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形の有効量は、この第２の治療薬を投与しない場合の有効量と比べて少ない。別の実施形態では、第２の治療薬の有効量は、構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形が投与されない場合の有効量と比べて少ない。このようにして、いずれかの薬剤の高用量と関連する望ましくない副作用を最小限に抑え得る。他の潜在的な利点（例えば、限定されないが、改善された投与レジメンおよび／または薬剤費の削減）が当業者に明らかであるだろう。
【0119】
合成法
同様に本明細書で提供されるのは、構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形を調製する合成法である。いくつかの態様では、結晶形の混合物が製造される。例えば、この混合物は、Ｆｏｒｍ Ａ、Ｆｏｒｍ Ｂ、Ｆｏｒｍ ＩまたはＦｏｒｍ Ｊから選択される２種以上の結晶形を含み得、より具体的には、Ｆｏｒｍ Ｂ、Ｆｏｒｍ ＩまたはＦｏｒｍ Ｊから選択される２種以上の結晶形を含み得る。いくつかの態様では、この混合物はＦｏｒｍ Ａを含まない。
同様に本明細書で提供されるのは、構造式１のビスＨＣｌ塩で表される化合物の結晶形を調製する合成法である。いくつかの態様では、結晶形の混合物が製造される。例えば、この混合物は、Ｆｏｒｍ Ａ、Ｆｏｒｍ Ｂ、Ｆｏｒｍ ＩまたはＦｏｒｍ Ｊから選択される２種以上の結晶形を含み得、より具体的には、Ｆｏｒｍ Ｂ、Ｆｏｒｍ ＩまたはＦｏｒｍ Ｊから選択される２種以上の結晶形を含み得る。いくつかの態様では、この混合物はＦｏｒｍ Ａを含まない。
【0120】
ＦＯＲＭ Ｂ：
一実施形態では、本発明は、構造式１：
で表される化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形を調製する方法であって、
この結晶形は、Ｆｏｒｍ Ｂであり、且つ９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とし、
この方法は、
（ａ）遊離塩基と、構造式１の化合物の非晶形と、メタノール、エタノールの第１の部分、水および濃ＨＣｌを含む溶媒混合物とを一緒に添加し、それにより非晶質化合物の再結晶混合物を形成すること、
（ｂ）結晶Ｆｏｒｍ Ｂの粒子を形成するのに十分な量、十分な時間および十分な温度で、撹拌しつつ、この再結晶混合物に、エタノールの第２の部分を添加すること、
ならびに
（ｃ）この結晶Ｆｏｒｍ Ｂの粒子を単離することを
を含み、
それにより、構造式１の化合物のビスＨＣｌ塩の結晶Ｆｏｒｍ Ｂの粒子を含む組成物を調製する、
方法に関する。
一実施形態では、本発明は、構造式１：
【化4】
この結晶形は、Ｆｏｒｍ Ｂであり、且つ９．１９°、９．６６°、２３．３２°および２４．３５°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とし、
この方法は、
（ａ）遊離塩基と、構造式１の化合物の非晶形と、メタノール、エタノールの第１の部分、水および濃ＨＣｌを含む溶媒混合物とを一緒に添加し、それにより非晶質化合物の再結晶混合物を形成すること、
（ｂ）結晶Ｆｏｒｍ Ｂの粒子を形成するのに十分な量、十分な時間および十分な温度で、撹拌しつつ、この再結晶混合物に、エタノールの第２の部分を添加すること、
ならびに
（ｃ）この結晶Ｆｏｒｍ Ｂの粒子を単離することを
を含み、
それにより、構造式１の化合物のビスＨＣｌ塩の結晶Ｆｏｒｍ Ｂの粒子を含む組成物を調製する、
方法に関する。
【0121】
Ｆｏｒｍ Ｂを調製する方法のある特定の態様では、再結晶混合物中でのメタノール、エタノールの第１の部分、水および濃ＨＣｌの体積比は、体積で、約１～約８（メタノール）、約１～約３（エタノール）、約０．１～約１．０（水）および約０．１～約２（濃ＨＣｌ）である。具体的な態様では、エタノールの第２の部分の体積は、エタノールの第１の部分の体積の約４～約６倍である。
【0122】
Ｆｏｒｍ Ｂを調製する方法の別の態様では、再結晶混合物の撹拌（エタノールの第２の部分の添加ありまたはこの添加なしの両方）を、約１５℃～約２５℃の温度で行う。
【0123】
Ｆｏｒｍ Ｂを調製する方法の別の態様では、この粒子をろ別により単離する。
【0124】
さらに別の態様では、Ｆｏｒｍ Ｂを調製する方法は、例えば、エタノールにより、またはメタノール、水および濃ＨＣｌの混合物により、結晶Ｆｏｒｍ Ｂの粒子を洗浄する工程をさらに含む。
【0125】
ＦＯＲＭ Ｉ：
ある特定の実施形態では、本発明は、構造式１：
で表される化合物のビスＨＣｌの結晶形を調製する方法であって、
この結晶形は、Ｆｏｒｍ Ｉであり、且つ７．２２°、７．８０°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とし、
この方法は、
（ａ）エタノール、水および濃ＨＣｌの混合物に、構造式１の化合物の結晶Ｆｏｒｍ Ｂを懸濁させ、それによりＦｏｒｍ Ｂのスラリーを形成すること、
（ｂ）結晶Ｆｏｒｍ Ｉ粒子のスラリーを形成するのに十分な時間および十分な温度で、Ｆｏｒｍ Ｂのスラリーを撹拌すること、
ならびに
（ｃ）結晶Ｆｏｒｍ Ｉの粒子を単離すること
を含む、
方法に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、構造式１：
【化5】
この結晶形は、Ｆｏｒｍ Ｉであり、且つ７．２２°、７．８０°、１０．４１°および１１．１１°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とし、
この方法は、
（ａ）エタノール、水および濃ＨＣｌの混合物に、構造式１の化合物の結晶Ｆｏｒｍ Ｂを懸濁させ、それによりＦｏｒｍ Ｂのスラリーを形成すること、
（ｂ）結晶Ｆｏｒｍ Ｉ粒子のスラリーを形成するのに十分な時間および十分な温度で、Ｆｏｒｍ Ｂのスラリーを撹拌すること、
ならびに
（ｃ）結晶Ｆｏｒｍ Ｉの粒子を単離すること
を含む、
方法に関する。
【0126】
Ｆｏｒｍ Ｉを調製する方法のある特定の態様では、エタノール、水および濃ＨＣｌの混合物中でのエタノール対水対濃ＨＣｌの体積比は、約４．０～６．０対約０．３～０．５対約０．３～０．５であり、例えば、約５．０対約０．４対約０．４または約５．０対約０．４対約０．３５である。
【0127】
他の態様では、Ｆｏｒｍ Ｉを調製する方法は、Ｆｏｒｍ Ｂのスラリーに、ある量の結晶Ｆｏｒｍ Ｉを添加し、それにより種添加混合物を形成する工程（ｂ’）をさらに含む。
【0128】
Ｆｏｒｍ Ｉを調製する方法の別の態様では、Ｆｏｒｍ Ｂのスラリーまたは種添加混合物を撹拌することを、約１２時間～約４０時間にわたり約１８℃～約２５℃の温度で行う。
【0129】
ある特定の態様では、Ｆｏｒｍ Ｉを調製する方法は、Ｆｏｒｍ Ｉのスラリーに貧溶媒を添加し、それにより貧溶媒スラリーを形成する工程（ｂ’’）をさらに含む。例えば、この貧溶媒はエタノールであり得る。特定の態様では、この貧溶媒はエタノールであり、且つ約１時間～約１５時間（例えば、約１時間～約５時間）かけて添加し、例えば約１時間、３時間または１０時間かけて添加する。
【0130】
Ｆｏｒｍ Ｉを調製する方法の別の態様では、この粒子をろ別により単離する。
【0131】
ある特定の態様では、Ｆｏｒｍ Ｉを調製する方法は、例えば、エタノールにより、またはエタノール、水および濃ＨＣｌの混合物により、固体粒子を洗浄する工程（ｃ’）をさらに含む。
【0132】
ある特定の実施形態では、本発明は、構造式１：
で表される化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形を調製する方法であって、
この結晶形は、Ｆｏｒｍ Ｊであり、且つ７．０２°、７．８０°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とし、
この方法は、
（ａ）結晶Ｆｏｒｍ Ｉを、約７０％～約９０％の相対湿度にて約２０℃～約４５℃の温度に曝露すること、
および
（ｂ）結晶Ｆｏｒｍ Ｊの粒子を単離すること
を含む、
方法に関する。
【化6】
この結晶形は、Ｆｏｒｍ Ｊであり、且つ７．０２°、７．８０°、２２．１３°および２３．２２°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とし、
この方法は、
（ａ）結晶Ｆｏｒｍ Ｉを、約７０％～約９０％の相対湿度にて約２０℃～約４５℃の温度に曝露すること、
および
（ｂ）結晶Ｆｏｒｍ Ｊの粒子を単離すること
を含む、
方法に関する。
【0133】
Ｆｏｒｍ Ｊを調製する方法のある特定の態様では、結晶Ｆｏｒｍ Ｉを、約４０℃の温度および約７５％の相対湿度に曝露する。
【0134】
Ｆｏｒｍ Ｊを調製する方法の他の態様では、結晶Ｆｏｒｍ Ｉを、約２５℃の温度および約７５％～約８５％の相対湿度に曝露する。
【0135】
ある特定の実施形態では、本発明は、構造式１：
で表される化合物のビスＨＣｌ塩の結晶形を調製する方法であって、
この結晶形は、Ｆｏｒｍ Ａであり、且つ３．３１°、６．０１°、６．３３°および８．７３°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とし、
この方法は、
（ａ）非晶形の構造式１の化合物のビスＨＣｌ塩と、エタノールおよび水の溶媒混合物とを撹拌しつつ一緒に組み合わせ、それにより非晶質化合物の溶液を形成すること、
（ｂ）この非晶質化合物の溶液に、濃ＨＣｌおよびメタノールを添加し、次いで撹拌し、それによりスラリーを形成すること、
（ｃ）このスラリーに貧溶媒を添加し、それにより結晶Ｆｏｒｍ Ａのスラリーを形成すること、
ならびに
（ｄ）結晶Ｆｏｒｍ Ａの固体粒子を単離すること
を含み、
それにより、構造式１の化合物の結晶Ｆｏｒｍ Ａの粒子を含む組成物を調製する、
方法に関する。
【化7】
この結晶形は、Ｆｏｒｍ Ａであり、且つ３．３１°、６．０１°、６．３３°および８．７３°から選択される２θ角での少なくとも３つのｘ線粉末回折ピークを特徴とし、
この方法は、
（ａ）非晶形の構造式１の化合物のビスＨＣｌ塩と、エタノールおよび水の溶媒混合物とを撹拌しつつ一緒に組み合わせ、それにより非晶質化合物の溶液を形成すること、
（ｂ）この非晶質化合物の溶液に、濃ＨＣｌおよびメタノールを添加し、次いで撹拌し、それによりスラリーを形成すること、
（ｃ）このスラリーに貧溶媒を添加し、それにより結晶Ｆｏｒｍ Ａのスラリーを形成すること、
ならびに
（ｄ）結晶Ｆｏｒｍ Ａの固体粒子を単離すること
を含み、
それにより、構造式１の化合物の結晶Ｆｏｒｍ Ａの粒子を含む組成物を調製する、
方法に関する。
【0136】
Ｆｏｒｍ Ａを調製する方法のある特定の態様では、エタノールおよび水の混合物でのエタノール対水の体積比は、約３．０～５．０対約０．３～０．５であり、例えば約４．０対約０．４である。
【0137】
Ｆｏｒｍ Ａを調製する方法のある特定の態様では、濃ＨＣｌ対メタノールの体積比は、約０．２～０．４対約０．１～０．４であり、例えば約０．３対約０．２である。
【0138】
他の態様では、Ｆｏｒｍ Ａを調製する方法は、非晶質化合物のスラリーに、ある量の結晶Ｆｏｒｍ Ａを添加し、それにより種添加混合物を形成する工程（ｂ’）、および約１時間～約２４時間にわたり約２０℃～約２５℃の温度で、この種添加混合物を撹拌する工程（ｂ’’）をさらに含む。
【0139】
Ｆｏｒｍ Ａを調製する方法のある特定の態様では、貧溶媒はエタノールである。より具体的な態様では、この貧溶媒を約２時間～約６時間かけて添加し、例えば約４時間かけて添加する。
【0140】
別の態様では、Ｆｏｒｍ Ａを調製する方法は、Ｆｏｒｍ Ａのスラリーを約０℃まで冷却する工程（ｃ’）をさらに含む。
【0141】
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書で説明された方法（結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、Ｂ、ＪまたはＡを製造する方法）のいずれかであって、例えば約１２時間～約５日（例えば約１２時間～約２４時間）にわたり約２２℃～約３０℃で、約１８時間にわたり約２６℃で、または約１時間～約２０時間にわたり窒素ガス下で、次いで、約１５時間～約２５時間にわたり真空条件下で、または約１時間にわたり窒素ガス下で、次いで約２０時間にわたり真空条件下で、または約１０時間にわたり窒素ガス下で、次いで約２５℃での真空条件下で、単離粒子を乾燥させる工程をさらに含む方法に関する。
【0142】
「溶媒系」は、本明細書で使用される場合、単一の溶媒または２種以上（典型的には２種）の異なる溶媒の混合物を指す。溶媒系の例示的な溶媒として、水ならびに有機溶媒（例えば、限定されないがメタノール、エタノール、ジイソプロピルエーテル、２－プロパノール、酢酸エチル、および酢酸イソプロピル）が挙げられる。
【0143】
本明細書で使用される「形成を誘導すること」は、構造式１の化合物が特定の結晶形（例えば、結晶Ｆｏｒｍ Ｂまたは結晶Ｆｏｒｍ Ｉ）として結晶化することを誘導する任意の条件を含む。形成を誘導することは、特定の結晶形の固体粒子を、例えばいかなる工程も積極的に実施することなく、溶液またはスラリーから沈殿させることを単に可能にすることを含む。形成を誘導することはまた、適切な溶媒系中で構造式１の化合物を含む溶液を熟成すること（例えば、冷却および／もしくは循環しつつもしくはなしでの熟成）、ならびに／または適切な溶媒系中で構造式１の化合物を含む溶液が、冷却しつつもしくはなしで、緩やかに蒸発することを可能にすることも含む。形成を誘導することはまた、構造式１の化合物、または構造式１の化合物を含む溶液を冷却することも含む。結晶性固体の形成を誘導する他の方法が当分野で既知であり、例えば、貧溶媒および蒸気拡散の使用が挙げられる。好ましい実施形態では、形成を誘導することは、構造式１の化合物、または適切な溶媒系中で構造式１の化合物を含む溶液もしくはスラリーを冷却することを含む。
【0144】
結晶Ｆｏｒｍ Ｂ、Ｆｏｒｍ Ｉ、Ｆｏｒｍ ＪまたはＦｏｒｍ Ａの固体粒子を単離することは概して、ろ別、および任意選択で、ろ別された固体を溶媒（例えば、冷却された溶媒）ですすぐことにより達成され、但し、この固体粒子を単離する他の手段が当分野で既知である。結晶Ｆｏｒｍ Ｂ、Ｆｏｒｍ Ｉ、Ｆｏｒｍ ＪまたはＦｏｒｍ Ａの固体粒子を単離する他の手段として、下記が挙げられるがこれらに限定されない：この固体粒子から液体を留去すること、または他の手段でこの固体粒子を乾燥させること、例えば、加熱することにより、減圧（例えば真空）にかけることにより、もしくは上述の任意の組合せにより乾燥させること。
【0145】
「室温」および「周囲温度」は、本明細書で使用される場合、約１６℃～約２５℃の温度を意味する。
【0146】
「周囲条件」は、本明細書で使用される場合、室温条件および大気圧条件を指す。
【0147】
構造式１の化合物の結晶Ｆｏｒｍ Ｂ、Ｆｏｒｍ Ｉ、Ｆｏｒｍ ＪもしくはＦｏｒｍ Ａまたは構造式１の化合物の２種以上の結晶形を含む混合物を乾燥させることを、例えば下記により達成し得る：この固体結晶形から、存在するあらゆる液体を留去すること、この固体結晶形を周囲条件に曝露すること、またはこの固体結晶形上に窒素ガス等のガス流を通すこと（および、それにより、あらゆる液体または捕捉された揮発性物質の蒸発または脱溶媒和を誘導すること）、この固体結晶形を減圧（例えば真空）にかけること、または上述の任意の組合せ。特に、結晶Ｆｏｒｍ Ｉを、結晶Ｆｏｒｍ Ｉからエタノールが脱溶媒和し得る条件下で乾燥させることにより、例えば、結晶Ｆｏｒｍ Ｉを減圧（例えば真空）にかけることにより、または結晶Ｆｏｒｍ Ｉを周囲条件に曝露するもしくは結晶Ｆｏｒｍ Ｉ上にガス流を通すことにより、結晶Ｆｏｒｍ Ｊに変換し得る。
【0148】
実際には、本明細書で説明された方法に従って結晶Ｆｏｒｍ Ｂ、Ｆｏｒｍ Ｉ、Ｆｏｒｍ ＪまたはＦｏｒｍ Ａを調製する工程は、加熱すること、熟成させることおよび／または乾燥させることの組合せを伴うことが非常に多いことが理解される。
【実施例】
【0149】
例証
概括的な物質および方法
本明細書で使用される場合、ＴＰ－４３４－０４６は、構造式１で表せる化合物のビスＨＣｌ塩である。
概括的な物質および方法
本明細書で使用される場合、ＴＰ－４３４－０４６は、構造式１で表せる化合物のビスＨＣｌ塩である。
【0150】
ＸＲＰＤ
本出願で提示されたデータは、標識されたピークを有するｘ線回折パターンと、ピークリストを有する表とを含む。収集されるデータの範囲は機器に依存する。ほとんどの場合では、最大約３０°２θの範囲内のピークを選択した。丸めアルゴリズムを使用し、データの収集に使用する機器および／または固有のピーク分解能に応じて、各ピークを最も近い０．１°または０．０１°２θに丸めた。図面および表の両方においてｘ軸に沿ったピークの位置（°２θ）を、プロプライエタリソフトウェア（ＴＲＩＡＤＳ（商標）ｖ２．０）を使用して決定し、上記基準に基づいて小数点後の１つまたは２つの有効数字に丸めた。ｘ線粉末回折での変動性に関するＵＳＰ議論で概説されている推奨に基づいて、ピーク位置の変動性を±０．２°２θ内で付与する（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，ＵＳＰ ３８－ＮＦ ３３ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｓ１，＜９４１＞８／１／２０１５）。ｄ空間のリストに関して、ｄ間隔を算出するために使用する波長は、Ｃｕ－Ｋα１波長である１．５４０５９２９Åであった（Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ａ５６（６）４５５４－４５６８（１９９７））。ｄ間隔の推定値と関連する変動性を各ｄ間隔でＵＳＰ推奨から算出し、各表に記載した。
本出願で提示されたデータは、標識されたピークを有するｘ線回折パターンと、ピークリストを有する表とを含む。収集されるデータの範囲は機器に依存する。ほとんどの場合では、最大約３０°２θの範囲内のピークを選択した。丸めアルゴリズムを使用し、データの収集に使用する機器および／または固有のピーク分解能に応じて、各ピークを最も近い０．１°または０．０１°２θに丸めた。図面および表の両方においてｘ軸に沿ったピークの位置（°２θ）を、プロプライエタリソフトウェア（ＴＲＩＡＤＳ（商標）ｖ２．０）を使用して決定し、上記基準に基づいて小数点後の１つまたは２つの有効数字に丸めた。ｘ線粉末回折での変動性に関するＵＳＰ議論で概説されている推奨に基づいて、ピーク位置の変動性を±０．２°２θ内で付与する（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，ＵＳＰ ３８－ＮＦ ３３ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｓ１，＜９４１＞８／１／２０１５）。ｄ空間のリストに関して、ｄ間隔を算出するために使用する波長は、Ｃｕ－Ｋα１波長である１．５４０５９２９Åであった（Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ａ５６（６）４５５４－４５６８（１９９７））。ｄ間隔の推定値と関連する変動性を各ｄ間隔でＵＳＰ推奨から算出し、各表に記載した。
【0151】
ＵＳＰガイドラインにより、可変性の水和物および溶媒和物は０．２°２θよりも大きいピーク分散を示す場合があるため、これらの物質には０．２°２θのピーク分散を適用しない。
【0152】
「顕著なピーク」は、観察したピークリスト全体のサブセットである。強度が強く、好ましくは重なっていない低角度のピークを識別することにより、観察したピークから顕著なピークを選択する。
【0153】
複数の回折パターンが利用可能である場合には、粒子統計（ＰＳ）および／または優先配向（ＰＯ）の評価が可能である。単一の回折計で解析された複数の試料からのＸＲＰＤパターンの間の再現性は、粒子統計が適切であることを示す。複数の回折計からのＸＲＰＤパターンの間の相対強度の整合性は、良好な配向統計を示す。あるいは、利用可能である場合、観察したＸＲＰＤパターンを、結晶構造に基づく算出ＸＲＰＤパターンと比較し得る。面積検出器を使用する二次元散乱パターンも使用して、ＰＳ／ＰＯを評価し得る。ＰＳおよびＰＯの両方の影響を無視できると決定した場合には、ＸＲＰＤパターンは試料の粉末平均強度を表し、顕著なピークを「代表ピーク」として識別し得る。一般的に、代表ピークを決定するために収集したデータが多いほど、これらのピークの分類はより信頼できる可能性がある。
【0154】
「特徴的ピーク」は、このピークが存在する限りにおいて、代表ピークのサブセットであり、ある結晶多形を別の結晶多形（多形は、同一の化学組成を有する結晶形である）から区別するために使用される。どの代表ピーク（存在する場合）が、ある化合物の全ての他の既知の結晶多形に対して、この化合物のある結晶多形に存在するかを±０．２°２θ内で評価することにより、特徴的ピークを決定する。化合物の全ての結晶多形が少なくとも１つの特徴的ピークを必ずしも有するわけではない。
【0155】
ＴＧ
本明細書で説明された結晶Ｆｏｒｍ Ａ、ＩおよびＪのＴＧ分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ２０５０熱重量分析器を使用して実施した。ニッケルおよびＡｌｕｍｅｌ（商標）を使用して温度較正を実施した。各試料を白金蒸発皿に入れ、ＴＧ炉に入れた。この炉を窒素パージ下で加熱した。データ収集パラメータを、図面中の各サーモグラム上に示す。サーモグラムの方法コードは、開始温度および終了温度ならびに加熱速度の略語であり、例えば００－３５０－１０は、「１０℃／分にて周囲から３５０℃へ」を意味する。
本明細書で説明された結晶Ｆｏｒｍ Ａ、ＩおよびＪのＴＧ分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ２０５０熱重量分析器を使用して実施した。ニッケルおよびＡｌｕｍｅｌ（商標）を使用して温度較正を実施した。各試料を白金蒸発皿に入れ、ＴＧ炉に入れた。この炉を窒素パージ下で加熱した。データ収集パラメータを、図面中の各サーモグラム上に示す。サーモグラムの方法コードは、開始温度および終了温度ならびに加熱速度の略語であり、例えば００－３５０－１０は、「１０℃／分にて周囲から３５０℃へ」を意味する。
【0156】
結晶Ｆｏｒｍ ＢのＴＧ分析を、Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｔｈｅｒｍｏ－Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ ＴＧ ２０９およびＢｒｕｋｅｒ ＦＴ－ＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２を使用するＴＧ－ＦＴＩＲとして実行した。Ａｌるつぼ（開放または微細孔あり）、Ｎ２雰囲気、加熱速度１０℃分－１。
【0157】
ＤＳＣ
本明細書で説明された結晶Ｆｏｒｍ Ａ、ＩおよびＪのＤＳＣを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００示差走査熱量計を使用して実施した。ＮＩＳＴトレーサブルインジウム金属を使用して温度較正を実施した。各試料を、アルミニウムＴｚｅｒｏ圧着（Ｔ０Ｃ）ＤＳＣ蒸発皿に入れて蓋で覆い、重量を正確に記録した。試料蒸発皿として構成された、秤量したアルミニウム蒸発皿を、セルの基準側面に置いた。各サーモグラムのデータ収集パラメータおよび蒸発皿構成を図面に示す。サーモグラム上の方法コードは、開始温度および終了温度ならびに加熱速度の略語であり、例えば３０－２５０－１０は、「１０℃／分にて－３０℃から２５０℃へ」を意味する。他の略語：Ｔ０Ｃ＝Ｔｚｅｒｏ圧着蒸発皿；ＨＳ＝密封された蓋；ＨＳＬＰ＝密封され且つレーザーピンホールで穿孔された蓋；Ｃ＝圧着された蓋；ＮＣ＝圧着されていない蓋。
本明細書で説明された結晶Ｆｏｒｍ Ａ、ＩおよびＪのＤＳＣを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００示差走査熱量計を使用して実施した。ＮＩＳＴトレーサブルインジウム金属を使用して温度較正を実施した。各試料を、アルミニウムＴｚｅｒｏ圧着（Ｔ０Ｃ）ＤＳＣ蒸発皿に入れて蓋で覆い、重量を正確に記録した。試料蒸発皿として構成された、秤量したアルミニウム蒸発皿を、セルの基準側面に置いた。各サーモグラムのデータ収集パラメータおよび蒸発皿構成を図面に示す。サーモグラム上の方法コードは、開始温度および終了温度ならびに加熱速度の略語であり、例えば３０－２５０－１０は、「１０℃／分にて－３０℃から２５０℃へ」を意味する。他の略語：Ｔ０Ｃ＝Ｔｚｅｒｏ圧着蒸発皿；ＨＳ＝密封された蓋；ＨＳＬＰ＝密封され且つレーザーピンホールで穿孔された蓋；Ｃ＝圧着された蓋；ＮＣ＝圧着されていない蓋。
【0158】
本明細書で説明された結晶Ｆｏｒｍ ＢのＤＳＣを、密閉Ａｕるつぼ、加熱速度：１０または２０℃分－１、範囲：－５０℃～２５０℃と共にＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ ７を使用して実施した。
【0159】
実施例１－Ｆｏｒｍ Ａ
種添加なしのＦｏｒｍ Ａの調製
米国特許第８，９０６，８８７号明細書で詳述されている手順に従って非晶質ＴＰ－４３４－０４６（ビスＨＣｌ塩）を得、この明細書の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。非晶質ＴＰ－４３４－０４６を、約１０分にわたりメタノール中のＨＣｌ（１．２５Ｍ、１Ｖ）およびＥｔＯＨ中のＨＣｌ（１．２５Ｍ、２Ｖ）の混合物中で撹拌し、続いてエタノール（４Ｖ）を添加した。この懸濁液を一晩周囲温度で撹拌し、次いで０℃まで冷却した。次いで、Ｆｏｒｍ Ａを単離した。
種添加なしのＦｏｒｍ Ａの調製
米国特許第８，９０６，８８７号明細書で詳述されている手順に従って非晶質ＴＰ－４３４－０４６（ビスＨＣｌ塩）を得、この明細書の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。非晶質ＴＰ－４３４－０４６を、約１０分にわたりメタノール中のＨＣｌ（１．２５Ｍ、１Ｖ）およびＥｔＯＨ中のＨＣｌ（１．２５Ｍ、２Ｖ）の混合物中で撹拌し、続いてエタノール（４Ｖ）を添加した。この懸濁液を一晩周囲温度で撹拌し、次いで０℃まで冷却した。次いで、Ｆｏｒｍ Ａを単離した。
【0160】
種添加ありのＦｏｒｍ Ａの調製
第二世代プロセス－Ｆｏｒｍ Ａ
この結晶化プロセスを、０～２２℃でメタノール／エタノール／水／濃ＨＣｌ（１．９１Ｖ／０．８４Ｖ／０．１９Ｖ／０．４７Ｖ）の混合物にＴＰ－４３４－０４６（ビスＨＣｌ塩）を溶解させ、続いてポリッシュろ過し（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）、エタノール（１．７５Ｖ）ですすぐことにより開始した。次いで、この溶液にＦｏｒｍ Ａを種添加し、２時間にわたり周囲温度で撹拌して懸濁液を得た。次いで、追加のエタノール（１部のＴＰ－４３４－０４６に対して５．４Ｖ）を１時間かけて添加し、この混合物を３時間にわたり連続的に撹拌した。０℃まで冷却して３時間にわたり０℃で撹拌した後、固体をろ別により単離した。
第二世代プロセス－Ｆｏｒｍ Ａ
この結晶化プロセスを、０～２２℃でメタノール／エタノール／水／濃ＨＣｌ（１．９１Ｖ／０．８４Ｖ／０．１９Ｖ／０．４７Ｖ）の混合物にＴＰ－４３４－０４６（ビスＨＣｌ塩）を溶解させ、続いてポリッシュろ過し（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）、エタノール（１．７５Ｖ）ですすぐことにより開始した。次いで、この溶液にＦｏｒｍ Ａを種添加し、２時間にわたり周囲温度で撹拌して懸濁液を得た。次いで、追加のエタノール（１部のＴＰ－４３４－０４６に対して５．４Ｖ）を１時間かけて添加し、この混合物を３時間にわたり連続的に撹拌した。０℃まで冷却して３時間にわたり０℃で撹拌した後、固体をろ別により単離した。
【0161】
第三世代プロセス－Ｆｏｒｍ Ａ
第三世代のＦｏｒｍ Ａ結晶化プロセスでは、非晶質ＴＰ－４３４－０４６（ビスＨＣｌ塩）をＥｔＯＨ／水（３．５Ｖ／０．４Ｖ）の混合物に溶解させ、続いてポリッシュろ過し、ＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．５Ｖ／０．３Ｖ／０．１Ｖ）の溶液ですすいだ。次いで、この溶液にＦｏｒｍ Ａを種添加し、一晩撹拌した。追加のエタノール（４Ｖ）を４時間かけて添加した。１時間超にわたり周囲温度で撹拌した後、この懸濁液を０℃まで冷却し、２時間にわたり０℃で撹拌し、次いで単離した。Ｆｏｒｍ Ａは、ＥｔＯＨおよび水との共溶媒和物である。Ｆｏｒｍ ＡのＸＲＰＤパターンを図１に示し、ピークの一覧を表１に示す。
第三世代のＦｏｒｍ Ａ結晶化プロセスでは、非晶質ＴＰ－４３４－０４６（ビスＨＣｌ塩）をＥｔＯＨ／水（３．５Ｖ／０．４Ｖ）の混合物に溶解させ、続いてポリッシュろ過し、ＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．５Ｖ／０．３Ｖ／０．１Ｖ）の溶液ですすいだ。次いで、この溶液にＦｏｒｍ Ａを種添加し、一晩撹拌した。追加のエタノール（４Ｖ）を４時間かけて添加した。１時間超にわたり周囲温度で撹拌した後、この懸濁液を０℃まで冷却し、２時間にわたり０℃で撹拌し、次いで単離した。Ｆｏｒｍ Ａは、ＥｔＯＨおよび水との共溶媒和物である。Ｆｏｒｍ ＡのＸＲＰＤパターンを図１に示し、ピークの一覧を表１に示す。
【0162】
【表1】
【0163】
Ｆｏｒｍ Ａのバッチのうちの１つのＴＧＡトレースを図２Ａに示す。ＴＧサーモグラムでは、周囲～１２５℃で約４．７％および１２５～２００℃で約２．７％の重量減少を観察した。２００℃超で起こる重量減少は、おそらく分解に起因する。
【0164】
Ｆｏｒｍ ＡのＤＳＣトレースを図２Ｂに示す。ＤＳＣサーモグラムは、ＴＧデータと相関する約１２０℃での幅広い吸熱を示す。融解／分解に起因している可能性がある、約２２２℃で示される吸熱も存在する。
【0165】
実施例２－Ｆｏｒｍ Ｂ
種添加なしのＦｏｒｍ Ｂの調製
ＴＰ－４３４－遊離塩基からＴＰ－４３４－０４６ Ｆｏｒｍ Ｂへの変換
手順：
乾燥させた５Ｌフラスコに無水メタノール８１４ｍｌを入れ、続いて２００プルーフ無水エタノール３５８ｍＬを入れた。この混合物を０～２℃に冷却した。水（８１ｍＬ）を入れ、続いて３７％濃ＨＣｌ １９９．７ｍｌを入れた。温度が１．８℃から１９．０℃まで上昇した。この反応混合物の温度が０℃に戻った後、温度を２０℃未満に維持しつつ、固体のＴＰ－４３４遊離塩基（４２６ｇ、約０．７６３モル）を３０分かけて徐々に入れた。
種添加なしのＦｏｒｍ Ｂの調製
ＴＰ－４３４－遊離塩基からＴＰ－４３４－０４６ Ｆｏｒｍ Ｂへの変換
【化8】
乾燥させた５Ｌフラスコに無水メタノール８１４ｍｌを入れ、続いて２００プルーフ無水エタノール３５８ｍＬを入れた。この混合物を０～２℃に冷却した。水（８１ｍＬ）を入れ、続いて３７％濃ＨＣｌ １９９．７ｍｌを入れた。温度が１．８℃から１９．０℃まで上昇した。この反応混合物の温度が０℃に戻った後、温度を２０℃未満に維持しつつ、固体のＴＰ－４３４遊離塩基（４２６ｇ、約０．７６３モル）を３０分かけて徐々に入れた。
【0166】
わずか４分後に固体懸濁液が現れ、顕微鏡により、板状結晶（Ｆｏｒｍ Ｂ）が形成されたことが分かる。この黄色懸濁液を、２０～２３℃で２時間にわたり撹拌した。
【0167】
この混合物に、無水２００プルーフエタノール（１．９１Ｌ）を３時間かけて添加した。得られた黄色懸濁液を１時間かけて０～１℃に冷却し、この懸濁液を３０分にわたり０～２℃で連続的に撹拌した。
【0168】
「Ｍ」フリット化フィルタ漏斗に通してろ別することにより、固体を集めた。この固体ケーキを無水２００プローフエタノール２５０ｍｌで洗浄した。この洗浄後、このケーキを、１４時間にわたり窒素ブランケットで真空吸引することにより、このフィルタ漏斗中で連続的に乾燥させた。
【0169】
この固体（６１０ｇ）を２つのトレイに移し、（約２４時間かけて）恒量に達するまで室温（２５±５℃）にて高真空オーブン中で乾燥させて、黄色固体（４６６ｇ）を得た。ＫＦは６．２％である。１Ｈ－ＮＭＲは、ＴＰ－４３４－０４６／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨのモル比が１／０．９７／０．１６であることを示した。
【0170】
この固体（４５９ｇ）を、１日にわたり湿気を含む真空（乾燥オーブン中での、水が入ったビーカーによる、６０～８０％湿度、真空０．０４３ｍｐａ）下でさらに乾燥させ、次いで、２日にわたりオイルポンプによる真空下で乾燥させて、ＴＰ－４３４－０４６を淡黄色固体（４５８ｇ）として得た。
【0171】
生成物のＨＰＬＣは、９８．８８％のＴＰ－４３４を示した。ｗ／ｗのアッセイは、この生成物が７５．３％のＴＰ－４３４遊離塩基を含むことを示した（この生成物のｗ／ｗ分析に基づいて、この結晶化の収率は、出発物質のｗ／ｗアッセイ補正なしで少なくとも８１％である）。残留メタノールは１．３重量％であり、１Ｈ－ＮＭＲによりエタノールを検出しなかった。ＫＦによる残留水は１１．１８％であった。ＣＮＨおよび塩化物の分析は、Ｃ，４５．０７％；Ｈ，５．８０％；Ｎ，７．８８％；Ｃｌ－，９．８８％を示した。Ｃ２７Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ１Ｎ４Ｏ８＋５Ｈ２Ｏの場合の算出値：Ｃ，４４．９４％；Ｈ，６．０１％；Ｎ，７．７６％；Ｃｌ－，９．８３；水，１２．５％。生成物のＸＲＰＤはＦｏｒｍ Ｂと一致した。
【0172】
種添加ありのＦｏｒｍ Ｂの調製
粗ＴＰ－４３４－０４６をメタノール（６Ｖ）に溶解させた。この溶液を、０．４５μｍインラインフィルタに通してポリッシュろ過し、メタノール（１Ｖ）、水（０．５６Ｖ）および濃ＨＣｌ（０．１６Ｖ）の溶液ですすいだ。この溶液に、上記で説明したように調製したＦｏｒｍ Ｂ種（０．５重量％）を種添加し、約４時間にわたり２１±２℃で撹拌した。ポリッシュろ過した濃ＨＣｌ（０．２８Ｖ）を徐々に添加し、温度を２１±２℃で制御した。この混合物を約１６時間にわたり２１±２℃で撹拌し、約３０分で０℃まで冷却し、３時間にわたり０℃で保持した。ろ別により固体を集め、ＭｅＯＨ／水／濃ＨＣｌ（２×１Ｖ，０．８７／０．０７／０．０６）の溶液で洗浄した。この固体（Ｆｏｒｍ Ｂ）を、真空下および窒素下の両方で乾燥させた。
粗ＴＰ－４３４－０４６をメタノール（６Ｖ）に溶解させた。この溶液を、０．４５μｍインラインフィルタに通してポリッシュろ過し、メタノール（１Ｖ）、水（０．５６Ｖ）および濃ＨＣｌ（０．１６Ｖ）の溶液ですすいだ。この溶液に、上記で説明したように調製したＦｏｒｍ Ｂ種（０．５重量％）を種添加し、約４時間にわたり２１±２℃で撹拌した。ポリッシュろ過した濃ＨＣｌ（０．２８Ｖ）を徐々に添加し、温度を２１±２℃で制御した。この混合物を約１６時間にわたり２１±２℃で撹拌し、約３０分で０℃まで冷却し、３時間にわたり０℃で保持した。ろ別により固体を集め、ＭｅＯＨ／水／濃ＨＣｌ（２×１Ｖ，０．８７／０．０７／０．０６）の溶液で洗浄した。この固体（Ｆｏｒｍ Ｂ）を、真空下および窒素下の両方で乾燥させた。
【0173】
Ｆｏｒｍ Ｂを、顕微鏡下での板状結晶および特有のＸＲＰＤを有するメタノレート（１当量のメタノールを有する）として特徴付けた。Ｆｏｒｍ Ｂの結晶化により、高い回収率と不純物を除去する良好な能力とが得られる。Ｆｏｒｍ Ｂは、メタノールの存在に起因して医薬用途に最も望ましい形態ではない可能性があるが、非晶質ＴＰ－４３４－０４６からの望ましい純度および高収率の結晶Ｆｏｒｍ Ｂを、医薬用途の純粋な結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、Ｆｏｒｍ Ｊまたはこれらの混合物へと変換し得る。Ｆｏｒｍ Ｂは、ＭｅＯＨ（約１当量）および水との共溶媒和物である。Ｆｏｒｍ ＢのＸＲＰＤパターンを図３に示し、ピークの一覧を表２に示す。
【0174】
【表2】
【0175】
Ｆｏｒｍ ＢのＴＧＡトレースを図４Ａに示す。ＴＧ－ＦＴＩＲ測定は、５０～１５０℃の範囲でのＭｅＯＨおよび少量の水の放出を示した（１２．７重量％の重量減少）。この試料の分解を２００℃超で検出した。
【0176】
Ｆｏｒｍ ＢのＤＳＣトレースを図４Ｂに示す。ＤＳＣ測定を、密閉したＡｕるつぼ（窒素流下で密閉した）中で実行した。この試料を、１２８℃での融解ピーク（ΔＨｆ＝５６．３Ｊ／ｇ）およびこの試料の分解の開始を示す－５０～２０５℃の範囲で加熱した。
【0177】
実施例３－Ｆｏｒｍ Ｉ／Ｆｏｒｍ Ｊの発見
Ｆｏｒｍ Ｉの調製
結晶Ｆｏｒｍ Ｂを、ＥｔＯＨ（５体積）および水（０．４体積）に溶解させた。この混合物を４時間にわたり３５℃で保持し、次いで３０℃まで冷却して２時間にわたり保持した。追加の溶媒（濃ＨＣｌ ０．３体積およびＭｅＯＨ ０．１体積）を添加し、この溶液に５％結晶Ｆｏｒｍ Ａを種添加し、次いで室温まで冷却した。室温で一晩撹拌した後、新しい形状の結晶を観察した。次いで、この混合物を１時間にわたり３５℃まで加熱し、次いで室温まで冷却した。この結晶は、新規の形態に完全に変換された。この新規の形態の最初のロットは後に、Ｆｏｒｍ ＪおよびＦｏｒｍ Ｉの混合物であることが分かった。Ｆｏｒｍ ＩおよびＪは、顕微鏡下で不規則な形状の六角形、ダイヤモンドまたはクラスタとして現れ、且つ特有のＸＲＰＤを有する。
Ｆｏｒｍ Ｉの調製
結晶Ｆｏｒｍ Ｂを、ＥｔＯＨ（５体積）および水（０．４体積）に溶解させた。この混合物を４時間にわたり３５℃で保持し、次いで３０℃まで冷却して２時間にわたり保持した。追加の溶媒（濃ＨＣｌ ０．３体積およびＭｅＯＨ ０．１体積）を添加し、この溶液に５％結晶Ｆｏｒｍ Ａを種添加し、次いで室温まで冷却した。室温で一晩撹拌した後、新しい形状の結晶を観察した。次いで、この混合物を１時間にわたり３５℃まで加熱し、次いで室温まで冷却した。この結晶は、新規の形態に完全に変換された。この新規の形態の最初のロットは後に、Ｆｏｒｍ ＪおよびＦｏｒｍ Ｉの混合物であることが分かった。Ｆｏｒｍ ＩおよびＪは、顕微鏡下で不規則な形状の六角形、ダイヤモンドまたはクラスタとして現れ、且つ特有のＸＲＰＤを有する。
【0178】
実施例４－Ｆｏｒｍ Ｉ
Ｆｏｒｍ Ｉは、約０．５当量（または約３．５重量％）のエタノールを含むヘミエタノレートである。Ｆｏｒｍ Ｉの含水量は約３．４％である（ＫＦにより決定した）。Ｆｏｒｍ Ｉは、斜方晶の単位格子、空間群Ｐ２１２１２１であり、単位格子パラメータは下記である：
ａ＝１１．８オングストローム
ｂ＝１２．８Å
ｃ＝３９．９Å
Ｖｏｌ＝６０２４Å３。
Ｆｏｒｍ Ｉに関して観察したＸＲＰＤピークを図５に示し、表３に列挙する。
Ｆｏｒｍ Ｉは、約０．５当量（または約３．５重量％）のエタノールを含むヘミエタノレートである。Ｆｏｒｍ Ｉの含水量は約３．４％である（ＫＦにより決定した）。Ｆｏｒｍ Ｉは、斜方晶の単位格子、空間群Ｐ２１２１２１であり、単位格子パラメータは下記である：
ａ＝１１．８オングストローム
ｂ＝１２．８Å
ｃ＝３９．９Å
Ｖｏｌ＝６０２４Å３。
Ｆｏｒｍ Ｉに関して観察したＸＲＰＤピークを図５に示し、表３に列挙する。
【0179】
【表3】
【0180】
ＴＧＡにより、Ｆｏｒｍ Ｉは、周囲～１２０℃で約４．８％の重量減少を示し、続いて１２０～１８０℃で約２．２％の重量減少を示し、このことは、加熱時の揮発性物質の減少を示す（図６Ａ）。約２１８℃でのＴＧＡサーモグラムの勾配の劇的な変化は、分解と一致する。残留エタノールが失われると、Ｆｏｒｍ ＩはＦｏｒｍ Ｊへと変換され得る。
【0181】
ＤＳＣサーモグラムは、揮発性物質の減少に起因するＴＧＡによる最初の重量減少ステップと同時に起こる、約１１６℃での幅広くて弱い吸熱を示す。別の弱い吸熱を約１７１℃で観察し、この吸熱は、ＴＧＡでの第２の少ない重量減少におそらく対応する。約２３５℃超で観察した一連の急に重なる吸熱および発熱の推移は、おそらく分解に起因する（図６Ｂ）。
【0182】
実施例５－Ｆｏｒｍ Ｊ（Ｆｏｒｍ Ｉの脱溶媒和形態）
Ｆｏｒｍ Ｊを、４０℃／７５％ＲＨで保存したＦｏｒｍ Ｉの１ヶ月にわたり安定した試料から同定した。ほぼ全ての残留エタノールが除去されるまで、４０ｏＣ／７５％ＲＨ下で、またはＲＨが７５～８５％である室温で、Ｆｏｒｍ Ｉを曝露することにより、Ｆｏｒｍ Ｊを生成し得る。Ｆｏｒｍ ＪはＦｏｒｍ Ｉの脱溶媒和形態であると決定した。Ｆｏｒｍ Ｊは斜方晶であり、空間群Ｐ２１２１２１であり、単位格子パラメータは下記である：
ａ＝１１．８Å
ｂ＝１３．３Å
ｃ＝３８．５Å
Ｖｏｌ＝６０６０Å３。
Ｆｏｒｍ Ｊに関して観察したピークを図７に示し、表４に列挙する。
Ｆｏｒｍ Ｊを、４０℃／７５％ＲＨで保存したＦｏｒｍ Ｉの１ヶ月にわたり安定した試料から同定した。ほぼ全ての残留エタノールが除去されるまで、４０ｏＣ／７５％ＲＨ下で、またはＲＨが７５～８５％である室温で、Ｆｏｒｍ Ｉを曝露することにより、Ｆｏｒｍ Ｊを生成し得る。Ｆｏｒｍ ＪはＦｏｒｍ Ｉの脱溶媒和形態であると決定した。Ｆｏｒｍ Ｊは斜方晶であり、空間群Ｐ２１２１２１であり、単位格子パラメータは下記である：
ａ＝１１．８Å
ｂ＝１３．３Å
ｃ＝３８．５Å
Ｖｏｌ＝６０６０Å３。
Ｆｏｒｍ Ｊに関して観察したピークを図７に示し、表４に列挙する。
【0183】
【表4】
【0184】
ＴＧＡにより、Ｆｏｒｍ Ｊは、周囲～１２５℃で約５．６の重量減少を示し、このことは、加熱時の揮発性物質の減少を示す（図８Ａ）。約２２３℃でのＴＧＡサーモグラムの勾配の劇的な変化は、分解と一致する。
【0185】
ＤＳＣサーモグラム（図８Ｂ）は、揮発性物質の減少に起因するＴＧＡによる重量減少ステップと同時に起こる、約１１８℃での幅広い吸熱を示す。弱くて、より鋭い吸熱を約２３６℃で観察し、この吸熱は融解／分解と関連する可能性がある。
【0186】
実施例６－Ｆｏｒｍ ＩおよびＦｏｒｍ Ｊの関係性
Ｆｏｒｍ Ｉの単位格子およびＦｏｒｍ Ｊの単位格子は、これらが異なる形態であると称するのに十分に異なる（上記を参照されたい）。Ｆｏｒｍ ＩおよびＦｏｒｍ Ｊは同一の空間群を有し、且つ分子の充填配置において同形構造の可能性があることから類似の相対寸法を有する。Ｆｏｒｍ Ｉは、湿度および熱への曝露（例えば、４５℃／７５％ＲＨ下、または１８０℃までの加熱）により、Ｆｏｒｍ Ｊへと完全に変換され得る。Ｆｏｒｍ ＩおよびＦｏｒｍ Ｊの混合物が多くの試料で見られるという事実は、Ｆｏｒｍ ＩおよびＦｏｒｍ Ｊが異なる熱力学相を表すことを示す。
Ｆｏｒｍ Ｉの単位格子およびＦｏｒｍ Ｊの単位格子は、これらが異なる形態であると称するのに十分に異なる（上記を参照されたい）。Ｆｏｒｍ ＩおよびＦｏｒｍ Ｊは同一の空間群を有し、且つ分子の充填配置において同形構造の可能性があることから類似の相対寸法を有する。Ｆｏｒｍ Ｉは、湿度および熱への曝露（例えば、４５℃／７５％ＲＨ下、または１８０℃までの加熱）により、Ｆｏｒｍ Ｊへと完全に変換され得る。Ｆｏｒｍ ＩおよびＦｏｒｍ Ｊの混合物が多くの試料で見られるという事実は、Ｆｏｒｍ ＩおよびＦｏｒｍ Ｊが異なる熱力学相を表すことを示す。
【0187】
実施例７－結晶形の利点
結晶Ｆｏｒｍ Ａ、Ｂ、ＩおよびＪは、非晶質よりも多くの利点を有する。非晶質物質は吸湿性が非常に高く、湿気に曝露された場合には容易に脱溶離（ｄｅｌｉｑｕｉｔｅ）し得る。非晶質物質は不安定であり、エピマー化の速度ははるかに大きい。下記の表５、表６および表７のデータを参照されたい。構造式１のビスＨＣｌ塩は、Ｆｏｒｍ Ａ、Ｂ、ＩおよびＪとして単離された場合には、非晶質として単離された場合と比べて、含まれる不純物が少ない（下記の表８を参照されたい）。実際には、非常に高い純度のＦｏｒｍ Ｂは、医薬用途のために、高純度の結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、結晶Ｆｏｒｍ Ｊ、または結晶Ｆｏｒｍ Ｉおよび結晶Ｆｏｒｍ Ｊの混合物へと変換され得る。結晶Ｆｏｒｍ Ｂを結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、結晶Ｆｏｒｍ Ｊまたはこれらの混合物へと変換するための、本明細書で説明された手順を使用することにより、結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、結晶Ｆｏｒｍ Ｊまたはこれらの混合物を、医薬組成物としての製剤化の準備ができている組成物（例えば、許容される純度、容易に溶解可能および／または良好な流動特性を示す）として単離され得る。
結晶Ｆｏｒｍ Ａ、Ｂ、ＩおよびＪは、非晶質よりも多くの利点を有する。非晶質物質は吸湿性が非常に高く、湿気に曝露された場合には容易に脱溶離（ｄｅｌｉｑｕｉｔｅ）し得る。非晶質物質は不安定であり、エピマー化の速度ははるかに大きい。下記の表５、表６および表７のデータを参照されたい。構造式１のビスＨＣｌ塩は、Ｆｏｒｍ Ａ、Ｂ、ＩおよびＪとして単離された場合には、非晶質として単離された場合と比べて、含まれる不純物が少ない（下記の表８を参照されたい）。実際には、非常に高い純度のＦｏｒｍ Ｂは、医薬用途のために、高純度の結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、結晶Ｆｏｒｍ Ｊ、または結晶Ｆｏｒｍ Ｉおよび結晶Ｆｏｒｍ Ｊの混合物へと変換され得る。結晶Ｆｏｒｍ Ｂを結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、結晶Ｆｏｒｍ Ｊまたはこれらの混合物へと変換するための、本明細書で説明された手順を使用することにより、結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、結晶Ｆｏｒｍ Ｊまたはこれらの混合物を、医薬組成物としての製剤化の準備ができている組成物（例えば、許容される純度、容易に溶解可能および／または良好な流動特性を示す）として単離され得る。
【0188】
Ｆｏｒｍ Ａ、ＩおよびＪのうち、Ｆｏｒｍ ＩおよびＪは、活性医薬成分（ＡＰＩ）としてＦｏｒｍ Ａを超える利点を有することが分かった。一般に、Ｆｏｒｍ ＩおよびＪは、現在の結晶化システムにおいて他の形態と比べて熱力学的に安定しており、より広いプロセス／操作範囲を許容し；Ｆｏｒｍ Ａと比べて単離収率が高く；Ｆｏｒｍ Ａと比べて速くろ別されて容易に乾燥され；Ｆｏｒｍ Ａと比べて５～８５％ＲＨで吸湿性がはるかに低く；Ｆｏｒｍ Ａと比べて嵩密度が高く且つ流動特性が良好である。詳細なデータを下記で論じる。
【0189】
実施例８－エピマー化研究
室温および４０℃でのＦｏｒｍ Ａ、Ｆｏｒｍ Ｂおよび非晶質の比較
式１の化合物（全ての形態）の主な分解物は、テトラサイクリンコアのＡ環のＣ－４炭素でのエピマーである。非晶形、Ｆｏｒｍ ＡおよびＦｏｒｍ Ｂの室温および４０℃の両方での４週間安定性研究でのエピマー増加の概要を表５に示す。室温および４０℃の両方での非晶形のエピマー増加は、Ｆｏｒｍ ＡおよびＢの場合と比べてはるかに高い。
室温および４０℃でのＦｏｒｍ Ａ、Ｆｏｒｍ Ｂおよび非晶質の比較
式１の化合物（全ての形態）の主な分解物は、テトラサイクリンコアのＡ環のＣ－４炭素でのエピマーである。非晶形、Ｆｏｒｍ ＡおよびＦｏｒｍ Ｂの室温および４０℃の両方での４週間安定性研究でのエピマー増加の概要を表５に示す。室温および４０℃の両方での非晶形のエピマー増加は、Ｆｏｒｍ ＡおよびＢの場合と比べてはるかに高い。
【0190】
【表5】
【0191】
さらなるエピマー化研究
５℃および室温でのＦｏｒｍ Ａ、Ｂ、ＩおよびＪならびに非晶質の比較
所望の試料をバイアルに入れ、このバイアルに蓋をし、次いでこのキャップの上にパラフィルムを置くことにより、安定性試験を３ヶ月かけて行なった。このバイアルを指定の温度で保存した。試験開始および試験終了の両方で、試料をＨＰＬＣで分析した。
５℃および室温でのＦｏｒｍ Ａ、Ｂ、ＩおよびＪならびに非晶質の比較
所望の試料をバイアルに入れ、このバイアルに蓋をし、次いでこのキャップの上にパラフィルムを置くことにより、安定性試験を３ヶ月かけて行なった。このバイアルを指定の温度で保存した。試験開始および試験終了の両方で、試料をＨＰＬＣで分析した。
【0192】
ある安定性研究では、非晶形を、Ｆｏｒｍ ＡおよびＦｏｒｍ Ｂと並べて比較した。５℃および室温（ＲＴ）の両方での３ヶ月安定性試料におけるエピマー変化の概要を表６に示す。非晶質試料でのエピマー増加は、３ヶ月後に５℃およびＲＴでそれぞれ３．４２％および５．４７％であり、これらは、Ｆｏｒｍ ＡおよびＢで見られるものと比べてはるかに高い。これらのデータから、非晶形はＦｏｒｍ ＡおよびＢと比べてはるかに速くエピマー化し且つ安定性がはるかに低いことが実証された。
【0193】
【表6】
【0194】
別の安定性研究では、Ｆｏｒｍ Ａ、ＩおよびＪの安定性を比較した。所望の安定性試料を、バッグ間に乾燥が入った二重ＰＥバッグに入れ、次いでホイルバッグで密封した。この安定性試料を、指定の安定性温度下で保存した。試験開始および３ヶ月後に試料をＨＰＬＣで分析した。
【0195】
５℃および室温（ＲＴ）の両方での３ヶ月安定性試料における、対応するエピマー変化の概要を表７に示す。Ｆｏｒｍ ＩおよびＪは、Ｆｏｒｍ Ａで見られたものに匹敵するエピマー量を示した。
【0196】
【表7】
【0197】
両方の安定性研究のデータから、結晶形Ａ、Ｂ、ＩおよびＪは非晶形と比べて安定であることが実証された。
【0198】
実施例９－動的蒸気吸着（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）／脱着（ＤＶＳ）
Ｆｏｒｍ Ａ、ＩおよびＪに関して、ＶＴＩ ＳＧＡ－１００ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒで湿気の吸着／脱着データを集めた。吸着および脱着のデータを、窒素パージ下において、１０％ＲＨ増分で５％～９５％ＲＨの範囲にわたり集めた。
Ｆｏｒｍ Ａ、ＩおよびＪに関して、ＶＴＩ ＳＧＡ－１００ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒで湿気の吸着／脱着データを集めた。吸着および脱着のデータを、窒素パージ下において、１０％ＲＨ増分で５％～９５％ＲＨの範囲にわたり集めた。
【0199】
非晶質固体の場合には、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）を、ＳＭＳ（表面測定システム）ＤＶＳ固有装置（ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）により測定した。下記のプログラムを使用して、吸着および脱着を集めた：１０％ＲＨ増分で２５％ＲＨ～９５％ＲＨ～０％ＲＨ～９５％ＲＨ。
【0200】
Ｆｏｒｍ Ｂの場合には、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）を、ＳＭＳ（表面測定システム）ＤＶＳ－１水蒸気吸着アナライザにより測定した。下記のプログラムを使用して、吸着および脱着を集めた：５％ＲＨ／ｈ増分で５０％ＲＨ～０％ＲＨ～９６％ＲＨ～５０％ＲＨ。
【0201】
ＤＶＳプロットを図９～１３に示す（それぞれ、非晶質、Ｆｏｒｍ Ａ、Ｆｏｒｍ Ｂ、Ｆｏｒｍ ＩおよびＦｏｒｍ Ｊ）。下記のＤＶＳデータは、相対湿度が２５％ＲＨから９５％ＲＨに上昇した場合に、非晶質ＴＰ－４３４－０４６の重量が最も増加したことを示す：非晶質（約３５．５％）、Ｆｏｒｍ Ａ（約１９．５％）、Ｆｏｒｍ Ｂ（約１１％）、Ｆｏｒｍ Ｉ（約２４．５％）、Ｆｏｒｍ Ｊ（約２１％）。ほとんどの場合では、吸着曲線が始まる前に形状が変化したことから、これらのデータを、ＤＶＳの吸収曲線から作成する。
【0202】
実施例１０－不純物除去研究
本明細書で説明されたＦｏｒｍ ＢからＦｏｒｍ Ｉ／Ｊへのスラリー－スラリー変換の不純物除去能力の概要を下記の表８に示し、本明細書で説明されたＦｏｒｍ ＡおよびＢの結晶化プロセスと比較する。注目すべきことに、非晶形を生成するための沈殿では、いかなる不純物も除去されない。Ｆｏｒｍ Ｂでは、除去することが困難である不純物Ｍ－１６（ＴＰ－６７７３）の必須の減少がもたらされる。加えて、Ｆｏｒｍ Ｂ結晶化により、他の不純物も必須のレベルで除去される（例えば、ＮＭＰおよびＴＰ－６３０を参照されたい）。Ｆｏｒｍ Ｂはメタノレートであることから、Ｆｏｒｍ Ｂは、ＡＰＩとして使用するのに本明細書で説明された最も所望されるＦｏｒｍではない可能性があるが、高い不純物除去能力は、熱力学的に安定したＦｏｒｍ Ｉ、Ｆｏｒｍ Ｊまたはこれらの混合物への変換に有利である。
本明細書で説明されたＦｏｒｍ ＢからＦｏｒｍ Ｉ／Ｊへのスラリー－スラリー変換の不純物除去能力の概要を下記の表８に示し、本明細書で説明されたＦｏｒｍ ＡおよびＢの結晶化プロセスと比較する。注目すべきことに、非晶形を生成するための沈殿では、いかなる不純物も除去されない。Ｆｏｒｍ Ｂでは、除去することが困難である不純物Ｍ－１６（ＴＰ－６７７３）の必須の減少がもたらされる。加えて、Ｆｏｒｍ Ｂ結晶化により、他の不純物も必須のレベルで除去される（例えば、ＮＭＰおよびＴＰ－６３０を参照されたい）。Ｆｏｒｍ Ｂはメタノレートであることから、Ｆｏｒｍ Ｂは、ＡＰＩとして使用するのに本明細書で説明された最も所望されるＦｏｒｍではない可能性があるが、高い不純物除去能力は、熱力学的に安定したＦｏｒｍ Ｉ、Ｆｏｒｍ Ｊまたはこれらの混合物への変換に有利である。
【0203】
【表8】
【0204】
不純物の構造を下記に記載する。
【化9】
【0205】
実施例１１－Ｆｏｒｍ ＩおよびＦｏｒｍ Ｊの大規模バッチ
５０ｇスケールアップバッチ
５０ｇスケールアップのスラリー－スラリープロセスを実施した。Ｆｏｒｍ Ｂを一晩で新たな形態へと変換した。１８時間後の上清濃度は、２１ｍｇ／ｇ（ＴＰ－４３４遊離塩基）であった。固体をろ別し（高速ろ別）、エタノール（１体積）で洗浄し、２６℃にて真空オーブン中で乾燥させた。スキーム１は、この実験からの結果の概要を示す。この物質のＸＲＰＤパターンから、この物質は大部分がＦｏｒｍ Ｉであり、わずかにＦｏｒｍ Ｊであることを確認した。ＴＰ－４３４の遊離塩基（ＦＢ）可能性を、ＴＰ－４３４参照標準を使用したＨＰＬＣ重量／重量アッセイにより決定した。
５０ｇスケールアップバッチ
５０ｇスケールアップのスラリー－スラリープロセスを実施した。Ｆｏｒｍ Ｂを一晩で新たな形態へと変換した。１８時間後の上清濃度は、２１ｍｇ／ｇ（ＴＰ－４３４遊離塩基）であった。固体をろ別し（高速ろ別）、エタノール（１体積）で洗浄し、２６℃にて真空オーブン中で乾燥させた。スキーム１は、この実験からの結果の概要を示す。この物質のＸＲＰＤパターンから、この物質は大部分がＦｏｒｍ Ｉであり、わずかにＦｏｒｍ Ｊであることを確認した。ＴＰ－４３４の遊離塩基（ＦＢ）可能性を、ＴＰ－４３４参照標準を使用したＨＰＬＣ重量／重量アッセイにより決定した。
【化10】
【0206】
１００ｇスケールアップバッチ
Ｆｏｒｍ Ｂ １００ｇを使用して、Ｆｏｒｍ Ｉの調製をスケールアップした。この実験を、ＥｔＯＨ ５体積、水０．４体積、濃ＨＣｌ ０．４の溶液にＦｏｒｍ Ｂを添加し、続いてＦｏｒｍ Ｉの種を入れる（２．５重量％の種負荷）ことにより実行し、Ｆｏｒｍ Ｉ合計８５ｇを単離した。このデータの概要をスキーム２に示す。Ｆｏｒｍ Ｉの純度は先のバッチと一致した。
Ｆｏｒｍ Ｂ １００ｇを使用して、Ｆｏｒｍ Ｉの調製をスケールアップした。この実験を、ＥｔＯＨ ５体積、水０．４体積、濃ＨＣｌ ０．４の溶液にＦｏｒｍ Ｂを添加し、続いてＦｏｒｍ Ｉの種を入れる（２．５重量％の種負荷）ことにより実行し、Ｆｏｒｍ Ｉ合計８５ｇを単離した。このデータの概要をスキーム２に示す。Ｆｏｒｍ Ｉの純度は先のバッチと一致した。
【化11】
【0207】
３００ｇスケールアップバッチ
Ｆｏｒｍ ＢからＦｏｒｍ Ｉへの３００ｇスケールのスラリー－スラリー変換を実施した。このバッチの概要をスキーム３に示す。
Ｆｏｒｍ ＢからＦｏｒｍ Ｉへの３００ｇスケールのスラリー－スラリー変換を実施した。このバッチの概要をスキーム３に示す。
【化12】
【0208】
３００ｇスケールの結晶化速度は、予想と比べて遅かった。室温で一晩撹拌した後、Ｆｏｒｍ Ｉ結晶化のための上清濃度は通常、８～１５ｍｇ／ｍＬの遊離塩基である。しかしながら、３００ｇスケールバッチの場合では、この濃度は３９ｍｇ／ｍｇであった。この懸濁液を１０℃まで冷却し、次いで０度まで冷却しても、この濃度は、Ｆｏｒｍ Ａの場合と同等の操作ほど速く低下しなかった。全体で３０時間の後、この懸濁液に０℃でＥｔＯＨ １体積を添加した。このバッチを、全体で最大４８時間にわたり室温で撹拌した。この時点で、この濃度は１１ｍｇ／ｍＬに達し、このバッチをろ別し、洗浄し、生成物を一晩真空オーブン中で乾燥させて、ＴＰ－４３４－０４６（Ｆｏｒｍ Ｉ）を得た。
【0209】
６６４ｇスケールアップバッチ
Ｆｏｒｍ Ｂ（６６４ｇ）で出発し、現在のＦｏｒｍ ＢからＦｏｒｍ Ｉへの変換手順を使用して、このスケールアップを実行し、真空オーブン中で乾燥させた後にＴＰ－４３４－０４６（５７５ｇ、８４％収率、３．１％ＥｔＯＨおよび４．５％水を含む）を得た。このバッチの概要をスキーム４に示す。ＸＲＰＤは、一部がＦｏｒｍ ＪであるＦｏｒｍ Ｉと一致した。
Ｆｏｒｍ Ｂ（６６４ｇ）で出発し、現在のＦｏｒｍ ＢからＦｏｒｍ Ｉへの変換手順を使用して、このスケールアップを実行し、真空オーブン中で乾燥させた後にＴＰ－４３４－０４６（５７５ｇ、８４％収率、３．１％ＥｔＯＨおよび４．５％水を含む）を得た。このバッチの概要をスキーム４に示す。ＸＲＰＤは、一部がＦｏｒｍ ＪであるＦｏｒｍ Ｉと一致した。
【化13】
【0210】
１．８３ｋｇスケールアップバッチ
Ｆｏｒｍ Ｂ １．８３ｋｇで出発して、スケールアップバッチを製造した。詳細な手順を下記で説明する。
Ｆｏｒｍ Ｂ １．８３ｋｇで出発して、スケールアップバッチを製造した。詳細な手順を下記で説明する。
【化14】
【0211】
【表9】
【0212】
１． ２０Ｌ反応容器に、ＥｔＯＨ（９１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（７３２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（７３２ｍＬ）を入れる。注：使用前に、この溶液を０．２２μｍフィルタに通してろ過する。
２． ＴＰ－４３４－０４６ ｆｏｒｍ Ｂ（１８３０ｇ）を一度に入れ、５分にわたり撹拌して、この溶液を飽和状態にする。
３ ｆｏｒｍ Ｉ（９０ｇ）を一度に種添加し、一晩１８時間、室温で撹拌する。
４． 顕微鏡で、ｆｏｒｍ ＢのＦｏｒｍ Ｉへの変換をチェックする。注：ＦＯＲＭ Ｉを確認する。
５． ＨＰＬＣを使用して、上清重量／重量アッセイは１．７７％である。
６． エタノール（５４９０ｍＬ、２体積）を３時間かけて添加する。注：使用前に、この溶液を０．２２μｍフィルタに通してろ過する。
７． この反応混合物を、室温でさらに１時間撹拌する。
８． １８インチのクロックフィルタにより、固体をろ別して集める。
９． 次いで、このケーキを、最初の溶媒比（ＥｔＯＨ ３２９４ｍＬ／ Ｈ２Ｏ １８３ｍＬ／濃ＨＣｌ １８３ｍＬ）で構成されたすすぎ溶液３６６０ｍＬですすぐ。注：使用前に、この溶液を０．２２μｍフィルタに通してろ過する。
１０． 一晩にわたり窒素流下で乾燥させる［ＥｔＯＨ（ＨＮＭＲによる）：３．６３重量％；ＫＦ：６．２７％］
１１． ２５℃にて、恒量を得るまで真空オーブンで乾燥させる。
ＥｔＯＨ（ＨＮＭＲによる）：３．４５重量％
ＫＦ： ：３．８３ ％
２． ＴＰ－４３４－０４６ ｆｏｒｍ Ｂ（１８３０ｇ）を一度に入れ、５分にわたり撹拌して、この溶液を飽和状態にする。
３ ｆｏｒｍ Ｉ（９０ｇ）を一度に種添加し、一晩１８時間、室温で撹拌する。
４． 顕微鏡で、ｆｏｒｍ ＢのＦｏｒｍ Ｉへの変換をチェックする。注：ＦＯＲＭ Ｉを確認する。
５． ＨＰＬＣを使用して、上清重量／重量アッセイは１．７７％である。
６． エタノール（５４９０ｍＬ、２体積）を３時間かけて添加する。注：使用前に、この溶液を０．２２μｍフィルタに通してろ過する。
７． この反応混合物を、室温でさらに１時間撹拌する。
８． １８インチのクロックフィルタにより、固体をろ別して集める。
９． 次いで、このケーキを、最初の溶媒比（ＥｔＯＨ ３２９４ｍＬ／ Ｈ２Ｏ １８３ｍＬ／濃ＨＣｌ １８３ｍＬ）で構成されたすすぎ溶液３６６０ｍＬですすぐ。注：使用前に、この溶液を０．２２μｍフィルタに通してろ過する。
１０． 一晩にわたり窒素流下で乾燥させる［ＥｔＯＨ（ＨＮＭＲによる）：３．６３重量％；ＫＦ：６．２７％］
１１． ２５℃にて、恒量を得るまで真空オーブンで乾燥させる。
ＥｔＯＨ（ＨＮＭＲによる）：３．４５重量％
ＫＦ： ：３．８３ ％
【0213】
パイロットプラントでのＦｏｒｍ Ｉの形成
粗ＴＰ－４３４－０４６を結晶化してＦｏｒｍ Ｂを得、続いてＦｏｒｍ ＢからＦｏｒｍ Ｉ／Ｊへとスラリー－スラリー変換した。
粗ＴＰ－４３４－０４６を結晶化してＦｏｒｍ Ｂを得、続いてＦｏｒｍ ＢからＦｏｒｍ Ｉ／Ｊへとスラリー－スラリー変換した。
【0214】
Ｆｏｒｍ ＢをＥｔＯＨ／水／濃ＨＣｌ（５Ｖ／０．４Ｖ／０．４Ｖ）の混合物に入れ、５～１５分（１０分を目標とする）にわたり１５℃～２５℃（２１℃を標的とする）で撹拌し、続いてＦｏｒｍ Ｉ種（５重量％）を添加した。この混合物を、１０～１８時間（１４時間を標的とする）にわたり１８℃～２３℃（２１℃を標的とする）で撹拌した。試料を採取し、上清濃度および顕微鏡に関して分析した。この上清濃度が≦６．０％であり、且つＦｏｒｍ Ｉ／Ｊの排他的形成を顕微鏡で確認した場合には、エタノール（３Ｖ）を、１８℃～２３℃（２１℃を標的とする）で最低３時間かけて添加した。次いで、この混合物を、最低１時間にわたり撹拌した後にろ別した。
【0215】
最初の製造では、このＦｏｒｍ ＢスラリーにＦｏｒｍ Ｉを種添加して、８０ｒｐｍの撹拌速度にて２１℃で１４時間にわたり撹拌した後、顕微鏡は、Ｆｏｒｍ ＡおよびＦｏｒｍ Ｉ／Ｊの混合物を示した。ＦＰ－０００２０５の製造において、Ｆｏｒｍ ＡからＦｏｒｍ Ｉへの変換をスピードアップさせるために、温度を２１℃から約２２．５℃（依然として、１８℃～２３℃の定義された温度範囲内）まで上昇させ、撹拌速度を８０ｒｐｍから１２０ｒｐｍへと増加させた。６時間以内に、全てのＦｏｒｍ ＡがＦｏｒｍ Ｉへと変換された。ＴＰ－４３４－０４６の上清濃度は３．６％であり、≦６．０％の仕様を満たした。エタノール（３Ｖ）を３時間かけて入れ、この混合物を約１０時間にわたり撹拌した後にろ別した。
【0216】
Ｆｏｒｍ Ａの形成を回避し、Ｆｏｒｍ Ａが生じる場合にはＦｏｒｍ ＡからＦｏｒｍ Ｉ／Ｊへの変換の速度を増加させるために、次の２つの製造に関していくつかの改変を行なった。エージングの温度および持続時間を両方とも、１０～１８時間（１４時間を標的とする）にわたる１８℃～２３℃（２１℃を標的とする）から２４～３６時間（２４時間を標的とする）にわたる１８℃～２５℃へと増加させ、最初の１２時間では温度範囲の上部を標的とし、２番目の１２時間では２１℃を標的とした。
【0217】
最後の２つのバッチの製造を、改訂した手順に従って実行した。種添加した混合物を約１２時間にわたり約２４℃で撹拌した後、いずれのバッチでも、顕微鏡ではＦｏｒｍ Ａの存在を検出しなかった。２１℃で１２時間にわたり連続的に撹拌した後、試料を採取し、上清濃度はそれぞれ２．５％および２．８％であった。貧溶媒（ＥｔＯＨ ３Ｖ）を３時間かけて添加した後、第２のバッチでの混合物を約８時間にわたり撹拌し、第３のバッチでの混合物を約３時間にわたり撹拌した後、ろ別した。
【0218】
収率、ＸＲＰＤ、残留溶媒、粒径およびＨＰＬＣ純度に関する結果の簡潔な概要を表１０にまとめる。
【0219】
【表10】
【0220】
ＸＲＰＤデータに基づいて、７°θ付近のＦｏｒｍ Ｉの最初のピークに関して滑らかな肩で実証されているように、バッチ１はＦｏｒｍ Ｉのみを含む。７°θ付近のＦｏｒｍ Ｉの最初のピークの広い肩で実証されているように、バッチ２は、Ｆｏｒｍ ＩおよびわずかなＦｏｒｍ Ｊと一致する。７°θ付近のＦｏｒｍ Ｉの最初のピークの肩上のピークで実証されているように、バッチ３は、より多くのＦｏｒｍ Ｊを含む。３つの登録バッチ全てが、「Ｆｏｒｍ Ｉ、Ｆｏｒｍ Ｊ、またはＦｏｒｍ ＩおよびＪの混合物に対する一致」として定義されるＸＲＰＤ仕様を満たす。
【0221】
純粋なＦｏｒｍ Ｉを含むバッチ１に関して、Ｆｏｒｍ ＢのＦｏｒｍ Ｉへの変換の最中での一時的な動的形態としてのＦｏｒｍ Ａの形成が、生成物のＸＲＰＤおよび粒径に影響を及ぼしている可能性がある。バッチ１での粒子は、より小さくて明確に定義された個々の結晶で大部分が構成されており、バッチ２およびバッチ３での粒子は、個々の結晶のクラスタを含む大きい結晶で構成されている。これらの３つのバッチの結晶の形態を、単離された生成物に関する偏光顕微鏡によっても確認した（データを示さない）。顕微鏡下での観察を、バッチ１のＤ５０がバッチ２およびバッチ３でのＤ５０の半分未満である粒度分布データによっても確認し、バッチ１では、はるかに広い粒度分布を観察した（データを示さない）。
【0222】
これら３つのバッチのＴＧＡ分析およびＤＳＣ分析は、実質的に同一であった。
【0223】
本明細書中で引用された全ての特許、公開された出願および参考文献の教示は、その全体が参照により組み込まれる。
【0224】
本発明を、その例示的な実施形態を参照して具体的に示して説明しているが、特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、形態をおよび詳細の様々な変更を行ない得ることが当業者に理解されるだろう。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】