特許 7601465 フェノール誘導体及びその医薬における応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-12-09

(45)【発行日】2024-12-17

(54)【発明の名称】フェノール誘導体及びその医薬における応用

(51)【国際特許分類】

   C07C 317/18 20060101AFI20241210BHJP

   C07C 323/16 20060101ALI20241210BHJP

   C07C 69/16 20060101ALI20241210BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20241210BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20241210BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20241210BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20241210BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241210BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20241210BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20241210BHJP

   A61P 23/00 20060101ALI20241210BHJP

   A61P 1/08 20060101ALI20241210BHJP

   A61K 31/10 20060101ALI20241210BHJP

   A61K 31/222 20060101ALI20241210BHJP

【ＦＩ】

C07C317/18 CSP

C07C323/16

C07C69/16

A61P25/20

A61P25/22

A61P25/24

A61P25/18

A61P25/00

A61P25/06

A61P25/08

A61P23/00

A61P1/08

A61K31/10

A61K31/222

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2023568638

(86)(22)【出願日】2022-01-24

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-31

(86)【国際出願番号】 CN2022073472

(87)【国際公開番号】W WO2022161312

(87)【国際公開日】2022-08-04

【審査請求日】2023-07-26

(31)【優先権主張番号】202110117767.2

(32)【優先日】2021-01-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】523283999

【氏名又は名称】天地恒一▲製▼▲薬▼股▲フン▼有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100107766

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠重

(74)【代理人】

【識別番号】100070150

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠彦

(72)【発明者】

【氏名】▲劉▼ ▲軍▼▲華▼

(72)【発明者】

【氏名】梁 学平

(72)【発明者】

【氏名】蒋 海港

(72)【発明者】

【氏名】王 衡新

(72)【発明者】

【氏名】▲デン▼ 俐▲麗▼

(72)【発明者】

【氏名】宋 志林

【審査官】土橋 敬介

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１０５３８４６０８（ＣＮ，Ａ）

【文献】JAMES, R. ET AL，Synthesis, biological evaluation, and preliminary structure-activity considerations of a series of alkylphenols as intravenous anesthetic agents，Journal of Medicinal Chemistry，1980年，23(12)，1350-1357

【文献】NICOLAOU, K. C. ET AL，Natural Product-like Combinatorial Libraries Based on Privileged Structures. 2. Construction of a 10 000-Membered Benzopyran Library by Directed Split-and-Pool Chemistry Using NanoKans and Optical Encoding，Journal of the American Chemical Society，2000年，122(41)，9954-9967

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）：

【化1】

（Ｉ）に示す化合物、又はその立体異性体、又は薬学的に許容される塩であって、
ここで、
Ｘは、

【化2】

から選択され、
Ｒ_１は、Ｃ_１－６のアルキル基、Ｃ_１－６のアルケン、Ｃ_１－６のアルキン、３～６員ヘテロシクロアルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、アルケン、アルキン、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能であり、
Ｒ_２、Ｒ_３は、独立してＨ、ヒドロキシル基、Ｆ、Ｃ_１－６のアルキル基、Ｃ_１－６のアルケン、Ｃ_１－６のアルキン、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１－６のアルコキシ基、ＣＮ、ＮＨ_２、３～６員シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、アルケン、アルキン、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能であり、
又は選択として、Ｒ_２とＲ_３は、（＝Ｏ）を形成することが可能であり、
Ｒ_４は、Ｈであり、
又は選択として、Ｒ_１とＲ_４は、それらが結合している原子とともにベンゼン環と縮合する４～６員シクロアルキル基又はヘテロシクロ基を形成し、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能であり、
Ｒ_５は、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル基、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル、Ｃ_１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能であり、
Ｒ_６は、Ｃ_１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、ＮＨＲ_７から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能であり、
Ｒ_７は、Ｃ_１－６のアルキル基又はシクロアルキル基から選択され、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、重水素、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、３～５員シクロアルキル基又は３～５員ヘテロシクロ基から選択され、
ｎは、０、１、２、３から選択される、一般式（Ｉ）に示す化合物、又はその立体異性体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項2】

前記化合物は、一般式（ＩＩ）：

【化3】

（ＩＩ）に示す化合物から選択され、
ここで、前記Ｘは、

【化4】

から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項3】

前記化合物は、一般式（ＩＩＩ）：

【化5】

（ＩＩＩ）に示す化合物から選択され、
ここで、
前記Ｘは、

【化6】

から選択され、
前記Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６は、それぞれ独立してＣ_１－６のアルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項4】

前記Ｒ_１は、Ｃ_１－６のアルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択され、
前記Ｒ_２は、Ｈ、ヒドロキシル基、Ｃ_１－６のアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基から選択され、
前記Ｒ_５は、Ｃ_１－６のアルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択され、
前記Ｒ_６は、Ｃ_１－６のアルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能である、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項5】

前記Ｒ_２は、Ｈ、ヒドロキシル基、Ｃ_１－６のアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基から選択され、
前記Ｒ_１とＲ_４は、それらが結合している原子とともにベンゼン環と縮合する４～６員シクロアルキル基又はヘテロシクロ基を形成し、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能であり、
前記Ｒ_５は、Ｃ_１－６のアルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択され、
前記Ｒ_６は、Ｃ_１－６のアルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択される、請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項6】

前記Ｒ_２は、独立してＣ_１－６のアルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択され、
前記Ｒ_６は、Ｃ_１－６のアルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能であり、
前記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される、請求項４に記載の化合物、又はその立体異性体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項7】

前記Ｒ_１とＲ_４は、それらが結合している原子とともにベンゼン環と縮合する４～６員シクロアルキル基を形成し、前記シクロアルキル基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能であり、
前記Ｒは、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基から選択される、請求項５に記載の化合物、又はその立体異性体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項8】

前記化合物は、

【化7】

【化8】

から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項9】

請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、又は薬学的に許容される塩と、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクターとを含む、薬物組成物。

【請求項10】

請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、又は薬学的に許容される塩及び請求項９に記載の薬物組成物の、動物又はヒトの麻酔を誘導及び／又は維持し、動物又はヒトの鎮静催眠を促進し、不安、抑うつ、不眠、悪心、嘔吐、偏頭痛、統合失調症、痙攣と癲癇を治療及び／又は予防する薬物の製造における使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬化学分野に関し、具体的にフェノール誘導体、及びその立体異性体、薬学的に許容される塩、及び本発明の化合物の中枢神経疾患を治療する薬物の製造における用途に関する。

【背景技術】

【0002】

ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、中枢神経系の主要な抑制性神経伝達物質受容体であり、膜貫通ポリペプチドサブユニットの５量体から構成され、１９種類の異なるサブユニットは、多種の異なるＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプを構成している。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、麻酔、抑うつ、不安、癲癇、記憶障害、薬物依存などの様々な疾患の発症機序と診断治療に関する。そのため、ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、薬理学と臨床上重要な薬物作用標的である。プロポフォール及びその誘導体は、ＧＡＢＡ_Ａを標的とする重要な化合物である。

【0003】

プロポフォールは、多種のＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプを活性化することができ、全身麻酔の誘導と維持に広く応用されている。プロポフォールの顕著な薬物動態および薬効学的性質は、迅速な効き目、短い持続時間および迅速な可逆性である。静脈内投与後、プロポフォールは、速やかに血液から心、肺、肝臓などの高灌流域に入り、高脂溶性でプロポフォールが血液脳関門を越えて容易に脳に入って全身麻酔作用を発揮する。

【0004】

プロポフォールの臨床応用の深化に伴い、その少なくない限界と欠点は続々と報告されている。プロポフォールを注射すると、患者の約７０％にある程度の痛みや不快感があると報告されている。プロポフォールは、収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈血圧を低下させることが証明されるため、臨床的には低血圧を引き起こす可能性がある。同時に呼吸抑制もプロポフォール使用時の無視できないリスクである。これらの副作用は、心臓血管疾患、脳損傷、慢性低血圧などの一部の臨床例でのプロポフォールの使用を大きく阻害している。

【0005】

リンプロポフォールナトリウムは、プロポフォールの水溶性プロドラッグであり、アルカリホスファターゼにより速やかに加水分解され、プロポフォール、リン酸塩及びホルムアルデヒドを放出する。リンプロポフォールナトリウムは、プロポフォールの静脈注射部位の痛みを緩和するが、依然としてプロポフォール原薬の形で効果を発揮するため、呼吸抑制と不良な血行動態効果のリスクが存在し、同時にリンプロポフォールナトリウムは、感覚異常と痒みを引き起こすことがある。

【0006】

上記のプロポフォールおよびリンプロポフォールに存在する限界と欠点に対して、より優れた薬物動態および薬効学的特性を有し、副作用の少ない新しいＧＡＢＡ_Ａ受容体アゴニストの開発が必要である。

【0007】

特許ＵＳ２００５００３２７５３Ａ１は、麻酔と鎮静のためのフェノール誘導体を記述しており、ここで、Ｒ^１とＲ^２は、独立してＣ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８シクロアルキル基から選択され、Ｌは、共有結合、Ｃ_１－１２ヒドロカルビル基から選択され、Ｒ^３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａから選択され、ここで、Ｒ_ａは、Ｃ_１－１２ヒドロカルビル基から選択され、

【化1】

【0008】

さらに次の式を開示し、ここで、Ｒ_４は、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル基又はＣ_２－Ｃ_５アルキニルであり、Ｒ_５は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル基であり、Ｒ_６は、メチルであり、又は、Ｒ_５とＲ_６は、それらが結合している炭素原子とともにＣ_３－８シクロアルキル基を形成し、及び、Ｒ_ａは、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル基、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル又はＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基である。しかし、該特許に開示された化合物は、いずれも本発明に請求される構造一般式に含まれておらず、かつ該特許にはいかなる具体的な化合物の薬効データも開示されていないため、当業者は、該特許から各置換基の違いが薬効の違いを生じるか否かを知ることができないため、該特許は、より優れた薬効を有する具体的な化合物構造を取得するために、当業者にある特定の方向に対して更なる改良を行うことを示唆しない。該特許は、本発明の化合物の構造と大きく異なり、この特許における具体的な記述が本発明の一部であるとは認められない。

【化2】

【0009】

特許ＣＮ１０４５０７８９９Ａは、フェノール誘導体及びその製造方法、及びその中枢神経分野における用途を開示し、次の一般式を開示しており、該特許は、本発明の化合物の構造と大きく異なり、この特許における具体的な記述が本発明の一部であるとは認められない。

【化3】

【0010】

特許ＣＮ１０４５０７８９８Ａは、フェノール誘導体及びその製造方法、及びその中枢神経分野における用途を開示し、次の一般式を開示しており、該特許は、本発明の化合物の構造と大きく異なり、この特許における具体的な記述が本発明の一部であるとは認められない。

【化4】

【発明の概要】

【0011】

本発明の目的は、動物又はヒト麻酔を誘導及び／又は維持し、鎮静催眠を促進し、不安、悪心、嘔吐、偏頭痛、痙攣、癲癇、神経変性疾患及び中枢神経系に関する疾患を治療及び／又は予防するためにより多くのより優れた薬物選択経路を提供するように、新規構造を有し、より優れた薬効を有し、副作用を効果的に低減でき、より臨床的に安全であるＧＡＢＡ_Ａ受容体アゴニストフェノール誘導体、及びその立体異性体、及びその中枢神経分野における用途を提供することである。

【0012】

本発明の一態様によれば、一般式（Ｉ）：

【化5】

（Ｉ）に示す化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、
Ｘは、Ｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）－、

【化6】

から選択され、
Ｒ_１は、Ｃ_１－６のアルキル基、Ｃ_１－６のアルケン、Ｃ_１－６のアルキン、３～６員ヘテロシクロアルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択され、前記の、アルキル基、アルケン、アルキン、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能であり、
Ｒ_２、Ｒ_３は、独立してＨ、ヒドロキシル基、Ｆ、Ｃ_１－６のアルキル基、Ｃ_１－６のアルケン、Ｃ_１－６のアルキン、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１－６のアルコキシ基、ＣＮ、ＮＨ_２、３～６員シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、アルケン、アルキン、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能であり、
又は選択として、Ｒ_２とＲ_３は、（＝Ｏ）を形成することが可能であり、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、３～５員シクロアルキル基又は３～５員ヘテロシクロ基から選択され、
又は選択として、Ｒ_１とＲ_４は、それらが結合している原子とともにベンゼン環と縮合する４～６員シクロアルキル基又はヘテロシクロ基を形成し、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能であり、
Ｒ_５は、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル基、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル、Ｃ_１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能であり、
Ｒ_６は、Ｃ_１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、ＮＨＲ_７から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能であり、
Ｒ_７は、Ｃ_１－６のアルキル基又はシクロアルキル基から選択され、
Ｙは、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、

【化7】

、－（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＲ_１２、

【化8】

、Ｃ_１－１０アルキル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換され、
Ｒ_８とＲ_９は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル基、アミノ、シアノ基、カルボキシル基から選択され、
又は選択として、Ｒ_８とＲ_９は、それが結合している原子とともに５～８員の環を形成し、前記５～８員の環は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択された０～４個のヘテロ原子を含有してもよく、
Ｒ_１０とＲ_１１は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル基、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、プロトン化アミン又はプロトン化アミノ酸から選択され、前記アルカリ金属イオンは、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｌｉ^＋から選択され、前記アルカリ土類金属イオンは、Ｂｅ^２＋、Ｍｇ^２＋又はＣａ^２＋から選択され、前記アミンは、トロメタミン、トリエタノールアミン、エタノールアミン、トリエチルアミン又はＮ－メチルグルコールアミンから選択され、前記アミノ酸は、アルギニン又はリジンから選択され、
Ｒ_１２は、独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル基、３～８員シクロアルキル基又は４～８員ヘテロシクロ基から選択され、前記アルキル基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能であり、
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、重水素、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、３～５員シクロアルキル基又は３～５員ヘテロシクロ基から選択され、
ｎは、０、１、２、３から選択され、
ｍは、０、１、２、３、４から選択される。

【0013】

本発明によるいくつかの好ましい実施例では、前記化合物は、一般式（ＩＩ）：

【化9】

（ＩＩ）に示す化合物から選択され、
ここで、Ｘは、Ｓ、

【化10】

から選択される。

【0014】

本発明による別の好ましい実施例では、前記化合物は、一般式（ＩＩＩ）：

【化11】

（ＩＩＩ）に示す化合物から選択され、
ここで、
Ｘは、Ｓ、

【化12】

から選択され、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６は、それぞれ独立してＣ_１－６のアルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択される。

【0015】

好ましくは、
Ｒ_１は、Ｃ_１－６のアルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、ヒドロキシル基、Ｃ_１－６のアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基から選択され、
Ｒ_５は、Ｃ_１－６のアルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択され、
Ｒ_６は、Ｃ_１－６のアルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能である。

【0016】

好ましくは、
Ｒ_２は、Ｈ、ヒドロキシル基、Ｃ_１－６のアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基から選択され、
Ｒ_１とＲ_４は、それらが結合している原子とともにベンゼン環と縮合する４～６員シクロアルキル基又はヘテロシクロ基を形成し、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能であり、
Ｒ_５は、Ｃ_１－６のアルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択され、
Ｒ_６は、Ｃ_１－６のアルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択される。

【0017】

好ましくは、
Ｒ_２は、独立してＣ_１－６のアルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択され、
Ｒ_４は、Ｈから選択され、
Ｒ_６は、Ｃ_１－６のアルキル基、３～６員シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能であり、
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。

【0018】

好ましくは、
Ｒ_１とＲ_４は、それらが結合している原子とともにベンゼン環と縮合する４～６員シクロアルキル基を形成し、前記シクロアルキル基は、任意選択的にさらに一つ又は複数のＲで置換されることが可能であり、
Ｒは、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基から選択される。

【0019】

本発明の別の好ましい実施の形態では、

【化13】

【化14】

の化合物を含む。

【0020】

本発明の別の一態様によれば、薬物組成物を提供し、該薬物組成物は、本発明の以上に記載の化合物又はその立体異性体、又は薬学的に許容される塩と、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクターとを含む。

【0021】

本発明に関する薬物組成物は、錠剤、カプセル剤、分散錠剤、顆粒剤、注射剤、脂質乳剤、エアゾール剤、粉末ミスト剤、スプレー剤、経口溶液剤、経口懸濁剤など、薬学的に許容される任意の剤形である。

【0022】

本発明は、本発明に記載の化合物、又はその立体異性体、又は薬学的に許容される塩、及びその薬物組成物の、動物又はヒトの麻酔を誘導及び／又は維持し、動物又はヒトの鎮静催眠を促進し、不安、抑うつ、不眠、悪心、嘔吐、偏頭痛、統合失調症、痙攣と癲癇を治療及び／又は予防する薬物の製造における用途をさらに提供した。

【0023】

別段の記載がない限り、明細書及び請求項において使用される用語は、次の意味を有する。

【0024】

「アルキル基」は、１～２０個の炭素原子の直鎖状又は分岐状の飽和脂肪族炭化水素基であり、好ましくは１～８個の炭素原子のアルキル基であり、より好ましくは１～６個の炭素原子のアルキル基であり、さらに好ましくは１～４個の炭素原子のアルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基などが挙げられる。

【0025】

「アルコキシ基」は、－Ｏ－アルキル基である。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基などが挙げられる。

【0026】

「シクロアルコキシ基」は、前述のシクロアルキル基が酸素原子を介して結合した基である。３～６員のシクロアルコキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。

【0027】

「シクロアルキル基」は、飽和または部分不飽和の単環式または多環式の環状炭化水素置換基であり、シクロアルキル環は、３～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは３～８個の炭素原子を含み、最も好ましくは３～６個（例えば、３、４、５または６）の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどを含み多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環、及び架橋環のシクロアルキル基を含む。

【0028】

「ヘテロシクロ基」は、飽和又は部分不飽和の単環式または多環式の環状炭化水素置換基であり、それは、３～２０個の環原子を含み、ここで、一つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｍ（ここで、ｍは、０～４の整数である）から選択されたヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは、３～１２個のシクロ原子を含み、ここで、１～４個がヘテロ原子であり、好ましくは、３～８個のシクロ原子を含み、ここで、１～３個がヘテロ原子であり、好ましくは、３～６個のシクロ原子を含み、ここで、１～３個がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクロ基の非限定的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられ、好ましくは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニルである。多環式ヘテロシクロ基は、スピロ環、縮合環、及び架橋環のヘテロ環基を含む。

【0029】

「立体異性体」は、分子内の原子の空間的配置の違いから生じる異性体であり、システ－ス異性体、対応異性体及び配座異性体を含む。

【0030】

「任意選択」、「任意選択的に」、または「選択的に」は、その後前記イベントまたは状況が発生し得るが必ずしも発生しないことであり、該記述は、イベントまたは状況が発生した場合と発生しなかった場合とを含む。例えば、「選択的にアルキル基に置換されたヘテロシクロ基」は、該アルキル基が存在してもよいが必ずしも存在しないことであり、該記述は、ヘテロシクロ基がアルキル基に置換されている場合と、ヘテロシクロ基がアルキル基に置換されていない場合とを含む。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1】ビーグル犬に受験化合物を投与した後の心拍数の経時変化状況図である。

【図2】ビーグル犬に受験化合物を投与した後の血圧の経時変化状況図である。

【図3】ビーグル犬に受験化合物を投与した後の体温の経時変化状況図である。

【発明を実施するための形態】

【0032】

以下では、具体的な実施例により本発明の実施プロセスと発生する有益な効果を詳細に説明するが、当業者が本発明の本質および特徴をより良く理解するのを助けることを目的としており、本発明を実施できる範囲を限定するものではない。

【0033】

実施例１
化合物１（２－イソプロピル－６－（１－（メチルスルホニル）エチル）フェノール）の合成

【化15】

【0034】

ステップ１：化合物１－２（２－イソプロピルフェニルアセテート）の合成
化合物１－１（１０ｇ、７３．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＤＭＡＰ（８９７ｍｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのジクロロメタンに加え、１５℃で無水酢酸（９．７４ｇ、９５．４５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を滴下し、滴下完了後にゆっくりと室温まで昇温して１５℃で１６ｈ反応させた。さらに反応液を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝６－７に中和してから、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、溶媒をスピン蒸着して除去し、カラム分離し、Ｖ_{酢酸エチル}：Ｖ_{石油エーテル}＝１：１０を溶出剤とし、黄色透明油状化合物１－２（１３．１６ｇ、収率：９９．１％）を得た。

【0035】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３４－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９８（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）．

【0036】

ステップ２：化合物１－３（１－（２－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェニル）エタン－１－オン）の合成

【0037】

化合物１－２（１３．０９ｇ、７３．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を三塩化アルミニウム（１０．５８ｇ、７９．３２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）に混合し、その後反応混合物を１４０℃に加熱して５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングした後に反応液を２００ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、濾過し、分液し、有機相を溶媒から除去し、カラム分離し、Ｖ_{石油エーテル}：Ｖ_{酢酸エチル}＝５０：１～２０：１を溶出剤とし、黄色透明油状化合物１－３（１．６１ｇ、収率：１２．３％）を得た。

【0038】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，６Ｈ）．

【0039】

ステップ３：化合物１－４（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－イソプロピルフェノール）の合成

【0040】

化合物１－３（８００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１５ｍＬの乾燥したメタノールに加え、さらにＮａＢＨ_４（２５５ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えて室温で０．５時間反応させた。反応液を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせて溶媒をスピン除去し、黄色油状化合物１－４（８０９ｍｇ、収率：１００％）を得た。

【0041】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．１０－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８－１．２０（ｍ，６Ｈ）．

【0042】

ステップ４：化合物１－５（２－イソプロピル－６－（１－（メチルチオ）エチル）フェノール）の合成

【0043】

化合物１－４（０．７５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を窒素ガスの保護でメチルメルカプタン（２．４０ｇ、１０％のプロピレングリコール溶液、４．９９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）に加え、さらに反応液に塩酸（２３０ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下し、反応系を２５℃で攪拌して１６時間反応させ、ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝５：１）原料の大部分を消費し切ったことを検出すると、反応を停止した。反応液をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１５：１～１２：１であり、黄色油状化合物１－５（４４０ｍｇ、収率：５０．３％）を得た。

【0044】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，６Ｈ）．

【0045】

ステップ５：化合物１（２－イソプロピル－６－（１－（メチルスルホニル）エチル）フェノール）の合成

【0046】

窒素ガスの保護で、化合物１－５（１４０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、系温度を－５～０℃に維持してｍ－クロロペルオキシ安息香酸（２４０ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応にゆっくりと加え、０～５℃で１．５時間反応させた。ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝２：１）原料を消費し切ったことを検出すると、反応を停止し、反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１０：１であり、黄色油状化合物１（６０．０ｍｇ、収率：３７．３％）を得た。

【0047】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，６Ｈ）．

【0048】

実施例２
化合物２（２－イソプロピル－６－（１－（メチルスルフィニル）エチル）フェノール）の合成

【化16】

【0049】

窒素ガスの保護で、化合物１－５（１００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、系温度を－５～０℃に維持してｍ－クロロペルオキシ安息香酸（４８．６２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、０．５ｅ．ｑ）を反応にゆっくりと加え、０～５℃で０．５時間反応させた。ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝１：１）原料がほぼ完全に反応したことを検出すると、反応を停止し、反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１：１であり、無色油状化合物２（２８．０ｍｇ、収率：２６．０％）を得た。

【0050】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７８（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，６Ｈ）．

【0051】

実施例３
化合物３（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（メチルチオ）エチル）フェノール）の合成

【化17】

【0052】

ステップ１：化合物３－２（１－（２－（ブタ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル）エタン－１－オン）の合成
化合物３－１（５．００ｇ、７３．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅ．ｑ）とＮａＯＨ（２．９４ｇ、７３．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に加え、１５℃で３０ｍｉｎｓ攪拌した後、１－クロロ－２－ブテン（システ－ス混合物、４．３２ｇ、４７．７４ｍｍｏｌ、１．３ｅ．ｑ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後に系を１５℃で引き続き１６時間反応させた。ＴＬＣ検出反応完了後、さらに反応液を２００ｍＬの氷水にゆっくりと注ぎ、さらにｎ－ヘキサン（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、溶媒をスピン除去し、黄色透明油状化合物３－２（６．９９ｇ、収率：１００％）を得た。

【0053】

ステップ２：化合物３－３（１－（３－（ブタ－３－エン－２－イル）－２－ヒドロキシフェニル）エチル－１－オン）の合成

【0054】

化合物３－２（６．９９ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を５０ｍＬの片口バイアルに加え、窒素ガスの保護で、空気を還流して凝縮し、反応混合物を２１０～２１５℃に加熱して３．５時間反応させた。ＴＬＣ検出反応が終了し、その後酢酸エチルで希釈し、混合し、カラム分離し、Ｖ_{石油エーテル}：Ｖ_{酢酸エチル}＝５０：１／２０：１を溶出剤とし、黄色透明油状化合物３－３（１．６０ｇ、収率：２２．９％）を得た。

【0055】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．０５－６．００（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．０５（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0056】

ステップ３：化合物３－４（１－（３－（１－シクロプロピルエチル）－２－ヒドロキシフェニル）エチル－１－オン）の合成

【0057】

窒素ガスの保護で、１００ｍＬの三口フラスコを３～５回置換して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、反応系を－５～０℃に冷却し、反応液にジエチル亜鉛（９．４６ｍＬ、２．０Ｍ、１８．９２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、約１０分で加え完了し、その後５～０℃で（氷エタノール浴）トリフルオロ酢酸（２．１６ｍｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）を加え、約５分後、ジヨードメタン（６．７６ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解して注射器で反応液に加え、系温度を－５～０℃に維持した。６０分後、化合物３－３（１．２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解して反応にゆっくりと滴下し、滴下完了後に氷浴を撤去し、反応を２５℃に昇温させ、引き続き攪拌して４８時間反応させた。^１ＨＮＭＲ及びＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝１０：１）原料の大部分を消費し切ったことを検出すると、反応を停止し、反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、さらに飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝６０：１～１５：１であり、黄色油状化合物３－４（１．１ｇ、収率：８５．３％）を得た。

【0058】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２．６３（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．０３－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．５０（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．３０（ｍ，１Ｈ），０．２４－０．２０（ｍ，１Ｈ），０．１７－０．１５（ｍ，１Ｈ）．

【0059】

ステップ４：化合物３－５（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－ヒドロキシエチル）フェノール）の合成

【0060】

化合物３－４（１．１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を乾燥したメタノール（１５ｍＬ）に加え、さらにＮａＢＨ_４（２６５ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を少しずつ加え、室温で０．５時間反応させた。反応液を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて濃縮して溶媒を除去し、黄色透明油状化合物３－５（１．１０ｇ、収率：９９．１％）を得た。

【0061】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．０６（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，３Ｈ），１．０３－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．５４（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．３７（ｍ，１Ｈ），０．２２－０．２０（ｍ，１Ｈ），０．１７－０．１５（ｍ，１Ｈ）．

【0062】

ステップ５：化合物３（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（メチルチオ）エチル）フェノール）の合成

【0063】

化合物３－５（１．３ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのアセトニトリルに加え、窒素ガスの保護でメチルメルカプタン（３．９４ｇ、１０％のプロピレングリコール溶液、８．１９ｍｍｏｌ、１．２ｅ．ｑ．）を加え、さらに反応液に塩酸（３４４ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下し、反応系を２５℃で攪拌して４時間反応させ、ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝５：１）原料の大部分を消費し切ったことを検出すると、反応を停止した。反応液をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝５０：１～２０：１であり、黄色油状化合物３（５００ｍｇ、収率：３３．６％）を得た。

【0064】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．０４－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．５０（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．３０（ｍ，１Ｈ），０．２０－０．１５（ｍ，２Ｈ）．

【0065】

実施例４
化合物４（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（メチルスルホニル）エチル）フェノール）の合成

【化18】

【0066】

窒素ガスの保護で、化合物３（１００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、系温度を－５℃～０℃に維持してｍ－クロロペルオキシ安息香酸（１６５ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応にゆっくりと加え、１５℃で０．５時間反応させた。ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝１：１）原料を消費し切ったことを検出すると、反応を停止し、反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１：１であり、黄色油状物化合物４（４０．０ｍｇ、収率：３５．４％）を得た。

【0067】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．０６－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４６－０．４０（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．１３（ｍ，２Ｈ）．

【0068】

実施例５
化合物５（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（メチルスルフィニル）エチル）フェノール）の合成

【化19】

【0069】

窒素ガスの保護で、化合物３（１００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、系温度を－５～０℃に維持してｍ－クロロペルオキシ安息香酸（７７．３０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を反応にゆっくりと加え、０～５℃で０．５時間反応させた。ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝１：１）原料の大部分を消費し切ったことを検出すると、反応を停止し、反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１：１であり、黄色油状化合物５（４０．０ｍｇ、収率：３７．７％）を得た。

【0070】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．０４－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．５０（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．３２（ｍ，１Ｈ），０．２１－０．１６（ｍ，２Ｈ）．

【0071】

実施例６
化合物６（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（イソプロピルスルホニル）エチル）フェノール）の合成

【化20】

ステップ１：化合物６－１（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（イソプロピルチオ）エチル）フェノール）の合成

【0072】

化合物３－５（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに加え、窒素ガスの保護でイソプロピルチオール（４４３．０ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１．２ｅ．ｑ．）を加え、さらに反応液に塩酸（２３０ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１．３ｅ．ｑ．）を滴下し、反応系を１５℃で攪拌して１６時間反応させ、ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝５：１）原料の大部分を消費し切ったことを検出すると、反応を停止した。反応液をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝５０：１～２０：１であり、黄色油状化合物６－１（６００ｍｇ、収率：４６．８％）を得た。

【0073】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１７－１．１４（ｍ，６Ｈ），１．０４－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．５２（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．３４（ｍ，１Ｈ），０．２２－０．１５（ｍ，２Ｈ）．

【0074】

ステップ２：化合物６（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（イソプロピルスルホニル）エチル）フェノール）の合成

【0075】

窒素ガスの保護で、化合物６－１（１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、系温度を－５～０℃に維持してｍ－クロロペルオキシ安息香酸（１５４ｍｇ、８５％、０．７５６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応にゆっくりと加え、１５℃で０．５ 時間反応させた。ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝１：１）原料を消費し切ったことを検出すると、反応を停止し、反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１：１であり、黄色油状物化合物６（５０．０ｍｇ、収率：４４．６％）を得た。

【0076】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２７（ｍ，６Ｈ），１．２６－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．０４－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．５２（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．３４（ｍ，１Ｈ），０．２２－０．１５（ｍ，２Ｈ）．

【0077】

実施例７
化合物７（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（イソプロピルスルフィニル）エチル）フェノール）の合成

【化21】

【0078】

窒素ガスの保護で、化合物６－１（１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、系温度を－５～０℃に維持してｍ－クロロペルオキシ安息香酸（６９．１ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を反応にゆっくりと加え、０～５℃で０．５時間反応させた。ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝１：１）原料の大部分を消費し切ったことを検出すると、反応を停止し、反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１：１であり、黄色油状化合物７（３０．０ｍｇ、収率：２８．３％）を得た。

【0079】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５８（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２７（ｍ，６Ｈ），１．２６－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．０４－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．５４（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．３２（ｍ，１Ｈ），０．２２－０．１７（ｍ，２Ｈ）．

【0080】

実施例８
化合物８（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（シクロプロピルスルホニル）エチル）フェノール）の合成

【化22】

ステップ１：化合物８－１（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（シクロプロピルチオ）エチル）フェノール）の合成

【0081】

化合物３－５（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに加え、窒素ガスの保護でシクロプロピルチオール（４３１．２ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、さらに反応液に濃塩酸（２３０ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を滴下し、反応系を１５℃で攪拌して１２時間反応させ、ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝５：１）原料の大部分を消費し切ったことを検出すると、反応を停止した。反応液をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝５０：１～２０：１であり、黄色油状化合物８－１（４９０ｍｇ、収率：３８．５％）を得た。

【0082】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５９－０．５０（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．３０（ｍ，２Ｈ），０．２４－０．１２（ｍ，２Ｈ）．

【0083】

ステップ２：化合物８（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（シクロプロピルスルホニル）エチル）フェノール）の合成

【0084】

窒素ガスの保護で、化合物８－１（１００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、系温度を－５～０℃に維持してｍ－クロロペルオキシ安息香酸（１５５ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応にゆっくりと加え、１５℃で０．５時間反応させた。ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝１：１）原料を消費し切ったことを検出すると、反応を停止し、反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１：１であり、黄色固体化合物８（６０．０ｍｇ、収率：５３．４％）を得た。

【0085】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５９（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．０４－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．５０（ｍ，１Ｈ），０．４５－０．４０（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．３０（ｍ，１Ｈ），０．２０－０．１５（ｍ，２Ｈ）．

【0086】

実施例９
化合物９（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（シクロプロピルスルフィニル）エチル）フェノール）の合成

【化23】

【0087】

窒素ガス保護で、化合物８－１（１００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、系温度を－５～０℃に維持してゆっくりとｍ－クロロペルオキシ安息香酸（６９．６ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を反応に加え、０～５℃で０．５時間反応させた。ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝１：１）原料の大部分を消費し切ったことを検出すると、反応を停止し、反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１：１であり、黄色透明油状化合物９（３８．０ｍｇ、収率：３５．８％）を得た。

【0088】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．７５（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．０４－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．５０（ｍ，１Ｈ），０．４５－０．４０（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．３０（ｍ，１Ｈ），０．２０－０．１５（ｍ，２Ｈ）．

【0089】

実施例１０
化合物１０（１－（２－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェニル）酢酸エチル）の合成

【化24】

【0090】

ステップ１：化合物１０－１（１－（２－（ベンジルオキシ）－３－イソプロピルフェニル）エタン－１－オン）の合成

【0091】

化合物１－３（２．００ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１００ｍＬの片口バイアルに加え、乾燥したメタノール（４０ｍＬ）及び炭酸カリウム（２．３３ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ、１．５ｅ．ｑ）を加え、その後ベンジルクロライド（１．８５ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ、１．３ｅ．ｑ）を加え、窒素ガスの保護で、反応混合物を３０℃に加熱して２ｈ反応させた。ＴＬＣ検出反応が終了し、その後酢酸エチルで希釈し、混合し、カラム分離し、Ｖ_{石油エーテル}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１００：１～５０：１を溶出剤とし、黄色油状化合物１０－１（２．５ｇ、収率：８３．３％）を得た。

【0092】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３５（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．２１（ｍ，６Ｈ）．

【0093】

ステップ２：化合物１０－２（１－（２－（ベンジルオキシ）－３－イソプロピルフェニル）エタン－１－オール）の合成

【0094】

化合物１０－１（２．０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１００ｍＬの片口バイアルに加え、乾燥したメタノール（３０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、１．１ｅ．ｑ）を加え、反応混合物を１５℃で０．５時間反応させた。ＴＬＣ検出反応が終了し、その後ＤＣＭで希釈し、抽出（１００ｍＬ×２）し、カラム精製し、溶出極性は、Ｖ_{石油エーテル}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１５：１～５：１であり、黄色油状化合物１０－２（２．００ｇ、収率：１００．０％）を得た。

【0095】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．２１（ｍ，６Ｈ）．

【0096】

ステップ３：化合物１０－３（１－（２－（ベンジルオキシ）－３－イソプロピルフェニル）酢酸エチル）の合成

【0097】

化合物１０－２（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅ．ｑ）を１００ｍＬの一口フラスコに加え、乾燥したＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＤＭＡＰ（０．６７８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅ．ｑ）を加え、その後無水酢酸（７３６．３ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．３ｅ．ｑ）を加え、反応混合物を１５℃で０．５時間反応させた。ＴＬＣ検出反応が終了し、その後ＤＣＭで希釈し、抽出し（１００ｍＬ×２）、１Ｎ 塩酸で反応液を洗浄し、抽出し、分液し、乾燥し、黄色透明油状化合物１０－３（１．５０ｇ、収率：８６．７％）を得た。

【0098】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．０５－６．００（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．２１（ｍ，６Ｈ）．

【0099】

ステップ４：化合物１０（１－（２－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェニル）酢酸エチル）の合成

【0100】

水素ボール（１５ｐｓｉ）の保護で、化合物１０－３（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を乾燥したＴＨＦ（１０ｍＬ）及びパラジウム炭素（２００ｇ、ｐｄ：１０％）に加え、反応混合物を水素ボール（１５ｐｓｉ）において１５℃で５時間反応させた。ＴＬＣ検出反応が終了し、反応化合物を珪藻土で濾過し、洗浄し、乾燥し、濃縮して製品を得、カラムクロマトグラフィーにより精製し、浅黄色油状化合物１０（１００ｍｇ、収率：４６．９％）を得た。

【0101】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．０５－６．００（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，６Ｈ）．

【0102】

実施例１１
化合物１１（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（エチルスルホニル）エチル）フェノール）の合成

【化25】

ステップ１：化合物１１－１（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（エチルチオ）エチル）フェノール）の合成

【0103】

化合物３－５（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を窒素ガスの保護でエタンチオール（３６１ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）に加え、さらに反応液に塩酸（２２９ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を滴下し、反応系を１５℃で攪拌して１０時間反応させ、ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝５：１）原料の大部分を消費し切ったことを検出すると、反応を停止した。反応液をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝５０：１～２０：１であり、黄色油状化合物１１－１（７００ｍｇ、収率：５７．７％）を得た。

【0104】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１２（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０５－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５５－０．５４（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．３０（ｍ，１Ｈ），０．２０－０．１６（ｍ，２Ｈ）．

【0105】

ステップ２：化合物１１（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（エチルスルホニル）エチル）フェノール）の合成

【0106】

窒素ガスの保護で、化合物１１－１（２００ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、系温度を－５～０℃に維持してｍ－クロロペルオキシ安息香酸（３２５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応にゆっくりと加え、１５℃で０．５時間反応させた。ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝１：１）原料を消費し切ったことを検出すると、反応を停止し、反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１：１であり、浅黄色油状化合物１１（１８０．０ｍｇ、収率：８２％）を得た。

【0107】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５５（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．０５－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．４０（ｍ，１Ｈ），０．２３－０．１５（ｍ，２Ｈ）．

【0108】

実施例１２
化合物１２（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（エチルスルフィニル）エチル）フェノール）の合成

【化26】

【0109】

窒素ガスの保護で、化合物１１－１（２００ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、系温度を－５～０℃に維持してｍ－クロロペルオキシ安息香酸（１４６ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を反応にゆっくりと加え、０～５℃で０．５時間反応させた。ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝１：１）原料の大部分を消費し切ったことを検出すると、反応を停止し、反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１：１であり、黄色油状化合物１２（４０．０ｍｇ、収率：１８．８％）を得た。

【0110】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４０ －２．３４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，３Ｈ），１．０５－１．００（ｍ，１Ｈ），０．５４－０．５１（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．３５（ｍ，１Ｈ），０．２１－０．１６（ｍ，２Ｈ）．

【0111】

実施例１３
化合物１３（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（メチルチオ）プロピル）フェノール）の合成

【化27】

【0112】

ステップ１：化合物１３－２（１－（２－（ブタ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－１－オン）の合成

【0113】

化合物１３－１（１０．０ｇ、６６．５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＮａＯＨ（４．０ｇ、９９．８８ｍｍｏｌ、１．５ｅ．ｑ）を無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に加え、１５℃で３０分攪拌した後、１５℃でクロロブテン（システ－ス混合物、７．２４ｇ、７９．９１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を滴下し、滴下完了後にゆっくりと室温１５℃まで昇温して１６時間反応させた。さらに反応液を５００ｍＬの氷水にゆっくりと注ぎ、さらにｎ－ヘキサン（４００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、溶媒をスピン除去し、粗物混合し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝２００：１であり、黄色透明油状化合物１３－２（７．７ｇ、収率：５６．６％）を得た。

【0114】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．８７－５．７１（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．１６（ｍ，３Ｈ）．

【0115】

ステップ２：化合物１３－３（１－（３－（ブタ－３－エン－２－イル）－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン）の合成

【0116】

化合物１３－２（７．７０ｇ、３７．７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を５０ｍＬの片口バイアルに加え、窒素ガスの保護で、空気を還流して凝縮し、反応混合物を２１０～２１５℃に加熱して４．０時間反応させた。ＴＬＣ検出反応が終了し、その後酢酸エチルで希釈し、混合し、カラム分離し、Ｖ_{石油エーテル}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１００：１～５０：１を溶出剤とし、黄色油状化合物１３－３（６．８０ｇ、収率：８８．３％）を得た。

【0117】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．０５－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０６（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，３Ｈ）．

【0118】

ステップ３：化合物１３－４（１－（３－（１－シクロプロピルエチル）－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン）の合成

【0119】

窒素ガスの保護で、１００ｍＬの三口フラスコを３～５回置換して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、反応系を－５～０℃に冷却し、ジエチル亜鉛（１４．６９ｍＬ、２．０ Ｍ、２９．３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、約１０分で加え完了し、その後氷エタノール浴にトリフルオロ酢酸（３．３５ｇ、２９．３７ｍｍｏｌ）を加え、約５分後、ジヨードメタン（１０．４９ｇ、３９．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解して注射器で反応液に加え、系温度を－５～０℃に維持した。６０分後、化合物１３－３（２．００ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解して滴を反応にゆっくりと加え、滴下完了後に氷浴を撤去し、－５－０℃で反応させて３時間攪拌し、その後反応を１５℃に昇温し、引き続き攪拌して４８時間反応させた。^１Ｈ ＮＭＲ及びＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝１０：１）原料の大部分を消費し切ったことを検出すると、反応を停止し、反応液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、さらに飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１００：１～５０：１であり、黄色油状化合物１３－４（１．８０ｇ、収率：８４．１％）を得た。

【0120】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０３－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４１－０．３５（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．２０（ｍ，１Ｈ），０．１６－０．１２（ｍ，１Ｈ）．

【0121】

ステップ４：化合物１３－５（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－ヒドロキシプロピル）フェノール）の合成

【0122】

化合物１３－４（３．３０ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を５０ｍＬの乾燥したメタノールに加え、さらにＮａＢＨ_４（６２４ｍｇ、１６．４９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えて室温で０．５時間反応させた。反応液を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_ＰＥ：Ｖ_ＥＡ＝１００：１～２０：１であり、黄色油状化合物１３－５（２．００ｇ、収率：６０．１％）を得た。

【0123】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－ １．０１（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５６－０．５２（ｍ，１Ｈ），０．４１－０．３５（ｍ，１Ｈ），０．２２－０．１４（ｍ，２Ｈ）．

【0124】

ステップ５：化合物１３（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（メチルチオ）プロピル）フェノール）の合成

【0125】

化合物１３－５（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに加え、窒素ガスの保護でメチルメルカプタン（１．０５ｇ、１０％のプロピレングリコール溶液、２．１８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、さらに反応液に塩酸（７２．８２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下し、反応系を２５℃で６時間攪拌して反応させ、ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝５：１）原料の大部分を消費し切ったことを検出すると、反応を停止した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１：０～１００：１であり、黄色油状化合物１３（１１０ｍｇ、収率：２４．２％）を得た。

【0126】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－１．００（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５４－０．５２（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．３５（ｍ，１Ｈ），０．２０－０．１４（ｍ，２Ｈ）．

【0127】

実施例１４
化合物１４（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（メチルスルホニル）プロピル）フェノール）の合成

【化28】

【0128】

窒素ガスの保護で、化合物１３（１００ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、系温度を－５～０℃に維持してｍ－クロロペルオキシ安息香酸（１６４ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応にゆっくりと加え、１５℃で０．５時間反応させた。ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝２：１）原料を消費し切ったことを検出すると、反応を停止し、反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１０：１であり、黄色油状物化合物１４（８５．０ｍｇ、収率：７５．２％）を得た。

【0129】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５９－０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４４－０．４２（ｍ，１Ｈ），０．２４－０．１２（ｍ，２Ｈ）．

【0130】

実施例１５
化合物１５（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（イソプロピルスルホニル）プロピル）フェノール）の合成

【化29】

ステップ１：化合物１５－１（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（イソプロピルチオ）プロピル）フェノール）の合成

【0131】

化合物１３－５（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに加え、窒素ガスの保護でイソプロピルチオール（８２．９７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、さらに反応液に塩酸（３６．４１ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下し、反応系を２５℃で６時間攪拌して反応させ、ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝１０：１）原料の大部分を消費し切ったことを検出すると、反応を停止した。反応液をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１：０～１００：１であり、黄色油状化合物１５－１（２５０ｍｇ、収率：９８．８％）を得た。

【0132】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝１２．０，８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５６－０．４９（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．３１（ｍ，１Ｈ），０．２１－０．１３（ｍ，２Ｈ）．

【0133】

ステップ２：化合物１５（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（イソプロピルスルホニル）プロピル）フェノール）の合成

【0134】

窒素ガスの保護で、化合物１５－１（２００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、系温度を－５～０℃に維持してｍ－クロロペルオキシ安息香酸（２９１ｍｇ、１．４３８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応にゆっくりと加え、１５℃で０．５時間反応させた。ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝３：１）原料を消費し切ったことを検出すると、反応を停止し、反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１５：１であり、白色固体化合物１５（１６０ｍｇ、収率：７１．７％）を得た。

【0135】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．００－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．５２（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２４（ｍ，９Ｈ），１．０２－１．００（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５７－０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．３５（ｍ，１Ｈ），０．２３－０．１２（ｍ，２Ｈ）．

【0136】

実施例１６
化合物１６（２－（シクロプロピル（メチルスルホニル）メチル）－６－イソプロピルフェノール）の合成

【化30】

【0137】

ステップ１：化合物１６－２（シクロプロピル（２－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェニル）メタノン）の合成

【0138】

化合物１６－１（４．０ｇ、２９．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１００ｍＬの片口バイアルに加え、乾燥したＤＣＭ（６０ｍＬ）及びシクロプロパンカルボン酸クロリド（３．６８ｇ、３５．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅ．ｑ）を加え、その後反応に四塩化チタン（６．６９ｇ、３５．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅ．ｑ）をゆっくりと加え、窒素ガスの保護で、反応混合物を－３０℃に維持して２時間反応させた。ＴＬＣ検出反応が終了し、その後酢酸エチルで希釈し、混合し、カラム分離し、Ｖ_{石油エーテル}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１００：１～５０：１を溶出剤とし、黄色油状化合物１６－２（２００ｍｇ、収率：３．３％）を得た。

【0139】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２．９６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１１－１．０６（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９９（ｍ，２Ｈ）．

【0140】

ステップ２：化合物１６－３（２－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－６－イソプロピルフェノール）の合成

【0141】

化合物１６－２（２００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１００ｍＬの片口バイアルに加え、乾燥したメタノール（８ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（４０．７５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．１ｅ．ｑ）を加え、反応混合物を１５℃で０．５時間反応させた。ＴＬＣ検出反応が終了し、その後ＤＣＭで希釈し、抽出し（３０ｍＬ×２）、カラム精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{石油エーテル}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１５：１～５：１であり、赤褐色油状化合物１６－３（２００ｍｇ、収率：９９．０％）を得た。

【0142】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９（，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），０．７４－０．６６（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．４１（ｍ，２Ｈ）．

【0143】

ステップ３：化合物１６－４（２－（シクロプロピル（メチルチオ）メチル）－６－イソプロピルフェノール）の合成

【0144】

化合物１６－３（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を窒素ガスの保護でメチルメルカプタン（０．６０６ｇ、１０％ のプロピレングリコール溶液、１．２６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）に加え、さらに反応液に濃塩酸（４２．４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を滴下し、反応系を２５℃で攪拌して４時間反応させ、ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝５：１）原料の大部分を消費し切ったことを検出すると、反応を停止した。反応液をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝５０：１～２０：１であり、黄色油状化合物１６－４（５０ｍｇ、収率：２１．８％）を得た。

【0145】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２５（ｍ，６Ｈ），０．７９－０．７３（ｍ，１Ｈ），０．６５－０．６０（ｍ，１Ｈ），０．４６－０．４１（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．３０（ｍ，１Ｈ）．

【0146】

ステップ４：化合物１６（２－（シクロプロピル（メチルスルホニル）メチル）－６－イソプロピルフェノール）の合成

【0147】

窒素ガスの保護で、化合物１６－４（５０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、系温度を－５～０℃に維持してｍ－クロロペルオキシ安息香酸（８４．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応にゆっくりと加え、１５℃で反応させて０．５時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝２：１）原料を消費し切ったことを検出すると、反応を停止し、反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１：１であり、黄色固体化合物１６（２０．１ｍｇ、収率：３５．１％）を得た。

【0148】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２４－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．２２（ｍ，６Ｈ），１．０６－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．７８－０．７４（ｍ，２Ｈ），０．２５－０．２０（ｍ，１Ｈ）．

【0149】

実施例１７
化合物１７（２－（１－（メチルスルホニル）エチル）－６－（ペント－３－イル）フェノール）の合成

【化31】

ステップ１：化合物１７－２（２－（ペント－２－エン－３－イル）フェノール）の合成

【0150】

窒素ガスの保護で、化合物１７－１（５．０ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２００ｍＬの三口フラスコに加え、乾燥したＴＨＦ（６０ｍＬ）を加え、－１５℃で反応にエチル臭化マグネシウム（１９．９８ｍＬ、２．０ Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、３９．９５ｍｍｏｌ、１．２ｅ．ｑ）をゆっくりと加え、反応混合物を－１５℃に置いて２時間反応させた。ＴＬＣ検出反応が終了し、その後酢酸エチルで希釈し、混合し、カラム分離し、Ｖ_{石油エーテル}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１００：１～５０：１を溶出剤とし、黄色油状化合物１７－２（４．０ｇ、収率：７４．６％）を得た。

【0151】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．０６－６．００（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，５Ｈ），１．０６－１．０２（ｍ，３Ｈ）．

【0152】

ステップ２：化合物１７－３（２－（ペント－３－イル）フェノール）の合成

【0153】

水素ガス（１５Ｐｓｉ）保護で、化合物１７－２（４．０ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２５０ｍＬの片口バイアルに加え、乾燥したメタノール（６０ｍＬ）を加え、１５℃で反応にパラジウム炭素（８００ｍｇ、Ｐｄ：１０％）を加え、反応混合物を１５℃の水素ガス（１５Ｐｓｉ）に置いて１２時間反応させた。ＴＬＣ検出反応が終了し、その後珪藻土で濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥し、濃縮し、灰色油状化合物１７－３（４．０ｇ、収率：９５．０％）を得た。

【0154】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７３（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，４Ｈ），１．０６ －１．０２（ｍ，６Ｈ）．

【0155】

ステップ３：化合物１７－４（２－（ペント－３－イル）フェニルアセテート）の合成

【0156】

窒素ガスの保護で、化合物１７－３（４．０ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２５０ｍＬの片口バイアルに加え、乾燥したＤＣＭ（６０ｍＬ）を加え、１５℃で 反応にトリエチルアミン（３．７ｇ、３６．５３ｍｍｏｌ、１．５ｅ．ｑ．）及び無水酢酸（２．９８ｇ、２９．２２ｍｍｏｌ、１．２ｅ．ｑ．）を加えた。反応混合物を１５℃に置いて１２時間反応させた。ＴＬＣ検出反応が終了し、その後稀塩酸でｐＨ＝６－７に中和し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、無色油状化合物１７－４（４．５ｇ、収率：８９．６％）を得た。

【0157】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２４ －７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７３（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，４Ｈ），１．０６－１．０２（ｍ，６Ｈ）．

【0158】

ステップ４：化合物１７－５（１－（２－ヒドロキシ－３－（ペント－３－イル）フェニル）エタン－１－オン）の合成

【0159】

窒素ガスの保護で、化合物１７－４（４．５ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１００ｍＬの片口バイアルに加え、乾燥したＤＣＭ（６０ｍＬ）を加え、１５℃で 反応に三塩化アルミニウム（３．７８ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ、１．３ｅ．ｑ．）を少しずつ加えた。反応混合物を１４０℃に加熱して４時間反応させた。ＴＬＣ検出反応が終了し、その後ＤＣＭで希釈し、濾過し、抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状化合物１７－５（２．２６ｇ、収率：５０．１％）を得た。

【0160】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７３（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０６－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．０８－１．０４（ｍ，６Ｈ）．

【0161】

ステップ５：化合物１７－６（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－（ペント－３－イル）フェノール）の合成

【0162】

窒素ガスの保護で、化合物１７－５（２．０ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を乾燥したメタノール（３０ｍＬ）に加え、１５℃で反応に水素化ホウ素ナトリウム（０．４４０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ、１．２ｅ．ｑ．）を少しずつ加えた。反応混合物を２０℃で１時間反応させた。ＴＬＣ検出反応が終了し、その後ＤＣＭで希釈し、抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、黄色油状化合物１７－６（２．０１ｇ、収率：９９．０％）を得た。

【0163】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４５－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．１７（ｍ，６Ｈ）．

【0164】

ステップ６：化合物１７－７（２－（１－（メチルチオ）エチル）－６－（ペント－３－イル）フェノール）の合成

【0165】

化合物１７－６（２．０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を窒素ガスの保護でメチルメルカプタン（５．５４ｇ、１０％ のプロピレングリコール溶液、１１．５２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）に加え、さらに反応液に塩酸（４２０ｍｇ、１１．５２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を滴下し、反応系を１５℃で攪拌して１２時間反応させ、ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝５：１）原料の大部分を消費し切ったことを検出すると、反応を停止した。反応液をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝８０：１～２５：１であり、浅黄色油状化合物１７－７（１．１ｇ、収率：４８．１％）を得た。

【0166】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８６（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１－１．１４（ｍ，６Ｈ）．

【0167】

ステップ７：化合物１７（２－（１－（メチルスルホニル）エチル）－６－（ペント－３－イル）フェノール）の合成

【0168】

窒素ガス保護で、化合物１７－７（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、系温度を－５～０℃に維持してゆっくりとｍ－クロロペルオキシ安息香酸（６８１．３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応に加え、１５℃で０．５時間反応させた。ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝２：１）原料を消費し切ったことを検出すると、反応を停止し、反応液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１：１であり、黄色油状化合物１７（１００ｍｇ、収率：２２．０％）を得た。

【0169】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８６（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１－１．１４（ｍ，６Ｈ）．

【0170】

実施例１８
化合物１８（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（エチルスルホニル）プロピル）フェノール）の合成

【化32】

ステップ１：化合物１８－１（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（エチルチオ）プロピル）フェノール）の合成

【0171】

化合物１３－５（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに加え、窒素ガスの保護でエタンチオール（６７．７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、さらに反応液に塩酸（３６．４１ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下し、反応系を２５℃で６時間攪拌して反応させ、ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝１０：１）原料の大部分を消費し切ったことを検出すると、反応を停止した。反応液をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１：０～１００：１であり、黄色油状化合物１８－１（２１０ｍｇ、収率：８７．５％）を得た。

【0172】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．８０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０ ，４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．１２（ｍ，３Ｈ），１．０４－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５５－０．５１（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．３３（ｍ，１Ｈ），０．２１－０．１３（ｍ，２Ｈ）．

【0173】

ステップ２：化合物１８（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（エチルスルホニル）プロピル）フェノール）の合成：
窒素ガス保護で、化合物１８－１（２００ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、系温度を－５～０℃に維持してゆっくりとｍ－クロロペルオキシ安息香酸（３０６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応に加え、１５℃で０．５時間反応させた。ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝２：１）原料を消費し切ったことを検出すると、反応を停止し、反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１５：１であり、黄色油状化合物１８（２００ｍｇ、収率：８９．３％）を得た。

【0174】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３４－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２７（ｍ，６Ｈ），１．０５－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５９－０．５２（ｍ，１Ｈ），０．４３－０．４０（ｍ，１Ｈ），０．２３－０．１０（ｍ，２Ｈ）．

【0175】

実施例１９
化合物１９（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホニル）エチル）フェノール）の合成

【化33】

ステップ１：化合物１９－１（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）エチル）フェノール）の合成

【0176】

化合物３－５（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに加え、窒素ガスの保護でトリフルオロエチルチオール（６７４ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、さらに反応液に塩酸（２２９ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を滴下し、反応系を１５℃で攪拌して１０時間反応させ、ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝５：１）原料の大部分を消費し切ったことを検出すると、反応を停止した。反応液をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝５０：１～２０：１であり、黄色油状化合物１９－１（８００ｍｇ、収率：６５．７％）を得た。

【0177】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．０５－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．５４（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．３３（ｍ，１Ｈ），０．２０－０．１６（ｍ，２Ｈ）．

【0178】

ステップ２：化合物１９（２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホニル）エチル）フェノール）の合成：
窒素ガスの保護で、化合物１９－１（２００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、系温度を－５～０℃に維持してｍ－クロロペルオキシ安息香酸（２６５．９ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応にゆっくりと加え、１５℃で０．５時間反応させた。ＴＬＣ（Ｖ_ヘキサン：Ｖ_ＥＡ＝１：１）検出原料を消費し、反応を停止し、反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤極性は、Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{酢酸エチル}＝１５：１であり、無色油状化合物１９（１８５．０ｍｇ、収率：８３．７％）を得た。

【0179】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．０５－１．００（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．４０（ｍ，１Ｈ），０．２８－０．１６（ｍ，２Ｈ）．

【0180】

実施例２０
化合物２０（２－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－６－（（Ｓ）－１－（エチルスルホニル）エチル）フェノール）の合成

【化34】

【0181】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，６Ｈ），１．０８－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．６２－０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４９－０．３８（ｍ，１Ｈ），０．２８－０．２２（ｍ，１Ｈ），０．２０－０．１４（ｍ，１Ｈ）．

【0182】

実施例２１
化合物２１（２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－６－（（Ｒ）－１－（エチルスルホニル）エチル）フェノール）の合成

【化35】

【0183】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，６Ｈ），１．０９－１．００（ｍ，１Ｈ），０．６２－０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４９－０．３７（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．２１（ｍ，１Ｈ），０．２０－０．１５（ｍ，１Ｈ）．

【0184】

実施例２２
化合物２２（２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－６－（（Ｓ）－１－（エチルスルホニル）エチル）フェノール）の合成

【化36】

【0185】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１－１．２５（ｍ，６Ｈ），１．１０－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．６２－０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４７－０．４０（ｍ，１Ｈ），０．２８－０．２２（ｍ，１Ｈ），０．２０－０．１４（ｍ，１Ｈ）．

【0186】

実施例２３
化合物２３（２－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－６－（（Ｒ）－１－（エチルスルホニル）エチル）フェノール）の合成

【化37】

【0187】

特徴データ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３９－１．２３（ｍ，６Ｈ），１．０８－１．００（ｍ，１Ｈ），０．６２－０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４７－０．４１（ｍ，１Ｈ），０．２７－０．２１（ｍ，１Ｈ），０．２０－０．１４（ｍ，１Ｈ）．

【0188】

実施例２０－２３の製造方法：ＨＰＬＣ法を採用して、製造設備とキラルカラムでキラル異性体である２－（１－シクロプロピルエチル）－６－（１－（エチルスルホニル）エチル）フェノール）化合物１１（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をキラル分割した。

【0189】

分離条件：キラルカラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ、移動相：Ｖ_{ｎ－ヘキサン}：Ｖ_{エタノール}＝９０：１０、流速２５ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ＝２１４ｎｍ、カラム温度３５℃。

【0190】

ピークアウト時間が６．９０８ｍｉｎ、１０．０４４ｍｉｎ、１１．８２９ｍｉｎである成分をそれぞれ収集して減圧濃縮した。

【0191】

ここで、
（１）得られたピークアウト時間が６．９０８ｍｉｎである油状物６６０ｍｇは、一対の鏡像異性体である。１回再分割後、ピークアウト時間が８．８３１ｍｉｎと１０．３７４ｍｉｎである成分をそれぞれ収集して減圧濃縮した。

【0192】

（１）ピークアウト時間が８．８３１ｍｉｎである化合物２０（３５０ｍｇ、白色固体、ＨＰＬＣ純度：９９．０５％、Ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣ純度：１００．００％、収率２３．３％）を得、
（２）ピークアウト時間が１０．３７４ｍｉｎである化合物２１（２９０ｍｇ、白色固体、ＨＰＬＣ純度：９９．４７％、Ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣ純度：９９．９４％、収率１９．３％）を得、

【0193】

（２）ピークアウト時間が１０．０４４ｍｉｎである化合物２２（３５４ｍｇ、白色固体、ＨＰＬＣ純度：９７．１０％、Ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣ純度：９９．８８％、収率２３．６％）を得、

【0194】

（３）ピークアウト時間が１１．８２９ｍｉｎである化合物２３（３２２ｍｇ、白色固体、ＨＰＬＣ純度：９８．４３％、Ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣ純度：９９．５３％、収率２１．５％）を得た。

【0195】

実施例２４ 生物テスト例
実験１ マウスの反正反射実験
ＳＰＦ級ＩＣＲマウス、１８－２２ｇ、雌雄半分ずつ。成熟したマウス麻酔モデルを利用して本発明の化合物の全身麻酔効果を研究した。化合物は、１０％ＤＭＳＯ、１５％ ｓｏｌｕｔｏｌ（ＨＳ１５）、７５％Ｓａｌｉｎｅの溶媒で必要な濃度に配置して予備した。実験動物は、実験環境に適応した後、禁水なしで１２ｈ断食し、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で静脈注射後、麻酔誘導時間（投与後から反正反射が消失するまでの時間）、麻酔持続時間（反正反射が消失してから反正反射が回復するまでの時間）を記録した。半数有効量（ＥＤ_５０）、半数死亡量（ＬＤ_５０）、治療指数（ＴＩ、即ちＬＤ_５０／ＥＤ_５０）、麻酔誘導時間、麻酔持続時間、最大許容投与量でその麻酔効果と安全性を評価した。ここで、対照群１（プロポフォール）、対照群２（シクロポフォール、ラセミ体）、対照群３（シクロポフォール、Ｒ配置）それぞれ以下の構造式を有し、具体的な実験結果を表１に示す。

【0196】

【化38】

【0197】

【表1】

【0198】

実験結論：本発明の化合物は、対照群１、対照群２、対照群３と比べ、治療指数が大きく、安全係数が高く、より広い治療幅を有した。そのＥＤ_５０値がより小さいことは、本発明のこれらの化合物の有効投与量が少なく、より高い活性を有することを説明した。その対応する製剤における水相の遊離濃度が低く、注射痛を回避する効果が予測された。

【0199】

実験２ ラットの反正反射実験
ＳＤラットは、雌雄半分ずつ、禁水なしで１２ｈ断食し、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で静脈注射後、麻酔誘導時間（投与後から反正反射が消失するまでの時間）、麻酔持続時間（反正反射が消失してから反正反射が回復して覚醒するまでの時間）、麻酔回復時間（覚醒してから完全に回復するまでの時間）を記録した。半数有効量（ＥＤ_５０）、半数死亡量（ＬＤ_５０）、治療指数（ＴＩ、即ちＬＤ_５０／ＥＤ_５０）、麻酔誘導時間、麻酔持続時間、最大許容投与量でその麻酔効果と安全性を評価した。

【0200】

【表2】

【0201】

実験結論：本発明の化合物２０は、対照群３と比べ、治療指数が大きく、安全係数が高く、より広い治療幅を有した。そのＥＤ_５０値がより小さいことは、本発明の化合物２０の有効投与量が対照群３よりも少なく、より高い活性を有することを説明した。

【0202】

実験３ パッチクランプ技術による本発明の化合物の安定に過剰発現したＧＡＢＡ_Ａ（α１β２γ２）受容体電流に対する影響の検出
γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、中枢神経系の重要な抑制性アミノ酸類神経伝達物質であり、ＧＡＢＡ受容体と結合することにより機能を発揮する。ＧＡＢＡ受容体は、ＧＡＢＡ_Ａ、ＧＡＢＡ_Ｂ、ＧＡＢＡ_Ｃの３つのサブタイプに分けられ、ここで、ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、三者の中で最も重要な１種であり、ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、陰イオン選択性イオンチャンネルであり、塩化物イオンの透過性を高め、ニューロンの興奮性を下げることができる。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、全身麻酔の制御に関与しており、抑うつ症、不眠、不安、癲癇などの神経・精神障害と密接に関連している。全細胞パッチクランプ技術を採用して本発明の化合物のＧＡＢＡ_Ａ（α１β２γ２）受容体に対するアロステリック調節作用を研究した。

【0203】

ＧＡＢＡ_Ａ（α１β２γ２）受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞系を採用し、ＧＡＢＡ_Ａ（α１β２γ２）受容体の遺伝子情報は、以下のとおりである。ＧＡＢＡ－α１：ＮＭ＿０００８０６、ＧＡＢＡ－β２：ＮＭ＿０２１９１１、ＧＡＢＡ－γ２：ＮＭ＿１９８９０４。全細胞パッチクランプは、ＧＡＢＡ受容体電流の電圧刺激を以下のように記録した。全細胞封止を形成した後に細胞膜電圧を－７０ｍＶにクランプした。Ｇａｐ－ｆｒｅｅモードで細胞表面に低から高濃度の被験物及び１００Ｍ ＧＡＢＡを順次噴射した後の電流のピーク値を記録した。被験物の投与方式：各濃度の被験物を１～２回投与した後に細胞外液で１ｍｉｎ洗浄して次の濃度を検出し、最後に１００μＭ ＧＡＢＡを対照として投与した。試験データは、ＥＰＣ－１０アンプ（ＨＥＫＡ）によって採集されてＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ）ソフトウェアに記憶された。微小電極延伸装置を用いてキャピラリーガラス管を延伸して記録電極とした。倒立顕微鏡で微小電極マニピュレータを操作して記録電極を細胞に接触させ、負圧吸引を与え、ＧΩ封止を形成した。ＧΩ封止を形成した後に急速容量補償（ｐＦ）を行い、そして引き続き負圧を与え、細胞膜を吸引破壊し、全細胞記録モードを形成した。そしてスローキャパシタンスの補償を行って膜容量（ｐＦ）及び直列抵抗を記録した。漏電補償を与えなかった。細胞を敷いたカバーガラスを倒立顕微鏡内の記録浴槽に置き、被検物作動液および化合物を含まない外液を重力灌流法により低濃度から高濃度まで順次記録浴槽に流して細胞に作用させ、記録中に真空ポンプを用いて液交換を行った。複数の細胞を独立して繰り返し検出した。すべての電気生理学的試験は、室温で行われた。

【0204】

３回の独立した重複試験で本発明の化合物のＧＡＢＡ_Ａ（α１β２γ２）受容体に対するアロステリック調節作用を検出し、フィッティングによりサンプルのＧＡＢＡ_Ａ（α１β２γ２）受容体に対する半活性化濃度（ＥＣ_５０）を算出し、試験結果は、以下のとおりである。

【0205】

【表3】

【0206】

実験結論：ＧＡＢＡ_Ａ（α１β２γ２）のアロステリック調節を行う半活性化濃度（ＥＣ_５０）は、本発明の化合物２０が１．５５６μＭであり、対照群３のＥＣ_５０が１０．４０μＭである。対照群３と比べ、本発明の化合物２０は、ＧＡＢＡ_Ａ（α１β２γ２）のアロステリック調節作用がより強く、ＧＡＢＡ_Ａ（α１β２γ２）を刺激することで麻酔効果を発揮できることを説明した。

【0207】

実験４ 本発明の化合物のラット体内における薬物動態の研究
雄性ＳＤラット（２００－３００ｇ）１２匹をランダムに、対照群３、化合物２０の２群に分けた（ｎ＝６）。１ｍｇ／ｋｇ（対照群３）、１ｍｇ／ｋｇ（化合物２０）をそれぞれ静脈注射し、投与体積は、５ｍＬ／ｋｇであり、溶媒は、５％ＤＭＳＯ＋１０％ｓｏｌｕｔｏｌ（ＨＳ１５）＋８５％Ｓａｌｉｎｅとした。投与前と投与後２ｍｉｎ、４ｍｉｎ、８ｍｉｎ、１２ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、１．５ｈと２ｈに採血し、遠心で血漿を採取し、ＬＣ－ＭＳ分析を行うまでに－８０℃の冷蔵庫に保存し、測定用とした。サンプル処理後、ＬＣＭＳ／ＭＳで血漿中の物質を定量分析し、血漿中の原型化合物濃度を検出した。検証を行った薬物動態学的コンピュータプログラムにより、このような方式で得られた血漿濃度／時曲線を用いて薬物動態学パラメータを計算した。実験結果を表４に示す。

【0208】

【表4】

【0209】

実験結論：本発明の化合物２０は、対照群３の薬物動態特性と類似し、ラットの体内代謝除去が速く、麻酔効果と一致し、麻酔後の覚醒がより速く、同時に体内蓄積毒性を回避し、良好な薬物動態特性を有した。

【0210】

実験５ 本発明の化合物のビーグル犬体内における薬物動態の研究
雄性ビーグル犬（６－１０ｋｇ）６匹をランダムに、対照群３、化合物２０の２群に分けた（ｎ＝３）。０．５ｍｇ／ｋｇ（対照群３）、０．５ｍｇ／ｋｇ（化合物２０）をそれぞれ静脈注射し、投与体積は、１ｍＬ／ｋｇであり、溶媒は、５％ＤＭＳＯ＋１０％ｓｏｌｕｔｏｌ（ＨＳ１５）＋８５％Ｓａｌｉｎｅとした。投与前と投与後２ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、１．５ｈ、２ｈ、３ｈに採血し、遠心で血漿を採取し、ＬＣ－ＭＳ分析を行うまでに－８０℃の冷蔵庫に保存し、測定用とした。サンプル処理後、ＬＣＭＳ／ＭＳで血漿中の物質を定量分析し、血漿中の原型化合物濃度を検出した。検証を行った薬物動態学的コンピュータプログラムにより、このような方式で得られた血漿濃度／時曲線を用いて薬物動態学パラメータを計算した。実験結果を表５に示す。

【0211】

【表5】

【0212】

実験結論：本発明の化合物２０は、対照群３の薬物動態特性と類似し、ビーグル犬の体内代謝除去が速く、体内蓄積毒性を回避し、良好な薬物動態特性を有した。

【0213】

実験６ 本発明の化合物のビーグル犬における血行動態効果の研究
本試験は、ｅｍｋａ ＰＡＣＫ ４Ｇ遠隔測定システムを採用して対照群３と化合物２０を静脈注射した後の覚醒ビーグル犬の心電図、血圧、体温に対する影響を検出し、臨床使用の安全性を評価するために参照情報を提供した。

【0214】

４匹のビーグル犬に交差投与し、静脈注射ごとに溶媒対照品（５％ＤＭＳＯ＋１０％ｓｏｌｕｔｏｌ＋８５％Ｓａｌｉｎｅ）、対照群３（２ｍｇ／ｋｇ）、化合物２０（０．５ｍｇ／ｋｇ）と化合物２０（１ｍｇ／ｋｇ）を２ｍＬ／ｋｇの容積で投与した。投与日の観察は、投与前及び投与後１ｈ以内にそれぞれ行われ、各投与期間内に投与前、投与後３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈと３ｈにそれぞれ１回肛門温度を測定し、各投与期間内に投与前０．５ｈから投与後３ｈまで心電図パラメータを連続的に採集した。採集開始後１５ｍｉｎに１回血圧を採集し、投与後２ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈと３ｈに１回ずつ採集した。投与前（採集開始後３０ｍｉｎ）と投与後２ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈと３ｈの各時点的心電、血圧データ及び体温と投与日の臨床観察結果を分析して評価した。実験結果を図１、図２、図３に示す。

【0215】

実験結論：実験の結果、対照群３と化合物２０を動物に投与した後１ｈ以内に心拍数が緩慢になる変化があり、１ｈ間に回復できることを示した。投与後各群の動物の血圧の各指標は、いずれも低下したが、幅が大きくなく、その収縮期血圧の低下は、明らかではなく、依然として正常範囲内にあった。投与後各群の動物の体温指標にいずれも異常は見られなかった。本発明の化合物２０によるビーグル犬の心率、血圧と体温への影響が小さいことを説明し、本発明の化合物２０が安全性に優れていると予測される。

【図1】

【図2】

【図3】