特許 7602268 ベンゾプロスタサイクリン類縁体の調製のためのプロセスおよび中間体、ならびにそれらから調製されたベンゾプロスタサイクリン類縁体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-12-10

(45)【発行日】2024-12-18

(54)【発明の名称】ベンゾプロスタサイクリン類縁体の調製のためのプロセスおよび中間体、ならびにそれらから調製されたベンゾプロスタサイクリン類縁体

(51)【国際特許分類】

   C07C 49/747 20060101AFI20241211BHJP

   C07D 307/93 20060101ALI20241211BHJP

   C07C 69/157 20060101ALI20241211BHJP

   C07C 45/61 20060101ALI20241211BHJP

   C07D 309/12 20060101ALI20241211BHJP

   C07F 7/18 20060101ALI20241211BHJP

   C07B 57/00 20060101ALN20241211BHJP

   C07B 55/00 20060101ALN20241211BHJP

【ＦＩ】

C07C49/747 A

C07D307/93 CSP

C07C69/157

C07C45/61

C07D309/12

C07F7/18 A

C07B57/00 343

C07B55/00 B

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2022085012

(22)【出願日】2022-05-25

(65)【公開番号】P2022185576

(43)【公開日】2022-12-14

【審査請求日】2022-05-26

(31)【優先権主張番号】17/336,865

(32)【優先日】2021-06-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512213583

【氏名又は名称】チャイロゲート インターナショナル インク．

【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＲＯＧＡＴＥ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】弁理士法人アルガ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】リン，チュン－ユ

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ，ズー－マン

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ，シ－イ

【審査官】早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】特開平０７－２３８０４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１３－０４３８９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０８－２０８６３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００５－５３９０７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】Umemiya, S. et al.，Enantioselective Total Synthesis of Beraprost Using Organocatalyst，Organic Letters，2017年，19(5)，pp. 1112-1115

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式１

【化1】

で表されるラセミまたは光学活性化合物（式中、Ｐは、Ｈまたはメトキシメチル、メトキシチオメチル、２－メトキシエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１－エトキシエチル、１－メチル－１－メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジルおよびＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（式中、Ｒ_a、Ｒ_bおよびＲ_cはそれぞれ独立して、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換アリールである）からなる群より選択されるヒドロキシル基のための保護基であり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルである）。

【請求項2】

（Ｒ）－エナンチオマーに富み、少なくとも９５％鏡像体過剰率の光学純度を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

（Ｒ）－エナンチオマーに富み、少なくとも９９％鏡像体過剰率の光学純度を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

（Ｒ）－エナンチオマーに富み、少なくとも９９．９％鏡像体過剰率の光学純度を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

（Ｒ）－エナンチオマーに富み、少なくとも９５％鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）の光学純度を有する、式（Ｒ）－１”

【化2】

で表される化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を調製するためのプロセスであって、
（１）式１”

【化3】

で表される化合物を式Ｄ

【化4】

で表されるアシル供与体（式中、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、ＨまたはＣ₁～₆アルキルである）およびアクロモバクター属の種、カンジダ・シリンドラセア、アルカリゲネス属の種、カンジダ・アンタークティカ、シュードモナス・セパシア、バークホルデリア・セパシアもしくはシュードモナス・スツッツェリまたはこれらの混合物に由来する第１のリパーゼによりエナンチオ選択的に（Ｒ）－エステル化して、（Ｓ）－アルコールおよび（Ｒ）－エステルの混合物を形成するステップと、
（２）（Ｓ）－アルコールを任意選択で除去するステップと、
（３）（Ｒ）－エステルを脱アシル化するステップと
を含むプロセス。

【請求項6】

式Ｄで表されるアシル供与体が、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、吉草酸ビニル、吉草酸イソプロペニル、酪酸ビニル、酪酸イソプロペニルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載のプロセス。

【請求項7】

脱アシル化ステップが、化学的加水分解反応を含む、請求項５に記載のプロセス。

【請求項8】

脱アシル化ステップが、アクロモバクター属の種、アルカリゲネス属の種、カンジダ・アンタークティカ、シュードモナス・セパシア、シュードモナス・スツッツェリ、シュードモナス属の種またはこれらの混合物に由来する第２のリパーゼを使用した酵素的開裂反応を含む、請求項５に記載のプロセス。

【請求項9】

（Ｓ）－アルコールを除去するステップが、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下で、（Ｓ）－アルコールを式Ｒ₄ＣＯＯＨのアシルオキシ供与体（式中、Ｒ₄は、請求項５に定義されている通りである）と反応させることにより、（Ｓ）－アルコールを対応する（Ｒ）－エステルへと変換するステップを含む、請求項５に記載のプロセス。

【請求項10】

アゾジカルボン酸ジアルキルが、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジベンジルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項９に記載のプロセス。

【請求項11】

トリアリールホスフィンが、トリフェニルホスフィンである、請求項９に記載のプロセス。

【請求項12】

式４

【化5】

で表される化合物（式中、Ｐは、Ｈ、Ｐ₁またはＰ₂であり；Ｒ₂は、ＨまたはＣ₁～₄－アルキルであり；Ｒ₃は、Ｃ₁～₇－アルキル、Ｃ₂～₇－アルキニル、アリールまたはアリールオキシであり、これらのそれぞれは、非置換であるか、またはＣ₁～₄－アルキル、ハロゲンもしくはトリハロメチルによって置換されており；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルであり；Ｐ₁およびＰ₂は、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２－メトキシエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１－エトキシエチル、１－メチル－１－メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジルおよびＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（式中、Ｒ_a、Ｒ_bおよびＲ_cはそれぞれ独立して、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換アリールである）からなる群より選択されるヒドロキシル基のための保護基である）を調製するためのプロセスであって、
（１）式１’

【化6】

で表される化合物（式中、Ｐ₁およびＸは、上に定義されている通りである）を、式Ｌ₁または式Ｌ₂

【化7】

で表される化合物（式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｐ₂、Ｒ₂およびＲ₃は、上に定義されている通りである）に由来する銅塩と反応させて、式２

【化8】

で表される化合物（式中、Ｐ、Ｘ、Ｒ₂およびＲ₃は、上に定義されている通りである）を形成するステップと、
（２）式２で表される化合物のケトンを還元して、式３

【化9】

で表される化合物（式中、Ｐ、Ｘ、Ｒ₂およびＲ₃は、上に定義されている通りである）を形成するステップと、
（３）式３で表される化合物の分子内環化反応を行って、式４

【化10】

で表される化合物（式中、Ｐ、Ｘ、Ｒ₂およびＲ₃は、上に定義されている通りである）を形成するステップと、
（４）脱保護反応を任意選択で行って、前記ヒドロキシル基のための保護基を除去するステップと、
（５）式２、３または４で表される化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）の鈴木クロスカップリング反応を任意選択で行って、式２、３または４で表される化合物（式中、Ｘは、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、上に定義されている通りである）を形成するステップと
を含むプロセス。

【請求項13】

式４ａ

【化11】

で表される光学活性化合物（式中、Ｐは、Ｈ、Ｐ₁またはＰ₂であり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルであり；Ｐ₁およびＰ₂は、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２－メトキシエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１－エトキシエチル、１－メチル－１－メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジルおよびＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（式中、Ｒ_a、Ｒ_bおよびＲ_cはそれぞれ独立して、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換アリールである）からなる群より選択されるヒドロキシル基のための保護基である）を調製するための、請求項１２に記載のプロセスであって、
（１’）式（Ｒ）－１ａ’

【化12】

で表される光学活性化合物（式中、Ｐ₁およびＸは、上に定義されている通りである）を、式Ｌ_1aまたは式Ｌ_2a

【化13】

で表される光学活性化合物（式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｐ₂は、上に定義されている通りである）に由来する銅塩と反応させて、式２ａ

【化14】

で表される化合物（式中、ＰおよびＸは、上に定義されている通りである）を形成するステップと、
（２’）式２ａで表される化合物のケトンを還元して、式３ａ

【化15】

で表される化合物（式中、ＰおよびＸは、上に定義されている通りである）を形成するステップと、
（３’）式３ａで表される化合物の分子内環化を行って、式４ａ

【化16】

で表される化合物（式中、ＰおよびＸは、上に定義されている通りである）を形成するステップと、
（４’）脱保護反応を任意選択で行って、前記ヒドロキシル基のための保護基を除去するステップと、
（５’）式２ａ、３ａまたは４ａで表される化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）の鈴木クロスカップリング反応を任意選択で行って、式２ａ、３ａまたは４ａで表される化合物（式中、Ｘは、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、上に定義されている通りである）を形成するステップと
を含むプロセス。

【請求項14】

式４ｂ

【化17】

で表されるラセミ化合物（式中、Ｐは、Ｈ、Ｐ₁またはＰ₂であり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルであり；Ｐ₁およびＰ₂は、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２－メトキシエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１－エトキシエチル、１－メチル－１－メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジルおよびＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（式中、Ｒ_a、Ｒ_bおよびＲ_cはそれぞれ独立して、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換アリールである）からなる群より選択されるヒドロキシル基のための保護基である）を調製するための、請求項１２に記載のプロセスであって、
（１’’）式１’

【化18】

で表されるラセミ化合物（式中、Ｐ₁およびＸは、上に定義されている通りである）を、式Ｌ_1bまたは式Ｌ_2b

【化19】

で表される化合物（式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｐ₂は、上に定義されている通りである）を含むラセミおよびジアステレオマー混合物に由来する銅塩と反応させて、式２ｂ

【化20】

で表される化合物：（式中、ＰおよびＸは、上に定義されている通りである）を形成するステップと、
（２’’）式２ｂで表される化合物のケトンを還元して、式３ｂ

【化21】

で表される化合物（式中、ＰおよびＸは、上に定義されている通りである）を形成するステップと、
（３’’）式３ｂで表される化合物の分子内環化を行って、式４ｂ

【化22】

で表される化合物（式中、ＰおよびＸは、上に定義されている通りである）を形成するステップと、
（４’’）脱保護反応を任意選択で行って、前記ヒドロキシル基のための保護基を除去するステップと、
（５’’）式２ｂ、３ｂまたは４ｂで表される化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）の鈴木クロスカップリング反応を任意選択で行って、式２ｂ、３ｂまたは４ｂで表される化合物（式中、Ｘは、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、上に定義されている通りである）を形成するステップと
を含むプロセス。

【請求項15】

式４ａ’’

【化23】

で表される光学活性化合物（式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）。

【請求項16】

Ｙが、Ｂｒである、請求項１５に記載の化合物。

【請求項17】

式１１，１５－シン４ｂ’’

【化24】

で表されるラセミ化合物（式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）。

【請求項18】

式４ｂ’’－１、式４ｂ’’－２、式４ｂ’’－３および式４ｂ’’－４

【化25】

で表される４種の異性体（式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を含む、請求項１７に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ベンゾプロスタサイクリン類縁体の調製のための新規プロセスおよび中間体、ならびにそれらから調製されたベンゾプロスタサイクリン類縁体に関する。

【背景技術】

【0002】

プロスタサイクリンの発見以来、いくつかの化学的および代謝的に安定したベンゾプロスタサイクリン類縁体が、臨床的に有効な抗血栓剤として開発されてきた。その中でも、東レ株式会社によって開発されたベラプロストは、最も魅力的な化合物の一角である。市販のベラプロストナトリウムは、ラセミ化合物、すなわち、次の４種の異性体の混合物である。

【0003】

【化1】

【0004】

エナンチオマー的に純粋なベラプロスト－３１４ｄは、現在、肺高血圧症および血管疾患の治療のために臨床治験中である、ベラプロストの薬理学的に活性な異性体である。

【0005】

ベラプロストまたはベラプロスト－３１４ｄの合成は、特許文献１～７および非特許文献１等、先行技術において開示されているが、これらは直線的であり、幾分非効率的である。

【0006】

特許文献８には、次のスキームＡに示す通り、共役付加反応による、より高い効率を有するベラプロストの合成経路が記載され、このスキームでは、シクロペンテノンＡ₁から共役付加により中間体Ａ₂が得られる（ステップ１）。

【0007】

【化2】

【0008】

スキームＡに示す通り、９－ケト基を有する中間体Ａ₂は、Ｌ－セレクトリドと反応して、９α－ヒドロキシル基を有する中間体Ａ₃となる（ステップ２）。その後、中間体Ａ₃は、Ｓ_N２反応を受けて、９α－ヒドロキシル基が９β－クロロ基に変換され、中間体Ａ₄となる（ステップ３）。次に、中間体Ａ₄を、フェノールの保護基であるメトキシメチル基およびヒドロキシルの保護基であるｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基の除去（ステップ４）、そして分子内環化反応によって、中間体Ａ₆となる（ステップ５）。

【0009】

しかし、スキームＡに記載されているこのアプローチは、シクロペンテノンＡ₁からベンゾプロスタサイクリンの三環系構造を形成するために少なくとも５つのステップが必要である。したがって、工業的にベンゾプロスタサイクリンの三環系構造を形成するための効率的な共役付加アプローチを発見および開発する必要がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【文献】米国特許５２０２４４７号明細書

【文献】中国特許出願公開１０６４７８５７２号明細書

【文献】国際公開２０１７／１７４４３９号パンフレット

【文献】米国特許８７７９１７０号明細書

【文献】米国特許９３３４２５５号明細書

【文献】米国特許９７６５０４７号明細書

【文献】米国特許８７７９１７０号明細書

【文献】米国特許７３４５１８１号明細書

【非特許文献】

【0011】

【文献】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９０、３１、４４９３．

【文献】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１７、１９、１１１２．

【発明の開示】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明の目的は、より高いジアステレオマー純度やエナンチオマー純度を有するベンゾプロスタサイクリン類縁体およびその中間体を産生し、これにより、高い純度を有する生成物を形成するためのより効率的な共役付加アプローチを提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0013】

一態様では、本発明は、式１

【0014】

【化3】

【0015】

で表されるラセミまたは光学活性のシクロペンテノン（式中、Ｐは、ＨまたはＰ₁であり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルであり；Ｐ₁は、ヒドロキシル基のための保護基である）を提供する。

【0016】

別の態様では、本発明は、（Ｒ）－エナンチオマーに富み、少なくとも９５％鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）の光学純度を有する、式（Ｒ）－１”

【0017】

【化4】

【0018】

で表される化合物の調製のためのプロセスを提供する（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルである）。

【0019】

別の態様では、本発明は、式４

【0020】

【化5】

【0021】

で表されるベンゾプロスタサイクリン類縁体の調製のためのプロセスを提供する（式中、Ｐは、Ｈ、Ｐ₁またはＰ₂であり；Ｒ₂は、ＨまたはＣ₁～₄－アルキルであり；Ｒ₃は、Ｃ₁～₇－アルキル、Ｃ₂～₇－アルキニル、アリールまたはアリールオキシであり、これらのそれぞれは、非置換であるか、またはＣ₁～₄－アルキル、ハロゲンもしくはトリハロメチルによって置換されており；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルであり；Ｐ₁またはＰ₂は、ヒドロキシル基のための保護基である）。

【0022】

別の態様では、本発明は、式４ａ

【0023】

【化6】

【0024】

で表される光学活性のベンゾプロスタサイクリン類縁体の調製のためのプロセスを提供する（式中、Ｐは、Ｈ、Ｐ₁またはＰ₂であり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルであり；Ｐ₁およびＰ₂は、ヒドロキシル基のための保護基である）。

【0025】

別の一態様では、本発明は、式４ｂ

【0026】

【化7】

【0027】

で表される、ラセミベンゾプロスタサイクリン類縁体の調製のためのプロセスを提供する（式中、Ｐは、Ｈ、Ｐ₁またはＰ₂であり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルであり；Ｐ₁およびＰ₂は、ヒドロキシル基のための保護基である）。

【0028】

別の一態様では、本発明は、ベラプロスト－３１４ｄの調製に使用される、式４ａ’’

【0029】

【化8】

【0030】

（式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）で表される光学活性の中間体を提供する。

【0031】

さらに別の態様では、本発明は、式１１，１５－シン４ｂ’’

【0032】

【化9】

【0033】

（式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）で表されるラセミ中間体を提供し、これは、ベラプロストの調製に使用され、式４ｂ’’－１、式４ｂ’’－２、式４ｂ’’－３および式４ｂ’’－４

【0034】

【化10】

【0035】

で表される、４種の異性体を少なくとも含む。

【発明を実施するための最良の形態】

【0036】

定義
特許請求の範囲および／または本明細書において、用語「を含む（comprising）」と併せて使用される場合、単語「１つ（a）」または「１つ（an）」の使用は、「１つの」を意味することができるが、「１つまたは複数の」、「少なくとも１つの」および「１つのまたは２つ以上の」の意味とも一貫する。特許請求の範囲における用語「または（or）」の使用は、選択肢のみを指すと明確に指し示されない限り、または選択肢が相互排他的でない限り、「および／または」を意味するように使用されるが、本開示は、選択肢のみを指す定義および「および／または」を支持する。本願を通して、用語「約」は、ある値が、この値の決定に用いられているデバイス、方法に固有の誤差変動、または研究対象の間に存在する変動を含むことを指し示すように使用される。

【0037】

本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単語「を含む（comprising）」（ならびに「を含む（comprise）」および「を含む（comprises）」等、を含む（comprising）のいずれかの形態）、「を有する（having）」（ならびに「を有する（have）」および「を有する（has）」等、を有する（having）のいずれかの形態）、「を含む（including）」（ならびに「を含む（includes）」および「を含む（include）」等、を含む（including）のいずれかの形態）または「を含有する（containing）」（ならびに「を含有する（contains）」および「を含有する（contain）」等、を含有する（containing）のいずれかの形態）は、包括的またはオープンエンドであり、追加的な列挙されていない要素または方法ステップを除外しない。

【0038】

他に指定がなければ、本明細書で使用されている用語「アルキル」は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルその他等、１～３０個の炭素原子、好ましくは１～２０個の炭素原子、最も好ましくは１～１２個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状炭化水素基；またはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メンチルその他等、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を指す。

【0039】

他に指定がなければ、本明細書で使用されている用語「アルキニル」は、ペンチニル、プロピニルその他等、２～３０個の炭素原子、好ましくは３～２０個の炭素原子および１個もしくは複数の炭素間三重結合を含有する直鎖状または分枝状炭化水素基；または６～２０個の炭素原子および１個もしくは複数の炭素間三重結合を有する環状不飽和炭化水素基を指す。

【0040】

他に指定がなければ、本明細書で使用されている用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルその他等、６～３０個の炭素原子、好ましくは６～２０個の炭素原子を有する単環式または多環式芳香族炭化水素基を指す。

【0041】

他に指定がなければ、本明細書で使用されている用語「アラルキル」は、ベンジル、ベンズヒドリル、フルオレニルメチルその他等、１～２０個の炭素原子および上に記載されている１個または複数のアリール基を含有する直鎖状または分枝状炭化水素を指す。

【0042】

上述のアルキル、アルキニル、アリールおよびアラルキルのそれぞれは、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびカルボニルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基、またはピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルフォリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリジノニルその他からなる群から選択される複素環基により任意選択で置換されていてよい。

【0043】

他に指定がなければ、用語「ヒドロキシル基のための保護基」は、有機合成化学において従来定義された意味を有する、すなわち、化学反応の攻撃から化合物のヒドロキシル基または部分を保護することができる基である。ヒドロキシル基のための保護基の例として、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２－メトキシエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１－エトキシエチル、１－メチル－１－メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジルおよびＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（式中、Ｒ_a、Ｒ_bおよびＲ_cはそれぞれ独立して、Ｃ₁～₄アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニルおよび置換ベンジル等、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換アリールである）が挙げられるがこれらに限定されない。

【0044】

【化11】

【0045】

式１’で表されるラセミシクロペンテノンの合成経路
本発明は、式１’

【0046】

【化12】

【0047】

で表されるラセミシクロペンテノンの調製プロセスを提供する（式中、Ｐ₁は、ヒドロキシル基のための保護基であり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルである）。

【0048】

本発明において、式１’で表される化合物は、スキームＢに示す反応に従って調製することができる。スキームＢに示す通り、式５で表される化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と反応させて、位置選択的リチオ化により、これを有機リチウム中間体へと変換し、続いてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）によるホルミル化を行って、式６で表される化合物（式中、Ｘは、上に定義されている通りである）を得る（ステップ１）。次に、式６で表される化合物を、１，２－付加反応により２－リチオフランで処理して、式７で表される化合物を提供する（ステップ２）。その後、式７で表される化合物は、ピアンカテリ転位（ステップ３）および異性化（ステップ４）を受けて、式１”のシクロペンテノンを生じる。最後に、式１”で表される化合物の２級ヒドロキシル基が保護されて、式１’で表される化合物（式中、Ｐ₁は、ヒドロキシル基のための保護基であり、Ｘは、上に定義されている通りである）を得る（ステップ５）。一部の実施形態では、式６、７、８、１”または１’で表される化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）に対して鈴木クロスカップリング反応を行って、式６、７、８、１”または１’で表される化合物（式中、Ｘは、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルである）を形成することができる。

【0049】

【化13】

【0050】

本発明はまた、式１

【化14】

【0051】

で表されるラセミまたは光学活性の化合物を提供する（式中、Ｐは、ＨまたはＰ₁であり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルであり；Ｐ₁は、ヒドロキシル基のための保護基である）。

【0052】

式１”で表されるラセミシクロペンテノンのキラル分割

【0053】

本発明において、スキームＣに示す反応に従って、式１”のラセミシクロペンテノンは、容易にキラル分割して、（Ｒ）－エナンチオマーに富むようになされ、高い光学純度を有するシクロペンテノンを形成することができる。スキームＣに示す通り、式１”のラセミ化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）は、第１のリパーゼを使用することによるエナンチオ選択的エステル化により分割されて、式（Ｓ）－１”の未反応のアルコールおよび式８のエステルの混合物を形成する（ステップ１）。次に、例えば、カラム精製により混合物から単離することにより、式（Ｓ）－１”の未反応のアルコールを容易に除去し、次いで、光延反応を受けるように進めて、式８の対応する化合物を生じることができる。あるいは、混合物は、光延反応を直接的に受けて（ステップ２）、式（Ｓ）－１”の未反応のアルコールを式８で表される化合物へと変換することができる。最後に、化学的加水分解反応または酵素的開裂反応を使用することにより、式８で表される化合物を脱アシル化して、（Ｒ）－エナンチオマーに富み、高い光学純度を有する式（Ｒ）－１”で表される化合物を形成する。

【0054】

【化15】

【0055】

スキームＣのステップ１において、式１”のシクロペンテノンのエナンチオ選択的エステル化は、第１のリパーゼの存在下で、式Ｄのアシル供与体（式中、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、ＨまたはＣ₁～₆アルキルである）により行われ、アシル供与体は、（Ｒ）形態のシクロペンテノンと優先的に反応し、これにより、本質的に式８の光学的に活性なエステルおよび式（Ｓ）－１”の未反応のアルコールからなる混合物を生成する。

【0056】

【化16】

【0057】

一部の実施形態では、適した第１のリパーゼは、市販されており、アクロモバクター属（Achromobacter）の種、カンジダ・シリンドラセア（Candida cylindracea）、アルカリゲネス属（Alcaligenese）の種、カンジダ・アンタークティカ（Candida antarcitica）、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacian）、シュードモナス・スツッツェリ（Pseudomonas stutzri）またはこれらの混合物、好ましくは、アルカリゲネス属の種、カンジダ・シリンドラセア、カンジダ・アンタークティカ、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）またはシュードモナス・スツッツェリ、最も好ましくは、バークホルデリア・セパシアに由来し得る。適したアシル供与体として、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、吉草酸ビニル、吉草酸イソプロペニル、酪酸ビニル、酪酸イソプロペニルおよびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されず、酢酸ビニルが特に好ましい。さらに、エナンチオ選択的エステル化反応は、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、エーテル、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルおよびこれらの混合物等、単一の有機溶媒または有機溶媒の混合物において行うことができる。適切な反応温度は、約５℃～約５０℃であり、好ましくは、室温である。

【0058】

スキームＣのステップ２は、光延反応に関する。式（Ｓ）－１”の未反応のアルコールを、アルコールおよびエステルの異なる極性によるカラム精製によって、スキームＣのステップ１から得られた混合物から容易に分離して、式８のエステルを形成するための光延反応を受けることができる。一部の実施形態では、混合物から式（Ｓ）－１”および式８で表される化合物を分離する必要はなく、混合物は、光延反応を直接的に受けて、式（Ｓ）－１”の未反応のアルコールを式８のエステルへと変換することができる。このステップにおいて、混合物中の式（Ｓ）－１”のアルコールのほぼ１００％が、式８のエステルへと変換することができる。

【0059】

光延反応において、式（Ｓ）－１”の未反応のアルコールは、適した溶媒中のアゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアルキル／トリアリールホスフィンの存在下で、式Ｒ₄ＣＯＯＨ（式中、Ｒ₄は、ＨまたはＣ₁～₆アルキルである）のアシルオキシ供与体で処理して、これを式８で表される化合物へと変換することができる。適したアゾジカルボン酸ジアルキルとして、アゾジカルボン酸ジメチル（ＤＭＡＤ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ－ブチル（ＤＴＢＡＤ）、アゾジカルボン酸ジベンジル（ＤＢＡＤ）、アゾジカルボン酸ビス－トリクロロエチル（ＢＴＣＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジｐ－クロロベンジル（ＤＣＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ４－ニトロベンジル（ＤＮＡＤ）、アゾジカルボン酸ジシクロペンチル（ＤＣｐＡＤ）およびこれらの混合物；好ましくは、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジベンジルおよびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。適したトリアルキル／トリアリールホスフィンとして、トリｎ－ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンおよびこれらの混合物；好ましくは、トリフェニルホスフィンが挙げられるが、これらに限定されない。光延反応における適した溶媒として、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。光延反応は、好ましくは、約－３０℃～約７０℃の適切な温度で、好ましくは、室温で行うことができる。

【0060】

スキームＣのステップ３は、化学的加水分解反応または酵素的開裂反応等、脱アシル化反応に関する。一部の実施形態では、脱アシル化反応は、アルコール系における酸触媒を使用した化学的加水分解反応である。適した酸触媒として、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、硝酸、硫酸およびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。アルコール系における適したアルコールとして、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールおよびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、式８で表される化合物の化学的加水分解反応は、硫酸およびメタノールの存在下で行うことができる。

【0061】

一部の実施形態では、スキームＣのステップ３における脱アシル化反応は、酵素的開裂反応である。酵素的開裂反応を、適切な温度で適した有機溶媒または水溶液系において第２のリパーゼの存在下で行って、式（Ｒ）－１”で表される化合物を得ることができる。適した第２のリパーゼは、市販されており、アクロモバクター属の種、アルカリゲネス属の種、カンジダ・アンタークティカ、シュードモナス・セパシア、シュードモナス・スツッツェリ、シュードモナス属（Psudomonas）の種、またはこれらの混合物；好ましくは、アクロモバクター属の種、アルカリゲネス属の種、カンジダ・アンタークティカ、シュードモナス属の種またはこれらの混合物；最も好ましくは、カンジダ・アンタークティカに由来するものであってもよい。

【0062】

本発明において、脱アシル化反応は、式（Ｒ）－１”で表される、生じた化合物の光学純度の目的でモニターされる。一部の実施形態では、脱アシル化は、キラルカラムを使用したＨＰＬＣによってモニターされ、好ましくは、生じた化合物の光学純度が、約９５％ｅ．ｅ．、好ましくは約９９％ｅ．ｅ．、より好ましくは約９９．９％ｅ．ｅ．となったときに、第２のリパーゼを除去することにより停止される。一部の実施形態では、式８の未反応のエステルおよびそのエナンチオマーは、脱アシル化反応の後に、カラムクロマトグラフィー等により除去することができる。本発明において、式（Ｒ）－１”で表される化合物は、少なくとも約９５％ｅ．ｅ．、好ましくは、少なくとも約９９％ｅ．ｅ．、最も好ましくは、少なくとも約９９．９％ｅ．ｅ．の光学的活性で産生される。

【0063】

したがって、本発明は、（Ｒ）－エナンチオマーに富み、少なくとも９５％ｅ．ｅ．の光学純度を有する式（Ｒ）－１”

【0064】

【化17】

【0065】

で表される化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を調製するためのプロセスであって、
（１）式１”

【0066】

【化18】

【0067】

で表されるアシル供与体（式中、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、ＨまたはＣ₁～₆アルキルである）および第１のリパーゼによりエナンチオ選択的に（Ｒ）－エステル化して、（Ｓ）－アルコールおよび（Ｒ）－エステルの混合物を形成するステップと、
（２）（Ｓ）－アルコールを任意選択で除去するステップと、
（３）（Ｒ）－エステルを脱アシル化するステップと
を含むプロセスを提供する。

【0068】

一部の実施形態では、鈴木クロスカップリング反応を、式（Ｒ）－１”で表される化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）に対して行って、式（Ｒ）－１”で表される化合物（式中、Ｘは、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルである）を形成することができる。

【0069】

式４で表されるベンゾプロスタサイクリン類縁体の調製

【0070】

本発明はまた、式４

【0071】

【化19】

【0072】

で表されるベンゾプロスタサイクリン類縁体の調製プロセスを提供する（式中、Ｐは、Ｈ、Ｐ₁またはＰ₂であり；Ｒ₂は、ＨまたはＣ₁～₄－アルキルであり；Ｒ₃は、Ｃ₁～₇－アルキル、Ｃ₂～₇－アルキニル、アリールまたはアリールオキシであり、これらのそれぞれは、非置換であるか、またはＣ₁～₄－アルキル、ハロゲンもしくはトリハロメチルによって置換されており；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルであり；Ｐ₁およびＰ₂は、ヒドロキシル基のための保護基である）。

【0073】

本発明において、式４で表される化合物は、スキームＤに示す反応に従って調製することができる。スキームＤに示す通り、式４で表される化合物の合成は、式１’で表される化合物から開始し、ステップ１は、１，４－付加反応に関し、ステップ２は、還元反応に関し、ステップ３は、分子内環化反応に関する。

【0074】

【化20】

【0075】

その後に記載された詳細は、本発明のベンゾプロスタサイクリン類縁体の調製のためのプロセスのいずれかに使用することができる。スキームＤのステップ１において、式２のシクロペンテノン（式中、Ｐ、Ｘ、Ｒ₂およびＲ₃は、上に定義されている通りである）は、式１’のシクロペンテノン（式中、Ｐ₁およびＸは、上に定義されている通りである）の、式Ｌ₁、式Ｌ₂または式Ｌ₃で表される化合物（式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｐ₂、Ｒ₂およびＲ₃は、上に定義されている通りである）に由来する銅塩のω－側鎖単位とのカップリング反応によって調製される。一部の実施形態では、反応は、約－１００℃～約－２０℃の温度で、好ましくは、約－８０℃～約－４０℃で行われる。

【0076】

【化21】

【0077】

スキームＤのステップ２は、ケト－還元反応が関与する。ステップ２において、式２で表される化合物のＣ９－カルボニル基は、還元試薬によりα－ヒドロキシル基へと還元される。適した還元試薬として、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウム、水素化トリアルキルホウ素リチウム、水素化トリアルキルホウ素カリウム、水素化トリアルキルホウ素ナトリウムおよびこれらの混合物；好ましくは、水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素リチウム（Ｌ－セレクトリド）、水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素ナトリウム（Ｎ－セレクトリド）、水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素ナトリウム（Ｋ－セレクトリド）、水素化トリアミルホウ素リチウム、水素化トリアミルホウ素カリウムおよびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されず；水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素リチウム（Ｌ－セレクトリド）が、このステップにおいて、還元試薬としてより好ましい。

【0078】

スキームＤのステップ３に示す通り、式４のベンゾプロスタサイクリン類縁体は、適した塩基条件の存在下で、式３で表される化合物の分子内環化反応によって調製される。一部の実施形態では、分子内環化反応は、約０℃～約１２０℃の温度で、適した溶媒中で適した塩基を使用することにより達成される。適した塩基として、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ブチルリチウムおよびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。適した溶媒として、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、グリム、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレンウレア、１，２－ジメトキシプロパン、トルエンおよびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。

【0079】

ベンゾプロスタサイクリンの三環系構造を形成するために５つのステップを必要とするスキームＡに示す従来の共役付加反応と比較して、本発明のプロセスは、ベンゾプロスタサイクリンの三環系構造を形成するために３つのステップしか必要としない。本発明のプロセスは、より効率的な共役付加アプローチである。

【0080】

一部の実施形態では、得られた式２、３または４で表される化合物を脱保護反応に付して、ヒドロキシル基のための保護基を除去することができる。

【0081】

一部の実施形態では、鈴木クロスカップリング反応を、式２、３または４で表される化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）に対して行って、式２、３または４で表される化合物（式中、Ｘは、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルである）を形成することができる。鈴木クロスカップリング反応は、好ましくは、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ）、ジシアミルボラン、ジイソアミルボラン、カテコールボラン、ジイソピノカムフェニルボラン、ジシクロヘキシルボラン、ビス（ピナコラト）ジボランおよびこれらの混合物等のボラン試薬により、アルキル（Ｒ₁）３－ブテノアート（式中、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルである）から調製される、式ＢＲ₂－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁のアルキルボラン（式中、Ｒは、アルキル基である）の存在下で行うことができる。鈴木クロスカップリング反応は、約５０℃～約６０℃の温度で、窒素またはアルゴン下にて、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で行うこともできる。適したパラジウム触媒として、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）₂Ｃｌ₂－ＤＣＭ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）₂Ｃｌ₂、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₂、ビス（エータ３－アリル－ミュー－クロロパラジウム（ＩＩ）およびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、パラジウム触媒をリガンドで処理して、クロスカップリング反応の反応性を促進するためのパラジウム錯体を形成することができる。適したリガンドとして、ＰＰｈ₃、ＡｓＰｈ₃、Ｐ（ＯＭｅ）₃、（ｎ－Ｂｕ）₃Ｐ、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｐ、ジシクロヘキシル－（２，６－ジメトキシビフェニル－２イル）ホスファンおよびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。適した塩基は、Ｐｄ－ハライド錯体の形成に向かうアルキルボランの反応性を増加させて、クロスカップリング率を促進することができ、そのようなものとして、Ｌｉ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃、ＮａＯＭｅ、Ｋ₃ＰＯ₄、ｔ－ＢｕＯＮａ、ｔ－ＢｕＯＫ、Ｋ₃ＰＯ₄、ＮａＯＨおよびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、鈴木クロスカップリング反応は、６０℃で、テトラヒドロフラン溶媒中にて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）₂Ｃｌ₂－ＤＣＭ、ＡｓＰｈ₃およびＫ₃ＰＯ₄の存在下で行われる。

【0082】

したがって、本発明は、式４

【0083】

【化22】

【0084】

で表される化合物（式中、Ｐは、Ｈ、Ｐ₁またはＰ₂であり；Ｒ₂は、ＨまたはＣ₁～₄－アルキルであり；Ｒ₃は、Ｃ₁～₇－アルキル、Ｃ₂～₇－アルキニル、アリールまたはアリールオキシであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＣ₁～₄－アルキル、ハロゲンもしくはトリハロメチルによって置換されており；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルであり；Ｐ₁およびＰ₂は、ヒドロキシル基のための保護基である）を調製するためのプロセスであって、
（１）式１’

【0085】

【化23】

【0086】

で表される化合物（式中、Ｐ₁およびＸは、上に定義されている通りである）を、式Ｌ₁、式Ｌ₂または式Ｌ₃

【0087】

【化24】

【0088】

で表される化合物（式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｐ₂、Ｒ₂およびＲ₃は、上に定義されている通りである）に由来する銅塩と反応させて、式２

【0089】

【化25】

【0090】

で表される化合物（式中、Ｐ、Ｘ、Ｒ₂およびＲ₃は、上に定義されている通りである）を形成するステップと、
（２）式２で表される化合物のケトンを還元して、式３

【0091】

【化26】

【0092】

で表される化合物（式中、Ｐ、Ｘ、Ｒ₂およびＲ₃は、上に定義されている通りである）を形成するステップと、
（３）式３で表される化合物の分子内環化反応を行って、式４

【0093】

【化27】

【0094】

で表される化合物（式中、Ｐ、Ｘ、Ｒ₂およびＲ₃は、上に定義されている通りである）を形成するステップと、
（４）脱保護反応を任意選択で行って、ヒドロキシル基のための保護基を除去するステップと、
（５）式２、３または４で表される化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）の鈴木クロスカップリング反応を任意選択で行って、式２、３または４で表される化合物（式中、Ｘは、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、上に定義されている通りである）を形成するステップと
を含むプロセスを提供する。

【0095】

式４ａで表される光学活性のベンゾプロスタサイクリン類縁体の合成経路

【0096】

本発明はさらに、式４ａ

【0097】

【化28】

【0098】

で表される光学活性化合物（式中、Ｐは、Ｈ、Ｐ₁またはＰ₂であり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルであり；Ｐ₁およびＰ₂は、ヒドロキシル基のための保護基である）の調製プロセスを提供する。

【0099】

スキームＥに記載されている通り、式４ａで表される化合物の合成は、スキームＤに示す通りの式４で表される化合物の合成と同様である。式４ａで表される化合物の合成は、式（Ｒ）－１’で表される光学活性化合物（式中、Ｐ₁およびＸは、上に定義されている通りである）および式Ｌ_1a、式Ｌ_2aまたは式Ｌ_3a

【0100】

【化29】

【0101】

で表される光学活性化合物（式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｐ₂は、ヒドロキシル基のための保護基である）から開始する。

【0102】

【化30】

【0103】

スキームＥのステップ１において、式２ａで表される化合物は、式（Ｒ）－１’で表される光学活性化合物の、式Ｌ_1a、Ｌ_2aまたはＬ_3aの光学活性化合物に由来する銅塩のω－側鎖単位とのカップリング反応によって調製される。次に、式２ａで表される化合物は、還元反応（ステップ２）および分子内環化（ステップ３）に付されて、式４ａで表される化合物（式中、ＸおよびＰは、上に定義されている通りである）を得る。

【0104】

一部の実施形態では、得られた式２ａ、３ａまたは４ａで表される化合物を脱保護反応に付して、ヒドロキシル基のための保護基を除去することができる。一部の実施形態では、式２ａ、３ａまたは４ａで表される化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を、鈴木クロスカップリング反応により、式２ａ、３ａまたは４ａで表される化合物（式中、Ｘは、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルである）へと変換することができる。

【0105】

したがって、本発明は、式４ａ

【0106】

【化31】

【0107】

で表される光学活性化合物（式中、Ｐは、Ｈ、Ｐ₁またはＰ₂であり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルであり；Ｐ₁およびＰ₂は、ヒドロキシル基のための保護基である）を調製するためのプロセスであって、
（１）式（Ｒ）－１’

【0108】

【化32】

【0109】

で表される光学活性化合物（式中、Ｐ₁およびＸは、上に定義されている通りである）を、式Ｌ_1a、式Ｌ_2aまたは式Ｌ_3a

【0110】

【化33】

【0111】

で表される光学活性化合物（式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｐ₂は、ヒドロキシル基のための保護基である）に由来する銅塩と反応させて、式２ａ

【0112】

【化34】

【0113】

で表される化合物（式中、ＰおよびＸは、上に定義されている通りである）を形成するステップと、
（２）式２ａで表される化合物のケトンを還元して、式３ａ

【0114】

【化35】

【0115】

で表される化合物（式中、ＰおよびＸは、上に定義されている通りである）を形成するステップと、
（３）式３ａで表される化合物の分子内環化を行って、式４ａ

【0116】

【化36】

【0117】

で表される化合物（式中、ＰおよびＸは、上に定義されている通りである）を形成するステップと、
（４）脱保護反応を任意選択で行って、ヒドロキシル基のための保護基を除去するステップと、
（５）式２ａ、３ａまたは４ａで表される化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）の鈴木クロスカップリング反応を任意選択で行って、式２ａ、３ａまたは４ａで表される化合物（式中、Ｘは、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、上に定義されている通りである）を形成するステップと
を含むプロセスを提供する。

【0118】

式４ｂのベンゾプロスタサイクリン類縁体の合成経路

【0119】

本発明はさらに、式４ｂ

【0120】

【化37】

【0121】

で表される化合物（式中、Ｐは、Ｈ、Ｐ₁またはＰ₂であり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルであり；Ｐ₁およびＰ₂は、ヒドロキシル基のための保護基である）の調製プロセスを提供する。

【0122】

式４ｂで表される化合物は、スキームＦに示す反応に従って調製することができる。

【0123】

【化38】

【0124】

スキームＦに示す式４ｂで表される化合物の合成経路もまた、スキームＤまたはＥに記載の反応と同様である。スキームＦのステップ１において、式１’のラセミシクロペンテノンは、カップリング反応により、式Ｌ_1b、式Ｌ_2bまたは式Ｌ_3b

【0125】

【化39】

【0126】

で表される化合物（式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｐ₂は、上に定義されている通りである）を含むラセミおよびジアステレオマー混合物から形成された銅塩と反応して、式２ｂで表される化合物を形成する（ステップ１）。その後、式２ｂで表される化合物を、還元反応（ステップ２）および分子内環化反応（ステップ３）に付して、式４ｂで表される化合物、式１１，１５－シン４ｂで表される化合物および式１１，１５－アンチ４ｂで表される化合物（式中、ＰおよびＸは、上に定義されている通りである）を含む混合物または組成物を形成する。

【0127】

【化40】

【0128】

一般に、式４ｂで表される化合物の望まれない１１，１５－アンチ異性体は、ラセミ銅塩による式１’のラセミシクロペンテノンの処理によって、約５０％の量で得られる場合がある。

【0129】

しかし、本発明のカップリング反応が、式４ｂで表される化合物の１１，１５－シン異性体の形成に対して高い選択性を有し、よって、式１１，１５－シン４ｂで表される化合物および式１１，１５－アンチ４ｂで表される化合物の比が、ＨＰＬＣによって検出される際に約７０％以上および約３０％以下で観察されるという予想外の結果が生じる。この予想外の結果は、ラセミシクロペンテノン１’の１１（Ｒ）－エナンチオマーとラセミ銅塩の１５（Ｓ）－エナンチオマー、またはラセミシクロペンテノン１’の１１（Ｓ）－エナンチオマーとラセミ銅塩の１５（Ｒ）－エナンチオマーとが、マッチしたペアであるため、これらのカップリング反応は、１１，１５－シン異性体を形成する傾向があることを示す。対照的に、ラセミシクロペンテノン１’の１１（Ｒ）－エナンチオマーとラセミ銅塩の１５（Ｒ）－エナンチオマー、またはラセミシクロペンテノン１’の１１（Ｓ）－エナンチオマーとラセミ銅塩の１５（Ｓ）－エナンチオマーとは、ミスマッチなペアであるため、これらのカップリング反応は、１１，１５－アンチ異性体を生成する傾向がない。本発明において、望まれない１１，１５－アンチ異性体（１５－エピマーとも呼ばれる）は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができる。

【0130】

一部の実施形態では、式２ｂ、３ｂまたは４ｂで表される化合物（式中、Ｐは、Ｈである）は、式２ｂ、３ｂまたは４ｂで表される化合物（式中、Ｐは、ヒドロキシル基のための保護基である）の保護基の脱保護によって得ることができる。

【0131】

一部の実施形態では、式２ｂ、３ｂまたは４ｂで表される化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）は、鈴木クロスカップリング反応により、式２ｂ、３ｂまたは４ｂで表される化合物（式中、Ｘは、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルである）へと変換することができる。

【0132】

したがって、本発明は、式４ｂ

【0133】

【化41】

【0134】

で表されるラセミ化合物（式中、Ｐは、Ｈ、Ｐ₁またはＰ₂であり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、Ｃ₁～₇－アルキルまたはＣ₇～₁₁－アラルキルであり；Ｐ₁およびＰ₂は、ヒドロキシル基のための保護基である）を調製するためのプロセスであって、
（１）式１’

【0135】

【化42】

【0136】

で表されるラセミ化合物（式中、Ｐ₁およびＸは、上に定義されている通りである）を、式Ｌ_1b、式Ｌ_2bまたは式Ｌ_3b

【0137】

【化43】

【0138】

で表される化合物（式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｐ₂は、上に定義されている通りである）を含むラセミおよびジアステレオマー混合物に由来する銅塩と反応させて、式２ｂ

【0139】

【化44】

【0140】

で表される化合物（式中、ＰおよびＸは、上に定義されている通りである）を形成するステップと、
（２）式２ｂで表される化合物のケトンを還元して、式３ｂ

【0141】

【化45】

【0142】

で表される化合物（式中、ＰおよびＸは、上に定義されている通りである）を形成するステップと、
（３）式３ｂで表される化合物の分子内環化を行って、式４ｂ

【0143】

【化46】

【0144】

で表される化合物（式中、ＰおよびＸは、上に定義されている通りである）を形成するステップと、
（４）脱保護反応を任意選択で行って、ヒドロキシル基のための保護基を除去するステップと、
（５）式２ｂ、３ｂまたは４ｂで表される化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）の鈴木クロスカップリング反応を任意選択で行って、式２ｂ、３ｂまたは４ｂで表される化合物（式中、Ｘは、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は、上に定義されている通りである）を形成するステップと
を含むプロセスを提供する。

【0145】

本発明はさらに、ベラプロストの調製に使用される、式１１，１５－シン４ｂ’’

【0146】

【化47】

【0147】

で表されるラセミ中間体（式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を提供する。

【0148】

本発明において、式１１，１５－シン４ｂ’’で表されるラセミ中間体は、式４ｂ’’－１、式４ｂ’’－２、式４ｂ’’－３および式４ｂ’’－４

【0149】

【化48】

【0150】

で表される４種の１１，１５－シン異性体（式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を少なくとも含む。

【0151】

式１１，１５－シン４ｂ’’で表される化合物は、優れた結晶化度を有し、よって、結晶化によって容易に精製して、望まれない１１，１５－アンチ異性体を除去することができる。よって、望まれない１１，１５－アンチ異性体の量は、生じた中間体混合物中で約５％、１％または０．１％以下まで低下させることができる。

【0152】

本発明はまた、ベラプロスト－３１４ｄの調製に使用される、式４ａ’’

【0153】

【化49】

【0154】

で表される、新規光学活性中間体（式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を提供する。

【0155】

本発明において、式４ａ”で表される化合物は、優れた結晶化度を有し、よって、極性／非極性溶媒混合物から行われる結晶化プロセスによって容易に結晶化することができる。適した極性／非極性溶媒系として、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン、酢酸エチル／ｎ－ヘプタン、ＭＴＢＥ／ｎ－ヘプタンおよびｉＰｒＯＡｃ／ｎ－ヘプタン混合物が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、結晶化プロセスを反復することにより、先行する反応から生成された不純物を約５％、１％または０．１％以下まで低下させて、高純度化合物を生じることができる。

【0156】

本明細書に開示および請求されている化合物および／またはプロセスは全て、本開示を踏まえて、過度の実験法を用いずに作製および実施することができる。本発明の化合物およびプロセスについて、好ましい実施形態の観点から記載してきたが、当業者であれば、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載されている組成物および／または方法に、ならびに方法のステップまたは一連のステップにおいて、変更を加えても良いことが明らかとなるであろう。当業者にとって明らかな、あらゆる同様の置換および修正が、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神、範囲および概念にあると考慮される。

【実施例】

【0157】

実施例１

【0158】

（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）（フラン－２－イル）メタノール

【0159】

【化50】

【0160】

ジイソプロピルアミン（４３．３ｇ、０．４３モル）の乾燥ＴＨＦ（２２０ｍＬ）溶液に、窒素下で－５０℃にて、ｎ－ＢｕＬｉ（１．６Ｍ（２７０ｍＬ、０．４３モル）ＴＨＦ溶液）を滴下添加した。反応混合物を－１０℃まで昇温した。１時間後に、反応混合物を－７０℃に冷却した。１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（５０．０ｇ、０．２９モル）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、滴下漏斗でそこにゆっくり添加し、反応温度を－７０℃～－６５℃の間に維持した。その後、反応混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。次に、フルフラール（２８．８ｇ、０．３０モル）の乾燥ＴＨＦ（２９ｍＬ）溶液を、滴下漏斗でそこにゆっくり添加し、反応温度を－７０℃～－６５℃に維持した。反応の完了をＴＬＣモニターで確認した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）で反応を止めた。反応混合物を相分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。固体を濾別し、有機溶媒を真空留去して、７８ｇの粗標題化合物を得た。
実施例２

【0161】

５－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン

【0162】

【化51】

【0163】

ｐ－ＴｓＯＨ－Ｈ₂Ｏ（５４．９５ｇ、０．２９モル）を、（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）（フラン－２－イル）メタノール（７８ｇ、０．２９モル、実施例１から）のＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ混合物（７８０ｍＬ、ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ＝８／１）中溶液に添加し、反応混合物を６０℃で撹拌した。反応完了後に、混合物を１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（８００ｍＬ）で反応を止め、反応混合物を相分離し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。固体を濾別し、有機溶媒を真空留去して、８２．５ｇの粗標題化合物を得た。
実施例３

【0164】

２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン

【0165】

【化52】

【0166】

粗５－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン（８２．５ｇ、実施例２から）のトルエン（８２５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３０．９ｇ、０．３０５モル）および抱水クロラール（５．０５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応の完了をＴＬＣモニターで確認した。混合物を１０％ＮａＣｌ水溶液（８００ｍＬ）によって洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。固体を濾別し、有機溶媒を真空留去した。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用した、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題化合物の収量は、２８．８１ｇ（４５％、３ステップ）であった。

【0167】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.813-7.824 (m, 1H), 7.716-7.756 (m, 1H), 7.512-7.552 (m, 1H), 7.036-7.079 (m, 1H), 5.099-5.114 (m, 1H), 2.931-2.993 (m, 1H), 2.455-2.507(dd, 1H).
実施例４

【0168】

２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンタ－２－エノン

【0169】

【化53】

【0170】

２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン（５１．０ｇ、１４３．６ｍｍｏｌ、実施例３から）をジクロロメタン（５１０ｍＬ）で溶解した。次に、酢酸（７４０ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびジヒドロピリジン（２４ｇ、２８５．３ｍｍｏｌ）をそこに添加した。反応混合物を室温で撹拌した。反応の完了をＴＬＣモニターで確認した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（５１０ｍＬ）で反応を止め、反応混合物を相分離した。併合した有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。固体を濾別し、有機溶媒を真空留去して、粗化合物を得た。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用した、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題化合物の収量は、５２ｇ（７９％）であった。

【0171】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.891-7.944 (d, 1H), 7.746-7.791 (m, 1H), 7.507-7.544 (t, 1H), 7.036-7.075 (t, 1H), 5.019-5.050 (m, 1H), 4.817-4.884 (m, 1H), 3.870-3.960 (m, 1H), 3.549-3.604 (m, 1H), 2.875-2.985 (m, 1H), 2.489-2.667 (m, 1H), 1.539-1.862 (m, 6H)
実施例５

【0172】

（Ｒ）－３－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－オキソシクロペンタ－２－エン－１－イルアセタート

【0173】

【化54】

【0174】

２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン（２５ｇ、９２．６ｍｍｏｌ、実施例３から）をトルエン（２５０ｍＬ）で希釈し、次いでリパーゼ－ＳＬ（２．５ｇ）および酢酸ビニル（２５ｇ）をそこに添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了をキラルＨＰＬＣカラムによってモニターした。リパーゼ－ＳＬを反応混合物から濾過し、濾液を濃縮して、粗混合物（３１．２５ｇ）を得た。

【0175】

次に、トリフェニルホスフィン（１５．１８ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）および酢酸（３．４７ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（３００ｍＬ）中の粗混合物に添加した。トリフェニルホスフィンが反応混合物に溶解されるまで、反応混合物を室温で撹拌した。次に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルをそこにゆっくり添加した。反応の完了をＴＬＣモニターで確認した。さらに反応溶媒を真空留去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（４５０ｍＬ）の混合物で懸濁した。固体を濾過し、濾液を真空留去した。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用した、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物の収量は、２６．６ｇ（９２％）であった。

【0176】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.809-7.819 (m, 1H), 7.736-7.769(m, 1H), 7.497-7.537(m, 1H), 7.020-7.060(m, 1H), 5.883-5.910(m, 1H), 2.964-3.028(m, 1H), 2.477-2.528(m, 1H), 2.090(s, 3H).
実施例６

【0177】

（Ｒ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン

【0178】

【化55】

【0179】

リパーゼ－４３５（３．０ｇ）を、（Ｒ）－３－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－オキソシクロペンタ－２－エン－１－イルアセタート（１５ｇ、４８ｍｍｏｌ、実施例５から）のメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ、１５０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。リパーゼ－４３５を反応混合物から濾過し、濾液を濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用した、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物の収量は、１０．６５ｇ（８３％）であった。

【0180】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.816-7.828 (m, 1H), 7.707-7.747(m, 1H), 7.509-7.549(m, 1H), 7.035-7.075(m, 1H), 5.103-5.118(m, 1H), 2.934-2.995(m, 1H), 2.458-2.510(m, 1H).
実施例７

【0181】

（４Ｒ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンタ－２－エノン

【0182】

【化56】

【0183】

（Ｒ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン（１０．０ｇ、３７ｍｍｏｌ、実施例６から）をジクロロメタン（１００ｍＬ）で溶解した。次に、酢酸（１４５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびジヒドロピリジン（４．６７ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）をそこに添加した。反応混合物を室温で撹拌した。反応の完了をＴＬＣモニターで確認した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ｍＬ）で反応を止め、反応混合物を相分離した。有機層を収集し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。固体を濾別し、有機溶媒を真空留去して、粗化合物を得た。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用した、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題化合物の収量は、１０．９９ｇ（８３％）であった。

【0184】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.873-7.927 (m, 1H), 7.715-7.771 (m, 1H), 7.503-7.524 (m, 1H), 7.016-7.055 (m, 1H), 5.001-5.030 (m, 1H), 4.790-4.868 (m, 1H), 3.853-3.994 (m, 1H), 3.532-3.585 (m, 1H), 2.856-2.965 (td, 1H, J=6.4, 18.8 Hz), 2.477-2.649 (m, 1H), 1.521-1.844 (m, 6H)
実施例８

【0185】

（Ｒ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタ－２－エノン

【0186】

【化57】

【0187】

（Ｒ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン（１．５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、実施例６から）をジクロロメタン（１５ｍＬ）で溶解した。次に、イミダゾール（０．７５ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロライド（１．２５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）をそこに添加した。反応混合物を室温で撹拌した。反応の完了をＴＬＣモニターで確認した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ｍＬ）により反応を止め、反応混合物を相分離した。併合した有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。固体を濾別し、有機溶媒を真空留去して、粗化合物を得た。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用した、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題化合物の収量は、１．６４ｇ（７７％）であった。

【0188】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.741-7.787 (m, 2H), 7.509-7.550 (m, 1H), 7.042-7.084 (m, 1H), 5.051-5.078 (m, 1H), 2.880-2.941 (m, 1H), 2.438-2.489 (m, 1H), 0.931 (s, 9H), 0.157-0.176 (m, 6H)
実施例９

【0189】

（Ｒ）－メチル４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）－２－フルオロフェニル）ブタノアート

【0190】

【化58】

【0191】

メチル３－ブテノアート（２６１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中の０．５Ｍ（５．２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）９－ＢＢＮを窒素下で０℃にて滴下添加した。反応混合物を室温まで昇温し、３時間撹拌した。次に、溶液を、カニューレを介して、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）における（Ｒ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタ－２－エノン（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、実施例８から）、Ｐｈ₃Ａｓ（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（８２７ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物中に窒素下で移した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を過酸化水素（３０％水溶液、７．８ｍｍｏｌ）で反応を止め、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を相分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。固体を濾別し、有機溶媒を真空留去した。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用した、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題化合物の収量は、２１１ｍｇ（４０％）であった。

【0192】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.688-7.699 (m, 1H), 7.591-7.627 (m, 1H), 7.150-7.184 (m, 1H), 7.068-7.106 (m, 1H), 5.037-5.064 (m, 1H), 3.661 (s, 3H), 2.867-2.927 (m, 1H), 2.685-2.724 (m, 2H), 2.429-2.480 (m, 1H), 2.329-2.366 (m, 2H), 1.933-1.990 (m, 2H), 0.931 (s, 9H), 0.050-0.166 (m, 6H).
実施例１０

【0193】

（２ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－（（Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンテノン

【0194】

【化59】

【0195】

（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル（（１－ヨード－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－３－イル）オキシ）ジメチルシラン（１３０．０ｇ、３４３．６ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（１０００ｍＬ）中溶液に、ペンタン中１．９Ｍ（３６０ｍＬ、６８４ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ－ブチルリチウムを－７０℃で滴下添加し、２時間同じ温度で撹拌した。ＴＨＦ（１．３Ｌ）におけるヨウ化銅（６５．３ｇ、３４２．８ｍｍｏｌ）およびｎ－トリブチルホスフィン（１８０．７ｇ、８９３．１ｍｍｏｌ）の混合物を－７０℃まで冷却し、反応フラスコに添加した。１時間後に、－７０℃の２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンタ－２－エノン（９１．５ｇ、２５７．６ｍｍｏｌ、実施例４から）の９０ｍｌＴＨＦ中溶液をそこに添加した。反応混合物を、水酸化アンモニウム（０．５Ｌ）を含有する飽和塩化アンモニウム水（４．５Ｌ）により反応を止めた。反応混合物を相分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。固体を濾別し、有機溶媒を真空留去して、４２６．６ｇの粗標題化合物を得た。
実施例１１

【0196】

（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－（（Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンタノール

【0197】

【化60】

【0198】

（２ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンタノン（４２６．６ｇ、６９９．７ｍｍｏｌ、実施例１０の粗生成物）を乾燥ＴＨＦ（４．３Ｌ）で希釈し、次いで溶液を－７０℃まで冷却し、続いて－７０℃でヘキサン中１．０Ｍ Ｌ－セレクトリド（２５８ｍＬ、２５８モル）を添加した。添加後に、反応をＴＬＣでチェックした。混合物を過酸化水素（３０％水溶液、１００ｍＬ）によって反応を止め、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を相分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。固体を濾別し、有機溶媒を真空留去した。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用した、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物の収量は、９９．８ｇ（６４％、実施例１０から開始して２段階）であった。

【0199】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.422 (m, 1H), 7.258-7.338 (m, 1H), 6.991-7.021 (m, 1H), 5.364-5.553 (m, 2H), 4.702-4.747 (m, 1H), 3.854-4.285 (m, 4H), 3.493-3.519 (m, 1H), 3.116-3.221 (m, 2H), 2.395-2.564 (m, 1H), 1.541-2.110 (m, 14H), 0.647-0.910 (m, 12H), -0.271～ -0.026 (m, 6H).
実施例１２

【0200】

（（（Ｅ）－１－（（１ＲＳ，２ＲＳ，３ａＳＲ，８ｂＳＲ）－５－ブロモ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－３－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン

【0201】

【化61】

【0202】

（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－（（Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンタノール（９８．３ｇ、１６６．７ｍｍｏｌ、実施例１１から）のトルエン（５．４５Ｌ）およびＤＭＰＵ（１１５．４ｇ、９００．３ｍｍｏｌ）中溶液に、６０℃にて窒素下でｔ－ＢｕＯＫ（６４．３ｇ、５７３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了をＴＬＣモニターで確認した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０００ｍＬ）によって洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。固体を濾別し、有機溶媒を真空留去した。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用した、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題化合物の収量は、７９．２ｇ（８３％）であった。

【0203】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.259 (m, 1H), 7.054 (m, 1H), 6.686-6.714 (m, 1H), 5.521-5.655 (m, 2H), 5.262-5.294 (m, 1H), 4.603-4.662 (m, 1H), 4.049-4.184 (m, 2H), 3.837-3.912 (m, 1H), 3.411-3.689 (m, 2H), 2.441-2.781 (m, 2H), 1.947-2.242 (m, 3H), 1.209-1.785 (m, 10H), 0.833-0.939 (m, 12H), 0.101-0.070 (m, 6H).
実施例１３

【0204】

（１ＲＳ，２ＲＳ，３ａＳＲ，８ｂＳＲ）－５－ブロモ－１－（（３ＳＲ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－２－オール

【0205】

【化62】

【0206】

（（（Ｅ）－１－（（１ＲＳ，２ＲＳ，３ａＳＲ，８ｂＳＲ）－５－ブロモ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－３－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（７５．８ｇ、１２８．５ｍｍｏｌ、実施例１２から）をアセトニトリル（７５８ｍＬ）で希釈し、３Ｎ塩酸（７６ｍＬ）をそこに添加した。反応物を室温で撹拌し、反応の進行をＴＬＣでチェックした。反応の完了後に、混合物を１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（７６０ｍＬ）でｐＨ７～８に中和し、次いで濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。固体を濾別し、有機溶媒を真空留去した。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用した、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題１１，１５－シン異性体の収量は２６．３ｇ（５２％）であり、１１，１５－アンチ異性体（１５－エピ異性体）の収量は１１．１ｇ（２２％）であった。酢酸エチルおよびｎ－ヘキサンの溶媒混合物から化合物を再結晶して、結晶化合物（２２．８３ｇ）を得た。結晶化合物は、６．７±０．２°、１５．４±０．２°、１９．５±０．２°、１９．９±０．２°および２１．５±０．２°、２θにピークを有するＸ線粉体回折（ＸＲＰＤ）パターンで特定された。

【0207】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.259-7.294 (m, 1H), 6.992-7.032 (m, 1H), 6.698-6.730 (m, 1H), 5.563-5.706 (m, 2H), 5.186-5.235 (m, 1H), 4.029-4.194 (m, 1H), 3.924 (m, 1H), 3.505-3.544 (m, 1H), 2.655-2.722 (m, 1H), 2.426-2.482 (m, 1H), 2.235-2.267 (m, 2H), 2.013-2.101 (m, 1H), 1.734-1.825 (m, 4H), 0.977-1.019 (m, 3H).
実施例１４

【0208】

メチル４－（（１ＲＳ，２ＲＳ，３ａＳＲ，８ｂＳＲ）－２－ヒドロキシ－１－（（３ＳＲ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－５－イル）ブタノアート

【0209】

【化63】

【0210】

メチル３－ブテノアート（２．９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中の０．５Ｍ（５６．２ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）９－ＢＢＮを窒素下で０℃にて滴下添加した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌し続けた。次に、溶液を、カニューレを介して、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）における（１ＲＳ，２ＲＳ，３ａＳＲ，８ｂＳＲ）－５－ブロモ－１－（（３ＳＲ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－２－オール（５．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、実施例１３から）、Ｐｈ₃Ａｓ（３９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（８．１４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）－ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．０４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物中に窒素下で移した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応の完了後に、混合物を、過酸化水素（３０％水溶液、２０ｍＬ）で反応を止め、０℃で３０分間撹拌し続けた。反応器への飽和塩化アンモニウム水（２５０ｍＬ）の添加後に、反応混合物を相分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。固体を濾別し、有機溶媒を真空留去した。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用した、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物の収量は、３．７４ｇ（７１％）であった。

【0211】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.940 (m, 2H), 6.758 (m, 1H), 5.558-5.708 (m, 2H), 5.087 (m, 1H), 4.045-4.173 (m, 1H), 3.913 (m, 1H), 3.649 (s, 3H), 3.411-3.454 (m, 1H), 2.483-2.649 (m, 3H), 2.384-2.434 (m, 1H), 2.243-2.366 (m, 5H), 1.862-2.088 (m, 3H), 1.717-1.829 (m, 4H), 0.824-1.030 (m, 3H)
実施例１５

【0212】

４－（（１ＲＳ，２ＲＳ，３ａＳＲ，８ｂＳＲ）－２－ヒドロキシ－１－（（３ＳＲ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－５－イル）ブタン酸（ベラプロスト）

【0213】

【化64】

【0214】

メチル４－（（１ＲＳ，２ＲＳ，３ａＳＲ，８ｂＳＲ）－２－ヒドロキシ－１－（（３ＳＲ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－５－イル）ブタノアート（２．３８ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）をメタノール（２４ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（４６０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の水（２４ｍＬ）溶液を、１０℃でそこにゆっくり滴下添加した。反応の完了後に、真空中で反応混合物からメタノールを除去した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２５ｍＬ）でさらに洗浄した。水層を３Ｎ ＨＣｌ水でｐＨ３～４へと酸性化し、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２５ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。固体を濾別し、有機溶媒を真空留去した。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用した、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題化合物の収量は、１．７８ｇ（７７％）であった。

【0215】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.892-6.942 (m, 2H), 6.729-6.748 (m, 1H), 5.503-5.656 (m, 2H), 5.038-5.056 (m, 1H), 3.984-4.107 (m, 1H), 3.821-3.893 (m, 1H), 3.214-3.390 (m, 1H), 2.542-2.673 (m, 3H), 2.325-2.394 (m, 3H), 2.044-2.238 (m, 2H), 1.857-1.998 (m, 3H), 1.745-1.788 (m, 4H), 0.979-1.031 (d, 3H).

【0216】

¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 178.685, 157.204, 134.016, 133.811, 133.325, 132.756, 129.621, 129.576, 128.908, 123.200, 123.169, 121.856, 121.811, 120.551, 120.513, 84.223, 84.132, 77.415, 77.240, 77.225, 77.179, 76.367, 76.079, 75.980, 58.780, 58.735, 50.196, 50.150, 41.103, 38.218, 38.066, 33.209, 29.034, 24.540, 22.453, 22.362, 15.720, 14.847, 3.523, 3.492.
実施例１６

【0217】

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンタノン

【0218】

【化65】

【0219】

２－チエニル（シアノ）銅リチウムを乾燥窒素下で調製した。チオフェン（６．８４ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に、ヘキサン（４６．３ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ）中１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウムを－１０℃で滴下添加した。１時間後に、反応混合物を－７０℃まで冷却した。溶液を、カニューレを介して、シアン化銅（７．３ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７３ｍＬ）中懸濁液中に－７０℃で移し、３０分間撹拌した。次に、ヘキサン中ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、５５．５ｍＬ、８８．８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－４－メチル－１－（トリブチルスタンニル）オクタ－１－エン－６－イン－３－イル）オキシ）シラン（４０．１ｇ、７４ｍｍｏｌ）の溶液に－７０℃で３０分間滴下により添加した。２－チエニル（シアノ）銅リチウムを、カニューレを介して反応混合物に－７０℃で添加し、３０分間撹拌した。次に、（４Ｒ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンタ－２－エノン（１３．２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ、実施例７から）の溶液をそこに添加した。反応混合物を、水酸化アンモニウム（６０ｍＬ）を含有する飽和塩化アンモニウム水（５４０ｍＬ）で反応を止めた。反応混合物を相分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。固体を濾別し、有機溶媒を真空留去して、６０．２ｇの粗標題化合物を得た。
実施例１７

【0220】

（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンタノール

【0221】

【化66】

【0222】

実施例１１と同様の手順に従って、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンテノン（６０．２ｇ、実施例１６から）から化合物を得た。標題化合物の収量は、１３．８ｇ（６５％、実施例１６から２ステップ）であった。

【0223】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.422 (m, 1H), 7.289-7.352 (m, 1H), 7.001 (m, 1H), 5.359-5.542 (m, 2H), 4.699-4.743 (m, 1H), 3.850-4.346 (m, 4H), 3.497-3.513 (m, 1H), 3.130-3.265 (m, 2H), 2.378-2.578 (m, 1H), 1.524-2.026 (m, 14H), 0.642-0.955 (m, 12H), -0.182-0.089 (m, 6H).
実施例１８

【0224】

（（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）－５－ブロモ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－３－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン

【0225】

【化67】

【0226】

実施例１２と同様の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンタノール（１３．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、実施例１７から）から化合物を得た。標題化合物の収量は、１０．９ｇ（８１％）であった。

【0227】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.259 (m, 1H), 7.014-7.055 (m, 1H), 6.670-6.689 (m, 1H), 5.481-5.654 (m, 2H), 5.242-5.264 (m, 1H), 4.603-4.664 (m, 1H), 4.048-4.077 (m, 2H), 3.818-3.912 (m, 1H), 3.414-3.713 (m, 2H), 2.408-2.798 (m, 2H), 2.057-2.233 (m, 3H), 1.259-1.787 (m, 10H), 0.856-0.950 (m, 12H), -0.007-0.095 (m, 6H).
実施例１９

【0228】

（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）－５－ブロモ－１－（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－２－オール

【0229】

【化68】

【0230】

実施例１３と同様の手順に従って、（（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）－５－ブロモ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－３－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（９．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、実施例１８から）から化合物を得た。標題化合物の収量は、５．５５ｇ（８４％）であった。再結晶化の後に、結晶化合物を得た（４．１２ｇ、７５％）。結晶化合物は、６．７±０．２°、１５．４±０．２°、１９．５±０．２°、１９．９±０．２°および２１．５±０．２°、２θにピークを有するＸ線粉体回折パターンで特定された。

【0231】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.258-7.277 (m, 1H), 6.967-6.985 (m, 1H), 6.681-6.720 (m, 1H), 5.523-5.655 (m, 2H), 5.158-5.213 (m, 1H), 3.989-4.024 (m, 1H), 3.838-3.884 (m, 1H), 3.463-3.508 (m, 1H), 3.285-3.296 (m, 1H), 2.949 (s, 1H), 2.665-2.733 (m, 1H), 2.343-2.407 (m, 1H), 2.221-2.242 (m, 2H), 1.972-2.044 (m, 1H), 1.715-1.853 (m, 4H), 0.961-0.977 (m, 3H).
実施例２０

【0232】

メチル４－（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）－２－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－５－イル）ブタノアート

【0233】

【化69】

【0234】

実施例１４と同様の手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）－５－ブロモ－１－（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－２－オール（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、実施例１９から）から化合物を得た。標題化合物の収量は、１．４７ｇ（７０％）であった。再結晶後に、結晶化合物を得た（１．１１ｇ、７５％）。結晶化合物は、８．２±０．２°、１０．８±０．２°、１８．５±０．２°、２０．９±０．２°および２２．１±０．２°、２θにピークを有するＸ線粉体回折パターンで特定された。

【0235】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.886-6.931 (m, 2H), 6.711-6.748 (t, 1H), 5.501-5.656 (m, 2H), 5.015-5.070 (m, 1H), 3.969-4.007 (t, 1H), 3.809-3.869 (m, 1H), 3.628 (s, 3H), 3.541 (s, 1H), 3.341-3.386 (t, 1H), 3.168 (s, 1H), 2.564-2.677 (m, 3H), 2.291-2.373 (m, 3H), 2.168-2.220 (m, 2H), 1.876-1.970 (m, 3H), 1.696-1.778 (m, 4H), 0.955-0.971 (m, 3H).

【0236】

¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 174.173, 157.194, 134.083, 133.324, 129.582, 128.830, 123.290, 121.749, 120.428, 84.042, 77.279, 77.150, 76.285, 75.882, 58.843, 51.458, 50.129, 41.211, 38.175, 33.416, 29.173, 24.710, 22.358, 15.694, 3.474.
実施例２１

【0237】

４－（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）－２－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－５－イル）ブタン酸（ベラプロスト－３１４ｄ）

【0238】

【化70】

【0239】

実施例１５と同様の手順に従って、メチル４－（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）－２－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－５－イル）ブタノアート（４０６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、実施例２０から）から化合物を得た。標題化合物の収量は、３５３ｍｇ（９０％）であった。再結晶化の後に、結晶化合物を得た（２５１ｍｇ、７１％）。結晶化合物は、６．１±０．２°、６．６±０．２°、７．２±０．２°、１２．１±０．２°および１６．３±０．２°、２θにピークを有するＸ線粉体回折パターンで特定された。

【0240】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.904-6.941 (m, 2H), 6.722-6.759 (t, 1H), 5.522-5.672 (m, 2H), 5.032-5.086 (m, 1H), 3.996-4.033 (m, 1H), 3.850-3.909 (m, 1H), 3.369-3.412 (m, 1H), 2.536-2.668 (m, 3H), 2.301-2.416 (m, 3H), 2.229 (m, 2H), 1.879-2.005 (m, 3H), 1.717-1.788 (m, 4H), 0.967-0.984 (d, 3H).

【0241】

¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 178.287, 157.194, 134.052, 133.293, 129.582, 128.937, 123.199, 121.810, 120.504, 84.148, 77.233, 77.218, 76.353, 75.966, 58.752, 50.137, 41.082, 38.061, 33.135, 29.022, 24.543, 22.342, 15.716, 3.519.
実施例２２

【0242】

メチル４－（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－５－イル）ブタノアート

【0243】

【化71】

実施例１０、１１および１２と同様の手順に従って、（Ｒ）－メチル４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）－２－フルオロフェニル）ブタノアート（１０．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、実施例９から）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－４－メチル－１－（トリブチルスタンニル）オクタ－１－エン－６－イン－３－イル）オキシ）シラン（３９．９６ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）から化合物を得た。標題化合物の収量は、７．６ｇ（４８％、３ステップ）であった。

【0244】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.963-6.982 (d, 1H), 6.895-6.912 (d, 1H), 6.708-6.745 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 5.496-5.623 (m, 2H), 5.073-5.126 (m, 1H), 4.019-4.048 (m, 1H), 3.902-3.952 (m, 1H), 3.652 (s, 3H), 3.433-3.473 (m, 1H), 2.525-2.599 (m, 3H), 2.417-2.484 (m, 1H), 2.319-2.356 (m, 2H), 2.192-2.252 (m, 1H), 2.060-2.120 (m, 1H), 1.891-2.012 (m, 3H), 1.780-1.792 (m, 3H), 1.628-1.745 (m, 1H), 0.758-0.941 (m, 21H), -0.049-0.091 (m, 12H).

【0245】

¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 174.105, 157.331, 132.861, 131.350, 130.212, 128.405, 122.956, 121.901, 120.109, 84.801, 77.909, 77.142, 76.421, 75.958, 58.114, 51.412, 49.962, 42.380, 39.746, 33.568, 29.302, 29.234, 25.887, 25.674, 25.629, 24.756, 21.940, 18.168, 17.819, 15.542, 3.458, -2.970, -3.980, -4.678, -4.875.