特許 7602481 肉腫を治療する方法に有用な組み合わせ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-12-10

(45)【発行日】2024-12-18

(54)【発明の名称】肉腫を治療する方法に有用な組み合わせ

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20241211BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241211BHJP

   A61K 31/4164 20060101ALI20241211BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20241211BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20241211BHJP

   A61K 31/475 20060101ALI20241211BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241211BHJP

【ＦＩ】

A61K31/506

A61P35/00

A61K31/4164

A61K31/337

A61K31/706

A61K31/475

A61P43/00 121

【請求項の数】 13

(21)【出願番号】P 2021557396

(86)(22)【出願日】2020-03-27

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-25

(86)【国際出願番号】 US2020025532

(87)【国際公開番号】W WO2020198705

(87)【国際公開日】2020-10-01

【審査請求日】2023-03-27

(31)【優先権主張番号】62/825,017

(32)【優先日】2019-03-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507166346

【氏名又は名称】ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109070

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 洋之

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(72)【発明者】

【氏名】ウィートール マーラ エル

(72)【発明者】

【氏名】ツァオ リャンシャン

(72)【発明者】

【氏名】シーディ ジョセフィン

(72)【発明者】

【氏名】シュピーゲル ロバート

【審査官】長部 喜幸

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１６－５０４２９０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ９／００－３３／４４

Ａ６１Ｋ４７／００－４７／６９

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物１の構造を有する５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ⁴－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象における肉腫を化学療法剤と組み合わせて治療するための医薬組成物であって、前記化学療法剤が、３週間に１回１０００ｍｇ／ｍ²の量で対象に投与されるダカルバジンである、医薬組成物。

【化1】

化合物1

【請求項2】

１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇおよび３００ｍｇからなる群から選択される用量で週２回化合物１を経口投与するための、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇおよび３００ｍｇからなる群から選択される用量で週２回化合物１を経口投与するための、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、エピルビシン、エリブリン、イホスファミド、テモゾロミド、トラベクテジンおよびビンクリスチンからなる群から選択される少なくとも１種の追加の化学療法剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記少なくとも１種の追加の化学療法剤が、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシンおよびビンクリスチンからなる群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記少なくとも１種の追加の化学療法剤がドセタキセルである、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記少なくとも１種の追加の化学療法剤がドキソルビシンである、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記少なくとも１種の追加の化学療法剤がリポソームドキソルビシンである、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記少なくとも１種の追加の化学療法剤がビンクリスチンである、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項10】

化合物１を１００ｍｇ～４００ｍｇの用量で週２回経口投与するための、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

化合物１を２００ｍｇ～４００ｍｇの用量で週２回経口投与するための、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項12】

化合物１を２００ｍｇの用量で週２回経口投与するための、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

化合物１を３００ｍｇの用量で週２回経口投与するための、請求項１に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年３月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／８２５，０１７号の優先権を主張するものである。
有効量の小分子化合物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における肉腫を治療する方法が本明細書に記載される。より詳細には、有効量の小分子化合物を単独でまたは化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む、それを必要とする対象における肉腫を治療する方法が、本明細書に記載される。

【背景技術】

【0002】

軟部組織肉腫（ＳＴＳ）は、間葉組織、例えば平滑筋（子宮、胃、小腸、後腹膜、血管および皮膚）、腱、脂肪、リンパ管、血管組織および神経、ならびに軟骨および他の関節周囲組織に由来する癌である。年間の全新規癌の約１％にすぎないが、米国で毎年診断される肉腫の新規症例は約１５，０００件である。平滑筋肉腫はより一般的であり、全軟部組織肉腫の約５～１０％を占める。肉腫のその一例において、侵襲性、局所再発性、切除不能および転移再発性／難治性の平滑筋肉腫（ＬＭＳ）は、これらの肉腫の約２４％を占める。
肉腫を治療するための標準治療（ＳＯＣ）としては、手術、放射線および化学療法が挙げられる。しかし、侵襲性ＬＭＳの治療はほとんど進歩していない。一次治療としては、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）またはＲｕｂｅｘ（登録商標）（ドキソルビシン）とＩｆｅｘ（登録商標）（イホスファミド）との組み合わせまたはＩｆｅｘなし、およびＧｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン）とＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）との組み合わせが挙げられる。細胞毒性剤トラベクテジンおよび血管新生受容体チロシンキナーゼ阻害剤パゾパニブは、セカンドラインまたは後続のラインの場面におけるＬＭＳの治療に最近承認され、全生存（ＯＳ）の改善は示されていないが、数カ月の無増悪生存（ＰＦＳ）の利点を提供する（van der Graaf 2012, Demetri 2016）。
軟部組織肉腫の治療に広範に利用されるＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標）（ダカルバジン）は、後続のラインの場面において用いられる場合が多く、ＬＭＳについては約１０％の応答率を達成する。
トラベクテジンとパゾパニブとの組み合わせでの短期応答率の改善がわずかであることから、ダカルバジンは、低い応答率にもかかわらず、依然としてＬＭＳ療法の適切な選択である。したがって、ＬＭＳは、新しい臨床的に有効な化学療法剤またはその組み合わせを必要とする比較的一般的な肉腫のサブタイプである。

【発明の概要】

【0003】

本明細書に記載される一態様は、化合物１の構造を有する、有効量の５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ⁴－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における肉腫を治療する方法である。

【化1】

化合物1

【0004】

本明細書に記載される別の態様は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を有効量の少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む、それを必要とする対象における肉腫を治療する方法である。
本明細書に記載される一態様は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における肉腫を治療するための、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の使用である。
本明細書に記載される別の態様は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を有効量の少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む、それを必要とする対象における肉腫を治療するための、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の使用である。
本明細書に記載される一態様は、有効量の薬物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における肉腫を治療するための薬物を調製するための、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の使用である。
本明細書に記載される別の態様は、有効量の薬物を有効量の少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む、それを必要とする対象における肉腫の治療において使用するための薬物の調製における、化合物１の使用である。

【0005】

一態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで少なくとも１種の化学療法剤は、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標）（ダカルバジン）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）またはＲｕｂｅｘ（登録商標）（ドキソルビシン）、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）（リポソームドキソルビシン）、ゲムシタビン、エピルビシン、エリブリン、イホスファミド、テモゾロミド、トラベクテジンおよびＯｎｃｏｖｉｎ（登録商標）（ビンクリスチン）からなる群から選択される。
別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで少なくとも１種の化学療法剤は、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、エピルビシン、エリブリン、イホスファミド、テモゾロミド、トラベクテジンおよびビンクリスチンからなる群から選択される。

【0006】

別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで少なくとも１種の化学療法剤は、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビンおよびビンクリスチンからなる群から選択される。
別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで少なくとも１種の化学療法剤は、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシンおよびビンクリスチンからなる群から選択される。
別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで少なくとも１種の化学療法剤は、ダカルバジンである。
別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで少なくとも１種の化学療法剤は、ドセタキセルである。

【0007】

別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで少なくとも１種の化学療法剤は、ドキソルビシンである。
別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで少なくとも１種の化学療法剤は、リポソームドキソルビシンである。
別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで少なくとも１種の化学療法剤は、ビンクリスチンである。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1A-1B】化合物１単独、ＤＴＩＣ単独およびビヒクルと比較して、化合物１とダカルバジン（ＤＴＩＣ）との組み合わせでの処置後、ＳＫ－ＬＭＳ－１マウスモデルの平均腫瘍体積の相乗的低下をもたらす、各々、化合物１とダカルバジン（ＤＴＩＣ）との組み合わせを示すグラフである；そこでｂｉｗは週２回の用量投与を表し、ｔｉｗは週３回の用量投与を表し、ｑｄ５は１日１回５日間の用量投与を表す。図１Ａと図１Ｂとの比較は、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｗ）とＤＴＩＣ（２１ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｑｄ５）との組み合わせ（図１Ｂを参照のこと）での処置と比較して、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｗ）とＤＴＩＣ（４ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｔｉｗ）との組み合わせ（図１Ａを参照のこと）での処置後の平均腫瘍体積における相乗的用量応答低下を示す。

【図2A-2B】化合物１単独、ドセタキセル単独およびビヒクルと比較して、化合物１とドセタキセルとの組み合わせでの処置後、ＳＫ－ＵＴ－１平滑筋肉腫（ＬＭＳ）マウスモデルの平均腫瘍体積の相乗的低下をもたらす、各々、化合物１とドセタキセルとの組み合わせを示すグラフである；そこでｂｉｗは週２回の用量投与を表し、ｑｗ６は週１回６週間の用量投与を表す。図２Ａと図２Ｂとの比較は、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｗ）とドセタキセル（１５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｑｗ６）との組み合わせ（図２Ｂを参照のこと）での処置と比較して、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｗ）とドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｂｉｗを６用量）との組み合わせ（図２Ａを参照のこと）での処置後の平均腫瘍増殖の用量依存的抑制を示す。

【図3A-3B】化合物１単独、ドキシル単独およびビヒクルと比較して、化合物１とドキシルとの組み合わせでの処置後、ＳＫ－ＬＭＳ－１マウスモデルの平均腫瘍体積の相乗的低下をもたらす、各々、化合物１とドキシルとの組み合わせを示すグラフである；そこでｂｉｗは週２回の用量投与を表し、ｑｗ５は週１回５週間の用量投与を表す。図３Ａと図３Ｂとの比較は、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｗ）とドキシル（９ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｑｗ５）との組み合わせ（図３Ｂを参照のこと）での処置と比較して、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｗ）とドキシル（３ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｑｗ５）との組み合わせ（図３Ａを参照のこと）での処置後、平均腫瘍増殖の用量依存的抑制を示す。

【図4】化合物１単独（１５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｗ）、ドキソルビシン単独（０．３ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｑ２ｄ）およびビヒクルと比較して、化合物１とドキソルビシンとの組み合わせでの処置後、ＨＴ１０８０線維肉腫マウスモデルの平均腫瘍体積の相乗的低下をもたらす、化合物１とドキソルビシンとの組み合わせを示すグラフである；そこでｂｉｗは週２回の用量投与を表し、ｑ２ｄは２日ごとに１日１回の用量投与を表す。

【図5】安全性および薬物動態を決定するための、３１人の評価可能な患者の全固形腫瘍（ＡＳＴ）第Ｉａ相臨床試験（ＮＣＴ０２４０４４８０）における化合物１での治療単独の持続期間を要約するグラフである。０．６５ｍｇ／ｋｇの初期ヒト用量は、１．３ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇに及ぶその後のより高いヒト用量と共に、４０ｍｇ／ｋｇのラットモデルのＭＴＤに基づくものである。１コホートあたり３人の患者の標準的な３＋３試験設計では、用量制限毒性（ＤＬＴ）がない各コホートに対して用量漸増が可能であり、次のコホートは次のより高い用量で治療できる。コホートのいずれか１人の患者が、特定の用量でＤＬＴを経験した場合、次のコホートは同じ用量で治療される。各患者の薬物動態の全面的な見直しを、１日目および２９日目に行い、部分的な見直しを１５日目に行った。

【図6A-6D】ＡＳＴ試験において単剤療法としてヒトに週２回投与した化合物１の薬物動態（ＡＵＣ_LastおよびＣ_maxで測定した）を要約するグラフであり、そこで各図の点線は、遊離薬物濃度を示す。図６Ａおよび６Ｂは、有効であると予測される標的濃度以上でヒトＡＵＣおよびＣ_maxを各々維持するのに必要な、各々約２．０ｍｇ／ｋｇ以上または約１．４ｍｇ／ｋｇ以上の化合物１のヒト患者における用量に相関する、約１３，１２５時間ｎｇ／ｍＬの推定標的ＡＵＣ_Last（図６Ａ）および約６８８ｎｇ／ｍＬの推定標的Ｃ_max（図６Ｂ）を示す。 図６Ｃおよび６Ｄは、有効であると予測される標的濃度以上でヒトＡＵＣおよびＣ_maxを維持するのに必要な、各々約２．３ｍｇ／ｋｇ以上または約１．８ｇ／ｋｇ以上の化合物１のヒト患者における用量に相関する、１５，６２５時間ｎｇ／ｍＬの推定標的ＡＵＣ_Last（図６Ｃ）および約８５９ｎｇ／ｍＬの推定標的Ｃ_max（図６Ｄ）を示す。

【図7A-7B】化合物１単独、ビンクリスチン単独およびビヒクルと比較して、化合物１とビンクリスチンとの組み合わせでの処置後、ＨＴ１０８０線維肉腫異種移植マウスモデルの平均腫瘍体積の低下をもたらす、各々、化合物１とビンクリスチンとの組み合わせを示すグラフである；そこでｂｉｗは週２回の用量投与を表し、ｔｉｗは週３回の用量投与を表す。図７Ａと図７Ｂとの比較は、各剤について、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｗ）とビンクリスチン（０．３ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｔｉｗ）との組み合わせ（図７Ｂを参照のこと）での処置と比較して、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｗ）とビンクリスチン（０．１ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｔｉｗ）との組み合わせ（図７Ａを参照のこと）での処置後の平均腫瘍増殖の用量依存的低下を示す。

【発明を実施するための形態】

【0009】

本明細書に記載される一態様は、化合物１の構造を有する、有効量の５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ⁴－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における肉腫を治療する方法である。

【0010】

【化2】

化合物1
本明細書に記載される別の態様は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を有効量の少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む、それを必要とする対象における肉腫を治療する方法である。

【0011】

本明細書に記載される一態様は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を、対象に投与することを含む、それを必要とする対象における肉腫を治療するための、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の使用である。
本明細書に記載される別の態様は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を有効量の少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む、それを必要とする対象における肉腫を治療するための、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の使用である。
本明細書に記載される一態様は、有効量の薬物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における肉腫を治療するための薬物を調製するための、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の使用である。
本明細書に記載される別の態様は、有効量の薬物を有効量の少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む、それを必要とする対象における肉腫の治療において使用するための薬物の調製における、化合物１の使用である。
一態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで少なくとも１種の化学療法剤は、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標）（ダカルバジン）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）またはＲｕｂｅｘ（登録商標）（ドキソルビシン）、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）（リポソームドキソルビシン）、ゲムシタビン、エピルビシン、エリブリン、イホスファミド、テモゾロミド、トラベクテジンおよびＯｎｃｏｖｉｎ（登録商標）（ビンクリスチン）からなる群から選択される。

【0012】

別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで少なくとも１種の化学療法剤は、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、エピルビシン、エリブリン、イホスファミド、テモゾロミド、トラベクテジンおよびビンクリスチンからなる群から選択される。
別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで少なくとも１種の化学療法剤は、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビンおよびビンクリスチンからなる群から選択される。
別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物ａ１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで少なくとも１種の化学療法剤は、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシンおよびビンクリスチンからなる群から選択される。
化合物１およびそれを作製する方法は、国際公開番号ＷＯ２０１４／０８１９０６（化合物１０９として引用される）に開示される。

【0013】

定義
本明細書で使用する用語「約」は、得られた値が明示的に列挙される値と実質的に同じである、所与の値の付近の範囲を意味する。一態様において、「約」は、所与の値または範囲の２５％以内を意味する。例えば、表現「約７０質量％」は、５２質量％～８８質量％の少なくともすべての値を含む。別の態様において、用語「約」は、所与の値または範囲の１０％以内を意味する。例えば、表現「約７０質量％」は、６３質量％～７７質量％の少なくともすべての値を含む。別の態様において、用語「約」は、所与の値または範囲の７％以内を意味する。例えば、表現「約７０質量％」は、６５質量％～７５質量％の少なくともすべての値を含む。濃度、量、細胞数、パーセンテージおよび他の数値は、範囲形式で本明細書に示され得る。このような範囲形式は、単に簡便性および簡潔性のために用いられ、範囲の限度として明示的に列挙された数値を含むだけでなく、各数値および部分範囲が明示的に列挙されているかのように、その範囲内に包含される個々の数値または部分範囲すべてを含むと柔軟に解釈されるべきであることが理解されるべきである。

【0014】

本明細書で使用する用語「療法（ｔｈｅｒａｐｙｉｅｓおよびｔｈｅｒａｐｙ）」は、状態もしくは障害、またはこれらの１つもしくは複数の症状（例えば、肉腫、あるいはこれに関連する１つもしくは複数の症状または１つもしくは複数の状態）の予防、治療、管理または改善に使用できる任意のプロトコル、方法、組成物、製剤および／または剤を指し得る。
一態様において、用語「療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓおよびｔｈｅｒａｐｙ）」および「標準療法」は、状態もしくは障害またはこれらの１つもしくは複数の症状（例えば、肉腫、あるいはこれに関連する１つもしくは複数の症状または１つもしくは複数の状態）の治療、管理、予防または改善に有用な薬物療法、例えば化学療法、または補助療法、放射線、手術、生物学的療法、免疫療法、支持療法、抗ウイルス療法および／もしくは他の療法を含む、１種または複数の療法を指す。

【0015】

別の態様において、化学療法剤という用語は、典型的には悪性腫瘍の文脈において、急速に増殖する細胞の増殖を直接または間接的に阻害する化学療法で用いられる薬物を指す。その作用機序により分類されるこのような薬物としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、ＲＮＡまたはＤＮＡに関連する機序に直接または間接的に影響を与えるものなどが挙げられる。
別の態様において、用語「補助療法」は、単剤療法としての、または化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む化学療法組み合わせ療法としての、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の使用以外の療法を指す。
本明細書で使用する用語「対象」は、用語「患者」と互換的に用いられ得、いずれかまたは両方の用語が、本明細書に記載される有益な効果または治療効果を提供する療法が施されるそれを必要とする個人を指す。具体的な態様において、個人はヒトである。

【0016】

化合物１を肉腫を有する対象に投与する文脈において、本明細書で使用する用語「有効量」は、有益な効果または治療効果をもたらす化合物１の用量を指す。一態様において、化合物１の「有効量」は、以下の有益な効果または治療効果のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上を達成するのに十分な化合物１の量を指す：（ｉ）肉腫の阻害；（ｉｉ）肉腫の退行；（ｉｉｉ）肉腫の根絶、除去または完全な寛解；（ｉｖ）肉腫に関連する１つまたは複数の症状の発生または発症の予防（ｖ）肉腫に関連する１つまたは複数の症状の重症度の低減または改善；（ｖｉ）肉腫に関連する１つまたは複数の症状の数の減少；（ｖｉｉ）肉腫に関連する１つまたは複数の症状の重症度の改善；（ｖｉｉｉ）肉腫に関連する１つまたは複数の症状の持続期間の短縮；（ｉｘ）増殖または肉腫に関連する１つまたは複数の症状の再発の予防；（ｘ）死亡率の低下；（ｘｉ）対象の生存率の増加；（ｘｉｉ）無再発生存の増加；（ｘｉｉｉ）寛解状態の肉腫対象の数の増加；（ｘｉｖ）対象の入院の減少；（ｘｖ）入院期間の短縮；（ｘｖｉ）入院率の低下；（ｘｖｉｉ）対象の生存の増加；（ｘｖｉｉｉ）肉腫対象の無症状生存の増加；（ｘｉｘ）対象における肉腫の寛解期間の延長；（ｘｘ）当技術分野で周知の方法、例えば、ＱＯＬアンケートなどにより評価された生活の質（ＱＯＬ）の改善；（ｘｘｉ）別の化学療法剤での治療前の化合物１の投与による増殖の低下；（ｘｘｉｉ）別の化学療法剤での治療後の化合物１の投与による増殖の低下；（ｘｘｉｉｉ）別の化学療法剤と共に化合物１の投与による組み合わせ療法での増殖の低下；（ｘｘｉｖ）別の化学療法剤と共に化合物１の投与による組み合わせ療法での相加的な抗増殖効果；（ｘｘｖ）別の化学療法剤と共に化合物１の投与による組み合わせ療法での相乗的な抗増殖効果；（ｘｘｖｉ）放射線による療法前の化合物１の投与による増殖の低下；（ｘｘｖｉｉ）放射線による療法後の化合物１の投与による増殖の低下；（ｘｘｖｉｉｉ）放射線との組み合わせ療法での化合物１の投与による増殖の低下；（ｘｘｉｘ）手術による治療前の化合物１の投与による増殖の低下；（ｘｘｘ）手術との組み合わせ治療における化合物１の投与による増殖の低下；（ｘｘｘｉ）対症療法と共に化合物１の投与による治療効果の向上または改善；（ｘｘｘｉｉ）肉腫を有する対象におけるＢＭＩ－Ｉの血漿濃度の低下；（ｘｘｘｉｉｉ）肉腫を有する対象の血漿における循環増殖細胞の減少；（ｘｘｘｉｖ）肉腫を有する対象における肉腫バイオマーカー（例えば、ＢＭＩ－１、チューブリン重合、アポトーシスマーカーまたは組織など）の血漿濃度の変化（例えば、低下または増加）；（ｘｘｘｖ）肉腫を有する対象からの生体試料（例えば、血漿、血清、尿または任意の他の生体液）におけるＢＭＩ－１の濃度の低下；（ｘｘｘｖｉ）磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、ダイナミック造影ＭＲＩ（ＤＣＥ－ＭＲＩ）、Ｘ線、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、７－ＡＡＤ蛍光またはＤＡＰＩ蛍光など、当業者に利用可能な従来の方法により測定したとき、増殖細胞数は、本明細書に記載される療法の投与後減少する；（ｘｘｘｖｉｉ）磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、ダイナミック造影ＭＲＩ（ＤＣＥ－ＭＲＩ）、Ｘ線、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、７－ＡＡＤ蛍光またはＤＡＰＩ蛍光など、当業者に利用可能な従来の方法により測定したとき、増殖細胞数は、本明細書に記載される療法の投与後維持される；（ｘｘｘｖｉｉｉ）磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、ダイナミック造影ＭＲＩ（ＤＣＥ－ＭＲＩ）、Ｘ線、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、７－ＡＡＤ蛍光またはＤＡＰＩ蛍光など、当業者に利用可能な従来の方法により測定したとき、増殖細胞数は、本明細書に記載される療法の投与後増加しないか、または増加が予想を下回る。

【0017】

本明細書で使用する用語「２４時間で」は、状態が維持される期間を指す。例えば、化合物１の有効量は、化合物１の平均血漿濃度が達成され、２４時間の大部分で維持される場合に同定される。言い換えれば、化合物１の平均血漿濃度は、２４時間を超え得るかまたは下回り得る好適な時間に到達され得る。
本明細書で使用する用語「本明細書に記載される療法」は、有効量の化合物１を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における肉腫の治療または改善において使用するための化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の使用方法を指す。

【0018】

本明細書に記載される療法の一態様において、化合物１の使用または使用方法は、その薬学的に許容される塩または医薬組成物を含む。本明細書に記載される療法の別の態様において、化合物１の使用または使用方法は、化合物１、化合物１の薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物、あるいは化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物と、別の化学療法剤との組み合わせの使用または使用方法を含み、そこで該組み合わせは、相乗的な抗増殖活性を有する。別の態様において、他の化学療法剤は、チューブリン重合を阻害する。別の態様において、他の化学療法剤は、ＢＭＩ－１の機能的活性を阻害する。

【0019】

本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、無機酸および塩基、ならびに有機酸および塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 ^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)を参照のこと。
本明細書で使用する用語「化合物１」は、５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ⁴－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を指す。様々な態様において、用語「化合物１」は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開番号ＷＯ２０１４／０８１９０６に開示される化合物１０９を指す。

【0020】

使用方法
任意の理論に限定されずに、機序研究は、化合物１が、チューブリンに結合して微小管重合を阻害し、Ｇ２／Ｍ期で停止させることで、有糸分裂、細胞周期およびアポトーシスに対する効果を含む、複数の細胞効果をもたらすことを示した。
一態様において、化合物１は、治療上有効な標的血漿濃度をもたらす用量で単剤療法として投与され得る。
別の態様において、化合物１は、治療上有効な相加的または相乗的な血漿濃度をもたらす用量で、少なくとも１種の他の化学療法剤と共に組み合わせ療法として投与され得る。化合物１の使用は、組み合わせて用いられる場合、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、ビンクリスチンおよび他のチューブリン結合剤を含む、標準的な化学療法剤の活性を著しく高める。

【0021】

これらのデータおよび以前の前臨床試験に基づき、Ｃｐｄ１は、以下を含むＣｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖに投稿された特定の臨床試験において評価されている：
ＮＣＴ０２４０４４８０：進行性固形腫瘍（ＡＳＴ）癌を有する患者において化合物１を使用するための安全性および薬物動態（ＰＫ）プロファイルを評価し、漸増用量レベルに従ってＲＰ２Ｄ（推奨第ＩＩ相臨床試験用量）を決定する第Ｉ相、非盲検、ヒト初回試験。
ＮＣＴ０３２０６６４５：ネオアジュバント化学療法を受けたステージＩＩＩまたはＩＶの上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌または卵管癌を有する女性に対して、化合物１を標準的なパクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて使用する卵巣癌の治療の安全性および有効性を評価する第Ｉｂ相試験。
ＮＣＴ０３６０５５５０：化合物１を放射線および化学療法と組み合わせて使用する、新たに診断されたびまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）および／または高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）を有する小児の治療の安全性および有効性を評価する第Ｉｂ相試験。ＤＩＰＧ／ＨＧＧと診断された患者は、放射線または手術のいずれかで治療され得る。該試験は、深刻な副作用を起こさずに放射線療法と共に投与できる化合物１の用量、再発腫瘍の除去手術前および／または手術中の化合物１の血漿および腫瘍組織濃度、ならびに化合物１での治療の結果としての腫瘍生物学の潜在的な変化を決定する。
ＮＣＴ０３７６１０９５：化合物１（２００ｍｇ ＰＯ ｂｉｗ）とダカルバジン（ＤＴＩＣ）（１０００ｍｇ／ｍ² ＩＶ ３週間に１回）との組み合わせを使用する、進行性平滑筋肉腫を有する患者の治療の安全性および有効性を評価し、ＭＴＤ（最大耐量）を決定する第Ｉｂ相試験。

【0022】

本明細書に示されるように、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における肉腫の治療または改善において使用するためのチューブリン重合の小分子阻害剤である。
本明細書に記載される使用または使用方法の一態様において、化合物１の使用または使用方法は、その薬学的に許容される塩または医薬組成物を含む。
本明細書に記載される使用または使用方法の別の態様において、化合物１の使用または使用方法は、化合物１の使用または使用方法、化合物１の薬学的に許容される塩または医薬組成物の使用または使用方法、あるいは化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物と、別の化学療法剤との組み合わせの使用または使用方法を含み、そこで該組み合わせは、相加的または相乗的な抗増殖活性を有する。
別の態様において、他の化学療法剤はチューブリン重合を阻害する。別の態様において、他の化学療法剤は、様々な機序によりＤＮＡまたはＤＮＡ修復に影響を与える。

【0023】

一態様において、本明細書に記載される組み合わせは、チューブリン重合を阻害するかまたは低下させ、これはまた、増殖細胞または細胞株において細胞周期停止を誘導し得ることが本明細書に記載される。
別の態様において、増殖細胞または細胞株における細胞周期停止を誘導するために、チューブリン重合を阻害するかまたは低下させる方法は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を増殖細胞または細胞株に曝露させることを含む。別の態様において、増殖細胞または細胞株は、チューブリン阻害剤での治療にナイーブであり得るか、またはチューブリン重合の阻害または低下に影響を受けることが公知であり得る。
別の態様において、このような細胞または細胞株の非限定的な例は、ＨＬ－６０、ＨｅＬａ、ＨＴ１０８０、ＨＣＴ１１６、ＨＥＫ２９３、ＮＣＩ Ｈ４６０、Ｕ－８７ＭＧ、ＡＳＰＣ－１、ＰＬ－４５、ＨＰＡＦ－２、ＰＣ－３、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８、Ａ４３１、ＳＮＵ－１、ＡＧＳ、Ｋａｔｏ ＩＩＩ、Ａ５４９、Ｃａｌｕ－６、Ａ３７５、ＳＹ５Ｙ、ＳＫＯＶ３、Ｃａｐａｎ－１、ｓＮＦ９６．２、ＴＩＶＥ－Ｌ１、ＴＩＶＥ－Ｌ２、ＬＮＣａＰ細胞などから選択される。より具体的な態様において、細胞または細胞株は肉腫細胞であり得る。

【0024】

一態様において、肉腫を有するそれを必要とする対象においてチューブリン重合を阻害するかまたは低下させる方法は、本明細書に記載されるように有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含む。
本明細書に記載される一態様において、本明細書に記載される意図される使用で治療できる肉腫としては、骨原性肉腫、骨肉腫（ｂｏｎｅ ｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫、脊索腫、滑膜腫、肉腫性中皮腫、ユーイング腫瘍、骨の線維肉腫、骨膜肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、粘液線維肉腫、内皮肉腫およびリンパ管内皮肉腫からなる群から選択される骨および結合組織の肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
別の態様において、対象は、肉腫と診断され、肉腫はユーイング腫瘍、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫および骨肉腫からなる群から選択される。
具体的な態様において、肉腫と診断された対象は、チューブリン重合を阻害するかまたは低下させる化学療法剤により治療できる。

【0025】

具体的な態様において、肉腫と診断された対象は、ＢＭＩ－１機能を阻害するかまたは低下させる化学療法剤により治療できる。
具体的な態様において、本明細書に記載されるチューブリン重合を阻害するかまたは低下させる方法は、当技術分野で周知の方法により評価したとき、対象への化合物１の投与前のチューブリン重合と比較して、チューブリン重合を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％阻害するかまたは低下させる。
具体的な態様において、本明細書に記載されるＢＭＩ－１機能を阻害するかまたは低下させる方法は、当技術分野で周知の方法により評価したとき、対象への化合物１の投与前のＢＭＩ－１機能と比較して、ＢＭＩ－１機能を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％阻害する。
具体的な態様において、本明細書に記載されるチューブリン重合を阻害するかまたは低下させる方法は、当技術分野で周知の方法により評価したとき、対象への化合物１の投与前のチューブリン重合と比較して、チューブリン重合を約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％もしくは約４０％～約１００％の範囲でまたはその間の任意の範囲で阻害するかまたは低下させる。

【0026】

具体的な態様において、本明細書に記載されるＢＭＩ－１機能を阻害するかまたは低下させる方法は、当技術分野で周知の方法により評価したとき、対象への化合物１の投与前のＢＭＩ－１機能と比較して、ＢＭＩ－１機能を約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％もしくは約４０％～約１００％の範囲でまたはその間の任意の範囲で阻害するかまたは低下させる。
具体的な態様において、本明細書に記載されるチューブリン重合を阻害するかまたは低下させる方法は、当技術分野で周知の方法により評価したとき、対象への化合物１の投与前のｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ増殖細胞または細胞株集団と比較して、増殖を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％阻害するか、またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏ増殖細胞もしくは細胞株集団を前記の割合で減少させる。

【0027】

具体的な態様において、本明細書に記載されるＢＭＩ－１機能を阻害するかまたは低下させる方法は、当技術分野で周知の方法により評価したとき、対象への化合物１の投与前のｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ増殖細胞または細胞株集団と比較して、増殖を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％阻害するか、またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏ増殖細胞もしくは細胞株集団を前記の割合で減少させる。
具体的な態様において、本明細書に記載されるチューブリン重合を阻害するかまたは低下させる方法は、当技術分野で周知の方法により評価したとき、対象への化合物１の投与前のｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ増殖細胞または細胞株集団と比較して、増殖を約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％もしくは約４０％～約１００％またはその間の任意の範囲で阻害するか、またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏ増殖細胞もしくは細胞株集団を前記の範囲で減少させる。

【0028】

具体的な態様において、本明細書に記載されるＢＭＩ－１機能を阻害するかまたは低下させる方法は、当技術分野で周知の方法により評価したとき、対象への化合物１の投与前のｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ増殖細胞または細胞株集団と比較して、増殖を約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％もしくは約４０％～約１００％またはその間の任意の範囲で阻害するか、またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏ増殖細胞もしくは細胞株集団を前記の範囲で減少させる。
様々な態様において、本明細書に記載されるチューブリン重合を阻害するかまたは低下させる方法は、当技術分野で周知の方法、例えば、ＥＬＩＳＡにより評価したとき、対象において微小管構築に利用可能なＧＴＰ結合型αβチューブリンサブユニットの発現を低下させる。
様々な態様において、本明細書に記載されるＢＭＩ－１機能を阻害するかまたは低下させる方法は、当技術分野で周知の方法、例えば、ＥＬＩＳＡにより評価したとき、対象におけるＢＭＩ－１の血漿濃度を低下させる。

【0029】

一態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、本明細書に記載されるように、対象においてチューブリン重合を阻害するかまたは低下させるのに有効な量の化合物１を投与することを含む。
一態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、本明細書に記載されるように、対象においてＢＭＩ－１機能を阻害するかまたは低下させるのに有効な量の化合物１を投与することを含む。
具体的な態様において、本明細書に記載されるように、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、当技術分野で周知の方法により評価したとき、対象への化合物１の投与前のチューブリン重合と比較して、チューブリン重合を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％阻害するかまたは低下させる。
具体的な態様において、本明細書に記載されるように、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、当技術分野で周知の方法により評価したとき、対象への化合物１の投与前のＢＭＩ－１機能と比較して、ＢＭＩ－１機能を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％阻害するかまたは低下させる。

【0030】

具体的な態様において、本明細書に記載されるように、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、当技術分野で周知の方法により評価したとき、対象への化合物１の投与前のチューブリン重合と比較して、チューブリン重合を約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％もしくは約４０％～約１００％の範囲でまたはその間の任意の範囲で阻害するかまたは低下させる。
具体的な態様において、本明細書に記載されるように、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、当技術分野で周知の方法により評価したとき、対象への化合物１の投与前のＢＭＩ－１機能と比較して、ＢＭＩ－１機能を約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％もしくは約４０％～約１００％の範囲でまたはその間の任意の範囲で阻害するかまたは低下させる。

【0031】

様々な態様において、本明細書に記載されるように、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、当技術分野で周知の方法、例えば、ＥＬＩＳＡにより評価したとき、対象におけるＢＭＩ－１の濃度を低下させる。
一態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、本明細書に記載されるように、増殖を阻害するかまたは対象のｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏ増殖細胞もしくは細胞株集団を減少させるのに有効な量の化合物１を投与することを含む。
具体的な態様において、本明細書に記載されるように、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、当技術分野で周知の方法により評価したとき、対象への化合物１の投与前の増殖または対象のｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏ増殖細胞もしくは細胞株集団と比較して、増殖を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは１００％阻害するか、または対象のｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏ増殖細胞もしくは細胞株集団を前記の割合で減少させる。

【0032】

具体的な態様において、本明細書に記載されるように、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、当技術分野で周知の方法により評価したとき、対象への化合物１の投与前の増殖または対象のｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏ増殖細胞もしくは細胞株集団と比較して、増殖を約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％もしくは約４０％～約１００％またはその間の任意の範囲で阻害するか、または対象のｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏ増殖細胞もしくは細胞株集団を前記の範囲で減少させる。
様々な態様において、本明細書に記載されるように、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、当技術分野で周知の方法、例えば、ＥＬＩＳＡにより評価したとき、増殖を阻害するか、または対象のｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏ増殖細胞もしくは細胞株集団を減少させる。
一態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、本明細書に記載されるように、増殖を阻害するか、または対象のｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏ増殖細胞もしくは細胞株集団を減少させるのに有効な量の化合物１を、別の療法（例えば、化合物１を含まないか、または異なる抗増殖剤を含む、１つまたは複数の追加療法）と組み合わせてそれを必要とする対象に投与することを含む。
このような方法は、追加療法の投与前、投与と同時、または投与後に化合物１を投与することを含み得る。ある種の態様において、このような方法は、相加効果または相乗効果を有する。

【0033】

具体的な態様において、有効量の化合物１および有効量の別の療法をそれを必要とする対象に投与することを含む、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法が本明細書に提供される。
本明細書に記載される一態様は、本明細書に提供される方法に従って予防、治療または改善できる血液癌を含み、血液癌としては肉腫が挙げられるが、これに限定されない。
一態様において、（ａ）１回または複数回用量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物をそれを必要とする対象に投与する工程と、（ｂ）工程（ａ）の前および／またはその後に特定のバイオマーカーの濃度を監視する工程とを含む、肉腫を予防、治療または改善する方法が本明細書に提供される。

【0034】

具体的な態様において、監視工程（ｂ）は、一定数の用量（例えば、１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１５もしくは２９用量またはそれ以上の用量；２～４、２～８、２～２０または、２～３０用量）または一定期間（例えば、１、２、３、４、５、６もしくは７日間；または１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、４５、４８もしくは５０週間）の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与前および／または投与後に行われる。
具体的な態様において、これらの監視パラメーターのうちの１つまたは複数は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与する前に検出される。
具体的な態様において、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与後のｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ増殖細胞または細胞株集団の増殖の低下は、一連の治療が肉腫を予防、治療または改善するのに有効であることを示す。
具体的な態様において、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与後のｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ増殖細胞または細胞株集団の増殖における変化は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与の投薬量、頻度および／または期間が調整（例えば、増加、減少または維持）され得ることを示し得る。
具体的な態様において、対象の生体試料における特定のバイオマーカーの濃度は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の対象への投与を含む肉腫の一連の治療前、治療中および／または治療後監視される。

【0035】

化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与の投薬量、頻度および／または期間は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ増殖細胞または細胞株集団の増殖の結果によって変更され得る。代替的には、これらの監視パラメーター（例えば、特定のバイオマーカーの濃度）の変化は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与を含む一連の治療が、肉腫を予防、治療または改善するのに有効であることを示し得る。
対象における特定のバイオマーカーの濃度は、当業者に公知の任意の技術により検出され得る。ある種の態様において、対象の特定のバイオマーカーの濃度を検出する方法は、生体試料（例えば、組織または体液試料）を対象から得、特定の種類の処理（例えば、遠心分離）が施された生体試料（例えば、血漿、血清、尿または任意の他の生体液）におけるバイオマーカーの濃度を検出すること、および免疫学的技術、例えば、ＥＬＩＳＡの使用による検出を含む。

【0036】

具体的な態様において、本明細書に記載されるＥＬＩＳＡアッセイは、特定の種類の処理（例えば、遠心分離）が施された生体試料（例えば、血漿、血清、尿または任意の他の生体液）におけるバイオマーカーの濃度を検出するために用いられ得る。生体試料におけるバイオマーカーの濃度を検出するために用いられ得る当技術分野で公知の他の技術としては、多重アッセイまたはプロテオミクスアッセイが挙げられる。
具体的な態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、肉腫に関連する１つ、２つまたはそれ以上の症状を軽減または管理する。肉腫の１つ、２つまたはそれ以上の症状の軽減または管理は、肉腫を予防、治療または改善するための化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の有効性の臨床エンドポイントとして用いられ得る。いくつかの態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、肉腫に関連する１つまたは複数の症状の持続時間および／または重症度を低減する。いくつかの態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、肉腫に関連する１つまたは複数の症状の発症、進行および／または再発を阻害する。いくつかの態様において、本明細書に提供される肉腫を治療する方法は、肉腫に関連する症状の数を減少させる。

【0037】

ある種の態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、細胞周期のＧ１／Ｓ期またはＧ１／Ｓ後期（すなわち、後期チェックポイント（休薬または前ＤＮＡ合成期）から初期ＤＮＡ合成期までの期間）を延長または遅延させる。他の態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、細胞周期のＳ期またはＧ２／Ｍ期（ＤＮＡ合成期から初期分裂期までの期間）を延長または遅延させる。
いくつかの態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、肉腫および／またはその１つもしくは複数の症状の重症度を低減、改善または軽減する。他の態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、肉腫と診断された対象の入院（例えば、入院頻度または入院の持続期間）を減少させる。
ある種の態様において、本明細書に提供される方法は、肉腫と診断された対象の生存を増加させる。具体的な態様において、本明細書に提供される方法は、肉腫と診断された対象の生存を約６カ月以上、約７カ月以上、約８カ月以上、約９カ月以上または約１２カ月以上増加させる。
特定の態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、肉腫、またはこれに関連する１つもしくは複数の症状の進行を阻害または低減する。具体的な態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、別の療法（例えば、抗癌剤、放射線、化学療法などの薬物療法、抗アンドロゲン療法または手術）の治療効果を向上または改善する。ある種の態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、補助療法としての化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の使用を含む。

【0038】

特定の態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、肉腫と診断された対象の死亡率を低下させる。ある種の態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、寛解状態の対象の数を増加させるか、または入院率を低下させる。他の態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、肉腫に関連する１つまたは複数の症状の発生、発症または進行を予防する。
特定の態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、肉腫対象の無症状生存を増加させる。いくつかの態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、対象における肉腫を治癒するのではなく、疾患の進行または悪化を予防する。いくつかの態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、対象の生活の質を改善する。
ある種の態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、癌と診断された対象の無癌生存率を増加させる。いくつかの態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、無再発生存を増加させる。ある種の態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、寛解状態の対象の数を増加させる。他の態様において、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法は、対象の寛解期間を延長する。

【0039】

治療集団
一態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、肉腫を有するか、または肉腫と診断されたヒトである。別の態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、肉腫に罹患しやすいか、またはその影響を受けやすいヒトである。別の態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、肉腫を発生するリスクがあるヒトである。別の態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、対象に肉腫を発生するリスクまたは素因を与える、遺伝的変異または体細胞変異を有するヒトである。
一態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、ヒト乳児である。別の態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、ヒト幼児である。別の態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、ヒト小児である。別の態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、ヒト成人である。別の態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、中年のヒトである。別の態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、高齢のヒトである。

【0040】

ある種の態様において、本明細書に提供される方法に従って癌の治療を受ける対象は、身体の他の部分、例えば、骨、肺および肝臓に転移した肉腫を有する。ある種の態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、肉腫からの寛解状態にある。いくつかの態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、肉腫の再発を有していた。ある種の態様において、本明細書に提供される方法に従って治療を受ける対象は、肉腫に関連する１つまたは複数の症状の再発を経験している。
ある種の態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、ｉ）約１～約５歳の範囲の年齢のヒト幼児；ｉｉ）約５～約１０歳または約１０～約１８歳の範囲の年齢のヒト小児；ｉｉ）約１８～約３０歳または約２５～約３５歳または約３５～約４５歳の範囲の年齢のヒト成人；ｉｉ）約４０～約５５歳または約５０～約６５歳の範囲の年齢の中年のヒト成人；ｉｉ）約６０～約７５歳の範囲の年齢のヒト成人；ｉｉ）約７０～約８５歳、約８０～約９０歳、約９０～約９５歳もしくは約９５～約１００歳、またはその間の任意の年齢のヒト幼児である。

【0041】

具体的な態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、１８歳以上のヒトである。特定の態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、１歳～１８歳の年齢のヒト小児である。ある種の態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、１２歳～１８歳の年齢のヒトである。ある種の態様において、対象は男性のヒトである。別の態様において、対象は女性のヒトである。一態様において、対象は妊娠していないか、または授乳していない女性のヒトである。一態様において、対象は、妊娠しているか、もしくは妊娠する予定である／可能性があるか、または授乳している女性である。
本明細書で使用する用語「ヒト乳児」は、新生児から１歳までのヒトを指す。
本明細書で使用する用語「ヒト幼児」は、１歳～５歳のヒトを指す。
本明細書で使用する用語「ヒト小児」は、５歳～１８歳のヒトを指す。
本明細書で使用する用語「ヒト成人」は、１８歳以上のヒトを指す。
本明細書で使用する用語「中年のヒト」は、４０歳～６５歳のヒトを指す。

【0042】

本明細書で使用する用語「高齢のヒト」は、６５歳以上のヒトを指す。
特定の態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、免疫無防備状態または免疫抑制状態にあるヒトである。ある種の態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、免疫抑制療法を受けているか、またはそれから回復しているヒトである。ある種の態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、肉腫を有するか、またはそれに罹患するリスクがあるヒトである。ある種の態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、手術、化学療法などの薬物療法、ホルモン療法および／または放射線療法を受けているか、これらを受ける予定であるかまたはこれらを受けたヒトである。
いくつかの態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象には、化合物１以外の療法に対する何らかの有害な作用またはそれに対する不耐性が発生する前に、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物、あるいは組み合わせ療法が投与される。いくつかの態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、不応性である対象である。ある種の態様において、不応性である対象は、標準的療法（例えば、手術、放射線および／または化学療法などの薬物療法）に不応性である対象である。ある種の態様において、肉腫が有意に根絶されなかった場合、および／または１つもしくは複数の症状が有意に軽減されなかった場合、肉腫を有する対象は療法に不応性である。対象が不応性であるかどうかの決定は、このような文脈において「不応性」に関して当技術分野で認められる意味を用いて、肉腫の治療の有効性をアッセイする当技術分野で公知の任意の方法により、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏのいずれかで行われ得る。

【0043】

いくつかの態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物での治療以外の療法に対して不応性であることが証明されたが、もはやこれらの療法を受けていないヒトである。ある種の態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、１つまたは複数の従来の抗癌療法、例えば、手術、化学療法などの薬物療法、抗アンドロゲン療法または放射線をすでに受けているヒトである。とりわけ対象は不応性である対象、従来の療法には若すぎる対象、既存の療法での治療にもかかわらず肉腫が再発した対象である。
いくつかの態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、従来の療法に対する有害反応の影響を受けやすいヒトである。いくつかの態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与前に、化学療法などの薬物療法、手術、抗アンドロゲン療法または放射線療法などの療法を受けていないヒトである。他の態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与前に療法を受けたヒトである。いくつかの態様において、本明細書に提供される方法に従って肉腫の治療を受ける対象は、前の療法に対する有害な副作用を経験したヒト、または前の療法が、ヒトに対する許容できないレベルの毒性により中断されたヒトである。

【0044】

投薬量および投与
化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法に従って、有益な効果または治療効果をもたらす量で、様々な経路によりそれを必要とする対象に投与され得る。化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法に従ってそれを必要とする対象に経口投与され得る。化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の経口投与は、このような治療を必要とする対象が、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の接種のレジメンに従うことを容易にし得る。したがって、具体的な態様において、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、それを必要とする対象に経口投与される。別の態様において、本明細書に提供される化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、食物または水を伴わず、またはそれを伴って経口投与され得る。

【0045】

他の投与経路としては、静脈内、皮内、髄腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、吸入、経皮、局所、経粘膜、頭蓋内、硬膜外および関節滑液嚢内が挙げられるが、これらに限定されない。一態様において、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、それを必要とする対象に全身（例えば、非経口）投与される。一態様において、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物が、血液脳関門を横断することを可能にする経路（例えば、経口）を介して投与される。
化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物、および１つまたは複数の追加療法は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を１つまたは複数の追加療法と組み合わせて投与することを含む、本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法に従って、同じ投与経路または異なる投与経路で投与され得る。

【0046】

本明細書に提供される肉腫を予防、治療または改善する方法に従って、それを必要とする対象に投与される、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与の投薬量および頻度は、何らかの副作用を最小限に抑えながら効果がある。化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与の正確な投薬量および頻度は、治療を必要とする対象に関連する因子を考慮して、実務者により決定され得る。
考慮され得る因子としては、疾患状態の重症度、対象の全般的な健康、対象の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ、反応感度および療法に対する耐性／応答が挙げられる。化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与の投薬量および頻度は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の有効量を提供するため、または所望の効果を維持するために、経時的に調整され得る。
本明細書に記載されるように、本明細書に提供されるそれを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含む。

【0047】

別の態様において、用語「有効量」は、単剤療法として患者に投与される化合物１の量を指し、この有効量は、約４０～約２００Ｋｇの範囲の体重を有する患者または対象に対して単一、分割または連続用量で約０．００１ｍｇ／Ｋｇ／日～約５００ｍｇ／Ｋｇ／日または約０．０１ｍｇ／Ｋｇ／日～約５００ｍｇ／Ｋｇ／日または約０．１ｍｇ／Ｋｇ／日～約５００ｍｇ／Ｋｇ／日または約１．０ｍｇ／Ｋｇ／日～約５００ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲である（この用量は、この範囲を上回るまたは下回る患者または対象、特に４０Ｋｇ未満の小児に対して調整され得る）。投与は、１キログラムあたりの用量、１平方メートルあたりの用量または質量単位（例えば、ミリグラム、グラム）で表されるフラット用量として投与されてもよい。
別の態様において、有効量は、対象の応答に応じて増加または減少され得る、対象に投与される用量である。対象の有効量はまた、対象の体重、サイズおよび健康を含む様々な因子に依存する。典型的な成人対象は、約６０～約１００Ｋｇの範囲の体重中央値を有すると予想される。したがって、所与の患者の有効量は、臨床医の技能および判断に従って決定され得る。

【0048】

一態様において、単剤療法の１日用量は、対象または患者の体重に基づき調整され得、化合物１は、約０．０２、０．０２５、０．０３、０．０５、０．０６、０．０７５、０．０８、０．０９、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７５、０．８０、０．９０、１．０、１．１０、１．２０、１．２５、１．５０、１．７５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、１０、２０、５０、７５または１００ｍｇ／Ｋｇ／日またはその間の任意の範囲で単剤療法として送達するために製剤化され得る。
別の態様において、１日用量は、対象または患者の体重に基づき調整され得、単一、分割または連続用量として投与され得る。
別の態様において、化合物１の１日用量は、１日１回、２回、３回またはそれ以上など、１日１回以上投与され得る。
別の態様において、化合物１の用量は、週１回、２回、３回またはそれ以上など、週１回以上投与され得る。
別の態様において、有効量は、対象に週２回異なる日に投与される用量であり得、ある週の２回目の用量は１回目の３日目までに続き、翌週の１回目の用量は前週の２回目の用量の４日目までに続く。別の実施形態において、対象には、１回または複数回用量の有効量の化合物１が投与され得、有効量は、各用量によって異なり得る。

【0049】

一態様において、化合物１の有効量は、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ／日～約５００ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲であり得る。本明細書に記載される範囲内で、薬物の製造において、またはそれを必要とする対象における肉腫を治療する方法において使用するための化合物１の「有効量」は、毎日投与される約０．１ｎｇ～約３５００ｍｇ、毎日投与される約０．１μｇ～約３５００ｍｇ、毎日投与される約０．１ｍｇ～約３５００ｍｇ、毎日投与される約１ｍｇ～約３５００ｍｇ、毎日投与される約１ｍｇ～約３０００ｍｇ、毎日投与される約０．０５ｍｇ～約１５００ｍｇ、毎日投与される約０．５ｍｇ～約１５００ｍｇ、毎日投与される約１ｍｇ～約１５００ｍｇ、毎日投与される約５ｍｇ～約１５００ｍｇ、毎日投与される約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、毎日投与される約０．５ｍｇ～約２０００ｍｇの範囲の量または毎日投与される約５．０ｍｇ～約１５００ｍｇの範囲の量を含むことが意図される。
別の態様において、化合物１の有効量は約０．１ｎｇ～約３５００ｍｇの範囲内である。
一態様において、化合物１の有効量は、最初に細胞培養アッセイから、あるいはヒトまたは関連する動物モデル、例えばマウス、チンパンジー、マーモセットもしくはタマリン動物モデルの結果により推定できる。関連する動物モデルを使用して、適当な濃度範囲および投与経路を決定することもできる。治療効果および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順により、例えばＥＤ₅₀（集団の５０％で治療上有効な用量）およびＬＤ₅₀（集団の５０％で死に至る用量）により求められ得る。毒性と治療効果の間の用量比は治療指数と称され、比ＬＤ₅₀／ＥＤ₅₀と表され得る。別の態様において、有効量は、大きい治療指数が達成されるような量である。別の態様において、投与される用量は、ほとんどまたは全く毒性なしにＥＤ₅₀を含む血漿濃度の範囲内にある。投薬量は、使用した剤形、患者の感受性および投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。

【0050】

より具体的には、化合物１に関して観察された濃度－生物学的効果（薬力学）の関連性は、約０．００１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約０．０５μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬまたは約０．１μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬの範囲の標的血漿濃度を示唆する。このような血漿濃度を達成するために、化合物１は、体重約４０～約１００ｋｇの患者に対して単一、分割または連続用量で投与経路に応じて０．００１μｇ～１００，０００ｍｇで変動する用量で投与され得る（この用量は、この体重範囲を上回るまたは下回る患者、特に４０ｋｇ未満の小児に対して調整され得る）。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約２７５ｍｇ、約２２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２２５ｍｇ、約２００ｍｇ～約２７５ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇなどの範囲の用量から選択される用量である。

【0051】

別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約５０ｍｇ～約４００ｍｇの範囲の用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約１００ｍｇ～約２００ｍｇの範囲の用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇの範囲の用量である。

【0052】

別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約１２５ｍｇ～約２００ｍｇの範囲の用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約１７５ｍｇ～約２００ｍｇの範囲の用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約１００ｍｇ～約１２５ｍｇの範囲の用量である。

【0053】

別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約１００ｍｇ～約１７５ｍｇの範囲の用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約１００ｍｇ～約３００ｍｇの範囲の用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約１００ｍｇ～約４００ｍｇの範囲の用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約１５０ｍｇ～約２００ｍｇの範囲の用量である。

【0054】

別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの範囲の用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約１５０ｍｇ～約４００ｍｇの範囲の用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約２００ｍｇ～約３００ｍｇの範囲の用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約２２５ｍｇ～約２７５ｍｇの範囲の用量である。

【0055】

別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約２２５ｍｇ～約３００ｍｇの範囲の用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約２７５ｍｇ～約３００ｍｇの範囲の用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約２００ｍｇ～約２２５ｍｇの範囲の用量である。

【0056】

別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約２００ｍｇ～約２７５ｍｇの範囲の用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約２００ｍｇ～約４００ｍｇの範囲の用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約２５０ｍｇ～約３００ｍｇの範囲の用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約２５０ｍｇ～約４００ｍｇの範囲の用量である。

【0057】

別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの範囲の用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇおよび約４５０ｍｇからなる群から選択される用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇおよび約３００ｍｇからなる群から選択される用量である。

【0058】

別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇおよび約３００ｍｇからなる群から選択される用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約１００ｍｇの用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約１２５ｍｇの用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約１５０ｍｇの用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約１７５ｍｇの用量である。

【0059】

別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約２００ｍｇの用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約２２５ｍｇの用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約２５０ｍｇの用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約２７５ｍｇの用量である。
別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、週２回経口投与される約３００ｍｇの用量である。

【0060】

別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、１平方メートルあたりのｍｇ（ｍｇ／ｍ²）で表される投薬量である。化合物１のｍｇ／ｍ²は、例えば、動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、イヌ、サルおよびヒト）の変換係数に１キログラムあたりのｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）の動物の用量を乗じて、ヒト用量相当のｍｇ／ｍ²の用量を得ることにより求められ得、以下のアロメトリック変換係数（アロメトリック変換がすべての薬物に対して等しいと想定する）が用いられ得る：例えば、マウス＝３、ハムスター＝４．１、ラット＝６、モルモット＝７．７（Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50(4):219-244 (1966)に基づく）。ヒトの身長および体重を使用して、ヒトの体表面積をボイドの体表面積算出式を適用して算出することができる。
別の態様において、ヒトの平均体重は一般に７０ｋｇと考えられる。しかし、理想体重に基づく投与は、成人対象において現在推奨されている全体重に基づくレジメンより優れている場合がある。男性の推定理想体重（ＩＢＷ）（ｋｇ）は、５フィート以上のインチごとに５０ｋｇ＋２．３ｋｇと計算される。女性の推定理想体重（ＩＢＷ）（ｋｇ）は、５フィート以上のインチごとに４５．５ｋｇ＋２．３ｋｇと計算される。

【0061】

アロメトリック変換係数の使用と対照的に、図６Ａ～Ｄはヒトにおける化合物１の投与の薬物動態を要約しており、マウスにおける遊離薬物と比較したヒトにおける遊離薬物に基づく化合物１の変換係数を導出して、有効標的ＡＵＣおよびＣ_maxを推定でき、このようにしてこれらの種間での遊離薬物における差異が考慮されることを示している。
以下の表Ａ１に示すように、図６Ａは、様々な用量で測定されたヒト曝露量のＡＵＣを示す。破線は、遊離薬物を考慮した、１０ｍｇ／ｋｇでのマウスにおける曝露量に基づく、少なくとも１３，１２５時間ｎｇ／ｍＬの最小推定標的ＡＵＣを示す。破線で示されるように、これにより、約２．０ｍｇ／ｋｇ（ｂｉｗ）以上の化合物１のヒト患者における推定用量が有効であると予測される。
以下の表Ａ１に示すように、図６Ｂは、様々な用量で測定されたヒト曝露量のＣ_maxを示す。破線は、遊離薬物を考慮した、１０ｍｇ／ｋｇでのマウスにおける曝露量に基づく、少なくとも６８８ｎｇ／ｍＬの最小推定標的Ｃ_maxを示す。破線で示されるように、これにより、約１．４ｍｇ／ｋｇ（ｂｉｗ）以上の化合物１のヒト患者における推定用量が有効であると予測される。

【0062】

以下の表Ａ１に示すように、図６Ｃは、様々な用量で測定されたヒト曝露量のＡＵＣを示す。破線は、遊離薬物を考慮した、１２．５ｍｇ／ｋｇでのマウスにおける曝露量に基づく、少なくとも１５，６２５時間ｎｇ／ｍＬの最小推定標的ＡＵＣを示す。破線で示されるように、これにより、約２．３ｍｇ／ｋｇ（ｂｉｗ）以上の化合物１のヒト患者における推定用量が有効であると予測される。
以下の表Ａ１に示すように、図６Ｄは、様々な用量で測定されたヒト曝露量のＣ_maxを示す。破線は、遊離薬物を考慮した、１２．５ｍｇ／ｋｇでのマウスにおける曝露量に基づく、少なくとも８５９ｎｇ／ｍＬの最小推定標的Ｃ_maxを示す。破線で示されるように、これにより、約１．８ｍｇ／ｋｇ（ｂｉｗ）以上の化合物１のヒト患者における推定用量が有効であると予測される。
遊離薬物濃度はヒトにおいてはマウスと比較して異なり、比は８：５である。

【0063】

【表1】

【0064】

以下の表Ａ２に示すように、遊離薬物濃度を考慮しなかった場合、ヒトおよびマウスにおける全薬物の場合の推定標的ＡＵＣおよびＣ_maxは同じになる。
以下の表Ａ２に示すように、本明細書で使用するマウスに週２回経口投与される１０ｍｇ／ｋｇの前臨床用量は、予想される治療効果のために標的濃度以上でＡＵＣおよびＣ_maxを各々維持するために約３．２ｍｇ／ｋｇ～約２．３ｍｇ／ｋｇ ｂｉｗの範囲の予測推定最小有効ヒト用量となる。
以下の表Ａ２に示すように、本明細書で使用するマウスに週２回経口投与される１２．５ｍｇ／ｋｇの前臨床用量は、予想される治療効果のために標的濃度以上でＡＵＣおよびＣ_maxを各々維持するために約４．２ｍｇ／ｋｇ～約３．２ｍｇ／ｋｇ ｂｉｗの範囲の予測推定最小有効ヒト用量となる。

【表2】

７０ｋｇのヒト対象について、マウスにおける遊離薬物１２．５ｍｇ／ｋｇを標的とすることに基づき、ヒトにおいて単剤療法として使用するための化合物１の対応する最小有効量は、（ＡＵＣおよびＣ_max各々について）約２．３ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇの範囲の用量であり、週２回経口投与される約１６２ｍｇ～約１２４ｍｇの量となる。

【0065】

７０ｋｇのヒト対象について、マウスにおける全薬物１２．５ｍｇ／ｋｇを標的とすることに基づき、ヒトにおいて単剤療法として使用するための化合物１の対応する最小有効量は、（ＡＵＣおよびＣ_max各々について）約４．２ｍｇ／ｋｇ～約３．２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量であり、週２回経口投与される約２９０ｍｇ～約２２６ｍｇの量となる。
具体的な態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、約０．１ｍｇ／ｍ²～約１０００ｍｇ／ｍ²の範囲またはその間の任意の範囲の量である。
一態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、肉腫を有する対象または予め確立された肉腫を有する動物モデルにおいて化合物１の標的平均血漿濃度を達成する投薬量である。

【0066】

別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、肉腫を有する対象または予め確立された肉腫を有する動物モデルにおいて、２４時間での化合物１の平均最大血漿濃度（Ｃ_max）を約０．１時間μｇ／ｍＬ～約１．０時間μｇ／ｍＬ、約０．２時間μｇ／ｍＬ～約１．０時間μｇ／ｍＬ、約０．３時間μｇ／ｍＬ～約１．０時間μｇ／ｍＬ、約０．４時間μｇ／ｍＬ～約１．０時間μｇ／ｍＬ、約０．５時間μｇ／ｍＬ～約１．０時間μｇ／ｍＬ、約０．６時間μｇ／ｍＬ～約１．０時間μｇ／ｍＬ、約０．７時間μｇ／ｍＬ～約１．０時間μｇ／ｍＬ、約０．８時間μｇ／ｍＬ～約１．０時間μｇ／ｍＬ、約０．９時間μｇ／ｍＬ～約１．０時間μｇ／ｍＬ、約３時間μｇ／ｍＬ～約７０時間μｇ／ｍＬ、約３時間μｇ／ｍＬ～約６０時間μｇ／ｍＬ、約３時間μｇ／ｍＬ～約５０時間μｇ／ｍＬ、約３時間μｇ／ｍＬ～約４０時間μｇ／ｍＬ、約３時間μｇ／ｍＬ～約３０時間μｇ／ｍＬ、約３時間μｇ／ｍＬ～約２０時間μｇ／ｍＬ、約３時間μｇ／ｍＬ～約１０時間μｇ／ｍＬなどの範囲で、またはその間の任意の範囲で達成する投薬量である。

【0067】

別の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、肉腫を有する対象または予め確立された肉腫を有する動物モデルにおいて、２４時間での化合物１の平均血漿濃度を約０．１時間μｇ／ｍＬ、約０．２時間μｇ／ｍＬ、約０．３時間μｇ／ｍＬ、約０．４時間μｇ／ｍＬ、約０．５時間μｇ／ｍＬ、約０．６時間μｇ／ｍＬ、約０．７時間μｇ／ｍＬ、約０．８時間μｇ／ｍＬ、約０．９時間μｇ／ｍＬ、約１．０時間μｇ／ｍＬ、約１．１時間μｇ／ｍＬ、約１．２時間μｇ／ｍＬ、約１．３時間μｇ／ｍＬ、約１．４時間μｇ／ｍＬ、約１．５時間μｇ／ｍＬ、約１．６時間μｇ／ｍＬ、約１．７時間μｇ／ｍＬ、約１．８時間μｇ／ｍＬ、約１．９時間μｇ／ｍＬ、約２．０時間μｇ／ｍＬ、約２．１時間μｇ／ｍＬ、約２．２時間μｇ／ｍＬ、約２．３時間μｇ／ｍＬ、約２．４時間μｇ／ｍＬ、約２．５時間μｇ／ｍＬ、約２．６時間μｇ／ｍＬ、約２．７時間μｇ／ｍＬ、約２．８時間μｇ／ｍＬ、約２．９時間μｇ／ｍＬ、約３．０時間μｇ／ｍＬ、約１０時間μｇ／ｍＬ、約２０時間μｇ／ｍＬ、約３０時間μｇ／ｍＬ、約４０時間μｇ／ｍＬ、約５０時間μｇ／ｍＬ、約６０時間μｇ／ｍＬ、約７０時間μｇ／ｍＬなどの範囲で、またはその間の任意の範囲で達成する投薬量である。
このような血漿濃度を達成するために、化合物１またはその医薬組成物の本明細書に記載される用量が投与され得る。ある種の態様において、化合物１またはその医薬組成物のその後の用量は対象に投与された化合物１またはその医薬組成物の用量で達成された化合物１の平均血漿濃度に基づき相応に調整され得る。
具体的な態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、肉腫を有する対象または予め確立された肉腫を有する動物モデルにおいて、１つまたは複数のバイオマーカーの標的平均血漿濃度の低下を達成する投薬量である。

【0068】

特定の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、肉腫を有する対象または予め確立された肉腫を有する動物モデルにおいて、例えば、当技術分野で公知の任意の撮像技術により決定される化合物１またはその医薬組成物の所望の組織対平均血漿濃度比を達成する投薬量である。
いくつかの態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、有効量の化合物１またはその医薬組成物を対象に投与することを含み、そこで有効量は、各用量で同じであってもよく、または同じでなくてもよい。特定の態様において、化合物１またはその医薬組成物の第１の（すなわち、初期）用量は第１の期間にそれを必要とする対象に投与され、次いで、化合物１またはその医薬組成物の第２の（すなわち、負荷）用量が第２の期間に対象に投与され、その後、化合物１またはその医薬組成物の第３の（すなわち、維持）用量が第２の期間に対象に投与される。第１の用量は第２の用量より多くてもよく、または第１の用量は第２の用量より少なくてもよい。同様の方式において、化合物１またはその医薬組成物の第３の用量は、第２の用量より多くてもまたは少なくてもよく、第１の用量より多くてもまたは少なくてもよい。

【0069】

いくつかの態様において、本明細書に記載される投薬量は、投与される総量を指す；すなわち、１超の化合物が投与される場合、いくつかの態様において、投薬量は、投与される総量に対応する。具体的な態様において、経口組成物は、約５質量％～約９５質量％の化合物１を含有する。
それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法に従って化合物１またはその医薬組成物がそれを必要とする対象に投与される期間は、無癌生存または症状からの解放により決定される期間である。ある種の態様において、本明細書に提供される肉腫を治療する方法は、化合物１またはその医薬組成物を、肉腫に関連する１つまたは複数の症状の重症度および／または数が減少するまでの期間投与することを含む。
いくつかの態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、化合物１またはその医薬組成物を最大４８週間投与することを含む。他の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、化合物１またはその医薬組成物を最大４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２６週間（０．５年間）、５２週間（１年間）、７８週間（１．５年間）、１０４週間（２年間）、または１３０週間（２．５年間）またはそれ以上投与することを含む。

【0070】

ある種の態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、化合物１またはその医薬組成物を無期限投与することを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される肉腫を治療する方法は、化合物１またはその医薬組成物を一定期間投与し、次いで、休薬期間（すなわち、化合物１またはその医薬組成物が投与されない期間）の後、化合物１またはその医薬組成物の投与が再開されることを含む。
具体的な態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、化合物１またはその医薬組成物を、１週間サイクル、２週間サイクル、３週間サイクル、４週間サイクル、５週間サイクル、６週間サイクル、８週間サイクル、９週間サイクル、１０週間サイクル、１１週間サイクルまたは１２週間サイクルなどのサイクルで投与することを含む。このようなサイクルにおいて、化合物１またはその医薬組成物は、週１回または週２回投与され得る。毎週のサイクルの具体的な態様において、化合物１またはその医薬組成物は、週２回投与され得る。このような毎週のサイクルの具体的な態様において、化合物１またはその医薬組成物は１日１回投与され得る。
具体的な態様において、化合物１またはその医薬組成物の投与期間は、１つまたは複数の監視パラメーター、例えば、特定のバイオマーカーの濃度により指示され得る。

【0071】

特定の態様において、化合物１またはその医薬組成物の投与期間は、１つまたは複数の監視パラメーター、例えば、バイオマーカーの濃度に基づき調整され得る。
ある種の態様において、化合物１またはその医薬組成物は、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法に従って、それを必要とする対象に、食事（例えば、朝食、昼食または夕食）の前、食事と同時または食事の後に投与される。具体的な態様において、化合物１またはその医薬組成物は、本明細書に提供される肉腫を治療する方法に従って、それを必要とする対象に午前中（例えば、午前５時～午後１２時）に投与される。
ある種の態様において、化合物１またはその医薬組成物は、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法に従って、それを必要とする対象に正午（すなわち、午後１２時）に投与される。特定の態様において、化合物１またはその医薬組成物は、本明細書に提供される肉腫を治療する方法に従って、それを必要とする対象に午後（すなわち、午後１２時～午後５時）、夕方（例えば、午後５時から就寝まで）、および／または就寝前に投与される。
具体的な態様において、化合物１またはその医薬組成物の一用量は、対象に１日１回および週２回投与される。

【0072】

組み合わせ療法
化合物１またはその医薬組成物を１つまたは複数の追加療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、肉腫の治療のための組み合わせ療法が、本明細書に提供される。具体的な態様において、有効量の化合物１またはその医薬組成物を有効量の別の療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、肉腫の治療のための組み合わせ療法が、本明細書に提供される。
本明細書で使用する用語「組み合わせ」は、化合物１またはその医薬組成物の投与の文脈において、肉腫の治療において使用するための１つまたは複数の追加療法（例えば、剤、手術または放射線）の投与前、投与と同時、または投与後に化合物１またはその医薬組成物を投与することを指す。用語「組み合わせ」の使用は、１つまたは複数の治療剤および１つまたは複数の追加療法が対象に投与される順番を制限しない。具体的な態様において、化合物１またはその医薬組成物の投与と１つまたは複数の追加療法の投与との間の時間間隔は、約１～５分間、１～３０分間、３０～６０分間、１時間、１～２時間、２～６時間、２～１２時間、１２～２４時間、１～２日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１５週間、２０週間、２６週間、５２週間、１１～１５週間、１５～２０週間、２０～３０週間、３０～４０週間、４０～５０週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１年間、２年間またはその間の任意の期間であり得る。ある種の態様において、化合物１またはその医薬組成物および１つまたは複数の追加療法は、１日未満、１週間未満、２週間未満、３週間未満、４週間未満、１カ月未満、２カ月未満、３カ月未満、６カ月未満、１年未満、２年未満または５年未満あけて投与される。

【0073】

いくつかの態様において、本明細書に提供される組み合わせ療法は、化合物１またはその医薬組成物を毎日投与する工程、および１つまたは複数の追加療法を週１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、月１回、２カ月に１回（例えば、約８週間）、３カ月に１回（例えば、約１２週間）または４カ月に１回（例えば、約１６週間）投与する工程を含む。ある種の態様において、化合物１またはその医薬組成物および１つまたは複数の追加療法は、対象に周期的に投与される。サイクリング療法は、化合物１またはその医薬組成物を一定期間投与し、次いで１つまたは複数の追加療法を一定期間投与し、この順次投与を繰り返すことを含む。ある種の態様において、サイクリング療法は、化合物１もしくはその医薬組成物または追加療法が、一定期間（例えば、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１０週間、２０週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、２年間または３年間）投与されない休薬期間も含み得る。一態様において、投与サイクル数は１～１２サイクル、２～１０サイクルまたは２～８サイクルである。

【0074】

いくつかの態様において、それを必要とする対象における肉腫を予防、治療または改善する方法は、化合物１またはその医薬組成物を追加療法と組み合わせて投与する前に、化合物１またはその医薬組成物を単剤として一定期間投与することを含む。ある種の態様において、本明細書に提供される肉腫を治療する方法は、化合物１またはその医薬組成物を追加療法と組み合わせて投与する前に、追加療法を単独で一定期間投与することを含む。
いくつかの態様において、本明細書に提供される方法に従った化合物１またはその医薬組成物および１つまたは複数の追加療法の投与は、化合物１もしくはその医薬組成物または前記１つもしくは複数の追加療法の単独での投与と比較して、相加効果を有する。いくつかの態様において、本明細書に提供される方法に従った化合物１またはその医薬組成物および１つまたは複数の追加療法の投与は、化合物１もしくはその医薬組成物または前記１つもしくは複数の追加療法の単独での投与と比較して、相乗効果を有する。
本明細書で使用する用語「相乗」は、化合物１またはその医薬組成物を１つまたは複数の追加療法（例えば、剤）と組み合わせて投与する効果を指し、その組み合わせは、任意の２つ以上の単一療法（例えば、剤）の相加効果よりも有効である。

【0075】

具体的な態様において、組み合わせ療法の相乗効果は、化合物１もしくはその医薬組成物または追加療法のより低い投薬量（すなわち、最適以下の用量）の使用、ならびに／あるいは対象への化合物１もしくはその医薬組成物または追加療法のより低い頻度の投与を可能にする。
ある種の態様において、化合物１もしくはその医薬組成物または追加療法のより低い投薬量を利用するか、ならびに／あるいは化合物１もしくはその医薬組成物または前記追加療法をより低い頻度で投与する能力は、肉腫の治療において、化合物１もしくはその医薬組成物または前記追加療法各々の有効性を低下させずに、対象に対する化合物１もしくはその医薬組成物または前記追加療法各々の投与に関連する毒性を低減する。
いくつかの態様において、相乗効果は、肉腫の治療において、化合物１またはその医薬組成物および各前記追加療法の有効性の改善をもたらす。いくつかの態様において、化合物１またはその医薬組成物と１つまたは複数の追加療法との組み合わせの相乗効果は、任意の単一療法の使用に関連する有害または望ましくない副作用を回避または低減する。

【0076】

化合物１またはその医薬組成物と１つまたは複数の追加療法との組み合わせは、同じ医薬組成物中で対象に投与され得る。代替的に、化合物１またはその医薬組成物および１つまたは複数の追加療法は、別個の医薬組成物中で対象に同時投与され得る。化合物１またはその医薬組成物および１つまたは複数の追加療法は、別個の医薬組成物中で対象に順次投与され得る。化合物１またはその医薬組成物および１つまたは複数の追加療法はまた、同じまたは異なる投与経路で対象に投与され得る。
本明細書に提供される組み合わせ療法は、化合物１またはその医薬組成物を、肉腫を治療するための従来のまたは公知の療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む。肉腫またはこれに関連する状態の他の療法は、１つまたは複数の症状を制御または緩和することが目的とされる。したがって、いくつかの態様において、本明細書に提供される組み合わせ療法は、鎮痛剤、または肉腫に関連する１つもしくは複数の症状またはこれに関連する状態を緩和または制御することを目的とした他の療法を、それを必要とする対象に投与することを含む。

【0077】

一態様において、肉腫を治療するための化合物１またはその医薬組成物と組み合わせて用いられ得る抗癌剤の例としては、ホルモン剤（例えば、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）およびエストロゲン受容体アンタゴニスト）、化学療法剤（例えば、微小管分解ブロッカー、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤およびＤＮＡ架橋剤または損傷剤）、血管新生阻害剤（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト、受容体アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、血管標的剤（ＶＴＡ）／血管破壊剤（ＶＤＡ））、放射線療法および従来の手術が挙げられる。
別の態様において、肉腫を治療するための化合物１またはその医薬組成物と組み合わせて用いられ得るホルモン剤の非限定的な例としては、アロマターゼ阻害剤、ＳＥＲＭおよびエストロゲン受容体アンタゴニストが挙げられる。アロマターゼ阻害剤であるホルモン剤は、ステロイド系または非ステロイド系であり得る。非ステロイド系ホルモン剤の非限定的な例としては、レトロゾール、アナストロゾール、アミノグルテチミド、ファドロゾールおよびボロゾールが挙げられる。ステロイド系ホルモン剤の非限定的な例としては、アロマシン（エキセメスタン）、ホルメスタンおよびテストラクトンが挙げられる。ＳＥＲＭであるホルモン剤の非限定的な例としては、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）として商標が付され／市販されている）、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、クロミフェン、フェマレル、ラソホキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェンおよびトレミフェンが挙げられる。エストロゲン受容体アンタゴニストであるホルモン剤の非限定的な例としては、フルベストラントが挙げられる。他のホルモン剤としては、アビラテロンおよびロナプリサンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0078】

別の態様において、癌を治療するための化合物１またはその医薬組成物と組み合わせて用いられ得る化学療法剤の非限定的な例としては、微小管分解ブロッカー、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤およびＤＮＡ架橋剤または損傷剤が挙げられる。
別の態様において、微小管分解ブロッカーである化学療法剤としては、タキサン（例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）として商標が付され／市販されている）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として商標が付され／市販されている）、ｎａｂ－パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）として商標が付され／市販されている）、ラロタキセル、オルタタキセルおよびテセタキセル）；エポチロン（例えば、イクサベピロン）；およびビンカアルカロイド（例えば、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として商標が付され／市販されている））が挙げられるが、これらに限定されない。

【0079】

別の態様において、代謝拮抗剤である化学療法剤としては、葉酸代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、アミノプテリン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド）；プリン代謝拮抗剤（例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、チオグアニン）；ピリミジン代謝拮抗剤（例えば、５－フルオロウラシル、カペシタビン（ｃａｐｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として商標が付され／市販されている）、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、テガフール）：およびデオキシリボヌクレオチド代謝拮抗剤（例えば、ヒドロキシ尿素）が挙げられるが、これらに限定されない。
別の態様において、トポイソメラーゼ阻害剤である化学療法剤としては、クラスＩ（カンプトテカ）トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として商標が付され／市販されている）、イリノテカン、ルビテカンおよびベロテカン）；クラスＩＩ（ポドフィルム）トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドまたはＶＰ－１６およびテニポシド）；アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、バルルビシンおよびゾルビシン）；およびアントラセンジオン（例えば、ミトキサントロンおよびピクサントロン）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0080】

別の態様において、ＤＮＡ架橋剤（またはＤＮＡ損傷剤）である化学療法剤としては、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標）として商標が付され／市販されている）、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標）として商標が付され／市販されている）、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－トリエチレンチオホスホラミド、トリアジコン、トリエチレンメラミン）；アルキル化様剤（例えば、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として商標が付され／市販されている）、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン）；非古典的ＤＮＡ架橋剤（例えば、プロカルバジン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－ＤＯＭＥ（登録商標）として商標が付され／市販されている）、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）として商標が付され／市販されている）、アルトレタミン、ミトブロニトール）；および挿入剤（例えば、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびプリカマイシン）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0081】

別の態様において、肉腫を治療するための化合物１またはその医薬組成物と組み合わせて用いられ得る血管新生阻害剤の非限定的な例としては、ＶＥＧＦアンタゴニスト、受容体アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト（例えば、ビタキシン、シレンギチドおよびＳ２４７）、およびＶＴＡ／ＶＤＡ（例えば、フォスブレタブリン）が挙げられる。ＶＥＧＦアンタゴニストとしては、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）として商標が付され／市販されている）およびラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）として商標が付され／市販されている））、ＶＥＧＦトラップ（例えば、アフリベルセプト）、ＶＥＧＦアンチセンスまたはｓｉＲＮＡもしくはｍｉＲＮＡおよびアプタマー（例えば、ペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）として商標が付され／市販されている）が挙げられるが、これらに限定されない。受容体アンタゴニストである血管新生阻害剤としては、抗体（例えば、ラムシルマブ）、およびキナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、セジラニブ、パゾパニブ（ｐａｎｚｏｐａｎｉｂ）、バンデタニブ、アキシチニブおよびＡＧ－０１３９５８）、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。血管新生阻害剤の他の非限定的な例としては、ＡＴＮ－２２４、酢酸アネコルタブ（ＲＥＴＡＡＮＥ（登録商標）として商標が付され／市販されている）、微小管脱重合阻害剤、例えば、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、およびタンパク質またはタンパク質断片、例えば、コラーゲン１８（エンドスタチン）が挙げられる。

【0082】

別の態様において、肉腫を治療するための化合物１またはその医薬組成物と組み合わせて対象に投与され得る他の療法の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
（１）スタチン、例えば、ロバスタチン（例えば、ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として商標が付され／市販されている）；
（２）ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン（例えば、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）として商標が付され／市販されている）としても公知であるシロリムス、テムシロリムス（例えば、ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）として商標が付され／市販されている）、エベロリムス（ｅｖｏｒｏｌｉｍｕｓ）（例えば、ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標）として商標が付され／市販されている）およびデフォロリムス；
（３）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ（例えば、ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（登録商標）として商標が付され／市販されている）；
（４）抗線維化剤、例えば、ピルフェニドン；

【0083】

（５）ペグ化インターフェロン、例えば、ＰＥＧ－インターフェロンアルファ－２ｂ；
（６）ＣＮＳ刺激剤、例えば、メチルフェニデート（ＲＩＴＡＬＩＮ（登録商標）として商標が付され／市販されている）；
（７）ＨＥＲ－２アンタゴニスト、例えば、抗ＨＥＲ－２抗体（例えば、トラスツズマブ）およびキナーゼ阻害剤（例えば、ラパチニブ）；
（８）ＩＧＦ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＩＧＦ－１抗体（例えば、ＡＶＥ１６４２およびＩＭＣ－Ａ１１）またはＩＧＦ－１キナーゼ阻害剤；
（９）ＥＧＦＲ／ＨＥＲ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍａｍａｂ））またはＥＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、エルロチニブ（例えば、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）として商標が付され／市販されている）、ゲフィチニブ）；
（１０）ＳＲＣアンタゴニスト、例えば、ボスチニブ；
（１１）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、例えば、セリシクリブ；
（１２）ヤヌスキナーゼ２阻害剤、例えば、レスタウルチニブ；
（１３）プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ；
（１４）ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、アナグレリド；
（１５）イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、チアゾフリン；

【0084】

（１６）リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、マソプロコール；
（１７）エンドセリンアンタゴニスト；
（１８）レチノイド受容体アンタゴニスト、例えば、トレチノインまたはアリトレチノイン；
（１９）免疫モジュレータ、例えば、レナリドミド、ポマリドミドまたはサリドマイド（例えば、ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ（登録商標）として商標が付され／市販されている）；
（２０）キナーゼ（例えば、チロシンキナーゼ）阻害剤、例えば、イマチニブ（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）として商標が付され／市販されている）、ダサチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ（例えば、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）として商標が付され／市販されている）、ラパチニブ、ＡＥＥ７８８またはＴＧ１００８０１；
（２１）非ステロイド系抗炎症剤、例えば、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）として商標が付され／市販されている）；
（２２）ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、例えば、フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）として商標が付され／市販されている）；
（２３）フォリン酸またはロイコボリンカルシウム；

【0085】

（２４）インテグリンアンタゴニスト、例えば、インテグリンα５β１－アンタゴニスト（例えば、ＪＳＭ６４２７）；
（２５）核内因子カッパベータ（ＮＦ－κβ）アンタゴニスト、例えば、抗酸化剤でもあるＯＴ－５５１；
（２６）ヘッジホッグ阻害剤、例えば、ＣＵＲ６１４１４、シクロパミン、ＧＤＣ－０４４９、または抗ヘッジホッグ抗体；
（２７）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、ＳＡＨＡ（ボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標）として商標が付され／市販されている）としても公知である）ＰＣＩ－２４７８１、ＳＢ９３９、ＣＨＲ－３９９６、ＣＲＡ－０２４７８１、ＩＴＦ２３５７、ＪＮＪ－２６４８１５８５またはＰＣＩ－２４７８１；
（２８）レチノイド、例えば、イソトレチノイン（例えば、ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標）として商標が付され／市販されている）；

【0086】

（２９）肝細胞増殖因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）アンタゴニスト、例えば、ＨＧＦ／ＳＦモノクローナル抗体（例えば、ＡＭＧ１０２）；
（３０）合成化学物質、例えば、アンチネオプラストン；
（３１）抗糖尿病薬、例えば、マレイン酸ロシグリタゾン（例えば、ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標）として商標が付され／市販されている）；
（３２）抗マラリア薬および殺アメーバ薬、例えば、クロロキン（例えば、ＡＲＡＬＥＮ（登録商標）として商標が付され／市販されている）；
（３３）合成ブラジキニン、例えば、ＲＭＰ－７；
（３４）血小板由来増殖因子受容体阻害剤、例えば、ＳＵ－１０１；
（３５）ＦＩｋ－１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２、ＦＧＦＲ１およびＰＤＧＦＲベータの受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６６８；
（３６）抗炎症剤、例えば、スルファサラジン（例えば、ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標）として商標が付され／市販されている）；ならびに
（３７）ＴＧＦ－ベータアンチセンス療法。

【0087】

別の態様において、肉腫を治療するための化合物１またはその医薬組成物と組み合わせて対象に投与され得る他の療法の非限定的な例としては、天然に存在するゴナドトロピン放出ホルモンの合成ノナペプチド類似体、例えば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）として商標が付され／市販されている）；非ステロイド系抗アンドロゲン、例えば、フルタミド（ＥＬＵＥＸＩＮ（登録商標）として商標が付され／市販されている）またはニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（登録商標）として商標が付され／市販されている）；非ステロイド系アンドロゲン受容体阻害剤、例えば、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）として商標が付され／市販されている）；ステロイド系ホルモン、例えば、プロゲステロン；抗真菌剤、例えば、ケトコナゾール（ＮＩＺＯＲＡＬ（登録商標）として商標が付され／市販されている）；グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン；リン酸エストラムスチンナトリウム（ＥＭＣＹＴ（登録商標）として商標が付され／市販されている）；ならびにビスホスホネート、例えば、パミドロネート、アレンドロネートおよびリセドロネートが挙げられる。
別の態様において、肉腫を治療するための化合物１またはその医薬組成物と組み合わせて用いられ得る療法のさらなる具体例としては、癌免疫療法に関連する剤（例えば、サイトカイン、インターロイキンおよび癌ワクチン）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0088】

一態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで化学療法剤は、ＤＴＩＣ－ＤＯＭＥ（登録商標）（ダカルバジン）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）またはＲＵＢＥＸ（登録商標）（ドキソルビシン）、ＤＯＸＩＬ（登録商標）（リポソームドキソルビシン）、ゲムシタビン、エピルビシン、イホスファミド、テモゾロミド、トラベクテジンおよびＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）（ビンクリスチン）からなる群から選択される。
別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで化学療法剤は、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、エピルビシン、エリブリン、イホスファミド、テモゾロミド、トラベクテジンおよびビンクリスチンからなる群から選択される。
別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで化学療法剤は、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビンおよびビンクリスチンからなる群から選択される。

【0089】

別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで化学療法剤は、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシンおよびビンクリスチンからなる群から選択される。
ある種の態様において、化合物１またはその医薬組成物は、肉腫を治療するために、ＣＹＰ２Ｄ６により主に代謝される薬物（例えば、抗うつ薬（例えば、非三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤など）、抗精神病薬、ベータアドレナリン受容体ブロッカーまたは特定の種類の抗不整脈薬）と組み合わせて用いられない。
別の態様において、肉腫を治療するための本明細書に提供される組み合わせ療法は、化合物１またはその医薬組成物を、副作用、例えば、出血（通常、一過性で軽度の鼻出血）、爪下出血、出血性膀胱炎（膀胱の出血および炎症）、動脈および静脈内血栓症、高血圧、創傷治癒の遅延、無症候性タンパク尿、鼻中隔穿孔、高血圧に関連する可逆性後白質脳症症候群、意識朦朧、運動失調、頭痛、嗄声、悪心、嘔吐、下痢、発疹、骨髄異形成症候群、骨髄抑制、疲労、甲状腺機能低下症、ＱＴ間隔延長または心不全を治療および／または管理するために用いられる少なくとも１種または複数の剤と組み合わせて投与することを含み得る。

【0090】

別の態様において、化合物１またはその医薬組成物との組み合わせ療法として用いられ得る、肉腫に関連する副作用を軽減する剤の例としては、制吐剤、例えば、塩酸オンダンセトロン（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標）として商標が付され／市販されている）、塩酸グラニセトロン（ＫＹＴＲＩＬ（登録商標）として標識が付され／市販されている）、ロラゼパム（ＡＴＩＶＡＮ（登録商標）として標識が付され／市販されている）およびデキサメタゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標）として標識が付され／市販されている）が挙げられるが、これらに限定されない。
別の態様において、化合物１またはその医薬組成物との組み合わせ療法として用いられ得る、肉腫化学療法剤に関連する副作用を軽減する剤の例としては、抗出血剤、例えばメスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標）として標識が付され／市販されている）が挙げられるが、これらに限定されない。
別の態様において、肉腫の治療としては、手術または放射線療法を挙げることができる。
一態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで化学療法剤は、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、エピルビシン、エリブリン、イホスファミド、テモゾロミド、トラベクテジンおよびビンクリスチンからなる群から選択される。

【0091】

別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで化学療法剤は、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビンおよびビンクリスチンからなる群から選択される。
別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで化学療法剤は、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシンおよびビンクリスチンからなる群から選択される。
別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１をダカルバジンおよびドキソルビシンと組み合わせて投与することを含み得、そこで組み合わせは、ダカルバジン２５０ｍｇ／ｍ²／日ＩＶ連続注入５日間（８００～１０００ｍｇ／ｍ² ＩＶ ３週間に１回に相当する）およびドキソルビシン１５ｍｇ／ｍ²／日ＩＶ連続注入１～４日目で、ｔｉｗ（３週間に１回）投与される。
別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１をドキソルビシン、イホスファミドおよびダカルバジンと組み合わせて投与することを含み得、そこで組み合わせは、ドキソルビシン２０ｍｇ／ｍ²／日ＩＶ連続注入３日間、イホスファミド２．５ｇ／ｍ²／日ＩＶ連続注入３日間、およびダカルバジン３００ｍｇ／ｍ²／日ＩＶ連続注入３日間で、ｔｉｗ（３週間に１回）投与される。

【0092】

一態様において、有効量の化合物１および有効量の化学療法剤は、互いに組み合わせて投与される場合、被験レジメンおよび当技術分野で公知のレジメンと比較して、低減されるか、またはより低い頻度で投与される。
別の態様において、化学療法組み合わせ療法は、化合物１を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、そこで化学療法剤は、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシンおよびビンクリスチンからなる群から選択される。
キット
化合物１またはその医薬組成物が充填された１つまたは複数の容器を含む医薬パックまたはキットが本明細書に提供される。さらに、肉腫の治療に有用な１つもしくは複数の他の療法、または他の適切な剤も、医薬パックまたはキットに含まれ得る。本明細書に記載される医薬組成物の成分のうちの１つまたは複数が充填された１つまたは複数の容器を含む医薬パックまたはキットも本明細書に提供される。医薬品または生物由来物質の製造、使用または販売を規制する政府機関が定めた形式の通知がこのようなキットに関連してもよく、この通知は、ヒト投与のための製造、使用または販売に関する機関による承認を反映する。

【0093】

生物学的実施例
包括的な一連のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏモデルを用いて肉腫の増殖に影響を与える有用性について、化合物１を試験した。
背景
平滑筋肉腫は、軟部組織肉腫の５～１０％を占める。典型的には、平滑筋肉腫は、複雑な核型を有し、ｐ５３変異に関連する（Yang J, Du X, Chen K, Ylipaa A, Lazar AJ, Trent J, Lev D, Pollock R, Hao X, Hunt K, Zhang W. Genetic aberrations in soft tissue soft tissue leiomyosarcome. Cancer Lett. 2009 Mar 8;275(1):1-8）。細胞株ＳＫ－ＬＭＳ－１は、複雑な核型および変異ｐ５３遺伝子を有する。ドキソルビシンとイホスファミドとの組み合わせなどのドキソルビシンベースの薬物レジメンによる化学療法は標準治療である。しかし、これらのレジメンは通常、心毒性、耐性の急速な発達をもたらし、顕著な延命効果が得られない。ＳＫ－ＬＭＳ－１モデルを利用する以前の研究では、化合物１（Ｃｐｄ１）を、様々な用量／レジメンのドキソルビシンおよびゲムシタビンと組み合わせて一定の用量（１２．５ｍｇ／ｋｇ ｂｉｗ）で試験した。Ｃｐｄ１とゲムシタビンは、単剤療法としてのいずれかの剤よりも有効であった。ドキソルビシンは、単剤療法としてまたはＣｐｄ１との組み合わせで活性でなかった。以前の研究ではより侵襲性の腫瘍モデルが作製されたのに対し、ここでは、ＳＫ－ＬＭＳ－１細胞を、ｉｎ ｖｉｖｏでより長時間継代培養した。この研究は、ＳＫ－ＬＭＳ－１ヒト平滑筋肉腫腫瘍を有するマウスの処置において、Ｃｐｄ１単独ならびに化学療法剤ドキシルおよびＤＴＩＣとの組み合わせでの有効性を試験した。

【0094】

（実施例１）
表１に示すように、化合物１とダカルバジン（ＤＴＩＣ）との組み合わせを、ＳＫ－ＬＭＳ－１平滑筋肉腫マウスモデルで試験した。図１Ａおよび図１Ｂにさらに示すように、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ｂｉｗ）と低用量ＤＴＩＣ（４ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、ｔｉｗ）との組み合わせ、および化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ｂｉｗ）と高用量ＤＴＩＣ（２１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、ｑｄ５）との組み合わせを試験し、化合物１単独、低用量ＤＴＩＣ単独、高用量ＤＴＩＣ単独およびビヒクルの投与の結果と比較した。そこで、ｂｉｗは週２回の用量投与を表し、ｔｉｗは週３回の用量投与を表し、ｑｄ５は５日間毎日の用量投与を表し、ＩＰは腹腔内投与を表し、ＩＶは静脈内投与を表し、ＰＯは経口投与（経口経管栄養投与）を表す。各図に示すように、組み合わせは、平均腫瘍体積の相乗的低下をもたらす。図１Ａと図１Ｂとの比較は、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ｂｉｗ）とＤＴＩＣ（２１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、ｑｄ５）との組み合わせ（図１Ｂを参照のこと）での処置と比較して、化合物（１２．５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ｂｉｗ）およびＤＴＩＣ（４ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、ｔｉｗ）との組み合わせ（図１Ａを参照のこと）での処置後の平均腫瘍体積における用量応答低下を示す。表１はさらに、各処置群の被験マウス（Ｎ）について、２８日目の腫瘍体積の低下パーセント（％）、個々のマウスの腫瘍体積が１０００ｍｍ³に達するまでの時間の中央値（日数）およびそれぞれの対応する相互作用係数（ＩＣ）を示す。そこで^*はｐ＜０．０５（ＡＮＯＶＡ、多重比較対ビヒクル）を表す。マイナスの係数は、単剤療法の活性に基づいて予想されたものを上回る組み合わせ群における阻害を示す。係数のマイナス値が大きいほど、組み合わせの活性は高くなる。

【0095】

【表3】

【0096】

投与開始時、腫瘍体積は約２２２ｍｍ³であった。図１Ａおよび１Ｂ、３Ａおよび３Ｂに示すように、ビヒクルのみを投与したマウスの腫瘍は、２８日目までに１７６６ｍｍ³の平均体積に達した。２８日目、ビヒクルを投与したマウスのほとんどを、腫瘍が大きいため安楽死させた（７／８；１匹のマウスでは腫瘍が増殖しなかった）。ビヒクルを投与したマウスにおいて平均腫瘍体積が１０００ｍｍ³に達する時間は１９日であった。Ｃｐｄ１で処置したマウスにおいて、腫瘍増殖はわずかに遅延し、２８日目で１３８８ｍｍ³および３２日目で１６０７ｍｍ³の平均体積に達し、３２日目の時点で群内のマウスすべてが、大きな腫瘍を有しており、安楽死させた。測定された効果が予測された効果を上回るかどうかについて評価する相互作用係数を、組み合わせごとに表１に要約する。０日目～２８日目の腫瘍体積対日数曲線のＡＵＣを用いて、相互作用係数を求めた。２８日目以降のデータを考慮するため、相互作用係数を、１０００ｍｍ³に達するまでの時間の中央値に対して計算した。マイナスの相互作用係数は相乗作用を示す。

【0097】

実施例１の結果
Ｃｐｄ１（１２．５ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｗ）は、単剤療法として腫瘍増殖をわずかに遅延させた。ＤＴＩＣ（２１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、ｑｄ５）は、高用量で単剤療法としてＣｐｄ１よりも有効であり、腫瘍増殖を遅延させた。ＤＴＩＣ（４ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、ｔｉｗ）は、低用量で単剤療法として有効性をほとんど示さなかった。
Ｃｐｄ１と低用量のＤＴＩＣとの組み合わせは、Ｃｐｄ１単独または低用量のＤＴＩＣ単独よりも有効であった。これは、ＤＴＩＣが、低用量で単剤療法として有効性をほとんど示さなかったため予想外であった。Ｃｐｄ１と高用量のＤＴＩＣとの組み合わせは、Ｃｐｄ１単独または高用量のＤＴＩＣ単独よりも有効であった。

【0098】

図１Ａは、ビヒクル、Ｃｐｄ１、ＤＴＩＣ（４ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｔｉｗ）またはＣｐｄ１とＤＴＩＣ（４ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｔｉｗ）との組み合わせについての経時的な平均腫瘍体積を示す。ＤＴＩＣは、４ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｔｉｗの用量／レジメンで活性を示さなかった。驚くべきことに、Ｃｐｄ１とＤＴＩＣとの組み合わせは、いずれかの剤単独よりもはるかに有効であった。３匹のマウスが１３６日目まで試験に残り、２匹のマウスが１５０日目まで試験に残り、１５０日目の時点でこれらを試験から外した。１５０日目、２つの腫瘍のうちの１つは、測定できないほど小さかった。

【0099】

図２Ｂはビヒクル、Ｃｐｄ１単独、ＤＴＩＣ単独（４ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｔｉｗ）およびＤＴＩＣ単独（２１ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｑｄ５）またはＣｐｄ１とＤＴＩＣ（４ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｔｉｗ）もしくはＣｐｄ１とＤＴＩＣ（２１ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｑｄ５）との組み合わせについての経時的な平均腫瘍体積を示す。ＤＴＩＣのこの用量およびレジメンを使用すると、ＤＴＩＣはＣｐｄ１よりも有効であり、１８日目までは腫瘍増殖を完全に抑えたが、２１日目以降、急速に増殖する腫瘍は脱出した。ＤＴＩＣ（２１ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｑｄ５）と組み合わせたＣｐｄ１の有効性は、いずれかの剤単独よりもはるかに高く、９８日目の時点で腫瘍増殖をほぼ完全に阻害した。９８日目以降、もはやＣｐｄ１をマウスに投与しなかった。９８日目からマウスを試験から外した１５０日目までに、試験に残った８匹のマウスにおいて３匹の腫瘍は大きくなったが、５匹の腫瘍は大きくならなかった。大きい腫瘍を有する１匹のマウスを１２３日目に試験から外した。１６５日目に、残りの７匹のマウスを試験から外すと、５匹のマウスは、測定できないほど小さい腫瘍を有しており、他の２匹のマウスは、蝕知可能だが１００ｍｍ³より小さい腫瘍を有していた。
両方の用量について、Ｃｐｄ１とＤＴＩＣとの組み合わせの効果は、いずれかの療法単独より高かった（相互作用係数はマイナスであった；表１）。４ｍｇ／ｋｇ ｔｉｗよりも２１ｍｇ／ｋｇ ｑｄ５の用量を使用すると、より大きな相加性が観察された。

【0100】

（実施例２）
表２に示すように、化合物１とドセタキセルとの組み合わせをＳＫ－ＵＴ－１平滑筋肉腫マウスモデルで試験した。図２Ａおよび図２Ｂにさらに示すように、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｗ）と低用量ドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｂｉｗ５．５を合計１１用量）との組み合わせおよび化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｗ）と高用量ドセタキセル（１５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｑｗ６）（合計６用量）との組み合わせを試験し、化合物１単独、低用量ドセタキセル単独、高用量ドセタキセル単独およびビヒクルの投与の結果と比較した。そこで、ｂｉｗは週２回の用量投与を表し、ｑｗ６は週１回６週間の用量投与を表し、ＩＰは腹腔内投与を表し、ＰＯは経口投与（経口経管栄養投与）を表す。各図に示すように、組み合わせは平均腫瘍体積の相乗的低下をもたらした。図２Ａと図２Ｂとの比較は、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｗ）とドセタキセル（１５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｑｗ６）との組み合わせ（図２Ｂを参照のこと）での処置と比較して、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｗ）とドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｂｉｗを合計１１用量）との組み合わせ（図２Ａを参照のこと）での処置後の平均腫瘍増殖の用量依存的抑制を示す。表２は、各処置群の被験マウス（Ｎ）について、２８日目の腫瘍体積の低下パーセント（％）、個々のマウスの腫瘍体積が１０００ｍｍ³に達するまでの時間の中央値（日数）およびそれぞれの対応する相互作用係数（ＩＣ）を示す。そこで^*はｐ＜０．０５（ＡＮＯＶＡ、多重比較対ビヒクル）を表す。マイナスの係数は、単剤療法の活性に基づいて予想されたものを上回る組み合わせ群における阻害を示す。係数のマイナス値が大きいほど、組み合わせの活性は高くなる。

【0101】

【表4】

【0102】

投与開始時、平均腫瘍体積は約１６３ｍｍ³であった。図２Ａおよび２Ｂに示すように、ビヒクルのみを投与したマウス（群１）の腫瘍は、２５日目に１５２０ｍｍ³の平均体積に達した。２５日目、ビヒクルを投与したマウスを、腫瘍が大きいため安楽死させた。ビヒクルを投与したマウスにおいて平均腫瘍体積が１０００ｍｍ³に達するまでの時間は１８．５日であった。Ｃｐｄ１で処置したマウス（群２）において、腫瘍増殖は遅延し、２５日目に９８３ｍｍ³（３５％阻害対ビヒクル；ｐ＜０．０５、共分散分析（ＡＮＯＶＡ）、多重比較対ビヒクル）および４２日目に１５０８ｍｍ³の平均体積に達し、４２日目の時点で、群のマウスすべてが大きな腫瘍を有しており、安楽死させた。ドセタキセルで処置したマウスにおいて、腫瘍増殖は１５ｍｇ／ｋｇ腹腔内（ＩＰ）週１回６週間の用量（ＱＷ６；群５）では遅延したが、５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＢＩＷ×５．５（合計１１用量；群３）では遅延しなかった。

【0103】

この試験は、胸腺欠損ヌードマウスの側腹部に移植されたＳＫ－ＵＴ－１平滑筋肉腫腫瘍細胞を利用した。このモデルにおいて、Ｃｐｄ１は１２．５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＷ６の用量で単剤療法として有効性を示し、腫瘍増殖を２５日目で約３５％減少させ、腫瘍増殖が１０００ｍｍ³に達するまでの時間の中央値を約１．７倍遅延させた。単剤療法として、高用量ドセタキセル（１５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＷ６）は、１４８６ｍｍ³の腫瘍サイズで、２５日目に（マウスを試験から外した時点で）７８％阻害を示し、共分散分析によるｐ＜０．０５（ＡＮＯＶＡ、多重比較対ビヒクル）を有していた。低用量ドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＢＩＷ５．５）は、単剤療法として有効性を示さなかったが、Ｃｐｄ１と低用量ドセタキセルとの組み合わせは、腫瘍増殖を有意に遅延させた。２５日目、Ｃｐｄ１と低用量ドセタキセルとの組み合わせを投与したマウスの平均腫瘍サイズは、１２８ｍｍ³であり、９２％阻害対ビヒクルを示し、８４日目に１２５１ｍｍ³の腫瘍サイズでｐ＜０．０５（ＡＮＯＶＡ、多重比較対ビヒクル）を有していた。Ｃｐｄ１と高用量ドセタキセルとの組み合わせは、いずれかの剤単独よりも有効であった。２５日目、組み合わせを投与したマウスの平均腫瘍サイズは７７ｍｍ³であり、９５％阻害対ビヒクル（ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ、多重比較対ビヒクル）を示した。１４５日目、８／１０匹のマウスがまだ試験に残り、８匹すべてが、測定できないほど小さい腫瘍を有していた（＜５０ｍｍ³）。

【0104】

実施例２の結果
Ｃｐｄ１は、１２．５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＷ６で、単剤療法として腫瘍増殖をわずかに遅延させた。低用量ドセタキセルは、５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＢＩＷ５．５（１１用量）で単剤療法として有効性を示さなかったが、高用量ドセタキセルは１５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＷ６でＣｐｄ１よりも有効であった。
低または高用量ドセタキセルいずれかとＣｐｄ１との組み合わせは、単剤療法としてのいずれかの薬物よりも有効であった。

【0105】

より高い罹患率／死亡率の比が、Ｃｐｄ１とドセタキセルとの組み合わせで認められた。低用量ドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＢＩＷ５．５）とＣｐｄ１との組み合わせでは、５／１０匹のマウスを瀕死のため外したか、または腫瘍が１０００ｍｍ³に達する前に安楽死させた。高用量ドセタキセル（１５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＷ６）とＣｐｄ１との組み合わせでは、２／１０匹のマウスを瀕死のため外したか、または腫瘍が１０００ｍｍ³に達する前に安楽死させた。
図２Ａは、ビヒクル、Ｃｐｄ１単独、低用量ドセタキセル単独（５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＢＩＷ５．５；週２回５週間半投与、合計１１用量）およびＣｐｄ１と低用量ドセタキセルとの組み合わせについての経時的な平均腫瘍体積を示す。低用量ドセタキセル単独は、５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＢＩＷ５．５の用量で単剤療法として有効性を示さなかったが、Ｃｐｄ１と低用量ドセタキセルとの組み合わせは、腫瘍増殖を著しく遅延させた。２５日目、組み合わせを投与したマウスの平均腫瘍サイズは１２８ｍｍ³、９２％阻害対ビヒクル（ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ、多重比較対ビヒクル）、８４日目に１２５１ｍｍ³であった。

【0106】

図２Ｂは、ビヒクル、Ｃｐｄ１、高用量ドセタキセル（１５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＷ６）またはＣｐｄ１と高用量ドセタキセルとの組み合わせについての経時的な平均腫瘍体積を示す。単剤療法として、高用量ドセタキセルは、１４８６ｍｍ³の腫瘍については、２５日目に７８％阻害を示し、この時点でマウスを試験から外した（ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ、多重比較対ビヒクル）。Ｃｐｄ１と高用量ドセタキセルとの組み合わせは、いずれかの療法単独よりも有効であった。２５日目、組み合わせを投与したマウスの平均腫瘍サイズは７７ｍｍ³であり、９５％阻害対ビヒクル（ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ、多重比較対ビヒクル）を示した。１４５日目、８／１０匹のマウスがまだ試験に残り、８匹すべてが測定できないほど小さい腫瘍を有していた（＜５０ｍｍ³）。
腫瘍増殖を比較するために、各個々のマウスについて腫瘍体積対日数を比較する曲線下面積を計算し、次いで群ごとに平均化した。図１に示すように、単剤療法での処置と比較して、Ｃｐｄ１とドセタキセルとの組み合わせで、より高い有効性が認められた。
測定された効果が予測された効果よりも高いかどうかを評価する相互作用係数を表２に示す。０日目～２５日目の腫瘍体積対日数曲線のＡＵＣを用いて、相互作用係数を求めた。２５日目以降のデータを考慮するため、相互作用係数を、１０００ｍｍ³に達するまでの時間の中央値に対しても計算した。マイナスの相互作用係数は相乗作用を示す。

【0107】

（実施例３）
表３に示すように、化合物１とドキシルとの組み合わせを、ＳＫ－ＬＭＳ－１平滑筋肉腫マウスモデルで試験した。図３Ａおよび図３Ｂにさらに示すように、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ｂｉｗ）と低用量ドキシル（３ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、ｑｗ５）および高用量ドキシル（９ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、ｑｗ５）との組み合わせを試験し、化合物１単独、ドキシル単独およびビヒクルの投与の結果と比較した。ここでｂｉｗは週２回の用量投与を表し、ｑｗ５は週１回５週間の用量投与を表し、ＩＶは静脈内投与を表し、ＰＯは経口投与（経口経管栄養投与）を表す。各図に示すように、組み合わせは、平均腫瘍体積の相乗的低下をもたらした。図３Ａと図３Ｂとの比較は、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ ｂｉｗ）と高用量ドキシル（９ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑｗ５）との組み合わせ（図３Ｂを参照のこと）での処置と比較して、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ ｂｉｗ）と低用量ドキシル（３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑｗ５）との組み合わせ（図３Ａを参照のこと）での処置後の平均腫瘍増殖の用量依存的抑制を示す。表１はさらに、各処置群の被験マウス（Ｎ）について、２８日目の腫瘍体積の低下パーセント（％）、個々のマウスの腫瘍体積が１０００ｍｍ³に達するまでの時間の中央値（日数）およびそれぞれの対応する相互作用係数（ＩＣ）を示す。そこで^*はｐ＜０．０５（ＡＮＯＶＡ、多重比較対ビヒクル）を表す。マイナスの係数は、単剤療法の活性に基づいて予想されたものを上回る組み合わせ群における阻害を示す。係数のマイナス値が大きいほど、組み合わせの活性は高くなる。

【0108】

【表5】

【0109】

投与開始時、腫瘍体積は約２２２ｍｍ³であった。図３Ａおよび３Ｂに示すように、ビヒクルのみを投与したマウスの腫瘍は、２８日目までに１７６６ｍｍ³の平均体積に達した。２８日目、ビヒクルを投与したマウスのほとんどを、腫瘍が大きいため安楽死させた（７／８匹；１匹のマウスでは腫瘍は増殖しなかった）。ビヒクルを投与したマウスの平均腫瘍体積が１０００ｍｍ³に達するまでの時間は１９日であった。Ｃｐｄ１で処置したマウスにおいて、腫瘍増殖はわずかに遅延し、２８日目に１３８８ｍｍ³および３２日目に１６０７ｍｍ³の平均体積に達し、３２日目の時点で群のマウスすべてが大きい腫瘍を有しており、安楽死させた。測定された効果が予測された効果より高いかどうかを評価する相互作用係数を、組み合わせごとに表３に要約する。０日目～２８日目の腫瘍体積対日数曲線のＡＵＣを用いて、相互作用係数を求めた。２８日目以降のデータを考慮するため、相互作用係数を、１０００ｍｍ³に達するまでの時間の中央値に対して計算した。マイナスの相互作用係数は相乗作用を示す。

【0110】

実施例３の結果
Ｃｐｄ１（１２．５ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｗ）は単剤療法として腫瘍増殖をわずかに遅延させた。低用量のドキシルと高用量のドキシルの両方が、単剤療法としてＣｐｄ１よりも有効であり、腫瘍増殖を遅延させた。しかし、高用量ドキシルのレジメンは忍容性が低かった。
Ｃｐｄ１と低用量のドキシルとの組み合わせは、Ｃｐｄ１単独または低用量のドキシル単独よりも有効であった。Ｃｐｄ１と高用量のドキシルとの組み合わせはＣｐｄ１単独または高用量ドキシル単独のいずれよりも有効であった。しかし、Ｃｐｄ１と高用量ドキシルとの組み合わせは、忍容性が低かった。
図３Ａは、ビヒクル、Ｃｐｄ１、ドキシル（３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑｗ５）またはＣｐｄ１とドキシル（３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑｗ５）との組み合わせについての経時的な平均腫瘍体積を示す。
図３Ｂは、ビヒクル、Ｃｐｄ１単独、ドキシル単独（０、９、１５、２１および２８日目に９ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）またはＣｐｄ１とドキシル（９ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）との組み合わせについての経時的な平均腫瘍体積を示す。ドキシルは、単剤療法としてＣｐｄ１よりも効果的にＳＫ－ＬＭＳ－１の増殖を遅延させ、９ｍｇ／ｋｇ ＩＶ（０、９、１５、２１および２８日目）は３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑｗ５よりも有効であった。Ｃｐｄ１は、単剤療法として限られた有効性しか示さなかったが、Ｃｐｄ１は、両方のレジメンを用いてドキシルの有効性を高めた（相互作用係数は、相乗作用を示すマイナスであった）。

【0111】

（実施例４および結果）
化合物１とドキソルビシンとの組み合わせを、ＨＴ１０８０線維肉腫マウスモデルで試験した。図４に示すように、化合物１（１５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｗ）とドキソルビシン（０．３ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｑ２ｄ）との組み合わせを試験すると、化合物１単独、ドキソルビシン単独およびビヒクルの投与の結果と比較して、平均腫瘍体積の相乗的低下をもたらした。そこでｂｉｗは週２回の用量投与を表し、ｑ２ｄは２日に１回の用量投与を表す。
（実施例５および結果）
進行性固形腫瘍（ＡＳＴ）癌を有する患者において化合物１を使用するための安全性およびＰＫプロファイルを評価するよう設計されたＮＣＴ０２４０４４８０、第Ｉａ相臨床試験におけるファーストライン療法として、化合物１を投与した。３１人の評価可能な患者について図５に示すように、２／３１人の患者が、混合／部分奏功を有し、５／３１人の患者は安定疾患を示した。

【0112】

（実施例６および結果）
図６に示すＮＣＴ０２４０４４８０臨床試験からのＰＫプロファイル（ＡＵＣ_LastおよびＣ_maxで測定した）は、１３．１時間ｎｇ／ｍＬの標的ＡＵＣ_Lastおよび６７９ｎｇ／ｍＬの標的Ｃ_maxに対して、２．６ｍｇ／ｋｇの化合物１の有効量が第ＩＩ相臨床試験用量に選択されたことを示す。
（実施例７および結果）
化合物１とビンクリスチンとの組み合わせをＨＴ１０８０線維肉腫異種移植マウスモデルで試験した。図７Ａおよび７Ｂに示すように、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｗ）とビンクリスチン（０．１ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｔｉｗ）との組み合わせを試験し、化合物１単独、ビンクリスチン単独およびビヒクルの投与の結果と比較した。そこでｂｉｗは週２回の用量投与を表し、ｔｉｗは週３回の用量投与を表す。図７Ａと図７Ｂとの比較は、各剤について、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｗ）とビンクリスチン（０．３ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｔｉｗ）との組み合わせ（図７Ｂを参照のこと）での処置と比較して、化合物１（１２．５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｗ）とビンクリスチン（０．１ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｔｉｗ）との組み合わせ（図７Ａを参照のこと）での処置後の平均腫瘍増殖の用量依存的低下を示す。

【0113】

本明細書に示すように、化合物１は、少なくとも１種の標準治療化学療法剤と組み合わせて投与したとき、相乗的かつ相加的活性を示す、肉腫の治療のための標準治療化学療法剤との組み合わせ療法として、前臨床ｉｎ ｖｉｖｏ活性を示した。これらの結果は、肉腫の治療に対する化合物１と少なくとも１種の化学療法剤との組み合わせの潜在的な臨床治療的有用性を強く示す。
参照
本明細書において引用される文書が、参照により組み込まれるように具体的かつ個々に示されたかどうかにかかわらず、本明細書において参照されるすべての文書は、あたかも各々の個々の参照が、本明細書に十分に記載されていたかのように、あらゆる目的のために同じ程度で参照により本出願に組み込まれる。
次に、特許請求の範囲の主題が十分に記載され、前記が、本明細書に記載される主題の範囲または態様に影響を与えずに、広範囲の等価物内で実施され得ることが当業者により理解されるであろう。添付の特許請求の範囲は、すべてのこのような等価物を含むと解釈されることが意図される。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕化合物１の構造を有する、有効量の５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ ⁴ －［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における肉腫を治療する方法。

【化1】

化合物1
〔２〕有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を有効量の少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕有効量が、週２回経口投与される、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇおよび約３００ｍｇからなる群から選択される用量である、前記〔１〕に記載の方法。
〔４〕有効量が、週２回経口投与される、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇおよび約３００ｍｇからなる群から選択される用量である、前記〔３〕に記載の方法。
〔５〕少なくとも１種の化学療法剤が、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、エピルビシン、エリブリン、イホスファミド、テモゾロミド、トラベクテジンおよびビンクリスチンからなる群から選択される、前記〔２〕に記載の方法。
〔６〕少なくとも１種の化学療法剤が、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシンおよびビンクリスチンからなる群から選択される、前記〔５〕に記載の方法。
〔７〕少なくとも１種の化学療法剤がダカルバジンである、前記〔６〕に記載の方法。
〔８〕少なくとも１種の化学療法剤がドセタキセルである、前記〔６〕に記載の方法。
〔９〕少なくとも１種の化学療法剤がドキソルビシンである、前記〔６〕に記載の方法。
〔１０〕少なくとも１種の化学療法剤がリポソームドキソルビシンである、前記〔６〕に記載の方法。
〔１１〕少なくとも１種の化学療法剤がビンクリスチンである、前記〔６〕に記載の方法。

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図7A】

【図7B】