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▶ ヨハネス、グーテンベルク−ウニフェルジテート、マインツの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-12-11
(45)【発行日】2024-12-19
(54)【発明の名称】ガレノス製剤適用のためのアクリレート共重合体
(51)【国際特許分類】
C08F 220/30 20060101AFI20241212BHJP
C08F 8/04 20060101ALI20241212BHJP
A61K 31/167 20060101ALN20241212BHJP
A61K 47/32 20060101ALN20241212BHJP
A61K 9/32 20060101ALN20241212BHJP
A61K 9/58 20060101ALN20241212BHJP
【ＦＩ】
C08F220/30
C08F8/04
A61K31/167
A61K47/32
A61K9/32
A61K9/58
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2021529061
(86)(22)【出願日】2019-10-10
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-31
(86)【国際出願番号】 EP2019077501
(87)【国際公開番号】W WO2020104104
(87)【国際公開日】2020-05-28
【審査請求日】2022-10-07
(31)【優先権主張番号】102018129419.0
(32)【優先日】2018-11-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】DE
(73)【特許権者】
【識別番号】312016078
【氏名又は名称】ヨハネス、グーテンベルク－ウニフェルジテート、マインツ
(74)【代理人】
【識別番号】100091487
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 行孝
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(74)【代理人】
【識別番号】100172557
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 啓靖
(72)【発明者】
【氏名】ホルガー、フライ
(72)【発明者】
【氏名】エーリク、ケルステン
(72)【発明者】
【氏名】ペーター、ランググート
(72)【発明者】
【氏名】ヨハンネス、アンドレアス、ブレッヒャル
(72)【発明者】
【氏名】ヨーゼフ、アル－グソウ
【審査官】岡部 佐知子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第０３／０８０７４７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００８－５０４４１１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１７－１１０１９１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００６－１３１７９１（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２００９／０６９２８０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００５－５２０９１２（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０８Ｆ
Ｃ０８Ｇ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の構造：【化1】
ＭＡは、メチルアクリレート残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３］ＣＨ２－）であり、
ＭＭＡは、メチルメタクリレート残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３］ＣＨ２－）であり、
ＥＡは、エチルアクリレート残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３］ＣＨ２－）であり、
ＥＭＡは、エチルメタクリレート残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３］ＣＨ２－）であり；
ＡＳは、アクリル酸残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）－］ＣＨ２－）であり、
ＭＡＳは、メタクリル酸残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）－］ＣＨ２－）であり；
Ｒは、－ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ３）２（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＯＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（Ｐｈ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ［（ＣＨ２）２ＳＣＨ３］（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－であり；
ｎは、１、２または３であり、かつ、
ｘ、ｙ、ｚは、モノマー単位の相対モル比を表し、１≦ｘ≦３、１≦ｙ≦３および０≦ｚ≦３である。］
を有する共重合体であって、
前記共重合体の多分散性が、
【数1】
前記共重合体のモル質量Ｍｗが、４０００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦３２００００ｇ・ｍｏｌ－１である、前記共重合体。
【請求項2】
以下の構造：【化2】
【請求項3】
以下の構造：【化3】
【請求項4】
Ｒが、－ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の共重合体。
【請求項5】
前記共重合体の多分散性が、【数2】
【請求項6】
医薬製剤における、または錠剤もしくはカプセルのコーティングのための、請求項１～５のいずれか一項に記載の共重合体の使用。
【請求項7】
共重合体を調製する方法であって、以下の工程：
（ａ）ヒドロキシエタン酸、２－ヒドロキシプロパン酸、２－ヒドロキシブタン酸、２－ヒドロキシイソブタン酸、２－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソブタン酸、フェニルヒドロキシエタン酸、２－ヒドロキシ－４－メチルチオブタン酸、２－ヒドロキシブタン－１，４－ジカルボン酸、２－ヒドロキシプロパンジカルボン酸、２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸、ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸または２，３－ジヒドロキシブタンジカルボン酸を含む群から選択され、かつ、以下の構造：
【化4】
Ｒは、－ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ３）２（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＯＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（Ｐｈ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ［（ＣＨ２）２ＳＣＨ３］（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－である。］
を有するα－ヒドロキシカルボン酸を、アクリル酸（（ＣＨ２）ＨＣ－ＣＯＯＨ）またはメタクリル酸（（ＣＨ２）（ＣＨ３）Ｃ－ＣＯＯＨ）によりエステル化して、以下の構造：
【化5】
「Ａｙｌ」は、アクリロイル（（ＣＨ２）ＨＣ－ＣＯ－）であり、かつ、
「ＭＡｙｌ」は、メタクリロイル（（ＣＨ２）（ＣＨ３）Ｃ－ＣＯ－）である。］
を有する化合物を得る工程；
（ｂ）場合により、工程（ａ）において得られた化合物（Ｉａ）または（ＩＩａ）を、α－ヒドロキシカルボン酸によりモノエステル化またはポリエステル化して、以下の構造：
【化6】
の化合物を得る工程；
（ｃ）工程（ａ）または（ｂ）において得られた化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）を保護基Ｐとコンジュゲートさせて、以下の構造：
【化7】
の化合物を得る工程；
（ｄ）場合により、アクリル酸またはメタクリル酸を保護基Ｐとコンジュゲートさせて、保護されたアクリル酸（（ＣＨ２）ＨＣ－ＣＯＯＰ）または保護されたメタクリル酸（（ＣＨ２）（ＣＨ３）Ｃ－ＣＯＯＰ）を得る工程；
（ｅ）相対モル比ｙの化合物（Ｉｃ）または（ＩＩｃ）を、相対モル比ｘのメチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルアクリレートまたはエチルメタクリレートと、場合により相対モル比ｚの保護されたアクリル酸または保護されたメタクリル酸と重合して、以下の構造：
【化8】
ＭＡは、メチルアクリレート残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３］ＣＨ２－）であり、
ＭＭＡは、メチルメタクリレート残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３］ＣＨ２－）であり、
ＥＡは、エチルアクリレート残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３］ＣＨ２－）であり、
ＥＭＡは、エチルメタクリレート残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３］ＣＨ２－）であり；
ＡＳは、アクリル酸残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）－］ＣＨ２－）であり、
ＭＡＳは、メタクリル酸残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）－］ＣＨ２－）であり；
１≦ｘ≦３、１≦ｙ≦３、かつ、０≦ｚ≦３である。］
を有する共重合体を得る工程；および
（ｆ）工程（ｅ）において得られた共重合体を脱保護し、加水分解して、以下の構造：
【化9】
前記共重合体の多分散性が、
【数3】
前記共重合体のモル質量Ｍｗが、４０００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦３２００００ｇ・ｍｏｌ－１である、前記共重合体を得る工程
を含んでなる、前記方法。
【請求項8】
工程（ｅ）において、フリーラジカル重合が実施されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
工程（ｅ）において、連鎖移動試薬を使用してＲＡＦＴ重合（可逆的付加開裂連鎖移動重合）が実施されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項10】
工程（ｆ）における前記脱保護および前記加水分解が、触媒を使用して実施されることを特徴とする、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アクリレート共重合体を調製する方法、その方法によって製造されたアクリレート共重合体、ならびに医薬製剤および医薬用コーティングのためのその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
先行技術には、医薬用途のための既知のアクリレート重合体が含まれる。例えば、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧおよびＢＡＳＦ ＳＥは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）およびＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）という製品名において錠剤用コーティングのためのアクリレート共重合体を供給している。表１は、様々なＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の共重合体の概要を含む。
【0003】
【表1】
【0004】
ＤＥ１０２００５０１０１０８Ａ１は、化粧または医薬用途の水溶性ポリマーに関し、モノマー単位（ｍ１）および（ｍ２）を有する共重合体であって、（ｍ１）はアクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、α－クロロアクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、シトラコン酸、メサコン酸、グルタコン酸、アコニット酸およびそれらの混合物から選択され、（ｍ２）は、以下の構造：
を有する、共重合体を開示している。
【化1】
【0005】
ＥＰ２６７９２１６Ｂ１は、ベタヒスチンの多相放出のためのコア－シェル錠剤であって、コアとシェルとの間に配置された中間膜を有し、セルロース誘導体、メタクリル酸ポリマー、ポリビニル誘導体およびそれらの混合物から構成されるフィルムフォーマーを備え、コアおよび／またはシェルは、好ましくは緩衝剤としてα－ヒドロキシカルボン酸を含んでいる、コア－シェル錠剤を開示している。
【0006】
ＷＯ２０１５／０００９７０Ａ１は、方法と、その方法によって合成されたポリマーと、医薬製剤へのその使用とに関する。この方法では、フリーラジカル重合により、α，β－エチレン性不飽和カルボン酸と、スルホン酸および／またはホスホン酸と、架橋モノマーとを、ポリエーテル成分と共重合させる。得られた共重合体の中には、ポリアクリル酸およびポリエーテルから構成されるものがある。
【0007】
さらに、ＤＥ６９５１０１９０Ｔ２には、炭素原子の総数が８～２２個の飽和または不飽和脂肪酸を有する脂肪酸エステルを含むスプレーの形態の生体接着性（または粘膜接着性）医薬組成物であって、脂肪酸エステルは、多価アルコールの脂肪酸エステル、ヒドロキシカルボン酸の脂肪酸エステル、単糖類の脂肪酸エステル、リン酸グリセリル誘導体の脂肪酸エステル、硫酸グリセリル誘導体の脂肪酸エステルおよび上述の脂肪酸エステルの混合物から選択される、医薬組成物が記載されている。
【0008】
錠剤は最も一般的に使用されている薬剤形態であり、その市場シェアは５０％近くに達している。その理由としては、製造および包装が簡単で安価であること、有効成分の投与量が正確であること、保存期間が長いこと、ならびに患者にとって保管、取り扱いおよび服用が容易であることが挙げられ、これらが治療上の良好なコンプライアンスに関係している。さらに、医薬用補助剤を使用して、多数の有効成分を錠剤形態にプレスするのに適している。
【0009】
医薬の口腔内投与および消化管における吸収には、水溶性に関連する有効成分のある程度の親水性が必要である。錠剤用コーティングは、水分および外部影響からの錠剤の成分の保護、ならびに味のマスキングのために使用される。多くの医薬有効成分はアルカロイドであり、不快な苦味を有する。
【0010】
口腔内投与の場合、胃の厳しい環境から医薬有効成分を保護することが絶対的に必要な場合がある。空腹時の胃のｐＨは約２で、食物を摂取すると４．５以上の値になる。酸に弱い有効成分、例えば、オメプラゾールの場合、これは不可逆的な変化を引き起こす可能性がある。多くの医薬（例えば、５－アミノサリチル酸）において、治療目的は、消化管の所定の部位における放出によって制御される。専門家の間では、放出制御を「ドラッグターゲティング」と呼ぶことも多い。さらに、胃粘膜を刺激する有効成分（例えば、アセチルサリチル酸）が存在し、胃の副作用を軽減するために胃液耐性コーティングが必要となる。胃液耐性コーティングの使用は、錠剤に限定されない。その他の経口製剤、例えば、カプセルおよび顆粒も、耐胃液性コーティングによりコーティングされている。胃液耐性コーティングには、プロトン化形態で存在し、したがって、胃での溶解性が低い弱酸性の共重合体の使用が好ましい。医薬製剤および医薬用コーティングに対する市場は、長い間、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）に支配されてきたが、最近では、メタクリル酸－エチルアクリレート共重合体に取って代わられつつある。
【0011】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ）は、１９５０年代に錠剤用コーティングおよび錠剤用担体の材料としての使用のために開発されたアクリレート共重合体の群の一つである。すべてのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーは、ポリアクリレートまたはポリメタクリレートの骨格という共通の特徴を有する。その種類によって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーは、側鎖の置換パターンおよび溶解特性において異なる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）類似体ポリマーは、ＢＡＳＦ ＳＥによってＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）の製品名で販売されている。アクリレート共重合体に基づく錠剤用コーティングは、機械的安定性、高い水蒸気バリア性および酸安定性を特徴とする。
【0012】
製造業者のデータによると、確立されたアクリレート共重合体の溶解度は、ｐＨ５．５以上で急速に増加する。しかしながら、ｉｎ ｖｉｖｏの研究によって、アクリレート共重合体に基づく錠剤用コーティングの溶媒化と、それに伴う有効成分の放出とは、十二指腸をターゲットとするには遅すぎることが示されている(Cole, E. T.; Scott, R. A.; Connor, A. L.; Wilding, l. R.; Petereit, H.-U.; Schminke, C.; Beckert, T.; Cade, D. lnternational Journal of Pharmaceutics 2002, 231 (1), 83-95. DOI: 10.1016/50378-5173(01)00871-7; AI-Gousous, J.; Amidon, G. L.; Langguth, P. Molecular pharmaceutics 2016, 13 (6), 1927-1936; DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00077; Liu, F.; Basit, A. W. Journal of controlled release: official journal of the Controlled Release Society 2010, 147 (2), 242-245; DOI: 10.1016/j.jconrel.2010.07.105)。これは、主に十二指腸において吸収される有効成分の場合に特に問題となる。
【0013】
さらに、治療上の問題が、有効成分が部位特異的に放出されないことにより生じる。これに関して、外分泌性膵臓機能不全に罹患している患者に対して投与されるパンクレアチンという酵素の例によって言及することができる。酸分解性パンクレアチンが胃のすぐ下流で放出されないと、食物中に存在する脂質が十分に消化されないため、腸の不調を引き起こす可能性が高くなる。
【発明の概要】
【0014】
上述の問題を考慮して、先行技術において知られている材料よりも、胃からの出発後、より迅速に溶解する医薬用コーティングが必要とされている。
【0015】
本発明の方法の文脈において、Ａｙｌ－Ｏ－Ｒ－ＯＰまたはＭＡｙｌ－Ｏ－Ｒ－ＯＰタイプの新規アクリレートモノマーが合成された。ここで、「Ａｙｌ」はアクリロイルであり、「ＭＡｙｌ」はメタクリロイルであり、「Ｒ」はα－ヒドロキシカルボン酸の残基であり、「Ｐ」は保護基である。α－ヒドロキシカルボン酸は、ヒドロキシエタン酸（グリコール酸）、２－ヒドロキシプロパン酸（乳酸）、２－ヒドロキシブタン酸、２－ヒドロキシイソブタン酸、２－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソブタン酸、フェニルヒドロキシエタン酸、２－ヒドロキシ－４－メチルチオブタン酸、２－ヒドロキシブタン－１，４－ジカルボン酸（リンゴ酸）、２－ヒドロキシプロパンジカルボン酸、２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸、ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸または２，３－ジヒドロキシブタンジカルボン酸から選択され、かつ、構造ＯＨ－Ｒ－ＯＨを有し、ここで、Ｒは－ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）、－ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ３）２（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＯＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（Ｐｈ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ［（ＣＨ２）２ＳＣＨ３］（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－である。保護基Ｐは、ベンジル基（－ＣＨ２Ｐｈ）、ｔｅｒｔ－ブチル基（－Ｃ（ＣＨ３）３）またはアリル基である。本発明の方法の好適な実施形態において、合成される保護されたモノマーは、メタクリロイルオキシエタノエートベンジル（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ）、（２Ｓ）－２－メタクリロイルオキシプロピオネートベンジル（ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ）および（Ｒ，Ｓ）－２－メタクリロイルオキシプロピオネートベンジル（ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ）である。
【0016】
上記の保護されたモノマーは、フリーラジカル重合によって、メチルアクリレート（ＭＡ）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、エチルアクリレート（ＥＡ）またはエチルメタクリレート（ＥＭＡ）と、場合により保護されたアクリル酸または保護されたメタクリル酸と共重合される。次いで、合成された共重合体から還元により保護基Ｐを除去する。例えば、Ｐ＝Ｂｎの場合には、ベンジル保護基は、水素雰囲気下で不均一系パラジウム触媒による水素化分解によって置換される。
【0017】
アクリル酸またはメタクリル酸による、あるいはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ファミリーのポリマーの官能性のサイドアーム（sidearm）によるα－ヒドロキシカルボン酸のエステル化は、二官能性のα－ヒドロキシカルボン酸のオリゴマーの形成を避けるために、３つの工程：（ｉ）保護基を導入する工程、（ｉｉ）エステル化する工程および（ｉｉｉ）脱保護する工程において実施される。まず、工程（ｉ）では、α－ヒドロキシカルボン酸のカルボキシル基を保護基、例えばベンジル（Ｂｎ）によってブロックする。ベンジル保護基は酸および塩基に安定であり、ステップ（ｉｉ）において保護されたα－ヒドロキシカルボン酸をエステル化した後、ステップ（ｉｉｉ）において加水分解により除去される。
【0018】
【化2】
【0019】
胃液耐性錠剤用コーティングとしての使用のための確立されたアクリレート共重合体の利点を得るために、承認されているＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーの基本構造は構築されている。ポリ（メタ）アクリレートの骨格は保持され、側鎖は修飾されている。
【0020】
全く意外なことに、カルボキシルＯＨ基のわずか５～２０％の割合をα－ヒドロキシカルボン酸の残基、特にグリコール酸または乳酸の残基によって置換するという、確立されたアクリレート共重合体に対するわずかな修飾でさえ、溶解特性に大きな影響を与え、低ｐＨ値の方向に変化させることが見出された。カルボキシル基をα－ヒドロキシカルボン酸残基により置換する際の作用機序における急激な変化を、これまで満足に解明することはできていない。置換部位の少なくとも一部が立体効果のために自由体積を増加させ、ポリマー鎖の緩和性（移動性）が増加するのではないかと考えられている。置換基は内部の可塑剤（internal plasticizer）のように作用する。
【0021】
その出発点は、α－ヒドロキシカルボン酸置換基のカルボキシル基に対して負の誘導効果が作用するという仮説である。スキーム２における共鳴構造は、カルボキシル基における酸素原子の部分的な正電荷によって引き起こされる誘導作用を示す。
【0022】
【化3】
【0023】
本発明は、α－ヒドロキシカルボン酸、例えばグリコール酸、Ｌ乳酸またはＤ，Ｌ乳酸の残基を含むモノマー単位を有する共重合体の合成を包含するものである。好適な実施形態において、本発明の共重合体は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）またはＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）タイプのアクリレート共重合体の類似体修飾（analog modification）を具現化する構造を有する。
【0024】
本発明のポリマーの大きな利点は、良好な生理学的適合性である。エステル結合の加水分解は、消化管においてグリコール酸または乳酸を放出する。乳酸は内因性物質であり、食品添加物として認可されている（Ｅ ２７０）。グリコール酸の毒性は非常に低く、生理学的には無意味である。
【0025】
研究によると、本発明のポリマーは、ｐＨ値４～５においてＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーよりも高い溶解性を有することが示されている。
【0026】
溶解性の定性的な測定のために、本発明のポリマーを、緩衝液１ｍＬあたりポリマー５ｍｇの濃度において、スナップ式の蓋を有するボトル中で緩衝液によって室温で懸濁させる。溶解は数分以内に進行するか（表２：＋印）、あるいは、緩衝液中で数日間懸濁した場合でも、ほとんど全く溶解しない（表２：－印）。
【0027】
【表2】
【0028】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ）と、制御されたフリーラジカル重合（ＣＦＲＰ）によって調製されたアナログポリマー（「Ｌ １００類似体」または「ＭＡ－ｃｏ－ＥＡ」と呼ぶ）とは、実質的に同一の溶解特性を有する。
【0029】
対照的に、α－ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、Ｌ乳酸またはＤ，Ｌ乳酸により修飾されたＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーである（「ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－ｃｏ－ＥＡ、「ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－ｃｏ－ＥＡ」および「ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－ｃｏ－ＥＡ」タイプ）は、既知のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーよりも低いｐＨで溶解するため、より早い有効成分の放出および吸収を有する胃液耐性製剤の基礎を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0030】
【発明を実施するための形態】
【0031】
以上のように、本発明の目的は、既知のアクリレート共重合体とは異なる溶解特性を有する医薬製剤用ポリマーを提供することである。
【0032】
この目的は、以下の構造：
［式中、
ＭＡは、メチルアクリレート残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３］ＣＨ２－）であり、
ＭＭＡは、メチルメタクリレート残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３］ＣＨ２－）であり、
ＥＡは、エチルアクリレート残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３］ＣＨ２－）であり、
ＥＭＡは、エチルメタクリレート残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３］ＣＨ２－）であり；
ＡＳは、アクリル酸残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）－］ＣＨ２－）であり、
ＭＡＳは、メタクリル酸残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）－］ＣＨ２－）であり；
Ｒは、－ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ３）２（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＯＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（Ｐｈ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ［（ＣＨ２）２ＳＣＨ３］（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－であり；
ｎは、１≦ｎ≦２０の整数であり、かつ、
ｘ、ｙ、ｚは、モノマー単位の相対モル比を表し、１≦ｘ≦２０、１≦ｙ≦２０および０≦ｚ≦２０である。］
を有する共重合体によって達成される。
【化4】
ＭＡは、メチルアクリレート残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３］ＣＨ２－）であり、
ＭＭＡは、メチルメタクリレート残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３］ＣＨ２－）であり、
ＥＡは、エチルアクリレート残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３］ＣＨ２－）であり、
ＥＭＡは、エチルメタクリレート残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３］ＣＨ２－）であり；
ＡＳは、アクリル酸残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）－］ＣＨ２－）であり、
ＭＡＳは、メタクリル酸残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）－］ＣＨ２－）であり；
Ｒは、－ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ３）２（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＯＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（Ｐｈ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ［（ＣＨ２）２ＳＣＨ３］（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－であり；
ｎは、１≦ｎ≦２０の整数であり、かつ、
ｘ、ｙ、ｚは、モノマー単位の相対モル比を表し、１≦ｘ≦２０、１≦ｙ≦２０および０≦ｚ≦２０である。］
を有する共重合体によって達成される。
【0033】
本発明の好適な実施形態において、
・ 共重合体は、以下の構造：
を有し；
・ ｎ＝１、ｎ＝２、ｎ＝３、ｎ＝４、ｎ＝５、ｎ＝６、ｎ＝７、ｎ＝８、ｎ＝９、ｎ＝１０、ｎ＝１１、ｎ＝１２、ｎ＝１３、ｎ＝１４、ｎ＝１５、ｎ＝１６、ｎ＝１７、ｎ＝１８、ｎ＝１９またはｎ＝２０であり；
・ ｎ＝１、ｎ＝２またはｎ＝３であり；
・ ｘは実数であり；
・ １≦ｘ≦１２または８≦ｘ≦２０であり；
・ １≦ｘ≦６、４≦ｘ≦８、６≦ｘ≦１０、８≦ｘ≦１２、１０≦ｘ≦１４、１２≦ｘ≦１６、１４≦ｘ≦１８または１６≦ｘ≦２０であり；
・ １≦ｘ≦３、２≦ｘ≦４、３≦ｘ≦５、４≦ｘ≦６、５≦ｘ≦７、６≦ｘ≦８、７≦ｘ≦９、８≦ｘ≦１０、９≦ｘ≦１１、１０≦ｘ≦１２、１１≦ｘ≦１３、１２≦ｘ≦１４、１３≦ｘ≦１５、１４≦ｘ≦１６、１５≦ｘ≦１７、１６≦ｘ≦１８、１７≦ｘ≦１９または１８≦ｘ≦２０であり；
・ ｘ＝１、ｘ＝２、ｘ＝３、ｘ＝４、ｘ＝５、ｘ＝６、ｘ＝７、ｘ＝８、ｘ＝９、ｘ＝１０、ｘ＝１１、ｘ＝１２、ｘ＝１３、ｘ＝１４、ｘ＝１５、ｘ＝１６、ｘ＝１７、ｘ＝１８、ｘ＝１９またはｘ＝２０であり；
・ ｙは実数であり；
・ １≦ｙ≦１２または８≦ｙ≦２０であり；
・ １≦ｙ≦６、４≦ｙ≦８、６≦ｙ≦１０、８≦ｙ≦１２、１０≦ｙ≦１４、１２≦ｙ≦１６、１４≦ｙ≦１８または１６≦ｙ≦２０であり；
・ １≦ｙ≦３、２≦ｙ≦４、３≦ｙ≦５、４≦ｙ≦６、５≦ｙ≦７、６≦ｙ≦８、７≦ｙ≦９、８≦ｙ≦１０、９≦ｙ≦１１、１０≦ｙ≦１２、１１≦ｙ≦１３、１２≦ｙ≦１４、１３≦ｙ≦１５、１４≦ｙ≦１６、１５≦ｙ≦１７、１６≦ｙ≦１８、１７≦ｙ≦１９または１８≦ｙ≦２０であり；
・ ｙ＝１、ｙ＝２、ｙ＝３、ｙ＝４、ｙ＝５、ｙ＝６、ｙ＝７、ｙ＝８、ｙ＝９、ｙ＝１０、ｙ＝１１、ｙ＝１２、ｙ＝１３、ｙ＝１４、ｙ＝１５、ｙ＝１６、ｙ＝１７、ｙ＝１８、ｙ＝１９またはｙ＝２０であり；
・ ｚは実数であり；
・ ｚ＝０であり；
・ １≦ｚ≦１２または８≦ｚ≦２０であり；
・ １≦ｚ≦６、４≦ｚ≦８、６≦ｚ≦１０、８≦ｚ≦１２、１０≦ｚ≦１４、１２≦ｚ≦１６、１４≦ｚ≦１８または１６≦ｚ≦２０であり；
・ １≦ｚ≦３、２≦ｚ≦４、３≦ｚ≦５、４≦ｚ≦６、５≦ｚ≦７、６≦ｚ≦８、７≦ｚ≦９、８≦ｚ≦１０、９≦ｚ≦１１、１０≦ｚ≦１２、１１≦ｚ≦１３、１２≦ｚ≦１４、１３≦ｚ≦１５、１４≦ｚ≦１６、１５≦ｚ≦１７、１６≦ｚ≦１８、１７≦ｚ≦１９または１８≦ｚ≦２０であり；
・ ｚ＝１、ｚ＝２、ｚ＝３、ｚ＝４、ｚ＝５、ｚ＝６、ｚ＝７、ｚ＝８、ｚ＝９、ｚ＝１０、ｚ＝１１、ｚ＝１２、ｚ＝１３、ｚ＝１４、ｚ＝１５、ｚ＝１６、ｚ＝１７、ｚ＝１８、ｚ＝１９またはｚ＝２０であり；
・ ０．８ｘ≦ｙ＋ｚ≦１．２ｘであり；
・ ０．９ｘ≦ｙ＋ｚ≦１．１ｘであり；
・ ｙ＋ｚ＝ｘであり；
・ ０．３ｘ≦ｙ＋ｚ≦．７ｘであり；
・ ０．４ｘ≦ｙ＋ｚ≦０．６ｘであり；
・ ｙ＋ｚ＝０．５ｘであり；
・ ｙ≦ｚ≦６ｙ、５ｙ≦ｚ≦１１ｙ、８ｙ≦ｚ≦１４ｙ、１１ｙ≦ｚ≦１７ｙまたは１４ｙ≦ｚ≦２０ｙであり；
・ ｙ≦ｚ≦３ｙ、２ｙ≦ｚ≦４ｙ、３ｙ≦ｚ≦５ｙ、４ｙ≦ｚ≦６ｙ、５ｙ≦ｚ≦７ｙ、６ｙ≦ｚ≦８ｙ、７ｙ≦ｚ≦９ｙ、８ｙ≦ｚ≦１０ｙ、９ｙ≦ｚ≦１１ｙ、１０ｙ≦ｚ≦１２ｙ、１１ｙ≦ｚ≦１３ｙ、１２ｙ≦ｚ≦１４ｙ、１３ｙ≦ｚ≦１５ｙ、１４ｙ≦ｚ≦１６ｙ、１５ｙ≦ｚ≦１７ｙ、１６ｙ≦ｚ≦１８ｙ、１７ｙ≦ｚ≦１９ｙまたは１８ｙ≦ｚ≦２０ｙであり；
・ 共重合体は、以下の構造：
を有し；
・ 共重合体は、以下の構造：
を有し；
・ 共重合体は、以下の構造：
を有し；
・ 共重合体は、以下の構造：
を有し；
・ 共重合体は、以下の構造：
を有し；
・ 共重合体は、以下の構造：
を有し；
・ 共重合体は、以下の構造：
を有し；
・ 共重合体は、以下の構造：
を有し；
・ 共重合体は、以下の構造：
を有し；
・ 共重合体は、以下の構造：
を有し；
・ 共重合体は、以下の構造：
を有し；
・ 共重合体は、以下の構造：
を有し；
・ 共重合体は、以下の構造：
を有し；
・ 共重合体は、以下の構造：
を有し；
・ Ｒは、－ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－であり；
・ Ｒは、－ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－であり；
・ 共重合体のモル質量Ｍｗは、４０００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦５０００００ｇ・ｍｏｌ－１であり；
・ 共重合体のモル質量Ｍｗは、４０００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦３００００ｇ・ｍｏｌ－１、２００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦６００００ｇ・ｍｏｌ－１、４００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦８００００ｇ・ｍｏｌ－１、６００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦１０００００ｇ・ｍｏｌ－１、８００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦１２００００ｇ・ｍｏｌ－１、１０００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦１４００００ｇ・ｍｏｌ－１、１２００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦１６００００ｇ・ｍｏｌ－１、１４００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦１８００００ｇ・ｍｏｌ－１、１６００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦２０００００ｇ・ｍｏｌ－１、１８００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦２２００００ｇ・ｍｏｌ－１、２０００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦２４００００ｇ・ｍｏｌ－１、２２００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦２６００００ｇ・ｍｏｌ－１、２４００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦２８００００ｇ・ｍｏｌ－１、２６００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦３０００００ｇ・ｍｏｌ－１、２８００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦３２００００ｇ・ｍｏｌ－１、３０００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦３４００００ｇ・ｍｏｌ－１、３２００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦３６００００ｇ・ｍｏｌ－１、３４００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦３８００００ｇ・ｍｏｌ－１、３６００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦４０００００ｇ・ｍｏｌ－１、３８００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦４２００００ｇ・ｍｏｌ－１、４０００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦４４００００ｇ・ｍｏｌ－１、４２００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦４６００００ｇ・ｍｏｌ－１、４４００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦４８００００ｇ・ｍｏｌ－１または４６００００ ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦５０００００ｇ・ｍｏｌ－１であり；
・ 共重合体の多分散性は、
であり；かつ／あるいは
・ 共重合体の多分散性は、
である。
・ 共重合体は、以下の構造：
【化5】
・ ｎ＝１、ｎ＝２、ｎ＝３、ｎ＝４、ｎ＝５、ｎ＝６、ｎ＝７、ｎ＝８、ｎ＝９、ｎ＝１０、ｎ＝１１、ｎ＝１２、ｎ＝１３、ｎ＝１４、ｎ＝１５、ｎ＝１６、ｎ＝１７、ｎ＝１８、ｎ＝１９またはｎ＝２０であり；
・ ｎ＝１、ｎ＝２またはｎ＝３であり；
・ ｘは実数であり；
・ １≦ｘ≦１２または８≦ｘ≦２０であり；
・ １≦ｘ≦６、４≦ｘ≦８、６≦ｘ≦１０、８≦ｘ≦１２、１０≦ｘ≦１４、１２≦ｘ≦１６、１４≦ｘ≦１８または１６≦ｘ≦２０であり；
・ １≦ｘ≦３、２≦ｘ≦４、３≦ｘ≦５、４≦ｘ≦６、５≦ｘ≦７、６≦ｘ≦８、７≦ｘ≦９、８≦ｘ≦１０、９≦ｘ≦１１、１０≦ｘ≦１２、１１≦ｘ≦１３、１２≦ｘ≦１４、１３≦ｘ≦１５、１４≦ｘ≦１６、１５≦ｘ≦１７、１６≦ｘ≦１８、１７≦ｘ≦１９または１８≦ｘ≦２０であり；
・ ｘ＝１、ｘ＝２、ｘ＝３、ｘ＝４、ｘ＝５、ｘ＝６、ｘ＝７、ｘ＝８、ｘ＝９、ｘ＝１０、ｘ＝１１、ｘ＝１２、ｘ＝１３、ｘ＝１４、ｘ＝１５、ｘ＝１６、ｘ＝１７、ｘ＝１８、ｘ＝１９またはｘ＝２０であり；
・ ｙは実数であり；
・ １≦ｙ≦１２または８≦ｙ≦２０であり；
・ １≦ｙ≦６、４≦ｙ≦８、６≦ｙ≦１０、８≦ｙ≦１２、１０≦ｙ≦１４、１２≦ｙ≦１６、１４≦ｙ≦１８または１６≦ｙ≦２０であり；
・ １≦ｙ≦３、２≦ｙ≦４、３≦ｙ≦５、４≦ｙ≦６、５≦ｙ≦７、６≦ｙ≦８、７≦ｙ≦９、８≦ｙ≦１０、９≦ｙ≦１１、１０≦ｙ≦１２、１１≦ｙ≦１３、１２≦ｙ≦１４、１３≦ｙ≦１５、１４≦ｙ≦１６、１５≦ｙ≦１７、１６≦ｙ≦１８、１７≦ｙ≦１９または１８≦ｙ≦２０であり；
・ ｙ＝１、ｙ＝２、ｙ＝３、ｙ＝４、ｙ＝５、ｙ＝６、ｙ＝７、ｙ＝８、ｙ＝９、ｙ＝１０、ｙ＝１１、ｙ＝１２、ｙ＝１３、ｙ＝１４、ｙ＝１５、ｙ＝１６、ｙ＝１７、ｙ＝１８、ｙ＝１９またはｙ＝２０であり；
・ ｚは実数であり；
・ ｚ＝０であり；
・ １≦ｚ≦１２または８≦ｚ≦２０であり；
・ １≦ｚ≦６、４≦ｚ≦８、６≦ｚ≦１０、８≦ｚ≦１２、１０≦ｚ≦１４、１２≦ｚ≦１６、１４≦ｚ≦１８または１６≦ｚ≦２０であり；
・ １≦ｚ≦３、２≦ｚ≦４、３≦ｚ≦５、４≦ｚ≦６、５≦ｚ≦７、６≦ｚ≦８、７≦ｚ≦９、８≦ｚ≦１０、９≦ｚ≦１１、１０≦ｚ≦１２、１１≦ｚ≦１３、１２≦ｚ≦１４、１３≦ｚ≦１５、１４≦ｚ≦１６、１５≦ｚ≦１７、１６≦ｚ≦１８、１７≦ｚ≦１９または１８≦ｚ≦２０であり；
・ ｚ＝１、ｚ＝２、ｚ＝３、ｚ＝４、ｚ＝５、ｚ＝６、ｚ＝７、ｚ＝８、ｚ＝９、ｚ＝１０、ｚ＝１１、ｚ＝１２、ｚ＝１３、ｚ＝１４、ｚ＝１５、ｚ＝１６、ｚ＝１７、ｚ＝１８、ｚ＝１９またはｚ＝２０であり；
・ ０．８ｘ≦ｙ＋ｚ≦１．２ｘであり；
・ ０．９ｘ≦ｙ＋ｚ≦１．１ｘであり；
・ ｙ＋ｚ＝ｘであり；
・ ０．３ｘ≦ｙ＋ｚ≦．７ｘであり；
・ ０．４ｘ≦ｙ＋ｚ≦０．６ｘであり；
・ ｙ＋ｚ＝０．５ｘであり；
・ ｙ≦ｚ≦６ｙ、５ｙ≦ｚ≦１１ｙ、８ｙ≦ｚ≦１４ｙ、１１ｙ≦ｚ≦１７ｙまたは１４ｙ≦ｚ≦２０ｙであり；
・ ｙ≦ｚ≦３ｙ、２ｙ≦ｚ≦４ｙ、３ｙ≦ｚ≦５ｙ、４ｙ≦ｚ≦６ｙ、５ｙ≦ｚ≦７ｙ、６ｙ≦ｚ≦８ｙ、７ｙ≦ｚ≦９ｙ、８ｙ≦ｚ≦１０ｙ、９ｙ≦ｚ≦１１ｙ、１０ｙ≦ｚ≦１２ｙ、１１ｙ≦ｚ≦１３ｙ、１２ｙ≦ｚ≦１４ｙ、１３ｙ≦ｚ≦１５ｙ、１４ｙ≦ｚ≦１６ｙ、１５ｙ≦ｚ≦１７ｙ、１６ｙ≦ｚ≦１８ｙ、１７ｙ≦ｚ≦１９ｙまたは１８ｙ≦ｚ≦２０ｙであり；
・ 共重合体は、以下の構造：
【化6】
・ 共重合体は、以下の構造：
【化7】
・ 共重合体は、以下の構造：
【化8】
・ 共重合体は、以下の構造：
【化9】
・ 共重合体は、以下の構造：
【化10】
・ 共重合体は、以下の構造：
【化11】
・ 共重合体は、以下の構造：
【化12】
・ 共重合体は、以下の構造：
【化13】
・ 共重合体は、以下の構造：
【化14】
・ 共重合体は、以下の構造：
【化15】
・ 共重合体は、以下の構造：
【化16】
・ 共重合体は、以下の構造：
【化17】
・ 共重合体は、以下の構造：
【化18】
・ 共重合体は、以下の構造：
【化19】
・ Ｒは、－ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－であり；
・ Ｒは、－ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－であり；
・ 共重合体のモル質量Ｍｗは、４０００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦５０００００ｇ・ｍｏｌ－１であり；
・ 共重合体のモル質量Ｍｗは、４０００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦３００００ｇ・ｍｏｌ－１、２００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦６００００ｇ・ｍｏｌ－１、４００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦８００００ｇ・ｍｏｌ－１、６００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦１０００００ｇ・ｍｏｌ－１、８００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦１２００００ｇ・ｍｏｌ－１、１０００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦１４００００ｇ・ｍｏｌ－１、１２００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦１６００００ｇ・ｍｏｌ－１、１４００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦１８００００ｇ・ｍｏｌ－１、１６００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦２０００００ｇ・ｍｏｌ－１、１８００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦２２００００ｇ・ｍｏｌ－１、２０００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦２４００００ｇ・ｍｏｌ－１、２２００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦２６００００ｇ・ｍｏｌ－１、２４００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦２８００００ｇ・ｍｏｌ－１、２６００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦３０００００ｇ・ｍｏｌ－１、２８００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦３２００００ｇ・ｍｏｌ－１、３０００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦３４００００ｇ・ｍｏｌ－１、３２００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦３６００００ｇ・ｍｏｌ－１、３４００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦３８００００ｇ・ｍｏｌ－１、３６００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦４０００００ｇ・ｍｏｌ－１、３８００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦４２００００ｇ・ｍｏｌ－１、４０００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦４４００００ｇ・ｍｏｌ－１、４２００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦４６００００ｇ・ｍｏｌ－１、４４００００ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦４８００００ｇ・ｍｏｌ－１または４６００００ ｇ・ｍｏｌ－１≦Ｍｗ≦５０００００ｇ・ｍｏｌ－１であり；
・ 共重合体の多分散性は、
【数1】
・ 共重合体の多分散性は、
【数2】
【0034】
本発明のさらなる目的は、既知のアクリレート共重合体とは異なる溶解特性を有する医薬製剤用ポリマーを合成する方法を提供することである。
【0035】
この目的は、以下の工程：
（ａ）ヒドロキシエタン酸、２－ヒドロキシプロパン酸、２－ヒドロキシブタン酸、２－ヒドロキシイソブタン酸、２－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソブタン酸、フェニルヒドロキシエタン酸、２－ヒドロキシ－４－メチルチオブタン酸、２－ヒドロキシブタン－１，４－ジカルボン酸、２－ヒドロキシプロパンジカルボン酸、２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸、ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸または２，３－ジヒドロキシブタンジカルボン酸を含む群から選択され、かつ、以下の構造：
［式中、
Ｒは、－ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ３）２（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＯＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（Ｐｈ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ［（ＣＨ２）２ＳＣＨ３］（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－である。］
を有するα－ヒドロキシカルボン酸を、アクリル酸（（ＣＨ２）ＨＣ－ＣＯＯＨ）またはメタクリル酸（（ＣＨ２）（ＣＨ３）Ｃ－ＣＯＯＨ）によりエステル化して、以下の構造：
［式中、
「Ａｙｌ」は、アクリロイル（（ＣＨ２）ＨＣ－ＣＯ－）であり、かつ、
「ＭＡｙｌ」は、メタクリロイル（（ＣＨ２）（ＣＨ３）Ｃ－ＣＯ－）である。］
を有する化合物を得る工程；
（ｂ）場合により、工程（ａ）において得られた化合物（Ｉａ）または（ＩＩａ）を、α－ヒドロキシカルボン酸によりモノエステル化またはポリエステル化して、以下の構造：
［式中、２≦ｍ≦２０である。］
の化合物を得る工程；
（ｃ）工程（ａ）または（ｂ）において得られた化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）を保護基Ｐとコンジュゲートさせて、以下の構造：
［式中、１≦ｎ≦２０である。］
の化合物を得る工程；
（ｄ）場合により、アクリル酸またはメタクリル酸を保護基Ｐとコンジュゲートさせて、保護されたアクリル酸（（ＣＨ２）ＨＣ－ＣＯＯＰ）または保護されたメタクリル酸（（ＣＨ２）（ＣＨ３）Ｃ－ＣＯＯＰ）を得る工程；
（ｅ）相対モル比ｙの化合物（Ｉｃ）または（ＩＩｃ）を、相対モル比ｘのメチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルアクリレートまたはエチルメタクリレートと、場合により相対モル比ｚの保護されたアクリル酸または保護されたメタクリル酸と重合して、以下のタイプ：
［式中、
ＭＡは、メチルアクリレート残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３］ＣＨ２－）であり、
ＭＭＡは、メチルメタクリレート残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３］ＣＨ２－）であり、
ＥＡは、エチルアクリレート残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３］ＣＨ２－）であり、
ＥＭＡは、エチルメタクリレート残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３］ＣＨ２－）であり；
ＡＳは、アクリル酸残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）－］ＣＨ２－）であり、
ＭＡＳは、メタクリル酸残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）－］ＣＨ２－）であり；
１≦ｘ≦２０、１≦ｙ≦２０、かつ、０≦ｚ≦２０である。］
の共重合体を得る工程；および
（ｆ）工程（ｅ）において得られた共重合体を脱保護し、加水分解して、以下のタイプ：
の共重合体を得る工程
を含んでなる方法によって達成される。
（ａ）ヒドロキシエタン酸、２－ヒドロキシプロパン酸、２－ヒドロキシブタン酸、２－ヒドロキシイソブタン酸、２－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソブタン酸、フェニルヒドロキシエタン酸、２－ヒドロキシ－４－メチルチオブタン酸、２－ヒドロキシブタン－１，４－ジカルボン酸、２－ヒドロキシプロパンジカルボン酸、２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸、ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸または２，３－ジヒドロキシブタンジカルボン酸を含む群から選択され、かつ、以下の構造：
【化20】
Ｒは、－ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ３）２（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＯＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（Ｐｈ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ［（ＣＨ２）２ＳＣＨ３］（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－である。］
を有するα－ヒドロキシカルボン酸を、アクリル酸（（ＣＨ２）ＨＣ－ＣＯＯＨ）またはメタクリル酸（（ＣＨ２）（ＣＨ３）Ｃ－ＣＯＯＨ）によりエステル化して、以下の構造：
【化21】
「Ａｙｌ」は、アクリロイル（（ＣＨ２）ＨＣ－ＣＯ－）であり、かつ、
「ＭＡｙｌ」は、メタクリロイル（（ＣＨ２）（ＣＨ３）Ｃ－ＣＯ－）である。］
を有する化合物を得る工程；
（ｂ）場合により、工程（ａ）において得られた化合物（Ｉａ）または（ＩＩａ）を、α－ヒドロキシカルボン酸によりモノエステル化またはポリエステル化して、以下の構造：
【化22】
の化合物を得る工程；
（ｃ）工程（ａ）または（ｂ）において得られた化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）を保護基Ｐとコンジュゲートさせて、以下の構造：
【化23】
の化合物を得る工程；
（ｄ）場合により、アクリル酸またはメタクリル酸を保護基Ｐとコンジュゲートさせて、保護されたアクリル酸（（ＣＨ２）ＨＣ－ＣＯＯＰ）または保護されたメタクリル酸（（ＣＨ２）（ＣＨ３）Ｃ－ＣＯＯＰ）を得る工程；
（ｅ）相対モル比ｙの化合物（Ｉｃ）または（ＩＩｃ）を、相対モル比ｘのメチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルアクリレートまたはエチルメタクリレートと、場合により相対モル比ｚの保護されたアクリル酸または保護されたメタクリル酸と重合して、以下のタイプ：
【化24】
ＭＡは、メチルアクリレート残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３］ＣＨ２－）であり、
ＭＭＡは、メチルメタクリレート残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３］ＣＨ２－）であり、
ＥＡは、エチルアクリレート残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３］ＣＨ２－）であり、
ＥＭＡは、エチルメタクリレート残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３］ＣＨ２－）であり；
ＡＳは、アクリル酸残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）－］ＣＨ２－）であり、
ＭＡＳは、メタクリル酸残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）－］ＣＨ２－）であり；
１≦ｘ≦２０、１≦ｙ≦２０、かつ、０≦ｚ≦２０である。］
の共重合体を得る工程；および
（ｆ）工程（ｅ）において得られた共重合体を脱保護し、加水分解して、以下のタイプ：
【化25】
を含んでなる方法によって達成される。
【0036】
本方法の好適な実施形態は、
・ 工程（ａ）において、α－ヒドロキシカルボン酸を保護基Ｐにより保護した後、アクリル酸またはメタクリル酸によりエステル化し、エステル化後に保護基Ｐを除去すること；
・ 工程（ｂ）を単回または複数回行う場合には、α－ヒドロキシカルボン酸を保護基Ｐにより保護した後、１≦ｑ≦ｍ－１である化合物Ａｙｌ－（Ｏ－Ｒ）ｑ－ＯＨまたはＭＡｙｌ－（Ｏ－Ｒ）ｑ－ＯＨによりエステル化し、エステル化後に保護基Ｐを除去すること；
・ 保護基Ｐは、ベンジル基（－ＣＨ２Ｐｈ）、ｔｅｒｔ－ブチル基（－Ｃ（ＣＨ３）３）およびアリル基を含む群から選択されること；
・ 工程（ｅ）において、フリーラジカル重合を実施すること；
・ 工程（ｅ）において、連鎖移動試薬を使用してＲＡＦＴ重合（可逆的付加開裂連鎖移動重合）を実施すること；
・ 工程（ｅ）において、ジチオエステルおよびトリチオカーボネートを含む群から選択される連鎖移動試薬を使用してＲＡＦＴ重合（可逆的付加開裂連鎖移動重合）を実施すること；
・ 工程（ｆ）における脱保護および加水分解は、触媒を使用して実施されること；
・ 工程（ｆ）における脱保護および加水分解は、５～１００バールの範囲の高圧下において実施されること；
・ ｎ＝１、ｎ＝２、ｎ＝３、ｎ＝４、ｎ＝５、ｎ＝６、ｎ＝７、ｎ＝８、ｎ＝９、ｎ＝１０、ｎ＝１１、ｎ＝１２、ｎ＝１３、ｎ＝１４、ｎ＝１５、ｎ＝１６、ｎ＝１７、ｎ＝１８、ｎ＝１９またはｎ＝２０であること；
・ ｎ＝１、ｎ＝２またはｎ＝３であること；
・ ｘは実数であること；
・ １≦ｘ≦１２または８≦ｘ≦２０であること；
・ １≦ｘ≦６、４≦ｘ≦８、６≦ｘ≦１０、８≦ｘ≦１２、１０≦ｘ≦１４、１２≦ｘ≦１６、１４≦ｘ≦１８または１６≦ｘ≦２０であること；
・ １≦ｘ≦３、２≦ｘ≦４、３≦ｘ≦５、４≦ｘ≦６、５≦ｘ≦７、６≦ｘ≦８、７≦ｘ≦９、８≦ｘ≦１０、９≦ｘ≦１１、１０≦ｘ≦１２、１１≦ｘ≦１３、１２≦ｘ≦１４、１３≦ｘ≦１５、１４≦ｘ≦１６、１５≦ｘ≦１７、１６≦ｘ≦１８、１７≦ｘ≦１９または１８≦ｘ≦２０であること；
・ ｘ＝１、ｘ＝２、ｘ＝３、ｘ＝４、ｘ＝５、ｘ＝６、ｘ＝７、ｘ＝８、ｘ＝９、ｘ＝１０、ｘ＝１１、ｘ＝１２、ｘ＝１３、ｘ＝１４、ｘ＝１５、ｘ＝１６、ｘ＝１７、ｘ＝１８、ｘ＝１９またはｘ＝２０であること；
・ ｙは実数であること；
・ １≦ｙ≦１２または８≦ｙ≦２０であること；
・ １≦ｙ≦６、４≦ｙ≦８、６≦ｙ≦１０、８≦ｙ≦１２、１０≦ｙ≦１４、１２≦ｙ≦１６、１４≦ｙ≦１８または１６≦ｙ≦２０であること；
・ １≦ｙ≦３、２≦ｙ≦４、３≦ｙ≦５、４≦ｙ≦６、５≦ｙ≦７、６≦ｙ≦８、７≦ｙ≦９、８≦ｙ≦１０、９≦ｙ≦１１、１０≦ｙ≦１２、１１≦ｙ≦１３、１２≦ｙ≦１４、１３≦ｙ≦１５、１４≦ｙ≦１６、１５≦ｙ≦１７、１６≦ｙ≦１８、１７≦ｙ≦１９または１８≦ｙ≦２０であること；
・ ｙ＝１、ｙ＝２、ｙ＝３、ｙ＝４、ｙ＝５、ｙ＝６、ｙ＝７、ｙ＝８、ｙ＝９、ｙ＝１０、ｙ＝１１、ｙ＝１２、ｙ＝１３、ｙ＝１４、ｙ＝１５、ｙ＝１６、ｙ＝１７、ｙ＝１８、ｙ＝１９またはｙ＝２０であること；
・ ｚは実数であること；
・ ｚ＝０であること；
・ １≦ｚ≦１２または８≦ｚ≦２０であること；
・ １≦ｚ≦６、４≦ｚ≦８、６≦ｚ≦１０、８≦ｚ≦１２、１０≦ｚ≦１４、１２≦ｚ≦１６、１４≦ｚ≦１８または１６≦ｚ≦２０であること；
・ １≦ｚ≦３、２≦ｚ≦４、３≦ｚ≦５、４≦ｚ≦６、５≦ｚ≦７、６≦ｚ≦８、７≦ｚ≦９、８≦ｚ≦１０、９≦ｚ≦１１、１０≦ｚ≦１２、１１≦ｚ≦１３、１２≦ｚ≦１４、１３≦ｚ≦１５、１４≦ｚ≦１６、１５≦ｚ≦１７、１６≦ｚ≦１８、１７≦ｚ≦１９または１８≦ｚ≦２０であること；
・ ｚ＝１、ｚ＝２、ｚ＝３、ｚ＝４、ｚ＝５、ｚ＝６、ｚ＝７、ｚ＝８、ｚ＝９、ｚ＝１０、ｚ＝１１、ｚ＝１２、ｚ＝１３、ｚ＝１４、ｚ＝１５、ｚ＝１６、ｚ＝１７、ｚ＝１８、ｚ＝１９またはｚ＝２０であること；
・ ０．８ｘ≦ｙ＋ｚ≦１．２ｘであること；
・ ０．９ｘ≦ｙ＋ｚ≦１．１ｘであること；
・ ｙ＋ｚ＝ｘであること；
・ ０．３ｘ≦ｙ＋ｚ≦０．７ｘであること；
・ ０．４ｘ≦ｙ＋ｚ≦０．６ｘであること；
・ ｙ＋ｚ＝０．５ｘであること；
・ ｙ≦ｚ≦６ｙ、４ｙ≦ｚ≦１１ｙ、８ｙ≦ｚ≦１４ｙ、１１ｙ≦ｚ≦１７ｙまたは１４ｙ≦ｚ≦２０ｙであること；かつ／あるいは
・ ｙ≦ｚ≦３ｙ、２ｙ≦ｚ≦４ｙ、３ｙ≦ｚ≦５ｙ、４ｙ≦ｚ≦６ｙ、５ｙ≦ｚ≦７ｙ、６ｙ≦ｚ≦８ｙ、７ｙ≦ｚ≦９ｙ、８ｙ≦ｚ≦１０ｙ、９ｙ≦ｚ≦１１ｙ、１０ｙ≦ｚ≦１２ｙ、１１ｙ≦ｚ≦１３ｙ、１２ｙ≦ｚ≦１４ｙ、１３ｙ≦ｚ≦１５ｙ、１４ｙ≦ｚ≦１６ｙ、１５ｙ≦ｚ≦１７ｙ、１６ｙ≦ｚ≦１８ｙ、１７ｙ≦ｚ≦１９ｙまたは１８ｙ≦ｚ≦２０ｙであること
を特徴とする。
・ 工程（ａ）において、α－ヒドロキシカルボン酸を保護基Ｐにより保護した後、アクリル酸またはメタクリル酸によりエステル化し、エステル化後に保護基Ｐを除去すること；
・ 工程（ｂ）を単回または複数回行う場合には、α－ヒドロキシカルボン酸を保護基Ｐにより保護した後、１≦ｑ≦ｍ－１である化合物Ａｙｌ－（Ｏ－Ｒ）ｑ－ＯＨまたはＭＡｙｌ－（Ｏ－Ｒ）ｑ－ＯＨによりエステル化し、エステル化後に保護基Ｐを除去すること；
・ 保護基Ｐは、ベンジル基（－ＣＨ２Ｐｈ）、ｔｅｒｔ－ブチル基（－Ｃ（ＣＨ３）３）およびアリル基を含む群から選択されること；
・ 工程（ｅ）において、フリーラジカル重合を実施すること；
・ 工程（ｅ）において、連鎖移動試薬を使用してＲＡＦＴ重合（可逆的付加開裂連鎖移動重合）を実施すること；
・ 工程（ｅ）において、ジチオエステルおよびトリチオカーボネートを含む群から選択される連鎖移動試薬を使用してＲＡＦＴ重合（可逆的付加開裂連鎖移動重合）を実施すること；
・ 工程（ｆ）における脱保護および加水分解は、触媒を使用して実施されること；
・ 工程（ｆ）における脱保護および加水分解は、５～１００バールの範囲の高圧下において実施されること；
・ ｎ＝１、ｎ＝２、ｎ＝３、ｎ＝４、ｎ＝５、ｎ＝６、ｎ＝７、ｎ＝８、ｎ＝９、ｎ＝１０、ｎ＝１１、ｎ＝１２、ｎ＝１３、ｎ＝１４、ｎ＝１５、ｎ＝１６、ｎ＝１７、ｎ＝１８、ｎ＝１９またはｎ＝２０であること；
・ ｎ＝１、ｎ＝２またはｎ＝３であること；
・ ｘは実数であること；
・ １≦ｘ≦１２または８≦ｘ≦２０であること；
・ １≦ｘ≦６、４≦ｘ≦８、６≦ｘ≦１０、８≦ｘ≦１２、１０≦ｘ≦１４、１２≦ｘ≦１６、１４≦ｘ≦１８または１６≦ｘ≦２０であること；
・ １≦ｘ≦３、２≦ｘ≦４、３≦ｘ≦５、４≦ｘ≦６、５≦ｘ≦７、６≦ｘ≦８、７≦ｘ≦９、８≦ｘ≦１０、９≦ｘ≦１１、１０≦ｘ≦１２、１１≦ｘ≦１３、１２≦ｘ≦１４、１３≦ｘ≦１５、１４≦ｘ≦１６、１５≦ｘ≦１７、１６≦ｘ≦１８、１７≦ｘ≦１９または１８≦ｘ≦２０であること；
・ ｘ＝１、ｘ＝２、ｘ＝３、ｘ＝４、ｘ＝５、ｘ＝６、ｘ＝７、ｘ＝８、ｘ＝９、ｘ＝１０、ｘ＝１１、ｘ＝１２、ｘ＝１３、ｘ＝１４、ｘ＝１５、ｘ＝１６、ｘ＝１７、ｘ＝１８、ｘ＝１９またはｘ＝２０であること；
・ ｙは実数であること；
・ １≦ｙ≦１２または８≦ｙ≦２０であること；
・ １≦ｙ≦６、４≦ｙ≦８、６≦ｙ≦１０、８≦ｙ≦１２、１０≦ｙ≦１４、１２≦ｙ≦１６、１４≦ｙ≦１８または１６≦ｙ≦２０であること；
・ １≦ｙ≦３、２≦ｙ≦４、３≦ｙ≦５、４≦ｙ≦６、５≦ｙ≦７、６≦ｙ≦８、７≦ｙ≦９、８≦ｙ≦１０、９≦ｙ≦１１、１０≦ｙ≦１２、１１≦ｙ≦１３、１２≦ｙ≦１４、１３≦ｙ≦１５、１４≦ｙ≦１６、１５≦ｙ≦１７、１６≦ｙ≦１８、１７≦ｙ≦１９または１８≦ｙ≦２０であること；
・ ｙ＝１、ｙ＝２、ｙ＝３、ｙ＝４、ｙ＝５、ｙ＝６、ｙ＝７、ｙ＝８、ｙ＝９、ｙ＝１０、ｙ＝１１、ｙ＝１２、ｙ＝１３、ｙ＝１４、ｙ＝１５、ｙ＝１６、ｙ＝１７、ｙ＝１８、ｙ＝１９またはｙ＝２０であること；
・ ｚは実数であること；
・ ｚ＝０であること；
・ １≦ｚ≦１２または８≦ｚ≦２０であること；
・ １≦ｚ≦６、４≦ｚ≦８、６≦ｚ≦１０、８≦ｚ≦１２、１０≦ｚ≦１４、１２≦ｚ≦１６、１４≦ｚ≦１８または１６≦ｚ≦２０であること；
・ １≦ｚ≦３、２≦ｚ≦４、３≦ｚ≦５、４≦ｚ≦６、５≦ｚ≦７、６≦ｚ≦８、７≦ｚ≦９、８≦ｚ≦１０、９≦ｚ≦１１、１０≦ｚ≦１２、１１≦ｚ≦１３、１２≦ｚ≦１４、１３≦ｚ≦１５、１４≦ｚ≦１６、１５≦ｚ≦１７、１６≦ｚ≦１８、１７≦ｚ≦１９または１８≦ｚ≦２０であること；
・ ｚ＝１、ｚ＝２、ｚ＝３、ｚ＝４、ｚ＝５、ｚ＝６、ｚ＝７、ｚ＝８、ｚ＝９、ｚ＝１０、ｚ＝１１、ｚ＝１２、ｚ＝１３、ｚ＝１４、ｚ＝１５、ｚ＝１６、ｚ＝１７、ｚ＝１８、ｚ＝１９またはｚ＝２０であること；
・ ０．８ｘ≦ｙ＋ｚ≦１．２ｘであること；
・ ０．９ｘ≦ｙ＋ｚ≦１．１ｘであること；
・ ｙ＋ｚ＝ｘであること；
・ ０．３ｘ≦ｙ＋ｚ≦０．７ｘであること；
・ ０．４ｘ≦ｙ＋ｚ≦０．６ｘであること；
・ ｙ＋ｚ＝０．５ｘであること；
・ ｙ≦ｚ≦６ｙ、４ｙ≦ｚ≦１１ｙ、８ｙ≦ｚ≦１４ｙ、１１ｙ≦ｚ≦１７ｙまたは１４ｙ≦ｚ≦２０ｙであること；かつ／あるいは
・ ｙ≦ｚ≦３ｙ、２ｙ≦ｚ≦４ｙ、３ｙ≦ｚ≦５ｙ、４ｙ≦ｚ≦６ｙ、５ｙ≦ｚ≦７ｙ、６ｙ≦ｚ≦８ｙ、７ｙ≦ｚ≦９ｙ、８ｙ≦ｚ≦１０ｙ、９ｙ≦ｚ≦１１ｙ、１０ｙ≦ｚ≦１２ｙ、１１ｙ≦ｚ≦１３ｙ、１２ｙ≦ｚ≦１４ｙ、１３ｙ≦ｚ≦１５ｙ、１４ｙ≦ｚ≦１６ｙ、１５ｙ≦ｚ≦１７ｙ、１６ｙ≦ｚ≦１８ｙ、１７ｙ≦ｚ≦１９ｙまたは１８ｙ≦ｚ≦２０ｙであること
を特徴とする。
【0037】
上記の「第一原理（ab initio）」合成法の代替として、本発明はさらに、以下のタイプ：
の化学量論的またはランダムな繰り返し単位を有する既知のアクリレート共重合体を、ｖモル部の保護されていないα－ヒドロキシカルボン酸または保護基Ｐにより保護されたα－ヒドロキシカルボン酸とコンジュゲートさせる方法であって、α－ヒドロキシカルボン酸は、ヒドロキシエタン酸、２－ヒドロキシプロパン酸、２－ヒドロキシブタン酸、２－ヒドロキシイソブタン酸、２－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソブタン酸、フェニルヒドロキシエタン酸、２－ヒドロキシ－４－メチルチオブタン酸、２－ヒドロキシブタン－１，４－ジカルボン酸、２－ヒドロキシプロパンジカルボン酸、２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸、ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸または２，３－ジヒドロキシブタンジカルボン酸を含む群から選択され、かつ、構造ＯＨ－Ｒ－ＯＨまたはＯＨ－Ｒ－Ｐを有し、ｕ、ｖ、ｗは、１≦ｕ≦２０；１≦ｗ≦２０；１≦ｖ≦ｗである実数であり、保護されたα－ヒドロキシカルボン酸を使用数する場合には、さらなる方法工程において保護基Ｐを除去する、方法を包含する。
【化26】
【0038】
ここでのＲおよびＰは、上述したのと同一の意味を有しており、すなわち、
Ｒは、－ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ３）２（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＯＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（Ｐｈ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ［（ＣＨ２）２ＳＣＨ３］（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－であり；かつ
Ｐは、ベンジル（－ＣＨ２Ｐｈ）、ｔｅｒｔ－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）３）またはアリル基である。
Ｒは、－ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ３）２（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＯＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（Ｐｈ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ［（ＣＨ２）２ＳＣＨ３］（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨＯＨ）（Ｃ＝Ｏ）－であり；かつ
Ｐは、ベンジル（－ＣＨ２Ｐｈ）、ｔｅｒｔ－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）３）またはアリル基である。
【0039】
保護されていないα－ヒドロキシカルボン酸または保護されたα－ヒドロキシカルボン酸により既知のアクリレート共重合体を修飾する方法の好適な実施形態は、
・ α－ヒドロキシカルボン酸として、グリコール酸を使用すること、
・ α－ヒドロキシカルボン酸として、乳酸を使用すること、
・ ０．８ｕ≦ｗ≦１．２ｕであること、
・ ０．３ｕ≦ｗ≦０．７ｕであること、
・ ｖ≦ｗ≦６ｖ、５ｖ≦ｗ≦１１ｖ、８ｖ≦ｗ≦１４ｖ、１１ｖ≦ｗ≦１７ｖまたは１４ｖ≦ｗ≦２０ｖであること、
・ ｖ≦ｗ≦３ｖ、２ｖ≦ｗ≦４ｖ、３ｖ≦ｗ≦５ｖ、４ｖ≦ｗ≦６ｖ、５ｖ≦ｗ≦７ｖ、６ｖ≦ｗ≦８ｖ、７ｖ≦ｗ≦９ｖ、８ｖ≦ｗ≦１０ｖ、９ｖ≦ｗ≦１１ｖ、１０ｖ≦ｗ≦１２ｖ、１１ｖ≦ｗ≦１３ｖ、１２ｖ≦ｗ≦１４ｖ、１３ｖ≦ｗ≦１５ｖ、１４ｖ≦ｗ≦１６ｖ、１５ｖ≦ｗ≦１７ｖ、１６ｖ≦ｗ≦１８ｖ、１７ｖ≦ｗ≦１９ｖまたは１８ｖ≦ｗ≦２０ｖであること、
・ カップリング試薬として、ＤＩＰＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）を使用すること、
・ 触媒として、ＤＭＡＰ（４（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン）を使用すること、かつ／あるいは
・ 有機溶媒中、例えば、ベンゼン、ジオキサンまたはＤＭＦ中で反応を実施すること
を特徴とする。
・ α－ヒドロキシカルボン酸として、グリコール酸を使用すること、
・ α－ヒドロキシカルボン酸として、乳酸を使用すること、
・ ０．８ｕ≦ｗ≦１．２ｕであること、
・ ０．３ｕ≦ｗ≦０．７ｕであること、
・ ｖ≦ｗ≦６ｖ、５ｖ≦ｗ≦１１ｖ、８ｖ≦ｗ≦１４ｖ、１１ｖ≦ｗ≦１７ｖまたは１４ｖ≦ｗ≦２０ｖであること、
・ ｖ≦ｗ≦３ｖ、２ｖ≦ｗ≦４ｖ、３ｖ≦ｗ≦５ｖ、４ｖ≦ｗ≦６ｖ、５ｖ≦ｗ≦７ｖ、６ｖ≦ｗ≦８ｖ、７ｖ≦ｗ≦９ｖ、８ｖ≦ｗ≦１０ｖ、９ｖ≦ｗ≦１１ｖ、１０ｖ≦ｗ≦１２ｖ、１１ｖ≦ｗ≦１３ｖ、１２ｖ≦ｗ≦１４ｖ、１３ｖ≦ｗ≦１５ｖ、１４ｖ≦ｗ≦１６ｖ、１５ｖ≦ｗ≦１７ｖ、１６ｖ≦ｗ≦１８ｖ、１７ｖ≦ｗ≦１９ｖまたは１８ｖ≦ｗ≦２０ｖであること、
・ カップリング試薬として、ＤＩＰＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）を使用すること、
・ 触媒として、ＤＭＡＰ（４（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン）を使用すること、かつ／あるいは
・ 有機溶媒中、例えば、ベンゼン、ジオキサンまたはＤＭＦ中で反応を実施すること
を特徴とする。
【0040】
このポリマー類似法（polymer-analogous method）は、任意の分子量の共重合体に対して実施可能である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００は、約１２５０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５は、約３２００００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。これらの共重合体は、懸濁重合または乳化重合によって調製され、上述のように、追加の反応工程においてポリマー類似修飾（polymer-analogous modification）を施すことができる。
【0041】
本発明はさらに、上述した方法の１つによって調製可能な共重合体に関する。
【0042】
本発明はさらに、医薬製剤の製造、錠剤用またはカプセル用コーティングの製造のための上述の共重合体の使用に関する。
【0043】
本発明の文脈において、アクリル酸残基（ＡＳ＝－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）－］ＣＨ２－）およびメタクリル酸残基（ＭＡＳ＝－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）－］ＣＨ２－）およびこれらの残基を含むモノマーに対して使用される略語「ＡＳ」および「ＭＡＳ」は、以下の意味：
［ＡＳ－ＯＨ］は、－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）－ＯＨ］ＣＨ２－を有し；
［ＭＡＳ－ＯＨ］は、－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）－ＯＨ］ＣＨ２－を有し；
［ＡＳ－（Ｏ－Ｒ）ｎ－ＯＨ］は、－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）－（Ｏ－Ｒ）ｎ－ＯＨ］ＣＨ２－を有し；
［ＭＡＳ－（Ｏ－Ｒ）ｎ－ＯＨ］は、－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）－（Ｏ－Ｒ）ｎ－ＯＨ］ＣＨ２－を有する。
［ＡＳ－ＯＨ］は、－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）－ＯＨ］ＣＨ２－を有し；
［ＭＡＳ－ＯＨ］は、－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）－ＯＨ］ＣＨ２－を有し；
［ＡＳ－（Ｏ－Ｒ）ｎ－ＯＨ］は、－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）－（Ｏ－Ｒ）ｎ－ＯＨ］ＣＨ２－を有し；
［ＭＡＳ－（Ｏ－Ｒ）ｎ－ＯＨ］は、－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）－（Ｏ－Ｒ）ｎ－ＯＨ］ＣＨ２－を有する。
【0044】
本発明の文脈において使用されるα－ヒドロキシカルボン酸を以下の表３に示す。
【0045】
【表3】
【0046】
表３は、α－ヒドロキシカルボン酸のそれぞれに対して残基Ｒを特定し、本発明の共重合体のサイドアームは、残基Ｒから本質的に形成される。サイドアームは、１～２０個の残基Ｒを含んでなる。
【0047】
本発明の好ましい実施形態において、アクリレート共重合体の化学量論的または統計的な繰り返し単位は、以下の構造：
を有する。
【化27】
【0048】
スキーム２ａの繰り返し単位において、ｘ、ｙ、ｚは以下の条件：
・ １≦ｘ≦２０、１≦ｙ≦２０、１≦ｚ≦２０；
・ ０．８ｘ≦ｙ＋ｚ≦１．２ｘもしくは０．３ｘ≦ｙ＋ｚ≦０．７ｘ；
・ ｙ≦ｚ≦６ｙ、５ｙ≦ｚ≦１１ｙ、８ｙ≦ｚ≦１４ｙ、１１ｙ≦ｚ≦１７ｙもしくは１４ｙ≦ｚ≦２０ｙ；および／または
・ ｙ≦ｚ≦３ｙ、２ｙ≦ｚ≦４ｙ、３ｙ≦ｚ≦５ｙ、４ｙ≦ｚ≦６ｙ、５ｙ≦ｚ≦７ｙ、６ｙ≦ｚ≦８ｙ、７ｙ≦ｚ≦９ｙ、８ｙ≦ｚ≦１０ｙ、９ｙ≦ｚ≦１１ｙ、１０ｙ≦ｚ≦１２ｙ、１１ｙ≦ｚ≦１３ｙ、１２ｙ≦ｚ≦１４ｙ、１３ｙ≦ｚ≦１５ｙ、１４ｙ≦ｚ≦１６ｙ、１５ｙ≦ｚ≦１７ｙ、１６ｙ≦ｚ≦１８ｙ、１７ｙ≦ｚ≦１９ｙもしくは１８ｙ≦ｚ≦２０ｙ
を満たす実数を表す。
・ １≦ｘ≦２０、１≦ｙ≦２０、１≦ｚ≦２０；
・ ０．８ｘ≦ｙ＋ｚ≦１．２ｘもしくは０．３ｘ≦ｙ＋ｚ≦０．７ｘ；
・ ｙ≦ｚ≦６ｙ、５ｙ≦ｚ≦１１ｙ、８ｙ≦ｚ≦１４ｙ、１１ｙ≦ｚ≦１７ｙもしくは１４ｙ≦ｚ≦２０ｙ；および／または
・ ｙ≦ｚ≦３ｙ、２ｙ≦ｚ≦４ｙ、３ｙ≦ｚ≦５ｙ、４ｙ≦ｚ≦６ｙ、５ｙ≦ｚ≦７ｙ、６ｙ≦ｚ≦８ｙ、７ｙ≦ｚ≦９ｙ、８ｙ≦ｚ≦１０ｙ、９ｙ≦ｚ≦１１ｙ、１０ｙ≦ｚ≦１２ｙ、１１ｙ≦ｚ≦１３ｙ、１２ｙ≦ｚ≦１４ｙ、１３ｙ≦ｚ≦１５ｙ、１４ｙ≦ｚ≦１６ｙ、１５ｙ≦ｚ≦１７ｙ、１６ｙ≦ｚ≦１８ｙ、１７ｙ≦ｚ≦１９ｙもしくは１８ｙ≦ｚ≦２０ｙ
を満たす実数を表す。
【0049】
残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、独立して、－Ｈまたは－ＣＨ３である。
【0050】
本発明の特に好ましい実施形態において、スキーム２ａに示す繰り返し単位中の残基Ｒ３およびＲ５は、同一、すなわち、Ｒ３＝Ｒ５＝－ＨまたはＲ３＝Ｒ５＝－ＣＨ３である。Ｒ３＝Ｒ５であるスキーム２ａに従うアクリレート共重合体は、好ましくは、以下の工程：
（ａ’）メチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルアクリレートまたはエチルメタクリレートと、保護されていないまたは保護されたアクリル酸またはメタクリル酸とを共重合させる工程；
（ｂ’）保護されたアクリル酸または保護されたメタクリル酸が工程（ａ’）において使用された場合、工程（ａ’）において得られたアクリレート共重合体を脱保護する工程；
（ｃ’）工程（ａ’）または（ｂ’）において得られたアクリレート共重合体を、保護されたグリコール酸または保護された乳酸によりエステル化する工程；および
（ｄ’）工程（ｃ’）において得られたアクリレート共重合体を脱保護する工程
を有する単純な方法によって合成される。
（ａ’）メチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルアクリレートまたはエチルメタクリレートと、保護されていないまたは保護されたアクリル酸またはメタクリル酸とを共重合させる工程；
（ｂ’）保護されたアクリル酸または保護されたメタクリル酸が工程（ａ’）において使用された場合、工程（ａ’）において得られたアクリレート共重合体を脱保護する工程；
（ｃ’）工程（ａ’）または（ｂ’）において得られたアクリレート共重合体を、保護されたグリコール酸または保護された乳酸によりエステル化する工程；および
（ｄ’）工程（ｃ’）において得られたアクリレート共重合体を脱保護する工程
を有する単純な方法によって合成される。
【実施例】
【0051】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、添え字ｎ、ｘおよびｙは、上記の説明および特許請求の範囲とは独立した定義を有する。
【0052】
例１：α－ヒドロキシカルボン酸残基を含むアクリレート共重合体のための合成戦略
α－ヒドロキシカルボン酸は二官能性である。したがって、アクリル酸またはメタクリル酸によってα－ヒドロキシカルボン酸を直接エステル化すると、異なるオリゴマーの混合物が生じる。これを防止するために、酸基を可逆的に保護する。この目的に適した保護基には、ベンジル基、ｔｅｒｔ－ブチル基またはアリル基が含まれ、この理由は、これらは導入が容易であり、後続の方法工程における反応条件に対して安定であるためである。保護されたα－ヒドロキシカルボン酸は、シュテークリヒエステル化においてアクリル酸またはメタクリル酸とコンジュゲートさせてモノマーを得ることができる。得られたモノマーをメチルメタクリレートまたはエチルアクリレートと共重合させ、次いで、保護基を除去する。この合成方法をスキーム３に示す。
α－ヒドロキシカルボン酸は二官能性である。したがって、アクリル酸またはメタクリル酸によってα－ヒドロキシカルボン酸を直接エステル化すると、異なるオリゴマーの混合物が生じる。これを防止するために、酸基を可逆的に保護する。この目的に適した保護基には、ベンジル基、ｔｅｒｔ－ブチル基またはアリル基が含まれ、この理由は、これらは導入が容易であり、後続の方法工程における反応条件に対して安定であるためである。保護されたα－ヒドロキシカルボン酸は、シュテークリヒエステル化においてアクリル酸またはメタクリル酸とコンジュゲートさせてモノマーを得ることができる。得られたモノマーをメチルメタクリレートまたはエチルアクリレートと共重合させ、次いで、保護基を除去する。この合成方法をスキーム３に示す。
【0053】
【化28】
【0054】
重合後、保護基はパラジウム／炭触媒を使用する水素による還元によって除去される。
【0055】
例２：アクリレート共重合体の修飾
スキーム４は、保護されたα－ヒドロキシカルボン酸、例えば、ベンジルにより保護されたグリコール酸（ヒドロキシエタノエートベンジルまたは「Ｇｌｙ－Ｂｎ」）によって、アクリレート共重合体を修飾するための合成戦略を示す。
スキーム４は、保護されたα－ヒドロキシカルボン酸、例えば、ベンジルにより保護されたグリコール酸（ヒドロキシエタノエートベンジルまたは「Ｇｌｙ－Ｂｎ」）によって、アクリレート共重合体を修飾するための合成戦略を示す。
【0056】
【化29】
【0057】
例３：シュテークリヒエステル化の原理
スキーム５は、アクリル酸またはメタクリル酸と保護されたαヒドロキシカルボン酸との単純または反復的なコンジュゲートのために本発明の文脈において利用されるシュテークリヒエステル化の原理を示す。
スキーム５は、アクリル酸またはメタクリル酸と保護されたαヒドロキシカルボン酸との単純または反復的なコンジュゲートのために本発明の文脈において利用されるシュテークリヒエステル化の原理を示す。
【0058】
【化30】
【0059】
一般に、エステル化反応では、有機酸をアルコールと反応させてエステルを生成する。酸のカルボニル活性が低いため、アルコールとの反応は遅い。反応物による空間充填が進むと、反応速度は低下する。カルボニル活性は、一般にカルボニル塩化物およびカルボン酸無水物を使用することにより向上する。しかしながら、本発明において使用される反応物を考慮すると、カルボニル塩化物は不向きである。
【0060】
本発明では、シュテークリヒエステル化の原理を利用することが好ましい。シュテークリヒエステル化は、穏やかな反応条件下で良好な収量を提供する。好適には、使用されるカップリング試薬は、ＤＩＰＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）であり、使用される触媒は、ＤＭＡＰ（４（Ｎ，Ｎジメチルアミノ）ピリジン）である。反応メカニズムをスキーム５に示す。まず、ＤＩＰＣは酸と一緒になって、そのカルボニル活性が酸の無水物と同等であるＯ－アシルイソ尿素を形成する。ＤＭＡＰは、使用されるアルコールよりも強い求核剤であり、アシルイソ尿素と一緒になって、Ｎ，Ｎ’ジイソプロピル尿素と、「活性エステル」とも呼ばれる反応性アミドとを形成する。後者は、アルコールと、アシル転移試薬としても利用可能なＤＭＡＰと一緒に、本発明に従って提供されるエステルの１つを形成する。
【0061】
例４：ＲＡＦＴ重合の原理
本発明のポリマーは、スキーム６に示すＲＡＦＴの原理によって適切に共重合される。ＲＡＦＴ重合は、狭い分子量分布を有するポリマーの合成方法である。この目的のために、溶媒、モノマーおよび開始剤に加えて、いわゆる連鎖移動試薬が反応溶液に添加される。これが速度論的平衡状態においてフリーラジカル鎖と反応し、不活性化する。適切な連鎖移動試薬は、特にジチオエステルとトリチオカーボネートである。
本発明のポリマーは、スキーム６に示すＲＡＦＴの原理によって適切に共重合される。ＲＡＦＴ重合は、狭い分子量分布を有するポリマーの合成方法である。この目的のために、溶媒、モノマーおよび開始剤に加えて、いわゆる連鎖移動試薬が反応溶液に添加される。これが速度論的平衡状態においてフリーラジカル鎖と反応し、不活性化する。適切な連鎖移動試薬は、特にジチオエステルとトリチオカーボネートである。
【0062】
【化31】
【0063】
使用される開始剤は、従来の開始剤、例えば、ＡＩＢＮ（アゾイソブチロニトリル）またはジベンゾイル過酸化物である。これらは反応性のフリーラジカルに分裂した後、使用されるモノマーと反応する。開始反応または初期化の後、鎖はフリーラジカルメカニズムに従って生長する。生長する分子鎖のフリーラジカル末端が連鎖移動試薬に出会うと、付加ラジカルが形成される。これがポリマーのジチオエステルとフリーラジカルＲとの間で一時的に平衡状態になる。フリーラジカルＲは、新しいフリーラジカル鎖の形成を開始することができる。最初のＲＡＦＴ平衡は、ポリマージチオエステルとさらなるフリーラジカル鎖との間にある。付加ラジカルはモノマーと反応せず、「スリーピング」種と呼ばれる。これにより、活性フリーラジカルの濃度が大幅に低下する。動力学的平衡のため、すべての鎖は同一の平均生長時間を有し、同一の重合度を達成する。ＲＡＦＴ重合において達成される多分散性は、１．１～１．３の範囲にある。
【0064】
本発明のポリマーは、所定の溶解特性と関連した低い多分散性を得るために、ＲＡＦＴ重合によって合成されることが好ましい。さらに、ＲＡＦＴ重合において使用される連鎖移動試薬は、ＮＭＲシグネチャーを有する基の導入を可能にする。このＮＭＲシグネチャーの利用により、ポリマー鎖中のモノマーの総数を決定することができる。
【0065】
例５：ヒドロキシエタノエートベンジルエステル（Ｇｌｙ－Ｂｎ）
反応式
反応式
【0066】
【化32】
【0067】
反応
【0068】
【表4】
【0069】
手順
２５０ｍＬの一ツ首フラスコ中で、グリコール酸を１５０ｍＬのメタノールにより溶解させ撹拌しながら、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エンをシリンジにより滴下して添加した。３０分間の撹拌後、５０℃で減圧下、メタノールを除去した。得られた油状の液体を２４０ｍＬのＴＶ，ＴＶ－ジメチルホルムアミドに溶解させ５℃に冷却し、次いで、撹拌しながら臭化ベンジルを滴下ロートによりゆっくりと添加した。この溶液を室温で１８時間撹拌した。この溶液に２５０ｍＬの酢酸エチルおよび４００ｍＬの水を添加した。次いで、毎回１５０ｍＬの酢酸エチルにより振とうして、水相を４回抽出した。合わせた有機相を１５０ｍＬの水により洗浄し、１００ｍＬの５％クエン酸により３回洗浄し、１５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液により２回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム水溶液により乾燥させた。５０℃で減圧下、酢酸エチルを除去した。ヒドロキシエタノエートベンジルエステルを、１×１０－３バール、９８℃における分留により精製した。
２５０ｍＬの一ツ首フラスコ中で、グリコール酸を１５０ｍＬのメタノールにより溶解させ撹拌しながら、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エンをシリンジにより滴下して添加した。３０分間の撹拌後、５０℃で減圧下、メタノールを除去した。得られた油状の液体を２４０ｍＬのＴＶ，ＴＶ－ジメチルホルムアミドに溶解させ５℃に冷却し、次いで、撹拌しながら臭化ベンジルを滴下ロートによりゆっくりと添加した。この溶液を室温で１８時間撹拌した。この溶液に２５０ｍＬの酢酸エチルおよび４００ｍＬの水を添加した。次いで、毎回１５０ｍＬの酢酸エチルにより振とうして、水相を４回抽出した。合わせた有機相を１５０ｍＬの水により洗浄し、１００ｍＬの５％クエン酸により３回洗浄し、１５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液により２回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム水溶液により乾燥させた。５０℃で減圧下、酢酸エチルを除去した。ヒドロキシエタノエートベンジルエステルを、１×１０－３バール、９８℃における分留により精製した。
【0070】
特性評価
外観：無色の液体
収量：５１．１１ｇ、０．３０７６ｍｏｌ、７８％
沸点：１×１０－３バールにおいて９８℃
Ｍ＝１６６．１７ｇ／ｍｏｌ
外観：無色の液体
収量：５１．１１ｇ、０．３０７６ｍｏｌ、７８％
沸点：１×１０－３バールにおいて９８℃
Ｍ＝１６６．１７ｇ／ｍｏｌ
【0071】
【化33】
【0072】
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．３６（ｓ，１Ｈ，Ｈａ），４．２０（ｓ，２Ｈ，Ｈｂ），５．２４（ｓ，２Ｈ，Ｈｃ），７．３４－７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｈｄ）
【0073】
例６：（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピオネートベンジルエステル（Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ）
反応式
反応式
【0074】
【化34】
【0075】
反応
【0076】
【表5】
【0077】
手順
手順は、ヒドロキシエタノエートベンジルエステルの合成と同様であった。
手順は、ヒドロキシエタノエートベンジルエステルの合成と同様であった。
【0078】
特性評価
外観：無色の液体
収量：３４．６６ｇ、０．１９２３ｍｏｌ、７１．６％
沸点：１×１０－３バールにおいて９６℃
Ｍ＝１８０．２０ｇ／ｍｏｌ
外観：無色の液体
収量：３４．６６ｇ、０．１９２３ｍｏｌ、７１．６％
沸点：１×１０－３バールにおいて９６℃
Ｍ＝１８０．２０ｇ／ｍｏｌ
【0079】
【化35】
【0080】
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｈａ），２．８３（ｓ，１Ｈ，Ｈｃ），４．３２（ｑ，１Ｈ，Ｈｂ），５．２１（ｓ，２Ｈ，Ｈｄ），７．３３－７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｈｅ）
【0081】
例７：２－ヒドロキシプロピオネートベンジルエステル（Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ）
反応式
反応式
【0082】
【化36】
【0083】
反応
【0084】
【表6】
【0085】
手順
手順は、ヒドロキシエタノエートベンジルエステルの合成と同様であった。
手順は、ヒドロキシエタノエートベンジルエステルの合成と同様であった。
【0086】
特性評価
外観：無色の液体
収量：１３．０２ｇ、０．０７２３ｍｏｌ、６５．１％
沸点：４．８×１０－３バールにおいて９１℃
外観：無色の液体
収量：１３．０２ｇ、０．０７２３ｍｏｌ、６５．１％
沸点：４．８×１０－３バールにおいて９１℃
【0087】
【化37】
【0088】
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｈａ），２．７７（ｓ，１Ｈ，Ｈｃ），４．３２（ｑ，１Ｈ，Ｈｂ），５．２２（ｓ，２Ｈ，Ｈｄ），７．３２－７．４１（ｍ，５Ｈ，Ｈｅ）
【0089】
例８：２－メタクリロイルオキシエタノエートベンジルエステル（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ）
反応式
反応式
【0090】
【化38】
【0091】
反応
【0092】
【表7】
【0093】
手順
Ｇｌｙ－Ｂｎ、メタクリル酸およびＤＭＡＰを５００ｍＬのＵＶ不透過性一ツ首フラスコに移し、３５ｍＬの溶液にした。次いで、氷浴中で溶液を０℃に冷却し、撹拌しながら、１５ｍＬのＤＭＦに溶解させたＤＩＰＣを均圧滴下ロートにより滴下して添加し、１０ｍＬのＤＭＦにより洗い流した。反応中、沈殿物が生じた。添加後、冷却を解除し、溶液を５日間撹拌した。
Ｇｌｙ－Ｂｎ、メタクリル酸およびＤＭＡＰを５００ｍＬのＵＶ不透過性一ツ首フラスコに移し、３５ｍＬの溶液にした。次いで、氷浴中で溶液を０℃に冷却し、撹拌しながら、１５ｍＬのＤＭＦに溶解させたＤＩＰＣを均圧滴下ロートにより滴下して添加し、１０ｍＬのＤＭＦにより洗い流した。反応中、沈殿物が生じた。添加後、冷却を解除し、溶液を５日間撹拌した。
【0094】
生成物のワークアップのために、沈殿物を濾過し、黄色がかった溶液に１００ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの水を添加した。毎回１５０ｍＬの酢酸エチルにより振とうして、水相を３回抽出した。合わせた有機相を１５０ｍＬの水により洗浄し、１５０ＭＬの飽和塩化ナトリウム水溶液により２回洗浄した。硫酸マグネシウムにより乾燥させ、安定剤として０．１ｇのＢＨＴを添加した。５０℃で減圧下、溶媒を除去した。その結果、無色の沈殿物が析出した。この溶液を－２６℃で一晩保存した。析出物を濾過し、氷冷した酢酸エチルにより洗浄した。再び５０℃で減圧下、溶媒を除去した。次いで、生成物のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＡｃ：ＰＥ、１：５）を行った。
【0095】
特性評価
外観：無色の液体
収量：８．４５ｇ、０．０３６１ｍｏｌ、５８．５％
Ｍ＝２３４．２５ｇ／ｍｏｌ
外観：無色の液体
収量：８．４５ｇ、０．０３６１ｍｏｌ、５８．５％
Ｍ＝２３４．２５ｇ／ｍｏｌ
【0096】
【化39】
【0097】
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．９９（ｍ，３Ｈ，Ｈｂ），４．７３（ｓ，２Ｈ，Ｈｃ），５．２１（ｓ，２Ｈ，Ｈｄ），５．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈａ），６．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈａ），７．３３－７．３８（ｍ，５Ｈ，Ｈｅ）
【0098】
例９：（Ｓ）－２－メタクリロイルオキシプロピオネートベンジルエステル（ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ
反応式
反応式
【0099】
【化40】
【0100】
反応
【0101】
【表8】
【0102】
手順
手順は、２－メタクリロイルオキシエタノエートベンジルエステルの合成と同様であった。
手順は、２－メタクリロイルオキシエタノエートベンジルエステルの合成と同様であった。
【0103】
特性評価
外観：無色の液体
収量：２８．３１ｇ、０．１１４０ｍｏｌ、５９．４％
Ｍ＝２４８．２８ｇ／ｍｏｌ
外観：無色の液体
収量：２８．３１ｇ、０．１１４０ｍｏｌ、５９．４％
Ｍ＝２４８．２８ｇ／ｍｏｌ
【0104】
【化41】
【0105】
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｈｄ），１．９７（ｍ，３Ｈ，Ｈｂ），５．１８（ｑ，１Ｈ，Ｈｃ），５．２０（ｓ，２Ｈ，Ｈｅ），５．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈａ），６．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈａ），７．３２－７．３８（ｍ，５Ｈ，Ｈｆ）
【0106】
例１０：２－メタクリロイルオキシプロピオネートベンジルエステル（ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ）
反応式
反応式
【0107】
【化42】
【0108】
反応
【0109】
【表9】
【0110】
手順
手順は、２－メタクリロイルオキシエタノエートベンジルエステルの合成と同様であった。
手順は、２－メタクリロイルオキシエタノエートベンジルエステルの合成と同様であった。
【0111】
特性評価
外観：無色の液体
収量：８．１９ｇ、０．０３３０ｍｏｌ、４５．８％
Ｍ＝２４８．２８ｇ／ｍｏｌ
外観：無色の液体
収量：８．１９ｇ、０．０３３０ｍｏｌ、４５．８％
Ｍ＝２４８．２８ｇ／ｍｏｌ
【0112】
【化43】
【0113】
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｈｄ），１．９７（ｍ，３Ｈ，Ｈｂ），５．１８（ｑ，１Ｈ，Ｈｃ），５．２０（ｓ，２Ｈ，Ｈｅ），５．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈａ），６．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈａ），７．３２－７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｈｆ）
【0114】
例１１：共重合
ＤＭＰＡ開始剤
反応式
ＤＭＰＡ開始剤
反応式
【0115】
【化44】
【0116】
反応
【0117】
【表10】
【0118】
【表11】
【0119】
【表12】
【0120】
手順
ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎのモノマーとメタクリル酸メチルのモノマーとを中性アルミナによりカラム処理し、次いで、シュレンクチューブに入れた。次いで、ベンゼンに溶解させた開始剤を添加し、セプタム（septum）によりチューブを閉じた。この溶液を３回の凍結脱気手順（freeze-pump procedure）に供した。シュレンクチューブをＵＶランプの前に１４時間置いた。氷冷した石油エーテル中でポリマーを２回析出させ、シュレンク装置により乾燥させた。
ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎのモノマーとメタクリル酸メチルのモノマーとを中性アルミナによりカラム処理し、次いで、シュレンクチューブに入れた。次いで、ベンゼンに溶解させた開始剤を添加し、セプタム（septum）によりチューブを閉じた。この溶液を３回の凍結脱気手順（freeze-pump procedure）に供した。シュレンクチューブをＵＶランプの前に１４時間置いた。氷冷した石油エーテル中でポリマーを２回析出させ、シュレンク装置により乾燥させた。
【0121】
特性評価
外観：無色の固体
外観：無色の固体
【0122】
【表13】
【0123】
【化45】
【0124】
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６６－１．２０（６Ｈ，Ｈｆ），１．３２－１．４８（３Ｈ，Ｈｄ），１．６２－２．０８（４Ｈ，Ｈｅ），３．４３－３．６２（３Ｈ，Ｈｇ），４．８５－５．０７（１Ｈ，Ｈｃ），５．０７－５．２４（２Ｈ，Ｈｂ），７．２８－７．４１（５Ｈ，Ｈａ）
【0125】
ＡＩＢＮ開始剤
反応式
反応式
【0126】
【化46】
【0127】
反応
【0128】
【表14】
【0129】
【表15】
【0130】
【表16】
【0131】
手順
エチルアクリレートのモノマーとメチルメタクリレートのモノマーとを中性アルミナによりカラム処理し、安定剤を除去した。次いで、シュレンクチューブに入れた。２，２－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）開始剤をベンゼンに溶かし、シュレンクチューブに移した。シュレンクチューブをガラス栓により閉じ、３回の凍結脱気手順に供した。氷冷した石油エーテル中でポリマーを２回析出させ、シュレンク装置により乾燥させた。
エチルアクリレートのモノマーとメチルメタクリレートのモノマーとを中性アルミナによりカラム処理し、安定剤を除去した。次いで、シュレンクチューブに入れた。２，２－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）開始剤をベンゼンに溶かし、シュレンクチューブに移した。シュレンクチューブをガラス栓により閉じ、３回の凍結脱気手順に供した。氷冷した石油エーテル中でポリマーを２回析出させ、シュレンク装置により乾燥させた。
【0132】
特性評価
外観：無色の固体
外観：無色の固体
【0133】
開始剤系の研究には収量と質量分布のみが重要であるため、１Ｈ ＮＭＲによる特性評価は省略した。
【0134】
【表17】
【0135】
例１２：ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）
反応式
反応式
【0136】
【化47】
【0137】
【化48】
【0138】
反応
【0139】
【表18】
【0140】
【表19】
【0141】
【表20】
【0142】
【表21】
【0143】
手順
ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎのモノマーとメタクリル酸メチルのモノマーとを中性アルミナによりカラム処理し、次いで、シュレンクチューブに入れた。次いで、ベンゼンに溶解させた開始剤を添加し、セプタムによりチューブを閉じた。この溶液を３回の凍結脱気手順に供した。ＤＭＰＡを開始剤とした場合には、シュレンクチューブをＵＶランプの前に１４時間置き；ＡＩＢＮを開始剤とした場合には、シュレンクチューブを７０℃に１６時間加熱した。氷冷した石油エーテル中でポリマーを２回析出させ、シュレンク装置により乾燥させた。
ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎのモノマーとメタクリル酸メチルのモノマーとを中性アルミナによりカラム処理し、次いで、シュレンクチューブに入れた。次いで、ベンゼンに溶解させた開始剤を添加し、セプタムによりチューブを閉じた。この溶液を３回の凍結脱気手順に供した。ＤＭＰＡを開始剤とした場合には、シュレンクチューブをＵＶランプの前に１４時間置き；ＡＩＢＮを開始剤とした場合には、シュレンクチューブを７０℃に１６時間加熱した。氷冷した石油エーテル中でポリマーを２回析出させ、シュレンク装置により乾燥させた。
【0144】
特性評価
外観：無色の固形物
収量：
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）１：１（ＤＭＰＡ）：０．９５１ｇ、８５％、Ｍｎ＝３１３０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．９５
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）１：２（ＤＭＰＡ）：０．４５５ｇ、８４％、Ｍｎ＝３１３０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．８３
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）２：１（ＤＭＰＡ）：０．３２３ｇ、９０％、Ｍｎ＝２７５０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．６３
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）１：１（ＡＩＢＮ）：１．５２３ｇ、９９％、Ｍｎ＝１４４８０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝２．４２
外観：無色の固形物
収量：
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）１：１（ＤＭＰＡ）：０．９５１ｇ、８５％、Ｍｎ＝３１３０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．９５
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）１：２（ＤＭＰＡ）：０．４５５ｇ、８４％、Ｍｎ＝３１３０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．８３
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）２：１（ＤＭＰＡ）：０．３２３ｇ、９０％、Ｍｎ＝２７５０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．６３
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）１：１（ＡＩＢＮ）：１．５２３ｇ、９９％、Ｍｎ＝１４４８０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝２．４２
【0145】
【化49】
【0146】
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６６－１．２０（６Ｈ，Ｈｆ），１．３２－１．４８（３Ｈ，Ｈｄ），１．６２－２．０８（４Ｈ，Ｈｅ），３．４３－３．６２（３Ｈ，Ｈｇ），４．８５－５．０７（１Ｈ，Ｈｃ），５．０７－５．２４（２Ｈ，Ｈｂ），７．２８－７．４１（５Ｈ，Ｈａ）
【0147】
例１３：ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）
反応式
反応式
【0148】
【化50】
【0149】
【化51】
【0150】
反応
【0151】
【表22】
【0152】
【表23】
【0153】
【表24】
【0154】
【表25】
【0155】
手順
手順は、ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡポリマーの合成と同様であった。
手順は、ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡポリマーの合成と同様であった。
【0156】
特性評価
外観：無色の固体
収量：
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）１：１（ＤＭＰＡ）：０．８０９ｇ、７２％、Ｍｎ＝３２００ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．７８
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）１：２（ＤＭＰＡ）：０．４３４ｇ、８１％、Ｍｎ＝２８３０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．６９
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）２：１（ＤＭＰＡ）：０．３３３ｇ、９３％、Ｍｎ＝２３３０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．７４
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）１：１（ＡＩＢＮ）：１．５３３ｇ、９９％、Ｍｎ＝１４９９０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝２．４６
外観：無色の固体
収量：
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）１：１（ＤＭＰＡ）：０．８０９ｇ、７２％、Ｍｎ＝３２００ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．７８
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）１：２（ＤＭＰＡ）：０．４３４ｇ、８１％、Ｍｎ＝２８３０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．６９
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）２：１（ＤＭＰＡ）：０．３３３ｇ、９３％、Ｍｎ＝２３３０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．７４
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）１：１（ＡＩＢＮ）：１．５３３ｇ、９９％、Ｍｎ＝１４９９０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝２．４６
【0157】
【化52】
【0158】
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６４－１．０７（６Ｈ，Ｈｆ），１．３０－１．４９（３Ｈ，Ｈｄ），１．６２－２．０８（４Ｈ，Ｈｅ），３．４２－３．６６（３Ｈ，Ｈｇ），４．８５－５．０６（１Ｈ，Ｈｃ），５．０６－５．２５（２Ｈ，Ｈｂ），７．２３－７．４６（５Ｈ，Ｈａ）
【0159】
例１４：ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）
反応式
反応式
【0160】
【化53】
【0161】
【化54】
【0162】
反応
【0163】
【表26】
【0164】
【表27】
【0165】
【表28】
【0166】
【表29】
【0167】
手順
手順は、ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡポリマーの合成と同様であった。
手順は、ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡポリマーの合成と同様であった。
【0168】
特性評価
外観：無色の固体
収量：
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）１：１（ＤＭＰＡ）：０．８９６ｇ、７９％、Ｍｎ＝２７９０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．８７
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）１：２（ＤＭＰＡ）：０．３９１ｇ、７０％、Ｍｎ＝２６８０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．６６
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）２：１（ＤＭＰＡ）：０．３３６ｇ、９２％、Ｍｎ＝２７６０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．７７
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）１：１（ＡＩＢＮ）：１．４６０ｇ、９３％、Ｍｎ＝９８００ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝２．６３
外観：無色の固体
収量：
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）１：１（ＤＭＰＡ）：０．８９６ｇ、７９％、Ｍｎ＝２７９０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．８７
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）１：２（ＤＭＰＡ）：０．３９１ｇ、７０％、Ｍｎ＝２６８０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．６６
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）２：１（ＤＭＰＡ）：０．３３６ｇ、９２％、Ｍｎ＝２７６０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．７７
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）１：１（ＡＩＢＮ）：１．４６０ｇ、９３％、Ｍｎ＝９８００ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝２．６３
【0169】
【化55】
【0170】
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：３［ｐｐｍ］＝０．６１－１．２６（６Ｈ，Ｈｅ），１．４４－２．２７（４Ｈ，Ｈｄ），３．４３－３．６８（３Ｈ，Ｈｆ），４．５５－４．８２（２Ｈ，Ｈｃ），５．０９－５．２６（２Ｈ，Ｈｂ），７．２４－７．４４（５Ｈ，Ｈａ）
【0171】
例１５：ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ）
反応式
反応式
【0172】
【化56】
【0173】
反応
【0174】
【表30】
【0175】
手順
ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎのモノマーとエチルアクリレートのモノマーとを中性アルミナによりカラム処理し、次いで、シュレンクチューブに入れた。次いで、ベンゼンに溶解させた開始剤を添加し、セプタムによりチューブを閉じた。この溶液を３回の凍結脱気手順に供し、次いで、ＵＶランプの前に１４時間置いた。氷冷した石油エーテル中でポリマーを３回析出させ、シュレンク装置により乾燥させた。
ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎのモノマーとエチルアクリレートのモノマーとを中性アルミナによりカラム処理し、次いで、シュレンクチューブに入れた。次いで、ベンゼンに溶解させた開始剤を添加し、セプタムによりチューブを閉じた。この溶液を３回の凍結脱気手順に供し、次いで、ＵＶランプの前に１４時間置いた。氷冷した石油エーテル中でポリマーを３回析出させ、シュレンク装置により乾燥させた。
【0176】
特性評価
外観：無色の固体
収量：
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ）：１．４４８ｇ、８６％、Ｍｎ＝７８３０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝２．３５
外観：無色の固体
収量：
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ）：１．４４８ｇ、８６％、Ｍｎ＝７８３０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝２．３５
【0177】
【化57】
【0178】
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７８－１．０２（３Ｈ，Ｈｆ），１．０２－１．２２（３Ｈ，Ｈｈ），１．２８－１．４５（３Ｈ，Ｈｄ），１．４４－２．３１（５Ｈ，Ｈｅ），３．８０－４．１２（２Ｈ，Ｈｇ），４．７８－５．０２（１Ｈ，Ｈｃ），５．０２－５．２３（２Ｈ，Ｈｂ），７．２０－７．４３（５Ｈ，Ｈａ）
【0179】
例１６：ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ）
反応式
反応式
【0180】
【化58】
【0181】
反応
【0182】
【表31】
【0183】
手順
手順は、ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡポリマーの合成と同様であった。
手順は、ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡポリマーの合成と同様であった。
【0184】
特性評価
外観：無色の固体
収量：
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ）：１．２３４ｇ、７４％、Ｍｎ＝５９３０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝２．１５
外観：無色の固体
収量：
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ）：１．２３４ｇ、７４％、Ｍｎ＝５９３０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝２．１５
【0185】
【化59】
【0186】
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７９－１．００（３Ｈ，Ｈｆ），１．００－１．２０（３Ｈ，Ｈｈ），１．２５－１．４６（３Ｈ，Ｈｄ），１．４６－２．３５（５Ｈ，Ｈｅ），３．７６－４．１１（２Ｈ，Ｈｇ），４．７８－５．０１（１Ｈ，Ｈｃ），５．０１－５．２０（２Ｈ，Ｈｂ），７．１８－７．４２（５Ｈ，Ｈａ）
【0187】
例１７：ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ）
反応式
反応式
【0188】
【化60】
【0189】
反応
【0190】
【表32】
【0191】
手順
手順は、ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡポリマーの合成と同様であった。
手順は、ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡポリマーの合成と同様であった。
【0192】
特性評価
外観：無色の固体
収量：
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ）：１．１９７ｇ、７６％、Ｍｎ＝４６８０ ／ｍｏｌ、Ｄ＝２．２８
外観：無色の固体
収量：
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ）：１．１９７ｇ、７６％、Ｍｎ＝４６８０ ／ｍｏｌ、Ｄ＝２．２８
【0193】
【化61】
【0194】
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７３－１．０３（３Ｈ，Ｈｅ），１．０３－１．２１（３Ｈ，Ｈｇ），１．２４－２．３８（５Ｈ，Ｈｄ），３．７９－４．１４（２Ｈ，Ｈｆ），４．４８－４．８２（２Ｈ，Ｈｃ），５．０３－５．２３（２Ｈ，Ｈｂ），７．２１－７．４５（５Ｈ，Ｈａ）
【0195】
例１８：ポリ（ＭＡ－ｃｏ－ＭＭＡ）
反応式
反応式
【0196】
【化62】
【0197】
反応
【0198】
【表33】
【0199】
手順
メタクリル酸のモノマーとメチルメタクリレートのモノマーとを中性アルミナによりカラム処理した。次いで、シュレンクチューブに入れ、ベンゼンに溶かした開始剤を添加した。シュレンクチューブをセプタムにより閉じた。この溶液を３回の凍結脱気手順に供し、次いで、ＵＶランプの前に１４時間置いた。氷冷した石油エーテル中でポリマーを２回析出させ、シュレンク装置により乾燥させた。
メタクリル酸のモノマーとメチルメタクリレートのモノマーとを中性アルミナによりカラム処理した。次いで、シュレンクチューブに入れ、ベンゼンに溶かした開始剤を添加した。シュレンクチューブをセプタムにより閉じた。この溶液を３回の凍結脱気手順に供し、次いで、ＵＶランプの前に１４時間置いた。氷冷した石油エーテル中でポリマーを２回析出させ、シュレンク装置により乾燥させた。
【0200】
特性評価
外観：無色の固体
収量：
ポリ（ＭＡ－ｃｏ－ＭＭＡ）：３．１６６ｇ、９８％。使用したカラムではポリマーが検出されなかったため、ＤＭＦ－ＧＰＣによる分析はできなかった。
外観：無色の固体
収量：
ポリ（ＭＡ－ｃｏ－ＭＭＡ）：３．１６６ｇ、９８％。使用したカラムではポリマーが検出されなかったため、ＤＭＦ－ＧＰＣによる分析はできなかった。
【0201】
【化63】
【0202】
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６１－１．２１（６Ｈ，Ｈｃ），１．６０－２．０３（４Ｈ，Ｈｂ），３．４８－３．５９（３Ｈ，Ｈｄ），１２．２９－１２．５５（１Ｈ，Ｈａ）
【0203】
例１９：ポリ（ＭＡ－ｃｏ－ＥＡ）
反応式
反応式
【0204】
【化64】
【0205】
反応
【0206】
【表34】
【0207】
手順
手順は、ＭＡ－ｃｏ－ＭＭＡポリマーの合成と同様であった。
手順は、ＭＡ－ｃｏ－ＭＭＡポリマーの合成と同様であった。
【0208】
特性評価
外観：無色の固体
収量
ポリ（ＭＡ－ｃｏ－ＥＡ）：３．１２２ｇ、９６％。ＧＰＣによる分析はできなかった。
外観：無色の固体
収量
ポリ（ＭＡ－ｃｏ－ＥＡ）：３．１２２ｇ、９６％。ＧＰＣによる分析はできなかった。
【0209】
【化65】
【0210】
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７９－１．０８（３Ｈ，Ｈｃ），１．１０－１．２４（３Ｈ，Ｈｅ），１．３０－２．３９（５Ｈ，Ｈｂ），３．８４－４．１６（２Ｈ，Ｈｄ），１２．２５－１２．４８（１Ｈ，Ｈａ）
【0211】
例２０：ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）のＲＡＦＴ重合
反応式
反応式
【0212】
【化66】
【0213】
反応
【0214】
【表35】
【0215】
【表36】
【0216】
手順
メチルメタクリレートのモノマーとＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎのモノマーとを中性アルミナによりカラム処理した。次いで、シュレンクチューブに入れた。ＡＩＢＮ開始剤と２－シアノ－２－プロピルドデシルトリチオカーボネートＲＡＦＴ剤とをベンゼンに溶解させ、シュレンクチューブに移した。シュレンクチューブをガラス栓により閉じ、この溶液を３回の凍結脱気手順に供した。この溶液を７０℃で４日間加熱した。黄色い溶液を氷冷した石油エーテル中で２回析出させ、ポリマーをシュレンク装置で乾燥させた。
メチルメタクリレートのモノマーとＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎのモノマーとを中性アルミナによりカラム処理した。次いで、シュレンクチューブに入れた。ＡＩＢＮ開始剤と２－シアノ－２－プロピルドデシルトリチオカーボネートＲＡＦＴ剤とをベンゼンに溶解させ、シュレンクチューブに移した。シュレンクチューブをガラス栓により閉じ、この溶液を３回の凍結脱気手順に供した。この溶液を７０℃で４日間加熱した。黄色い溶液を氷冷した石油エーテル中で２回析出させ、ポリマーをシュレンク装置で乾燥させた。
【0217】
特性評価
１０ｋｇ／ｍｏｌ：０．２４２ｇ、８６％、Ｍｎ＝５８１０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．３３、黄色い固体
２０ｋｇ／ｍｏｌ：０．２７５ｇ、９７％、Ｍｎ＝１０７３０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．４２、黄色の固体
１０ｋｇ／ｍｏｌ：０．２４２ｇ、８６％、Ｍｎ＝５８１０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．３３、黄色い固体
２０ｋｇ／ｍｏｌ：０．２７５ｇ、９７％、Ｍｎ＝１０７３０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．４２、黄色の固体
【0218】
【化67】
【0219】
１Ｈ ＮＭＲシグナルのアサイン：
１０ｋｇ／ｍｏｌ：
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６８－１．０９（１７２Ｈ，Ｈｇ），１．１３－１．３３（３６Ｈ，Ｈａ），１．３３－２．１１（１０４Ｈ，Ｈｆ），３．２３－３．２９（２Ｈ，Ｈｂ），３．４２－３．６３（８１Ｈ，Ｈｈ），４．５６－４．７９（６９Ｈ，Ｈｅ），５．０８－５．２４（７２Ｈ，Ｈｄ），７．２５－７．４３（１８０Ｈ，Ｈｃ）
２０ｋｇ／ｍｏｌ：
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６８－１．０９（４４５Ｈ，Ｈｇ），１．１３－１．３３（２６Ｈ，Ｈａ），１．３３－２．１１（２６０Ｈ，Ｈｆ），３．２３－３．２９（２Ｈ，Ｈｂ），３．４２－３．６３（２２５Ｈ，Ｈｈ），４．５６－４．７９（１５２Ｈ，Ｈｅ），５．０８－５．２４（１６１Ｈ，Ｈｄ），７．２５－７．４３（４１２Ｈ，Ｈｃ）
１０ｋｇ／ｍｏｌ：
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６８－１．０９（１７２Ｈ，Ｈｇ），１．１３－１．３３（３６Ｈ，Ｈａ），１．３３－２．１１（１０４Ｈ，Ｈｆ），３．２３－３．２９（２Ｈ，Ｈｂ），３．４２－３．６３（８１Ｈ，Ｈｈ），４．５６－４．７９（６９Ｈ，Ｈｅ），５．０８－５．２４（７２Ｈ，Ｈｄ），７．２５－７．４３（１８０Ｈ，Ｈｃ）
２０ｋｇ／ｍｏｌ：
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６８－１．０９（４４５Ｈ，Ｈｇ），１．１３－１．３３（２６Ｈ，Ｈａ），１．３３－２．１１（２６０Ｈ，Ｈｆ），３．２３－３．２９（２Ｈ，Ｈｂ），３．４２－３．６３（２２５Ｈ，Ｈｈ），４．５６－４．７９（１５２Ｈ，Ｈｅ），５．０８－５．２４（１６１Ｈ，Ｈｄ），７．２５－７．４３（４１２Ｈ，Ｈｃ）
【0220】
例２１：ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）のＲＡＦＴ重合
反応式
反応式
【0221】
【化68】
【0222】
反応
【0223】
【表37】
【0224】
【表38】
【0225】
手順
手順は、ＲＡＦＴによるＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡポリマーの合成と同様であった。
手順は、ＲＡＦＴによるＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡポリマーの合成と同様であった。
【0226】
【化69】
【0227】
特性評価
１０ｋｇ／ｍｏｌ：０．１８２ｇ、６５％、Ｍｎ＝４６７０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．２９、黄色い固体
２０ｋｇ／ｍｏｌ：０．２６４ｇ、９４％、Ｍｎ＝１０９３０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．３４、黄色い固体
１Ｈ ＮＭＲシグナルのアサイン：
１０ｋｇ／ｍｏｌ：
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６７－１．０８（１２６Ｈ，Ｈｇ），１．１７－１．２７（２１Ｈ，Ｈａ），１．２７－１．４８（９１Ｈ，Ｈｉ），１．５２－２．２１（８５Ｈ，Ｈｆ），３．２１－３．３０（２Ｈ，Ｈｂ），３．４２－３．６６（５８Ｈ，Ｈｈ），４．８６－５．０５（２７Ｈ，Ｈｅ），５．０５－５．２４（５３Ｈ，Ｈｄ），７．２５－７．４１（１３４Ｈ，Ｈｃ）
２０ｋｇ／ｍｏｌ：
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６７－１．０８（３１７Ｈ，Ｈｇ），１．１７－１．２７（２３Ｈ，Ｈａ），１．２７－１．４８（１９４Ｈ，Ｈｉ），１．５２－２．２１（１９５Ｈ，Ｈｆ），３．２１－３．３０（２Ｈ，Ｈｂ），３．４２－３．６６（１６２Ｈ，Ｈｈ），４．８６－５．０５（５６Ｈ，Ｈｅ），５．０５－５．２４（１０７Ｈ，Ｈｄ），７．２５－７．４１（２８０Ｈ，Ｈｃ）
１０ｋｇ／ｍｏｌ：０．１８２ｇ、６５％、Ｍｎ＝４６７０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．２９、黄色い固体
２０ｋｇ／ｍｏｌ：０．２６４ｇ、９４％、Ｍｎ＝１０９３０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝１．３４、黄色い固体
１Ｈ ＮＭＲシグナルのアサイン：
１０ｋｇ／ｍｏｌ：
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６７－１．０８（１２６Ｈ，Ｈｇ），１．１７－１．２７（２１Ｈ，Ｈａ），１．２７－１．４８（９１Ｈ，Ｈｉ），１．５２－２．２１（８５Ｈ，Ｈｆ），３．２１－３．３０（２Ｈ，Ｈｂ），３．４２－３．６６（５８Ｈ，Ｈｈ），４．８６－５．０５（２７Ｈ，Ｈｅ），５．０５－５．２４（５３Ｈ，Ｈｄ），７．２５－７．４１（１３４Ｈ，Ｈｃ）
２０ｋｇ／ｍｏｌ：
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６７－１．０８（３１７Ｈ，Ｈｇ），１．１７－１．２７（２３Ｈ，Ｈａ），１．２７－１．４８（１９４Ｈ，Ｈｉ），１．５２－２．２１（１９５Ｈ，Ｈｆ），３．２１－３．３０（２Ｈ，Ｈｂ），３．４２－３．６６（１６２Ｈ，Ｈｈ），４．８６－５．０５（５６Ｈ，Ｈｅ），５．０５－５．２４（１０７Ｈ，Ｈｄ），７．２５－７．４１（２８０Ｈ，Ｈｃ）
【0228】
例２２：ポリマーの修飾
反応式
反応式
【0229】
【化70】
【0230】
反応
【0231】
【表39】
【0232】
手順
ＭＡ－ｃｏ－ＭＭＡポリマーとＤＭＡＰとを１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、ジオキサンに溶解させた。次いで、ＤＭＡＰおよびＧｌｙ－Ｂｎを添加した。このフラスコを７０℃で２日間加熱した。得られた溶液を、氷冷した石油エーテル中で２回沈殿させ、シュレンク装置により乾燥させた。
ＭＡ－ｃｏ－ＭＭＡポリマーとＤＭＡＰとを１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、ジオキサンに溶解させた。次いで、ＤＭＡＰおよびＧｌｙ－Ｂｎを添加した。このフラスコを７０℃で２日間加熱した。得られた溶液を、氷冷した石油エーテル中で２回沈殿させ、シュレンク装置により乾燥させた。
【0233】
特性評価
外観：無色の固体
収量：
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）：０．１６５ｇ、９２％、Ｍｎ＝５８８０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝３．８３
外観：無色の固体
収量：
ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）：０．１６５ｇ、９２％、Ｍｎ＝５８８０ｇ／ｍｏｌ、Ｄ＝３．８３
【0234】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびアサインは、スキーム４２におけるポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ）のものと対応する。
【0235】
例２３：水素化
反応式
反応式
【0236】
【化71】
【0237】
反応
【0238】
【表40】
【0239】
ポリマーの分子量は繰り返し単位を基準としている。パラジウム／炭素触媒は５ｗｔ％のパラジウム含有量を有する。
【0240】
手順
ポリマーを１００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ触媒とともに圧力反応器に移した。圧力反応器を密閉し、４０バールの圧力になるまでＨ２ガスを導入した。この溶液を４日間撹拌しながら４０℃に加熱した。次いで、反応器を慎重に開き、セライトカラムを通じて、黒い液体を濾過した。無色の液体を減圧下で濃縮し、シュレンク装置により乾燥させた。これにより、無色で比較的多孔質の固体が得られる。
ポリマーを１００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ触媒とともに圧力反応器に移した。圧力反応器を密閉し、４０バールの圧力になるまでＨ２ガスを導入した。この溶液を４日間撹拌しながら４０℃に加熱した。次いで、反応器を慎重に開き、セライトカラムを通じて、黒い液体を濾過した。無色の液体を減圧下で濃縮し、シュレンク装置により乾燥させた。これにより、無色で比較的多孔質の固体が得られる。
【0241】
特性評価
外観：無色の固体
収量：定量的
外観：無色の固体
収量：定量的
【0242】
さらに、本発明を図によって詳細に説明する。具体的な図は、
図１：ポリマーの溶解度をｐＨの関数として測定するための装置、
図２：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００および本発明の類似のポリマーに対する図の形における溶解度測定結果、
図３：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５および本発明の類似のポリマーに対する図の形における溶解度測定結果、
図４：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００および類似のポリマーによりコーティングされたカプセルからのパラセタモールの放出、
図５：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５および類似のポリマーによりコーティングされたカプセルからのパラセタモールの放出
を示す。
図１：ポリマーの溶解度をｐＨの関数として測定するための装置、
図２：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００および本発明の類似のポリマーに対する図の形における溶解度測定結果、
図３：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５および本発明の類似のポリマーに対する図の形における溶解度測定結果、
図４：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００および類似のポリマーによりコーティングされたカプセルからのパラセタモールの放出、
図５：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５および類似のポリマーによりコーティングされたカプセルからのパラセタモールの放出
を示す。
【0243】
例２４：溶解度
図２および図３は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００タイプおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５タイプのポリマーの溶解度の測定結果を、本発明のポリマーと比較して、図の形で示している。点として表された測定値と同様に、図にはそれぞれ、近似されるべきａ、ｐＫ１／２およびｃのパラメータを有する以下のタイプのｐＨ依存関数：
に基づいた近似曲線が示されている。ｐＫ１／２は、ここでは，それぞれのポリマーの約５０％が溶解するｐＨに相当する。図にはさらに、各近似曲線に対する標準誤差σが記載されており、この標準誤差は、以下の関係：
に従って、近似曲線および測定値の間の差の二乗平均平方根として計算される。ここで、Ｔ（ｐＨｉ）はｐＨｉにおいて測定された透過度、ｎは測定回数を表す。図２および図３において示された溶解度の測定結果から、本発明のポリマーは、Ｌ １００タイプおよびＬ １００－５５タイプのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーと比較して、より低いｐＨにおいて溶解することが明らかになった。例えば、ｐＨ４．５では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００懸濁液の光透過率は２０％未満であるのに対し、ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－ｃｏ－ＭＭＡタイプ、ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－ｃｏ－ＭＭＡタイプおよびＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－ｃｏ－ＭＭＡタイプの本発明のポリマーでは９０％～１００％である。この状況は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５とＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－ｃｏ－ＥＡタイプ、ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－ｃｏ－ＥＡタイプおよびＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－ｃｏ－ＥＡタイプの本発明のポリマーとに対しても同様である。
図２および図３は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００タイプおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５タイプのポリマーの溶解度の測定結果を、本発明のポリマーと比較して、図の形で示している。点として表された測定値と同様に、図にはそれぞれ、近似されるべきａ、ｐＫ１／２およびｃのパラメータを有する以下のタイプのｐＨ依存関数：
【数3】
【数4】
【0244】
また、本発明者らは、比較のために、フリーラジカル重合により、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５に類似したポリマー（それぞれ「Ｌ １００アナログ」および「Ｌ １００－５５アナログ」と呼ぶ）を合成し、その溶解度を試験した。「Ｌ １００アナログ」タイプおよび「Ｌ １００－５５アナログ」タイプのポリマーは、アニオン重合により調製されたＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーよりも、わずかに低いｐＨにおいて溶解する。Ｌ １００アナログ」ポリマーおよび「Ｌ １００－５５アナログ」ポリマーの溶解特性は、分子量が低いことに起因すると考えられる。
【0245】
例２５：パラセタモールの放出
図４および図５は、生理的条件下、すなわち、温度３７℃において、時間間隔０～６０分ではｐＨ２、時間間隔が６０分を超えるとｐＨ６．５の条件下における、コーティングされたカプセルからの有効成分であるパラセタモールの放出に関する測定結果を示す。図には、個々の測定値または測定点、および近似曲線が示されている。近似曲線は、独立変数としてｐＨではなく時間を使用し、例２４において上述した同一タイプの関数に基づいている。
図４および図５は、生理的条件下、すなわち、温度３７℃において、時間間隔０～６０分ではｐＨ２、時間間隔が６０分を超えるとｐＨ６．５の条件下における、コーティングされたカプセルからの有効成分であるパラセタモールの放出に関する測定結果を示す。図には、個々の測定値または測定点、および近似曲線が示されている。近似曲線は、独立変数としてｐＨではなく時間を使用し、例２４において上述した同一タイプの関数に基づいている。
【0246】
図４および図５から明らかなように、最初の６０分以内におけるｐＨ２において、試験されたカプセルコーティングのいずれもパラセタモールが放出されない。さらに、測定結果は、有効成分であるパラセタモールが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５と比較して、それぞれ約６０分および約２５分早く、本発明のポリマーでコーティングされたカプセルから放出されることを示す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５と比較するＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－ｃｏ－ＥＡ、ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－ｃｏ－ＥＡおよびＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－ｃｏ－ＥＡによりコーティングされたカプセルからの放出の場合において、時間差が約２５分と小さいのは、問題のポリマーが４．０～４．７の範囲におけるｐＨにおいて溶解するという事実（参照：例２４）に起因する。対照的に、ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－ｃｏ－ＭＭＡタイプ、ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－ｃｏ－ＭＭＡタイプおよびＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－ｃｏ－ＭＭＡタイプのポリマーは、すでに３．５～３．７の範囲におけるｐＨにおいて溶解する。
【0247】
略語の一覧
本明細書の文脈において使用される略語は、以下に示す意味を有し、括弧の間にある共重合体に対する略語の一部は、「ポリ」という単語が先行しており、例えば、「ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ」および「ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ）」という略語は、同じ共重合体を意味する。
ＡＩＢＮ：アゾイソブチロニトリル
ＡＴＲＰ：原子移動ラジカル重合
Ｅｑ．：当量
ＡＳ：アクリル酸残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）－］ＣＨ２－）
Ａｙｌ：アクリロイル基（ＣＨ２＝ＣＨ－（Ｃ＝Ｏ）－）
ＡｙｌＯ：アクリロイルオキシ基（ＣＨ２＝ＣＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－）
ＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ：２－アクリロイルオキシエタノエートベンジルエステル
ＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ：（Ｓ）－２－アクリロイルオキシプロピオネートベンジルエステル
ＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ：２－アクリロイルオキシプロピオネートベンジルエステル
ＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ：２－アクリロイルオキシエタノエートベンジル－エチルアクリレート共重合体
ＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ：（Ｓ）－２－アクリロイルオキシプロピオネートベンジル－エチルアクリレート共重合体
ＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ：２－アクリロイルオキシプロピオネートベンジル－エチルアクリレート共重合体
ＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ：２－アクリロイルオキシエタノエートベンジル－メチルメタクリレート共重合体
ＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ：（Ｓ）－２－アクリロイルオキシプロピオネートベンジル－メチルメタクリレート共重合体
ＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ：２－アクリロイルオキシプロピオネートベンジル－メチルメタクリレート共重合体
ＢＨＴ：ブチルヒドロキシトルエン
ＣＦＲＰ：制御されたフリーラジカル重合
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン
ＤＩＰＣ：ジイソプロピルカルボジイミド
Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ：２－ヒドロキシプロピオネートベンジルエステル
ＤＭＡＰ：４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン）
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＡ：２，２－ジメトキシ－２－フェニルアセトフェノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＡ：エチルアクリレート残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３］ＣＨ２－）
ＥＭＡ：エチルメタクリレート残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３］ＣＨ２－）
ＥｔＡｃ：酢酸エチル
Ｇｌｙ－Ｂｎ：ヒドロキシエタノエートベンジルエステル
ＧＰＣ：ゲル透過クロマトグラフィー
Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ：（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピオネートベンジルエステル
ＭＡ：メチルアクリレート残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３］ＣＨ２－）
ＭＡ－ｃｏ－ＭＭＡ：メタクリル酸－メチルメタクリレート共重合体
ＭＡ－ｃｏ－ＥＡ：メタクリル酸－エチルアクリレート共重合体
ＭＡＳ：メタクリル酸残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）－］ＣＨ２－）
ＭＡｙｌ：メタクリロイル基（ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）－（Ｃ＝Ｏ）－）
ＭＡｙｌＯ：メタクリロイルオキシ基（ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－）
ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ：２－メタクリロイルオキシエタノエートベンジルエステル
ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ：（Ｓ）－２－メタクリロイルオキシプロピオネートベンジルエステル
ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ：２－メタクリロイルオキシプロピオネートベンジルエステル
ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ：２－メタクリロイルオキシエタノエートベンジル－エチルアクリレート共重合体
ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ：（Ｓ）－２－メタクリロイルオキシプロピオネートベンジル－エチルアクリレート共重合体
ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ：２－メタクリロイルオキシプロピオネートベンジル－エチルアクリレート共重合体
ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ：２－メタクリロイルオキシエタノエートベンジル－メチルメタクリレート共重合体
ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ：（Ｓ）－２－メタクリロイルオキシプロピオネートベンジル－メチルメタクリレート共重合体
ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ：２－メタクリロイルオキシプロピオネートベンジル－メチルメタクリレート共重合体
ＭＭＡ：メチルメタクリレート残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３］ＣＨ２－）
ＲＡＦＴ：可逆的付加開裂連鎖移動重合
本明細書の文脈において使用される略語は、以下に示す意味を有し、括弧の間にある共重合体に対する略語の一部は、「ポリ」という単語が先行しており、例えば、「ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ」および「ポリ（ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ）」という略語は、同じ共重合体を意味する。
ＡＩＢＮ：アゾイソブチロニトリル
ＡＴＲＰ：原子移動ラジカル重合
Ｅｑ．：当量
ＡＳ：アクリル酸残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）－］ＣＨ２－）
Ａｙｌ：アクリロイル基（ＣＨ２＝ＣＨ－（Ｃ＝Ｏ）－）
ＡｙｌＯ：アクリロイルオキシ基（ＣＨ２＝ＣＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－）
ＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ：２－アクリロイルオキシエタノエートベンジルエステル
ＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ：（Ｓ）－２－アクリロイルオキシプロピオネートベンジルエステル
ＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ：２－アクリロイルオキシプロピオネートベンジルエステル
ＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ：２－アクリロイルオキシエタノエートベンジル－エチルアクリレート共重合体
ＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ：（Ｓ）－２－アクリロイルオキシプロピオネートベンジル－エチルアクリレート共重合体
ＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ：２－アクリロイルオキシプロピオネートベンジル－エチルアクリレート共重合体
ＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ：２－アクリロイルオキシエタノエートベンジル－メチルメタクリレート共重合体
ＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ：（Ｓ）－２－アクリロイルオキシプロピオネートベンジル－メチルメタクリレート共重合体
ＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ：２－アクリロイルオキシプロピオネートベンジル－メチルメタクリレート共重合体
ＢＨＴ：ブチルヒドロキシトルエン
ＣＦＲＰ：制御されたフリーラジカル重合
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン
ＤＩＰＣ：ジイソプロピルカルボジイミド
Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ：２－ヒドロキシプロピオネートベンジルエステル
ＤＭＡＰ：４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン）
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＡ：２，２－ジメトキシ－２－フェニルアセトフェノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＡ：エチルアクリレート残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３］ＣＨ２－）
ＥＭＡ：エチルメタクリレート残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３］ＣＨ２－）
ＥｔＡｃ：酢酸エチル
Ｇｌｙ－Ｂｎ：ヒドロキシエタノエートベンジルエステル
ＧＰＣ：ゲル透過クロマトグラフィー
Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ：（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピオネートベンジルエステル
ＭＡ：メチルアクリレート残基（－ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３］ＣＨ２－）
ＭＡ－ｃｏ－ＭＭＡ：メタクリル酸－メチルメタクリレート共重合体
ＭＡ－ｃｏ－ＥＡ：メタクリル酸－エチルアクリレート共重合体
ＭＡＳ：メタクリル酸残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）－］ＣＨ２－）
ＭＡｙｌ：メタクリロイル基（ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）－（Ｃ＝Ｏ）－）
ＭＡｙｌＯ：メタクリロイルオキシ基（ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－）
ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ：２－メタクリロイルオキシエタノエートベンジルエステル
ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ：（Ｓ）－２－メタクリロイルオキシプロピオネートベンジルエステル
ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ：２－メタクリロイルオキシプロピオネートベンジルエステル
ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ：２－メタクリロイルオキシエタノエートベンジル－エチルアクリレート共重合体
ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ：（Ｓ）－２－メタクリロイルオキシプロピオネートベンジル－エチルアクリレート共重合体
ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＥＡ：２－メタクリロイルオキシプロピオネートベンジル－エチルアクリレート共重合体
ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ：２－メタクリロイルオキシエタノエートベンジル－メチルメタクリレート共重合体
ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ：（Ｓ）－２－メタクリロイルオキシプロピオネートベンジル－メチルメタクリレート共重合体
ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－Ｂｎ－ｃｏ－ＭＭＡ：２－メタクリロイルオキシプロピオネートベンジル－メチルメタクリレート共重合体
ＭＭＡ：メチルメタクリレート残基（－Ｃ（ＣＨ３）［（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３］ＣＨ２－）
ＲＡＦＴ：可逆的付加開裂連鎖移動重合
【0248】
本発明の文脈において、「ラジカル重合」という用語は、フリーラジカル重合、制御されたフリーラジカル重合（ＣＦＲＰ）、可逆的付加開裂連鎖移動重合（ＲＡＦＴ）および原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）などの方法を包含している。
【0249】
本発明の共重合体は、ランダム共重合体またはブロック共重合体のいずれでもよい。したがって、本発明のポリマー構造式におけるＩＵＰＡＣに準拠した語「－ｃｏ－」は、ＩＵＰＡＣに準拠した語「－ｓｔａｔ－」および「－ｂｌｏｃｋ－」を含む。
【0250】
試験方法
本発明において、製造された共重合体の重量および重量分布は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用するゲル濾過クロマトグラフィー（ＧＰＣまたはＳＥＣ）により、２５～３０℃の範囲の温度、標準圧力（９８５～１０１０ｈＰａ）および標準湿度（４０～１００％ｒＨ）において測定される（出典：measurement station of the Institute for Atmospheric Physics, Johannes Gutenberg University of Mainz）。
本発明において、製造された共重合体の重量および重量分布は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用するゲル濾過クロマトグラフィー（ＧＰＣまたはＳＥＣ）により、２５～３０℃の範囲の温度、標準圧力（９８５～１０１０ｈＰａ）および標準湿度（４０～１００％ｒＨ）において測定される（出典：measurement station of the Institute for Atmospheric Physics, Johannes Gutenberg University of Mainz）。
【0251】
すべての化学物質および溶媒は、特に断りのない限り、市販のサプライヤー（Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｆｌｕｋａ、Ｒｉｅｄｅｌ－ｄｅ－Ｈａｅｎ、Ｒｏｔｈ）から入手し、溶媒とおよびモノマーの乾燥を除き、さらに精製することなく使用した。重水素化溶媒はＤｅｕｔｅｒｏ ＧｍｂＨ（Ｋａｓｔｅｌｌａｕｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。
【0252】
ゲル濾過クロマトグラフィー（ＧＰＣまたはＳＥＣ）
屈折率検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ ２１６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＲＩ検出器）、ＵＶ検出器（２７５ｎｍ）、オンライン粘度計、およびＰｏｌｙｍｅｒ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｓｅｒｖｉｃｅ ＧｍｂＨ（以下、ＰＳＳと呼ぶ）のＳＤＶカラムセット（ＳＤＶ １０３、ＳＤＶ １０５、ＳＤＶ １０６）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムを使用して、２５～３０℃の温度においてＤＩＮ ５５６７２－３ ２０１６－０１に従って、ＧＰＣまたはＳＥＣ測定を行った。分析対象のポリマーに対する溶媒として、および１ｍＬ・ｍｉｎ－１の流量において溶離液としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用した。ＤＭＦに溶解させた分析対象のポリマーを、Ｗａｔｅｒｓ ７１７ ｐｌｕｓオートサンプラーによってＧＰＣカラムに注入した。ＰＳＳ社のポリスチレン標準試料を使用してキャリブレーションを行った。溶出プロファイルは、ＰＳＳ社のＷｉｎＧＰＣ Ｕｎｉｔｙソフトウェアを使用して評価した。
屈折率検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ ２１６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＲＩ検出器）、ＵＶ検出器（２７５ｎｍ）、オンライン粘度計、およびＰｏｌｙｍｅｒ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｓｅｒｖｉｃｅ ＧｍｂＨ（以下、ＰＳＳと呼ぶ）のＳＤＶカラムセット（ＳＤＶ １０３、ＳＤＶ １０５、ＳＤＶ １０６）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムを使用して、２５～３０℃の温度においてＤＩＮ ５５６７２－３ ２０１６－０１に従って、ＧＰＣまたはＳＥＣ測定を行った。分析対象のポリマーに対する溶媒として、および１ｍＬ・ｍｉｎ－１の流量において溶離液としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用した。ＤＭＦに溶解させた分析対象のポリマーを、Ｗａｔｅｒｓ ７１７ ｐｌｕｓオートサンプラーによってＧＰＣカラムに注入した。ＰＳＳ社のポリスチレン標準試料を使用してキャリブレーションを行った。溶出プロファイルは、ＰＳＳ社のＷｉｎＧＰＣ Ｕｎｉｔｙソフトウェアを使用して評価した。
【0253】
ＮＭＲ分光法
Ｂｒｕｋｅｒ社のＡｖａｎｃｅ ＩＩ ４００（４００ＭＨｚ，ｚグラジエントとＡＴＭとを備える５ｍｍ ＢＢＦＯヘッド）において４００ＭＨｚ（１Ｈ）または１０１ＭＨｚ（１３Ｃ）の周波数により、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを記録した。キネティックｉｎ ｓｉｔｕ １Ｈ ＮＭＲ測定には、５ｍｍ ＢＢＦＯ ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅセンサー（Ｚグラジエントプローブ）、ＡＴＭおよびＳａｍｐｌｅＸＰｒｅｓｓ ６０ オートサンプラーを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ４００分光計を使用した。化学シフトはｐｐｍにて報告され、重水素化溶媒のプロトンシグナルに基づいている。
Ｂｒｕｋｅｒ社のＡｖａｎｃｅ ＩＩ ４００（４００ＭＨｚ，ｚグラジエントとＡＴＭとを備える５ｍｍ ＢＢＦＯヘッド）において４００ＭＨｚ（１Ｈ）または１０１ＭＨｚ（１３Ｃ）の周波数により、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを記録した。キネティックｉｎ ｓｉｔｕ １Ｈ ＮＭＲ測定には、５ｍｍ ＢＢＦＯ ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅセンサー（Ｚグラジエントプローブ）、ＡＴＭおよびＳａｍｐｌｅＸＰｒｅｓｓ ６０ オートサンプラーを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ４００分光計を使用した。化学シフトはｐｐｍにて報告され、重水素化溶媒のプロトンシグナルに基づいている。
【0254】
溶解度および有効成分の放出
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）クラスの本発明のポリマーおよび既知のポリマーの溶解度は、３７℃の温度における光透過率測定によって決定される。この目的のために、それぞれの場合における試験対象のポリマーを塩基性ＮａＯＨ緩衝浴に５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解または懸濁させ、０．１ＭのＨＣｌ溶液の滴定によってｐＨを段階的に低下させる。ｐＨが低下すると、ポリマーがプロトン化して析出し、光を散乱させて減衰させる。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）クラスの本発明のポリマーおよび既知のポリマーの溶解度は、３７℃の温度における光透過率測定によって決定される。この目的のために、それぞれの場合における試験対象のポリマーを塩基性ＮａＯＨ緩衝浴に５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解または懸濁させ、０．１ＭのＨＣｌ溶液の滴定によってｐＨを段階的に低下させる。ｐＨが低下すると、ポリマーがプロトン化して析出し、光を散乱させて減衰させる。
【0255】
溶解度の測定に使用した装置を図１に模式的に示す。ポリマー溶液または懸濁液は、蓋付きのガラス容器に入っており、ペルチェ素子によって３７℃に加熱されている。ガラス容器の中、すなわち、ポリマー懸濁液の中にはマグネチックスターラーが配置されており、磁気駆動装置によって回転している。光源により発せられた光ビームは、ガラス容器の両側の壁とその間のポリマー懸濁液とを通過し、光電子センサー、例えば、フォトダイオードに当たり、それにより、透過した光ビームの強度が測定される。さらに、この装置は、ガラス容器の内部に導管を介して接続されたＨＣｌ用リザーバー容器（図１には示されていない）を備えている。導管内には、ポリマー懸濁液に供給されるＨＣｌの単位時間あたりの量を制御するための計量弁または滴定弁（図１には示されていない）が配置されている。透過率の光学的測定は、Ｊａｓｃｏ Ｖ ６４０分光光度計を使用して行われる。
【0256】
さらに、パラセタモール含有カプセルを本発明のポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５によりコーティングし、消化管内の生理的状態を模倣してパラセタモールの放出を試験した。模倣に使用した装置は、例えばＥｒｗｅｋａ ＧｍｂＨから入手できるもので、欧州薬局方における装置１に相当する。一定時間ごとに、試験容器の内容量に比べてごく少量の液体を取り出し、２４３ｎｍの波長においてパラセタモールの濃度を測光的に測定する。
【0257】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５、ならびにＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－ｃｏ－ＭＭＡタイプ、ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－ｃｏ－ＭＭＡタイプ、ＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－ｃｏ－ＭＭＡタイプ、ＭＡｙｌＯ－Ｇｌｙ－ｃｏ－ＥＡタイプ、ＭＡｙｌＯ－Ｌ－Ｌａ－ｃｏ－ＥＡタイプおよびＭＡｙｌＯ－Ｄ，Ｌ－Ｌａ－ｃｏ－ＥＡタイプの本発明のポリマーのコーティング剤により、同一形状の複数のパラセタモール含有カプセルをそれぞれコーティングする。一連の試験の過程において、コーティングの単位面積あたりの重量またはコーティングによるカプセルの重量増加が±３％の精度に適合するようにそれぞれのポリマー溶液の粘度は調整される。
【0258】
それぞれの場合において、試験対象のポリマーのうちの一つによりコーティングされた３～４個のカプセルをｐＨ２である９００ｍＬの試験液に導入する。胃の酸性環境を模倣するために、カプセルを含む試験液をｐＨ２、温度３７℃に保持しながら、６０分間にわたって撹拌する。次いで、試験液をリン酸緩衝液に置き換えてｐＨを６．５に上昇させる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】