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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-12-12
(45)【発行日】2024-12-20
(54)【発明の名称】１，２，４－オキサジアゾール誘導体の固体製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5355 20060101AFI20241213BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20241213BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20241213BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241213BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20241213BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20241213BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20241213BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20241213BHJP
A61P 27/12 20060101ALI20241213BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20241213BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20241213BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20241213BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20241213BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20241213BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20241213BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241213BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20241213BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20241213BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20241213BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20241213BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20241213BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20241213BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20241213BHJP
【ＦＩ】
A61K31/5355
A61K9/14
A61P25/14
A61P43/00 111
A61P3/10
A61P3/04
A61P27/02
A61P27/06
A61P27/12
A61P13/12
A61P9/00
A61P9/10
A61P9/12
A61P21/00
A61P25/16
A61P25/28
A61P25/00
A61P25/08
A61P25/18
A61P25/24
A61P25/04
A61K47/12
A61K47/22
【請求項の数】
16
(21)【出願番号】P 2022503476
(86)(22)【出願日】2020-07-17
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-26
(86)【国際出願番号】 EP2020070307
(87)【国際公開番号】W WO2021009355
(87)【国際公開日】2021-01-21
【審査請求日】2023-07-11
(31)【優先権主張番号】19187053.4
(32)【優先日】2019-07-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】522022720
【氏名又は名称】アバクシス セラピューティクス
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】ウッターズ，ジョアン
(72)【発明者】
【氏名】マンブール，カリーナ
(72)【発明者】
【氏名】ガルシア－ラドナ，フランシスコ ハビエル
【審査官】石井 裕美子
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１４／００３１３４７（ＵＳ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
約７５％～約１００（ｗ／ｗ）％の、式（Ａ）の１，２，４－オキサジアゾール誘導体
【化1】
クエン酸および／またはサッカリン
を含む固体製剤であって、
前記固体製剤におけるクエン酸および／またはサッカリンの総量の、前記１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量に対するモル比が、約２～約２０の範囲にある、
固体製剤。
【請求項2】
式（Ａ）の１，２，４－オキサジアゾール誘導体【化2】
クエン酸および／またはサッカリンと
混合することにより入手可能な固体製剤であって、
クエン酸および／またはサッカリンの総量の、前記１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量に対するモル比が、約２～約２０の範囲にあり、
前記固体製剤が、約７５（ｗ／ｗ）％～約１００（ｗ／ｗ）％の範囲の１，２，４－オキサジアゾール誘導体ならびにクエン酸および／またはサッカリンの総量を含む、
固体製剤。
【請求項3】
前記モル比が、約２～約１０の範囲にある、請求項１または請求項２に記載の固体製剤。
【請求項4】
前記モル比が、約２～約５の範囲にある、請求項３に記載の固体製剤。
【請求項5】
前記モル比が約２である、請求項４に記載の固体製剤。
【請求項6】
請求項１～５のいずれか１項に記載の固体組成物を製造するためのプロセスであって、式（Ａ）の前記１，２，４－オキサジアゾール誘導体を、クエン酸および／またはサッカリンと混合するステップを含み、
クエン酸および／またはサッカリンの総量の、前記１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量に対するモル比が、約２～約２０の範囲にある、
プロセス。
【請求項7】
式（Ａ）の１，２，４－オキサジアゾール誘導体【化3】
前記１，２，４－オキサジアゾール誘導体を、クエン酸および／またはサッカリンと混合するステップを含み、
クエン酸および／またはサッカリンの総量の、前記１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量に対するモル比が、約２～約２０の範囲にあり、
前記混合するステップの間に溶媒が存在しない、
方法。
【請求項8】
前記モル比が、約２～約１０の範囲にある、請求項６に記載のプロセスまたは請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記モル比が、約２～約５の範囲にある、請求項８に記載のプロセスまたは方法。
【請求項10】
前記モル比が約２である、請求項９に記載のプロセスまたは方法。
【請求項11】
前記混合が、撹拌および／または粉砕である、請求項６に記載のプロセスまたは請求項７に記載の方法。
【請求項12】
請求項１～５のいずれか１項に記載の固体製剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項13】
前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、クエン酸およびサッカリンを含まない、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
ＧＬＰ－１受容体が関与または介在する疾患の処置および／または予防に使用するための、請求項１２または請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記疾患が、代謝障害；
代謝障害により誘導されるかまたは代謝障害に関連する疾患；
心血管疾患；
神経変性疾患；および
神経性疾患または精神神経性疾患
から選択される、請求項１４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項16】
前記疾患が、
糖尿病または肥満；
糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、緑内障、白内障、糖尿病性腎症、または糖尿病性足部潰瘍；
冠動脈疾患、脳卒中、心不全、高血圧性心疾患、または先天性心疾患；
アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症、ハンチントン病、視神経変性および運動障害、神経筋疾患、または認知欠乏症；ならびに
てんかん、統合失調症、双極性障害、うつ、または疼痛
から選択される、請求項１５に記載の使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、クエン酸および／またはサッカリンを伴う、２つのみの単環式第３級アミン基を含む１，２，４－オキサジアゾール誘導体の固体製剤に関する。
【0002】
また本発明は、本発明に係る固体組成物を製造するためのプロセスであって、２つのみの単環式第３級アミン基を含む１，２，４－オキサジアゾール誘導体を、クエン酸および／またはサッカリンと混合するステップを含む、プロセス、ならびに上記プロセスから入手可能な固体製剤に関する。
【0003】
また本発明は、２つのみの単環式第３級アミン基を含む１，２，４－オキサジアゾール誘導体の物理的安定性を増大させるための方法であって、１，２，４－オキサジアゾール誘導体をクエン酸および／またはサッカリンと混合するステップを含む、方法に関する。
【背景技術】
【0004】
心血管代謝疾患は、世界中で最も一般的な死因である。これらは、がんおよび慢性呼吸疾患の前の全死因の３２％を占めており、１億人超の人々に影響する。これは、２００５年の１７５０万人の死亡と比較して、２０３０年には２５００万人超の死亡をもたらすことが予測されている。米国では、４人の成年のうち１人が罹患し、欧州では成年の１５％が罹患していると推定されている。
【0005】
蔓延している心血管代謝障害は、２型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病である。この糖尿病は、糖尿病患者の約９０％に及ぶため、最も一般的な形態である。この疾患は、全ての年齢群に影響するが、その頻度は年齢と共に増大する。たとえば、この疾患の発症率は、米国の６５歳超およびフランスの７５歳超で２５％である。世界的な基準では、成年の糖尿病の発症率は、１９８０年の４．７％から、２０１５年の８．５％まで増大している。糖尿病に直接関連する死亡率は、１６０万人の死亡／年と推定されている。さらに、近年の研究は、糖尿病が、症例の６０％において、高血圧、過体重、さらには肥満および脂質代謝異常などの多くの他の心血管代謝リスクの出現に関連していることを示している。よって、２型糖尿病の処置のための探索は、依然として今日まで主要な課題であり続けている。
【0006】
ＧＬＰ－１ペプチド受容体が、心血管疾患、および糖尿病、肥満、または食欲不振症などの摂食障害に関連していることが知られている。さらに、ＧＬＰ－１受容体はまた、脳障害、特にアルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性障害、統合失調症および気分障害などの精神障害に直接および間接的に関連している。よって、国際特許公開公報第２０１２／１０１２９２号の特許出願（ＶＩＶＩＡＢＩＯＴＥＣＨ ＳＬ）は、糖尿病の処置に有益であり得る、ＧＬＰ－１受容体が関与または介在する疾患を予防および／または処置するための１，２，４－オキサジアゾール誘導体を開示している。
【0007】
しかしながら、開示された１，２，４－オキサジアゾール誘導体は、油または潮解性の固体の形態で存在するため、幅広い医学的な使用にとって簡便ではない。油または潮解性の固体は、特に均質かつ安定した液体または粉末と比較して、操作（移動、混合、洗浄）に関してもクオリティコントロール（たとえばインライン自動化分析）に関しても簡便ではないため、このような物理的形態は、これら有効成分に由来する薬物の産業上の製造プロセスとっての著しい限定である。有効成分の製造とそれを含む医薬組成物のさらなる製造との間での保存もまた、油または潮解性の固体ではより困難となる。
【0008】
よって、より簡便な物理的形態で国際特許公開公報第２０１２／１０１２９２号に開示される１，２，４－オキサジアゾール誘導体を得ることが好適である。
【0009】
本出願人は、１，２，４－オキサジアゾール誘導体の物理的安定性の技術的な問題を解決するために綿密な研究を行った。特に、１，２，４－オキサジアゾール誘導体の分子内構造を安定化させる必要があり得るモノまたはジ付加塩を製造するために、１，２，４－オキサジアゾール誘導体の第３級アミン官能基の存在を利用しようとした。残念なことに、有機酸または無機酸を、１，２，４－オキサジアゾール誘導体と接触させることは、多くの場合、（以下の比較例に示されるように）別の粘着性（ｓｉｃｋｙ）の油または迅速な潮解をもたらす吸湿性の固体をもたらす。よって、１，２，４－オキサジアゾール誘導体の物理的に安定した付加塩は、容易に形成できないと思われていた。
【0010】
しかしながら驚くべきことに、本出願人は、固体製剤が、クエン酸および／またはサッカリンを、２つの単環式第３級アミン基を含む１，２，４－オキサジアゾール誘導体と混合することにより得られ得ること、ならびにそれにより製剤された固体製剤が、予想を超えて経時的に物理的に安定し続けることを見出した。
【発明の概要】
【0011】
本発明は、
約７５（ｗ／ｗ）％～約１００（ｗ／ｗ）％の
少なくとも１つの式（Ｉ）の１，２，４－オキサジアゾール誘導体：
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３チオアルキルから選択される）、ならびに
クエン酸および／またはサッカリン
を含む固体製剤であって、
クエン酸および／またはサッカリンの総量と１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量との間の前記固体製剤におけるモル比が、約２～約２０の範囲にある、
固体製剤に関する。
約７５（ｗ／ｗ）％～約１００（ｗ／ｗ）％の
少なくとも１つの式（Ｉ）の１，２，４－オキサジアゾール誘導体：
【化1】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３チオアルキルから選択される）、ならびに
クエン酸および／またはサッカリン
を含む固体製剤であって、
クエン酸および／またはサッカリンの総量と１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量との間の前記固体製剤におけるモル比が、約２～約２０の範囲にある、
固体製剤に関する。
【0012】
また本発明は、本明細書中上記に定義される少なくとも１つの１，２，４－オキサジアゾール誘導体を、クエン酸および／またはサッカリンと混合することにより入手可能な固体製剤であって、クエン酸および／またはサッカリンの総量と１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量との間の最初のモル比が、約２～約２０の範囲にあり、固体製剤が、約７５（ｗ／ｗ）％～約１００（ｗ／ｗ）％の範囲の、１，２，４－オキサジアゾール誘導体ならびにクエン酸および／またはサッカリンの総量を含む、
固体製剤に関する。
固体製剤に関する。
【0013】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、水素であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、好ましくはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルである。
【0014】
一実施形態では、１，２，４－オキサジアゾール誘導体は、式（Ａ）:
の化合物である。
【化2】
【0015】
一実施形態では、モル比は、約２～約１０の範囲にある。一実施形態では、モル比は、約２～約５の範囲にある。１つの特定の実施形態では、モル比は、約２である。
【0016】
また本発明は、本発明に係る固体組成物を製造するためのプロセスであって、本明細書中上記に定義される少なくとも１つの１，２，４－オキサジアゾール誘導体を、クエン酸および／またはサッカリンと混合するステップを含み、クエン酸および／またはサッカリンの総量と１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量との間の最初のモル比が、約２～約２０の範囲、好ましくは約２～約５の範囲にある、プロセスに関する。
【0017】
また本発明は、本明細書中上記に定義される少なくとも１つの１，２，４－オキサジアゾール誘導体の物理的安定性を増大させるための方法であって、１，２，４－オキサジアゾール誘導体を、クエン酸および／またはサッカリンと混合するステップを含み、クエン酸および／またはサッカリンの総量と１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量との間の最初のモル比が、約２～約２０の範囲、好ましくは約２～約５の範囲にあり、混合ステップの間、溶媒が存在しない、方法に関する。一実施形態では、混合は、撹拌および／または粉砕である。
【0018】
また本発明は、本発明に係る固体製剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。一実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、クエン酸およびサッカリンを含まない、また本発明は、医薬として使用するための、本発明に係る固体製剤または本発明に係る医薬組成物に関する。
【0019】
また本発明は、ＧＬＰ－１受容体が関与または介在する疾患の処置および／または予防に使用するための、本発明に係る固体製剤または本発明に係る医薬組成物に関する。一実施形態では、この疾患は、
代謝障害、たとえば糖尿病または肥満；
代謝障害により誘導されるかまたは代謝障害に関連する疾患、たとえば糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、緑内障、白内障、糖尿病性腎症、または糖尿病性足部潰瘍；
心血管疾患、たとえば冠動脈疾患、脳卒中、心不全、高血圧性心疾患、または先天性心疾患；
神経変性疾患、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症、ハンチントン病、視神経変性、および運動障害、神経筋疾患、または認知欠乏症；ならびに
神経性疾患または精神神経性疾患、たとえばてんかん、統合失調症、双極性障害、うつ、または疼痛
から選択される。
代謝障害、たとえば糖尿病または肥満；
代謝障害により誘導されるかまたは代謝障害に関連する疾患、たとえば糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、緑内障、白内障、糖尿病性腎症、または糖尿病性足部潰瘍；
心血管疾患、たとえば冠動脈疾患、脳卒中、心不全、高血圧性心疾患、または先天性心疾患；
神経変性疾患、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症、ハンチントン病、視神経変性、および運動障害、神経筋疾患、または認知欠乏症；ならびに
神経性疾患または精神神経性疾患、たとえばてんかん、統合失調症、双極性障害、うつ、または疼痛
から選択される。
【0020】
定義
本発明では、以下の用語は、以下の意味を有する。
本発明では、以下の用語は、以下の意味を有する。
【0021】
数字に先行する「約」は、この数値の±１０％を意味する。
【0022】
「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルの基を表す。
【0023】
「アルキル」は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子、より好ましくは１～３個の炭素原子を有するいずれかの飽和型の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を表す。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチルおよびそのアイソマー（たとえばｎ－ペンチルもしくはｉ－ペンチル）、またはヘキシルおよびそのアイソマー（たとえばｎ－ヘキシルもしくはｉ－ヘキシル）がある。好ましくは、アルキルは、エチルまたはメチル、より好ましくはメチルである。
【0024】
「アミン」は、－ＮＨ２（一級アミン）、－ＮＨＲ（第二級アミン）、または－ＮＲＲ’（第三級アミン）の官能基を含む基を表す（式中ＲおよびＲ’は、それぞれ水素とは異なる。好ましくは、ＲおよびＲ’は、独立して、アルキル基である）。アミンは、直鎖状または分枝型、脂環式または環式（単環式または多環式）であり得る。
【0025】
「潮解」は、固体が、吸収した液体に溶解して溶液を形成するまで、周囲湿度（空気に存在するＨ２Ｏ）を吸収するプロセスを表す。潮解は、吸収により形成される溶液の蒸気圧が空気中の水蒸気の分圧よりも低い場合に起こる。空気から溶解点まで水分を吸収する物質は、「潮解性」と呼ばれる。空気から水分を吸収するが、かならずしも溶解点までは水分を吸収しない物質は、「吸湿性」と呼ばれる。
【0026】
「ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素原子がフッ化物、塩化物、臭化物、およびヨウ素から選択されるハロゲン原子により置き換えられている、本明細書中上記に定義されるアルキル基を表す。好ましくは、ハロアルキル中の各ハロゲン原子は、フッ化物であり、すなわちハロアルキルは、「フルオロアルキル」である。
【0027】
「吸湿（Ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｙ）」は、固体が周囲湿度（空気に存在するＨ２Ｏ）を吸収するプロセスを表す。物質が最終的に吸収した液体に溶解し溶液を形成する場合、吸湿は、「潮解」と呼ばれる。空気から水分を吸収するが、必ずしも溶解点まで吸収しない物質は、「吸湿性」と呼ばれる。
【0028】
組成物の成分と組み合わせて使用される「薬学的に許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合可能であり、医薬組成物を投与する対象に有害ではないことを意味する。
【0029】
「薬学的に許容される賦形剤」は、対象、好ましくはヒトに投与する場合に、有害反応、アレルギー反応、または他の望ましくない反応をもたらさない賦形剤またはビヒクルを表す。これは、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。ヒトへの投与では、製剤は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または欧州医薬品庁（ＥＭＡ）などの規制局が要求する無菌性、発熱性、全般的な安全性、および純度の基準と一致しなければならない。
【0030】
「医薬組成物」は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と協同した少なくとも１つの薬学的に有効な作用物質を含む組成物を表す。医薬組成物は、治療上の使用のためのものであり、健康に関連する。特に医薬組成物は、摂食障害から選択される疾患、たとえば肥満を処置するために表され得る。
【0031】
固体の「物理的安定性」は、空気中における室温（約２０℃）での物質の潮解および融解の非存在を表す。固体物質の融解は、物質の融点が大気温度よりも高い場合、避けられる。物質の少なくとも９０（ｗ／ｗ）％、好ましくは少なくとも９５（ｗ／ｗ）％、より好ましくは少なくとも９９（ｗ／ｗ）％、さらにより好ましくは少なくとも９９．９（ｗ／ｗ）％が、潮解も融解も示さない場合、物理的安定性が達成されたとみなされる。好ましくは、物理的に安定な物質の吸湿は、少なくあるべきである。
【0032】
「固体」は、その融点が、大気圧（１ａｔｍ、すなわち１０１３２５Ｐａ）にて２５℃超である物質を表す。
【0033】
「比表面積」は、単位質量あたりの物質の総表面積（ｍ２／ｇ）を表す。これは、たとえばＢＥＴ（Ｂｒｕｎａｕｅｒ， Ｅｍｍｅｔｔ ａｎｄ Ｔｅｌｌｅｒ）の分析により測定され得る。
【0034】
「対象」は、温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトを表す。好ましくは、対象は、患者、すなわち、医療の受診を待機しているか、または医療を受診しているか、または現在／将来医療の対象である／あり得る、対象である。たとえば、対象は、摂食障害、たとえば肥満を処置され得る。
【0035】
「治療用作用物質」、「有効な作用物質」、および「薬学的に有効な作用物質」は、同義語であり、治療上の使用のための化合物を表し、健康に関連する。特に、治療用作用物質は、摂食障害、たとえば肥満を処置するために表され得る。
【0036】
「チオアルキル」は、式－Ｓ－アルキルの基を表す。
【0037】
「～を処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「軽減（ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ）」は、治療的な処置および防止的または予防的な手段（この目的は、それを必要とする対象の目的の疾患または病態を予防または遅延（減弱）することである）の両方を表す。処置を必要とするものは、疾患または病態をすでに有するもの、および障害を有する傾向のあるもの、または障害を予防すべきものを含む。対象は、本発明に係る化合物または組成物の治療量を投与された後、以下：病原性細胞の数の低下；病原性である総細胞のパーセントの低下；特定の疾患もしくは病態に関連する症状のうちの１つ以上のある程度までの緩和；罹患率および死亡率の低下；ならびに／またはクオリティオブライフの改善のうちの１つ以上の観察可能かつ／または測定可能な低下または不存在を示す場合、対象への疾患の「処置」は成功している。処置の成功および疾患の改善を評価するための上記パラメータは、医師によく知られている規定の手法により容易に測定可能である。たとえば、疾患は、摂食障害、たとえば肥満から選択され得る。
【0038】
詳細な説明
固体製剤
本発明は、
２つのみの単環式第３級アミン基を含む１，２，４－オキサジアゾール誘導体と、
クエン酸および／またはサッカリンと
を含む固体製剤であって、
クエン酸および／またはサッカリンの総量と１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量との間の固体製剤におけるモル比が、約２以上である、
固体製剤に関する。
固体製剤
本発明は、
２つのみの単環式第３級アミン基を含む１，２，４－オキサジアゾール誘導体と、
クエン酸および／またはサッカリンと
を含む固体製剤であって、
クエン酸および／またはサッカリンの総量と１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量との間の固体製剤におけるモル比が、約２以上である、
固体製剤に関する。
【0039】
また本発明は、
２つのみの単環式第３級アミン基を含む１，２，４－オキサジアゾール誘導体を、
クエン酸および／またはサッカリンと
混合することにより入手可能な固体製剤であって、
クエン酸および／またはサッカリンの総量と１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量との間の最初のモル比が、約２以上である、
固体製剤に関する。
２つのみの単環式第３級アミン基を含む１，２，４－オキサジアゾール誘導体を、
クエン酸および／またはサッカリンと
混合することにより入手可能な固体製剤であって、
クエン酸および／またはサッカリンの総量と１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量との間の最初のモル比が、約２以上である、
固体製剤に関する。
【0040】
一実施形態では、混合ステップの間、溶媒は存在しない。一実施形態では、混合ステップの間、１，２，４－オキサジアゾール誘導体、ならびにクエン酸および／またはサッカリン以外の物質は存在しない。
【0041】
一実施形態では、１，２，４－オキサジアゾール誘導体は、式（Ｉ－０）：
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３チオアルキルから選択される）
の化合物である。
【化3】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３チオアルキルから選択される）
の化合物である。
【0042】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して水素およびＣ１－Ｃ３ハロアルキルから選択され、好ましくはＣ１－Ｃ３ハロアルキルは、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキルであり；より好ましくは、３つのみのフッ化物原子を含むＣ１－Ｃ３フルオロアルキル、たとえばトリフルオロメチルである。一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル；好ましくはＣ１－Ｃ３フルオロアルキル；より好ましくは、３つのみのフッ化物原子を含むＣ１－Ｃ３フルオロアルキル、たとえばトリフルオロメチルである。
【0043】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも２つは、水素である。１つの特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ５が水素である。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも４つが水素である。１つの特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５が水素である。
【0044】
１つの好ましい実施形態では、１，２，４－オキサジアゾール誘導体は、
式（Ａ）：
の４－（（１－（（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－３－イル）メチル）モルフォリン（本明細書中以下では「化合物Ａ」）である。
式（Ａ）：
【化4】
【0045】
化合物Ａは、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １５．０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して命名した。
【0046】
式：
のクエン酸または「２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸」（Ｃ６Ｈ８Ｏ７、ＣＡＳ［７７－９２－９］）は、柑橘類に天然に存在する弱い有機酸（２５℃にて５．２、４．３、および３．０の酸の基でのｐＫａ）である。
【化5】
【0047】
式：
のサッカリンまたは「安息香酸スルフィミド」または「１，１－ジオキソ－１，２－ベンゾチアゾール－３－オン」（Ｃ７Ｈ５ＮＯ３Ｓ、ＣＡＳ［８１－０７－２］）は、合成化学で製造される弱い有機酸（２５℃で１．６のｐＫａ）である。
【化6】
【0048】
本開示における「１，２，４－オキサジアゾール誘導体」、「クエン酸」、または「サッカリン」に対する全ての言及は、それらの全てのエナンチオマーおよび溶媒和物を包有する。本開示における「１，２，４－オキサジアゾール誘導体」、「クエン酸」、または「サッカリン」に対する全ての言及は、それらの全ての塩、好ましくはそれらの薬学的に許容される塩を包有する。「化合物」（たとえば「１，２，４－オキサジアゾール誘導体」）に対する全ての言及は、「少なくとも１つの化合物」を意味すると解釈すべきであり、よって、２つ以上の１，２，４－オキサジアゾール誘導体、そのエナンチオマー、溶媒和物、および／または塩のいずれかの混合物を包有する。
【0049】
一実施形態では、固体製剤は、５０（ｗ／ｗ）％以上の１，２，４－オキサジアゾール誘導体ならびにクエン酸および／またはサッカリンを含む（すなわち１，２，４－オキサジアゾール誘導体ならびにクエン酸および／サッカリンの総量は、固体組成物の総重量の少なくとも５０％を表す）。一実施形態では、固体製剤は、約７５～約１００（ｗ／ｗ）％の範囲、好ましくは約８５～９９（ｗ／ｗ）％の範囲、より好ましくは約９０～９８（ｗ／ｗ）％の範囲、さらに好ましくは約９５～９７（ｗ／ｗ）％の範囲、さらにより好ましくは約９５～９６（ｗ／ｗ）％の範囲の１，２，４－オキサジアゾール誘導体ならびにクエン酸および／サッカリンの総量を含む。これら実施形態では、「ｗ／ｗ」は、「固体製剤の総重量に対する重量」を意味する。一実施形態では、固体製剤は、１，２，４－オキサジアゾール誘導体ならびにクエン酸および／またはサッカリンからなる。
【0050】
一実施形態では、固体製剤は、１，２，４－オキサジアゾール誘導体のモノまたはジクエン酸塩を含む。一実施形態では、固体製剤は、１，２，４－オキサジアゾール誘導体のジクエン酸塩を含む。一実施形態では、固体製剤は、１，２，４－オキサジアゾール誘導体のモノまたはジサッカリン塩を含む。一実施形態では、固体製剤は、１，２，４－オキサジアゾール誘導体のジサッカリン塩を含む。一実施形態では、固体製剤は、１，２，４－オキサジアゾール誘導体のモノクエン酸塩およびモノサッカリン塩を含む。
【0051】
一実施形態では、固体製剤は、
１，２，４－オキサジアゾール誘導体および／またはその塩と、
（クエン酸および／またはその塩）および／または（サッカリンおよび／またはその塩）と
を含むか、またはからなる。
１，２，４－オキサジアゾール誘導体および／またはその塩と、
（クエン酸および／またはその塩）および／または（サッカリンおよび／またはその塩）と
を含むか、またはからなる。
【0052】
一実施形態では、クエン酸および／もしくはサッカリンの総量と１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量との間の固体製剤におけるモル比または最初のモル比は、約１００以下である。一実施形態では、モル比は、約２～約２０の範囲である。１つの特定の実施形態では、モル比は、約２～約１０の範囲にある。１つのさらなる特定の実施形態では、モル比は、約２～約５の範囲にある。１つのさらなる特定の実施形態では、モル比は、約２、約３、約４、または約５である。１つのさらなる特定の実施形態では、モル比は、約２～約３である。１つのさらなる特定の実施形態では、モル比は、約２である。
【0053】
一実施形態では、固体製剤は、少なくとも７日間、１９±２℃および６０±５％の湿度で、その物理的安定性（本明細書中上記に定義される）を保持している。一実施形態では、固体製剤は、少なくとも１２日間、その物理的安定性を保持している。１つの特定の実施形態では、固体製剤は、少なくとも２週間、その物理的安定性を保持している。１つのさらなる特定の実施形態では、固体製剤は、少なくとも５週間、その物理的安定性を保持している。１つのさらなる特定の実施形態では、固体製剤は、少なくとも１０週間、その物理的安定性を保持している。
【0054】
一実施形態では、固体製剤の比表面積（ＢＥＴ）は、クエン酸および／またはサッカリンが固体製剤に含まれていない場合、クエン酸および／またはサッカリンの比表面積よりも高い。
【0055】
一実施形態では、固体製剤の比表面積（ＢＥＴ）は、５ｍ２／ｇ超、好ましくは１０ｍ２／ｇ超、より好ましくは２０ｍ２／ｇ超である。１つの特定の実施形態では、固体製剤の比表面積（ＢＥＴ）は、約２５ｍ２／ｇである。１つの特定の実施形態では、固体製剤の比表面積（ＢＥＴ）は、約２０ｍ２／ｇである。１つの特定の実施形態では、固体製剤の比表面積（ＢＥＴ）は、約６ｍ２／ｇである
【0056】
一実施形態では、固体製剤は、医薬組成物ではない。一実施形態では、固体製剤は、経口粉末などの経口製剤ではない。一実施形態では、固体製剤は、固体錠剤などの固体製剤ではない。これら実施形態では、固体製剤自体（ｐｅｒ ｓｅ）は、非常に高濃度の治療用作用物質（すなわち１，２，４－オキサジアゾール誘導体）を含み、毒性または有意な副作用をもたらすかまたは効力のある医学的処置をもたらさないため、治療目的で対象に直接投与されることに適してはいない。しかしながら、固体製剤は、本明細書中以下に記載されるように、通常非常に少量にて、治療目的のため治療用作用物質として、医薬組成物に製剤化され得る。
【0057】
塩
また本発明は、２つのみの単環式第三級アミン基を含む１，２，４－オキサジアゾール誘導体のクエン酸および／またはサッカリンの塩に関する。
また本発明は、２つのみの単環式第三級アミン基を含む１，２，４－オキサジアゾール誘導体のクエン酸および／またはサッカリンの塩に関する。
【0058】
一実施形態では、この塩は、１，２，４－オキサジアゾール誘導体のモノまたはジクエン酸塩であり、すなわち１，２，４－オキサジアゾール誘導体は、１つのクエン酸塩から第三級アミン基の少なくとも１つへの少なくとも１つのプロトンの移動を介してイオン化されている。一実施形態では、この塩は、１，２，４－オキサジアゾール誘導体のジクエン酸塩であり、すなわち１，２，４－オキサジアゾール誘導体は、１つまたは２つのクエン酸から両方の第３級アミン基への２つのプロトンの移動を介してイオン化されている。
【0059】
一実施形態では、この塩は、１，２，４－オキサジアゾール誘導体のモノまたはジサッカリン塩であり、すなわち、１，２，４－オキサジアゾール誘導体は、１つのサッカリンから第三級アミン基の少なくとも１つへの少なくとも１つのプロトンの移動を介してイオン化されている。一実施形態では、この塩は、１，２，４－オキサジアゾール誘導体のジサッカリン塩であり、すなわち、１，２，４－オキサジアゾール誘導体は、２つのサッカリンから両方の第３級アミン基への２つのプロトンの移動を介してイオン化されている。
【0060】
一実施形態では、この塩は、１，２，４－オキサジアゾール誘導体のモノクエン酸塩およびモノサッカリン塩であり、すなわち、１，２，４－オキサジアゾール誘導体は、１つのクエン酸および１つのサッカリンから両方の第３級アミン基へのそれぞれ１つのプロトンの移動を介してイオン化されている。
【0061】
一実施形態では、この塩は、薬学的に許容される塩である。
【0062】
一実施形態では、１，２，４－オキサジアゾール誘導体は、本明細書中上述される、式（Ｉ－０）の化合物または化合物Ａである。
【0063】
プロセスおよび方法
また本発明は、本明細書中上述される本発明に係る固体組成物を製造するためのプロセスであって、２つのみの単環式第三級アミン基を含む１，２，４－オキサジアゾール誘導体をクエン酸および／またはサッカリンと混合するステップを含み、
クエン酸および／またはサッカリンの総量と１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量との間の最初のモル比が、約２以上である、
プロセスに関する。
また本発明は、本明細書中上述される本発明に係る固体組成物を製造するためのプロセスであって、２つのみの単環式第三級アミン基を含む１，２，４－オキサジアゾール誘導体をクエン酸および／またはサッカリンと混合するステップを含み、
クエン酸および／またはサッカリンの総量と１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量との間の最初のモル比が、約２以上である、
プロセスに関する。
【0064】
また本発明は、２つのみの単環式第三級アミン基を含む１，２，４－オキサジアゾール誘導体の物理的安定性を増大させるための方法であって、上記１，２，４－オキサジアゾール誘導体をクエン酸および／またはサッカリンと混合するステップを含み、
クエン酸および／またはサッカリンの総量と１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量との間の最初のモル比が、約２以上である、
方法に関する。
クエン酸および／またはサッカリンの総量と１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量との間の最初のモル比が、約２以上である、
方法に関する。
【0065】
本明細書中上記に提供される「物理的安定性」の定義によると、本発明における物質の「物理的安定性の改善」または「物理的安定性の増大」は、物質の潮解の低減（もしくは抑制）および／または吸湿の低減（もしくは抑制）を表し、よって物質が固体となるように、物質は潮解性ではなく、かつ／または水の吸収が少なく、かつ／または物質の融点が増大している。
【0066】
物質の潮解の低減は、恐らくは、物質の吸湿の低減を特徴とし得る。吸湿性は、たとえば、ＤＶＳ（動的蒸気吸着）により測定されてよく、これは、溶媒の蒸気圧に関するサンプルの質量の変化を測定する。
【0067】
物質の融点は、たとえば、同じ温度に維持されたサンプルと参照物質との間の熱流量を測定するＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によるか、または、融点を検出するために徐々に加熱される際にサンプルが観察され得る装置である、融点計測器（ｍｅｌｔｉｎｇ ｐｏｉｎｔ ｍｅｔｅｒ）により、測定され得る。
【0068】
一実施形態では、１，２，４－オキサジアゾール誘導体は、本明細書中上述される式（Ｉ－０）の化合物かまたは化合物Ａである。
【0069】
一実施形態では、クエン酸および／またはサッカリンの総量と１，２，４－オキサジアゾール誘導体の量との間の最初のモル比は、約１００以下である。一実施形態では、モル比は、約２～約２０の範囲にある。１つの特定の実施形態では、モル比は、約２～約１０の範囲にある。１つのさらなる特定の実施形態では、モル比は、約２～約５の範囲にある。１つのさらなる特定の実施形態では、モル比は、約２、約３、約４、または約５である。１つのさらなる特定の実施形態では、モル比は、約２～約３の範囲にある。１つのさらなる特定の実施形態では、モル比は、約２である。
【0070】
一実施形態では、本プロセスまたは方法は、１，２，４－オキサジアゾール誘導体を、クエン酸および／またはサッカリンと接触させる第１のステップの後に、１，２，４－オキサジアゾール誘導体ならびにクエン酸および／またはサッカリンを混合する第２のステップを含む。
【0071】
一実施形態では、混合は、撹拌である。一実施形態では、混合は、粉砕である。
【0072】
一実施形態では、混合ステップの間に、溶媒は存在しない。一実施形態では、混合ステップの間に、１，２，４－オキサジアゾール誘導体、ならびにクエン酸および／またはサッカリン以外の物質は存在しない。
【0073】
医薬組成物
また本発明は、本明細書中上述される本発明に係る固体製剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
また本発明は、本明細書中上述される本発明に係る固体製剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【0074】
一実施形態では、本医薬組成物中の固体製剤は、治療用作用物質である。
【0075】
一実施形態では、本医薬組成物は、約０．０００１～約２０（ｗ／ｗ）％、好ましくは約０．００１～約１０（ｗ／ｗ）％、より好ましくは約０．０１～約５（ｗ／ｗ）％の範囲の量で固体製剤を含む。一実施形態では、本医薬組成物は、約０．０１～約５（ｗ／ｗ）％の範囲、好ましくは約０．０５～約２．５（ｗ／ｗ）％の範囲、より好ましくは約０．１～約１（ｗ／ｗ）％の範囲の量で固体製剤を含む。これら実施形態では、「ｗ／ｗ」は、「医薬組成物の総重量に対する重量」を意味する。
【0076】
一実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、クエン酸を含まない。一実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、サッカリンを含まない。一実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、クエン酸およびサッカリンを含まず、すなわち、本医薬組成物に含まれる各薬学的に許容される賦形剤自体は、クエン酸またはサッカリンを含まない。
【0077】
使用
また本発明は、医薬として使用するための、本明細書中上述される本発明に係る固体製剤または医薬組成物に関する。
また本発明は、医薬として使用するための、本明細書中上述される本発明に係る固体製剤または医薬組成物に関する。
【0078】
一実施形態では、本固体製剤または本医薬組成物は、ＧＬＰ－１受容体が関与または介在する疾患の処置および／または予防に使用するためのものである。
【0079】
一実施形態では、本固体製剤または本医薬組成物は、国際特許公開公報第２０１２／１０１２９２号の特許出願（ＶＩＶＩＡＢＩＯＴＥＣＨ ＳＬ）に開示される、ＧＬＰ－１受容体が関与または介在する疾患の処置および／または予防に使用するためのものである。
【0080】
一実施形態では、ＧＬＰ－１受容体が関与または介在する疾患は、肥満、食欲不振症、脂質機能不全、糖尿病、高インスリン症、およびメタボリックシンドロームから選択される。一実施形態では、ＧＬＰ－１受容体が関与または介在する疾患は、肥満である。別の実施形態では、ＧＬＰ－１受容体が関与または介在する疾患は、糖尿病である。一実施形態では、糖尿病は、２型真正糖尿病である。
【0081】
一実施形態では、ＧＬＰ－１受容体が関与または介在する疾患は、肥満、食欲不振症、脂質機能不全、糖尿病、高インスリン症、およびメタボリックシンドロームにより誘導されるかまたはこれに関連する疾患から選択される（「ＧＬＰ－１関連疾患」）。一実施形態では、疾患は、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、緑内障、白内障、糖尿病性腎症、または糖尿病性足部潰瘍などのように、糖尿病により誘導されるかまたはこれに関連する（「糖尿病関連疾患」）。
【0082】
一実施形態では、本固体製剤または本医薬組成物は、摂食障害の処置および／または予防に使用するためのものである。一実施形態では、摂食障害は、肥満、食欲不振症、脂質機能不全、糖尿病、高インスリン症、およびメタボリックシンドロームから選択される。
【0083】
一実施形態では、本固体製剤または本医薬組成物は、糖尿病または肥満などの代謝障害の処置および／または予防に使用するためのものである。一実施形態では、代謝障害は、糖尿病および肥満から選択される。
【0084】
一実施形態では、本固体製剤または本医薬組成物は、心血管疾患の処置および／または予防に使用するためのものである。一実施形態では、心血管疾患は、冠動脈疾患、脳卒中、心不全、高血圧性心疾患、および先天性心疾患から選択される。
【0085】
一実施形態では、本固体製剤または本医薬組成物は、神経変性疾患の処置および／または予防に使用するためのものである。一実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症、ハンチントン病、視神経変性、および運動障害、神経筋疾患、ならびに認知欠乏症から選択される。
【0086】
一実施形態では、本固体製剤または本医薬組成物は、神経性疾患または精神神経性疾患の処置および／または予防に使用するためのものである。一実施形態では、神経性疾患または精神神経性疾患は、てんかん、統合失調症、双極性障害、うつ、および疼痛から選択される。
【0087】
よって本発明は、疾患の処置および／または予防の方法であって、本明細書中上述される本発明に係る固体製剤または医薬組成物の治療上有効量のそれを必要とする対象への投与を含む、方法に関する。よって本発明はまた、医薬の製造における、本明細書中上述される本発明に係る固体製剤または医薬組成物の使用に関する。
【0088】
また本発明は、対象の体重増加を予防する非治療的な方法であって、本明細書中上述される本発明に係る固体製剤または医薬組成物を上記対象へ投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、体重増加の予防は、脂肪増加の予防である。
【0089】
また本発明は、対象の体重増加を制御する非治療的な方法であって、本明細書中上述される本発明に係る固体製剤または医薬組成物を上記対象へ投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、体重増加の制御は、脂肪増加の制御である。
【0090】
また本発明は、対象の体重減少を刺激する非治療的な方法であって、本明細書中上述される本発明に係る固体製剤または医薬組成物を上記対象へ投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、体重減少の刺激は、脂肪減少の刺激である。
【図面の簡単な説明】
【0091】
【発明を実施するための形態】
【0092】
実施例
さらに本発明を、以下の実施例により示す。
さらに本発明を、以下の実施例により示す。
【0093】
実施例１：固体製剤の合成
材料
化合物Ａを、当該分野で知られている方法により合成した。１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２４．５ （ＣＨ２ｐｉｐ）， ２８．３ （ＣＨ２ｐｉｐ）， ３２．６ （ＣＨ）， ５２．７ （ＣＨ２ｐｉｐ）， ５３．２ （ＣＨ２Ｎｐｉｐ）， ５３．７ （２ＣＨ２Ｎｍｏｒｐｈ）， ５７．６ （ＣＨ２Ｎｐｉｐ）， ６２．３ （ＣＨ２ｍｏｒｐｈ）， ６６．２ （２ＣＨ２Ｏｍｏｒｐｈ）， １２２．４ （ｑ， ＣＦ３）， １２５．２ （ｑ， Ｃ） １２６．２ （２ＣＨ）， １２７．９ （２ＣＨ）， １３０．９ （ｑ， Ｃ）１６６．５ （Ｃ（Ｎ）＝Ｎ）， １７７．８ （Ｃ（Ｏ）＝Ｎ）． １Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．８８－１．０１ （ｍ， １Ｈ， １／２ＣＨ２ｐｉｐ）， １．５８－１．８０ （ｍ， ３Ｈ， １／２ＣＨ２ｐｉｐ， ＣＨ２ｐｉｐ）， １．８７－２．０２ （ｍ， ２Ｈ， １／２ ＣＨ２Ｎｐｉｐ， ＣＨ）， ２．１３－２．２８ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ２ｍｏｒｐｈ， １／２ ＣＨ２Ｎｐｉｐ）， ２．３２－２．５４ （ｍ， ４Ｈ， ２ＣＨ２Ｎｍｏｒｐｈ）， ２．９２ （ｄ， １Ｈ， １／２ ＣＨ２Ｎｐｉｐ）， ３．０９ （ｄ， １Ｈ， １／２ＣＨ２Ｎｐｉｐ）， ３．６２－３．７８ （ｍ， ４Ｈ， ２ＣＨ２Ｏｍｏｒｐｈ）， ３．９４ （ｑ， ２Ｈ， ＣＨ２ｐｉｐ）， ７．７５ （ｄ， ２Ｈ， ２ＣＨＡｒ）， ８．２３ （ｄ， ２Ｈ， ２ＣＨＡｒ）。Ｒｆ：０．６７（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（９／１）でシリカプレート上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（２ｍｍ厚のアルミニウム箔上のシリカゲル６０ Ｆ２５４ Ｍｅｒｃｋ）、ＵＶおよびＫＭｎＯ４溶液により顕色）。
材料
化合物Ａを、当該分野で知られている方法により合成した。１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２４．５ （ＣＨ２ｐｉｐ）， ２８．３ （ＣＨ２ｐｉｐ）， ３２．６ （ＣＨ）， ５２．７ （ＣＨ２ｐｉｐ）， ５３．２ （ＣＨ２Ｎｐｉｐ）， ５３．７ （２ＣＨ２Ｎｍｏｒｐｈ）， ５７．６ （ＣＨ２Ｎｐｉｐ）， ６２．３ （ＣＨ２ｍｏｒｐｈ）， ６６．２ （２ＣＨ２Ｏｍｏｒｐｈ）， １２２．４ （ｑ， ＣＦ３）， １２５．２ （ｑ， Ｃ） １２６．２ （２ＣＨ）， １２７．９ （２ＣＨ）， １３０．９ （ｑ， Ｃ）１６６．５ （Ｃ（Ｎ）＝Ｎ）， １７７．８ （Ｃ（Ｏ）＝Ｎ）． １Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．８８－１．０１ （ｍ， １Ｈ， １／２ＣＨ２ｐｉｐ）， １．５８－１．８０ （ｍ， ３Ｈ， １／２ＣＨ２ｐｉｐ， ＣＨ２ｐｉｐ）， １．８７－２．０２ （ｍ， ２Ｈ， １／２ ＣＨ２Ｎｐｉｐ， ＣＨ）， ２．１３－２．２８ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ２ｍｏｒｐｈ， １／２ ＣＨ２Ｎｐｉｐ）， ２．３２－２．５４ （ｍ， ４Ｈ， ２ＣＨ２Ｎｍｏｒｐｈ）， ２．９２ （ｄ， １Ｈ， １／２ ＣＨ２Ｎｐｉｐ）， ３．０９ （ｄ， １Ｈ， １／２ＣＨ２Ｎｐｉｐ）， ３．６２－３．７８ （ｍ， ４Ｈ， ２ＣＨ２Ｏｍｏｒｐｈ）， ３．９４ （ｑ， ２Ｈ， ＣＨ２ｐｉｐ）， ７．７５ （ｄ， ２Ｈ， ２ＣＨＡｒ）， ８．２３ （ｄ， ２Ｈ， ２ＣＨＡｒ）。Ｒｆ：０．６７（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（９／１）でシリカプレート上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（２ｍｍ厚のアルミニウム箔上のシリカゲル６０ Ｆ２５４ Ｍｅｒｃｋ）、ＵＶおよびＫＭｎＯ４溶液により顕色）。
【0094】
他の全ての反応物および全ての溶媒は、商業的な供給者から購入した。使用される全ての反応物および溶媒は、試薬グレードであった。
【0095】
実施例１－１：Ａを液体の酸と混合する
全般的な手法
丸底フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下の無水Ｅｔ２ＯにおけるＡの溶液（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、酸を、純粋な液体または無水Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液で、滴下した。この混合物を、３時間静置させた。次に、生成物を、溶媒の蒸発により単離し、真空下で乾燥させた。
全般的な手法
丸底フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下の無水Ｅｔ２ＯにおけるＡの溶液（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、酸を、純粋な液体または無水Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液で、滴下した。この混合物を、３時間静置させた。次に、生成物を、溶媒の蒸発により単離し、真空下で乾燥させた。
【0096】
酢酸
Ａと酢酸との間の反応を、２．０当量の酸で行った。真空下で乾燥させた後、粘着性の油が得られた。
Ａと酢酸との間の反応を、２．０当量の酸で行った。真空下で乾燥させた後、粘着性の油が得られた。
【0097】
臭化水素酸
Ａと臭化水素酸との間の反応を、２．０当量の酸で行った。真空下で乾燥させた後、潮解性の固体が得られた。
Ａと臭化水素酸との間の反応を、２．０当量の酸で行った。真空下で乾燥させた後、潮解性の固体が得られた。
【0098】
塩酸
Ａと塩酸との間の反応を、かなり過剰な量の酸で行った。真空下で乾燥させた後、潮解性の固体が得られた。
Ａと塩酸との間の反応を、かなり過剰な量の酸で行った。真空下で乾燥させた後、潮解性の固体が得られた。
【0099】
メタンスルホン酸
Ａとメタンスルホン酸との間の反応を、１．０、１．３、２．３、および３．２当量の酸で数回行った。
Ａとメタンスルホン酸との間の反応を、１．０、１．３、２．３、および３．２当量の酸で数回行った。
【0100】
真空下で乾燥させた後、代わりに潮解性の固体であった３．２当量で形成された生成物を除き、粘着性の油が得られた。
【0101】
硫酸
Ａと硫酸との間の反応を、２．０当量の酸で行った。真空下で乾燥させた後、粘着性の油が得られた。
Ａと硫酸との間の反応を、２．０当量の酸で行った。真空下で乾燥させた後、粘着性の油が得られた。
【0102】
実施例１－２：固体の酸とＡの混合
全般的な手法
メカノケミストリーが、固体の酸または塩基からの有機化合物の塩の効率的な製造に使用され得る。これは、粉砕ステップなどの混合ステップを含む溶媒フリーのプロセスである。粉砕ステップは、正味の粉砕（ｎｅｔ ｇｒｉｎｄｉｎｇ）または「ＬＡＧ（Ｌｉｑｕｉｄ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ）」（ここでは非常に少量の溶媒が、分子運動性を増大させるために添加され得る）のいずれかにより行われ得る。これは、反応を加速および／または完了することを目的とする。
全般的な手法
メカノケミストリーが、固体の酸または塩基からの有機化合物の塩の効率的な製造に使用され得る。これは、粉砕ステップなどの混合ステップを含む溶媒フリーのプロセスである。粉砕ステップは、正味の粉砕（ｎｅｔ ｇｒｉｎｄｉｎｇ）または「ＬＡＧ（Ｌｉｑｕｉｄ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ）」（ここでは非常に少量の溶媒が、分子運動性を増大させるために添加され得る）のいずれかにより行われ得る。これは、反応を加速および／または完了することを目的とする。
【0103】
本発明の場合では、化合物Ａが油であり、よって分子運動性が恐らくは十分であったため、正味の粉砕を使用した。２つの異なる正味の粉砕の手法を使用した：
固体の混合１：エッペンドルフに、Ａ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および酸を添加した。次に、エッペンドルフを、粉砕装置（Ｒｅｔｓｃｈ ＭＭ４００）に置き、３０Ｈｚで９０分間撹拌した。
固体の混合２：乳鉢に、Ａ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および酸を添加し、次に、乳棒を用いて手動で粉砕した。
固体の混合１：エッペンドルフに、Ａ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および酸を添加した。次に、エッペンドルフを、粉砕装置（Ｒｅｔｓｃｈ ＭＭ４００）に置き、３０Ｈｚで９０分間撹拌した。
固体の混合２：乳鉢に、Ａ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および酸を添加し、次に、乳棒を用いて手動で粉砕した。
【0104】
クエン酸
Ａとクエン酸との間の反応を、２．０当量の酸で行った。粉砕後、白色の粉末が得られた（図１に示される「Ａ－２ＣＡ」）。
Ａとクエン酸との間の反応を、２．０当量の酸で行った。粉砕後、白色の粉末が得られた（図１に示される「Ａ－２ＣＡ」）。
【0105】
また、Ａとクエン酸との間の反応を、１．０当量の酸で行った。粉砕後、粘着性の油が得られた（「Ａ－１ＣＡ」）。
【0106】
フマル酸
Ａとフマル酸との間の反応を、１．０当量または２．０当量の酸で２回行った。両方の場合で、粘着性の油が得られた。
Ａとフマル酸との間の反応を、１．０当量または２．０当量の酸で２回行った。両方の場合で、粘着性の油が得られた。
【0107】
サッカリン
Ａとサッカリンとの間の反応を、１．０当量または２．０当量の酸で２回行った。１当量のサッカリンのみを使用した場合、粘着性の油が得られた。他方で、２当量を用いた場合、白色の粉末が得られた（図２に示される「Ａ－２ＳＡ」）。
Ａとサッカリンとの間の反応を、１．０当量または２．０当量の酸で２回行った。１当量のサッカリンのみを使用した場合、粘着性の油が得られた。他方で、２当量を用いた場合、白色の粉末が得られた（図２に示される「Ａ－２ＳＡ」）。
【0108】
サッカリンおよびクエン酸
Ａと、サッカリンおよびクエン酸との間の反応を、それぞれ１．０当量の酸で行った。粉砕後、白色の粉末が得られた（図３に示される「Ａ－１ＣＡ－１ＳＡ」）。
Ａと、サッカリンおよびクエン酸との間の反応を、それぞれ１．０当量の酸で行った。粉砕後、白色の粉末が得られた（図３に示される「Ａ－１ＣＡ－１ＳＡ」）。
【0109】
炭酸水素ナトリウム
Ａと炭酸水素ナトリウムとの間の反応を、１．０当量または２．０当量の酸で２回行った。両方の場合で、粘着性の油が得られた。
Ａと炭酸水素ナトリウムとの間の反応を、１．０当量または２．０当量の酸で２回行った。両方の場合で、粘着性の油が得られた。
【0110】
コハク酸
Ａとコハク酸との間の反応を、１．０当量または２．０当量の酸で２回行った。両方の場合で、粘着性の油が得られた。
Ａとコハク酸との間の反応を、１．０当量または２．０当量の酸で２回行った。両方の場合で、粘着性の油が得られた。
【0111】
実施例２：固体製剤の分析
材料および方法
核磁気共鳴（ＮＭＲ）解析
ＮＭＲスペクトルを、ＪＥＯＬ ＪＮＭ ＥＸ－４００ ４００ＨｚまたはＪＥＯＬ ＪＮＭ－ＥＣＺ ５００Ｈｚで記録した。サンプルを、標準的な石英管（５ｍｍ）にて室温の重水素化したＤＭＳＯにおいて調製した。スペクトルは、Ｄｅｌｔａプログラムを使用して分析した。
材料および方法
核磁気共鳴（ＮＭＲ）解析
ＮＭＲスペクトルを、ＪＥＯＬ ＪＮＭ ＥＸ－４００ ４００ＨｚまたはＪＥＯＬ ＪＮＭ－ＥＣＺ ５００Ｈｚで記録した。サンプルを、標準的な石英管（５ｍｍ）にて室温の重水素化したＤＭＳＯにおいて調製した。スペクトルは、Ｄｅｌｔａプログラムを使用して分析した。
【0112】
ＢＥＴ（Ｂｒｕｎａｕｅｒ， Ｅｍｍｅｔｔ ａｎｄ Ｔｅｌｌｅｒ）分析
比表面積を、容積測定吸着分析装置（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｅｒ）（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ ３Ｆｌｅｘ ｐｈｙｓｉｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｐｐａｒａｔｕｓ）を用いて、７７Ｋにて窒素吸着－脱着分析により測定した。ＢＥＴ（Ｂｒｕｎａｕｅｒ， Ｅｍｍｅｔｔ ａｎｄ Ｔｅｌｌｅｒ）法は、比表面積を計算するために、０．０５～０．２０のＰ／Ｐ０の範囲で適用した。
比表面積を、容積測定吸着分析装置（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｅｒ）（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ ３Ｆｌｅｘ ｐｈｙｓｉｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｐｐａｒａｔｕｓ）を用いて、７７Ｋにて窒素吸着－脱着分析により測定した。ＢＥＴ（Ｂｒｕｎａｕｅｒ， Ｅｍｍｅｔｔ ａｎｄ Ｔｅｌｌｅｒ）法は、比表面積を計算するために、０．０５～０．２０のＰ／Ｐ０の範囲で適用した。
【0113】
粉末Ｘ線回折（Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ：ＰＸＲＤ）
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）のデータは、４５ｋＶおよび３０ｍＡにてＣｕ Ｋαの照射（λ＝１．５４１８４Å）を使用して、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ ｇｅｏｍｅｔｒｙ， Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）で回収した。
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）のデータは、４５ｋＶおよび３０ｍＡにてＣｕ Ｋαの照射（λ＝１．５４１８４Å）を使用して、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ ｇｅｏｍｅｔｒｙ， Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）で回収した。
【0114】
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真
サンプルの写真を、ＳＥＩ検出器を備えるＳＥＭ顕微鏡Ｊｅｏｌ ＪＳＭ－６０１０ＬＶを用いて撮影した。
サンプルの写真を、ＳＥＩ検出器を備えるＳＥＭ顕微鏡Ｊｅｏｌ ＪＳＭ－６０１０ＬＶを用いて撮影した。
【0115】
実施例２－１：Ａ－２ＣＡの分析
２－１－１）Ａ－２ＣＡ分析サンプルの製造
２ｍＬのエッペンドルフチューブに、Ａ（２０１ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、クエン酸（１８８ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、２つの３ｍｍのステンレス鋼の粉砕ボール、および５つの２ｍｍのステンレス鋼の粉砕ボールを添加した。次に、エッペンドルフを、２つの粉砕ジャーを搭載した粉砕機（Ｒｅｔｓｃｈ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ４００）に置いた。次に、乾燥粉砕を、３０Ｈｚで９０分間行った。同様の結果が、粉砕時間を３０分間に減少させることにより得られた。撹拌を改善するために、反応混合物を、乳鉢に入れ、白色の粉末としてのＡ－２ＣＡが得られるまで乳棒を用いて手動で粉砕した。
２－１－１）Ａ－２ＣＡ分析サンプルの製造
２ｍＬのエッペンドルフチューブに、Ａ（２０１ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、クエン酸（１８８ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、２つの３ｍｍのステンレス鋼の粉砕ボール、および５つの２ｍｍのステンレス鋼の粉砕ボールを添加した。次に、エッペンドルフを、２つの粉砕ジャーを搭載した粉砕機（Ｒｅｔｓｃｈ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ４００）に置いた。次に、乾燥粉砕を、３０Ｈｚで９０分間行った。同様の結果が、粉砕時間を３０分間に減少させることにより得られた。撹拌を改善するために、反応混合物を、乳鉢に入れ、白色の粉末としてのＡ－２ＣＡが得られるまで乳棒を用いて手動で粉砕した。
【0116】
２－１－２）ＮＭＲ解析
Ａ－２ＣＡの１Ｈ ＮＭＲは、Ａおよびクエン酸のスペクトルの重ね合わせに類似するスペクトルを示した。よって、Ａおよびクエン酸の分子構造は維持されており、反応物の劣化は観察されていない。
Ａ－２ＣＡの１Ｈ ＮＭＲは、Ａおよびクエン酸のスペクトルの重ね合わせに類似するスペクトルを示した。よって、Ａおよびクエン酸の分子構造は維持されており、反応物の劣化は観察されていない。
【0117】
Ａ－２ＣＡの１３Ｃ ＮＭＲは、Ａと比較して窒素原子（第３級アミン）の近くの炭素原子に関して有意なシフトを示さなかった。よって、塩が形成されているかどうかはＲＭＮから評価できなかった。
【0118】
２－１－３）潮解試験
Ａ－２ＣＡは、通常の湿度（相対湿度６０±５％）、室温（１９℃±２℃）にて、１２日間、空気中に置かれた。
Ａ－２ＣＡは、通常の湿度（相対湿度６０±５％）、室温（１９℃±２℃）にて、１２日間、空気中に置かれた。
【0119】
この期間の間、液相は現れず、よって、Ａ－２ＣＡ固体組成物は物理的に安定している。
【0120】
７日後、Ａ－２ＣＡの粉末の粒子は、わずかに粘着性となり、よってこの固体組成物は、中程度の吸湿性である。
【0121】
２－１－４）粉末ＸＲＤ
Ａ－２ＣＡおよびクエン酸のディフラクトグラムを、図４に示す。クエン酸は、両方のディフラクトグラムが同じピークのパターンを提示するため、Ａ－２ＣＡで検出される。さらに、Ａ－２ＣＡのディフラクトグラムは、非晶相の存在を示す。
Ａ－２ＣＡおよびクエン酸のディフラクトグラムを、図４に示す。クエン酸は、両方のディフラクトグラムが同じピークのパターンを提示するため、Ａ－２ＣＡで検出される。さらに、Ａ－２ＣＡのディフラクトグラムは、非晶相の存在を示す。
【0122】
２－１－５）比表面積（ＢＥＴ）
Ａ－２ＣＡの比表面積は、
ＢＥＴ ｓｕｒｆａｃｅＡ－２ＣＡ＝２６．６ｍ２／ｇ
としてＢＥＴ分析により測定した。
Ａ－２ＣＡの比表面積は、
ＢＥＴ ｓｕｒｆａｃｅＡ－２ＣＡ＝２６．６ｍ２／ｇ
としてＢＥＴ分析により測定した。
【0123】
２－１－６）ＳＥＭ写真
Ａ－２ＣＡのサンプルの多くのＳＥＭ写真を記録し、代表例を、図５に示す。ＳＥＭ写真は、固体製剤の粒径分布を特徴づけるために有用であり得る。
Ａ－２ＣＡのサンプルの多くのＳＥＭ写真を記録し、代表例を、図５に示す。ＳＥＭ写真は、固体製剤の粒径分布を特徴づけるために有用であり得る。
【0124】
実施例２－２：Ａ－２ＳＡ分析
２－２－１）Ａ－２ＳＡ分析サンプルの製造
２ｍＬのエッペンドルフチューブに、Ａ（１５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、サッカリン（１３５ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、２つの３ｍｍのステンレス鋼の粉砕ボールおよび５つの２ｍｍのステンレス鋼の粉砕ボールを添加した。次に、エッペンドルフを、２つの粉砕ジャーを搭載した粉砕機（Ｒｅｔｓｃｈ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ４００）に置いた。次に、乾燥粉砕を、３０Ｈｚで３５～９０分行い、白色の粉末としてＡ－２ＳＡを得た。
２－２－１）Ａ－２ＳＡ分析サンプルの製造
２ｍＬのエッペンドルフチューブに、Ａ（１５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、サッカリン（１３５ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、２つの３ｍｍのステンレス鋼の粉砕ボールおよび５つの２ｍｍのステンレス鋼の粉砕ボールを添加した。次に、エッペンドルフを、２つの粉砕ジャーを搭載した粉砕機（Ｒｅｔｓｃｈ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ４００）に置いた。次に、乾燥粉砕を、３０Ｈｚで３５～９０分行い、白色の粉末としてＡ－２ＳＡを得た。
【0125】
粉砕時間が結果に影響しないことが見出された。以下の分析は、３５分の粉砕後に得られた固体製剤で行った。
【0126】
２－２―２）ＮＭＲ分析
Ａ－２ＳＡの１Ｈ ＮＭＲは、Ａおよびサッカリンのスペクトルの重ね合わせに類似するスペクトルを示した。よって、Ａおよびサッカリンの分子構造は維持されており、反応物の劣化は観察されなかった。
Ａ－２ＳＡの１Ｈ ＮＭＲは、Ａおよびサッカリンのスペクトルの重ね合わせに類似するスペクトルを示した。よって、Ａおよびサッカリンの分子構造は維持されており、反応物の劣化は観察されなかった。
【0127】
Ａ－２ＳＡの１３Ｃ ＮＭＲは、Ａと比較して窒素原子（第３級アミン）の近くの炭素原子に関する有意なシフトを示さなかった。よって、塩が形成されているかどうかはＲＭＮから評価できなかった。
【0128】
２－２－３）潮解試験
Ａ－２ＳＡは、通常の湿度（相対湿度６０±５％）、室温（１９±２℃）にて、１２日間、空気中に置かれた。
Ａ－２ＳＡは、通常の湿度（相対湿度６０±５％）、室温（１９±２℃）にて、１２日間、空気中に置かれた。
【0129】
この期間の間、液相は現れず、よって、Ａ－２ＳＡ固体組成物は物理的に安定している。
【0130】
７日後、Ａ－２ＳＡの粉末の粒子は、わずかに粘着性となり、よってこの固体組成物は、中程度の吸湿性である。
【0131】
２－２－４）粉末ＸＲＤ
比較分析－サッカリンの粉末ＸＲＤおよびＳＥＭ写真
比較のため、サッカリンに及ぼす粉砕の作用を観察することが重要である。市販のサッカリンを、３０Ｈｚで３５分間粉砕し、同じバッチの市販のサッカリン由来の粉砕していない粉末と比較した。
比較分析－サッカリンの粉末ＸＲＤおよびＳＥＭ写真
比較のため、サッカリンに及ぼす粉砕の作用を観察することが重要である。市販のサッカリンを、３０Ｈｚで３５分間粉砕し、同じバッチの市販のサッカリン由来の粉砕していない粉末と比較した。
【0132】
粉砕前および粉砕後のサッカリンの回折パターン（ＰＸＲＤ）を入手し、比較した：これらは同一である。よって、粉砕は、実験条件下でのサッカリンのアモルファス化をもたらさない。
【0133】
さらに、粉砕前および粉砕後のサッカリンの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真から、市販のサッカリンよりも小さい粒子を有しているが、粉砕したサッカリンの結晶構造が、変化しないことが確認された。
【0134】
Ａ－２ＳＡの粉末ＸＲＤ
Ａ－２ＳＡおよびサッカリンのディフラクトグラムを、図６に示す。Ａ－２ＣＡでは、サッカリンは、両方のディフラクトグラムが同じピークパターンを提示するため、Ａ－２ＳＡで検出される。さらに、Ａ－２ＳＡのディフラクトグラムは、非晶相の存在を示す。
Ａ－２ＳＡおよびサッカリンのディフラクトグラムを、図６に示す。Ａ－２ＣＡでは、サッカリンは、両方のディフラクトグラムが同じピークパターンを提示するため、Ａ－２ＳＡで検出される。さらに、Ａ－２ＳＡのディフラクトグラムは、非晶相の存在を示す。
【0135】
２－２－５）比表面積
比較分析－サッカリンの比表面積
比較のため、サッカリンに及ぼす粉砕の作用を観察することが重要である。市販のサッカリンを、３０Ｈｚで３５分間粉砕し、同じバッチの市販のサッカリン由来の粉砕していない粉末と比較した。
比較分析－サッカリンの比表面積
比較のため、サッカリンに及ぼす粉砕の作用を観察することが重要である。市販のサッカリンを、３０Ｈｚで３５分間粉砕し、同じバッチの市販のサッカリン由来の粉砕していない粉末と比較した。
【0136】
２つのサッカリンサンプルの比表面積を、
サッカリン（市販）：ＢＥＴ ｓｕｒｆａｃｅ ＳＡ（ｃ）＝９．９ｍ２／ｇ
サッカリン（粉砕後）ＢＥＴ ｓｕｒｆａｃｅ ＳＡ（ｇ）＝６．７ｍ２／ｇ
として、ＢＥＴ分析により測定した。
サッカリン（市販）：ＢＥＴ ｓｕｒｆａｃｅ ＳＡ（ｃ）＝９．９ｍ２／ｇ
サッカリン（粉砕後）ＢＥＴ ｓｕｒｆａｃｅ ＳＡ（ｇ）＝６．７ｍ２／ｇ
として、ＢＥＴ分析により測定した。
【0137】
この実験は、中程度減少（約－３０％）するが、粉砕後のサッカリンの比表面積（ＢＥＴ）に関する有意な変化が観察されないことを証明している。
【0138】
Ａ－２ＳＡの比表面積
Ａ－２ＳＡの比表面積を、
ＢＥＴ ｓｕｒｆａｃｅ Ａ－２ＳＡ＝２１．６ｍ２／ｇ
としてのＢＥＴ分析により測定した。
Ａ－２ＳＡの比表面積を、
ＢＥＴ ｓｕｒｆａｃｅ Ａ－２ＳＡ＝２１．６ｍ２／ｇ
としてのＢＥＴ分析により測定した。
【0139】
同じ粉砕手法により、サッカリン単独のうちの１つよりも３倍高いＡ－２ＳＡと混合したサッカリンの比表面積（ＢＥＴ）に関する有意な変化が観察された（約＋２２０％）。
【0140】
よって、固体製剤におけるＡの存在は、固体の比表面積を有意に修正し、よって、固体製剤の２つの化合物間の相互作用を証明している。よって本固体製剤は、単なる混合剤ではない。
【0141】
２－２－６）ＳＥＭ写真
Ａ－２ＳＡサンプルの多くのＳＥＭ写真を記録し、代表例を図７に示す。
Ａ－２ＳＡサンプルの多くのＳＥＭ写真を記録し、代表例を図７に示す。
【0142】
実施例２－３：Ａ－１ＣＡ－１ＳＡの分析
２－３－１）Ａ－１ＣＡ－１ＳＡ分析サンプルの製造
粉砕ジャーに、Ａ（３０２ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、クエン酸（１４２ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、サッカリン（１３ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、およびメノウで作製された粉砕ボールを添加した。次に、このジャーを、別の粉砕ジャーを搭載した粉砕機（Ｒｅｔｓｃｈ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ４００）に置いた。乾燥粉砕を、３０Ｈｚで６０分間行い、白色の固体としてＡ－１ＣＡ－１ＳＡを得た。
２－３－１）Ａ－１ＣＡ－１ＳＡ分析サンプルの製造
粉砕ジャーに、Ａ（３０２ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、クエン酸（１４２ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、サッカリン（１３ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、およびメノウで作製された粉砕ボールを添加した。次に、このジャーを、別の粉砕ジャーを搭載した粉砕機（Ｒｅｔｓｃｈ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ４００）に置いた。乾燥粉砕を、３０Ｈｚで６０分間行い、白色の固体としてＡ－１ＣＡ－１ＳＡを得た。
【0143】
２－３－２）ＮＭＲ分析
Ａ－１ＣＡ－１ＳＡの１Ｈ ＮＭＲは、Ａおよびクエン酸およびサッカリンのスペクトルの重ね合わせと類似するスペクトルを示した。よって、Ａ、クエン酸、およびサッカリンの分子構造は維持されており、反応物の劣化は観察されなかった。
Ａ－１ＣＡ－１ＳＡの１Ｈ ＮＭＲは、Ａおよびクエン酸およびサッカリンのスペクトルの重ね合わせと類似するスペクトルを示した。よって、Ａ、クエン酸、およびサッカリンの分子構造は維持されており、反応物の劣化は観察されなかった。
【0144】
Ａ－１ＣＡ－１ＳＡの１３Ｃ ＮＭＲは、Ａと比較して窒素原子（第３級アミン）の近くの炭素原子に関する有意なシフトを示さなかった。よって、塩が形成されているかどうかはＲＭＮから評価できなかった。
【0145】
２－３－３）潮解試験
Ａ－１ＣＡ－１ＳＡを、通常の湿度（相対湿度６０±５％）、室温（１９±２℃）にて、３０日間、空気中に置いた。
Ａ－１ＣＡ－１ＳＡを、通常の湿度（相対湿度６０±５％）、室温（１９±２℃）にて、３０日間、空気中に置いた。
【0146】
この期間の間、液相は現れず、よって、Ａ－１ＣＡ－１ＳＡは物理的に安定している。
【0147】
３－３－４）粉末ＸＲＤ
Ａ－１ＣＡ－１ＳＡ、クエン酸、およびサッカリンのディフラクトグラムを、図８に示す。Ａ－２ＣＡおよびＡ－２ＳＡに関しては、クエン酸およびサッカリンは、両ディフラクトグラムが同じピークパターンを提示するため、Ａ－１ＣＡ－１ＳＡで検出される。さらに、Ａ－１ＣＡ－１ＳＡのディフラクトグラムは、非晶相の存在を示す。
Ａ－１ＣＡ－１ＳＡ、クエン酸、およびサッカリンのディフラクトグラムを、図８に示す。Ａ－２ＣＡおよびＡ－２ＳＡに関しては、クエン酸およびサッカリンは、両ディフラクトグラムが同じピークパターンを提示するため、Ａ－１ＣＡ－１ＳＡで検出される。さらに、Ａ－１ＣＡ－１ＳＡのディフラクトグラムは、非晶相の存在を示す。
【0148】
３－３－５）比表面積
Ａ－１ＣＡ－１ＳＡサンプルの比表面積は、
ＢＥＴ ｓｕｒｆａｃｅ Ａ－１ＣＡ－１ＳＡ＝６．５ｍ２／ｇ
としてのＢＥＴ分析により測定した。
Ａ－１ＣＡ－１ＳＡサンプルの比表面積は、
ＢＥＴ ｓｕｒｆａｃｅ Ａ－１ＣＡ－１ＳＡ＝６．５ｍ２／ｇ
としてのＢＥＴ分析により測定した。
【0149】
３－３－６）ＳＥＭ写真
Ａ－１ＣＡ－１ＳＡの多くのＳＥＭ写真を記録し、代表例を図９に示す。
Ａ－１ＣＡ－１ＳＡの多くのＳＥＭ写真を記録し、代表例を図９に示す。
【0150】
結論
１，２，４－オキサジアゾール誘導体Ａにおける２つの第３級アミン官能基の存在により、有効成分の物理的に安定した形態を得るために、モノまたはジ付加塩の製造が検討された。
１，２，４－オキサジアゾール誘導体Ａにおける２つの第３級アミン官能基の存在により、有効成分の物理的に安定した形態を得るために、モノまたはジ付加塩の製造が検討された。
【0151】
本出願人により行われた詳細な製剤試験（実施例１）の結果を、以下の表１に示すようにまとめることができる。
【表1】
【0152】
Ａに対し様々な相対量にて液体または固体として使用される酸の大部分では、粘着性の油または潮解性（吸湿性）の化合物の形成がもたらされる。よって、化合物Ａの物理的に安定した付加塩は容易に入手できないと思われていた。
【0153】
しかしながら、クエン酸および／またはサッカリンである特定の酸の使用は、予想外なことに、化合物Ａの安定した固体製剤をもたらした。また、クエン酸および／またはサッカリンは、安定化作用を達成するために少なくとも２当量の量で使用されなければならない：１当量のクエン酸またはサッカリンのみが化合物Ａに添加される場合、結果得られる混合物は粘着性であることが見出されている。
【0154】
分析試験（実施例２）により、本発明に係る固体製剤が物理的に安定していることが確認された。
【0155】
また、本発明に係る固体製剤における化合物Ａの主な構造は影響を受けないことが証明され、よって、その生体活性は、「遊離」化合物Ａと同等であることが合理的に予想できる。
【0156】
Ａ－２ＳＡで観察された有意な比表面積（ｓｕｒｆａｃｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｒｅａ）の増大は、固体組成物が単なる混合剤ではなく、Ａおよびサッカリンが固体製剤の中で化学的な相互作用を有することをさらに示している。
【0157】
理論により拘束されることを望むものではないが、本出願人は、化合物Ａが、非共有結合（「弱い」結合）、たとえば水素結合またはファンデルワールス力により、クエン酸および／またはサッカリンと結合し得ると考えている。よってこの場合、本固体製剤は、複数の成分の錯体である（Ａ、ならびにクエン酸および／またはサッカリンは、化合物Ａの物理的安定性を有意に増大させるためには十分な相互作用ではあるが、実際のプロトン移動を伴わず弱く結合しているであろう）。
【0158】
結論として、本明細書中提供される実験結果は、本発明が、１，２，４－オキサジアゾール誘導体をクエン酸および／またはサッカリンと混合することにより、１，２，４－オキサジアゾール誘導体の迅速かつ容易な物理的安定化を可能にすることを明確に証明している。よって、クエン酸および／またはサッカリンは、単独または組み合わせて、２つの第３級アミン官能基を有する１，２，４－オキサジアゾール誘導体に対する強力な安定化剤である。得られた物理的に安定した固体の粉末は、１，２，４－オキサジアゾール誘導体を、産業上の適用にとっておよび／または医薬の成分としてより有用にさせている。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】