ホーム > 特許ランキング > Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，ａｓ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｓｅｃｒｅｔａｒｙ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-12-12
(45)【発行日】2024-12-20
(54)【発明の名称】（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の結晶形態
(51)【国際特許分類】
C07C 225/20 20060101AFI20241213BHJP
C07C 221/00 20060101ALI20241213BHJP
G01N 23/2055 20180101ALI20241213BHJP
【ＦＩ】
C07C225/20
C07C221/00 CSP
G01N23/2055 320
【請求項の数】
1
(21)【出願番号】P 2018550320
(86)(22)【出願日】2017-03-27
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-04-18
(86)【国際出願番号】 US2017024241
(87)【国際公開番号】W WO2017165878
(87)【国際公開日】2017-09-28
【審査請求日】2020-03-26
【審判番号】
【審判請求日】2022-03-16
(31)【優先権主張番号】62/313,309
(32)【優先日】2016-03-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】508285606
【氏名又は名称】ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，ａｓ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｓｅｃｒｅｔａｒｙ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ
(73)【特許権者】
【識別番号】511298990
【氏名又は名称】ユニバーシティ オブ メリーランド、ボルチモア
(74)【代理人】
【識別番号】110001210
【氏名又は名称】弁理士法人ＹＫＩ国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】トーマス クレイグ
(72)【発明者】
【氏名】モリス パトリック
(72)【発明者】
【氏名】ザラテ カルロス
(72)【発明者】
【氏名】モアデル ルイン
(72)【発明者】
【氏名】ゴウルド トッド
(72)【発明者】
【氏名】ザノス パノス
【合議体】
【審判長】木村 敏康
【審判官】松元 麻紀子
【審判官】冨永 保
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１５－５０１３０２号公報
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
C07C
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の結晶であって、前記結晶は、以下のものと等しい単結晶パラメータを特徴とする、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の結晶。
ａ＝７．３５Å アルファ＝９０°
ｂ＝７．４９Å ベータ＝９６．８７°
ｃ＝１１．３４Å ガンマ＝９０°
単位格子体積 Ｖ＝６２１．０２Å３
を含む単位格子寸法、および
空間群＝Ｐ １ ２１ １、結晶系＝単斜晶系、１単位格子あたりの分子＝２、密度（計算値）＝１．４７７ｍｇ／ｍ３
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンおよび（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンの結晶形態および合成方法に関する。
【0002】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年３月２５日に米国特許商標庁に出願された米国特許仮出願第６２／３１３，３０９号の優先権を主張し、すべての利益は米国特許法第１１９条のもとにこの仮出願から獲得され、その仮出願の内容は参照によってその全体を本願に引用して援用するものとする。
本出願は、２０１６年３月２５日に米国特許商標庁に出願された米国特許仮出願第６２／３１３，３０９号の優先権を主張し、すべての利益は米国特許法第１１９条のもとにこの仮出願から獲得され、その仮出願の内容は参照によってその全体を本願に引用して援用するものとする。
【0003】
（政府支援の記述）
本発明は、国立衛生研究所によって付与された認可番号ＮＨ０９９３４５号の下に政府支援を受けたものである。合衆国政府は本発明において特定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所によって付与された認可番号ＮＨ０９９３４５号の下に政府支援を受けたものである。合衆国政府は本発明において特定の権利を有する。
【背景技術】
【0004】
ヒト用麻酔および獣医用医薬品において現在使用される薬物であるケタミンは、疼痛、治療抵抗性双極性抑うつ、大抑うつ性障害、および他の抑うつおよび不安関連障害を含むいくつかの状態の治療に有効であることが臨床研究で示されてきた。
【0005】
しかし、薬物の日常的な使用は、望ましくない中枢神経系（ＣＮＳ）作用によって妨げられる。約３０％の患者は、ケタミン治療に応答しない。さらに、ケタミン治療は、薬物の麻酔特性および乱用の可能性のために、重篤な副作用を伴う。
【0006】
ケタミンの効果発現時間は急速であり、数時間または数分のうちに効果が得られるため、効果を得るために数週間を要する標準治療の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）とは異なり、ケタミン類似体は標準的な抗うつ薬を上回る潜在的な利点を有する。さらに、ケタミンの抗うつ効果に応答するが、ＳＳＲＩに応答しない患者が存在する。
【0007】
化合物（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）および（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンは、ケタミンの類似体であり、疼痛、抑うつ、不安症、および関連障害の治療に有用であり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
したがって、これらの化合物の実用的で効率的な合成方法、および優れた医薬特性を有する安定な多形体が必要とされる。本開示はこの必要性を満たし、かつ本明細書において示す追加の利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本開示は、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）および（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンの遊離塩基形態、ならびに対応する塩酸塩の結晶形態を提供する。本開示はまた、（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫ、（２Ｓ，６Ｓ）－ＨＮＫ、（２Ｓ，６Ｒ）－ＨＮＫおよび（２Ｒ、６Ｓ）－ＨＮＫを生成するための実用的で効率的な方法を提供する。本開示は、２Ｒ，６Ｒ－ＨＮＫおよび２Ｓ，６Ｓ－ＨＮＫの結晶形態、対応する塩酸塩の結晶形態を生成する方法、ならびに２Ｒ，６Ｒ－ＨＮＫ塩酸塩を再結晶化する方法をさらに提供する。
【0010】
本開示は、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンまたはその塩を製造するための方法、および（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンまたはその塩を製造するための方法であって、
式Ｉａ
式Ｉｂ
（ｉ）式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を塩基で、次いでトリアルキルシリル塩化物で、次いでペルオキシ化合物で、次いで任意選択で酸またはフッ化物源で処理して、式Ｉａを処理した場合は式ＩＩａの化合物または式Ｉｂを処理した場合は式ＩＩｂの化合物を得ることであって、式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物が、カルバメート結合を含むことと、
式ＩＩａ
式ＩＩｂ
および
（ｉｉ）式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物のカルバメート結合を開裂して、式ＩＩａの化合物のカルバメート結合を開裂した場合は（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン、または式ＩＩｂの化合物のカルバメート結合を開裂した場合は（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンを得ることと
（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン
（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン；
（式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ベンジル、４－メトキシベンジル、または２－トリメチルシリルエチルである）
を含むことを特徴とする方法を含む。Ｒ１がｔ－ブチルのときに、特に好収率が達成される。キラル出発材料を使用すると鏡像異性体的に純粋な生成物が得られるという利点がある。
【化1】
【化2】
（ｉ）式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を塩基で、次いでトリアルキルシリル塩化物で、次いでペルオキシ化合物で、次いで任意選択で酸またはフッ化物源で処理して、式Ｉａを処理した場合は式ＩＩａの化合物または式Ｉｂを処理した場合は式ＩＩｂの化合物を得ることであって、式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物が、カルバメート結合を含むことと、
【化3】
【化4】
および
（ｉｉ）式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物のカルバメート結合を開裂して、式ＩＩａの化合物のカルバメート結合を開裂した場合は（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン、または式ＩＩｂの化合物のカルバメート結合を開裂した場合は（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンを得ることと
【化5】
【化6】
（式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ベンジル、４－メトキシベンジル、または２－トリメチルシリルエチルである）
を含むことを特徴とする方法を含む。Ｒ１がｔ－ブチルのときに、特に好収率が達成される。キラル出発材料を使用すると鏡像異性体的に純粋な生成物が得られるという利点がある。
【0011】
本開示は、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩および（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の結晶形態を含む。
【0012】
本開示は、以下のものとほぼ等しい単結晶パラメータを特徴とする、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の結晶形態を含む：
ａ＝７．３５４９（６）Å アルファ＝９０°
ｂ＝７．４９３２（５）Å ベータ＝９６．８６８（２）°
ｃ＝１１．３４９８（８）Å ガンマ＝９０°
Ｖ＝６２１．０２（８）Å３
を含む格子寸法、および
空間群＝Ｐ １ ２１ １、結晶系＝単斜晶系、１単位格子あたりの分子＝１、密度（計算値）＝１．４７７Ｍｇ／ｍ３。括弧内の番号は、この結晶構造の判定に使用された結晶に関する下一桁の不確かさを示す。しかし、２Ｒ，６Ｒ－ＨＮＫの結晶化を複数回行ったときに、格子寸法における変動性はわずかに高かったが、２Ｒ，６Ｒ－ＨＮＫは依然として同じ空間群および系で結晶化された。２Ｒ，６Ｒ－ＨＮＫの結晶形態を単位格子寸法によって主張するときに、その主張には、同じ空間群および系の、述べられたような単位格子寸法ａ、ｂ、およびｃ＋／－０．１Åならびに述べられたような格子体積＋／－２Å３を有する２Ｒ，６Ｒ－ＨＮＫのすべての結晶形態が包含される。
ａ＝７．３５４９（６）Å アルファ＝９０°
ｂ＝７．４９３２（５）Å ベータ＝９６．８６８（２）°
ｃ＝１１．３４９８（８）Å ガンマ＝９０°
Ｖ＝６２１．０２（８）Å３
を含む格子寸法、および
空間群＝Ｐ １ ２１ １、結晶系＝単斜晶系、１単位格子あたりの分子＝１、密度（計算値）＝１．４７７Ｍｇ／ｍ３。括弧内の番号は、この結晶構造の判定に使用された結晶に関する下一桁の不確かさを示す。しかし、２Ｒ，６Ｒ－ＨＮＫの結晶化を複数回行ったときに、格子寸法における変動性はわずかに高かったが、２Ｒ，６Ｒ－ＨＮＫは依然として同じ空間群および系で結晶化された。２Ｒ，６Ｒ－ＨＮＫの結晶形態を単位格子寸法によって主張するときに、その主張には、同じ空間群および系の、述べられたような単位格子寸法ａ、ｂ、およびｃ＋／－０．１Åならびに述べられたような格子体積＋／－２Å３を有する２Ｒ，６Ｒ－ＨＮＫのすべての結晶形態が包含される。
【0013】
本開示はまた、以下のものとほぼ等しい単結晶パラメータを特徴とする、（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の結晶形態を含む：
ａ＝７．３４９３（８）Å アルファ＝９０°
ｂ＝７．４８４６（８）Å ベータ＝９６．８６６（３）°
ｃ＝１１．３４０４（１２）Å ガンマ＝９０°
Ｖ＝６１９．３２（１２）Å３
を含む格子寸法、および
空間群＝Ｐ １ ２１ １、結晶系＝単斜晶系、１単位格子あたりの分子＝１、密度（計算値）＝１．４８１Ｍｇ／ｍ３。２Ｓ，６Ｓ－ＨＮＫの結晶形態を単位格子寸法によって主張するときに、その主張には、同じ空間群および系の、述べられたような単位格子寸法ａ、ｂ、およびｃ＋／－０．１Åならびに述べられたような格子体積＋／－２Å３を有する２Ｓ，６Ｓ－ＨＮＫのすべての結晶形態が包含される。
ａ＝７．３４９３（８）Å アルファ＝９０°
ｂ＝７．４８４６（８）Å ベータ＝９６．８６６（３）°
ｃ＝１１．３４０４（１２）Å ガンマ＝９０°
Ｖ＝６１９．３２（１２）Å３
を含む格子寸法、および
空間群＝Ｐ １ ２１ １、結晶系＝単斜晶系、１単位格子あたりの分子＝１、密度（計算値）＝１．４８１Ｍｇ／ｍ３。２Ｓ，６Ｓ－ＨＮＫの結晶形態を単位格子寸法によって主張するときに、その主張には、同じ空間群および系の、述べられたような単位格子寸法ａ、ｂ、およびｃ＋／－０．１Åならびに述べられたような格子体積＋／－２Å３を有する２Ｓ，６Ｓ－ＨＮＫのすべての結晶形態が包含される。
【0014】
本開示はまた、ｘ線粉末回折によって判定される検出可能な量の他のヒドロキシノルケタミンまたはヒドロキシノルケタミン塩の結晶形態を含まない（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の結晶形態およびｘ線粉末回折によって判定される検出可能な量の他のヒドロキシノルケタミンまたはヒドロキシノルケタミン塩の結晶形態を含まない（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の結晶形態を含む。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の単結晶ｘ線構造を示す図である。
【図2】（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の単結晶ｘ線構造を示す図である。
【図3】（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩のＸＰＲＤスペクトルを示す図である。
【図4】（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩のＤＳＣおよびＴＧＡを示す図である。ＤＳＣプロファイルは、２２３．０℃で始まりかつ最小となる吸熱を示す。ＴＧＡ軌跡は、２０℃～１２０℃で約０．０２％の重量減少を示す。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本開示は、鏡像異性体的に純粋な２Ｒ，６Ｒ－ＨＮＫおよび鏡像異性体的に純粋な２Ｓ，６Ｓ－ＨＮＫを生成するための最初に報告される合成方法を提供する。（２Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－２－（２－クロロフェニル）－６－ヒドロキシシクロヘキサノン（（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ））ケタミン代謝産物は構造
を有する。
【化7】
【0017】
（２Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－２－（２－クロロフェニル）－６－ヒドロキシシクロヘキサノン（（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ））ケタミン代謝産物は構造
を有する。
【化8】
【0018】
本開示は、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン（（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫ）および（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン（（２Ｓ，６Ｓ）－ＨＮＫ）塩酸塩の純粋な結晶形態を提供する。化合物（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンおよび（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンは、ノルケタミンの逆の鏡像異性体から出発すること以外は、同様の反応順序を使用して合成することができる。純粋なＨＣｌ結晶形態を生成するための方法の詳細およびこれらの成果を支持する結果は、実施例の項で見出すことができる。
【0019】
［専門用語］
本明細書において開示される化合物は、標準的な命名法を使用して述べられる。別途定義されていない限り、本明細書において使用されるすべての技術および科学用語は、本開示が属する当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書において開示される化合物は、標準的な命名法を使用して述べられる。別途定義されていない限り、本明細書において使用されるすべての技術および科学用語は、本開示が属する当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
【0020】
「ａ」および「ａｎ」という用語は、量の限定を示すものではなく、むしろ言及される項目の少なくとも１つの存在を示す。「ｏｒ」という用語は「および／または」を意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、非限定的用語と解釈される（すなわち、「これらに限定されないが、～がある」を意味する）。値の範囲の列挙は、本明細書において別途記載のない限り、範囲内に入る各個別の値を個々に言及する省略方法として役割を果たすことを単に目的とし、各個別の値は、あたかもそれが本明細書においてここに列挙されるかのように本明細書に組み込まれるものとする。すべての範囲の両端は、範囲内に含まれ、独立に組み合わせることができる。すべての本明細書において述べられる方法は、本明細書において別途記載のない限り、または文脈に明らかな矛盾がない限り、好適な順序で行うことができる。任意のかつすべての実施例、または例示的な言語（例えば、「などの」）の使用は、本発明のより詳細な説明を単に意図し、別途主張されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書におけるどの言葉も、本明細書において使用される本発明の実施に必須な特許請求されていない要素を示すものと解釈されるべきではない。別途定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
【0021】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、１～約２４個の炭素原子含むことが必須というわけではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、オクチル、デシルなどの分岐状または非分岐状飽和炭化水素基ならびにシクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル基を典型的には指す。一般的には、必須というわけではないが、本明細書において、アルキル基は１～約１８個の炭素原子を含んでいてもよく、かつそのような基は、１～約１２個の炭素原子を含んでいてもよい。「低級アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子のアルキル基を意図する。以下にさらに詳細に述べられるように、「置換アルキル」は、１つ以上の置換基で置換されたアルキル基を指し、かつ「ヘテロ原子含有アルキル」および「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたアルキル置換基を指す。「ハロアルキル」は１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を指す。別途指示がない限り、「アルキル」および「低級アルキル」という用語には、直鎖状の、分岐状の、環状の、置換されていない、置換された、かつ／またはヘテロ原子含有のアルキルまたは低級アルキルがそれぞれ含まれる。
【0022】
「アルコキシ」は、表示された数の炭素原子を有し、酸素橋（－Ｏ－）を介して結合された、上記で定義されたようなアルキル基を示す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシなどがある。「ハロアルコキシ」は１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指す。
【0023】
「キラル」という用語は、鏡像相手に重ね合わせることができない特性を有する分子を指す。
【0024】
「カルバメート結合」という用語は、連結基「－Ｏ－（ＣＯ）－ＮＲ－」を指し、カルバメート結合が「開裂」すると、カルバメート結合の代わりに「ＲＮＨ－」を有する化合物が生成する。
【0025】
「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間中の原子または基の配置に関しては異なる化合物である。
【0026】
「ジアステレオマ」は、２つ以上のキラリティ中心を有する立体異性体であり、その分子は互いの鏡像ではない。ジアステレオマは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマの混合物は、電気泳動、分割剤存在下での結晶化、または例えば、キラルＨＰＬＣカラムを使用したクロマトグラフィなどの、高分解能分析手順で分離してもよい。
【0027】
「エナンチオマ」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。鏡像異性体の５０：５０の混合物はラセミ混合物またはラセミ体と称され、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がなかった場合に生じることがある。
【0028】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、従来の意味で使用され、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード置換基を指す。
【0029】
本明細書において使用される立体化学定義および慣例は一般的に、Ｓ．Ｐ．パーカー（Ｐａｒｋｅｒ），Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびエリール（Ｅｌｉｅｌ），Ｅ．ａｎｄウィラン（Ｗｉｌｅｎ），Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記述において、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳを使用し、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を示す。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（－）を用い、化合物による平面偏光の回転の記号を指定し、（－）または１は化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが前に付いた化合物は右旋性である。
【0030】
「ラセミ混合物」または「ラセミ体」は２つの鏡像異性体種の等モル（または５０：５０の）混合物であり、光学活性がない。化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がなかった場合に、ラセミ混合物が生じる場合がある。
【0031】
化合物がさまざまな互変異性体で存在する場合、本発明は、特定の互変異性体のいずれか１つを限定するものではなく、むしろすべての互変異性体を含む。
【0032】
本開示は、化合物に存在する原子の可能な同位体すべてを有する化合物を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的な例として、かつ限定するものではないが、水素同位体としては、トリチウムおよびジューテリウムがあり、かつ炭素同位体としては１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃがある。
【0033】
「患者」は、内科的治療を必要とする任意のヒトまたは非ヒト動物を意味する。内科的治療としては、疾患または障害などの既存の状態の治療、不安症または抑うつの症状に罹患する危険性があることが既知の患者の予防的または防止的治療、または診断治療があり得る。いくつかの実施形態において患者はヒト患者である。
【0034】
本明細書において使用される「ハロゲン化物」は、塩化物、臭化物、またはヨウ化物である。
【0035】
本明細書において使用されるＨＰＬＣは、屈折率検出器を利用した高性能液体クロマトグラフィであり、その方法は実施例の項で述べる。
【0036】
百分率純粋（％純度）は、所望のＨＰＬＣピークの面積を、所望のＨＰＬＣピークおよび各反応不純物のＨＰＬＣピークの面積の合計で除し、この被除数に１００を乗じて得られる面積百分率を指す。
【0037】
「百分率収率または単離収率（％収率）」は、単離された生成物の重量を単離された生成物の分子量で除し、反応で使用した出発材料のモル数で除したものである。
【0038】
「反応不純物」は、すべての残留出発材料、残留中間体、および所望の生成物以外のＨＰＬＣで検出される他の生成物を含む、方法に関連する不純物（副生成物）である。ＦＤＡでは、「方法に関連する不純物」という用語は、製造方法に由来する不純物を述べるために使用される。
【0039】
「立体選択的」は、不所望のエピマ副産物が１０％未満となる任意の反応である。
【0040】
「エナンチオ富化」という用語は、化合物が２つ以上の鏡像異性体として存在してもよい場合に、鏡像異性体のうちの１つが他のものよりも過剰に存在することを示すために使用される。例えば、化合物の２つの鏡像異性体が可能である場合、エナンチオ富化試料には、５０％超の、６０％超の、７０％超の、７５％超の、８０％超の、８５％超の、９０％超の、９５％超の、または９９％超の鏡像異性体のうちの１つが含まれていてもよい。方法が、一方の鏡像異性体の生成がもう一方の鏡像異性体の生成を上回ることを優先する場合、方法は「エナンチオ富化的」または「エナンチオ選択的」である。同様に、「ジアステレオマ富化」という用語は、化合物が２つ以上のジアステレオマとして存在してもよい場合に、ジアステレオマのうちの１つが他のものよりも過剰に存在することを示すために使用される。例えば、化合物の２つのジアステレオマが可能である場合、ジアステレオマ富化試料には、５０％超の、６０％超の、７０％超の、７５％超の、８０％超の、８５％超の、９０％超の、９５％超の、または９９％超のジアステレオマのうちの１つが含まれていてもよい。方法が、一方のジアステレオマの生成がもう一方のジアステレオマの生成を上回ることを優先する場合、方法は「ジアステレオマ富化的」または「ジアステレオ選択的」である。
【0041】
特に規定がない限り、原子に対する言及は、その原子の同位体含むことを意味する。例えば、Ｈに対する言及は、１Ｈ、２Ｈ（すなわち、Ｄ）および３Ｈ（すなわち、Ｔ）を含むことを意味し、かつＣに対する言及は、１２Ｃおよび炭素のすべての同位体（１３Ｃなどの）を含むことを意味する。
【0042】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）、」「実質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）、」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）、」という移行句は、現行特許法によるこれらの用語にふさわしい意味を有する。移行句のうちの１つで主張されるすべての実施形態はまた、他の移行句を使用して主張されてもよい。例えば、移行句として「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」で主張される実施形態にはまた、「実質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）、」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）、」の移行語で主張されてもよい実施形態が含まれ、その逆も同じである。
【0043】
［化学的説明］
（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン、ＩＵＰＡＣ名（２Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－２－（２－クロロフェニル）－６－ヒドロキシシクロヘキサノンの構造は、
である。
（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン、ＩＵＰＡＣ名（２Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－２－（２－クロロフェニル）－６－ヒドロキシシクロヘキサノンの構造は、
【化9】
【0044】
（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン、ＩＵＰＡＣ名（２Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－２－（２－クロロフェニル）－６－ヒドロキシシクロヘキサノンの構造は、
である。
【化10】
【0045】
本明細書における方法は立体特異的である。これは、（Ｒ）－ノルケタミンで合成を開始した場合、合成が中間体式Ｉａおよび式ＩＩａを通過し、最終生成物（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン（（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫ）で完了することを意味する。同様に、（Ｓ）－ノルケタミンで合成を開始した場合、合成が中間体式Ｉｂおよび式ＩＩｂを通過し、最終生成物（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン（（２Ｓ，６Ｓ）－ＨＮＫ）で完了する。合成方法の立体特異的性質を以下に示す。
【化11】
【0046】
本開示は、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンもしくは（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン、またはこれらの塩を製造するための方法であって、ノルケタミンから式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を生成することを含むことを特徴とする方法を提供する
式Ｉａ
式Ｉｂ
（式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ベンジル、４－メトキシベンジル、またはトリメチルシリルエチルである）。特定の実施形態において、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチル基である。（Ｒ）－ノルケタミンは、Ｌ－ピログルタミン酸（または酒石酸）を用いたキラル分割を介し、ラセミノルケタミンからキラル分割することによって得ることができる。
【化12】
【化13】
（式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ベンジル、４－メトキシベンジル、またはトリメチルシリルエチルである）。特定の実施形態において、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチル基である。（Ｒ）－ノルケタミンは、Ｌ－ピログルタミン酸（または酒石酸）を用いたキラル分割を介し、ラセミノルケタミンからキラル分割することによって得ることができる。
【0047】
（Ｒ）－ノルケタミンは、カルバメート形成試薬と反応させて、カルバメート化合物式Ｉａを生成することができ、（Ｓ）－ノルケタミンは、カルバメート形成試薬と反応させて、カルバメート化合物式Ｉｂを生成することができる。その目標は、カルバメートを生成することであり、そのカルバメートは、その後のいくつかのステップ中にアミンを保護し、次いで防護がすでに必要とされなくなったときに脱保護することができる。カルバメート試薬は、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネートなどのジアルキルジカルボネート、またはメチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、もしくはｔｅｒｔ－ブチルクロロホルメートなどのアルキルハロホルメートとすることができる。カルバメート試薬は、ブロモエチルクロロホルメート、ベンジルクロロホルメート、４－メトキシベンジルクロロホルメート、またはトリメチルシリルエチルクロロホルメートなどの他のクロロホルメートとすることができる。この反応は、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、もしくは重炭酸ナトリウムなどの炭酸塩塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムなどの水酸化物塩基、トリメチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナー５－エン（ＤＢＮ）、もしくは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などのアミン塩基、または前述の組合せを含むさまざまな塩基で、または塩基をまったく用いずに行うことができる。トルエン、酢酸エチル、塩化メチレン、水、または上記の組合せを含むさまざまな溶媒を使用することができる。
【0048】
ある実施形態において、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を生成することは、（Ｒ）－ノルケタミンを（Ｒ１Ｏ２Ｃ）２ＯもしくはＲ１Ｏ２Ｃ－Ｘと反応させて、式Ｉａの化合物を生成すること、または（Ｓ）－ノルケタミンを（Ｒ１Ｏ２Ｃ）２ＯもしくはＲ１Ｏ２Ｃ－Ｘと反応させて、式Ｉｂの化合物を生成すること（式中、Ｘはハロゲンである）を含む。
【0049】
ある実施形態において、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルであり、式Ｉａの化合物を生成することが、（Ｒ）－ノルケタミンを（ｔｅｒｔ－ブチル－Ｏ２Ｃ）２Ｏと反応させることを含み、式Ｉｂの化合物を生成することが、（Ｓ）－ノルケタミンを（ｔｅｒｔ－ブチル－Ｏ２Ｃ）２Ｏと反応させることを含む。
【0050】
本開示は、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンもしくは（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン、またはこれらの塩を製造するための方法であって、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を強塩基で、次いでトリアルキルシリル塩化物で、次いでペルオキシ化合物で、次いで任意選択で酸またはフッ化物源で処理して、式Ｉａを処理した場合は式ＩＩａの化合物または式Ｉｂを処理した場合は式ＩＩｂの化合物を得ることを含むことを特徴とする方法を提供する
式ＩＩａ
式ＩＩｂ
（式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ベンジル、４－メトキシベンジル、またはトリメチルシリルエチルである）。
【化14】
【化15】
（式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ベンジル、４－メトキシベンジル、またはトリメチルシリルエチルである）。
【0051】
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物を塩基で処理して、中間体を生成し、この中間体はシリルエノールエーテルであると考えられるが、特徴付けずに次の反応で使用する。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、塩基によってアルファプロトンが式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物のカルボニルへ移動し、エノレートが生成され、次いでエノレートのその酸素原子がトリアルキルシリル塩化物と反応して、シリルエノールエーテルが生成すると考えられる。
【0052】
本開示は、２Ｒ，６Ｒ－ＨＮＫおよび２Ｓ，６Ｓ－ＨＮＫの結晶形態ならびに対応する塩酸塩の結晶形態を生成する方法を提供する。
【0053】
本開示はまた、粗製２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミンＨＣｌを水に溶解し、次いでアセトンを一定流速で添加し、それによって精製２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミンＨＣｌの沈殿が可能になることを用いた、粗製または半粗製２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミンＨＣｌから再結晶によって２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミンＨＣｌを得る方法を提供する。２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミンは、文献にすでに記載されており、その抗うつ活性で有名である。現在のところ、化合物またはその塩のいずれかの配合剤に関する再結晶方法は、文献に記載されていない。
【0054】
本開示は、粗製、半粗製、または精製２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩から再結晶した２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩を提供する。２つの注目すべき問題が、２Ｒ，６Ｒ－ＨＮＫの形成の後の段階で生じる場合がある。１つ目は微量の副産不純物の存在であり、これは標準的な方法によって容易に除去することができない。２つ目は最終的な塩の形成における有機溶媒の「捕捉」である。これらの「捕捉された」溶媒は、標準的な方法（真空、真空下での加熱等）によって除去することができず、そのため最終生成物内にわずかな百分率の有機溶媒が生じる。本再結晶方法は、不純物レベルを低下させ、かつ、最終的な２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩生成物内の溶媒レベルを精密に除去する。したがって本開示は、２Ｒ，６Ｒ－ＨＮＫを精製する方法であって、２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩を等質量の水（１ｇ／１ｇ）に溶解することを特徴とする方法を提供する。磁気攪拌下で、２０体積当量（１グラムあたり２０ｍｌ）のアセトンを、１分あたり０．７５当量の一定流速で、溶液を攪拌しながら添加する。得られた懸濁液をさらに１．５時間攪拌し、次いでろ過し、室温で１６時間にわたって真空乾燥し、最終生成物を得る。
【0055】
したがって、本開示の実施形態は、固体、好ましくは結晶質の２Ｒ，６Ｒ－ＨＮＫ塩酸塩を約等質量の水（化合物１ｇ／水１～１．２グラム）に溶解し、溶媒約２０倍体積、または溶媒１５～２５倍体積、好ましくはアセトンを攪拌しながら一定流速で添加し、懸濁液を形成し、続いてろ過し、ろ液を形成し、真空乾燥することを含む。特定の実施形態において、懸濁液は溶媒の添加が完了してから１～４時間、または１～２時間攪拌する。特定の実施形態において、ろ液は８時間を超えて、１２時間を超えて、１２～２０時間または約１６時間乾燥させる。
【0056】
本開示は、２，６－ＨＮＫのさまざまな鏡像異性体を生成するのに有用な２，６－ＨＮＫまたは中間体の生成について上記に記載された方法の変形である、追加の合成方法をさらに提供する。
【0057】
１つのそのような方法において、２－クロロフェニルシクロペンチルケトンを使用して、（Ｒ）－または（Ｓ）－ノルケタミンを生成することができる。本開示は、最初にトシルヒドラジドを形成し、続いて２－クロロベンズアルデヒドと反応させることによって、２－クロロフェニルシクロペンチルケトン出発材料を生成するためのコスト効率の高い方法を提供する。この反応をスキーム１に示す。
【化16】
【0058】
本開示はまた、ＤｏｗＴｈｅｒｍ Ａを使用した公開済みの経路とは対照的に、ジフェニルエーテルを使用して、わずかに低い温度で熱転位を可能にする方法（スキーム２）を提供する。
【化17】
【0059】
本開示は、ギ酸を使用したＲｕｂｏｔｔｏｍ酸化生成物の改良された脱保護を提供する（スキーム３）。以前の方法は、脱保護を達成するためにフッ化テトラブチルアンモニウムを使用していた。
【化18】
【0060】
本開示はまた、酢酸エチル中の塩酸を使用して、最終的に脱保護する方法を提供する（スキーム４）。これによって所望のＨＣｌ塩が直接形成される。
【化19】
【0061】
本開示はまた、２Ｒ，６Ｓ－ヒドロキシノルケタミンおよび２Ｓ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミンの合成を提供する。２Ｒ，６Ｓ－ヒドロキシノルケタミン化合物は文献において既知であるが、本開示は、時間、収率、および再現性の点で大きく改善された合成経路を提供する。２Ｒ，６Ｓ－ヒドロキシノルケタミンは、強制水泳試験において２Ｒ，６Ｒヒドロキシノルケタミンのもの以上の抗うつ効果を有することが認められているが、２Ｒ，６Ｓ－ヒドロキシノルケタミンの安定性に問題がある。経路（スキーム５）は、エナンチオ純粋な化合物８をトリフレート化し、続いてニトロ安息香酸の陰イオンを用いてアルコールを反転させることを伴う。次いで、ニトロベンゾエート基を開裂し、ＢＯＣ基を慎重に脱保護し、所望の２Ｒ，６Ｓ－ヒドロキシノルケタミンを得る。この経路はまた、その鏡像異性体にも適用されてきた。
【化20】
【0062】
したがって、本開示は、２Ｒ，６Ｓ－ヒドロキシノルケタミンを調製する方法であって、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート（８）をトリフレート化し、続いてニトロ安息香酸の陰イオンを用いてアルコールを反転させ、ニトロベンゾエート基を開裂し、ＢＯＣ保護基を除去し、２Ｒ，６Ｓ－ＨＮＫを生成することを含むことを特徴とする方法を提供する。
【0063】
本開示は、２Ｒ，６Ｓ－ＨＮＫを調製する方法であって、（ｉ）エナンチオ純粋なイソプロピル（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート８をトリフレート化し、（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシルトリフルオロメタンスルホネートを形成することを含むことを特徴とする方法を提供する。いくつかの実施形態においてトリフレート化は、ピリジンの存在下、ジクロロメタンなどの非極性溶媒または他の溶媒中で実施される。反応は、例えば、重炭酸ナトリウムを添加することによってクエンチしてもよい。溶媒は、蒸発または他の手段によって除去し、粗製トリフレート９を形成してもよい。
【0064】
２Ｒ，６Ｓ－ヒドロキシノルケタミンを調製する方法は、（ｉｉ）粗製トリフレートをＤＭＦまたはＮＭＰなどの他の非プロトン性溶媒に溶解し、続いて４－ニトロ安息香酸、および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの弱塩基を添加することをさらに含む。特定の実施形態において、生成物を水性溶液で抽出し、有機相を蒸発させ、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル４－ニトロベンゾエート１０を得る。
【0065】
この方法は、（ｉｉｉ）ニトロベンゾエート１０をメタノールまたはエタノールなどの他の好適な溶媒に溶解し、続いて炭酸カリウムまたは他の炭酸塩を添加することによってニトロベンゾエート基を開裂し、保護された２Ｒ，６Ｓ－ＨＮＫ、１１を生成することをさらに含む。いくつかの実施形態において、保護された２Ｒ，６Ｓ－ＨＮＫを、水溶液および飽和塩化ナトリウムなどの飽和塩水溶液で洗浄する。
【0066】
２Ｒ，６Ｓ－ＨＮＫを調製する方法は、（ｉｖ）保護された２Ｒ，６Ｓ－ＨＮＫ、１１を、ＤＣＭなどの非極性溶媒中で、トリフルオロ酢酸などの酸を添加して徐々に脱保護することをさらに含む。溶媒および酸は、ロータリーエバポレーションなどの蒸発によって除去してもよい。いくつかの実施形態において、生成物、２Ｒ，６Ｓ－ＨＮＫ、１２は、酢酸エチルおよびｐＨ７のリン酸カリウム緩衝液などの中性水溶液に抽出することによって洗浄し、粗製材料とする。精製した材料は、蒸発によって有機相から得てもよい。
【0067】
ステップ（ｉ）～（ｉｖ）をまた使用して、（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート８Ａの鏡像異性体を用いて出発することによって、２Ｓ，６Ｒ－ＨＮＫを生成してもよい。
【0068】
さまざまな塩基を使用して、式ＩＩの化合物を提供する反応中に、式Ｉのカルボニルにアルファプロトンを移動させることができる。これらの塩基としては、ジイソプロピルアミドリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウム、またはｓｅｃ－ブチルリチウムなどのさまざまなアルキルリチウム試薬などの、強塩基がある。いくつかの条件下で、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウムなどの炭酸塩塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなど水酸化物塩基、トリメチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナー５－エン（ＤＢＮ）、または１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などのアミン塩基を含む弱塩基を使用してもよい。強塩基を使用するときに、プロトンの移動は、２５℃未満で、好ましくは０℃未満で、より好ましくは－５０℃未満の温度で行うべきであり、－５０℃～－８５℃の範囲とすることができる。弱塩基を使用するときに、温度は－２５℃～１００℃の広範囲としてもよい。式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物は、アルファプロトンをカルボニルへ移動させるのに十分な時間にわたって塩基と攪拌するべきであり、この時間は、条件および使用する塩基によって５分～２４時間とすることができる。このステップに関する溶媒は、使用する状態下で塩基と明らかに反応しないものとするべきである。強塩基を使用する場合、好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルなどがある。弱塩基を使用する場合、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどを含むさまざまな溶媒を使用することができる。
【0069】
ある実施形態において、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を強塩基で処理することは、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を、－５０℃未満の温度でジイソプロピルアミドリチウムで処理することを含む。
【0070】
アルファプロトンが式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物のカルボニルへ移動した後（または場合により移動中）に、トリアルキルシリル塩化物が添加され、中間体エノレートと反応し、シリルエノールエーテルが形成されると考えられる。この反応は、条件によって５分～２４時間の時間で、かつ－７８℃～１００℃の温度で行ってもよい。いくつかの実施形態において、トリアルキルシリル塩化物は塩基と同時に添加して、アルファプロトンをカルボニルに移動させ、得られたエノレートをトリアルキルシリル塩化物反応と反応させることを、連続的な方法として行う。トリアルキルシリル塩化物は、トリメチルシリル塩化物、トリエチルシリル塩化物、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル塩化物、トリイソプロピルシリル塩化物などとすることができる。
【0071】
ある実施形態において、トリアルキルシリル塩化物はトリメチルシリル塩化物である。
【0072】
一度シリルエノールエーテルを形成し、それをペルオキシ化合物で、次いで任意選択で酸またはフッ化物源で処理して、式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物を得る。ペルオキシ化合物は、ペルオキシ安息香酸もしくは過酢酸などのペルオキシ酸、またはジメチルジオキシラン、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロ過酸化物、もしくは過酸化水素などの過酸化物とすることができる。ペルオキシ化合物での処理は、さまざまな溶媒中およびさまざまな温度および反応時間で行うことができる。例えば、ペルオキシ化合物での処理は、ジクロロメタンまたはクロロホルム中で、５分間～２４時間行うことができ、かつ－３０℃～５０℃の温度とすることができる。
【0073】
ある実施形態において、ペルオキシ化合物はメタ－クロロペルオキシ安息香酸である。
【0074】
いくつかの実施形態において、ペルオキシ化合物で処理した後に、酸またはフッ化物源を添加し、式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物を生成する。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ペルオキシ化合物で処理すると、アルファ－シロキシエポキシドが生じ、酸またはフッ化物源がアルファシロキシエポキシド中のケイ素酸素結合を開裂し、アルファ－ヒドロキシエポキシドが生成し、次いでそれが開環され、アルファ－ヒドロキシケトン生成物式ＩＩａまたは式ＩＩｂが得られると考えられる。フッ化物源は、ケイ素－酸素結合を切断することができる任意のフッ化物含有試薬とすることができ、フッ化物源としてはフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、フッ化水素－ピリジンなどがあり得る。フッ化物源の添加はさまざまな溶媒中ならびにさまざまな温度および反応時間で行うことができる。例えば、フッ化物源での処理は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル中で、５分間～２４時間行うことができ、かつ－３０℃～５０℃の温度とすることができる。いくつかの実施形態において、ケイ素－酸素結合は、酸による処理によってなど、フッ化物源を用いずに切断することができ、酸による処理としては、塩酸、硫酸、酢酸、またはトリフルオロ酢酸などでの処理があり得る。いくつかの実施形態において、アルファシロキシエポキシドは酸でもフッ化物源でも処理されないが、所望の生成物は依然として生成される。
【0075】
いくつかの実施形態において、ペルオキシ化合物で処理した後に、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物はフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムで処理される。
【0076】
本開示は、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンもしくは（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン、またはこれらの塩の製造するための方法であって、式ＩＩａまたは式ＩＩｂのカルバメート結合を開裂して、式ＩＩａのカルバメート結合を開裂した場合は、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンまたは式ＩＩｂのカルバメート結合を開裂した場合は、（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンを得ることを含むことを特徴とする方法を提供する
（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン
（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン；
（式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ベンジル、４－メトキシベンジル、またはトリメチルシリルエチルである）。
【化21】
【化22】
（式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ベンジル、４－メトキシベンジル、またはトリメチルシリルエチルである）。
【0077】
カルバメート結合を開裂する方法は、Ｒ１の性質による。列挙されたＲ１基のうちの１つを有する任意のカルバメートは、緩塩基（ｍｉｌｄ ｂａｓｅ）によって開裂することができる。Ｒ１がｔｅｒｔ－ブチルである場合は、次いで酸を使用して、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート結合を開裂することができる。このステップに関して使用することができる酸としては、塩酸、硫酸、およびトリフルオロ酢酸などの酢酸がある。Ｒ１が２－ブロモエチルまたは２，２，２－トリクロロエチルなどの２－ハロアルキルである場合は、カルバメート結合を亜鉛で処理することによって開裂することができる。Ｒ１がベンジルである場合は、カルバメート結合を水素添加することによって開裂することができ、Ｒ１が４－メトキシベンジルである場合は、次いでカルバメート結合を水素添加または酸化することによって開裂することができ、かつＲ１が２－トリメチルシリルエチルである場合は、次いでカルバメート結合をフッ化物で処理することによって開裂することができる。これらの処理のいずれかによって生成物の酸塩が生成する場合は、次いで得られた塩を、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリメチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナー５－エン（ＤＢＮ）、または１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などの塩基を使用して、遊離塩基へ変換することができる。好ましくは、重炭酸ナトリウムなどの炭酸塩塩基を使用する。次いで、得られた遊離塩基を塩酸で処理して、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩または（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩を生成することができる。他の酸を使用して、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンまたは（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンの他の塩を作製することができる。
【0078】
ある実施形態において、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルであり、カルバメート結合を開裂することは、酸で処理することを含む。
【0079】
ある実施形態において、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルであり、カルバメート結合を開裂することは、トリフルオロ酢酸で処理することを含む。
【0080】
ある実施形態において、塩酸塩が製造され、その方法は、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンを塩酸で処理して、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩を製造すること、または（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンを塩酸で処理して、（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩を製造することをさらに含む。
【0081】
ある実施形態において、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン、またはその塩を製造するための方法は、式Ｉａの化合物を生成することと、
式Ｉａ
式Ｉａの化合物をジイソプロピルアミドリチウムと－５０℃未満で、次いでトリメチルシリル塩化物で、次いでメタ－クロロペルオキシ安息香酸で、次いでフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムで処理して、式ＩＩａの化合物を得ることと、
式ＩＩａ
および
式ＩＩａのカルバメート結合を、酸で処理することによって開裂して、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンを得ることと
（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン
（式中、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルである）を含む。
【化23】
式Ｉａの化合物をジイソプロピルアミドリチウムと－５０℃未満で、次いでトリメチルシリル塩化物で、次いでメタ－クロロペルオキシ安息香酸で、次いでフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムで処理して、式ＩＩａの化合物を得ることと、
【化24】
および
式ＩＩａのカルバメート結合を、酸で処理することによって開裂して、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンを得ることと
【化25】
（式中、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルである）を含む。
【0082】
ある実施形態において、塩酸塩が製造される。
【0083】
ある実施形態において、（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン、またはその塩を製造するための方法は、式Ｉｂの化合物を生成することと、
式Ｉｂ
式Ｉｂの化合物をジイソプロピルアミドリチウムと－５０℃未満で、次いでトリメチルシリル塩化物で、次いでメタ－クロロペルオキシ安息香酸で、次いでフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムで処理して、式ＩＩｂの化合物を得ることと、
式ＩＩｂ
および
式ＩＩｂのカルバメート結合を、酸で処理することによって開裂して、（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンを得ることと
（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン
（式中、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルである）を含む。
【化26】
式Ｉｂの化合物をジイソプロピルアミドリチウムと－５０℃未満で、次いでトリメチルシリル塩化物で、次いでメタ－クロロペルオキシ安息香酸で、次いでフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムで処理して、式ＩＩｂの化合物を得ることと、
【化27】
および
式ＩＩｂのカルバメート結合を、酸で処理することによって開裂して、（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンを得ることと
【化28】
（式中、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルである）を含む。
【0084】
（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンおよび（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンは、（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンの合成を示す以下のスキーム６の合成に従って調製する。（２Ｓ，６Ｓ）－ＨＮＫおよび（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫの合成の詳細は、実施例１～８に示す。（２Ｓ，６Ｓ）－ＨＮＫ合成経路に示す化合物番号を、実施例で使用する。
スキーム６
スキーム６
【化29】
【0085】
スキーム７は、６，６－ジジューテロケタミン塩酸塩に関する合成経路を示す。重水素化の詳細は実施例９に示す。
スキーム７
スキーム７
【化30】
【0086】
ある実施形態において、上記スキーム７で示される（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンに関する合成は、ラセミノルケタミン１３のキラル分割から始まり、そのキラル分割によってラセミノルケタミンが、（Ｓ）－ノルケタミン１４およびその鏡像異性体（Ｒ）－ノルケタミンに分割される。これは、Ｄ－酒石酸などのキラル分割剤を使用することによって、または、キラルＨＰＬＣカラムなどのキラル媒体のクロマトグラフィを含み得る他の方法によって達成することができる。あるいは、ホモキラルまたはエナンチオ富化ノルケタミンは、エナンチオ選択的合成方法によって得ることができる。スキーム１の後続ステップを、（Ｓ）－ノルケタミン１３に適用し、（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン１７を最終的に生成することができ、またはそのステップを（Ｒ）－ノルケタミンに適用し、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンを最終的に生成することができる。
【0087】
スキーム６において、（Ｓ）－ノルケタミン１４を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－二炭酸塩と、炭酸カリウムの存在下、トルエン中、８０℃で反応させて、Ｂｏｃ保護化合物１５を生成する。
【0088】
さらにスキーム６において、－７８℃のＴＨＦ中の化合物１５を、ジイソプロピルアミドリチウムおよびトリメチルシリル塩化物で処理して、中間体を生成し、この中間体はエノールエーテル１６であると考えられるが、特徴付けずに次の反応で使用する。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ジイソプロピルアミドリチウムによってアルファプロトンが化合物１５のカルボニルへ移動し、エノレートが生成され、次いでエノレートのその酸素原子がトリメチルシリル塩化物と反応して、シリルエノールエーテル１６が生成すると考えられる。
【0089】
アルファプロトンが１５のカルボニルへ移動した後に、トリメチルシリル塩化物を添加し、１５から生成したエノレートと反応させる。
【0090】
スキーム６において、一度中間体１６を形成し、それをｍ－ペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、次いでフッ化物源で処理して、Ｂｏｃ－保護（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンである化合物８を得る。
【0091】
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ｍＣＰＢＡで処理するとアルファ－シロキシエポキシドが生じ、フッ化物で処理するとケイ素酸素結合が開裂し、アルファ－ヒドロキシエポキシドが生成し、次いでそれを開環し、アルファ－ヒドロキシケトン８が得られると考えられる。
【0092】
スキーム６において、化合物８をトリフルオロ酢酸で処理して、Ｂｏｃ基を除去し、そうして（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンの２－アミノ基が脱保護される。次いで、得られた塩を、重炭酸ナトリウムを使用して遊離塩基へ変換する。次いで、得られた遊離塩基を塩酸で処理して、（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩１７を生成する。他の酸を使用して、（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンの他の塩を作製することができる。
【実施例】
【0093】
［一般的な方法］
（化学的方法）
すべての市販されている試薬および溶媒を購入し、さらに精製せずに使用した。すべてのマイクロ波反応は、磁気攪拌子を備えた密閉マイクロ波用バイアル中で行い、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒで加熱した。１ＨＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ ６００ ＭＨｚ分光器で、ＣＤ３ＯＤまたはＣＤＣｌ３中で、表示されたとおりに記録した。ＣＤ３ＯＤにおけるスペクトル記録に関しては、化学シフトを、１ＨＮＭＲスペクトルの参照としてＣＤ３ＯＤ（３．３１ＭＨｚ）および１３ＣＮＭＲスペクトルの参照としてＣＤ３ＯＤ（４９．０ＭＨｚ）を用いてｐｐｍで報告する。あるいはＣＤＣｌ３におけるスペクトル記録に関しては、化学シフトを、ジューテロクロロホルムに対するｐｐｍで報告する（１ＨＮＭＲに関しては７．２６ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲに関しては７７．２３ｐｐｍ）。カップリング定数（Ｊ値）は、ヘルツ（Ｈｚ）として報告する。ピーク分裂パターンは、シングレット（ｓ）；ダブレット（ｄ）；トリプレット（ｔ）；カルテット（ｑ）；マルチプレット（ｍ）およびセプテット（セプテット）として述べた。試料は、純度に関しては、Ｌｕｎａ Ｃ１８（３ｍｍ×７５ｍｍ、３μｍ）逆相カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００系ＬＣ／ＭＳで、λ＝２２０ｎｍおよびλ＝２５４ｎｍにおけるＵＶ検出で分析した。移動相は、構成成分Ａとして０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水、および構成成分Ｂとして０．０２５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルからなる。直線勾配は、以下のとおりに流速０．８ｍＬ／分で流した。０分４％Ｂ；７分１００％Ｂ；８分１００％Ｂ。高分解マススペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ ６２１０ Ｔｉｍｅ－ｏｆ－Ｆｌｉｇｈｔ（ＴＯＦ）ＬＣ／ＭＳシステムで記録した。旋光度は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒモデル３４１旋光計で１０ｃｍセルを使用して、５８９ｎＭおよび室温で測定した。
（化学的方法）
すべての市販されている試薬および溶媒を購入し、さらに精製せずに使用した。すべてのマイクロ波反応は、磁気攪拌子を備えた密閉マイクロ波用バイアル中で行い、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒで加熱した。１ＨＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ ６００ ＭＨｚ分光器で、ＣＤ３ＯＤまたはＣＤＣｌ３中で、表示されたとおりに記録した。ＣＤ３ＯＤにおけるスペクトル記録に関しては、化学シフトを、１ＨＮＭＲスペクトルの参照としてＣＤ３ＯＤ（３．３１ＭＨｚ）および１３ＣＮＭＲスペクトルの参照としてＣＤ３ＯＤ（４９．０ＭＨｚ）を用いてｐｐｍで報告する。あるいはＣＤＣｌ３におけるスペクトル記録に関しては、化学シフトを、ジューテロクロロホルムに対するｐｐｍで報告する（１ＨＮＭＲに関しては７．２６ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲに関しては７７．２３ｐｐｍ）。カップリング定数（Ｊ値）は、ヘルツ（Ｈｚ）として報告する。ピーク分裂パターンは、シングレット（ｓ）；ダブレット（ｄ）；トリプレット（ｔ）；カルテット（ｑ）；マルチプレット（ｍ）およびセプテット（セプテット）として述べた。試料は、純度に関しては、Ｌｕｎａ Ｃ１８（３ｍｍ×７５ｍｍ、３μｍ）逆相カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００系ＬＣ／ＭＳで、λ＝２２０ｎｍおよびλ＝２５４ｎｍにおけるＵＶ検出で分析した。移動相は、構成成分Ａとして０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水、および構成成分Ｂとして０．０２５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルからなる。直線勾配は、以下のとおりに流速０．８ｍＬ／分で流した。０分４％Ｂ；７分１００％Ｂ；８分１００％Ｂ。高分解マススペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ ６２１０ Ｔｉｍｅ－ｏｆ－Ｆｌｉｇｈｔ（ＴＯＦ）ＬＣ／ＭＳシステムで記録した。旋光度は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒモデル３４１旋光計で１０ｃｍセルを使用して、５８９ｎＭおよび室温で測定した。
【0094】
キラル分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００系ＨＰＬＣを用いて、分析用キラルパックＡＤまたはＯＪカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；５μｍ）を使用して行った。移動相は、構成成分Ａとして０．１％ジエチルアミンを含むエタノール、および構成成分Ｂとして０．１％ジエチルアミンを含むヘキサンからなる。アイソクラチック勾配を０．４ｍＬ／分で６０％Ａを用いて流した。
【0095】
（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩および（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンは、米国特許第２０１４／０２９６２４１号にすでに記載されている。本明細書において開示される合成および結晶形態はまだ記載されていない。
【0096】
＜実施例１：（Ｓ）－（＋）－ノルケタミン（１４）のキラル分割＞
（１４）
ラセミノルケタミン（２２．７グラム、１０１ｍｍｏｌ）（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ、ＵＳＡ、ホン（Ｈｏｎｇ）、Ｓ．Ｃ．＆ダビソン（Ｄａｖｉｓｓｏｎ）、Ｊ．Ｎ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９８２）７１：９１２－９１４に記載されているように調製した）をエタノール１．１Ｌに溶解した。次いで、（Ｄ）－（Ｒ）－（＋）－ピログルタミン酸（１５．８ｇ、０．５ｅｑ．、１２１ｍｍｏｌ）を固体のまま添加した。反応物を攪拌し、５分間加熱還流した。加熱すると同時に、白色懸濁液が形成された。一度懸濁液が還流状態に達したら、それを１６時間攪拌しながら室温に冷却した。反応物をろ過し、白色固形物を収集した。次いで、得られた白色固形物をエタノール０．９Ｌに再懸濁し、懸濁液を５分間加熱還流した。懸濁液を攪拌しながら２時間にわたって室温に冷却した。固形物をろ過収集し、次いで、エタノール（０．８Ｌ）中に３回目の懸濁をし、５分間加熱還流し、次いで攪拌しながら室温に冷却した。固形物をろ過し、収集し、真空下で乾燥し、（Ｓ）－（＋）－ノルケタミンＤ－ピログルタメートを得た。鏡像異性体過剰をキラルＨＰＬＣによって測定し、９８．３％の鏡像異性体過剰を得た。（Ｓ）－（＋）－ノルケタミンＤ－ピログルタメート塩を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理することによって遊離塩基へ変換し、酢酸エチルに抽出し、ロータリーエバポレーションによって有機溶媒を除去し、（Ｓ）－（＋）－ノルケタミンを遊離塩基（ピログルタメート塩由来）として得た（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、０．０１％ジエチルアミンを含むヘキサン中の６０％エタノール、１．０ｍＬ、室温：５．２分）［α］Ｄ ２０：（＋）－８１°（ｃ１．０、Ｈ２Ｏ、Ｄ－ピログルタメート塩）。
【化31】
ラセミノルケタミン（２２．７グラム、１０１ｍｍｏｌ）（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ、ＵＳＡ、ホン（Ｈｏｎｇ）、Ｓ．Ｃ．＆ダビソン（Ｄａｖｉｓｓｏｎ）、Ｊ．Ｎ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９８２）７１：９１２－９１４に記載されているように調製した）をエタノール１．１Ｌに溶解した。次いで、（Ｄ）－（Ｒ）－（＋）－ピログルタミン酸（１５．８ｇ、０．５ｅｑ．、１２１ｍｍｏｌ）を固体のまま添加した。反応物を攪拌し、５分間加熱還流した。加熱すると同時に、白色懸濁液が形成された。一度懸濁液が還流状態に達したら、それを１６時間攪拌しながら室温に冷却した。反応物をろ過し、白色固形物を収集した。次いで、得られた白色固形物をエタノール０．９Ｌに再懸濁し、懸濁液を５分間加熱還流した。懸濁液を攪拌しながら２時間にわたって室温に冷却した。固形物をろ過収集し、次いで、エタノール（０．８Ｌ）中に３回目の懸濁をし、５分間加熱還流し、次いで攪拌しながら室温に冷却した。固形物をろ過し、収集し、真空下で乾燥し、（Ｓ）－（＋）－ノルケタミンＤ－ピログルタメートを得た。鏡像異性体過剰をキラルＨＰＬＣによって測定し、９８．３％の鏡像異性体過剰を得た。（Ｓ）－（＋）－ノルケタミンＤ－ピログルタメート塩を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理することによって遊離塩基へ変換し、酢酸エチルに抽出し、ロータリーエバポレーションによって有機溶媒を除去し、（Ｓ）－（＋）－ノルケタミンを遊離塩基（ピログルタメート塩由来）として得た（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、０．０１％ジエチルアミンを含むヘキサン中の６０％エタノール、１．０ｍＬ、室温：５．２分）［α］Ｄ ２０：（＋）－８１°（ｃ１．０、Ｈ２Ｏ、Ｄ－ピログルタメート塩）。
【0097】
＜実施例２：（Ｒ）－（－）－ノルケタミン（１４Ａ）のキラル分割＞
（１４Ａ）
（Ｒ）－（－）－ノルケタミン（１４ａ）を、（Ｄ）－（Ｒ）－（＋）－ピログルタミン酸の代わりに（Ｌ）－（Ｓ）－（－）－ピログルタミン酸をキラル分割剤として使用したことを除いて、（Ｓ）－（＋）－ノルケタミン（２）と類似の方法で生成した。キラルＨＰＬＣ：９８％ｅｅ．（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ヘキサン中の６０％エタノール、１ｍＬ／分、室温：６．８分）［α］Ｄ ２０：（－）－７５°（ｃ１．０、Ｈ２Ｏ、Ｌ－ピログルタメート塩）。
【化32】
（Ｒ）－（－）－ノルケタミン（１４ａ）を、（Ｄ）－（Ｒ）－（＋）－ピログルタミン酸の代わりに（Ｌ）－（Ｓ）－（－）－ピログルタミン酸をキラル分割剤として使用したことを除いて、（Ｓ）－（＋）－ノルケタミン（２）と類似の方法で生成した。キラルＨＰＬＣ：９８％ｅｅ．（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ヘキサン中の６０％エタノール、１ｍＬ／分、室温：６．８分）［α］Ｄ ２０：（－）－７５°（ｃ１．０、Ｈ２Ｏ、Ｌ－ピログルタメート塩）。
【0098】
＜実施例３：（Ｓ）－ＴＥＲＴ－ブチル（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート（１５）の合成＞
（１５）
トルエン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－（＋）－ノルケタミン（１４）（１．８５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（３．４３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ－無水物（２．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、１６時間攪拌した。次いで、反応物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を取り出し、溶媒を真空中で除去し、粗製生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の０％～６０％酢酸エチル）で精製し、最終生成物（１５）を白色固形物として得た。
【化33】
トルエン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－（＋）－ノルケタミン（１４）（１．８５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（３．４３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ－無水物（２．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、１６時間攪拌した。次いで、反応物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を取り出し、溶媒を真空中で除去し、粗製生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の０％～６０％酢酸エチル）で精製し、最終生成物（１５）を白色固形物として得た。
【0099】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.83 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.04 (ddq, J = 11.5, 5.5, 3.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.56 (m, 4H), 1.29 (s, 9H).
【0100】
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.0, 153.4, 135.1, 133.7, 131.5, 130.9, 129.2, 126.2, 79.0, 67.1, 39.4, 38.4, 30.8, 28.2, 22.3.
【0101】
HRMS (ESI+): 予想値346.1186 [M+Na]+(C17H22ClNO3Na). 実測値346.1180.
[α]D 20: (+)-39.5°(C=1.0, CH2Cl2).
[α]D 20: (+)-39.5°(C=1.0, CH2Cl2).
【0102】
＜実施例４：（Ｒ）－ＴＥＲＴ－ブチル（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート（１５Ａ）の合成＞
（１５Ａ）
表題化合物を、（Ｓ）－（＋）－ノルケタミン（１４）の代わりに（Ｒ）－（－）－ノルケタミン（１４Ａ）を利用して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート（１５）と類似の方法で調製した。
【化34】
表題化合物を、（Ｓ）－（＋）－ノルケタミン（１４）の代わりに（Ｒ）－（－）－ノルケタミン（１４Ａ）を利用して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート（１５）と類似の方法で調製した。
【0103】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.84 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.86 - 1.62 (m, 4H), 1.31 (s, 9H).
【0104】
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.0, 153.4, 135.0, 133.7, 131.5, 130.8, 129.2, 126.2, 79.0, 67.1, 39.4, 38.4, 30.8, 28.2, 22.3.
【0105】
HRMS (ESI+): 予想値346.1186 [M+Na]+(C17H22ClNO3Na). 実測値346.1188.
[α]D 20: (-)-60.7°(c1.0, CH2Cl2).
[α]D 20: (-)-60.7°(c1.0, CH2Cl2).
【0106】
＜実施例５：ＴＥＲＴ－ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート（８）の合成＞
（８）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート１５（６．５グラム）の溶液を、窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、２６ｍＬ、２．６ｅｑ．）を注射器で添加した。反応物を－７８℃で１時間攪拌し、次いで、室温で５分間加温した。反応物を－７８℃に冷却し、クロロトリメチルシラン（５．７グラム、２．６ｅｑ．）を原液のまま注射器で添加した。反応物を－７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温で３０分にわたって加温した。次いで、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れることによりクエンチした。酢酸エチルを得られた混合物へ添加し、有機相を分離し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、粗製エノールエーテル１６を固形物として得、これをさらに精製せずにただちに使用した。エノールエーテル１６（７．８グラム）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で－１５℃（氷－塩化リチウム）に冷却した。次いで、３－クロロペル安息香酸（５．０グラム、１．１ｅｑ．）を固形物のまま添加した。反応物を－１５℃で１時間攪拌し、次いで温度を室温に上げ、さらにジクロロメタン１００ｍＬを添加した。反応物をさらに０．５時間攪拌した。次いで、反応物を、５０／５０の飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ入れることによりクエンチした。反応物をジクロロメタン中に抽出し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。次いで、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を粗製材料へ添加した。反応物を－５℃に冷却し、フッ化テトラ－ｎ－ブチルブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２５ｍＬ、１．２ｅｑ．）を添加した。反応物を２分間攪拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ添加することによりクエンチした。酢酸エチル中に抽出し、続いてロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、粗製最終生成物８を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の０％～７０％酢酸エチル）で精製し、精製最終生成物を固形物として得た。
【化35】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート１５（６．５グラム）の溶液を、窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、２６ｍＬ、２．６ｅｑ．）を注射器で添加した。反応物を－７８℃で１時間攪拌し、次いで、室温で５分間加温した。反応物を－７８℃に冷却し、クロロトリメチルシラン（５．７グラム、２．６ｅｑ．）を原液のまま注射器で添加した。反応物を－７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温で３０分にわたって加温した。次いで、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れることによりクエンチした。酢酸エチルを得られた混合物へ添加し、有機相を分離し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、粗製エノールエーテル１６を固形物として得、これをさらに精製せずにただちに使用した。エノールエーテル１６（７．８グラム）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で－１５℃（氷－塩化リチウム）に冷却した。次いで、３－クロロペル安息香酸（５．０グラム、１．１ｅｑ．）を固形物のまま添加した。反応物を－１５℃で１時間攪拌し、次いで温度を室温に上げ、さらにジクロロメタン１００ｍＬを添加した。反応物をさらに０．５時間攪拌した。次いで、反応物を、５０／５０の飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ入れることによりクエンチした。反応物をジクロロメタン中に抽出し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。次いで、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を粗製材料へ添加した。反応物を－５℃に冷却し、フッ化テトラ－ｎ－ブチルブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２５ｍＬ、１．２ｅｑ．）を添加した。反応物を２分間攪拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ添加することによりクエンチした。酢酸エチル中に抽出し、続いてロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、粗製最終生成物８を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の０％～７０％酢酸エチル）で精製し、精製最終生成物を固形物として得た。
【0107】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.8, 7.1, 1.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 11.8, 6.7 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.36 (ddq, J = 13.1, 6.5, 3.2 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J = 7.8, 5.7, 2.8 Hz, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.40 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).
【0108】
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.9, 153.3, 134.1, 133.8, 131.4, 131.0, 129.7, 126.3, 79.4, 72.4, 66.7, 40.4, 38.8, 28.2, 19.6.
【0109】
HRMS (ESI+): 予想値362.1135 [M+Na]+(C17H22ClNO4Na). 実測値362.1134.
[α]D 20: (+)-60.7°(c 1.0, CHCl3).
[α]D 20: (+)-60.7°(c 1.0, CHCl3).
【0110】
＜実施例６：ＴＥＲＴ－ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート（８Ａ）の合成＞
（８Ａ）
表題化合物を、Ｓ－鏡像異性体の代わりに（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバメートを利用して、（ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート５と類似の方法で調製した。
【化36】
表題化合物を、Ｓ－鏡像異性体の代わりに（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバメートを利用して、（ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート５と類似の方法で調製した。
【0111】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 6.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.12 (ddd, J = 11.5, 8.9, 6.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.36 (ddq, J = 13.0, 6.5, 3.2 Hz, 1H), 1.74 (dq, J = 6.4, 3.2, 2.5 Hz, 2H), 1.63 (dq, J = 16.8, 9.2, 8.2 Hz, 1H), 1.59 - 1.40 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).
【0112】
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.9, 153.3, 134.1, 133.8, 131.4, 131.0, 129.7, 126.3, 79.4, 72.4, 66.7, 40.4, 38.8, 28.2, 19.5.
【0113】
HRMS (ESI+): 予想値362.1135 [M+Na]+(C17H22ClNO4Na). 実測値362.1134.
[α]D 20: (-)-63.7°(c1.0, CHCl3).
[α]D 20: (-)-63.7°(c1.0, CHCl3).
【0114】
＜実施例７：（２Ｓ，６Ｓ）－（＋）－２－アミノ－２－（２－クロロフェニル）－６－ヒドロキシシクロヘキサノン塩酸塩（（２Ｓ，６Ｓ）－（＋）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩）（１７）の合成＞
（１７）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート８（４．８５グラム）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（１１．０ｍＬ、１０ｅｑ．）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。次いで、溶媒およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）をロータリーエバポレーションによって除去した。得られたＴＦＡ塩を水に溶解し、５０／５０の飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸カリウム水溶液の混合物で洗浄し、酢酸エチル（２×）で抽出し、遊離塩基を得た。酢酸エチルをロータリーエバポレーションによって除去した。酢酸エチル（４ｍＬ）を添加し、ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、６．０ｍＬ）を添加した。白色固形物が析出した。懸濁液を３０秒間かき混ぜ、次いで、固形物をろ過除去し、真空下で乾燥し、所望の最終生成物（１７）を得た。
【化37】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート８（４．８５グラム）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（１１．０ｍＬ、１０ｅｑ．）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。次いで、溶媒およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）をロータリーエバポレーションによって除去した。得られたＴＦＡ塩を水に溶解し、５０／５０の飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸カリウム水溶液の混合物で洗浄し、酢酸エチル（２×）で抽出し、遊離塩基を得た。酢酸エチルをロータリーエバポレーションによって除去した。酢酸エチル（４ｍＬ）を添加し、ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、６．０ｍＬ）を添加した。白色固形物が析出した。懸濁液を３０秒間かき混ぜ、次いで、固形物をろ過除去し、真空下で乾燥し、所望の最終生成物（１７）を得た。
【0115】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 3H), 4.28 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 2.30 (dddd, J = 12.2, 6.6, 4.1, 2.3 Hz, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H).
【0116】
13C NMR (100 MHz, MeOD): δ 206.8, 134.0, 132.1, 131.6, 130.5, 130.0, 128.3, 73.0, 67.0, 38.4, 37.1, 18.7.
【0117】
キラルHPLC: 98.3% ee (Chiralpak ADカラム, ヘキサン中60%エタノール, 1.0 mL/分, rt = 6.0 分.)
【0118】
HRMS (ESI+): 予想値240.0786 [M+H]+(C12H15ClNO2). 実測値240.0782.
[α]D 20: (+)-95°(c 1.0, H2O).
[α]D 20: (+)-95°(c 1.0, H2O).
【0119】
＜実施例８：（２Ｒ，６Ｒ）－（－）－２－アミノ－２－（２－クロロフェニル）－６－ヒドロキシシクロヘキサノン塩酸塩（１７Ａ）（（２Ｒ，６Ｒ）－（－）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩）の合成＞
（１７Ａ）
表題化合物を、Ｓ，Ｓ－鏡像異性体の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート（１７Ａ）を利用して、（２Ｓ，６Ｓ）－（＋）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩のものと類似の方法で調製した。
【化38】
表題化合物を、Ｓ，Ｓ－鏡像異性体の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート（１７Ａ）を利用して、（２Ｓ，６Ｓ）－（＋）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩のものと類似の方法で調製した。
【0120】
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.94 - 7.83 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 4.29 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 2.30 (dddd, J = 12.2, 6.6, 4.1, 2.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.56 (m, 2H) ppm.
【0121】
13C NMR (100 MHz, MeOD): δ 206.8, 134.0, 132.1, 131.6, 130.5, 130.1, 128.3, 73.3, 67.0, 38.4, 37.2, 18.7 ppm.
【0122】
キラルHPLC: 98.3% ee (Chiralpak ADカラム, ヘキサン中60%エタノール, 1.0 mL/分, rt = 7.9 分)
【0123】
HRMS (ESI+): 予想値262.0605 [M+Na]+(C12H14ClNO2Na). 実測値262.0605
[α]D 20: (-)-92°(C=1.0, H2O).
[α]D 20: (-)-92°(C=1.0, H2O).
【0124】
＜実施例９：６，６－ジジューテロケタミン塩酸塩（１９）の合成＞
（１９）
重水酸化ナトリウム（酸化ジューテリウム中３０％、３．０ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および酸化ジューテリウム（３．０ｍＬ）の混合物中のケタミン塩酸塩のラセミ体（０．８０グラム、２．９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応物を、密閉されたバイアル中、１２０℃で２時間マイクロ波照射することによって加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を取り出し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、粗製生成物を得た。逆相液体クロマトグラフィ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む、水中の５％～９５％アセトニトリル）で精製して、精製ＴＦＡ塩を得た。遊離塩基を形成し、ＴＦＡ塩を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄することによって単離し、酢酸エチルで抽出した。ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ）を添加することによってＨＣｌ塩を形成し、得られた白色固形物をろ過し、表題化合物を白色固形物として得た。
【化39】
重水酸化ナトリウム（酸化ジューテリウム中３０％、３．０ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および酸化ジューテリウム（３．０ｍＬ）の混合物中のケタミン塩酸塩のラセミ体（０．８０グラム、２．９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応物を、密閉されたバイアル中、１２０℃で２時間マイクロ波照射することによって加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を取り出し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、粗製生成物を得た。逆相液体クロマトグラフィ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む、水中の５％～９５％アセトニトリル）で精製して、精製ＴＦＡ塩を得た。遊離塩基を形成し、ＴＦＡ塩を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄することによって単離し、酢酸エチルで抽出した。ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ）を添加することによってＨＣｌ塩を形成し、得られた白色固形物をろ過し、表題化合物を白色固形物として得た。
【0125】
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ7.94-7.88 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H).
【0126】
13C NMR (100 MHz, MeOD): δ 208.6, 136.1, 134.1, 133.6, 133.5, 129.9, 129.4, 73.8, 40.3 (七重線, JC-D = 21 Hz, 1C), 37.6, 31.2, 28.1, 23.0.
【0127】
HRMS (ESI+): 予想値240.1119 [M+H]+, (C13H15D2ClNO). 実測値240.1120
【0128】
＜実施例１０：（２Ｓ，６Ｓ）－（＋）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩のＸ線結晶学＞
単結晶Ｘ線回折研究を、ＭｏＫα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｋａｐｐａ ＡＰＥＸ－ＩＩＣＣＤ回折計で行った。対象化合物の結晶を、５０／５０ジクロロエタン／メタノール溶液を緩徐蒸発させることによって成長させた。０．２２７×０．２１５×０．１０６ｍｍの無色ブロック片を、パラトン油を含むＣｒｙｏｌｏｏｐに取り付けた。窒素ガス流中、１００（２）Ｋで、φおよびωスキャンを使用して、データを収集した。結晶から検出器の距離は４０ｍｍであり、曝露時間は２．０°の走査幅を使用して１フレーム当たり５秒であった。データ収集は２５．００°θに対して１００％完了であった。インデックス、－９≦ｈ≦９、－９≦ｋ≦９、－１４≦ｌ≦１４を網羅する合計９４６６回の反射を収集した。２９４９回の反射によって、０．０３７６のＲｉｎｔを有し、対称性が独立であることが認められた。インデックス付け（Ｉｎｄｅｘｉｎｇ）および単位格子精密化によって、基本的な単斜格子が示された。空間群はＰ２１であることが認められた。データを、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアプログラムを使用して積分し、ＳＡＤＡＢＳソフトウェアプログラムを使用してスケール補正した（ｓｃａｌｅｄ）。直接法（ＳＨＥＬＸＴ）による解から、提案された構造と一致する完全な相モデルを得た。
単結晶Ｘ線回折研究を、ＭｏＫα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｋａｐｐａ ＡＰＥＸ－ＩＩＣＣＤ回折計で行った。対象化合物の結晶を、５０／５０ジクロロエタン／メタノール溶液を緩徐蒸発させることによって成長させた。０．２２７×０．２１５×０．１０６ｍｍの無色ブロック片を、パラトン油を含むＣｒｙｏｌｏｏｐに取り付けた。窒素ガス流中、１００（２）Ｋで、φおよびωスキャンを使用して、データを収集した。結晶から検出器の距離は４０ｍｍであり、曝露時間は２．０°の走査幅を使用して１フレーム当たり５秒であった。データ収集は２５．００°θに対して１００％完了であった。インデックス、－９≦ｈ≦９、－９≦ｋ≦９、－１４≦ｌ≦１４を網羅する合計９４６６回の反射を収集した。２９４９回の反射によって、０．０３７６のＲｉｎｔを有し、対称性が独立であることが認められた。インデックス付け（Ｉｎｄｅｘｉｎｇ）および単位格子精密化によって、基本的な単斜格子が示された。空間群はＰ２１であることが認められた。データを、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアプログラムを使用して積分し、ＳＡＤＡＢＳソフトウェアプログラムを使用してスケール補正した（ｓｃａｌｅｄ）。直接法（ＳＨＥＬＸＴ）による解から、提案された構造と一致する完全な相モデルを得た。
【0129】
すべての非水素原子を、完全行列最小二乗法（ＳＨＥＬＸＬ－２０１４）によって異方性的に精密化した。水素原子に結合しているすべての炭素を、ライディングモデルを使用して、配置した。これらの位置を、適切なＨＦＩＸコマンドを使用して、ＳＨＥＬＸＬ－２０１４でこれらの親原子に対して制約した。すべての他の水素原子（Ｈ結合）を別のマップに示した。その相対的な位置を、ＤＦＩＸコマンドを使用して拘束し、これらの熱を制限せずに精密化した。分子の絶対立体化学を、異常分散によって、パーソンズの方法を使用し、－０．００１のＦｌａｃｋパラメータを用いて確立した。結晶構造の図を図１に示す。結晶学的データは表１～６に要約する。
【0130】
【表1】
【0131】
【表2】
【0132】
【表3】
【0133】
【表4】
【0134】
【表5】
【0135】
【表6】
【0136】
【表7】
【0137】
＜実施例１１：（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩のＸ線結晶学＞
単結晶Ｘ線回折研究を、ＭｏＫα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｋａｐｐａ ＡＰＥＸ－ＩＩＣＣＤ回折計で行った。対象化合物の結晶を、イソプロパノール溶液を緩徐蒸発させることによって成長させた。０．１５７×０．１３１×０．０９８ｍｍの無色ブロック片を、パラトン油を含むＣｒｙｏｌｏｏｐに取り付けた。窒素ガス流中、１００（２）Ｋで、φおよびωスキャンを使用して、データを収集した。結晶から検出器の距離は４０ｍｍであり、曝露時間は２．０°の走査幅を使用して１フレーム当たり３秒であった。データ収集は２５．００°θに対して１００％完了であった。インデックス、－９≦ｈ≦９、－９≦ｋ≦９、－１４≦ｌ≦１４を網羅する合計７６１８回の反射を収集した。２９２７回の反射によって、０．０３５のＲｉｎｔを有し、対称性が独立であることが認められた。インデックス付けおよび単位格子精密化によって、基本的な単斜格子が示された。空間群はＰ２１であることが認められた。データを、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアプログラムを使用して積分し、ＳＡＤＡＢＳソフトウェアプログラムを使用してスケール補正した。直接法（ＳＨＥＬＸＴ）による解から、提案された構造と一致する完全な相モデルを得た。
単結晶Ｘ線回折研究を、ＭｏＫα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｋａｐｐａ ＡＰＥＸ－ＩＩＣＣＤ回折計で行った。対象化合物の結晶を、イソプロパノール溶液を緩徐蒸発させることによって成長させた。０．１５７×０．１３１×０．０９８ｍｍの無色ブロック片を、パラトン油を含むＣｒｙｏｌｏｏｐに取り付けた。窒素ガス流中、１００（２）Ｋで、φおよびωスキャンを使用して、データを収集した。結晶から検出器の距離は４０ｍｍであり、曝露時間は２．０°の走査幅を使用して１フレーム当たり３秒であった。データ収集は２５．００°θに対して１００％完了であった。インデックス、－９≦ｈ≦９、－９≦ｋ≦９、－１４≦ｌ≦１４を網羅する合計７６１８回の反射を収集した。２９２７回の反射によって、０．０３５のＲｉｎｔを有し、対称性が独立であることが認められた。インデックス付けおよび単位格子精密化によって、基本的な単斜格子が示された。空間群はＰ２１であることが認められた。データを、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアプログラムを使用して積分し、ＳＡＤＡＢＳソフトウェアプログラムを使用してスケール補正した。直接法（ＳＨＥＬＸＴ）による解から、提案された構造と一致する完全な相モデルを得た。
【0138】
すべての非水素原子を、完全行列最小二乗法（ＳＨＥＬＸＬ－２０１４）によって異方性的に精密化した。水素原子に結合しているすべての炭素を、ライディングモデルを使用して、配置した。これらの位置を、適切なＨＦＩＸコマンドを使用して、ＳＨＥＬＸＬ－２０１４でこれらの親原子に対して制約した。
【0139】
すべての他の水素原子（Ｈ結合）を別のマップに示した。その相対的な位置を、ＤＦＩＸコマンドを使用して拘束し、これらの熱を制限せずに精密化した。分子の絶対立体化学を、異常分散によって、パーソンズの方法を使用し、０．０２３（３２）のＦｌａｃｋパラメータを用いて確立した。結晶構造の図を図２に示す。結晶学的データは、表７～１２に要約する。
【0140】
【表8】
【0141】
【表9】
【0142】
【表10】
【0143】
【表11】
【0144】
【表12】
【0145】
【表13】
【0146】
【表14】
【0147】
＜実施例１２：（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩のＸＲＰＤ＞
（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の粉末ｘ線回折スペクトルを図３に示す。（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩５～１０ｍｇをＸＲＰＤ試料ホルダへ添加した。
（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の粉末ｘ線回折スペクトルを図３に示す。（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩５～１０ｍｇをＸＲＰＤ試料ホルダへ添加した。
【0148】
Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂ Ｘ線回折システムを、反射Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリ（ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ ｇｅｏｍｅｔｒｙ）用に設定し、線源にＸ線ビームを使用した。ｘ線源はＣｕ ＬｏｎｇＦｉｎｅＦｏｃｕｓ管であり、４０ｋＶおよび４４ｍａで操作した。その線源は、高角度での狭い線から低角度での幅広い矩形へ変化する試料での入射ビームプロファイルを提供する。ビーム調整スリットをＸ線源に使用して、最大ビームサイズが線に沿っても、線に垂直でも１０ｍｍ未満になるのが確実になるようにする。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリは、受動発散スリットおよび受光スリットによって制御されるパラ集束ジオメトリ（ｐａｒａ－ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｇｅｏｍｅｔｒｙ）であり、試料自体が光学素子に対する集束構成要素として作用する。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリの固有の解像度は、使用される回折計半径および受光スリット（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｓｌｉｔｓ）の幅によってある程度制御される。典型的には、Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂを操作し、０．１°２θ未満のピーク幅が得られる。Ｘ線ビームの縦方向の発散は、入射ビーム経路でも回折ビーム経路でも５．０度のソーラスリットによって制御される。粉末試料を、低バックグラウンドＳｉホルダ中で軽度の指圧を使用して調製し、試料表面を、平らにかつ試料ホルダの基準面の高さに維持した。
【0149】
粉末を、試料平面加工工具を用いて徐々に加圧し、試料ホルダを試料自動交換装置に入れた。各試料を、０．０２°２θ有効ステップサイズを用い、１分あたり６°２θの連続走査を使用して２～４０°２θで分析した。
【0150】
実行パラメータ：ソーラ（ｉｎｃ．）５．０度、ＩＨＳ １０．０ｍｍ、ＳＳ １．２５０度、ＤＳ １．２５０度、ソーラ（ｒｅｃ）５．０度、ＲＳ ０．３ｍｍ、走査軸シータ／２－シータ、連続モード、開始（度）３．０、停止（度）４５．０、ステップ（度）０．０２０、速度（度／分）２．５、スピン－ｙｅｓ、電圧（ｋＶ）４０、電流（ｍＡ）１５。スペクトルによって以下の特徴的なピーク（２θ）が実証される。
【0151】
【表15】
【0152】
＜実施例１３：（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩のＴＧＡおよびＤＳＣ＞
（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩に関する熱重量分析および示差走査熱量測定プロットを図４に示す。ＤＳＣに関しては、（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫ１～３ｍｇをＴＺｅｒｏパンに秤量した。ＴＺｅｒｏ蓋をパンの上に置き、徐々に加圧した。次いでパンをＤＳＣに移動して、１０℃／分、最大３００℃で分析した。ＨＮＫを含まないＤＳＣ標準を同じ手順で作製した。ＴＧＡに関しては、標準アルミニウムパンを白金ＴＧＡパンに入れ、ブランクの重量を計器から差し引いた。（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫ１～５ｍｇを、標準的アルミニウムパンへ添加し、１０℃／分、最大３００℃で分析した。試料は約１２５℃までに０．０２％の重量減少を示した。この重量減少は、残留溶媒におそらく起因し、材料が無水物であることを示唆する。融解開始は２２３．０１７℃で観察された。
（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩に関する熱重量分析および示差走査熱量測定プロットを図４に示す。ＤＳＣに関しては、（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫ１～３ｍｇをＴＺｅｒｏパンに秤量した。ＴＺｅｒｏ蓋をパンの上に置き、徐々に加圧した。次いでパンをＤＳＣに移動して、１０℃／分、最大３００℃で分析した。ＨＮＫを含まないＤＳＣ標準を同じ手順で作製した。ＴＧＡに関しては、標準アルミニウムパンを白金ＴＧＡパンに入れ、ブランクの重量を計器から差し引いた。（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫ１～５ｍｇを、標準的アルミニウムパンへ添加し、１０℃／分、最大３００℃で分析した。試料は約１２５℃までに０．０２％の重量減少を示した。この重量減少は、残留溶媒におそらく起因し、材料が無水物であることを示唆する。融解開始は２２３．０１７℃で観察された。
【0153】
＜実施例１４：２－クロロフェニルシクロペンチルケトンの合成＞
化合物１（４．００ｋｇ、２１．５ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０．０Ｌ）に溶解する。次いで化合物１－２（１．９０ｋｇ、２２．６ｍｏｌ、２．００Ｌ）を混合物中に滴加した。添加後、反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって、出発材料が消費されたことが示され、かつ所望の化合物が検出された。沈殿物量が形成された。反応混合物をろ過し、ろ塊を収集し、次いで乾燥し、化合物２（５．００ｋｇ、１９．８ｍｏｌ、収率９２．２％）を白色固形物として得た。
【化40】
【化41】
【0154】
１，４－ジオキサン（４０．０Ｌ）中の、化合物１－４（１．５１ｋｇ、１０．８ｍｏｌ、１．３４Ｌ）、化合物２（３ｋｇ、１１．９ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．２８ｋｇ、１６．２ｍｏｌ）の溶液を、１００～１１０℃で４８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって、出発材料が消費されたことが示され、かつ所望の化合物が検出された。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、残渣を得た。残渣をＰＥ（２０Ｌ）で摩砕し、化合物３（２．００ｋｇ、粗製物）を赤色油状物として得た。
【0155】
＜実施例１５：ノルケタミンの調製＞
化合物４（３００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）をジフェニル酸化物（３．００Ｌ）に溶解し、混合物を１７０～１８５℃で１５分間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、出発材料：Ｒｆ＝０．６、生成物：Ｒｆ＝０．５）によって、出発材料が消費されたことが示され、かつ１つの新規のスポットが検出された。反応混合物を２５～３０℃に冷却し、水（６Ｌ）を添加し、次いでろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（２Ｌ×３）で抽出した。水性層をＮａ２ＣＯ３飽和溶液でｐＨ＝８～９に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、化合物１３（１．１０ｋｇ、収率６１．０％）を黄色固形物として得た。
【化42】
【0156】
＜実施例１６：ＴＥＲＴ－ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメートの調製＞
化合物６（２００ｇ、４８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．００Ｌ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、次いでギ酸（２００ｍＬ、９８％純度）へ添加し、混合物を１５℃で１時間攪拌した。ＨＰＬＣによって、出発材料が消費されたことが示され、かつ所望の化合物が検出された。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２Ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｌ）を添加することによりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～８：１）で精製し、黄色ゴム状物を得た。次いでゴム状物をＰＥ（５００ｍＬ）で摩砕し、化合物７（６０ｇ、１６９ｍｍｏｌ、収率３４．８％）を白色固形物として得た。
【化43】
【0157】
＜実施例１７：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩を得るための、酢酸エチル中での脱保護＞
化合物７（１５０ｇ、４４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２．００Ｌ）に溶解した。次いで、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３３１ｍＬ）を混合物へ、Ｎ２下、１５℃で添加した。添加後、反応混合物を１５℃で１２時間攪拌した。沈殿物が形成された。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって出発材料が消費されたことが示され、かつ所望の化合物が検出された。混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）、次いでＰＥ（１Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥し、白色固形物を得た。白色固形物を他のバッチと合わせ、次いでＥｔＯＡｃ（３．５Ｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で摩砕し、化合物５、２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩を白色固形物として得た。
【化44】
【0158】
＜実施例１８：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（ＴＥＲＴ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル４－ニトロベンゾエート（１０Ａ）の調製＞
（１０Ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート（８Ａ）（２．８２グラム、８．３０ｍｍｏｌ）を、攪拌子を備えた丸底フラスコに入れた。ジクロロメタン（２０ｍｌ）、続いてピリジン（１．３１グラム、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をすべての試薬が溶解するまで攪拌し、次いで窒素雰囲気下に入れ、０℃に冷却した。次いで、トリフルオロメタンスルホン無水物（ジクロロメタン中１．０Ｍ、９．４３ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）を、注射器を用いて添加した。反応物を０℃で４５分間攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れることによりクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、粗製トリフレート（９Ａ）を得、これをさらに精製せずに使用した。トリフレートは不安定であり、ただちに使用するか－８０℃で保管する必要があった。
【化45】
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート（８Ａ）（２．８２グラム、８．３０ｍｍｏｌ）を、攪拌子を備えた丸底フラスコに入れた。ジクロロメタン（２０ｍｌ）、続いてピリジン（１．３１グラム、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をすべての試薬が溶解するまで攪拌し、次いで窒素雰囲気下に入れ、０℃に冷却した。次いで、トリフルオロメタンスルホン無水物（ジクロロメタン中１．０Ｍ、９．４３ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）を、注射器を用いて添加した。反応物を０℃で４５分間攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れることによりクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、粗製トリフレート（９Ａ）を得、これをさらに精製せずに使用した。トリフレートは不安定であり、ただちに使用するか－８０℃で保管する必要があった。
【0159】
次いで、粗製トリフレート（３．９２グラム、収率１００％に対して８．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解した。次いで、４－ニトロ安息香酸（５．５５グラム、３３．２ｍｍｏｌ、続いて炭酸カリウム（１．１５グラム、８．３０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、室温で１６時間、激しく攪拌した。次いで、反応物を、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。有機相を水（１００ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で１回洗浄した。有機相を取り出し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。シリカゲルクロマトグラフィ（ジエチルエーテル中の０％～１００％酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
【0160】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 - 8.11 (m, 2H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.93 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 3.19 --3.09 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.27 - 2.00 (m, 3H), 1.32 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 199.5, 163.3, 153.9, 150.5, 136.2, 134.8, 133.6, 131.3, 130.9, 129.7, 128.6, 126.4, 123.3, 80.5, 76.2, 68.5, 37.9, 33.8, 28.0, 18.9. HRMS (ESI+): 予想値511.1242 [M+Na+] (C24H25ClN2NaO7
+). 実測値511.1248. [α]D
20: + 9.5°(c 1.0, クロロホルム).
【0161】
＜実施例１９：ＴＥＲＴ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート（１１Ａ）の調製＞
（１１Ａ）
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル４－ニトロベンゾエート（１０Ａ）（２．００グラム、４．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解した。反応物を０℃に冷却し、炭酸カリウム（０．５６５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水性溶液に注ぎ入れることによりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を取り出し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の０％～１００％酢酸エチル）で精製し、所望の生成物（１１Ａ）を収率６５％で得た。
【化46】
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル４－ニトロベンゾエート（１０Ａ）（２．００グラム、４．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解した。反応物を０℃に冷却し、炭酸カリウム（０．５６５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水性溶液に注ぎ入れることによりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を取り出し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の０％～１００％酢酸エチル）で精製し、所望の生成物（１１Ａ）を収率６５％で得た。
【0162】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 12.1, 6.5 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.38 (s, 1H) 13C NMR (101 MHz, cdcl3) δ 203.4, 154.3, 136.6, 133.4, 131.8, 129.1, 127.7, 126.7, 81.2, 72.7, 67.8, 38.3, 36.7, 28.1, 19.1 HRMS (ESI+): 予想値362.1130 [M+Na+] (C17H22ClNaNO4
+). 実測値362.1139. [α]D
20: -2.3°(c 1.0, クロロホルム).
【0163】
＜実施例２０：（２Ｒ，６Ｓ）－２－アミノ－２－（２－クロロフェニル）－６－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン（１２Ａ）の調製＞
（１２Ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート（１１Ａ）（８６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８．０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸（４．０ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で４５分間攪拌した。次いで、溶媒およびトリフルオロ酢酸をロータリーエバポレーションによって除去した。酢酸エチルおよびｐＨ７の飽和リン酸カリウム緩衝液を粗製材料へ添加し、材料を分液漏斗に移し、そこでｐＨ６から７の間を維持しながら酢酸エチルで２回抽出した。有機相を取り出し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、粗製白色固形物を得た。この固形物を逆相高圧液体クロマトグラフィ（ＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ移動相、０．１％ＴＦＡを含む）で精製した。所望の分画をｐＨ７の緩衝液で中和し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を取り出し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、白色固形物を得た。固形物をエタノールに溶解し、エタノールをロータリーエバポレーションによって除去し、所望の生成物を得た。絶対配座は単結晶ｘ線結晶学で実証された。
【化47】
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート（１１Ａ）（８６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８．０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸（４．０ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で４５分間攪拌した。次いで、溶媒およびトリフルオロ酢酸をロータリーエバポレーションによって除去した。酢酸エチルおよびｐＨ７の飽和リン酸カリウム緩衝液を粗製材料へ添加し、材料を分液漏斗に移し、そこでｐＨ６から７の間を維持しながら酢酸エチルで２回抽出した。有機相を取り出し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、粗製白色固形物を得た。この固形物を逆相高圧液体クロマトグラフィ（ＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ移動相、０．１％ＴＦＡを含む）で精製した。所望の分画をｐＨ７の緩衝液で中和し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を取り出し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、白色固形物を得た。固形物をエタノールに溶解し、エタノールをロータリーエバポレーションによって除去し、所望の生成物を得た。絶対配座は単結晶ｘ線結晶学で実証された。
【0164】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 4.89 (dd, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.98 (ddt, J = 14.1, 3.9, 2.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 210.3, 141.0, 133.0, 131.1, 129.1, 127.1 (2C), 72.3, 64.9, 39.4, 35.3, 19.4. HRMS (ESI+): 予想値240.0786 [M+H+] (C12H15ClNO2
+). 実測値240.0794. [α]D
20: +75.4°(c 1.0, クロロホルム)
【0165】
＜実施例２１：（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（ＴＥＲＴ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル４－ニトロベンゾエート（１０）の調製＞
化合物１０を、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート、化合物８を出発材料として使用して合成した。
【化48】
【0166】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 - 8.10 (m, 2H), 7.92 (s, 2H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.94 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 3.23 - 2.99 (m, 1H), 2.37 (dq, J = 12.5, 6.2 Hz, 2H), 2.28 - 1.92 (m, 3H), 1.33 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, cdcl3) δ 200.2, 163.4, 154.0, 150.7, 136.2, 134.8, 133.8, 131.4, 131.0, 129.2, 128.9, 126.5, 123.4, 80.8, 76.5, 68.6, 38.1, 34.2, 28.2, 18.9. [α]D
20: -11°(c 1.0, クロロホルム).
【0167】
＜実施例２２：ＴＥＲＴ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメート（１１）の調製＞
（１１）
化合物を、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル４－ニトロベンゾエートを出発材料として使用して、その鏡像異性体（１１Ａ）と類似の方法で合成した。
【化49】
化合物を、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル４－ニトロベンゾエートを出発材料として使用して、その鏡像異性体（１１Ａ）と類似の方法で合成した。
【0168】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 - 7.21 (m, 4H), 5.15 (s, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 3.63 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.47 (ddq, J = 12.9, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.68 (m, 2H), 1.39 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, cdcl3) δ 203.5, 154.4, 136.7, 133.6, 132.0, 129.3, 127.9, 126.9, 72.9, 68.0, 38.5, 36.9, 28.3, 19.3, HRMS (ESI+): 予想値362.1130 [M+Na+] (C17H22ClNaNO4
+). 実測値362.1135. [α]D
20: +1.2°(c 1.0, クロロホルム).
【0169】
＜実施例２３：（２Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－２－（２－クロロフェニル）－６－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン（１２）の調製＞
（１２）
化合物１２を、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメートを出発材料として使用して、その鏡像異性体（１２Ａ）と類似の方法で合成した。
【化50】
化合物１２を、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－オキソシクロヘキシル）カルバメートを出発材料として使用して、その鏡像異性体（１２Ａ）と類似の方法で合成した。
【0170】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) : 7.61 (dd, J= 1.9, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 7.0, 12 Hz, 1H), 3.52 (bs, 1H), 2.51 (dt, J = 4.4 Hz, 13.6 Hz, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 4H).13C NMR (101 MHz, cdcl3) δ 210.3, 141.3, 132.9, 130.9, 128.8, 126.9 (2C), 72.0, 64.6, 39.4, 35.2, 19.4.HRMS (ESI+): 予想値240.0786 [M+H+] (C12H14ClNNaO2
+). 実測値240.0786. 旋光度: -73.6°(c 1.0, クロロホルム).
【0171】
＜実施例２４：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミンの再結晶化＞
２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩１００．２５グラムを水１００ｍＬに溶解した。
２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩１００．２５グラムを水１００ｍＬに溶解した。
【0172】
アセトン（２０００ｍｌ）を、１分あたり０．７５当量（７５ｍｌ）の速度で添加した。核形成は５分２０秒で認められた。反応物を２時間攪拌し、次いでろ過し、一晩真空乾燥し、最終生成物を好収率で得た。
【0173】
［具体的な実施形態］
実施形態１．以下のものとほぼ等しい単結晶パラメータを特徴とする、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の結晶形態：
ａ＝７．３５Å アルファ＝９０°
ｂ＝７．４９Å ベータ＝９６．８７°
ｃ＝１１．３４Å ガンマ＝９０°
Ｖ＝６２１．０２Å３
を含む格子寸法、および
空間群＝Ｐ １ ２１ １、結晶系＝単斜晶系、１単位格子あたりの分子＝２、密度（計算値）＝１．４７７ｍｇ／ｍ３。
実施形態１．以下のものとほぼ等しい単結晶パラメータを特徴とする、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の結晶形態：
ａ＝７．３５Å アルファ＝９０°
ｂ＝７．４９Å ベータ＝９６．８７°
ｃ＝１１．３４Å ガンマ＝９０°
Ｖ＝６２１．０２Å３
を含む格子寸法、および
空間群＝Ｐ １ ２１ １、結晶系＝単斜晶系、１単位格子あたりの分子＝２、密度（計算値）＝１．４７７ｍｇ／ｍ３。
【0174】
実施形態２．実施形態１に記載の結晶形態であって、ｘ線粉末回折によって判定される検出可能な量の他のヒドロキシノルケタミンまたはヒドロキシノルケタミン塩の結晶形態を含まないことを特徴とする結晶形態。
【0175】
実施形態３．以下のものとほぼ等しい単結晶パラメータを特徴とする、（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の結晶形態：
ａ＝７．３５Å アルファ＝９０°
ｂ＝７．４８Å ベータ＝９６．８７°
ｃ＝１１．３４Å ガンマ＝９０°
Ｖ＝６１９．３２Å３
を含む格子寸法、および
空間群＝Ｐ １ ２１ １、結晶系＝単斜晶系、１単位格子あたりの分子＝１、密度（計算値）＝１．４８１Ｍｇ／ｍ３。
ａ＝７．３５Å アルファ＝９０°
ｂ＝７．４８Å ベータ＝９６．８７°
ｃ＝１１．３４Å ガンマ＝９０°
Ｖ＝６１９．３２Å３
を含む格子寸法、および
空間群＝Ｐ １ ２１ １、結晶系＝単斜晶系、１単位格子あたりの分子＝１、密度（計算値）＝１．４８１Ｍｇ／ｍ３。
【0176】
実施形態４．実施形態３に記載の結晶形態であって、ｘ線粉末回折によって判定される検出可能な量の他のヒドロキシノルケタミンまたはヒドロキシノルケタミン塩の結晶形態を含まないことを特徴とする結晶形態。
【0177】
実施形態５．ノルケタミンをキラル分割するための方法であって、（Ｄ）－（Ｒ）－ピログルタミン酸を溶媒中でラセミノルケタミンへ添加し、固体（Ｓ）－ノルケタミンＤ－ピログルタメートを形成することを含むことを特徴とする方法。
【0178】
実施形態６．実施形態５に記載の方法であって、（Ｓ）－ノルケタミンＤ－ピログルタメートを（Ｓ）－ノルケタミンへ変換することをさらに含むことを特徴とする方法。
【0179】
実施形態７．ノルケタミンをキラル分割するための方法であって、（Ｌ）－（Ｓ）－ピログルタミン酸を溶媒中でラセミノルケタミンへ添加し、固体（Ｒ）－ノルケタミンＬ－ピログルタメートを形成すること、および（Ｒ）－ノルケタミンＬ－ピログルタメートを（Ｒ）－ノルケタミンへ変換することを含むことを特徴とする方法。
【0180】
実施形態８．（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンもしくは（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン、またはこれらの塩を製造するための方法であって、
式Ｉａ
式Ｉｂ
式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を塩基で、次いでトリアルキルシリル塩化物で、次いでペルオキシ化合物で、次いで任意選択で酸またはフッ化物源で処理して、式Ｉａを処理した場合は式ＩＩａの化合物または式Ｉｂを処理した場合は式ＩＩｂの化合物を得ることであって、式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物がカルバメート結合を含むことと、
式ＩＩａ
式ＩＩｂ
および
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物のカルバメート結合を開裂して、式ＩＩａの化合物のカルバメート結合を開裂した場合には（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン、または式ＩＩｂの化合物のカルバメート結合を開裂した場合には（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンを得ることと
（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン
（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン；
（式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ベンジル、４－メトキシベンジル、または２－トリメチルシリルエチルである）
を含むことを特徴とする方法。
【化51】
【化52】
式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を塩基で、次いでトリアルキルシリル塩化物で、次いでペルオキシ化合物で、次いで任意選択で酸またはフッ化物源で処理して、式Ｉａを処理した場合は式ＩＩａの化合物または式Ｉｂを処理した場合は式ＩＩｂの化合物を得ることであって、式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物がカルバメート結合を含むことと、
【化53】
【化54】
および
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物のカルバメート結合を開裂して、式ＩＩａの化合物のカルバメート結合を開裂した場合には（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン、または式ＩＩｂの化合物のカルバメート結合を開裂した場合には（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンを得ることと
【化55】
【化56】
（式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ベンジル、４－メトキシベンジル、または２－トリメチルシリルエチルである）
を含むことを特徴とする方法。
【0181】
実施形態９．実施形態８に記載の方法であって、Ｒ１がｔｅｒｔ－ブチルであり、カルバメート結合を開裂することが、式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物を酸で処理することを含むことを特徴とする方法。
【0182】
実施形態１０．実施形態９に記載の方法であって、酸がトリフルオロ酢酸であることを特徴とする方法。
【0183】
実施形態１１．実施形態８に記載の方法であって、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンを塩酸で処理して、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩を製造すること、または（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンを塩酸で処理して、（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩を製造することをさらに含むことを特徴とする方法。
【0184】
実施形態１２．実施形態８に記載の方法であって、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を処理するために使用される塩基が強塩基であることを特徴とする方法。
【0185】
実施形態１３．実施形態１２に記載の方法であって、強塩基がジイソプロピルアミドリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウム、またはｓｅｃ－ブチルリチウムであり、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物が、０℃未満の温度で、強塩基で処理されることを特徴とする方法。
【0186】
実施形態１４．実施形態８に記載の方法であって、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を塩基で処理することが、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を、－５０℃未満の温度でジイソプロピルアミドリチウムで処理することを含むことを特徴とする方法。
【0187】
実施形態１５．実施形態８から１４のいずれか１つに記載の方法であって、トリアルキルシリル塩化物がトリメチルシリル塩化物、トリエチルシリル塩化物、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル塩化物、またはトリイソプロピルシリル塩化物であることを特徴とする方法。
【0188】
実施形態１６．実施形態１５に記載の方法であって、トリアルキルシリル塩化物がトリメチルシリル塩化物であることを特徴とする方法。
【0189】
実施形態１７．実施形態８から１６のいずれか１つに記載の方法であって、ペルオキシ化合物がペルオキシ酸または過酸化物であることを特徴とする方法。
【0190】
実施形態１８．実施形態１７に記載の方法であって、ペルオキシ化合物がメタ－クロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ安息香酸、過酢酸、ジメチルジオキシラン、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロ過酸化物、または過酸化水素であることを特徴とする方法。
【0191】
実施形態１９．実施形態８から１８のいずれか１つに記載の方法であって、ペルオキシ化合物で処理した後に、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物がフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムで処理されることを特徴とする方法。
【0192】
実施形態２０．実施形態８から１９のいずれか１つに記載の方法であって、ペルオキシ化合物がメタ－クロロペルオキシ安息香酸であることを特徴とする方法。
【0193】
実施形態２１．実施形態８から２０のいずれか１つに記載の方法であって、（Ｒ）－ノルケタミンを（Ｒ１Ｏ２Ｃ）２ＯもしくはＲ１Ｏ２Ｃ－Ｘと反応させて、式Ｉａの化合物を生成すること、または（Ｓ）－ノルケタミンを（Ｒ１Ｏ２Ｃ）２ＯもしくはＲ１Ｏ２Ｃ－Ｘと反応させて、式Ｉｂの化合物を生成することによって、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を生成すること（式中、Ｘはハロゲンである）をさらに含むことを特徴とする方法。
【0194】
実施形態２２．実施形態２１に記載の方法であって、Ｒ１がｔｅｒｔ－ブチルであり、式Ｉａの化合物を生成することが、（Ｒ）－ノルケタミンを（ｔｅｒｔ－ブチル－Ｏ２Ｃ）２Ｏと反応させることを含み、式Ｉｂの化合物を生成することが、（Ｓ）－ノルケタミンを（ｔｅｒｔ－ブチル－Ｏ２Ｃ）２Ｏと反応させることを含むことを特徴とする方法。
【0195】
実施形態２３．実施形態８に記載の方法であって、
式Ｉａ
式Ｉａの化合物を、－５０℃未満の温度でジイソプロピルアミドリチウムで、次いでトリメチルシリル塩化物で、次いでメタ－クロロペルオキシ安息香酸で、次いでフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムで処理して、式ＩＩａの化合物を得ることと（式中、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルである）、
式ＩＩａ
および
式ＩＩａのカルバメート結合を酸で処理することによって開裂して、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンを得ることと
（（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン）
を含むことを特徴とする方法。
【化57】
式Ｉａの化合物を、－５０℃未満の温度でジイソプロピルアミドリチウムで、次いでトリメチルシリル塩化物で、次いでメタ－クロロペルオキシ安息香酸で、次いでフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムで処理して、式ＩＩａの化合物を得ることと（式中、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルである）、
【化58】
および
式ＩＩａのカルバメート結合を酸で処理することによって開裂して、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンを得ることと
【化59】
を含むことを特徴とする方法。
【0196】
実施形態２４．実施形態に記載の方法であって、
式Ｉｂ
式Ｉｂの化合物を、－５０℃未満の温度でジイソプロピルアミドリチウムで、次いでトリメチルシリル塩化物で、次いでメタ－クロロペルオキシ安息香酸で、次いでフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムで処理して、式ＩＩｂの化合物を得ることと（式中、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルである）、
式ＩＩＢ
および
式ＩＩｂのカルバメート結合を酸で処理することによって開裂して、（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンを得ることと
（（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン）
を含むことを特徴とする方法。
【化60】
式Ｉｂの化合物を、－５０℃未満の温度でジイソプロピルアミドリチウムで、次いでトリメチルシリル塩化物で、次いでメタ－クロロペルオキシ安息香酸で、次いでフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムで処理して、式ＩＩｂの化合物を得ることと（式中、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルである）、
【化61】
および
式ＩＩｂのカルバメート結合を酸で処理することによって開裂して、（２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンを得ることと
【化62】
を含むことを特徴とする方法。
【0197】
実施形態２５．以下の（２θ）値のうちの少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも８個、少なくとも１０個、または少なくとも１２個、または少なくとも１５個の任意の組合せに特徴的なピークのＸＲＰＤスペクトルを示すことを特徴とする、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンの結晶形態：１２．１、１３．６、１４．１、１５．１、１５．６、１６．９、１８．０、１９．２、１９．５、２０．８、２２．１、２３．５、２４．０、２４．３、２４．６、２４．８、２５．２、２６．４、２７．０、２７．４、２７．７、２８．１、２９．９、３０．２、３１．５、３１．９、３２．４、３２．７、３３．５、３４．７、３６．５、３７．１、３７．７、３８．３、３８．７、３９．１、および３９．６。
【0198】
実施形態２６．実質的に図３に示すようなＸＲＰＤスペクトルを示すことを特徴とする、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンの結晶形態。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】