特許 7604038 新型中間体及びその調製方法と用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-12-13

(45)【発行日】2024-12-23

(54)【発明の名称】新型中間体及びその調製方法と用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 489/02 20060101AFI20241216BHJP

   C07D 221/28 20060101ALI20241216BHJP

   A61K 31/485 20060101ALN20241216BHJP

   A61P 25/04 20060101ALN20241216BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20241216BHJP

【ＦＩ】

C07D489/02

C07D221/28

A61K31/485

A61P25/04

A61P43/00 111

【請求項の数】 26

(21)【出願番号】P 2023515209

(86)(22)【出願日】2021-10-13

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-10

(86)【国際出願番号】 CN2021123651

(87)【国際公開番号】W WO2022127321

(87)【国際公開日】2022-06-23

【審査請求日】2023-06-19

(31)【優先権主張番号】202011504911.X

(32)【優先日】2020-12-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202110064494.X

(32)【優先日】2021-01-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】518208565

【氏名又は名称】スーチュァン ユニバーシティー

【氏名又は名称原語表記】ＳＩＣＨＵＡＮ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．２４ Ｓｏｕｔｈ Ｓｅｃｔｉｏｎ １， Ｙｉｈｕａｎ Ｒｏａｄ Ｃｈｅｎｇｄｕ， Ｓｉｃｈｕａｎ

(74)【代理人】

【識別番号】110001841

【氏名又は名称】弁理士法人ＡＴＥＮ

(72)【発明者】

【氏名】チン ヨン

(72)【発明者】

【氏名】シュェ フェイ

(72)【発明者】

【氏名】ソン ハオ

(72)【発明者】

【氏名】リィゥ シァォユー

(72)【発明者】

【氏名】ヂャン ダン

(72)【発明者】

【氏名】ホー ファン

【審査官】安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０２０／１０３９４５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００４－５０５０９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５２４７２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】James P. Stambuli, Shaun R. Stauffer, Kevin H. Shaughnessy and John F. Hartwig，Resonance Energy Transfer. Identification of Catalysts for Room-Temperature Heck Reactions，Journal of the American Chemical Society，米国，American Chemical Society，2001年02月22日，123(11)，2677-2678

【文献】Martin A. Schwartz and Phuong T. K. Pham，Oxidative Coupling of cis -3,N-Bis( methoxycarbony1)-N-norreticuline. An Approach to the Asymmetric Synthesis of Morphine Alkaloids，Journal of Organic Chemistry，米国，American Chemical Society，1988年，53(10)，2318-2322

【文献】Sandor Hosztafi, Sandor Berenyi, Geza Toth and Sandor Makleit，Morphine alkaloids, part 114. A stereohomogeneous synthesis of N-demethyl-N-substituted-14-hydroxydihydromorphines，Monatshefte fur Chemie Chemical Monthly，ドイツ，springer，1992年05月，123(5)，435-441

【文献】クロスカップリング反応のためのPd 触媒・配位子アプリケーションガイド，クロスカップリング反応のためのPd 触媒・配位子アプリケーションガイド，日本，2020年03月，https://www.sigmaaldrich-jp.com/catalog/download/CHM005，検索日: 2024年5月10日

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

中間体Ｉの調製方法であって、
Ｓ１．

【化1】

化合物１８を提供し、ヒドロキシ基の保護基Ｒ_１を除去する反応により、化合物１９を生成し、式中、Ｒ_１はヒドロキシ基の保護基Ｉであり、Ｒは第二級アミン保護基であるステップと
Ｓ２．

【化2】

前記化合物１９は還元反応により、化合物２０を生成するステップと、
Ｓ３．

【化3】

前記化合物２０は環化反応により、中間体Ｉを生成するステップと、を含み、
前記化合物１８の合成経路は以下のとおりであり、

【化4】

式中、Ｒ_２はヒドロキシ基の保護基ＩＩであり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ_１１はヒドロキシ基の保護基Ｉ又は水素原子であり、Ｒ_１はヒドロキシ基の保護基Ｉであり、
Ｒ_１１がヒドロキシ基の保護基Ｉである場合、以下のステップを含み、
１）化合物１５を提供し、
２）前記化合物１５からヒドロキシ基の保護基ＩＩを除去することにより化合物１７を生成し、
３）前記化合物１７は、分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応により、前記化合物１８を生成し、
Ｒ_１１が水素原子である場合、前記化合物１５はヒドロキシ基の保護基Ｉを導入した後にステップ２）及びステップ３）を行い、
ステップ３）において、前記分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応は、反応剤及び塩基の存在下で行われ、
前記反応剤は、配位子ＩＩと遷移金属触媒ＩＩであり、
前記配位子ＩＩは、

【化5】

前記遷移金属触媒ＩＩはＰｄＣｌ_２であり、前記化合物１７と、配位子ＩＩと、遷移金属触媒ＩＩと、塩基とのモル比は、１：０．０５～０．５：０．０５～０．１５：２～４であることを、
特徴とする中間体Ｉの調製方法。

【請求項2】

前記第二級アミン保護基は、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル基、メチル基、ギ酸メチル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、メタンスルホニル基及びトリメチルベンゼンスルホニル基のうちの一つから選択されることを、
特徴とする請求項１に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項3】

前記ヒドロキシ基の保護基Ｉは、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシメチレン基、メチル基、トリイソプロピルシリルエーテル基、トリエチルシリルエーテル基、及びｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基の中から選択されることを、
特徴とする請求項１に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項4】

Ｓ１において、前記ヒドロキシ基の保護基Ｒ_１の除去に用いられる除去剤は、硫化水素ナトリウム、硫化ナトリウム、エタンチオールナトリウム、チオフェノール、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、フッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、ヨードトリメチルシラン、三塩化セリウム、硝酸セリウムアンモニウム、カンファースルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、オキシ塩化リン、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン及び塩酸のうちの一つから選択され、
及び／又は、Ｓ１において、前記ヒドロキシ基の保護基Ｒ_１の除去に用いられる反応溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、メタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及び酢酸のうちの一種から選択されることを、
特徴とする請求項１に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項5】

Ｓ２において、前記還元反応の還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム及び水素化リチウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムのうちの一つから選択され、
及び／又は、Ｓ２において、前記還元反応の反応溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンのうちの一種又は二種から選択され、
及び／又は、Ｓ２において、前記還元反応の反応温度は－１０～４０℃であることを、
特徴とする請求項１に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項6】

Ｓ３において、前記環化反応の反応溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、及び１，４－ジオキサンのうちの一種から選択され、
Ｓ３において、前記環化反応の環化剤はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタールのうちの一種から選択され、
及び／又は、Ｓ３において、前記環化反応の反応温度は０～１３０℃であることを、
特徴とする請求項１に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項7】

前記ヒドロキシ基の保護基ＩＩは、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基及びトリエチルシリル基の中から選択される1種であることを、
特徴とする請求項１に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項8】

前記ハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択される1種であることを、特徴とする請求項１に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項9】

ステップ２）において、前記ヒドロキシ基の保護基ＩＩを除去するために用いられる除去剤は炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリフルオロ酢酸、塩酸、三塩化ホウ素、酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、臭化水素酸、フッ化カリウム及びフッ化セシウムのうちの一種又は二種から選択され、
及び／又は、ステップ２）において、前記ヒドロキシ基の保護基ＩＩを除去するために用いられる反応溶媒はメタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及び水のうちの一種又は二種から選択されることを、特徴とする請求項１に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項10】

ステップ３）において、前記塩基はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸銀、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、テトラフルオロホウ酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化セシウム、水酸化カリウム及びピバリン酸塩のうちの一種又は二種から選択され、
及び／又は、ステップ３）において、前記分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応の反応溶媒はアニソール、トリフルオロメチルベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、トリメチルベンゼン、ジメチルエーテル、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、１，４－ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン及びエチレングリコールジメチルエーテルのうちの一種から選択され、
及び／又は、ステップ３）において、前記分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応における化合物１７の濃度は、０．０５～２．５ｍｏｌ／Ｌであり、
及び／又は、ステップ３）において、前記分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応の反応温度は５０～１６０℃であることを、
特徴とする請求項１に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項11】

ステップ３）において、前記塩基は、リン酸カリウム及び炭酸カリウムであり、
及び／又は、ステップ３）において、前記反応溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びアニソールのうちの一種であり、
及び／又は、ステップ３）において、前記分子内Ｈｅｃｋ反応における化合物１７の濃度は、０．０５～１ｍｏｌ／Ｌであり、
及び／又は、ステップ３）において、前記分子内Ｈｅｃｋ反応の反応温度は６０～１５０℃であることを、
特徴とする請求項１０に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項12】

前記化合物１５の合成経路は以下のとおりである、

【化6】

式において、Ｒ_２はヒドロキシ基の保護基ＩＩであり、Ｒ_２２はヒドロキシ基の保護基ＩＩ又は水素原子であり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ_１１はヒドロキシ基の保護基Ｉ又は水素原子であり、
Ｒ_２２がヒドロキシ基の保護基ＩＩである場合、
ａ、化合物１１を提供するステップと、
ｂ、前記化合物１１をBischler-Napieralskiにより反応させ、化合物１３を得るステップと、
ｃ、前記化合物１３を不斉移動水素化反応させてキラルテトラヒドロイソキノリン型化合物１４を得るステップと、
ｄ、前記化合物１４は第二級アミン保護を行い、化合物１５を生成するステップを含み、
Ｒ_２２が水素原子である場合、前記化合物１１はヒドロキシ基の保護基ＩＩを導入した後にさらにステップｂ、ｃ及びｄを行うことを、
特徴とする請求項１に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項13】

ステップｂにおいて、前記Bischler-Napieralski反応は縮合剤と塩基の存在下で行い、前記化合物１１と縮合剤と塩基とのモル比は１：０．９～１．３：１．５～２．５であることを、特徴とする請求項１２に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項14】

前記縮合剤は、オキシ塩化リン、五酸化二リン、及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物から選択される一種であり、
及び／又は、ステップｂにおいて、前記塩基は、２－フルオロピリジン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、ジメチルピリジン（dimethyl pyridine）及びトリエチルアミンのうちの一種から選択され、
及び／又は、ステップｂにおいて、前記Bischler-Napieralski反応の反応溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン及びトルエンのうちの一種から選択され、
及び／又は、ステップｂにおいて、前記Bischler-Napieralski反応の温度は－５０～４０℃であることを、
特徴とする請求項１３に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項15】

ステップｃにおいて、前記不斉移動水素化反応は、キラル配位子Ｉ、水素源Ｉ及び金属触媒Ｉの存在下で行われ、前記化合物１３と、前記金属触媒Ｉと、前記キラル配位子Ｉと、前記水素源Ｉとのモル比は、１：０．００１～０．０１：０．００２～０．０２：１．２～３であることを、特徴とする請求項１２に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項16】

ステップｃにおいて、前記キラル配位子Ｉは、

【化7】

及び／又は、ステップｃにおいて、前記水素源Ｉはギ酸、ギ酸アンモニウム、及びギ酸とトリアルキルアミンとの錯体のうちの一種から選択され、
及び／又は、ステップｃにおいて、前記金属触媒Ｉは、

【化8】

及び／又は、ステップｃにおいて、前記不斉水素化反応の反応溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、トリフルオロエタノール、アニソール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、トリメチルベンゼン、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、１，４－ジオキサン、ジクロロベンゼン、ヘキサフルオロイソプロパノール、メタノール及びイソプロパノールのうちの一種から選択され、
及び／又は、ステップｃにおいて、前記移動水素化反応の温度は－１０～４０℃であることを、
特徴とする請求項１５に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項17】

ステップｃにおいて、前記水素源Ｉは、メタノール及びトリエチルアミン錯体であり、
及び／又は、ステップｃにおいて、前記反応溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、
及び／又は、ステップｃにおいて、前記移動水素化反応の温度は０～３５℃であることを、
特徴とする請求項１６に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項18】

ステップｄにおいて、第二級アミン保護は、塩基性条件下で行われ、
前記塩基性条件に用いられる塩基は、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及び４－ジメチルアミノピリジンのうちの一種から選択されることを、
特徴とする請求項１２に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項19】

前記化合物１１の調製方法は、以下のステップを含み、
化合物９及び化合物５を提供し、アミン酸縮合反応により化合物１１Ｉを得て、反応式は以下のとおりであり、

【化9】

ここで、Ｒ_３はメチル基又は水素原子であり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ_２２は水素原子又はヒドロキシ基の保護基ＩＩであることを、
特徴とする請求項１２に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項20】

前記アミン酸縮合反応は、縮合剤及び塩基の存在下で行われ、
前記化合物９と、化合物５と、縮合剤と塩基とのモル比は１～１．６：１：１～１．２：１．５～３であることを、
特徴とする請求項１９に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項21】

前記縮合剤は、Ｏ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチル尿素テトラフルオロホウ酸、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミド及び１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのうちの一種から選択され、
及び／又は、前記塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン及びピリジンのうちの一種から選択され、
及び／又は、前記アミン酸縮合反応の温度は－１０～５０℃であることを、
特徴とする請求項２０に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項22】

前記化合物１１ＩにおけるＲ_３はヒドロキシ基の保護基Ｒ_１で置換されて化合物１１ＩＩを得て、反応式は以下のとおりであり：

【化10】

式中、Ｒ_１はヒドロキシ基の保護基Ｉであり、Ｒ_２はヒドロキシ基の保護基ＩＩであることを、
特徴とする請求項１９に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項23】

前記化合物９の調製方法は、

【化11】

Ａ、化合物６を提供するステップと、
Ｂ、前記化合物６はニトロメタンとＨｅｎｒｙ反応により、化合物７を生成するステップと、
Ｃ、前記化合物７は二重結合還元反応により、化合物８を生成するステップと、
Ｄ、前記化合物８はニトロ還元反応により、化合物９Ｉを生成するステップと、を含むことを、
特徴とする請求項１９に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項24】

前記化合物９Ｉはヒドロキシ基保護反応によりさらに化合物９ＩＩを生成し、反応式は以下のとおりである：

【化12】

ここで、Ｒ_２はヒドロキシ基の保護基ＩＩであることを、
特徴とする請求項２３に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項25】

前記化合物５の製造方法は、

【化13】

であり、
式中、Ｒ_３はメチル基又は水素原子であり、
（１）化合物１を提供するステップと、
（２）前記化合物１をハロゲン化反応させて、化合物２を生成するステップと、
（３）上記化合物２をＷｉｔｔｉｇ反応させて、化合物３を生成するステップと、
（４）上記化合物３を加水分解反応させて、化合物４を生成するステップと、
（５）上記化合物４を酸化反応させて、化合物５を生成するステップと、を含むことを、
特徴とする請求項１９に記載の中間体Ｉの調製方法。

【請求項26】

モルヒネ誘導体は、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン及びナルブフィンのうちの一種を含むことを、
特徴とする請求項１～２５のいずれか一項に記載の中間体Ｉの調製方法のモルヒネ及びモルヒネ誘導体の調製における使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は薬物合成分野に関し、具体的には新型中間体、その調製方法及びその用途に関する。

【背景技術】

【0002】

ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、ナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）などに代表されるモルヒネ系薬物は、オピオイド受容体アゴニストとして臨床的には主に、重篤な創傷、火傷、骨折、癌などによる中度、重度の疼痛及びホスピスケアに用いられ、オピオイド受容体拮抗薬として呼吸抑制を治療し、オピオイド系麻薬を断薬し、そしてアルコール依存症を治療し、世界衛生組織に認定された基本薬種である。統計によると、２０１６年全世界の処方使用量のランク付け前２００の薬物において、モルヒネ系薬物は７個の品種を占め、薬物市場に代替不可能な作用及び極めて重要な臨床的価値を有する。ＩＱＶＩＡデータベースより、２０１８年にグローバルモルヒネ系薬物の生産総量は３９０トン近く、製剤販売金額は１４５億ドルに到達した。一方、我が国のモルヒネ系薬物の臨床消費量が全世界の２％しか占めていない場合には、我が国のモルヒネ系薬物の販売規模は４４億元に達していた。従って、我が国の膨大な人口基数で、癌の症例の増加やホスピスケアの進行がますます重要視され、呼吸抑制の治療、麻薬の断薬及びアルコール依存症の治療の普及に伴い、そのような薬物の市場ニーズが急速に高まっていると予想される（World Health Organization, “18th WHO essential medicines list” (Geneva, Switzerland, 2013); Seya, M. J.; Gelders, S. F.; Achara, O. U.; Milani, B.; Scholten, W. K.; Pain Palliat, J. Care Pharmacother. 2011, 25, 6）。

【0003】

モルヒネ系薬物は、モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）母核を基本骨格とし、工業生産ではケシの農業栽培によりモルヒネとテバインとその類似体を抽出し、モルヒネとテバインとその類似体から半合成してその派生薬物を生産する。統計によると、世界では毎年約１０万ヘクタールのケシを合法的に栽培して８００トンの原材料（主にモルヒネ）を抽出し、合法的な薬物生産と科学研究の需要を満たしている（International Narcotics Control Board, “Narcotic drugs: Estimated world requirements for 2015-statistics for 2013”, 2014）。しかし、ケシ栽培は農地の大量占用や違法栽培の問題だけでなく、病虫害や気候、政治などの要因にも左右される可能性があり、供給源には可変性や不安定性がある。このように、モルヒネ系薬物の既存の工業生産方法は、農地を大量に占有し、生産工程が復雑で、コストが高いだけでなく、管理プロセスが復雑で、管理が不十分なために深刻な社会問題を引き起こしやすい。したがって、全合成の方法に基づいてモルヒネ系薬物を工業的に生産できる新しい方法を発展させることは重要な意義がある。

【0004】

モルヒネ分子は、高度にコンパクトな５環が縮合した複雑な分子であり、分子中に、５員ジヒドロフラン環１個、含窒素橋かけ環１個、ベンジル位第四炭素中心を含む5つの連続キラル中心を含んでおり、合成化学の分野のスター天然産物分子である。モルヒネの高効率、実用的な全合成を実現し、モルヒネ系薬物の出所問題を解決するために、１９５２年Ｇａｔｅｓ課題グループが初めてモルヒネの合成を完成して以来、現在まで全世界で４０個近くのモルヒネ及び薬物の全合成に成功した研究仕事の報告がある（Reed, J. W.; Hudlicky, T. Acc. Chem. Res. 2015, 48, 674; Gum, A.; Stabile, M. In Studies in Natural Products Chemistry, Vol. 18, Elsevier, Amsterdam, 1996, pp. 43～154; Taber, D. F.; Neubert, T. D.; Schlecht, M. F. In Strategies and Tactics in Organic Synthesis, Vol. 5, Ed.: Harmata, M., Elsevier, London, 2004, pp. 353～389）。栽培、抽出、半合成によるモルヒネ系薬物の生産と比べ、これらの全合成方法はコストと工業的拡大の実現可能性の面で大きな欠点がある。多くの合成戦略の中で、モルヒネの可能な生源経路に基づいて設計されたバイオニック合成ルート、すなわち酵素の触媒作用を模倣し、オルソ型フェノ-ルの酸化ラジカルカップリング反応によりモルヒネ骨格を構築することが最も理想的で効率的な合成戦略である。しかし、このカップリング反応の領域選択性と高い収率を実現することは過去７０年余りの人類が実現しにくい合成の挑戦である。１９６４年、Ｂａｒｔｏｎグループは上記の生源合成に触発され、モルヒネのバイオニック合成を初めて実現したが、肝心のカップリング反応の収率はわずか０．０２％だった（Barton, D. H. R. Pure Appl. Chem. 1964, 9, 35）。その後、ＳｚａｎｔａｙグループとＷｈｉｔｅグループはそれぞれフェノールの酸化ラジカルカップリング策略によりモルヒネのバイオニック合成を実現したが、肝心な反応収率はわずか２．７％と２１％であった（Szantay, C.; Barczai-Beke, M.; Pechy, P.; Blasko, G.; Dornyei, G. J. Org. Chem. 1982, 47, 594; White, J. D.; Caravatti, G.; Kline, T. B.; Edstrom, E.; Rice, K. C.; Brossi, A. Tetrahedron, 1983, 39, 2393）。Ｏｐａｔｚグループは２０１８年になってようやく電気化学的に、希薄な反応濃度（０．０１Ｍ）、５８-６２％の中等収率でこの重要なカップリング反応を実現した（Lipp, A.; Ferenc, D.; Ggtz, C.; Geffe, M.; Vierengel, N.; Schollmeyer, D.; Schafer, H. J.; Waldvogel, S. R.; Opatz, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 11055）。しかし、電気化学反応の基質構造の制限を受けて、Ｏｐａｔｚグループは多段転化を経てカップリング産物のモルヒネ薬物の前駆体であるテバインへの転化を完成したが、後続の煩雑な多段転化過程、電気化学反応の効率及び関連設備に対する厳しい要求はこの合成方法の工業化生産における用途を制限した。

【0005】

ここ数年来、合成生物学の手段に基づいて、モルヒネ及びその関連薬物の生合成を探索することはこの分野の研究の新興ホットスポットになった。これまでのところ、モルヒネ、テバイン及びその類似物の生合成効率は工業化生産の需要を満たすには程遠かった（Galanie, S.; Thodey, K.; Trenchard, I. J.; Filsinger, I. M.; Smolke, C. D. Science 2015, 349, 1095; 王平平, 楊成帥, 李暁東, 蒋雨果, 厳興, 周志華, 有機化学,2018,38,2199）。

【0006】

モルヒネとその類似物の合成の歴史を見ると、科学者たちはモルヒネ骨格を構築する多くの新しい策略と方法を発展させたが、今まで、モルヒネとその誘導体の既存の全合成方法は依然として実用的な意義と生産価値を備えていなかった。ケシからモルヒネ、テバインを抽出してから半合成することは現在、モルヒネ系薬物を工業的に獲得する唯一の方法である。

【0007】

そのため、合成効率が高く、操作が簡単で、大規模に拡大できるモルヒネ誘導体の全合成方法が急務である。

【発明の概要】

【0008】

本発明の目的は従来技術におけるモルヒネ及びその誘導体の工業生産方法が農地を大量に占有し、生産工程が複雑で、コストが高いだけでなく、且つ管理制御過程が長く、プログラムが複雑で、管理制御が不完全で深刻な社会問題を引き起こしやすいことを克服することである。同時に全合成方法が依然として実用的意義と生産価値などを備えていない欠点を克服する。本発明は新型中間体及びその製造方法を提供し、最終生成物の収率を顕著に向上させ、反応ステップを低減させ、生産コストを低減させる。
本発明の目的は以下の技術的解決手段により実現される：
本発明の中間体は、構造式は以下のとおりである：

【化1】

式中、Ｒは第二級アミン保護基である。本発明に用いられる第二級アミン保護基は主に官能基の互換性に基づき、副反応を回避して選択され、例えば後続の酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応、環化反応等の過程において不要な副反応を回避する。

【0009】

特定の実施例では、上記第二級アミン保護基は、好ましくは、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル基、メチル基、ギ酸メチル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、メタンスルホニル基及びトリメチルベンゼンスルホニル基のうちの一つから選択される。
本発明はさらに上記中間体の方法を提供し、以下のステップを含む：Ｓ１．

【化2】

化合物１８を提供し、ヒドロキシ基の保護基Ｒ_１を除去する反応により、化合物１９を生成する。式中、上記Ｒ_１はヒドロキシ基の保護基Ｉである。
Ｓ２．

【化3】

上記化合物１９は還元反応により、化合物２０を生成する。
Ｓ３．

【化4】

上記化合物２０は環化反応により、中間体Ｉを生成する。

【0010】

特定の実施例では、Ｓ１において、上記ヒドロキシ基の保護基Ｉは、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシメチレン基、メチル基、トリイソプロピルシリルエーテル基、トリエチルシリルエーテル基、及びｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基の一つから選択される。本発明のヒドロキシ基の保護基Ｉは同様に官能基の互換性に基づき、副反応を回避して選択される。

【0011】

ある実施例では、Ｓ１において、上記ヒドロキシ基の保護基Ｒ_１の除去に用いられる除去剤は、硫化水素ナトリウム、硫化ナトリウム、エタンチオールナトリウム、チオフェノール、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム（Sodium p-toluenesulfonate）、フッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、ヨードトリメチルシラン、三塩化セリウム、硝酸セリウムアンモニウム、カンファースルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、オキシ塩化リン、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン及び塩酸のうちの一つから選択される。本発明のヒドロキシ基の保護基Ｒ_１の除去に用いられる除去剤は、主として異なるヒドロキシ基の保護基Ｒ_１の除去に基づいて選択される。例えば、当業者は、硫化水素ナトリウム、硫化ナトリウム、エタンチオールナトリウム、チオフェノール、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムなどを用いてメチル基を除去することが多い。当業者はフッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いてシリコン保護基等を除去し、いずれも当分野に一般的な除去方法である。

【0012】

及び／又は、Ｓ１において、上記ヒドロキシ基の保護基Ｒ_１の除去に用いられる反応溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、メタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及び酢酸のうちの一種から選択される。本発明のヒドロキシ基の保護基Ｒ_１の除去に用いられる反応溶媒は主に副反応を減少させ、又はエネルギー消費を節約し、又は反応の順方向進行に有利である等の理由、及び異なるヒドロキシ基の保護基Ｒ_１の除去、除去剤の適応性に対して選択され、いずれも本分野に一般的な反応溶媒である。

【0013】

及び／又は、Ｓ１において、上記ヒドロキシ基の保護基の除去の反応温度は－５０～１５０℃である。本発明のヒドロキシ基の保護基Ｒ_１の除去に用いられる温度は上記ヒドロキシ基の保護基Ｒ_１の除去に用いられる反応溶媒、除去剤等の条件に基づいて具体的に選択することができ、又は収率の向上、反応速度の加速、副反応の減少等の原因に基づいて合理的に選択することができる。例えば除去剤が臭化水素酸であり、反応溶媒がＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである場合の温度は０～７０℃である。除去剤がトリフルオロ酢酸であり、反応溶媒がジクロロメタンである場合の温度は－４０～０℃となるように選択することができる。

【0014】

また、本発明の他の反応に係る保護基の選択、反応剤及び配合比率、反応条件等は、当業者がそれぞれの状況に応じて合理的に選択することができ、ここでは一々説明しない。

【0015】

ある実施例では、Ｓ１において、上記化合物１８と除去剤のモル比は１：３～２５である。
及び／又は、Ｓ１において、上記除去剤は臭化水素酸、トリフルオロ酢酸又は硫化水素ナトリウムである。
及び／又は、Ｓ１において、上記反応溶媒はジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドである。
及び／又は、Ｓ１において、上記ヒドロキシ基の保護基Ｒ_１の除去の反応温度は－４０～１５０℃である。

【0016】

ある実施例では、Ｓ２において、上記還元反応の還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム及び水素化リチウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムのうちの一つから選択される。
及び／又は、Ｓ２において、上記還元反応の反応溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンのうちの一種又は二種から選択される。
及び／又は、Ｓ２において、上記還元反応の反応温度は－１０～４０℃である。
ある実施例において、Ｓ２における化合物１９と還元剤とのモル比は、１：１．８～３である。
及び／又は、Ｓ２において、上記還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。
及び／又は、Ｓ２において、上記反応溶媒はメタノール及びジクロロメタンである。
及び／又は、Ｓ２において、上記還元反応の温度は０～２５℃である。

【0017】

ある実施例では、Ｓ３において、上記環化反応の反応溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、及び１，４－ジオキサンのうちの一つから選択される。
Ｓ３において、上記環化反応の環化剤はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタールの一種から選択される。
及び／又は、Ｓ３において、上記環化反応の反応温度は０～１３０℃である。
ある実施例において、Ｓ３において、上記化合物２０と環化剤とのモル比は１：２～１２である。
及び／又は、Ｓ３において、上記環化剤はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。
及び／又は、Ｓ３において、上記反応溶媒はテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いると反応速度が速くなる。
及び／又は、Ｓ３において、上記環化反応の反応温度は５０～１３０℃である。

【0018】

ある実施例において、上記化合物１８の合成経路は以下のとおりである：

【化5】

式中、Ｒ_２はヒドロキシ基の保護基ＩＩであり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ_１１はヒドロキシ基の保護基Ｉ又は水素原子であり、Ｒ_１はヒドロキシ基の保護基Ｉである。
Ｒ_１１がヒドロキシ基の保護基Ｉである場合、以下のステップを含む：
１）化合物１５を提供する。
２）化合物１５からヒドロキシ基の保護基ＩＩを除去することにより化合物１７を生成する。
３）上記化合物１７は、分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応により、上記化合物１８を生成する。
Ｒ_１１が水素原子である場合、上記化合物１５はヒドロキシ基の保護基Ｉを導入した後にステップ２）及びステップ３）を行う。

【0019】

ある実施例において、上記ヒドロキシ基の保護基ＩＩは、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基及びトリエチルシリル基の中から選択される1種である。

【0020】

ある実施例において、上記ハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択される一種である。

【0021】

ある実施例において、ステップ２）において、上記ヒドロキシ基の保護基ＩＩを除去するために用いられる除去剤は炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリフルオロ酢酸、塩酸、三塩化ホウ素、酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、臭化水素酸、フッ化カリウム及びフッ化セシウムのうちの一種又は二種から選択される。
及び／又は、ステップ２）において、上記ヒドロキシ基の保護基ＩＩを除去するために用いられる反応溶媒はメタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及び水のうちの一種又は二種から選択される。
及び／又は、ステップ２）において、上記ヒドロキシ基の保護基ＩＩを除去する反応温度は－２０～９０℃である。

【0022】

ある実施例において、ステップ２）において、上記除去剤は炭酸カリウムである。
及び／又は、ステップ２）において、上記反応溶媒はメタノールである。
及び／又は、ステップ２）において、上記ヒドロキシ基の保護基ＩＩを除去する反応温度は４０～６０℃である。

【0023】

ある実施例において、ステップ２）において、上記除去剤はフッ化カリウムである。
及び／又は、ステップ２）において、上記反応溶媒はアセトニトリルと水である。
及び／又は、ステップ２）において、上記ヒドロキシ基の保護基ＩＩを除去する反応温度は０～６０℃である。

【0024】

ある実施例において、ステップ３）において、上記分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応は、反応剤及び塩基の存在下で行われる。

【0025】

ある実施例において、ステップ３）において、上記反応剤は、錯体、または、配位子ＩＩ及び遷移金属触媒ＩＩである。

【0026】

ある実施例において、ステップ３）において、上記錯体は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰｔＢｕ_３）_２、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２、Ｐｄ（ＰＰｈｔＢｕ_２）_２Ｃｌ_２、［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］二塩化パラジウム、［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］二塩化パラジウム、及び［１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］二塩化パラジウムから選択される一種である。
及び／又は、上記化合物１７と、錯体と、塩基とのモル比は、１：０．０２５～０．５：１～３である。

【0027】

ある実施例において、ステップ３）において、上記配位子ＩＩは式（ＩＩ）に示すように、又は式（ＩＩ）の立体異性体、互変異性体又は式（ＩＩ）に対応するハロゲン化水素酸ホスホニウム塩である。

【化6】

式中：
Ｒ_４及びＲ_５はアダマンチル基又はｔ－ブチル基から選択される一種である。
Ｒ_６はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基の中から選ばれる一種であり、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ一つ又は複数のそれぞれ独立した水素原子、アルキル基、ハロゲン、シクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基によって置換される。
及び／又は、ステップ３）において、上記遷移金属触媒ＩＩは［Ｐｄ（ｃｉｎｎａｍｙ）Ｃｌ］_２、［Ｐｄ（ａｌｌｙｌ）Ｃｌ］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（Ｔｆａ）_２、Ｐｄ（ａｃａｃ）_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）_２Ｃｌ_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（Ｃｐ）（ａｌｌｙｌ）、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_４（ＢＦ_４）_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_４（ＯＴｆ）_２、Ｐｄ（ｃｏｄ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｎｏｒｂｏｒｎａｄｉｅｎｅ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＴＭＥＤＡ）Ｃｌ_２及びＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２のうちの一種から選択される。
及び／又は、上記化合物１７と、配位子ＩＩと、遷移金属触媒ＩＩと、塩基とのモル比は１：０．０５～０．５：０．０５～０．１５：２～４である。

【0028】

ある実施例において、ステップ３）において、好ましくは、上記配位子ＩＩは

【化7】

より好ましくは、ステップ３）において、上記配位子ＩＩは以下の化合物のうちの一種から選択される：

【化8】

【0029】

ある実施例において、ステップ３）において、上記塩基はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸銀、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、テトラフルオロホウ酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、フッ化セシウム、水酸化カリウム及びピバリン酸塩のうちの一種又は二種から選択される。
及び／又は、ステップ３）において、上記分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応の反応溶媒はアニソール、トリフルオロメチルベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、トリメチルベンゼン、ジメチルエーテル、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、１，４－ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン及びエチレングリコールジメチルエーテルのうちの一種から選択される。
及び／又は、ステップ３）において、上記分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応における化合物１７の濃度は、０．０５～２．５ｍｏｌ／Ｌである。
及び／又は、ステップ３）において、上記分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応の反応温度は５０～１６０℃である。

【0030】

ある実施例において、ステップ３）において、上記塩基は、リン酸カリウム及び炭酸カリウムである。
及び／又は、ステップ３）において、上記反応溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びアニソールのうちの一種である。
及び／又は、ステップ３）において、上記分子内Ｈｅｃｋ反応における化合物１７の濃度は、０．０５～１ｍｏｌ／Ｌである。
及び／又は、ステップ３）において、上記分子内Ｈｅｃｋ反応の反応温度は６０～１５０℃である。

【0031】

ある実施例において、上記化合物１５の合成経路は以下のとおりである：

【化9】

式中、Ｒ_２はヒドロキシ基の保護基ＩＩであり、Ｒ_２２はヒドロキシ基の保護基ＩＩ又は水素原子であり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ_１１はヒドロキシ基の保護基Ｉ又は水素原子である。
Ｒ_２２がヒドロキシ基の保護基ＩＩである場合、以下のステップを含む：
ａ、化合物１１を提供する。
ｂ、上記化合物１１をBischler-Napieralskiにより反応させ、化合物１３を得る。
ｃ、上記化合物１３を不斉移動水素化反応させてキラルテトラヒドロイソキノリン型化合物１４を得る。
ｄ、上記化合物１４は第二級アミン保護を行い、化合物１５を生成する。
Ｒ_２２が水素原子である場合、上記化合物１１はヒドロキシ基の保護基ＩＩを導入した後にステップｂ、ｃ及びｄを行う。

【0032】

ある実施例において、ステップｂにおいて、上記Bischler-Napieralski反応は縮合剤と塩基の存在下で行う。上記化合物１１と縮合剤と塩基とのモル比は１：０．９～１．３：１．５～２．５である。

【0033】

ある実施例において、上記縮合剤は、オキシ塩化リン、五酸化二リン、及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物から選択される一種である。
及び／又は、ステップｂにおいて、上記塩基は２－フルオロピリジン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、ジメチルピリジン及びトリエチルアミンのうちの一種から選択される。
及び／又は、ステップｂにおいて、上記Bischler-Napieralski反応の反応溶媒はジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン及びトルエンのうちの一種から選択される。
及び／又は、ステップｂにおいて、上記Bischler-Napieralski反応の温度は－５０～４０℃である。

【0034】

ある実施例において、ステップｂにおいて、縮合剤はトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
及び／又は、ステップｂにおいて、上記塩基は２－フルオロピリジンである。
及び／又は、ステップｂにおいて、上記反応溶媒はジクロロメタンである。
及び／又は、ステップｂにおいて、上記Bischler-Napieralski反応の温度は－３０～３５℃である。

【0035】

ある実施例において、ステップｃにおいて、上記不斉移動水素化反応は、キラル配位子Ｉ、水素源Ｉ及び金属触媒Ｉの存在下で行われる。上記化合物１３と、上記金属触媒Ｉと、上記キラル配位子Ｉと、水素源Ｉとのモル比は、好ましくは、１：０．００１～０．０１：０．００２～０．０２：１．２～３である。

【0036】

ある実施例において、ステップｃにおいて、上記キラル配位子Ｉは、

【化10】

及び／又は、ステップｃにおいて、上記水素源Ｉはギ酸、ギ酸アンモニウム、及びギ酸とトリアルキルアミンとの錯体のうちの一種から選択される。
及び／又は、ステップｃにおいて、上記金属触媒Ｉは、

【化11】

及び／又は、ステップｃにおいて、上記不斉水素化反応の反応溶媒はジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、トリフルオロエタノール、アニソール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、トリメチルベンゼン、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、１，４－ジオキサン、ジクロロベンゼン、ヘキサフルオロイソプロパノール、メタノール及びイソプロパノールのうちの一種から選択される。
及び／又は、ステップｃにおいて、上記移動水素化反応の温度は－１０～４０℃である。

【0037】

ある実施例において、ステップｃにおいて、上記水素源Ｉは、メタノール及びトリエチルアミン錯体である。
及び／又は、ステップｃにおいて、上記反応溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
及び／又は、ステップｃにおいて、上記移動水素化反応の温度は０～３５℃である。

【0038】

ある実施例において、ステップｄにおいて、第二級アミン保護は、塩基性条件下で行われる。上記塩基性条件に用いられる塩基は、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及び４－ジメチルアミノピリジンのうちの一種から選択される。

【0039】

ある実施例において、ステップｄにおける上記第二級アミン保護反応の温度は、－１０～５０℃である。

【0040】

ある実施例において、上記化合物１１の調製方法は、以下のステップを含む。化合物９及び化合物５を提供し、アミン酸縮合反応により化合物１１Ｉを得て、反応式は以下のとおりである：

【化12】

ここで、Ｒ_３はメチル基又は水素原子であり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ_２２は水素原子又はヒドロキシ基の保護基ＩＩである。

【0041】

ある実施例において、上記アミン酸縮合反応は、縮合剤及び塩基の存在下で行われる。上記化合物９と、化合物５と、縮合剤と塩基とのモル比は１～１．６：１：１～１．２：１．５～３である。

【0042】

ある実施例において、上記縮合剤は、Ｏ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチル尿素テトラフルオロホウ酸、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミド及び１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのうちの一種から選択される。
及び／又は、上記塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン及びピリジンのうちの一種から選択される。
及び／又は、上記アミン酸縮合反応の温度は－１０～５０℃である。

【0043】

ある実施例において、上記縮合剤は、Ｏ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチル尿素テトラフルオロホウ酸である。
及び／又は、上記塩基はトリエチルアミンである。
及び／又は、上記アミン酸縮合反応の温度は０～２５℃である。

【0044】

ある実施例において、上記化合物１１ＩにおけるＲ_３はヒドロキシ基の保護基Ｒ_１で置換されて化合物１１ＩＩを得て、反応式は以下のとおりである：

【化13】

式中、Ｒ_１はヒドロキシ基の保護基Ｉであり、Ｒ_２はヒドロキシ基の保護基ＩＩである。
なお、上記化合物１１には、上記化合物１１Ｉ及び化合物１１ＩＩの構造式の全てが含まれている。

【0045】

ある実施例において、上記化合物９の製造方法は、以下のステップを含む：

【化14】

Ａ、化合物６を提供する。
Ｂ、上記化合物６はニトロメタンとＨｅｎｒｙ反応により、化合物７を生成する。
Ｃ、上記化合物７は二重結合還元反応により、化合物８を生成する。
Ｄ、上記化合物８はニトロ還元反応により、化合物９Ｉを生成する。

【0046】

ある実施例において、ステップＢにおいて、上記化合物６とニトロメタンとは塩基の触媒でＨｅｎｒｙ反応を行い、上記塩基はエチレンジアミン、酢酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、ピペリジン、ジエチルアミン及びモルホリンのうちの一種又は二種以上である。

【0047】

ある実施例において、ステップＣにおいて、上記二重結合還元反応の還元剤は水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、パラジウム炭素＋水素ガス、ラネーニッケル＋水素ガス、水素化ホウ素リチウム、Ｒｅｄ－Ａｌ、亜鉛粉末及び鉄粉のうちの一種から選択される。本発明のラネーニッケル＋水素ガスは、ラネーニッケルを触媒とし、水素ガスを水素源として水素化還元を行うことを指す。パラジウム炭素＋水素ガスは、パラジウム炭素を触媒とし、水素ガスを水素源として水素化還元を行い、いずれも当業者によく用いられる還元剤である。
及び／又は、ステップＣにおいて、上記二重結合還元反応の反応溶媒はエタノール、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル及びジエチレングリコールジメチルエーテルのうちの一種から選択される。
及び／又は、ステップＣにおいて、上記二重結合還元反応の温度は－１０～１０℃である。

【0048】

ある実施例において、ステップＣにおいて、上記化合物７と還元剤とのモル比は、１：１～３である。
及び／又は、ステップＣにおいて、上記還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。
及び／又は、ステップＣにおいて、上記反応溶媒はエタノール及びテトラヒドロフランである。
及び／又は、ステップＣにおいて、上記還元反応の温度は０℃である。

【0049】

ある実施例において、ステップＤにおいて、上記ニトロ基還元反応の還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、パラジウム炭素＋水素ガス、ラネーニッケル＋水素ガス、水素化ホウ素リチウム、Ｒｅｄ－Ａｌ、亜鉛粉末及び鉄粉のうちの一種から選択される。
及び／又は、ステップＤにおいて、上記ニトロ基還元反応の反応溶媒は、エタノール、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル及びジエチレングリコールジメチルエーテルのうちの一種から選択される。
及び／又は、ステップＤにおいて、上記ニトロ基還元反応の温度は－１０～８０℃である。

【0050】

ある実施例において、ステップＤにおける化合物８と還元剤とのモル比は、１：１～３である。
及び／又は、ステップＤにおいて、上記還元剤はラネーニッケル＋水素ガスである。
及び／又は、ステップＤにおいて、上記反応溶媒はエタノールである。
及び／又は、ステップＤにおいて、上記還元反応の温度は１０～８０℃である。

【0051】

ある実施例において、上記化合物９Ｉはヒドロキシ基保護反応によりさらに化合物９ＩＩを生成し、反応式は以下のとおりである：

【化15】

そのうち、Ｒ_２はヒドロキシ基の保護基ＩＩである。上記化合物９は、上記化合物９Ｉ及び上記化合物９ＩＩのすべての構造式を含むことに留意されたい。

【0052】

ある実施例において、上記化合物９Ｉのヒドロキシ基保護反応は塩基性条件下で行う。上記塩基性条件に用いられる塩基は、４－ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン及びイミダゾールのうちの一種又は二種から選択される。
及び／又は、上記化合物９Ｉのヒドロキシ基保護反応の反応溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン及びトルエンのうちの一種から選択される。
及び／又は、上記化合物９Ｉのヒドロキシ基保護反応の温度は０～４０℃である。

【0053】

ある実施例において、上記化合物５の製造方法は、以下のステップを含む：

【化16】

式中、Ｒ_３はメチル基又は水素原子である。
（１）化合物１を提供する。
（２）上記化合物１をハロゲン化反応させて、化合物２を生成する。
（３）上記化合物２をＷｉｔｔｉｇ反応させて、化合物３を生成する。
（４）上記化合物３を加水分解反応させて、化合物４を生成する。
（５）上記化合物４を酸化反応させて、化合物５を生成する。

【0054】

本発明はさらに上記中間体又は上記方法がモルヒネ及びモルヒネ誘導体の調製における用途を提供する。
ある実施例において、モルヒネ誘導体は、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン及びナルブフィンのうちの一種を含む。

【0055】

ある実施例において、上記中間体Ｉはさらに反応してコデインを生成し、以下のステップを含む：
Ａ）上記中間体Ｉは酸性条件下で加水分解反応を起こし、化合物２２を生成する。

【化17】

Ｂ）上記化合物２２から第二級アミン保護基Ｒを除去し、同時にカルボニル基を還元し、化合物２３を生成する。

【化18】

Ｃ）上記化合物２３は還元的Ｎ－メチル化反応（reductive N-methylation）を行い、コデイン２４を生成する。

【化19】

【0056】

ある実施例において、ステップＡ）において、上記加水分解反応における酸は、臭化水素、硫酸、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、シリカゲル、塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸のうちの一種又は多種から選択される。
及び／又は、ステップＡ）において、上記加水分解反応の溶媒は、ジブチルエーテル、クロロホルム、イソプロパノール、エタノール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、メタノール、ジクロロメタン及び水のうちの一種又は多種である。
及び／又は、ステップＡ）において、上記加水分解反応の反応温度は－４０～８０℃である。

【0057】

ある実施例において、ステップＢ）において、第二級アミン保護基の脱離及びカルボニル基の還元反応において、使用される反応剤は、Ｒｅｄ－Ａｌ、ナトリウム－ナフタレン、水素化アルミニウムリチウム、及びマグネシウム粉末から選択される少なくとも一種である。
及び／又は、ステップＢ）において、上記化合物２２と反応剤とのモル比は１：２～６である。
及び／又は、ステップＢ）において、上記第二級アミン保護基を除去する過程及び上記カルボニル基を還元する過程において、用いられる反応剤はテトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル及びトルエンのうちの少なくとも一種から選択される。
及び／又は、ステップＢ）において、上記第二級アミン保護基を除去する過程及び上記カルボニル基を還元する過程において、反応温度は２５～８０℃である。

【0058】

ある実施例において、ステップＣ）において、上記還元的Ｎ－メチル化反応の反応剤はパラホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド水溶液及び水素化ホウ素ナトリウムにおける二種以上から選択される。
及び／又は、ステップＣ）において、上記化合物２３と反応剤とのモル比は１：１～３である。
及び／又は、ステップＣ）において、上記還元的Ｎ－メチル化反応の反応溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン及び酢酸のうちの少なくとも一種から選択される。
及び／又は、ステップＣ）において、上記還元的Ｎ－メチル化反応の反応温度は２５～６０℃である。

【0059】

ある実施例において、上記中間体Ｉはさらに反応してオキシコドンを生成し、以下のステップを含む：
ａ）上記中間体Ｉは、オキサＤ－Ａ反応により化合物２５を生成する。本発明のオキサＤ-Ａ反応とは、具体的にはオキサＤｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ反応を指す。

【化20】

ｂ）上記化合物２５は接触水素化反応により、化合物２６を生成する。

【化21】

ｃ）上記化合物２６から上記第二級アミン保護基を除去し、同時にカルボニル基及びアルケニル基を還元し、化合物２７を生成する。

【化22】

ｄ）上記化合物２７は還元的Ｎ－メチル化反応により、化合物２８を生成する。

【化23】

ｅ）上記化合物２８は選択的酸化反応により、オキシコドン２９が得られる。

【化24】

【0060】

ある実施例において、ステップａ）において、上記オキサＤ－Ａ反応は、光照射条件下で行われる。上記光照射条件の光源は自然光及びＬＥＤ光のうちの一種から選択される。

【0061】

ある実施例において、ステップａ）において、上記オキサＤ－Ａ反応は、酸化剤及び光触媒の存在下で行われる。

【0062】

ある実施例において、ステップａ）において、上記光触媒はテトラフェニルポルフィリンである。
及び／又は、ステップａ）において、上記酸化剤は酸素、ギ酸＋過酸化水素水、酢酸＋過酸化水素水、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド及びメタクロロ過安息香酸のうちの一種から選択される。
及び／又は、ステップａ）において、上記オキサＤ－Ａ反応の反応溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びトルエンのうちの一種から選択される。
及び／又は、ステップａ）において、上記オキサＤ－Ａ反応の温度は０～３０℃である。

【0063】

ある実施例において、ステップａ）において、上記中間体Ｉと光触媒とのモル比は、１：０．１～０．３である。
及び／又は、ステップａ）において、上記酸化剤は酸素である。
及び／又は、ステップａ）において、上記反応溶媒はジクロロメタンである。
及び／又は、ステップａ）において、上記オキサＤ－Ａ反応の温度は１０～３０℃である。

【0064】

ある実施例において、ステップｂ）において、上記接触水素化反応の触媒は、パラジウム炭素、塩化パラジウム、及び水酸化パラジウムから選択される。
及び／又は、ステップｂ）において、上記接触水素化反応の反応溶媒はメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、イソプロパノール、ギ酸及び水のうちの一種又は多種から選択される。
及び／又は、ステップｂ）において、上記接触水素化反応の水素圧力は１～２５ａｔｍである。
及び／又は、ステップｂ）において、上記接触水素化反応の温度は０～８０℃である。

【0065】

ある実施例において、ステップｂ）において、上記化合物２５と触媒とのモル比は、１：０．１～０．３である。
及び/又は、ステップb）において、上記触媒はパラジウム炭素である。
及び／又は、ステップｂ）において、上記反応溶媒は、イソプロパノール、水及びギ酸である。
及び／又は、ステップｂ）において、上記接触水素化反応の水素圧力は６～１２ａｔｍである。
及び／又は、ステップｂ）において、上記接触水素化反応の温度は１０～４０℃である。

【0066】

ある実施例実施例において、ステップｃ）において、上記第二級アミン保護基を除去する過程及び上記カルボニル基及びアルケニル基を還元する過程において、用いられる反応剤はＲｅｄ－Ａｌ、水素化アルミニウムリチウム、マグネシウム粉末及びナトリウム－ナフタレンのうちの一つから選択される。
及び／又は、ステップｃ）において、上記第二級アミン保護基を除去する過程及び上記カルボニル基及びアルケニル基を還元する過程において、用いられる反応溶媒はテトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル及びトルエンのうちの一種から選択される。
及び／又は、ステップｃ）において、上記第二級アミン保護基を除去する過程及び上記カルボニル基及びアルケニル基を還元する過程において、反応温度は２５～８０℃である。

【0067】

ある実施例において、ステップｃ）において、上記化合物２６と反応剤とのモル比は、１：３～６である。
及び／又は、ステップｃ）において、上記反応剤は水素化アルミニウムリチウムである。
及び／又は、ステップｃ）において、上記反応剤はテトラヒドロフランである。
及び／又は、ステップｃ）において、上記反応温度は４０～７０℃である。

【0068】

ある実施例において、ステップｄ）において、上記還元的Ｎ－メチル化反応の反応剤はパラホルムアルデヒド＋水素化ホウ素ナトリウム、ホルムアルデヒド水溶液＋水素化ホウ素ナトリウムのうちの一つから選択される。
及び／又は、ステップｄ）において、上記還元的Ｎ－メチル化反応の反応溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン及び酢酸のうちの一種から選択される。
及び／又は、ステップｄ）において、上記還元的Ｎ－メチル化反応の温度は、２５～６０℃である。

【0069】

ある実施例において、ステップｄ）において、上記化合物２７と反応剤とのモル比は、１：２～５である。
及び／又は、ステップｄ）において、上記反応剤はパラホルムアルデヒド＋水素化ホウ素ナトリウムである。
及び／又は、ステップｄ）において、上記反応溶媒はメタノールである。
及び／又は、ステップｄ）において、上記還元的Ｎ－メチル化反応の温度は、１０～４０℃である。

【0070】

ある実施形態において、ステップｅ）において、選択的酸化反応の酸化剤は、デス・マーチン酸化剤、２－ヨード安息香酸、塩化オキサリル＋ジメチルスルホキシド、無水酢酸のうちの一つから選択される。
及び／又は、ステップｅ）において、上記選択的酸化反応の反応溶媒は、ジクロロメタン、酢酸エチル及びジメチルスルホキシドのうちの一種から選択される。
及び／又は、ステップｅ）において、上記選択的酸化反応の温度は－１０～４０℃である。

【0071】

ある実施例において、ステップｅ）において、上記化合物２８と酸化剤とのモル比は、１：３～５である。
及び／又は、ステップｅ）において、上記酸化剤はデス・マーチン酸化剤である。
及び／又は、ステップｅ）において、上記反応溶媒はジクロロメタンである。
及び／又は、ステップｅ）において、上記温度は０～３０℃である。

【0072】

ある実施例において、上記中間体Ｉはさらに反応してナルトレキソンを生成し、以下のステップを含む：
１、請求項５３に記載の用途であって、化合物２７を調製して得て、前述の化合物２７とシクロプロパンカルボキシアルデヒドは還元アミノ化反応により、化合物３０を生成する。

【化25】

２、上記化合物３０は選択的に酸化反応し、化合物３１を生成する。

【化26】

３、上記化合物３１は脱メチル化反応によりナルトレキソン３２を得る。

【化27】

【0073】

ある実施例において、ステップ１において、上記還元的アミノ化反応の反応剤は、シクロプロパンカルボキシアルデヒド＋水素化ホウ素ナトリウム、シクロプロパンカルボキシアルデヒド＋シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シクロプロパンカルボキシアルデヒド＋トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのうちの一つから選択される。
及び／又は、ステップ１において、上記還元アミノ化反応の反応溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，２－ジクロロエタン及び酢酸のうちの一種から選択される。
及び／又は、ステップ１において、上記還元アミノ化反応の温度は２５～６０℃である。

【0074】

ある実施例において、ステップ１において、上記化合物２７と反応剤とのモル比は、１：２～５である。
及び／又は、ステップ１において、上記反応剤は、シクロプロパンカルボキシアルデヒド＋水素化ホウ素ナトリウムである。
及び／又は、ステップ１において、上記反応溶媒はメタノールである。
及び／又は、ステップ１において、上記還元アミノ化反応の温度は１０～４０℃である。

【0075】

ある実施例では、ステップ２において、上記選択的酸化反応の酸化剤は、デス・マーチン酸化剤、２－ヨード安息香酸、塩化オキサリル＋ジメチルスルホキシド、無水酢酸のうちの一つから選択される。
及び／又は、ステップ２において、上記選択的酸化反応の反応溶媒は、ジクロロメタン、酢酸エチル及びジメチルスルホキシドのうちの一種から選択される。
及び／又は、ステップ２において、上記選択的酸化反応の温度は－１０～４０℃である。

【0076】

ある実施例では、ステップ２において、上記化合物３０と酸化剤とのモル比は、１：３～５である。
及び／又は、ステップ２において、上記酸化剤はデス・マーチン酸化剤である。
及び／又は、ステップ２において、上記反応溶媒はジクロロメタンである。
及び／又は、ステップ２において、上記温度は０～３０℃である。

【0077】

ある実施例では、ステップ３において、上記脱メチル化反応に用いられる脱メチル化試薬は、三臭化ホウ素、臭化水素酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、チオフェノール、イソプロピルメルカプタン、エタンチオールナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシドのうちの一種又は二種から選択される。
及び／又は、ステップ３において、上記脱メチル化反応の反応溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、水、メタノール、エタノール、ジエチレングリコール、エチレングリコール、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのうちの一種又は二種から選択される。
及び／又は、ステップ３において、上記脱メチル反応の温度は－７８～２３０℃である。

【0078】

ある実施例では、ステップ３において、化合物３１と上記脱メチル化試剤とのモル比は、１：３～８である。
及び／又は、ステップ３において、上記脱メチル化試剤は三臭化ホウ素である。
及び／又は、ステップ３において、上記反応溶媒はクロロホルムである。
及び／又は、ステップ３において、上記温度は０～３０℃である。

【0079】

ある実施例では、中間体Ｉはさらに反応してナロキソンを生成し、以下のステップを含む：
ｉ、請求項５３に記載の用途に基づき、化合物２７を調製し、
上記化合物２７と臭化アリルとがアルキル化反応により化合物３３を生成する。

【化28】

ｉｉ、上記化合物３３は選択的に酸化反応し、化合物３４を生成する。

【化29】

ｉｉｉ、上記化合物３４は脱メチル化反応を経てナロキソン３５を得る。

【化30】

【0080】

ある実施形態では、ステップｉにおいて、上記Ｎ－アルキル化反応の塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのうちの一種又は二種から選択される。
及び／又は、ステップｉにおいて、上記Ｎ－アルキル化反応溶媒は、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトン、水のうちの一種又は二種から選択される。
及び／又は、ステップｉにおいて、上記Ｎ－アルキル化反応の温度は２５～８０℃である。

【0081】

ある実施例において、ステップｉにおいて、上記化合物２７と臭化アリルと塩基とのモル比は、１：２～５：１．２～２である。
及び／又は、ステップｉにおいて、上記塩基はトリエチルアミンである。
及び／又は、ステップｉにおいて、上記反応溶媒は、Ｎ－メチルピロリドン及び水である。
及び／又は、ステップｉにおいて、上記Ｎ－アルキル化反応の温度は５０～７０℃である。

【0082】

ある実施形態では、ステップｉｉにおいて、上記選択的酸化反応の酸化剤は、デス・マーチン酸化剤、２－ヨードキシ安息香酸、塩化オキサリル＋ジメチルスルホキシド、無水酢酸から選択される。
及び／又は、ステップｉｉにおいて、上記選択的酸化反応の反応溶媒は、ジクロロメタン、酢酸エチル及びジメチルスルホキシドのうちの一種から選択される。
及び／又は、ステップｉｉにおいて、上記選択的酸化反応の温度は－１０～４０℃である。

【0083】

ある実施例において、ステップｉｉにおいて、上記化合物３３と酸化剤とのモル比は、１：３～５である。
及び／又は、ステップｉｉにおいて、上記酸化剤はデス・マーチン酸化剤である。
及び／又は、ステップｉｉにおいて、上記反応溶媒はジクロロメタンである。
及び／又は、ステップｉｉにおいて、上記温度は０～３０℃である。

【0084】

ある実施例において、ステップｉｉｉにおいて、上記脱メチル化反応に用いられる脱メチル化試剤は、三臭化ホウ素、臭化水素酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、チオフェノール、イソプロピルメルカプタン、エタンチオールナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシドのうちの一種又は二種から選択される。
及び／又は、ステップｉｉｉにおいて、上記脱メチル化反応の反応溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、水、メタノール、エタノール、ジエチレングリコール、エチレングリコール、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのうちの一種又は二種から選択される。
及び／又は、ステップｉｉｉにおいて、上記脱メチル反応の温度は－７８～２３０℃である。

【0085】

ある実施例では、ステップｉｉｉにおいて、上記化合物３１と上記脱メチル化試剤とのモル比は、１：３～８である。
及び／又は、ステップｉｉｉにおいて、上記脱メチル化試剤は三臭化ホウ素である。
及び／又は、ステップｉｉｉにおいて、上記反応溶媒はクロロホルムである。
及び／又は、ステップｉｉｉにおいて、上記温度は０～３０℃である。

【0086】

本発明の全合成方法は、オキシコドン又はコデインの合成に限定されるものではなく、他の構造的に類似したモルヒネ誘導体（オピオイド）、例えば、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィンなどを、鍵となる中間体Ｉから、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン及びコデインの合成に類似した合成方法及び経路を使用して調製することができることを理解されたい。

【0087】

本発明の有益な効果は以下のとおりである：
１、本発明は中間体、及び特に代表的なコデインの全合成方法を提供し、反応基質が設計された反応条件で効果的に所望の生成物に変換することができ、化学的及び光学的収率が高い（アミン酸縮合反応から最短で合計１２ステップ、総収率２９％、９９．９％ｅｅ）という高効率な合成効果を達成する。
２、本発明の提供する中間体は、当該中間体から、簡単な数ステップの変換だけでコデインを調製することができ、同時に調製されたコデインはさらに一ステップでモルヒネに変換することができ、反応収率が高く且つ操作しやすいという効果を達成する。
３、本発明のオキシコドンの全合成方法において、上記中間体を調製する時の分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応をキー反応とし、その反応部位の反応活性が高いため、反応基質と触媒が作用した後に所望の生成物に効率的に変換することができ、収率が８２％に達し、従来の報告方法より顕著に向上させる。
４、本発明の全合成方法は操作しやすく、大部分の合成中間体はさらに分離精製する必要がなく直接後続反応を行うことができ、それにより多段階反応の連続操作を実現する。具体的には、文献報告（Ｑｉｎ， Ｙ． ＣＣＳ Ｃｈｅｍ． ２０２１， ３， １３７６；）と比較して、コデインの合成ステップが１７ステップから１２ステップに下がり、収率が１４％から２９％に上がり、オキシコドンの合成ステップが１７ステップから１３ステップに下がり、収率が１１％から１８％に上がった。ナロキソンの合成ステップは２１ステップから１４ステップに下がり、収率は５％から１４％に向上し、ナロキソンの合成ステップは２１ステップから１４ステップに下がり、収率は５％から１３％に向上した。合成効率を大幅に向上させ、合成経路を短縮し、廃棄物の排出を低減し、生産コストを節約する。本発明が提供する方法により合成されたコデインは、コストと栽培抽出のコストが同等である。合成されたオキシコドン、ナロキソン、ナルトレキソンなどの１４種類のヒドロキシ基を含有するモルヒネ類薬物は従来の植え付け、抽出及び半合成の合成方式よりコストが大幅に低減される。
５、本発明の全合成方法は反応条件が温和で、反応後処理が簡便で操作しやすく、当該薬物の規模化調製に適する。
６、本発明の全合成方法はさらに他の構造が類似するオピオイド薬物の合成に用いることができ、従来のオピオイド薬物が主にケシの人工栽培に依存してテバインを取得する現状を変更することに役立ち、当該薬物の管理と安全生産に役立つ。
７、本発明の中間体は、コデイン、オキシコドン、ナロキソン及びナルトレキソンを合成する際に、用いられる試薬はいずれも一般的な化学試薬であり、特別に調製する必要がない。同時に、各反応の条件は厳しくなく、水と酸素等の物質に対する感度も高くない。また、各反応ステップの後処理が簡単であり、操作性がよい。

【発明を実施するための形態】

【0088】

以下は本発明の技術的解決手段をさらに詳細に説明するが、本発明の保護範囲は以下に限定されない。
実施例１
化合物５の調製方法であって、Ｒ_３がＨであり、Ｘが臭素であることを例として、化合物５ａを合成する。
以下のステップを含む：

【化31】

イソバニリン１ａ（１５０ｇ，０．９８６ｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）をジクロロメタン（２５００ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。撹拌しながらその中にジブロモヒダントイン（１５５ｇ，０．５４２ｍｏｌ，０．５５ｅｑｕｉｖ．）を徐々に少量ずつ添加し、続いて反応液を室温まで昇温させて反応させ、ＴＬＣで原料が完全に消失したことを検出した後（約４時間）、反応液を０℃まで冷却し、その中に飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、０℃で１時間撹拌し、沈殿が完全に析出した後、ろ過し、水でろ過ケーク（５００ｍＬ×３）を洗浄し、得られた白色系固体２ａを収集し、オーブン９０℃で５時間乾燥した後、さらに６時間（５０^ｏＣ）真空乾燥し、そのまま次の反応に用いる（１９３ｇ、収率８５％）。
Ｐｈ_３Ｐ^＋ＣＨ_２ＯＭｅＣｌ^－（８８８ｇ，２．５９ｍｏｌ，３．１ｅｑｕｉｖ）を乾燥テトラヒドロフラン（２５００ｍＬ）に分散させ、氷浴で０℃まで冷却した後、これにｔ－ＢｕＯＫ（２７２ｇ，２．４２ｍｏｌ，２．９ｅｑｕｉｖ．）をゆっくり加え、反応液を橙赤色にし、４５分間激しく攪拌した。前のステップで得られた化合物２ａ（１９３ｇ，０．８３５ｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）をバッチで徐々に当該混懸濁液に添加し、０℃から２０℃まで自然に上昇して反応し、原料が完全に消失したことをＴＬＣで観測した後（約１時間）、反応液を再び０℃まで下げ、それに水（１０００ｍＬ）を加えて反応をクエンチする。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し（１０００ｍＬ×３）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濃縮し、赤褐色の化合物３ａ粗生成物を得て、精製せずに次の反応に直接使用した。
上記化合物３ａ粗生成物を１Ｍ ＨＣｌ／ａｃｅｔｏｎｅ（ｖ／ｖ＝１：１，３０００ｍＬ）混合液に溶解し、８０^ｏＣまで加熱して反応させ、ＴＬＣ観察により原料が完全に消失した後（約３時間）、室温まで冷却し、アセトンを減圧除去し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（２０００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去し、茶褐色化合物４ａ粗生成物を得る。精製せずに後続の反応に直接使用する。
上記粗生成物４ａをｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ_２Ｏ（ｖ：ｖ＝１：１，２０００ｍＬ）に溶解し、氷浴で０^ｏＣまで冷却し、それにＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（２６１ｇ，１．６７ｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）をバッチ式で添加し、さらに２-メチル-２-ブテン（１７８ｍＬ，１．６７ｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）を添加し、添加終了後０^ｏＣで１０分間攪拌した後、ＮａＣｌＯ_２（１５１ｇ，１．６７ｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）をバッチ式でゆっくりと添加し、激しく発熱する反応を行う。添加終了後０^ｏＣから２０^ｏＣまで自然に上昇して反応し、ＴＬＣで原料が完全に消失したことを検出した後（約３時間）、反応液を再び０^ｏＣに下げる。それに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと添加して、気泡が発生しなくなるまで反応をクエンチする。ｔ－ＢｕＯＨを減圧除去し、トルエン（１０００ｍＬ）を加え、１５分間激しく攪拌し、水層を分離し、トルエン（１０００ｍＬ×５）で洗浄、ジクロロメタン（１０００ｍＬ×５）で洗浄を順次行う。１Ｍ ＨＣｌで水層のｐＨを５に調整した後、酢酸エチル（１０００ｍＬ×５）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をトルエン（６００ｍＬ）に分散し、室温で２時間攪拌し、ろ過して固体を収集し、イソプロパノールで再結晶し、白色系固体化合物５ａ（８７．０ｇ，３段階収率４０％）を得る。

【0089】

実施例２
化合物５の調製方法では、Ｒ_３がＭｅ、Ｘが臭素を例として、化合物５ｂを合成する。
以下のステップを含む：

【化32】

Ｐｈ_３Ｐ^＋ＣＨ_２ＯＭｅＣｌ^－（９１１ｇ，２．６６ｍｏｌ，３．１ｅｑｕｉｖ．）を乾燥テトラヒドロフラン（２５００ｍＬ）に分散させ、氷浴で０℃まで冷却した後、これにｔ－ＢｕＯＫ（２７９ｇ，２．４８ｍｏｌ，２．９ｅｑｕｉｖ．）をゆっくり加え、反応液を橙赤色にし、４５分間激しく攪拌した。化合物２ｂ（２１０ｇ，０．８５７ｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）をバッチで徐々に当該混懸濁液に添加し、０℃から２０℃まで自然に上昇して反応し、原料が完全に消失したことをＴＬＣで観測した後（約１時間）、反応液を再び０℃まで下げ、それに水（１０００ｍＬ）を加えて反応をクエンチする。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し（１０００ｍＬ×３）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濃縮し、赤褐色の化合物３ｂ粗生成物を得て、精製せずに次の反応に直接使用した。
上記化合物３ｂ粗生成物を１Ｍ ＨＣｌ／ａｃｅｔｏｎｅ（ｖ／ｖ＝１：１，３０００ｍＬ）混合液に溶解し、８０^ｏＣまで加熱して反応させ、ＴＬＣ観察により原料が完全に消失した後（約３時間）、室温まで冷却し、アセトンを減圧除去し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（２０００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去し、茶褐色化合物４ｂ粗生成物を得る。精製せずに後続の反応に直接使用する。
上記粗生成物４ｂをｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ_２Ｏ（ｖ：ｖ＝１：１，２０００ｍＬ）に溶解し、氷浴で０^ｏＣまで冷却し、それにＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（２６７ｇ，１．７１ｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）をバッチ式で添加し、さらに２-メチル-２-ブテン（１８１ｍＬ，１．７１ｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）を添加し、添加終了後０^ｏＣで１０分間攪拌した後、ＮａＣｌＯ_２（１５５ｇ，１．７１ｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）をバッチ式でゆっくりと添加し、激しく発熱する反応を行う。添加終了後０^ｏＣから２０^ｏＣまで自然に上昇して反応し、ＴＬＣで原料が完全に消失したことを検出した後（約３時間）、反応液を再び０^ｏＣに下げる。それに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと添加して、気泡が発生しなくなるまで反応をクエンチする。ｔ－ＢｕＯＨを減圧除去し、トルエン（１０００ｍＬ）を加え、１５分間激しく攪拌し、水層を分離し、トルエン（１０００ｍＬ×５）で洗浄、ジクロロメタン（１０００ｍＬ×５）で洗浄を順次行う。１Ｍ ＨＣｌで水層のｐＨを５に調整した後、酢酸エチル（１０００ｍＬ×５）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をトルエン（６００ｍＬ）に分散し、室温で２時間攪拌し、ろ過して固体を収集し、イソプロパノールで再結晶し、白色系固体化合物５ｂ（９９．０ｇ，３段階収率４２％）を得る。

【0090】

実施例３
化合物９Ｉの調製：Ｒ_２２が水素原子を例として、化合物９ａを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化33】

以下のステップを含む：
バニリン６（２００ｇ，１．３１ｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）をＣＨ_３ＮＯ_２（１０００ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらエチレンジアミン（１．０ｍＬ）を加え、還流するまで加熱させる。反応終了をＴＬＣで観測した後（約２時間）、反応液を室温まで冷却し、多量の黄色固体が析出した。ろ過し、ろ過ケークをメタノール／水（ｖ／ｖ＝１：１）（２００ｍＬ×３）、無水エタノール（２００ｍＬ×２）で順次洗浄し、固体を収集し、水ポンプで減圧乾燥し、化合物７（明るい黄色微細針状結晶１８５ｇ、収率７２％）を得る。
化合物７（４０．０ｇ，０．２０５ｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）をＴＨＦ／ＥｔＯＨの混合溶液（ｖ／ｖ＝１：１，４８０ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃まで冷却し、撹拌しながらＮａＢＨ_４（１５．５ｇ，０．４１０ｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）をバッチで徐々に加え、０^ｏＣで３時間反応させる。原料が完全に消失したことをＴＬＣで観測した後、これに酢酸水溶液（ＣＨ_３ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ，ｖ／ｖ＝１：４，２５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチする。減圧蒸留で有機溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルパッドでろ過し（溶離剤ＰＥ：ＥＡ＝２：１，ｖ／ｖ）、化合物８（黄色油状物）を得て、次の反応に直接使用する。
化合物８をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に溶解し、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（約４．０ｇ）を加え、高圧水素化窯に入れ、１０ａｔｍ水素圧力で、室温で１０時間反応させ、原料が完全に消失したことをＴＬＣで観測する。反応液に大量の固体を析出し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加え、混合物を７０℃に加熱して固体を溶解させた後、熱いうちにセライトでろ過し、ろ過ケークをＭｅＯＨで洗浄する（１００ｍＬ×３）。濾液を溶媒量が残り約２００ｍＬになるまで減圧濃縮したところ、固体が多量に析出した。室温に置いて３時間冷却し、ろ過し、ろ過ケークを収集し、水ポンプで１時間真空乾燥し（４０^ｏＣ）、さらに室温でオイルポンプで０．５時間真空乾燥し、黄褐色固体化合物９ａを得る（２２．２ｇ、二段階収率５５％）。Ｍ．ｐ．：１３９-１４１℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２-６．６７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４６．５，１４４．０，１３１．６，１２１．４，１１４．４，１１１．３，５５．９，４３．６，３９．６．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝２５１２，１６１０，１４９６，１４６９，１２３２，１１５３，１１２８，１０３３，８１２ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１４ＮＯ_２ ^＋，１６８．１０１９；ｆｏｕｎｄ，１６８．１０２５．

【0091】

実施例４
化合物９ＩＩの調製であって、Ｒ_２２をＴＢＤＰＳとすることを例とし、化合物９ｂを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化34】

化合物９ａ（２０．０ｇ，０．１２０ｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）、イミダゾール（１２．２ｇ，０．１７９ｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間攪拌後、ＴＢＤＰＳＣｌ（３４．５ｇ，０．１２５ｍｏｌ，１．０５ｅｑｕｉｖ．）を加える。室温で５時間反応させた後、反応が完全であることをＴＬＣで検出する。これに飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をセライトでろ過し、濾液を層別し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（１００ｍＬ×２）、有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６：１，ｖ／ｖ，０．５％アンモニア水を含む）で精製し、油状化合物９ｂを得る（４１．３ｇ，収率８５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７２-７．７０（ｍ，４Ｈ），７．４１-７．３２（ｍ，６Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５０．４，１４３．５，１３５．４，１３４．８，１３３．６，１３２．５，１２９．５，１２７．６，１２７．４，１２０．６，１２０．０，１１３．０，５５．４，４３．２，３８．９，２６．７，１９．７．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３０５３，２９３３，２８５８，１５８７，１５１３，１２６４ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_３２ＮＯ_２Ｓｉ^＋，４０６．２１９７；ｆｏｕｎｄ，４０６．２１９０．

【0092】

実施例５
化合物９ＩＩの調製であって、Ｒ_２２をＴＢＳとすることを例とし、化合物９ｃを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化35】

合成経路は実施例４を参考にするが、実施例５ではＴＢＳＣＬを添加して油状化合物９ｃを得る点が異なる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８-６．６３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，２Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５０．８，１４３．３，１３３．２，１２０．９，１２０．７，１１２．８，５５．５，４３．６，３９．７，２５．７，１８．４，-４．６６．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝２９２９，２８５６，１５７８，１４６３，１２７５，１１５６，１１２６，１０３４，８３８ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２８ＮＯ_２Ｓｉ^＋，２８２．１８８４；ｆｏｕｎｄ，２８２．１８８１．

【0093】

実施例６
化合物１１の調製は、Ｒ_２２がＴＢＤＰＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１が水素原子を例として、化合物１１ａを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化36】

以下のステップを含む：
化合物９ｂ（５１．３ｇ，０．１２６ｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）、化合物５ａ（３０．０ｇ，０．１１５ｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）、及びＴＢＴＵ（４４．３ｇ，０．１３８ｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）に溶解する。氷浴下でトリエチルアミン（４０．０ｍＬ，０．２８７ｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）を加え、室温まで昇温し４時間反応させ、原料が完全に消失したことをＴＬＣで検出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加えて反応をクエンチする。有機層を分取し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ×１）で抽出し、有機層を合わせ、水（２００ｍＬ×１）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×１）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮する。得られた粗生成物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で溶解し、０．１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ×１）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×１）で順次洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝４：１，ｖ／ｖ）により精製し、白色の発泡状固体１１ａを得る（６７．１ｇ，収率９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７１-７．６８（ｍ，４Ｈ），７．４２-７．３２（ｍ，６Ｈ），６．７１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７０．０，１５０．６，１４６．５，１４３．７，１３５．５，１３３．８，１３２．０，１２９．７，１２７．８，１２７．６，１２２．１，１２０．７，１２０．１，１１２．９，１１１．３，１０９．９，５６．５，５５．５，４３．７，４０．８，３５．２，２６．８，１９．９．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３２９７，３０５０，２９３２，２８５７，１６５０，１６０５，１５１２，１４８８，１１１１，１０３４，７００ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_３４Ｈ_３９ ^７９ＢｒＮＯ_５Ｓｉ^＋，６４８．１７７５；ｆｏｕｎｄ，６４８．１７７８；Ｃ_３４Ｈ_３９ ^８１ＢｒＮＯ_５Ｓｉ^＋，６５０．１７５５；ｆｏｕｎｄ，６５０．１７６３．

【0094】

実施例７
化合物１１の調製であって、Ｒ_２２をＴＢＤＰＳとし、Ｘを臭素とし、Ｒ_１１をＭｅとすることを例とし、化合物１１ｂを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化37】

化合物９ｂ（６４．９ｇ，０．１６０ｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）、化合物５ｂ（４０．０ｇ，０．１４５ｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）、及びＴＢＴＵ（５５．９ｇ，０．１７４ｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）に溶解する。氷浴下でトリエチルアミン（５０．６ｍＬ，０．３６４ｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）を加え、室温まで昇温し反応させ、原料が完全に消失したことをＴＬＣで検出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）を加えて反応をクエンチする。有機層を分取し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ×１）で抽出し、有機層を合わせ、水（３００ｍＬ×１）、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×１）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮する。得られた粗生成物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で溶解し、０．１Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ×２）、水（１５０ｍＬ×１）、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ×１）で順次洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝４：１，ｖ／ｖ）により精製し、白色の発泡状固体１１ｂを得る（８７．７ｇ，収率９１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０-７．６８（ｍ，４Ｈ），７．４３-７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７-７．３０（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２０（ｓ，３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．８１８（ｓ，３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６９．８，１５２．８，１５０．５，１４６．８，１４３．６，１３５．３，１３３．６，１３１．８，１２９．６，１２７．６，１２７．４，１２６．３，１２０．７，１２０．５，１２０．０，１１２．７，１１１．５，６０．４，５６．０，５５．３，４３．６，４０．７，３５．１，２６．６，１９．７．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３３１１，３０５２，２９３４，２８５８，１６６３，１５１２，１４８６，１２６５，１０３４，７３３，７０１ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_３５Ｈ_４１７９ＢｒＮＯ_５Ｓｉ^＋，６６２．１９３２；ｆｏｕｎｄ，６６２．１９３０；Ｃ_３５Ｈ_４１ ^８１ＢｒＮＯ_５Ｓｉ^＋，６６４．１９１１；ｆｏｕｎｄ，６６４．１９２２．

【0095】

実施例８
化合物１１の調製であって、Ｒ_２２が水素原子であり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＭｅを例として、化合物１１ｃを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化38】

化合物９ａ（２．００ｇ，０．０１２ｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）、化合物５ｂ（３．００ｇ，０．０１１ｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）、及びＴＢＴＵ（４．２４ｇ，０．０１３ｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶解する。氷浴下でトリエチルアミン（３．８ｍＬ，０．０２７ｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）を加え、室温まで昇温し１３時間反応させ、原料が完全に消失したことをＴＬＣで検出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチする。有機層を分取し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、１ Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ×１）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×１）で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝３：１，ｖ／ｖ）により精製し、白色の発泡状固体１１ｃを得る（３．５ｇ，収率７５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．９６-６．５０（ｍ，５Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．８２-３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４５-３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６７-２．６４（ｍ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲδ１６９．９，１５２．８，１４６．７，１４６．６，１４４．２，１３０．３，１２７．５，１２６．３，１２１．２，１２０．７，１１４．３，１１１．５，１１１．０，６０．４，５６．０，５５．８，４３．６，４０．７，３５．１．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３３０７，１６５０，１５９８，１５２３，１４８８，１２７１，１０３１ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２３ ^７９ＢｒＮＯ_５ ^＋，４２４．０７５４；ｆｏｕｎｄ，４２４．０７４８；Ｃ_１９Ｈ_２３ ^８１ＢｒＮＯ_５ ^＋，４２６．０７３４；ｆｏｕｎｄ，４２６．０７３１．

【0096】

実施例９
化合物１１の調製であって、Ｒ_２２がＴＢＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１が水素原子を例とし、化合物１１ｄを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化39】

化合物１１ｄの合成経路は上記の通りであり、合成操作は実施例６の方法を参照されたい。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．７７-６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９-６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４８-６．４６（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６９．９，１５０．９，１４６．４，１４３．６，１４３．５，１３２．０，１２７．６，１２１．９，１２０．８，１２０．７，１１２．５，１１１．２，１０９．７，５６．３，５５．４，４３．５，４０．６，３５．１，２５．７，１８．４，-４．６９．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３３００，２９３１，２８５５，１６４６，１６０４，１５１３，１４８８，１２７７，１２３１，１０３２ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３５ ^７９ＢｒＮＯ_５Ｓｉ^＋，５２４．１４６２；ｆｏｕｎｄ，５２４．１４６４；Ｃ_２４Ｈ_３５ ^７９ＢｒＮＯ_５Ｓｉ^＋，５２６．１４４２；ｆｏｕｎｄ，５２６．１４４５．

【0097】

実施例１０
化合物１１の調製であって、Ｒ_２２をＴＢＳとし、Ｘを臭素とし、Ｒ_１１をＭｅとすることを例とし、化合物１１ｅを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化40】

化合物１１ｅの合成経路は上図の通りであり、合成操作は実施例６の方法を参照されたい。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６９．９，１５２．８，１５０．９，１４６．８，１４３．５，１３２．０，１２７．５，１２６．３，１２０．８，１２０．７，１１２．４，１１１．５，６０．４，５６．０，５５．４，４３．７，４０．７，３５．１，２５．７，１８．４，－４．７．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３０５５，１６６９，１５１２，１２６４，１０３６，７３１ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_３７ ^７９ＢｒＮＯ_５Ｓｉ^＋，５３８．１６１９；ｆｏｕｎｄ，５３８．１６２２；Ｃ_２５Ｈ_３７ ^８１ＢｒＮＯ_５Ｓｉ^＋，５４０．１５９８；ｆｏｕｎｄ，５４０．１６０３．

【0098】

実施例１１
化合物１２の調製であって、化合物１１のＲ_２２が水素原子である場合、化合物１１にヒドロキシ基の保護基ＩＩを導入して化合物１２を得る。
Ｒ_２２が水素原子であり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＭｅであり、導入されたヒドロキシ基の保護基ＩＩがＢｎであることを例として、化合物１２ｃａを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化41】

化合物１１ｃ（８３０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）、無水炭酸カリウム（５４０ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）を乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスで保護し、臭化ベンジル（０．３５ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）を加え、室温で１時間反応させる。原料が完全に反応することをＴＬＣで示し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、大量の固体を析出し、ろ過し、固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄する。固体を回収し、真空乾燥して化合物１２ｃａ（白色粉末状固体９８２ｍｇ、収率９０％）を得る。Ｍ．ｐ．：１５１-１５２℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４５-７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２-７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．８４（ｓ，３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７０．０，１５３．０，１４９．９，１４６．９，１３７．４，１３１．９，１２８．６，１２７．９，１２７．７，１２７．４，１２６．５，１２０．９，１２０．８，１１４．４，１１２．５，１１１．６，７１．３，５６．２，５６．１，４３．８，４０．８，３５．２．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３３０４，２９３６，１６４２，１５９２，１５１５，１４８７，１４５３，１２６６，１２３０，１０３４ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９ ^７９ＢｒＮＯ_５ ^＋，５１４．１２２４；ｆｏｕｎｄ，５１４．１２１９；Ｃ_２６Ｈ_２９ ^８１ＢｒＮＯ_５ ^＋，５１６．１２０３；ｆｏｕｎｄ，５１６．１２０１．

【0099】

実施例１２
化合物１２の調製であって、化合物１１のＲ_２２が水素原子である場合、化合物１１にヒドロキシ基の保護基ＩＩを導入して化合物１２を得る。
Ｒ_２２が水素原子であり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＭｅであり、導入されたヒドロキシ基の保護基ＩＩがＰＭＢであることを例として、化合物１２ｃｂを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化42】

化合物１１ｃ（６７４ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）、無水炭酸カリウム（４４２ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）を乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスで保護し、ＰＭＢＣｌ（０．３３ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）を加え、室温で３時間反応させる。原料が完全に反応することをＴＬＣで示し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、大量の固体を析出し、ろ過し、固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄する。固体を回収し、真空乾燥して化合物１２ｃｂ（白色粉末状固体７８８ｍｇ、収率８４％）を得る。Ｍ．ｐ．：１４４-１４６℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７０．０，１５９．５，１５３．０，１５０．０，１４７．０，１３１．９，１２９．５，１２９．２，１２７．７，１２６．５，１２０．９，１２０．８，１１４．５，１１４．１，１１２．５，１１１．７，７１．１，５６．２，５６．１，５５．４，４３．８，４０．９，３５．２．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３３１３，２９３２，１６４６，１５９１，１５１５，１２４９，１０３３ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３１ ^７９ＢｒＮＯ_６ ^＋，５４４．１３２９；ｆｏｕｎｄ，５４４．１３２５；Ｃ_２７Ｈ_３１ ^８１ＢｒＮＯ_６ ^＋，５４６．１３０９；ｆｏｕｎｄ，５４６．１３０６．

【0100】

実施例１３
化合物１２の調製であって、化合物１１のＲ_２２が水素原子である場合、化合物１１にヒドロキシ基の保護基ＩＩを導入して化合物１２を得る。
Ｒ_２２が水素原子であり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＭｅであり、導入されたヒドロキシ基の保護基ＩＩがＡｃであることを例として、化合物１２ｃｃを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化43】

化合物１１ｃ（１．００ｇ，２．３６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）を乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴンガス保護下で無水炭酸カリウム（６５１．５ｍｇ，４．７１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）と無水酢酸（０．２７ｍＬ，２．８３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）を順次加え、室温で２時間反応させる。原料が完全に反応することをＴＬＣで示し、水を加えてクエンチし、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、褐色泡状固体の粗生成物を得る。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌し、ろ過し、固体を回収して化合物１２ｃｃ（オフホワイトの固体９５７ｍｇ、収率８７％）を得る。Ｍ．ｐ．：１２８-１３０℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６６-６．６１（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．５１-３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７０．０，１６９．２，１５２．９，１５１．０，１４６．８，１３８．３，１３７．７，１２７．５，１２６．４，１２２．７，１２０．８，１２０．７，１１２．８，１１１．６，６０．５，５６．１，５５．９，４３．７，４０．６，３５．５，２０．７．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３２９０，２９３７，１７６１，１６５２，１５９７，１４８６，１２６８，１１９５，１０３１ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２５ ^７９ＢｒＮＯ_６ ^＋，４６６．０８６０；ｆｏｕｎｄ，４６６．０８５９；Ｃ_２１Ｈ_２５ ^８１ＢｒＮＯ_６ ^＋，４６８．０８３９；ｆｏｕｎｄ，４６８．０８４０．

【0101】

実施例１４
化合物１２の調製であって、化合物１１のＲ_２２が水素原子である場合、化合物１１にヒドロキシ基の保護基ＩＩを導入して化合物１２を得る。
Ｒ_２２が水素原子であり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＭｅであり、導入されたヒドロキシ基の保護基ＩＩがＢｚであることを例として、化合物１２ｃｄを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化44】

化合物１１ｃ（１．００ｇ，２．３６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスで保護し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ，４．７１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）及び塩化ベンゾイル（０．３３ｍＬ，２．８３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）を順次加え、室温まで昇温し１時間反応させ、原料が完全に反応することをＴＬＣで示す。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬ×４）、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝１０：１～２：１，ｖ／ｖ）により精製し、白色固体１２ｃｄを得る。（１．１５ｇ，収率９２％）。Ｍ．ｐ．：１４５-１４７℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２３-８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６８-７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５４-７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０３-６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．５４-３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７０．０，１６４．８，１５２．９，１５１．３，１４６．８，１３８．５，１３７．７，１３３．５，１３０．２，１２９．４，１２８．５，１２７．５，１２６．４，１２２．８，１２０．８，１２０．７，１１２．９，１１１．６，６０．５，５６．０，５５．９，４３．７，４０．６，３５．５．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３０５５，２９３９，１７３６，１６６５，１５９８，１５１０，１４８７，１２６４，１０３３，７３１，７０４ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７ ^７９ＢｒＮＯ_６ ^＋，５２８．１０１２；ｆｏｕｎｄ，５２８．１０１６；Ｃ_２６Ｈ_２７ ^８１ＢｒＮＯ_６ ^＋，５３０．０９９６；ｆｏｕｎｄ，５３０．０９９４．

【0102】

実施例１５
化合物１２の調製であって、化合物１１のＲ_２２が水素原子である場合、化合物１１にヒドロキシ基の保護基ＩＩを導入して化合物１２を得る。
Ｒ_２２が水素原子であり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＭｅであり、導入されたヒドロキシ基の保護基ＩＩがＰｉｖであることを例として、化合物１２ｃｅを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化45】

化合物１１ｃ（１．００ｇ，２．３６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスで保護し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ，４．７１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）及びピバロイルクロリド（０．３５ｍＬ，２．８３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）を順次加え、室温まで昇温し２時間反応させ、原料が完全に反応することをＴＬＣで示す。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬ×４）、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝１０：１～６：１，ｖ／ｖ）により精製し、白色固体１２ｃｅ（１．０３ｇ，収率８６％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７-６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．５１-３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７６．７，１７０．０，１５２．９，１５１．２，１４６．８，１３８．７，１３７．３，１２７．５，１２６．４，１２２．６，１２０．７，１２０．７，１１２．８，１１１．６，６０．５，５６．０，５５．９，４３．６，４０．６，３９．０，３５．４，２７．２．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝２９６８，１７５２，１６８３，１５９８，１５１１，１４８６，１２６８，１１１４，１０３２ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７ ^７９ＢｒＮＯ_６ ^＋，５２８．１０１２；ｆｏｕｎｄ，５２８．１０１６；Ｃ_２６Ｈ_２７ ^８１ＢｒＮＯ_６ ^＋，５３０．０９９６；ｆｏｕｎｄ，５３０．０９９４．

【0103】

実施例１６
化合物１５の調製（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ－Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ／不斉移動水素化）である。
Ｒ_２がＴＢＤＰＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１が水素原子であり、ＲがＣＯ_２Ｍｅであることを例として、化合物１５ａｂを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化46】

固体化合物１１ａ（１００．０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌しながらその中に２－フルオロピリジン（２７ｕＬ，０．３０８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３２ｕＬ，０．１８５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）を順次添加し、添加終了後室温まで昇温し１０分間反応させ、原料が完全に消失したことをＴＬＣで示す。反応液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を加えて反応をクエンチする。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（２ｍＬ×３）、有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し（２ｍＬ×１）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物１３ａの粗生成物を得て、単離精製せずに次の反応に直接用いる。
粗生成物１３ａを乾燥・脱気のＤＭＦ（２．９ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌する。別の反応瓶を取り、金属触媒（１．０ｍｇ，０．０１５４ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑｕｉｖ．）、配位子（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン（１．２ｍｇ，０．０３０８ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑｕｉｖ．）を加え、排気し、アルゴンガスで保護し、脱気した乾燥ＤＭＦ（４０ｕＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、当該混合溶液を化合物１３ａのＤＭＦ溶液に加え、室温で１０分間撹拌し続け、続いて０℃まで冷却し、そこにＨＣＯＯＨ／Ｅｔ_３Ｎ（５：２錯体）（５５ｕＬ，０．３８５ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）を加え、室温まで昇温させて１７時間反応させる。反応は完了するとＴＬＣで検出する。反応液を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えて反応をクエンチし、ｐＨを９に調整する。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し（１ｍＬ×４）、有機層を合わせ、水（２ｍＬ×１）、飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ×１）で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して化合物１４ａの粗生成物を得て、単離精製せずに次の反応に直接用いる。
上記化合物１４ａをＴＨＦ／Ｈ_２Ｏの混合溶媒（２ｍＬ，ｖ／ｖ＝３：２）に溶解し、０℃まで冷却し、これにリン酸二水素ナトリウム二水和物（９６．１ｍｇ，０．６１６ｍｍｏｌ，４．０ｅｑｕｉｖ．）、クロロギ酸メチル（０．４６２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑｕｉｖ．）を順次加える。室温に昇温して１時間撹拌して反応させ、原料が消失したとＴＬＣで示した後、Ｈ_２Ｏを添加し、酢酸エチルで抽出し（２ｍＬ×３）、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝７：１，ｖ／ｖ）により精製し、白色泡沫状固体１５ａｂ（８７ｍｇ、三段階の総収率８２％、ｅｅ＝９５％）を得る。ＨＰＬＣ条件：ＯＤ－Ｈカラム、Ｈｅｘａｎｅ：ｉ－ＰｒＯＨ＝８０：２０、流速１ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、検出波長２５４ｎｍ、２つの鏡像異性体の保持時間：ｔ_{ｍａｊｏｒ}＝８．７０５ｍｉｎ，ｔ_{ｍｉｎｏｒ}＝６．３５２ｍｉｎ。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝-５２．５（ｃ＝０．２，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，アミド回転異性化現象により、ある種の信号が対になって現れる）δ７．７７-７．７０（ｍ，４Ｈ），７．４６-７．３３（ｍ，６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９-６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，０．８Ｈ），６．５３（ｓ，０．２Ｈ），６．４６-６．４４（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，０．８Ｈ），５．８７（ｓ，０．２Ｈ），５．１６-５．１２（ｍ，０．２Ｈ），５．０５-５．０１（ｍ，０．８Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，０．７Ｈ），３．９４-３．８９（ｍ，０．３Ｈ），３．８５-３．８４（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２．３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．４Ｈ），３．２２-３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，２．３Ｈ），２．９４-２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６８-２．４９（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，７Ｈ），１．１１（ｓ，２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，アミド回転異性化現象により、ある種の信号が対になって現れる）δ１５６．０，１５５．８，１４９．４，１４９．２，１４５．５，１４３．５，１４３．３，１４２．８，１４２．７，１３５．５４，１３５．４７，１３５．４，１３５．３５，１３３．５，１３３．４，１３３．３，１３０．９，１３０．７，１２９．７５，１２９．６８，１２９．６４，１２８．５，１２８．３，１２７．６５，１２７．６２，１２７．６０，１２７．５３，１２６．８，１２６．６，１２１．６，１２１．５，１１８．８，１１８．４，１１２．５，１１２．１，１１１．８，１１１．２，１０９．０，５６．３，５６．２，５５．８，５５．６，５４．２，５３．２，５２．４，５１．９，４２．０，４１．０，３８．３，３６．８，２９．７，２８．２，２６．７１，２６．６７，１９．７２．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝２９２８，２８５６，１６９２，１６０９，１４８８，１４６３，１２６２，１１０６，１０３３ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_３６Ｈ_４１ ^７９ＢｒＮＯ_６Ｓｉ^＋，６９０．１８８１；ｆｏｕｎｄ，６９０．１８８０；Ｃ_４１Ｈ_４５ ^８１ＢｒＮＯ_６ＳＳｉ^＋，６９２．１８６１；ｆｏｕｎｄ，６９２．１８６８．

【0104】

実施例１７－２１
化合物１５の調製（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ－Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ／不斉移動水素化）である。
Ｒ_２がＴＢＤＰＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１が水素原子であり、ＲがＣＯ_２Ｍｅであることを例として、化合物１５ａｂを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化47】

実施例１７－２１の合成ステップはいずれも実施例１６と同じであり、合成の温度、時間、試薬及びその使用量等の条件はいずれも合成経路に示される。各グループの実施例の区別は以下のとおりである：合成過程において、中間体１３ａから化合物１４ａを調製する不斉水素化反応において、異なる配位子を用いた。結果は次の表のとおりである：
［表１］

【0105】

実施例２２－２５
化合物１５の調製（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ－Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ／不斉移動水素化）である。
Ｒ_２がＴＢＤＰＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１が水素原子であり、ＲがＣＯ_２Ｍｅであることを例として、化合物１５ａｂを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化48】

実施例２２－２５において、化合物１５ａｂの合成ステップは実施例１６と同じであり、合成の温度、時間、試薬及びその使用量等の条件はいずれも合成経路に示される。各グループの実施例の違いは、合成過程における中間体１３ａから化合物１４ａを調製する不斉水素化反応におけるＨＣＯＯＨ／Ｅｔ_３Ｎの使用量の違いだけである。結果は次の表のとおりである：
［表２］

【0106】

実施例２６－２９
化合物１５の調製（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ－Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ／不斉移動水素化）である。
Ｒ_２がＴＢＤＰＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１が水素原子であり、ＲがＣＯ_２Ｍｅであることを例として、化合物１５ａｂを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化49】

実施例２６－２９において、化合物１５ａｂの合成ステップは実施例１６と同じであり、合成の温度、時間、試薬及びその使用量等の条件はいずれも合成経路に示される。各グループの実施例の区別は以下のとおりである：合成過程中に中間体１３ａから化合物１４ａを調製するための不斉水素化反応において金属触媒及び配位子の使用量は異なる。結果を以下の表に示す：
［表３］

【0107】

実施例３０－３１
化合物１５の調製（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ－Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ／不斉移動水素化）である。
Ｒ_２がＴＢＤＰＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１が水素原子であり、ＲがＣＯ_２Ｍｅであることを例として、化合物１５ａｂを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化50】

実施例３０－３１において、化合物１５ａｂの合成ステップは実施例１６と同じであり、合成の温度、時間、試薬及びその使用量等の条件はいずれも合成経路に示される。各グループの実施例の区別は以下のとおりである：合成過程中に中間体１３ａから化合物１４ａを調製するための不斉水素化反応において金属触媒の種類が異なる。結果を以下の表に示す：
［表４］

【0108】

実施例３２－３６
化合物１５の調製（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ－Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ／不斉移動水素化）である。
Ｒ_２がＴＢＤＰＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１が水素原子であり、ＲがＣＯ_２Ｍｅであることを例として、化合物１５ａｂを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化51】

実施例３２－３６において、化合物１５ａｂの合成ステップは実施例１６と同じであり、合成の温度、時間、試薬及びその使用量等の条件はいずれも合成経路に示される。各グループの実施例の区別は以下のとおりである：合成過程中に中間体１３ａから化合物１４ａを調製する際の不斉水素化反応濃度は異なる。結果を以下の表に示す：
［表５］

【0109】

実施例３７
化合物１５の調製（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ－Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ／不斉移動水素化）である。
Ｒ_２がＴＢＤＰＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１が水素原子であり、ＲがＴｓであることを例として、化合物１５ａａを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化52】

固体化合物１１ａ（１０．００ｇ，１５．４２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌しながらその中に２－フルオロピリジン（２．６５ｍＬ，３０．８３ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．１０ｍＬ，１８．５０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）を順次添加し、添加終了後室温まで昇温し１０分間反応させ、原料が完全に消失したことをＴＬＣで示す。反応液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチする。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（１００ｍＬ×３）、有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し（５０ｍＬ×１）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物１３ａの粗生成物を得て、単離精製せずに次の反応に直接用いる。
粗生成物１３ａを乾燥・脱気のＤＭＦ（４６ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌する。別の反応瓶を取り、金属触媒（４７．２ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，０．００５ｅｑｕｉｖ．）、配位子（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン（５６．５ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑｕｉｖ．）を加え、排気し、アルゴンガスで保護し、脱気した乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、当該混合溶液を化合物１２のＤＭＦ溶液に加え、室温で１０分間撹拌し続け、続いて０℃まで冷却し、そこにＨＣＯＯＨ／Ｅｔ_３Ｎ（５：２錯体）（４．９０ｍＬ，３３．９ｍｍｏｌ，２．２ｅｑｕｉｖ．）を加え、室温まで昇温させて１７時間反応させる。反応は完了するとＴＬＣで検出する。反応液を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えて反応をクエンチし、ｐＨを９に調整する。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×４）、有機層を合わせ、水（５０ｍＬ×１）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ×１）で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して化合物１４ａの粗生成物を得て、単離精製せずに次の反応に直接用いる。
上記化合物１４ａをＴＨＦ／Ｈ_２Ｏの混合溶媒（１５０ｍＬ，ｖ／ｖ＝３：２）に溶解し、これに室温でリン酸水素二ナトリウム十二水和物（１６．５７ｇ，４６．２６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑｕｉｖ．）、塩化パラトルエンスルホニル（２．９４ｇ，１５．４２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）を順次加える。室温で１時間撹拌して反応させ、原料が消失したとＴＬＣで示した後、リン酸水素二ナトリウム固体が溶解するまでＨ_２Ｏを添加して希釈し、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝７：１，ｖ／ｖ）により精製し、白色泡沫状固体１５ａａ（９．３４ｇ、三段階の総収率７７％，ｅｅ＝９６％）を得る。ＨＰＬＣ条件：ＩＣ－Ｈカラム、Ｈｅｘａｎｅ：ｉ－ＰｒＯＨ＝７０：３０、流速１ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、検出波長２５４ｎｍ、ｔ_{ｍａｊｏｒ}＝２７．８８３ｍｉｎ，ｔ_{ｍｉｎｏｒ}＝２１．８３２ｍｉｎである。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝-１１９．５（ｃ＝０．４４，ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７４-７．７１（ｍ，４Ｈ），７．４７-７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３０-７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４９-３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８０-２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６９-２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４９．５，１４５．７，１４３．３，１４２．８，１４２．５，１３７．４，１３５．５，１３５．５，１３３．４，１３３．４，１３０．０，１２９．８，１２９．７，１２８．９，１２７．７，１２７．６，１２７．６，１２７．０，１２５．７，１２２．１，１１８．６，１１２．４，１１１．３，１０９．０，５６．１，５５．６，５５．４，４２．５，３８．７，２６．７，２６．５，２１．４，１９．７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３４３１，２９３３，２８５７，１６０９，１５１３，１４８９，１４４２，１２２８，１１５４，１１１４，１０３３，７０２ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_４１Ｈ_４５ ^７９ＢｒＮＯ_６ＳＳｉ^＋，７８６．１９１５；ｆｏｕｎｄ，７８６．１９２０；Ｃ_４１Ｈ_４５ ^８１ＢｒＮＯ_６ＳＳｉ^＋，７８８．１８９４；ｆｏｕｎｄ，７８８．１９０４．

【0110】

実施例３８
化合物１５の調製（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ－Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ／不斉移動水素化）である。
Ｒ_２がＴＢＤＰＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１が水素原子であり、ＲがＣｂｚであることを例として、化合物１５ａｃを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化53】

化合物１５ａｃの合成経路及び反応条件は、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミンの配位子を用いて、上記の図に示す。合成手順は１５ａｂの合成を参照する。（三段階の総収率７５％，ｅｅ＝９７％（Ｒ））。ＨＰＬＣ条件：ＩＣ００Ｃ３－ＱＧ０３５カラム、Ｈｅｘａｎｅ：ｉ－ＰｒＯＨ＝８０：２０、流速１ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、検出波長２５４ｎｍ、ｔ_{ｍａｊｏｒ}＝１０．１７９ｍｉｎ，ｔ_{ｍｉｎｏｒ}＝８．９６６ｍｉｎである。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝-６９．０（ｃ＝０．６８，ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７５-７．７２（ｍ，４Ｈ），７．４３-７．２２（ｍ，９．６Ｈ），７．０２-７．０１（ｍ，１．４Ｈ），６．６１-６．４２（ｍ，４Ｈ），５．８７-５．７６（ｍ，１Ｈ），５．１９-５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９７-４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４-３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８２-３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２．３Ｈ），３．５９（ｓ，０．７Ｈ），３．３３-３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９２-２．４７（ｍ，４Ｈ），１．１３-１．１１（ｍ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５５．４，１５５．０，１４９．４，１４９．２，１４５．５７，１４５．５５，１４３．５，１４３．４，１４２．８，１４２．７，１３７．１，１３６．１，１３５．５３，１３５．４９，１３５．５，１３５．４，１３３．４４，１３３．４０，１３３．３，１３０．８，１３０．７，１２９．７３，１２９．７０，１２９．６５，１２８．５，１２８．４，１２８．３，１２８．２，１２７．８，１２７．７，１２７．６４，１２７．６２，１２７．６０，１２７．５，１２６．７，１２６．６，１２１．５４，１２１．５１，１１８．８，１１８．５，１１２．５，１１２．２，１１１．８，１１１．４，１０９．００，１０８．９，６６．９，６６．６，５６．２，５５．８，５５．６，５４．３，５３．５，４１．９，４１．０，３８．４，３６．９，２８．３，２８．１，２６．７０，２６．６８，１９．７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝２９６１，２８５７，１６８８，１４８７，１４２８，１２６１，１１００，１０３１，７５３，７００ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_４２Ｈ_４５ ^７９ＢｒＮＯ_６Ｓｉ^＋，７６６．２１９４；ｆｏｕｎｄ，７６６．２１９４；Ｃ_４２Ｈ_４５ ^８１ＢｒＮＯ_６Ｓｉ^＋，７６８．２１７４；ｆｏｕｎｄ，７６８．２１８７．

【0111】

実施例３９
化合物１５の調製（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ－Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ／不斉移動水素化）である。
Ｒ_２がＴＢＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１が水素原子であり、ＲがＣＯ_２Ｍｅであることを例として、化合物１５ｄａを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化54】

化合物１５ｄａの合成経路及び反応条件は、上記の図に示されており、合成手順は、実施例１６の化合物１５ａｂの合成を参照する。使用した配位子は、（１Ｒ，２Ｒ）－（＋）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミンであった（三段階の総収率６８％，ｅｅ＝９７％（Ｓ））。ＨＰＬＣ条件：ＯＤ－Ｈカラム、Ｈｅｘａｎｅ：ｉ－ＰｒＯＨ＝８５：１５、流速０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、検出波長２５４ｎｍ、ｔ_{ｍａｊｏｒ}＝１５．２４７ｍｉｎ，ｔ_{ｍｉｎｏｒ}＝１８．４３４ｍｉｎである。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝＋５５．３（ｃ＝２．０，ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，アミド回転異性化現象により、ある種の信号が対になって現れる）δ６．７３-６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５８-６．４３（ｍ，１．７Ｈ），６．４３（ｓ，０．３Ｈ），５．９９-５．９１（ｍ，１Ｈ），５．３５-５．２９（ｍ，１Ｈ），４．３０-４．２５（ｍ，０．７Ｈ），３．９１-３．８７（ｍ，３．３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．７６-３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，０．８Ｈ），３．４８-３．４２（ｍ，０．３Ｈ），３．３５-３．２８（ｍ，０．７Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．２６（ｓ，２．２Ｈ），３．２４-３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９８-２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８１-２．６５（ｍ，１Ｈ），１．００（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．１６-０．０８（ｍ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，アミド回転異性化現象により、ある種の信号が対になって現れる）δ１５６．１，１５６．０，１４９．８１，１４９．７６，１４５．７，１４５．６，１４３．４，１４３．１，１４３．０，１４２．８，１３０．７９，１３０．７６，１２８．６，１２７．２，１２７．０，１２１．８０，１２１．７５，１１９．６，１１９．１，１１２．１，１１１．９，１１１．８，１１１．３，１０９．３，１０９．２，５６．３，５６．２，５５．６，５４．９，５３．６，５２．５，５２．１，４２．３，４１．１，３９．０，３７．４，２８．２，２５．７２，２５．６７，１８．５，１８．４，-４．８，-４．８，-４．７，-４．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝２９３０，２８５６，１６８５，１５１２，１４８８，１２６０，１２２６，１０３３，７５５ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３７ ^７９ＢｒＮＯ_６Ｓｉ^＋，５６６．１５６８；ｆｏｕｎｄ，５６６．１５６５；Ｃ_２６Ｈ_３７ ^８１ＢｒＮＯ_６Ｓｉ^＋，５６８．１５４８；ｆｏｕｎｄ，５６８．１５４５．

【0112】

実施例４０
化合物１５の調製（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ－Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ／不斉移動水素化）である。
Ｒ_２がＴＢＤＰＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例として、化合物１５ｂａを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化55】

上記固体化合物１１ｂ（３０．００ｇ，４５．２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌しながらその中に２－フルオロピリジン（７．８ｍＬ，９０．５４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．２ｍＬ，５４．３２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）を順次添加し、添加終了後室温まで昇温し１０分間反応させ、原料が完全に消失したことをＴＬＣで示す。反応液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を加えて反応をクエンチする。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（３００ｍＬ×３）、有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し（１００ｍＬ×１）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色泡沫状固体１３ｂの粗生成物を得て、単離精製せずに次の反応に直接用いる。
上記粗生成物１３ｂを乾燥・脱気のＤＭＦ（１４０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌する。別の反応瓶を取り、金属触媒（１３９ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ，０．００５ｅｑｕｉｖ．）、配位子（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン（１６６ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑｕｉｖ．）を加え、排気し、アルゴンガスで保護し、脱気した乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、当該混合溶液を化合物１３ｂのＤＭＦ溶液に加え、室温で１０分間撹拌し続け、続いて０℃まで冷却し、そこにＨＣＯＯＨ／Ｅｔ_３Ｎ（５：２錯体）（１４．２ｍＬ，９９．６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑｕｉｖ．）を加え、室温まで昇温させて１７時間反応させる。反応は完了するとＴＬＣで検出する。反応液を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えて反応をクエンチし、ｐＨを９に調整する。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し（３００ｍＬ×３）、有機層を合わせ、水（５０ｍＬ×１）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ×１）で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して黒色泡沫状固体１４ｂの粗生成物を得て、単離精製せずに次の反応に直接用いる。
上記化合物１４ｂをＴＨＦ／Ｈ_２Ｏの混合溶媒（３００ｍＬ，ｖ／ｖ＝３：２）に溶解し、これに室温でリン酸水素二ナトリウム十二水和物（４８．６４ｇ，１３５．８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑｕｉｖ．）、塩化パラトルエンスルホニル（８．６３ｇ，４５．２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）を順次加える。室温で１時間撹拌して反応させ、原料が消失したとＴＬＣで示した後、リン酸水素二ナトリウム固体が溶解するまでＨ_２Ｏを添加して希釈し、酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×３）、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝７：１，ｖ／ｖ）により精製し、白色泡沫状固体１５ｂａ（２９．９ｇ，三段階の総収率８４％，ｅｅ＝９６％）を得る。ＨＰＬＣ条件：ＡＤ－Ｈカラム、Ｈｅｘａｎｅ：ｉ－ＰｒＯＨ＝７０：３０、流速１ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、検出波長２５４ｎｍ、ｔ_{ｍａｊｏｒ}＝５．５８５ｍｉｎ，ｔ_{ｍｉｎｏｒ}＝４．７６９ｍｉｎである。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝-１１７．９（ｃ＝０．８，ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７３-７．７０（ｍ，４Ｈ），７．４６-７．２８（ｍ，８Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８-３．８７（ｍ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５０-３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８３-２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５６-２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４１-２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５２．２，１４９．５，１４６．２，１４３．３，１４２．６，１３７．６，１３５．５，１３５．４４，１３３．３８，１３３．３，１３０．０，１２９．７４，１２９．７１，１２９．０，１２７．７，１２７．６，１２６．８，１２６．５，１２５．６，１２０．７，１１８．５，１１２．２，１１０．６，６０．４，５５．８，５５．５３，５５．４６，４２．６，３８．６，２６．７，２６．２，２１．４，１９．７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝２９３３，１５１３，１４８７，１４４８，１２６１，１１５５，１１１３，１０３３，７０１ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_４２Ｈ_４７ ^７９ＢｒＮＯ_６ＳＳｉ^＋，８００．２０７１；ｆｏｕｎｄ，８００．２０６６；Ｃ_２６Ｈ_３７ ^８１ＢｒＮＯ_６Ｓｉ^＋，８０２．２０５１；ｆｏｕｎｄ，８０２．２０５０．

【0113】

実施例４１
化合物１５の調製（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ－Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ／不斉移動水素化）である。
Ｒ_２がＴＢＤＰＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＭｅであり、ＲがＣＯ_２Ｍｅであることを例として、化合物１５ｂｂを合成し、合成経路は実施例４０を参照する。使用した配位子は（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミンである。

【化56】

１５ｂｂ（三段階の総収率８１％，ｅｅ＝９６％）を得る。ＨＰＬＣ条件：ＡＤ－Ｈカラム、Ｈｅｘａｎｅ：ｉ－ＰｒＯＨ＝９５：５、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、検出波長２５４ｎｍ、ｔ_{ｍａｊｏｒ}＝８．１００ｍｉｎ，ｔ_{ｍｉｎｏｒ}＝１０．９４２ｍｉｎである。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝-５２．５（ｃ＝０．２，ＣＨＣｌ_３）；Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝＋５３．６（ｃ＝０．８，ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，アミド回転異性化現象により、ある種の信号が対になって現れる）δ７．７６-７．７０（ｍ，４Ｈ），７．４６-７．３２（ｍ，６Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２-６．６１（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，０．８Ｈ），６．４９（ｓ，０．２Ｈ），５．１５-５．１２（ｍ，０．２Ｈ），５．０６-５．０２（ｍ，０．８Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２．４Ｈ），３．８２（ｓ，３．６Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．６９（ｓ，２．４Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．２Ｈ），３．２９-３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，２．４Ｈ），２．９１-２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６８-２．５６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，７Ｈ），１．１０（ｓ，２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，アミド回転異性化現象により、ある種の信号が対になって現れる）δ１５５．９，１５５．７，１５２．００，１４９．４，１４９．２，１４６．２，１４３．５，１４３．３，１３５．５１，１３５．４６，１３５．４１，１３５．３６，１３３．４，１３３．３，１３０．９，１３０．８，１２９．７３，１２９．６６，１２９．６，１２８．５，１２８．３，１２７．６２，１２７．６０，１２７．５７，１２７．５，１２６．８，１２６．６，１２６．０，１２１．１，１２０．６，１１８．８，１１８．３，１１２．４，１１２．１，１１０．７，６０．４，６０．４，５６．０，５６．０，５５．８，５５．５，５４．３，５３．２，５２．４，５１．９，４２．１，４１．１，３８．４，３６．８，２８．２０，２８．１５，２６．７１，２６．６８，１９．７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝２９３２，２８５７，１６９６，１５９３，１５１３，１４８６，１４４７，１２６０，１１０４，１０３２，７０１ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_３７Ｈ_４３ ^７９ＢｒＮＯ_６Ｓｉ^＋，７０４．２０３８；ｆｏｕｎｄ，７０４．２０３７；Ｃ_２６Ｈ_３７ ^８１ＢｒＮＯ_６Ｓｉ^＋，７０６．２０１７；ｆｏｕｎｄ，７０６．２０１８．

【0114】

実施例４２
化合物１５の調製（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ－Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ／不斉移動水素化）である。
Ｒ_２がＴＢＤＰＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＭｅであり、ＲがＣｂｚであることを例として、化合物１５ｂｃを合成し、合成経路は実施例４０を参照する。使用した配位子は（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミンである。

【化57】

１５ｂｃ（三段階の総収率７２％，９４％ｅｅ（Ｒ））を得る。ＨＰＬＣ条件：ＡＤＨ０ＣＥ－ＥＫ０７２カラム、グラジエント溶離、０－５．５ｍｉｎ、Ｈｅｘａｎｅ：ｉ－ＰｒＯＨ＝６０：４０から４０：６０まで、５．５－２５ｍｉｎ、Ｈｅｘａｎｅ：ｉ－ＰｒＯＨ＝４０：６０、流速１ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度４０oＣ、検出波長２５４ｎｍ、ｔ_{ｍａｊｏｒ}＝１１．４７０ｍｉｎ，ｔ_{ｍｉｎｏｒ}＝４．０６６ｍｉｎである。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝-６６．３（ｃ＝０．７６，ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，アミド回転異性化現象により、ある種の信号が対になって現れる）δ７．７５-７．７０（ｍ，４Ｈ），７．４４-７．２２（ｍ，９．５Ｈ），７．０４-７．０２（ｍ，１．５Ｈ），６．６８-６．４６（ｍ，４Ｈ），５．２０-５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０５-４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４２-３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８０-３．７９（ｍ，３．８Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４．４Ｈ），３．５９（ｓ，０．８Ｈ），３．３２-３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９５-２．４４（ｍ，４Ｈ），１．１３-１．１１（ｍ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，アミド回転異性化現象により、ある種の信号が対になって現れる）δ１５５．３，１５５．０，１５２．０４，１５１．９９，１４９．４，１４９．２，１４６．３，１４６．２，１４３．４４，１４３．３７，１３７．１，１３６．４，１３５．５１，１３５．４９，１３５．４４，１３５．４０，１３３．４，１３３．３，１３０．７９，１３０．７６，１２９．７３，１２９．６６，１２８．５，１２８．４，１２８．３，１２８．２，１２７．７，１２７．６４，１２７．５９，１２７．５４，１２７．４５，１２６．８，１２６．６，１２６．０，１２１．１，１２０．１，１１８．７，１１８．５，１１２．４，１１２．２，１１０．７２，１１０．６８，６６．７１，６６．６５，６０．４，６０．３，５６．０，５５．７，５５．６，５４．２，５３．６，４１．９，４１．１，３８．４，３７．０，２８．３，２８．０，２６．９，２６．７，２６．７，１９．７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝２９３２，２８５７，１６９７，１５９３，１５１３，１４８６，１４２７，１２６１，１１０２，１０３４，７００ｃｍ^－１；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_４３Ｈ_４７ ^７９ＢｒＮＯ_６Ｓｉ^＋，７８０．２３５１；ｆｏｕｎｄ，７８０．２３５５；Ｃ_４３Ｈ_４７ ^８１ＢｒＮＯ_６Ｓｉ^＋，７８２．２３３０；ｆｏｕｎｄ，７８２．２３４０．

【0115】

実施例４３
化合物１５の調製（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ－Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ／不斉移動水素化）である。
Ｒ_２がＴＢＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例として、化合物１５ｅａを合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化58】

化合物１５ｅａは、１１ｅを出発原料とし、中間体１３ｅ、１４ｅを経て、さらにＣｂｚ保護基を導入して得られる。合成手順は１５ａａと同じである。１１ｅから１５ｅａまでの反応条件及び試薬使用量を上図に示す。１５ｅａ：使用した配位子は、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミンであり、三段階収率は６９％，９６％ｅｅ（Ｓ）であった。ＨＰＬＣ条件：ＩＣ００Ｃ３－ＱＧ０３５カラム、Ｈｅｘａｎｅ：ｉ－ＰｒＯＨ＝６０：４０、流速１ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、検出波長２５４ｎｍ、ｔ_{ｍａｊｏｒ}＝１６．７０３ｍｉｎ，ｔ_{ｍｉｎｏｒ}＝１３．１３４ｍｉｎである。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝-１１１．８（ｃ＝０．６，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，アミド回転異性化現象により、ある種の信号が対になって現れる）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．１６-５．１２（ｍ，１Ｈ），３．８９-３．８７（ｍ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６２-３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１５-３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７０-２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，アミド回転異性化現象により、ある種の信号が対になって現れる）δ１５２．３，１４９．９，１４６．４，１４３．１，１４２．７，１３７．４，１３０．１，１２９．２，１２７．８，１２７．０，１２６．７，１２６．１，１２０．８，１１９．２，１１１．９，１１０．８，６０．４，５５．９，５５．８，５５．５，４３．０，３９．２，２６．５，２５．７，２１．４，１８．４，－４．６６，－４．７３．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝２９３１，２８５７，１５１１，１４８７，１２５９，１１５６，１０９２，１０３３，８０１ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_３２Ｈ_４３ ^７９ＢｒＮＯ_６ＳＳｉ^＋，６７６．１７５８；ｆｏｕｎｄ，６７６．１７５２；Ｃ_３２Ｈ_４３ ^７９ＢｒＮＯ_６ＳＳｉ^＋，６７８．１７３８；ｆｏｕｎｄ，６７８．１７３５．

【0116】

実施例４４－５０
化合物１５の調製（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ－Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ／不斉移動水素化）である。
Ｒ_２がヒドロキシ基の保護基ＩＩであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＭｅ又はＰＭＢであり、Ｒが第二級アミン保護基であることを例とし、化合物１５を合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化59】

実施例４４において、Ｒ_２がＴＢＤＰＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＰＭＢであり、ＲがＣＯＯＭｅであることを例とし、化合物１５ａｄを合成し、使用される配位子は（１Ｒ，２Ｒ）－（＋）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミンであり、三段階の総収率は８０％であり、ｅｅ＝８６％（Ｓ）である。ＨＰＬＣ条件：ＩＣ－Ｈカラム、Ｈｅｘａｎｅ：ｉ－ＰｒＯＨ＝８５：１５、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、検出波長２５４ｎｍ、ｔ_{ｍａｊｏｒ}＝２１．４３８ｍｉｎ，ｔ_{ｍｉｎｏｒ}＝２４．４４８ｍｉｎである。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝＋４９．９（ｃ＝０．６８，ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，アミド回転異性化現象により、ある種の信号が対になって現れる）δ７．７７-７．６９（ｍ，４Ｈ），７．５３-７．３１（ｍ，８Ｈ），６．９７-６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７４-６．４５（ｍ，４Ｈ），５．１７-５．０３（ｍ，１Ｈ），４．９１-４．９０（ｍ，２Ｈ），４．３０-４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８５-３．８０（ｍ，６．２Ｈ），３．６７-３．５６（ｍ，３．６Ｈ），３．２１-３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．９７-２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６８-２．４０（ｍ，２Ｈ），１．１４-１．１１（ｍ，９Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，アミド回転異性化現象により、ある種の信号が対になって現れる）δ１５９．６，１５９．４，１５６．０，１５５．８，１５２．２，１４９．４，１４９．２，１４５．２，１４５．１，１４３．５，１４３．３，１３５．５３，１３５．４８，１３５．４４，１３５．３９，１３３．５，１３３．３，１３１．０，１３０．８，１３０．３，１３０．２，１２９．７２，１２９．６５，１２９．４，１２８．５，１２８．４，１２７．６４，１２７．６１，１２７．５，１２６．９，１２６．６，１２６．０，１２１．６，１２１．１，１１８．８，１１８．４，１１３．７，１１３．６，１１２．４，１１２．１，１１０．７，７４．４，７４．２，５６．１，５６．０，５５．７，５５．６，５５．３２，５５．２８，５４．３，５３．２，５２．４，５２．０，４２．２，４１．１，３８．４，３６．９，２８．２２，２８．１５，２６．７４，２６．７１，１９．７．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝２９３２，２８５８，１６９７，１６１２，１５９２，１５１３，１４８４，１４４７，１２６０，１１０６，１０３２，７５２，７０２ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_４４Ｈ_４９ ^７９ＢｒＮＯ_７Ｓｉ^＋，８１０．２４５６；ｆｏｕｎｄ，８１０．２４５０；Ｃ_４４Ｈ_４９ ^８１ＢｒＮＯ_７Ｓｉ^＋，８１２．２４３６；ｆｏｕｎｄ，８１２．２４４１．

【0117】

実施例４５において、Ｒ_２がＢｎであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＭｅであり、ＲがＣＯＯＭｅであることを例とし、化合物１５ｃａを合成し、使用される配位子は（１Ｒ，２Ｒ）－（＋）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミンであり、三段階の総収率は８２％であり、ｅｅ＝９６％（Ｓ）である。ＨＰＬＣ条件：ＩＣ－Ｈカラム、Ｈｅｘａｎｅ：ｉ－ＰｒＯＨ＝６０：４０、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、検出波長２５４ｎｍ、ｔ_{ｍａｊｏｒ}＝１８．４４１ｍｉｎ，ｔ_{ｍｉｎｏｒ}＝１４．９６２ｍｉｎである。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝＋７５．３（ｃ＝０．６８，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，アミド回転異性化現象により、ある種の信号が対になって現れる）δ７．４６-７．２８（ｍ，５Ｈ），６．７９-６．７０（ｍ，２．８Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，０．２Ｈ），５．３１-５．２３（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１．５Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３４-４．３０（ｍ，０．７Ｈ），３．９６-３．９１（ｍ，０．３Ｈ），３．８８-３．８２（ｍ，９Ｈ），３．６３（ｓ，０．７Ｈ），３．４５-３．３８（ｍ，０．３Ｈ），３．２８（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，０．８Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．１３-３．０４（ｍ，１．２Ｈ），２．９２-２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６８-２．６１（ｍ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，アミド回転異性化現象により、ある種の信号が対になって現れる）δ１５５．９１，１５５．８７，１５２．１４，１４８．５，１４８．４，１４６．４，１４６．３，１４６．２，１３７．２，１３７．１，１３０．８，１３０．７，１２８．６，１２８．５，１２８．３，１２８．２，１２７．９，１２７．８，１２７．２，１２７．１，１２６．８，１２６．７，１２６．３，１２６．２，１２１．３，１２０．６，１１３．２，１１２．９，１１１．８，１１１．６，１１０．９，１１０．８，７１．４，７１．１，６０．５，６０．４，５６．１，５６．０２，５５．９８，５４．７，５３．５，５２．５，５２．１，４２．３，４１．２，３８．７，３７．０，２８．２，２８．１．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝２９２９，１６９５，１５９４，１５１５，１４８６，１４４８，１２５６，１１０１，１０３２ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３１ＢｒＮＯ_６ ^＋，５５６．１３２９；ｆｏｕｎｄ，５５６．１３２６；Ｃ_４４Ｈ_４９ ^８１ＢｒＮＯ_７Ｓｉ^＋，５５８．１３０９；ｆｏｕｎｄ，５５８．１３１０．

【0118】

実施例４６において、Ｒ_２がＰＭＢであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＭｅであり、ＲがＣＯＯＭｅであることを例とし、化合物１５ｃｂを合成し、使用される配位子は（１Ｒ，２Ｒ）－（＋）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミンであり、三段階の総収率は６８％であり、ｅｅ＝９６％（Ｓ）である。ＨＰＬＣ条件：ＩＣ－Ｈカラム、Ｈｅｘａｎｅ：ｉ－ＰｒＯＨ＝６０：４０、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、検出波長２５４ｎｍ、ｔ_{ｍａｊｏｒ}＝３０．３０６ｍｉｎ，ｔ_{ｍｉｎｏｒ}＝２４．２７４ｍｉｎである。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝＋６６．３（ｃ＝０．４８，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，アミド回転異性化現象により、ある種の信号が対になって現れる）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．５Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９２-６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７８-６．７１（ｍ，２．８Ｈ），６．６２-６．５９（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，０．２Ｈ），５．３３-５．２５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１．５Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．９８-３．９１（ｍ，０．３Ｈ），３．８８-３．８０（ｍ，１２Ｈ），３．６３（ｓ，０．７Ｈ），３．４５-３．３８（ｍ，０．２Ｈ），３．３２-３．２５（ｍ，０．８Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．２２（ｓ，２．３Ｈ），３．１５-３．１１（ｍ，１．２Ｈ），２．９１-２．７６（ｍ，１．８Ｈ），２．６８-２．６１（ｍ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，アミド回転異性化現象により、ある種の信号が対になって現れる）δ１５９．３４，１５９．２８，１５５．９２，１５５．８８，１５２．２，１４８．６，１４８．４，１４６．５，１４６．３，１４６．２，１３０．９，１３０．７，１２９．２，１２９．１，１２９．０，１２８．９，１２８．３，１２８．２，１２６．７，１２６．６，１２６．３，１２６．２，１２１．３，１２０．６，１１４．０，１１３．９，１１３．３，１１３．０，１１１．８，１１１．５，１１０．９，１１０．８，７１．１，７０．９，６０．５，６０．４，５６．１，５６．０，５５．９６，５５．３，５５．２，５４．７，５３．５，５２．５，５２．１，４２．３，４１．２，３８．７，３７．０，２８．２，２８．１．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３０１３，２９３５，１６９０，１６１３，１４８６，１４５１，１２４３，１１０２，７４８ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３３ ^７９ＢｒＮＯ_７ ^＋，５８６．１４３５；ｆｏｕｎｄ，５８６．１４３４；Ｃ_２９Ｈ_３３ ^８１ＢｒＮＯ_７ ^＋，５８８．１４１４；ｆｏｕｎｄ，５８８．１４２０．

【0119】

実施例４７において、Ｒ_２がＡｃであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１５ｃｃを合成し、使用される配位子は（１Ｒ，２Ｒ）－（＋）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミンであり、三段階の総収率は８４％であり、ｅｅ＝９４％（Ｓ）（Ａｃ除去後の測定）である。ＨＰＬＣ条件：ＩＣ－Ｈカラム、Ｈｅｘａｎｅ：ｉ－ＰｒＯＨ＝８５：１５、流速１．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、検出波長２５４ｎｍ、ｔ_{ｍａｊｏｒ}＝３４．５６７ｍｉｎ，ｔ_{ｍｉｎｏｒ}＝４４．７４６ｍｉｎである。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝＋８７．４（ｃ＝０．８８，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８０-６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５０-３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１４-３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７３-２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５３-２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６８．８，１５２．３，１４９．８，１４６．３，１４２．９，１３７．９，１３７．１，１３１．７，１２９．７，１２９．２，１２８．０，１２７．０，１２６．７，１２１．２，１２０．７，１１２．３，１１０．９，６０．４，５５．９，５５．８，５５．３，４２．９，３８．７，２７．１，２１．４，２０．６．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝２９６２，１７６３，１５９６，１５１１，１４８８，１２６１，１１５５，１０３２ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３１ ^７９ＢｒＮＯ_７Ｓ^＋，６０４．０９９９；ｆｏｕｎｄ，６０４．１００４；Ｃ_２８Ｈ_３１ ^８１ＢｒＮＯ_７Ｓ^＋，６０６．０９７９；ｆｏｕｎｄ，６０６．０９８４．

【0120】

実施例４８において、Ｒ_２がＢｚであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＭｅであり、ＲがＴｓ基であることを例とし、化合物１５ｃｄを合成し、使用される配位子は（１Ｒ，２Ｒ）－（＋）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミンであり、三段階の総収率は８４％であり、ｅｅ＝９４％（Ｓ）である。ＨＰＬＣ条件：ＡＤ－Ｈカラム、Ｈｅｘａｎｅ：ｉ－ＰｒＯＨ＝８０：２０、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、検出波長２５４ｎｍ、ｔ_{ｍａｊｏｒ}＝１５．０２３ｍｉｎ，ｔ_{ｍｉｎｏｒ}＝１８．５２４ｍｉｎである。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝＋１２０．５（ｃ＝０．６４，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２１-８．１５（ｍ，２Ｈ），７．６７-７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４-７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１０-７．０３（ｍ，２Ｈ），，６．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４-３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６６-３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１９-３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８８-２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６８-２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６４．６，１５２．４，１５０．１，１４６．３，１４３．０，１３８．２，１３７．２，１３３．５，１３１．８，１３０．２，１２９．８，１２９．３，１２９．３，１２８．５，１２８．１，１２７．１，１２６．８，１２１．４，１２０．７，１１２．５，１１０．９，６０．４，５５．９，５５．９，５５．４，４２．９，３８．８，２７．２，２１．４．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝１７３８，１５１１，１４８７，１４５０，１２６１，１２１３，１１５４，１０２５，８１１，７２９ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_３３Ｈ_３３ ^７９ＢｒＮＯ_７Ｓ^＋，６６６．１１５６；ｆｏｕｎｄ，６６６．１１５１；Ｃ_３３Ｈ_３３ ^８１ＢｒＮＯ_７Ｓ^＋，６６８．１１３５；ｆｏｕｎｄ，６６８．１１３５．

【0121】

実施例４９において、Ｒ_２がＰｉｖであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１５ｃｅを合成し、使用される配位子は（１Ｒ，２Ｒ）－（＋）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミンであり、三段階の総収率は８２％であり、ｅｅ＝９５％（Ｓ）である。ＨＰＬＣ条件：ＩＣ００Ｃ３－ＱＧ０３５、Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ＝１０：９０、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、検出波長２５４ｎｍ、ｔ_{ｍａｊｏｒ}＝１６．３７ｍｉｎ，ｔ_{ｍｉｎｏｒ}＝１８．４４ｍｉｎである。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝＋１０４．３（ｃ＝０．６，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４５-７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８-６．６９（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５-３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６２-３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１-２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６４-２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７６．５，１５２．３，１５０．０，１４６．３，１４３．０，１３８．３，１３７．３，１３１．３，１２９．８，１２９．３，１２７．８，１２７．０，１２６．８，１２１．２，１２０．８，１１２．３，１１０．９，６０．４，５５．９，５５．９，５５．３，４２．９，３９．０，３８．８，２７．２，２７．１，２１．４．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝１７５１，１５１１，１４８６，１４４９，１２７２，１１５４，１０９７，１０３０，７４９ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３７ ^７９ＢｒＮＯ_７Ｓ^＋，６４６．１４６９；ｆｏｕｎｄ，６４６．１４６９；Ｃ_３１Ｈ_３７ ^８１ＢｒＮＯ_７Ｓ^＋，６４８．１４４８；ｆｏｕｎｄ，６４８．１４５７．

【0122】

実施例５０
化合物１７の調製（分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋカップリング反応基質の調製）であって、化合物１５におけるＲ_１１が水素原子である場合、上記化合物１５はヒドロキシ基の保護基Ｉ（ＰＭＢ）を導入した後に化合物１７を調製する。
Ｒ_２がＴＢＤＰＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１が水素原子であり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１７ａａｂを合成し、合成経路は以下のとおりである：

【化60】

化合物１５ａａ（１０．００ｇ，１２．７１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）、炭酸カリウム（５．２７ｇ，３８．１３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑｕｉｖ．）及びＴＢＡＩ（４６９ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）を反応瓶に入れ、換気し、アルゴンガスで保護し、乾燥ＤＭＦ（１８０ｍＬ）を加える。これにＰＭＢＣｌ（３．４５ｍＬ，２５．４２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）を室温で撹拌しながら加える。室温で約６時間反応し、原料が完全に消失したことをＴＬＣで示し、反応液にジメチルアミン（１．３０ｍＬ，２５．４２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）を加え、室温で２時間撹拌し、さらに飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチする。酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出し、有機層を合わせ、水（１００ｍＬ×１）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で順次洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン／アセトン＝１００：１００：１，ｖ／ｖ，０．５％アンモニア水を含む；０．５％アンモニア水を含有する石油エーテルでシリカゲルを処理した後にカラムに充填する）により精製し、白色泡状固体１６ａａｂ（９．９ｇ，収率８６％）を得る。化合物１６ａａｂデータ：Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝-７７．６（ｃ＝１．３２，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７７-７．７０（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３-７．２５（ｍ，９Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．９３-４．９０（ｍ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），４．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７-３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．８２（ｓ，３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４８-３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７９-２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５６-２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４０-２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５９．４，１５２．５，１４９．５，１４５．１，１４３．３，１４２．６，１３７．６，１３５．４９，１３５．４７，１３４．８，１３３．４，１３３．４，１３０．２，１３０．１，１２９．７，１２９．７１，１２９．６９，１２９．１，１２７．７３，１２７．６８，１２７．５８，１２７．５６，１２６．９，１２６．５，１２５．６，１２１．２，１１８．６，１１３．６，１１２．２，１１０．７，７４．２，５５．９，５５．５３，５５．４８，５５．３，４２．８，３８．７，２６．７，２６．２，２１．４，１９．７．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝２９３２，１５１３，１４８５，１４６３，１４２８，１２４８，１１５５，１０３３，７４９ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_４９Ｈ_５３ ^７９ＢｒＮＯ_７ＳＳｉ^＋，９０６．２４９０；ｆｏｕｎｄ，９０６．２４９４；Ｃ_４９Ｈ_５３ ^８１ＢｒＮＯ_７ＳＳｉ^＋，９０８．２４６９；ｆｏｕｎｄ，９０８．２４８１．
化合物１６ａａｂ（９．００ｇ，９．９２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）をＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ混合溶媒（２１０ｍＬ，ｖ／ｖ＝２０：１）に溶解し、これにＫＦ（１．１５ｇ，１９．８４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）を室温で加え、５０℃に加熱して約３時間反応させ、原料が完全に消失したことをＴＬＣで示す。０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、混合物は減圧蒸留によってＣＨ_３ＣＮが除去され、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝４：１，ｖ／ｖ，０．５％アンモニア水を含む；０．５％アンモニア水を含有する石油エーテルでシリカゲルを処理した後にカラムに充填する）により精製し、白色泡沫状固体１７ａａｂ（６．０４ｇ，収率９１％）を得る。
化合物１７ａａｂデータ：Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝-１０３．２（ｃ＝０．６，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．９３-３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．８２（ｓ，３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．６１-３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０-２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５７-２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５９．６，１５２．７，１４５．８，１４５．４，１４３．９，１４３．０，１３７．３，１３０．３，１２９．３，１２８．８，１２７．２，１２６．８，１２４．８，１２１．５，１１３．８，１１２．９，１１０．９，７４．４，５６．０，５５．４，４３．１，３９．２，２６．９，２１．６．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝１５９６，１５１２，１４８４，１４６２，１４４１，１２４５，１１５１，１０２９，７４８ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_３３Ｈ_３５ ^７９ＢｒＮＯ_７Ｓ^＋，６６８．１３１２；ｆｏｕｎｄ，６６８．１３１３；Ｃ_３３Ｈ_３５ ^８１ＢｒＮＯ_７Ｓ^＋，６７０．１２９２；ｆｏｕｎｄ，６７０．１２９８．

【0123】

実施例５１
化合物１７の調製（分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋカップリング反応基質の調製）であって、化合物１５におけるＲ_１１が水素原子である場合、上記化合物１５はヒドロキシ基の保護基Ｉ（Ｂｎ）を導入した後に化合物１７を調製する。

【化61】

Ｒ_２がＴＢＤＰＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１が水素原子であり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１７ａａａを合成し、合成経路は実施例４８を参照されたい。化合物１７ａａａデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１-７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３４-７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９４-３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６１-３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９-２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５７-２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５２．７，１４５．８，１４５．３，１４３．９，１４３．０，１３７．６，１３７．３，１３０．３，１２９．３，１２８．７，１２８．５，１２８．４，１２８．０，１２７．２，１２６．８，１２４．８，１２１．４，１１２．９，１１１．０，１１０．８，７４．６，５６．０，４３．１，３９．２，２６．９，２１．６．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝１５１１，１４８４，１４５４，１２７１，１１５０，１０２８，７５０ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_３２Ｈ_３３ＢｒＮＯ_６Ｓ^＋，６３８．１２０６；ｆｏｕｎｄ，６３８．１２１１；Ｃ_３３Ｈ_３５ ^８１ＢｒＮＯ_７Ｓ^＋，６４０．１１８６；ｆｏｕｎｄ，６４０．１１９６．

【0124】

実施例５２
化合物１７の調製（分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋカップリング反応基質の調製）であって、化合物１５におけるＲ_１１がヒドロキシ基の保護基Ｉの場合、上記化合物１５から化合物１７を直接調製する。
Ｒ_２がＡｃであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１７ａａｃを合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化62】

化合物（Ｓ）－１５ｃｃ（１．００ｇ，１．６５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、これにＫ_２ＣＯ_３（０．５７ｇ，４．１３ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）を室温で加え、攪拌しながら０．５時間反応させ、原料が完全に消失したことをＴＬＣで示す。０℃まで冷却し、水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝６：１，ｖ／ｖ）により精製し、白色泡沫状固体（Ｓ）－１７ａａｃ（８５４ｍｇ，収率９２％）を得る。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝＋８３．７（ｃ＝０．８４，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４-３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．６１-３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９-２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５７-２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５２．５，１４６．５，１４５．８，１４４．０，１４３．０，１３７．４，１３０．２，１２９．３，１２８．８，１２７．２，１２６．７，１２４．８，１２１．０，１１２．９，１１１．０，５６．０，４３．０，３９．２，２６．９，２１．６．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３４２８，１５１２，１４８７，１４４９，１２６５，１１４９，１０３１ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９ ^７９ＢｒＮＯ_６Ｓ^＋，５６２．０８９３；ｆｏｕｎｄ，５６２．０８９３；Ｃ_３３Ｈ_３５ ^８１ＢｒＮＯ_７Ｓ^＋，５６４．０８７３；ｆｏｕｎｄ，５６４．０８７３．

【0125】

実施例５３
化合物１７の調製（分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋカップリング反応基質の調製）であって、化合物１５におけるＲ_１１がヒドロキシ基の保護基Ｉの場合、上記化合物１５から化合物１７を直接調製する。
Ｒ_２がＴＢＤＰＳであり、Ｘが臭素であり、Ｒ_１１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１７ａａｃを合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化63】

化合物（Ｒ）－１５ｂａ（１０．００ｇ，１２．４９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）をＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ混合溶媒（２１０ｍＬ，ｖ／ｖ＝２０：１）に溶解し、これにＫＦ（１．４５ｇ，２４．９７ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）を室温で加え、５０℃に加熱して約３時間反応させ、原料が完全に消失したことをＴＬＣで示す。０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、混合物は減圧蒸留によってＣＨ_３ＣＮが除去され、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝４：１，ｖ／ｖ）により精製し、白色泡沫状固体（Ｒ）－１７ａａｃ（６．６７ｇ，収率９５％）を得る。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝-９６．９（ｃ＝０．８，ＣＨＣｌ_３）．

【0126】

実施例５４
化合物１８の調製（分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応）である。
Ｘが臭素であり、Ｒ_１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１８ａａｃを合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化64】

化合物１７ａａｃ（２００ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）、塩化パラジウム（６．３ｍｇ，０．０３５６ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）、ホスフィン配位子（１６．８ｍｇ，０．０３５６ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）及び炭酸カリウム（１４７ｍｇ，１．０６７ｍｍｏｌ，３．０ｅｑｕｉｖ．）を反応容器に入れ、排気し、アルゴンガスで保護し、これに脱気した乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ，ｃ＝０．１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、８０℃の油浴中で１２時間反応させる。ＴＬＣで原料を観察し、反応液を室温まで冷却し、０℃で水（４ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×３）、有機層を合わせ、水（１０ｍＬ×１）、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×１）で順次洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン／アセトン＝１５：１５：１，ｖ／ｖ）で精製して白色泡沫状の固体１８ａａｃ（２７ｍｇ，収率１６％）を得る。１８ａａｃデータ：Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝＋４．５（ｃ＝０．４，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８４-６．７７（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４-２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２２-２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４０-１．２６（ｍ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１８０．８，１５７．９，１５２．２，１５１．３，１４７．４，１４３．９，１３７．２，１３０．３，１３０．０，１２７．８，１２７．１，１２４．０，１２２．４，１２０．０，１１２．３，５６．０，５５．０，４３．６，４０．３，３９．０，２１．７．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝２９３６，１６７４，１６４９，１６１６，１４８３，１２８０，１２１３，１１５９ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２８ＮＯ_６Ｓ^＋，４８２．１６３２；ｆｏｕｎｄ，４８２．１６３６．

【0127】

実施例５５－５８
化合物１８の調製（分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応の溶媒スクリーニング）である。
Ｘが臭素であり、Ｒ_１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１８ａａｃを合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化65】

実施例５５－５８における化合物１８ａａｃの合成ステップはいずれも実施例５４と同様であり、合成用の試薬及びその使用量などの条件はいずれも合成経路に示されるとおりである。各グループの実施例の区別は以下のとおりである：化合物１７ａａｃから化合物１８ａａｃを調製するための反応において、異なる溶媒及び温度を使用した。結果を以下の表に示す：
［表６］

【0128】

実施例５９－６２
化合物１８の調製（分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応の温度スクリーニング）である。
Ｘが臭素であり、Ｒ_１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１８ａａｃを合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化66】

実施例５９～６２における化合物１８ａａｃの合成手順はすべて実施例５８と同様であり、合成に用いた試薬及びその使用量などの条件はすべて合成経路に示したとおりである。実施例５８との違いは下記のとおりである：化合物１７ａａｃから化合物１８ａａｃを調製するための反応において、異なる反応温度が使用される。
［表７］

【0129】

実施例６３～６７
化合物１８の調製（分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応の塩基スクリーニング）である。
Ｘが臭素であり、Ｒ_１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１８ａａｃを合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化67】

実施例６３－６７における化合物１８ａａｃの合成手順はいずれも実施例６２と同じであり、合成に用いる試薬及びその使用量、反応温度などの条件はいずれも合成経路に示されているとおりである。各グループの実施例の違いは、化合物１７ａａｃから化合物１８ａａｃを調製する反応に異なる塩基を使用したことだけである。結果は次の表のとおりである：
［表８］

【0130】

実施例６８－６９
化合物１８の調製（分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応の触媒及び配位子当量数の選別）である。
Ｘが臭素であり、Ｒ_１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１８ａａｃを合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化68】

実施例６８－６９における化合物１８ａａｃの合成手順はいずれも実施例６２と同じであり、合成に用いる試薬及びその使用量、反応温度などの条件はいずれも合成経路に示されているとおりである。各グループの実施例の違いは、化合物１７ａａｃから化合物１８ａａｃを調製する反応に用いる塩化パラジウムと配位子の当量が異なることだけである。結果は次の表のとおりである：
［表９］

【0131】

実施例７０－７４
化合物１８の調製（分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応の濃度の選別）である。
Ｘが臭素であり、Ｒ_１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１８ａａｃを合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化69】

実施例７０－７４における化合物１８ａａｃの合成手順はいずれも実施例６２と同じであり、合成に用いる試薬及びその使用量、反応温度などの条件はいずれも合成経路に示されているとおりである。各グループの実施例の違いは、化合物１７ａａｃから化合物１８ａａｃを調製する反応の濃度が異なることだけである。結果は次の表のとおりである：
［表１０］

【0132】

実施例７５
化合物１８の調製（分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応の好ましい濃度適用）である。

【化70】

実施例７５における化合物１８ａａｃの合成手順は実施例６７と同じであり、合成に用いる試薬及びその使用量、反応温度などの条件はいずれも合成経路に示されているとおりである。実施例６７との相違点は、化合物１７ａａｃから化合物１８ａａｃを調製する反応の濃度が異なることだけである。結果は次の表のとおりである：
［表１１］

【0133】

実施例７６－８７
化合物１８の調製（分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応の配位子の選別）である。
Ｘが臭素であり、Ｒ_１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１８ａａｃを合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化71】

実施例７６－８７における化合物１８ａａｃの合成手順はいずれも実施例７５と同じであり、使用する塩基はリン酸カリウムであり、合成に用いる試薬及びその使用量、反応温度などの条件はいずれも合成経路に示されているとおりである。各グループの実施例の区別は、化合物１７ａａｃから化合物１８ａａｃを調製する反応に用いる配位子が異なることだけである。結果は次の表のとおりである：
［表１２］

【0134】

実施例８８－９７
化合物１８の調製（分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応の金属触媒及び配位子使用量の比率の選別）である。
Ｘが臭素であり、Ｒ_１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１８ａａｃを合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化72】

実施例８８－９７における化合物１８ａａｃの合成手順はいずれも実施例７５と同じであり、合成に用いる試薬及びその使用量、反応温度などの条件はいずれも合成経路に示されているとおりである。各グループの実施例の区別は、化合物１７ａａｃから化合物１８ａａｃを調製する反応において塩化パラジウム及び配位子の使用量が異なることだけである。結果は次の表のとおりである：
［表１３］

【0135】

実施例９８－１００
化合物１８の調製（分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応の好ましい配位子と金属触媒の使用量の比率の選別）である。
Ｘが臭素であり、Ｒ_１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１８ａａｃを合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化73】

実施例９８－１００における化合物１８ａａｃの合成手順はいずれも実施例８１と同じであり、合成に用いる試薬及びその使用量、反応温度などの条件はいずれも合成経路に示されているとおりである。各グループの実施例の区別は、化合物１７ａａｃから化合物１８ａａｃを調製する反応において塩化パラジウム及び配位子の使用量が異なることだけである。結果は次の表のとおりである：
［表１４］

【0136】

実施例１０１－１０２
化合物１８の調製（分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応の好ましい配位子と金属触媒の使用量の比率の選別）である。
Ｘが臭素であり、Ｒ_１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１８ａａｃを合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化74】

実施例１０１－１０２における化合物１８ａａｃの合成手順はいずれも実施例８３と同じであり、合成に用いる試薬及びその使用量、反応温度などの条件はいずれも合成経路に示されているとおりである。各グループの実施例の区別は、化合物１７ａａｃから化合物１８ａａｃを調製する反応において配位子の使用量が異なることだけである。結果は次の表のとおりである：
［表１５］

【0137】

実施例１０３－１０４
化合物１８の調製（分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応の好ましい配位子と金属触媒の使用量の比率の選別）である。
Ｘが臭素であり、Ｒ_１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１８ａａｃを合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化75】

実施例１０３－１０４における化合物１８ａａｃの合成手順はいずれも実施例８４と同じであり、合成に用いる試薬及びその使用量、反応温度などの条件はいずれも合成経路に示されているとおりである。各グループの実施例の区別は、化合物１７ａａｃから化合物１８ａａｃを調製する反応において配位子の使用量が異なることだけである。結果は次の表のとおりである：
［表１６］

【0138】

実施例１０５－１０６
化合物１８の調製（分子内酸化脱芳香族化Ｈｅｃｋ反応の配位子と金属触媒使用量の好ましい比率用途）である。
Ｘが臭素であり、Ｒ_１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１８ａａｃを合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化76】

実施例１０５－１０６における化合物１８ａａｃの合成手順はいずれも実施例８９と同じであり、合成に用いる試薬及びその使用量、反応温度などの条件はいずれも合成経路に示されているとおりである。各グループの実施例の区別は、化合物１７ａａｃから化合物１８ａａｃを調製する反応において使用された配位子が異なることだけである。結果は次の表のとおりである：
［表１７］

【0139】

実施例１０７
化合物１８ａａｃの精製である。
上記実施例５４－１０６の生成物（Ｒ）－１８ａａｃをエタノールで再結晶し、再結晶収率が８０％であり、生成物ｅｅ値が９９．９％（Ｒ）に向上し、Ｍ．ｐ．：１６２-１６４℃．Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝＋１１．９（ｃ＝０．５２，ＣＨＣｌ_３）。ＨＰＬＣ条件：ＡＤ－Ｈカラム、Ｈｅｘａｎｅ：ｉ－ＰｒＯＨ＝６０：４０、流速１ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、検出波長２５４ｎｍ、ｔ_{ｍａｊｏｒ}＝１６．６３２ｍｉｎ、ｔ_{ｍｉｎｏｒ}＝９．７５４ｍｉｎ。
（Ｓ）－１８ａａｃをイソプロパノールで再結晶し、再結晶収率が９３％であり、生成物ｅｅ値が９９．９（Ｓ）に向上し、Ｍ．ｐ．：１６２-１６４℃。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝-１１．３（ｃ＝０．６８，ＣＨＣｌ_３）。ＨＰＬＣ条件：ＡＤ－Ｈカラム、Ｈｅｘａｎｅ：ｉ－ＰｒＯＨ＝６０：４０、流速１ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、検出波長２５４ｎｍ、ｔ_{ｍａｊｏｒ}＝９．８８８ｍｉｎ、ｔ_{ｍｉｎｏｒ}＝１６．４５３ｍｉｎ。

【0140】

実施例１０８
化合物１８の調製である。
Ｘが臭素であり、Ｒ_１がＰＭＢであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１８ａａｂを合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化77】

化合物１７ａａｂ（４．００ｇ，５．９８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）、塩化パラジウム（１０６ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）、ホスフィン配位子（８４７ｍｇ，１．７９４ｍｍｏｌ，０．３ｅｑｕｉｖ．）及びリン酸カリウム（３．８１ｇ，１７．９４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑｕｉｖ．）を反応容器に入れ、排気し、アルゴンガスで保護し、これに脱気した乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ，ｃ＝０．０７５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、１４５℃の油浴に入れて４０ｍｉｎを反応させる。ＴＬＣで原料を観察し、反応液を室温まで冷却し、０℃で水（４０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（６０ｍＬ×３）、有機層を合わせ、水（５０ｍＬ×１）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×１）で順次洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン／アセトン＝１５：１５：１，ｖ／ｖ）によって精製し、白色泡沫状の固体１８ａａｂ（２．０７ｇ，収率７２％）を得る。１８ａａｂデータ：Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝＋５７．１（ｃ＝０．８，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９２-６．７９（ｍ，４Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４-４．９２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３１-３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３-１．２５（ｍ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１８０．８，１５９．６，１５７．７，１５２．０，１５１．２，１４６．３，１４３．９，１３７．２，１３０．３，１３０．０，１２９．５，１２９．１，１２８．０，１２７．１，１２４．０，１２２．４，１２０．３，１１４．１，１１２．４，７４．２，５６．０，５５．４，５４．９，４３．６，４０．３，３９．２，２１．６．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝１６７３，１６４８，１６１３，１５１３，１４８０，１２７７，１２４８，１２１５，１２０２，１１５７，７１８ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_３３Ｈ_３４ＮＯ_７Ｓ^＋，５８８．２０５０；ｆｏｕｎｄ，５８８．２０５１．

【0141】

実施例１０９－１１０
化合物１８の調製である。
Ｘが臭素であり、Ｒ_１がＰＭＢであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１８ａａｂを合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化78】

実施例１０９～１１０における化合物１８ａａｂの合成手順は、いずれも実施例１０８と同様であり、合成に用いる試薬及びその使用量、反応温度等の条件は、いずれも合成経路に示したとおりである。各グループの実施例の区別は以下のみである：化合物１７ａａｃから化合物１８ａａｃを調製するための反応において使用される配位子は異なる。結果を以下の表に示す：
［表１８］

【0142】

実施例１１１
化合物１８の調製である。
Ｘが臭素であり、Ｒ_１がＢｎであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１８ａａａを合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化79】

１８ａａａの合成手順は実施例８３と同様であり、合成に用いる試薬及びその使用量、反応温度等の条件はいずれも合成経路に示すとおりである。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４１-７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８８-６．８１（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２８-３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０７-３．００（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１８０．８，１５７．７，１５２．１，１５１．３，１４６．２，１４３．９，１３７．５，１３７．２，１３０．４，１２３．０，１２８．８，１２８．２，１２８．１，１２７．３，１２７．１，１２４．２，１２２．５，１２０．１，１１２．５，７４．３，５６．０，５４．９，４３．７，４０．３，３９．２，２１．７．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝１６７３，１６４７，１６１５，１４８０，１４３３，１２７８，１２１５，１１５８，７４７ｃｍ^－１．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝１６７３，１６４７，１６１５，１４８０，１４３３，１２７８，１２１５，１１５８，７４７ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_３２Ｈ_３２ＮＯ_６Ｓ^＋，５５８．１９４５；ｆｏｕｎｄ，５５８．１９４０．

【0143】

実施例１１２
化合物１９の調製である。
Ｒ_１がＰＭＢであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１９を合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化80】

化合物１８ａａｂ（１００．０ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解し、－４０^ｏＣまで冷却し、トリフルオロ酢酸（６５ｕＬ，０．８５１ｍｍｏｌ，５．０ｅｑｕｉｖ．）を加え、１７時間反応させた後、０^ｏＣまで昇温して７時間反応を続け、原料が完全に消失したことをＴＬＣで示す。０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝３：１，ｖ／ｖ）で精製して白色泡沫状固体１９（５６．０ｍｇ，収率７０％）を得る。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝＋１３．８（ｃ＝１．４４，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７４-３．７１（ｍ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３０-３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４１-２．３６（ｍ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），１．３１（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１８０．９，１５７．８，１５１．３，１４５．７，１４３．９，１４３．５，１３７．３，１２９．９，１２８．２，１２７．１，１２２．５，１１９．７，１１０．０，５６．４，５５．０，４３．４，４０．５，３８．９，３７．６，２１．７．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３３５０，２９２９，１６７０，１６４０，１４８４，１２１９，１１５８，１０５４ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６ＮＯ_６Ｓ^＋，４６８．１４７５；ｆｏｕｎｄ，４６８．１４７７．

【0144】

実施例１１３
化合物１９の調製である。
Ｒ_１がＰＭＢであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１９を合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化81】

化合物１８ａａｂ（２００．０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、これに臭化水素酸（４８％水溶液，０．７ｍＬ）を室温で滴下し、滴下終了後４５℃に昇温して２０時間反応させる。続いて反応液を室温まで下げ、臭化水素酸（４８％水溶液，０．３ｍＬ）を追加し、追加終了後さらに４５℃まで昇温して１５時間反応する。反応液を再び室温まで降温し、臭化水素酸（４８％水溶液，０．３ｍＬ）を追加し、追加終了後さらに４５℃まで昇温して５時間反応し、原料が完全に消失したことをＴＬＣで示す。０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液をガスが発生しなくなるまで加え、酢酸エチルで抽出し（８ｍＬ×３）、有機層を合わせ、水（５ｍＬ×１）、飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ×１）で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝４：１，ｖ／ｖ）で精製して白色泡状固体１９（１３７ｍｇ，収率８６％）を得る。水素スペクトルデータは、実施例１１２と同じである。

【0145】

実施例１１４
化合物１９の調製である。
Ｒ_１がＭｅであり、ＲがＴｓであることを例とし、化合物１９を合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化82】

化合物１８ａａｃ（１００．０ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）を乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ，７ｍＬ）に溶解し、硫化水素ナトリウム（純度６８％－７２％，６６．４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ，４．０ｅｑｕｉｖ．）を加え、１２５℃で１時間反応させ、原料が完全に消失したことをＴＬＣで示す。０℃に冷却し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出し、有機層を合わせ、水（５ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ×１）、飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ×１）で順次洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝４：１，ｖ／ｖ）で精製して白色泡沫状固体１９（６９．０ｍｇ，収率７１％）を得る。水素スペクトルデータは、実施例１１２と同じである。

【0146】

実施例１１５
中間体Iの調製である。
ＲがＴｓであることを例とし、化合物２１（すなわち中間体I）を合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化83】

化合物１９（５１０．０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ混合溶液（ｖ／ｖ＝１：１，１０ｍＬ）に溶解し、０^ｏＣまで冷却し、ＮａＢＨ_４（８２．５ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）をゆっくり添加し、続いて反応液を室温まで昇温し、約１５ｍｉｎで反応した後にＴＬＣで原料が完全に消失したことを検出する。反応液を０^ｏＣまで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、白色泡沫状化合物２０の粗生成物を得て、精製せず、直接次の反応を行う。
アルゴンガスの保護で、化合物２０の粗生成物を反応瓶に入れ、換気し、アルゴンガスで保護し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．５ｍＬ）を加え、６０℃までに加熱して約４０分間反応させ、ＴＬＣ観察で原料の反応が完全であることを示す。反応液を減圧して溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，ｖ／ｖ＝５：１から３．５：１まで）によって分離精製し、白色泡沫状固体２１（４１８ｍｇ，二段階収率８５％）を得る。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝-１１７．８（ｃ＝０．７２，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７４-１．７０（ｍ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５３．０，１４４．８，１４３．４，１４３．１，１３７．３，１３２．１，１２９．７，１２９．０，１２７．４，１２６．１，１１９．５，１１３．２，１１２．５，９５．４，８８．６，５６．４，５５．０，５４．４，４５．９，３８．９，３７．１，３６．０，２１．６．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝２９２２，１６０３，１５０２，１２３４，１１５５，７２５ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６ＮＯ_５Ｓ^＋，４５２．１５２６；ｆｏｕｎｄ，４５２．１５１９．

【0147】

実施例１１６
化合物２２の調製である。
ＲがＴｓであることを例とし、化合物２２を合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化84】

反応瓶を換気し、アルゴンガスで保護し、ジブチルエーテル（２．０ｍＬ）を添加し、４８％のＨＢｒ水溶液（９４ｕＬ，０．５５５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑｕｉｖ．）を－２０℃までに冷却し、撹拌しながら化合物２１（５０．０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）溶液を滴下して加える。添加終了後－２０℃で２０時間反応させた後、－１０℃に昇温し約１０時間反応させ、原料が完全に消失したことをＴＬＣで観察する。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（５ｍＬ×４）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン／アセトン，ｖ／ｖ／ｖ＝１５：１５：１から１０：１０：１まで）で分離精製し、白色泡状固体２２（４６ｍｇ，收率９５％）を得る。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝-１４９．０（ｃ＝０．５２，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２-４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６-２．８５（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，４，１Ｈ），２．７４-２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１９３．６，１４６．５，１４４．９，１４３．７，１４２．９，１３７．３，１３３．３，１３０．０，１２７．６，１２７．１，１２４．２，１２０．４，１１５．３，８７．７，５６．８，５２．４，４３．４，４０．８，３９．３，３３．４，２８．１，２１．６．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝２９２３，２８５２，１６７６，１５０５，１４４２，１２７８，１１５８ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＮＯ_５Ｓ^＋，４３８．１３７０；ｆｏｕｎｄ，４３８．１３６２．

【0148】

実施例１１７
化合物２４（コデイン）の調製である。
化合物２４（コデイン）の合成経路は以下のとおりである：

【化85】

化合物２２（１０．０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）を反応瓶に入れ、換気し、アルゴンガスで保護し、乾燥テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）を添加し、０^ｏＣまで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液，０．１１５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑｕｉｖ．）を添加し、添加終了後室温まで昇温して反応させ、約１０時間後にＴＬＣで検出して原料が完全に反応することを示す。０^ｏＣまで冷却し、イソプロパノール（３５ｕＬ）を加え、５分間撹拌し、水（５ｕＬ）を加え、５分間撹拌し、さらに１５％の水酸化ナトリウム水溶液（５ｕＬ）と水（１５ｕＬ）を順次加え、反応液を室温まで昇温させて３０分間撹拌を続ける。得られた混合物をセライトでろ過し、ろ過ケークをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮して化合物２３粗生成物を得る。分離精製せずに次の反応に直接使用する。
上記粗生成物２３をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、パラホルムアルデヒド（１１．０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑｕｉｖ．）を添加し、室温で１．５時間撹拌した後、ＬＣ－ＭＳで原料が完全に消失したこと検出し、０^ｏＣまで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，６．０ｅｑｕｉｖ．）を添加し、続いて反応液を室温まで昇温させて２０分間反応させ、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳで観察して反応が完全であると示す。反応液を０^ｏＣまで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、１５％水酸化ナトリウム水溶液で水層をｐＨ＝１０に調整し、有機層を分取し、水層をジクロロメタンで抽出し（３ｍＬ×４）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールｖ／ｖ＝２０：１から８：１への勾配溶出）により分離精製し、白色固体２４（６．０ｍｇ，收率８５％）を得る。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝-１３１．０（ｃ＝０．３，ＥｔＯＨ）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１０，０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１-４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６-２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４４-２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４６．３，１４２．２，１３３．５，１３１．０，１２８．１，１２７．０，１１９．６，１１２．９，９１．３，６６．３，５８．９，５６．３，４６．５，４３．０，４２．９，４０．６，３５．６，２０．５．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３３７０，２９２９，２８４３，１６３５，１５０２，１４５２，１２７４，１２６５，１２０５，１１２０，１０５４，７３１ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２２ＮＯ_３ ^＋，３００．１５９４；ｆｏｕｎｄ，３００．１５８７．

【0149】

実施例１１８
化合物２６の調製である。
ＲがＴｓであることを例とし、化合物２６を合成し、合成経路は下記のとおりである：

【化86】

上記化合物２１（５０．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）と、テトラフェニルポルフィリン（１４．０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑｕｉｖ．）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、青色ＬＥＤ光（４０ｗ，Ｋｅｓｓｉｌ（登録商標））の照射下で、酸素ガスでバブリングして室温で１時間反応させ、ＴＬＣで原料が完全に消失したことを検出する。反応液にアルゴンガスを流して超音波で３０分間脱気し、溶液中の残留酸素を排除する。該反応液にイソプロパノール／ギ酸／水（ｖ／ｖ／ｖ＝１：１：１，１．５ｍＬ）、及び１０％パラジウム炭素（１５ｍｇ，３０％ｗｔ．）を加え、高圧水素化窯において水素圧力１０ａｔｍで、室温で１２時間反応させ、反応が完全であることをＴＬＣ検出で示す。反応液をセライトでろ過し、ろ過ケークをジクロロメタンで３回洗浄し、濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝３：１，ｖ／ｖ）で精製し、化合物２６（３４ｍｇ，２段階収率６８％，黄褐色泡状固体）を得る。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝-１８８．１（ｃ＝０．８４，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｔｄ，Ｊ＝１４．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０-２．３９（ｍ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６-１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７０-１．５２（ｍ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２０７．５，１４５．１，１４４．１，１４３．４，１３６．４，１３０．１，１２８．２，１２７．２，１２３．２，１１９．８，１１５．４，８９．９，７０．２，５８．７，５６．８，５０．３，３８．６，３５．９，３１．１，２９．４，２９．２，２１．６．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３４９２，２９２９，１７２６，１５０４，１４４０，１２７８，１１５７，１０４８，７５３ｃｍ^－１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６ＮＯ_６Ｓ^＋，４５６．１４７５；ｆｏｕｎｄ，４５６．１４８１．

【0150】

実施例１１９
化合物２９の調製である。
合成化合物２９（オキシコドン）の合成経路は下記のとおりである：

【化87】

化合物２６（２５．０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）を反応瓶に入れ、換気し、アルゴンガスで保護し、乾燥テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を添加し、０^ｏＣまで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液，０．２８ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ，５．０ｅｑｕｉｖ．）を添加し、添加終了後４０^ｏＣまで昇温して反応させ、約２４時間後にＴＬＣ検出で原料反応が完全であることを示す。０^ｏＣまで冷却し、イソプロパノール（１９ｕＬ）を加え、５分間撹拌し、水（１１ｕＬ）を加え、５分間撹拌し、さらに１５％水酸化ナトリウム水溶液（１１ｕＬ）と水（３３ｕＬ）を順次加え、反応液を室温まで昇温させて３０分間撹拌し続ける。得られた混合物をセライトでろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮して化合物２７粗生成物を得る。分離精製せずに次の反応に直接使用する。
上記粗生成物２７をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、パラホルムアルデヒド（３０．０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，６．０ｅｑｕｉｖ．）を添加し、室温で２時間撹拌した後、０^ｏＣまで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１７．０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，８．０ｅｑｕｉｖ．）を添加し、続いて反応液を室温まで上昇させて２０分間反応させ、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳの観察で反応が完全であることを示す。反応液を０^ｏＣまで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、１５％水酸化ナトリウム水溶液で水層をｐＨ＝９に調整し、有機層を分取し、水層をジクロロメタン（３ｍＬ×４）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮する。得られた粗生成物を分離精製せずに直接次の反応に用いる。
上記粗生成物２８をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、氷浴で０^ｏＣまで冷却し、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（７０．０ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑｕｉｖ．）を添加し、室温まで昇温して１時間反応した後に完全に反応し、０^ｏＣまで冷却し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を順次添加して反応をクエンチし、分層し、水層をジクロロメタンで抽出し（３ｍＬ×４）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，ｖ／ｖ＝２０：１）で分離精製し、白色固体２９（１２．０ｍｇ，三段階収率７２％）を得る。Ｍ．ｐ．：２０４-２０６^ｏＣ．Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝-２０５（ｃ＝０．２８，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔｄ，Ｊ＝１４．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１-２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２２-２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９２-１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６８-１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６１-１．５３（ｍ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０８．５，１４５．０，１４３．０，１２９．４，１２４．９，１１９．４，１１４．９，９０．４，７０．４，６４．６，５６．８，５０．２，４５．２，４２．７，３６．１，３１．４，３０．５，２１．９．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３３８０，２９２６，１７２４，１６１０，１５０２，１４３８，１２７２，１１１２，１０３９，９４１ｃｍ^-１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２２ＮＯ_４ ^＋，３１６．１５４３；ｆｏｕｎｄ，３１６．１５２４．

【0151】

実施例１２０
化合物３２の調製である。
合成化合物３２（ナルトレキソン）の合成経路は下記のとおりである：

【化88】

化合物２６（２５．０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）を反応瓶に入れ、換気し、アルゴンガスで保護し、乾燥テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を添加し、０^ｏＣまで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液，０．２８ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ，５．０ｅｑｕｉｖ．）を添加し、添加終了後４０^ｏＣまで昇温して反応させ、約２４時間後にＴＬＣ検出で原料反応が完全であることを示す。０^ｏＣまで冷却し、イソプロパノール（１９ｕＬ）を加え、５分間撹拌し、水（１１ｕＬ）を加え、５分間撹拌し、さらに１５％水酸化ナトリウム水溶液（１１ｕＬ）と水（３３ｕＬ）を順次加え、反応液を室温まで昇温させて３０分間撹拌し続ける。得られた混合物をセライトでろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮して化合物２７粗生成物を得る。分離精製せずに次の反応に直接使用する。
上記粗生成物２７をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１７ｕＬ，０．２２ｍｍｏｌ，４．０ｅｑｕｉｖ．）を添加し、室温で３時間撹拌した後、０^ｏＣまで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１３．０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，６．０ｅｑｕｉｖ．）を添加し、続いて反応液を室温まで上昇させて２０分間反応させ、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳの観察で反応が完全であることを示す。反応液を０^ｏＣまで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、１５％水酸化ナトリウム水溶液で水層をｐＨ＝９に調整し、有機層を分取し、水層をジクロロメタン（２ｍＬ×４）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物３０を得て、分離精製せずに直接次の反応に用いる。
アルゴンガス保護下で、上記粗生成物３０を乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷浴で０^ｏＣまで冷却し、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（４７．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）を添加し、室温まで昇温して１時間反応した後に完全に反応し、０^ｏＣまで冷却し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を順次添加して反応をクエンチし、分層し、水層をジクロロメタンで抽出し（２ｍＬ×４）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，ｖ／ｖ＝５０：１）で分離精製し、化合物３１（１５．０ｍｇ，三段階収率７５％）を得る。Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝-２０２（ｃ＝０．６，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０-２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７-２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２-１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６９-１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９３-０．８０（ｍ，１Ｈ），０．５９-０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１９-０．１０（ｍ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２０８．５，１４５．０，１４２．９，１２９．５，１２４．９，１１９．４，１１４．９，９０．４，７０．１，６２．１，５９．２，５６．８，５０．８，４３．６，３６．２，３１．５，３０．７，２２．６，９．４，３．９，３．８．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３３８１，２９２８，１７２６，１５０２，１４３９，１２７８，１２５８，１０４８，９４１，７９９，７４８ｃｍ^-１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２８ＮＯ_４ ^＋，３５６．１８５６；ｆｏｕｎｄ，３５６．１８５７．
アルゴンガスの保護下で、化合物３１（１０．０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）を乾燥クロロホルム（０．６ｍＬ）に溶解する。反応液を１０℃まで冷却し、そこにＢＢｒ_３（１Ｍ ジクロロメタン溶液，１６９ｕＬ，０．１６９ｍｍｏｌ，６．０ｅｑｕｉｖ．）のクロロホルム溶液（０．４ｍＬ）をゆっくり滴下し、この温度を維持して４時間反応させ、原料は完全に消失したとＴＬＣで検出する。反応液を氷水に加え、アンモニア水でアルカリ化し、飽和塩化ナトリウム溶液を少量加えて希釈した後、クロロホルム（２ｍＬ×１０）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，ｖ／ｖ＝４０：１）により分離精製し、白色固体３２（７．５ｍｇ，収率７８％）を得る。Ｍ．ｐ．：１６０－１６２^ｏＣ．Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ：［α］_Ｄ ^２５＝-２０５（ｃ＝０．２８，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９-２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７-２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９２-１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９-１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９４-０．７９（ｍ，１Ｈ），０．６１-０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１８-０．１０（ｍ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２０９．８，１４３．４，１３８．７，１２９．０，１２４．３，１１９．９，１１７．８，９０．６，７０．２，６２．１，５９．２，５１．０，４３．６，３６．２，３１．３，３０．７，２２．６，９．４，４．０，３．８．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３３５６，２９２４，１７２４，１４５５，１２５９，１０１５，７９６，７５７ｃｍ^-１．
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２４ＮＯ_４ ^＋，３４２．１７００；ｆｏｕｎｄ，３４２．１７０２．

【0152】

実施例１２１
化合物３５の調製である。
化合物３５（ナロキソン）の合成経路は以下のとおりである：

【化89】

化合物２６（２５．０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）を反応瓶に入れ、換気し、アルゴンガスで保護し、乾燥テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を添加し、０^ｏＣまで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液，０．２８ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ，５．０ｅｑｕｉｖ．）を添加し、添加終了後４０^ｏＣまで昇温して反応させ、約２４時間後にＴＬＣ検出で原料反応が完全であることを示す。０^ｏＣまで冷却し、イソプロパノール（１９ｕＬ）を加え、５分間撹拌し、水（１１ｕＬ）を加え、５分間撹拌し、さらに１５％水酸化ナトリウム水溶液（１１ｕＬ）と水（３３ｕＬ）を順次加え、反応液を室温まで昇温させて３０分間撹拌し続ける。得られた混合物をセライトでろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮して化合物２７粗生成物を得る。分離精製せずに次の反応に直接使用する。
アルゴンガスの保護下で、上記粗生成物２７をＮＭＰ／Ｈ_２Ｏ（１０：１ｖ／ｖ，０．５５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１５μＬ，０．１１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）を加える。この反応液に攪拌しながら臭化アリル（７μＬ，０．０７７ｍｍｏｌ，１．４ｅｑｕｉｖ．）を徐々に加え、その後、反応液を７０℃に加温して１時間反応させる。原料が完全に消失したことをＴＬＣで検出した後に反応液を室温まで冷却し、当該混合物をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍＬ×３）で洗浄し、水層を合わせ、ジクロロメタン（３ｍＬ）で１回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物３３を得て、分離精製せず、直接次の反応に用いる。
上記粗生成物３３を乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷浴で０^ｏＣまで冷却し、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（７０．０ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑｕｉｖ．）を添加し、室温まで昇温して１時間反応した後に完全に反応し、０^ｏＣまで冷却し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を順次添加して反応をクエンチし、分層し、水層をジクロロメタンで抽出し（２ｍＬ×４）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，ｖ／ｖ＝２０：１）で分離精製し、化合物３４（１３．７ｍｇ，三段階収率７３％）を得る。［α］_Ｄ ^２５＝-１９０．０（ｃ＝０．３６，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ．６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８-６．６１（ｍ，１Ｈ），５．９６-５．８３（ｍ，１Ｈ），５．３０-５．２０（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４０-２．９６（ｍ，５Ｈ），２．７８-２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５６-２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６-１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７１-１．５３（ｍ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２０８．３，１４５．１，１４３．１，１３４．０，１２９．２，１２４．３，１１９．５，１１９．１，９０．３，７０．３，６２．２，５７．６，５６．８，５０．５，４３．７，３６．０，３１．５，３０．１，２２．８．ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３３８６，２９２５，１７２５，１６０７，１５０３，１４４０，１２７６，１１１２，１０４７，９４０ｃｍ^-１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２４ＮＯ_４ ^＋，３４２．１７００；ｆｏｕｎｄ，３４２．１７００．
アルゴンガスの保護下で、化合物３４（１０．０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）を乾燥クロロホルム（０．５ｍＬ）に溶解する。反応液を１０℃まで冷却し、そこにＢＢｒ_３（１Ｍ ジクロロメタン溶液，１７６ｕＬ，０．１７６ｍｍｏｌ，６．０ｅｑｕｉｖ．）のクロロホルム溶液（０．５ｍＬ）をゆっくり滴下し、この温度を維持して２時間反応させ、原料は完全に消失したとＴＬＣで検出する。反応液を氷水に加え、アンモニア水でアルカリ化し、飽和塩化ナトリウム溶液を少量加えて希釈した後、クロロホルム（２ｍＬ×１０）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，ｖ／ｖ＝２０：１）により分離精製し、白色固体３５（７．２ｍｇ，収率７６％）を得る。Ｍ．ｐ．：１７６-１７７^ｏＣ．［α］_Ｄ ^２５＝-１９５．０（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０-５．７５（ｍ，１Ｈ），５．３５-５．１０（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．３０-２．９２（ｍ，６Ｈ），２．７７-２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５０-２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９４-１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７３-１．４８（ｍ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２０９．７，１４３．５，１３８．９，１２０．０，１３５．０，１２８．９，１２４．０，１１９．９，１１８．１，１１７．９，９０．５，７０．４，６２．２，５７．６，５０．９，３６．１，３１．２，３０．３，２２．８．；ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν_ｍａｘ＝３３６２，２９２５，１７２１，１６１６，１５０３，１３１５，１２８０，１１１１，１０５５，９４０ｃｍ^-１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２２ＮＯ_４ ^＋，３２８．１５４３；ｆｏｕｎｄ，３２８．１５４３.
上記は本発明の好ましい実施形態にすぎず、本発明が本明細書に開示された形態に限定されず、他の実施形態、特に中間体Ｉからの他のモルヒネ系薬物の合成を排除するものとみなされるべきではなく、様々な他の組み合わせ、修正及び環境で使用することができる。本明細書に記載された構想の範囲内で、上記の教示又は関連分野の技術又は知識によって変更することができることを理解されたい。当業者による修正及び変更は、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、本発明に添付されている請求項の保護範囲内にあるものとする。