特許 7605486 キナーゼ阻害剤としての置換された縮合複素芳香族二環式化合物およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-12-16

(45)【発行日】2024-12-24

(54)【発明の名称】キナーゼ阻害剤としての置換された縮合複素芳香族二環式化合物およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20241217BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20241217BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20241217BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241217BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241217BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241217BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 144

C07D487/04 CSP

C07D519/00 311

A61K31/5377

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 111

【請求項の数】 20

(21)【出願番号】P 2021577638

(86)(22)【出願日】2020-06-24

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-22

(86)【国際出願番号】 CN2020098159

(87)【国際公開番号】W WO2020259601

(87)【国際公開日】2020-12-30

【審査請求日】2023-06-12

(31)【優先権主張番号】201910587419.4

(32)【優先日】2019-06-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】201911386062.X

(32)【優先日】2019-12-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】519175824

【氏名又は名称】上海瑛派▲薬▼▲業▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＩＭＰＡＣＴ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ （ＳＨＡＮＧＨＡＩ）， ＩＮＣ．

【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ６０３， Ｎｏ．３ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １１１ Ｘｉａｎｇｋｅ Ｒｏａｄ， Ｃｈｉｎａ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｐｉｌｏｔ Ｆｒｅｅ Ｔｒａｄｅ Ｚｏｎｅ Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２１０ Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110001070

【氏名又は名称】弁理士法人エスエス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ツァイ， スイシィオン

(72)【発明者】

【氏名】ティエン， ヤー エドワード

(72)【発明者】

【氏名】ワン， シアオチュー

【審査官】神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】特開昭５０－０５８０９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１１／０１３７２９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００７－５０１８０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１０／１１８２０７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１８－５２９７２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１６／０４４６５０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２０００－１８６０９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５３７００８（ＪＰ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０７３０４２０３（ＣＮ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１７／１８１９７４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１３－５２９２１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５２３９８７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＩＶの化合物：

【化1】

又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物であり、ただし、
Ａ₄、Ａ₅とＡ₆を含有する５員－６員縮合ヘテロアリール基は：

【化2】

であり；
Ｒ₁ はＣ ₆ －Ｃ ₁₄ アリール基、飽和若しくは部分飽和の３－７員単環式基若しくは７－１０員二環式基、Ｃ₃－Ｃ₈シクロアルキル基又は５～１４個の環原子を有するヘテロアリール基であり、Ｒ ₁ は、Ｃ ₁ －Ｃ ₄ アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ ₁ －Ｃ ₄ アルコキシ基およびアミノ基からなる群から選ばれる１－３の置換基で任意に置換され；
Ｒ₂ はＣ ₃ －Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₆－Ｃ₁₄アリール基、飽和若しくは部分飽和の３－７員単環式基若しくは７－１０員二環式基、又は５～１４個の環原子を有するヘテロアリール基であり、Ｒ ₂ は１－４のハロゲンで任意に置換されたＣ ₁ －Ｃ ₆ アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ハロゲン、Ｃ ₁ －Ｃ ₄ アルキルスルフィニル基およびＣ ₁ －Ｃ ₄ アルキルスルホニル基からなる群から選ばれる１－３の置換基で任意に置換され；
Ｒ₄は水素又はＣ₁－Ｃ₄アルキル基である。

【請求項2】

Ｒ ₁ はＣ ₁ －Ｃ ₄ アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ ₁ －Ｃ ₄ アルコキシ基およびアミノ基からなる群から選ばれる１－３の置換基で任意に置換された、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基である、
請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物。

【請求項3】

Ｒ₁ はＣ ₁－Ｃ₄アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ₁－Ｃ₄アルコキシ基およびアミノ基からなる群から選ばれる１つ又は２つの置換基によって任意に置換されたピラゾリル基、ピロリル基又はイミダゾリル基又は
Ｒ ₁ は無置換のピラゾリル基、無置換のピロリル基又は無置換のイミダゾリル基である、
請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物。

【請求項4】

Ｒ ₂ は１－４のハロゲンで任意に置換されたＣ ₁ －Ｃ ₆ アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ハロゲン、Ｃ ₁ －Ｃ ₄ アルキルスルフィニル基およびＣ ₁ －Ｃ ₄ アルキルスルホニル基からなる群から選ばれる１－３の置換基で任意に置換された、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基である、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物。

【請求項5】

Ｒ ₂ は、１－４のハロゲンで任意に置換されたＣ ₁ －Ｃ ₆ アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ハロゲン、Ｃ ₁ －Ｃ ₄ アルキルスルフィニル基およびＣ ₁ －Ｃ ₄ アルキルスルホニル基からなる群から選ばれる１－３の置換基で任意に置換された、シクロプロピル基、フェニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フラニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基又はピロロピリジル基である、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物。

【請求項6】

Ｒ ₂ は１－４のハロゲンで任意に置換されたＣ ₁ －Ｃ ₆ アルキル基で任意に置換されたピラゾリル基、又は
Ｒ ₂ は未置換のＣ ₁ －Ｃ ₄ アルキル基および１－３のハロゲンで置換されたＣ ₁ －Ｃ ₄ アルキル基からなる群から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されたピラゾリル基である、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物。

【請求項7】

前記ピラゾリル基の１つ又は２つの環Ｎ原子が置換された、請求項６に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物。

【請求項8】

Ｒ ₁ は１～２つのＣ₁－Ｃ₄アルキル基によって任意に置換された、ピラゾリル基、ピロリル基又はイミダゾリル基であり；
Ｒ₂は、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₄アルキルスルホニル基、Ｃ₁－Ｃ₄アルキルスルフィニル基、１～３つのハロゲン原子によって任意に置換されたＣ₁－Ｃ₄アルキル基からなる群から選ばれる１つ又は２つの置換基によって任意に置換されたピラゾリル基、ピロリル基、ピリジニル基、ピロロピリジニル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基またはイミダゾリル基）、Ｃ₁－Ｃ₄アルキル基、－ＣＮ、Ｃ₁－Ｃ₄アルキルスルホニル基およびハロゲンからなる群から選ばれる１～２つの置換基によって任意に置換されたフェニル基、或いは１つ又は２つのＣ₁－Ｃ₄アルキル基によって任意に置換されたモルホリニル基、ジヒドロピラニル基又はテトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ₄ は水素又はＣ₁－Ｃ₄アルキル基である、
請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物。

【請求項9】

Ｒ₁はＣ₁－Ｃ₃アルキル基によって任意に置換されたピラゾリル基であり；
Ｒ₂は無置換のＣ₁－Ｃ₄アルキル基および１～３つのハロゲン原子によって置換されたＣ₁－Ｃ₄アルキル基からなる群から選ばれる１つ又は２つの置換基によって任意に置換されたピラゾリル基であり；
Ｒ₄ はＣ ₁ －Ｃ₄アルキル基である、
請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物。

【請求項10】

Ｒ₄ はメチル基である、
請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物。

【請求項11】

前記化合物は、下記の群から選ばれるものである、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物。
４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピロール－３－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピロール－２－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン；
（Ｒ）－４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン；
（Ｒ）－４－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－４－（４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－４－（４，７－ジ（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－４－（４－シクロプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｓ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン；
（Ｒ）－４－（４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－４－（４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン；
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン；
（Ｒ）－４－（７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（ｏ－トリル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン；
（Ｒ）－４－（４－（３－フルオロピリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（４－メチル－６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（４－メチルピリミジン－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－モルホリノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン；
（Ｒ）－４－（７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（２－メチル－６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（２－メチル－４－（メチルスルホニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン；
（３Ｒ）－３－メチル－４－（４－（２－メチル－６－（メチルスルフィニル）ピリジン－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（３－メチルピリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン；
（Ｒ）－３－（２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）－４－（４－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－４－（７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－４－（７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－４－（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン；
（Ｒ）－４－（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－４－（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－４－（４－（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－４－（４－（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－４－（４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン；
（Ｒ）－４－（４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン

【請求項12】

請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物の、ＡＴＲキナーゼ媒介疾患を治療又は予防するための医薬の調製における使用。

【請求項13】

前記疾患が癌である、請求項１２に記載の使用。

【請求項14】

前記癌は、肝臓癌、メラノーマ、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、軟部組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性骨髄性白血病、原発性脳腫瘍、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、大腸癌、悪性膵島腫瘍、悪性カルチノイド癌、絨毛癌、菌状息肉症、頭頚部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性骨髄性白血病、毛状細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿器系腫瘍、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、特発性血小板血症、副腎皮質癌、皮膚癌又は前立腺癌からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。

【請求項15】

前記医薬はさらに、少なくとも一種の既知の抗癌薬又はその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１４に記載の使用。

【請求項16】

前記抗癌薬は、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラシノマイシン、ミトキサントロン、メチルハイドロキシエリプチシン、エトポシド、５－アザシチジン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキサート、５－フルオロ－２'－デオキシ－ウリジン、フルダラビン、ネララビン、ａｒａ－Ｃ、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシウレア、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イクサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、ｍＡｂ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、ダラツムマブ、エロツズマブ、Ｔ－ＤＭ１、オファツムマブ、ディナツキシマブ、ブリナツモマブ、イピリムマブ、アバスチン、ハーセプチン、マブセラ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、アファチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、トーリセル、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イクサゾミブ、ビスモデギブ、ソニデギブ、デノスマブ、サリドマイド、レナリドマイド、ベネトクラクス、アルデスロイキン（組換えヒトインターロイキン２）、シプユーセルＴ（前立腺癌治療ワクチン）、パルボシクリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブおよびセナパリブからなる群から選ばれる、請求項１５に記載の使用。

【請求項17】

前記医薬は放射線療法と併用される、請求項１２に記載の使用。

【請求項18】

請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。

【請求項19】

前記組成物はさらに、少なくとも一種の既知の抗癌薬又はその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記少なくとも一種の既知の抗癌薬は、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラシノマイシン、ミトキサントロン、メチルハイドロキシエリプチシン、エトポシド、５－アザシチジン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキサート、５－フルオロ－２'－デオキシ－ウリジン、フルダラビン、ネララビン、ａｒａ－Ｃ、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシウレア、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イクサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、ｍＡｂ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、ダラツムマブ、エロツズマブ、Ｔ－ＤＭ１、オファツムマブ、ディナツキシマブ、ブリナツモマブ、イピリムマブ、アバスチン、ハーセプチン、マブセラ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、アファチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、トーリセル、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イクサゾミブ、ビスモデギブ、ソニデギブ、デノスマブ、サリドマイド、レナリドマイド、ベネトクラクス、アルデスロイキン（組換えヒトインターロイキン２）、シプユーセルＴ（前立腺癌治療ワクチン）、パルボシクリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブおよびセナパリブからなる群から選ばれる、請求項１９の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は医薬品化学の分野に属する。具体的には、本開示は、置換された縮合複素芳
香族二環式化合物、およびそれらの化合物の治療的に有効なキナーゼ阻害剤と抗癌薬と
しての使用に関する。

【背景技術】

【0002】

毛細血管拡張性運動失調症（Ataxia telangiectasia）およびＲａｄ３関連キナーゼ
（ＡＴＲ）は、ＤＮＡ損傷に関与する細胞に応答するプロテインキナーゼである。活性
化されたＡＴＲは、細胞周期の中断、複製起点の阻害、複製フォークの開始、ＤＮＡ二
本鎖の修復などのさまざまなシグナルを介して、細胞の生命過程を調節できる（Enriq
uez-Rios Vら, 2017）。ＡＴＲキナーゼは、ＡＴＭ（毛細血管拡張性運動失調症突然変
異、ataxia telangiectasia mutated）キナーゼや他の多くのタンパク質と共に作用す
ることにより、通常ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）と呼ばれるＤＮＡ損傷に対する細胞応答
を調節する。細胞がＤＤＲを介してＤＮＡ損傷を認識すると、直ちにＤＮＡ修復プロセ
スを開始し、細胞周期チェックポイントを活性化し、通常の細胞周期のプロセスを妨害
し、それによってＤＮＡ修復のための時間を提供する。ＤＤＲがなければ、細胞は、癌
を治療するための化学療法や放射線療法によって引き起こされる内因性の細胞損傷やＤ
ＮＡ損傷に対してより敏感になり、死ぬ可能性が高くなる。

【0003】

健康な細胞は、ＤＤＲにおけるＡＴＭ、ＡＴＲキナーゼなどを含むＤＮＡ修復用の異なるタンパク質に依存することができる。通常の状況下では、これらのタンパク質は、下流の調節因子を調節することによってＤＮＡを修復することができる。しかし、多くの癌細胞は、ＤＮＡ修復経路に欠陥があるため、ＡＴＲを含む残りの無傷のＤＮＡ修復タンパク質により一層依存する。ＡＴＲは、損傷したＤＮＡ複製に応答するＤＤＲの重要なメンバーであり、ゲノムの安定性と完全性の維持および細胞の生存の改善にとって極めて重要である。細胞内ＤＮＡ損傷が発生すると、ＡＴＲはＤＮＡ損傷部位にリクルートされ、それによりさまざまなタンパク質はＡＴＲ活性化の調節に関与する。活性化されたＡＴＲは、いくつかの重要な細胞プロセスを調節する。多くの癌細胞は重要な腫瘍抑制遺伝子を欠いており、それにより、癌細胞はＤＮＡ損傷修復を調節して細胞の生存を改善するために、正常細胞よりもＡＴＲ経路に依存することから、ＡＴＲは癌治療の有望な標的になる。

【0004】

ＡＴＲ阻害剤は、多くの癌細胞の細胞生存にとって健康な正常細胞よりも重要なＤＮＡ複製メカニズムをブロックするため、単独で又は癌治療用のＤＮＡ損傷剤と組み合わせて使用できる。実際、ＡＴＲ阻害剤が癌細胞の単一の活性剤として有効であり、且つ放射線療法や化学療法の増感剤として有効であることは既に証明された。同時に、ＡＴＲ阻害剤は、ＰＡＲＰ阻害剤などの他のＤＤＲ関連標的薬と組み合わせて使用することもできる。

【0005】

様々なＡＴＲキナーゼ阻害剤は開示されている。例えば、ＷＯ２０１１１５４７３７はＡＴＲキナーゼ阻害剤としてのモルホリノピリミジン化合物を；ＷＯ２０１６０２０３２０はＡＴＲキナーゼ阻害剤としての２－（モルホリン－４－イル）－１，７－ナフチリジン化合物を；ＷＯ２０１８１５３９６８は過剰増殖性疾患の治療方法に使用するためのＡＴＲキナーゼ阻害剤を；ＷＯ２０２００４９０１７はＡＴＲキナーゼ阻害剤としての５－モルホリン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン誘導体を；ＷＯ２０２００８７１７０はＡＴＲキナーゼ阻害剤としてのモルホリノ５員複素環式縮合ピリジン化合物を開示した。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂおよびＩＶで表される置換された縮合複
素芳香族二環式化合物を提供し、該化合物はキナーゼ阻害剤として使用できる。
本開示はさらに、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＶの化合物を含む
癌治療用の医薬組成物を提供する。

【0007】

具体的な実施形態において、癌治療用の医薬組成物はさらに、一種又は複数種の薬学
的に許容される担体又は希釈剤を含有してもよい。
具体的な実施形態において、癌治療用の医薬組成物はさらに、少なくとも一種の既知
の抗癌薬又はその薬学的に許容される塩を含有してもよい。

【0008】

本開示はさらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂおよびＩＶの新規化合物の調製方
法に関する。

【発明を実施するための形態】

【0009】

本明細書に記載の実施形態の特徴は、本開示の技術的方案を形成するために任意に組
み合わせることができることは、理解すべきである。本明細書の各基の定義は、本明細
書に記載のいずれかの実施形態にも適用できる。例えば、アルキル置換基が実施形態に
おいて明確に定義されていない限り、本明細書におけるアルキル置換基の定義は、本明
細書に記載のいずれかの実施形態にも適用される。

【0010】

具体的には、本開示は式Ｉで表される化合物、

【0011】

【化1】

【0012】

又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物、又はそれらのプロドラッグを提供し、ただし：
Ａ₁とＡ₄～Ａ₆は独立にＣＲ₅又はＮであり；
Ａ₂とＡ₃は独立にＣ又はＮであり；好ましくは、Ａ₂とＡ₃の一方はＣで、他方はＮ又はＣであり；より好ましくは、Ａ₂とＡ₃の一方はＮで、他方はＣであり；
Ｒ₁は任意に置換されたアリール基、任意に置換された複素環式基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたヘテロアリール基、

【0013】

【化2】

【0014】

であり；ここで、*は、前記基が化合物の残りの部分に結合する位置を示し；
Ｒ₂はハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル基、炭素環式基、複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ₈Ｒ₉、－（ＣＯ）Ｒ₈、－（ＣＯ）ＯＲ₈、－（ＣＯ）ＮＲ₈Ｒ₉、－（ＳＯ）Ｒ₆、－（ＳＯ₂）Ｒ₆、－ＳＲ₆、－（ＳＯ₂）ＮＲ₈Ｒ₉、－ＮＲ₈（ＳＯ₂）Ｒ₆、－（（ＳＯ）＝ＮＲ₇）Ｒ₁₀、－Ｎ＝（ＳＯ）Ｒ₆Ｒ₁₀、－ＳｉＲ₇Ｒ₁₀Ｒ₁₁、－（ＰＯ）（ＯＲ₈）₂、－（ＰＯ）（ＯＲ₈）Ｒ₁₀又は－（ＰＯ）（Ｒ₁₀）₂であり、ただし、前記Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル基、炭素環式基、複素環式基、アリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に置換されており；ただし、－Ｎ＝（ＳＯ）Ｒ₆Ｒ₁₀におけるＲ₆とＲ₁₀は共に５～８員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ₃とＲ₄は独立に水素又はＣ₁－Ｃ₆アルキル基であり；
Ｒ₅は水素、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アシルアミノ基、アシルオキシ基、ヒドロキシ基、チオール基、アルキルチオール基、アジド基又はカルボキシ基であり；ただし、前記Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基、Ｃ₂－Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル基、アミノ基、アシルアミノ基、アシルオキシ基、ヒドロキシ基、チオール基、アルキルチオール基およびカルボキシ基はそれぞれ任意に置換されており；
Ｒ₆は任意に置換されたアルキル基又は任意に置換されたアルキル基アリール基であり、好ましくは、アリール基はフェニル基であり；
Ｒ₇は水素、任意に置換されたアルキル基、－（ＣＯ）ＯＲ₈又は－（ＣＯ）ＮＲ₈Ｒ₉であり；
Ｒ₈とＲ₉は独立に水素、任意に置換されたＣ₁－Ｃ₁₀アルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換された複素環式基、任意に置換されたアリール基又は任意に置換されたヘテロアリール基であり；或いは、Ｒ₈とＲ₉はそれらが結合するＮおよびＣと共に、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１つ又は複数の追加のヘテロ原子を任意に含む且つ任意に置換された４～７員環式アミノ基を形成し；
Ｒ₁₀はＣ₁－Ｃ₄アルキル基であり、或いは－Ｎ＝（ＳＯ）Ｒ₆Ｒ₁₀の場合、Ｒ₆とＲ₁₀はそれらが結合するＳと共に、５～８員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ₁₁は水素又はＣ₁－Ｃ₄アルキル基である。

【0015】

一つ又は複数の実施形態において、式Ｉの化合物におけるＡ₁はＮ又はＣＨである。好ましくは、Ａ₁はＮである。
式Ｉの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ａ₁～Ａ₆のうちの少なくとも２つ又は３つはＮである。

【0016】

式Ｉの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ａ₂とＡ₃の一方はＮで、他方
はＣである。好ましくは、一部の実施形態において、式Ｉの化合物において、Ａ₂はＮ
で、Ａ₃はＣである。

【0017】

式Ｉの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ａ₅はＮ又はＣＨである。好
ましくは、Ａ₅はＮである。
式Ｉの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、少なくともＡ₁、Ａ₂およびＡ
₅はＮである。

【0018】

式Ｉの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ｒ₅は水素である。
式Ｉの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ａ₂とＡ₃を含有する５員－６
員縮合ヘテロアリール基は：

【0019】

【化3】

【0020】

であり；好ましくは、Ａ₂とＡ₃を含有する５員－６員縮合ヘテロアリール基は：

【0021】

【化4】

【0022】

であり；より好ましくは、Ａ₂とＡ₃を含有する５員－６員縮合ヘテロアリール基は：

【0023】

【化5】

【0024】

であり；ここで、*₁、*₂および*₃はそれぞれ、前記基が式Ｉの化合物のモルホリニル基、Ｒ₁およびＲ₂に結合する位置を示す。

【0025】

式Ｉの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ｒ₂はＣ₃－Ｃ₆シクロアルキ
ル基、炭素環式基、複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ₈Ｒ₉、－ＮＲ
₈（ＳＯ₂）Ｒ₆又は－Ｎ＝（ＳＯ）Ｒ₆Ｒ₁₀であり、ただし、前記Ｃ₃－Ｃ₆シクロアルキ
ル基、炭素環式基、複素環式基、アリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に
置換されており；ただし、Ｒ₈およびＲ₉は独立に水素、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃－Ｃ
₆シクロアルキル基又は任意に置換されたフェニル基であり；Ｒ₁₀はＣ₁－Ｃ₄アルキル
基であり、或いは、－Ｎ＝（ＳＯ）Ｒ₆Ｒ₁₀におけるＲ₆とＲ₁₀はそれらが結合するＳと
共に、５～８員ヘテロシクロアルキル基を形成する。好ましくは、Ｒ₂は任意に置換さ
れたＣ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換された複素
環式基又は任意に置換されたヘテロアリール基である。より好ましくは、ヘテロアリー
ル基は少なくとも１つの窒素原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基であり、好
ましくは２つの窒素原子を含有する５員ヘテロアリール基である。好ましくは、Ｒ₂は
任意に置換されたシクロプロピル基、任意に置換されたフェニル基、任意に置換された
ピラゾリル基、任意に置換されたピロリル基、任意に置換されたイミダゾリル基、任意
に置換されたトリアゾリル基、任意に置換されたフラニル基、任意に置換されたモルホ
リニル基、任意に置換されたジヒドロピラニル基、任意に置換されたテトラヒドロピラ
ニル基、任意に置換されたピリジル基、任意に置換されたピリミジニル基又は任意に置
換されたピロロピリジル基である。好ましくは、Ｒ₂における置換基は、任意に置換さ
れたＣ₁－Ｃ₆アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ハロゲ
ン、任意に置換されたアルキルスルフィニル基および任意に置換されたアルキルスルホ
ニル基からなる群から選ばれるものであり；好ましくは、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基はハロゲ
ンからなる群から選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換された。Ｒ₂にお
ける置換基の数は１～３であってもよい。

【0026】

式Ｉの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ｒ₃は水素であり；Ｒ₄はメチル基などのＣ₁－Ｃ₄アルキル基である。好ましくは、Ｒ₃はＲ－立体配置にある。
式Ｉの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ｒ₁は任意に置換されたアルキルスルホニル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換された複素環式基、任意に置換されたシクロアルキル基又は任意に置換されたヘテロアリール基である。好ましくは、ヘテロアリール基は少なくとも１つの窒素原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基であり、好ましくは２つの窒素原子を含有する５員ヘテロアリール基である。好ましくは、アルキルスルホニル基、複素環式基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は、Ｃ₁－Ｃ₄アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ₁－Ｃ₄アルコキシ基およびアミノ基からなる群から選ばれるものであってもよい。好ましくは、Ｒ₁における置換基の数は１～３であってもよい。より好ましくは、Ｒ₁はＣ₁－Ｃ₄アルキル基によって置換されたスルホニル基；或いはＣ₁－Ｃ₄アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ₁－Ｃ₄アルコキシ基およびアミノ基からなる群から選ばれる１つ又は２つの置換基によって任意に置換されたピラゾリル基、ピロリル基又はイミダゾリル基である。一部の実施形態において、Ｒ₁は無置換のピラゾリル基、無置換のピロリル基又は無置換のイミダゾリル基である。

【0027】

式Ｉの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、式Ｉの化合物の同位体置換された誘導体は、１つ又は複数の水素原子が１つ又は複数のＤ原子によって置換された化合物である。

【0028】

本開示の好ましい化合物の１つの群は、式ＩＩで表されるもの、

【0029】

【化6】

【0030】

又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物、又はそれらのプロドラッグであり、ただし：
Ａ₁～Ａ₆、Ｒ₁およびＲ₄は式Ｉにおいて定義した通りであり；
ＣｙはＣ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、炭素環式基、複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ₈Ｒ₉、－ＮＲ₈（ＳＯ₂）Ｒ₆又は－Ｎ＝（ＳＯ）Ｒ₆Ｒ₁₀であり、ただし、前記Ｃ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、炭素環式基、複素環式基、アリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に置換されており；ただし、Ｒ₈とＲ₉はそれぞれ独立に水素、任意に置換されたＣ₁－Ｃ₁₀アルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアリール基又は任意に置換されたヘテロアリール基であり；或いは、Ｒ₈とＲ₉は共に、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１つの追加のヘテロ原子を任意にを含む且つ任意に置換された４～７員環式アミノ基であり；Ｒ₁₀はＣ₁－Ｃ₄アルキル基、或いは－Ｎ＝（ＳＯ）Ｒ₆Ｒ₁₀の場合、Ｒ₆とＲ₁₀は共に５～８員ヘテロシクロアルキル基を形成する。

【0031】

式ＩＩの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ａ₁はＮ又はＣＨである。好ましくは、Ａ₁はＮである。
式ＩＩの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ａ₂とＡ₃の一方はＮで、他方はＣである。好ましくは、一部の実施形態において、式ＩＩの化合物において、Ａ₂はＮで、Ａ₃はＣである。

【0032】

式ＩＩの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ａ₅はＮ又はＣＨである。好ましくは、Ａ₅はＮである。
式ＩＩの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ｒ₅は水素である。

【0033】

式ＩＩの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ａ₂とＡ₃を含有する５員－６員縮合ヘテロアリール基は：

【0034】

【化7】

【0035】

であり；好ましくは、Ａ₂とＡ₃を含有する５員－６員縮合ヘテロアリール基は：

【0036】

【化8】

【0037】

であり；より好ましくは、Ａ₂とＡ₃を含有する５員－６員縮合ヘテロアリール基は：

【0038】

【化9】

【0039】

であり；ここで、*₁、*₂および*₃はそれぞれ、前記基が式ＩＩの化合物のモルホリニル基、Ｒ₁およびＲ₂に結合する位置を示す。

【0040】

式ＩＩの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、ＣｙはＣ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、炭素環式基、複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ₈Ｒ₉、－ＮＲ₈（ＳＯ₂）Ｒ₆又は－Ｎ＝（ＳＯ）Ｒ₆Ｒ₁₀であり、ただし、前記Ｃ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、炭素環式基、複素環式基、アリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に置換されており；ただし、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に水素、任意に置換されたＣ₁－Ｃ₆アルキル基、任意に置換されたＣ₃－Ｃ₆シクロアルキル基又は任意に置換されたフェニル基であり；Ｒ₁₀はＣ₁－Ｃ₄アルキル基であり、或いは、－Ｎ＝（ＳＯ）Ｒ₆Ｒ₁₀におけるＲ₆とＲ₁₀はそれらが結合するＳと共に、５～８員ヘテロシクロアルキル基を形成する。好ましくは、Ｃｙは任意に置換されたＣ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換された複素環式基又は任意に置換されたヘテロアリール基である。好ましくは、ヘテロアリール基は少なくとも１つの窒素原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基であり、好ましくは２つの窒素原子を含有する５員ヘテロアリール基である。より好ましくは、Ｃｙは任意に置換されたシクロプロピル基、任意に置換されたフェニル基、任意に置換されたピラゾリル基、任意に置換されたピロリル基、任意に置換されたイミダゾリル基、任意に置換されたトリアゾリル基、任意に置換されたフラニル基、任意に置換されたピリジル基、任意に置換されたピリミジニル基、任意に置換されたモルホリニル基、任意に置換されたジヒドロピラニル基、任意に置換されたテトラヒドロピラニル基又は任意に置換されたピロロピリジル基である。好ましくは、Ｃｙにおける置換基は、任意に置換されたＣ₁－Ｃ₆アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ハロゲン、任意に置換されたアルキルスルフィニル基および任意に置換されたアルキルスルホニル基からなる群から選ばれるものである。Ｃｙにおける置換基の数は１～３であってもよい。一部の実施形態において、Ｃｙは１つ又は複数、好ましくは１つ、２つ又は３つのＣ₁－Ｃ₆アルキル基によって任意に置換されたピラゾリル基であり；好ましくは、ピラゾリル基における１つ又は２つのＮ原子はＣ₁－Ｃ₆アルキル基によって置換されており；好ましくは、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基はさらに１つ又は複数、例えば１～５つのハロゲンによって置換されてもよい。一部の実施形態において、Ｃｙは、無置換のＣ₁－Ｃ₄アルキル基および１～３つのハロゲンに置換されたＣ₁－Ｃ₄アルキル基からなる群から選ばれる１つ又は２つの置換基によって任意に置換されたピラゾリル基である。

【0041】

式ＩＩの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ｒ₄はメチル基などのＣ₁－Ｃ₄アルキル基である。好ましくは、Ｒ₄はＲ－立体配置にある。
式ＩＩの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ｒ₁は任意に置換されたアルキルスルホニル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換された複素環式基、任意に置換されたシクロアルキル基又は任意に置換されたヘテロアリール基である。好ましくは、ヘテロアリール基は少なくとも１つの窒素原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基であり、好ましくは２つの窒素原子を含有する５員ヘテロアリール基である。好ましくは、アルキルスルホニル基、アリール基、複素環式基、シクロアルキル基およびヘテロアリール基の置換基は、Ｃ₁－Ｃ₄アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ₁－Ｃ₄アルコキシ基およびアミノ基からなる群から選ばれるものであってもよい。好ましくは、置換基の数は１～３であってもよい。より好ましくは、Ｒ₁はＣ₁－Ｃ₄アルキル基によって置換されたスルホニル基；或いはＣ₁－Ｃ₄アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ₁－Ｃ₄アルコキシ基およびアミノ基からなる群から選ばれる１つ又は２つの置換基によって任意に置換されたピラゾリル基、ピロリル基又はイミダゾリル基である。一部の実施形態において、Ｒ₁は無置換のピラゾリル基、無置換のピロリル基又は無置換のイミダゾリル基である。

【0042】

本開示の好ましい化合物の１つの群は、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂで表されるもの、

【0043】

【化10】

【0044】

又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物、又はそれらのプロドラッグであり、ただし、Ａ₁、Ａ₄、Ａ₅、Ａ₆、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄は式Ｉ又はＩＩにおいて定義した通りである。

【0045】

式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ａ₁はＮ又はＣＨである。好ましくは、Ａ₁はＮである。
式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ａ₄はＮ又はＣＨである。好ましくは、Ａ₄はＣＨである。

【0046】

式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ａ₅はＮ又はＣＨである。好ましくは、Ａ₅はＮである。
式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ａ₆はＮ又はＣＨである。好ましくは、Ａ₆はＣＨである。

【0047】

式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ａ₁、Ａ₄、Ａ₅とＡ₆を含有する５員－６員縮合ヘテロアリール基は：

【0048】

【化11】

【0049】

であり；好ましくは、Ａ₁、Ａ₄、Ａ₅とＡ₆を含有する５員－６員縮合ヘテロアリール基は：

【0050】

【化12】

【0051】

であり；より好ましくは、Ａ₁、Ａ₄、Ａ₅とＡ₆を含有する５員－６員縮合ヘテロアリール基は：

【0052】

【化13】

【0053】

であり；ここで、*₁、*₂および*₃はそれぞれ、前記基が式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物のモルホリニル基、Ｒ₁およびＲ₂に結合する位置を示す。

【0054】

式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ｒ₁は任意に置換されたアルキルスルホニル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換された複素環式基、任意に置換されたシクロアルキル基又は任意に置換されたヘテロアリール基である。好ましくは、ヘテロアリール基は少なくとも１つの窒素原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基であり、好ましくは２つの窒素原子を含有する５員ヘテロアリール基である。好ましくは、複素環式基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は、Ｃ₁－Ｃ₄アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ₁－Ｃ₄アルコキシ基およびアミノ基からなる群から選ばれるものであってもよい。好ましくは、Ｒ₁における置換基の数は１～３であってもよい。より好ましくは、Ｒ₁はＣ₁－Ｃ₄アルキル基によって置換されたスルホニル基；或いはＣ₁－Ｃ₄アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ₁－Ｃ₄アルコキシ基およびアミノ基からなる群から選ばれる１つ又は２つの置換基によって任意に置換されたピロリル基、イミダゾリル基又はピラゾリル基である。一部の実施形態において、Ｒ₁は無置換のピラゾリル基、無置換のピロリル基又は無置換のイミダゾリル基である。

【0055】

式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ｒ₂はＣ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、炭素環式基、複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ₈Ｒ₉、－ＮＲ₈（ＳＯ₂）Ｒ₆又は－Ｎ＝（ＳＯ）Ｒ₆Ｒ₁₀であり、ただし、前記Ｃ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、炭素環式基、複素環式基、アリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に置換されており；ただし、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に水素、任意に置換されたＣ₁－Ｃ₆アルキル基、任意に置換されたＣ₃－Ｃ₆シクロアルキル基又は任意に置換されたフェニル基であり；Ｒ₁₀はＣ₁－Ｃ₄アルキル基であり、或いは、－Ｎ＝（ＳＯ）Ｒ₆Ｒ₁₀の場合、Ｒ₆とＲ₁₀はそれらが結合するＳと共に、５～８員ヘテロシクロアルキル基を形成する。好ましくは、ヘテロアリール基は少なくとも１つの窒素原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基であり、好ましくは２つの窒素原子を含有する５員ヘテロアリール基である。好ましくは、Ｒ₂は任意に置換されたＣ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換された複素環式基又は任意に置換された複素環式基であり；より好ましくは、Ｒ₂は任意に置換されたシクロプロピル基、任意に置換されたフェニル基、任意に置換されたピラゾリル基、任意に置換されたピロリル基、任意に置換されたイミダゾリル基、任意に置換されたトリアゾリル基、任意に置換されたフラニル基、任意に置換されたピリジル基、任意に置換されたピリミジニル基、任意に置換されたモルホリニル基、任意に置換されたジヒドロピラニル基、任意に置換されたテトラヒドロピラニル基又は任意に置換されたピロロピリジル基である。好ましくは、Ｒ₂における置換基は、任意に置換されたＣ₁－Ｃ₆アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ハロゲン、任意に置換されたアルキルスルフィニル基および任意に置換されたアルキルスルホニル基からなる群から選ばれるものである。Ｒ₂における置換基の数は１～３であってもよい。一部の実施形態において、Ｒ₂は任意に置換されたＣ₁－Ｃ₆アルキル基によって任意に置換されたピラゾリル基であり、好ましくは、前記ピラゾリル基の１つ又は２つの環Ｎ原子は置換されており；好ましくは、前記Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基はさらに１つ又は複数の、例えば１～５つのハロゲンによって置換されてもよい。一部の実施形態において、Ｒ₂は、無置換のＣ₁－Ｃ₄アルキル基および１～３つのハロゲンに置換されたＣ₁－Ｃ₄アルキル基からなる群から選ばれる１つ又は２つの置換基によって任意に置換されたピラゾリル基である。

【0056】

式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ｒ₄はメチル基などのＣ₁－Ｃ₄アルキル基である。
本開示の好ましい化合物の１つの群は、式ＩＶで表されるもの、

【0057】

【化14】

【0058】

又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物、又はそれらのプロドラッグであり、ただし：
Ａ₄、Ａ₅、Ａ₆、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ又はＩＩＩｂにおいて定義した通りであり；
式ＩＶの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ａ₄はＮ又はＣＨである。好ましくは、Ａ₄はＣＨである。

【0059】

式ＩＶの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ａ₅はＮ又はＣＨである。好ましくは、Ａ₅はＮである。
式ＩＶの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ａ₆はＮ又はＣＨである。好ましくは、Ａ₆はＣＨである。

【0060】

式ＩＶの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ａ₄、Ａ₅とＡ₆を含有する５員－６員縮合ヘテロアリール基は、下記の基からなる群から選ばれるものであり：

【0061】

【化15】

【0062】

；好ましくは、

【0063】

【化16】

【0064】

であり；ここで、*₁、*₂および*₃はそれぞれ、前記基が式ＩＶの化合物のモルホリニル基、Ｒ₁およびＲ₂に結合する位置を示す。

【0065】

式ＩＶの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ｒ₁は任意に置換されたアルキルスルホニル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換された複素環式基、任意に置換されたシクロアルキル基又は任意に置換されたヘテロアリール基である。好ましくは、ヘテロアリール基は少なくとも１つの窒素原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基であり、好ましくは２つの窒素原子を含有する５員ヘテロアリール基である。好ましくは、アルキルスルホニル基、複素環式基、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は、Ｃ₁－Ｃ₄アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ₁－Ｃ₄アルコキシ基およびアミノ基からなる群から選ばれるものであってもよい。好ましくは、Ｒ₁における置換基の数は１～３であってもよい。より好ましくは、Ｒ₁はＣ₁－Ｃ₄アルキル基によって置換されたスルホニル基；或いはＣ₁－Ｃ₄アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ₁－Ｃ₄アルコキシ基およびアミノ基からなる群から選ばれる１つ又は２つの置換基によって任意に置換されたピラゾリル基、ピロリル基又はイミダゾリル基である。一部の実施形態において、Ｒ₁は無置換のピラゾリル基、無置換のピロリル基又は無置換のイミダゾリル基である。

【0066】

式ＩＶの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ｒ₂はＣ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、炭素環式基、複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ₈Ｒ₉、－ＮＲ₈（ＳＯ₂）Ｒ₆又は－Ｎ＝（ＳＯ）Ｒ₆Ｒ₁₀であり、ただし、前記Ｃ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、炭素環式基、複素環式基、アリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に置換されており；ただし、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に水素、任意に置換されたＣ₁－Ｃ₆アルキル基、任意に置換されたＣ₃－Ｃ₆シクロアルキル基又は任意に置換されたフェニル基であり；Ｒ₁₀はＣ₁－Ｃ₄アルキル基であり、或いは、－Ｎ＝（ＳＯ）Ｒ₆Ｒ₁₀の場合、Ｒ₆とＲ₁₀はそれらが結合するＳと共に、５～８員ヘテロシクロアルキル基を形成する。好ましくは、ヘテロアリール基は少なくとも１つの窒素原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基であり、好ましくは２つの窒素原子を含有する５員ヘテロアリール基である。好ましくは、Ｒ₂は任意に置換されたＣ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換された複素環式基又は任意に置換された複素環式基であり；より好ましくは、Ｒ₂は任意に置換されたシクロプロピル基、任意に置換されたフェニル基、任意に置換されたピラゾリル基、任意に置換されたピロリル基、任意に置換されたイミダゾリル基、任意に置換されたトリアゾリル基、任意に置換されたフラニル基、任意に置換されたピリジル基、任意に置換されたピリミジニル基、任意に置換されたモルホリニル基、任意に置換されたジヒドロピラニル基、任意に置換されたテトラヒドロピラニル基又は任意に置換されたピロロピリジル基である。好ましくは、Ｒ₂における置換基は、任意に置換されたＣ₁－Ｃ₆アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ハロゲン、任意に置換されたアルキルスルフィニル基および任意に置換されたアルキルスルホニル基からなる群から選ばれるものである。置換基の数は１～３であってもよい。一部の実施形態において、Ｒ₂は任意に置換されたＣ₁－Ｃ₆アルキル基によって任意に置換されたピラゾリル基であり、好ましくは、前記ピラゾリル基の１つ又は２つの環Ｎ原子は置換されており；好ましくは、前記Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基はさらに１つ又は複数の、例えば１～５つのハロゲンによって置換されてもよい。一部の実施形態において、Ｒ₂は、無置換のＣ₁－Ｃ₄アルキル基および１～３つのハロゲンに置換されたＣ₁－Ｃ₄アルキル基からなる群から選ばれる１つ又は２つの置換基によって任意に置換されたピラゾリル基である。

【0067】

式ＩＶの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、Ｒ₄はメチル基などのＣ₁－Ｃ₄アルキル基である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂおよびＩＶの化合物の一つ又は複数の前記実施形態において、前記５員－６員縮合ヘテロアリール基は：

【0068】

【化17】

【0069】

であり；好ましくは、

【0070】

【化18】

【0071】

であり；
Ｒ₁は、アルキルスルホニル基；Ｃ₁－Ｃ₄アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ₁－Ｃ₄アルコキシ基およびアミノ基からなる群から選ばれる１～３つの置換基によって任意に置換されたヘテロアリール基（好ましくはピラゾリル基、ピロリル基およびイミダゾリル基）；Ｃ₁－Ｃ₄アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ₁－Ｃ₄アルコキシ基およびアミノ基からなる群から選ばれる１～３つの置換基によって任意に置換されたアリール基；Ｃ₁－Ｃ₄アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ₁－Ｃ₄アルコキシ基およびアミノ基からなる群から選ばれる１～３つの置換基によって任意に置換された複素環式基；並びにＣ₁－Ｃ₄アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ₁－Ｃ₄アルコキシ基およびアミノ基からなる群から選ばれる１～３つの置換基によって任意に置換されたシクロアルキル基；からなる群から選ばれるものであり；好ましくは、Ｒ₁はＣ₁－Ｃ₄アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ₁－Ｃ₄アルコキシ基およびアミノ基からなる群から選ばれる１～３つの置換基によって任意に置換されたヘテロアリール基（好ましくはピラゾリル基、ピロリル基およびイミダゾリル基）、又はアルキルスルホニル基からなる群から選ばれるものであり；
Ｒ₂又はＣｙは、任意に置換されたＣ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換された複素環式基又は任意に置換されたヘテロアリール基であり；より好ましくは、Ｒ₂又はＣｙは、任意に置換されたシクロプロピル基、任意に置換されたフェニル基、任意に置換されたピラゾリル基、任意に置換されたピロリル基、任意に置換されたイミダゾリル基、任意に置換されたトリアゾリル基、任意に置換されたフラニル基、任意に置換されたモルホリニル基、任意に置換されたジヒドロピラニル基、任意に置換されたテトラヒドロピラニル基、任意に置換されたピリジル基、任意に置換されたピリミジニル基又は任意に置換されたピロロピリジル基であり；好ましくは、Ｒ₂又はＣｙにおける置換基は、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基、シアノ基、アルキルスルフィニル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基およびアルキルスルホニル基からなる群から選ばれるものであり；好ましくは、置換基の数は１～３であってもよく；より好ましくは、Ｒ₂又はＣｙは無置換のＣ₁－Ｃ₆アルキル基又は１～３つのハロゲンによって置換されたＣ₁－Ｃ₆アルキル基によって任意に置換されたピラゾリル基であり；好ましくは、前記ピラゾリル基の１つ又は２つの環Ｎ原子は置換されており；
Ｒ₃はＨであり；
Ｒ₄はＣ₁－Ｃ₄アルキル基、好ましくはメチル基である。

【0072】

式Ｉの一つ又は複数の好ましい実施形態において、Ａ₁はＮであり、Ａ₂はＮであり、Ａ₃はＣであり、Ａ₄はＣＲ₅であり、Ａ₅はＣＲ₅であり、Ａ₆はＮであり；Ｒ₁は１～２つのＣ₁－Ｃ₄アルキル基によって任意に置換されたヘテロアリール基（好ましくはピラゾリル基、ピロリル基およびイミダゾリル基）で、例えばＣ₁－Ｃ₃アルキル基によって任意に置換されたピラゾリル基であり；Ｒ₂は、１つ又は２つのＣ₁－Ｃ₄アルキル基によって任意に置換されたヘテロアリール基（好ましくはピラゾリル基、ピリジニル基、ピロロピリジニル基およびイミダゾリル基）、Ｃ₁－Ｃ₄アルキルスルホニル基およびハロゲンからなる群から選ばれる１～２つの置換基によって任意に置換されたアリール基（好ましくはフェニル基）、或いは１つ又は２つのＣ₁－Ｃ₄アルキル基、例えば２，６－ジＣ₁－Ｃ₄アルキル基－モルホリニル基によって任意に置換された複素環式基（好ましくはモルホリニル基）であり；Ｒ₃とＲ₄の一方はＨで、他方はＣ₁－Ｃ₄アルキル基であり；各Ｒ₅はそれぞれ独立にＨ又はＣ₁－Ｃ₄アルキル基であり、好ましくはＨである。

【0073】

式Ｉの一つ又は複数の好ましい実施形態において、Ａ₁はＮであり、Ａ₂はＮであり、Ａ₃はＣであり、Ａ₄はＣＲ₅であり、Ａ₅はＮであり、Ａ₆はＣＲ₅であり；Ｒ₁は１～２つのＣ₁－Ｃ₄アルキル基によって任意に置換されたヘテロアリール基（好ましくはピラゾリル基、ピロリル基およびイミダゾリル基、より好ましくはピラゾリル基）で、例えばＣ₁－Ｃ₃アルキル基によって任意に置換されたピラゾリル基であり；Ｒ₂は、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₄アルキルスルホニル基、Ｃ₁－Ｃ₄アルキルスルフィニル基、１～３つのハロゲン原子によって任意に置換されたＣ₁－Ｃ₄アルキル基からなる群から選ばれる１つ又は２つの置換基によって任意に置換されたヘテロアリール基（好ましくはピラゾリル基、ピロリル基、ピリジニル基、ピロロピリジニル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基およびイミダゾリル基）、Ｃ₁－Ｃ₄アルキル基、－ＣＮ、Ｃ₁－Ｃ₄アルキルスルホニル基およびハロゲンからなる群から選ばれる１～２つの置換基によって任意に置換されたアリール基（好ましくはフェニル基）、或いは１つ又は２つのＣ₁－Ｃ₄アルキル基によって任意に置換された複素環式基（好ましくはモルホリニル基、ジヒドロピラニル基およびテトラヒドロピラニル基）であり；Ｒ₃とＲ₄は独立にＨ又はＣ₁－Ｃ₄アルキル基からなる群から選ばれるものであり；各Ｒ₅はそれぞれ独立にＨ又はＣ₁－Ｃ₄アルキル基であり、好ましくはＨである。

【0074】

式Ｉの一つ又は複数の好ましい実施形態において、Ａ₁はＮであり、Ａ₂はＮであり、Ａ₃はＣであり、Ａ₄はＣＲ₅であり、Ａ₅はＮであり、Ａ₆はＣＲ₅であり；Ｒ₁はＣ₁－Ｃ₃アルキル基によって任意に置換されたピラゾリル基であり；Ｒ₂は無置換のＣ₁－Ｃ₄アルキル基および１～３つのハロゲン原子によって置換されたＣ₁－Ｃ₄アルキル基からなる群から選ばれる１つ又は２つの置換基によって任意に置換されたピラゾリル基であり；Ｒ₃とＲ₄は独立にＨおよびＣ₁－Ｃ₄アルキル基からなる群から選ばれるものであり；各Ｒ₅はそれぞれ独立にＨ又はＣ₁－Ｃ₄アルキル基であり、好ましくはＨである。さらに好ましい実施形態において、Ｒ₂は無置換のＣ₁－Ｃ₄アルキル基および１～３つのハロゲン原子によって置換されたＣ₁－Ｃ₄アルキル基からなる群から選ばれる１つ又は２つの置換基によって置換されたピラゾリル基であり、前記ピラゾリル基の最大で１つの窒素原子は前記置換基によって置換されており、好ましくは、前記ピラゾリル基の１つの窒素原子は置換された。さらなる実施形態又は他の実施形態において、Ｒ₃とＲ₄の一方はＨで、他方はメチル基である。

【0075】

式Ｉの一つ又は複数の好ましい実施形態において、Ａ₁とＡ₄－Ａ₆は独立にＮ又はＣＲ₅であり；Ａ₂とＡ₃は独立にＣ又はＮであり；Ｒ₁はＣ₁－Ｃ₃アルキル基によって任意に置換されたピラゾリル基であり；Ｒ₂は無置換のＣ₁－Ｃ₄アルキル基および１～３つのハロゲン原子によって置換されたＣ₁－Ｃ₄アルキル基からなる群から選ばれる１つ又は２つの置換基によって任意に置換されたピラゾリル基であり；Ｒ₃とＲ₄は独立にＨおよびＣ₁－Ｃ₄アルキル基からなる群から選ばれるものであり；各Ｒ₅はそれぞれ独立にＨ又はＣ₁－Ｃ₄アルキル基であり、好ましくはＨである。

【0076】

一つ又は複数の前記実施形態において、式Ｉの好ましい化合物は、下記のものを含むが、それらに限定されない：
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）モルホリン（実施例１）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（実施例２）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（実施例３）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（実施例４）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（実施例５）；

【0077】

（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（実施例６）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（実施例７）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（２－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（実施例８）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－モルホリニル－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（実施例９）；
（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（６－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）モルホリン（実施例１０）；

【0078】

４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例１１）；
４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（実施例１２）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例１３）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（実施例１４）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（実施例１５）；

【0079】

（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン（実施例１６）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（５－（メチルスルホニル）－１－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｃ］ピリミジン－３－イル）モルホリン（実施例１７）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（１－（メチルスルホニル）－５－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）モルホリン（実施例１８）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（６－（メチルスルホニル）－１－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）モルホリン（実施例１９）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（３－（メチルスルホニル）－８－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－６－イル）モルホリン（実施例２０）；

【0080】

（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピロール－３－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例２１）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピロール－２－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例２２）；
（Ｒ）－４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例２３）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例２４）；
（Ｒ）－４－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例２５）；

【0081】

（Ｒ）－４－（４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例２６）；
（Ｒ）－４－（４，７－ジ（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例２７）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）モルホリン（実施例２８）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）モルホリン（実施例２９）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）モルホリン（実施例３０）；

【0082】

（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２－イル）モルホリン（実施例３１）；
（Ｒ）－４－（４－シクロプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例３２）；
（Ｓ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例３３）；
（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例３４）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例３５）；

【0083】

（Ｒ）－４－（４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例３６）；
（Ｒ）－４－（４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例３７）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例３８）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例３９）；
（Ｒ）－４－（７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（ｏ－トリル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例４０）；

【0084】

（Ｒ）－４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例４１）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例４２）；
（Ｒ）－４－（４－（３－フルオロピリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例４３）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（４－メチル－６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例４４）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（４－メチルピリミジン－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例４５）；

【0085】

（Ｒ）－３－メチル－４－（４－モルホリノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例４６）；
（Ｒ）－４－（７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例４７）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（２－メチル－６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例４８）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（２－メチル－４－（メチルスルホニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例４９）；
（３Ｒ）－３－メチル－４－（４－（２－メチル－６－（メチルスルフィニル）ピリジン－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例５０）；

【0086】

（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（３－メチルピリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例５１）；
（Ｒ）－３－（２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）ベンゾニトリル（実施例５２）；
（Ｒ）－４－（４－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例５３）；
（Ｒ）－４－（７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例５４）；
（Ｒ）－４－（７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例５５）；

【0087】

（Ｒ）－４－（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例５６）；
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例５７）；
（Ｒ）－４－（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例５８）；
（Ｒ）－４－（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例５９）；
（Ｒ）－４－（４－（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例６０）；

【0088】

（Ｒ）－４－（４－（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例６１）；
（Ｒ）－４－（４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例６２）；
（Ｒ）－４－（４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（実施例６３）；

【0089】

又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物。

【0090】

本開示において、得られる環が結合価理論を満たすように、Ａ₁－Ａ₆を選択すべきであることは、理解すべきである。
本文に用いられる用語の「水素（Ｈ）」とは、その同位体のＤとＴを含む。

【0091】

本文に用いられる用語の「アルキル基」とは、アルキル基そのもの、或いは炭素数が最大で１０の直鎖又は分岐鎖のラジカルを指す。有用なアルキル基は、直鎖又は分岐鎖のＣ₁－Ｃ₁₀アルキル基、好ましくはＣ₁－Ｃ₆アルキル基を含む。一部の実施形態において，アルキル基はＣ₁－Ｃ₄アルキル基である。典型的なＣ₁－Ｃ₁₀アルキル基は、メ任意に置換されてもよいメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、３－ペンチル基、ヘキシル基およびオクチル基を含む。

【0092】

本文に用いられる用語の「アルケニル基」とは、鎖の長さが特に限定されない限り、炭素原子数が２～１０個の直鎖又は分岐鎖のラジカルであって、鎖中の２つの炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合があるものを指し、好ましくは、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル基である。典型的なアルケニル基は、エテニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、１－ブテニル基および２－ブテニル基を含む。

【0093】

本文に用いられる用語の「アルキニル基」とは、鎖の長さが特に限定されない限り、炭素原子数が２～１０個の直鎖又は分岐鎖のラジカルであって、鎖中の２つの炭素原子の間に少なくとも１つの三重結合があるものを指し、好ましくは、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル基である。典型的なアルキニル基は、エチニル基、１－プロピニル基、１－メチル－２－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基および２－ブチニル基を含む。

【0094】

有用なアルコキシ基は、前記Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル基、好ましくはＣ₁－Ｃ₆アルキル基又はＣ₁－Ｃ₄アルキル基によって置換された酸素を含み、例えばメトキシ基やエトキシ基などを含む。アルコキシ基におけるアルキル基は任意に置換されてもよい。アルコキシ基の置換基は、ハロゲン、モルホリノ基、アミノ基（アルキルアミノ基とジアルキルアミノ基を含む）およびカルボキシ基（そのエステルを含む）を含むが、それらに限定されない。

【0095】

有用なアルキルチオ基は、前記Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル基、好ましくはＣ₁－Ｃ₆アルキル基によって置換された硫黄を含む。アルキルチオ基におけるアルキル基は任意に置換されてもよい。それらのアルキルチオ基のスルホキシドおよびスルホンも含まれる。

【0096】

有用なアミノ基および任意に置換されたアミノ基は－ＮＨ₂、－ＮＨＲ₈および－ＮＲ₈Ｒ₉を含み、ただし、Ｒ₈とＲ₉はそれぞれ独立に水素、任意に置換されたＣ₁－Ｃ₁₀アルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアリール基又は任意に置換されたヘテロアリール基であり；或いは、Ｒ₈とＲ₉はそれらが結合するＮと共に、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１つ又は複数（例えば２つ、３つ）の追加のヘテロ原子を任意に含む且つ任意に置換された４～７員環式アミノ基を形成する。

【0097】

単独で又は他の基の一部として本文に用いられる用語の「アリール基」とは、６～１４個の炭素原子を含有する単環式、二環式又は三環式の芳香族基を指す。アリール基は本明細書に記載の１つ又は複数の置換基に置換されてもよい。

【0098】

有用なアリール基は、Ｃ₆－Ｃ₁₄アリール基、好ましくはＣ₆－Ｃ₁₀アリール基を含む。典型的なＣ₆－Ｃ₁₄アリール基は、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、アズリル基、ビフェニル基、ビフェニレン基およびフルオレニル基を含む。

【0099】

本文に用いられる用語の「炭素環（炭素環式基）」は、シクロアルキル基および部分飽和炭素環式基を含む。有用なシクロアルキル基はＣ₃－Ｃ₈シクロアルキル基である。典型的なシクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基を含む。炭素環式基は本明細書に記載の１つ又は複数の置換基に置換されてもよい。

【0100】

有用な部分飽和炭素環式基は、シクロアルケニル基、例えばシクロペンテニル基、シクロヘプテニル基およびシクロオクテニル基のようなＣ₃－Ｃ₈シクロアルケニル基を含む。
有用なハロ又はハロゲン基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。

【0101】

有用なアシルアミノ基（アシルアミド基）は、例えばアセトアミノ基、プロピオンアミド基、ブタノイルアミド基、ペンタノイルアミド基およびヘキサノイルアミド基のような、アミノ基の窒素に結合される任意のＣ₁－Ｃ₆アシル基（アルカノイル基）、並びに、例えばベンゾイルアミド基のような、アリール基によって置換されたＣ₁－Ｃ₆アシルアミノ基である。有用なアシル基は、Ｃ₁－Ｃ₆アシル基、例えばアセチル基を含む。アシル基はアリール基およびハロからなる群から選ばれる基によって任意に置換されてもよく、ただし、アリール基は任意に置換されてもよい。アシル基がハロによって置換された場合、ハロゲン置換基の数は１～５であってもよい。置換されたアシル基の例は、クロロアセチル基およびペンタフルオロベンゾイル基を含む。

【0102】

有用なアシルオキシ基は、例えば、ホルミロキシ基、アセトキシ基、プロピオノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基のような、酸素（－Ｏ－）に結合される任意のＣ₁－Ｃ₆アシル基（アルカノイル基）である。

【0103】

本文に用いられる用語の「複素環（複素環式基）」とは、飽和又は部分飽和の３～７員単環式環系又は７～１０員二環式環系を指し、それは炭素原子と、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択された１～４つのヘテロ原子から構成され、ただし、窒素及び／又は硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよく、窒素は任意に４級化されてもよく、且つ該用語はさらに、上記のように定義されたいずれかの複素環がベンゼン環と縮合された任意の二環式環系も含む。得られる化合物が安定であれば、複素環は炭素原子又は窒素原子の箇所で置換されてもよい。複素環式基は本明細書に記載の１つ又は複数の置換基に置換されてもよい。

【0104】

有用な飽和又は部分飽和の複素環式基は、テトラヒドロフラニル基、ピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１，４－ジアゼパニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キヌクリジニル基、モルホリニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトロノイル基およびテトラモイル基を含み、それらは本明細書に記載の１つ又は複数の置換基によって任意に置換されてもよい。

【0105】

本文に用いられる用語の「ヘテロアリール基（複素芳香族環）」とは、５～１４個の環原子を有し、且つ６、１０又は１４個のπ電子が環状に共有されている基を指す。環原子は、炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から選択された１～３つのヘテロ原子とである。ヘテロアリール基は本明細書に記載の１つ又は複数の置換基によって任意に置換されてもよい。

【0106】

有用なヘテロアリール基は、チエニル基（チオフェニル基）、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフト［２，３－ｂ］チエニル基、チアントレニル基、フリル基（フラニル基）、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサンチイニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基（ピリジニル基、それは２－ピリジル基、３－ピリジル基および４－ピリジル基を含むが、それらに限定されない）、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、３Ｈ－インドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、４Ｈ－キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタルジニル基、ナフチリジニル基、キノザリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、β－カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基、イソオキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、１，４－ジヒドロキノキサリン－２，３－ジオン、７－アミノ－イソクマリン、ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン、テトラヒドロシクロｐペンタ［ｃ］ピラゾール－３－イル基、１，２－ベンゾイソオキサゾリル－３－イル基のようなベンゾイソオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、２－オキシンドリル基、チアジアゾリル基、２－オキソベンズイミダゾリル基、イミダゾピリダジニル基、イミダゾピリジル基、トリアゾロピリダジニル基、ピラゾロピリミジニル基、ピロロピリミジニル基、ピロロピリジル基、ピロロピラジニル基又はトリアゾロピラジニル基を含む。前記ヘテロアリール基が環に窒素原子を含有する場合、該窒素原子はＮ－オキシドの形に、例えばピリジルＮ－オキシド、ピラジニルＮ－オキシドおよびピリミジニルＮ－オキシドになってもよい。

【0107】

本開示において、特に記載がない限り、本文のいずれかの実施形態に記載の置換されたＣ₁－Ｃ₁₀アルキル基、シクロアルキル基、複素環式アルキル基、アルコキシ基、複素環式アルコキシ基、アルケニル基、複素環式アルケニル基、アルキニル基、アミノ基、アシルアミノ基、アシルオキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、チオール基、アルキルチオ基、スルホニル基、スルフィニル基、シリル基、ホスホカルボキシ基、ホスホニル基、炭素環式基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ₁－Ｃ₆アシルアミノ基、Ｃ₁－Ｃ₆アシルオキシ基、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁－Ｃ₆アシル基、Ｃ₆－Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₃－Ｃ₈シクロアルキル基、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル基、複素環式基、ヘテロアリール基、メチレンジオキシ基、ウレイド基、チオール基、アジド基、カルボニル基、アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基およびアルキルスルフィニル基などからなる群から選ばれる１つ又は複数（例えば１つ、２つ、３つ又は４つ）の置換基によって置換されてもよい。置換基自身も任意に置換されてもよい。好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ₁－Ｃ₆アシルアミノ基、Ｃ₁－Ｃ₆アシルオキシ基、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁－Ｃ₆アシル基およびアルキルスルホニル基を含むが、それらに限定されない。

【0108】

各実施形態において、置換基が複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基である場合、その数は通常１であることは、理解すべきである。
本開示の化合物の一部は、光学異性体を含む立体異性体として存在する可能性がある。本開示は、すべての立体異性体およびそれらの立体異性体のラセミ体の混合物に加え、当業者に周知の方法で分離できる単独のエナンチオマーも含む。

【0109】

薬学的に許容される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩およびシュウ酸塩などの無機および有機酸塩；並びに水酸化ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタミン）およびＮ－メチルグルカミンなどの塩基で形成される無機および有機塩基塩を含む。

【0110】

本開示の化合物のプロドラッグの例は、カルボン酸含有化合物の単純エステル（例えば本分野で周知の方法に従ってＣ₁－Ｃ₄アルコールと縮合して得られるもの）；ヒドロキシ含有化合物のエステル（例えば本分野で周知の方法に従ってＣ₁－Ｃ₄カルボン酸、Ｃ₃－Ｃ₆二塩基酸又はそれらの無水物、例えば無水コハク酸や無水フマル酸などと縮合して得られるもの）；アミノ含有化合物のイミン（例えば本分野で周知の方法に従ってＣ₁－Ｃ₄アルデヒド又はケトンと縮合して得られるもの）；アミノ含有化合物のカルバメート、例えばＬｅｕら，（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４２：３６２３－３６２８ （１９９９））およびＧｒｅｅｎｗａｌｄら，（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４２：３６５７－３６６７ （１９９９））に記載のもの；並びにアルコール含有化合物のアセタールおよびケタール（例えば本分野で周知の方法に従ってクロロメチルメチルエーテル又はクロロメチルエチルエーテルと縮合して得られるもの）；を含む。

【0111】

本開示はさらに、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩のすべての適切な同位体バリエーションを含む。本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の同位体バリエーションは、少なくとも１つの原子が、原子番号が同じであるが、原子質量が自然界でよく見られるものと異なる原子によって置換されたものとして定義される。本開示の化合物およびその薬学的に許容される塩に組み込むことができる同位体は、Ｈ、Ｃ、ＮおよびＯ、例えば²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、³⁶Ｃｌおよび¹²⁵Ｉを含むが、それらに限定されない。本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の適切な同位体バリエーションは、適切な試薬の適切な同位体バリエーションを使用して、従来の技術によって調製することができる。

【0112】

本開示の化合物は、当業者に周知の方法、或いは本開示にかかる新規方法を用いて調製することができる。本開示はさらに、スキーム１～７に例示されるような、これらの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＶの新規化合物を調製するための新規方法に関する。具体的には、式Ｉを有する本開示の化合物は、スキーム１の例示的な反応に示されるように調製することができる。６－クロロ－８－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、Ｎ－ヨードスクシンイミドおよびトリフルオロ酢酸をクロロホルムにおいて室温で反応させて、８－ブロモ－６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを調製した。リン酸カリウム三水和物とテトラトリフェニルホスフィン・パラジウムの触媒作用下で、８－ブロモ－６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンと１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステルを、ジオキサンと水の混合溶媒中で加熱しながら反応させて、８－ブロモ－６－クロロ－３－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを調製した。リン酸カリウム三水和物と［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムの触媒作用により、８－ブロモ－６－クロロ－３－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンと１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステルを、ジオキサンと水の混合溶媒中で加熱しながら反応させて、６－クロロ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを調製した。ナトリウムtert-ブトキシドとトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムの触媒作用により、６－クロロ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンと（Ｒ）－３－メチルモルホリンを、トルエン中で加熱しながら反応させて、（３Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンを調製した。（３Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンと濃塩酸を、エタノール中で室温で反応させて、標的化合物である（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンを調製した。

【0113】

【化19】

【0114】

他の関連化合物も同様に調製できる。例えば、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステルを１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－ボロン酸ピナコールエステルに置換したことで、標的化合物である（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンを調製した；６－クロロ－８－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンに置換したことで、標的化合物である（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）モルホリンを調製した；１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステルを６－メチルピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルに置換したことで、標的化合物である（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンを調製した；１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステルを４－（メチルスルホニル）フェニルボロン酸ピナコールエステルに置換したことで、標的化合物である（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンを調製した。

【0115】

本開示の化合物は、スキーム２の例示的な反応に示されるように調製することができる。８－ブロモ－６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、モルホリンおよびＤＩＥＡをＴＨＦ中で加熱しながら反応させて、４－（６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）モルホリンを調製した。４－（６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）モルホリン、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄およびＫ₃ＰＯ₄水溶液を、ジオキサン中で加熱しながら反応させて、４－（６－クロロ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）モルホリンを調製した。４－（６－クロロ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）モルホリン、（Ｒ）－３－メチルモルホリン、ｔ－ＢｕＯＮａ、Ｐｄ（ｄｂａ）₂およびビナフチルジフェニルホスフェートを、トルエン中で加熱しながら反応させて、（３Ｒ）－３－メチル－４－（８－モルホリン－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンを調製した。（３Ｒ）－３－メチル－４－（８－モルホリン－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンとＨＣｌ／メタノール溶液を、メタノール中で室温で反応させて、標的化合物である（Ｒ）－３－メチル－４－（８－モルホリニル－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンを調製した。

【0116】

【化20】

【0117】

他の関連化合物も同様な方法で調製できる。例えば、モルホリンを（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリンに置換したことで、標的化合物である（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（６－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）モルホリンを調製した。

【0118】

本開示の化合物は、スキーム３の例示的な反応に示されるように調製することができる。４－ブロモ－１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸、リン酸カリウム水溶液および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で加熱しながら反応させて、４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオンを調製した。４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオンとオキシ塩化リンを、加熱しながら反応させて、、３，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリダジンを調製した。３，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリダジンと（Ｒ）－３－メチルモルホリンを、Ｎ－メチルピロリドン中でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）とＣｕＢｒの存在下で加熱しながら反応させて、（Ｒ）－４－（６－クロロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－３－メチルモルホリンを調製した。（Ｒ）－４－（６－クロロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－３－メチルモルホリンとＺｎ（ＣＮ）₂を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＤＰＰＦ）とＰｄ₂（ｄｂａ）₃の触媒作用により、ＤＭＦと少量の水の中で加熱しながら反応させて、（Ｒ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリニル）ピリダジン－３－カルボニトリルを調製した。（Ｒ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリニル）ピリダジン－３－カルボニトリルを、水素雰囲気下でラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ Ｎｉ）の触媒作用により室温で反応させて、（Ｒ）－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリニル）ピリダジン－３－イル）メチルアミンを調製した。（Ｒ）－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリニル）ピリダジン－３－イル）メチルアミンと１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を、ＤＭＦ中で２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＨＡＴＵ）とＤＩＥＡの存在下で室温で反応させて、Ｎ－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（（Ｒ）－３－メチルモルホリニル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドを調製した。Ｎ－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（（Ｒ）－３－メチルモルホリニル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドを、ＰＯＣｌ₃中で加熱しながら反応させて、標的化合物である（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリンを調製した。

【0119】

【化21】

【0120】

他の関連化合物も同様な方法で調製できる。例えば、モルホリンを（Ｒ）－３－メチルモルホリンに置換したことで、標的化合物である４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンを調製した；１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸に置換したことで、標的化合物である（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピロール－３－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリンを調製した；１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸に置換したことで、標的化合物である（Ｒ）－４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリンを調製した；（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸を（６－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸に置換したことで、標的化合物である（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリンを調製した；（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸を（２－フルオロフェニル）ボロン酸に置換したことで、標的化合物である（Ｒ）－４－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリンを調製した。

【0121】

本開示の化合物は、スキーム４の例示的な反応に示されるように調製することができる。３，６－ジクロロピリダジン－４－アミン、ヘキサン－２，５－ジオンおよびＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏを、トルエン中で加熱しながら反応させて、３，６－ジクロロ－４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリダジンを調製した。３，６－ジクロロ－４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリダジン、（Ｒ）－３－メチルモルホリンおよびＤＩＥＡを、ＮＭＰ中で加熱しながら反応させて、（Ｒ）－４－（６－クロロ－５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリダジン－３－イル）－３－メチルモルホリンを調製した。（Ｒ）－４－（６－クロロ－５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリダジン－３－イル）－３－メチルモルホリン、Ｚｎ（ＣＮ）₂、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃および水を、ＤＭＦ中で加熱しながら反応させて、（Ｒ）－４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－カルボニトリルを調製した。（Ｒ）－４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－カルボニトリル、Ｈ₂およびラネーニッケルを、ＭｅＯＨ中で室温で反応させて、（Ｒ）－（４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－イル）メタンアミンを調製した。（Ｒ）－（４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－イル）メタンアミン、１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸、ＨＡＴＵおよびＤＩＥＡを、ＤＭＦ中で室温で反応させてから、Ｋ₂ＣＯ₃を加え、混合物を室温で反応させて、（Ｒ）－Ｎ－（（４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドを調製した。（Ｒ）－Ｎ－（（４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドを、ＰＯＣｌ₃中で加熱しながら反応させて、（Ｒ）－４－（４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリンを調製した。（Ｒ）－４－（４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリンを、ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ中で加熱しながら反応させて、（Ｒ）－２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－オールを調製した。（Ｒ）－２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－オールとＴＥＡを、乾燥ＤＣＭ中で０℃で反応させてから、Ｔｆ₂Ｏを加え、混合物を０℃～ｒｔで反応させて、（Ｒ）－２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イルトリフルオロメタンスルホナートを調製した。（Ｒ）－２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イルトリフルオロメタンスルホナート、１－イソプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール、Ｋ₂ＣＯ₃およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂を、ジオキサン中で加熱しながら反応させてから、ＬｉＯＨ水溶液を加え、混合物を室温で反応させて、標的化合物である（Ｒ）－４－（４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリンを調製した。

【0122】

【化22】

【0123】

他の関連化合物も同様な方法で調製できる。例えば、１－イソプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを４，４，５，５－テトラメチル－２－（ｏ－トリル）－１，３，２－ジオキサボロランに置換したことで、標的化合物である（Ｒ）－４－（７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（ｏ－トリル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリンを調製した；１－イソプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンに置換したことで、標的化合物である（Ｒ）－４－（４－（３－フルオロピリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリンを調製した；１－イソプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンに置換したことで、標的化合物である（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（４－メチルピリミジン－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリンを調製した；１－イソプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンに置換したことで、標的化合物である（Ｒ）－４－（７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリンを調製した。

【0124】

本開示の化合物は、スキーム５の例示的な反応に示されるように調製することができる。４，６－ジクロロ－３－メチルピリダジン、（Ｒ）－３－メチルモルホリンおよびＤＩＥＡを、メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）中で加熱しながら反応させて、（Ｒ）－４－（５－クロロ－６－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルモルホリンを調製した。（Ｒ）－４－（５－クロロ－６－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルモルホリンとＳｅＯ₂を、１，４－ジオキサン中で加熱しながら反応させて、（Ｒ）－４－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－カルバルデヒドを調製した。（Ｒ）－４－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－カルバルデヒド、（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミンおよびＡｃＯＨを、１，１－ジクロロエタン（ＤＣＥ）中で室温で反応させてから、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃を加え、混合物を室温で反応させて、（Ｒ）－１－（４－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）メタンアミンを調製した。（Ｒ）－１－（４－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）メタンアミンを、ＴＦＡ中で加熱しながら反応させて、（Ｒ）－（４－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－イル）メタンアミンを調製した。（Ｒ）－（４－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－イル）メタンアミンと１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を、ＨＡＴＵとＤＩＥＡの存在下でＤＭＦ中で室温で反応させて、Ｎ－（（４－クロロ－６－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドを調製した。Ｎ－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドを、ＰＯＣｌ₃中で加熱しながら反応させて、（Ｒ）－４－（４－クロロ－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリンを調製した。（Ｒ）－４－（４－クロロ－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン、シクロプロピルボロン酸、Ｋ₃ＰＯ₄・３Ｈ₂Ｏを、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂とトリシクロヘキシルホスフィンの触媒作用により、１，４－ジオキサンとトルエンの混合溶媒中で加熱しながら反応させて、標的化合物である（Ｒ）－４－（４－シクロプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリンを調製した。

【0125】

【化23】

【0126】

本開示の化合物は、スキーム６の例示的な反応に示されるように調製することができる。１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－カルバルデヒド、６－クロロ－３－ヒドラジノ－ピリダジン－４－アミンおよびＰｈＩ（ＯＡｃ）₂を、ＤＣＭ中で室温で反応させて、６－クロロ－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－８－アミンを調製した。６－クロロ－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－８－アミン、ＨＢｒおよびｔ－ＢｕＯＮＯを、ＣＨ₃ＣＮ中で０℃で反応させてから、ＣｕＢｒを加え、混合物を室温で反応させて、８－ブロモ－６－クロロ－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジンを調製した。８－ブロモ－６－クロロ－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン、（２－メチルピラゾール－３－イル）ボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄およびＫ₃ＰＯ₄水溶液を、ジオキサン中で窒素の保護下で加熱反応させて、６－クロロ－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジンを調製した。６－クロロ－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジンとモルホリンを、スルホラン中で窒素の保護下で加熱反応させて、４－［８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル］モルホリンを調製した。４－［８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル］モルホリンとＨＣｌ／ＭｅＯＨを、ＭｅＯＨ中で室温で反応させて、標的化合物である４－［８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル］モルホリンを調製した。

【0127】

【化24】

【0128】

他の関連化合物も同様な方法で調製できる。例えば、モルホリンを（Ｒ）－３－メチルモルホリンに置換したことで、標的化合物である（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンを調製した。

【0129】

本開示の化合物は、スキーム７の例示的な反応に示されるように調製することができる。５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂およびＫ₃ＰＯ₄水溶液を、ジオキサン中で加熱しながら反応させて、５－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンを調製した。５－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを、トルエン中で室温で加熱反応させて、（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンを調製した。（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を、ＣＨＣｌ₃中で室温で反応させて、（Ｒ）－４－（３－ヨード－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリンを調製した。（Ｒ）－４－（３－ヨード－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール、リン酸カリウム三水和物およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂を、ジオキサンと水の混合溶媒中で加熱しながら反応させて、（３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンを調製した。（３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン、ＨＣｌ／ジオキサンおよび水を、室温で反応させて、標的化合物である（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンを調製した。

【0130】

【化25】

【0131】

本開示の一つの要点は、式Ｉの化合物（本明細書に記載の式ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂおよびＩＶの化合物も含む）又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物、又はそれらのプロドラッグがキナーゼ阻害剤、特にＡＴＲキナーゼ阻害剤であることの発見にある。従って、式Ｉの化合物（本明細書に記載の式ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂおよびＩＶの化合物も含む）は、癌などのＡＴＲキナーゼ媒介関連疾患の治療に使用することができ、或いは、癌などのＡＴＲキナーゼ媒介関連疾患を治療するための医薬の調製に使用することができる。

【0132】

本開示はさらに、必要な対象（特に哺乳動物、より具体的にはヒト）に、有効量の式Ｉの化合物（本明細書に記載の式ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂおよびＩＶの化合物も含む）又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物、又はそれらのプロドラッグ、或いは有効量の式Ｉの化合物（本明細書に記載の式ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂおよびＩＶの化合物も含む）又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物、又はそれらのプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む、キナーゼ媒介疾患、特にＡＴＲキナーゼ媒介関連疾患を治療又は予防する方法を提供する。本開示において、キナーゼ媒介疾患は癌、特にＡＴＲキナーゼ媒介癌を含む。本開示の方法又は医薬組成物によって治療又は予防することができるＡＴＲキナーゼ媒介疾患は、肝臓癌、メラノーマ、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、軟部組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性骨髄性白血病、原発性脳腫瘍、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、大腸癌、悪性膵島腫瘍、悪性カルチノイド癌、絨毛癌、菌状息肉症、頭頚部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性骨髄性白血病、毛状細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿器系腫瘍、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、特発性血小板血症、副腎皮質癌、皮膚癌、前立腺癌を含むが、それらに限定されない。

【0133】

本開示はさらに、骨髄増殖性疾患などの増殖性疾患又は過増殖性疾患、特にＡＴＲキナーゼによって媒介される過剰又は異常な細胞増殖によって引き起こされる増殖性疾患又は過増殖性疾患を含む、過剰又は異常な細胞増殖によって引き起こされる他の疾患を治療又は予防するための使用も含む。従って、本開示はさらに、式Ｉの化合物（本明細書に記載の式ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂおよびＩＶの化合物も含む）又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物、又はそれらのプロドラッグを用いる、過剰又は異常な細胞増殖によって引き起こされる他の疾患、特にＡＴＲキナーゼによって媒介される過剰又は異常な細胞増殖によって引き起こされる増殖性疾患又は過増殖性疾患を治療又は予防するための医薬品の調製も含む。

【0134】

治療方法を実施する際に、有効量の医薬製剤を、これらの障害の１つ又は複数の症状を示している個体に投与する。医薬製剤は、癌やその他の疾患の治療を目的として、経口、静脈内、局所又は外用の投与を目的として製剤化された治療有効濃度の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＶの化合物又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物、又はそれらのプロドラッグを含む。その量は、障害の１つ又は複数の症状を改善又は解消するのに有効である。特定の疾患を治療するための化合物の有効量とは、その疾患に関連する症状を改善したり、何らかの手段で軽減したりするのに十分な量である。そのような量は、単回投与でもよく、有効なレジメンに従って投与してもよい。その量は、疾患を治すこともできるが、典型的には、疾患の症状を改善するために投与される。典型的には、症状の所望の改善を達成するために、繰り返して投与する必要がある。

【0135】

もう一つの実施形態において、ＡＴＲキナーゼ阻害剤としての式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＶの化合物又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物、又はそれらのプロドラッグと、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。

【0136】

本開示のもう一つの実施形態は、キナーゼ阻害剤として機能する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＶの化合物又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物、又はそれらのプロドラッグと、少なくとも１つの既知の抗癌剤又はその薬学的に許容される塩と、を組み合わせて含む、癌の治療に有効な医薬組成物に関する。具体的には、本開示の化合物は、オラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）、ニラプリブ（Ｎｉｒａｐｒｉｂ）、ルカパリブ（Ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、タラゾパリブ（Ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）やセナパリブ（Ｓｅｎａｐａｒｉｂ）などのＰＡＲＰ阻害剤；ボリノータ（Ｖｏｌｉｎｏｔａ）、ロミディデシン（Ｒｏｍｉｄｉｄｅｓｉｎ）、パピセタ（Ｐａｐｉｓｅｔａ）やバイレスタ（Ｂａｉｌｅｓｔａ）などのＨＤＡＣ阻害剤などを含む、ＤＮＡの損傷と修復のメカニズムに関連する他の抗癌薬と併用することができる。また、本開示の化合物は、Ｃｈｋ１／２阻害剤、パポシニブ（Ｐａｐｏｓｉｎｉｂ）などのＣＤＫ４／６阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、Ｗｅｅ１阻害剤、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤などを含む、細胞分裂検出部位に関連する他の抗癌薬と併用することができる。抗癌剤併用療法に使用できる他の既知の抗癌剤は、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシンやカルボプラチンなどのアルキル化剤；カンプトテシン、イリノテカンやトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ドキソルビシン、エピルビシン、アカシノマイシン、ミトキサントロン、エリプティニウムやエトポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；５－アザシチジン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、カペシタビンやメトトレキサートなどのＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤；５－フルオロ－２’－デオキシ－ウリジン、フルダラビン、ネララビン、ａｒａ－Ｃ、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシウレアやチオグアニンなどのＤＮＡ代謝拮抗剤；コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イクサベピロン、カバジタキセルやドセタキセルなどの抗ミトコンドリア剤；ｍＡｂ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、ダラツムマブ、エロツズマブ、Ｔ－ＤＭ１、オファツムマブ、ディナツキシマブ、ブリナツモマブ、イピリムマブ、アバスチン、ハーセプチンやマブセラなどの抗体；イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、アファチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、アフリベルセプト、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、イブルチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、バンデタニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、アキシチニブ、テムシロリムス、イデラリシブ、パゾパニブ、トーリセルやエベロリムスなどのキナーゼ阻害剤を含むが、それらに限定されない。抗癌剤併用療法に使用できる他の既知の抗癌剤は、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イクサゾミブ、ビスモデギブ、ソニデギブ、デノスマブ、サリドマイド、レナリドマイド、ベネトクラクス、アルデスロイキン（組換えヒトインターロイキン２）やシプユーセルＴ（前立腺癌治療ワクチン）などを含む。

【0137】

本開示の方法を実施する際に、本開示の化合物を、少なくとも１つの既知の抗癌剤と共に、単一の医薬組成物で投与してもよい。或いは、本開示の化合物を、少なくとも１つの既知の抗癌剤とは別に投与してもよい。一つの実施形態において、本開示の化合物と少なくとも１つの既知の抗癌剤は実質的に同時に投与され、即ち、化合物が同時に血中で治療レベルに到達することができる限り、すべての薬剤は同時に、若しくは順次に投与される。もう一つの実施形態において、本開示の化合物と少なくとも１つの既知の抗癌剤は、血中で治療レベルに到達することができる限り、個別の投与スケジュールに従って投与される。

【0138】

本開示のもう一つの実施形態は、キナーゼ阻害剤として機能し、本明細書に記載の化合物を含み、腫瘍の阻害に有効なバイオコンジュゲートに関する。腫瘍を阻害するバイオコンジュゲートは、本明細書に記載の化合物と、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）やリツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）などの治療に有用な少なくとも１つの既知の抗体、ＥＧＦやＦＧＦなどの成長因子、ＩＬ－２やＩＬ－４などのサイトカイン、若しくは細胞表面に結合できる任意の分子と、で構成されている。抗体や他の分子は、本明細書に記載の化合物をその標的に送達し、効果的な抗癌剤とすることができる。また、バイオコンジュゲートには、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）やリツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）などの治療に有用な抗体の抗癌効果を高める可能性もある。

【0139】

本開示のもう一つの実施形態は、式Ｉのキナーゼ阻害剤（本明細書に記載の式ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂおよびＩＶの化合物も含む）又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物、又はそれらのプロドラッグを含み、放射線治療と併用して腫瘍を阻害するのに有効な医薬組成物に関する。本実施形態において、本開示の化合物は、放射線治療と同時に投与してもよく、異なる時間に投与してもよい。

【0140】

本開示のさらに一つの実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＶのキナーゼ阻害剤又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換された誘導体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物、又はそれらのプロドラッグを含み、癌の術後治療に有効な医薬組成物に関する。本開示はさらに、外科的に腫瘍を除去した後、本明細書に記載の医薬組成物で哺乳動物を治療することによる、癌の治療方法に関する。

【0141】

本開示の医薬組成物は、意図された目的を達成するのに有効な量で本開示の化合物を含むすべての医薬製剤を含む。個人のニーズは様々であるが、当業者であれば、医薬製剤中の各成分の最適な量を決定できる。典型的には、本化合物又はその薬学的に許容される塩は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００２５～５０ｍｇの投与量で、哺乳動物に経口投与することができる。好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ体重で経口投与する。既知の抗癌剤も投与する場合は、その意図された目的を達成するのに有効な量で投与する。このような既知の抗癌剤の最適量は、当業者によく知られている。

【0142】

単位経口投与量は、約０．０１～約５０ｍｇ、好ましくは約０．１～約１０ｍｇの本開示の化合物を含んでいてもよい。単位投与量は、１日あたりに１錠又は複数錠を１回又は複数回投与してもよく、それぞれが約０．１～約５０ｍｇ、好都合には約０．２５～１０ｍｇの本開示の化合物又はその溶媒和物を含む。

【0143】

外用製剤において、本開示の化合物は、担体１グラムあたり約０．０１～１００ｍｇの濃度で存在してもよい。
本開示の化合物は、未加工の化学物質として投与してもよい。また、本開示の化合物は、薬学的に許容される担体（賦形剤および補助剤を含む）を含む適切な医薬製剤の一部として投与してもよく、これにより、化合物の薬学的に許容される製剤への加工が容易になる。好ましくは、医薬製剤、特に経口製剤、および錠剤、ドラジェやカプセルなどの好ましい投与に使用されるもの、並びに注射または経口投与に適した溶液は、賦形剤とともに、約０．０１％～９９％、好ましくは約０．２５％～７５％の活性化合物を含む。

【0144】

本開示の化合物の非毒性の薬学的に許容される塩も、本開示の範囲内に含まれる。酸付加塩は、本開示の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸などの薬学的に許容される非毒性の酸の溶液と混合することによって形成される。塩基付加塩は、本開示の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、N-メチルグルカミンなどの薬学的に許容される非毒性の塩基の溶液と混合することによって形成される。

【0145】

本開示の医薬製剤は、本開示の化合物の治療効果を経験することができる限り、あらゆる哺乳動物に投与することができる。このような哺乳動物の中で最も重要なのは、人間と獣医学的動物であるが、本開示はそれらに限定されることを意図していない。

【0146】

本開示の医薬製剤は、意図された目的を達成する任意の手段で投与することができる。例えば、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬側、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内、外用などの経路によって投与することができる。或いは若しくは同時に、経口経路によって投与することができる。投与量は、被投与者の年齢、健康状態、体重、同時治療の種類、治療の頻度、および求める効果の性質によるものである。

【0147】

本開示の医薬製剤は、公知の方法で製造され、例えば、従来の混合、造粒、ドラジェ調製、溶解、又は凍結乾燥プロセスによって製造される。活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、得られた混合物を任意に粉砕し、必要に応じて適切な補助剤を加えた後で顆粒の混合物を加工し、錠剤又はドラジェコアを獲得することにより、経口用の医薬製剤を得ることができる。

【0148】

具体的には、適切な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトールやソルビトールなどの糖類や、セルロース製剤及び／又はリン酸三カルシウムやリン酸水素カルシウムなどのリン酸カルシウム類などの充填剤；並びにトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプンを含むデンプンペーストや、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドンなどの結合剤である。必要に応じて、上記のデンプンの他、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えてもよい。具体的には、補助剤は、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸又はその塩、及び／又はポリエチレングリコールなどの流動性調整剤や潤滑剤である。ドラジェコアには、必要に応じて胃液に耐性のある適切なコーティングが施されている。この目的で、濃縮された糖類溶液を使用することができ、この溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を任意に含んでもよい。胃液に耐性のあるコーティングを作るために、アセチルセルロースフタレートやヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの適切なセルロース製剤の溶液を使用する。染料や顔料は、例えば識別のために、或いは活性化合物の投与量の組み合わせを特徴づけるために、錠剤やドラジェコーティングに添加することができる。

【0149】

経口的に使用できるその他の医薬製剤は、ゼラチンで作製したプッシュフィットカプセル、並びにゼラチンとグリセロールやソルビトールなどの可塑剤とで作製したソフトシールカプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、活性化合物を顆粒の形で含んでもよく、これにラクトースなどの充填剤、スターチなどの結合剤、及び／又はタルクやステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および安定化剤を混合してもよい。ソフトカプセルでは、活性化合物を脂肪油や流動パラフィンなどの適切な液体に溶解又は懸濁させることが好ましい。また、安定化剤を添加してもよい。

【0150】

非経口投与に適した製剤は、活性化合物の水溶液、例えば、水溶性塩の水溶液やアルカリ性溶液などを含む。さらに、適切な油性注射用懸濁液としての活性化合物の懸濁液を投与してもよい。適切な親油性の溶媒又はビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル、トリグリセリドやポリエチレングリコール－４００などの合成脂肪酸エステル、又はクレモフォール、又はシクロデキストリンを含む。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を高める物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／又はデキストランを含んでもよい。また、懸濁液安定化剤を任意に含んでもよい。

【0151】

本開示の一つの態様によれば、本開示の化合物は、外用の非経口製剤に採用され、皮膚癌の治療に使用される。
本開示の外用製剤は、適切な担体の選択により、好ましくはオイル、クリーム、ローション、軟膏などとして製剤化される。適切な担体は、植物油や鉱物油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分岐鎖油脂、動物性油脂および高分子量アルコール（Ｃ₁₂超え）を含む。好ましい担体は、活性成分が溶解できるものです。乳化剤、安定化剤、保湿剤、酸化防止剤、および必要に応じて色や香りを付与する薬剤を配合してもよい。さらに、これらの外用製剤に経皮吸収促進剤を適用してもよい。このような促進剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号および第４，４４４，７６２号に記載されている。

【0152】

クリームは、ミネラルオイルと自己乳化性ミツロウと水の混合物に、少量のアーモンドオイルなどのオイルに溶解した活性成分を混ぜることで調製するのが好ましい。このようなクリームの典型的な例は、約４０部の水、約２０部のミツロウ、約４０部のミネラルオイル、約１部のアーモンドオイルを含むものである。

【0153】

軟膏は、アーモンドオイルなどの植物油に活性成分を溶解した溶液と、温めたソフトパラフィンとを混合し、混合物を冷却させることで調製することができる。このような軟膏の典型的な例は、約３０重量％のアーモンドオイルと約７０重量％の白色軟質パラフィンを含むものである。

【0154】

本開示はさらに、キナーゼ（特にＡＴＲキナーゼ）の活性を阻害する効果に応じて、臨床症状を治療するための医薬品を調製するための、本開示の化合物の使用を含む。これらの医薬品は、上記の医薬組成物を含んでもよい。

【0155】

以下の実施例は、本開示の方法および組成物を例示するためのものであり、限定するためのものではない。臨床治療でよく遭遇する様々な条件やパラメータの他の適切な変更や最適化は、当業者にとって明らかなものであり、本開示の主旨と範囲内に入る。

【実施例】

【0156】

一般的な説明
すべての試薬は市販品の品質を有した。溶媒は標準的な方法で乾燥して精製した。マススペクトル分析は、エレクトロスプレーインターフェースを備えたＰｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ（Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０）四重極型質量分析計で記録した。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒuｃｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ４００装置を用いて、４００ＭＨｚで記録した。化学シフトはＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からのダウンフィールドでパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）単位で記録し、Ｊ結合定数はヘルツ（Ｈｚ）単位で報告した。

【0157】

実施例１
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）モルホリン

【0158】

【化26】

【0159】

ａ） ８－ブロモ－６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製：Ｎ－ヨードスクシンイミド（３．９４ｇ，１７．２８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．６８ｍＬ，３４．６ｍｍｏｌ）を、室温で８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４．０ｇ，１７．２８ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で反応をクエンチした。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を塩水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を獲得し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：０－７：３）により精製し、標的生成物（５．５ｇ，８９％収率，黄色い固体）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 356.62。

【0160】

ｂ） ８－ブロモ－６－クロロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製：テトラトリフェニルホスフィン・パラジウム（１．２８ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を、８－ブロモ－６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３ｇ，８．４ｍｍｏｌ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（２．５７ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム三水和物（４．４１ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶液に加えた。窒素の保護下で８０℃で１８時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を塩水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を獲得し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：酢酸エチル＝4：０－７：３）により精製し、標的生成物（１．０５ｇ，４０．１％収率，黄色い固体）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 380.8。

【0161】

ｃ） ６－クロロ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．３８ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、８－ブロモ－６－クロロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（０．７１ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム三水和物（１．４ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合溶液に加えた。反応液を窒素の保護下で１００℃で１６時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を獲得し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：酢酸エチル＝４：１－０：１）により精製し、標的生成物（０．８ｇ，８０．０％収率，黄色い固体）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 383.0。

【0162】

ｄ） （３Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）モルホリンの調製：窒素の保護下で、６－クロロ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４００ｍｇ，６６８．６８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（４０５．８１ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert-ブトキシド（２５７．０５ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナート（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉｓｏ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５３．１２ｍｇ，６６．８７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－アミルアルコール溶液（８．００ｍＬ）にゆっくり加えた。反応系の雰囲気を窒素に置き換えてから、反応溶液を１１０℃で０．５時間攪拌し、且つＬＣＭＳにより反応の終了を示した。反応溶液を濾過した後、減圧で濃縮することで有機溶媒を除去し、粗生成物を獲得し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し、標的生成物（２００ｍｇ，粗生成物，黄色いオイル）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 448.2。

【0163】

ｅ） （Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）モルホリンの調製：（３Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）モルホリン（２００ｍｇ，粗生成物）を、室温でメタノール（２ｍＬ）に溶解させてから、塩酸の４Ｍジオキサン溶液（５ｍＬ）を滴下した。反応液を１０℃で０．５時間攪拌した。原料が完全に消費されたことおよび製品が生成されたことを、ＬＣＭＳによりモニターした。反応溶液を減圧で濃縮することで有機溶媒を除去し、粗生成物を獲得し、分取クロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム，１５０×２５ｍｍ，５μｍ，１３－３８％アセトニトリル／０．０５％アンモニアを移動相とした）により精製し、標的生成物（９ｍｇ，５．６％収率，白色固体）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 364.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.15 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.22 - 2.95 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0164】

実施例２
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン
ａ） ８－ブロモ－６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製：Ｎ－ヨードスクシンイミド（７．２５ｇ，３２．２５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３．３５ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）を、室温で６－クロロ－８－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（９０ｍＬ）に加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を塩水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を獲得し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：０－４９：１）により精製し、標的生成物（５．２ｇ，６７．７％収率，黄色い固体）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 357.57。

【0165】

ｂ） ８－ブロモ－６－クロロ－３－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製：テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（１．６７ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、８－ブロモ－６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４ｇ，１４．５１ｍｍｏｌ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（４．０３ｇ，１４．５１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム三水和物（５．９４ｇ，２２．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶液に加えた。反応溶液を窒素の保護下で９０℃で１６時間攪拌してから、水（５０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を塩水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を獲得し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：０－４：１）により精製し、標的生成物（０．９３ｇ，１６．７％収率，黄色い固体）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 381.80。

【0166】

ｃ） ６－クロロ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．３６ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、８－ブロモ－６－クロロ－３－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．９３ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（０．６６ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム三水和物（１．２９ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に加えた。反応液を窒素の保護下で１００℃で１６時間攪拌してから、水（３０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を獲得し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１－１：１）により精製し、標的生成物（０．５ｇ，５３．８％収率，黄色い固体）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 383.80。

【0167】

ｄ） （３Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンの調製：６－クロロ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－メチルモルホリン（６５７．４８ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ）を、室温でトルエン（１０ｍＬ）に溶解させてから、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２４９．８６ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１９．０４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および２，２’－ビス－（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチレン（１６１．８９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素の保護下で、反応溶液を還流で１６時間攪拌した。反応液をトルエン（５０ｍＬ）で希釈してから、濾過した。濾過液を減圧で濃縮し、粗生成物を獲得し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１－０：１）により精製し、標的生成物（０．１２ｇ，２０．６％収率，黄色い固体）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 449.15。

【0168】

ｅ） （Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンの調製：濃塩酸（１ｍＬ）を、室温で（３Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮して残留物を獲得し、メタノール（２ｍＬ）に溶解させ、１滴のアンモニア液を加えた。混合物を分取液体クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム，０－１００％アセトニトリル／水を移動相とした）により精製し、標的生成物（５．５ｍｇ，５．６％収率，黄色い固体）を得た。

【0169】

下記の実施例３～８の化合物は、実施例２に記載のものと似ている合成プロセスによって、６－クロロ－８－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、Ｎ－ヨードスクシンイミド、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル、相応のアリール若しくはヘテロアリールボロン酸ピナコールエステルおよび（Ｒ）－３－メチルモルホリンを出発原料として調製された。

【0170】

【化27】

【0171】

【表A】

【0172】

【表B】

【0173】

実施例９
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－モルホリノ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）
イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン

【0174】

【化28】

【0175】

ａ） ４－（６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）モルホリンの調製：反応系の雰囲気を窒素に３回置き換えてから、８－ブロモ－６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２．５ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）、モルホリン（７２９．３２ｍｇ，８．３７ｍｍｏｌ，７３６．６９ｕＬ）およびＤＩＥＡ（１．９８ｇ，１５．３５ｍｍｏｌ，２．６７ｍＬ）の混合物のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を、８０℃で窒素雰囲気で１２時間攪拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮し、粗生成物を獲得し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，３０ｍＬ）で洗浄し、標的化合物（２．５ｇ，黄色い固体，収率９８．３０％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 364.9。

【0176】

ｂ） ４－（６－クロロ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）モルホリンの調製：反応系の雰囲気を窒素に３回置き換えてから、４－（６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）モルホリン（２．５ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（２．１０ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（７９２．４１ｍｇ，６８５．７４ｕｍｏｌ）およびＫ₃ＰＯ₄水溶液（３Ｍ，６．８６ｍＬ）の混合物のジオキサン溶液（３５ｍＬ）を、９０℃で窒素雰囲気で８時間攪拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水溶液（３５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮し、粗生成物を獲得し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯR；４０ｇのＳｅｐａ ＦｌａｓｈRシリカフラッシュカラム，溶離勾配０～１０％ＥＡ／ＰＥ，＠５０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、標的生成物（０．９４ｇ，白色固体、収率３５．２５％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z (M+H)⁺ 389.2。

【0177】

ｃ） （３Ｒ）－３－メチル－４－（８－モルホリン－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンの調製：反応系の雰囲気を窒素に３回置き換えてから、４－（６－クロロ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）モルホリン（０．９４ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（１．２２ｇ，１２．０９ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（４６４．６４ｍｇ，４．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）₂（２７８．００ｍｇ，４８３．４８ｕｍｏｌ）および１．１’－ビナフチル－２．２’－ジフェニルホスフィン（ＢＩＮＡＰ，３０１．０５ｍｇ，４８３．４８μｍｏｌ）の混合物のトルエン溶液（３０ｍＬ）を、１００℃で窒素雰囲気で１８時間攪拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水溶液（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮し、粗生成物を獲得し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯR；２０ｇのＳｅｐａ ＦｌａｓｈRシリカフラッシュカラム，溶離勾配０～２０％ＥＡ／ＰＥ，＠５０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、標的生成物（０．１８ｇ，黄色い固体、収率１６．４２％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z (M+H)⁺ 454.2。

【0178】

ｄ） （Ｒ）－３－メチル－４－（８－モルホリノ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンの調製：ＨＣｌ／メタノール溶液（４Ｍ，４．４１ｍＬ）を、（３Ｒ）－３－メチル－４－（８－モルホリン－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（０．１６ｇ，３５２．７８ｕｍｏｌ）のメタノール溶液（４．５ｍＬ）に加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物を獲得した。残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物のｐＨを７に調節してから、混合物を減圧で濃縮し、粗生成物を獲得し、分取高速液体クロマトグラフィーカラム（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％－４７％，１０ｍｉｎ）により精製し、標的化合物（２５ｍｇ，オフホワイトの固体，収率１９．０３％，純度９９．１９％） LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 370.1. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.85 (s, 1H), 7.74 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.03 (dd, J= 3.2, 11.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.90 (m, 4H), 3.82 - 3.64 (m, 9H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 1.29 (d, J= 2.0 Hz, 3H). SFC: ee%, 100%。

【0179】

実施例１０
（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（６－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）モルホリン

【0180】

【化29】

【0181】

実施例１０の化合物は、実施例９に記載のものと似ている合成プロセスによって調製された。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 398.4. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.82 (s, 1H), 7.80 - 7.59 (m, 1H), 7.21 - 7.01 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 4.02 (dd, J= 3.2, 11.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.36 (dd, J= 4.0, 12.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 9H)。

【0182】

実施例１１
４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン

【0183】

【化30】

【0184】

実施例１１の化合物は、実施例１３に記載のものと似ている合成プロセスによって調製された。黄色い固体。 LC-MS (ESI): m/z (M+H)⁺ 351.30. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.83 - 3.74 (m, 4H), 3.63 - 3.57 (m, 4H)。

【0185】

実施例１２
４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール
－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）モル
ホリン

【0186】

【化31】

【0187】

ａ） ６－クロロ－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－８－アミンの調製：１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－カルバルデヒド（１０．１６ｇ，５６．４０ｍｍｏｌ）および６－クロロ－３－ヒドラジノ－ピリダジン－４－アミン（９ｇ，５６．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１２０ｍＬ）を、１０～２０℃で１時間攪拌した。次に、混合物にＰｈＩ（ＯＡｃ）₂（３０．８８ｇ，９５．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０～２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を食塩水（８００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過して減圧で濃縮し、残留物を獲得した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯR；ＸｇのＳｅｐａＦｌａｓｈRシリカフラッシュカラム，０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離，ＰＥ：ＥＡ＝１：３）により精製し、標的生成物（８．７ｇ，黄色い固体，１６．０８％収率）を得た。 LC-MS (ESI): m/z (M+H)⁺ 319.9。

【0188】

ｂ） ８－ブロモ－６－クロロ－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジンの調製：６－クロロ－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－８－アミン（０．９ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ₃ＣＮ溶液（１５ｍＬ）に、ＨＢｒ（６９．０１ｍｇ，２８１．４７ｕｍｏｌ，４６．３２ｕＬ，３３％純度）、ｔ－ＢｕＯＮＯ（４９３．４３ｍｇ，４．７９ｍｍｏｌ，５６９．１２ｕＬ）を加え、混合物を０℃で０．５時間攪拌した。次に、ＣｕＢｒ（６０５．６５ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ，１２８．５９ｕＬ）を加えた。混合物を１０～２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ₂Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過して減圧で濃縮し、残留物を獲得した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）により精製し、標的生成物（３８０ｍｇ，黒色固体，７．０４％収率）を得た。 LC-MS (ESI): m/z (M+H)⁺ 382.8. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 7.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.44 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.63 - 5.60 (m, 1H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 3H), 1.76 - 1.61 (m, 3H)。

【0189】

ｃ） ６－クロロ－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジンの調製：８－ブロモ－６－クロロ－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（１２０ｍｇ，３１２．８０ｕｍｏｌ）および（２－メチルピラゾール－３－イル）ボロン酸（３９．３９ｍｇ，３１２．８０ｕｍｏｌ）のジオキサン溶液（６ｍＬ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（３６．１５ｍｇ，３１．２８ｕｍｏｌ）およびＫ₃ＰＯ₄水溶液（２Ｍ，４６９．２０ｕＬ）を１０～２０℃で加えてから、懸濁液を真空下で脱ガスし、Ｎ₂で数回パージし、１００～１１０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物をＨ₂Ｏ（30ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（40ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過して減圧で濃縮し、残留物を獲得した。残留物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ₂，ＰＥ：ＥＡ＝１：３）により精製し、標的生成物（９０ｍｇ，黄色い固体）を得た。 LC-MS (ESI): m/z (M+H)⁺ 384.9。

【0190】

ｄ） ４－［８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル］モルホリンの調製：６－クロロ－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（２０ｍｇ，５１．９７ｕｍｏｌ）およびモルホリン（２２．６４ｍｇ，２５９．８６ｕｍｏｌ，２２．８７ｕＬ）のスルホラン溶液（０．５ｍＬ）を脱ガスし、Ｎ₂で３回パージしてから、混合物をＮ₂雰囲気で１２０～１３０℃で３時間攪拌した。反応混合物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２４％－４４％，７ｍｉｎ）により精製し、標的生成物（９７ｍｇ，黄色い固体）を得た。 LC-MS (ESI): m/z (M+H)⁺ 436.0。

【0191】

ｅ） ４－［８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－ ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル］モルホリンの調製：４－［８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル］モルホリン（４０ｍｇ，９１．８５ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１．２ｍＬ）に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ，２２９．６３ｕＬ）を０℃で加えてから、混合物を２５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ×２）で洗浄し、標的化合物（５７．４２ｍｇ，黄色い固体，８６．９１％収率）を得た。 LC-MS (ESI): m/z (M+H)⁺ 352.1. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 7.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.80 - 3.77 (m, 4H), 3.66 - 3.64 (m, 4H)。

【0192】

実施例１３
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７
－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モ
ルホリン

【0193】

【化32】

【0194】

ａ） ４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオンの調製：４－ブロモ－１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン（４．０ｇ，２０．９４ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（５．２３ｇ，４１．９０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム水溶液（ａｑ．Ｋ₃ＰＯ₄，６３ｍＬ，１Ｍ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，６０ｍＬ）に溶解させた。反応バルブにおける空気を窒素に置き換え、窒素の保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂，１．６７ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間反応させてから、反応混合物を濃縮することで溶媒を除去し、粗生成物を獲得し、ジクロロメタン（ＤＣＭ，１００ｍＬ）で洗浄し、標的生成物の粗生成物（１５．０ｇ，黒色固体）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 193.25。

【0195】

ｂ） ３，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリダジンの調製：４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン（１５．０ｇ，粗生成物，２０．９４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ₃，１５０ｍＬ）に溶解させ、混合物を１００℃に加熱して１６時間攪拌した。オキシ塩化リンを除去し、粗生成物を獲得し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ，１０～３０％）により精製し、標的生成物（２．６３ｇ，白色固体，２ステップの収率５５％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 229.15. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)。

【0196】

ｃ） （Ｒ）－４－（６－クロロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－３－メチルモルホリンの調製：（Ｒ）－３－メチルモルホリン（１．５８ｇ，１１．５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（３．６３ｇ，２５．３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ，２．１５ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を、３，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリダジン（２．６３ｇ，１１．５３ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン溶液（ＮＭＰ，５０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を１５０℃で１６時間攪拌した。水（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ，１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過液を減圧で濃縮し、粗生成物を獲得し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ，５－２０％）により精製し、標的生成物（１．６５ｇ，薄赤色固体，収率４９％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 294.25. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.60 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 13.3, 2.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。

【0197】

ｄ） （Ｒ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－カルボニトリルの調製：Ｚｎ（ＣＮ）₂（０．４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＤＰＰＦ，０．２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（１６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および３滴の水を、（Ｒ）－４－（６－クロロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）－３－メチルモルホリン（０．５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）とＤＭＦの溶液（１０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を１５０℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮することで溶媒を除去し、粗生成物を獲得し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ，１０～４０％）により精製し、標的生成物（０．４ｇ，薄赤色オイル，収率８２％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 285.30. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 14.8, 5.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (brs, 1H), 3.78 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 3.64 (td, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0198】

ｅ） （Ｒ）－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－イル）カルボニトリルの調製：ラネーニッケル（～０．３ｇ）を、（Ｒ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－カルボニトリル（０．２２ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（７ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で水素で１６時間攪拌した。反応終了後、得られた混合物を珪藻土で濾過し、濾過液を濃縮し、粗生成物を獲得し、分取高速液体クロマトグラフィーカラム（Ｃ１８，ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ，５～３０％，０．１％ＴＦＡ添加）により精製し、標的生成物（０．１ｇ，無色油状物，収率４５％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 289.30. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.61 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.00 (dt, J = 16.5, 9.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 3.63 (dd, J = 16.4, 7.3 Hz, 1H), 3.33 (brs, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

【0199】

ｆ） Ｎ－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－ホルムアミドの調製：１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．０５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－イル）メチルアミン（０．１ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧で蒸留することで溶媒を除去し、粗生成物を獲得し、分取薄層クロマトグラフィー板（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標的生成物（０．０８５ｇ，白色固体，収率６４％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 383.35. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.40 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.02 (ddd, J = 22.3, 12.2, 2.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (ddd, J = 15.7, 12.1, 5.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

【0200】

ｇ） （Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリンの調製：Ｎ－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－ホルムアミド（０．０８５ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ₃溶液（５ｍＬ）を１５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧で蒸留することで溶媒を除去し、粗生成物を獲得し、分取高速液体クロマトグラフィーカラム（Ｃ１８，ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ，１５～４５％，０．１％ＴＦＡ添加）により精製し、標的化合物（０．０２ｇ，黄色い固体，収率２５％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 365.25. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.68 (td, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0201】

実施例１４
（Ｒ）－３－メチル－４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（１Ｈ－ピ
ロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イ
ル）モルホリン

【0202】

【化33】

【0203】

実施例１４の化合物は、実施例２に記載のものと似ている合成プロセスによって調製された。

【0204】

実施例１５
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３
－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダ
ジン－６－イル）モルホリン

【0205】

【化34】

【0206】

実施例１５の化合物は、実施例１２に記載のものと似ている合成プロセスによって調製された。オフホワイトの固体。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 366.1. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.88 (br, s, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 - 3.97 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.72 - 3.72 (m, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0207】

実施例１６
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３
－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モ
ルホリン

【0208】

【化35】

【0209】

ａ） ５－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの調製：５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（５ｇ，２６，５９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１００ｍＬ）に、室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂およびＫ₃ＰＯ₄水溶液（１４．１６ｇ，５３．１９ｍｍｏｌ，１０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素の保護下で８０℃で１６時間攪拌した。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００Ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を獲得し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～３／１）により精製し、標的生成物（３．３５ｇ，黄色い固体，５３．９１％収率）を得た。 LC-MS (ESI): m/z (M+H)⁺ 234.30。

【0210】

ｂ） （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンの調製：５－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（５００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３０ｍＬ）に、室温でナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５１４．１１ｍｇ，５．３５ｍｍｏｌ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ，１３３．２４ｍｇ，２１３．９９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（１９５．９５ｍｇ，２１３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を還流で、窒素の保護下で１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を獲得し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～３／１）により精製し、標的生成物（６９ｍｇ，黄色い固体，１０．９％収率）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.3Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0211】

ｃ） （Ｒ）－４－（３－ヨード－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリンの調製：（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン（５９ｍｇ，１９７．７６μｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃溶液（５ｍＬ）に、室温でＮ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ，４０ｍｇ，１７７．９８μｍｏｌ）およびトリフルオ酢酸（ＴＦＡ，２２，５５ｍｇ，１９７．７６μｍｏｌ）を加えた。得られた液体を室温で２時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチした。反応液を濃縮し、粗生成物を獲得し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～３／１）により精製し、標的生成物（５９ｍｇ，黄色い固体，７０．３％収率）を得た。 LC-MS (ESI): (M+H) ⁺: 425.4. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.90 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.22 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J =11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.62 (td, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 1.25 (d, J = 3.7 Hz, 3H)。

【0212】

ｄ） （３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンの調製：（Ｒ）－４－（３－ヨード－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（３３ｍｇ，７７．７９μｍｏｌ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６４．９１ｍｇ，２３３．３６μｍｏｌ）、リン酸カリウム三水和物（４１．４３ｍｇ，１５５．５７μｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（５．６９ｍｇ，７．７８μｍｏｌ）を加えた。混合物を８２℃で２時間攪拌した。反応完了後、反応液を濃縮し、粗生成物を獲得し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～３／１）により精製し、標的生成物（３０ｍｇ，黄色い固体，８６．０％収率）を得た。 LC-MS (ESI): m/z (M+H) ⁺: 449.47。

【0213】

ｅ） （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンの調製：（３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン（３０ｍｇ，６６．８９μｍｏｌ）、４ＭＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌してから、混合物を減圧で濃縮した。ｐＨ値を１滴の水酸化アンモニウムで８に調節した。混合した液体をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム，０－１００％アセトニトリル／水を移動相とした）により精製し、標題化合物（６．５ｍｇ，黄色い固体，２６．６７％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 365.1. ¹H NMR (400MHz, MeOD): δ 8.28 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (br d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.25 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.64 (dt, J = 2.8, 12.0 Hz, 1H), 3.42 (dt, J = 3.6, 12.8 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0214】

実施例１７
（Ｒ）－３－メチル－４－（５－（メチルスルホニル）－１－（１Ｈ－ピロロ［２，
３－ｂ］ピリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｃ］ピリミジン－３－イル）モルホリ
ン

【0215】

【化36】

【0216】

実施例１８
（Ｒ）－３－メチル－４－（１－（メチルスルホニル）－５－（１Ｈ－ピロロ［２，
３－ｂ］ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）モルホ
リン

【0217】

【化37】

【0218】

実施例１９
（Ｒ）－３－メチル－４－（６－（メチルスルホニル）－１－（１Ｈ－ピロロ［２，
３－ｂ］ピリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）モルホリン

【0219】

【化38】

【0220】

実施例２０
（Ｒ）－３－メチル－４－（３－（メチルスルホニル）－８－（１Ｈ－ピロロ［２，
３－ｂ］ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－
６－イル）モルホリン

【0221】

【化39】

【0222】

下記の実施例２１～２５の化合物は、実施例１３に記載のものと似ている合成プロセスによって調製された。

【0223】

【化40】

【0224】

【表C】

【0225】

【表D】

【0226】

実施例２６
（Ｒ）－４－（４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１
Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メ
チルモルホリン

【0227】

【化41】

【0228】

ａ） ３，６－ジクロロ－４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリダジンの調製：３，６－ジクロロピリダジン－４－アミン（２０．０ｇ，１２１．９ｍｍｏｌ），ヘキサン－２，５－ジオン（１６．７ｇ，１４６．３ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ（９．２６ｇ，４８．７６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３００ｍＬ）を、１４０℃でディーンスターク装置によって１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、トルエン層をデカントした。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ，１０～２０％）により精製し、標題化合物（１０．２ｇ，褐色固体，収率：３５％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.47 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 1.99 (s, 6H)。

【0229】

ｂ） （Ｒ）－４－（６－クロロ－５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリダジン－３－イル）－３－メチルモルホリンの調製：３，６－ジクロロ－４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリダジン（１０．２ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１００ｍＬ）に、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（５．１ｇ，５０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６．４ｇ，１２６．９ｍｍｏｌ）を得た。混合物を１９０℃で６時間攪拌した。完了後、混合物に水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ，１０～３０％）により精製し、標題化合物（９．２５ｇ，褐色固体，収率：７１％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 307.10. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 6.77 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 17.8, 13.0 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。

【0230】

ｃ） （Ｒ）－４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－カルボニトリルの調製：（Ｒ）－４－（６－クロロ－５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリダジン－３－イル）－３－メチルモルホリン（９．２５ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、Ｚｎ（ＣＮ）₂（７．０９ｇ，１３６．０ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ，７．５４ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．８５ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加えた。混合物を１５０℃で６時間攪拌した。完了後、混合物に水（２００ｍＬ）を加えて濾過した。濾過液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ，２０～５０％）により精製し、標題化合物（８．４ｇ，褐色固体，収率：９３％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.58 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.20 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 2.07 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0231】

ｄ） （Ｒ）－（４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－イル）メタンアミンの調製：（Ｒ）－４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－カルボニトリル（８．４ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）にラネーニッケル（～４０ｇ，Ｗ／Ｗ）を加えた。系の排気とＨ₂の埋め戻しを３回行い、混合物をｒｔで１６時間攪拌した。完了後、混合物をセライトで濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（９０ｍＬ×１０）で洗浄した。濾過液を合わせて濃縮し、標題化合物（５．６ｇ，黒色固体）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.43 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.74-3.83 (m, 3H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0232】

ｅ） （Ｒ）－Ｎ－（（４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの調製：（Ｒ）－（４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－イル）メタンアミン（５．６ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６０ｍＬ）に、１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２．５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．３ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．２ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩攪拌した。次に、Ｋ₂ＣＯ₃（５．１ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１時間攪拌した。完了後、混合物に水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，１～３％）により精製し、標題化合物（４．３ｇ，黄色い固体，収率：３８％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 396.20. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.34 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 3H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 1.94 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。

【0233】

ｆ） （Ｒ）－４－（４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリンの調製：（Ｒ）－Ｎ－（（４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（４．３ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ₃溶液（４０ｍＬ）を、１２０℃で４時間攪拌した。完了後、溶媒を除去した。混合物に水（５ｍＬ）を加え、ｐＨを水酸化アンモニウム水溶液（２５％ｗ／ｗ）で８に調節し、混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ，２０～１００％）により精製し、標題化合物（２．７ｇ，黄色い固体，収率：６６％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 378.11. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.71 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.95 - 3.75 (m, 3H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。

【0234】

ｇ） （Ｒ）－２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－オールの調製：（Ｒ）－４－（４－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（２．７ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ溶液（２０ｍＬ／２．０ｍＬ）を、８５℃で１６時間攪拌した。完了後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，１～１０％）により精製し、標題化合物（１．５ｇ，黄色い固体，収率：７１％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 301.40. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.33 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.92 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 1H),1.15 (s, 3H)。

【0235】

ｈ） （Ｒ）－２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル トリフルオロメタンスルホナートの調製：（Ｒ）－２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－オール（１．５ｇ，５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）に、０℃で窒素雰囲気でＴＥＡ（１．５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。Ｔｆ₂Ｏ（４．２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を０℃で３０分間攪拌してから、ｒｔまで暖めた。１．５時間攪拌した後、混合物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＰＥ，１０～３０％）により精製し、標題化合物（１．２ｇ，黄色い固体，収率：３８％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 565.05. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.16 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.83 (m, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.44 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0236】

ｉ） （Ｒ）－４－（４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリンの調製：（Ｒ）－２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル トリフルオロメタンスルホナート（０．３ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、１－イソプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１５０．２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（２１９．４ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２ｍＬ）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（７７．６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。系の排気とＡｒの埋め戻しを３回行い、９０℃で１６時間攪拌した。完了後、混合物を室温まで冷却し、２Ｎ ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加えた。ｒｔで０．５時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１０：１）により二回精製し、標的化合物（１７ｍｇ，黄色い固体，収率：８％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 393.15. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.91 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.67 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。

【0237】

実施例２７
（Ｒ）－４－（４，７－ジ（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］
ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン

【0238】

【化42】

【0239】

実施例２７の化合物は、実施例２６に記載のものと似ている合成プロセスによって調製された。実施例２７の化合物は黄色い固体であった。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 351.35. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.43 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.22 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.01 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0240】

実施例２８
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８
－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）モ
ルホリン

【0241】

【化43】

【0242】

実施例２９ （Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５
－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４
］トリアジン－２－イル）モルホリン

【0243】

【化44】

【0244】

実施例３０
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３
－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，
２，４］トリアジン－６－イル）モルホリン

【0245】

【化45】

【0246】

実施例３１
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８
－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ ］［１，３，５］トリアジ
ン－２－イル）モルホリン

【0247】

【化46】

【0248】

実施例３２
（Ｒ）－４－（４－シクロプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ
［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン

【0249】

【化47】

【0250】

ａ） （Ｒ）－４－（５－クロロ－６－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルモルホリンの調製：４，６－ジクロロ－３－メチルピリダジン（３．０ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（２．８ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．８ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（３０ｍＬ）を、１５０℃で８時間攪拌した。反応完了後、混合物に水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ，１０％～３０％）により精製し、標題化合物（０．５５ｇ，黄色い固体，収率：１３％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 228.45. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.81 (s, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 3H), 3.60 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 4H)。

【0251】

ｂ） （Ｒ）－４－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－カルバルデヒドの調製：（Ｒ）－４－（５－クロロ－６－メチルピリダジン－３－イル）－３－メチルモルホリン（５１０ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）およびＳｅＯ₂（２９８ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）における混合物を、９５℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ，１０～３０％）により精製し、標題化合物（３７０ｍｇ，黄色い固体，収率：６８％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.18 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.64 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.33 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

【0252】

ｃ） （Ｒ）－１－（４－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）メタンアミンの調製：メチル（Ｒ）－４－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－カルバルデヒド（４７０ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）および（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（３９０ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（８ｍｌ）に、ＡｃＯＨ（３４９ｍｇ，５．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（８２２ｍｇ，３．８８ｍｍｏｌ，２．０当量）を複数の部分にして加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，１００／１～５０／１）により精製し、標題化合物（４２０ｍｇ，黄色い固体，収率：５５％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 393.30。

【0253】

ｄ） （Ｒ）－（４－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－イル）メタンアミンの調製：（Ｒ）－１－（４－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）メタンアミン（４２０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（３ｍＬ）を、８０℃で３時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物にＤＣＭ（５ｍＬ）と水酸化アンモニウム水溶液（～２５％ｗ／ｗ，０．５ｍＬ）を加えた。溶液をｒｔで５分間攪拌してから、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，１００／１～１５／１）により精製し、標題化合物（２１０ｍｇ，黄色い固体，収率：８１％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 243.15。

【0254】

ｅ） Ｎ－（（４－クロロ－６－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの調製：（Ｒ）－（４－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリダジン－３－イル）メタンアミン（１９０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（８８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９３ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０２ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。すべての有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，１００／１～１０／１）により精製し、標題化合物（１８１ｍｇ，黄色い固体，収率：６９％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 337.20。

【0255】

ｆ） （Ｒ）－４－（４－クロロ－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリンの調製：Ｎ－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１８１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ₃溶液（３ｍＬ）を、１２０℃で３時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，１００／１～１０／１）により精製し、標題化合物（８８ｍｇ，黄色い固体，収率：５１％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 319.20. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.60 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

【0256】

ｇ） （Ｒ）－４－（４－シクロプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリンの調製：（Ｒ）－４－（４－クロロ－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１１，３８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄・３Ｈ₂Ｏ（１７６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）とトルエン（１ｍＬ）における混合物に、Ｎ₂の保護したでＰｄ（ＯＡｃ）₂（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。系の排気とＮ₂の埋め戻しを３回行った。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。完了後、混合物を濾過し、減圧で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、標的化合物（１５ｍｇ，薄黄色い固体，収率：２１％）を得た。 LC-MS (ESI): m/z(M+H)⁺ 325.25. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.33 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 2H)。

【0257】

下記の実施例３３～６３の化合物は、実施例１３、実施例２６若しくは実施例３２に記載のものと似ている合成プロセスによって調製された。

【0258】

【化48】

【0259】

【表E】

【0260】

【表F】

【0261】

【表G】

【0262】

【表H】

【0263】

【表I】

【0264】

【表J】

【0265】

【表K】

【0266】

【表L】

【0267】

【表M】

【0268】

実施例６４
ＡＴＲ酵素活性実験を用いた（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－
ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ
］ピリダジン－６－イル）モルホリンおよびその類似物のＡＴＲ酵素活性に対する阻害
効果の確定
ＡＴＲ酵素活性は、ＨＴＲＦ試薬（Ｃｉｓｂｉｏ）を用いて３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，＃７８４０７５）で測定した。被験化合物を反応緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０），１０ｍＭ ＭｎＣｌ₂，１％グリセロール，０．０１％ Ｂｒｉｊ－３５，５ｍＭ ＤＴＴおよび０．１％ ＢＳＡ）で４×最終濃度に希釈した。２．５μＬの希釈した化合物を対応のウェルに加えてから、２．５μＬの８０ｎＭ ｐ５３基質（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ，＃１４－９５２）および２．５μＬの２ｎｇ／μＬ ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ酵素（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ，１４－９５３）溶液を順次に加え、最後に２．５μＬの４０μＭ ＡＴＰ溶液を加えた。混合物を１０００ｒｐｍで１分間遠心し、遮光して室温で３０分間反応させた。次に、５μＬのＥＤＴＡ停止溶液（２５０ｍＭ）を加えて反応を停止させた。最後に各ウェルに５μＬの検出用混合物（Ａｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｈｏ－ｐ５３（ｓｅｒ１５）－Ｋ（Ｃｉｓｂｉｏ，＃６１Ｐ０８ＫＡＥ，０．０８４ｎｇ／μＬ）およびＡｎｔｉ－ＧＳＴ－ｄ２（Ｃｉｓｂｉｏ，＃６１ＧＳＴＤＬＡ，５．００ｎｇ／μＬ））を加えた後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４装置で６６５ｎｍと６１５ｎｍでの蛍光値を測定した。相対蛍光比：比_665nm／_615nm－比背景を算出し、阻害率％＝（１－（被験化合物ウェルの相対蛍光比－陽性対照ウェルの相対蛍光比）／（空白対照ウェルの相対蛍光比－陽性対照ウェルの相対蛍光比））×１００を算出した。データはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０を用いて解析し、曲線方程式を用いてフィッティングした：Ｙ＝下＋（上－下）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ₅₀－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））およびＩＣ₅₀値を算出した。

【0269】

化合物のＡＴＲキナーゼ活性に対する阻害効果（ＩＣ₅₀）を表１にまとめた。
５０ｎＭの化合物のＡＴＲキナーゼ活性に対する阻害効果（Ｉｎｈ％）を表２にまとめた。

【0270】

【表1】

【0271】

*: 当該ＩＣ₅₀値は、実施例１３の化合物との比較により得られた。

【0272】

【表2】

【0273】

従って、ＡＴＲ酵素活性実験によって確定されたように、（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（実施例１３）およびその類似物は、ＡＴＲ酵素活性に対して優れた阻害効果を有する。

【0274】

実施例６５
ＭＴＴアッセイを用いた（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラ
ゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピ
リダジン－６－イル）モルホリンおよびその類似物のヒト前立腺癌細胞ＤＵ１４５の増
殖に対する阻害効果の確定
解凍したヒト前立腺癌細胞ＤＵ１４５を、よく成長してコンフルエンスが約９０％になるまで培養・継代し、実験に使用した。細胞をトリプシナーゼで消化し、８００ｒｐｍで５分間遠心し、上澄を捨て、残留物を新鮮な培地（ＤＭＥＭ培地＋１０％ＦＢＳ＋非必須アミノ酸）で再懸濁し、カウントした。細胞を９６ウェル細胞培養プレートに２０００個細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃で５％ＣＯ₂インキュベーターで一晩インキュベートした。被験物質（被験化合物と参照化合物ＢＡＹ－１８９５３４４を含む）のストック溶液を、ＤＭＳＯによりそれぞれ１：３および１：１０の比率で８つの濃度に段階的に希釈した。各濃度のもの５μＬを１２０μＬの培地に加え（２５倍希釈）、振盪して混合した。一晩経ったセルプレートを採取し、培地を除去し、各ウェルに新鮮な培地を１９５μＬ加え、対応の濃度の被験物質を含む希釈培地をそれぞれ５μＬ加え（化合物の最終濃度は表３に示し、ＤＭＳＯの最終濃度は１‰であった）、その後培養プレートを３７℃で４日間５％ＣＯ₂インキュベーター内に置いた。元の溶液を除去した後、ＭＴＴ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を含む新鮮な無血清ＤＭＥＭ培地１００μＬを各ウェルに加え、培養を継続した。４時間後、元の溶液を除去し、各ウェルにＤＭＳＯを１００μＬ加え、９６ウェルプレートを暗所で１０分間振盪し、多機能リーダーに入れ、波長５５２／６９０ｎｍでの吸光度を読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０を用いてデータを解析した。化合物の細胞増殖に対する阻害活性は、細胞生存率と化合物濃度の対数を基にプロットした。細胞生存率％＝（ＯＤ化合物－ＯＤ背景）／（ＯＤ_DMSO－ＯＤ背景）×１００。ＩＣ₅₀値は、化合物の濃度をＣとすると、Ｙ＝１００／（１＋１０＾（ＬｏｇＣ－ＬｏｇＩＣ₅₀））というシグモイド型用量反応曲線方程式で当てはめられた。

【0275】

化合物のヒト前立腺癌細胞ＤＵ１４５の増殖に対する阻害効果を表２にまとめた。

【0276】

【表3】

【0277】

*: 当該ＩＣ₅₀値は、実施例１３の化合物との比較により得られた。

【0278】

従って、ＭＴＴアッセイによって確定されたように、（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（実施例２）は、ＤＵ１４５細胞の増殖に対して阻害効果を有する。（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例１３）は、ＤＵ１４５細胞の増殖に対して優れた阻害効果を有する。

【0279】

実施例６６
ＭＴＴアッセイを用いた（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンおよびその類似物のヒト肺癌細胞ＮＣＩ－Ｈ
４６０の増殖に対する阻害効果の確定
解凍したヒト肺癌細胞ＮＣＩ－Ｈ４６０を、よく成長してコンフルエンスが約９０％
になるまで培養・継代し、実験に使用した。細胞をトリプシナーゼで消化し、８００ｒ
ｐｍで５分間遠心し、上澄を捨て、残留物を新鮮な培地（１６４０培地＋１０％ＦＢＳ
）で再懸濁し、カウントした。細胞を９６ウェル細胞培養プレートに２０００／４００
０個細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃で５％ＣＯ₂インキュベーターで一晩インキ
ュベートした。被験物質（被験化合物と参照化合物ＢＡＹ－１８９５３４４を含む）の
ストック溶液を、ＤＭＳＯによりそれぞれ１：３および１：１０の比率で８つの濃度に
段階的に希釈した。各濃度の希釈液５μＬを１２０μＬの培地に加え（２５倍希釈）、
振盪して混合した。一晩経ったセルプレートを採取し、培地を除去し、各ウェルに新鮮
な培地を１９５μＬ加え、対応の濃度の被験物質を含む希釈培地をそれぞれ５μＬ加え
（ＤＭＳＯの最終濃度は１‰であった）、その後培養プレートを３７℃で４日間５％Ｃ
Ｏ₂インキュベーター内に置いた。元の溶液を除去した後、ＭＴＴ（０．５ｍｇ／ｍＬ
）を含む新鮮な無血清ＤＭＥＭ培地１００μＬを各ウェルに加え、培養を継続した。４
時間後、元の溶液を除去し、各ウェルにＤＭＳＯを１００μＬ加え、９６ウェルプレー
トを暗所で１０分間振盪し、多機能リーダーに入れ、波長５５２／６９０ｎｍでの吸光
度を読み取った。細胞生存率（％）＝（ＯＤ化合物－ＯＤ背景）／（ＯＤ_DMSO－ＯＤ背景）×１００。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０を用いてデータを解析した。化合物の細胞増殖に対する阻害活性は、細胞生存率と化合物濃度の対数を基にプロットした。ＩＣ₅₀値は、化合物の濃度をＣとすると、Ｙ＝１００／（１＋１０＾（ＬｏｇＣ－Ｌｏｇ
ＩＣ₅₀））というシグモイド型用量反応曲線方程式で当てはめられた。

【0280】

化合物のヒト肺癌細胞ＮＣＩ－Ｈ４６０の増殖に対する阻害効果を表３にまとめた。

【0281】

【表4】

【0282】

*: 当該ＩＣ₅₀値は、実施例１３の化合物との比較により得られた。

【0283】

従って、ＭＴＴアッセイによって確定されたように、（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（実施例２）は、ＮＣＩ－Ｈ４６０細胞の増殖に対して阻害効果を有する。（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例１３）およびその類似物は、ＮＣＩ－Ｈ４６０細胞の増殖に対して優れた阻害効果を有する。

【0284】

実施例６７
ＭＴＴアッセイを用いた（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラ
ゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピ
リダジン－６－イル）モルホリンおよびその類似物のヒト大腸癌細胞ＬｏＶｏの増殖に
対する阻害効果の確定
解凍したヒト大腸癌細胞ＬｏＶｏを、よく成長してコンフルエンスが約９０％になるまで培養・継代し、実験に使用した。細胞をトリプシナーゼで消化し、８００ｒｐｍで５分間遠心し、上澄を捨て、残留物を新鮮な培地（１６４０培地＋１０％ＦＢＳ）で再懸濁し、カウントした。細胞を９６ウェル細胞培養プレートに２０００／４０００個細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃で５％ＣＯ₂インキュベーターで一晩インキュベートした。被験物質（被験化合物と参照化合物ＢＡＹ－１８９５３４４を含む）のストック溶液を、ＤＭＳＯによりそれぞれ１：３および１：１０の比率で８つの濃度に段階的に希釈した。各濃度の希釈液５μＬを１２０μＬの培地に加え（２５倍希釈）、振盪して混合した。一晩経ったセルプレートを採取し、培地を除去し、各ウェルに新鮮な培地を１９５μＬ加え、対応の濃度の被験物質を含む希釈培地をそれぞれ５μＬ加え（ＤＭＳＯの最終濃度は１‰であった）、その後培養プレートを３７℃で４日間５％ＣＯ₂インキュベーター内に置いた。元の溶液を除去した後、ＭＴＴ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を含む新鮮な無血清ＤＭＥＭ培地１００μＬを各ウェルに加え、培養を継続した。４時間後、元の溶液を除去し、各ウェルにＤＭＳＯを１００μＬ加え、９６ウェルプレートを暗所で１０分間振盪し、多機能リーダーに入れ、波長５５２／６９０ｎｍでの吸光度を読み取った。細胞生存率（％）＝（ＯＤ化合物－ＯＤ背景）／（ＯＤ_DMSO－ＯＤ背景）×１００。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０を用いてデータを解析した。化合物の細胞増殖に対する阻害活性は、細胞生存率と化合物濃度の対数を基にプロットした。ＩＣ₅₀値は、化合物の濃度をＣとすると、Ｙ＝１００／（１＋１０＾（ＬｏｇＣ－ＬｏｇＩＣ₅₀））というシグモイド型用量反応曲線方程式で当てはめられた。

【0285】

化合物のヒト大腸癌細胞ＬｏＶｏの増殖に対する阻害効果を表５にまとめた。

【0286】

【表5】

【0287】

*: 当該ＩＣ₅₀値は、実施例１３の化合物との比較により得られた。

【0288】

従って、ＭＴＴアッセイによって確定されたように、（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（実施例２）は、ＬｏＶｏ細胞の増殖に対して阻害効果を有する。（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（実施例１３）およびその類似物は、ＬｏＶｏ細胞の増殖に対して優れた阻害効果を有する。

【0289】

本開示を十分に説明したが、当業者にとって、本開示の範囲又はその任意の実施形態に影響を与えることなく、条件、処方および他のパラメータの広い範囲および同等範囲内で同じように行うことができることは、理解すべきである。本文で引用されたすべての特許、特許出願、および刊行物は、それらの全体が参照により本文に完全に組み込まれる。